CZ327197A3 - Použití alfa lL - agonistů pro výrobu farmaceutických prostředků - Google Patents

Použití alfa lL - agonistů pro výrobu farmaceutických prostředků Download PDF

Info

Publication number
CZ327197A3
CZ327197A3 CZ973271A CZ327197A CZ327197A3 CZ 327197 A3 CZ327197 A3 CZ 327197A3 CZ 973271 A CZ973271 A CZ 973271A CZ 327197 A CZ327197 A CZ 327197A CZ 327197 A3 CZ327197 A3 CZ 327197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
hydrogen
alkyl
methyl
formula
Prior art date
Application number
CZ973271A
Other languages
English (en)
Inventor
Franz Esser
Helmut Staehle
Sven Luettke
Ikunobu Muramatsu
Hisato Kitagawa
Shuji M. D. Uchida
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ327197A3 publication Critical patent/CZ327197A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká použití alfaiL-antagonistů adrenergních receptorů pro léčení inkontinence moči, zejména takové, která byla vyvolána zvýšením nitrobřišního tlaku. Jde o známé látky, které až dosud nebyly použity k uvedenému účelu. Součást řešení tvoří také některé nové látky s obdobným účinkem, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek, který tyto nové látky obsahuje.
• · • · • ·
Použití alfa1L~agonistů pro výrobu farmaceutických prostředků
Oblast techniky
Vynález se týká použití alf a-^^-agonistů ze skupiny imidazolinových derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení inkontinence moči. Vynález se rovněž týká některých nových imidazolidinových sloučenin pro toto použití.
Dosavadní stav techniky
Příčinou inkontinence moči, zejména u žen při zvýšeném nitrobrišním tlaku je převážně slabost pánevního dna, například po větším počtu těžkých porodů. Může však jít také o poruchy nervového zásobení pánevního dna, o vrozenou kratší močovou rouru nebo někdy také o operativní poškození příslušných svalů. Při poklesu koncentrace estrogenů po přechodu se tento stav zhoršuje.
Jde zejména o únik moči při zvýšeném nitrobrišním tlaku například při kašli, kýchání, zdvihání těžkých předmětů a podobně.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že alfa^^-podtyp adrenergních receptorů má významný vliv na mechanismus udržení moči a na stav svalů v močové rouře.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití alfa1L~agonistů adrenergních receptorů pro léčení inkontinence moči a také pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení této inkontinence, zejména takové, která vzniká při zvýšeném nitrobrišním • ·
tlaku. Jde zejména o použití aminoimidazolínových sloučenin obecného vzorce I nebo i'
nebo
a farmaceuticky přijatelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami.
V obecném vzorci I
Y znamená popřípadě substituovaný fenylový nebo naftylový zbytek nebo
Y znamená 5- nebo 6-členný, popřípadě maximálně nenasycený a popřípadě substituovaný heterocyklický kruh, který jako heteroatomy obsahuje atomy kyslíku, síry nebo dusíku a
X znamená -NH-, -CH2-, -OCH2~, -O-CHCH3~, -CH=N-NH~,
-N=N- nebo -NZ-, kde Z znamená -CH2~CH=CH2 nebo cyklopropylmethyl.
Výhodné jsou ty látky, v nichž X znamená skupinu -NHa/nebo Y znamená popřípadě substituovaný thienyl, furyl, pyrrolyl, tetrahydropyrrolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyranyl,
1.3- thiazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, 1,2,4-triazolyl,
1.2.3- triazolyl, tetrazolyl, isothiazolyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazinyl nebo piperidinyl, vázaný přes atom uhlíku na skupinu X. Výhodné je například použití tiamenidinu.
Pro uvedené použití jsou velmi výhodnými látkami imidazolinové deriváty obecného vzorce Ib
H Ib nebo imidazol-idinové sloučeniny obecného vzorce II
kde
2 3 4 5
R , R , R , R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou o 1 až 4 atomech uhlíku a zvláště methyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, s výhodou cyklopropyl, alkoxyskupinu o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methoxyskupinu, atom halogenu, zvláště chloru nebo bromu,
Ί skupinu CFg, -0CF3 nebo -NR R , kde z*
R znamená atom vodíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl nebo acyl o 2 až 4 atomech uhlíku, zvláště acetyl,
• · · ·
R znamená atom vodíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, s výhodou cyklopropyl, alkyl o 1 až 5, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl nebo acyl o 2 až 4 atomech uhlíku, zvláště acetyl, nebo
7
R a R tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5 nebo
6-členný nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující popřípadě až dva další heteroatomy ze skupiny kyslík, síra -nebo dusík, přičemž každý další atom dusíku může být substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem nebo
7
R a R tvoří spolu s atomem dusíku ftalimidoskupinu, nebo
2
R a R spolu tvoří nakondenzovaný pyrazolový kruh obecného vzorce
R kde
R znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou methyl, nebo nakondenzovaný thiadiazolový kruh obecného vzorce
4 5
R , R a R mají svrchu uvedený význam a s výhodou znamenají atomy vodíku, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmakologického hlediska.
Vzorce I a I* a také Ib a II představují tautomerní struktury. Při výrobě jedné z těchto struktur, například lb vzniká vždy současně také druhá z uvedených struktur, například vzorce II.
Výhodnými sloučeninami jsou také imidazolinové deriváty obecného vzorce Ib
Ib kde znamená atom vodíku, ethyl, methyl, atom fluoru, chloru, bromu nebo trifluormethyl,
O
R znamená methyl, atom fluoru, chloru, bromu nebo skufi 7 pinu -NR R , kde
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo acyl o 2 až 4 atomech uhlíku, s výhodou acetyl a
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo acyl o 2 až 4 atomech uhlíku, s výhodou acetyl, nebo
7
R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, f t al im i do s kup inu,
R znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, aminoskupinu nebo cyklopropyl,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethyl,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou ethyl nebo methyl, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethyl nebo
2 z
R a R spolu tvoří nakondenzovaný pyrazolový kruh vzorce
θ kde R znamená methyl, nebo nakondenzovaný thiadiazolový kruh vzorce
„345 přičemž R , R a R mají svrchu uvedený význam a s výhodou znamenají atomy vodíku a zvláště takové sloučeniny, v nichž R^· znamená atom vodíku nebo methyl,
R znamená methyl, atom chloru, CF^, NHg nebo NCCH^^,
R znamená atom vodíku, methyl nebo atom chloru nebo b romu, • · · ···· · · · · ···· · · · · ··· • · ··· · · · · · · · · ······ · · · ···· ·· ·· ···· ·· ··
R znamená atom vodíku,
R znamena atom vodíku, methyl, methoxyskupinu nebo atom chloru nebo bromu.
Zvláště výhodné pro uvedené použití jsou následující sloučeniny:
2-(3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidin,
2-(6-brom-3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidin,
2-(5-amino-2-chlor-4-methylfenylimino)imidazolidin,
2-(3-amino-2-methylfenylimino)imidazolidin nebo
2-(2-chlor-5-trifluormethylfenylimino)imidazolidin.
Jako příklady heterocyklických skupin ve významu
G 7 2
NR R je možno uvést následující skupiny: pyrrol, A -pyrrolin, o
Δ -pyrrolin, tetrahydropyrrol, pyrrolidin, pyrrolidinon, imidazol, imidazolin, 1,3-thiazol, piperidin, piperazin, 4-alkylpiperazin s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylpiperazin s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, 2,5-diketopiperazin, s výhodou N-methylpiperazin, morfolin, thiomorfolin, ftalimidoskupina nebo sukcinimidoskupina.
Z alkylových skupin, uvedených svrchu samostatně nebo jako součást jiných skupin padají v úvahu skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako příklady je možno uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, n-butyl, sek.butyl a terc.butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl nebo isohexyl.
Cykloalkyl je možno volit z nasycených cyklických uhlovodíkových zbytků o 3 až ž atomech uhlíku, popřípadě substituovaných jedním nebo větším počtem atomů halogenu, hydroxyskupinou nebo alkylovou skupinou, s výhodou methylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé. Jako příklad je možno uvést cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl nebo cyklohexenyl.
Část imidazolinových derivátů obecného vzorce lb je nová. Vynález se proto týká také nových substituovaných
2-fenyliminoimidazolidinových derivátů, jejich použití v lékařství a způsobu jejich výroby.
2-(fenylimino)imidazolidinové sloučeniny, jejich příprava a jejich použití k léčebným účelům je známo například z DOS 19 29 950 a 23 16 377, přičemž jsou popsány zejména vlastnosti uvedených látek, vyvolávající pokles zvýšeného krevního tlaku.
Nové substituovaný riváty obecného vzorce II
2-(fenylimino)imidazolidinové de-
mají překvapující farmakologické vlastnosti a jsou vhodné zejména k léčení inkontinence moči.
Podstatu vynálezu proto, tvoří také 2-(fenylimino)imidazolidinové deriváty obecného vzorce II
II • · · · · · · ···· ···« · · · · · · · ·· · · · · · · ···· · ······ · · · ···· ·♦ ·· ·♦·· ·· ·· kde r! znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, zvláště cyklopropyl, alkoxyskupinu o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methoxyskupinu, atom halogenu, zvláště chloru nebo bromu, trifluormethyl nebo -OCF^,
P G 7 ά znamená skupinu -NR R , kde
R znamená atom vodíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl, nebo acyl o 2 až 4 atomech uhlíku, zvláště acetyl , ~
R znamená atom vodíku, cyklopropyl, cykloalkyl o 3 az 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl nebo acyl o 2 až 4 atomech uhlíku, zvláště acetyl, nebo
7
R a R tvoří spolu s atomem dusíku 5 nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh, popřípadě obsahující až 2 další heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, přičemž každý další atom dusíku může být substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovou skupinou, nebo
7
R a R tvoří spolu s atomem dusíku ftalimidoskupinu,
R znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl, alkoxyskupinu o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methoxyskupinu, nejvýhódnějšími významy jsou atom vodíku, methoxyskupina, trifluormethyl nebo -OCF^,
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až atomech uhlíku, zvláště výhodný je methyl, atom vodíku nebo atom halogenu,
• · • Φ · • · 4 · • •
• ··· • · • • · ··
• • ·' · · · • • ··· • •
• • · • · • • • •
···· • 4 *· ···· ·· « ·
- 10 5
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl, alkoxyskupinu o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methoxyskupinu, atom halogenu, CF^ nebo -OCF^, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami, s výjimkou 2-(3-diethylamino-2-methyl)imidazolidinu.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce II jsou ty látky, v nichž
R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cyklopropyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, CF^ nebo -OCF^,
6 7
R znamená skupinu -NR R , kde £
R znamená atom vodíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo acetyl, z
R znamená atom vodíku, cyklopropyl, alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku nebo acetyl, nebo
7
R a R tvoří spolu s atomem dusíku ftalimidoskupinu, q
R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, CF^ nebo -OCFg,
R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, methyl, nebo atom halogenu,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, CF3 nebo -0CF3, zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž r! znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, zvláště methyl, cyklopropyl, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, zvláště
- 11 methoxyskupinu, atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu nebo trifluormethyl,
6 7
R znamená skupinu -NR R , kde
R znamená atom vodíku, cyklopropyl nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl,
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo
7
R a R tvoří spolu s atomem dusíku ftalimidoskupinu,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, s výhodou methyl, cyklopropyl, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu, atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu nebo trifluormethyl,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, s výhodou methyl, cyklopropyl, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu, atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, s výhodou methyl, cyklopropyl, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu, atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu nebo trifluormethyl, zvláště výhodné jsou zejména ty látky, v nichž
R1 znamená atom vodíku nebo methyl,
7
R znamená skupinu -NR R , kde
R a R nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo methoxyskupinu nebo
R a R tvoří s atomem dusíku ftalimidoskupinu, q
R znamená atom vodíku, methyl nebo atom fluoru, chloru nebo bromu,
R4 znamená atom vodíku,
R znamená atom vodíku, methyl nebo atom chloru nebo bromu, jakož i farmakologicky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami, zejména jejich hydrobromidy nebo hydrochloridy.
Zvláště výhodné jsou zejména následující látky:
2-(3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidin,
2-(6-brom-3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidin,
2-(5-amino-2-chlor-4-methylfenylimino)imidazolidin a
2-(3-amino-2-methylfenylimino)imidazolidin.
Nové deriváty podle vynálezu i svrchu uvedené známé látky pro použití k výrobě farmaceutických prostředků je možno připravit známými postupy. Některé z těchto výhodných postupů budou znázorněny v následujících schématech a pak popsány v jednotlivých příkladech.
SCHÉMA I
• ·
N>
ch3s<
H HJ \ nebo
CH3CN
10h zpětný chladič
50%. NaOH v Ethanolu T1 h zpětný chladič
H
CHCLj
2h zpětný chladič
nebo
ch3j/ch3oh ^2h zpětný chladič
/CH3OH / 5h zpětný chladič / Ethylendiamin
R4 Rs H <77 „ lh 60 °C
R2 R1
SCHÉMA II
I'
Sloučenina z příkladu 1
Methylaci výchozí látky, 2-methyl-3-nitroanilinu je možno uskutečnit také analogicky jako Leuckart-Wallachovu reakci při použití HCOOH/C^O nebo při použití dimethylkarbonátu místo dimethylsulfátu.
- 15 Sloučeninu z příkladu 2 je možno získat bromací sloučeniny z příkladu 1 za běžných reakčnich podmínek.
Sloučenina z příkladu 2
Sloučeniny z příkladů 2, a 4 je možno připravit podle následujícího schématu
Br
▼ F
r r Y
Slouč. z příkladu 2 Slouč. z příkl. 3 Slouč. z .příkl. 4 • * • · • · • · · ·
- 16 Dále budou uvedeny další možné varianty syntézy uvedených látek.
R5
R.7-N^ R1
HCOOH
--------►
SOCl^/SO^ ▼
Obdobným způsobem jako v publikaci N. R. Ayyangar, Synthesis 1987, 64, je možno připravit sloučeninu z příkladu 5 a strukturně podobné látky.
Sloučenina z příkladu 5 • · • · ···· ·· · · · ·· • · · · · · · · · ♦ ♦ · · • ·· ··· ··· ···· ·· ·· ···· ·· ··
- 17 Jednotlivá výhodná provedení způsobu podle vynálezu budou uvedena v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidin
1. stupeň:
Směs 83,6 g 2-methyl-3-nitroanilinu, 190 g uhličitanu draselného a 260 ml vody se zahřeje na 100 °C. Pak se v průběhu 1 hodiny po kapkách přidá 27 ml dimethylsulfátu a směs se zahřívá další 1 hodinu. Po zchlazení na teplotu místnosti se horní vrstva oddělí a zbývající vodná vrstva se čtyřikrát extrahuje etherem.
Etherové extrakty se spojí, přidá se horní vrstva, směs se vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Získá se 73 g N,N-dimethyl-2-methyl-3-nitroanilinu.
2. stupeň:
g N,N-dimethyl-2-methyl-3-nitroanilinu se rozpustí v 800 ml methanolu a hydrogenuje při teplotě 20 °C a tlaku vodíku 0,5 MPa při použití Raneyova niklu jako katalyzátoru. Získá se 57 g 3-dimethylamino-2-methylanilinu.
3. stupeň:
Směs 57 g 3-dimethylamino-2-methylanilinu, 1,15 litrů acetonu, 36,6 g KSCN a 43,8 ml benzoylchloridu se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti φφφ φ · φ · · · · · φφφφ φ φ φ · φφφ φφ φφφ φ φ φ φφφφ φ φφφφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φφ
- 18 se reakční směs vlije do 2,4 kg drceného ledu. Vzniklá sraženina se spolu s 85 g KOH, 85 ml vody a 255 ml ethanolu zahřívá 2 hodiny na teplotu 60 °C. Pak se přidá 850 ml vody a ethanol se oddestiluje za sníženého tlaku. Po zpracování výsledné sraženiny se získá 72 g N-(3-dimethylamino-2-methylfenyl)thiomočoviny.
4. stupeň:
g thiomočoviny ze stupně 3 se rozpustí ve 345 ml methanolu, přidá se 22,6 ml methyljodidu a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 120 g hydrojodidu N-(3-dimethylamino-2-methylfenyl)-S-methylisothiomočoviny.
5. stupeň:
120 g thiomočoviny ze stupně 4 se zahřívá spolu s
350 ml methanolu a 34,4 ml 1,2-diaminoethanu 17 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve vodě. Roztok' se upraví na pH 7 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem. Pak se vodná fáze alkalizuje přidáním 5N hydroxidu sodného a znovu se ještě třikrát extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získá se olej, který se chromatografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs toluenu, dioxanu, ethanolu a amoniaku 10 : 8 : 3 : 1 (Super-T).
Tímto způsobem se získá 17,9 g 2-(3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidinu s teplotou tání v rozmezí 116 až 118 °C.
• · « • ·
- 19 Příklad 2
2-(6-brom-3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidin
6,55 g 2-(3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidinu se rozpustí v 75 ml chloroformu a za míchání se při teplotě 0 °C- přidá 1,53 ml bromu. Po 2 hodinách při teplotě 0 °C se roztok odpaří za sníženého tlaku a vzniklý odparek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové. Tento roztok se pak dvakrát extrahuje etherem, pak se vodná fáze alkalizuje zředěným hydroxidem sodným a ještě třikrát extrahuje etherem. Etherové extrakty se spojí, odpaří za sníženého tlaku a odparek se zpracuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs Super-T z příkladu 1.
Tímto způsobem se získá 3,4 g 2-(6-brom-3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidinu s teplotou tání 157 až 158 °C ve formě bílého prášku.
Obdobným způsobem jako v příkladech 1 a 2 je možno získat také následující sloučeniny:
2-(4-brom-3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidin,
2-(4,6-dibrom-3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidin,
2-(6-chlor-3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidin,
2-(3-acetylamino-6-chlorfenylimino)imidazolidin, teplota tání 236 až 238 °C,
2-(2-methyl-3-ftalimidofenylimino)imidazolidin, teplota tání 189 až 190 °C,
2-(6-chlor-3-ftalimidofenylimino)imidazolidin, teplota tání 239 až 241 °C,
2-(5-amino-2-chlor-4-methyIfenylimino)imidazolidin, teplota tání 155 až 157 °C, ♦ ·
2-(3-amíno-4-fluorfenylimino)imidazolidindihydrochlorid, teplota tání 222 °C,
2-(3-amino-4-methylfenylimino)imidazolidinhydrochlorid,
2-(3-amino-6-methylfenylimino)imidazolidinhydrochlorid, teplota tání 194 až 196 °C,
2-(3-amino-6-chlorfenylimino)imidazolidinhydrochlorid, teplota táni 197 až 198 °C,
2-(3-amino-4,6-dibrom-2-me thylfenylimino)imidazolidin, teplota tání 154 až 155 °C,
2-(3-amino-2-methylfenylimino)imidazolidinhydrochlorid, teplota tání 204 až 206 °C.
Dále je možno uvést ještě další výhodné sloučeniny podle vynálezu:
2-(2,6-diethylfenylimino)imidazolidin,
2-(2-chlor-6-methylfenylimino)imidazolidin,
2-( 2,6-dichlorfenylimino)imidazolidin,
2-(2-chlor-4-methylfenylimino)imidazolidin,
2-(2,4-dichlorfenylimino)imidazolidin,
2-(2-chlor-5-trifluormethylfenylimino)imidazolidin,
2-(5-fluor-2-methylfenylimino)imidazolidin,
2-(3-brom-2-methylfenylimino)imidazolidin,
2-(2-chlor-3-methylfenylimino)imidazolidin,
2-(2-fluor-6-trifluormethylfenylimino)imidazolidin,
2-(2-chlor-4-cyklopropylfenylimino)imidazolidin,
2-(4-amino-3,5-dibromfenylimino)imidazolidin,
2-(3-fluor-4-methylfenylimino)imidazolidin, • 9
- 21 2-(6-brom-2-fluorfenylimino)imidazolidin,
2-(2-imidazolin-2-ylamino)-2-methylindazol,
5-chlor-4(imidazolin-2-ylamino)benzothiadiazol (Tizanidin),
2-/(2-chlor-4-methyl-3-thienyl)amino/-2-imidazolin (Tiamenidin),
2-( 2,5-dichlorfenylimino)imidazolidin.
