ES2289086T3 - Agente preventivo/agente de remediacion para ibs con estreñimiento predominante. - Google Patents
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Abstract
Uso de un derivado de tieno[3, 2-b]piridincarboxamida representado por la siguiente fórmula (I): (Ver fórmula) en la que cada uno de R 1 y R 2 representa independientemente un átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior y A representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por un grupo 1-azabiciclo[3.2.2]nonilo, un grupo 1-azabiciclo[2.2.2]octilo y N-óxidos de los mismos, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor o molestia abdominal asociados con IBS con estreñimiento predominante o para prevenir y/o tratar IBS con estreñimiento predominante.
Description
Agente preventivo/agente de remediación para IBS
con estreñimiento predominante.
Esta invención se refiere a un medicamento que
es útil para prevenir y tratar síndromes de intestino irritable (en
lo sucesivo en este documento, abreviado IBS). Con más detalle, esta
invención se refiere al uso de un compuesto de
tieno[3,2-b]piridincarboxamida
específico como ingrediente activo para la fabricación de un
medicamento para prevenir y tratar IBS con estreñimiento
predominante.
IBS es un síndrome definido como un trastorno
funcional en el que los síntomas abdominales consisten
principalmente en dolor abdominal y movimiento intestinal irregular
continuo pero no pueden identificarse trastornos orgánicos como
causas del mismo (Clinical Gastroenterology, 2000, VOL. 15, Nº 13,
pág. 1607). A menudo está asociado con manifestaciones psicológicas
tales como ansiedad y depresión.
De acuerdo con Rome II que son criterios de
diagnóstico para todos los trastornos digestivos funcionales,
cuando "no se encuentran trastornos orgánicos a pesar de la
existencia de síntomas gastrointestinales inferiores", dicha
afección se diagnostica como trastornos funcionales del intestino.
Los trastornos funcionales del intestino se dividen adicionalmente
en IBS, diarrea funcional, estreñimiento funcional, e hinchamiento
abdominal funcional basado en sus síndromes característicos.
Resumiendo, la diarrea funcional es diarrea crónica no acompañada
de dolor abdominal, el estreñimiento funcional es estreñimiento
crónico no acompañado de dolor abdominal y el hinchamiento
abdominal funcional es un grupo de trastornos que no tienen dolor
abdominal sino distensión abdominal y gas como síntomas principales
(Clinical Gastroenterology, 2000, VOL. 15, Nº 13, pág. 1698). IBS
es un trastorno que no se incluye en ninguno de diarrea funcional,
estreñimiento funcional e hinchamiento abdominal funcional de
manera que puede considerarse un nombre genérico de diarrea
acompañada de dolor abdominal (IBS con diarrea predominante),
estreñimiento acompañado de dolor abdominal (IBS con estreñimiento
predominante), y trastornos (IBS alterno) que están acompañados de
dolor abdominal, y diarrea y estreñimiento alternos.
Actualmente, no existe un fármaco que acabe con
IBS y se ha realizado el tratamiento sintomático para dirigirse a
la mejora de los síntomas de cada trastorno. Cada tipo de IBS se
describirá a continuación más específicamente. En IBS con diarrea
predominante, diarrea frecuente con pequeños volúmenes de deposición
ocurre continuamente durante un largo periodo. Para este IBS con
diarrea predominante, un agente anticolinérgico capaz de controlar
la contracción de músculo liso y de tener acción antiespástica se ha
empleado popularmente. En muchos casos, se usan antiflatulentos en
combinación. El IBS con estreñimiento predominante es estreñimiento
espástico provocado por la aceleración de la motilidad intestinal.
Para este IBS con estreñimiento predominante, frecuentemente se
emplea un método para ajustar la dureza de la deposición usando un
laxante salino. En IBS alterno, diarrea y estreñimiento ocurren
alternativamente. Por lo tanto, es difícil tratarlo con un fármaco y
normalmente se emplea un agente
procinético.
procinético.
