JP4141763B2 - 新規フェニルイミノイミダゾリジン - Google Patents
新規フェニルイミノイミダゾリジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP4141763B2 JP4141763B2 JP2002236562A JP2002236562A JP4141763B2 JP 4141763 B2 JP4141763 B2 JP 4141763B2 JP 2002236562 A JP2002236562 A JP 2002236562A JP 2002236562 A JP2002236562 A JP 2002236562A JP 4141763 B2 JP4141763 B2 JP 4141763B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- butyl
- methyl
- hydrogen
- imidazolidine
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- JCOPITWIWLFFPC-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC=C1 JCOPITWIWLFFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 64
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 61
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- -1 C 1-6 -alkoxy Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 16
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- YJWCIKMTOSENCW-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-3-n,3-n,2-trimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N=C2NCCN2)=C1C YJWCIKMTOSENCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- YATKIBKWDXFJQD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1-n,1-n,2-trimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(Br)C(N=C2NCCN2)=C1C YATKIBKWDXFJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- TUJQUSVKLISURX-UHFFFAOYSA-N 3-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2-methylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1N=C1NCCN1 TUJQUSVKLISURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- QMVOITDAPWOGIU-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-4-methylbenzene-1,3-diamine Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1N=C1NCCN1 QMVOITDAPWOGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXJQUPLGCMQUPR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)-2-methylphenyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C(C)=C1N=C1NCCN1 OXJQUPLGCMQUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZJYLXNKNNWYWJI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)phenyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=C1N=C1NCCN1 ZJYLXNKNNWYWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZVOUIIHCGLYNB-UHFFFAOYSA-N 4,6-dibromo-3-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2-methylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CC1=C(N)C(Br)=CC(Br)=C1N=C1NCCN1 GZVOUIIHCGLYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- ZELIMQDYLAXPRP-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(N=C2NCCN2)=C1 ZELIMQDYLAXPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 19
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 3
- NHJIANDCSNCVHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1-n,1-n,2-trimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(Cl)C(N=C2NCCN2)=C1C NHJIANDCSNCVHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FZSDBXOMBKVTLD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dibromo-1-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-3-n,3-n,2-trimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=C(Br)C=C(Br)C(N=C2NCCN2)=C1C FZSDBXOMBKVTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIXKLJMPISBCTB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-3-n,3-n,2-trimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=C(Br)C=CC(N=C2NCCN2)=C1C HIXKLJMPISBCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 41
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 6
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 4
- 0 *c(c(*)c1*)c(*)c(*)c1N=C1NCCN1 Chemical compound *c(c(*)c1*)c(*)c(*)c1N=C1NCCN1 0.000 description 3
- ZBTNRNNXVHIZSX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-6-methylbenzene-1,3-diamine Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(Cl)=C1N=C1NCCN1 ZBTNRNNXVHIZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- HFCFJYRLBAANKN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-nitroaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1[N+]([O-])=O HFCFJYRLBAANKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYPPUFQYPQBDPR-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n,2-trimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N)=C1C QYPPUFQYPQBDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KPUSVKGMJNXHTC-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethyl-3-nitroaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C KPUSVKGMJNXHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYALCVXDQPAMHM-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C2NCCN2)=C1 BYALCVXDQPAMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003903 pelvic floor Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKWFCVUHNYCCNR-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-4-fluorobenzene-1,3-diamine Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC(N=C2NCCN2)=C1 HKWFCVUHNYCCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADHYVHETKPVFH-UHFFFAOYSA-N 3-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-4-methylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1N=C1NCCN1 KADHYVHETKPVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYFITFSZJKRQJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical class NN1CCN=C1 MSYFITFSZJKRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTTWZTWAUFFOA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-3-N,3-N,2-trimethylbenzene-1,3-diamine 4-chloro-3-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1-N,1-N,2-trimethylbenzene-1,3-diamine 4,6-dibromo-1-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-3-N,3-N,2-trimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(Cl)C(N=C2NCCN2)=C1C.CN(C)C1=C(Br)C=CC(N=C2NCCN2)=C1C.CN(C)C1=C(Br)C=C(Br)C(N=C2NCCN2)=C1C UCTTWZTWAUFFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOMPLGTAUDSFS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)benzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(N=C2NCCN2)=C1 FUOMPLGTAUDSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PUUSYAYSRYHPEX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1,2,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical compound ClC1=CC=C2SN=NC2=C1NC1=NCCN1 PUUSYAYSRYHPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BSCPBWRGWBTWNM-UHFFFAOYSA-N C1=C(F)C(C)=CC=C1N=C1NCCN1.FC1=CC=CC(Br)=C1N=C1NCCN1.C1=C(Br)C(N)=C(Br)C=C1N=C1NCCN1.C=1C=CC2=NN(C)C=C2C=1NC1=NCCN1 Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1N=C1NCCN1.FC1=CC=CC(Br)=C1N=C1NCCN1.C1=C(Br)C(N)=C(Br)C=C1N=C1NCCN1.C=1C=CC2=NN(C)C=C2C=1NC1=NCCN1 BSCPBWRGWBTWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCKMGPDTBVHAK-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(F)C=C1N=C1NCCN1.CC1=C(Br)C=CC=C1N=C1NCCN1.ClC1=CC(Cl)=CC=C1N=C1NCCN1.FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(N=C2NCCN2)=C1 Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1N=C1NCCN1.CC1=C(Br)C=CC=C1N=C1NCCN1.ClC1=CC(Cl)=CC=C1N=C1NCCN1.FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(N=C2NCCN2)=C1 DNCKMGPDTBVHAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHKRZMISBZPQM-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC(N=C2NCCN2)=C1Cl.ClC1=CC(C2CC2)=CC=C1N=C1NCCN1.FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1N=C1NCCN1 Chemical compound CC1=CC=CC(N=C2NCCN2)=C1Cl.ClC1=CC(C2CC2)=CC=C1N=C1NCCN1.FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1N=C1NCCN1 PJHKRZMISBZPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- NUTAGZUETIAHHI-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(C)=CC=C1N=C1NCCN1.CC1=CC=CC(Cl)=C1N=C1NCCN1.ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C1NCCN1.CCC1=CC=CC(CC)=C1N=C1NCCN1 Chemical compound ClC1=CC(C)=CC=C1N=C1NCCN1.CC1=CC=CC(Cl)=C1N=C1NCCN1.ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C1NCCN1.CCC1=CC=CC(CC)=C1N=C1NCCN1 NUTAGZUETIAHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- GAZKJMDSHPJYNS-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-2-methylphenyl]thiourea Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(N)=S)=C1C GAZKJMDSHPJYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000010515 dystocia Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYWLWUUHUJSCY-UHFFFAOYSA-N methyl n'-[3-(dimethylamino)-2-methylphenyl]carbamimidothioate;hydroiodide Chemical compound I.CSC(=N)NC1=CC=CC(N(C)C)=C1C NLYWLWUUHUJSCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DESQSCXTLOLOOG-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(NC=2NCCN=2)=C1 DESQSCXTLOLOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HLWRUJAIJJEZDL-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O HLWRUJAIJJEZDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVWILQHZFWRYPB-UHFFFAOYSA-N tiamenidine Chemical compound CC1=CSC(Cl)=C1NC1=NCCN1 CVWILQHZFWRYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療するためのα1Lアゴニストの使用に関する。
女性における緊張性尿失禁の原因は、普通は、多くの難産後などの骨盤底部の弱体によるものである。しかしながら、骨盤底部の神経疾患によるもの、尿道が先天的に短いことによるもの又はときには手術に起因する括約筋の損傷によるものもある。閉経後のエストロゲンレベルの低下も緊張性尿失禁を助長する。
緊張性尿失禁とは、せき、圧迫、くしゃみ、重いものを持ち上げることなどによる腹圧上昇の結果として膀胱の非閉塞性運動での膀胱排尿口の不全に起因する尿の無意識の漏出を意味する。
驚くべきことに、アドレナリン受容体のα1Lサブタイプが尿道緊張性の自制機構に顕著な効果を与えることがわかった。
【０００２】
本発明は、尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療するために及び尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療する薬剤を調製するために使用されるα1Lアドレノセプターアゴニストの使用に関する。下記一般式を有するアミノイミダゾリン及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩を使用することが特に興味深い。
【０００３】
一般式Ｉにおいて、Ｙは置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を示すか又はヘテロ原子として酸素、イオウ又は窒素を含む完全に飽和していなくてもよく置換されていてもよい５又は６員複素環を示し、Ｘは−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨＣＨ3−、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−又は−ＮＺ−（Ｚ＝−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2又はシクロプロピルメチル）を示す。
好ましい化合物は、Ｘが−ＮＨ−である及び／又はＹが置換されていてもよいチエニル、フリル、ピロール、テトラヒドロピロール、ピリジル、ピラジニル、ピラニル、1,3-チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、1,２,4-トリアゾリル、1,２,3-トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアジニル又はピペリジニルであり、Ｃ原子を介してＸ基に結合される化合物である。チアメニジンを使用することが好ましい。
【０００４】
本目的に好ましい化合物は、下記一船式を有するイミダゾリン
【０００５】
下記一般式を有するイミダゾリジン
【０００６】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は相互に独立して水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3又は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、
Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、又はＣ2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示し、Ｒ7は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、又はＣ2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示す；又は
Ｒ6とＲ7が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素より選ばれた２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子は各々Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルで置換されてもよい；又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示すか又はＲ1とＲ2が共に下記式を有する縮合ピラゾール
【０００７】
【０００８】
ここで、Ｒ8はＣ1-3アルキル、好ましくはメチルである；又は下記式を有する縮合チアジアゾール
【０００９】
を形成し、ここで、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上で定義した通りであり、水素を示すことが好ましい、
及びその薬理的に許容しうる酸付加塩である。
式ＩとＩ′及びＩｂとＩＩは、等価な互変異性体構造である。一方の構造（例えば、Ｉｂ）の調製は、各々の場合における他方の構造（例えば、ＩＩ）を包含する。
【００１０】
また、下記一般式Ｉｂを有するイミダゾリン
【００１１】
式中、Ｒ1は水索、エチル、メチル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ3を示し、Ｒ2はメチル、フッ素、塩素、臭素又は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、好ましくはアセチルを示し、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、好ましくはアセチルを示すか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；
を示し、Ｒ3は水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、ＮＨ2又はシクロプロピルを示し、Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ3を示し、Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはエチル又はメチル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ3を示すか又はＲ1とＲ2が共に下記式を有する縮合ピラゾール
【００１２】
ここで、Ｒ8はメチルである、又は下記式を有する縮合チアジアゾール
【００１３】
【００１４】
を形成し、ここで、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上で定義した通りであり、水素を示すことが好ましい、が好ましく、特にＲ1が水素又はメチルであり；
Ｒ2がメチル、塩素、ＣＦ3、ＮＨ2又はＮ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ3が水素、メチル、塩素又は臭素であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が水素、メチル、メトキシ、塩素又は臭素である；
ものが好ましい。
【００１５】
特に下記の化合物が挙げられる。
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、又は
2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルイミノ)イミダゾリジン。
【００１６】
複素環基−ＮＲ6Ｒ7の例は次の通りである。
ピロール、Δ2−ピロリン、Δ3−ピロリン、テトラヒドロピロール、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾール、イミダゾリン、1,3−チアゾール、ピペリジン、ピペラジン、4−Ｃ1-4アルキルピペラジン、Ｃ1-4アルキルピペラジン、2,5−ジケトピペラジン、好ましくはＮ−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、フタルイミド又はスクシンイミド。
他の基の成分であるものが含まれる上記定義の範囲内のアルキルの例は、分枝鎖又は非分枝鎖Ｃ1-6アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルである。
【００１７】
シクロアルキルは、一般的には、相互に同じか又は異なってもよい、１個のハロゲン原子又は複数のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、好ましくはメチルで置換されてもよい炭素原子３〜６個を有する飽和環状炭化水素を示す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルが挙げられる。
一般式Ｉｂで定義されたイミダゾリンには新規なものがある。従って、本発明は、新規な置換2-フェニルイミノイミダゾリジン、医薬組成物におけるその使用及びその調製方法に関する。
2-(フェニルイミノ)イミダゾリジン、その調製及び医薬組成物としての使用は、例えば、ドイツ特許出願第 DE-OS-19 29 950号及び同第 DE-OS-23 16 377号から既知であり、記載された化合物の血圧降下特性が特に強調されている。
【００１８】
下記一般式ＩＩを有する新規な置換2-(フェニルイミノ)イミダゾリジンは、驚くべき薬理的特性を有し、尿失禁の治療に特に適する。
【００１９】
従って、本発明は、下記一般式ＩＩの化合物及びその薬理的に許容しうる酸付加塩に関する。但し、2-(3-ジエチルアミノ-2-メチル)イミダゾリジンを除く。
【００２０】
式中、Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示し；
Ｒ2は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、
Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示し；
【００２１】
Ｒ7は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示す；又は
Ｒ6とＲ7が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素の群より選ばれた２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子は各々Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルで置換されてもよい；
又はＲ6Ｒ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；
を示し；
【００２２】
Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示し；
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル又はハロゲンを示し；
Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示す。
【００２３】
一般式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ1が水素、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示し；
Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル又はアセチルであり、Ｒ7は水素、シクロプロピル、Ｃ1-4アルキル又はアセチルであるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；
Ｒ3が水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3であり；
Ｒ4が水素、Ｃ1-4アルキル、メチル、ハロゲンであり；
Ｒ5が水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である；
【００２４】
特にＲ1が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3であり；
Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、シクロプロピル、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルであるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示し；
Ｒ3が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3であり；
【００２５】
Ｒ4が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素であり；
Ｒ5が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3である；
【００２６】
特にＲ1が水素又はメチルであり；
Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6とＲ7は相互に独立して水素、メチル又はメトキシであるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示し；
Ｒ3が水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素を示し；
Ｒ4が水素を示し；
Ｒ5が水素、メチル、塩素又は臭素である；
化合物及びその薬理的に許容しうる酸塩、特に臭化水素酸塩又は塩酸塩である。
【００２７】
特に下記の化合物が挙げられる。
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、及び2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン。
【００２８】
一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、従来の技術からそれ自体が既知の方法に従って調製される。好適方法の選択を、具体的な実施例によって下記の合成スキームにおいて示す。
【００２９】
本発明の化合物の好ましい調製方法は、個々の例によって説明される。
【００３０】
出発物質、2-メチル-3-ニトロアニリンのメチル化は、ＨＣＯＯＨ／ＣＨ2Ｏを用いて又は硫酸ジメチルの代わりに炭酸ジメチルを用いてロイカルト・ワーラッハ反応と同じように行われる。
化合物２は、慣用的な反応条件下で化合物１をブロム化することにより調製される。
【００３１】
【００３２】
下記の合成スキームは、化合物２、３及び４の調製を示す。
【００３３】
他の代替的合成法を下記に示す。
【００３４】
化合物５及び類似の構造を有する化合物は、N.R．Ayyangar (Synthesis 1987,64)に記載された方法と同じように調製される。
【００３５】
実施例１
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
第１工程：
８３.６ｇの2-メチル-3-ニトロアニリン、１９０ｇのＫ2ＣＯ3及び２６０mlの水を共に１００℃に加熱する。２７mlの硫酸ジメチルを１時間かけて滴下し、次に、その混合液をもう１時間加熱する。周囲温度に冷却した後、上方の層を除去し、残りの水相をエーテルで４回抽出する。
合わせたエーテル抽出液を上層と混合し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発する。７３ｇのＮ，Ｎ-ジメチル-2-メチル-3-ニトロアニリンを得る。
【００３６】
第２工程：
７３ｇのＮ，Ｎ-ジメチル-2-メチル-3-ニトロアニリンを８００mlのメタノールに溶解し、触媒としてラネーニッケルを用いて５バールの水素下２０℃で水素添加する。５７ｇの3-ジメチルアミノ-2-メチルアニリンを得る。
【００３７】
第３工程：
５７ｇの3-ジメチルアミノ-2-メチルアニリン、１.１５リットルのアセトン、３６.６ｇのＫＳＣＮ及び４３.８mlの塩化ベンゾイルを共に３時間還流する。周囲温度に冷却した後、反応混合液を２.４kgの砕いた氷に注いだ。得られた沈殿を８５ｇのＫＯＨ、８５mlの水及び２５５mlのエタノールと共に６０℃まで２時間加熱する。８５０mlの水を加えた後、エタノールを減圧下で留去する。得られた沈殿を処理した後、７２ｇのＮ-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル)チオウレアを得る。
【００３８】
第４工程：
工程３から得られた７２ｇのチオウレアを３４５mlのメタノールに溶解し、２２.６mlのヨウ化メチルを加えた後にその混合液を２時間還流する。得られた溶液を減圧下で蒸発し、１２０ｇのＮ-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル)-Ｓ-メチルイソチオウレアヨウ化水素酸塩を得る。
第５工程：
３５０mlのメタノール中工程４から得られた１２０ｇのチオウレアを３４.４mlの1,2-ジアミノエタンと混合し、１７時間還流する。次に、反応混合液を減圧下で蒸発し、残留物を水に溶解する。希塩酸を用いてｐＨ７に調整する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。次に、水相を５N ＮａＯＨでアルカリ性にし、更に酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発する。油状物を得、これをシリカゲルでクロマトグラフィー処理する(溶離液トルエン、ジオキサン、エタノール、アンモニア１０：８：３：１＝"スーパーＴ”)。
１７.９ｇの2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジンを得る。融点116‐118℃。
【００３９】
実施例２：
2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
６.５５ｇの２-(3-ジメチルアミノ-２-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジンを７５mlのクロロホルムに溶解し、１.５３mlの臭素を０℃で攪拌しながら加える。０℃で２時間後、その溶液を減圧下で蒸発し、得られた残留物を希塩酸と混合する。水溶液をエーテルで２回抽出し、次に、水相を希ＮａＯＨでアルカリ性にし、エーテルで３回以上抽出する。合わせたエーテル抽出液を減圧下で蒸発し、残りの残留物をクロマトグラフィーで処理する(シリカゲル、溶離液“スーパーＴ”(実施例１))。
３.４ｇの2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジンを白色粉末として得る、Mp．157‐158℃。
【００４０】
記載した方法と同じように下記の化合物を調整した。
2-(4-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(4,6-ジブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(6-クロロ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(3-アセチルアミノ-6-クロロフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．236‐238℃
2-(2-メチル-3-フタルイミドフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．189‐190℃
2-(6-クロロ-3-フタルイミドフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．239‐241℃
2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．155‐157℃
2-(3-アミノ-4-フルオロフェニルイミノ)イミダゾリジン、(2HCl)、Mp．222℃
2-(3-アミノ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、(HCl)、
2-(3-アミノ-6-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、(HCl)、Mp．194‐196℃
2-(3-アミノ-6-クロロフェニルイミノ)イミダゾリジン、(HCl)、Mp．197‐198℃
2-(3-アミノ-4,6-ジブロモ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．154‐155℃
2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、(HCl)、Mp．204‐206℃
【００４１】
下記の名称の化合物を特に挙げる。
2-(2,6-ジエチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2,6-ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2,4-ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(3-ブロモ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-3-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-4-シクロプロピルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(3-フルオロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(6-ブロモ-2-フルオロフェニルイミノ)イミダゾリジン
4-(2-イミダゾリン-2-イルアミノ)-2-メチルインダゾール
5-クロロ-4-(イミダゾリン-2-イルアミノ)ベンゾチアジアゾール(チザニジン)
2-[(2-クロロ-4-メチル-3-チエニル)アミノ]-2-イミダゾリン(チアメニジン)
2-(2,5-ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン
【００４２】
本発明の一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、常法で生理的に許容しうる酸付加塩に変換される。塩形成に適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、カプリン酸、吉草酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、フタル酸、ケイ皮酸、サリチル酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸及びエタンホスホン酸が挙げられる。
対応する臭化水素酸塩及び塩酸塩は、酸付加塩として好ましい。
【００４３】
記載された化合物を含む医薬組成物は、カプセル剤、坐薬、液剤、シロップ剤、乳剤又は分散性散剤の剤形で用いられる。例えば、活性物質又は活性物質の組合わせを不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン又はゼラチン、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び／又は徐放性を得る物質、例えば、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような既知の賦形剤と混合することにより対応する錠剤が得られる。錠剤は数層からなってもよい。
【００４４】
従って、錠剤と同じようにつくったコアを錠剤の剤皮に慣用的に用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は砂糖で剤皮をかけることにより、剤皮を施した錠剤が製造される。徐放性を得るために又は配合禁忌を防ぐためにコアも数層からなる。同様に、徐放性を得るために錠剤の剤皮は数層からなってもよく、錠剤用に挙げられた賦形剤が用いられる。
【００４５】
本発明の活性物質又は活性物質の組合わせのシロップ剤は、更に甘味剤、例えば、サッカリン、チクロ、グリセロール又は砂糖及び矯味剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスのような香味剤が含まれる。また、懸濁補助剤又は濃厚剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートが含まれる。
【００４６】
注射用液剤は、常法で、例えば、防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を加えることにより調製され、次に、注射用バイアル又はアンプルに移される。
活性物質又は活性物質の組合わせを含有するカプセル剤は、例えば、有効成分を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、その混合物をゼラチンカプセルに充填することにより調製される。
適切な坐薬は、例えば、この目的に供給される担体、例えば、ポリエチレングリコール又はその誘導体の中性脂肪と混合することにより製造される。
経皮適用の場合、本発明の活性物質は、適切な担体（プラスター）例えば、ポリアクリレートでつくられたものに組込まれる。放出速度を上げるために適切な補助剤が用いられる。
経口投与の場合、治療上１回の投与量として１〜５０mgの用量が提案される。
【００４７】
実施例Ａ：錠剤
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 10 mg
ラクトース 65 mg
コーンスターチ 125 mg
第二リン酸カルシウム 40 mg
可溶性デンプン 3 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
コロイドシリカ 4 mg
全量 251 mg
【００４８】
調製：
活性物質を賦形剤の一部と混合し、可溶性デンプンの水溶液とよくこね、常法の篩で顆粒を製する。顆粒を残りの賦形剤と混合し、重量２５０mgの錠剤コアに圧縮し、次に、砂糖、タルク及びアラビアゴムを用いて常法で剤皮をかける。
【００４９】
実施例Ｂ：アンプル
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 1.0 mg
塩化ナトリウム 18.0 mg
蒸留水 全量 2.0 ml
調製：
活性物質と塩化ナトリウムを水に溶解し、窒素下でガラスアンプルに移す。
【００５０】
実施例Ｃ：滴剤
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 0.02 ｇ
p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.07 ｇ
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.03 ｇ
脱イオン水 100 ml
【００５１】
実施例Ｄ：注射液
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 1.5 部
エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩 0.2 部
蒸留水 全量 100.0 部
調製：
活性物質とエチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩を十分量の水に溶解し、所望量にする。その溶液をろ過して浮遊粒子を除去し、無菌条件下で２mlのアンプルに移す。更に、そのアンプルを滅菌し、密封する。各アンプルは２０mgの活性物質を含有する。
【００５２】
記載した化合物の利点は、主として尿道に作用し心臓血管系にほどんど又は全く影響しないことである。
本発明の化合物の選択的薬理活性は、実施例２の化合物-2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン−と比較化合物、フェニルエフリンによって、ウサギにおいて尿道の管腔内圧及び血圧を測定することにより証明される。
雌の日本産白ウサギ（体重３.０〜３.５kg）をウレタン(１ｇ／kgi.p.)で麻酔する。小さく切開してポリエチレンカニューレを膀胱に挿入する。３７℃で約１.５mlの水を含有する尿道内バルーンによって管腔内圧の変化を記録する。尿道内圧を、圧力−電圧変換器によってポリグラフに記録する。
【００５３】
頸を切開し、血圧を測定するために頸動脈にカニューレを挿入すると同時に呼吸を維持するために気管に挿入する。血圧の変化を、圧力−電圧変換器によってポリグラフに記録する。血流速度計を用いて心搏数を測定する。
フェニルエフリンと実施例２の化合物をポリエチレンカニューレを介して大腿静脈に導入する。３０μg/kgのフェニルエフリンの用量を１０μg/kgの実施例２の化合物と比較する。
フェニルエフリンと比較すると、本発明の実施例２の化合物は、尿道の収縮については２.７３倍大きく、作用の持続については４.３倍長い効力を示す。比較により、本発明の化合物による血圧の上昇は比較化合物フェニルエフリンのわずか１.３９倍である。血圧の上昇がフェニルエフリンに比べて有意でない程度（１.１７倍）までしか延長しないことは注目すべきである。これらの実験から、本発明の化合物が尿道に選択作用があることがわかる。選択的α1Lアドレノレセプターアゴニストであるので、本発明の化合物は尿失禁、特に緊張性尿失禁の問題を治療するのに適する。
試験結果を表１に示す。
【表１】
実施例２= 2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン
【発明の属する技術分野】
本発明は、尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療するためのα1Lアゴニストの使用に関する。
女性における緊張性尿失禁の原因は、普通は、多くの難産後などの骨盤底部の弱体によるものである。しかしながら、骨盤底部の神経疾患によるもの、尿道が先天的に短いことによるもの又はときには手術に起因する括約筋の損傷によるものもある。閉経後のエストロゲンレベルの低下も緊張性尿失禁を助長する。
緊張性尿失禁とは、せき、圧迫、くしゃみ、重いものを持ち上げることなどによる腹圧上昇の結果として膀胱の非閉塞性運動での膀胱排尿口の不全に起因する尿の無意識の漏出を意味する。
驚くべきことに、アドレナリン受容体のα1Lサブタイプが尿道緊張性の自制機構に顕著な効果を与えることがわかった。
【０００２】
本発明は、尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療するために及び尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療する薬剤を調製するために使用されるα1Lアドレノセプターアゴニストの使用に関する。下記一般式を有するアミノイミダゾリン及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩を使用することが特に興味深い。
一般式Ｉにおいて、Ｙは置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を示すか又はヘテロ原子として酸素、イオウ又は窒素を含む完全に飽和していなくてもよく置換されていてもよい５又は６員複素環を示し、Ｘは−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨＣＨ3−、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−又は−ＮＺ−（Ｚ＝−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2又はシクロプロピルメチル）を示す。
好ましい化合物は、Ｘが−ＮＨ−である及び／又はＹが置換されていてもよいチエニル、フリル、ピロール、テトラヒドロピロール、ピリジル、ピラジニル、ピラニル、1,3-チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、1,２,4-トリアゾリル、1,２,3-トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアジニル又はピペリジニルであり、Ｃ原子を介してＸ基に結合される化合物である。チアメニジンを使用することが好ましい。
【０００４】
本目的に好ましい化合物は、下記一船式を有するイミダゾリン
下記一般式を有するイミダゾリジン
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は相互に独立して水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3又は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、
Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、又はＣ2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示し、Ｒ7は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、又はＣ2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示す；又は
Ｒ6とＲ7が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素より選ばれた２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子は各々Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルで置換されてもよい；又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示すか又はＲ1とＲ2が共に下記式を有する縮合ピラゾール
【０００７】
ここで、Ｒ8はＣ1-3アルキル、好ましくはメチルである；又は下記式を有する縮合チアジアゾール
を形成し、ここで、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上で定義した通りであり、水素を示すことが好ましい、
及びその薬理的に許容しうる酸付加塩である。
式ＩとＩ′及びＩｂとＩＩは、等価な互変異性体構造である。一方の構造（例えば、Ｉｂ）の調製は、各々の場合における他方の構造（例えば、ＩＩ）を包含する。
【００１０】
また、下記一般式Ｉｂを有するイミダゾリン
式中、Ｒ1は水索、エチル、メチル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ3を示し、Ｒ2はメチル、フッ素、塩素、臭素又は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、好ましくはアセチルを示し、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、好ましくはアセチルを示すか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；
を示し、Ｒ3は水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、ＮＨ2又はシクロプロピルを示し、Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ3を示し、Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはエチル又はメチル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ3を示すか又はＲ1とＲ2が共に下記式を有する縮合ピラゾール
【００１２】
【００１３】
を形成し、ここで、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上で定義した通りであり、水素を示すことが好ましい、が好ましく、特にＲ1が水素又はメチルであり；
Ｒ2がメチル、塩素、ＣＦ3、ＮＨ2又はＮ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ3が水素、メチル、塩素又は臭素であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が水素、メチル、メトキシ、塩素又は臭素である；
ものが好ましい。
【００１５】
特に下記の化合物が挙げられる。
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、又は
2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルイミノ)イミダゾリジン。
【００１６】
複素環基−ＮＲ6Ｒ7の例は次の通りである。
ピロール、Δ2−ピロリン、Δ3−ピロリン、テトラヒドロピロール、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾール、イミダゾリン、1,3−チアゾール、ピペリジン、ピペラジン、4−Ｃ1-4アルキルピペラジン、Ｃ1-4アルキルピペラジン、2,5−ジケトピペラジン、好ましくはＮ−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、フタルイミド又はスクシンイミド。
他の基の成分であるものが含まれる上記定義の範囲内のアルキルの例は、分枝鎖又は非分枝鎖Ｃ1-6アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルである。
【００１７】
シクロアルキルは、一般的には、相互に同じか又は異なってもよい、１個のハロゲン原子又は複数のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、好ましくはメチルで置換されてもよい炭素原子３〜６個を有する飽和環状炭化水素を示す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルが挙げられる。
一般式Ｉｂで定義されたイミダゾリンには新規なものがある。従って、本発明は、新規な置換2-フェニルイミノイミダゾリジン、医薬組成物におけるその使用及びその調製方法に関する。
2-(フェニルイミノ)イミダゾリジン、その調製及び医薬組成物としての使用は、例えば、ドイツ特許出願第 DE-OS-19 29 950号及び同第 DE-OS-23 16 377号から既知であり、記載された化合物の血圧降下特性が特に強調されている。
【００１８】
下記一般式ＩＩを有する新規な置換2-(フェニルイミノ)イミダゾリジンは、驚くべき薬理的特性を有し、尿失禁の治療に特に適する。
従って、本発明は、下記一般式ＩＩの化合物及びその薬理的に許容しうる酸付加塩に関する。但し、2-(3-ジエチルアミノ-2-メチル)イミダゾリジンを除く。
式中、Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示し；
Ｒ2は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、
Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示し；
【００２１】
Ｒ7は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、最も好ましくはアセチルを示す；又は
Ｒ6とＲ7が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素の群より選ばれた２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子は各々Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルで置換されてもよい；
又はＲ6Ｒ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；
を示し；
【００２２】
Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示し；
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル又はハロゲンを示し；
Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示す。
【００２３】
一般式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ1が水素、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示し；
Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル又はアセチルであり、Ｒ7は水素、シクロプロピル、Ｃ1-4アルキル又はアセチルであるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；
Ｒ3が水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3であり；
Ｒ4が水素、Ｃ1-4アルキル、メチル、ハロゲンであり；
Ｒ5が水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である；
【００２４】
特にＲ1が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3であり；
Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、シクロプロピル、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルであるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示し；
Ｒ3が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3であり；
【００２５】
Ｒ4が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素であり；
Ｒ5が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3である；
【００２６】
特にＲ1が水素又はメチルであり；
Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6とＲ7は相互に独立して水素、メチル又はメトキシであるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示し；
Ｒ3が水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素を示し；
Ｒ4が水素を示し；
Ｒ5が水素、メチル、塩素又は臭素である；
化合物及びその薬理的に許容しうる酸塩、特に臭化水素酸塩又は塩酸塩である。
【００２７】
特に下記の化合物が挙げられる。
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、及び2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン。
【００２８】
一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、従来の技術からそれ自体が既知の方法に従って調製される。好適方法の選択を、具体的な実施例によって下記の合成スキームにおいて示す。
本発明の化合物の好ましい調製方法は、個々の例によって説明される。
出発物質、2-メチル-3-ニトロアニリンのメチル化は、ＨＣＯＯＨ／ＣＨ2Ｏを用いて又は硫酸ジメチルの代わりに炭酸ジメチルを用いてロイカルト・ワーラッハ反応と同じように行われる。
化合物２は、慣用的な反応条件下で化合物１をブロム化することにより調製される。
【００３１】
下記の合成スキームは、化合物２、３及び４の調製を示す。
他の代替的合成法を下記に示す。
化合物５及び類似の構造を有する化合物は、N.R．Ayyangar (Synthesis 1987,64)に記載された方法と同じように調製される。
実施例１
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
第１工程：
８３.６ｇの2-メチル-3-ニトロアニリン、１９０ｇのＫ2ＣＯ3及び２６０mlの水を共に１００℃に加熱する。２７mlの硫酸ジメチルを１時間かけて滴下し、次に、その混合液をもう１時間加熱する。周囲温度に冷却した後、上方の層を除去し、残りの水相をエーテルで４回抽出する。
合わせたエーテル抽出液を上層と混合し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発する。７３ｇのＮ，Ｎ-ジメチル-2-メチル-3-ニトロアニリンを得る。
【００３６】
第２工程：
７３ｇのＮ，Ｎ-ジメチル-2-メチル-3-ニトロアニリンを８００mlのメタノールに溶解し、触媒としてラネーニッケルを用いて５バールの水素下２０℃で水素添加する。５７ｇの3-ジメチルアミノ-2-メチルアニリンを得る。
【００３７】
第３工程：
５７ｇの3-ジメチルアミノ-2-メチルアニリン、１.１５リットルのアセトン、３６.６ｇのＫＳＣＮ及び４３.８mlの塩化ベンゾイルを共に３時間還流する。周囲温度に冷却した後、反応混合液を２.４kgの砕いた氷に注いだ。得られた沈殿を８５ｇのＫＯＨ、８５mlの水及び２５５mlのエタノールと共に６０℃まで２時間加熱する。８５０mlの水を加えた後、エタノールを減圧下で留去する。得られた沈殿を処理した後、７２ｇのＮ-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル)チオウレアを得る。
【００３８】
第４工程：
工程３から得られた７２ｇのチオウレアを３４５mlのメタノールに溶解し、２２.６mlのヨウ化メチルを加えた後にその混合液を２時間還流する。得られた溶液を減圧下で蒸発し、１２０ｇのＮ-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル)-Ｓ-メチルイソチオウレアヨウ化水素酸塩を得る。
第５工程：
３５０mlのメタノール中工程４から得られた１２０ｇのチオウレアを３４.４mlの1,2-ジアミノエタンと混合し、１７時間還流する。次に、反応混合液を減圧下で蒸発し、残留物を水に溶解する。希塩酸を用いてｐＨ７に調整する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。次に、水相を５N ＮａＯＨでアルカリ性にし、更に酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発する。油状物を得、これをシリカゲルでクロマトグラフィー処理する(溶離液トルエン、ジオキサン、エタノール、アンモニア１０：８：３：１＝"スーパーＴ”)。
１７.９ｇの2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジンを得る。融点116‐118℃。
【００３９】
実施例２：
2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
６.５５ｇの２-(3-ジメチルアミノ-２-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジンを７５mlのクロロホルムに溶解し、１.５３mlの臭素を０℃で攪拌しながら加える。０℃で２時間後、その溶液を減圧下で蒸発し、得られた残留物を希塩酸と混合する。水溶液をエーテルで２回抽出し、次に、水相を希ＮａＯＨでアルカリ性にし、エーテルで３回以上抽出する。合わせたエーテル抽出液を減圧下で蒸発し、残りの残留物をクロマトグラフィーで処理する(シリカゲル、溶離液“スーパーＴ”(実施例１))。
３.４ｇの2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジンを白色粉末として得る、Mp．157‐158℃。
【００４０】
記載した方法と同じように下記の化合物を調整した。
2-(4-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(4,6-ジブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(6-クロロ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(3-アセチルアミノ-6-クロロフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．236‐238℃
2-(2-メチル-3-フタルイミドフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．189‐190℃
2-(6-クロロ-3-フタルイミドフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．239‐241℃
2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．155‐157℃
2-(3-アミノ-4-フルオロフェニルイミノ)イミダゾリジン、(2HCl)、Mp．222℃
2-(3-アミノ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、(HCl)、
2-(3-アミノ-6-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、(HCl)、Mp．194‐196℃
2-(3-アミノ-6-クロロフェニルイミノ)イミダゾリジン、(HCl)、Mp．197‐198℃
2-(3-アミノ-4,6-ジブロモ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、Mp．154‐155℃
2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、(HCl)、Mp．204‐206℃
【００４１】
下記の名称の化合物を特に挙げる。
2-(2,6-ジエチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2,6-ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2,4-ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(3-ブロモ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-3-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-4-シクロプロピルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(3-フルオロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(6-ブロモ-2-フルオロフェニルイミノ)イミダゾリジン
4-(2-イミダゾリン-2-イルアミノ)-2-メチルインダゾール
5-クロロ-4-(イミダゾリン-2-イルアミノ)ベンゾチアジアゾール(チザニジン)
2-[(2-クロロ-4-メチル-3-チエニル)アミノ]-2-イミダゾリン(チアメニジン)
2-(2,5-ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン
【００４２】
本発明の一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、常法で生理的に許容しうる酸付加塩に変換される。塩形成に適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、カプリン酸、吉草酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、フタル酸、ケイ皮酸、サリチル酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸及びエタンホスホン酸が挙げられる。
対応する臭化水素酸塩及び塩酸塩は、酸付加塩として好ましい。
【００４３】
記載された化合物を含む医薬組成物は、カプセル剤、坐薬、液剤、シロップ剤、乳剤又は分散性散剤の剤形で用いられる。例えば、活性物質又は活性物質の組合わせを不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン又はゼラチン、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び／又は徐放性を得る物質、例えば、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような既知の賦形剤と混合することにより対応する錠剤が得られる。錠剤は数層からなってもよい。
【００４４】
従って、錠剤と同じようにつくったコアを錠剤の剤皮に慣用的に用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は砂糖で剤皮をかけることにより、剤皮を施した錠剤が製造される。徐放性を得るために又は配合禁忌を防ぐためにコアも数層からなる。同様に、徐放性を得るために錠剤の剤皮は数層からなってもよく、錠剤用に挙げられた賦形剤が用いられる。
【００４５】
本発明の活性物質又は活性物質の組合わせのシロップ剤は、更に甘味剤、例えば、サッカリン、チクロ、グリセロール又は砂糖及び矯味剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスのような香味剤が含まれる。また、懸濁補助剤又は濃厚剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートが含まれる。
【００４６】
注射用液剤は、常法で、例えば、防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を加えることにより調製され、次に、注射用バイアル又はアンプルに移される。
活性物質又は活性物質の組合わせを含有するカプセル剤は、例えば、有効成分を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、その混合物をゼラチンカプセルに充填することにより調製される。
適切な坐薬は、例えば、この目的に供給される担体、例えば、ポリエチレングリコール又はその誘導体の中性脂肪と混合することにより製造される。
経皮適用の場合、本発明の活性物質は、適切な担体（プラスター）例えば、ポリアクリレートでつくられたものに組込まれる。放出速度を上げるために適切な補助剤が用いられる。
経口投与の場合、治療上１回の投与量として１〜５０mgの用量が提案される。
【００４７】
実施例Ａ：錠剤
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 10 mg
ラクトース 65 mg
コーンスターチ 125 mg
第二リン酸カルシウム 40 mg
可溶性デンプン 3 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
コロイドシリカ 4 mg
全量 251 mg
【００４８】
調製：
活性物質を賦形剤の一部と混合し、可溶性デンプンの水溶液とよくこね、常法の篩で顆粒を製する。顆粒を残りの賦形剤と混合し、重量２５０mgの錠剤コアに圧縮し、次に、砂糖、タルク及びアラビアゴムを用いて常法で剤皮をかける。
【００４９】
実施例Ｂ：アンプル
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 1.0 mg
塩化ナトリウム 18.0 mg
蒸留水 全量 2.0 ml
調製：
活性物質と塩化ナトリウムを水に溶解し、窒素下でガラスアンプルに移す。
【００５０】
実施例Ｃ：滴剤
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 0.02 ｇ
p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.07 ｇ
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.03 ｇ
脱イオン水 100 ml
【００５１】
実施例Ｄ：注射液
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 1.5 部
エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩 0.2 部
蒸留水 全量 100.0 部
調製：
活性物質とエチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩を十分量の水に溶解し、所望量にする。その溶液をろ過して浮遊粒子を除去し、無菌条件下で２mlのアンプルに移す。更に、そのアンプルを滅菌し、密封する。各アンプルは２０mgの活性物質を含有する。
【００５２】
記載した化合物の利点は、主として尿道に作用し心臓血管系にほどんど又は全く影響しないことである。
本発明の化合物の選択的薬理活性は、実施例２の化合物-2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン−と比較化合物、フェニルエフリンによって、ウサギにおいて尿道の管腔内圧及び血圧を測定することにより証明される。
雌の日本産白ウサギ（体重３.０〜３.５kg）をウレタン(１ｇ／kgi.p.)で麻酔する。小さく切開してポリエチレンカニューレを膀胱に挿入する。３７℃で約１.５mlの水を含有する尿道内バルーンによって管腔内圧の変化を記録する。尿道内圧を、圧力−電圧変換器によってポリグラフに記録する。
【００５３】
頸を切開し、血圧を測定するために頸動脈にカニューレを挿入すると同時に呼吸を維持するために気管に挿入する。血圧の変化を、圧力−電圧変換器によってポリグラフに記録する。血流速度計を用いて心搏数を測定する。
フェニルエフリンと実施例２の化合物をポリエチレンカニューレを介して大腿静脈に導入する。３０μg/kgのフェニルエフリンの用量を１０μg/kgの実施例２の化合物と比較する。
フェニルエフリンと比較すると、本発明の実施例２の化合物は、尿道の収縮については２.７３倍大きく、作用の持続については４.３倍長い効力を示す。比較により、本発明の化合物による血圧の上昇は比較化合物フェニルエフリンのわずか１.３９倍である。血圧の上昇がフェニルエフリンに比べて有意でない程度（１.１７倍）までしか延長しないことは注目すべきである。これらの実験から、本発明の化合物が尿道に選択作用があることがわかる。選択的α1Lアドレノレセプターアゴニストであるので、本発明の化合物は尿失禁、特に緊張性尿失禁の問題を治療するのに適する。
試験結果を表１に示す。
【表１】
Claims (13)
- 下記式（II）で表される化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。
R1は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、-CF3又は-OCF3であり；
R2は、-NR6R7であり
（式中、R6及びR7は、その間の窒素原子と一緒になってフタルイミドを形成する）；
R3は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、C1-6-アルコキシ、-CF3又は-OCF3であり；
R4は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル又はヘキシルであり；及び
R5は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、-CF3又は-OCF3である。） - 式中、
R1が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、C1-4-アルコキシ、ハロゲン、-CF3又はOCF3であり；
R2が、-NR6R7であり
（式中、R6及びR7は、その間の窒素原子と一緒になってフタルイミドを形成する）；
R3が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-4-アルコキシ、-CF3又はOCF3であり；
R4が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル又はハロゲンであり；及び
R5が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-4-アルコキシ、ハロゲン、-CF3又はOCF3である、請求項１記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。 - 式中、
R1が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、C1-3-アルコキシ、フッ素、臭素、ヨウ素又は-CF3であり；
R2が、-NR6R7であり
（式中、R6及びR7は、その間の窒素原子と一緒になってフタルイミドを形成する）；
R3が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、C1-3-アルコキシ、ハロゲン又は-CF3であり；
R4が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はハロゲンであり；及び
R5が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、C1-3-アルコキシ、ハロゲン又は-CF3である、請求項１記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。 - 式中、
R1が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、フッ素、臭素又はヨウ素であり；
R2が、-NR6R7であり
（式中、R6及びR7は、その間の窒素原子と一緒になってフタルイミドを形成する）；
R3が、水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素であり；
R4が、水素であり；及び
R5が、水素、メチル、塩素又は臭素である、請求項１記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。 - 式中、
R5が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、C1-6-アルコキシ、フッ素、臭素、ヨウ素、-CF3又は-OCF3である、請求項１記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。 - 式中、
R5が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-4-アルコキシ、フッ素、臭素、ヨウ素、-CF3又は-OCF3である、請求項１記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩 - 式中、
R1が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、C1-3-アルコキシ、ハロゲン又は-CF3であり；
R3が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、C1-3-アルコキシ、ハロゲン又は-CF3であり；
R4が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はハロゲンであり；及び
R5が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、C1-3-アルコキシ、フッ素、臭素、ヨウ素又は-CF3である、請求項１記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。 - 式中、
R1が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル又はハロゲンであり；
R3が、水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素であり；
R4が、水素であり；及び
R5が、水素、メチル、フッ素又は臭素である、請求項１記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。 - 以下の群から選ばれる化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩：
2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(2-メチル-3-フタルイミドフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-アセチルアミノ-6-クロロフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-アミノ-4,6-ジブロモ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-アミノ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(4,6-ジブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(4-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(6-クロロ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(6-クロロ-3-フタルイミドフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン。 - 以下の群から選ばれる請求項９記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩：
2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、
2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン、 - 2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン又はその薬理的に許容しうる塩である請求項９記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。
- 2-(6-クロロ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン又はその薬理的に許容しうる塩である請求項９記載の化合物、その互変異性体又はその薬理的に許容しうる塩。
- 請求項１１又は１２記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩と、一以上の医薬的に許容できる賦形剤、アジュバント、担体又は防腐剤とを含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19514579A DE19514579A1 (de) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
| DE19514579.8 | 1995-04-20 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53145596A Division JP3379960B2 (ja) | 1995-04-20 | 1996-04-13 | 尿失禁を治療するためのα▲下１Ｌ▼アゴニストの使用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003064058A JP2003064058A (ja) | 2003-03-05 |
| JP4141763B2 true JP4141763B2 (ja) | 2008-08-27 |
Family
ID=7759982
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53145596A Expired - Fee Related JP3379960B2 (ja) | 1995-04-20 | 1996-04-13 | 尿失禁を治療するためのα▲下１Ｌ▼アゴニストの使用 |
| JP2002236562A Expired - Fee Related JP4141763B2 (ja) | 1995-04-20 | 2002-08-14 | 新規フェニルイミノイミダゾリジン |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53145596A Expired - Fee Related JP3379960B2 (ja) | 1995-04-20 | 1996-04-13 | 尿失禁を治療するためのα▲下１Ｌ▼アゴニストの使用 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6268389B1 (ja) |
| EP (2) | EP1285653A1 (ja) |
| JP (2) | JP3379960B2 (ja) |
| KR (1) | KR19990007985A (ja) |
| CN (1) | CN1119148C (ja) |
| AR (1) | AR002043A1 (ja) |
| AU (1) | AU719710B2 (ja) |
| BG (1) | BG64116B1 (ja) |
| BR (1) | BR9608049A (ja) |
| CA (1) | CA2214338C (ja) |
| CZ (1) | CZ327197A3 (ja) |
| DE (2) | DE19514579A1 (ja) |
| EE (1) | EE04416B1 (ja) |
| ES (1) | ES2279521T3 (ja) |
| HR (1) | HRP960187A2 (ja) |
| HU (1) | HUP9801599A3 (ja) |
| IL (1) | IL117956A (ja) |
| MX (1) | MX9707570A (ja) |
| NO (1) | NO974821L (ja) |
| NZ (1) | NZ307509A (ja) |
| PE (1) | PE44297A1 (ja) |
| PL (1) | PL184881B1 (ja) |
| RU (2) | RU2230061C2 (ja) |
| SK (1) | SK138097A3 (ja) |
| TR (1) | TR199701212T1 (ja) |
| TW (1) | TW403739B (ja) |
| UA (1) | UA62913C2 (ja) |
| UY (1) | UY24206A1 (ja) |
| WO (1) | WO1996032939A1 (ja) |
| YU (1) | YU24496A (ja) |
| ZA (1) | ZA963131B (ja) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19514579A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
| SG72827A1 (en) * | 1997-06-23 | 2000-05-23 | Hoffmann La Roche | Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives |
| US6503935B1 (en) | 1998-08-07 | 2003-01-07 | Abbott Laboratories | Imidazoles and related compounds as α1A agonists |
| GB9906192D0 (en) | 1999-03-18 | 1999-05-12 | Medical Res Council | Photoreleasable compounds |
| US6323231B1 (en) | 2000-02-17 | 2001-11-27 | Abbott Laboratories | Use of α1A adrenoceptor agonists with α1B and α1D antagonism for the treatment of stress urinary incontinence |
| US6602897B2 (en) | 2000-10-14 | 2003-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence |
| SK4342003A3 (en) * | 2000-10-14 | 2003-10-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novel m-amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence |
| GB0030580D0 (en) * | 2000-12-15 | 2001-01-31 | Medicare Man Consultancy Ltd | Composition and method |
| DE10104369A1 (de) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von 2-Amino-(4-hydroxy-2-methansulfonamidophenyl)ethanol zur Behandlung der Harninkontinenz |
| US6660772B2 (en) | 2001-02-01 | 2003-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Use of 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methanesulfonamidophenyl)ethanol for treating urinary incontinence |
| US20020169193A1 (en) * | 2001-02-10 | 2002-11-14 | Pascale Pouzet | Alkylphenyliminoimidazolidine derivatives for treating urinary incontinence |
| DE10106214A1 (de) * | 2001-02-10 | 2002-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz |
| GB0114008D0 (en) * | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Perry Robert E | New therapautic use |
| US6455557B1 (en) | 2001-11-28 | 2002-09-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine |
| US20040220240A1 (en) * | 2001-11-28 | 2004-11-04 | Pellegrini Cara A. | Method of increasing the extent of absorption of tizanidine |
| US6703409B2 (en) | 2002-01-31 | 2004-03-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | 2′-Halo-3′,5′-dialkoxyphen-1′-yl-imino-2-imidazolidine and the use thereof as a drug |
| EP1333028A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 2'-Halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence |
| RU2337909C2 (ru) * | 2002-02-01 | 2008-11-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора |
| DE10352132A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten |
| UA98951C2 (ru) * | 2007-02-02 | 2012-07-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | 2-аминооксазолины и лекарственное средство, которое их содержит |
| BRPI0807813A2 (pt) * | 2007-02-15 | 2014-08-05 | Hoffmann La Roche | 2-amino-oxazolinas como ligantes de taar1 |
| BRPI0815038A2 (pt) * | 2007-08-02 | 2015-03-17 | Hoffmann La Roche | Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns |
| AU2008286823A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
| US8426454B2 (en) * | 2007-08-15 | 2013-04-23 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
| JP4168086B1 (ja) * | 2008-04-16 | 2008-10-22 | 国立大学法人福井大学 | イミダゾリン誘導体 |
| MX2011000464A (es) * | 2008-07-24 | 2011-03-01 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo. |
| US8242153B2 (en) * | 2008-07-24 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives |
| GB2466622A (en) * | 2008-12-23 | 2010-06-30 | Trinity College Dublin | Alpha2-Adrenoceptor Ligands |
| US20100311798A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Decoret Guillaume | 2-aminooxazolines as taar1 ligands |
| US8354441B2 (en) * | 2009-11-11 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoline derivatives |
| US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| WO2012008565A1 (ja) * | 2010-07-16 | 2012-01-19 | 日本ケミファ株式会社 | イミダゾリン誘導体 |
| EP3170813B1 (en) | 2010-10-06 | 2018-12-12 | GlaxoSmithKline LLC | Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors |
| JPWO2015152196A1 (ja) * | 2014-03-31 | 2017-04-13 | 東レ株式会社 | イミダゾリン誘導体及びその医薬用途 |
| CR20180443A (es) | 2016-03-17 | 2018-11-21 | Hoffmann La Roche | Derivado de morfolina |
Family Cites Families (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2899426A (en) * | 1959-08-11 | Synthesis of l | ||
| DE71554C (de) * | B. BROCKHUES, in Firma BROCKHUES & ClE, in Köln a. Rh | Leicht transportable Nothlaschung für Schienenbrüche | ||
| US831073A (en) * | 1904-12-03 | 1906-09-18 | Darwin Hyde | Brick-dumping machine. |
| US812175A (en) * | 1905-07-03 | 1906-02-06 | R A Patterson Tobacco Co | Sheet-metal pocket-box. |
| US2744910A (en) * | 1955-06-27 | 1956-05-08 | Bristol Lab Inc | 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts |
| US2915431A (en) * | 1956-07-17 | 1959-12-01 | Lab Robert & Carriere Sa Des | 2-(2'-isopropyl-4'-chloro-5'-methyl)-phenoxymethyl-2-imidazoline and its pharmaceutical uses |
| US3081222A (en) * | 1960-03-11 | 1963-03-12 | Us Rubber Co | Fungicides |
| US3190802A (en) | 1961-10-09 | 1965-06-22 | Boehringer Sohn Ingelheim | Shaving composition and method of using same |
| AT285599B (de) | 1968-06-21 | 1970-11-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen trisubstituierten 2-Arylaminoimidazolinen und ihren Salzen |
| BE754935A (fr) * | 1969-08-13 | 1971-02-17 | Hoechst Ag | 2-(thienyl-3'-amino)-1,3-diazacycloalcenes et leur preparation |
| DE2316377C3 (de) * | 1973-04-02 | 1978-11-02 | Lentia Gmbh, Chem. U. Pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 Muenchen | Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-amino-2-imidazolin-Derivaten und von deren Salzen |
| FR2269341B1 (ja) * | 1974-04-30 | 1978-07-28 | Castaigne Sa | |
| MTP837B (en) * | 1977-11-07 | 1979-10-22 | Hoffman La Roche And Co Aktien | Derivatives 2 finino-imidazolidire |
| DE2806775A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2806811A1 (de) | 1978-02-17 | 1979-08-23 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltene arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2811847A1 (de) | 1978-03-17 | 1979-09-20 | Lentia Gmbh | Neue arylaminoimidazolinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
| US4226713A (en) | 1978-04-24 | 1980-10-07 | Goldberg Jack M | Diagnostic agents |
| US4262005A (en) * | 1978-05-31 | 1981-04-14 | The Boots Company Limited | Compounds, compositions and methods for controlling pests |
| US4323570A (en) * | 1978-11-15 | 1982-04-06 | Beiersdorf Aktiengesellschaft | Substituted aminopyrimidines |
| DE2854659A1 (de) * | 1978-12-18 | 1980-07-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 3,4-disubstituierte 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| US4226773A (en) * | 1979-05-07 | 1980-10-07 | Abbott Laboratories | Pyrazolyl amino imidazolines as diuretic agents |
| DE2949287A1 (de) | 1979-12-07 | 1981-06-11 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| US4287201A (en) * | 1980-03-03 | 1981-09-01 | Merck & Co., Inc. | Anovulatory method and chicken feed compositions |
| DE3168754D1 (en) * | 1980-07-09 | 1985-03-21 | Beecham Group Plc | Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea |
| EP0070084A3 (en) * | 1981-04-24 | 1983-02-16 | Beecham Group Plc | Imidazoline derivatives |
| DE3133886A1 (de) | 1981-08-27 | 1983-03-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-arylazo-2-imidazoline, acylderivate derselben, verfahren zu ihrer herstellung und die verwendung zur bekaempfung von ekto- und/oder endoparasiten |
| US4644007A (en) | 1981-11-20 | 1987-02-17 | Alcon Laboratories, Inc. | 3-chloro-4-(4,5-dihydro-1H-imidazo-2-yl)-amino-5-alkylbenzoic acids, esters, salts, compositions and methods |
| CA1201066A (en) * | 1981-11-20 | 1986-02-25 | Alcon Laboratories, Inc. | N-¬3,5-dichloro-4-(2-imidazolidinylideneamino)- phenyl|-acetamide solutions for lowering intraocular pressure |
| US4517199A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Method for lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| US4461904A (en) * | 1981-11-20 | 1984-07-24 | Alcon Laboratories, Inc. | 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines |
| FR2521140A1 (fr) | 1982-02-05 | 1983-08-12 | Synthelabo | Derives d'imidazolidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB8304593D0 (en) * | 1983-02-18 | 1983-03-23 | Beecham Group Plc | Amidines |
| GB8333835D0 (en) * | 1983-12-20 | 1984-02-01 | Beecham Group Plc | Compounds |
| EP0236636A3 (en) * | 1986-02-07 | 1988-12-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of clonidine derivatives for the preparation of ocular hemostatic agents |
| US4587257A (en) * | 1984-12-14 | 1986-05-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Control of ocular bleeding using clonidine derivatives |
| US4861904A (en) * | 1986-04-17 | 1989-08-29 | Agency Of Industrial Science And Technology | Schiff base metal complex compounds, and organometallic ultrathin film composed thereof and oxygen separation films composed thereof |
| GB8610909D0 (en) * | 1986-05-03 | 1986-06-11 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4861189A (en) | 1987-02-26 | 1989-08-29 | Kajima Corporation | System for paving inclined and/or curved surfaces |
| US4801617A (en) | 1987-04-06 | 1989-01-31 | Leclerc Gerard | Iminoimidazolidines useful in lowering intraocular pressure |
| DE3712385A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Boehringer Ingelheim Kg | 2-(phenylimino)imidazolidine |
| CA2024428A1 (en) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Masayuki Ishikawa | Agent for treating urinary obstruction |
| US5237072A (en) * | 1990-02-06 | 1993-08-17 | Allergan, Inc. | Method for producing amino-2-imidazoline derivatives |
| US5130441A (en) * | 1990-02-06 | 1992-07-14 | Allergan, Inc. | Method for producing amino-2-imidazoline derivatives |
| IE911994A1 (en) * | 1990-07-03 | 1992-01-15 | Akzo Nv | 5-isothiazolamine derivatives |
| WO1994008040A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-04-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof |
| US5237032A (en) | 1992-09-30 | 1993-08-17 | Istituto Guido Donegani S.P.A. | Microwave processing of carbonate monomers |
| EP0599697A1 (fr) | 1992-11-24 | 1994-06-01 | Synthelabo | Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| US5447916A (en) * | 1993-07-30 | 1995-09-05 | Chiron Corporation | Peptoid alpha-1 adrenergic receptor ligands |
| ES2160700T3 (es) | 1994-01-24 | 2001-11-16 | Allergan Sales Inc | Derivados aromaticos de 2-amino-imidazol como agonistas del adrenorreceptor alfa-2a. |
| FR2719844B1 (fr) * | 1994-05-10 | 1996-06-07 | Synthelabo | Dérivés de 5,6-dihydro-4h-thiéno[3,4-c]pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| DE19514579A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
| US5866579A (en) * | 1997-04-11 | 1999-02-02 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof |
| US6602897B2 (en) * | 2000-10-14 | 2003-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence |
-
1995
- 1995-04-20 DE DE19514579A patent/DE19514579A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-04-13 MX MX9707570A patent/MX9707570A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-13 PL PL96324041A patent/PL184881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-13 EP EP02025309A patent/EP1285653A1/de not_active Withdrawn
- 1996-04-13 NZ NZ307509A patent/NZ307509A/xx unknown
- 1996-04-13 UA UA97115588A patent/UA62913C2/uk unknown
- 1996-04-13 ES ES96914912T patent/ES2279521T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-13 WO PCT/EP1996/001568 patent/WO1996032939A1/de active IP Right Grant
- 1996-04-13 TR TR97/01212T patent/TR199701212T1/xx unknown
- 1996-04-13 DE DE59611411T patent/DE59611411D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-13 JP JP53145596A patent/JP3379960B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-13 RU RU97119064/15A patent/RU2230061C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-13 AU AU56878/96A patent/AU719710B2/en not_active Ceased
- 1996-04-13 EP EP96914912A patent/EP0821585B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-13 BR BR9608049A patent/BR9608049A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-13 CA CA2214338A patent/CA2214338C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-13 HU HU9801599A patent/HUP9801599A3/hu unknown
- 1996-04-13 EE EE9700267A patent/EE04416B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-13 CZ CZ973271A patent/CZ327197A3/cs unknown
- 1996-04-13 CN CN96193093A patent/CN1119148C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-13 KR KR1019970707509A patent/KR19990007985A/ko not_active Abandoned
- 1996-04-13 SK SK1380-97A patent/SK138097A3/sk unknown
- 1996-04-14 UY UY24206A patent/UY24206A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 TW TW085104648A patent/TW403739B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 IL IL11795696A patent/IL117956A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 YU YU24496A patent/YU24496A/sh unknown
- 1996-04-19 HR HR19514579.8A patent/HRP960187A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-19 PE PE1996000273A patent/PE44297A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-04-19 ZA ZA963131A patent/ZA963131B/xx unknown
- 1996-04-22 AR ARP960102266A patent/AR002043A1/es unknown
-
1997
- 1997-10-15 BG BG101966A patent/BG64116B1/bg unknown
- 1997-10-17 NO NO974821A patent/NO974821L/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-01-11 US US09/227,944 patent/US6268389B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-28 US US09/536,728 patent/US20020040150A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-08-14 JP JP2002236562A patent/JP4141763B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-15 US US10/295,460 patent/US6858594B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-07 RU RU2003104267/15A patent/RU2003104267A/ru not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-04-19 US US10/827,408 patent/US7019021B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4141763B2 (ja) | 新規フェニルイミノイミダゾリジン | |
| JPH0358924A (ja) | ヒスタミンｈ↓３―作動薬 | |
| JPH06501241A (ja) | 臨床医学で使用されるヒスタミン受容体ｈ３の新規な拮抗作用化合物と、その受容体の拮抗物質として作用する医薬組成物と、その製造方法 | |
| EP0398326A2 (en) | Serotonin antagonist | |
| US5244895A (en) | Anti-ulcer agent | |
| US4277487A (en) | Substituted 2-phenylamino-2-imidazolines as bradycardiacs | |
| MXPA04007250A (es) | 2??-halo-3??, 5??-dialcoxi-fen-1??-il-imino-2-imidazolidinas y su uso como un farmaco. | |
| US4263300A (en) | Substituted 2-phenylamino-1,3-tetrahydro-2-pyrimidines and salts thereof | |
| US6864262B2 (en) | 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl) piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvents thereof | |
| US6703409B2 (en) | 2′-Halo-3′,5′-dialkoxyphen-1′-yl-imino-2-imidazolidine and the use thereof as a drug | |
| JPS5929672A (ja) | 置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物 | |
| AU2002360984A1 (en) | 2'-halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence | |
| JPS59157072A (ja) | 新規なヒダントイン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060911 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20061211 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20061214 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070312 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20070409 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070629 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070705 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071005 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071029 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080128 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080131 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080425 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080526 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080611 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110620 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110620 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120620 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |