BG64116B1

BG64116B1 - Използване на алфа 1l-адреноцепторни агонисти за лечение на незадържане на урина

Info

Publication number: BG64116B1
Application number: BG101966A
Authority: BG
Inventors: Franz Esser; Helmut Staehle; Sven Luettke; Ikunobu Muramatsu; Hisato Kitagawa; Shuji M. Uchida
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1995-04-20
Filing date: 1997-10-15
Publication date: 2004-01-30
Also published as: MX9707570A; WO1996032939A1; US7019021B2; TR199701212T1; CA2214338A1; US6858594B2; PL184881B1; JP2003064058A; EP0821585B1; NO974821D0; HUP9801599A2; IL117956A0; KR19990007985A; CZ327197A3; DE59611411D1; NZ307509A; EE04416B1; AU719710B2; SK138097A3; JPH11503738A

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до използване на а_1Е-агонисти за получаване на лекарствени средства за лечение на незадьржане на урина, по-специално стресова инконтиненция.

Причината за стресова инконтиненция при жените е най-често слабост на долната част на таза, например след няколко тежки раждания. Тя може, обаче, да се основава на смущения в инервацията на долната част на таза, на твърде къси по рождение пикочопроводи или по-рядко на оперативни увреждания на затварящите мускули. Намаляването на естрогена в кръвта след менопаузата стимулира стресовата инконтиненция.

Като стресова инконтиненция се означава внезапното освобождаване на урина, причинено от некомпетентност за освобождаване на пикочния мехур при незабележима моторика на пикочния мехур по време на настъпване на вътрешнокоремно повишаване на натиска чрез кашляне, притискане, кихане, вдигане на тежко и т.н.

Техническа същност на изобретението

Установено е, че а^-подтипът на адренергичните рецептори има значително влияние върху механизма на задържането при тонизирането на уретерите.

Изобретението се отнася до използване на α^-адреноцепторагонисти за лечение на незадържане на урина, по-специално стресова инконтиненция, съответно за производство на лекарствени средства за лечение на незадържане на урина, по-специално стресова инконтиненция. От особен интерес е използването на аминоимидазолини с обща формула

както и на техните фармакологично приемливи присъединителни с киселини соли.

В обща формула I Y означава в даден случай заместен фенилов или нафтилов остатък или Y означава 5- или 6-членен, в даден случай максимално ненаситен, и в даден случай заместен, хетероциклен пръстен, който съдържа като хетероатоми кислород, сяра или азот, и X означава -NH-, -СН₂-, -ОСН₂-> -Оr'XJrr'TJ _ .r'TJsM-NTtr. _NT=KT_ тттгт, _Ν7_ ? V-Z1A ΐΛ ΧΊΧΧ.', Χ^ XLjiEl χ\2-ί”, ЛЦ1V

Zr=-CH₂-CH-CH₂ или циклопропилметил.

Предпочитани са съединения, при които X е -NH- и/или Y е в даден случай заместен тиенил, фурил, пирол, тетрахидропиролил, пиридил, пиразинил, пиранил, 1,3-тиазолил, имидазолил, имидазолинил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3триазолил, тетразолил, изотиазолил, пиримидинил, тиазолил, тиадиазинил или пиперидинил, който е свързан с групата X посредством С-атом. Предпочита се използването на тиаменидин.

Предпочитани за това използване са имидазолините с обща формула

съответно имидазолидините с обща формула

в която R¹, R², R³, R⁴, R⁵ независимо един от друг означават водород, С]-С6-алкил, за предпочитане С^С^алкил, особено за предпочитане метил, С3-С6-циклоалкил, за предпочитане циклопропил, Cj-С^алкокси, за предпочитане Cj-С^алкокси, особено за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлоро или бромо, CF3, -OCF3, или NR⁶R⁷, където R⁶ е водород, С3-С₆-циклоалкил, С^-С^-алкил, за предпочитане С₁-С₄-алкил, особено за предпочитане метил или С₂-С₄-ацил, осолено за предпочитане ацетил, R⁷ е водород, С₃-С₆-циклоалкил, за предпочитане циклопропил, С^С^ алкил, за предпочитане С₁-С₄-алкил, особено за предпочитане метил или С₂-С₄-ацил, особено за предпочитане ацетил, или R⁶ и R⁷ заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват един 5- или 6-членен наситен или ненаситен пръстен, който може допълнително да съдържа до два хетероатома, избрани от групата кислород, сяра или азот, при което всеки допълнителен азотен атом може да бъде заместен с Cj-Ц-алкил, за предпочитане метил, или R⁶ и R⁷ образуват заедно с азотния атом, към който са свързани, фталимидо, или R¹ и R²заедно образуват един кондензиран пиразол с формула

в която R^s е Ц-С,-алкил, за предпочитане метил, или един кондензиран тиадиазолил с формула

в която R³, R⁴ и R⁵ са дефинирани както по-горе и за предпочитане означават водород, както и техните фармакологично приемливи присъединителни с киселини соли.

