PT1419772E - Agente preventivo/agente terapêutico papa ibs com predominância de obstipação. - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"AGENTE PREVENTIVO/AGENTE TERAPÊUTICO PARA IBS COM PREDOMINÂNCIA DE OBSTIPAÇÃO"

CAMPO TÉCNICO

Esta invenção refere-se a um medicamento que é útil na prevenção e no tratamento de sindromes do intestino irritável (seguidamente, abreviado como IBS) . Mais detalhadamente, esta invenção refere-se à utilização de um composto tieno[3,2-b]piridinacarboxamida especifico como um ingrediente activo, para a produção de um medicamento para prevenção e tratamento de IBS com predominância de obstipação.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA A IBS é uma sindrome definida como um distúrbio funcional, no qual persistem sintomas abdominais, consistindo, principalmente, em dor abdominal e movimentos intestinais irregulares, mas para o qual não é possível identificar distúrbios orgânicos como as suas causas (Clinicai Gastroenterology, 2000, VOL. 15, N°. 13, p. 1607). Este está, frequentemente, associado com manifestações psicológicas, tais como, ansiedade e depressão.

De acordo com Roma II, os quais são critérios de diagnóstico para todos os distúrbios digestivos funcionais, 1 quando "não é encontrado quaisquer distúrbios orgânicos, apesar da existência de sintomas gastrointestinais inferiores", essa patologia é diagnosticada como um distúrbio funcional do intestino. Os distúrbios funcionais do intestino são divididos, adicionalmente, em IBS, diarreia funcional, obstipação funcional e dilatação abdominal funcional, com base nas suas sindromes caracteristicas. Resumidamente, diarreia funcional é diarreia crónica não acompanhada de dor abdominal, obstipação funcional é obstipação crónica não acompanhada por dor abdominal e dilatação abdominal funcional é um grupo de distúrbios que não apresentam dor abdominal mas, antes, distensão abdominal e gás como sintomas mais importantes (Clinicai Gastroenteroloqy, 2000, VOL. 15, N°. 13, p. 1698). A IBS é um distúrbio que não está incluído em qualquer de diarreia funcional, obstipação funcional e dilatação abdominal funcional, de forma a que possa ser considerado como um nome genérico para diarreia acompanhada de dor abdominal (IBS com predominância de diarreia), obstipação acompanhada por dor abdominal (IBS com predominância de obstipação) e distúrbios que são acompanhados por dor abdominal e diarreia e obstipação em alternância (IBS em alternância).

No presente, não existe qualquer fármaco erradicativo da IBS e tem sido realizado tratamento sintomático, para visar a melhoria dos sintomas de cada distúrbio. Cada tipo de IBS será, seguidamente, descrito, mais especificamente. Na IBS com predominância de diarreia, ocorre diarreia frequente com pequenos volumes de fezes, continuamente, durante um longo período. Tem sido, normalmente, utilizado um agente anticolinérgico com capacidade de controlo da contracção do músculo liso e tendo acção antiespasmódica, nesta IBS com predominância de diarreia. Em muitos casos, são utilizados agentes antiflatulência em combinação. A IBS com predominância 2 de obstipação consiste em obstipação espasmódica causada pela aceleração da motilidade intestinal. Para esta IBS com predominância de obstipação, é, frequentemente, utilizado um método de ajustamento da dureza das fezes, utilizando um laxante salino. Na IBS em alternância, ocorrem diarreia e obstipação, alternadamente. Consequentemente, o seu tratamento com um fármaco é difícil e é, normalmente, utilizado um aqente procinético. A Publicação da Patente Japonesa Não Examinada (Kokai) N°. Hei 5-310747 divulga que os compostos da presente invenção intensificam a motilidade gástrica, mais especificamente, os compostos da presente invenção aceleram o esvaziamento gástrico em murganhos ddy do sexo masculino, aceleram a contracção gástrica no cão, com um transdutor de medição da força de tracção ligado a este, e têm actividade antagonista para o receptor 5-HT3 (serotonina 3), no teste reflexivo de Bezold-Jarisch. No entanto, esta publicação não inclui, nem sugestões nem ensinamentos, sobre a relação entre os compostos da presente invenção e a função intestinal. A Publicação da Patente Japonesa Não Examinada (Kokai) N°. Hei 8-143573, divulga uma invenção que se refere a um agente preventivo ou terapêutico para doenças da disfunção da motilidade intestinal, a qual compreende, como um ingrediente activo, o composto tieno[3.2-b]piridinacarboxamida, descrito acima. Os exemplos específicos das doenças de disfunção da motilidade intestinal incluem a obstipação atónica, a obstipação espasmódica e a obstipação rectal. No entanto, apenas o Exemplo 2 da Publicação da Patente Japonesa Não Examinada (Kokai) N°. Hei 8-143573, demonstra, directamente, que o composto é eficaz para a obstipação. Um modelo da doença, utilizado neste 3 exemplo, deverá ser um modelo da obstipação atónica, uma vez que foi aplicada clonidina para o relaxamento do intestino como fármaco para esse fim. Esta publicação sugere, apenas, que o composto da presente invenção é eficaz para a obstipação atónica e não inclui uma divulgação especifica sobre a eficácia do composto na IBS com predominância de obstipação (como descrito acima, a IBS com predominância de obstipação pode ser considerada como uma obstipação espasmódica). 0 Pedido de Patente Europeia EP-A-1256581 refere-se a um medicamento compreendendo um derivado da tieno[3,2-b]piridinacarboxamida como um ingrediente activo, o qual é útil no tratamento preventivo e/ou terapêutico da doença do refluxo gastro-esofágico. 0 Pedido de Patente Europeia EP-A-0560348 refere-se a um derivado da tieno[3,2-b]piridina, aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e aos seus solvatos, eficazes para a prevenção e tratamento terapêutico dos sintomas devidos à hipanacinese gástrica, tais como azia, sensação de distensão abdominal, anorexia, sensação desagradável no abdómen superior, abdominalgia, náuseas, vómitos, causados pelas doenças subjacentes, tais como, gastrite aguda e crónica, úlcera do estômago e do duodeno, gastroneurose, gastroptose. 0 documento WO-A-0137824 refere-se a utilização de compostos tendo actividade agonista para 5HT3, em patologias envolvendo um relaxamento diminuído do fundo, em particular, dispepsia.

Pelo contrário, a presente invenção revelou, em primeiro lugar e experimentalmente, que os compostos 4 tieno[3,2-b]piridinacarboxamida específicos são eficazes contra a IBS com predominância de obstipação, pela administração dos referidos compostos a doentes humanos com IBS com predominância de obstipação. 0 objectivo da presente invenção é proporcionar uma utilização dos compostos tieno[3,2-b]piridinacarboxamida específicos, como ingredientes activos para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento da IBS com predominância de obstipação.

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

Quando o composto da presente invenção foi administrado a doentes humanos sofrendo de IBS com predominância de obstipação, o composto da presente invenção apresentou efeitos superiores para os doentes sofrendo de IBS com predominância de obstipação e a presente invenção foi realizada com base nestas verificações. A essência da presente é como descrito nas reivindicações.

Um ou não menos de dois compostos que estão incluídos dentro dos compostos tieno[3,2-b]piridinacarboxamida, como ingrediente activo para utilização na presente invenção, são representados pela fórmula referida acima. Na fórmula, o grupo alquilo inferior em R1 e R2 inclui um grupo alquiloCi-6, de um modo preferido, um grupo alquiloCi-4, tais como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo 1-propilo, grupo n-butilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo ou semelhantes. De entre estes, é preferido o grupo metilo. Os compostos em que, tanto R1, 5 como R2 são átomos de hidrogénio são também ingredientes activos preferidos para utilização na presente invenção. Quando R2 representa um grupo alquilo inferior, R2 pode substituir, na posição 2 um na posição 3 do anel de tieno[3,2—b]piridina.

Na fórmula acima referida (I), A representa um grupo 1-azabiciclo[3.2.2]nonilo ou um grupo 1-azabiciclo[2.2.2]octilo, de um modo preferido, um grupo 1-azabiciclo[2.2.2]octilo ou um substituinte em que o átomo de azoto destes grupos forma um N-óxido. Uma ligação entre o substituinte A e o grupo carboxamida do composto de fórmula (I), é formada por qualquer átomo de carbono do substituinte A e o átomo de azoto do grupo carboxamida. Por exemplo, o substituinte A pode incluir grupol-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, grupol-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo, grupol-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilo, grupol-azabiciclo[3.2.2]non-2-ilo, grupol-azabiciclo [3.2.2]non-3-ilo, grupol-azabiciclo[3.2.2]non-4-ilo, grupol-azabiciclo[3.2.2]non-5-ilo, grupol-azabiciclo[3.2.2]non-6-ilo, grupol-azabiciclo [3.2.2 ]non-7-ilo e os seus grupos N-óxido. 0 exemplo preferido inclui o grupo 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo. A configuração de um átomo de carbono do substituinte A que se liga ao átomo de azoto do grupo carboxamida não é particularmente limitada e o átomo pode estar, na configuração R um na configuração S. 0 substituinte A pode ser utilizado como um racemato ou como uma mistura de isómeros ópticos em qualquer proporção. Quando é utilizado um substituinte opticamente activo A, são utilizados, de um modo preferido, aqueles em que a configuração absoluta do átomo de carbono acima é a configuração R.

Entre os compostos como os ingredientes activos para utilização na presente invenção, os compostos particularmente 6 preferidos incluem racematos ou quaisquer isómeros opticamente activos ou seus N-óxidos, tais como N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il) -4,7-di-hidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N- (1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)-4,7-di-hidro-4-metil-7-oxo-tieno [3,2-b]piridina-6-carboxamida; N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)-4,7-di-hidro-4-etil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N- (1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)-4,7-di-hidro-2,4-dimetil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N- (1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)-4,7-di-hidro-3,4-dimetil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)-4,7-di-hidro-4-etil-2-metil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)-4,7-di-hidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N- (1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)-4,7-di-hidro-4-metil-7-oxo-tieno [3,2-b]piridina-6-carboxamida; N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)-4,7-di-hidro-4-etil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N- (1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)-4,7-di-hidro-2,4-dimetil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; 7 N- (1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)-4,7-di-hidro-3,4-dimetil-7 oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N- (1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)-4,7-di-hidro-4-eti1-2-metil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct.4-il)-4,7-di-hidro-7-oxo-tieno [3,2.b] piridina-6-carboxamida; N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-4-il)-4,7-di-hidro-4-metil-7-oxo tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-4-il)-4,7-di-hidro-4-etil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N- (1-azabiciclo[2,2,2]oct-4-il)-4,7-di-hidro-2,4-dimetil-7 oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N. (1.azabiciclo[2,2,2]oct.4.il)-4,7-di-hidro-3,4.dimetil-7 oxo-tieno[3,2.b]piridina. 6-carboxamida; N- (1-azabiciclo[2,2,2]oct-4-il)-4,7-di-hidro-4-eti1-2-metil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N-(1-azabiciclo[3,2,2]ηοη-2-il)-4,7.di-hidro-7-oxo-tieno [3,2.b]piridina-6-carboxamida; N- (1-azabiciclo[3,2,2]ηοη-2-il)-4,7-di-hidro-4-metil-7-oxo tieno [3.2-b]piridina 6-carboxamida; N-(1-azabiciclo[3,2,2]ηοη-2-il)-4,7-di-hidro-4-etil-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N-(1-azabiciclo[3,2,2]ηοη-2-il)-4,7-di-hidro-2,4-dimetil-7-oxo-tieno[3,2—b]piridina-6-carboxamida; N-(1-azabiciclo[3, 2,2]ηοη-2-il)-4,7-di-hidro-3,4-dimetil-7-oxo-tienol[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N-(1-azabiciclo[3,2,2]ηοη-2-il)-4,7-di-hidro-4-etil-2-metil-7-oxo-tieno[3,2-b]-piridina-6-carboxamida; N-(1-azabiciclo[3,2,2]ηοη-3-il)-4,7-di-hidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N-(1-azabiciclo[3,2,2]ηοη-4-il)-4,7-di-hidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N- (1-azabiciclo[3,2,2]ηοη-5-il)-4,7-di-hidro-7-oxo-tieno [3,2-b]piridina-6-carboxamida; N-(1-azabiciclo[3,2,2]ηοη-6-il)-4,7-di-hidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; e N- (1-azabiciclo[3,2,2]ηοη-7-il)-4,7-di-hidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida. No entanto, os ingredientes activos para utilização na presente invenção não estão limitados a estes compostos.

De entre estes, o composto mais preferido é em R-(-)-N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)-4,7-di-hidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida [também designado como (R)-N-(3-quinuclidinil)-7-oxo-4,7-di-hidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida] ou seu N-óxido. Quando R1 é um átomo de hidrogénio, na fórmula (I) acima referida, com o anel 4,7-di-hidro-7-oxo- 9 tieno[3,2-b]piridina como o anel heteroaromático, o anel 7-hidroxitieno[3,2-b]piridina pode estar, também, presente como seu tautómero. Esses tautómeros abrangem, também, os ingredientes activos para utilização na presente invenção.

Os compostos acima referidos para utilização na presente invenção podem ser preparados de acordo com os métodos descritos na Publicação da Patente Japonesa Não Examinada (Kokai) N°. Hei 5-310747 (documento EP 560348).

Os ingredientes activos para utilização na presente invenção podem ser utilizados sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos acima referidos. Esses sais incluem sais de adição ácida, sais de amónio quaternário e semelhantes. Esses sais de adição ácida, farmaceuticamente aceitáveis, incluem, por exemplo, sais de adição de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, fosfato e semelhantes e seus sais de adição de ácidos orgânicos, tais como oxalato, maleato, fumarato, lactato, malato, citrato, tartarato, benzoato, metanossulfonato e semelhantes.

Os sais de amónio quaternário incluem, por exemplo, sais de amónio quarternário com halogenetos de alquilo inferior, tais como iodeto de metilo, brometo de metilo, iodeto de etilo, brometo de etilo e semelhantes; sulfonato de alquilo inferior, tais como metanossulfonato de metilo, metanossulfonato de etilo e semelhantes; e arilsulfonatos de alquilo inferior, tal como p-toluenessulfonato de metilo e semelhantes.

Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão, também, presentes sob a forma de solvatos ou 10 de hidratos. Estes solvatos e hidratos podem ser utilizados como ingredientes activos, para utilização na presente invenção.

Os compostos acima referidos, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou os seus solvatos ou hidratos podem ser administrados, per se, aos doentes e, geralmente, é preferido que sejam preparadas e administradas aos doentes composições farmacêuticas contendo um ou não menos de dois ingredientes activos. Essas composições farmacêuticas incluem preparações farmacêuticas para administração oral, tais como comprimidos, cápsulas, grânulos finos, pós, pilulas, trociscos, comprimidos sublinguais e preparações liquidas e semelhantes e preparações farmacêuticas para administração parentérica, tais como, injecções, supositórios, unguentos, emplastros e semelhantes.

Os comprimidos ou as cápsulas para administração oral são, normalmente, proporcionados sob uma forma de dosagem unitária e podem ser preparados pela adição de veículos farmacêuticos convencionais, tais como ligantes, agentes de enchimento, diluentes, agentes de compressão, lubrificantes, desintegrantes, agentes corantes, agentes aromatizantes e agentes humidificantes. Os comprimidos podem ser revestidos, por exemplo, pela utilização de um agente de revestimento entérico, de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Podem ser utilizados, por exemplo, agentes de enchimento, tais como, celulose, manitol ou lactose; agentes desintegrantes, tais como, amido, polivinilpirrolidona, derivados do amido ou glicolato de amido de sódio; lubrificantes, tal como estearato de magnésio; e agentes humidificantes, tal como, laurilsulfato de sódio. 11

As preparações líquidas para administração oral podem ser proporcionadas sob a forma de, por exemplo, soluções, emulsões suspensões, xaropes e elixires aquosos ou oleosos, assim como de formulações secas que são re-dissolvidas em água ou num meio adequado, antes da utilização. Essas formulações líquidas, aditivos convencionais, tais como por exemplo, agentes de prevenção da precipitação tais como, sorbitol, xarope, metilcelulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gordura comestível hidrogenada; emulsionantes, tais como lecitina, mono-oleato de sorbitano ou goma arábica; meios não aquosos, tais como óleo de amêndoa, óleo de coco refinado, ésteres oleosos (e. g., ésteres de glicerina), propilenoglicol ou álcool etílico (pode ser incluído óleo comestível); conservantes, tais como éster metílico, éster etílico ou éster propílico do ácido ácido p-hidroxibenzóico ou sórbico; e, se necessário, agentes aromatizantes ou agentes corantes convencionais.

