ES2279521T3 - Uso de agonistas alfa1l para el tratamiento de la incontinencia urinaria. - Google Patents
Uso de agonistas alfa1l para el tratamiento de la incontinencia urinaria. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2279521T3 ES2279521T3 ES96914912T ES96914912T ES2279521T3 ES 2279521 T3 ES2279521 T3 ES 2279521T3 ES 96914912 T ES96914912 T ES 96914912T ES 96914912 T ES96914912 T ES 96914912T ES 2279521 T3 ES2279521 T3 ES 2279521T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydrogen
- methyl
- imidazolidine
- alkyl
- methylphenylimino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENCION TRATA DEL EMPLEO DE AGONISTAS SUB, AL IL PARA EL TRATAMIENTO DE LA INCONTINENCIA URINARIA.
Description
Uso de agonistas \alpha_{1L} para el
tratamiento de la incontinencia urinaria.
La presente invención se refiere al uso de
agonistas selectivos de \alpha_{1L} para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento de la incontinencia urinaria,
en especial de la incontinencia de estrés.
La causa de la incontinencia de estrés en las
mujeres es por lo generar una debilidad de la base de la pelvis,
p.ej. después de varios partos difíciles. Sin embargo, puede deberse
también a trastornos de inervación de la base de la pelvis, a una
uretra congénitamente demasiado corta o, en casos aislados, a
lesiones operativas del esfínter. La disminución del nivel de
estrógeno en los años posteriores a la menopausia favorece también
la incontinencia de estrés.
Se denomina incontinencia de estrés la pérdida
repentina de orina, provocada por una incompetencia de vaciado de
la vejiga por mecanismos inadvertidos actúan sobre la misma en caso
de surgir aumentos de presión intraabdominal causados por la tos,
la presión, los estornudos, el levantamiento de pesos, etc.
De modo sorprendente se ha observado que el
subtipo \alpha_{1L} de receptor adrenérgico tiene una influencia
significativa sobre el mecanismo de continencia de la tonificación
del uréter.
La invención se refiere al uso de agonistas
selectivos de adrenoceptores \alpha_{1L} para el tratamiento
de la incontinencia urinaria, en especial la incontinencia de
estrés, o bien para la fabricación de medicamentos destinados al
tratamiento de la incontinencia urinaria, en especial de la
incontinencia de estrés. Es de un interés especial el uso de las
aminoimidazolinas de la fórmula general
así como de sus sales de adición de
ácido farmacológicamente
compatibles.
En la fórmula general I,
Y significa un resto fenilo o naftilo
eventualmente sustituido y
X es -NH.
Para este uso son preferidas las imidazolinas de
la fórmula general
o bien las imidazolidinas de la
fórmula
general
en las
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} con
independencia entre sí tienen el significado que se define a
continuación:
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, con preferencia alquilo
C_{1}-C_{4}, con preferencia especial metilo;
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, con preferencia
ciclopropilo; alcoxi C_{1}-C_{6}, con
preferencia alcoxi C_{1}-C_{4}, con preferencia
especial metoxi; halógeno, con preferencia cloro o bromo, CF_{3},
-OCF_{3} o -NR^{6}R^{7} en el que
R^{6} es hidrógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, con preferencia alquilo
C_{1}-C_{4}, con preferencia especial metilo; o
acilo C_{2}-C_{4}, con preferencia especial
acetilo;
R^{7} es hidrógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, con preferencia ciclopropilo;
alquilo C_{1}-C_{6}, con preferencia alquilo
C_{1}-C_{4}, con preferencia especial metilo; o
acilo C_{2}-C_{4}, con preferencia especial
acetilo;
o
R^{6} y R^{7} junto con el átomo de
nitrógeno forman un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 eslabones,
que puede contener hasta dos heteroátomos más, elegidos entre el
grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, cada átomo de
nitrógeno adicional puede estar sustituido por alquilo
C_{1}-C_{4}, con preferencia por metilo;
o bien R^{6} y R^{7} junto con el átomo de
nitrógeno forman un resto ftalimido;
o bien
R^{1} y R^{2} forman, juntos, un pirazol
fusionado de la fórmula
en la que R^{8} significa alquilo
C_{1}-C_{3}, con preferencia
metilo;
o un tiadiazol fusionado de la fórmula
en la que R^{3}, R^{4} y
R^{5} tienen los significados definidos antes y significan con
preferencia hidrógeno, así como sus sales de adición de ácido
farmacológicamente
compatibles.
Las fórmulas I y I' o bien Ib y II constituyen
estructuras tautómeras equivalentes. La presentación de una
estructura de este tipo (p.ej. la Ib) incluye en cada caso a las
demás (p.ej. la II).
Es también preferido el uso de imidazolinas de
la fórmula general Ib
en la
que
R^{1} es hidrógeno, etilo, metilo, flúor,
cloro, bromo o CF_{3},
R^{2} es metilo, flúor, cloro, bromo o
-NR^{6}R^{7}, en el que
R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, con preferencia metilo; acilo
C_{2}-C_{4}, con preferencia acetilo y
R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, con preferencia metilo; acilo
C_{2}-C_{4}, con preferencia acetilo,
o bien
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de
nitrógeno, forman un resto ftalimido;
R^{3} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo,
alquilo C_{1}-C_{4}, con preferencia metilo;
NH_{2} o ciclopropilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, con preferencia metilo; flúor,
cloro, bromo o CF_{3};
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, con preferencia etilo o metilo;
flúor, cloro, bromo o CF_{3};
R^{1} y R^{2} forman, juntos, un pirazol
fusionado de la fórmula
en la que R^{8} significa
metilo;
o un tiadiazol fusionado de la fórmula
en la que R^{3}, R^{4} y
R^{5} tienen los significados definidos antes y significan con
preferencia hidrógeno; en especial aquellos, en los
que
R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{2} es metilo, cloro, CF_{3}, NH_{2} o
N(CH_{3})_{2};
R^{3} es hidrógeno, metilo, cloro o bromo;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno, metilo, metoxi, cloro o
bromo.
Son también preferidos los compuestos según la
reivindicación 4.
Cabe destacar en especial el uso de:
la
2-(3-dimetilamino-2-metilfenilimino)imidazolidina,
la
2-(6-bromo-3-dimetilamino-2-metilfenilimino)imidazolidina,
la
2-(5-amino-2-cloro-4-metilfenilimino)-imidazolidina,
la
2-(3-amino-2-metilfenilimino)-imidazolidina
o
la
2-(2-cloro-5-trifluormetilfenilimino)-imidazolidina.
Como ejemplos heterocíclicos del resto
NR^{6}R^{7} cabe mencionar:
el pirrol, la
\Delta^{2}-pirrolina, la
\Delta^{3}-pirrolina, el tetrahidropirrol, la
pirrolidina, la pirrolidinona, el imidazol, la imidazolina, el
1,3-tiazol, la piperidina, la piperazina, la
4-(alquil
C_{1}-C_{4})-piperazina, la
(alquil C_{1}-C_{4})piperazina, la
2,5-dicetopiperazina, con preferencia la
N-metilpiperazina, la morfolina, la tiomorfolina,
el ftalimido, el succinimido.
En el sentido de la presente invención se
entienden por alquilo, incluso cuando son parte integrante de otros
restos, se entienden los grupos alquilo ramificados o no ramificados
de 1 a 6 átomos de carbono, a título de ejemplo cabe mencionar al
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
iso-butilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo y tert-butilo,
n-pentilo, iso-pentilo,
neo-pentilo, hexilo e
iso-hexilo.
Se entiende por cicloalquilo en general un resto
hidrocarburo saturado cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, que
eventualmente puede estar sustituido por un átomo de halógeno o por
varios átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, con
preferencia metilo, que pueden ser iguales o diferentes. Como
ejemplos cabe mencionar al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
Algunas de las imidazolinas definidas con la
fórmula general Ib son nuevas. La invención, pues, se refiere
también a nuevas
2-fenilimino-imidazolidinas
sustituidas, según la reivindicación 9, a su utilización como
medicamentos así como a un procedimiento para su obtención.
Las
2-(fenilimino)-imidazolidinas, su obtención y su
utilización como medicamentos son conocidas, p.ej. por los
documentos DE-OS-19 29 950 y 23 16
377, en los que resaltan las propiedades reductoras de la presión
sanguínea de los compuestos en ellos descritos.
Cabe destacar sobre todo por ejemplo:
la
2-(3-dimetilamino-2-metilfenilimino)imidazolidina
y
la
2-(6-bromo-3-dimetilamino-2-metilfenilimino)imidazolidina.
Los compuestos de las fórmulas generales I y II
pueden obtenerse por métodos similares a los ya conocidos del
estado de la técnica. Una selección de los procedimientos preferidos
se representa en los siguientes esquemas de síntesis, ilustrados
con ejemplos concretos.
Esquema de síntesis
I
Mediante ejemplos concretos se ilustran los
procedimientos preferidos de obtención de los compuestos de la
invención.
Esquema de síntesis
II
\vskip1.000000\baselineskip
La metilación del material de partida, la
2-metil-3-nitro-anilina,
puede realizarse también de modo similar a la reacción de
Leuckart-Wallach empleando HCOOH/CH_{2}O o
empleando el carbonato de dimetilo en lugar del sulfato de
dimetilo.
El compuesto 2 puede obtenerse por bromación del
compuesto 1 en las condiciones habituales de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El siguiente esquema de reacción ilustra la
obtención de los compuestos 2, 3 y 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se representan otras variantes de
síntesis:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
De modo similar al método descrito por N.R.
Ayyangar (Synthesis 64, 1987) puede obtenerse el compuesto 5 y
otros compuestos estructuralmente afines.
1er
paso
Se calienta a 100ºC una mezcla de 83,6 g de
2-metil-3-nitroanilina,
190 g de K_{2}CO_{3} y 260 ml de agua. Se añaden por goteo
durante 1 hora 27 ml de sulfato de dimetilo, se continúa el
calentamiento a dicha temperatura durante una hora más. Después de
enfriar a temperatura ambiente se separa la capa superior y se
extrae la fase acuosa restante cuatro veces con éter.
Se reúnen los extractos etéreos con la capa
superior, se secan con MgSO_{4} y se concentran con vacío. Se
obtienen 73 g de la
N,N-dimetil-2-metil-3-nitroanilina.
2º
paso
Se disuelven 73 g de
N,N-dimetil-2-metil-3-nitroanilina
en 800 ml de metanol y se hidrogenan a 20ºC con una presión de
hidrógeno de 5 bar y empleando níquel Raney como catalizador. Se
obtienen 57 g de la
3-dimetilamino-2-metilanilina.
3er
paso
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 3
horas una mezcla de 57 g de
3-dimetilamino-2-metil-anilina,
1,15 l de acetona, 36,6 g de KSCN y 43,8 ml de cloruro de benzoílo.
Después de enfriar a temperatura ambiente se vierte la mezcla
reaccionante sobre 2,4 kg de hielo triturado. Se calienta el
precipitado resultante a 60ºC junto con 85 g de KOH, 85 ml de agua
y 255 ml de etanol durante 2 horas. Se añaden 850 ml de agua y se
elimina el etanol por destilación a presión reducida. Después de la
purificación del precipitado resultante se obtienen 72 g de
N-(3-dimetilamino-2-metilfenil)-tiourea.
4º
paso
Se recogen 72 g de la tiourea del 3er paso en
345 ml de metanol y después de añadirles 22,6 ml de yoduro de
metilo se calientan a reflujo durante 2 horas. Se concentra la
solución resultante a presión reducida; se obtienen 120 g del
yodhidrato de la
N-(3-dimetilamino-2-metilfenil)-S-metil-isotiourea.
5º
paso
Se mantienen en ebullición a reflujo durante 17
horas 120 g de la tiourea del 4º paso, 350 ml de metanol y 34,4 ml
de 1,2-diaminoetano. Después se concentra la mezcla
reaccionante con vacío y se recoge el residuo con agua. Con ácido
clorhídrico diluido se ajusta el pH a 7. Se extrae la fase acuosa 3
veces con acetato de etilo. Se basifica la fase acuosa con NaOH 5 N
y se extrae 3 veces con acetato de etilo, se reúnen estos
extractos, se secan con MgSO_{4} y se concentran con vacío. Se
obtiene un aceite, que se cromatografía a través de gel de sílice
(eluyente: una mezcla 10:8:3:1 de tolueno/dioxano/ etanol/amoníaco =
"Super-T").
Se obtienen 17,9 g de la
2-(3-dimetilamino-2-metilfenil-imino)imidazolidina,
de punto de fusión = 116-118ºC.
Se disuelven 6,55 g de la
2-(3-dimetilamino-2-metilfenil-imino)-imidazolidina
en 75 ml de cloroformo y se les añaden a 0ºC con agitación 1,53 ml
de bromo. Después de dos horas a 0ºC se concentra la solución a
presión reducida y se trata el residuo resultante con ácido
clorhídrico diluido. Se extrae la solución acuosa dos veces con
éter, después se ajusta la fase acuosa a pH básico con una solución
diluida de NaOH y se extrae tres veces con éter. Se reúnen los
extractos etéreos, se concentran a presión reducida y se purifica el
residuo resultante por cromatografía (gel de sílice, eluyente:
"Super-T" (ej. 1)).
Se obtienen 3,4 g de la
2-(6-bromo-3-dimetilamino-2-metil-fenilimino)
-imidazolidina, en forma de polvo blanco, de p.f. =
157-158ºC.
De modo similar a los procedimientos descritos
se obtienen los compuestos siguientes:
2-(4-bromo-3-dimetilamino-2-metilfenilimino)-imidazolidina
2-(4,6-dibromo-3-dimetilamino-2-metilfenilimino)-imidazolidina
2-(6-cloro-3-dimetilamino-2-metilfenilimino)-imidazolidina
2-(3-acetilamino-6-clorofenilimino)-imidazolidina,
p.f. = 236-238ºC
2-(2-metil-3-ftalimidofenilimino)-imidazolidina,
de p.f. = 189-190ºC
2-(6-cloro-3-ftalimidofenilimino)-imidazolidina,
de p.f. = 239-241ºC
2-(5-amino-2-cloro-4-metilfenilimino)-imidazolidina,
de p.f. = 155-157ºC, también conocida por el
documento DE 28 06 811
2-(3-amino-4-fluorfenilimino)-imidazolidina,
(2HCl), de p.f. = 222ºC, también conocida por el documento DE 28 54
659
2-(3-amino-4-metilfenilimino)-imidazolidina,
(HCl)
2-(3-amino-6-metilfenilimino)-imidazolidina,
(HCl), de p.f. = 194-196ºC, también conocida por el
documento EP-0 149 140
2-(3-amino-6-clorofenilimino)-imidazolidina,
(HCl), de p.f. = 197-198ºC, también conocida por
los documentos EP-0 070 084 y EP-0
117 102
2-(3-amino-4,6-dibromo-2-metilfenilimino)-imidazolidina,
de p.f. = 154-155ºC
2-(3-amino-2-metilfenilimino)-imidazolidina,
(HCl), de p.f. = 204-206ºC, también conocida por el
documento US-4 287 201.
En concreto se nombran explícitamente los
compuestos siguientes:
2-(2,6-dietilfenil-imino)-imidazolidina
2-(2-cloro-6-metilfenilimino)-imidazolidina
2-(2,6-dicloro-fenilimino)-imidazolidina
2-(2-cloro-4-metilfenilimino)-imidazolidina
2-(2,4-diclorofenilimino)-imidazolidina
2-(2-cloro-5-trifluormetilfenilimino)-imidazolidina
2-(5-fluor-2-metilfenilimino)-imidazolidina
2-(3-bromo-2-metilfenilimino)-imidazolidina
2-(2-cloro-3-metilfenilimino)-imidazolidina
2-(2-fluor-6-trifluormetilfenilimino)-imidazolidina
2-(2-cloro-4-ciclopropilfenilimino)-imidazolidina
2-(4-amino-3,5-dibromofenilimino)-imidazolidina
2-(3-fluor-4-metilfenilimino)-imidazolidina
2-(6-bromo-2-fluorfenilimino)-imidazolidina
4-(2-imidazolin-2-ilamino)-2-metilindazol
5-cloro-4-(imidazolin-2-ilamino)-benzotiadiazol
(tizanidina)
2-[(2-cloro-4-metil-3-tienil)amino]-2-imidazolidina
(tiamenidina)
2-(2,5-diclorofenilimino)-imidazolidina
Los compuestos de las fórmulas generales I y II
de la invención pueden convertirse por métodos habituales en sus
sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles. Los ácidos
idóneos para la formación de sales son por ejemplo los ácidos
inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico,
el ácido yodhídrico, el ácido fluorhídrico, el ácido sulfúrico, el
ácido fosfórico, el ácido nítrico o los ácidos orgánicos, tales
como el ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido
caprónico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido málico, ácido benzoico, ácido
p-hidroxibenzoico, ácido
p-aminobenzoico, ácido ftálico, ácido cinámico,
ácido salicílico, ácido ascórbico, ácido metanosulfónico, ácido
etanofosfónico.
Como sales de adición de ácido son preferidos
los correspondientes clorhidratos y bromhidratos.
Los preparados farmacéuticos, que contienen los
compuestos descritos, pueden utilizarse en forma de cápsulas,
supositorios, soluciones, zumos, emulsiones o polvos dispersables.
Las tabletas correspondientes pueden fabricarse por mezcla del o de
los principios activos con auxiliares conocidos, como son
diluyentes, por ejemplo carbonato cálcico, fosfato cálcico o
lactosa, agentes desintegradores, por ejemplo almidón de maíz o
ácido algínico, aglutinantes, por ejemplo almidón o gelatina,
lubricantes, por ejemplo estearato magnésico o talco y/o agentes
para conseguir el efecto de liberación retardada (efecto depot), por
ejemplo el carboxipolimetileno, carboximetilcelulosa, acetoftalato
de celulosa o polivinilacetal. Las tabletas pueden constar de varias
capas.
Las grageas pueden fabricarse por recubrimiento
de los núcleos, fabricados de modo similar a los de las tabletas,
con materiales empleados para recubrir grageas, por ejemplo Kollidon
(= polivinilpirrolidona) o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido
de titanio o azúcar. Para lograr el efecto depot o para evitar las
incompatibilidades, el núcleo puede constar de varias capas. De
igual manera, para lograr el efecto depot, la cubierta de la gragea
puede constar de varias capas, empleando los auxiliares mencionados
para las tabletas.
Los zumos que contienen los principios activos o
las combinaciones de principios activos de la invención pueden
contener además un edulcorante, por ejemplo sacarina, ciclamato,
glicerina o azúcar así como un agente que mejore el sabor, p.ej.
aromas, tales como vainilla o extractos de naranja. Pueden contener
además auxiliares de suspensión o espesantes, por ejemplo la
carboximetilcelulosa sódica, humectantes, por ejemplo productos de
condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o materiales
conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones inyectables se fabrican por lo
general con adición de conservantes, p.ej.
p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores, p.ej. sales
alcalinas del ácido etilenodiaminotetraacético, y se envasan en
frascos o en viales.
Las cápsulas que contienen el principio activo o
bien la combinación de principios activos pueden fabricarse por
ejemplo mezclando los principios activos con vehículos inertes, por
ejemplo lactosa o sorbita, y envasando la mezcla resultante en
cápsulas de gelatina.
Los supositorios idóneos se pueden fabricar por
ejemplo por mezclado de los vehículos previstos para ello, por
ejemplo grasas neutras o polietilenglicol, o bien sus derivados.
Para la aplicación transdérmica pueden
incorporarse los principios activos de la invención a vehículos
idóneos para ello (emplastos), por ejemplo de poliacrilatos. Pueden
utilizarse adyuvantes idóneos para aumentar la velocidad de
liberación.
Como dosis individual terapéuticamente eficaz se
propone una dosis de 1 a 50 mg para la administración oral.
| 2-(3-dimetilamino-2-metilfenilimino)-imidazolidina, HBr | 10 mg |
| lactosa | 65 mg |
| almidón de maíz | 125 mg |
| fosfato cálcico sec. | 40 mg |
| almidón soluble | 3 mg |
| estearato magnésico | 4 mg |
| ácido silícico coloidal | 4 mg |
| \hskip1cm Total | \overline{251\ mg} |
Se mezcla el principio activo con una parte de
los auxiliares, se amasa intensamente con una solución acuosa de
almidón soluble y se granula del modo habitual a través de un tamiz.
Se mezcla el granulado con el resto de auxiliares y se prensa para
obtener núcleos de gragea de 250 mg de peso, que después se recubren
del modo habitual con azúcar, talco y goma arábiga.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
| 2-(3-dimetilamino-2-metilfenilimino)-imidazolidina, HBr | 1,0 mg |
| cloruro sódico | 18,0 mg |
| agua destilada, hasta completar | 2,0 ml |
Se disuelven el principio activo y el cloruro
sódico en agua y se envasan en atmósfera de nitrógeno en viales de
vidrio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
| 2-(3-dimetilamino-2-metilfenilimino)-imidazolidina, HBr | 0,02 g |
| p-hidroxibenzoato de metilo | 0,07 g |
| p-hidroxibenzoato de propilo | 0,03 g |
| agua desmineralizada, hasta completar | 100,00 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D
| 2-(3-dimetilamino-2-metilfenilimino)-imidazolidina, HBr | 1,5 partes |
| sal sódica del ácido etilenodiaminotetraacético | 0,2 partes |
| agua destilada, hasta completar | 100,0 partes |
Se disuelven el ingrediente activo y la sal
sódica del ácido etilenodiaminotetraacético en agua suficiente y se
completa con agua hasta el volumen deseado. Se filtran las
partículas que se hallan suspendidas en la solución y se envasa
esta en viales de 2 ml en condiciones asépticas. Finalmente se
esterilizan los viales y se cierran. Cada vial contiene 20 mg de
principio activo.
Una ventaja de los compuestos descritos estriba
en que actúan fundamentalmente en la uretra y presentan poca o nula
actividad sobre el sistema cardiovascular.
El efecto farmacológico selectivo de los
compuestos de la presente invención se pone de manifiesto con el
compuesto del ejemplo 2, la
2-(6-bromo-3-dimetilamino-2-metilfenilimino)-imidazolidina,
y el compuesto comparativo, la fenilefrina, midiendo la presión
intraluminal de la uretra y la presión sanguínea en un conejo.
Se anestesian conejos blancos japoneses hembra
(peso de 3,0 a 3,5 kg) con uretano (1 g/kg vía i.p.). Se introduce
una cánula de polietileno a través de una pequeña incisión en la
vejiga de la orina. Se determinan los cambios de la presión
intraluminal mediante un globo en la uretra, que contiene unos 1,5
ml de agua a 37ºC. Se registran los valores de la presión
intrauretral mediante un transformador de tensión de compresión en
un registro gráfico de tipo Polygraph.
En la zona abierta del cuello se encanula la
arteria carótida para medir la presión sanguínea y al mismo tiempo
se entuba la tráquea para mantener la respiración. Se registran las
variaciones de la presión sanguínea mediante el transformador de
tensión de compresión en el Polygraph. Se mide la frecuencia
cardíaca mediante un tacómetro.
La fenilefrina y el compuesto del ejemplo 2 se
administran por vía i.v. mediante una cánula de polietileno
insertada en la vena femoral. Se comparan dosis de 30 \mug/kg de
fenilefrina con 10 \mug/kg del compuesto del ejemplo 2.
Si se compara con la fenilefrina, el compuesto
del ejemplo 2 de la invención presenta en lo referente a la
contracción de la uretra una potencia de efecto 2,73 veces mayor y
en lo referente a la duración del efecto un valor 4,3 veces mayor.
Frente a ello, el aumento de la presión sanguínea en el caso del
compuesto de la invención se sitúa únicamente en un valor 1,39
veces mayor que el del compuesto comparativo, la fenilefrina. Es
digno de mención que el aumento de la duración de la presión
sanguínea con respecto a la fenilefrina se prolonga de modo poco
significativo (factor de 1,17). Estos ensayos demuestran que los
compuestos de la invención actúan selectivamente en la uretra. Como
agonistas selectivos del adrenorreceptor \alpha_{1L}, los
compuestos de la invención son idóneos para el tratamiento de los
trastornos de incontinencia urinaria, en especial para el
tratamiento de la incontinencia de estrés.
Los resultados experimentales se recogen en la
tabla I.
Datos en %
Compuesto del ejemplo 2 =
2-(6-bromo-3-dimetilamino-2-metilfenil-imino)imidazolina
Claims (11)
1. Uso de agonistas selectivos del
\alpha_{1L}, de la fórmula general I, para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento de la incontinencia
urinaria, en especial la incontinencia urinaria de estrés
en la
que
- Y
- es un resto fenilo o naftilo eventualmente sustituido y
- X
- significa -NH-,
así como sus sales de adición de
ácido farmacológicamente
compatibles.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que los
agonistas selectivos del \alpha_{1L}, se ajustan a la fórmula
general I
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} con independencia entre sí tienen el
significado que se define a
continuación:
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, CF_{3}, -OCF_{3} o
-NR^{6}R^{7} en el que
R^{6} es hidrógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, o acilo
C_{2}-C_{4},
R^{7} es hidrógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} con preferencia
C_{1}-C_{4} o acilo
C_{2}-C_{4},
o
R^{6} y R^{7} junto con el átomo de
nitrógeno forman un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 eslabones,
que puede contener hasta dos heteroátomos más, elegidos entre el
grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, cada átomo de
nitrógeno adicional puede estar sustituido por alquilo
C_{1}-C_{4},
o bien R^{6} y R^{7} junto con el átomo de
nitrógeno forman un resto ftalimido;
o bien
R^{1} y R^{2} forman, juntos, un pirazol
fusionado de la fórmula
en la que R^{8} significa alquilo
C_{1}-C_{3},
o un tiadiazol fusionado de la fórmula
en la que R^{3}, R^{4} y
R^{5} tienen los significados definidos antes, así como sus sales
de adición de ácido farmacológicamente compatibles, para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la
incontinencia urinaria, en especial de la incontinencia de
estrés.
3. Uso según la reivindicación 2,
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} con independencia entre sí tienen el significado que se
define a continuación:
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, con preferencia metilo;
ciclopropilo; alcoxi C_{1}-C_{4}, con
preferencia metoxi; halógeno, CF_{3}, -OCF_{3} o
-NR^{6}R^{7} en el que
R^{6} es hidrógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{4}, con preferencia metilo; o
acetilo;
R^{7} es hidrógeno, ciclopropilo; alquilo
C_{1}-C_{4}, con preferencia metilo; o
acetilo;
o
R^{6} y R^{7} junto con el átomo de
nitrógeno forman un resto ftalimido;
o bien
R^{1} y R^{2} forman, juntos, un pirazol
fusionado de la fórmula
en la que R^{8} significa
metilo;
o un tiadiazol fusionado de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, R^{4} y
R^{5} tienen los significados definidos antes y significan con
preferencia
hidrógeno.
4. Uso según la reivindicación 2,
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} con independencia entre sí tienen el significado que se
define a continuación:
hidrógeno, etilo, metilo; ciclopropilo, flúor,
cloro, bromo, CF_{3} o -NR^{6}R^{7} en el que
R^{6} es hidrógeno, metilo o acetilo;
R^{7} es hidrógeno, metilo o acetilo;
o
R^{6} y R^{7} junto con el átomo de
nitrógeno forman un resto ftalimido; o bien
R^{1} y R^{2} forman, juntos, un pirazol
fusionado de la fórmula
en la que R^{8} significa
metilo;
o un tiadiazol fusionado de la fórmula
en la que R^{3}, R^{4} y
R^{5} tienen los significados definidos antes y significan con
preferencia
hidrógeno.
5. Uso de fenilaminoimidazolinas de la fórmula
general Ib según la reivindicación 2
en la
que
R^{1} es hidrógeno, etilo, metilo, flúor,
cloro, bromo o CF_{3},
R^{2} es metilo, flúor, cloro, bromo o
-NR^{6}R^{7}, en el que
R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, con preferencia metilo; acilo
C_{2}-C_{4}, con preferencia acetilo y
R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, con preferencia metilo; acilo
C_{2}-C_{4}, con preferencia acetilo,
o bien
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de
nitrógeno, forman un resto ftalimido;
R^{3} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo,
alquilo C_{1}-C_{4}, con preferencia metilo;
NH_{2} o ciclopropilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, con preferencia metilo; flúor,
cloro, bromo o CF_{3};
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, con preferencia etilo o metilo;
flúor, cloro, bromo o CF_{3};
\newpage
R^{1} y R^{2} forman, juntos, un pirazol
fusionado de la fórmula
en la que R^{8} significa
metilo;
o un tiadiazol fusionado de la fórmula
en la que R^{3}, R^{4} y
R^{5} tienen los significados definidos antes y significan con
preferencia
hidrógeno.
6. Uso según la reivindicación 3, en el que
R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{2} es metilo, cloro, CF_{3}, NH_{2} o
N(CH_{3})_{2};
R^{3} es hidrógeno, metilo, cloro o bromo;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno, metilo, metoxi, cloro o
bromo.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que el
compuesto es:
la
2-(3-dimetilamino-2-metilfenilimino)imidazolidina,
la
2-(6-bromo-3-dimetilamino-2-metilfenilimino)imidazolidina,
la
2-(5-amino-2-cloro-4-metilfenilimino)-imidazolidina,
la
2-(3-amino-2-metilfenilimino)-imidazolidina
o
la
2-(2-cloro-5-trifluormetilfenilimino)-imidazolidina.
8. La feniliminoimidazolidina, que es:
2-(2-metil-3-ftalimidofenilimino)-imidazolidina,
2-(4,6-dibromo-3-dimetilamino-2-metilfenilimino)-imidazolidina,
2-(4-bromo-3-dimetilamino-2-metilfenilimino)-imidazolidina,
2-(6-bromo-3-dimetilamino-2-metilfenilimino)-imidazolidina,
2-(6-cloro-3-dimetilamino-2-metilfenilimino)-imidazolidina,
2-(6-cloro-3-ftalimidofenilimino)-imidazolidina,
2-(3-dimetilamino-2-metilfenilimino)imidazolidina,
2-(6-bromo-3-dimetilamino-2-metilfenilimino)imidazolidina.
9. Preparados farmacéuticos que contienen un
compuesto según la reivindicación 8, así como adyuvantes y/o
excipientes.
10. Procedimiento para la fabricación de
preparados farmacéuticos según la reivindicación 9,
caracterizado porque se mezclan los compuestos según la
reivindicación 8 con los adyuvantes y/o excipientes galénicos
habituales.
11. Uso de compuestos según la reivindicación 8
para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la
incontinencia urinaria, en especial de la incontinencia de
estrés.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19514579A DE19514579A1 (de) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
| DE19514579 | 1995-04-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2279521T3 true ES2279521T3 (es) | 2007-08-16 |
Family
ID=7759982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96914912T Expired - Lifetime ES2279521T3 (es) | 1995-04-20 | 1996-04-13 | Uso de agonistas alfa1l para el tratamiento de la incontinencia urinaria. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6268389B1 (es) |
| EP (2) | EP1285653A1 (es) |
| JP (2) | JP3379960B2 (es) |
| KR (1) | KR19990007985A (es) |
| CN (1) | CN1119148C (es) |
| AR (1) | AR002043A1 (es) |
| AU (1) | AU719710B2 (es) |
| BG (1) | BG64116B1 (es) |
| BR (1) | BR9608049A (es) |
| CA (1) | CA2214338C (es) |
| CZ (1) | CZ327197A3 (es) |
| DE (2) | DE19514579A1 (es) |
| EE (1) | EE04416B1 (es) |
| ES (1) | ES2279521T3 (es) |
| HR (1) | HRP960187A2 (es) |
| HU (1) | HUP9801599A3 (es) |
| IL (1) | IL117956A (es) |
| MX (1) | MX9707570A (es) |
| NO (1) | NO974821L (es) |
| NZ (1) | NZ307509A (es) |
| PE (1) | PE44297A1 (es) |
| PL (1) | PL184881B1 (es) |
| RU (2) | RU2230061C2 (es) |
| SK (1) | SK138097A3 (es) |
| TR (1) | TR199701212T1 (es) |
| TW (1) | TW403739B (es) |
| UA (1) | UA62913C2 (es) |
| UY (1) | UY24206A1 (es) |
| WO (1) | WO1996032939A1 (es) |
| YU (1) | YU24496A (es) |
| ZA (1) | ZA963131B (es) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19514579A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
| SG72827A1 (en) * | 1997-06-23 | 2000-05-23 | Hoffmann La Roche | Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives |
| US6503935B1 (en) | 1998-08-07 | 2003-01-07 | Abbott Laboratories | Imidazoles and related compounds as α1A agonists |
| GB9906192D0 (en) | 1999-03-18 | 1999-05-12 | Medical Res Council | Photoreleasable compounds |
| US6323231B1 (en) | 2000-02-17 | 2001-11-27 | Abbott Laboratories | Use of α1A adrenoceptor agonists with α1B and α1D antagonism for the treatment of stress urinary incontinence |
| AU2002215943A1 (en) * | 2000-10-14 | 2002-04-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel M-amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence |
| US6602897B2 (en) | 2000-10-14 | 2003-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence |
| GB0030580D0 (en) * | 2000-12-15 | 2001-01-31 | Medicare Man Consultancy Ltd | Composition and method |
| DE10104369A1 (de) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von 2-Amino-(4-hydroxy-2-methansulfonamidophenyl)ethanol zur Behandlung der Harninkontinenz |
| US6660772B2 (en) | 2001-02-01 | 2003-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Use of 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methanesulfonamidophenyl)ethanol for treating urinary incontinence |
| DE10106214A1 (de) * | 2001-02-10 | 2002-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz |
| US20020169193A1 (en) * | 2001-02-10 | 2002-11-14 | Pascale Pouzet | Alkylphenyliminoimidazolidine derivatives for treating urinary incontinence |
| GB0114008D0 (en) * | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Perry Robert E | New therapautic use |
| US6455557B1 (en) | 2001-11-28 | 2002-09-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine |
| US20040220240A1 (en) * | 2001-11-28 | 2004-11-04 | Pellegrini Cara A. | Method of increasing the extent of absorption of tizanidine |
| US6703409B2 (en) | 2002-01-31 | 2004-03-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | 2′-Halo-3′,5′-dialkoxyphen-1′-yl-imino-2-imidazolidine and the use thereof as a drug |
| EP1333028A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 2'-Halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence |
| WO2003064387A2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | F. Hoffman-La Roche Ag | Substituted indoles as alpha-1 agonists |
| DE10352132A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten |
| RU2473545C2 (ru) | 2007-02-02 | 2013-01-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1 для заболеваний цнс |
| KR101222412B1 (ko) * | 2007-02-15 | 2013-01-15 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린 |
| EP2182935A1 (en) * | 2007-08-02 | 2010-05-12 | F. Hoffmann-Roche AG | The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders |
| US8426454B2 (en) * | 2007-08-15 | 2013-04-23 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
| BRPI0815500A2 (pt) * | 2007-08-15 | 2017-05-30 | Allergan Inc | compostos terapêuticos, bem como seus usos |
| JP4168086B1 (ja) * | 2008-04-16 | 2008-10-22 | 国立大学法人福井大学 | イミダゾリン誘導体 |
| US8242153B2 (en) * | 2008-07-24 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives |
| PE20110215A1 (es) * | 2008-07-24 | 2011-03-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo |
| GB2466622A (en) * | 2008-12-23 | 2010-06-30 | Trinity College Dublin | Alpha2-Adrenoceptor Ligands |
| US20100311798A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Decoret Guillaume | 2-aminooxazolines as taar1 ligands |
| US8354441B2 (en) * | 2009-11-11 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoline derivatives |
| US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| WO2012008565A1 (ja) * | 2010-07-16 | 2012-01-19 | 日本ケミファ株式会社 | イミダゾリン誘導体 |
| MY170236A (en) | 2010-10-06 | 2019-07-11 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors |
| JPWO2015152196A1 (ja) * | 2014-03-31 | 2017-04-13 | 東レ株式会社 | イミダゾリン誘導体及びその医薬用途 |
| JP6814814B2 (ja) | 2016-03-17 | 2021-01-20 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ｔａａｒのアゴニストとしての活性を有する５−エチル−４−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体 |
Family Cites Families (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE71554C (de) * | B. BROCKHUES, in Firma BROCKHUES & ClE, in Köln a. Rh | Leicht transportable Nothlaschung für Schienenbrüche | ||
| US2899426A (en) * | 1959-08-11 | Synthesis of l | ||
| US2744910A (en) * | 1955-06-27 | 1956-05-08 | Bristol Lab Inc | 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts |
| US2915431A (en) * | 1956-07-17 | 1959-12-01 | Lab Robert & Carriere Sa Des | 2-(2'-isopropyl-4'-chloro-5'-methyl)-phenoxymethyl-2-imidazoline and its pharmaceutical uses |
| US3081222A (en) * | 1960-03-11 | 1963-03-12 | Us Rubber Co | Fungicides |
| US3202660A (en) | 1961-10-09 | 1965-08-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes |
| AT285599B (de) | 1968-06-21 | 1970-11-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen trisubstituierten 2-Arylaminoimidazolinen und ihren Salzen |
| BE754820R (fr) * | 1969-08-13 | 1971-02-15 | Schering Ag | Nouveaux derives de pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs |
| DE2316377C3 (de) | 1973-04-02 | 1978-11-02 | Lentia Gmbh, Chem. U. Pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 Muenchen | Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-amino-2-imidazolin-Derivaten und von deren Salzen |
| FR2269341B1 (es) * | 1974-04-30 | 1978-07-28 | Castaigne Sa | |
| MTP837B (en) * | 1977-11-07 | 1979-10-22 | Hoffman La Roche And Co Aktien | Derivatives 2 finino-imidazolidire |
| DE2806811A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-23 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltene arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2806775A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2811847A1 (de) | 1978-03-17 | 1979-09-20 | Lentia Gmbh | Neue arylaminoimidazolinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
| US4226713A (en) | 1978-04-24 | 1980-10-07 | Goldberg Jack M | Diagnostic agents |
| US4262005A (en) * | 1978-05-31 | 1981-04-14 | The Boots Company Limited | Compounds, compositions and methods for controlling pests |
| US4323570A (en) * | 1978-11-15 | 1982-04-06 | Beiersdorf Aktiengesellschaft | Substituted aminopyrimidines |
| DE2854659A1 (de) * | 1978-12-18 | 1980-07-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 3,4-disubstituierte 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| US4226773A (en) * | 1979-05-07 | 1980-10-07 | Abbott Laboratories | Pyrazolyl amino imidazolines as diuretic agents |
| DE2949287A1 (de) | 1979-12-07 | 1981-06-11 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| US4287201A (en) * | 1980-03-03 | 1981-09-01 | Merck & Co., Inc. | Anovulatory method and chicken feed compositions |
| EP0043659B1 (en) * | 1980-07-09 | 1985-02-06 | Beecham Group Plc | Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea |
| EP0070084A3 (en) * | 1981-04-24 | 1983-02-16 | Beecham Group Plc | Imidazoline derivatives |
| DE3133886A1 (de) | 1981-08-27 | 1983-03-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-arylazo-2-imidazoline, acylderivate derselben, verfahren zu ihrer herstellung und die verwendung zur bekaempfung von ekto- und/oder endoparasiten |
| CA1201066A (en) * | 1981-11-20 | 1986-02-25 | Alcon Laboratories, Inc. | N-¬3,5-dichloro-4-(2-imidazolidinylideneamino)- phenyl|-acetamide solutions for lowering intraocular pressure |
| US4517199A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Method for lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| US4644007A (en) | 1981-11-20 | 1987-02-17 | Alcon Laboratories, Inc. | 3-chloro-4-(4,5-dihydro-1H-imidazo-2-yl)-amino-5-alkylbenzoic acids, esters, salts, compositions and methods |
| US4461904A (en) * | 1981-11-20 | 1984-07-24 | Alcon Laboratories, Inc. | 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines |
| FR2521140A1 (fr) | 1982-02-05 | 1983-08-12 | Synthelabo | Derives d'imidazolidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB8304593D0 (en) * | 1983-02-18 | 1983-03-23 | Beecham Group Plc | Amidines |
| GB8333835D0 (en) * | 1983-12-20 | 1984-02-01 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4587257A (en) * | 1984-12-14 | 1986-05-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Control of ocular bleeding using clonidine derivatives |
| EP0236636A3 (en) * | 1986-02-07 | 1988-12-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of clonidine derivatives for the preparation of ocular hemostatic agents |
| US4861904A (en) * | 1986-04-17 | 1989-08-29 | Agency Of Industrial Science And Technology | Schiff base metal complex compounds, and organometallic ultrathin film composed thereof and oxygen separation films composed thereof |
| GB8610909D0 (en) * | 1986-05-03 | 1986-06-11 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4861189A (en) | 1987-02-26 | 1989-08-29 | Kajima Corporation | System for paving inclined and/or curved surfaces |
| US4801617A (en) | 1987-04-06 | 1989-01-31 | Leclerc Gerard | Iminoimidazolidines useful in lowering intraocular pressure |
| DE3712385A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Boehringer Ingelheim Kg | 2-(phenylimino)imidazolidine |
| JPH078795B2 (ja) * | 1989-09-06 | 1995-02-01 | 日立化成工業株式会社 | 排尿障害治療剤 |
| US5130441A (en) * | 1990-02-06 | 1992-07-14 | Allergan, Inc. | Method for producing amino-2-imidazoline derivatives |
| US5237072A (en) * | 1990-02-06 | 1993-08-17 | Allergan, Inc. | Method for producing amino-2-imidazoline derivatives |
| IE911994A1 (en) * | 1990-07-03 | 1992-01-15 | Akzo Nv | 5-isothiazolamine derivatives |
| WO1994008040A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-04-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof |
| US5237032A (en) | 1992-09-30 | 1993-08-17 | Istituto Guido Donegani S.P.A. | Microwave processing of carbonate monomers |
| EP0599697A1 (fr) * | 1992-11-24 | 1994-06-01 | Synthelabo | Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| US5447916A (en) * | 1993-07-30 | 1995-09-05 | Chiron Corporation | Peptoid alpha-1 adrenergic receptor ligands |
| WO1995019968A1 (en) | 1994-01-24 | 1995-07-27 | Allergan | Aromatic 2-amino-imidazole derivatives as alpha-2a adrenoceptor agonists |
| FR2719844B1 (fr) * | 1994-05-10 | 1996-06-07 | Synthelabo | Dérivés de 5,6-dihydro-4h-thiéno[3,4-c]pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| DE19514579A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
| US5866579A (en) * | 1997-04-11 | 1999-02-02 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof |
| US6602897B2 (en) * | 2000-10-14 | 2003-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence |
-
1995
- 1995-04-20 DE DE19514579A patent/DE19514579A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-04-13 SK SK1380-97A patent/SK138097A3/sk unknown
- 1996-04-13 MX MX9707570A patent/MX9707570A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-13 KR KR1019970707509A patent/KR19990007985A/ko active IP Right Grant
- 1996-04-13 ES ES96914912T patent/ES2279521T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-13 CN CN96193093A patent/CN1119148C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-13 WO PCT/EP1996/001568 patent/WO1996032939A1/de active IP Right Grant
- 1996-04-13 NZ NZ307509A patent/NZ307509A/xx unknown
- 1996-04-13 AU AU56878/96A patent/AU719710B2/en not_active Ceased
- 1996-04-13 EE EE9700267A patent/EE04416B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-13 UA UA97115588A patent/UA62913C2/uk unknown
- 1996-04-13 HU HU9801599A patent/HUP9801599A3/hu unknown
- 1996-04-13 EP EP02025309A patent/EP1285653A1/de not_active Withdrawn
- 1996-04-13 TR TR97/01212T patent/TR199701212T1/xx unknown
- 1996-04-13 DE DE59611411T patent/DE59611411D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-13 CZ CZ973271A patent/CZ327197A3/cs unknown
- 1996-04-13 CA CA2214338A patent/CA2214338C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-13 EP EP96914912A patent/EP0821585B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-13 JP JP53145596A patent/JP3379960B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-13 RU RU97119064/15A patent/RU2230061C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-13 BR BR9608049A patent/BR9608049A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-13 PL PL96324041A patent/PL184881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-14 UY UY24206A patent/UY24206A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 IL IL11795696A patent/IL117956A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 TW TW085104648A patent/TW403739B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 PE PE1996000273A patent/PE44297A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-04-19 ZA ZA963131A patent/ZA963131B/xx unknown
- 1996-04-19 YU YU24496A patent/YU24496A/sh unknown
- 1996-04-19 HR HR19514579.8A patent/HRP960187A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-22 AR ARP960102266A patent/AR002043A1/es unknown
-
1997
- 1997-10-15 BG BG101966A patent/BG64116B1/bg unknown
- 1997-10-17 NO NO974821A patent/NO974821L/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-01-11 US US09/227,944 patent/US6268389B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-28 US US09/536,728 patent/US20020040150A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-08-14 JP JP2002236562A patent/JP4141763B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-15 US US10/295,460 patent/US6858594B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-07 RU RU2003104267/15A patent/RU2003104267A/ru not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-04-19 US US10/827,408 patent/US7019021B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2279521T3 (es) | Uso de agonistas alfa1l para el tratamiento de la incontinencia urinaria. | |
| ES2241891T3 (es) | Derivados de quinazolona como antagonistas de receptores adrenergicos alfa-1a/b. | |
| EP0912512B1 (en) | Sulphonamide derivatives and their use in the treatment of cns disorders | |
| DE69615376T2 (de) | Piperazin-derivate als heilmittel | |
| ES2230310T3 (es) | 1-aminoalquil-lactamas sustituidas y su empleo como antagonista de receptor muscarinico. | |
| ES2246073T3 (es) | Piridilalcano-, alqueno- y alquino-carboxamidas sustituidas con arilo, utiles como agentes citostaticos e inmunosupresores. | |
| KR900003490B1 (ko) | 쯔비터이온성 비사이클릭 화합물 및 이의 염, 용매화물, 수화물 및 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| ES2251512T3 (es) | Derivados de quinazolina como antagonista adrenergicos alfa-1. | |
| ES2208947T3 (es) | Derivados de piperazino como antagonistas de neuroquinina. | |
| FI102679B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sertindoli-prodrugjo hdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2002515408A (ja) | 眼および中枢神経系疾患治療用セロトニン作動性５ｈｔ７受容体化合物 | |
| JPS62145049A (ja) | アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 | |
| EP0398326A2 (en) | Serotonin antagonist | |
| ES2208565T3 (es) | Mesilato de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina y polimorfos. | |
| US4656173A (en) | Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound | |
| JP2005516066A (ja) | ２’−ハロ−３’，５’−ジアルコキシフェン−１’−イル−イミノ−２−イミダゾリジン誘導体及び尿失禁の治療のためのこれらの使用 | |
| US6864262B2 (en) | 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl) piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvents thereof | |
| US5635513A (en) | 6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2[(5-methyl-1H-imidazol-4yl)methyl]-1H-pyrido[4,3-b]in | |
| HU204821B (en) | Process for producing endo-n-braces open brackets open (8-methyl-8-azabicyclo/3,2,1/octan-3/yl)-amino brackets closed -carbonyl braces closed-2-(cyclopropylmethoxy)-benzamide, its salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JPS5824572A (ja) | ヒスタミン受体に作用を有する化合物を含有する医薬組成物 |