Sloučeniny obecného vzorce I a II je možno běžným způsobem převádět na fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami. Kyselinami, vhodnými pro tvorbu solí jsou například anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná nebo dusičná nebo také organické kyseliny, jako kyselina octová, propionová, máselná, kapronová, kaprinová, valerová, štavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, mléčná, vinná, citrónová, jablečná, benzoová, p-hydroxybenzoová, p-aminobenzoová, ftalová, skořicová, salicylová, askorbová, methansulfonová nebo ethanfosfonová.
Výhodnými adičními solemi s kyselinou jsou zejména hydrochloridy a hydrobromidy.
Farmaceutické prostředky, obsahující svrchu uvedené látky mohou být zpracovány na kapsle, čípky, roztoky, emulze nebo dispergovatelné prášky. Tablety je například možno připravit tak, že se účinná látka nebo účinné látky smísí se známými pomocnými látkami, například s ředidly, jako uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo mléčným cukrem, plnivy, jako kukuřičným škrobem nebo kyselinou alginovou, pojivý, jako škrobem nebo želatinou, kluznými látkami, jako stearanem horečnatým nebo mastkem a popřípadě se přidají ještě prostředky k dosažení depotního účinku, jako jsou karboxypolymethylen, karboxymethylcelulosa, acetátftalát celulosy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou být tvořeny také větším počtem vrstev.
- 22 Dražé je možno získat tak, že se jádra, vyrobená stejně jako tablety opatří vhodným povlakem, například s obsahem kollidonu nebo šelaku, aragské gumy, mastku, oxidu titaničitého nebo cukru. K dosažení depotního účinku nebo k zábraně inkompatibility může být jádro tvořeno větším počtem vrstev. Také povlak může být k dosažení depotního účinku tvořen větším počtem vrstev, k výrobě dražé je možno použít tytéž pomocné prostředky, které byly svrchu uvedeny pro tablety.
Roztoky sloučenin nebo směsi sloučenin podle vynálezu mohou navíc obsahovat sladidlo, například sacharin, cyklamát, glycerol nebo cukr a látky pro úpravu chuti, například aromatické látky jako vanilin nebo extrakt z pomerančů. Přidat je možno také látky, napomáhající vzniku suspenze nebo zahuštovadla, jako je sodná sůl karboxymethylcelulosy, zesítující látky, například kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxidem a konzervační látky, například soli kyseliny p-hydroxybenzoové.
Injekční roztoky je rovněž možno připravit běžným způsobem, například při použití konzervačních prostředků, jako p-hydroxybenzoátů nebo stabilizátorů, například alkalických soli kyseliny ethylendiamintetraoctové, hotové roztoky se plní do lahviček nebo ampulí.
Kapsle, obsahující účinnou látku nebo směs účinných látek je možno připravit smísením účinných látek s inertními nosiči, jako jsou mléčný cukr nebo sorbit, výsledná směs se pak plní do želatinových kapslí.
Čípky je možno připravit tak, že se smísí běžný nosič pro toto použití, například neutrální tuky nebo polyethylenglykol s účinnou látkou a čípky se odlijí do příslušných forem.
• · • · · · • · ♦ · • · · · · ·· ···«········« ······ · · · ···· ·· ·« ···· ·· ··
- 23 Pro transdermální aplikaci je možno zpracovat účinné látky s vhodným nosičem, například náplastí, vyrobenou například z polyakrylátu. Pro úpravu rychlosti uvolnění účinné látky je možno použít obvyklé pomocné látky.
Při perorálním podání se účinná jednotlivá dávka sloučenin podle vynálezu bude pohybovat v rozmezí 1 až 50 mg.
Příklad A - Tablety
2-(3-dimethylamino-2-methylfenylimino)-
imidazolidinhydrobromid 10 mg
mléčný cukr 65 mg
kukuřičný škrob 125 mg
dihydrogenfosforečnan vápenatý 40 mg
rozpustné škroby 3 mg
stearan horečnatý 4 mg
koloidní oxid křemičitý 4 mg
251 mg
Výroba:
Účinná látka se smísí s částí pomocných látek, intenzivně se prohněte s vodným roztokem rozpustných škrobů a granuluje tak, že se protlačí sítem. Granulát se smísí se zbývajícími pomocnými látkami a lisuje na jádra dražé s hmotností 250 mg, tato jádra se pak mohou zpracovat na dražé tak, že se opatří povlakem ze směsi cukru, mastku a arabské gumy.
tt
- 24 Příklad B - Ampule
2-(3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidinhydrobromid
1,0 mg chlorid sodný
18,0 mg destilovaná voda do
2,0 ml
Výroba:
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí ve vodě a směs se pod dusíkem plní do skleněných ampulí.
Příklad C - Kapky
2-(3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidinhydrobromid 0,02 g
methylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,07 g
propylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,03 g
demineralizovaná voda do 100 ml
Příklad D - Injekční roztok
2-(3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidinhydrobromid 1,5 dílu
sodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové 0,3 dílu
destilovaná voda do 100,0 dílu
Výroba:
Účinná látka a sodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové se rozpustí v dostatečném množství vody a roztok se • ♦ • · · · · · · • · e 9 ···· · ··· · · · ··· ·····♦ ······ ·· · ·
- 25 doplní vodou na požadovaný objem. Roztok se odfiltruje od suspendovaných částic a pak se plní za aseptických podmínek do ampulí s objemem 2 ml. Nakonec se ampule sterilizují a uzavřou. Každá ampule bude obsahovat 20 mg účinné látky.
Výhoda popsaných sloučenin spočívá v tom, že jejich účinek se soustředí především na močovou rouru, přičemž sloučeniny nemají žádný účinek nebo mají jen velmi malý účinek na srdeční a cévní systém.
Selektivní farmakologickou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno prokázat například na sloučenině z příkladu 2, 2-(6-brom-3-dímethylamino-2-methylfenylimíno)imidazolidinu srovnávacím pokusem s účinkem fenylephrinu, při pokusu se měří tlak uvnitř močové roury a současně krevní tlak u pokusných králíků.
Pokus se provádí tak, že se samice japonských bílých králíků s hmotností 3,0 až 3,5 kg anestetizují urethanem v dávce 1 g/kg i.p. Do močového měchýře se pomocí malého řezu zavede polyethylenová kanyla. Změny intraluminálního tlaku se měří v močové rouře pomocí balónku, který při teplotě 37 °C obsahuje přibližně 1,5 ml vody. Tento tlak se zaznamenává pomocí příslušného měniče na polygrafu.
Po chirurgickém zpřístupnění se do krkavice zavede kanyla pro měření krevního tlaku a současně se do průdušnice zavede tubus pro řízené dýchání. Změny krevního tlaku se rovněž zaznamenávají pomocí měniče na polygraf. Srdeční frekvence se měří pomocí tachometru.
Fenylephrin a sloučenina z příkladu 2 se podávají nitrožilně polyethylenovou kanylou do stehenní žíly. Podává se 30 mikrogramů/kg fenylephrinu, tato dávka se srovnává s dávkou 10 mikrogramů/kg sloučeniny z příkladu 2.
- 26 Při srovnání účinku fenylephrinu s účinkem sloučeniny z příkladu 2 je zřejmé, že účinek sloučeniny z příkladu 2 je 2,73x vyšší a 4,3x delší. Pokud jde o zvýšení krevního tlaku, dochází v případě sloučeniny z příkladu 2 k tomu, že se krevní tlak l,39x zvýší, toto zvýšení nemá však dlouhý účinek, účinek je pouze l,17x delší než účinek srovnávací látky. Z výsledků je zřejmé, že sloučenina z příkladu 2 má selektivní účinek na močovou rouru. Jako selektivní látky, které mají agonistický účinek na alfa^L~adrenoreceptory jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k léčení inkontinence moči, zejména takové, která vzniká při zvýšení nitrobřišního tlaku.
Výsledky svrchu uvedených pokusů jsou shrnuty v následující tabulce I.
Tabulka I kontrakce trvání urethry účinku zvýšení trvání krevního účinku tlaku fenylephrin
100 slouč. z příkl. 2 273
100
430
100
139
100
117
Údaje jsou uvedeny v procentech.
Sloučenina z příkladu 2 = 2-(6-brom-3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidin.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití alfa^-agonistů pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení inkontinence moči, zejména takové, která byla způsobena zvýšením tlaku.
    2. Použití podle nároku 1, při němž se jako alfa^^-
    -agonistická látka užije sloučenina obecného vzorce I
    Y znamená popřípadě substituovaný fenylový nebo naftylový zbytek nebo
    Y znamená 5- nebo β-členný, popřípadě maximálně nenasycený a popřípadě substituovaný heterocyklický kruh, který jako heteroatomy obsahuje atomy kyslíku, síry nebo dusíku a
    X znamená -NH-, -CH2-, -0CH2~, -O-CHCH3-, -CH=N-NH-,
    -N=N- nebo -NZ-, kde Z znamená -CH2-CH=CH2 nebo cyklopropylmethyl.
    3. Použití podle nároku 2, při němž ve sloučenině vzorce I X znamená skupinu -NH-.
    4. Použití podle některého z nároků 2 nebo 3, při němž ve sloučenině obecného vzorce I Y znamená popřípadě substituovaný thienyl, furyl, pyrrolyl, tetrahydropyrrolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyranyl, 1,3-thiazolyl, imidazolyl, i
    • · • · · * · · · · · · · · · · · · ······ · · · ···· ·· ·· ···· ·· ··
    - 28 imidazolinyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, isothiazolyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazinyl nebo piperidinyl, vázaný na skupinu X přes atom uhlíku.
    5. Použití podle některého z nároků 2 až 4, při němž je sloučeninou obecného vzorce I tiamenidín.
    6. Použití fenylaminoimidazolinových derivátů obecné- ho vzorce Ib
    H Ib kde
    1 2 3 4 5
    R , R , R , R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom
    R 7 halogenu, CF^, -OCF^ nebo NR R , kde
    R znamená atom vodíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo acyl o 2 až 4 atomech uhlíku,
    R znamená atom vodíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo acyl o 2 až 4 atomech uhlíku, nebo
    G 7
    R a R tvoří spolu s atomem dusíku 5 nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh, popřípadě obsahující až 2 další heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, přičemž • 9 9
    99 9999
    9 99 9 každý další atom dusíku je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
    R a R tvoří spolu s atomem dusíku ftalimidoskupinu, nebo
    R·^· a R2 tvoří společně nakondenzovaný pyrazolový kruh obecného vzorce
    Q kde R znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo nakondenzovaný thiadiazolový kruh vzorce
    3 4 5 a R , R a R mají svrchu uvedený význam, jakož i farmakologicky přijatelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení inkontinence moči, zvláště takové, která vznikla zvýšením tlaku.
    7. Použití fenylaminoimidazolinových derivátů obecného vzorce Ib podle nároku 6, v němž i o o /i c
    R , R , R , R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, cyklopropyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu, atom halogenu, CF^, -OCF^ nebo skupinu NR6R7, kde r6 znamená atom vodíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,
    - 30 alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo acetyl,
    R znamená atom vodíku, cyklopropyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo acetyl nebo
    6 7
    R a R tvoří spolu s atomem dusíku ftalimidoskupinu, nebo
    1 2 ~ „
    R a R tvoři spolecne nakondenzovaný pyrazolový kruh obecného vzorce kde R znamená methyl, nebo nakondenzovaný thiadiazolový kruh vzorce a R , R a R mají svrchu uvedený význam a s výhodou znamenají atomy vodíku.
    8. Použití fenylaminoimidazolinových derivátů obecného vzorce Ib podle nároku 6, v němž
    1 2 3 4 5
    R , R , R , R a R znamenají atom vodíku, ethyl, methyl, cyklopropyl, atom fluoru, chloru nebo bromu, CF3 nebo NR6R7, kde θ
    R znamená atom vodíku, methyl nebo acetyl,
    R znamená atom vodíku, methyl nebo acetyl, nebo
    6 7
    R a R tvoří spolu s atomem dusíku ftalimidoskupinu, nebo
    1 2
    R a R společně tvoří nakondenzovaný pyrazolový kruh obecného vzorce • ··· • ·
    R g
    kde R znamená methyl, nebo nakondenzovaný thiadiazolový kruh vzorce o a A a R , R a R mají svrchu uvedený význam a s výhodou znamenají atomy vodíku.
    9. Použití fenylaminoimidazolinových derivátů obecného vzorce Ib podle nároku 6, v němž
    R1 znamená atom vodíku, ethyl, methyl, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo CF^,
    O
    R znamená methyl, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo
    A 7 skupinu -NR R , kde
    G
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo acyl o 2 až 4 atomech uhlíku, s výhodou acetyl a
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo acyl o 2 až 4 atomech uhlíku, s výhodou acetyl nebo g 7
    R a R tvoří s atomem dusíku ftalimidoskupinu,
    R znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, aminoskupinu nebo cyklopropyl,
    - 32 R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo CFg,
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou ethyl nebo methyl, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo CF3, nebo
    1 2
    R a R společně tvoři nakondenzovaný pyrazolový kruh obecného vzorce g
    kde R znamená methyl, nebo nakondenzovaný thiadiazolový kruh vzorce
    3 4 5 a R , R a R mají svrchu uvedený význam a s výhodou znamenají atomy vodíku.
    ho
    R1
    R2
    R3
    R4
    R5
    10. Použití vzorce Ib podle znamená znamena znamena znamena znamena fenylaminoimidazolinových nároku 6, v nichž atom vodíku nebo methyl, methyl, atom chloru, cf3, nh2 atom atom atom vodíku, methyl, vodíku a vodíku, methyl, derivátů obecnénebo N(CH3)2, atom chloru nebo bromu, methoxyskupinu, atom chloru nebo bromu.
    • ♦ · 9«·· · « ·· • · · · · · · · · · ·
    9 9 9 9 9 9 9 9 99999
    9 9 9 9 9 9 9 99
    9999 99 99 9999 9·99
    11. Použití fenylaminoimidazolinových derivátů obecného vzorce lb podle nároku 6, při němž použitou sloučeninou ΰθ
    2-(3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidin,
    2-(6-brom-3-dimethylamino-2-methyIfenylimino)imidazolidin,
    2-(5-amino-2-chlor-4-methylfenylimino)imidazolidin,
    2-(3-amino-2-methylfenylimino)imidazolidin, nebo
    2-(2-chlor-5-trifluormethylfenylimino)imidazolidin.
    12. Nové fenyliminoimidazolidinové deriváty obecného vzorce II
    H kde r! znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o
    1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, CF^ nebo -OCF^,
    2 6 7 znamená skupinu -NR R , kde
    znamená atom vodíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlí- ku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo acyl o 2 ; až 4 atomech uhlíku, znamená atom vodíku, cykloalkyl 0 3 až 6 atomech
    uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo acyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo
    • · • • · · · • · • • • ··· * · · •' · • · • • · • · · · · ♦ · · • • • ♦ · • · · • • • • · · · ·♦ ♦ · ··· · * ·
    - 34 R a R tvoří společně s atomem dusíku 5 nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh, popřípadě obsahující až dva další heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, přičemž každý další atom dusíku je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovým zbytkem nebo
    6 7
    R a R tvoří spolu s atomem dusíku ftalimidoskupinu,
    R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, CF3 nebo -0CF3, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až ž atomech uhlíku nebo atom halogenu,
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, CF3 nebo -OCF3> jakož i farmakologicky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami s výjimkou 2-(3-diethylamino-2-methyl)imidazolidinu.
    13. Fenyliminoimidazolidinové deriváty obecného vzorce II podle nároku 12, v nichž r! znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cyklopropyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, CF3 nebo -0CF3,
    2 6 7
    R^ znamená skupinu -NR R , kde
    R znamená atom vodíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo acetyl,
    R znamená atom vodíku, cyklopropyl, alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku nebo acetyl, nebo
    6 7
    R a R tvoří spolu s atomem dusíku ftalimidoskupinu,
    R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
    CF3 nebo -0CF3,
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, methyl nebo atom halogenu,
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, CF3 nebo -0CF3·
    14. Fenyliminoimidazolidinové deriváty obecného vzorce II podle nároku 12, v nichž
    R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, s výhodou methyl, cyklopropyl, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu, atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu nebo skupinu CF3,
    2 6 7
    R znamená skupinu -NR R , kde θ
    R znamená atom vodíku, cyklopropyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl,
    R znamena atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, nebo
    6 7
    R a R tvoří spolu s atomem dusíku ftalimidoskupinu,
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, s výhodou methyl, cyklopropyl, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu, atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu nebo CFg,
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, s výhodou methyl, cyklopropyl, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu, atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu,
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, s výhodou methyl, cyklopropyl, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, s
    - 36 výhodou methoxyskuplnu, atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu nebo CF^.
    15. Fenyliminoimidazolidinové deriváty obecného vzorce II podle nároku 12, v nichž
    R1 znamená atom vodíku nebo methyl, znamená skupinu -NR R , kde
    A 7
    R a R nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo methoxy skupinu nebo
    6 7
    R a R tvoří spolu s atomem dusíku ftalimidoskupinu,
    R znamená atom vodíku, methyl, atom fluoru, chloru nebo bromu,
    R4 znamená atom vodíku,
    5 R znamená atom vodíku, methyl, atom chloru nebo bromu.
    16. Fenyliminoimidazolidinové deriváty obecného vzorce II podle nároku 12 ze skupiny
    2-(3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidin,
    2-(6-brom-3-dimethylamino-2-methylfenylimino)imidazolidin,
    2-(5-amino-2-chlor-4-methylfenylimino)imidazolidin nebo
    2-(3-amino-2-methylfenylimino)imidazolidin.
    17. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II podle některého z nároků 12 až 16, spolu s pomocnými látkami a/nebo nosiči.
    18. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 17,vyznačující se tím, že se sloučeniny. vzorce II zpracují spolu s pomocnými látkami a/nebo nosiči.
    19. Použití derivátů obecného vzorce II podle některého z nároků 12 až 16 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení inkontinence moči, zejména takové, která byla vyvolána zvýšením tlaku.
    20. Způsob výroby derivátů obecného vzorce II ve významu z některého z nároků 12 až 16, vyznačující se tím, že se nechá reagovat anilin obecného vzorce nh2
    1 5 kde R až R mají svrchu uvedený význam, s některou z následujících sloučenin
    H HJ • * • · • ·
    - 38 nebo
    b) nebo
    C)
  2. 2) ch3oh
    5h var pod zpětným chladičem, nebo IN NaOH v ethanolu, lh, 60 °C, a produkt, získaný způsobem a) až c) se popřípadě převede na farmakologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
CZ973271A 1995-04-20 1996-04-13 Použití alfa lL - agonistů pro výrobu farmaceutických prostředků CZ327197A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19514579A DE19514579A1 (de) 1995-04-20 1995-04-20 Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ327197A3 true CZ327197A3 (cs) 1998-05-13

Family

ID=7759982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973271A CZ327197A3 (cs) 1995-04-20 1996-04-13 Použití alfa lL - agonistů pro výrobu farmaceutických prostředků

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6268389B1 (cs)
EP (2) EP0821585B1 (cs)
JP (2) JP3379960B2 (cs)
KR (1) KR19990007985A (cs)
CN (1) CN1119148C (cs)
AR (1) AR002043A1 (cs)
AU (1) AU719710B2 (cs)
BG (1) BG64116B1 (cs)
BR (1) BR9608049A (cs)
CA (1) CA2214338C (cs)
CZ (1) CZ327197A3 (cs)
DE (2) DE19514579A1 (cs)
EE (1) EE04416B1 (cs)
ES (1) ES2279521T3 (cs)
HR (1) HRP960187A2 (cs)
HU (1) HUP9801599A3 (cs)
IL (1) IL117956A (cs)
MX (1) MX9707570A (cs)
NO (1) NO974821L (cs)
NZ (1) NZ307509A (cs)
PE (1) PE44297A1 (cs)
PL (1) PL184881B1 (cs)
RU (2) RU2230061C2 (cs)
SK (1) SK138097A3 (cs)
TR (1) TR199701212T1 (cs)
TW (1) TW403739B (cs)
UA (1) UA62913C2 (cs)
UY (1) UY24206A1 (cs)
WO (1) WO1996032939A1 (cs)
YU (1) YU24496A (cs)
ZA (1) ZA963131B (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
SG72827A1 (en) * 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
US6503935B1 (en) * 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
GB9906192D0 (en) 1999-03-18 1999-05-12 Medical Res Council Photoreleasable compounds
US6323231B1 (en) 2000-02-17 2001-11-27 Abbott Laboratories Use of α1A adrenoceptor agonists with α1B and α1D antagonism for the treatment of stress urinary incontinence
PL361359A1 (en) * 2000-10-14 2004-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Novel m-amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
US6602897B2 (en) 2000-10-14 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
GB0030580D0 (en) * 2000-12-15 2001-01-31 Medicare Man Consultancy Ltd Composition and method
US6660772B2 (en) 2001-02-01 2003-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methanesulfonamidophenyl)ethanol for treating urinary incontinence
DE10104369A1 (de) * 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von 2-Amino-(4-hydroxy-2-methansulfonamidophenyl)ethanol zur Behandlung der Harninkontinenz
DE10106214A1 (de) * 2001-02-10 2002-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz
US20020169193A1 (en) * 2001-02-10 2002-11-14 Pascale Pouzet Alkylphenyliminoimidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
GB0114008D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Perry Robert E New therapautic use
US6455557B1 (en) 2001-11-28 2002-09-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine
US20040220240A1 (en) * 2001-11-28 2004-11-04 Pellegrini Cara A. Method of increasing the extent of absorption of tizanidine
US6703409B2 (en) 2002-01-31 2004-03-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg 2′-Halo-3′,5′-dialkoxyphen-1′-yl-imino-2-imidazolidine and the use thereof as a drug
EP1333028A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 2'-Halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence
JP4209332B2 (ja) * 2002-02-01 2009-01-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー α−１アゴニストとしての置換インドール
DE10352132A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten
AU2008209860A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-aminooxazolines as TAAR1 ligands for CNS disorders
KR101222412B1 (ko) * 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
EP2182935A1 (en) * 2007-08-02 2010-05-12 F. Hoffmann-Roche AG The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
CA2696404A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
KR20100071990A (ko) * 2007-08-15 2010-06-29 알러간, 인코포레이티드 녹내장 및 통증과 같은 질환의 처치에 유용한 헤테로사이클 치환된 융합 카르보사이클
JP4168086B1 (ja) * 2008-04-16 2008-10-22 国立大学法人福井大学 イミダゾリン誘導体
MX2011000464A (es) * 2008-07-24 2011-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo.
US8242153B2 (en) * 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
GB2466622A (en) * 2008-12-23 2010-06-30 Trinity College Dublin Alpha2-Adrenoceptor Ligands
US20100311798A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Decoret Guillaume 2-aminooxazolines as taar1 ligands
US8354441B2 (en) * 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
WO2012008565A1 (ja) * 2010-07-16 2012-01-19 日本ケミファ株式会社 イミダゾリン誘導体
CA2812608C (en) 2010-10-06 2020-07-14 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
JPWO2015152196A1 (ja) * 2014-03-31 2017-04-13 東レ株式会社 イミダゾリン誘導体及びその医薬用途
ES2819830T3 (es) 2016-03-17 2021-04-19 Hoffmann La Roche Derivado de 5-etiol-4-metil-pirazol-3-carboxamida que tiene actividad como agonista de TAAR

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2899426A (en) * 1959-08-11 Synthesis of l
DE71554C (de) * B. BROCKHUES, in Firma BROCKHUES & ClE, in Köln a. Rh Leicht transportable Nothlaschung für Schienenbrüche
US2744910A (en) * 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts
US2915431A (en) * 1956-07-17 1959-12-01 Lab Robert & Carriere Sa Des 2-(2'-isopropyl-4'-chloro-5'-methyl)-phenoxymethyl-2-imidazoline and its pharmaceutical uses
US3081222A (en) * 1960-03-11 1963-03-12 Us Rubber Co Fungicides
US3202660A (en) 1961-10-09 1965-08-24 Boehringer Sohn Ingelheim Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes
AT285599B (de) 1968-06-21 1970-11-10 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen trisubstituierten 2-Arylaminoimidazolinen und ihren Salzen
BE754935A (fr) * 1969-08-13 1971-02-17 Hoechst Ag 2-(thienyl-3'-amino)-1,3-diazacycloalcenes et leur preparation
DE2316377C3 (de) 1973-04-02 1978-11-02 Lentia Gmbh, Chem. U. Pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 Muenchen Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-amino-2-imidazolin-Derivaten und von deren Salzen
FR2269341B1 (cs) * 1974-04-30 1978-07-28 Castaigne Sa
MTP837B (en) * 1977-11-07 1979-10-22 Hoffman La Roche And Co Aktien Derivatives 2 finino-imidazolidire
DE2806775A1 (de) * 1978-02-17 1979-08-30 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2806811A1 (de) 1978-02-17 1979-08-23 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltene arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2811847A1 (de) 1978-03-17 1979-09-20 Lentia Gmbh Neue arylaminoimidazolinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
US4226713A (en) 1978-04-24 1980-10-07 Goldberg Jack M Diagnostic agents
US4262005A (en) * 1978-05-31 1981-04-14 The Boots Company Limited Compounds, compositions and methods for controlling pests
US4323570A (en) * 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
DE2854659A1 (de) * 1978-12-18 1980-07-10 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 3,4-disubstituierte 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
US4226773A (en) * 1979-05-07 1980-10-07 Abbott Laboratories Pyrazolyl amino imidazolines as diuretic agents
DE2949287A1 (de) 1979-12-07 1981-06-11 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
EP0043659B1 (en) * 1980-07-09 1985-02-06 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
EP0070084A3 (en) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazoline derivatives
DE3133886A1 (de) 1981-08-27 1983-03-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-arylazo-2-imidazoline, acylderivate derselben, verfahren zu ihrer herstellung und die verwendung zur bekaempfung von ekto- und/oder endoparasiten
US4644007A (en) * 1981-11-20 1987-02-17 Alcon Laboratories, Inc. 3-chloro-4-(4,5-dihydro-1H-imidazo-2-yl)-amino-5-alkylbenzoic acids, esters, salts, compositions and methods
US4517199A (en) * 1981-11-20 1985-05-14 Alcon Laboratories, Inc. Method for lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles
CA1201066A (en) * 1981-11-20 1986-02-25 Alcon Laboratories, Inc. N-¬3,5-dichloro-4-(2-imidazolidinylideneamino)- phenyl|-acetamide solutions for lowering intraocular pressure
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
FR2521140A1 (fr) 1982-02-05 1983-08-12 Synthelabo Derives d'imidazolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
GB8333835D0 (en) * 1983-12-20 1984-02-01 Beecham Group Plc Compounds
EP0236636A3 (en) * 1986-02-07 1988-12-07 Alcon Laboratories, Inc. Use of clonidine derivatives for the preparation of ocular hemostatic agents
US4587257A (en) * 1984-12-14 1986-05-06 Alcon Laboratories, Inc. Control of ocular bleeding using clonidine derivatives
US4861904A (en) * 1986-04-17 1989-08-29 Agency Of Industrial Science And Technology Schiff base metal complex compounds, and organometallic ultrathin film composed thereof and oxygen separation films composed thereof
GB8610909D0 (en) * 1986-05-03 1986-06-11 Beecham Group Plc Compounds
US4861189A (en) * 1987-02-26 1989-08-29 Kajima Corporation System for paving inclined and/or curved surfaces
US4801617A (en) 1987-04-06 1989-01-31 Leclerc Gerard Iminoimidazolidines useful in lowering intraocular pressure
DE3712385A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Boehringer Ingelheim Kg 2-(phenylimino)imidazolidine
JPH078795B2 (ja) * 1989-09-06 1995-02-01 日立化成工業株式会社 排尿障害治療剤
US5237072A (en) * 1990-02-06 1993-08-17 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5130441A (en) * 1990-02-06 1992-07-14 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
IE911994A1 (en) * 1990-07-03 1992-01-15 Akzo Nv 5-isothiazolamine derivatives
WO1994008040A1 (en) * 1992-09-25 1994-04-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof
US5237032A (en) * 1992-09-30 1993-08-17 Istituto Guido Donegani S.P.A. Microwave processing of carbonate monomers
EP0599697A1 (fr) * 1992-11-24 1994-06-01 Synthelabo Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5447916A (en) * 1993-07-30 1995-09-05 Chiron Corporation Peptoid alpha-1 adrenergic receptor ligands
EP0741709B1 (en) 1994-01-24 2001-07-25 Allergan Sales, Inc. Aromatic 2-amino-imidazole derivatives as alpha-2a adrenoceptor agonists
FR2719844B1 (fr) * 1994-05-10 1996-06-07 Synthelabo Dérivés de 5,6-dihydro-4h-thiéno[3,4-c]pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
US6602897B2 (en) * 2000-10-14 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence

Also Published As

Publication number Publication date
AU719710B2 (en) 2000-05-18
ES2279521T3 (es) 2007-08-16
SK138097A3 (en) 1998-02-04
US20040198796A1 (en) 2004-10-07
BR9608049A (pt) 1999-01-26
KR19990007985A (ko) 1999-01-25
MX9707570A (es) 1997-12-31
CA2214338C (en) 2010-10-19
IL117956A0 (en) 1996-08-04
ZA963131B (en) 1996-10-21
US20030114425A1 (en) 2003-06-19
CN1119148C (zh) 2003-08-27
CA2214338A1 (en) 1996-10-24
US7019021B2 (en) 2006-03-28
BG64116B1 (bg) 2004-01-30
JPH11503738A (ja) 1999-03-30
DE59611411D1 (de) 2007-02-22
HUP9801599A2 (hu) 1999-01-28
YU24496A (sh) 1998-12-23
EE9700267A (et) 1998-06-15
TW403739B (en) 2000-09-01
EP1285653A1 (de) 2003-02-26
CN1180311A (zh) 1998-04-29
RU2230061C2 (ru) 2004-06-10
EP0821585B1 (de) 2007-01-10
AU5687896A (en) 1996-11-07
AR002043A1 (es) 1998-01-07
NO974821D0 (no) 1997-10-17
HRP960187A2 (en) 1997-12-31
US20020040150A1 (en) 2002-04-04
EP0821585A1 (de) 1998-02-04
JP4141763B2 (ja) 2008-08-27
PL184881B1 (pl) 2003-01-31
HUP9801599A3 (en) 1999-04-28
RU2003104267A (ru) 2004-08-27
NO974821L (no) 1997-10-17
JP3379960B2 (ja) 2003-02-24
PL324041A1 (en) 1998-05-11
NZ307509A (en) 2000-06-23
TR199701212T1 (xx) 1998-03-21
US6268389B1 (en) 2001-07-31
EE04416B1 (et) 2005-02-15
BG101966A (en) 1998-09-30
UY24206A1 (es) 2000-08-21
WO1996032939A1 (de) 1996-10-24
DE19514579A1 (de) 1996-10-24
UA62913C2 (en) 2004-01-15
IL117956A (en) 2001-11-25
JP2003064058A (ja) 2003-03-05
PE44297A1 (es) 1997-10-27
US6858594B2 (en) 2005-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ327197A3 (cs) Použití alfa lL - agonistů pro výrobu farmaceutických prostředků
US3803324A (en) Amino-guanidine derivatives useful for regulating blood pressure
US6492407B2 (en) Pharmaceutical compositions containing triazolones and methods of treating neurodegenerative disease using triazolones
US4818760A (en) Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances
EP0531228B1 (en) Thiourea derivatives, antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same
US3822262A (en) Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines
US3632602A (en) 2-(2-arylhydrazino)-2-imidazolines
US5244895A (en) Anti-ulcer agent
MXPA04007250A (es) 2??-halo-3??, 5??-dialcoxi-fen-1??-il-imino-2-imidazolidinas y su uso como un farmaco.
CA2627403A1 (en) Imidazo-pyridine containing beta agonists, method for producing them and their use as drugs
EP0064704A1 (en) 4-Aminomethyl-5-acyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ones
EP0064705A1 (en) 5-Aminomethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazole-4-carboxylic acid derivatives
US3549756A (en) Antitrichomonal compositions containing 1-substituted - 2 - morpholinyl or thiamorpholinyl-5-nitroimidazoles
AT357524B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benziso- thiazolonen und deren saeureadditionssalzen
JPS5929672A (ja) 置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物
IE58204B1 (en) 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis
GB2098605A (en) 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2- ones
AU2002360984A1 (en) 2&#39;-halo-3&#39;,5&#39;-dialkoxyphen-1&#39;-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence
JPS61257984A (ja) イミダゾイソキノリンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic