PT100658A

PT100658A - Derivados de hidro-isoquinolina e processo para a sua preparacao

Info

Publication number: PT100658A
Application number: PT100658A
Authority: PT
Inventors: Vittorio Vecchietti; Giulio Dondio; Roberto Colle; Silvano Ronzoni
Original assignee: Zambeletti Spa L
Priority date: 1991-07-05
Filing date: 1992-07-03
Publication date: 1993-09-30
Also published as: EP0596897A1; DE69232484D1; TW211567B; CA2112744A1; NZ243436A; DE69232484T2; AU662007B2; IE922187A1; KR100241662B1; AU2194892A; ES2173866T3; EP0596897B1; US5441956A; WO1993001186A1; MX9203939A; JPH07502485A; JP3253077B2; ATE214390T1

Description

$

Este invento relaciona-se com novos derivados de hidroquinolina, com os processos para as suas preparações, e com as suas utilizações na medicina. • A presença de pelo menos três populações de receptores de opióides (mu, delta, e kapa) foi agora bem estabelecida e documentada e todas as três parecem estar presentes no sistema nervoso central e periférico de muitas espécies, incluindo o homem (Lord J. A. H. et al., Nature 1977, 267. 495). A activação de todos os sub-tipos de receptores de opióides podem levar a anti-nocicepção em animais modelo. Em particular, estudos de agonistas delta peptídicos tem indicado que a activação do receptor delta produz anti-nocicepção em roedores e primatas, e podem incluir analgesia clínica no homem (Yaksh T. L. e Onofrio, B. M. Lancet 1983, 1386). Algumas experiências sugerem que estes analgésicos delta também evitam os efeitos segundários usuais associados com a activação mu e kapa (Galligan et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1984, 229, 641). WO/8900995 descreve derivados de epoximorfinano hetero-cíclicos condensados que são referidos como sendo antagonistas selectivos delta, e a EP-295783 descreve derivados de codeína que são referidos como sendo agentes analgésicos que actuam predominantemente em receptores delta.

Foi agora descoberto uma nova classe de derivados octa-hidroisoquinolina heterocíclicos condensados que são ligan-dos selectivos do receptor delta de opioides e podem, por conseguinte, ser de utilidade terapêutica potencial como analgésicos.

De acordo com o presente invento, fornece-se um composto, ou um seu solvato ou um seu sal de fórmula (I):

4 - X

(I) em que R é alquilo linear ou ramificado, cicloalquilo C4_g, alcenilo C3_5, arilo, aralquilo ou furan-2-il-alquilo; e R^, que podem ser o mesmo ou diferentes, cada um é hidrogénio, hidroxi, alcoxi ou halogéneo; R3 é hidrogénio, hidroxi ou alcoxi C1-3; "Het" é um anel heterocíclico fundido ou simples opcionalmente substituído, que contém 5 a 10 átomos no anel e que compreende até quatro heteroátomos no ou em cada anel, seleccio-nados a partir de oxigénio, azoto e enxofre: e Rç., que podem ser o mesmo ou diferentes, cada um é hidrogénio, alquilo C1_3, halogéneo, CF3, ciano, alcoxi C1_3-car-bonilo, NH3, alquilcarbonilamino C^.^, hidroxi, alcoxi ou benzilo.

Quando R for arilo, é preferencialmente fenilo, e quando for aralquilo, é preferencialmente fenil-alquilo C1_6. 5

Exemplos de R são metilo, etilo, ciclopropilmetilo, propilo e 2-feniletilo.

Exemplos de R1 e R2 são hidrogénio, hidroxi e metoxi, e em todas posições do anel aromático.

Exemplos de "Het" são indolo, N-metilindolo, N-etilin-dolo, N-benzilindolo, benzofuro, benzotieno, quino e quinoxalino.

Exemplos de R^ ou Rj. são hidrogénio, metilo, etilo, fluor, cloro, hidroxi, metoxi, ou benzilo.

Os compostos de fórmula (I) ou seus sais ou seus solvatos estão preferencialmente na forma farmaceuticamente aceitável ou na substancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceitável é pretendido, inter alia, de um nível de pureza farmaceuticamente aceitável excluindo aditivos farmacêuticos normais como diluentes e suportes, e incluindo nenhum material considerado tóxico nos níveis vulgares de dosagem.

Uma forma substancialmente pura geralmente contém pelo menos 50 % (excluindo aditivos farmacêuticos normais), preferencialmente 75 %, mais preferencialmente 90 % e ainda mais preferencialmente 95 % de composto de fórmula (I) ou de seu sal ou de seu solvato.

Uma forma farmaceuticamente aceitável preferida é a forma cristalina, incluída numa composição farmacêutica. No caso de sais ou de solvatos as porções de solvente ou iónicas adicionais devem também ser não tóxicas.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula (I) incluem sais de adição de ácidos com os ácidos farmacêuticos convencionais, por exemplo, maléico, clorídrico, brómico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, mandélico, tartárico, succínico, benzóico, ascórbico e metanossulfónico.

Exemplos de solvatos farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula (I) incluem hidratos.

Os compostos de fórmula (I) podem existir como isómeros cis ou trans, e o invento extende-se a ambas as formas assim como aos enantiómeros isolados e a suas misturas, incluindo racematos. 0 presente invento também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ,- que compreende a reacção de um composto de fórmula (II):

(II) em que, simultaneamente, ou oximino, e R, R , R2 um de X e Y é oxo e o outro é hidrogénio e R3 são como definidos para a fórmula com um composto de fórmula (III): (I), 7

\

Het' - ΝΗ2 (III) / R5 em que Het' é um anel aberto precursor de Het, como definido para a fórmula (I), e e R5 são como definidos para a fórmula (I), e opcionalmente depois, a realização de um ou de ambos os passos seguintes: a) converção do composto obtido de fórmula (I) a um outro composto de fórmula (I), b) formação de um sal e/ou de um solvato para a obtenção de um composto de fórmula (I).

Exemplos do processo do invento são os seguintes: i) Para a produção de um composto de fórmula (I), em que Het é 2,3- ou 3,2-indolo, 2,3- ou 3,2-N-metilindolo, 2,3- ou 3,2-benzofuro ou 2,3- ou 3,2-benzotieno, e e R2 são outros do que hidroxi, um composto de fórmula (II) pode ser reagido com um composto de fórmula (Illa): 8

Η

(IHa) em que X é -NH-, -NMe-, -S- ou -0- e R4 e R,. são como definidos para a fórmula (I), sob condições de condensação de Fischer. ii) Para a produção de um composto de fórmula (I), em que Het é N-metilindolo, N-etilindolo, ou N-benzilindolo, e R e R2 são outros do que hidroxi, um composto correspondente de fórmula (I), em que Het é indolo, pode ser reagido com um haleto de metilo, etilo, ou haleto de benzilo e uma base forte (como hidreto de sódio ou de potássio) num solvente aprótico (como THF ou DMF). iii) Para a produção de um composto de fórmula (I), em que R1 ou R2 é hidroxi, um composto de fórmula (I), em que R1 ou R2 é metoxi, é desmetilado usando um ácido de Lewis (como BBr^) ou Hl ou HBr aquoso concentrado a uma temperatura elevada, por exemplo 25° a'110°. iv) Para a produção de que Het é 2,3- ou 3,2-quino e R-j^ um composto de fórmula (II) pode fórmula (Illb): um composto de fórmula (I), em e R2 são outros do que hidroxi, ser reagido com um composto de 9

(Illb) em que R4 e Rg são como definidos para a fórmula (I), na presença de ácido metanossulfónico. v) Para a produção de um composto de fórmula (I) , em que Het é 2,3- ou 3,2-quinoxalina e R1 e R2 são outros do que hidroxi, um composto de fórmula (II) pode ser reagido com nitrito de isoamilo e terc-butóxido de potássio para a obtenção de um composto de fórmula (lia) :

(Ha) em que, simultaneamente, um de X e Y é oxo e o outro é oximino e R, R^, R2 e R^ são como definidos para a fórmula (I). 10

Os compostos resultantes de fórmula (lia) são, por conseguinte, condensados em DMF ao refluxo, com um composto de fórmula (IIIc):

(inc) em que e são como definidos para a fórmula (I).

Os compostos de fórmula (II), em que X é oxo e Y é hidrogénio são conhecidos, ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos através de métodos conhecidos (Zimmerman D. et al., J. Qrg. Chem. 1989, 54, 1442).

Os compostos de fórmula (II), em que X é hidrogénio e Y é oxo são compostos conhecidos e podem ser preparados, por exemplo, como descrito por Judd D. B. et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 48. '

Em alternativa, eles podem ser preparados por uma reacção de ciclização de Robinson entre um derivado de piperidina de fórmula (IV): * * 11

2 ο

Ν ι R (IV) em que R, R1, e R2 são como definidos para a fórmula (I), e metilvinilcetona, e redução subsequente com lítio em amónia líquida, ou hidrogenação catalítica.

Em alternativa, estes compostos de fórmula (II) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (II) , em que X é oxo e Y é hidrogénio pela utilização'da técnica de substituição de 6,7-carbonilo de acordo com os métodos conhecidos no ramo.

Os compostos de fórmula (IV) são compostos conhecidos ou podem ser preparados através de métodos conhecidos. (J.C.S., Perk. Trans. I, 1989, 1187).

Os compostos de fórmula (III) são compostos comercialmente disponíveis, ou podem ser facilmente preparados a partir de compostos comercialmente disponíveis.

Como mencionado antes, os compostos de fórmula (I) existem em mais do que uma forma estereoisomérica e o processo do invento produz suas misturas. Os isómeros individuais podem ser 12

obtidos a partir do intermediário enantiomericamente puro de fórmula (II).

As formas individuais dos compostos de fórmula (II) podem ser separadas uma da outra por resolução, usando um ácido opticamente activo como ácido tartárico ou ácido 0,0'-di-p-to-luoiltartárico. Em alternativa, uma síntese assimétrica ofererá uma via para a obtenção da forma individual.

Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos em seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis através de reacção com ácidos minerais ou orgânicos apropriados.

Solvatos dos compostos de fórmula (I) podem ser formados por ciclização ou recristalização a partir de solvente apropriado. Por exemplo, hidratos podem ser formados por cristalização ou recristalização a partir de soluções aquosas, ou soluções de solvente orgânicos que contêm água.

Também sais ou solvatos dos compostos de fórmula (I), que não são farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis como intermediários na produção de sais ou de solvatos farmaceuticamente aceitáveis. De acordo, estes sais ou solvatos formam parte deste invento. A actividade dos compostos de fórmula (I) em testes padrão indicam que eles são de utilidade terapêutica potencial no tratamento da dor.

De acordo, o presente invento também fornece um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado como uma substância terapêutica activa. 13

0 presente invento ainda fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também fornece a utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, na manufactura de um medicamento para o tratamento da dor.

Um tal medicamento, e uma composição deste invento, podem ser preparados por mistura de um composto do invento com um suporte apropriado. Podem conter um diluente, agente de aglutinação, agente de enchimento, desintegrante, agente de gosto, agente do cor, lubrificante, ou conservante de um modo convencional.

Estes excipientes convencionais podem ser empregues por exemplo, na preparação de composições de agentes analgésicos conhecidos.

J

Preferencialmente, uma composição farmacêutica do invento está na forma de dosagem unitária e numa forma adaptada para ser utilizada no campo médico ou veterinário. Por exemplo, estas preparações podem estar na forma de embalagem acompanhada por instruções escritas ou datilografadas para serem usadas como um agente no tratamento da dor. A gama de dosagem adequada para os compostos do invento depende do composto a ser empregue e da condição do paciente. Também dependerá, inter alia, na relação de potência da capacidade de absorção e da frequência e da via de administração.

* A

0 composto ou a composição do invento pode ser formulado para administração por qualquer via, e é preferencialmente na forma de dosagem initária ou numa forma que um paciente humano possa administrar a ele próprio uma dosagem simples. Vantajosamente, a composição é adequada para administração oral, rectal, tópica, parenteral, intravenosa ou administração intramuscular. As preparações podem ser designadas para dar libertação retardada do ingrediente activo.

As composições podem, por exemplo, estar na forma de comprimidos, cápsulas, bolsinhas, frascos, pós, grânulos, partilhas, pós reconstituíveis, ou preparações líquidas, por exemplo soluções ou suspensões, ou supositórios.

As composições, por exemplo aquelas para administração oral, podem conter excipientes convencionais como agentes de aglutinação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanta, ou polivinilpirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; agentes de compressão, por exemplo estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo, amido, polivinilpirrolidona, glicolato de amido de sódio ou celulose microcristalina; ou agentes de fixação farmaceuticamente aceitáveis como lauril--sulfato de sódio.

Composições sólidas podem ser obtidas através de métodos convencionais de mistura, de enchimento, de compressão ou semelhante. Operações repetidas de mistura podem ser usadas de modo a distribuir o agente activo através todas as composições que empregam grandes quantidades de agentes de enchimento. Quando a composição estiver na forma de um comprimido, pó, ou de pastilhas, qualquer suporte adequado para a formulação de composições farmacêuticas sólidas podem ser usadas, sendo exemplos estearato 15 de magnésio, amido, glucose, lactose, sacarose, farinha de arroz e giz. Comprimidos podem ser revestidos de acordo com os métodos bem conhecidos na prática farmacêutica vulgar, em particular com um revestimento entérico. A composição pode também estar na forma de uma cápsula degestível, por exemplo de gelatina que contém o composto, se desejado com um suporte ou outros excipientes.

As composições para administração oral como líquidos podem estar na forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem estar presentes na forma de produto seco para reconstituição com água ou com outro veículo adequado antes de utilização. Estas composições líquidas podem conter aditivos convencionais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metil-celulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboxime-tilcelulose,'gel de estearato de alumínio, gorduras edíveis hidrogenadas; agentes de emulsão, por exemplo lecitina, mono-olea-to de sorbitano, ou acácia; ou veículos não aquosos, que incluem óleos edíveis, por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccio-nado, ésteres oleosos, por exemplo ésteres de glicerina, ou propileno-glicol, ou álcool etílico, glicerina, água ou solução salina vulgar; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou de propilo ou ácido sórbico; e se desejado agentes de gosto ou de cor convencionais.

Os compostos deste invento podem ser administrados por uma via não oral. De acordo com o procedimento farmacêutico de rotina, as composições podem ser formuladas, por exemplo por administração rectal como um supositório. Eles podem também ser formulados para preparação de uma forma injectável numa solução, suspensão ou emulsão aquosas ou não aquosas num líquido farmaceu-ticamente aceitável, e.g. água livre de pirogeno esterelizada ou um óleo parenteralmente aceitável ou uma mistura de líquidos. 0 líquido pode conter agentes bacterioestáticos, anti-oxidantes ou outros conservantes, tampões ou solutos de modo a tornar a solução isotõnica com o sangue, agentes de espessamento, agentes de suspensão ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Estas formas estarão presente na forma de dose unitária como âmpolas ou dispositivos de injecção disponíveis ou nas formas de dose múltipla como uma garrafa a partir da qual a dose apropriada pode ser obtida ou numa forma sólida ou concentrada, que pode ser usada para a preparação de uma formulação injectável.

Como mencionbado acima, a dose efectiva do composto depende do composto particular empreque, da condição do paciente e da frequência e da via de administração. Uma dose unitária geralmente conterá desde 20 a 100 mg e preferencialmente conterá desde 30 a 500 mg, em particular 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, ou 500 mg. A composição pode ser administrada uma vez ou mais vezes num dia por exemplo 2, 3 ou 4 vezes diariamente, e a dose diária total para um adulto de 70 kg estar normalmente na gama de 100 a 300 mg. Em alternativa, a dose unitária conterá desde 2a 20 mg de ingrediente activo e administrada múltiplas vezes, se desejado, para originar a dose diária precedente.

Nenhuns efeitos toxicológicos não aceitáveis são esperados com os compostos do invento quando administrados de acordo com o invento. O presente invento também fornece um método para o tratamento e/ou a profilaxia da dor em mamíferos, particularmente em humanos, que compreende a administração ao mamífero em necessidade desse tratamento e/ou profiláxia, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável.

Os compostos deste invento e a sua preparação estão ilustrados nos Exemplos seguintes e as suas estruturas estão sumarizadas no Quadro I. A preparação dos novos intermediários está ilustrada nas Descrições. DESCRICÃO 1 (-)-2-Etil-4aa-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,43,5,6,7,8,8aB--6-oxodeca-hidroÍsoquinolina. 5,97 g (20,77 mmoles) de (±)-2-etil-4aa-(3-metoxifenil)--1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aB-6-oxodeca-hidroisoquinolina foram dissolvidos em 80 ml de etanol abs.. 8,02 g (20,77 mmoles) de ácido (+)-di-0,Ο'-ρ-toluoil-D-tartárico, dissolvido em 80 ml de etanol abs., foram adicionados â solução quente de base livre.

Depois de aquecimento suave, a solução foi filtrada e o sal diastereomérico menos solúvel cristalizou por espera. O sal foi recristalizado a partir de etanol abs., até um poder rotatório constante, para originar 5,62 de (+)-di-0,0'-p-toluoil-D-tar-tarato. P.F. = 161 - 163°C. 10

C38H43NO

Análise elementar: Cale. C. 67,74; H. 6,43; N. 2,08;

Enc. C. 67,30; H. 6,47; N. 2,03.

[a]2°d = + 57,42 (c = 2 em MeOH). O sal de tartarato foi transformado em base livre por dissolução em solução a 50 % de NaOH, extraeção com CH2C12 e evaporação do solvente in vacuo para originar 2,3 g do composto em epígrafe (77 % do teórico).

o O

[tt] D = - 83,85 (c = 2 em CHC13).

Os espectros de I.V. e de R.M.N. foram identificados como os obtidos para os racematos. DESCRICÃO 2 (+)-2-Etil-4aa-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aE--6-oxodeca-hidroisoquinolina.

Os licores mãe obtidos a partir da primeira cristalização da Descrição 1 foram evaporados in vacuo até à secura. O resíduo foi tratado com solução a 5 % de NaOH e extractado com para originar 2,75 g (9,6 mmoles) da base livre enrequeci-da, que foi dissolvida em 45 ml de etanol abs.. 3,78 g (9,6 mmoles) de ácido (-)-di-0-0'-p-toluoil-L-tartãrico, dissolvido em 45 ml de etanol abs., foram adicionados à solução quente da base livre e o sal diastereomérico cristalizou por espera. 0 sal foi recristalizado a partir de etanol abs. até um poder rotatório constante, para originar 5,82 g de (-)-di-0-0'-p-toluoil-L-tarta-rato. P.F. = 162 - 163 °C. C38H43NO10

Análise elementar: Cale. C. 67,74; H. 6,43; N. 2,08;

Enc. C. 67,42; H. 6,41; N. 2,05.

[a]

D = - 55,36 (c = 2 em MeOH) 20 19

0 sal de tartarato foi transformado na base livre sendo dissolvido numa solução de NaOH a 5 %, extractado com CH Cl e to to evaporado o solvente in vacuo para originar 2,4 g do composto em epígrafe (80 % do teórico). 20 [a] D = + 82,20 (c = 2 em CHC13)

Os espectros de I.V. e de R.M.N. foram idênticos aos obtidos para o racemato. EXEMPLO 1

Hidrocloreto de 2-etil-4aa-(3-hidroxifenil) --1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina A uma solução agitada de 0,493 ml (5,22 mmoles) de tribrometo de boro em 15 ml de clorofórmio seco, foi adicionado gota a gota, sob azoto ã temperatura ambiente, uma solução de 313 mg (0,868 mmoles) de 2-etil-4aa-(3-metoxifenil)--l,2,3,4,4a,5,ll,lla5-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina em 3 ml de clorofórmio seco. Depois de 30 min a solução foi vazada em 15 g de gelo que contém 1,5 ml de NH40H concentrado e agitada durante 30 min. O precipitado foi filtrado e recolhido. O filtrado foi extractado com CH2C12, seco sobre sulfato de sódio, evaporado in vacuo e conbinado com o precipitado. O resíduo sólido foi cromatografado por cromatografia •'flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/NH4OH conc. 79:15:1 respectivamente, para originar 108 mg de sólido que foi retirado em 5 ml de metanol e levado a pH ácido com HCl/Et20. 20

O precipitado foi filtrado, lavado e seco, para originar 60 mg do composto em epígrafe. P.F. = 277 - 278°C.

Cale. C. 72,14; H. 7,n; N. 7,32 Enc. C. 71,69; H. 7,01; N. 7,25 C23H26H20· HC1

Análise elementar:

Cl. 9,26;

Cl. 9,00. I.V. (KBr): 3450, 3260, 3200, 1600, 1450 cm ^ EXEMPLO 2 2-Metil-4aa-(3-hidroxifenil)-l,2,3,4,4a,5,ll,llaa-octa--hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 250 mg (0,72 mmoles) de 4aa-(3-metoxifenil)--1,2,3,4,4a,5,11,llaa-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 0,4 ml (4,32 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/NH4OH conc. 86: 10: 0,6 respectivamente, tendo-se obtido 180 mg do composto em epígrafe. P.F. = 200 - 207

°C C22H24N2°

Análise elementar: Cale. C. 79,48; H. • *. co oo r·' N. 8,43 Enc. C. 79,09; H. 7,ii; N. 8,21 I.V. (KBr): 3400, 3280, 2900, 1595, 1470 cm"1. EXEMPLO 3

Hidrocloreto de 2-etil-4aa-(3-metoxifenil) - -1,2,3,4,43,5,11,lla5-octa-hidroindolo[2,3 —g]isoquinolina 532 mg (1,64 mmoles) de hidrocloreto de 2-etil-4aa-(3--metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5,5,6,7,8,8aB-6-oxodeca-hidroisoquinoli-na e 357 mg (2,47 mmoles) de hidrocloreto de fenil-hidrazina foram dissolvidos em 33 ml de metanol saturado com HCl. A solução foi refluxada sob atmosfera de azoto, durante 3 horas e depois foi arrefecida à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi evaporada in vacuo. o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e tratado com um excesso de hidróxido dé" sódio IN, depois a mistura foi extractada com acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e foram evaporados in vacuo. 0 resíduo sólido foi cromatografado por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/NH4OH conc. 94:5:0,5 respectivamente, para originar 457 mg de base livre que foi retirada com 10 ml de acetona e levada a pH ácido com HCl/Et20. O precipitado foi filtrado, lavado e seco, para originar 400 mg do composto em epígrafe. P.F. = 168 - 171°C. C24H28N20· HC1

Análise elementar: Cale. C. 72,61; H. 7,36; N. 7,06;

Cl. 8,93;

Enc. C. 72,35; H. 7,25; N. 6,99;

Cl. 8,75. I.V. (KBr): 3400, 3200, 1605, 1460 cm”1. R.M.N. (CDC13) : S 8,10 (s largo, 1H); 7,45 (m, 300 MHz (base livre) 1H); 7,20 (m, 1H); 7,08 (m, 5H) ; 6,62 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 2,85 - 3,10 (m, 6H); 2,58 (m, 2H); 2,45 (m, 3H); 2,00 (m, 2H); 1,10 (t, 3H). EXEMPLO 4 4áa-(3-metoxifenil)-2-metil-l,2,3,4,4a,5,11,llaa-octa--hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 500 mg (1,83 mmoles) de 2-metil-4aa-(3-metoxifenil)--l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aa-6-oxodeca-hidroisoquinolina e 396 mg (2,74 mmoles) de hidrocloreto de fenil-hidrazina foram reagidos como descrito no Exemplo 3.

Depois de trabalhado, o resíduo sólido foi cromatogra-fado por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura'de CH2Cl2/MeOH/NH^OH conc. 100:3:0,3 respectiva-mente, para originar 250 mg do composto em epígrafe. P.F. = 202 -206°C. C23H26N2°

Análise elementar: Cale. C. 79,73; H. 7,56; N. 8,09;

Enc. C. 79,50; H. 7,31; N. 7,88. I.V. (KBr): 3400, 3120, 2790, 1600, 1580 cm"1. R.M.N. (CD3OD) 300 MH2 : <5 7,3 - 6,65 (m, 8H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,33 (m, 1H); 3,03 (m, 1H); 2,88 (m, 1H) ; 2,73 (m, 1H) ; 2,59 (m, 1H); 2,51 (m, 1H); 2,40-2,20 (m, 7H); 1,63 (m, 1H). EXEMPLO 5 Hidrocloreto de 2-metil-4aa-(3-hidroxifenil)-1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindo-lo[2,3-g]isoquinolina 1,92 g (5,54 mmoles) de 2-metil-4aa-(3-metoxifenil)--1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 3,14 ml (33,24 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. 0 resíduo sólido foi retirado em MeOH e levado a pH ácido com HCl/Et20. O precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 1,4 g do composto em epígrafe. P.F. => 300°C. C22H24N2°· HC1

Análise elementar: Cale. C. 71,62; H. 6,83; N. 7,59;

Cl. 9,61;

Enc. C. 66,94; H. 6,53; N. 6,92;

Cl. 8,96. I.V. (KBr) : 3420, 3250, 2600, 1580, 1460 cm”1. EXEMPLO 6

Hidrocloreto de 2-metil-4aa- (3-metoxif enil) -1,2,3,4,43,5,11, llaB-octa-hidroindol-o[2,3-g]isoquinolina semi-hidratado 6,0 g (19,36 mmoles) de hidrocloreto de 2-meti1-4aa-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aB-6-oxodeca-hi-droisoquinolina e 4,2 g (29,04 mmoles) de hidrocloreto de fenil--hidrazina foram reagidos e trabalhados como descrito no Exemplo 3. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de CH^C^/MeOH/NH^OH conc. 90:7:0,7 respectivamente, para originar 3,68 g de base livre que foi retirada com uma mistura de aceto-na/metanol 1": 1 e levada a pH ácido com HCl/Et O. O precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 3,1 g do composto em epígrafe. P.F. => 300 °C. C23H26N2°* HC1· 1/2 H2°

Cale. C. 70,48; H. 7,20; N. 7,15 Enc. C. 70,41; H. 7,25; N. 6,99

Análise elementar:

Cl. 9,05;

Cl. 9,04. I.V. (KBr): 3410, R.M.N. (DMSO-d6): 80 MHz 3150, 1605, 1580, 1465, 1040 cirf1. S 10,6 (S, 1H) ; 7,4 - 6,8 (m, 9H) ; 3,7 (S, 3H); 3,5 - 2,6 (m, 11H); 2,5 (s, 3H). EXEMPLO 7 2,6-Dimetil-4aa-(3-hidroxifenil)-1,2,3,4,48,5,11,llaJJ--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 950 mg (2,63 mmoles) de 2,6-dimetil-4aa-(3-metoxifenil)--1,2,3,4,48,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 1,5 ml (15,8 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. 0 resíduo sólido foi purificado por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de CH^C^/MeOH/NH^OH conc. 86:10:0,6 respectivamente, para originar 130 mg do composto em epígrafe. P.F. = 252 - 254°C. C23H26N2° I.V. (KBr): 3420, 1580, 1470, 1235 cm”1. R.M.N. (CD^OD): δ 7,5 - 6,4 (m, 8H); 3,5 (s, 3H); 3,4 80 MHz - 2,1 (m, 11H); 2,35 (s, 3H). EXEMPLO 8 2,6-Dimetil-4aa-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5,11,llaE--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina

Uma solução de 200 mg (0,58 mmoles) de 2-metil-4aa-(3--metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5,11,llaô-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina, dissolvido em 2 ml de dimetilformamida, foi adicionada gota a gota, sob atmosfera de azoto aos 0°C, a uma suspensão de 26 mg (0,65 mmoles) de uma dispersão NaH a 60-65 % em óleo mineral em 2 ml de dimetilformamida. A mistura foi agitada durante 1 hora aos 0°C, depois 0,04 ml (0,65 mmoles) de iodeto de metilo foram adicionados gota a gota e a mistura reaccional foi 26

deixada atingir a temperatura ambiente. Depois de 40 minutos o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi retirado com H20 e extractado com Cí^C^. Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04 e evaporados in vacuo até à secura. o resíduo foi purificado por cromatogarafia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de (i-Pr)20/Me0H/NH40H conc. 85:15:0,4 respectivamente, para originar 50 mg do composto em epígrafe. P.F. = 128 - 130°C. I.V. (KBr): 2910, 1610, 1580, 1470, 1240 cm”1. R.M.N. (CDC13): 8 7,4 - 6,9 (m, 7H); 6,8 - 6,5 (m, 80 MHz 1H); 3,65 (s, 3H); 3,5 (s, 3H); 3,3 - 2,1 (m, 11H); 2,35 (s, 3H). EXEMPLO 9 2-Metil-4aa-fenil-1,2,3,4,4a,5,11,llab-octa-hidroin-dolo[2,3-g]isoquinolina 873 mg (6,31 mmoles) de carbonato de potássio e 798 mg (4,42 mmoles) de l-fenil-5-clorotetrazole foram adicionados a uma solução de 1,4 g (4,21 mmoles) de 2-metil-4aa-(3-hidroxife-nil)-1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina em 20 ml de dimetilformamida sob atmosfera de azoto, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi aquecida durante a noite aos 70 °C, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi retirado com H20 e extractado com EtOAc. Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04 e evaporados in vacuo até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, 27 eluição com uma mistura de CI^C^/MeOH/NH^OH conc. 86:10:0,6 respectivamente, para originar 1,0 g de 2-metil-4aa-[3-[(1-fe-niltetrazol-5-il) oxi]fenil]-l,2,3,4,4a,5,ll, llaB-octa-hidroindo-lo[2,3-g]isoquinolina. P.F. = 110 - 115°C. C29H28N6°

Análise elementar: Cale. C. 73,08; H. 5,92; N. 17,64;

Enc. C. 71,68; H. 5,97; N. 17,21. cm -1 I.V. (KBr): 3400, 3200, 3080, 1600, 1590, 1500, 1450 R.M.N. (CDC13): δ 7,8 - 6,9 (m, 13H); 3,1 - 2,0 (m, 80" MHZ 11H) ; 2,35 (s, 3H) .

Este intermediário foi dissolvido em 30 ml de ácido acético glacial e hidrogenado aos 60°C num dispositivo de Parr a 60 psi na presença de uma quantidade catalítica de 10 % de Pd em carvão, até que a quantidade teórica de H2 foi consumida. O catalizador foi filtrado e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi retirado com H20, levado a pH básico com um excesso de 40 % de NaOH e extractado com EtOAc. Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04 e evaporado in vacuo até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/NH4OH conc. 90:8:0,5 respectivamente, para originar 100 mg do composto em epígrafe. P.F. = 221 - 223°C. C22H24N2 I.V. (KBr): 3200, 2940, 1470, 1455, 1280 cm”1. 28

R.M.N. (CDC13): δ 7,7 (s largo, 1H); 7,45 - 6,85 (m, 80 MHz 9H) ; 3,0 - 1,9 (m, 11H); 2,35 (s, 3H) . EXEMPLO 10 2-Metil-4aa-(3-hidroxifenil)-1,2,3,4,4a,5,11,llaB--octa-hidrobenzofuro[2,3-g]isoquinolina 900 gm (2,59 mmoles) de 2-metil-4aa-(3-metoxifenil)--1,2,3,4,4a,5,11,lla5-octa-hidrobenzofuro[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 1,47 ml (15,5 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/NH4OH conc. 86:10:0.6 respectivamente, para originar 550 mg do composto em epígrafe. P.F. = 258 - 26l°c. C22H23 N°2

Análise elementar: Cale. C. 79,25; H. 6,95; N. 4,20; Enc. C. 76,81; H. 6,86; N. 4,05. I.V. (KBr): 3440, 2910, 1590, 1450, 1240, 1230 cm 1. R.M.N. (DMS0-d6): S 9,1 (s, 1H); 7,5 - 6,4 (m, 8H) ; 3,5 80 MHz - 2,1 (m, 11H); 2,35 (s, 3H). EXEMPLO 11

Hidrocloreto de 2-metil-4aa-(3-metoxifenil)- -1,2,3,4,4a,5,11,llafí-octa-hidrobenzofuro[2,3-g]isoquinolina 3,90 g (26,8 mmoles) de hidrocloreto de 29

O-fenil-hidroxilamina e 3,28 ml (50,64 mmoles) de ácido metano-sulfónico foram adicionados a uma solução de 3,92 g (12,66 mmoles) de hidrocloreto de 2-metil-4aa-(3-metoxifenil)--l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aB-6-oxodeca-hidroisoquinolina em 240 ml de etanol absoluto e refluxado durante 2 horas, sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi evaporada in vacuo: o resíduo foi retirado com H20, levado a pH básico com um excesso de NaOH a 20 % e extractado com EtOAc. Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04 e evaporado in vacuo até à secura. 0 resíduo sólido foi purificado por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/NH4OH conc. 94,5:5:0,5 respectivamente, para originar 1,2 g de base livre, que foi retirada com acetona e a solução foi levada a pH ácido com HCl/Et20. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 900 mg do composto em epígrafe. P.F. = 246 - 248°C. C23H25N02· HC1

Cale. C. 71,95; H. 6,83; N. 3,65 Enc. C. 69,22; H. 6,59; N. 3,53

Análise elementar:

Cl. 9,24.

Cl. 10,10. I.V. (KBr): 3430, 2400, 1600, 1580, 1450 cm-1. EM (E.I.) (base livre): 347 (M+); 203. R.M.N. (CDC13)(Base livre): δ 7,3 - 6,5 (m, 8H); 3,53 300 MHz (s, 3H); 3,15 (d, 1H); 2,8 - 2,75 (m, 4H); 2,65 (d, 1H); 2,35 - 2,15 (m, 3H); 2,25 (s, 3H); 1,35 (m, 2H). EXEMPLO 12 2,9-Dimetil-4aa-(3-hidroxifenil)-1,2,3,4,4a,5,11,llafi--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 820 mg (2,07 mmoles) de 2,9-dimetil-4aa-(3-metoxifenil)--1,2,3,4,4a,5,11,llaE-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 1,2 ml (12,42 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. O resíduo sólido foi cristalizado a partir de 40 ml de uma mistura de acetona/MeOH 9:1 respectivamente. O precipitado foi filtrado, lavado e seco, para originar 288 mg dtí composto em epígrafe. P.F. = 292 - 296°C. I.V. (KBr): 3210, 1610, 1460 cm"1. R.M.N. (DMS0-d6): S 6,45 - 7,20 (m, 8H); 3,95 - 4,45 80 MHz (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 2,00 - 3,80 (m, 10H). EXEMPLO 13

Hidrocloreto de 2,9-dimetil-4aa-(3-metoxifenil)- -1,2,3,4,4a,5,11,1laE-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 1,5 g (4,84 mmoles) de hidrocloreto de 2-metil-4aa-(3- -metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8afí-6-oxodeca-hidroisoquinolina e 0,77 g (4,84 mmoles) de hidrocloreto de p-tolil-hidrazina foram reagidos como descrito no Exemplo 3. 31

A mistura reaccional foi evaporada in vácuo; o resíduo foi dissolvido numa mistura de CH2C12 e NaOH IN e extractado com CH^C1„. Os extractos combinados foram secos sobre Na_SO. e 2 2 2 4 evaporados in vacuo até à secura. 0 resíduo sólido foi retirado com MeOH e levado a pH ácido com HCl/Et20. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 1,1 g do composto em epígrafe. P.F. = 245 - 250 °C. HC1 C24H28N2°*

Análise elementar: Cale. C. 72,60; H. 7,36; N. 7,05;

Enc. C. 70,69; H. 7,45; N. 6,73. I.V. (KBr): 3410, 3210, 1600, 1470, 1250 cm"1. R.M.N (CD30D): δ 7,5 - 6,6 (m, 8H); 3,6 (s, 3H); 3,4 80 MH2 “ 2,3 (m, 11H); 2,7 (s, 3H); 2,4 (S, 3H). EXEMPLO 14 2-Metil-4aa-(3-hidroxifenil)-9-fluoro--1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoguinolina 1,1 g (3,0 mmoles) de 2-metil-4aa-(3-metoxifenil)-9--fluoro-1,2,3,4,4a,5,11,lla8-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 1,7 ml (18,0 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. O resíduo sólido foi cristalizado a partir de MeOH. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para originar 580 mg do composto em epígrafe. P.F. => 300°C.

Análise elementar: Cale. C. 75,40; H. 6,61; N. 7,99; F. 5,24;

Enc. C. 73,63; H. 6,46; N. 7,77; F. 5,29. I.V. (KBr): 3280, 2940, 2595, 1460, 1255 cm λ. EXEMPLO 15

Hidrocloreto de 2-metil-4aa-(3-metoxifenil)-9-fluoro--1,2,3,4,4a,5,11,llafí-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 1,5 g (4,84 mmoles) de hidrocloreto de 2-metil-4aa-(3--metoxifenil)-9-fluoro-1,2,3,4,43,5,6,7,8,8aB-6-oxodeca-hidroiso-quinolina e 0,79 g (4,84 mmoles) de hidrocloreto de 4-fluorofenil--hidrazina foram reagidos como descrito no Exemplo 3, para originar 1,47 g do composto em éplgrafe, que foi recristalizado a partir de MeOH. P.F. => 300°C. C23H25FN2°· HC1

Cl. 8,84; F. 4,73; Cl. 8,83; F. 4,62.

Análise elementar: Cale. C. 68,90; H. 6,53; N. 6,98; Enc. C. 68,81; H. 6,56; N. 6,83; I.V. (KBr): 3440, 3200, 1605, 1455 cm λ. 33 EXEMPLO 16 2-Metil-4aa-(3-hidroxifenil)-7-cloro--1,2,3,4,43,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 600 mg (1,58 mmoles) de 2-metil-4aa-(3-metoxifenil)-7--cloro-1,2,3,4,4a,5,11,llaô-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 0,9 ml (9,48 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. O resíduo sólido foi cristalizado a partir de MeOH. O precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 200 mg do composto em epígrafe. P.F. => 300°C.

C1N O C22H23

Cale. c. 72,02; C. 6,32; N. Enc. c. 70,42; H. 6,25; N. 7,64; 7,38;

Análise elementar:

Cl. 9,66;

Cl. 9,36. I.V. (KBr): 3250, 2850, 1590, 1450, 1245 cm-1. EXEMPLO 17

Hidrocloreto de 2-metil-4aa-(3-metoxifenil)-7-cloro--1,2,3,4,4a,5,11,llab-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 1,5 g (4,84 mmoles) de hidrocloreto de 2-metil-4aa-(3--metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a5-6-oxodeca-hidroisoquinolina e 0,87 g (4,84 mmoles) de hidrocloreto de 2-clorofenil-hidrazina foram reagidos e trabalhados como descrito no Exemplo 3. 34

0 resíduo sólido foi purificado por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/NH4OH conc. 86:10:0,6 respectivamente, para originar 1,2 g de base livre que foi retirada em 50 ml de acetona e a solução foi levada a pH ácido com HCl/Et20. O precipitado foi filtrado, lavado e seco, para originar 920 mg do composto em epígrafe. P.F. => 300°C. C23H25C1N20· HC1

Análise elementar: Cale. Cl. 16,99; C. 66,18; H. 6,28; N. 6,71; Enc. C. 64,58; H. 6,11; N. 6,51; I.V. (KBr): 3420, 3205, 2480, 1600, 1470, 1250 cm”1. R.M.N. (CD30D): δ 7,4 - 6,6 (m, 8H); 3,65 (s, 3H); 80 MH2 3,6 - 2,5 (m, 11H); 2,85 (S, 3H). EXEMPLO 18

Hidrocloreto de 2-metil-4aa-(3-hidroxifenil)-9-cloro--1,2,3,4,4a,5;11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 960 mg (2,5 mmoles) de 2-metil-4aa-(3-metoxifenil)-9--cloro-l,2,3,4,4a,5,11,llaE-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 1,4 ml (15 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. O resíduo sólido foi retirado em MeOH e a solução foi levada a pH ácido com HCl/Et20. O precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 410 mg do composto em epígrafe. P.F. => 300 °C. C22H23C1N2°· HC1

Análise elementar: Cale. C. 65,50; H. 5,99; N. 6,94;

Cl. 17,50; Cl. 16,88.

Enc. C. 61,39; H. 5,71; N. 6,40; I.V. (KBr): 3410, 3210, 1580, 1460 cm"1. R.M.N (DMS0-d6) : δ 6,50 - 7,60 (m‘, 8H) ; 3,95 - 4,45 80 MHz (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 1,90 - 3,90 (m, 10H) . EXEMPLO 19

Hidrocloreto de 2-metil-4aa-(3-metoxifenil)-9-cloro- -1,2,3,4,4a,5,11,llafi-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 1,5 g (4,84 mmoles) de hidrocloreto de 2-metil-4aa-(3--metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aE-6-oxodeca-hidroisoquinolina e 0,87 g (4,84 mmoles) de hidrocloreto de 4-clorofenil-hidrazina foram reagidoâ como descrito no Exemplo 3. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo sólido foi recristalizado a partir de MeOH. O precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 1,2 g do composto em epígrafe. P.F. => 300°C. C23H25C1N20· HC1

Análise elementar: Cale. C. 66,10; H. 6,27; N. 6,71;

Cl. 16,90;

Enc. C. 64,52; H. 6,11; N. 6,59;

Cl. 16,58. -1 I.V. (KBr): 3340, 2920, 1600, 1500, 1330 cm R.M.N. (CD3OD): 80 MHz S 7,4 - 6,6 (m, 8H); 4,0 - 2,4 (m, 11H); 3,65 (s, 3H); 2,75 (s, 3H). EXEMPLO 20

Hidrocloreto de 2-etil-6-metil-4aa-(3-metoxifenil) --1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 900 mg (2,5 mmoles) de 2-etil-4aa-(3-metoxifenil)--1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina, 66 mg (2,8 mmoles) de NaH a 60 - 65 % e 0,171 ml (2,75 mmoles) de iodeto de metilo foram reagidos como descrito no Exemplo 8.

Depois de trabalhados foram purificados por cromatogra fia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/NH^OH conc. 94,5:5:0.5 respectivamente, para originar 550 mg da base livre que foi retirada com acetona e levada a pH ácido com HCl/Et20. O precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 450 mg do composto em epígrafe. P.F. = 234 - 240°C.

-1 I.V. (KBr): 3310, 2940, 2405, 1610, 1580, 1470 cm

Análise elementar: Cale. C.73,06; H. 7,60; N. 8,63;

Cl. 6,82;

Enc. C. 72,28; H. 7,57; N. 8,82;

Cl. 6,68. EXEMPLO 21

Hidrocloreto de 2-etil-6-metil-4aa-(3-hidroxifenil)--1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 410 mg (1,13 mmoles) de 2-etil-6-metil-4aa-(3-metoxife-nil)-1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 0,64 ml (6,8 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. 0 resíduo sólido foi purifiaco por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de Cí^C^/MeOH/NI^OH conc. 86:10:0,6 respectivamente. O produto foi dissolvido em MeOH e levado a pH ácido com HCl/Et20. O precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 200 mg do composto em epígrafe. P.F. => 300°C. C24H28N2°-HC1 I.V. base livre (KBr) : 3420, 1580, 1470, 1230 cm"*1. EXEMPLO 22 2-Metil-4aa-fenil-9-metoxi-l,2,3,4,4a,5,11,llafi--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 900 mg (3,22 mmoles) de hidrocloreto de 2-metil-4aa--fenil-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a5-6-oxo-deca-hidroisoquinolina e 562 mg (3,22 mmoles) de hidrocloreto de 4-metoxifenil-hidrazina foram reagidos e trabalhados como descrito no Exemplo 3. -\ Ο resíduo sólido foi purificado por cromatografia "flash" era sílica gel, eluição com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93:7:0,5 respectivamente, para originar 600 mg da base livre pura que foi cristalizada a partir de AcOEt. O precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 400 mg do composto em epígrafe. P.F. = 201 - 203°C. C23H26N2° I.V. (KBr): 3410, 2930, 1625, 1595, 1465 cm -1

Análise elementar: Cale. C. 79,73; H. 7,56; N. 8,09 Enc.’ C. 79,74; H. 7,58; N. 8,05 EXEMPLO 23 2-Metil-4aa-fenil-9-hidroxi-l,2,3,4,4a,5,11,llaB--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 1,6 g (4,6 mmoles) de 2-metil-4aa-fenil-9-metoxi--1,2,3,4,4a,5,11,llaE-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 2,6 ml (27,6 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/NH4OH conc. 87:13:0,8 respectivamente. 0 produto foi dissolvido em MeOH e foi levado a pH ácido com HCl/Et20. O precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 200 mg do composto em epígrafe. P.F. => 300°C. C22H24N2°· HC1 > * 39

I.V. (KBr): 3470, 3250, 2940, 1630, 1595 cm”1.

Análise elementar: Cale. C. 71,63; H. 6,83; N. 7,59; Enc: C. 66,73; H. 6,32; N. 7,01;

Cl. 8,98. EXEMPLO 24

Hidrocloreto de 2-metil-4aa-(2-metoxifenil) - -1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 4,0 g (12,91 mmoles) de hidrocloreto de 2-metil- -4aa-(2-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aB-6-oxodeca-hidroiso-quinolina e 2,8 g (19,37 mmoles) de hidrocloreto de fenil-hidra-zina foram reagidos e trabalhados como descrito no Exemplo 3. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/NH4OH 86:10:0,6 respectivamente, para originar 3,0 g de base livre, que foi retirada com metanol e levada a pH ácido com HCl/Et20. O precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 2,3 g do composto em epígrafe. P.F. = 284 - 286°C. C__H_ΛΝ_0. HC1 23 26 2

Cale. C. 72,14; H. 7,11; N Enc. C. 72,18; H. 7,10; N 7,32; 7,30;

Análise elementar:

Cl. 9,26;

Cl. 9,21. I.V. (KBr): 3420, 3150, 1600, 1465, 1235, 1020 cm”1. R.M.N. (CDC13): S 7,7 - 6,6 (m, 9H) ; 3,85 (S, 3H) ,* 40

80 MHz (base livre) 3,2-2,5 (m, 9H); 2,35 (s, 3H); 2,0-1,75 (m, 2H). EXEMPLO 25

Hidrocloreto de 2-metil-4aa-(2-hidroxifenil) - -1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 900 mg (2,60 mmoles) de 2-metil-4aa-(2-metoxifenil) --1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 1,5 ml (15,6 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. O resíduo sólido foi purifiaco por croma-tografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de. Ct^C^/MeOH/NH^OH conc. 79:15:1 respectivamente, para originar 640 mg de base livre, que foi levada a pH ácido com HCl/Et20. O precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 545 mg do composto em epígrafe. P.F. => 300°C. C22H24N20· HC1

Cl.

Anaílise elementar: 9,61;

Cale. C. 71,63; H. 6,83; N. 7,59 Enc. C. 70,95; H. 6,83; N. 7,39

Cl. 9,43. I.V. (KBr): 3220, 3140, 1600, 1465, 1440, 1240 cm”1. EXEMPLO 26 2-Metil-4aa-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5,12,12aB-octa--hidroquino[2,3-g]isoquinolina 4,7 ml de ácido metanossulfónico foram adicionados a uma mistura de 1,0 g (3,1 mmoles) de 2-metil-4aa-(3-metoxifenil)--l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aB-6-oxodeca-hidroisoquinolina e 1,15 g (9,6 mmoles) de 2-aminobenzaldéido em 32 ml de etanol absoluto. A solução foi refluxada e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi retirado com uma solução de NaHCC>3 saturada e AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada in vacuo. o resíduo sólido foi purificado por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com CH2Cl2/MeOH/NH4OH conc. 92:8:0,7 respectivamente, para originasr 410 mg do composto em epígrafe. P.F. = 159 - 162 °C. I.V. (KBr): 2940, 2920, 1600, 1580, 1250 cm λ.

Análise elementar: Cale. C. 80,41; H. 7,31; N. 7,82;

Enc. C. 79,50; H. 7,30; N. 7,49. EXEMPLO 27 2-Metil-4aa- (3-hidroxifenil) -1,2,3,4,4a, 5,12,12aJ3-octa--hidroquino[2,3-g]isoquinolina 410 mg (1,14 mmoles) de 2-metil-4aa-(3-metoxifenil)--1,2,3,4,4a,5,12,12aB-octa-hidroquino[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 0,7 ml (6,84 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. 0 resíduo sólido foi purificado por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com CH2Cl2/MeOH/NH4OH conc. 79:15:2 respectivamente, para originar 200 mg do composto em epígrafe. P.F. = 275°C dec.. 42

I.V. (KBr): 2920, 2795, 1615, 1580, 1490, 1240 cm λ.

Análise elementar: Cale. C. 80,20; H. 7,02; N. 8,13; Enc. C. 80,06; H. 7,10; N. 8,06. EXEMPLO 28 2-(2-Feniletil)-4aa-(3-metoxifenil)--l,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 670 mg (1,81 mmoles) de hidrocloreto de 2-(2-fenile-til)-4aa-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,43,5,6,7,8,8aB-6-oxodeca-hidro-isoquinolina e 262 mg (1,81 mmoles) de hidrocloreto de fenil-hi-drazina foram reagidos e trabalhados como descrito no Exemplo 3. O produto em bruto foi cristalizado a partir de uma mistura de metanol/acetona para originar 680 mg de composto em epígrafe. P.F. = 271 - 275°C. EXEMPLO 29 2-(2-Feniletil)-4aa-(3-hidroxifenil)--1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 680 mg (1,56 mmoles) de 2-(2-feniletil)-4aa-(3-metoxifenil) -1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com uns 0,9 ml (9,36 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com CH^Cl2/MeOH/NH^OH conc. 94,5:5:0,5 respectivamente, para originar 180 mg do composto em epígrafe. P.F. = 233 - 236°C. C29H30N2° I.V. (KBr): 3400, 3305, 2920 , 1580, 1450 cm 1. Análise elementar: Cale. C. 82,43; H. 7,16; N. 6,63 Enc. C. 81,52; H. 7,12; N. 6,47 EXEMPLO 30 2-Etil-4aa-(3-metoxifenil)-6-benzil--1,2,3,4,43,5,11,llafi-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 680 mg (1,89 mmoles) de 2-etil-4aa-(3-metoxifenil)--1,2,3,4,43,5,11, llaJ3-octa-hidroindolo[ 2,3-g] isoquinolina, 85 mg (2,0 mmoles)" de NaH a 60 - 65 % e 360 mg (2,0 mmoles) de brometo de benzilo foram reagidos como descrito no Exemplo 8.

Depois de trabalhado, o produto em bruto foi cristalizado a partir de uma mistura de metanol/acetona para originar 860 mg do composto em epígrafe, P.F. = 283 - 288°c. EXEMPLO 31 2-Etil-4aa-(3-hidroxifenil)-6-benzil--1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 860 mg (1,0 mmoles) de 2-etil-4aa-(3-metoxifenil)-6--benzil-1,2,3,4,4a,5,11,llaD-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 1,1 ml (11,4 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. 0 produto em bruto foi triturado em metanol quente, filtrado, lavado e seco para originar 380 mg do composto em epígrafe. P.F. = 260 - 262°C. C30H32N2° I.v. (KBr): 3020, 2940, 1580, 1470, 1235 cm-1.

Análise elementar: Cale. C. 82,53; H. 7,30; N. 6,42.

Enc. C. 81,99; H. 7,35; N. 6,29. EXEMPLO 32 2,6-Dietil-4aa-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5,11,llafi--octa-hidroindolo[2,3-g]isoguinolina 545 mg (1,51 mmoles) de 2-etil-4aa-(3-metoxifenil)--1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina, 60 mg (1,6 mmoles) de NaH a 60 - 65 % e 181 mg (1,6 mmoles) de brometo de etilo foram rreagidos como descrito no Exemplo 8.

Depois de trabalhado, o produto em bruto foi cristalizado a partir de uma mistura de metanol/acetona para originar 620 mg do composto em epígrafe. P.F. = 277 - 281°C. C26H32N2° EXEMPT.0 33 2,6-Dietil-4aa-(3-hidroxifenil)-1,2,3,4,4a,5,11,llaÊ--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 620 mg (1,6 mmoles) de 45

2,6-dietil-4aa-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,43,5,11,llaE-octa-hidroin-dolo[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 0,9 ml (9,6 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. O produto em bruto foi triturado em metanol quente, filtrado, lavado e seco para originar 250 mg do composto em epígrafe. P.F. = 259 - 262°C. °25H30N2° I.V. (KBr): 2980, 2920, 1610, 1580, 1455, 1350 cm EXEMPLO 34

Hidrocloreto de 2-n-propil-4aa-(3-metoxifenil)- -1,2,3,4,4a,5,11,llafi-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 900 mg (2,98 mmoles) de 2-n-propil-4aa-(3-metoxifenil)--l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aE-6-oxodeca-hidroisoquinolina e 431 mf (2,98 mmoles) de hidrocloreto de fenil-hidrazina foram reagidos e trabalhados como descrito no Exemplo 3. 0 resíduo sólido foi purificado por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93:7:0,5 respectiva-mente. A base livre foi dissolvida em MeOH e a solução foi levada a pH ácido com HCl/Et20. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 420 mg do composto em epígrafe. P.F. => 300°C. c 25H30N2O: HCl

Cale. C. 73,06; H. 7,60; N. σ\ 00 to Enc. c. 72,81; H. 7,51; N. 6,78

Análise elementar:

Cl. 8,63;

Cl. 8,10. 'w EXEMPLO 35

Hidrocloreto de 2-n-propil-4aa-(3-hidroxifenil)--1,2,3,4,4a,5,ll,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 420 mg (1,16 mmoles) de 2-n-propil-4aa-(3-metoxifenil)--1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 0,7 ml (6,84 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. O resíduo sólido foi retirado em metanol e a solução foi levada a pH ácido com HCl/Et20. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 190 mg do composto em epígrafe. P.F. => 300°C. C24H28N20: HC1 I.V. (KBr): 3455, 3260, 3200, 1600, 1455 cm_1. Análise elementar: Cale. C. 72,61; H. 7,36; N. 7,06 Enc. C. 71,08; H. 7,25; N. 6,80

Cl.

Cl. 8,21. EXEMPLO 36

Hidrocloreto de 2-ciclopropil:metil-4att-(3-metoxifenil) --1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 800 mg (2,28 mmoles) de 2-ciclopropilmetil-4aa-(3-me-toxifenil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aB-6-oxodeca-hidroisoquinolina e 340 mg (2,28 mmoles) de hidrocloreto de fenil-hidrazina foram 47

reagidos e trabalhados como descrito no Exemplo 3. 0 resíduo sólido foi purificado por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, eluição com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/NH4OH conc. 93:7:0,5 respectivamente. A base livre foi dissolvida em MeOH e a solução foi levada a pH ácido com HC1 /Et20. 0 precipitado foi filtrafo, lavado e seco para originar 360 mg do composto em epígrafe. P.F. => 300°C. C26H30N20· HC1

Cale. C. 73,82; H. 7,39; N. 6,62; Enc. C. 73,48; H. 7,25; N. 6,58;

Análise elementar:

Cl. 8,38;

Cl. 8,01. EXEMPLO 37

Hidrocloreto de 2-ciclopropilmetil-4aa-(3-hidroxife-nil)-1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 360 mg (0,93 mmoles) de 2-ciclopropilmetil-4aa-(3-meto-xifenil)-1,2,3,4,4a,5,ll,llaó-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 0,57 ml (5,58 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo 1. 0 resíduo sólido foi retirado em metanol e a solução foi levada a pH ácido com HCl/Et20. O precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 180 mg do composto em epígrafe. P.F. => 300°C. C25H28N2°· HC1 48

I.V. (KBr): 3450, 3260, 3200, 1600, 1450 cm"1.

Cl. 8,67; Cl. 8,09.

Cale. C. 73,42; H. 7,15; N. 6,85; Enc. C. 72,91; H. 6,81; N. 6,51; EXEMPLO 38

Hidrocloreto de (+)~2-etil-4aa-(3-metoxifenil)- -1,2,3,4,43,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 2,3 g (8,0 imoles) de (-)-2-etil-4aa-(3-metoxifenil)--l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8afí-6-oxodeca-hidroisoquinolina e 1,17 g (8,1 mmoles) de hidrocloreto de fenil-hidrazina foram reagidos e trabalhados como descrito no Exemplo 3. O resíduo sólido foi retirado em 20 ml de acetona e a solução foi levada a pH ácido com HCl/Et^O. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 1,36 g do composto em epígrafe. P.F. = 274 - 277°C. C24H28N2°· HC1 20 [a] D = + 147,0 (c = 1 em MeOH).

Cale. C. 72,61; H. 7,36; N. 7,06 Enc. C. 72,44; H. 7,37; N. 7,01

Análise elementar:

Cl. 8,93;

Cl. 8,92.

Os espectros de I.V. e de R.M.N. foram idênticos aos obtidos para o racemato. EXEMPLO 39

Hidrocloreto de (+)-2-etil-4aa-(3-hidroxifenil)--1,2,3,4,43,5,11,llaE-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 1,41 g (3,93 mmoles) de (+)-2-etil-4aa-(3-metoxifenil)--1,2,3,4,4a,5,11,llaft-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina foram reagidos com 2,2 ml (23,58 mmoles) de tribrometo de boro como descrito no Exemplo l. 0 resíduo sólido foi retirado em metanol quente e a solução foi levada a pH ácido com’ HCl/Et20. O precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 0,95 g do composto em epígrafe. P.F. => 300°C. C__H_,N,0. HCl 23 26 2 c = 1 em MeOH).

Cale. C. 72,14; H. 7,11; N. Enc. C. 71,72; H. 7,18; N. 7,32; 7,19; [u]20d = + 141,1 Análise elementar

Cl. 9,26;

Cl. 9,39.

Os espectros de I.V. e de R.M.N. foram idênticos aos obtidos para o racemato. EXEMPLO 40

Hidrocloreto de (-)-2-etil-4aa-(3-metoxifenil)- -1,2,3,4,43,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 2,4 g (8,35 mmoles) de (+)-2-etil-4aa-(3-metoxifenil)--l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a8-6-oxodeca-hidroisoquinolina e 1,2 g (8,40 mmoles) de hidrocloreto de fenil-hidrazina foram reagidos e trabalhados como descrito no Exemplo 3. 0 resíduo sólido foi retirado em 20 ml de acetona e a solução foi levada a pH ácido com HCl/Et20. O precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 1,55 g do composto em epígrafe. P.F. = 273 - 276°C. ,, ( [a]2°d = - 143,1 (c = 1 em MeOH).

Cale. C. 72,61; H. 7,36; N. 7,06; Enc. c. 72,38; H. 7,41; N. 7,00;

Análise elementar:

Cl. 8,93;

Cl. 9,00.

Os espectros de I.V. e de R.M.N. foram idênticos aos obtidos para o racemato. EXEMPLO 41

Hidrocloreto de (-)-2-etil-4aa-(3-hidroxifenil)- -1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina 1,65 g (4,58 mmoles) de (-)-2-etil-4aa-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,43,5,11,llaE-octa-hidroin-dolo[2,3-g]isoquinolina e 2,6 ml (27,50 mmoles) de tribrometo de boro foram reagidos como descrito no Exemplo 1. O resíduo sólido foi retirado em metanol quente e a solução foi levada a pH ácido com HCl/Et^O. O precipitado foi filtrado, lavado e seco para originar 1,1 g do composto em epígrafe. P.F. => 300°C. 20 [a] = - 141,5 (c = 1 em MeOH).

Cale. C. 72,14; H. 7,11; N. 7,32; Enc. C. 71,62; H. 7,13; N. 7,14;

Análise elementar:

Cl. 9,26;

Cl. 9,34.

Os espectros de I.V. e de R.M.N. foram idênticos aos obtidos para o racemato. 52

1 I R 1 Ri 1 1 lR2 1 1 I 1 R3 | Het 1 1 1 1R4/Rr 1 1 _1_ | Fórmula | Molecular 1 I |Ponto |Fusão | °C 1 Εχ | C2H5 1 | m-OH i | H 1 1 |trans|2,3-indole r 1 H 1 | c23h26n2o | 277-278 1| I I I 1 1 1 I 1 I 1 . HCl 1 ΕΧ | CH3 I | m-OH \ | H | cis 1 j 2,3-indole 1 1 H 1 1 C22H24N2° |200-207 2| I I 1 1 1 1 1 | Εχ | C2H5 1 |m-OCH, 3 lH Ί |trans|2,3-indole 1 1 H 1 1 C24H28N2° |168-171 31 1 I 1 | 1 I 1 I | .HCl I 1 1 Εχ | CH3 1 | m-OCH. Π 3 lH | cis 1 | 2,3-indole 1 1 H 1 | c23h26n2o 1 | 202-206 4| 1 1 | 1 I 1 1 1 [ 1 ! 1 Εχ | CH3 T | m-OH 1 |H | H- 1 | 2,3-indole 1 1 H 1 1 c22h24n2o | > 300 5| -1 1 -1- 1 -1— |trans| 4-1- 1 —1 | .HCl -1- 53

Εχ| 6Ι I CH3 1m-OCH3|H 1 1 I I |H- |2,3-indole |trans| I I 1 H 1 ! ...... I C23H26N2° | HC1.1/2H 0 I | > 300 —Γ Εχ| 7 | I CH3 1 1 |m-OH |H 1 1 ! I 1 1 |H- |2,3-indole |trans| I I 1 I 6~ I ch3 _J_ I I C23H26N2° I I |252-254 Γ ΕΧ | 8 | 1 CH3 1 1 lm-OCH3|H 1 i I I 1 1 |H- [2,3-indole |trans| I I I I 6_ • I ch3 I I I C24H28N2° I I |128-130 1 Εχ | 9 | 1 CH3 1 1 1 H lH 1 1 1 1 |H- |2,3-indole |trans| J_1_ I I H I _l_ I I C22H24N2 I I | 221-223 1 Εχ | 10 1 1 CH3 1 1 |m-OH 1H 1 1 1 1 1 |H- |2,3-benzofuro| H |trans] | I 1 ! I I C22H23N°2 I I ] 258-261 1 Εχ| ιι | I CH3 1 1 |m-OCH3|H 1 1 I I 1 1 1 |H- |2,3-benzofuro| H |trans| | _l_1_1_ I I C23H25N02 | . HCl I | 246-248 1 Εχ| 12 | I CH3 1 1 |m-OH IH 1 1 I I 1 i |H- |2,3-indole |trans| I I Γ I 9_ I ch3 I I C23H26N2° I | | 292-296 1 Εχ | 13 | 1 CH3 1 1 1m-OCH3|H 1 1 I I 1 1 |H- |2,3-indole |trans| I 1 I I 9~ I ch3 I I I C24H28N2° | .HCl I | 245-250 1 Εχ | 14 1 I CH3 1 1 |m-OH IH 1 1 I 1 1 1 [H- |2,3-indole |trans| I 1 I [ 9-F I I I lC22H23FN2° I I | > 300 1 ΕΧ | 15 | _L CH3 1 1 |m-0CH3|H 1 I I 1 1 1 |H- |2,3-indole |trans( I 1 I I 9-F I I I lC23H25FN2° I .HCl I | > 300 1 Εχ | 16 | _L CH3 1 1 |m-OH IH 1 1 _l_1_ 1 1 |H- |2,3-indole |trans| _1_ I I 7-C1 I _1_ I lC22H23C1N2° I _l_ | > 300 1 I 1 i 1 1\ 54 Εχ | CH3 |m-OCH3 lH |H- |2,3-indole | 7-Cl lC23H25C1N2° 1 > 300 171 1 1 1 I |trans| _J_I_ 1 _I_ | . HC1 1 Γ Εχ| CH3 1 | m-OH 1 |H I 1 |H- |2,3-indole 1 1 9-C1 1 1C22H23C1N2° | > 300 18 1 1 1 J_ 1 j_ |trans| J_I_ 1 _I_ | . HC1 I 1 Εχ | CH3 1 |m-OCH3 1 | H I I |H- [2,3-indole 1 1 9-Cl 1 lC23H25C1N2° | > 300 19 | _|_ 1 _i_ 1 I |trans| I I 1 I 1 . HC1 1 1 Εχ | C2H5 1 |m-OCH3 1 | H 1 1 [H- | 2,3-indole 1 1 6_ 1 1 c25h30n2o | 234-240 20 | 1 1 I 1 1 |trans| I 1 ................ 1 ch3 . 1 1 . HCl I 1 Εχ | C2H5 1 | in-OH 1 |H 1 1 |H- |2,3-indole 1 1 6_ 1 1 C24H28N2° | > 300 211 1 1 1 I [trans| 1 I i ch3 I | .HCl I 1 Εχ| CH3 1 " lH 1 lH 1 1 |H- |2,3-indole. 1 19~ Ί • C23H26N2° |201-203 22 | _L 1 _i_ 1 I |trans| I 1 |°ch3 I 1 1 1 Εχ | CH3 1 | H 1 | H 1 I |H- | 2,3-indole 1 [ 9-OH 1 1 C22H24N2° | > 300 23 | _L 1 _|_ 1 j_ |trans| _|_1_ 1 _|_ 1 .HCl 1 1 Εχ | CH3 1 |o-och3 1 lH 1 1 |H- | 2,3-indole 1 1 H 1 | c23h26n2o | 284-286 24 1 __L 1 I 1 I [trans| I I 1 . 1........ | .HCl I 1 Εχ | CH3 1 | o-OH 1 lH 1 1 |H- |2,3-indole 1 1 H 1 1 C22H24N2° | > 300 25 | _μ 1 I 1 1 |trans| I 1 1 1 | .HCl I 1 Εχ | CH3 1 |m-OCH3 1 lH 1 1 |H- |2,3-indole 1 1 H 1 1 C24H26N2° |159-162 26 | _μ 1 _|_ 1 | |trans| 1 I 1 I 1 Εχ| CH3 1 |m-OH 1 lH 1 1 |H- |2,3-indole 1 1 H 1 1 C23H24N2° |275dec. 27 | —μ 1 -1- 1 4— |trans| A-1- 1 —1- 1 _1- 55

Εχ | Ph- |m-OCH3|H |H- |2,3-indole 1 H C30H32N2° | 271-275 28 | CH2CH2 1 1 1 1 |trans| I I 1 1 Εχ| Ph- 1 1 |m-OH 1H 1 1 |H- |2,3-indole 1 1 H C29H30N2° | 233-236 29 | ch2ch2 I 1 I 1 |trans| I I 1 1 Εχ| C2H5 1 1 |m-OCH3|H 1 1 |H- |2,3-indole 1 16_ C31H34N2° | 283-288 30 | 1 1 I 1 |trans| I 1 |CH2Ph _|_ Εχ j C2H5 1 1 m-OH H 1 1 H- 2,3-indole 1 6- C30H32N2° |260-262 311 I 1 trans I 1 CH2Ph I Εχ | C2H5 1 1 |m-0CH3|H 1 1 |H- 12,3-indole 1 16_ C2SH32N2° |277-281 32 | 1 1 [trans| 1 1 1 C2H5 I Εχ | C2H5 1 1 | m-OH |H 1 1 |H- | 2,3-indole 1 16_ C25H30N2° |259-262 33 | 1 1 1 I |trans| 1 I lC2H5 1 Εχ | n- 1 1 |m-OCH3|H 1 1 |H- 12,3-indole 1 1 H C25H30N2° | > 300 34 1 C3H7 I 1 |trans| I I 1 1 . HCl Εχ| n- 1 1 |m-OH |H 1 1 |H- |2,3-indole 1 1 H C24H28N2° | > 300 35 | C3H7 1 1 1 1 |trans| I I 1 1 .HCl Εχ| c- 1 1 1m-OOH3|H 1 1 |H- |2,3-indole 1 1 H C26H30N2N2° | > 300 36 | C3H5- 1 1 |trans| 1 .HCl CH2 1 1 I 1 1 1 I 1 1 I ΕΧ [ c- 1 1 |m-OH |H 1 1 |H- [2,3-indole 1 I H C25H28N2° | > 300 37 | C3H5- 1 1 |trans| 1 .HCl _L ch2 1 1 J_1_ 1 1 J_1_ 1 _l_ 1 _

Dados Farmacêuticos

ESTUDO DA AFINIDADE DO RECEPTOR

Preparação do tecido A ligação de receptores rádio a sítios delta, mu e kapa é realizada em homogenatos de célebros de porquinhos da índia frescos preparados de acordo com Kosterlitz (1981). O célebro total, sem o celebrelo é homogenizado em tampão Tris 50 mM e centrifugado a 49.000 x g, durante 10 min.. 57 57

0 pélete é depois re-suspenso no mesmo tampão, incubado aos 37°C, durante 45 min. e centifugado. 1,9 ml do homogenato final (1:100 em Tris, pH 7,4, 0°C) é usado para o ensaio de ligação.

Ligação aos Sítios delta . . . 3

Para as experiências de ligação, H-DADLE, que se liga aos sítios mu e delta, é usado na presença de 30 nM de DAGO não marcado para evitar a ligação mu. Uma concentração do radioligan-do perto do Κβ é usada nos ensaios de ligação para a avaliação dos compostos do invento. A ligação não específica é determinada por adição de Mr 2266, 2,5 μΜ. Os tubos são incubados durante 40 min., aos 25°C e o ligando ligado é separado do livre por filtração através de filtros Whatman. O nível de radioactividade da ligação nos filtros é medida através de cintilação líquida, depois da solubilização num contador para filtros. A constante de dissociação de equilíbrio (Κβ) e a capacidade de ligação máxima (Lmax) são determinados a partir da análise das curvas de saturação, enquanto que a constante de inibiução (K^) é determinada a partir da análise das experiências de competição (Hill 1910; Scatchard 1949; Cheng and Prusoff 1973; Gillan et al 1980).

Ligação aos sítios mu (Magnan J., 1982) 3H-[D-Ala2, MePhe4, Gly-Ol5]Encefalina (3H-DAGO), um análogo de encefalina que se liga selectivamente ao receptor mu, é adicionado ao substrato biológico e incubado aos 25°C, durante 45 min., filtrado através de filtros Whatman GF-C e lavado com tampão Tris gelado e com gelo. Os filtros são depois secos, solubilizados no contador para filtros e a radioactividade é < * 58

registada. A ligação não específica é determinada na presença de — 6 naloxona 10 M.

Liaacão aos sítios kapa A ligação aos sítios kapa foi realizada usando um . . . . 3 ligando opióide altamente selectivo, o H-BRL 5237 A (Sbacchi M, 1990). 0 homogenato final com soluções de ligando frio e de ligando marcado é incubado durante 40 min., aos 25°C, filtrado

através de discos de filtros de vidro Whatman GF-C e lavado. A ligação da radioactividade dos filtros é registada por espectro- fotometria de cintilação líquida.

ANTINOCICEPÇÃO

Teste de golpe na cauda em ratinhos A metodologia empregada é baseada na descrita por D'Amour e Smith, J. Pharmacol. Rxp. Ther. 72., 74 (1941).

Foram utilizados ratinhos charles River macho (Raça Suiça) com 29-35 g de peso corporal.

Os animais foram deixados com alimentação e água ad libitum e foram divididos aleatoriamente em dois grupos de 10, antes da experimentação. Antes da administração do composto de teste, o tempo de reacção de cada animal é determinado fazendo convergir um feixe de lux sobre a cauda, dando origem a uma retirada reflexa após uma certa latência; apenas os ratinhos que exibem uma latência entre. 3-8 s são utilizados subsequentemente na avaliação dos efeitos da droga. \

Os compostos de teste são dissolvidos ou em água destilada ou em água destilada mais AMS 0,1M e administrados por via intratecal num volume final de 5 μΐ/ratinho, de acordo com o método descrito por Hylden e Wilcox, Eur. J. Pharmacol. 67, 313 (1980).

Quatro horas antes do início das experiências, os ratinhos foram anestesiados com pentobarbital (80 mg/kg i.p.) e é efectuada uma incisão cutânea caudal (1 cm) na parte posterior, utilizando agulhas de calibre 30, de 1,27 cm (1/2 polegada), ligadas a uma seringa "luer" (Hamilton). A droga é administrada intratecalmente entre L5 e L6 da apófise espinhosa.

Os animais de controlo recebem 5 μΐ/ratinho do veículo apropriado sozinho. A seguir a um período de pré-tratamento de 10 min, os ratinhos são novamente colocados sob uma fonte de calor e o tempo de reacção é novamente determinado. A protecção quantitativa em percentagem é determinada como o número de ratinhos cujo tempo de reacção é duplo comparado com valores pré-tratamento, expressos como uma percentagem do número total de ratinhos no grupo.

QUADRO FARMACOLÓGICO

Ligação ao Receptor de Opióide Antinocicepção Exemplo δ M KinM X Golpe na Cauda de Ratinho DE5 mg/ratinho i. t. 1 16,4 2071 >1000 0,010 5 16,0 309 >1000 7 33,6 306 >1000 10 10,1 104 >1000 12 61,9 678 >1000 16 16,4 568 >1000 39 6,24 2258 >1000

Lisboa, 3 de Julho de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES ia. - Composto, ou seu sal ou solvato, caracterizado por apresentar a fórmula (I):

(I) em que R é alquilo linear ou ramificado, cicloalquilo C4_g, alcenilo C3_5, arilo, aralquilo ou furan-2-il-alquilo; e R^, que podem ser o mesmo ou diferentes, cada um é hidrogénio, hidroxi, alcoxi C 3, ou halogéneo; é hidrogénio, hidroxi ou alcoxi C1_3; "Het" é um anel heterocíclico único ou condensado opcionalmente substituído, que contém 5 a 10 átomos no anel e que compreende até quatro heteroátomos no ou em cada anel, seleccio-nados a partir de oxigénio, azoto e enxofre: R4 e R5, que podem ser o mesmo ou diferentes, cada um é hidrogénio, alquilo ci_3' halogéneo, CF3, ciano, alcoxi 2

ci_3-carbonilo, NH2, alquilcarbonilamino C1_3, hidroxi, alcoxi ou benzilo. 22. - composto de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por R ser metilo, etilo, ciclopropilmetilo, propilo, ou 2-feniletilo.
32. - Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por cada um de R^ e R2 ser hidrogénio, hidroxi ou metoxi. 4s. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações la 3, caracterizado por Het ser indolo, N-metilindolo, N-etilindolo, N-benzilindolo, benzofuro, benzotieno, quino ou quinoxalino. 52. - composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R^ e R5 serem hidrogénio, metilo, etilo, fluoro, cloro, hidroxi, metoxi ou benzilo.
62. - Composto, caracterizado por ser seleccionado a partir de: 2-etil-4aa-(3-hidroxifenil)-1,2,3,4,4a,5,11,llafi-octa-hidro-indolo[2,3-g]isoquinolina; 2 -metil-4ace- (3-hidroxif enil) -1,2,3,4,43,5,11,llaa-octa-hi-droindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-etil-4aa-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5,11,llafi-octa-hidro-indolo[2,3-g]isoquinolina; 3

4aa-(3-metoxifenil)-2-metil-l ,2,3,4,48,5,11,llaa-octa-hidro-indolo[2,3-g]isoquinolina; 2-metil-4aa-(3-hidroxifenil) -1,2,3,4,4a,5,11,lla5-octa-hi-droindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-metil-4aa-(3-metoxifenil) -1,2,3,4,4a,5,11,lla5-octa-hidro-indolo[2,3-g]isoquinolina; 2.6- dimetil-4aa- (3-hidroxifenil) -1,2,3,4,4a, 5., 11,llafí-octa--hidroindolo[2.3-g]isoquinolina; 2.6- dimetil-4aa-(3-metoxifenil) -1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa--hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-metil-4aa-fenil-l,2,3,4,48,5,11,lla5-octa-hidroindolo[2,3--g]isoquinolina; 2-metil-4aa-(3-hidroxifenil) -l,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hi-droindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-metil-4aa-(3-metoxifenil) -1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidro-indolo[2,3-g]isoquinolina; 2.9- dimetil-4aa-(3-hidroxifenil)-1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa--hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 2.9- dimetil-4aa- (3-metoxif enil) -1,2,3,4,48,5,11, llaB-octa--hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-metil-4aa-(3-hidroxifenil) -9-fluoro-l,2,3,4,4a,5,11,llaB--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 4

2-metil-4aa-(3-metoxifenil)-9-fluoro-l,2,3,4,4a,5,11,llafi--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-metil-4aa-(3-hidroxifenil) -7-cloro-l,2,3,4,4a,5,11,llaB--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-metil-4aa-(3-metoxifenil)-7-cloro-l,2,3,4,4a,5,11,llaB--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-meti1-4aa-(3-hidroxifenil)-9-cloro-1,2,3,4,4a,5,11,llaB--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-metil-4aa- (3-metoxifenil) -9-cloro-l, 2,3,4,4a, 5,11,llaB--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-metil-6-metil-4aa-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,43,5,11,llaB--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-metil-6-metil-4aa-(3-hidroxifenil)-1,2,3,4,4a,5,11,llaB--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-metil-4aa-fenil-9-metoxi-l ,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidro-indolo[2,3-g]isoquinolina; 2-metil-4aa-fenil-9-hidroxi-l,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidro-indolo[2,3-g]isoquinolina; 2-metil-4aa-(2-metoxifenil) -1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa-hidro-indolo[2,3-g]isoquinolina; 2-meti1-4aa-(2-hidroxifenil) -1,2,3,4,43,5,11,llaB-octa-hi-droindolo[2,3-g]isoquinolina; 5

2-metil-4aa-(3-metoxifenil)-1,2,3/4,43,5,11,llaB-octa-hidro-indolo[2,3-g]isoquinolina; 2-metil-4aa-(3-hidroxifenil) -1,2,3,4,43,5,11,llaB-octa-hi-droindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-(2-feniletil)-4aa-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5,11,llaB--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-(2-feniletil)-4aa-(3-hidroxifenil)-1,2,3,4,4a,5,11,lla5--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-eti1-4aa-(3-metoxifenil)-6-benzil-l,2,3,4,4a,5,11,llafi--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-etil-4aa-(3-hidroxifenil)-6-benzil-l,2,3,4,4a,5,11,llafi--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 2.6- dietil-4aa-(3-metoxifenil) -1,2,3,4,4a,5,11,llafi-octa-hi-droindolo[2,3-g]isoquinolina; 2.6- dietil-4aa-(3-hidroxifenil)-1,2,3,4,4a,5,11,llafi-octa--hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 2-n-propil-4aa-(3-metoxifenil) -1,2,3,4,4a,5,11,llafi-octa-hi-droindolo(2,3-g]isoquinolina; 2-n-propil-4aa-(3-hidroxifenil)-1,2,3,4,4a,5,11,lla5-octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina ; 2-ciclopropilmetil-4aa-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5,11,llaB--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; 6

2-ciclopropilmetil-4aa- (3-hidroxifenil) -1,2,3,4,4a,5,11,llaB--octa-hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; (+)-2-etil-4aa-(3-metoxifenil) -1,2,3,4,4a,5,11,llaS-octa-hi-droindolo[2,3-g]isoquinolina ; (+)-2-etil-4aa-(3-hidroxifenil) -1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa--hidroindolo[2,3-g]isoquinolina; (-)-2-etil-4aa- (3-metoxifenil) -1,2,3,4,4a,5,11,llaó-octa-hi-droindolo[2,3-g]isoquinolina; (-)-2-etil-4aa-(3-hidroxifenil) -1,2,3,4,4a,5,11,llaB-octa--hidroindolo[2,3-g]isoquinolina.
73. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações la 6, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula II) :

(II) em que, simultaneamente, um de X e Y é oxo e o outro é hidrogénio ou oximino, e R, R]_, R2 e R3 sâ0 como definidos para a fórmula I) , *. / 7

com um composto de fórmula (III) : \ (III) Het,-NH2 5 R em que Het' é um precursor de Het com anel aberto, como definido para a fórmula (I), e R^ e R^ são como definidos para a fórmula (I), e, em seguida, opcionalmente, a realização de um ou de ambos os passos seguintes: a) conversão do composto obtido de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I), b) formação de um sal e/ou de um solvato para a obtenção de um composto de fórmula (I). 8¾. - Composto de fórmula (I) de acordo com a reivind-ciação 7, caracterizado por ser (-)-2-etil-4aa-(3-metoxifenil)--l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aB-6-oxo-deca-hidroisoquinolina, ou (+)-2--etil-4aa-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,43,5,6,7,8,8a3-6-oxo-deca--hidroisoquinolina. 9s. - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um suporte farmaceuticamente aceitável.
105. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser utilizado como uma substância terapêutica activa. δ \·/ IIa. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser utilizado no tratamento da dor. 12s. - Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por o referido composto ser empregado na preparação de um medicamento para o tratamento da dor.
132. - Método para o tratamento e/ou profilaxia da dor em mamíferos, particularmente em humanos, caracterizado por compreender a administração ao mamífero com necessidade desse tratamento e/ou profilaxia, de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6. Lisboa, 3 de Julho de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR C0RD0N, 10-A 3.« 1200 LISBOA