发明内容
本发明的目的是提供一种以特殊噻吩并[3,2-b]吡啶酰胺化合物为活性成分的药物,用于预防和/或治疗便秘型IBS。
当将本发明的化合物给予IBS患者时,发现本发明化合物对于便秘型IBS患者表现出了优异的效果,从而完成了本发明。
本发明的要点如下:
1.一种预防和/或治疗便秘型IBS的药物,其含有如式(I)所示的噻吩并[3,2-b]吡啶酰胺化合物或其可药用盐、或它们的溶剂化物或水合物作为活性成分。
(式中R1和R2分别独立地为氢原子或低级烷基,A为从1-氮杂二环[3.2.2]壬基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基或这些基团上的氮氧化的基团组成的组中选择的取代基。)
2.上述预防和/或治疗药物,其中R1和R2分别独立地为氢原子或甲基。
3.上述预防和/或治疗药物,其中A为1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基或其N-氧化的基团。
4.上述预防和/或治疗药物,其中所述式(I)的化合物是N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4,7-二氢-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺、(R)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4,7-二氢-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺或(S)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4,7-二氢-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺中的任意一种。
5.上述预防和/或治疗药物,其中所述式(I)的化合物以盐酸盐的形式存在。
6.上述预防和/或治疗药物,其中所述式(I)的化合物是(R)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4,7-二氢-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺盐酸盐。
作为本发明的预防和/或治疗药物的活性成分,可以使用一种或多种属于所述式(I)表示的噻吩并[3,2-b]吡啶酰胺化合物的化合物。式中,作为R1和R2的低级烷基,可以举出C1~6的烷基,优选C1~4的烷基,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。其中,优选甲基。R1和R2都是氢原子的化合物,也是本发明药物优选的活性成分。当R2为低级烷基时,R2可以取代在噻吩并[3,2-b]吡啶环的2位或3位。
所述式(I)中,A为1-氮杂二环[3.2.2]壬基或1-氮杂二环[2.2.2]辛基,优选1-氮杂二环[2.2.2]辛基,或者A是这些基团中的氮原子形成N-氧化时的取代基。所述式(I)表示的化合物中,取代基A和酰胺基之间的键是通过取代基A中的任意一个碳原子与酰胺基的氮原子形成的。例如,取代基A可以是1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基、1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基、1-氮杂二环[3.2.2]壬-2-基、1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基、1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基、1-氮杂二环[3.2.2]壬-5-基、1-氮杂二环[3.2.2]壬-6-基、1-氮杂二环[3.2.2]壬-7-基或这些基团上的氮氧化的基团,优选的例子是1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基。
连接于酰胺基氮原子的取代基A中的碳原子的立体构型没有特殊的限制,该原子可以是R构型,也可以是S构型。取代基A可以使用外消旋物或光学异构体任意比例的混合物。当使用光学活性的取代基A时,优选上述碳原子的绝对构型是R构型。
上述预防和/或治疗药物的活性成分中,作为特别优选的化合物,可以举出下述化合物的外消旋物或任意的光学异构体,或这些化合物的N-氧化物,例如,
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4,7-二氢-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4,7-二氢-4-甲基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4,7-二氢-4-乙基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4,7-二氢-2,4-二甲基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4,7-二氢-3,4-二甲基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4,7-二氢-4-乙基-2-甲基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-4,7-二氢-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-4,7-二氢-4-甲基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-4,7-二氢-4-乙基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-4,7-二氢-2,4-二甲基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-4,7-二氢-3,4-二甲基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-4,7-二氢-4-乙基-2-甲基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)-4,7-二氢-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)-4,7-二氢-4-甲基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)-4,7-二氢-4-乙基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)-4,7-二氢-2,4-二甲基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)-4,7-二氢-3,4-二甲基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)-4,7-二氢-4-乙基-2-甲基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-2-基)-4,7-二氢-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-2-基)-4,7-二氢-4-甲基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-2-基)-4,7-二氢-4-乙基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-2-基)-4,7-二氢-2,4-二甲基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-2-基)-4,7-二氢-3,4-二甲基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-2-基)-4,7-二氢-4-乙基-2-甲基-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-4,7-二氢-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)-4,7-二氢-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-5-基)-4,7-二氢-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-6-基)-4,7-二氢-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺;和
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-7-基)-4,7-二氢-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺等。但是,本发明治疗药物的活性成分并不仅限于这些化合物。
这些化合物中,更优选的化合物是(R)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4,7-二氢-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺(也称(R)-N-(3-奎宁环基)-7-氧代-4,7-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-6-酰胺)或其N-氧化物。所述式(I)中的R1是氢原子时,芳香杂环4,7-二氢-7-氧代-噻吩并[3,2-b]吡啶环中,也可以存在其互变异构体7-羟基噻吩并[3,2-b]吡啶环。这样的互变异构体也包含在本发明治疗药物的活性组分中。
上述化合物是本发明的活性成分,可以根据特开平5-310747(EP560348)号公报中描述的方法制备。
作为本发明治疗药物的活性成分,可以使用上述化合物的可药用盐。这些盐包括酸加成盐或季铵盐等。可药用的酸加成盐包括:无机酸加成盐,如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等或有机酸加成盐,如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等。
季铵盐包括例如碘甲烷、溴甲烷、碘乙烷、溴乙烷等低级卤代烃的季胺盐;甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯等磺酸低级烷基酯的季胺盐;对甲苯磺酸甲酯等芳磺酸低级烷基酯的季胺盐等。
所述式(I)表示的化合物或其可药用盐,也可以以溶剂化物或水合物的形式存在。所以这些溶剂化物或水合物也可以作为本发明治疗药物的活性成分。
上述化合物或其可药用盐,或它们的溶剂化物或水合物,其自身作为本发明治疗药物的活性成分就可以给予患者使用,但通常优选制备成含一种或多种这些活性成分的药物组合物后,给予患者使用。这些药物组合物包括口服类药物制剂,如片剂、胶囊剂、微粒剂、散剂、丸剂、锭剂、舌下含片或液体制剂等,或者非口服类药物制剂,如注射剂、栓剂、软膏、贴剂等。
用于口服的片剂或胶囊剂通常是以单位剂量的形式制备,其可以添加常规的制剂载体后制得,如加入粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、色素、香料和润湿剂。片剂可以依据本领域公知的方法进行包衣,例如使用肠溶包衣剂进行包衣,可以使用纤维素、甘露醇或乳糖等填充剂;淀粉、聚乙烯吡咯酮、淀粉衍生物或羟乙酸淀粉钠等崩解剂;硬酯酸镁等润滑剂;十二烷基硫酸钠等润湿剂。
用于口服的液体制剂可以制成多种形式,如水性或油性悬浊液、溶液、乳剂、糖浆剂和酏剂等,此外还可制成使用前需要用水或适当的溶剂重新溶解的干燥制剂。这些液体制剂中可以添加常规的添加剂例如,沉淀抑制剂,包括山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用油脂;乳化剂,包括卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸或阿拉伯树胶;非水性介质(可以包括食用油脂),如杏仁油、精炼可可果油、油状脂(如甘油酯)、丙二醇或乙醇;防腐剂,如对羟基苯甲酸的甲酯、乙酯或丙酯或山梨酸;如果需要,还可以加入常规的香料和色素。
口服药物的制剂可以根据本领域公知的方法制备,如混合,填充或压片等。此外,可以通过倍量稀释的操作,将活性成分分散到使用了大量填充剂等的制剂中。非口服类的制剂通常是以含有活性成分化合物和无菌介质的液体单位剂量形式制备。非口服类的制剂通常通过以下程序制得:使化合物溶解在介质中,将溶液过滤灭菌,然后将得到的溶液装入合适的小瓶或安瓿中,对其进行密封。为了提高稳定性,可以将组合物冷冻后装入小瓶中,然后真空下除去其中的水分。非口服类的悬浊液,可以使用制备非口服溶液的方法制得,优选制造中将活性成分悬浊到介质中,再将悬浊液用环氧乙烷灭菌。再者,为了使活性成分分散均匀,可以根据需要加入表面活性剂、润湿剂等。
上述活性成分的剂量需根据预防或治疗的目的,预防或治疗的疾病类型、患者的症状、体重、年龄和性别等来适当地决定。通常,成人每日口服约0.001~10mg或静脉给予约0.001~10mg。优选将此剂量分成若干份,一天中一次或几次给药。