JP2003064058A - 新規フェニルイミノイミダゾリジン - Google Patents
新規フェニルイミノイミダゾリジンInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療するのに使
用するための化合物を提供すること。 【解決手段】 2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチ
ルフェニルイミノ）イミダゾリジン、その類縁体又はそ
の薬理的に許容しうる酸付加塩。
用するための化合物を提供すること。 【解決手段】 2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチ
ルフェニルイミノ）イミダゾリジン、その類縁体又はそ
の薬理的に許容しうる酸付加塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、尿失禁、特に緊張
性尿失禁を治療するためのα1Lアゴニストの使用に関す
る。女性における緊張性尿失禁の原因は、普通は、多く
の難産後などの骨盤底部の弱体によるものである。しか
しながら、骨盤底部の神経疾患によるもの、尿道が先天
的に短いことによるもの又はときには手術に起因する括
約筋の損傷によるものもある。閉経後のエストロゲンレ
ベルの低下も緊張性尿失禁を助長する。緊張性尿失禁と
は、せき、圧迫、くしゃみ、重いものを持ち上げること
などによる腹圧上昇の結果として膀胱の非閉塞性運動で
の膀胱排尿口の不全に起因する尿の無意識の漏出を意味
する。驚くべきことに、アドレナリン受容体のα1Lサブ
タイプが尿道緊張性の自制機構に顕著な効果を与えるこ
とがわかった。
性尿失禁を治療するためのα1Lアゴニストの使用に関す
る。女性における緊張性尿失禁の原因は、普通は、多く
の難産後などの骨盤底部の弱体によるものである。しか
しながら、骨盤底部の神経疾患によるもの、尿道が先天
的に短いことによるもの又はときには手術に起因する括
約筋の損傷によるものもある。閉経後のエストロゲンレ
ベルの低下も緊張性尿失禁を助長する。緊張性尿失禁と
は、せき、圧迫、くしゃみ、重いものを持ち上げること
などによる腹圧上昇の結果として膀胱の非閉塞性運動で
の膀胱排尿口の不全に起因する尿の無意識の漏出を意味
する。驚くべきことに、アドレナリン受容体のα1Lサブ
タイプが尿道緊張性の自制機構に顕著な効果を与えるこ
とがわかった。
【０００２】本発明は、尿失禁、特に緊張性尿失禁を治
療するために及び尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療する
薬剤を調製するために使用されるα1Lアドレノセプター
アゴニストの使用に関する。下記一般式を有するアミノ
イミダゾリン及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩を
使用することが特に興味深い。
療するために及び尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療する
薬剤を調製するために使用されるα1Lアドレノセプター
アゴニストの使用に関する。下記一般式を有するアミノ
イミダゾリン及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩を
使用することが特に興味深い。
【０００３】一般式Ｉにおいて、Ｙは置換されていても
よいフェニル又はナフチル基を示すか又はヘテロ原子と
して酸素、イオウ又は窒素を含む完全に飽和していなく
てもよく置換されていてもよい５又は６員複素環を示
し、Ｘは−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−Ｏ−Ｃ
ＨＣＨ3−、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−又は−ＮＺ
−（Ｚ＝−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2又はシクロプロピルメチ
ル）を示す。好ましい化合物は、Ｘが−ＮＨ−である及
び／又はＹが置換されていてもよいチエニル、フリル、
ピロール、テトラヒドロピロール、ピリジル、ピラジニ
ル、ピラニル、1,3-チアゾリル、イミダゾリル、イミダ
ゾリニル、1,２,4-トリアゾリル、1,２,3-トリアゾリ
ル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チ
アゾリル、チアジアジニル又はピペリジニルであり、Ｃ
原子を介してＸ基に結合される化合物である。チアメニ
ジンを使用することが好ましい。
よいフェニル又はナフチル基を示すか又はヘテロ原子と
して酸素、イオウ又は窒素を含む完全に飽和していなく
てもよく置換されていてもよい５又は６員複素環を示
し、Ｘは−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−Ｏ−Ｃ
ＨＣＨ3−、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−又は−ＮＺ
−（Ｚ＝−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2又はシクロプロピルメチ
ル）を示す。好ましい化合物は、Ｘが−ＮＨ−である及
び／又はＹが置換されていてもよいチエニル、フリル、
ピロール、テトラヒドロピロール、ピリジル、ピラジニ
ル、ピラニル、1,3-チアゾリル、イミダゾリル、イミダ
ゾリニル、1,２,4-トリアゾリル、1,２,3-トリアゾリ
ル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チ
アゾリル、チアジアジニル又はピペリジニルであり、Ｃ
原子を介してＸ基に結合される化合物である。チアメニ
ジンを使用することが好ましい。
【０００４】本目的に好ましい化合物は、下記一船式を
有するイミダゾリン
有するイミダゾリン
【０００５】下記一般式を有するイミダゾリジン
【０００６】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は相互
に独立して水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アル
キル、最も好ましくはメチル、Ｃ3-6シクロアルキル、
好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルコキシ、好まし
くはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロ
ゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3又
は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好
ましくはメチル、又はＣ2-4アシル、最も好ましくはア
セチルを示し、Ｒ7は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、好ま
しくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ
1-4アルキル、最も好ましくはメチル、又はＣ2-4アシ
ル、最も好ましくはアセチルを示す；又はＲ6とＲ7が窒
素原子と共に酸素、イオウ又は窒素より選ばれた２個ま
での追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又
は不飽和環を形成し、追加の窒素原子は各々Ｃ1-4アル
キル、好ましくはメチルで置換されてもよい；又はＲ6
とＲ 7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示
すか又はＲ1とＲ2が共に下記式を有する縮合ピラゾール
に独立して水素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アル
キル、最も好ましくはメチル、Ｃ3-6シクロアルキル、
好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルコキシ、好まし
くはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロ
ゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3又
は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好
ましくはメチル、又はＣ2-4アシル、最も好ましくはア
セチルを示し、Ｒ7は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、好ま
しくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ
1-4アルキル、最も好ましくはメチル、又はＣ2-4アシ
ル、最も好ましくはアセチルを示す；又はＲ6とＲ7が窒
素原子と共に酸素、イオウ又は窒素より選ばれた２個ま
での追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又
は不飽和環を形成し、追加の窒素原子は各々Ｃ1-4アル
キル、好ましくはメチルで置換されてもよい；又はＲ6
とＲ 7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を示
すか又はＲ1とＲ2が共に下記式を有する縮合ピラゾール
【０００７】
【０００８】ここで、Ｒ8はＣ1-3アルキル、好ましくは
メチルである；又は下記式を有する縮合チアジアゾール
メチルである；又は下記式を有する縮合チアジアゾール
【０００９】を形成し、ここで、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上
で定義した通りであり、水素を示すことが好ましい、及
びその薬理的に許容しうる酸付加塩である。式ＩとＩ′
及びＩｂとＩＩは、等価な互変異性体構造である。一方
の構造（例えば、Ｉｂ）の調製は、各々の場合における
他方の構造（例えば、ＩＩ）を包含する。
で定義した通りであり、水素を示すことが好ましい、及
びその薬理的に許容しうる酸付加塩である。式ＩとＩ′
及びＩｂとＩＩは、等価な互変異性体構造である。一方
の構造（例えば、Ｉｂ）の調製は、各々の場合における
他方の構造（例えば、ＩＩ）を包含する。
【００１０】また、下記一般式Ｉｂを有するイミダゾリ
ン
ン
【００１１】式中、Ｒ1は水索、エチル、メチル、フッ
素、塩素、臭素又はＣＦ3を示し、Ｒ 2はメチル、フッ
素、塩素、臭素又は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、
Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、好ま
しくはアセチルを示し、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、好
ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、好ましくはアセチルを
示すか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形
成する；を示し、Ｒ3は水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ
1-4アルキル、好ましくはメチル、ＮＨ2又はシクロプロ
ピルを示し、Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメ
チル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ3を示し、Ｒ5は水
素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはエチル又はメチル、フ
ッ素、塩素、臭素又はＣＦ3を示すか又はＲ1とＲ2が共
に下記式を有する縮合ピラゾール
素、塩素、臭素又はＣＦ3を示し、Ｒ 2はメチル、フッ
素、塩素、臭素又は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、
Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、好ま
しくはアセチルを示し、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、好
ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、好ましくはアセチルを
示すか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形
成する；を示し、Ｒ3は水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ
1-4アルキル、好ましくはメチル、ＮＨ2又はシクロプロ
ピルを示し、Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメ
チル、フッ素、塩素、臭素又はＣＦ3を示し、Ｒ5は水
素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはエチル又はメチル、フ
ッ素、塩素、臭素又はＣＦ3を示すか又はＲ1とＲ2が共
に下記式を有する縮合ピラゾール
【００１２】
ここで、Ｒ8はメチルである、又は下記式を有する縮合
チアジアゾール
チアジアゾール
【００１３】
【００１４】を形成し、ここで、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上
で定義した通りであり、水素を示すことが好ましい、が
好ましく、特にＲ1が水素又はメチルであり；Ｒ2がメチ
ル、塩素、ＣＦ3、ＮＨ2又はＮ(ＣＨ3)2であり；Ｒ3が
水素、メチル、塩素又は臭素であり；Ｒ4が水素であ
り；Ｒ5が水素、メチル、メトキシ、塩素又は臭素であ
る；ものが好ましい。
で定義した通りであり、水素を示すことが好ましい、が
好ましく、特にＲ1が水素又はメチルであり；Ｒ2がメチ
ル、塩素、ＣＦ3、ＮＨ2又はＮ(ＣＨ3)2であり；Ｒ3が
水素、メチル、塩素又は臭素であり；Ｒ4が水素であ
り；Ｒ5が水素、メチル、メトキシ、塩素又は臭素であ
る；ものが好ましい。
【００１５】特に下記の化合物が挙げられる。2-(3-ジ
メチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン、2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル
イミノ)イミダゾリジン、2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチ
ルフェニルイミノ)イミダゾリジン、2-(3-アミノ-2-メ
チルフェニルイミノ)イミダゾリジン、又は2-(2-クロロ
-5-トリフルオロメチルフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン。
メチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン、2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル
イミノ)イミダゾリジン、2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチ
ルフェニルイミノ)イミダゾリジン、2-(3-アミノ-2-メ
チルフェニルイミノ)イミダゾリジン、又は2-(2-クロロ
-5-トリフルオロメチルフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン。
【００１６】複素環基−ＮＲ6Ｒ7の例は次の通りであ
る。ピロール、Δ2−ピロリン、Δ3−ピロリン、テトラ
ヒドロピロール、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾ
ール、イミダゾリン、1,3−チアゾール、ピペリジン、
ピペラジン、4−Ｃ1-4アルキルピペラジン、Ｃ1-4アル
キルピペラジン、2,5−ジケトピペラジン、好ましくは
Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、
フタルイミド又はスクシンイミド。他の基の成分である
ものが含まれる上記定義の範囲内のアルキルの例は、分
枝鎖又は非分枝鎖Ｃ1-6アルキル、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル及びイソヘキシルである。
る。ピロール、Δ2−ピロリン、Δ3−ピロリン、テトラ
ヒドロピロール、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾ
ール、イミダゾリン、1,3−チアゾール、ピペリジン、
ピペラジン、4−Ｃ1-4アルキルピペラジン、Ｃ1-4アル
キルピペラジン、2,5−ジケトピペラジン、好ましくは
Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、
フタルイミド又はスクシンイミド。他の基の成分である
ものが含まれる上記定義の範囲内のアルキルの例は、分
枝鎖又は非分枝鎖Ｃ1-6アルキル、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル及びイソヘキシルである。
【００１７】シクロアルキルは、一般的には、相互に同
じか又は異なってもよい、１個のハロゲン原子又は複数
のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、好ましく
はメチルで置換されてもよい炭素原子３〜６個を有する
飽和環状炭化水素を示す。例としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルが挙げられる。
一般式Ｉｂで定義されたイミダゾリンには新規なものが
ある。従って、本発明は、新規な置換2-フェニルイミノ
イミダゾリジン、医薬組成物におけるその使用及びその
調製方法に関する。2-(フェニルイミノ)イミダゾリジ
ン、その調製及び医薬組成物としての使用は、例えば、
ドイツ特許出願第 DE-OS-19 29 950号及び同第 DE-OS-2
3 16 377号から既知であり、記載された化合物の血圧降
下特性が特に強調されている。
じか又は異なってもよい、１個のハロゲン原子又は複数
のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、好ましく
はメチルで置換されてもよい炭素原子３〜６個を有する
飽和環状炭化水素を示す。例としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルが挙げられる。
一般式Ｉｂで定義されたイミダゾリンには新規なものが
ある。従って、本発明は、新規な置換2-フェニルイミノ
イミダゾリジン、医薬組成物におけるその使用及びその
調製方法に関する。2-(フェニルイミノ)イミダゾリジ
ン、その調製及び医薬組成物としての使用は、例えば、
ドイツ特許出願第 DE-OS-19 29 950号及び同第 DE-OS-2
3 16 377号から既知であり、記載された化合物の血圧降
下特性が特に強調されている。
【００１８】下記一般式ＩＩを有する新規な置換2-(フ
ェニルイミノ)イミダゾリジンは、驚くべき薬理的特性
を有し、尿失禁の治療に特に適する。
ェニルイミノ)イミダゾリジンは、驚くべき薬理的特性
を有し、尿失禁の治療に特に適する。
【００１９】従って、本発明は、下記一般式ＩＩの化合
物及びその薬理的に許容しうる酸付加塩に関する。但
し、2-(3-ジエチルアミノ-2-メチル)イミダゾリジンを
除く。
物及びその薬理的に許容しうる酸付加塩に関する。但
し、2-(3-ジエチルアミノ-2-メチル)イミダゾリジンを
除く。
【００２０】式中、Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、好まし
くはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ3-6シク
ロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルコ
キシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメ
トキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3
又は−ＯＣＦ3を示し；Ｒ2は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6
は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、好まし
くはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ2-4アシ
ル、最も好ましくはアセチルを示し；
くはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ3-6シク
ロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｃ1-6アルコ
キシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好ましくはメ
トキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3
又は−ＯＣＦ3を示し；Ｒ2は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6
は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、好まし
くはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ2-4アシ
ル、最も好ましくはアセチルを示し；
【００２１】Ｒ7は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、好まし
くはシクロプロピル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4
アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、最も
好ましくはアセチルを示す；又はＲ6とＲ7が窒素原子と
共に酸素、イオウ又は窒素の群より選ばれた２個までの
追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又は不
飽和環を形成し、追加の窒素原子は各々Ｃ1-4アルキ
ル、好ましくはメチルで置換されてもよい；又はＲ6Ｒ7
が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；を示し；
くはシクロプロピル、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4
アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ2-4アシル、最も
好ましくはアセチルを示す；又はＲ6とＲ7が窒素原子と
共に酸素、イオウ又は窒素の群より選ばれた２個までの
追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又は不
飽和環を形成し、追加の窒素原子は各々Ｃ1-4アルキ
ル、好ましくはメチルで置換されてもよい；又はＲ6Ｒ7
が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；を示し；
【００２２】Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、好
ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ1-6
アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好まし
くはメトキシ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示し；Ｒ4は水
素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好
ましくはメチル又はハロゲンを示し；Ｒ5は水素、Ｃ1-6
アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくは
メチル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキ
シ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は
−ＯＣＦ3を示す。
ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくはメチル、Ｃ1-6
アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキシ、最も好まし
くはメトキシ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示し；Ｒ4は水
素、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好
ましくはメチル又はハロゲンを示し；Ｒ5は水素、Ｃ1-6
アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、最も好ましくは
メチル、Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはＣ1-4アルコキ
シ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は
−ＯＣＦ3を示す。
【００２３】一般式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ1が水
素、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-4アルコキ
シ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示し；Ｒ2が−
ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、
Ｃ1-4アルキル又はアセチルであり、Ｒ7は水素、シクロ
プロピル、Ｃ1-4アルキル又はアセチルであるか又はＲ6
とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；Ｒ3が
水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−
ＣＦ3又は−ＯＣＦ3であり；Ｒ4が水素、Ｃ1-4アルキ
ル、メチル、ハロゲンであり；Ｒ5が水素、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ
3である；
素、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-4アルコキ
シ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示し；Ｒ2が−
ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、
Ｃ1-4アルキル又はアセチルであり、Ｒ7は水素、シクロ
プロピル、Ｃ1-4アルキル又はアセチルであるか又はＲ6
とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する；Ｒ3が
水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−
ＣＦ3又は−ＯＣＦ3であり；Ｒ4が水素、Ｃ1-4アルキ
ル、メチル、ハロゲンであり；Ｒ5が水素、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ
3である；
【００２４】特にＲ1が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、
シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキ
シ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3であ
り；Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、シクロプロ
ピル、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ7は
水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルであるか又は
Ｒ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を
示し；Ｒ3が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロ
ピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲ
ン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3であり；
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、
シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキ
シ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3であ
り；Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6は水素、シクロプロ
ピル、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ7は
水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルであるか又は
Ｒ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、を
示し；Ｒ3が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロ
ピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲ
ン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3であり；
【００２５】Ｒ4が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シク
ロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、
ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素であり；Ｒ5が水
素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3
アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましく
は塩素又は臭素、−ＣＦ3である；
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、シク
ロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、
ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素であり；Ｒ5が水
素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3
アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましく
は塩素又は臭素、−ＣＦ3である；
【００２６】特にＲ1が水素又はメチルであり；Ｒ2が−
ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6とＲ7は相互に独立して水素、メ
チル又はメトキシであるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共
にフタルイミドを形成する、を示し；Ｒ3が水素、メチ
ル、フッ素、塩素又は臭素を示し；Ｒ4が水素を示し；
Ｒ5が水素、メチル、塩素又は臭素である；化合物及び
その薬理的に許容しうる酸塩、特に臭化水素酸塩又は塩
酸塩である。
ＮＲ6Ｒ7、ここで、Ｒ6とＲ7は相互に独立して水素、メ
チル又はメトキシであるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共
にフタルイミドを形成する、を示し；Ｒ3が水素、メチ
ル、フッ素、塩素又は臭素を示し；Ｒ4が水素を示し；
Ｒ5が水素、メチル、塩素又は臭素である；化合物及び
その薬理的に許容しうる酸塩、特に臭化水素酸塩又は塩
酸塩である。
【００２７】特に下記の化合物が挙げられる。2-(3-ジ
メチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン、2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル
イミノ)イミダゾリジン、2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチ
ルフェニルイミノ)イミダゾリジン、及び2-(3-アミノ-2
-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン。
メチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン、2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル
イミノ)イミダゾリジン、2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチ
ルフェニルイミノ)イミダゾリジン、及び2-(3-アミノ-2
-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン。
【００２８】一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、従来の技術
からそれ自体が既知の方法に従って調製される。好適方
法の選択を、具体的な実施例によって下記の合成スキー
ムにおいて示す。
からそれ自体が既知の方法に従って調製される。好適方
法の選択を、具体的な実施例によって下記の合成スキー
ムにおいて示す。
【００２９】本発明の化合物の好ましい調製方法は、個
々の例によって説明される。
々の例によって説明される。
【００３０】出発物質、2-メチル-3-ニトロアニリンの
メチル化は、ＨＣＯＯＨ／ＣＨ2Ｏを用いて又は硫酸ジ
メチルの代わりに炭酸ジメチルを用いてロイカルト・ワ
ーラッハ反応と同じように行われる。化合物２は、慣用
的な反応条件下で化合物１をブロム化することにより調
製される。
メチル化は、ＨＣＯＯＨ／ＣＨ2Ｏを用いて又は硫酸ジ
メチルの代わりに炭酸ジメチルを用いてロイカルト・ワ
ーラッハ反応と同じように行われる。化合物２は、慣用
的な反応条件下で化合物１をブロム化することにより調
製される。
【００３１】
【００３２】下記の合成スキームは、化合物２、３及び
４の調製を示す。
４の調製を示す。
【００３３】他の代替的合成法を下記に示す。
【００３４】化合物５及び類似の構造を有する化合物
は、N.R．Ayyangar (Synthesis 1987,64)に記載された
方法と同じように調製される。
は、N.R．Ayyangar (Synthesis 1987,64)に記載された
方法と同じように調製される。
【００３５】実施例１
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダ
ゾリジン 第１工程：８３.６ｇの2-メチル-3-ニトロアニリン、１
９０ｇのＫ2ＣＯ3及び２６０mlの水を共に１００℃に加
熱する。２７mlの硫酸ジメチルを１時間かけて滴下し、
次に、その混合液をもう１時間加熱する。周囲温度に冷
却した後、上方の層を除去し、残りの水相をエーテルで
４回抽出する。合わせたエーテル抽出液を上層と混合
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発する。７３ｇの
Ｎ，Ｎ-ジメチル-2-メチル-3-ニトロアニリンを得る。
ゾリジン 第１工程：８３.６ｇの2-メチル-3-ニトロアニリン、１
９０ｇのＫ2ＣＯ3及び２６０mlの水を共に１００℃に加
熱する。２７mlの硫酸ジメチルを１時間かけて滴下し、
次に、その混合液をもう１時間加熱する。周囲温度に冷
却した後、上方の層を除去し、残りの水相をエーテルで
４回抽出する。合わせたエーテル抽出液を上層と混合
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発する。７３ｇの
Ｎ，Ｎ-ジメチル-2-メチル-3-ニトロアニリンを得る。
【００３６】第２工程：７３ｇのＮ，Ｎ-ジメチル-2-メ
チル-3-ニトロアニリンを８００mlのメタノールに溶解
し、触媒としてラネーニッケルを用いて５バールの水素
下２０℃で水素添加する。５７ｇの3-ジメチルアミノ-2
-メチルアニリンを得る。
チル-3-ニトロアニリンを８００mlのメタノールに溶解
し、触媒としてラネーニッケルを用いて５バールの水素
下２０℃で水素添加する。５７ｇの3-ジメチルアミノ-2
-メチルアニリンを得る。
【００３７】第３工程：５７ｇの3-ジメチルアミノ-2-
メチルアニリン、１.１５リットルのアセトン、３６.６
ｇのＫＳＣＮ及び４３.８mlの塩化ベンゾイルを共に３
時間還流する。周囲温度に冷却した後、反応混合液を
２.４kgの砕いた氷に注いだ。得られた沈殿を８５ｇの
ＫＯＨ、８５mlの水及び２５５mlのエタノールと共に６
０℃まで２時間加熱する。８５０mlの水を加えた後、エ
タノールを減圧下で留去する。得られた沈殿を処理した
後、７２ｇのＮ-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル)
チオウレアを得る。
メチルアニリン、１.１５リットルのアセトン、３６.６
ｇのＫＳＣＮ及び４３.８mlの塩化ベンゾイルを共に３
時間還流する。周囲温度に冷却した後、反応混合液を
２.４kgの砕いた氷に注いだ。得られた沈殿を８５ｇの
ＫＯＨ、８５mlの水及び２５５mlのエタノールと共に６
０℃まで２時間加熱する。８５０mlの水を加えた後、エ
タノールを減圧下で留去する。得られた沈殿を処理した
後、７２ｇのＮ-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル)
チオウレアを得る。
【００３８】第４工程：工程３から得られた７２ｇのチ
オウレアを３４５mlのメタノールに溶解し、２２.６ml
のヨウ化メチルを加えた後にその混合液を２時間還流す
る。得られた溶液を減圧下で蒸発し、１２０ｇのＮ-(3-
ジメチルアミノ-2-メチルフェニル)-Ｓ-メチルイソチオ
ウレアヨウ化水素酸塩を得る。 第５工程：３５０mlのメタノール中工程４から得られた
１２０ｇのチオウレアを３４.４mlの1,2-ジアミノエタ
ンと混合し、１７時間還流する。次に、反応混合液を減
圧下で蒸発し、残留物を水に溶解する。希塩酸を用いて
ｐＨ７に調整する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。
次に、水相を５N ＮａＯＨでアルカリ性にし、更に酢酸
エチルで３回抽出し、抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、減圧下で蒸発する。油状物を得、これをシリカゲ
ルでクロマトグラフィー処理する(溶離液トルエン、ジ
オキサン、エタノール、アンモニア１０：８：３：１
＝"スーパーＴ”)。１７.９ｇの2-(3-ジメチルアミノ-2
-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジンを得る。融点11
6‐118℃。
オウレアを３４５mlのメタノールに溶解し、２２.６ml
のヨウ化メチルを加えた後にその混合液を２時間還流す
る。得られた溶液を減圧下で蒸発し、１２０ｇのＮ-(3-
ジメチルアミノ-2-メチルフェニル)-Ｓ-メチルイソチオ
ウレアヨウ化水素酸塩を得る。 第５工程：３５０mlのメタノール中工程４から得られた
１２０ｇのチオウレアを３４.４mlの1,2-ジアミノエタ
ンと混合し、１７時間還流する。次に、反応混合液を減
圧下で蒸発し、残留物を水に溶解する。希塩酸を用いて
ｐＨ７に調整する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。
次に、水相を５N ＮａＯＨでアルカリ性にし、更に酢酸
エチルで３回抽出し、抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、減圧下で蒸発する。油状物を得、これをシリカゲ
ルでクロマトグラフィー処理する(溶離液トルエン、ジ
オキサン、エタノール、アンモニア１０：８：３：１
＝"スーパーＴ”)。１７.９ｇの2-(3-ジメチルアミノ-2
-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジンを得る。融点11
6‐118℃。
【００３９】実施例２：
2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミ
ノ)イミダゾリジン ６.５５ｇの２-(3-ジメチルアミノ-２-メチルフェニル
イミノ)イミダゾリジンを７５mlのクロロホルムに溶解
し、１.５３mlの臭素を０℃で攪拌しながら加える。０
℃で２時間後、その溶液を減圧下で蒸発し、得られた残
留物を希塩酸と混合する。水溶液をエーテルで２回抽出
し、次に、水相を希ＮａＯＨでアルカリ性にし、エーテ
ルで３回以上抽出する。合わせたエーテル抽出液を減圧
下で蒸発し、残りの残留物をクロマトグラフィーで処理
する(シリカゲル、溶離液“スーパーＴ”(実施例１))。
３.４ｇの2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェ
ニルイミノ)イミダゾリジンを白色粉末として得る、M
p．157‐158℃。
ノ)イミダゾリジン ６.５５ｇの２-(3-ジメチルアミノ-２-メチルフェニル
イミノ)イミダゾリジンを７５mlのクロロホルムに溶解
し、１.５３mlの臭素を０℃で攪拌しながら加える。０
℃で２時間後、その溶液を減圧下で蒸発し、得られた残
留物を希塩酸と混合する。水溶液をエーテルで２回抽出
し、次に、水相を希ＮａＯＨでアルカリ性にし、エーテ
ルで３回以上抽出する。合わせたエーテル抽出液を減圧
下で蒸発し、残りの残留物をクロマトグラフィーで処理
する(シリカゲル、溶離液“スーパーＴ”(実施例１))。
３.４ｇの2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェ
ニルイミノ)イミダゾリジンを白色粉末として得る、M
p．157‐158℃。
【００４０】記載した方法と同じように下記の化合物を
調整した。 2-(4-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミ
ノ)イミダゾリジン 2-(4,6-ジブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル
イミノ)イミダゾリジン 2-(6-クロロ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミ
ノ)イミダゾリジン 2-(3-アセチルアミノ-6-クロロフェニルイミノ)イミダ
ゾリジン、Mp．236‐238℃ 2-(2-メチル-3-フタルイミドフェニルイミノ)イミダゾ
リジン、Mp．189‐190℃ 2-(6-クロロ-3-フタルイミドフェニルイミノ)イミダゾ
リジン、Mp．239‐241℃ 2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダ
ゾリジン、Mp．155‐157℃ 2-(3-アミノ-4-フルオロフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン、(2HCl)、Mp．222℃ 2-(3-アミノ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン、(HCl)、 2-(3-アミノ-6-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン、(HCl)、Mp．194‐196℃ 2-(3-アミノ-6-クロロフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン、(HCl)、Mp．197‐198℃ 2-(3-アミノ-4,6-ジブロモ-2-メチルフェニルイミノ)イ
ミダゾリジン、Mp．154‐155℃ 2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン、(HCl)、Mp．204‐206℃
調整した。 2-(4-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミ
ノ)イミダゾリジン 2-(4,6-ジブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル
イミノ)イミダゾリジン 2-(6-クロロ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミ
ノ)イミダゾリジン 2-(3-アセチルアミノ-6-クロロフェニルイミノ)イミダ
ゾリジン、Mp．236‐238℃ 2-(2-メチル-3-フタルイミドフェニルイミノ)イミダゾ
リジン、Mp．189‐190℃ 2-(6-クロロ-3-フタルイミドフェニルイミノ)イミダゾ
リジン、Mp．239‐241℃ 2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダ
ゾリジン、Mp．155‐157℃ 2-(3-アミノ-4-フルオロフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン、(2HCl)、Mp．222℃ 2-(3-アミノ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン、(HCl)、 2-(3-アミノ-6-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン、(HCl)、Mp．194‐196℃ 2-(3-アミノ-6-クロロフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン、(HCl)、Mp．197‐198℃ 2-(3-アミノ-4,6-ジブロモ-2-メチルフェニルイミノ)イ
ミダゾリジン、Mp．154‐155℃ 2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン、(HCl)、Mp．204‐206℃
【００４１】下記の名称の化合物を特に挙げる。
2-(2,6-ジエチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2,6-ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2,4-ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン
2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルイミノ)イ
ミダゾリジン 2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン 2-(3-ブロモ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン 2-(2-クロロ-3-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン 2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニルイミノ)
イミダゾリジン 2-(2-クロロ-4-シクロプロピルフェニルイミノ)イミダ
ゾリジン 2-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニルイミノ)イミダゾリ
ジン 2-(3-フルオロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン 2-(6-ブロモ-2-フルオロフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン 4-(2-イミダゾリン-2-イルアミノ)-2-メチルインダゾー
ル 5-クロロ-4-(イミダゾリン-2-イルアミノ)ベンゾチアジ
アゾール(チザニジン) 2-[(2-クロロ-4-メチル-3-チエニル)アミノ]-2-イミダ
ゾリン(チアメニジン) 2-(2,5-ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン
ミダゾリジン 2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン 2-(3-ブロモ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン 2-(2-クロロ-3-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン 2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニルイミノ)
イミダゾリジン 2-(2-クロロ-4-シクロプロピルフェニルイミノ)イミダ
ゾリジン 2-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニルイミノ)イミダゾリ
ジン 2-(3-フルオロ-4-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン 2-(6-ブロモ-2-フルオロフェニルイミノ)イミダゾリジ
ン 4-(2-イミダゾリン-2-イルアミノ)-2-メチルインダゾー
ル 5-クロロ-4-(イミダゾリン-2-イルアミノ)ベンゾチアジ
アゾール(チザニジン) 2-[(2-クロロ-4-メチル-3-チエニル)アミノ]-2-イミダ
ゾリン(チアメニジン) 2-(2,5-ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン
【００４２】本発明の一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、常
法で生理的に許容しうる酸付加塩に変換される。塩形成
に適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、カプリン
酸、吉草酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安
息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−アミノ安息香
酸、フタル酸、ケイ皮酸、サリチル酸、アスコルビン
酸、メタンスルホン酸及びエタンホスホン酸が挙げられ
る。対応する臭化水素酸塩及び塩酸塩は、酸付加塩とし
て好ましい。
法で生理的に許容しうる酸付加塩に変換される。塩形成
に適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、カプリン
酸、吉草酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安
息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−アミノ安息香
酸、フタル酸、ケイ皮酸、サリチル酸、アスコルビン
酸、メタンスルホン酸及びエタンホスホン酸が挙げられ
る。対応する臭化水素酸塩及び塩酸塩は、酸付加塩とし
て好ましい。
【００４３】記載された化合物を含む医薬組成物は、カ
プセル剤、坐薬、液剤、シロップ剤、乳剤又は分散性散
剤の剤形で用いられる。例えば、活性物質又は活性物質
の組合わせを不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、コ
ーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプ
ン又はゼラチン、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネ
シウム又はタルク、及び／又は徐放性を得る物質、例え
ば、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロ
ース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのよ
うな既知の賦形剤と混合することにより対応する錠剤が
得られる。錠剤は数層からなってもよい。
プセル剤、坐薬、液剤、シロップ剤、乳剤又は分散性散
剤の剤形で用いられる。例えば、活性物質又は活性物質
の組合わせを不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、コ
ーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプ
ン又はゼラチン、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネ
シウム又はタルク、及び／又は徐放性を得る物質、例え
ば、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロ
ース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのよ
うな既知の賦形剤と混合することにより対応する錠剤が
得られる。錠剤は数層からなってもよい。
【００４４】従って、錠剤と同じようにつくったコアを
錠剤の剤皮に慣用的に用いられる物質、例えば、コリド
ン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタ
ン又は砂糖で剤皮をかけることにより、剤皮を施した錠
剤が製造される。徐放性を得るために又は配合禁忌を防
ぐためにコアも数層からなる。同様に、徐放性を得るた
めに錠剤の剤皮は数層からなってもよく、錠剤用に挙げ
られた賦形剤が用いられる。
錠剤の剤皮に慣用的に用いられる物質、例えば、コリド
ン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタ
ン又は砂糖で剤皮をかけることにより、剤皮を施した錠
剤が製造される。徐放性を得るために又は配合禁忌を防
ぐためにコアも数層からなる。同様に、徐放性を得るた
めに錠剤の剤皮は数層からなってもよく、錠剤用に挙げ
られた賦形剤が用いられる。
【００４５】本発明の活性物質又は活性物質の組合わせ
のシロップ剤は、更に甘味剤、例えば、サッカリン、チ
クロ、グリセロール又は砂糖及び矯味剤、例えば、バニ
リン又はオレンジエキスのような香味剤が含まれる。ま
た、懸濁補助剤又は濃厚剤、例えば、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコー
ルとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は防腐剤、例
えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートが含まれる。
のシロップ剤は、更に甘味剤、例えば、サッカリン、チ
クロ、グリセロール又は砂糖及び矯味剤、例えば、バニ
リン又はオレンジエキスのような香味剤が含まれる。ま
た、懸濁補助剤又は濃厚剤、例えば、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコー
ルとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は防腐剤、例
えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートが含まれる。
【００４６】注射用液剤は、常法で、例えば、防腐剤、
例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例
えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を加え
ることにより調製され、次に、注射用バイアル又はアン
プルに移される。活性物質又は活性物質の組合わせを含
有するカプセル剤は、例えば、有効成分を不活性担体、
例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、その混
合物をゼラチンカプセルに充填することにより調製され
る。適切な坐薬は、例えば、この目的に供給される担
体、例えば、ポリエチレングリコール又はその誘導体の
中性脂肪と混合することにより製造される。経皮適用の
場合、本発明の活性物質は、適切な担体（プラスター）
例えば、ポリアクリレートでつくられたものに組込まれ
る。放出速度を上げるために適切な補助剤が用いられ
る。経口投与の場合、治療上１回の投与量として１〜５
０mgの用量が提案される。
例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例
えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を加え
ることにより調製され、次に、注射用バイアル又はアン
プルに移される。活性物質又は活性物質の組合わせを含
有するカプセル剤は、例えば、有効成分を不活性担体、
例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、その混
合物をゼラチンカプセルに充填することにより調製され
る。適切な坐薬は、例えば、この目的に供給される担
体、例えば、ポリエチレングリコール又はその誘導体の
中性脂肪と混合することにより製造される。経皮適用の
場合、本発明の活性物質は、適切な担体（プラスター）
例えば、ポリアクリレートでつくられたものに組込まれ
る。放出速度を上げるために適切な補助剤が用いられ
る。経口投与の場合、治療上１回の投与量として１〜５
０mgの用量が提案される。
【００４７】
実施例Ａ：錠剤
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 10 mg
ラクトース 65 mg
コーンスターチ 125 mg
第二リン酸カルシウム 40 mg
可溶性デンプン 3 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mgコロイドシリカ 4 mg
全量 251 mg
【００４８】調製：活性物質を賦形剤の一部と混合し、
可溶性デンプンの水溶液とよくこね、常法の篩で顆粒を
製する。顆粒を残りの賦形剤と混合し、重量２５０mgの
錠剤コアに圧縮し、次に、砂糖、タルク及びアラビアゴ
ムを用いて常法で剤皮をかける。
可溶性デンプンの水溶液とよくこね、常法の篩で顆粒を
製する。顆粒を残りの賦形剤と混合し、重量２５０mgの
錠剤コアに圧縮し、次に、砂糖、タルク及びアラビアゴ
ムを用いて常法で剤皮をかける。
【００４９】
実施例Ｂ：アンプル
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 1.0 mg
塩化ナトリウム 18.0 mg
蒸留水 全量 2.0 ml
調製：活性物質と塩化ナトリウムを水に溶解し、窒素下
でガラスアンプルに移す。
でガラスアンプルに移す。
【００５０】
実施例Ｃ：滴剤
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 0.02 ｇ
p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.07 ｇ
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.03 ｇ
脱イオン水 100 ml
【００５１】
実施例Ｄ：注射液
2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン.HBr 1.5 部
エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩 0.2 部
蒸留水 全量 100.0 部
調製：活性物質とエチレンジアミン四酢酸のナトリウム
塩を十分量の水に溶解し、所望量にする。その溶液をろ
過して浮遊粒子を除去し、無菌条件下で２mlのアンプル
に移す。更に、そのアンプルを滅菌し、密封する。各ア
ンプルは２０mgの活性物質を含有する。
塩を十分量の水に溶解し、所望量にする。その溶液をろ
過して浮遊粒子を除去し、無菌条件下で２mlのアンプル
に移す。更に、そのアンプルを滅菌し、密封する。各ア
ンプルは２０mgの活性物質を含有する。
【００５２】記載した化合物の利点は、主として尿道に
作用し心臓血管系にほどんど又は全く影響しないことで
ある。本発明の化合物の選択的薬理活性は、実施例２の
化合物-2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニ
ルイミノ)イミダゾリジン−と比較化合物、フェニルエ
フリンによって、ウサギにおいて尿道の管腔内圧及び血
圧を測定することにより証明される。雌の日本産白ウサ
ギ（体重３.０〜３.５kg）をウレタン(１ｇ／kgi.p.)で
麻酔する。小さく切開してポリエチレンカニューレを膀
胱に挿入する。３７℃で約１.５mlの水を含有する尿道
内バルーンによって管腔内圧の変化を記録する。尿道内
圧を、圧力−電圧変換器によってポリグラフに記録す
る。
作用し心臓血管系にほどんど又は全く影響しないことで
ある。本発明の化合物の選択的薬理活性は、実施例２の
化合物-2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニ
ルイミノ)イミダゾリジン−と比較化合物、フェニルエ
フリンによって、ウサギにおいて尿道の管腔内圧及び血
圧を測定することにより証明される。雌の日本産白ウサ
ギ（体重３.０〜３.５kg）をウレタン(１ｇ／kgi.p.)で
麻酔する。小さく切開してポリエチレンカニューレを膀
胱に挿入する。３７℃で約１.５mlの水を含有する尿道
内バルーンによって管腔内圧の変化を記録する。尿道内
圧を、圧力−電圧変換器によってポリグラフに記録す
る。
【００５３】頸を切開し、血圧を測定するために頸動脈
にカニューレを挿入すると同時に呼吸を維持するために
気管に挿入する。血圧の変化を、圧力−電圧変換器によ
ってポリグラフに記録する。血流速度計を用いて心搏数
を測定する。フェニルエフリンと実施例２の化合物をポ
リエチレンカニューレを介して大腿静脈に導入する。３
０μg/kgのフェニルエフリンの用量を１０μg/kgの実施
例２の化合物と比較する。フェニルエフリンと比較する
と、本発明の実施例２の化合物は、尿道の収縮について
は２.７３倍大きく、作用の持続については４.３倍長い
効力を示す。比較により、本発明の化合物による血圧の
上昇は比較化合物フェニルエフリンのわずか１.３９倍
である。血圧の上昇がフェニルエフリンに比べて有意で
ない程度（１.１７倍）までしか延長しないことは注目
すべきである。これらの実験から、本発明の化合物が尿
道に選択作用があることがわかる。選択的α1Lアドレノ
レセプターアゴニストであるので、本発明の化合物は尿
失禁、特に緊張性尿失禁の問題を治療するのに適する。
試験結果を表１に示す。
にカニューレを挿入すると同時に呼吸を維持するために
気管に挿入する。血圧の変化を、圧力−電圧変換器によ
ってポリグラフに記録する。血流速度計を用いて心搏数
を測定する。フェニルエフリンと実施例２の化合物をポ
リエチレンカニューレを介して大腿静脈に導入する。３
０μg/kgのフェニルエフリンの用量を１０μg/kgの実施
例２の化合物と比較する。フェニルエフリンと比較する
と、本発明の実施例２の化合物は、尿道の収縮について
は２.７３倍大きく、作用の持続については４.３倍長い
効力を示す。比較により、本発明の化合物による血圧の
上昇は比較化合物フェニルエフリンのわずか１.３９倍
である。血圧の上昇がフェニルエフリンに比べて有意で
ない程度（１.１７倍）までしか延長しないことは注目
すべきである。これらの実験から、本発明の化合物が尿
道に選択作用があることがわかる。選択的α1Lアドレノ
レセプターアゴニストであるので、本発明の化合物は尿
失禁、特に緊張性尿失禁の問題を治療するのに適する。
試験結果を表１に示す。
【表１】
実施例２= 2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフ
ェニルイミノ）イミダゾリジン
ェニルイミノ）イミダゾリジン
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/02 １０３ Ａ６１Ｐ 25/02 １０３
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12
409/12 409/12
417/12 417/12
(72)発明者 シュタエル ヘルムート
ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲル
ハイム ロートヴァインシュトラーセ 23
(72)発明者 リュートケ スヴェン
ドイツ連邦共和国 デー55437 オッケン
ハイム アム ザンクト ヤコブスベルク
35
(72)発明者 村松 郁延
福井県吉田郡松岡町芝原３−18−２
(72)発明者 喜多川 久人
大阪府豊能郡豊能町光風台５−19−10
(72)発明者 内田 修次
大阪府豊中市上野東３−17−16
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC23 CC67 CC92
DD07 DD22 DD23 EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 BC85
GA04 GA07 GA10 MA01 MA04
MA17 MA22 MA23 MA31 MA35
MA37 MA44 MA52 MA60 MA66
NA14 ZA24 ZA81 ZC41
Claims (13)
- 【請求項１】 下記一般式ＩＩを有する新規なフェニル
イミノイミダゾリジン及びその薬理的に許容しうる酸付
加塩。 (式中、Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ
3を示し；Ｒ2は−ＮＲ6Ｒ7、ここで、 Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ
2-4アシルであり、 Ｒ7は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ
2-4アシルである；又はＲ6とＲ7が窒素原子と共に酸
素、イオウ又は窒素からなる群より２個までの追加のヘ
テロ原子を含んでもよい５又は６員飽和又は不飽和環を
形成し、追加の窒素原子が各々Ｃ1-4アルキル、好まし
くはメチルで置換されてもよい；又はＲ6とＲ7が窒素原
子と共にフタルイミドを形成する；を示し；Ｒ3は水
素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ
Ｆ3又は−ＯＣＦ3を示し；Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル又
はハロゲンを示し；Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6
アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3を示す。
但し、 2-(3-ジエチルアミノ-2-メチル)イミダゾリジン、 2-(3-アセトアミド-2,6-ジブロモフェニルイミノ)-イミ
ダゾリジン、 2-(3-アセトアミド-2,6-ジエチルフェニルイミノ)-イミ
ダゾリジン、 2-(3-アセトアミド-2,6-ジメチルフェニルイミノ)-イミ
ダゾリジン、 2-(3-アミノ-2,6-ジブロモフェニルイミノ)-イミダゾリ
ジン、 2-(3-アミノ-2,6-ジクロロフェニルイミノ)-イミダゾリ
ジン、 2-(3-アミノ-2,6-ジクロロフェニルイミノ)-イミダゾリ
ジン塩酸塩、 2-(3-アミノ-2,6-ジエチルフェニルイミノ)-イミダゾリ
ジン、 2-(3-アミノ-2,6-ジエチルフェニルイミノ)-イミダゾリ
ジン二塩酸塩、 2-(3-アミノ-2,6-ジメチルフェニルイミノ)-イミダゾリ
ジン、 2-(3-アミノ-2,6-ジトリフルオロメチルフェニルイミ
ノ)-イミダゾリジン、 2-(3-アミノ-4-フルオロフェニルイミノ)-イミダゾリジ
ン、 2-(3-アミノ-6-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)-イミ
ダゾリジン、 2-(3-アミノ-6-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)-イミ
ダゾリジン二塩酸塩、 2-(3-ジエチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)-イミダ
ゾリジン、 2-(5-アミノ-2,4-ジブロモ-6-フルオロフェニルイミノ)
-イミダゾリジン、 2-(5-アミノ-2,4-ジブロモフェニルイミノ)-イミダゾリ
ジン、 2-(5-アミノ-2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルイミノ)
-イミダゾリジン、 2-(5-アミノ-2,4-ジクロロフェニルイミノ)-イミダゾリ
ジン、 2-(5-アミノ-2,4-ジメチルフェニルイミノ)-イミダゾリ
ジン、 2-(5-アミノ-2-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロフェニルイ
ミノ)-イミダゾリジン、 2-(5-アミノ-2-ブロモ-4-フルオロフェニルイミノ)-イ
ミダゾリジン、 2-(5-アミノ-2-ブロモフェニルイミノ)-イミダゾリジ
ン、 2-(5-アミノ-2-クロロ-4-フルオロフェニルイミノ)-イ
ミダゾリジン、 2-(5-アミノ-2-クロロフェニルイミノ)-イミダゾリジ
ン、 2-(5-アミノ-2-クロロフェニルイミノ)-イミダゾリジン
塩酸塩、 2-(5-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)-イミダゾリジ
ン、 2-(5-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)-イミダゾリジン
二塩酸塩及び2-(5-アミノ-4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオ
ロフェニルイミノ)-イミダゾリジンを除く。） - 【請求項２】 Ｒ1が水素、Ｃ1-4アルキル、シクロプロ
ピル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣ
Ｆ3を示し；Ｒ2が-ＮＲ6Ｒ7、ここで、 Ｒ6は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル又は
アセチルであり、 Ｒ7は水素、シクロプロピル、Ｃ1-4アルキル又はアセチ
ルであるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミド
を形成する；を示し；Ｒ3が水素、ハロゲン、Ｃ1-4アル
キル、Ｃ1-4アルコキシ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3であ
り；Ｒ4が水素、Ｃ1-4アルキル、メチル又はハロゲンで
あり；Ｒ5が水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、
ハロゲン、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である；請求項１記載
のフェニルイミノイミダゾリジン。 - 【請求項３】 Ｒ1が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、
シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキ
シ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、−ＣＦ3であ
り；Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7、ここで、 Ｒ6は水素、シクロプロピル、Ｃ1-4アルキル、好ましく
はメチルであり、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、好ましく
はメチルであるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタル
イミドを形成する；を示し；Ｒ3が水素、Ｃ1-3アルキ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好まし
くはメチル、シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ま
しくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、
−ＣＦ3を示し；Ｒ4が水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、好ましくはメチル、
シクロプロピル、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキ
シ、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素を示し；Ｒ5が
水素、Ｃ1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、Ｃ
1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ま
しくは塩素又は臭素、−ＣＦ3を示す；請求項１記載の
フェニルイミノイミダゾリジン。 - 【請求項４】 Ｒ1が水素又はメチルであり；Ｒ2が−Ｎ
Ｒ6Ｒ7、ここで、 Ｒ6とＲ7は相互に独立して水素、メチル又はメトキシで
あるか又はＲ6とＲ7が窒素原子と共にフタルイミドを形
成する；であり、 Ｒ3が水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素を示し、 Ｒ4が水素を示し；Ｒ5が水素、メチル、塩素又は臭素で
あるが、 2-(3-アミノ-2,6-ジメチルフェニルイミノ)-イミダゾリ
ジン、 2-(3-アミノ-4-フルオロフェニルイミノ)-イミダゾリジ
ン、 2-(3-アミノ-6-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)-イミ
ダゾリジン、 2-(3-アミノ-6-クロロ-4-メチルフェニルイミノ)-イミ
ダゾリジン二塩酸塩、 2-(5-アミノ-2,4-ジブロモフェニルイミノ)-イミダゾリ
ジン、 2-(5-アミノ-2,4-ジクロロフェニルイミノ)-イミダゾリ
ジン、 2-(5-アミノ-2,4-ジメチルフェニルイミノ)-イミダゾリ
ジン、 2-(5-アミノ-2-ブロモ-4-フルオロフェニルイミノ)-イ
ミダゾリジン、 2-(5-アミノ-2-ブロモフェニルイミノ)-イミダゾリジ
ン、 2-(5-アミノ-2-クロロ-4-フルオロフェニルイミノ)-イ
ミダゾリジン、 2-(5-アミノ-2-クロロフェニルイミノ)-イミダゾリジ
ン、 2-(5-アミノ-2-クロロフェニルイミノ)-イミダゾリジン
塩酸塩、 2-(5-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)-イミダゾリジン
及び2-(5-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)イミダゾリ
ジン二塩酸塩を除く、請求項１記載のフェニルイミノイ
ミダゾリン。 - 【請求項５】 2-(2-メチル-3-フタルイミドフェニルイ
ミノ)-イミダゾリジン、 2-(3-アセチルアミノ-6-クロロフェニルイミノ)-イミダ
ゾリジン、 2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ)-イミダゾリジ
ン、 2-(3-アミノ-4,6-ジブロモ-2-メチルフェニルイミノ)-
イミダゾリジン、 2-(3-アミノ-4-メチルフェニルイミノ)-イミダゾリジ
ン、 2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノ)-イミダ
ゾリジン、 2-(4,6-ジブロモ-3-ジメチルフェニルアミノ-2-メチル
フェニルイミノ)-イミダゾリジン、 2-(4-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミ
ノ)-イミダゾリジン、 2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミ
ノ)-イミダゾリジン、 2-(6-クロロ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミ
ノ)-イミダゾリジン、 2-(6-クロロ-3-フタルイミドフェニルイミノ)-イミダゾ
リジン又はその薬理的に許容し得る酸付加塩。 - 【請求項６】 2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル
イミノ）イミダゾリジン、 2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミ
ノ）イミダゾリジン、 2-(5-アミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルイミノ）イミ
ダゾリジン又は2-(3-アミノ-2-メチルフェニルイミノ）
イミダゾリジンである請求項１記載のフェニルイミノイ
ミダゾリジン。 - 【請求項７】 2-(6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチ
ルフェニルイミノ)-イミダゾリジン又はその薬理的に許
容し得る酸付加塩。 - 【請求項８】 2-(3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル
イミノ)-イミダゾリジン又はその薬理的に許容し得る酸
付加塩。 - 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の一
般式ＩＩの化合物及び慣用の希釈剤、賦形剤及び／又は
担体を含む医薬組成物。 - 【請求項１０】 一般式ＩＩの化合物を慣用のガレヌス
希釈剤、賦形剤及び／又は担体と混合することを特徴と
する請求項９記載の医薬組成物の製造方法。 - 【請求項１１】 尿失禁治療用医薬組成物を調製するた
めの請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式ＩＩの
化合物の使用。 - 【請求項１２】 緊張性尿失禁治療用医薬組成物を調製
するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式
ＩＩの化合物の使用。 - 【請求項１３】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の
下記一般式を有する化合物の調製方法であって、 下記一般式を有するアニリン （式中、Ｒ1〜Ｒ5は上で定義した通りである）を下記の
化合物の１種 ａ） ｂ） ｃ）１） ２）ＣＨ3ＯＨ ５時間還流又はエタノール中１N ＮａＯＨ ６０℃で１時間 と反応させ、任意により、工程ａ〜ｃのいずれか１つに
従って得られた化合物をその薬理的に許容しうる酸付加
塩に変換することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE19514579.8 | 1995-04-20 | ||
| DE19514579A DE19514579A1 (de) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
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|---|---|---|---|
| JP53145596A Division JP3379960B2 (ja) | 1995-04-20 | 1996-04-13 | 尿失禁を治療するためのα▲下１Ｌ▼アゴニストの使用 |
Publications (2)
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|---|---|
| JP2003064058A true JP2003064058A (ja) | 2003-03-05 |
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ID=7759982
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