JP4141763B2 - 新規フェニルイミノイミダゾリジン - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療するためのα1Lアゴニストの使用に関する。
女性における緊張性尿失禁の原因は、普通は、多くの難産後などの骨盤底部の弱体によるものである。しかしながら、骨盤底部の神経疾患によるもの、尿道が先天的に短いことによるもの又はときには手術に起因する括約筋の損傷によるものもある。閉経後のエストロゲンレベルの低下も緊張性尿失禁を助長する。
緊張性尿失禁とは、せき、圧迫、くしゃみ、重いものを持ち上げることなどによる腹圧上昇の結果として膀胱の非閉塞性運動での膀胱排尿口の不全に起因する尿の無意識の漏出を意味する。
驚くべきことに、アドレナリン受容体のα1Lサブタイプが尿道緊張性の自制機構に顕著な効果を与えることがわかった。
【０００２】
本発明は、尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療するために及び尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療する薬剤を調製するために使用されるα1Lアドレノセプターアゴニストの使用に関する。下記一般式を有するアミノイミダゾリン及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩を使用することが特に興味深い。
【０００３】
一般式Ｉにおいて、Ｙは置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を示すか又はヘテロ原子として酸素、イオウ又は窒素を含む完全に飽和していなくてもよく置換されていてもよい５又は６員複素環を示し、Ｘは−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨＣＨ3−、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−又は−ＮＺ−（Ｚ＝−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2又はシクロプロピルメチル）を示す。
好ましい化合物は、Ｘが−ＮＨ−である及び／又はＹが置換されていてもよいチエニル、フリル、ピロール、テトラヒドロピロール、ピリジル、ピラジニル、ピラニル、1,3-チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、1,２,4-トリアゾリル、1,２,3-トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアジニル又はピペリジニルであり、Ｃ原子を介してＸ基に結合される化合物である。チアメニジンを使用することが好ましい。
【０００４】
本目的に好ましい化合物は、下記一船式を有するイミダゾリン
【０００５】
下記一般式を有するイミダゾリジン
【０００６】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は相互に独立して水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3又は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、
Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、又はＣ2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示し、Ｒ7は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、又はＣ2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示す；又は
Ｒ6とＲ7が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素より選ばれた２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子は各々Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルで置換されてもよい；又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示すか又はＲ1とＲ2が共に下記式を有する縮合ピラゾール
【０００７】
【０００８】
ここで、Ｒ8はＣ1-3アルキル、好ましくはメチルである；又は下記式を有する縮合チアジアゾール
【０００９】
を形成し、ここで、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上で定義した通りであり、水素を示すことが好ましい、
及びその薬理的に許容しうる酸付加塩である。
式ＩとＩ′及びＩｂとＩＩは、等価な互変異性体構造である。一方の構造（例えば、Ｉｂ）の調製は、各々の場合における他方の構造（例えば、ＩＩ）を包含する。
【００１０】
また、下記一般式Ｉｂを有するイミダゾリン
【００１１】
式中、Ｒ1は水索、エチル、メチル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ3を示し、Ｒ2はメチル、フッ素、塩素、臭素又は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、好ましくはアセチルを示し、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、好ましくはアセチルを示すか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；
を示し、Ｒ3は水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、ＮＨ2又はシクロプロピルを示し、Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ3を示し、Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはエチル又はメチル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ3を示すか又はＲ1とＲ2が共に下記式を有する縮合ピラゾール
【００１２】
ここで、Ｒ8はメチルである、又は下記式を有する縮合チアジアゾール
【００１３】
【００１４】
を形成し、ここで、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上で定義した通りであり、水素を示すことが好ましい、が好ましく、特にＲ1が水素又はメチルであり；
Ｒ2がメチル、塩素、ＣＦ3、ＮＨ2又はＮ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ3が水素、メチル、塩素又は臭素であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が水素、メチル、メトキシ、塩素又は臭素である；
ものが好ましい。
【００１５】
特に下記の化合物が挙げられる。
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、又は
2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルイミノ)イミダゾリジン。
【００１６】
複素環基−ＮＲ6Ｒ7の例は次の通りである。
ピロール、Δ2−ピロリン、Δ3−ピロリン、テトラヒドロピロール、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾール、イミダゾリン、1,3−チアゾール、ピペリジン、ピペラジン、4−Ｃ1-4アルキルピペラジン、Ｃ1-4アルキルピペラジン、2,5−ジケトピペラジン、好ましくはＮ−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、フタルイミド又はスクシンイミド。
他の基の成分であるものが含まれる上記定義の範囲内のアルキルの例は、分枝鎖又は非分枝鎖Ｃ1-6アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルである。
【００１７】
シクロアルキルは、一般的には、相互に同じか又は異なってもよい、１個のハロゲン原子又は複数のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、好ましくはメチルで置換されてもよい炭素原子３〜６個を有する飽和環状炭化水素を示す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルが挙げられる。
一般式Ｉｂで定義されたイミダゾリンには新規なものがある。従って、本発明は、新規な置換2-フェニルイミノイミダゾリジン、医薬組成物におけるその使用及びその調製方法に関する。
2-(フェニルイミノ)イミダゾリジン、その調製及び医薬組成物としての使用は、例えば、ドイツ特許出願第 DE-OS-19 29 950号及び同第 DE-OS-23 16 377号から既知であり、記載された化合物の血圧降下特性が特に強調されている。
【００１８】
下記一般式ＩＩを有する新規な置換2-(フェニルイミノ)イミダゾリジンは、驚くべき薬理的特性を有し、尿失禁の治療に特に適する。
【００１９】
従って、本発明は、下記一般式ＩＩの化合物及びその薬理的に許容しうる酸付加塩に関する。但し、2-(3-ジエチルアミノ-2-メチル)イミダゾリジンを除く。
【００２０】
式中、Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示し；
Ｒ2は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、
Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示し；
【００２１】
Ｒ7は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示す；又は
Ｒ6とＲ7が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素の群より選ばれた２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子は各々Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルで置換されてもよい；
又はＲ6Ｒ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；
を示し；
【００２２】
Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示し；
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル又はハロゲンを示し；
Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示す。
【００２３】
一般式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ1が水素、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示し；
Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル又はアセチルであり、Ｒ7は水素、シクロプロピル、Ｃ1-4アルキル又はアセチルであるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；
Ｒ3が水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3であり；
Ｒ4が水素、Ｃ1-4アルキル、メチル、ハロゲンであり；
Ｒ5が水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である；
【００２４】
特にＲ1が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3であり；
Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、シクロプロピル、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルであるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示し；
Ｒ3が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3であり；
【００２５】
Ｒ4が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素であり；
Ｒ5が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3である；
【００２６】
特にＲ1が水素又はメチルであり；
Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6とＲ7は相互に独立して水素、メチル又はメトキシであるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示し；
Ｒ3が水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素を示し；
Ｒ4が水素を示し；
Ｒ5が水素、メチル、塩素又は臭素である；
化合物及びその薬理的に許容しうる酸塩、特に臭化水素酸塩又は塩酸塩である。
【００２７】
特に下記の化合物が挙げられる。
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、及び2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン。
【００２８】
一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、従来の技術からそれ自体が既知の方法に従って調製される。好適方法の選択を、具体的な実施例によって下記の合成スキームにおいて示す。
【００２９】
本発明の化合物の好ましい調製方法は、個々の例によって説明される。
【００３０】
出発物質、2-メチル-3-ニトロアニリンのメチル化は、ＨＣＯＯＨ／ＣＨ2Ｏを用いて又は硫酸ジメチルの代わりに炭酸ジメチルを用いてロイカルト・ワーラッハ反応と同じように行われる。
化合物２は、慣用的な反応条件下で化合物１をブロム化することにより調製される。
【００３１】
【００３２】
下記の合成スキームは、化合物２、３及び４の調製を示す。
【００３３】
他の代替的合成法を下記に示す。
【００３４】
化合物５及び類似の構造を有する化合物は、N.R．Ayyangar (Synthesis 1987,64)に記載された方法と同じように調製される。
【００３５】
実施例１
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
第１工程：
８３.６ｇの2-メチル-3-ニトロアニリン、１９０ｇのＫ2ＣＯ3及び２６０mlの水を共に１００℃に加熱する。２７mlの硫酸ジメチルを１時間かけて滴下し、次に、その混合液をもう１時間加熱する。周囲温度に冷却した後、上方の層を除去し、残りの水相をエーテルで４回抽出する。
合わせたエーテル抽出液を上層と混合し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発する。７３ｇのＮ，Ｎ-ジメチル-2-メチル-3-ニトロアニリンを得る。
【００３６】
第２工程：
７３ｇのＮ，Ｎ-ジメチル-2-メチル-3-ニトロアニリンを８００mlのメタノールに溶解し、触媒としてラネーニッケルを用いて５バールの水素下２０℃で水素添加する。５７ｇの3-ジメチルアミノ-2-メチルアニリンを得る。
【００３７】
第３工程：
５７ｇの3-ジメチルアミノ-2-メチルアニリン、１.１５リットルのアセトン、３６.６ｇのＫＳＣＮ及び４３.８mlの塩化ベンゾイルを共に３時間還流する。周囲温度に冷却した後、反応混合液を２.４kgの砕いた氷に注いだ。得られた沈殿を８５ｇのＫＯＨ、８５mlの水及び２５５mlのエタノールと共に６０℃まで２時間加熱する。８５０mlの水を加えた後、エタノールを減圧下で留去する。得られた沈殿を処理した後、７２ｇのＮ-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル)チオウレアを得る。
【００３８】
第４工程：
工程３から得られた７２ｇのチオウレアを３４５mlのメタノールに溶解し、２２.６mlのヨウ化メチルを加えた後にその混合液を２時間還流する。得られた溶液を減圧下で蒸発し、１２０ｇのＮ-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル)-Ｓ-メチルイソチオウレアヨウ化水素酸塩を得る。
第５工程：
３５０mlのメタノール中工程４から得られた１２０ｇのチオウレアを３４.４mlの1,2-ジアミノエタンと混合し、１７時間還流する。次に、反応混合液を減圧下で蒸発し、残留物を水に溶解する。希塩酸を用いてｐＨ７に調整する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。次に、水相を５N ＮａＯＨでアルカリ性にし、更に酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発する。油状物を得、これをシリカゲルでクロマトグラフィー処理する(溶離液トルエン、ジオキサン、エタノール、アンモニア１０：８：３：１＝"スーパーＴ”)。
１７.９ｇの2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジンを得る。融点116‐118℃。
【００３９】
実施例２：
2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
６.５５ｇの２-(3-ジメチルアミノ-２-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジンを７５mlのクロロホルムに溶解し、１.５３mlの臭素を０℃で攪拌しながら加える。０℃で２時間後、その溶液を減圧下で蒸発し、得られた残留物を希塩酸と混合する。水溶液をエーテルで２回抽出し、次に、水相を希ＮａＯＨでアルカリ性にし、エーテルで３回以上抽出する。合わせたエーテル抽出液を減圧下で蒸発し、残りの残留物をクロマトグラフィーで処理する(シリカゲル、溶離液“スーパーＴ”(実施例１))。
３.４ｇの2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジンを白色粉末として得る、Mp．157‐158℃。
【００４０】
記載した方法と同じように下記の化合物を調整した。
2-(4-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(4,6-ジブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(6-クロロ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(3-アセチルアミノ-6-クロロフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．236‐238℃
2-(2-メチル-3-フタルイミドフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．189‐190℃
2-(6-クロロ-3-フタルイミドフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．239‐241℃
2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．155‐157℃
2-(3-アミノ-4-フルオロフェニルイミノ)イミダゾリジン、(2HCl)、Mp．222℃
2-(3-アミノ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、(HCl)、
2-(3-アミノ-6-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、(HCl)、Mp．194‐196℃
2-(3-アミノ-6-クロロフェニルイミノ)イミダゾリジン、(HCl)、Mp．197‐198℃
2-(3-アミノ-4,6-ジブロモ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．154‐155℃
2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、(HCl)、Mp．204‐206℃
【００４１】
下記の名称の化合物を特に挙げる。
2-(2,6-ジエチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2,6-ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2,4-ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(3-ブロモ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-3-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-4-シクロプロピルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(3-フルオロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(6-ブロモ-2-フルオロフェニルイミノ)イミダゾリジン
4-(2-イミダゾリン-2-イルアミノ)-2-メチルインダゾール
5-クロロ-4-(イミダゾリン-2-イルアミノ)ベンゾチアジアゾール(チザニジン)
2-[(2-クロロ-4-メチル-3-チエニル)アミノ]-2-イミダゾリン(チアメニジン)
2-(2,5-ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン
【００４２】
本発明の一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、常法で生理的に許容しうる酸付加塩に変換される。塩形成に適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、カプリン酸、吉草酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、フタル酸、ケイ皮酸、サリチル酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸及びエタンホスホン酸が挙げられる。
対応する臭化水素酸塩及び塩酸塩は、酸付加塩として好ましい。
【００４３】
記載された化合物を含む医薬組成物は、カプセル剤、坐薬、液剤、シロップ剤、乳剤又は分散性散剤の剤形で用いられる。例えば、活性物質又は活性物質の組合わせを不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン又はゼラチン、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び／又は徐放性を得る物質、例えば、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような既知の賦形剤と混合することにより対応する錠剤が得られる。錠剤は数層からなってもよい。
【００４４】
従って、錠剤と同じようにつくったコアを錠剤の剤皮に慣用的に用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は砂糖で剤皮をかけることにより、剤皮を施した錠剤が製造される。徐放性を得るために又は配合禁忌を防ぐためにコアも数層からなる。同様に、徐放性を得るために錠剤の剤皮は数層からなってもよく、錠剤用に挙げられた賦形剤が用いられる。
【００４５】
本発明の活性物質又は活性物質の組合わせのシロップ剤は、更に甘味剤、例えば、サッカリン、チクロ、グリセロール又は砂糖及び矯味剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスのような香味剤が含まれる。また、懸濁補助剤又は濃厚剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートが含まれる。
【００４６】
注射用液剤は、常法で、例えば、防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を加えることにより調製され、次に、注射用バイアル又はアンプルに移される。
活性物質又は活性物質の組合わせを含有するカプセル剤は、例えば、有効成分を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、その混合物をゼラチンカプセルに充填することにより調製される。
適切な坐薬は、例えば、この目的に供給される担体、例えば、ポリエチレングリコール又はその誘導体の中性脂肪と混合することにより製造される。
経皮適用の場合、本発明の活性物質は、適切な担体（プラスター）例えば、ポリアクリレートでつくられたものに組込まれる。放出速度を上げるために適切な補助剤が用いられる。
経口投与の場合、治療上１回の投与量として１〜５０mgの用量が提案される。
【００４７】
実施例Ａ：錠剤
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 10 mg
ラクトース 65 mg
コーンスターチ 125 mg
第二リン酸カルシウム 40 mg
可溶性デンプン 3 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
コロイドシリカ 4 mg
全量 251 mg
【００４８】
調製：
活性物質を賦形剤の一部と混合し、可溶性デンプンの水溶液とよくこね、常法の篩で顆粒を製する。顆粒を残りの賦形剤と混合し、重量２５０mgの錠剤コアに圧縮し、次に、砂糖、タルク及びアラビアゴムを用いて常法で剤皮をかける。
【００４９】
実施例Ｂ：アンプル
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 1.0 mg
塩化ナトリウム 18.0 mg
蒸留水 全量 2.0 ml
調製：
活性物質と塩化ナトリウムを水に溶解し、窒素下でガラスアンプルに移す。
【００５０】
実施例Ｃ：滴剤
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 0.02 ｇ
p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.07 ｇ
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.03 ｇ
脱イオン水 100 ml
【００５１】
実施例Ｄ：注射液
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 1.5 部
エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩 0.2 部
蒸留水 全量 100.0 部
調製：
活性物質とエチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩を十分量の水に溶解し、所望量にする。その溶液をろ過して浮遊粒子を除去し、無菌条件下で２mlのアンプルに移す。更に、そのアンプルを滅菌し、密封する。各アンプルは２０mgの活性物質を含有する。
【００５２】
記載した化合物の利点は、主として尿道に作用し心臓血管系にほどんど又は全く影響しないことである。
本発明の化合物の選択的薬理活性は、実施例２の化合物-2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン−と比較化合物、フェニルエフリンによって、ウサギにおいて尿道の管腔内圧及び血圧を測定することにより証明される。
雌の日本産白ウサギ（体重３.０〜３.５kg）をウレタン(１ｇ／kgi.p.)で麻酔する。小さく切開してポリエチレンカニューレを膀胱に挿入する。３７℃で約１.５mlの水を含有する尿道内バルーンによって管腔内圧の変化を記録する。尿道内圧を、圧力−電圧変換器によってポリグラフに記録する。
【００５３】
頸を切開し、血圧を測定するために頸動脈にカニューレを挿入すると同時に呼吸を維持するために気管に挿入する。血圧の変化を、圧力−電圧変換器によってポリグラフに記録する。血流速度計を用いて心搏数を測定する。
フェニルエフリンと実施例２の化合物をポリエチレンカニューレを介して大腿静脈に導入する。３０μg/kgのフェニルエフリンの用量を１０μg/kgの実施例２の化合物と比較する。
フェニルエフリンと比較すると、本発明の実施例２の化合物は、尿道の収縮については２.７３倍大きく、作用の持続については４.３倍長い効力を示す。比較により、本発明の化合物による血圧の上昇は比較化合物フェニルエフリンのわずか１.３９倍である。血圧の上昇がフェニルエフリンに比べて有意でない程度（１.１７倍）までしか延長しないことは注目すべきである。これらの実験から、本発明の化合物が尿道に選択作用があることがわかる。選択的α1Lアドレノレセプターアゴニストであるので、本発明の化合物は尿失禁、特に緊張性尿失禁の問題を治療するのに適する。
試験結果を表１に示す。
【表１】
実施例２= 2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン
【発明の属する技術分野】
本発明は、尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療するためのα1Lアゴニストの使用に関する。
女性における緊張性尿失禁の原因は、普通は、多くの難産後などの骨盤底部の弱体によるものである。しかしながら、骨盤底部の神経疾患によるもの、尿道が先天的に短いことによるもの又はときには手術に起因する括約筋の損傷によるものもある。閉経後のエストロゲンレベルの低下も緊張性尿失禁を助長する。
緊張性尿失禁とは、せき、圧迫、くしゃみ、重いものを持ち上げることなどによる腹圧上昇の結果として膀胱の非閉塞性運動での膀胱排尿口の不全に起因する尿の無意識の漏出を意味する。
驚くべきことに、アドレナリン受容体のα1Lサブタイプが尿道緊張性の自制機構に顕著な効果を与えることがわかった。
【０００２】
本発明は、尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療するために及び尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療する薬剤を調製するために使用されるα1Lアドレノセプターアゴニストの使用に関する。下記一般式を有するアミノイミダゾリン及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩を使用することが特に興味深い。
一般式Ｉにおいて、Ｙは置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を示すか又はヘテロ原子として酸素、イオウ又は窒素を含む完全に飽和していなくてもよく置換されていてもよい５又は６員複素環を示し、Ｘは−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨＣＨ3−、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−又は−ＮＺ−（Ｚ＝−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2又はシクロプロピルメチル）を示す。
好ましい化合物は、Ｘが−ＮＨ−である及び／又はＹが置換されていてもよいチエニル、フリル、ピロール、テトラヒドロピロール、ピリジル、ピラジニル、ピラニル、1,3-チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、1,２,4-トリアゾリル、1,２,3-トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアジニル又はピペリジニルであり、Ｃ原子を介してＸ基に結合される化合物である。チアメニジンを使用することが好ましい。
【０００４】
本目的に好ましい化合物は、下記一船式を有するイミダゾリン
下記一般式を有するイミダゾリジン
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は相互に独立して水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3又は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、
Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、又はＣ2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示し、Ｒ7は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、又はＣ2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示す；又は
Ｒ6とＲ7が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素より選ばれた２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子は各々Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルで置換されてもよい；又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示すか又はＲ1とＲ2が共に下記式を有する縮合ピラゾール
【０００７】
ここで、Ｒ8はＣ1-3アルキル、好ましくはメチルである；又は下記式を有する縮合チアジアゾール
を形成し、ここで、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上で定義した通りであり、水素を示すことが好ましい、
及びその薬理的に許容しうる酸付加塩である。
式ＩとＩ′及びＩｂとＩＩは、等価な互変異性体構造である。一方の構造（例えば、Ｉｂ）の調製は、各々の場合における他方の構造（例えば、ＩＩ）を包含する。
【００１０】
また、下記一般式Ｉｂを有するイミダゾリン
式中、Ｒ1は水索、エチル、メチル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ3を示し、Ｒ2はメチル、フッ素、塩素、臭素又は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、好ましくはアセチルを示し、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、好ましくはアセチルを示すか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；
を示し、Ｒ3は水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、ＮＨ2又はシクロプロピルを示し、Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ3を示し、Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはエチル又はメチル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ3を示すか又はＲ1とＲ2が共に下記式を有する縮合ピラゾール
【００１２】
【００１３】
を形成し、ここで、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上で定義した通りであり、水素を示すことが好ましい、が好ましく、特にＲ1が水素又はメチルであり；
Ｒ2がメチル、塩素、ＣＦ3、ＮＨ2又はＮ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ3が水素、メチル、塩素又は臭素であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が水素、メチル、メトキシ、塩素又は臭素である；
ものが好ましい。
【００１５】
特に下記の化合物が挙げられる。
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、又は
2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルイミノ)イミダゾリジン。
【００１６】
複素環基−ＮＲ6Ｒ7の例は次の通りである。
ピロール、Δ2−ピロリン、Δ3−ピロリン、テトラヒドロピロール、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾール、イミダゾリン、1,3−チアゾール、ピペリジン、ピペラジン、4−Ｃ1-4アルキルピペラジン、Ｃ1-4アルキルピペラジン、2,5−ジケトピペラジン、好ましくはＮ−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、フタルイミド又はスクシンイミド。
他の基の成分であるものが含まれる上記定義の範囲内のアルキルの例は、分枝鎖又は非分枝鎖Ｃ1-6アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルである。
【００１７】
シクロアルキルは、一般的には、相互に同じか又は異なってもよい、１個のハロゲン原子又は複数のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、好ましくはメチルで置換されてもよい炭素原子３〜６個を有する飽和環状炭化水素を示す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルが挙げられる。
一般式Ｉｂで定義されたイミダゾリンには新規なものがある。従って、本発明は、新規な置換2-フェニルイミノイミダゾリジン、医薬組成物におけるその使用及びその調製方法に関する。
2-(フェニルイミノ)イミダゾリジン、その調製及び医薬組成物としての使用は、例えば、ドイツ特許出願第 DE-OS-19 29 950号及び同第 DE-OS-23 16 377号から既知であり、記載された化合物の血圧降下特性が特に強調されている。
【００１８】
下記一般式ＩＩを有する新規な置換2-(フェニルイミノ)イミダゾリジンは、驚くべき薬理的特性を有し、尿失禁の治療に特に適する。
従って、本発明は、下記一般式ＩＩの化合物及びその薬理的に許容しうる酸付加塩に関する。但し、2-(3-ジエチルアミノ-2-メチル)イミダゾリジンを除く。
式中、Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示し；
Ｒ2は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、
Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示し；
【００２１】
Ｒ7は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示す；又は
Ｒ6とＲ7が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素の群より選ばれた２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子は各々Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルで置換されてもよい；
又はＲ6Ｒ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；
を示し；
【００２２】
Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示し；
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル又はハロゲンを示し；
Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示す。
【００２３】
一般式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ1が水素、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示し；
Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル又はアセチルであり、Ｒ7は水素、シクロプロピル、Ｃ1-4アルキル又はアセチルであるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；
Ｒ3が水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3であり；
Ｒ4が水素、Ｃ1-4アルキル、メチル、ハロゲンであり；
Ｒ5が水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である；
【００２４】
特にＲ1が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3であり；
Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、シクロプロピル、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルであるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示し；
Ｒ3が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3であり；
【００２５】
Ｒ4が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素であり；
Ｒ5が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3である；
【００２６】
特にＲ1が水素又はメチルであり；
Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6とＲ7は相互に独立して水素、メチル又はメトキシであるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示し；
Ｒ3が水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素を示し；
Ｒ4が水素を示し；
Ｒ5が水素、メチル、塩素又は臭素である；
化合物及びその薬理的に許容しうる酸塩、特に臭化水素酸塩又は塩酸塩である。
【００２７】
特に下記の化合物が挙げられる。
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、及び2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン。
【００２８】
一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、従来の技術からそれ自体が既知の方法に従って調製される。好適方法の選択を、具体的な実施例によって下記の合成スキームにおいて示す。
本発明の化合物の好ましい調製方法は、個々の例によって説明される。
出発物質、2-メチル-3-ニトロアニリンのメチル化は、ＨＣＯＯＨ／ＣＨ2Ｏを用いて又は硫酸ジメチルの代わりに炭酸ジメチルを用いてロイカルト・ワーラッハ反応と同じように行われる。
化合物２は、慣用的な反応条件下で化合物１をブロム化することにより調製される。
【００３１】
下記の合成スキームは、化合物２、３及び４の調製を示す。
他の代替的合成法を下記に示す。
化合物５及び類似の構造を有する化合物は、N.R．Ayyangar (Synthesis 1987,64)に記載された方法と同じように調製される。
実施例１
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
第１工程：
８３.６ｇの2-メチル-3-ニトロアニリン、１９０ｇのＫ2ＣＯ3及び２６０mlの水を共に１００℃に加熱する。２７mlの硫酸ジメチルを１時間かけて滴下し、次に、その混合液をもう１時間加熱する。周囲温度に冷却した後、上方の層を除去し、残りの水相をエーテルで４回抽出する。
合わせたエーテル抽出液を上層と混合し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発する。７３ｇのＮ，Ｎ-ジメチル-2-メチル-3-ニトロアニリンを得る。
【００３６】
第２工程：
７３ｇのＮ，Ｎ-ジメチル-2-メチル-3-ニトロアニリンを８００mlのメタノールに溶解し、触媒としてラネーニッケルを用いて５バールの水素下２０℃で水素添加する。５７ｇの3-ジメチルアミノ-2-メチルアニリンを得る。
【００３７】
第３工程：
５７ｇの3-ジメチルアミノ-2-メチルアニリン、１.１５リットルのアセトン、３６.６ｇのＫＳＣＮ及び４３.８mlの塩化ベンゾイルを共に３時間還流する。周囲温度に冷却した後、反応混合液を２.４kgの砕いた氷に注いだ。得られた沈殿を８５ｇのＫＯＨ、８５mlの水及び２５５mlのエタノールと共に６０℃まで２時間加熱する。８５０mlの水を加えた後、エタノールを減圧下で留去する。得られた沈殿を処理した後、７２ｇのＮ-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル)チオウレアを得る。
【００３８】
第４工程：
工程３から得られた７２ｇのチオウレアを３４５mlのメタノールに溶解し、２２.６mlのヨウ化メチルを加えた後にその混合液を２時間還流する。得られた溶液を減圧下で蒸発し、１２０ｇのＮ-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル)-Ｓ-メチルイソチオウレアヨウ化水素酸塩を得る。
第５工程：
３５０mlのメタノール中工程４から得られた１２０ｇのチオウレアを３４.４mlの1,2-ジアミノエタンと混合し、１７時間還流する。次に、反応混合液を減圧下で蒸発し、残留物を水に溶解する。希塩酸を用いてｐＨ７に調整する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。次に、水相を５N ＮａＯＨでアルカリ性にし、更に酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発する。油状物を得、これをシリカゲルでクロマトグラフィー処理する(溶離液トルエン、ジオキサン、エタノール、アンモニア１０：８：３：１＝"スーパーＴ”)。
１７.９ｇの2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジンを得る。融点116‐118℃。
【００３９】
実施例２：
2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
６.５５ｇの２-(3-ジメチルアミノ-２-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジンを７５mlのクロロホルムに溶解し、１.５３mlの臭素を０℃で攪拌しながら加える。０℃で２時間後、その溶液を減圧下で蒸発し、得られた残留物を希塩酸と混合する。水溶液をエーテルで２回抽出し、次に、水相を希ＮａＯＨでアルカリ性にし、エーテルで３回以上抽出する。合わせたエーテル抽出液を減圧下で蒸発し、残りの残留物をクロマトグラフィーで処理する(シリカゲル、溶離液“スーパーＴ”(実施例１))。
３.４ｇの2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジンを白色粉末として得る、Mp．157‐158℃。
【００４０】
記載した方法と同じように下記の化合物を調整した。
2-(4-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(4,6-ジブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(6-クロロ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(3-アセチルアミノ-6-クロロフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．236‐238℃
2-(2-メチル-3-フタルイミドフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．189‐190℃
2-(6-クロロ-3-フタルイミドフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．239‐241℃
2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．155‐157℃
2-(3-アミノ-4-フルオロフェニルイミノ)イミダゾリジン、(2HCl)、Mp．222℃
2-(3-アミノ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、(HCl)、
2-(3-アミノ-6-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、(HCl)、Mp．194‐196℃
2-(3-アミノ-6-クロロフェニルイミノ)イミダゾリジン、(HCl)、Mp．197‐198℃
2-(3-アミノ-4,6-ジブロモ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．154‐155℃
2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、(HCl)、Mp．204‐206℃
【００４１】
下記の名称の化合物を特に挙げる。
2-(2,6-ジエチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2,6-ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2,4-ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(3-ブロモ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-3-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-4-シクロプロピルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(3-フルオロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(6-ブロモ-2-フルオロフェニルイミノ)イミダゾリジン
4-(2-イミダゾリン-2-イルアミノ)-2-メチルインダゾール
5-クロロ-4-(イミダゾリン-2-イルアミノ)ベンゾチアジアゾール(チザニジン)
2-[(2-クロロ-4-メチル-3-チエニル)アミノ]-2-イミダゾリン(チアメニジン)
2-(2,5-ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン
【００４２】
本発明の一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、常法で生理的に許容しうる酸付加塩に変換される。塩形成に適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、カプリン酸、吉草酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、フタル酸、ケイ皮酸、サリチル酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸及びエタンホスホン酸が挙げられる。
対応する臭化水素酸塩及び塩酸塩は、酸付加塩として好ましい。
【００４３】
記載された化合物を含む医薬組成物は、カプセル剤、坐薬、液剤、シロップ剤、乳剤又は分散性散剤の剤形で用いられる。例えば、活性物質又は活性物質の組合わせを不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン又はゼラチン、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び／又は徐放性を得る物質、例えば、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような既知の賦形剤と混合することにより対応する錠剤が得られる。錠剤は数層からなってもよい。
【００４４】
従って、錠剤と同じようにつくったコアを錠剤の剤皮に慣用的に用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は砂糖で剤皮をかけることにより、剤皮を施した錠剤が製造される。徐放性を得るために又は配合禁忌を防ぐためにコアも数層からなる。同様に、徐放性を得るために錠剤の剤皮は数層からなってもよく、錠剤用に挙げられた賦形剤が用いられる。
【００４５】
本発明の活性物質又は活性物質の組合わせのシロップ剤は、更に甘味剤、例えば、サッカリン、チクロ、グリセロール又は砂糖及び矯味剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスのような香味剤が含まれる。また、懸濁補助剤又は濃厚剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートが含まれる。
【００４６】
注射用液剤は、常法で、例えば、防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を加えることにより調製され、次に、注射用バイアル又はアンプルに移される。
活性物質又は活性物質の組合わせを含有するカプセル剤は、例えば、有効成分を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、その混合物をゼラチンカプセルに充填することにより調製される。
適切な坐薬は、例えば、この目的に供給される担体、例えば、ポリエチレングリコール又はその誘導体の中性脂肪と混合することにより製造される。
経皮適用の場合、本発明の活性物質は、適切な担体（プラスター）例えば、ポリアクリレートでつくられたものに組込まれる。放出速度を上げるために適切な補助剤が用いられる。
経口投与の場合、治療上１回の投与量として１〜５０mgの用量が提案される。
【００４７】
実施例Ａ：錠剤
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 10 mg
ラクトース 65 mg
コーンスターチ 125 mg
第二リン酸カルシウム 40 mg
可溶性デンプン 3 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
コロイドシリカ 4 mg
全量 251 mg
【００４８】
調製：
活性物質を賦形剤の一部と混合し、可溶性デンプンの水溶液とよくこね、常法の篩で顆粒を製する。顆粒を残りの賦形剤と混合し、重量２５０mgの錠剤コアに圧縮し、次に、砂糖、タルク及びアラビアゴムを用いて常法で剤皮をかける。
【００４９】
実施例Ｂ：アンプル
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 1.0 mg
塩化ナトリウム 18.0 mg
蒸留水 全量 2.0 ml
調製：
活性物質と塩化ナトリウムを水に溶解し、窒素下でガラスアンプルに移す。
【００５０】
実施例Ｃ：滴剤
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 0.02 ｇ
p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.07 ｇ
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.03 ｇ
脱イオン水 100 ml
【００５１】
実施例Ｄ：注射液
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 1.5 部
エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩 0.2 部
蒸留水 全量 100.0 部
調製：
活性物質とエチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩を十分量の水に溶解し、所望量にする。その溶液をろ過して浮遊粒子を除去し、無菌条件下で２mlのアンプルに移す。更に、そのアンプルを滅菌し、密封する。各アンプルは２０mgの活性物質を含有する。
【００５２】
記載した化合物の利点は、主として尿道に作用し心臓血管系にほどんど又は全く影響しないことである。
本発明の化合物の選択的薬理活性は、実施例２の化合物-2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン−と比較化合物、フェニルエフリンによって、ウサギにおいて尿道の管腔内圧及び血圧を測定することにより証明される。
雌の日本産白ウサギ（体重３.０〜３.５kg）をウレタン(１ｇ／kgi.p.)で麻酔する。小さく切開してポリエチレンカニューレを膀胱に挿入する。３７℃で約１.５mlの水を含有する尿道内バルーンによって管腔内圧の変化を記録する。尿道内圧を、圧力−電圧変換器によってポリグラフに記録する。
【００５３】
頸を切開し、血圧を測定するために頸動脈にカニューレを挿入すると同時に呼吸を維持するために気管に挿入する。血圧の変化を、圧力−電圧変換器によってポリグラフに記録する。血流速度計を用いて心搏数を測定する。
フェニルエフリンと実施例２の化合物をポリエチレンカニューレを介して大腿静脈に導入する。３０μg/kgのフェニルエフリンの用量を１０μg/kgの実施例２の化合物と比較する。
フェニルエフリンと比較すると、本発明の実施例２の化合物は、尿道の収縮については２.７３倍大きく、作用の持続については４.３倍長い効力を示す。比較により、本発明の化合物による血圧の上昇は比較化合物フェニルエフリンのわずか１.３９倍である。血圧の上昇がフェニルエフリンに比べて有意でない程度（１.１７倍）までしか延長しないことは注目すべきである。これらの実験から、本発明の化合物が尿道に選択作用があることがわかる。選択的α1Lアドレノレセプターアゴニストであるので、本発明の化合物は尿失禁、特に緊張性尿失禁の問題を治療するのに適する。
試験結果を表１に示す。
【表１】
Claims (13)
- 下記式（II）で表される化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。
R1は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、-CF3又は-OCF3であり；
R2は、-NR6R7であり
（式中、R6及びR7は、その間の窒素原子と一緒になってフタルイミドを形成する）；
R3は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、C1-6-アルコキシ、-CF3又は-OCF3であり；
R4は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル又はヘキシルであり；及び
R5は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、-CF3又は-OCF3である。） - 式中、
R1が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、C1-4-アルコキシ、ハロゲン、-CF3又はOCF3であり；
R2が、-NR6R7であり
（式中、R6及びR7は、その間の窒素原子と一緒になってフタルイミドを形成する）；
R3が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-4-アルコキシ、-CF3又はOCF3であり；
R4が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル又はハロゲンであり；及び
R5が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-4-アルコキシ、ハロゲン、-CF3又はOCF3である、請求項１記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。 - 式中、
R1が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、C1-3-アルコキシ、フッ素、臭素、ヨウ素又は-CF3であり；
R2が、-NR6R7であり
（式中、R6及びR7は、その間の窒素原子と一緒になってフタルイミドを形成する）；
R3が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、C1-3-アルコキシ、ハロゲン又は-CF3であり；
R4が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はハロゲンであり；及び
R5が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、C1-3-アルコキシ、ハロゲン又は-CF3である、請求項１記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。 - 式中、
R1が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、フッ素、臭素又はヨウ素であり；
R2が、-NR6R7であり
（式中、R6及びR7は、その間の窒素原子と一緒になってフタルイミドを形成する）；
R3が、水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素であり；
R4が、水素であり；及び
R5が、水素、メチル、塩素又は臭素である、請求項１記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。 - 式中、
R5が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、C1-6-アルコキシ、フッ素、臭素、ヨウ素、-CF3又は-OCF3である、請求項１記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。 - 式中、
R5が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-4-アルコキシ、フッ素、臭素、ヨウ素、-CF3又は-OCF3である、請求項１記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩 - 式中、
R1が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、C1-3-アルコキシ、ハロゲン又は-CF3であり；
R3が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、C1-3-アルコキシ、ハロゲン又は-CF3であり；
R4が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はハロゲンであり；及び
R5が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、C1-3-アルコキシ、フッ素、臭素、ヨウ素又は-CF3である、請求項１記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。 - 式中、
R1が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル又はハロゲンであり；
R3が、水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素であり；
R4が、水素であり；及び
R5が、水素、メチル、フッ素又は臭素である、請求項１記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。 - 以下の群から選ばれる化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩：
2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(2-メチル-3-フタルイミドフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-アセチルアミノ-6-クロロフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-アミノ-4,6-ジブロモ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-アミノ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(4,6-ジブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(4-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(6-クロロ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(6-クロロ-3-フタルイミドフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン。 - 以下の群から選ばれる請求項９記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩：
2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、 - 2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン又はその薬理的に許容しうる塩である請求項９記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。
- 2-(6-クロロ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン又はその薬理的に許容しうる塩である請求項９記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。
- 請求項１１又は１２記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩と、一以上の医薬的に許容できる賦形剤、アジュバント、担体又は防腐剤とを含有する医薬組成物。
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