JPWO2003018012A1 - 便秘型ibs予防剤/治療剤 - Google Patents
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Abstract
(式中、R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子又は低級アルキル基を示し、Aは1−アザビシクロ[3.2.2]ノニル基、1−アザビシクロ[2.2.2]オクチル基、又はそれらのN−オキサイドからなる群から選ばれる置換基を示す)で示されるチエノ[3,2−b]ピリジンカルボキサミド誘導体、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物若しくは水和物を有効成分として含有する、新規な便秘型IBS予防剤及び/又は治療剤。
Description
技術分野
本発明は過敏性腸症候群(以下、IBSと略す。)の予防や治療に有用な医薬の発明に関する。より具体的には、特定のチエノ[3,2−b]ピリジンカルボキサミド化合物を有効成分とする、便秘型IBSの予防や治療に有用な医薬に関する。
背景技術
IBSとは腹痛と便通異常を主体とする消化器症状が持続するが、その原因としての器質的疾患を同定しえない機能的疾患であるという概念の症候群である(臨床消化器内科、2000年、VOL.15、No.13、1697ページ)。また、不安感、抑うつ感などの精神症状を伴うことも少なくない。
機能性消化管障害全体の診断基準である、RomeIIによれば「下部消化管症状はあるが器質的疾患が見出されない」状態を機能性腸障害と診断し、そのうえで特徴的な症候群をもつものをIBS、機能性下痢、機能性便秘、機能性腹部膨満に細分している。これを簡潔にいえば、機能性下痢は腹痛のない慢性の下痢、機能性便秘は腹痛のない慢性の便秘、機能性腹部膨満は腹痛が優勢でない腹部膨満とガスを主徴とする疾患群である(臨床消化器内科、2000年、VOL.15、No.13、1698ページ)。従ってIBSは機能性下痢、機能性便秘、機能性腹部膨満のいずれにも該当しない疾患をいうので、腹痛を伴う下痢疾患(下痢型IBS)、腹痛を伴う便秘疾患(便秘型IBS)及び腹痛を伴い下痢と便秘を交互に発症する疾患(交替型IBS)の総称と考えることができる。
現在の所、IBSの根治薬は存在せず、各タイプの症状軽減を目的にした対症療法が行われている。ここで、IBSの各タイプについてより詳しく述べる。下痢型IBSは長期間にわたり少量頻回の下痢が持続する。この下痢型IBSに対しては平滑筋の収縮を抑制し鎮痙作用を有する抗コリン薬がよく用いられている。また多くの場合、整腸薬も併用されている。便秘型IBSは腸管の運動が亢進しているために起こる痙攣整便秘である。便秘型IBSに対しては塩類下剤を用いて便の硬さを調節する方法が良く用いられる。交替型IBSは時期により下痢と便秘が交替するタイプである。それゆえ一定の薬剤で調節することは困難で、基本的には消化管運動機能改善薬が用いられる。
特開平5−310747号公報には、本発明化合物が胃運動機能を増大させることが開示されており、具体的には雄性ddyマウスにおける胃排出促進作用、ストレフォーストランスジューサーを縫着した犬の胃収縮運動の促進作用、及びベゾルト−ヤリッシュ(Bezold−Jarish)反射試験による5−HT3(セロトニン3)受容体拮抗活性を有することが開示されている。しかしながら、この刊行物には、本発明化合物と腸機能との関係については示唆ないし教示されていない。
また、特開平8−143573号公報には、上述のチエノ[3,2−b]ピリジンカルボキサミド化合物を有効成分として含む腸管運動機能不全性疾患の予防・治療剤に係る発明が開示されていて、腸管運動機能不全性疾患の具体例として、弛緩性便秘、痙攣性便秘、直腸性便秘等が挙げられている。しかしながら、特開平8−143573号公報において便秘に有効であることを直接示しているのは実施例2だけである。そしてここで用いている病態モデルは腸管を弛緩させる薬剤であるクロニジンを使用しているので、弛緩性便秘モデルを指す。従って同公報では本発明化合物が弛緩性便秘に有効であることを具体的に開示しているにすぎず、便秘型IBS(既に述べたように痙攣性便秘と考えることができる。)に対して有効であるということは具体的に開示されていない。
一方、本発明は特定のチエノ[3,2−b]ピリジンカルボキサミド化合物をヒトの便秘型IBS患者に投与し、便秘型IBSに有効であることを初めて実験的に明らかにしたものである。
本発明の目的は、特定のチエノ[3,2−b]ピリジンカルボキサミド化合物(以下、本発明化合物と略すことがある。)を有効成分とする便秘型IBS予防剤及び/又は治療剤を提供することにある。
本発明の開示
本発明化合物をヒトのIBS患者に投与したところ、本発明化合物が便秘型IBSの患者に対して優れた効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の要旨は以下に示すとおりである。
1.下記の式:
(式中、R1およびR2はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を示し、Aは1−アザビシクロ[3.2.2]ノニル基、1−アザビシクロ[2.2.2]オクチル基、またはそれらのN−オキサイドからなる群から選ばれる置換基を示す)で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物若しくは水和物を有効成分として含む便秘型IBSの予防剤及び/又は治療剤。
2.R1及びR2がそれぞれ独立に水素原子またはメチル基を示す上記予防剤及び/又は治療剤。
3.Aが1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル基またはそのN−オキサイドである上記予防剤及び/又は治療剤。
4.上記式(I)の化合物がN−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド、(R)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド、(S)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミドのいずれかである上記予防剤及び/又は治療剤。
5.有効成分が塩酸塩の形態である上記予防剤及び/又は治療剤。
6.上記式(I)の化合物が(R)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド塩酸塩である上記予防剤及び/又は治療剤。
本発明の予防剤及び/又は治療剤の有効成分として、上記式で示されるチエノ[3,2−b]ピリジンカルボキサミド化合物に包含される化合物の一種または二種以上を用いることができる。式中、R1およびR2における低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等のC1−C6アルキル基、好ましくはC1−C4アルキル基を挙げることができ、これらのうち、メチル基が好ましい。また、R1及びR2が共に水素原子である化合物も本発明医薬の好ましい有効成分である。さらに、R2が低級アルキル基を示す場合、R2はチエノ[3,2−b]ピリジン環の2位または3位のいずれかに置換することができる。
上記式(I)中、Aは1−アザビシクロ[3.2.2]ノニル基もしくは1−アザビシクロ[2.2.2]オクチル基、好ましくは1−アザビシクロ[2.2.2]オクチル基を示すか、またはこれらの基中の窒素原子がN−オキサイドとなった置換基を示す。式(I)で示される化合物の置換基Aとカルボキサミド基との結合は、置換基A中の任意の炭素原子とカルボキサミド基の窒素原子とにより形成される。例えば、置換基Aとして、1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル基、1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル基、1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−4−イル基、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル基、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル基、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル基、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−5−イル基、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−6−イル基、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−7−イル基、およびそれらのN−オキシドである基を例示することができ、好ましい例として1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル基が挙げられる。
カルボキサミド基の窒素原子に結合する置換基A中の炭素原子の立体配置は特に制限されず、R−配置またはS−配置のいずれであってもよい。また、置換基Aとしてラセミ体や光学活性体の任意の割合の混合物を用いてもよい。光学活性の置換基Aを用いる場合には、上記の炭素原子の絶対配置がR−配置のものを用いることが好ましい。
本発明の予防剤及び/又は治療剤の有効成分である化合物のうち、特に好ましい化合物として、N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−4−メチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−4−エチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−2,4−ジメチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−3,4−ジメチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−4−エチル−2−メチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−4,7−ジヒドロ−4−メチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−4,7−ジヒドロ−4−エチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−4,7−ジヒドロ−2,4−ジメチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−4,7−ジヒドロ−3,4−ジメチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−4,7−ジヒドロ−4−エチル−2−メチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−4−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−4−イル)−4,7−ジヒドロ−4−メチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−4−イル)−4,7−ジヒドロ−4−エチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−4−イル)−4,7−ジヒドロ−2,4−ジメチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−4−イル)−4,7−ジヒドロ−3,4−ジメチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−4−イル)−4,7−ジヒドロ−4−エチル−2−メチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル)−4,7−ジヒドロ−4−メチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル)−4,7−ジヒドロ−4−エチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル)−4,7−ジヒドロ−2,4−ジメチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル)−4,7−ジヒドロ−3,4−ジメチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル)−4,7−ジヒドロ−4−エチル−2−メチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−5−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−6−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;および
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−7−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
などのラセミ体または任意の光学活性体、あるいはそれらのN−オキシド体を挙げることができるが、本発明の治療剤の有効成分はこれらの化合物に限定されることはない。
これらのうち、さらに好ましい化合物は、(R)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド[(R)−N−(3−キヌクリジニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミドとも称する。]、またはそのN−オキシド体である。なお、前記式(I)においてR1が水素原子を示す場合、ヘテロ芳香環部である4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン環は、その互変異性体である7−ヒドロキシチエノ[3,2−b]ピリジン環としても存在可能である。このような互変異性体も本発明の治療剤の有効成分に包含される。
本発明の有効成分である上記の化合物は、特開平5−310747号公報(EP560348号公報)に記載の方法に従って合成することができる。
本発明の治療剤の有効成分としては、上記の化合物の薬学的に許容される塩を用いてもよい。このような塩としては、酸付加塩や第4級アンモニウム塩等を挙げることができる。薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩や、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
また、第4級アンモニウム塩としては、例えばメチルヨージド、メチルブロミド、エチルヨージド、エチルブロミド等の低級アルキルハロゲニド;メチルメタンスルホネート、エチルメタンスルホネート等の低級アルキルスルホネート;メチルp−トルエンスルホネート等の低級アルキルアリールスルホネート等との第4級アンモニウム塩を挙げることができる。
式(I)で示される化合物または薬学的に許容されるその塩は、溶媒和物若しくは水和物として存在することもあるので、本発明の治療剤の有効成分として、これらの溶媒和物若しくは水和物を用いてもよい。
本発明の治療剤の有効成分である上記化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物若しくは水和物は、それ自体を患者に投与してもよいが、一般には、これらの有効成分の1種または2種以上を含む医薬組成物を製造して患者に投与することが好適である。このような医薬組成物として、錠剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ、舌下剤、または液剤などの経口投与用の製剤、あるいは、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤などの非経口投与用の製剤を例示することができる。
経口投与用の錠剤またはカプセル剤は、通常は単位投与物として提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤及び湿潤剤のような通常の製剤用担体を添加して製造することができる。錠剤は、この当業界で周知の方法に従って、例えば腸溶性コーティング剤を用いてコーティングすることができ、例えば、セルロース、マンニトール、またはラクトースなどの充填剤;澱粉、ポリビニルポリピロリドン、澱粉誘導体、またはナトリウム澱粉グリコラートなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を用いることができる。
経口投与用の液剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤などの他、使用前に水または適当な媒体により再溶解されうる乾燥製剤として提供される。このような液剤には、通常の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪のような沈澱防止剤、レシチン、ソルビタンモノオレート、アラビアゴムのような乳化剤、アーモンド油、精留ココナッツ油、油状エステル(例えばグリセリンのエステル)、プロピレングリコール、エチルアルコールのような(食用油も包含しうる)非水性媒体、p−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル、若しくはプロピルエステル、またはソルビン酸のような保存剤、及び必要に応じて通常の香味剤または着色剤を配合することができる。
経口投与用の製剤は、混合、充填、または打錠などの当業界で周知の方法により製造することができる。また反復配合操作を用いて、多量の充填剤などを使用した製剤中に有効成分を分布させてもよい。非経口投与用の製剤は、一般には、有効成分である化合物と滅菌媒体とを含有する液体単位投与量製剤として提供される。非経口投与用の溶液は、通常、化合物を媒体に溶解させて滅菌濾過し、次に適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封することにより製造される。安定性を高めるために、組成物を凍結させた後にバイアル中に充填し、水を真空下で除去してもよい。非経口懸濁液は、実質的に非経口溶液の場合と同じ方法で製造されるが、有効成分を媒体に懸濁させてエチレンオキシドなどにより滅菌することにより好適に製造できる。また、有効成分が均一分布となるように、必要に応じて界面活性剤、湿潤剤等を添加してもよい。
有効成分である上記化合物の投与量は、治療や予防の目的、治療または予防すべき疾患の種類、患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定すればよいが、通常の場合、成人1日あたり経口投与により0.001〜10mg、または静脈内投与により0.001〜10mg程度を投与することができる。このような投与量を1日あたり1回〜数回に分けて投与するのが望ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例では、特開平5−310747号公報の実施例2に記載の方法に従って製造した(R)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−7−ヒドロキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド((R)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミドの互変異性体)塩酸塩を本発明医薬として用いた。
(実施例1)
便秘型IBS患者(RomeII診断基準に準じる)における本発明医薬の臨床効果を検討した。
試験方法は、プラセボおよび本発明医薬0.2mg(一日2回投与)の2群による二重盲検試験、投与期間はスクリーニング期間2週間および治療期間4週間とした。有効性は治験終了時における患者の総合的印象を著効、有効、やや有効、効果なし、悪化の5段階で評価した結果を表1に示す。また、便症状、排便困難感、残便感、腹部膨満感、腹部不快感および腹痛の各症状に対する改善率を図1に示す。
有効以上の症例の比率を有効率として算出すると、プラセボ群30%に対し、本発明医薬投与群は56%という結果であった。従って本発明医薬投与群の有効率はプラセボ投与群のそれと比較して約2倍であり、便秘型IBS治療剤として有用であることがわかる。また、図1から明らかなように、本発明医薬投与群は便秘型IBSに特徴的な疾患症状のすべてにおいてプラセボ投与群を上回る改善率を示した。このことからも本発明化合物は便秘型IBS治療剤として有用であることがわかる。
ところで、下剤として市販されているセンノサイドをIBS患者に投与した結果がBritish Journal of Pharmaceutical Practice,1987,March,62−64ページに報告されている。この報告によるとセンノサイドのサブジェクティブスコアーの平均値は2.7である。この値は「有効と無効の境界(Marginal improvement)」の値が2、「やや有効(Small improvement)」の値が3であることを考えると、センノサイドは「有効と無効の境界(Marginal improvement)」を越えて「やや有効」未満ということになる。
また、臨床消化器内科、2000年、VOL.15、No.13、1755ページには「腹痛を増強する恐れがあるので、痙攣性便秘(便秘型IBS)に対しては刺激性下剤(センノサイドは刺激性下剤の1種である)を使用しないのが原則である」と報告されている。
これらの報告をまとめるとセンノサイドは便秘型IBSの治療に用いてもあまり効果が期待できない、または便秘型IBSの治療には適さないと考えることができる。従って、下剤であればそのすべてが便秘型IBSに有効であるとはいえず、便秘型IBS治療に適さない下剤も存在するということがわかる。
産業上の利用可能性
本発明医薬が有効率においてプラセボの約2倍であり、便秘型IBSに特徴的な疾患症状のすべてをプラセボ以上に改善することを本願発明は初めて明らかし、本発明医薬が便秘型IBS治療剤として有用であることが明らかにされた。
なお、本出願は日本国特許出願番号:特願2001−254662号に基づく優先権を主張して出願されたものである。
【図面の簡単な説明】
第1図はプラセボおよび本発明医薬0.2mg投与による便症状、排便困難感、残便感、腹部膨満感、腹部不快感および腹痛の各症状に対する改善率を示す。なお、横軸のPはプラセボ投与群、0.2mgは本発明医薬0.2mg投与群を示す。
本発明は過敏性腸症候群(以下、IBSと略す。)の予防や治療に有用な医薬の発明に関する。より具体的には、特定のチエノ[3,2−b]ピリジンカルボキサミド化合物を有効成分とする、便秘型IBSの予防や治療に有用な医薬に関する。
背景技術
IBSとは腹痛と便通異常を主体とする消化器症状が持続するが、その原因としての器質的疾患を同定しえない機能的疾患であるという概念の症候群である(臨床消化器内科、2000年、VOL.15、No.13、1697ページ)。また、不安感、抑うつ感などの精神症状を伴うことも少なくない。
機能性消化管障害全体の診断基準である、RomeIIによれば「下部消化管症状はあるが器質的疾患が見出されない」状態を機能性腸障害と診断し、そのうえで特徴的な症候群をもつものをIBS、機能性下痢、機能性便秘、機能性腹部膨満に細分している。これを簡潔にいえば、機能性下痢は腹痛のない慢性の下痢、機能性便秘は腹痛のない慢性の便秘、機能性腹部膨満は腹痛が優勢でない腹部膨満とガスを主徴とする疾患群である(臨床消化器内科、2000年、VOL.15、No.13、1698ページ)。従ってIBSは機能性下痢、機能性便秘、機能性腹部膨満のいずれにも該当しない疾患をいうので、腹痛を伴う下痢疾患(下痢型IBS)、腹痛を伴う便秘疾患(便秘型IBS)及び腹痛を伴い下痢と便秘を交互に発症する疾患(交替型IBS)の総称と考えることができる。
現在の所、IBSの根治薬は存在せず、各タイプの症状軽減を目的にした対症療法が行われている。ここで、IBSの各タイプについてより詳しく述べる。下痢型IBSは長期間にわたり少量頻回の下痢が持続する。この下痢型IBSに対しては平滑筋の収縮を抑制し鎮痙作用を有する抗コリン薬がよく用いられている。また多くの場合、整腸薬も併用されている。便秘型IBSは腸管の運動が亢進しているために起こる痙攣整便秘である。便秘型IBSに対しては塩類下剤を用いて便の硬さを調節する方法が良く用いられる。交替型IBSは時期により下痢と便秘が交替するタイプである。それゆえ一定の薬剤で調節することは困難で、基本的には消化管運動機能改善薬が用いられる。
特開平5−310747号公報には、本発明化合物が胃運動機能を増大させることが開示されており、具体的には雄性ddyマウスにおける胃排出促進作用、ストレフォーストランスジューサーを縫着した犬の胃収縮運動の促進作用、及びベゾルト−ヤリッシュ(Bezold−Jarish)反射試験による5−HT3(セロトニン3)受容体拮抗活性を有することが開示されている。しかしながら、この刊行物には、本発明化合物と腸機能との関係については示唆ないし教示されていない。
また、特開平8−143573号公報には、上述のチエノ[3,2−b]ピリジンカルボキサミド化合物を有効成分として含む腸管運動機能不全性疾患の予防・治療剤に係る発明が開示されていて、腸管運動機能不全性疾患の具体例として、弛緩性便秘、痙攣性便秘、直腸性便秘等が挙げられている。しかしながら、特開平8−143573号公報において便秘に有効であることを直接示しているのは実施例2だけである。そしてここで用いている病態モデルは腸管を弛緩させる薬剤であるクロニジンを使用しているので、弛緩性便秘モデルを指す。従って同公報では本発明化合物が弛緩性便秘に有効であることを具体的に開示しているにすぎず、便秘型IBS(既に述べたように痙攣性便秘と考えることができる。)に対して有効であるということは具体的に開示されていない。
一方、本発明は特定のチエノ[3,2−b]ピリジンカルボキサミド化合物をヒトの便秘型IBS患者に投与し、便秘型IBSに有効であることを初めて実験的に明らかにしたものである。
本発明の目的は、特定のチエノ[3,2−b]ピリジンカルボキサミド化合物(以下、本発明化合物と略すことがある。)を有効成分とする便秘型IBS予防剤及び/又は治療剤を提供することにある。
本発明の開示
本発明化合物をヒトのIBS患者に投与したところ、本発明化合物が便秘型IBSの患者に対して優れた効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の要旨は以下に示すとおりである。
1.下記の式:
(式中、R1およびR2はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を示し、Aは1−アザビシクロ[3.2.2]ノニル基、1−アザビシクロ[2.2.2]オクチル基、またはそれらのN−オキサイドからなる群から選ばれる置換基を示す)で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物若しくは水和物を有効成分として含む便秘型IBSの予防剤及び/又は治療剤。
2.R1及びR2がそれぞれ独立に水素原子またはメチル基を示す上記予防剤及び/又は治療剤。
3.Aが1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル基またはそのN−オキサイドである上記予防剤及び/又は治療剤。
4.上記式(I)の化合物がN−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド、(R)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド、(S)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミドのいずれかである上記予防剤及び/又は治療剤。
5.有効成分が塩酸塩の形態である上記予防剤及び/又は治療剤。
6.上記式(I)の化合物が(R)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド塩酸塩である上記予防剤及び/又は治療剤。
本発明の予防剤及び/又は治療剤の有効成分として、上記式で示されるチエノ[3,2−b]ピリジンカルボキサミド化合物に包含される化合物の一種または二種以上を用いることができる。式中、R1およびR2における低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等のC1−C6アルキル基、好ましくはC1−C4アルキル基を挙げることができ、これらのうち、メチル基が好ましい。また、R1及びR2が共に水素原子である化合物も本発明医薬の好ましい有効成分である。さらに、R2が低級アルキル基を示す場合、R2はチエノ[3,2−b]ピリジン環の2位または3位のいずれかに置換することができる。
上記式(I)中、Aは1−アザビシクロ[3.2.2]ノニル基もしくは1−アザビシクロ[2.2.2]オクチル基、好ましくは1−アザビシクロ[2.2.2]オクチル基を示すか、またはこれらの基中の窒素原子がN−オキサイドとなった置換基を示す。式(I)で示される化合物の置換基Aとカルボキサミド基との結合は、置換基A中の任意の炭素原子とカルボキサミド基の窒素原子とにより形成される。例えば、置換基Aとして、1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル基、1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル基、1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−4−イル基、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル基、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル基、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル基、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−5−イル基、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−6−イル基、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−7−イル基、およびそれらのN−オキシドである基を例示することができ、好ましい例として1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル基が挙げられる。
カルボキサミド基の窒素原子に結合する置換基A中の炭素原子の立体配置は特に制限されず、R−配置またはS−配置のいずれであってもよい。また、置換基Aとしてラセミ体や光学活性体の任意の割合の混合物を用いてもよい。光学活性の置換基Aを用いる場合には、上記の炭素原子の絶対配置がR−配置のものを用いることが好ましい。
本発明の予防剤及び/又は治療剤の有効成分である化合物のうち、特に好ましい化合物として、N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−4−メチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−4−エチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−2,4−ジメチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−3,4−ジメチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−4−エチル−2−メチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−4,7−ジヒドロ−4−メチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−4,7−ジヒドロ−4−エチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−4,7−ジヒドロ−2,4−ジメチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−4,7−ジヒドロ−3,4−ジメチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−4,7−ジヒドロ−4−エチル−2−メチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−4−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−4−イル)−4,7−ジヒドロ−4−メチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−4−イル)−4,7−ジヒドロ−4−エチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−4−イル)−4,7−ジヒドロ−2,4−ジメチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−4−イル)−4,7−ジヒドロ−3,4−ジメチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−4−イル)−4,7−ジヒドロ−4−エチル−2−メチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル)−4,7−ジヒドロ−4−メチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル)−4,7−ジヒドロ−4−エチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル)−4,7−ジヒドロ−2,4−ジメチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル)−4,7−ジヒドロ−3,4−ジメチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル)−4,7−ジヒドロ−4−エチル−2−メチル−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−5−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−6−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;および
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−7−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
などのラセミ体または任意の光学活性体、あるいはそれらのN−オキシド体を挙げることができるが、本発明の治療剤の有効成分はこれらの化合物に限定されることはない。
これらのうち、さらに好ましい化合物は、(R)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド[(R)−N−(3−キヌクリジニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミドとも称する。]、またはそのN−オキシド体である。なお、前記式(I)においてR1が水素原子を示す場合、ヘテロ芳香環部である4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン環は、その互変異性体である7−ヒドロキシチエノ[3,2−b]ピリジン環としても存在可能である。このような互変異性体も本発明の治療剤の有効成分に包含される。
本発明の有効成分である上記の化合物は、特開平5−310747号公報(EP560348号公報)に記載の方法に従って合成することができる。
本発明の治療剤の有効成分としては、上記の化合物の薬学的に許容される塩を用いてもよい。このような塩としては、酸付加塩や第4級アンモニウム塩等を挙げることができる。薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩や、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
また、第4級アンモニウム塩としては、例えばメチルヨージド、メチルブロミド、エチルヨージド、エチルブロミド等の低級アルキルハロゲニド;メチルメタンスルホネート、エチルメタンスルホネート等の低級アルキルスルホネート;メチルp−トルエンスルホネート等の低級アルキルアリールスルホネート等との第4級アンモニウム塩を挙げることができる。
式(I)で示される化合物または薬学的に許容されるその塩は、溶媒和物若しくは水和物として存在することもあるので、本発明の治療剤の有効成分として、これらの溶媒和物若しくは水和物を用いてもよい。
本発明の治療剤の有効成分である上記化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物若しくは水和物は、それ自体を患者に投与してもよいが、一般には、これらの有効成分の1種または2種以上を含む医薬組成物を製造して患者に投与することが好適である。このような医薬組成物として、錠剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ、舌下剤、または液剤などの経口投与用の製剤、あるいは、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤などの非経口投与用の製剤を例示することができる。
経口投与用の錠剤またはカプセル剤は、通常は単位投与物として提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤及び湿潤剤のような通常の製剤用担体を添加して製造することができる。錠剤は、この当業界で周知の方法に従って、例えば腸溶性コーティング剤を用いてコーティングすることができ、例えば、セルロース、マンニトール、またはラクトースなどの充填剤;澱粉、ポリビニルポリピロリドン、澱粉誘導体、またはナトリウム澱粉グリコラートなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を用いることができる。
経口投与用の液剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤などの他、使用前に水または適当な媒体により再溶解されうる乾燥製剤として提供される。このような液剤には、通常の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪のような沈澱防止剤、レシチン、ソルビタンモノオレート、アラビアゴムのような乳化剤、アーモンド油、精留ココナッツ油、油状エステル(例えばグリセリンのエステル)、プロピレングリコール、エチルアルコールのような(食用油も包含しうる)非水性媒体、p−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル、若しくはプロピルエステル、またはソルビン酸のような保存剤、及び必要に応じて通常の香味剤または着色剤を配合することができる。
経口投与用の製剤は、混合、充填、または打錠などの当業界で周知の方法により製造することができる。また反復配合操作を用いて、多量の充填剤などを使用した製剤中に有効成分を分布させてもよい。非経口投与用の製剤は、一般には、有効成分である化合物と滅菌媒体とを含有する液体単位投与量製剤として提供される。非経口投与用の溶液は、通常、化合物を媒体に溶解させて滅菌濾過し、次に適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封することにより製造される。安定性を高めるために、組成物を凍結させた後にバイアル中に充填し、水を真空下で除去してもよい。非経口懸濁液は、実質的に非経口溶液の場合と同じ方法で製造されるが、有効成分を媒体に懸濁させてエチレンオキシドなどにより滅菌することにより好適に製造できる。また、有効成分が均一分布となるように、必要に応じて界面活性剤、湿潤剤等を添加してもよい。
有効成分である上記化合物の投与量は、治療や予防の目的、治療または予防すべき疾患の種類、患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定すればよいが、通常の場合、成人1日あたり経口投与により0.001〜10mg、または静脈内投与により0.001〜10mg程度を投与することができる。このような投与量を1日あたり1回〜数回に分けて投与するのが望ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例では、特開平5−310747号公報の実施例2に記載の方法に従って製造した(R)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−7−ヒドロキシチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド((R)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミドの互変異性体)塩酸塩を本発明医薬として用いた。
(実施例1)
便秘型IBS患者(RomeII診断基準に準じる)における本発明医薬の臨床効果を検討した。
試験方法は、プラセボおよび本発明医薬0.2mg(一日2回投与)の2群による二重盲検試験、投与期間はスクリーニング期間2週間および治療期間4週間とした。有効性は治験終了時における患者の総合的印象を著効、有効、やや有効、効果なし、悪化の5段階で評価した結果を表1に示す。また、便症状、排便困難感、残便感、腹部膨満感、腹部不快感および腹痛の各症状に対する改善率を図1に示す。
有効以上の症例の比率を有効率として算出すると、プラセボ群30%に対し、本発明医薬投与群は56%という結果であった。従って本発明医薬投与群の有効率はプラセボ投与群のそれと比較して約2倍であり、便秘型IBS治療剤として有用であることがわかる。また、図1から明らかなように、本発明医薬投与群は便秘型IBSに特徴的な疾患症状のすべてにおいてプラセボ投与群を上回る改善率を示した。このことからも本発明化合物は便秘型IBS治療剤として有用であることがわかる。
ところで、下剤として市販されているセンノサイドをIBS患者に投与した結果がBritish Journal of Pharmaceutical Practice,1987,March,62−64ページに報告されている。この報告によるとセンノサイドのサブジェクティブスコアーの平均値は2.7である。この値は「有効と無効の境界(Marginal improvement)」の値が2、「やや有効(Small improvement)」の値が3であることを考えると、センノサイドは「有効と無効の境界(Marginal improvement)」を越えて「やや有効」未満ということになる。
また、臨床消化器内科、2000年、VOL.15、No.13、1755ページには「腹痛を増強する恐れがあるので、痙攣性便秘(便秘型IBS)に対しては刺激性下剤(センノサイドは刺激性下剤の1種である)を使用しないのが原則である」と報告されている。
これらの報告をまとめるとセンノサイドは便秘型IBSの治療に用いてもあまり効果が期待できない、または便秘型IBSの治療には適さないと考えることができる。従って、下剤であればそのすべてが便秘型IBSに有効であるとはいえず、便秘型IBS治療に適さない下剤も存在するということがわかる。
産業上の利用可能性
本発明医薬が有効率においてプラセボの約2倍であり、便秘型IBSに特徴的な疾患症状のすべてをプラセボ以上に改善することを本願発明は初めて明らかし、本発明医薬が便秘型IBS治療剤として有用であることが明らかにされた。
なお、本出願は日本国特許出願番号:特願2001−254662号に基づく優先権を主張して出願されたものである。
【図面の簡単な説明】
第1図はプラセボおよび本発明医薬0.2mg投与による便症状、排便困難感、残便感、腹部膨満感、腹部不快感および腹痛の各症状に対する改善率を示す。なお、横軸のPはプラセボ投与群、0.2mgは本発明医薬0.2mg投与群を示す。
Claims (6)
- R1及びR2がそれぞれ独立に水素原子またはメチル基を示す請求の範囲第1項に記載の予防剤及び/又は治療剤。
- Aが1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル基またはそのN−オキサイドである請求の範囲第1項または第2項に記載の予防剤及び/又は治療剤。
- N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド、(R)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド、(S)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミドのいずれかである請求の範囲第1項〜第3項記載の予防剤及び/又は治療剤。
- 有効成分が塩酸塩の形態である請求の範囲第1項〜第4項記載の予防剤及び/又は治療剤。
- (R)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド塩酸塩である請求の範囲第1項〜第5項記載の予防剤及び/又は治療剤。
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