As preparações farmacêuticas para administração oral podem ser preparadas de acordo com os métodos bem conhecidos na técnica, tais como mistura, enchimento ou compressão. Para além disso, é possível a dispersão do ingrediente activo numa preparação contendo uma grande quantidade de enchimento, pela operação de mistura repetitiva. As preparações farmacêuticas para administração parentérica são, geralmente, proporcionadas como preparações sob a forma de dosagem unitária do tipo líquido, contendo o composto como o ingrediente activo e um meio esterilizado. As preparações farmacêuticas para a administração parentérica podem ser preparadas por dissolução do composto no meio, submissão da solução a esterilização por filtração, enchimento de frascos ou ampolas adequados com solução resultante e, seguidamente, por selagem dos frascos ou das 12 ampolas. É possível a congelação da composição, enchimento de frascos e, seguidamente, a remoção da humidade sob vácuo, para melhorar a estabilidade. As suspensões parentéricas podem ser preparadas, substancialmente, pelos mesmos métodos aplicados à solução parentérica e, de um modo preferido, podem ser preparadas por suspensão do ingrediente activo num meio e submissão da suspensão resultante a esterilização, pela utilização de óxido de etileno ou semelhante. Para além disso, podem ser, também, adicionados tensioactivos, agentes humidificantes e semelhantes, para que possa ser realizada a dispersão uniforme do ingrediente activo. A dose do composto acima referido como ingrediente activo pode ser decidida com base no objectivo do tratamento terapêutico ou preventivo, do tipo de doenças a serem tratadas ou prevenidas, das patologias, peso corporal, idade, sexo e semelhantes do doente. Em geral, podem ser administradas cerca de 0,001 a cerca de 10 mg, oralmente, ou podem ser administradas cerca de 0,001 a cerca de 10 mg intravenosamente, a um adulto diariamente. Essas doses, de um modo desejável, podem ser administradas uma vez ou várias vezes por dia como porções divididas.

BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA A Fig. 1 mostra a taxa de melhoria em função de cada descrição do estado das fezes, dificuldade na defecação, sensação de fezes residuais após a defecação, dilatação abdominal, desconforto abdominal e dor abdominal, por administração de placebo e 0,2 mg do medicamento da presente invenção. Nas Figuras, P no eixo horizontal mostra o grupo ao 13 qual foi administrado placebo e 0,2 mg mostra o grupo ao qual foram administradas 0,2 mg do medicamento da presente invenção.

MELHOR FORMA DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção será explicada, mais detalhadamente, de acordo com os exemplos seguintes. No entanto, o âmbito da invenção não é limitado a estes exemplos. No exemplo seguinte, é utilizado cloridrato de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-7-hidroxitieno[3,2 —b]-piridina-6-carboxamida (um tautómero de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4 ,7-di-hidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida), preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 2 da Publicação da Patente Japonesa Não Examinada (Kokai) N°. Hei 5-310747, como medicamento da presente invenção. (Exemplo 1)

Foram estudados os efeitos clínicos do medicamento da presente invenção em doentes sofrendo de IBS com predominância de obstipação (de acordo com os critérios de diagnóstico de Roma II) · O teste aqui realizado foi um teste de dupla voltagem com dois grupos. Foi administrado placebo a um grupo e foram administradas 0,2 g (duas vezes por dia) do medicamento da presente invenção ao outro. O período de administração consistiu em 2 semanas de rastreio e 4 semanas de tratamento. A apreciação global dos doentes após a realização do tratamento foi avaliada através de uma clasificação de 5 níveis, ou seja, "altamente 14 eficaz", "moderadamente eficaz", "ligeiramente eficaz", "não eficaz" e "piorou". Os resultados são mostrados na Tabela 1. Para além disso, na FIG. 1 é mostrada uma proporção da melhoria de cada sintoma, ou seja, estado das fezes, dificuldade na defecação, sensação de fezes residuais após a defecação, dilatação abdominal, desconforto abdominal e dor abdominal (Tabela 1)

Altamente eficaz Moderadamente eficaz Ligeiramente eficaz Não eficaz Piorou Total Grupo do Placebo 1 2 6 1 0 10 Grupo de Administração de 0,2 mg 0 5 2 2 0 9

Quando a percentagem total dos casos altamente eficazes e moderadamente eficazes foi considerada como uma proporção da eficácia, esta foi de 56% no grupo do medicamento, enquanto que esta foi de 30% no grupo do placebo. A partir deste resultado, foi verificado que a eficácia do primeiro grupo é, cerca de, duas vezes superior à do grupo do placebo, de forma que este é útil como um remédio para a IBS com predominância de obstipação. Como é evidente a partir da FIG. 1, o grupo ao qual foi administrado o medicamento da presente invenção apresentou uma proporção de melhoria que excedeu o grupo do placebo em quaisquer sintomas típicos da IBS com predominância de obstipação. Isto sugere, também, que o composto da presente invenção seja útil como um remédio para a IBS do tipo de obstipação. 15

Em British Journal of Farmaceutical Practice, Março de 1987, pp. 62-64 são descritos os resultados da administração de senosido, o qual é um laxante comercialmente disponível, a doentes com IBS. De acordo com este relatório, a classificação subjectiva média do senosido é de 2,7. Tendo em consideração que a classificação "no limite entre a eficácia e ineficácia (melhoria marqinal)" é 2 e a "liqeiramente eficaz (pequena melhoria)" é 3, a do senosido excede "no limite entre a eficácia e ineficácia (melhoria marqinal)" mas é inferior a "pequena melhoria". Em Clinicai Gastroenterology, 2000, VOL. 25, N°. 13, p. 1755, é descrito, que "é conveniente evitar a utilização de laxantes estimulantes (o senosido é um dos laxantes estimulantes) para a obstipação espasmódica (IBS com predominância de obstipação), devido ao seu potencial para piorar a dor abdominal".

Foi verificado, a partir dos relatórios acima descritos, que não é expectável que o senosido apresente um efeito significativo, como um remédio para a IBS do tipo de obstipação ou este não é adequado para o tratamento da IBS com predominância de obstipação. Isto sugere que os laxantes não sejam sempre eficazes no tratamento da IBS do tipo de obstipação.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL A presente invenção comprovou, em primeiro lugar, que os medicamentos da presente invenção apresentam uma taxa de eficácia de cerca de duas vezes a do placebo e melhoraram todas as doenças e sintomas característicos da IBS com predominância de obstipação e esta tornou evidente que os medicamentos da 16 presente invenção são úteis como medicamentos terapêuticos para a IBS com predominância de obstipação.

Lisboa, 24 de Agosto de 2007 17

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um derivado de tieno[3,2-b]piridinacarboxamida representado pela fórmula (I), seguinte:

   em que R1 e R2, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo inferior e A representa um substituinte seleccionado do grupo consistindo num grupo 1-azabiciclo[3.2.2]nonilo, num grupo 1-azabiciclo[2.2.2]octilo e seus N-óxidos ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento da dor abdominal ou desconforto associado com a IBS com predominância de obstipação ou para a prevenção e/ou tratamento da IBS com predominância de obstipação.
2. 2. Utilização da Reivindicação 1, em que R1 e R2, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.
3. 3. Utilização da Reivindicação 1 ou da Reivindicação 2, em que A representa um grupo 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo ou um seu N-óxido. 1
4. 4. Utilização de qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, em que o referido derivado do medicamento é qualquer um de N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4,7-di-hidro-7-oxo-tieno [3,2-b]piridina-6-carboxamida,(R)-N-(1-azabiciclo [2.2.2] oct -3-il)-4,7-di-hidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida, (S)-N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4,7-di-hidro-7-oxo-tieno[3,2-b]-piridina-6-carboxamida ou um seu tautómero.
5. 5. Utilização de qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, em que o referido derivado do medicamento está na forma de um sal de cloridrato.
6. 6. Utilização de (R),N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4,7-di-hidro-7-oxo-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida ou de um seu tautómero na produção de um medicamento para o tratamento da dor ou do desconforto abdominal associado com a IBS com predominância de obstipação ou para a prevenção e/ou tratamento de IBS com predominância de obstipação.
7. 7. Utilização da Reivindicação 6, em que o referido derivado do medicamento está sob a forma de um sal de cloridrato.
8. 8. Utilização de qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, em que o medicamento se destina à administração oral.
9. 9. Utilização de qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, em que o medicamento se destina à prevenção e/ou tratamento da dor ou do desconforto abdominal, associados com a IBS com predominância de obstipação. Lisboa, 24 de Agosto de 2007 2