Формулите I и I’, съответно lb и II представляват равностойни тавтомерни структури. Представянето на едната структура (например 1Ь) включва винаги другата структура (например II).

Предпочитани са имидазолини с обща формула

в която R¹ е водород, етил, метил, флуоро, хлоро, бромо или CF3, R² е метил, флуоро, хлоро, бромо или -NR⁶R⁷, където R⁶ е водород, Ц-Ц-алкил, за предпочитане метил, С2-С₄ацил, за предпочитане ацетил и R⁷ е водород, С]-С4-алкил, за предпочитане метил, С2-С4ацил, за предпочитане ацетил или R⁶ и R⁷ заедно с азотния атом образуват фталимидо, R³е водород, флуор, хлор, бром, С]-С4-алкил, за предпочитане метил, NH₂ или циклопропил, R⁴е водород, Cj-С^алкил, за предпочитане метил, флуор, хлор, бром или CF3, R⁵ е водород, Cj-^-алкил, за предпочитане етил или метил, флуоро, хлоро, бромо или CF3, или R¹ и R² заедно образуват един кондензиран пиразол с формула

в която R⁸ е метил, или един кондензиран тиадиазол с формула

в която R³, R⁴ и R⁵ са дефинирани както по-горе и за предпочитане означават водород, особено такива, в които R¹ е водород или метил, R² е метил, хлоро, CF₃, NH₂ или N (СН₃)₂, R³ е водород, метил, хлоро или бромо, R⁴ е водород, R^J е водород, метил, метокси, хлоро или бромо.

Особено важно е използването на

2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино) имидазолидин,

2- (6-бромо-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин,

2-(5-амино-2-хлоро-4-метилфенилимино) имидазолидин,

2- (З-амино-2-метилфенилимино) имидазолидин, или

2- (2-хлоро-5-трифлуорометилфенилимино) -имидазолидин.

Като примери за хетероциклени остатъци NR⁶R⁷ могат да се посочат: пирол, А²-пиролин, А³-пиролин, тетрахидропирол, пиролидин, пиролидинон, имидазол, имидазолин, 1,3-тиазол, пиперидин, пиперазин, 4-С₁-С₄-алкилпиперазин, С^-С^-алкилпиперазин, 2,5-дикетопиперазин, за предпочитане N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, фталимидо, сукцинимидо.

Като алкил в смисъла на дефинициите, също и доколкото са съставна част на други остатъци, се разбират алкилови групи с 1 до 6 въглеродни атома с права или разклонена верига, например метил, етил, норм.-пропил, изопропил, изобутил, норм.-бутил, втор.-бутил и трет.-бутил, норм.-пентил, изопентил, неопентил, хексил, изохексил.

Циклоалкил означава най-общо наситен цикличен въглеводороден остатък с 3 до 6 въглеродни атома, който в даден случай може да бъде заместен с халогенен атом или повече халогенни атоми, хидроксилна група, алкилова група, за предпочитане метилова, които независимо един от друг могат да бъдат еднакви или различни. Като примери се посочват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклохексил, циклохексенил.

Част от дефинираните с обща формула lb имидазолини са нови. Затова изобретението се отнася също до нови заместени 2-фенилиминоимидазолидини, до тяхното приложение като лекарствени средства и до метод за тяхното получаване.

2-(фенилимино) имидазолидини, тяхното получаване и тяхното използване като лекарствени средства са известни например от DE-OS 19 29 950 и 23 16 377, където са посочени понижаващите кръвното налягане свойства на описаните съединения.

Новите заместени 2-(фенилимино) имидазолидини с обща формула

показват изненадващи фармакологични свойства и са особено подходящи за лечение на незадържане на урината.

Предмет на изобретението са съединения с обща формула

в която R¹ означава водород, С^Ц-алкил, за предпочитане С1-С4-алкил, особено за предпочитане метил, С3-С6-циклоалкил, за предпочитане циклопропил, Ц-С^-алкокси, за предпочитане Ц-САалкокси, особено за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлоро или бромо, CF3 или -OCF3, R² е -NR⁶R⁷, където R⁶ е водород, С3-С₆-циклоалкил, Cj-C₆алкил, за предпочитане С,-С₄-алкил, особено за предпочитане метил, С₂-С₄-ацил, особено за предпочитане ацетил, R⁷ е водород, циклопропил, С₃-С₆-циклоалкил, С₁-С₆-алкил, за предпочитане С₁-С₄-алкил, особено за предпочитане метил, С₂-С₄-ацил, особено за предпочитане ацетил, или R⁶ и R⁷ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват един 5или 6-членен наситен или ненаситен пръстен, който може да съдържа до два допълнителни хетероатома от групата кислород, сяра и азот, при което всеки допълнителен азотен атом може да бъде заместен с С1-С4-алкил, за предпочитане метил, или R⁶ и R⁷ заедно с азотния атом, към който са свързани образуват фталимидо, R³ е водород, халоген, С]-С6-алкил, за предпочитане С₁-С₄-алкил, особено за предпочитане метил, С₁-С₆-алкокси, за предпочитане С₁-С₄-алкокси, особено за предпочитане водород, метокси, CF₃ или -OCF₃, R⁴ е водород, С]-С6-алкил, за предпочитане С[-С4-алкил, особено за предпочитане метил, водород или халоген, R⁵ е водород, Cj-C6-алкил, за предпочитане С]-С₄-алкил, особено за предпочитане метил, Cj-Cj-алкокси, за предпочитане С^ С₄-алкокси, особено за предпочитане метокси, халоген, CF₃ или -OCF₃, както и техни фармакологично приемливи присъединителни с киселини соли, с изключение на 2-(3-диетиламино2-метил) имидазолидин.

Предпочитани съединения с обща формула II са тези, в които R¹ означава водород, С.-Ц-алкил, циклопропил, Cj-C^-алкокси, халоген, CF3 или -OCF3, R² -NR⁶R⁷, където R⁶ е водород, С3-С₆-циклоалкил, С]-С₄-алкил или ацетил, R⁷ - водород, циклопропил, С1-С4-алкил или ацетил, или R⁶ и R⁷ образуват заедно с азотния атом фталимидо, R³ е водород, халоген, С;-С₄-алкил, С₁ -С₄-алкокси, CF₃ или -OCF₃, R⁴ - водород, С]-С4-алкил, метил, халоген, R⁵ водород, С1-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси, халоген, CF₃ или -OCF₃, особено тези, при които R¹ е водород, С,-С3-алкил, норм.-бутил, изобутил, втор.-бутил, за предпочитане метил, циклопропил, Cj-Cj-алкокси, за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлоро или бромо, CF3, R² -NR⁶R⁷, където R⁶ е водород, циклопропил, Ц-С^-алкил, за предпочитане метил, R⁷ - водород, Cj-Qj-алкил, за предпочитане метил, или R⁶ и R⁷ заедно с азотния атом образуват фталимидо, R³ е водород, С]-С3-алкил, норм.-бутил, изобутил, втор.-бутил, за предпочитане метил, циклопропил, С]-С₃-алкокси, за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлоро или бромо, CF₃, R⁴ - водород, Cj-Cg-алкил, норм.-бутил, изобутил, втор.-бутил, за предпочитане метил, циклопропил, Cj-Cg-алкокси, за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлор или бром, R^J - водород, Cj-Cj-алкил, норм.-бутил, изобутил, втор.-бутил, за предпочитане метил, циклопропил, Cj-Cj-алкокси, за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлоро или бромо, CF₃, по-специално такива, в които R¹ е водород или метил, R² е -NR⁶R⁷, където R⁶ и R⁷независимо един от друг означават водород, метил или метокси, или R⁶ и R⁷ заедно с азотния атом образуват фталимидо, R³ означава водород, метил, флуоро, хлоро или бромо, R⁴ водород, R⁵ - водород, метил, хлоро или бромо, както и техните фармакологично приемливи присъединителни с киселини соли, особено техните хидробромиди или хидрохлориди.

Особено предпочитани са например 2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино) имидазолидин,

2- (6-бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин,

2- (5-амино-2-хлор-4-метил фенил имино) имидазолидин и

2- (З-амино-2-метилфенилимино) -имида10 золидин.

Съединенията с общи формули I и II могат да се получат по методи, аналогични на известни от предшестващото състояние на техниката. Изборът на предпочитан метод е по15 казан въз основа на конкретни примери в следващите схеми на синтези.

Схема I

Предпочитаните методи за получаване на съединенията съгласно изобретението са изяс нени с отделните примери.

Схема II (CH₃O)₂SO₂

KSCN •4------------

Η пример 1

Метилирането на изходния продукт 2метил-3-нитроанилин може да се осъществи също по аналогия на реакцията на LeuckartWallach, при използване на НСООН/СН₂О или на диметилкарбонат вместо диметилсулфат.

Съединението 2 може да се получи чрез бромиране на съединението 1 при обичайни реакционни условия.

пример 2

Следващата схема на синтеза изяснява получаването на съединенията 2, 3 и 4.

пример 2 пример 3 пример 4

Допълнителни варианти на синтеза са представени както следва

нсоон

SO₂Cl2/S0₂Ci2 ’’

По аналогия на описан от N.R. Ayyangar (Synthesis 1987, 64) метод могат да се получат съединението 5 и структурно подобните му съединения.

h₂n-nh₂

------>

катал.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1.2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин етап. 83,6 g 2-метил-З-нитроанилин, 190 g К₂СО₃ и 260 ml вода се нагряват заедно при 100°С. В продължение на 1 h към сместа на капки се прибавят 27 ml диметилсулфат и след това се нагрява още 1 h. След охлаждане до стайна температура горният слой се отделя и оставащата водна фаза се екстрахира четири пъти с етер.

Обединените етерни екстракти се обединяват с горния слой, сушат се с MgSO₄ и се концентрират под вакуум. Получават се 73 g М,1Ч-диметил-2-метил-3-нитроанилин.

етап. 73 g Ь1,М-диметил-2-метил-3-нитроанилин се разтварят в 800 ml метанол и се хидрира при 20°С и 5 bar с водород при използването на ранейникелов катализатор. Получава се 57 g З-диметиламино-2-метиланилин.

етап. 57 g З-диметиламино-2-метиланилин, 1,15 1 ацетон, 36,6 g KSCN и 43,8 ml бензоилхлорид се нагряват заедно 3 h под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се прибавя върху 2,4 kg натрошен лед. Получената утайка се нагрява заедно с 85 g КОН, 85 ml вода и 255 ml етанол в продължение на 2 h при 60°С. След прибавяне на 850 ml вода етанолът се отдестилира под намалено налягане. След обработка на получената утайка се получават 72 g Н-(3-диметиламино-2-метилфенил)тиокарбамид.

етап. 72 g от тиокарбамида от етап 3 се смесва с 345 ml метанол и след прибавяне на 22,6 ml метилйодид се нагрява в продължение на 2 h под обратен хладник. Полученият разтвор се концентрира под намалено налягане, като се получават 120 g Ν-0-диметиламино-2-метилфенил) -S-метил-изотиокарбамид хидройодид.

етап. 120 g от тиокарбамида от етап 4 се нагрява в 350 ml метанол с 34,4 ml 1,2диаминоетан в продължение на 17 h, под обратен хладник. След това реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря във вода. Довежда се до pH 7 чрез разредена солна киселина. Водната фаза се екстрахира 3 пъти с етилацетат. След това водната фаза се алкализира с 5N NaOH и се екстрахира отново 3 пъти с етилацетат. Тези екстракти се обединяват, сушат се над MgSO₄ и се концентрират под вакуум. Получава се масло, което се хроматографира върху силикагел (елуент толуен, диоксан, етанол, амоняк 10:8:3:1 = ”Super-T”).

Получават се 17,9 g 2-(3-диметиламино2-метилфенилимино)имидазолидин. Точка на топене 116-118°С.

Пример 2. 2-(6-бромо-3-диметиламино-2метилфенилимино) -имидазолидин

6,55 g 2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино) имидазолидин се разтварят в 75 ml хлороформ и взаимодейства с 1,53 ml бром, при разбъркване при 0°С. След 2 h при 0°С разтворът се концентрира под намалено налягане и полученият остатък се обработва с разредена солна киселина. Водният разтвор се екстрахира двукратно с етер, след това водната фа за се алкализира с разреден NaOH и се екстрахира още три пъти с етер. Обединените етерни екстракти се концентрират под намалено налягане и полученият остатък се обработва хроматографски (силикагел, елуент “SuperΤ’’ (Пример 1».

Получава се 3,4 g 2-(6-бромо-З-диметиламино-2-метилфенилимино) имидазолидин с т.т. 157-158°С, под формата на бял прах.

По аналогия на описаните методи се получават следните съединения:

2- (4-бромо-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин

2-(4,6-дибромо-3-диметиламино-2-метилфенилимино) имидазолидин

2- (6-хлоро-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин

2- (З-ацетиламино-6-хлорофенилимино) имидазолидин т.т. 236-238°С

2- (2-метил-З-фталимидофенилимино) имидазолид т.т. 189-190°С

2-(6-хлоро-3-фталимидофенилимино)имидазолидин, т.т. 239-241 °C

2- (5-амино-2-хлоро-4-метилфенилимино) имидазолидин, т.т. 155-157°С

2- (З-амино-4-флуорофенилимино) -имидазолидин, (2НС1), т.т. 222°С

2- (З-амино-4-метилфенилимино) имидазолидин, (HCI)

2- (З-амино-6-метилфенилимино) имидазолидин, (НС1), т.т. 194-196°С

2- (З-амино-6-хлорофенилимино) имидазолидин, (НС1),т.т. 197-198°С

2- (3 -амино-4,6-дибромо-2-метилфенилимино)-имидазолидин, т.т. 154-155°С

2- (З-амино-З-метилфенилимино) -имидазолидин, (НС1), т.т. 204-206°С.

Отделно ще бъдат споменати специално следните съединения:

2- (2,6-диетилфенилимино) имидазолидин,

2- (2-хлоро-6-метилфенилимино) имидазолидин,

2- (2,6-дихлор-фенилимино) имидазолидин,

2- (2-хлоро-4-метилфенилимино) имидазолидин,

2- (2,4-дихлорофенилимино) имидазолидин,

2- (2-хлоро-5 -трифлуорометилфенилимино) -имидазолидин,

2- (5-флуоро-2-метилфенилимино) имидазолидин,

2-(3-бромщ2-мегилфенилимино)имвдазолвдин,

2- (2-хлоро-З-метилфенилимино) имидазолидин,

2- (2-флуоро-6-трифлуорметилфенилимино) -имидазолидин,

2- (2-хлоро-4-циклопропилфенилимино) имидазолидин,

2- (4-амино-З,5-дибромофенилимино) имидазолидин,

2- (З-флуоро-4-метилфенилимино) имидазолидин,

2- (6-бромо-2-флуорфенилимино) имидазолидин,

4- (2-имидазолидин-2-иламино) -2-метилиндазол,

5- хлоро-4- (имидазолин-2-ил-амино) бензотиадиазол (тизанидин)

2- [(2-хлоро-4-метил-3-тиенил) амино] -2имидазолин (тиаменидин)

2- (2,5-дихлорофенилимино) имидазолидин.

Съединенията съгласно изобретението с обща формула I и II могат по обичаен начин да се превръщат в техните физиологично приемливи присъединителни с киселини соли. Подходящите киселини за образуване на солите са например минерални киселини, като солна киселина, бромоводородна киселина, йодоводородна киселина, флуороводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, азотна киселина или органични киселини като оцетна киселина, пропионова киселина, маслена киселина, капронова киселина, капринова киселина, валерианова киселина, оксалова киселина, малонова киселина, янтарна киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, млечна киселина, винена киселина, лимонена киселина, ябълчна киселина, бензоена киселина, р-хидроксибензоена киселина, р-аминобензоена киселина, фталова киселина, канелена киселина, салицилова киселина, аскорбинова киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина.

Предпочитат се съответните хидробромиди и хидрохлориди като присъединителни с киселини соли.

Фармацевтичните препарати, които съдържат описаните съединения, могат да бъдат прилагани под формата на капсули, супозитории, разтвори, сиропи, емулсии или диспергиращи се прахове. Могат да се приготвят съответни таблети, например чрез смесване на действащото или действащите вещества с позна ти помощни вещества, например инертни разредители, като калциев карбонат, калциев фосфат или млечна захар, разпадащи средства като царевично нишесте или алгинова киселина, свързващи средства като нишестета или желатина, смазващи средства като магнезиев стеарат или талк и/или средства за постигане на депоефект, като карбоксиполиметилен, карбоксиметилцелулоза, целулозен ацетафталат или поливинилацетат. Таблетите могат също да се състоят от няколко слоя.

Съответно могат да се приготвят дражета чрез обвиване на получени по аналогия на таблетите ядра, с обичайно прилаганите за обвивка на дражетата средства, например колидон или шеллак, арабска гума, талк, титанов диоксид или захар. За постигане на депоефект или за избягване на несъвместимости ядрото може да се състои от няколко слоя. Също така обвивките на дражето могат да се състоят от няколко слоя за постигане на депоефект, при което могат да се използват споменатите при таблетите помощни вещества.

Сиропи от действащи вещества съгласно изобретението, съответно комбинации от действащи вещества, могат да съдържат допълнително още подслаждащо средство като захарин, цикламат, глицерин или захар, както и подобряващи вкуса средства, например ароматни вещества като ванилин или екстракт от портокали. Те могат още да съдържат освен това суспендиращи помощни вещества или уплътнители като натриева карбоксиметилцелулоза, омрежващи средства, например кондензационни продукти от мастни алкохоли с етиленоксид или консерванти като р-хидроксибензоат.

Инжекционни разтвори се приготвят по обичайния начин, например при прибавяне на консерванти, като р-хидроксибензоати или стабилизатори като алкални соли на етилендиаминотетраоцетната киселина, след което се пълнят във флакони за инжекции или ампули.

Съдържащи действащото вещество, съответно комбинации от действащи съставки, капсули могат да се приготвят например, като действащите вещества се смесят с инертни носители като млечна захар или сорбит и се напълнят в желатинови капсули.

Подходящи супозитории могат да се приготвят например, като се смесят с предвидени за целта носители като неутрални мазни9 ни или полиетиленгликол, съответно техни про изводни.

За целите на трансдермално приложение действащите вещества съгласно изобретението могат да се обработват в съответни подходящи носители (пластири), например полиакрилати. Могат да се включват подходящи добавки, за да се увеличи скоростта на освобождаване.

Като терапевтично действаща единична доза при орално приложение е предложена доза от 1 до 50 mg.

Пример А. Таблети
2- (З-диметиламино-2-метил-
фенилимино)имидазолидин НВг	10 mg
Млечна захар	65 mg
Царевично нишесте	125 mg
Втор.-калциев фосфат	40 mg
Разтворимо нишесте	3 mg
Магнезиев стеарат	4 mg
Колоидна силициева киселина	4 mg
Общо	251 mg
Приготвяне. Действащото вещество се

смесва с част от помощните вещества, омесва се интензивно с водния разтвор на разтворимото нишесте и се гранулира по обичайния начин със сито. Гранулатът се смесва с остатъка от помощните вещества и се таблетира за ядра на дражета с тегло 250 mg, които след това по обичаен начин се дражират с помощта на захар, талк и арабска гума.

Пример В. Ампули

2- (З-диметиламино-2-метилфенилимино)имидазолидин НВг 1,0 mg

Натриев хлорид 18,0 mg

Дестилирана вода до 2,0 ml

Приготвяне. Действащата съставка и нат риевият хлорид се разтварят във водата и под азот се напълват в стъклени ампули.

Пример С. Капки

2- (З-диметиламино-2-метилфенилимино)имидазолидин НВг 0,02 g Метилов естер на р-хидроксибензоената киселина 0,07 g

Пропилов естер на р-хидроксибензоената киселина 0,03 g

Деминерализирана вода до 100 ml

Пример D. Разтвор за инжекции

2- (З-диметиламино-2-метилфенилимино)имидазолидин НВг Натриева сол на етилендиаминотетраоцетната киселина Дестилирана вода до

1,5 части

0,2 части

100 части

Приготвяне. Действащата съставка и натриевата сол на етилендиаминотетраоцетната киселина се разтварят в достатъчно от водата и се допълва до желания обем. Разтворът се фил5 трира от суспендирани частици и се напълва в 2-ml ампули при асептични условия. Накрая ампулите се стерилизират и затварят. Всяка ампула съдържа 20 mg действащо вещество.

Предимството на описаните съединения се състои в това, че те действат на първо място върху уретерите и показват минимално или никакво действие върху сърдечносъдовата система.

Селективното фармакологично действие на съединенията съгласно изобретението е показано с пример 2-2-(6-бромо-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидина и с едно съединение за сравнение фенилефрин, като се измерва интралуминалното налягане на уре20 терите и кръвното налягане при питомни зайци.

Женски японски бели зайци (тегло 3,0-

3,5 kg) се анестезират с уретан (1 g/kg i.p.). В пикочния мехур се вкарва чрез малък разрез 25 полиетиленова канюла. Промените на интралуминалното налягане се определят в уретерите през балон, който съдържа около 1,5 ml вода при 37°С. Интрауретралното налягане се регистрира на полиграф чрез преобразувател 30 на налягането.

В отворена област на врата се канюлира Arteria carotis, за да се измерва кръвното налягане, едновременно за запазване на дишането се интубира трахеята. Промените в кръв35 ното налягане се регистрират на полиграф през преобразувател на налягането. Честотата на сърдечните удари се измерва с тахометър.

Фенилефринът и съединението от пример се прилагат през полиетиленова канюла във Vena 40 f emoralis. Сравняват се дози от 30 pg/kg фенилефрин с 10 pg/kg от съединението от пример 2.

В сравнение с фенилефрина съединението съгласно изобретението от пример 2 показва по отношение на контракцията на уретери45 те по-голяма сила на действието с фактор 2,73, както и по-продължително действие с фактор 4,3. В сравнение с това повишението на кръвното налягане от съединението съгласно изобретението предимно 1,39 пъти спрямо сравни50 телното съединение фенилефрин. За отбелязване е, че повишението на кръвното налягане в сравнение с фенилефрина е несъществено (фактор 1,17) удължено. Тези опити потвърждават, че съединенията съгласно изобретението действат селективно на уретерите. Като селективни а_1Ь-адреноцепторни агонисти съединенията съгласно изобретението са подходящи за лечение на страдания от незадьржане на урината, по-специално за лечение на стресова инконтиненция.

Сравнителните опити са обобщени в таб5 лица 1.

	Контракция на уретрите	Продължител ностна действие	Повишение на кръвното налягане	Продължител ност на действие
Фенилефрин	100	100	100	100
пример 2	273	430	139	117

Данни в %.

Пример 2 = 2-(6-бромо-3~диметиламино2-метилфенилимино) -имидазолидин

Claims

с това, че а_1Ь-агонистите са избрани от група, състояща се от фениламиноимидазолин с обща формула lb или фенилимидазолидин с обща формула II и техните фармацевтично приемно ливи присъединителни с киселини соли

1. Използване на a_1L- адреноцепторен агонист с обща формула ν-χ-ζ) i ^н

Н | |.

където Y означава заместен по избор фенил 30 или нафтилова група, X означава -NH-, -ОСН₂-, -СН₂-, -Ο-CHCHj-, -CH=N-NH-, -N=N- или -NZr, където Z=CH₂-CH=CH₂ или циклопропилметил, или съединението е 2- [(2-хлоро-4-метил-3-тиенил) амино] -2-имидазолин (забележка: което е 35 тиаменидин), и неговите фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли за получаване на лекарствено средство за лечение на незадьржане на урина, по-специално стресова инконтиненция. 40
2. Използване съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че в съединението съгласно формула I X е -NH-.
3. Използване съгласно която и да е от претенциите 1 или 2, характеризиращо се с 45 това, че съединението съгласно формула I е 2- [ (2-хлоро-4-метил-3-тиенил) амино] -2-имидазолин (забележка: което е тиаменидин).
4. Използване на а_1Ь-агонист за получаване на лекарствено средство за лечение на 50 незадьржане на урина, по-специално стресова уринарна инконтиненция, характеризиращо се където R¹, R², R³, R⁴, R⁵ независимо един от друг означават: водород, С^-алкил, С3-6циклоалкил, С1-6-алкокси, халоген, -CF3, -OCF3, или NR⁶R⁷, където R⁶ означава водород, С3-₆циклоалкил, С₁-₆-алкил или С₂-₄-ацил; R⁷ означава водород, циклопропил, С₃-₆-циклоалкил, Cj-j-алкил или С₂-₄-ацил; или R⁶ и R⁷ заедно с азота между тях образуват един 5- или

6-членен, наситен или ненаситен пръстен, съдържащ допълнително 0, 1 или 2 хетероатома, избрани от групата, състояща се от кислород, сяра или азот, при което всеки допълнителен азотен атом е незаместен или заместен от С алкил; или R⁶ и R⁷ заедно с азота между тях образуват фталимидо.
5. Използване съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо един от друг означават: водо род, С,—алкил, за предпочитане метил, циклопропил, Cj—алкокси, за предпочитане метокси, халоген, -CF₃, -OCF₃, или -NR⁶R⁷, където R⁶ е водород, С₃-₆-циклоалкил, С₁-₄-алкил, за предпочитане метил или ацетил; R⁷ означава водород, циклопропил, Cj—алкил, за предпочитане метил или ацетил, или R⁶ и к⁷ заедно с азота между тях образуват фталимидо.
6. Използване съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо един от друг означават: водород, етил, метил, циклопропил, флуор, хлор, бром, -CF₃ или -NR⁶R⁷, където R⁶ означава водород, метил или ацетил; R⁷ означава водород, метил или ацетил; или R⁶ и R⁷ заедно с азота между тях образуват фталимидо.
7. Използване съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че R¹ означава водород, етил, метил, флуор, хлор, бром, -CF3, R² означава метил, флуор, хлор, бром или -NR⁶R⁷, където R⁶ означава водород, С)—алкил, за предпочитане метил, С2-₄-ацил, за предпочитане ацетил, и R⁷ означава водород, С]-4-алкил, за предпочитане метил, С2-4-ацил, за предпочитане ацетил или R⁶ и R⁷ заедно с азота образуват фталимидо, R³ означава водород, флуор, хлор, бром, С]_4-алкил, за предпочитане метил, -NH₂ или циклопропил; R⁴ означава водород, С14-алкил, за предпочитане метил, флуор, хлор, бром или -CF3; R⁵ означава водород, С14-алкил, за предпочитане етил или метил, флуор, хлор, бром или -CF₃.
8. Използване съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че R¹ означава водород или метил, R² означава метил, хлор, -NH₂или -N (СН₃)₂; R³ означава водород, хлор, бром или метил; R⁴ означава водород; R⁵ означава водород, метил, метокси, хлор или бром.
9. Използване съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че а^-агонистьт е съединение, избрано от групата

2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино) имидазолидин;

2- (6-бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин;

2- (5-амино-2-хлор-4-метилфенилимино) имидазолидин;

2- (З-амино-2-метилфенилимино) -имидазолидин или

2-(2-хлор-5-трифлуорометилфенилимино) -имидазолидин.
10. Съединение с формула lb или II където R’ е водород, С₍-С₆-алкил, С₃С₆-циклоалкил, Ц-С^алкокси, халоген, -CF₃или -OCF₃, R² е -NR⁶R⁷, където R⁶ е С^-алкил или С3 6-циклоалкил, R⁷ е водород, С(-С0-алкил, или С₃-₆-циклоалкил или С₂-₄-ацил, или R⁶ и R⁷ заедно с азота между тях образуват 5или 6-членен наситен или ненаситен пръстен, съдържащ допълнително 0, 1 или 2 хетероатома, избрани от групата, състояща се от кислород, сяра и азот, при което всеки допълнителен азотен атом е заместен или незаместен от С^-алкил; или R⁶ и R⁷ заедно с азота между тях образуват фталимидо, R³ е водород, халоген, С,-6-алкил, Cj—алкокси, -CF3 или -OCF3; R⁴ е водород, халоген или С16-алкил и R⁵ е водород, Cj-j-алкил, Cj-C₆-алкокси, халоген, CF₃ или -OCF₃ или негова фармацевтично приемлива сол, с изключение на 2-(3-диетиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин и 2- (3диметиламино-2,6-дихлорофенилимино)имидазолидин.
11. Съединение с формула lb или II съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, С1-С4-алкил, циклопропил, С1-С4-алкокси, халоген, -CF3 или -OCF3, R² е -NR⁶R⁷, където R⁶ е С1-₄-алкил или С_{3 6}циклоалкил, R⁷ е водород, Ц—алкил или С3 6циклоалкил или ацетил, или R⁶ и R⁷ заедно с азота между тях образуват фталимидо, R³ е водород, халоген, Ц—алкил, Ц—алкокси, -CF3 или -OCF₃; R⁴ е водород, С^-алкил или халоген и R⁵ е водород, С₁₄-алкил, С₁₄-алкокси, халоген, -CF₃ или -OCF₃, или негова фармацевтично приемлива сол.
12. Съединение с формула lb или II съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че R¹ е водород, С₁-₃-алкил, n-бутил, изобутил, сек-бутил, за предпочитане метил, циклопропил, Cj-j-алкокси, за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлор или бром или -CF₃; R² е -NR⁶R⁷, където R⁶ е циклопропил, С[-4-алкил, за предпочитане метил, R⁷ е водород, Ц—алкил, за предпочитане метил, или R⁶ и R⁷ заедно с азота между тях образуват фталимидо, R³ е водород, Cj-j-алкил, n-бутил, изобутил, сек.-бутил, за предпочитане метил, циклопропил, С^-алкокси, за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлор или бром, -CF3; R⁴ е водород, С,^алкил, n-бутил, изобутил, сек-бутил, за предпочитане метил, циклопропил, С, 3-алкокси, за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлор или бром и R⁵ е водород, С13-алкил, n-бутил, изобутил, сек-бутил, за предпочитане метил, циклопропил, ₃-алкокси, за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлор или бром, -CF₃; или негова фармацевтично приемлива сол.
13. Съединение с формула lb или II съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че R¹ е водород или метил; R² е -NR⁶R⁷, където R⁶ е метил, R⁷ е водород или метил, или R⁶ и R⁷ заедно с азота между тях образуват фталимидо, R³ е водород, метил, флуор, хлор или бром; R⁴ е водород и R⁵ е водород, метил, хлор или бром; или негова фармацевтично приемлива сол.
14. Съединение с формула lb или II съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че е от групата, състояща се от:

2- (2-метил-З-фталимидофенилимино) имидазолидин,

2- (З-диметиламино-2-метилфенилимино) имидазолидин,

2- (4,6-дибром-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин,

2- (4-бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин,

2- (6-бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин,

2- (6-бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин,

2- (6-хлор-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин

2- (6-хлор-З-фталимидофенилимино) -имидазолидин и техни фармацевтично приемливи присъединителни соли.
15. Съединение с формула lb или II съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че съединението е 2-(6-бром-З-диметила мино-2-метилфенилимино) -имидазолидин или негови фармацевтично приемливи присъединителни соли.
16. Съединение с формула lb или II съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че е 2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидин или негови фармацевтично приемливи присъединителни соли.
17. Фармацевтичен състав, включващ съединение с формула lb или II съгласно която и да е претенция от 10 до 16, както и обичайни галенови помощни средства и/или носители.
18. Метод за получаване на фармацевтични състави съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че съединенията с обща формула lb или II се смесват с обичайни галенови помощни средства и/или носители.
19. Използване на съединенията с обща формула lb или II съгласно която и да е претенция от 10 до 16 за получаване на лекарствено средство за лечение на незадържане на урина, по-специално стресова уринарна инконтиненция.
20. Метод за получаване на съединенията с обща формула съгласно която и да е претенция от 10 до 16, характеризиращ се с това, че анилинът с обща формула