JPH11503738A

JPH11503738A - 尿失禁を治療するためのα▲下１Ｌ▼アゴニストの使用

Info

Publication number: JPH11503738A
Application number: JP8531455A
Authority: JP
Inventors: フランツエッセル; ヘルムートシュタエル; スヴェンリュートケ; 郁延村松; 久人喜多川; 修次内田
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1995-04-20
Filing date: 1996-04-13
Publication date: 1999-03-30
Anticipated expiration: 2016-04-13
Also published as: NZ307509A; AU5687896A; US20030114425A1; UA62913C2; KR19990007985A; RU2003104267A; PL184881B1; PL324041A1; NO974821D0; HRP960187A2; EE04416B1; CN1180311A; ES2279521T3; BG64116B1; ZA963131B; HUP9801599A2; TR199701212T1; JP2003064058A; BG101966A; PE44297A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、尿失禁治療におけるα_1Lアゴニストの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】尿失禁を治療するためのα_1Lアゴニストの使用本発明は、尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療するためのα_1Lアゴニストの使用に関する。女性における緊張性尿失禁の原因は、普通は、多くの難産後などの骨盤底部の弱体によるものである。しかしながら、骨盤底部の神経疾患によるもの、尿道が先天的に短いことによるもの又はときには手術に起因する括約筋の損傷によるものもある。閉経後のエストロゲンレベルの低下も緊張性尿失禁を助長する。緊張性尿失禁とは、せき、圧迫、くしゃみ、重いものを持ち上げることなどによる腹圧上昇の結果として膀胱の非閉塞性運動での膀胱排尿口の不全に起因する尿の無意識の漏出を意味する。驚くべきことに、アドレナリン受容体のα_1Lサブタイプが尿道緊張性の自制機構に顕著な効果を与えることがわかった。本発明は、尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療するために及び尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療する薬剤を調製するために使用されるα_1Lアドレノセプターアゴニストの使用に関する。下記一般式を有するアミノイミダゾリン及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩を使用することが特に興味深い。一般式Ｉにおいて、Ｙは置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を示すか又はヘテロ原子として酸素、イオウ又は窒素を含む完全に飽和していなくてもよく置換されていてもよい５又は６員複素環を示し、Ｘは−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨＣＨ₃−、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ −、−Ｎ＝Ｎ−又は−ＮＺ−（Ｚ＝−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂又はシクロプロピルメチル）を示す。好ましい化合物は、Ｘが−ＮＨ−である及び／又はＹが置換されていてもよいチエニル、フリル、ピロール、テトラヒドロピロール、ピリジル、ピラジニル、ピラニル、１,３−チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアジニル又はピペリジニルであり、Ｃ原子を介してＸ基に結合される化合物である。チアメニジンを使用することが好ましい。本目的に好ましい化合物は、下記一船式を有するイミダゾリン下記一般式を有するイミダゾリン式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は相互に独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ_3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ_1-6アルコキシ、好ましくはＣ_1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃又は− ＮＲ⁶Ｒ⁷、ここで、Ｒ⁶は水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、最も好ましくはメチル、又はＣ_2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示し、Ｒ⁷は水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ_1-6アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、最も好ましくはメチル、又はＣ_2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示す；又はＲ⁶とＲ⁷が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素より選ばれた２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子は各々Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチルで置換されてもよい；又はＲ⁶とＲ⁷ が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示すか又はＲ¹とＲ²が共に下記式を有する縮合ピラゾールここで、Ｒ⁸はＣ_1-3アルキル、好ましくはメチルである；又は下記式を有する縮合チアジアゾールを形成し、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は上で定義した通りであり、水素を示すことが好ましい、及びその薬理的に許容しうる酸付加塩である。式ＩとＩ′及びＩｂとＩＩは、等価な互変異性体構造である。一方の構造（例えば、Ｉｂ）の調製は、各々の場合における他方の構造（例えば、ＩＩ）を包含する。また、下記一般式Ｉｂを有するイミダゾリン式中、Ｒ¹は水索、エチル、メチル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ₃を示し、Ｒ²はメチル、フッ素、塩素、臭素又は−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ここで、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチル、Ｃ_2-4アシル、好ましくはアセチルを示し、Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチル、Ｃ_2-4アシル、好ましくはアセチルを示すか又はＲ⁶とＲ⁷が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；を示し、Ｒ³は水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチル、ＮＨ₂又はシクロプロピルを示し、Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ₃ を示し、Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはエチル又はメチル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ₃を示すか又はＲ¹とＲ²が共に下記式を有する縮合ピラゾールここで、Ｒ⁸はメチルである、又は下記式を有する縮合チアジアゾールを形成し、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は上で定義した通りであり、水素を示すことが好ましい、が好ましく、特にＲ¹が水素又はメチルであり；Ｒ²がメチル、塩素、ＣＦ₃、ＮＨ₂又はＮ（ＣＨ₃）₂であり；Ｒ³が水素、メチル、塩素又は臭素であり；Ｒ⁴が水素であり；Ｒ⁵が水素、メチル、メトキシ、塩素又は臭素である；ものが好ましい。特に下記の化合物が挙げられる。２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、２−（３−アミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、又は２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルイミノ）イミダゾリジン。複素環基−ＮＲ⁶Ｒ⁷の例は次の通りである。ピロール、Δ²−ピロリン、Δ³−ピロリン、テトラヒドロピロール、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾール、イミダゾリン、1,3−チアゾール、ピペリジン、ピペラジン、４−Ｃ_1-4アルキルピペラジン、Ｃ_1-4アルキルピペラジン、 2,5−ジケトピペラジン、好ましくはＮ−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、フタルイミド又はスクシンイミド。他の基の成分であるものが含まれる上記定義の範囲内のアルキルの例は、分枝鎖又は非分枝鎖Ｃ_1-6アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ −ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルである。シクロアルキルは、一般的には、相互に同じか又は異なってもよい、１個のハロゲン原子又は複数のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、好ましくはメチルで置換されてもよい炭素原子３〜６個を有する飽和環状炭化水素を示す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルが挙げられる。一般式Ｉｂで定義されたイミダゾリンには新規なものがある。従って、本発明は、新規な置換２−フェニルイミノイミダゾリジン、医薬組成物におけるその使用及びその調製方法に関する。２−（フェニルイミノ）イミダゾリジン、その調製及び医薬組成物としての使用は、例えば、ドイツ特許出願第 DE-OS-19 29 950号及び同第 DE-OS-23 16 377 号から既知であり、記載された化合物の血圧降下特性が特に強調されている。下記一般式ＩＩを有する新規な置換２−（フェニルイミノ）イミダゾリジンは、驚くべき薬理的特性を有し、尿失禁の治療に特に適する。従って、本発明は、下記一般式ＩＩの化合物及びその薬理的に許容しうる酸付加塩に関する。但し、２−（３−ジエチルアミノ−２−メチル）イミダゾリジンを除く。式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ_3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ_1-6アルコキシ、好ましくはＣ_1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃を示し；Ｒ²は−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ここで、Ｒ⁶は水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ_2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示し；Ｒ⁷は水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ_1-6アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ_2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示す；又はＲ⁶とＲ⁷が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素の群より選ばれた２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子は各々Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチルで置換されてもよい；又はＲ⁶ Ｒ⁷が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；を示し；Ｒ³は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ_1-6アルコキシ、好ましくはＣ_1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃を示し；Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、最も好ましくはメチル又はハロゲンを示し；Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ_1-6アルコキシ、好ましくはＣ_1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃を示す。