La Publicación de Patente Japonesa No Examinada
(Kokai) Nº Hei 5-310747 describe que los compuestos
de la presente invención potencian la motilidad gástrica, más
específicamente, los compuestos de la presente invención aceleran
el vaciado gástrico en ratones ddy macho, aceleran la contracción
gástrica en perros con un indicador de tensión con transductor de
fuerza unido al mismo, y tienen actividad antagonista del receptor
5-HT_{3} (serotonina 3) en el ensayo de reflexión
de Bezold-Jarisch. Esta publicación, sin embargo, no
sugiere ni muestra la relación entre los compuestos de la presente
invención y la función intestinal.
La Publicación de Patente Japonesa No Examinada
(Kokai) Nº Hei 8-143573 describe una invención que
se refiere a un agente preventivo o terapéutico para enfermedades
por disfunción de la motilidad intestinal, que comprende, como
ingrediente activo, el compuesto de
tieno[3.2-b]piridincarboxamida
descrito anteriormente. Los ejemplos específicos de las
enfermedades por disfunción de la motilidad intestinal incluyen
estreñimiento atónico, estreñimiento espástico y estreñimiento
rectal. Únicamente el Ejemplo 2 de la Publicación de Patente
Japonesa No Examinada (Kokai) Nº Hei 8-143573, sin
embargo, muestra directamente que el compuesto es eficaz para el
estreñimiento. Un modelo de enfermedad usado en este ejemplo deber
ser un modelo de estreñimiento atónico, porque se aplicaba
clonidina para relajar el intestino como fármaco para el mismo. Esta
publicación sólo sugiere que el compuesto de la presente invención
es eficaz para el estreñimiento atónico y no incluye un descripción
específica sobre la eficacia del compuesto para IBS con
estreñimiento predominante (como se ha descrito anteriormente, IBS
con estreñimiento predominante puede considerarse estreñimiento
espástico).
La Solicitud de Patente Europea
EP-A-1 256 581 se refiere a un
medicamento que comprende un derivado de
tieno[3,2-b]piridincarboxamida como
ingrediente activo que es útil para el tratamiento preventivo y/o
terapéutico de una enfermedad de reflujo gastroesofágico.
La Solicitud de Patente Europea
EP-A-0 560 348 se refiere a un
derivado de tieno[3,2-b]piridina, las
sales farmacéuticamente aceptables del mismo y los solvatos del
mismo, eficaz para la prevención y tratamiento terapéutico de los
síntomas debidos a hipanaquinesis gástrica, tal como ardor,
sensación de distensión abdominal, anorexia, sensación desagradable
en el abdomen superior, abdominalgia, náuseas, vómitos, provocado
por las enfermedades subyacentes tales como gastritis aguda y
crónica, úlcera de estómago y duodeno, gastroneurosis,
gastroptosis.
El documento
WO-A-0 137 824 se refiere al uso de
compuestos que tienen actividad agonista de 5HT_{3} en
condiciones que implican una relajación reducida del fondo gástrico,
en particular dispepsia.
Por el contrario, la presente invención ha
puesto de manifiesto en primer lugar y experimentalmente que los
compuestos de tieno[3,2-b] piridincarboxamida
específicos son eficaces contra IBS con estreñimiento predominante
administrando dichos compuestos a pacientes humanos con IBS con
estreñimiento predominante.
El propósito de la presente invención es
proporcionar un uso de compuestos de
tieno[3,2-b]piridincarboxamida
específicos como los ingredientes activos para la fabricación de un
medicamento para prevenir y/o tratar IBS con estreñimiento
predominante.
Cuando el compuesto de la presente invención se
administró a pacientes humanos que padecían IBS con estreñimiento
predominante, el compuesto de la presente invención mostró mejores
efectos contra los pacientes que padecían IBS con estreñimiento
predominante y la presente invención se consiguió en base a estos
hallazgos.
Lo esencial de la presente invención es como se
describe en las reivindicaciones.
Como ingrediente activo para el uso de la
presente invención, uno o no menos de dos compuestos incluidos
dentro de los compuestos de
tieno[3,2-b]piridincarboxamida
representados por la fórmula mencionada anteriormente. En la
fórmula, el grupo alquilo inferior en R^{1} y R^{2} incluye un
grupo alquilo C_{1-6}, preferiblemente un grupo
alquilo C_{1-4} tal como un grupo metilo, grupo
etilo, grupo n-propilo, grupo
i-propilo, grupo n-butilo, grupo
sec-butilo, grupo terc-butilo o
similares. Entre ellos, se prefiere el grupo metilo. Los compuestos
en los que ambos R^{1} y R^{2} son átomos de hidrógeno son
también ingredientes activos preferibles para el uso de la presente
invención. Cuando R^{2} representa un grupo alquilo inferior,
R^{2} puede sustituirse en cualquiera de las posiciones 2 o 3 del
anillo de tieno[3,2-b]piridina.
En la fórmula mencionada anteriormente (I), A
representa un grupo
1-azabiciclo[3.2.2]nonilo o un grupo
1-azabiciclo[2.2.2]octilo,
preferiblemente un grupo
1-azabiciclo[2.2.2]octilo, o un
sustituyente en el que el átomo de nitrógeno de estos grupos forma
un N-óxido. Un enlace del sustituyente A y el grupo carboxamida del
compuesto de fórmula (I) está formado por cualquier átomo de
carbono del sustituyente A y el átomo de nitrógeno del grupo
carboxamida. Por ejemplo, el sustituyente A puede incluir un grupo
1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo,
un grupo
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
un grupo
1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilo,
un grupo
1-azabiciclo[3.2.2]non-2-ilo,
un grupo
1-azabiciclo[3.2.2]non-3-ilo,
un grupo
1-azabiciclo[3.2.2]non-4-ilo,
un grupo
1-azabiciclo[3.2.2]non-5-ilo,
un grupo
1-azabiciclo[3.2.2]non-6-ilo,
un grupo
1-azabiciclo[3.2.2]non-7-ilo,
y los grupos N-óxido de los mismos. El ejemplo preferible incluye el
grupo
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo.
La configuración de un átomo de carbono del
sustituyente A que se une al átomo de nitrógeno del grupo
carboxamida no está particularmente limitada, y el átomo puede
estar en configuración R o en configuración S. El sustituyente A
puede usarse como racemato o una mezcla en cualquier proporción de
isómeros ópticos. Cuando se usa un sustituyente A ópticamente
activo, se usan preferiblemente aquellos en los que la configuración
absoluta del átomo de carbono anterior es la configuración R.
Entre los compuestos como ingredientes activos
para el uso de la presente invención, los compuestos particularmente
preferibles incluyen racematos, o cualquier isómero ópticamente
activo, o N-óxidos de los mismos tales como
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)-4,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)-4,7-dihidro-4-metil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)-4,7-dihidro-4-etil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)-4,7-dihidro-2,4-dimetil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)-4,7-dihidro-3,4-dimetil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)-4,7-dihidro-4-etil-2-metil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)-4,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)-4,7-dihidro-4-metil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)-4,7-dihidro-4-etil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)-4,7-dihidro-2,4-dimetil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)-4,7-dihidro-3,4-dimetil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)-4,7-dihidro-4-etil-2-metil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-4-il)-4,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-4-il)-4,7-dihidro-4-metil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-4-il)-4,7-dihidro-4-etil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-4-il)-4,7-dihidro-2,4-dimetil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-4-il)-4,7-dihidro-3,4-dimetil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-4-il)-4,7-dihidro-4-etil-2-metil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[3,2,2]non-2-il)-4,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2.b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[3,2,2]non-2-il)-4,7-dihidro-4-metil-7-oxo-tieno[3.2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[3,2,2]non-2-il)-4,7-dihidro-4-etil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[3,2,2]non-2-il)-4,7-dihidro-2,4-dimetil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[3,2,2]non-2-il)-4,7-dihidro-3,4-dimetil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[3,2,2]non-2-il)-4,7-dihidro-4-etil-2-metil-7-oxo-tieno[3,2-b]-piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[3,2,2]non-3-il)-4,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[3,2,2]non-4-il)-4,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[3,2,2]non-5-il)-4,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
N-(1-azabiciclo[3,2,2]non-6-il)-4,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida;
y
N-(1-azabiciclo[3,2,2]non-7-il)-4,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida.
Sin embargo, los ingre-
dientes activos para el uso de la presente invención no se limitan a estos compuestos.
dientes activos para el uso de la presente invención no se limitan a estos compuestos.
Entre ellos, el compuesto más preferible es
R-(-)-N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)-4,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida
[denominado también
(R)-N-(3-quinuclidinil)-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida]
o N-óxido del mismo. Cuando R^{1} es un átomo de hidrógeno, en la
fórmula mencionada anteriormente (I), el anillo de
4,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina
como el anillo heteroaromático puede existir también el anillo
7-hidroxitieno[3,2-b]piridina
como tautómero del mismo. Dichos tautómeros incluyen también los
ingredientes activos para el uso de la presente invención.
Los compuestos mencionados anteriormente para el
uso de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los
métodos descritos en la Publicación de Patente Japonesa No Examinada
(Kokai) Nº Hei 5-310747 (EP560348).
Los ingredientes activos para el uso de la
presente invención pueden usarse como sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos mencionados anteriormente. Dichas
sales incluyen sales de adición de ácido, sales de amonio
cuaternario y similares. Dichas sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de
adición de ácidos inorgánicas tales como clorhidrato, bromhidrato,
yodhidrato, sulfato, fosfato y similares y sales de adición de
ácidos orgánicas tales como oxalato, maleato, fumarato, lactato,
malato, citrato, tartrato, benzoato, metanosulfonato y
similares.
Las sales de amonio cuaternario incluyen, por
ejemplo, sales de amonio cuaternario con halogenuros de alquilo
inferior tales como yoduro de metilo, bromuro de metilo, yoduro de
etilo, bromuro de etilo y similares; sulfonato de alquilo inferior
tal como metanosulfonato de metilo, metanosulfonato de etilo y
similares; y arilsulfonatos de alquilo inferior tales como
p-toluenosulfonato de metilo y similares.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos existen también en forma
de solvatos o hidratos. Estos solvatos e hidratos pueden usarse como
los ingredientes activos para el uso de la presente invención.
Los compuestos mencionados anteriormente, sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos o solvatos o hidratos de
los mismos pueden administrarse per se a los pacientes, y
generalmente es preferible que las composiciones farmacéuticas que
contienen uno o no menos de dos ingredientes activos se preparen y
se administren a los pacientes. Dichas composiciones farmacéuticas
incluyen preparaciones farmacéuticas para administración oral tales
como comprimidos, cápsulas, gránulos finos, polvos, píldoras,
trociscos, comprimidos sublinguales, y preparaciones líquidas y
similares y preparaciones farmacéuticas para administración
parenteral tales como inyecciones, supositorios, pomadas, parches y
similares.
Los comprimidos o cápsulas para administración
oral normalmente se proporcionan en una forma de dosificación
unitaria, y pueden prepararse añadiendo vehículos farmacéuticos
convencionales tales como aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes
de compresión, lubricantes, disgregantes, agentes colorantes,
agentes aromatizantes, y agentes humectantes. Los comprimidos
pueden recubrirse, por ejemplo, usando un agente de recubrimiento
entérico de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Por
ejemplo, pueden usarse cargas tales como celulosa, manitol o
lactosa; agentes disgregantes tales como almidón,
polivinilpirrolidona, derivados de almidón o almidón glicolato
sódico; lubricantes tales como estearato de magnesio; y agentes
humectantes tales como lauril sulfato sódico.
Las preparaciones líquidas para administración
oral pueden proporcionarse en forma de, por ejemplo, suspensiones
acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes y elixires, así
como formulaciones secas que se pueden re-disolver
en agua o en un medio apropiado antes de su uso. Dichas
formulaciones líquidas, aditivos convencionales tales como, por
ejemplo, agentes para evitar la precipitación tales como sorbitol,
jarabe, metil celulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa, estearato de aluminio en gel o grasa
comestible hidrogenada; emulsionantes tales como lecitina,
monooleato de sorbitano o goma arábiga; medios no acuosos tales como
aceite de almendra, aceite de coco refinado, ésteres oleosos (por
ejemplo, ésteres de glicerina), propilenglicol o alcohol etílico
(puede incluirse aceite comestible); conservantes tales como éster
metílico, éster etílico o éster propílico del ácido
p-hidroxibenzoico, o ácido sórbico; y, si fuera
necesario, agentes aromatizantes convencionales o agentes
colorantes.
Las preparaciones farmacéuticas para
administración oral pueden prepararse de acuerdo con los métodos
bien conocidos en la técnica tales como mezcla, llenado o
compresión. Además, es posible dispersar el ingrediente activo en
una preparación que contiene una gran cantidad de carga mediante
operación de mezcla repetitiva. Las preparaciones farmacéuticas
para administración parenteral generalmente se proporcionan como
preparaciones de forma de dosificación unitaria de tipo líquido que
contienen el compuesto como ingrediente activo y un medio
esterilizado. Las preparaciones farmacéuticas para administración
parenteral pueden fabricarse disolviendo el compuesto en el medio,
sometiendo la solución a filtración para esterilización, llenando la
solución resultante en viales o ampollas adecuadas, y sellando
después los viales o ampollas. Es posible congelar la composición,
llenarla en viales y retirar después la humedad al vacío para
mejorar la estabilidad. Las suspensiones parenterales pueden
prepararse sustancialmente por los mismos métodos que los aplicados
para la solución parenteral y se preparan preferiblemente
suspendiendo el ingrediente activo en un medio, y sometiendo la
suspensión resultante a esterilización usando óxido de etileno o
similares. Adicionalmente, pueden añadirse tensioactivos, agentes
humectantes y similares de manera que puede conseguirse la
dispersión uniforme del ingrediente activo.
La dosis del compuesto mencionado anteriormente
como ingrediente activo puede decidirse dependiendo del propósito
del tratamiento terapéutico o preventivo, la clase de enfermedades a
tratar o prevenir, afecciones, peso corporal, edad, sexo y
similares del paciente. En general, de aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 10 mg pueden administrarse por vía oral o de
aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg pueden administrarse
por vía intravenosa a un adulto diariamente. Dichas dosis pueden
administrarse deseablemente una vez o varias veces al día como
porciones divididas.
La Figura 1 muestra la tasa de mejora contra
cada descripción de estado de deposición, dificultad de defecación,
sensación de deposición residual después de la defecación,
hinchamiento abdominal, molestia abdominal y dolor abdominal
mediante la administración de placebo y 0,2 mg del medicamento de la
presente invención. En las Figuras, P en el eje horizontal muestra
el grupo de administración de placebo, y 0,2 mg muestra el grupo de
administración de 0,2 mg del medicamento de la presente
invención.
La presente invención se explicará de acuerdo
con los siguientes ejemplos con más detalle. Sin embargo, el
alcance de la invención no se limita a estos ejemplos. En el
siguiente ejemplo,
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]-piridina-6-carboxamida
(un tautómero de clorhidrato de
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida),
preparado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2 de la
Publicación de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) Nº Hei
5-310747 se usa como el medicamento de la presente
invención.
Ejemplo
1
Se estudiaron los efectos clínicos del
medicamento de la presente invención en pacientes que padecen IBS
con estreñimiento predominante (de acuerdo con los criterios de
diagnóstico Rome II).
El ensayo realizado aquí era un ensayo de doble
ciego con dos grupos. A un grupo se le administró placebo y al otro
se le administraron 0,2 g (dos veces al día) del medicamento de la
presente invención. El periodo de administración consistió en 2
semanas de exploración y 4 semanas de tratamiento. La impresión
total de los pacientes una vez completado el tratamiento se evaluó
mediante una escala de 5 categorías, es decir, "muy eficaz",
"moderadamente eficaz", "ligeramente eficaz", "no
eficaz" y "agravado". Los resultados se muestran en la
Tabla 1. Además, una proporción de mejora de cada síntoma, es decir,
estado de deposición, dificultad de defecación, sensación de
deposición residual después de la defecación, hinchamiento
abdominal, molestia abdominal y dolor abdominal se muestra en la
Figura 1
Cuando el porcentaje total de casos muy eficaces
y moderadamente eficaces se consideró como una tasa de eficacia,
era del 56% en el grupo con medicamento, mientras que era del 30% en
el grupo con placebo. Se ha descubierto a partir de este resultado
que la eficacia del primer grupo es de aproximadamente dos veces la
del grupo con placebo de manera que es útil como remedio para IBS
con estreñimiento predominante. Como resulta evidente a partir de
la Figura 1, el grupo al que se administró el medicamento de la
presente invención presentaba una tasa de mejora que superaba al
grupo con placebo en cualquier síntoma típico de IBS con
estreñimiento predominante. Esto sugiere también que el compuesto
de la presente invención es útil como remedio para IBS de tipo
estreñimiento.
Los resultados de administración de Sennoside,
que es un laxante disponible en el mercado, para pacientes con IBS
se presenta en British Journal of Pharmaceutical Practice, marzo de
1987, pág. 62-64. De acuerdo con este trabajo, la
puntuación subjetiva media de Sennoside es 2,7. Considerando que la
puntuación "en el límite entre eficaz e ineficaz (mejora
marginal)" es de 2 y que "ligeramente eficaz (pequeña
mejora)" es 3, que Sennoside supera "el límite entre eficaz e
ineficaz (mejora marginal)" pero menos que "pequeña mejora".
Se informa en Clinical Gastroenterology, 2000, VOL. 25, Nº 13, pág.
1755, que "es mejor evitar el uso de laxantes estimulantes
(Sennoside es uno de los laxantes estimulantes) para estreñimiento
espástico (IBS con estreñimiento predominante) debido a su potencia
para empeorar el dolor abdominal".
Se ha descubierto a partir de los trabajos
descritos anteriormente que no puede esperarse que Sennoside tenga
mucho efecto como remedio para IBS de tipo estreñimiento, o no es
adecuado para el tratamiento de IBS con estreñimiento predominante.
Esto sugiere que los laxantes no son siempre eficaces para el
tratamiento de IBS de tipo estreñimiento.
La presente invención ha probado en primer lugar
que los medicamentos de la presente invención tienen una tasa
eficaz aproximadamente dos veces mayor que el placebo y mejoraron
todas las enfermedades características y síntomas de IBS con
estreñimiento predominante, y queda claro que los medicamentos de la
presente invención son útiles como medicamentos terapéuticos para
IBS con estreñimiento predominante.
Claims (9)
1. Uso de un derivado de
tieno[3,2-b]piridincarboxamida
representado por la siguiente fórmula (I):
en la que cada uno de R^{1} y
R^{2} representa independientemente un átomo de hidrógeno o grupo
alquilo inferior y A representa un sustituyente seleccionado entre
el grupo compuesto por un grupo
1-azabiciclo[3.2.2]nonilo, un grupo
1-azabiciclo[2.2.2]octilo y N-óxidos
de los mismos, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para
tratar el dolor o molestia abdominal asociados con IBS con
estreñimiento predominante o para prevenir y/o tratar IBS con
estreñimiento
predominante.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que cada
uno de R^{1} y R^{2} representa independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo.
3. El uso de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que A representa un grupo
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo
o un N-óxido del mismo.
4. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho derivado del medicamento es
uno cualquiera de N-(1-azabiciclo[2.2.2]
oct-3-il)-4,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida,
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida,
(S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-b]-piridina-6-carboxamida
o un tautómero de los mismos.
5. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho derivado del medicamento
está en forma de una sal clorhidrato.
6. Uso de
(R),N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida
o un tautómero del mismo para la fabricación de un medicamento para
tratar el dolor o molestia abdominal asociados con IBS con
estreñimiento predominante o para prevenir y/o tratar IBS con
estreñimiento predominante.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que
dicho derivado del medicamento está en forma de una sal
clorhidrato.
8. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el medicamento es para
administración oral.
9. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el medicamento es para prevenir
y/o tratar el dolor o molestia abdominal asociados con IBS con
estreñimiento predominante.
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