一般式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ¹が水素、Ｃ_1-4アルキル、シクロプロピル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、− ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃を示し；Ｒ²が−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ここで、Ｒ⁶は水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-4アルキル又はアセチルであり、Ｒ⁷は水素、シクロプロピル、Ｃ_1-4アルキル又はアセチルであるか又はＲ⁶とＲ⁷が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；Ｒ³が水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃ であり；Ｒ⁴が水素、Ｃ_1-4アルキル、メチル、ハロゲンであり；Ｒ⁵が水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃ である；特にＲ¹が水素、Ｃ_1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ_1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ₃であり；Ｒ²が−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ここで、Ｒ⁶は水素、シクロプロピル、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチルであるか又はＲ⁶とＲ⁷が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示し；Ｒ³が水素、Ｃ_1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ_1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ₃であり；Ｒ⁴が水素、Ｃ_1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ_1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素であり；Ｒ⁵が水素、Ｃ_1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ_1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ₃である；特にＲ¹が水素又はメチルであり；Ｒ²が−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ここで、Ｒ⁶とＲ⁷は相互に独立して水素、メチル又はメトキシであるか又はＲ⁶とＲ⁷が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示し；Ｒ³が水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素を示し；Ｒ⁴が水素を示し；Ｒ⁵が水素、メチル、塩素又は臭素である；化合物及びその薬理的に許容しうる酸塩、特に臭化水素酸塩又は塩酸塩である。特に下記の化合物が挙げられる。２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、及び２−（３−アミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン。一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、従来の技術からそれ自体が既知の方法に従って調製される。好適方法の選択を、具体的な実施例によって下記の合成スキームにおいて示す。本発明の化合物の好ましい調製方法は、個々の例によって説明される。出発物質、２−メチル−３−ニトロアニリンのメチル化は、ＨＣＯＯＨ／ＣＨ₂ Ｏを用いて又は硫酸ジメチルの代わりに炭酸ジメチルを用いてロイカルト・ワーラッハ反応と同じように行われる。化合物２は、慣用的な反応条件下で化合物１をブロム化することにより調製される。下記の合成スキームは、化合物２、３及び４の調製を示す。他の代替的合成法を下記に示す。化合物５及び類似の構造を有する化合物は、N.R．Ayyangar（Synthesis 1987, 64）に記載された方法と同じように調製される。実施例１２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン第１工程：８３.６ｇの２−メチル−３−ニトロアニリン、１９０ｇのＫ₂ＣＯ₃及び２６０mlの水を共に１００℃に加熱する。２７mlの硫酸ジメチルを１時間かけて滴下し、次に、その混合液をもう１時間加熱する。周囲温度に冷却した後、上方の層を除去し、残りの水相をエーテルで４回抽出する。合わせたエーテル抽出液を上層と混合し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で蒸発する。７３ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−３−ニトロアニリンを得る。第２工程：７３ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−３−ニトロアニリンを８００mlのメタノールに溶解し、触媒としてラネーニッケルを用いて５バールの水素下２０℃ で水素添加する。５７ｇの３−ジメチルアミノ−２−メチルアニリンを得る。第３工程：５７ｇの３−ジメチルアミノ−２−メチルアニリン、１.１５リットルのアセトン、３６.６ｇのＫＳＣＮ及び４３.８mlの塩化ベンゾイルを共に３時間還流する。周囲温度に冷却した後、反応混合液を２.４kgの砕いた氷に注いだ。得られた沈殿を８５ｇのＫＯＨ、８５mlの水及び２５５mlのエタノールと共に６０℃まで２時間加熱する。８５０mlの水を加えた後、エタノールを減圧下で留去する。得られた沈殿を処理した後、７２ｇのＮ−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル）チオウレアを得る。第４工程：工程３から得られた７２ｇのチオウレアを３４５mlのメタノールに溶解し、２２.６mlのヨウ化メチルを加えた後にその混合液を２時間還流する。得られた溶液を減圧下で蒸発し、１２０ｇのＮ−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル）−Ｓ−メチルイソチオウレアヨウ化水素酸塩を得る。第５工程：３５０mlのメタノール中工程４から得られた１２０ｇのチオウレアを３４.４m lの１,２−ジアミノエタンと混合し、１７時間還流する。次に、反応混合液を減圧下で蒸発し、残留物を水に溶解する。希塩酸を用いてｐＨ７に調整する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。次に、水相を５N ＮａＯＨでアルカリ性にし、更に酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で蒸発する。油状物を得、これをシリカゲルでクロマトグラフィー処理する(溶離液トルエン、ジオキサン、エタノール、アンモニア１０：８：３：１＝“スーパーＴ ”)。１７.９ｇの２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジンを得る。融点116‐118℃。実施例２：２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン６.５５ｇの２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジンを７５mlのクロロホルムに溶解し、１.５３mlの臭素を０℃で攪拌しながら加える。０℃で２時間後、その溶液を減圧下で蒸発し、得られた残留物を希塩酸と混合する。水溶液をエーテルで２回抽出し、次に、水相を希ＮａＯＨでアルカリ性にし、エーテルで３回以上抽出する。合わせたエーテル抽出液を減圧下で蒸発し、残りの残留物をクロマトグラフィーで処理する(シリカゲル、溶離液 “スーパーＴ”(実施例１))。３.４ｇの２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジンを白色粉末として得る、Mp．157‐158℃。記載した方法と同じように下記の化合物を調整した。２−（４−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン２−（４,６−ジブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン２−（６−クロロ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン２−（３−アセチルアミノ−６−クロロフェニルイミノ）イミダゾリジン、Mp． 236‐238℃ ２−（２−メチル−３−フタルイミドフェニルイミノ）イミダゾリジン、Mp．18 9‐190℃ ２−（６−クロロ−３−フタルイミドフェニルイミノ）イミダゾリジン、Mp．23 9‐241℃ ２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、 Mp．155‐157℃ ２−（３−アミノ−４−フルオロフェニルイミノ）イミダゾリジン、(2HCl)、Mp ．222℃ ２−（３−アミノ−４−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、(HCl)、２−（３−アミノ−６−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、(HCl)、Mp．1 94‐196℃ ２−（３−アミノ−６−クロロフェニルイミノ）イミダゾリジン、(HCl)、Mp．1 97‐198℃ ２−（３−アミノ−４,６−ジブロモ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、Mp．154‐155℃ ２−（３−アミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、(HCl)、Mp．2 04‐206℃ 下記の名称の化合物を特に挙げる。２−（２,６−ジエチルフェニルイミノ）イミダゾリジン２−（２−クロロ−６−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン２−（２,６−ジクロロフェニルイミノ）イミダゾリジン２−（２−クロロ−４−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン２−（２,４−ジクロロフェニルイミノ）イミダゾリジン２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルイミノ）イミダゾリジン２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン２−（３−ブロモ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン２−（２−クロロ−３−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニルイミノ）イミダゾリジン２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルイミノ）イミダゾリジン２−（４−アミノ−３,５−ジブロモフェニルイミノ）イミダゾリジン２−（３−フルオロ−４−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン２−（６−ブロモ−２−フルオロフェニルイミノ）イミダゾリジン４−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルインダゾール５−クロロ−４−（イミダゾリン−２−イルアミノ）ベンゾチアジアゾール（チザニジン）２−[(２−クロロ−４−メチル−３−チエニル)アミノ]−２−イミダゾリン（チアメニジン）２−（２,５−ジクロロフェニルイミノ）イミダゾリジン本発明の一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、常法で生理的に許容しうる酸付加塩に変換される。塩形成に適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、カプリン酸、吉草酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、フタル酸、ケイ皮酸、サリチル酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸及びエタンホスホン酸が挙げられる。対応する臭化水素酸塩及び塩酸塩は、酸付加塩として好ましい。記載された化合物を含む医薬組成物は、カプセル剤、坐薬、液剤、シロップ剤、乳剤又は分散性散剤の剤形で用いられる。例えば、活性物質又は活性物質の組合わせを不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン又はゼラチン、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び／又は徐放性を得る物質、例えば、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような既知の賦形剤と混合することにより対応する錠剤が得られる。錠剤は数層からなってもよい。従って、錠剤と同じようにつくったコアを錠剤の剤皮に慣用的に用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は砂糖で剤皮をかけることにより、剤皮を施した錠剤が製造される。徐放性を得るために又は配合禁忌を防ぐためにコアも数層からなる。同様に、徐放性を得るために錠剤の剤皮は数層からなってもよく、錠剤用に挙げられた賦形剤が用いられる。本発明の活性物質又は活性物質の組合わせのシロップ剤は、更に甘味剤、例えば、サッカリン、チクロ、グリセロール又は砂糖及び矯味剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスのような香味剤が含まれる。また、懸濁補助剤又は濃厚剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートが含まれる。注射用液剤は、常法で、例えば、防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を加えることにより調製され、次に、注射用バイアル又はアンプルに移される。活性物質又は活性物質の組合わせを含有するカプセル剤は、例えば、有効成分を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、その混合物をゼラチンカプセルに充填することにより調製される。適切な坐薬は、例えば、この目的に供給される担体、例えば、ポリエチレングリコール又はその誘導体の中性脂肪と混合することにより製造される。経皮適用の場合、本発明の活性物質は、適切な担体（プラスター）例えば、ポリアクリレートでつくられたものに組込まれる。放出速度を上げるために適切な補助剤が用いられる。経口投与の場合、治療上１回の投与量として１〜５０mgの用量が提案される。実施例Ａ：錠剤２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン.HBr 10 mg ラクトース 65 mg コーンスターチ 125 mg 第二リン酸カルシウム 40 mg 可溶性デンプン 3 mg ステアリン酸マグネシウム 4 mgコロイドシリカ 4 mg 全量 251 mg 調製：活性物質を賦形剤の一部と混合し、可溶性デンプンの水溶液とよくこね、常法の篩で顆粒を製する。顆粒を残りの賦形剤と混合し、重量２５０mgの錠剤コアに圧縮し、次に、砂糖、タルク及びアラビアゴムを用いて常法で剤皮をかける。実施例Ｂ：アンプル２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン.HBr 1.0 mg 塩化ナトリウム 18.0 mg 蒸留水全量 2.0 ml 調製：活性物質と塩化ナトリウムを水に溶解し、窒素下でガラスアンプルに移す。実施例Ｃ：滴剤２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン.HBr 0.02 ｇ p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.07 ｇ p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.03 ｇ脱イオン水 100 ml実施例Ｄ：注射液２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン.HBr 1.5 部エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩 0.2 部蒸留水全量 100.0 部調製：活性物質とエチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩を十分量の水に溶解し、所望量にする。その溶液をろ過して浮遊粒子を除去し、無菌条件下で２mlのアンプルに移す。更に、そのアンプルを滅菌し、密封する。各アンプルは２０mgの活性物質を含有する。記載した化合物の利点は、主として尿道に作用し心臓血管系にほどんど又は全く影響しないことである。本発明の化合物の選択的薬理活性は、実施例２の化合物−２−（６−ブロモ− ３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン−と比較化合物、フェニルエフリンによって、ウサギにおいて尿道の管腔内圧及び血圧を測定することにより証明される。雌の日本産白ウサギ（体重３.０〜３.５kg）をウレタン(１ｇ／kgi.p.)で麻酔する。小さく切開してポリエチレンカニューレを膀胱に挿入する。３７℃で約１ .５mlの水を含有する尿道内バルーンによって管腔内圧の変化を記録する。尿道内圧を、圧力−電圧変換器によってポリグラフに記録する。頸を切開し、血圧を測定するために頸動脈にカニューレを挿入すると同時に呼吸を維持するために気管に挿入する。血圧の変化を、圧力−電圧変換器によってポリグラフに記録する。血流速度計を用いて心搏数を測定する。フェニルエフリンと実施例２の化合物をポリエチレンカニューレを介して大腿静脈に導入する。３０μg/kgのフェニルエフリンの用量を１０μg/kgの実施例２の化合物と比較する。フェニルエフリンと比較すると、本発明の実施例２の化合物は、尿道の収縮については２.７３倍大きく、作用の持続については４.３倍長い効力を示す。比較により、本発明の化合物による血圧の上昇は比較化合物フェニルエフリンのわずか１.３９倍である。血圧の上昇がフェニルエフリンに比べて有意でない程度（１.１７倍）までしか延長しないことは注目すべきである。これらの実験から、本発明の化合物が尿道に選択作用があることがわかる。選択的α_1Lアドレノレセプターアゴニストであるので、本発明の化合物は尿失禁、特に緊張性尿失禁の問題を治療するのに適する。試験結果を表１に示す。実施例２= ２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リュートケスヴェンドイツ連邦共和国デー55437 オッケンハイムアムザンクトヤコブスベルク 35 (72)発明者村松郁延福井県吉田郡松岡町芝原３−18−２ (72)発明者喜多川久人大阪府豊能郡豊能町光風台５−19−10 (72)発明者内田修次大阪府豊中市上野東３−17−16

Claims

【特許請求の範囲】１．尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療する医薬組成物を調製するためのα_1Lアゴニストの使用。２．該α_1Lアゴニストが下記一般式Ｉを有する化合物又はその薬理的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の使用。式中、Ｙは置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を示すか又はヘテロ原子として酸素、イオウ又は窒素を含む完全に飽和していなくてもよく置換されていてもよい５又は６員複素環を示し、Ｘは−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨＣＨ₃−、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−又は−ＮＺ−（Ｚ＝−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂又はシクロプロピルメチル）を示す。３．式Ｉの化合物におけるＸが−ＮＨ−である請求項２記載の使用。４．式Ｉの化合物におけるＹが置換されていてもよいチエニル、フリル、ピロール、テトラヒドロピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピラニル、１,３−チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアジニル又はピペリジニルであり、炭素原子を介してＸ基に結合される請求項２又は３記載の使用。５．式Ｉの化合物がチアメニジンである請求項２〜４のいずれか１項に記載の使用。６．尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療する医薬組成物を調製するための下記一般式Ｉｂを有するフェニルアミノイミダゾリン又はその薬理的に許容しうる酸付加塩の使用。式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は相互に独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6 シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃又は−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ここで、Ｒ⁶は水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-4アシルを示し、Ｒ⁷は水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-4アシルを示す；又はＲ⁶とＲ⁷が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素からなる群より２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子は各々Ｃ_1-4アルキルで置換されてもよい；又はＲ⁶とＲ⁷が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；を示すか又はＲ¹とＲ²が共に下記式を有する縮合ピラゾールここで、Ｒ⁸はＣ_1-3アルキルである、又は下記式を有する縮合チアジアゾールを形成し、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は上で定義した通りである。７．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が相互に独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ_1-4アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃又は−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ここで、Ｒ⁶は水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチル、又はアセチルを示し、Ｒ⁷は水素、シクロプロピル、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチル、又はアセチルを示す；又はＲ⁶とＲ⁷が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；を示すか又はＲ¹とＲ²が共に下記式を有する縮合ピラゾールここで、Ｒ⁸はメチルである、又は下記式を有する縮合チアジアゾールを形成し、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は上で定義した通りであり、好ましくは水素を示す、請求項６記載の一般式Ｉｂのフェニルイミノイミダゾリンの使用。８．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が相互に独立して水素、エチル、メチル、シクロプロピル、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ₃又は−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ここで、Ｒ⁶は水素、メチル又はアセチルを示し、Ｒ⁷は水素、メチル又はアセチルを示す；又はＲ⁶とＲ⁷が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；を示すか又はＲ¹とＲ²が共に下記式を有する縮合ピラゾールここで、Ｒ⁸はメチルである、又は下記式を有する縮合チアジアゾールを形成し、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は上で定義した通りであり、好ましくは水素を示す、請求項６記載の一般式Ｉｂのフェニルイミノイミダゾリンの使用。９．Ｒ¹が水素、エチル、メチル、フッ素、塩素、臭素又は−ＣＦ₃を示し、Ｒ²がメチル、フッ素、塩素、臭素又は−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ここで、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチル、Ｃ_2-4アシル、好ましくはアセチルを示し、Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチル、Ｃ_2-4アシル、好ましくはアセチルを示す；又はＲ⁶とＲ⁷が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；を示し、Ｒ³が水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチル、ＮＨ₂ 又はシクロプロピルを示し、Ｒ⁴が水素、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチル、フッ素、塩素、臭素又は−ＣＦ₃を示し、Ｒ⁵が水素、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはエチル又はメチル、フッ素、塩素、臭素又は−ＣＦ₃を示すか又はＲ¹とＲ²が共に下記式を有する縮合ピラゾールここで、Ｒ⁸はメチルである、又は下記式を有する縮合チアジアゾールを形成し、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は上で定義した通りであり、好ましくは水素を示す、請求項６記載の一般式Ｉｂのフェニルイミノイミダゾリンの使用。 10．Ｒ¹が水素又はメチルであり；Ｒ²がメチル、塩素、−ＣＦ₃、−ＮＨ₂又は−Ｎ（ＣＨ₃）₂であり；Ｒ³が水素、メチル、塩素又は臭素であり；Ｒ⁴が水素であり；Ｒ⁵が水素、メチル、メトキシ、塩素又は臭素である；請求項６記載の一般式Ｉｂのフェニルアミノイミダゾリンの使用。 11．該化合物が２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、２−（３−アミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン又は２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルイミノ）イミダゾリジンである請求項６記載の式Ｉｂのフェニルアミノイミダゾリンの使用。 12．下記一般式ＩＩを有する新規なフェニルイミノイミダゾリジン及びその薬理的に許容しうる酸付加塩、但し、２−（３−ジエチルアミノ−２−メチル）イミダゾリジンを除く。式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃を示し；Ｒ²は−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ここで、Ｒ⁶は水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-4アシルであり、Ｒ⁷は水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-4アシルである；又はＲ⁶とＲ⁷が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素からなる群より２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子が各々Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチルで置換されてもよい；又はＲ⁶とＲ⁷が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；を示し；Ｒ³は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃を示し；Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル又はハロゲンを示し；Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃を示す。 13．Ｒ¹が水素、Ｃ_1-4アルキル、シクロプロピル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃を示し；Ｒ²が-ＮＲ⁶Ｒ⁷、ここで、Ｒ⁶は水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-4アルキル又はアセチルであり、Ｒ⁷は水素、シクロプロピル、Ｃ_1-4アルキル又はアセチルであるか又はＲ⁶とＲ⁷が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；を示し；Ｒ³が水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃であり；Ｒ⁴が水素、Ｃ_1-4アルキル、メチル又はハロゲンであり；Ｒ⁵が水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃である；請求項12記載のフェニルイミノイミダゾリジン。 14．Ｒ¹が水素、Ｃ_1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ_1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ₃であり；Ｒ²が−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ここで、Ｒ⁶は水素、シクロプロピル、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチルであるか又はＲ⁶とＲ⁷が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；を示し；Ｒ³が水素、Ｃ_1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ_1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ₃を示し；Ｒ⁴が水素、Ｃ_1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ_1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素を示し；Ｒ⁵が水素、Ｃ_1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ_1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ₃を示す；請求項12記載のフェニルイミノイミダゾリジン。 15．Ｒ¹が水素又はメチルであり；Ｒ²が−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ここで、Ｒ⁶とＲ⁷は相互に独立して水素、メチル又はメトキシであるか又はＲ⁶とＲ⁷が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；であり、Ｒ³が水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素を示し、Ｒ⁴が水素を示し；Ｒ⁵が水素、メチル、塩素又は臭素である、請求項12記載のフェニルイミノイミダゾリン。 16．２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン、２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン又は２−（３−アミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジンである請求項12記載のフェニルイミノイミダゾリジン。 17．請求項12〜16のいずれか１項に記載の一般式ＩＩの化合物及び慣用の希釈剤、賦形剤及び／又は担体を含む医薬組成物。 18．一般式ＩＩの化合物を慣用のガレヌス希釈剤、賦形剤及び／又は担体と混合することを特徴とする請求項17記載の医薬製剤の調製方法。 19．尿失禁、特に緊張性尿失禁の治療用医薬組成物を調製するための請求項12〜 16のいずれか１項に記載の一般式ＩＩの化合物の使用。 20．請求項12〜16のいずれか１項に記載の下記一般式を有する化合物の調製方法であって、下記一般式を有するアニリン式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は上で定義した通りである、を下記の化合物の１種ａ）ｂ）ｃ）１）２）ＣＨ₃ＯＨ５時間還流又はエタノール中１N ＮａＯＨ６０℃で１時間と反応させ、任意により、工程ａ〜ｃのいずれか１つに従って得られた化合物をその薬理的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。