UA62913C2 - ItarasPHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON a1L-AGONSISTS FOR TREATING INCONTINENCE (VARIANTS) AND PHENYLAMINOIMIDASOLIN (VARIANTS) - Google Patents

ItarasPHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON a1L-AGONSISTS FOR TREATING INCONTINENCE (VARIANTS) AND PHENYLAMINOIMIDASOLIN (VARIANTS) Download PDF

Info

Publication number
UA62913C2
UA62913C2 UA97115588A UA97115588A UA62913C2 UA 62913 C2 UA62913 C2 UA 62913C2 UA 97115588 A UA97115588 A UA 97115588A UA 97115588 A UA97115588 A UA 97115588A UA 62913 C2 UA62913 C2 UA 62913C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carbon atoms
hydrogen
methyl
alkyl containing
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
UA97115588A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Berinher Inhelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berinher Inhelheim Kg filed Critical Berinher Inhelheim Kg
Publication of UA62913C2 publication Critical patent/UA62913C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Винахід стосується застосування олі - агоністів для одержання лікарських засобів для лікування нетримання сечі, особливо стресового нетримання.
Причиною стресового нетримання у жінок частіше всього є астенія дна тазу, наприклад, після декількох важких пологів. Причина може також полягати у порушеннях інервації дна тазу, у вродженому короткому сечовивідному каналі або, рідко, в оперативних ушкодженнях сфінктера. Стресове нетримання спричиняється падінням рівня естрогенів у період після настання менопаузи.
Стресовим нетриманням називається несподіване сечовипускання, яке викликається функціональною недостатністю вихідного отвору сечового міхура при відсутності видимих змін моторики сечового міхура під час виникнення внутрішньочеревного тиску внаслідок кашлю, натуження, чхання, підняття ваг і таке інше.
Несподівано виявилося, що солі - підтип адренергічного рецептора суттєво впливає на механізм стримування тонізування уретри.
Винахід стосується застосування очі - агоністів адренорецепторів для лікування нетримання сечі, особливо стресового нетримання, або для одержання лікарських засобів для лікування нетримання сечі, особливо стресового нетримання. Особливий, інтерес становить застосування аміноімідазолінів загальної формули
І
-0 і
Щі - ї- -х ! х Ії н або й а також фармакологічно стерпних солей, які є продуктами приєднання кислоти. В загальній формулі замісники означають:
У - незаміщений або заміщений фенільний або нафтільний залишок або
М - п'яти- або шестичленне, при необхідності, максимально ненасичене і незаміщене або заміщене гетероциклічне кільце, яке в якості гетероатома містить кисень, сірку або азот, і
ХО - -МН-, -Сно-, -ОСНе-, -0-СНеНз-, -СН-М-МН-, -М-М- або -М2-, де 2 - -СН»-АСНАСН»о- або циклопропілметил.
Кращими є сполуки, в яких.Х означає -МН- і/або М є незаміщений або заміщений тіеніл, фурил, пірол, тетрагідропірол, піридил, піразиніл, піраніл, 1,3-тіазоліл, імідазоліл, імідазолініл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3- триазоліл, тетразоліл, ізотіазоліл, піримідиніл, тіазоліл, тіадіазиніл або піперидиніл, який зв'язаний з групою Х через атом вуглецю. Кращим є, наприклад, застосування тіаменідину. кращими для такого застосування є імідазоліни загальної формули до д! у; « Я
Кк 7 І в; Зк пудиначи
Кк Кк в в! н Іб або імідазолідини загальної формули, ! . 5 Го
К В Е. / є М
Н х
Я в Ї в яких В", В2, ВЗ, ВУ, Во незалежно один від одного кожен означає: водень, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, краще від одного до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще метил, циклоалкіл, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, краще циклопропіл, алкокси, що містить від одного до шести атомів вуглецю, краще від одного до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще метокси, галоїд, краще хлор або бром, трифторметил, трифторметокси або МАВ", де
А? означає водень, циклоалкіл, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, краще від одного до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще метил, або ацил, який містить від двох до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще ацетил,
В' означає водень, циклоалкіл, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, циклопропіл, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, краще від одного до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще метил, або ацил, що містить від двох до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще ацетил; або В? і В" разом з атомом азоту утворюють п'яти- або шестичленне насичене або ненасичене кільце, яке може містити до двох додаткових гетероатомів із групи: кисень, сірка або азот, причому кожен додатковий атом азоту може бути заміщений алкілом, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, краще метилом; або В? ії В' разом з атомом азоту утворюють фталімідогрупу; або В' і В? разом утворюють наконденсований піразол формули, ) й «М. в
М 4 в якій В? означає алкіл, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, краще метил; або наконденсований тіадіазол формули, ре -х
З пе и
М причому ВУ, В" і ВЗ мають вказані вище значення і краще означають водень, а також їх фармакологічно стерпні солі, які є продуктами приєднання кислоти.
Формули | і Г або Іб ї Ії зображують рівноцінні таутомірні структури. Зображення однієї структури (наприклад, Іб) у кожному випадку включає іншу структуру (наприклад, ІІ).
В подальшому кращими є імідазоліни загальної формули Іб, що 5 3
Ї
Н К
2 1 /
В В н
Іб в якій замісники означають:
В! - водень, етил, метил, фтор, хлор, бром або трифторметил,
В2 - метил, фтор, хлор, бром або -МВЄВ", де
В? є водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, краще метил, ацил, що містить від двох до чотирьох атомів вуглецю, краще ацетил і
В" є водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, краще метил, ацил, що містить сід двох до чотирьох атсгиіс суглецгс, краще ацетил або Ве і В" разом з атомом азоту утворюють фталімідогрупу;
ВЗ - водень, фтор, хлор, бром, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, краще метил, аміногрупа або циклопропіл;
ВІ - водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, краще метил, фтор, хлор, бром або трифторметил;
В? - водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, краще етил або метил, фтор, хлор, бром або трифторметил; В! і В2 разом утворюють наконденсований піразол формули,
Е АН. В н Кк в якій ВЗ означає метил, або наконденсований тіадіазол формули, ре -х - и "к причому ВЗ, В" ії В? мають вказані раніше значення і краще означають водень; особливо такі, в яких замісники є
В! - водень або метил;
В2 - метил, хлор, трифторметил, аміно- або диметиламіно-група;
ВЗ - водень, метил, хлор або бром;
В" - водень;
В? - водень, метил, метокси, хлор або бром.
Особливо підкреслюється застосування 2-(З-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідину, 2-(6-бром-3-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідину, 2-(5-аміно-2-хлор-4-метилфеніліміно)-імідазолідину, 2-(3-аміно-2-метилфеніліміно)-імідазолідину або 2-(2-хлор-5-трифторметилфеніліміно)-імідазолідину.
В якості прикладів гетероциклів для залишку МАЄВ" називають: пірол, Аг-піролін, АЗ-піролін, тетрагідропірол, піролідин, піролідинон, імідазол, імідазолін, 1,3-тіазол, піперидин, піперазин, 4-алкілпіперазин, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю в алкільній групі, алкілпіперазин, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю в алкільній групі, 2,5-дикетопіперазин, краще М-метилпіперазин, морфолін, тіоморфолін, фталімідо, сукцинімідо.
Під алкілами в розумінні даного визначення - також, якщо вони є складовою частиною інших залишків - розуміють розгалужені або нерозгалужені алкільні групи, що містять від одного до шести атомів вугпейю приміром, називають-метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил, н-бутил, втор, -бутил і трет, -бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, гексил, ізогексил.
Циклоалкіл, загалом, означає насичений циклічний залишок вуглеводню, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, який може бути заміщений одним або декількома атомами галоїдів, гідроксигрупою, алкільною групою, краще метильною, які можуть бути однаковими або різними. В якості прикладів варто назвати циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл. Частина поданого загальною формулою 16 імідазоліну є новою. Тому винахід стосується також нового заміщеного 2- (феніліміно)-імідазолідину, його застосування в якості лікарського засобу, а також способу його одержання.
Про одержання 2-(феніліміно)-імідазолідину і його застосування в якості лікарського засобу відомо, наприклад, з акцептованих заявок на патенти ФРН 19 29 950 і 23 16 377, причому на передньому плані для описаних там сполук стоїть спроможність знижувати кров'яний тиск.
Нові заміщені 2-(феніліміно)-імідазолідини загальної формули ЇЇ ! и в: а? Що
Й
З
Н а? и 1
І виявляють несподівані фармакологічні властивості і є особливо підхожими для лікування нетримання сечі.
Таким чином, об'єктом винаходу є сполуки загальної формули ЇЇ, н й 5 к
В я щ з й
А ні
Нн 2 1
ВЕ В
ІП в якій замісники можуть означати:
В! - водень, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, краще від одного до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще метил, циклоалкіл, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, краще циклопропіл, алкокси, що містить від одного до шести атомів вуглецю, краще від одного до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще метокси, галоїд, краще хлор або бром, трифторметил або трифторметокси:
В2 - МАВ", де
В? є водень, циклоалкіл, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, краще від одного до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще метил, ацил, що містить від двох до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще ацетил;
В" є водень, циклопропіл, циклоалкіл, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, краще від одного до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще метил, ацил, що містить від двох до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще ацетил; або
АВ ї В" разом з атомом азоту утворюють п'яти- або шестичленне насичене або ненасичене кільце, яке може містити до двох додаткових гетероатомів з групи: кисень, сірка або азот, причому кожен додатковий атом азоту може бути заміщений алкілом, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, краще метилом;
або НВ? і В" разом з атомом азоту утворюють фталімідогрупу;
ВЗ - водень, галоїд, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, краще від одного до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще метил, алкокси, що містить від одного до шести атомів вуглецю, краще від одного до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще водень, метокси, трифторметил або трифторметокси;
ВІ - водень, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, краще від одного до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще метил, водень або галоїд;
В - водень, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, краще від одного до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще метил, алкокси, що містить від одного до шести атомів вуглецю, краще від одного до чотирьох атомів вуглецю, особливо краще метокси, галоїм, трифторметил або трифторметокси; а також їх фармакологічно стерпні солі, які є продуктами приєднання кислоти, за винятком 2-(3- діетиламіно-2-метил)-імідазолідину.
Кращими є такі сполуки загальної формули ЇЇ, в яких замісники означають:
В! - водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, циклопропіл, алкокси, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, галоїд, трифторметил або трифторметокси; вг - МА9В"У, де
В? є водень, циклоалкіл, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, або ацетил,
В" є водень, циклопропіл, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, або ацетил, або
В ї В" разом з атомом азоту утворюють фталімідогрупу; ВЗ - водень, галоїд, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, апкокси, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, трифторметил або трифторметокси;
В" - водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, метил, галоїд;
Во - водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, алкокси, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, галоїд, трифторметил або трифторметокси; особливо такі, в яких замісники означають:
В! - водень, алкіл, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, н-бутил, ізобутил, втор, -бутил, краще метил, циклопропіл, алкокси, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, краще метокси, галоїд, краще хлор або бром, трифторметил; г - МА9В", де
В? є водень, циклопропіл, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, краще метил,
В" є водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, краще метил, або НВ: і В" разом з атомом азоту утворюють фталімідогрупу;
ВЗ - водень, алкіл, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, н-бутил, ізобутил, втор, -бутил" краще метил, циклопропіл, апкокси, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, краще метокси, циклопропіл, апкокси, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, краще метокси, галоїд, краще хлор або бром, трифторметил;
ВІ - водень, алкіл, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, н-бутил, ізобутил, втор, -бутил, краще метил, циклопропіл, алкокси, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, краще метокси, галоїд, краще хлор або бром;
Во - водень, алкіл, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, н-бутил, ізобутил, втор.-бутил, краще метил, циклопропіл, алкокси, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, краще метокси, галоїд, краще хлор або бром, трифторметил; особливо такі, в яких замісники означають:
В! - водень або метил, г - МА9В", де
В ї В" незалежно один від одного кожен означає водень, метил або метокси або В? і В" разом з атомом азоту утворюють фталімідогрупу;
ВЗ - водень, метил, фтор, хлор або бром;
В: - водень;
В5 - водень, метил, хлор або бром; а також їх фармакологічно стерпні солі, які утворюються в результаті приєднання кислоти, особливо гідроброміди або гідрохлориди.
Особливо кращими є, приміром, 2-(З-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідин. 2-(6-бром-3-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідин, 2-(5-аміно-2-хлор-4-метилфеніліміно)-імідазолідин 2-(3-аміно-2-метилфеніліміно)-імідазолідин.
Сполуки загальної формули І і ЇЇ можна одержувати відомим способом-аналогом відповідно до рівня техніки. Вибір кращих способів подано на наступній схемі синтезу на основі конкретних прикладів.
4 5 о І
Кл Бас-м-Й в вв но не
Кк Мн, --- --- 5.- 4.2 чн ши, ва М Х 2 1 І Н
Кк в В? д! 5095-ний Маон, 8 етанолі ! т, сн 5 сном і, | зворотним холодильником
З м 10 г при кипінні зі т зворотним холодильником о р в: р? у
НІ ; чн або в: М ?
М 2 Н
Гал -7 З СН, т ф '
М 2 г при кипінні зі
І зворотним холодильником ., Снилснон
Н 2 г при кипінні т зі зворх м холодильник. 4 5 або К К СН, . І-
У ре МН,
Кк М з т РОСІ, ел - й шу 5
Ох З 25-90 ч СН.ОН /5 г при кипінні зі
М Й зворотним холодильником
А етилендіамін
ІФ) СН. і у
З сСНОон
В в г при кипінні зі зворотним К я) хоподильникомМ М або ін. маон ВЗ М В в етанолі М і г бос : й І п в ц
Схема синтезу
На окремих прикладах пояснюються кращі способи для одержання сполук відповідно до винаходу.
їз нм сн, С св,
СН.О),50 (бу ко, (Стово, , МО, нлалні (сн, СН, 5. (СНУ,М Си,
Ж-4. квсем
ОМ МН,
Ін
СУК св, (СН, СН, 5СН,
МО0000---- К
ОО -м їм яка в,
МН, НМ 17 Приклад 1
Схема синтезу ІЇ
Метилювання вихідної речовини, 2-метил-З-нітроаніліну, можна також робити за аналогією з реакцією
Лейкарта-Валлаха із застосуванням мурашиної кислоти/формальдегіду або із застосуванням диметилкарбонату замість диметилсульфату.
Сполука 2 може бути отримана бромуванням сполуки І у звичайних умовах реакції. (СНО,М с (СВО,
Н, 1 СН,
Бг, ук кн
Ум
НМ и Вг НМА
Приклад 2
Наступна схема синтезу пояснює одержання сполук2, 3і4
(сНМ сн, ) У м » т (СН; сн, (сн,ЬМ сн, (СНОМ сн, х і"
Вг | | Вг
Приклад 2 Приклад З Приклад 4
Далі подані додаткові варіанти синтезу. у: В
В- ві | , ВМ ді ді нсСоон ді нн р: в! кЕ в? 5ОСІ, /50, СІ, т
ВЕ
ЕК-М в з нос они
КЕ М. М з сі
Б, -- «й 46юь.Б БВ Ме о Й са н в в
Сполуку 5 і структурно подібні сполуки можна одержувати за аналогією зі способом, описаним М. В.
Аууападаг- (Зупіпевзів 1987. 64).
(СНО сн, (СНО сн,
Н.М-МИ, он
МО, ---7 М кат. н нсоон т
М . (СН), сн, | снун 2 . ц М І. ХОСІ5О, СІ, СН, нн в
В, Інк он
М мих М о -0
МН, а кн ва ! н
Приклад 5
Приклад 2-(3-Диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідин 1. Стадія
Суміш 83,6 г 2-метил-З3-нітроаніліну, 190г вуглекислого калію і 260мл води нагрівають до 1007С. Протягом 1 години додають по краплях 27мл диметилсульфату, після чого нагрівають ще одну годину. Після охолодження до кімнатної температури верхній шар відокремлюють і водяну фазу , що залишається , чотири рази екстрагують ефіром.
Об'єднані ефірні екстракти з'єднують з верхнім шаром, сушать сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Одержують 73г г М,М-диметил-2-метил-З-нітроаніліну. 2. Стадія 7Зг М,М-Диметил-2-метил-З-нітроаніліну розчиняють у 800мл метанолу і гідрують при 20"С і тиску водню 5 бар із використанням в якості каталізатора нікелю Ренея. Одержують 57г З-диметиламіно-2-метиланіліну. 3. Стадія
Суміш 57г З-диметиламіно-2-метиланіліну, 1,15л ацетону, 36,бг ізотіоціанату калію і 438вмл бензоїлхлориду нагрівають З години при кипінні з зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливають на 2,4кг подрібненого льоду. Отриманий осадок нагрівають з 85г їдкого калі, 85мл води і 255мл води 2 години при 60"С. Після додавання 850мл води відганяють етанол при зниженому тиску. Після обробки осадку , що утворюється , одержують 72г М-(З-диметиламіно-2-метилфеніл)- тіосечовини. 4. Стадія 72г Тіосечовини із стадії З вносять у 345мл метанолу і після додавання 22,бмл йодистого метилу нагрівають 2 години при кипінні з зворотним холодильником. Розчин, що утвориться , концентрують при зниженому тиску; одержують 120г гідроіїодіду М-(З-диметиламіно-2-метилфеніл)-8-метил-ізосечовини. 5. Стадія 120г Тіосечовини із стадії 4 нагрівають з 34,4мл 1,2-діаміноетану в З50мл метанолу 17 годин при кипінні з зворотним холодильником. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок виймають водою.
Розведеною соляною кислотою доводять до рН 7. Водяну фазу З рази екстрагують етилацетатом, потім підлужують 5н.їдким натром і ще З рази екстрагують етилацетатом. Екстракти об'єднують, сушать сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Одержують масло, яке хроматографують на силікагелі (елюент: толуол, діоксан, етанол, аміак 10:8:3:1 - "Супер-Т").
Одержують 17,9г 2-(З3-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідину. Т. пл. 116-118. 2-(6-Бром-3З-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідин б,5ого 2-(3-Диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідину розчиняють у 75мл хлороформу і при перемішуванні і температурі 0"С змішують з 1,53мл брому.
Через дві години при 0"С розчин концентрують при зниженому тиску і отриманий у такий спосіб залишок змішують із розведеною соляною кислотою. Водяний розчин двічі екстрагують ефіром, потім водяну фазу підлужують розведеним розчином їдкого натру і ще тричі екстрагують ефіром. Об'єднані ефірні екстракти концентрують під зниженим тиском і залишок обробляють хроматографічно (силікагель, елюент "Супер-т" (прик. 1)І.
Одержують 3,4г 2-(6-бром-З-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідину. Т. пл. 157-1587С у вигляді білого порошку.
За аналогією з описаним способом були отримані наступні сполуки: 2-(4-Бром-3-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідин
2-(4,6-Дибром-3З-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідин 2-(6-Хлор-3-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідин 2-(3-Ацетиламіно-б-хлорфеніліміно)-імідазолідин, т. пл. 236-238" 2-(2-Метил-3-фталімідофенілімино)-імідазолідин, т. пл. 189-190" 2-(6-Хлор-3-фталімідофеніліміно)-імідазолідин, т. пл. 239-24170 2-(5-Аміно-2-хлор-4-метилфеніліміно)-імідазолідин, т. пл. 155-15770 2-(3-Аміно-4-фторфеніліміно)-імідазолідин, (дигідрохлорид) т. пл. 22270 2-(3-Аміно-4-метилфеніліміно)-імідазолідин, (гідрохлорид) 2-(3-Аміно-б-метилфеніліміно)-імідазолідин, (гідрохлорид) т. пл. 194-19670 2-(3-Аміно-б-хлорфеніліміно)-імідазолідин, (гідрохлорид) т. пл. 197-19870 2-(3-Аміно-4,6-дибром-2-метилфеніліміно)-імідазолідин, т. пл. 154-15576С 2-(3-Аміно-2-метилфеніліміно)-імідазолідин, (гідрохлорид) т. пл. 204-206"7С
Зокрема, варто назвати наступні сполуки: 2-(2,6-Діетилфеніліміно)-імідазолідин 2-(2-Хлор-6-метилфеніліміно)-імідазолідин 2-(2,6-Дихлорфеніліміно)-імідазолідин 2-(2-Хлор-4-метилфеніліміно)-імідазолідин 2-(2,4-Дихлорфеніліміно)-імідазолідин 2-(2-Хлор-5-трифторметилфеніліміно)-імідазолідин 2-(5-Фтор-2-метилфеніліміно)-імідазолідин 2-(3-Бром-2-метилфеніліміно)-імідазолідин 2-(2-Хлор-3-метилфеніліміно)-імідазолідин 2-(2-Фтор-б-трифторметилфеніліміно)-імідазолідин 2-(2-Хлор-4-циклопропілфеніліміно)-імідазолідин 2-(4-Аміно-3,5-дибромфеніліміно)-імідазолідин 2-(3-фФ і ир-4-метилфеніліміно)-імідазолідин 2-(6-Бром-2-фторфеніліміно)-імідазолідин 4-(2-Імідазолін-2-іламіно)-2-метиліндазол 5-Хлор-4-(імідазолін-2-іламіно)-бензотіадіазол (Тизанідин) 2-(2-Хлор-4-метил-3-тіеніл-)аміно|-2-імідазолін (Тіаменідин)
Сполуки відповідно до винаходу загальних формул І і можна звичайним чином перевести в їх фізіологічно стерпні солі, які є продуктами приєднання кислоти. Підхожими кислотами для утворення солей є, наприклад, мінеральні кислоти, такі, як соляна, бромистоводнева, йодистоводнева, фтористоводнева, сірчана, фосфорна, азотна, або органічні кислоти, такі, як оцтова, пропіонова, масляна, капронова, капринова, валеріанова, щавлева, малонова, бурштинова, малеїнова, фумарова, молочна, винна, лимонна, яблучна, бензойна, п-оксибензойна, п-амінобензойна, фталева, корична, саліцилова, аскорбінова, метансульфонова, етанфосфонова.
В якості солей, які є продуктами приєднання кислоти, кращими є гідроброміди і гідрохлориди.
Фармацевтичні композиції, які містять описані сполуки, можна застосовувати у формі капсул, свічок, розчинів, сиропів, емульсій або диспергованого порошку. Відповідні таблетки можна одержувати, наприклад, шляхом змішування однієї або декількох біологічно активних речовин з відомими допоміжними речовинами, наприклад, інертними розріджувачами, такими, як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, розпушувачами, такими, як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, зв'язуючими засобами, такими, як крохмаль або желатин, змащуючими засобами, такими, як стеарат магнію або тальк, і/або засобами для досягнення пролонгованої дії, такими, як карбоксиполіметилен, карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози або полівінілацетат. Таблетки можуть також складатися з декількох шарів.
Відповідно до цього можна одержувати драже шляхом покриття ядер, виготовлених аналогічно таблеткам, з використанням засобів, які звичайно застосовуються при покритті драже, наприклад, колідону або шелаку, гумміарабіка, тальку, двоокису титана або цукру. Для досягнення пролонгованої дії або, щоб уникнути несумісності, ядро може також складатися з декількох шарів. Подібно цьому, зовнішня оболонка драже для досягнення пролонгованої дії також може складатися з декількох шарів, причому можуть бути використані допоміжні речовини, згадані раніше при одержанні таблеток.
Сиропи біологічно активних речовин відповідно до винаходу або їх комбінацій можуть додатково містити ще і підсолоджувач, такий, як цукрин, цикламат, гліцерин або цукор, а також засіб, що покращує смак, наприклад, ароматична речовина, така, як ванілін або апельсиновий екстракт. Крім того, вони можуть містити суспендовані допоміжні речовини або загущувачі, такі, як натрійкарбоксиметилцелюлоза, змочуючі засоби, наприклад, продукти конденсації жирних спиртів з окисом етилену, або антиокислювачі., такі, як п- гідроксибензоат.
Ін'єкційні розчини готуються звичайним способом, наприклад, з додаванням консервантів, таких, як п- гідроксибензоати, або стабілізаторів, таких, як солі лужних металів етилендіамінтетраоцтової кислоти, і розфасовуються в склянки для ін'єкційних розчинів або ампули.
Капсули, що містять біологічно активну речовину або комбінацію біологічно активних речовин, можна виготовляти, наприклад, таким чином, що активну речовину змішують з інертним носієм, таким, як молочний цукор або сорбіт, і поміщають у желатинові капсули.
Підхожі свічі можуть бути виготовлені, наприклад, шляхом змішування біологічно активної речовини з передбаченими для цього носіями, такими, як нейтральні жири або поліетиленгліколь, або їх похідні.
Для цілі трансдермальюго застосування біологічно активні речовини відповідно до винаходу можна включати у відповідні підхожі носії (пластири), наприклад, із поліакрилатів. Для збільшення швидкості звільнення біологічно активних речовин можуть добавлятися підхожі стимулятори.
В якості терапевтично ефективної разової дози при оральному застосуванні пропонується доза від 1 до
5Омг.
Приклад А: Таблетки 2-(З3-диметиламіно-2-метилфеніліміно)- 10мг імідазолідин гідробромід молочний цукор б5мг кукурудзяний крохмаль 125мМг втор, фосфат кальцію розчинний крохмаль Змг стеарат магнію 4мг колоїдна кремнієва кислота 4мг
Всього 251мг
Одержання:
Біологічно активну речовину змішують з однією частиною допоміжної речовини, інтенсивно розмішують з водним розчином розчинного крохмалю і гранулюють звичайним способом за допомогою сита. Гранулят змішують із залишком допоміжної речовини і запресовують в ядра драже вагою 250мг, які потім дражують звичайним способом за допомогою цукру, тальку і гумміарабіка.
Приклад Б: Ампули 2-(З3-диметиламіно-2-метилфеніліміно)- 1,0мг імідазолідин гідробромід хлористий натрій 18,0мг дист. вода - до загального об'єму 2,0мл
Одержання:
Біологічно активну речовину і хлористий натрій розчиняють у воді і в атмосфері азоту розфасовують у скляні ампули.
Приклад В: Краплі 2-(З-диметиламіно-2-метилфеніліміно)- 0,02г імідазолідин гідробромід метиловий ефір п-оксибензойної кислоти 0,07г пропіловий ефір п-оксибензойної кислоти 0,03г демінералізована вода - до загального об'єму 100мл
Приклад Г. Ін'єкційний розчин 2-(З3-диметиламіно-2-метилфеніліміно)- 1,5 частини імідазолідин гідробромід натрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти 0,2 частини дист. вода - до загального об'єму 100,0 частин
Одержання:
Біологічно активну речовину і натрієву сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти розчиняють у достатній кількості води, після чого розчин доводять водою до бажаного об'єму. Розчин відфільтровують від суспендованих частинок і в асептичних умовах розфасовують в ампули об'ємом 2мл. По закінченню ампули стерилізують і запаюють. Кожна ампула містить 20мг біологічно активної речовини.
Перевага описаних сполук полягає в тому, що вони діють, у першу чергу, на уретру і не роблять ніякої або роблять незначну дію на серцево-судинну систему.
Селективна фармакологічна дія сполук відповідно до винаходу показана на прикладі 2 з 2-(6-бром-3- диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідином - і на сполукі, взятій для порівняння - фенілефрині -шляхом вимірювання інтралюмінального тиску уретри і кров'яного тиску у кроликів.
Самки білого японського кролика (вага від 3,0 до З3,5кг) оанестезують уретаном (г/кг внутрішньочеревинно). Поліетиленова канюля з допомогою маленького розтину вводиться в сечовий міхур.
Зміни інтралюмінального тиску в уретрі визначаються за допомогою балона, який містить біля 1,5мл води при 37"С. Інтрауретральний тиск реєструється на приладі Поліграф за допомогою перетворювача стискаючої напруги.
У відкритій частині горла вводять канюлю в Агегїіа сагоїїх для вимірювання кров'яного тиску, одночасно для підтримки дихання інгубують трахею. Зміни кров'яного тиску реєструються на Поліграфі через перетворювач стискаючої напруги. Частоту серцевих скорочень вимірюють тахометром.
Фенілефрин і сполуку з прикладу 2 вводять внутрішньовенно через поліетиленову канюлю в ,Мепа
Тетогаїїз. Порівнюють дозування ЗОмкг/кг фенілефрину і 1Омкг/кг сполуки з прикладу 2.
Порівняння з фенілефрином показує, що сполука відповідно до винаходу з прикладу 2 має приблизно в 2,13 рази більш високу ефективність і приблизно в 4,3 рази більшу тривалість дії щодо скорочення уретри. У порівнянні з цим підвищення кров'яного тиску у випадку сполуки відповідно до винаходу було тільки в 1,39 рази більш високим, ніж у випадку сполуки для порівняння -фенілефрину. Примітно, що тривалість підвищення кров'яного тиску у порівнянні з випадком використання фенілефрину збільшується лише несуттєво (у 1,17 рази). Ці досліди доводять, що сполуки відповідно до винаходу діють вибірково на уретру. В якості вибіркових са -адренорецепторних агоністів сполуки відповідно до винаходу є підхожими для лікування нетримання сечі, особливо стресового нетримання.
Результати дослідів подані в таблиці
Таблиця
Скорочення Трива Підвищення Трива уретри лість кров'я лість дії ного тиску | дії лад2
Дані в 905
Приклад 2 « 2-(6-Бром-3-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідин

Claims (16)

1. Фармацевтична композиція для лікування нетримання сечі, особливо стресового нетримання, що містить активну речовину і звичайні допоміжні речовини і/або наповнювачі, яка відрізняється тим, що як активну . (04 . - речовину вона містить "- - агоніст загальної формули І або 1" або Н г, в яких замісники означають: У - незаміщений або заміщений фенільний або нафтильний залишок, Хх --МН-, -СНо- або -ОСН»е-, (0,4 А А А - . - . . або /- агоніст являє собою сполуку тіаменідин, а також їх фармакологічно прийнятні солі, що є продуктами приєднання кислоти.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій Х в сполуці формули І або І являє собою -МН-.
3. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій сполука формули І або І являє собою тіаменідин. . й- б .
4. фармацевтична композиція за п. 1, у якій 1. -агоніст має загальну формулу Іб або ІІ:
в. в" З в" в' у Іб, в хи Ї 0 - В в" в" ІІ, в яких В", В2, ВУ, ВУ, ВЗ незалежно один від одного кожний означає: водень, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, циклоалкіл, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, алкокси, що містить від одного до шести атомів вуглецю, галоїд, трифторметил, трифторметокси або МАВ", де В означає водень, циклоалкіл, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, або ацил, що містить від двох до чотирьох атомів вуглецю, В' означає водень, циклоалкіл, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, або ацил, що містить від двох до чотирьох атомів вуглецю; або А ї В" разом з атомом азоту утворюють п'яти- або шестичленне насичене або ненасичене кільце, що може містити до двох додаткових гетероатомів із групи: кисень, сірка або азот, причому кожен додатковий атом азоту може бути заміщений алкілом, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю; або Ре ії В" разом з атомом азоту утворюють фталімідогрупу,
а також їх фармакологічно прийнятні солі, що є продуктами приєднання кислоти.
5. Фармацевтична композиція за п. 4, у якій ВЕ", В2, ВУ, ВУ, В? незалежно один від одного кожний означає: водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, переважно метил, циклопропіл, алкокси, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, переважно метокси, галоїд, трифторметил, трифторметокси або МАЗВ", де А? являє собою водень, циклоалкіл, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, переважно метил або ацетил, В" означає водень, циклопропіл, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, переважно метил, або ацетил; або Ре ії В" разом з атомом азоту утворюють фталімідогрупу.
6. Фармацевтична композиція за п. 4, у якій В", В, ВУ, ВУ, В? незалежно один від одного кожний має зазначене нижче значення: водень, етил, метил, циклопропіл, фтор, хлор, бром, трифторметил або МВВ", де А? являє собою водень, метил або ацетил, В" являє собою водень, метил або ацетил; або Р і Е" разом з атомом азоту утворюють фталімідогрупу.
7. Фармацевтична композиція за п. 4, у якій замісники означають: В!- водень, етил, метил, фтор, хлор, бром або трифторметил, В2- метил, фтор, хлор, бром або МВВ", де ВЗ являє собою водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, переважно метил, ацил, що містить від двох до чотирьох атомів вуглецю, переважно ацетил, і В" являє собою водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, переважно метил, ацил, що містить від двох до чотирьох атомів вуглецю, переважно ацетил, або Р і Е" разом з атомом азоту утворюють фталімідогрупу; ВЗ - водень, фтор, хлор, бром, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, переважно метил, аміно або циклопропіл; ВІ - водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, переважно метил, фтор, хлор, бром або трифторметил; ВО- водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, переважно етил або метил, фтор, хлор, бром або трифторметил.
8. Фармацевтична композиція за п. 4, у якій замісники означають: В!- водень або метил; В: - метил, хлор, трифторметил, аміно- або диметиламіногрупу; ВЗ-- водень, метил, хлор або бром; Ви - водень; Во- водень, метил, метокси, хлор або бром.
9. Фармацевтична композиція за п. 4, що містить як сполуку формули Іб або ІІ: 2-(З-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідин, 2-(6-бром-3-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідин, 2-(5-аміно-2-хлор-4-метилфеніліміно)-імідазолідин, 2-(3-аміно-2-метилфеніліміно)-імідазолідин, або 2-(2-хлор-5-трифторметилфеніліміно)-імідазолідин, 2-(2-метил-3-фталімідофеніліміно)-імідазолін, 2-(4,6-дибром-З-диметиламіно-2-метилфеніламіно)-імідазолін, 2-(4-бром-3-диметиламіно-2-метилфеніламіно)-імідазолін, 2-(6-хлор-3-диметиламіно-2-метилфеніламіно)-імідазолін, 2-(6-хлор-3-фталімідофеніліміно)-імідазолін.
10. Похідні феніламіноіїмідазолідину загальної формули Іб або Ії,
в. в" М М в? д! Н у Іб,
н М в" в' ІЇ, в яких замісники означають: В! - водень, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, циклоалкіл, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, алкокси, що містить від одного до шести атомів вуглецю, галоїд, трифторметил або трифторметокси; вг- МА5В", де А? являє собою циклоалкіл, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, В' являє собою циклоалкіл, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, ацил, що містить від двох до чотирьох атомів вуглецю, або В ї 7 разом з атомом азоту утворюють п'яти- або шестичленне насичене або ненасичене кільце, що може містити до двох додаткових гетероатомів із групи: кисень, сірка або азот, причому кожен додатковий атом азоту може бути заміщений алкілом, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, переважно метилом; або РЕ і В" разом з атомом азоту утворюють фталімідогрупу; ВЗ - водень, галоїд, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, алкокси, що містить від одного до шести атомів вуглецю, трифторметил або трифторметокси; ВІ- водень, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, або галоїд; Во - водень, алкіл, що містить від одного до шести атомів вуглецю, алкокси, що містить від одного до шести атомів вуглецю, галоїд, трифторметил або трифторметокси; а також їх фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі, за винятком 2-(3-діетиламіно-2-метил)- імідазолідину і 2-(3-диметиламіно-2,6-дихлорфеніламіно)-імідазоліну.
11. Похідні феніліміноімідазолідину загальної формули Іб або І! за п. 10, у яких замісники означають: В! - водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, циклопропіл, алкокси, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, галоїд, трифторметил або трифторметокси; В2- -МА5В", де ВЗ являє собою циклоалкіл, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, В" являє собою водень, циклопропіл, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, або ацетил, або ВВ ї 27 разом з атомом азоту утворюють фталімідогрупу; ВЗ - водень, галоїд, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, алкокси, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, трифторметил або трифторметокси; ВІ- водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, галоїд; В? - водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, алкокси, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, галоїд, трифторметил або трифторметокси.
12. Похідні феніліміноімідазолідину загальної формули (Іб) або І! за п. 10, в яких замісники означають: В! - водень, алкіл, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, переважно метил, циклопропіл, алкокси, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, переважно метокси, галоїд, переважно хлор або бром, трифторметил; вг- -М85В", де В? являє собою циклопропіл, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, переважно метил, В' являє собою водень, алкіл, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, переважно метил, або Ре ії В" разом з атомом азоту утворюють фталімідогрупу; ВЗ - водень, алкіл, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, переважно метил, циклопропіл, алкокси, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, переважно метокси, галоїд, переважно хлор або бром, трифторметил; Ви - водень, алкіл, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, переважно метил, циклопропіл, алкокси, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, переважно метокси, галоїд, переважно хлор або бром; Во - водень, алкіл, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, переважно метил, циклопропіл, алкокси, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, переважно метокси, галоїд, переважно хлор або бром, трифторметил.
13. Похідні феніліміноімідазолідину загальної формули Іб або ІІ за п. 10, в яких замісники означають: В!- водень або метил, В2- МАВ", де Р5-- метил, Р" - водень або метокси; або ВВ ї 27 разом з атомом азоту утворюють фталімідогрупу;
ВЗ - водень, метил, фтор, хлор або бром; Ви - водень; Во - водень, метил, хлор або бром.
14. Похідні феніліміноімідазолідину загальної формули Іб або І| за п. 10, що являють собою: 2-(З-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідин, 2-(6-бром-3-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолідин, 2-(2-метил-3-фталімідофеніліміно)-імідазолін, 2-(4,6-дибром-З-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолін, 2-(4-бром-3-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолін, 2-(6-хлор-3-диметиліміно-2-метилфеніліміно)-імідазолін, 2-(6-хлор-3-фталімідофеніламіно)-імідазолін, або їх фармакологічно прийнятні солі.
15. Похідні феніліміноімідазоліну загальної формули Іб або ІІ по п. 10, що являють собою: 2-(З3-диметиламіно-2-метилфеніліміно)-імідазолін, 2-(6-бром-3-диметиламіно-2-метилфеніламіно)-імідазолін, або їх фармацевтично прийнятні солі.
16. Фармацевтична композиція, що має властивості альфа! -агоніста, яка містить активну речовину і звичайні допоміжні речовини і/або наповнювачі, яка відрізняється тим, що як активну речовину містить сполуку загальної формули Іб або І! за одним з пп. 10 - 15.
UA97115588A 1995-04-20 1996-04-13 ItarasPHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON a1L-AGONSISTS FOR TREATING INCONTINENCE (VARIANTS) AND PHENYLAMINOIMIDASOLIN (VARIANTS) UA62913C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19514579A DE19514579A1 (de) 1995-04-20 1995-04-20 Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
PCT/EP1996/001568 WO1996032939A1 (de) 1995-04-20 1996-04-13 VERWENDUNG VON α1L-AGONISTEN ZUR BEHANDLUNG DER HARNINKONTINENZ

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA62913C2 true UA62913C2 (en) 2004-01-15

Family

ID=7759982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97115588A UA62913C2 (en) 1995-04-20 1996-04-13 ItarasPHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON a1L-AGONSISTS FOR TREATING INCONTINENCE (VARIANTS) AND PHENYLAMINOIMIDASOLIN (VARIANTS)

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6268389B1 (uk)
EP (2) EP1285653A1 (uk)
JP (2) JP3379960B2 (uk)
KR (1) KR19990007985A (uk)
CN (1) CN1119148C (uk)
AR (1) AR002043A1 (uk)
AU (1) AU719710B2 (uk)
BG (1) BG64116B1 (uk)
BR (1) BR9608049A (uk)
CA (1) CA2214338C (uk)
CZ (1) CZ327197A3 (uk)
DE (2) DE19514579A1 (uk)
EE (1) EE04416B1 (uk)
ES (1) ES2279521T3 (uk)
HR (1) HRP960187A2 (uk)
HU (1) HUP9801599A3 (uk)
IL (1) IL117956A (uk)
MX (1) MX9707570A (uk)
NO (1) NO974821L (uk)
NZ (1) NZ307509A (uk)
PE (1) PE44297A1 (uk)
PL (1) PL184881B1 (uk)
RU (2) RU2230061C2 (uk)
SK (1) SK138097A3 (uk)
TR (1) TR199701212T1 (uk)
TW (1) TW403739B (uk)
UA (1) UA62913C2 (uk)
UY (1) UY24206A1 (uk)
WO (1) WO1996032939A1 (uk)
YU (1) YU24496A (uk)
ZA (1) ZA963131B (uk)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
SG72827A1 (en) * 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
US6503935B1 (en) 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
GB9906192D0 (en) 1999-03-18 1999-05-12 Medical Res Council Photoreleasable compounds
US6323231B1 (en) 2000-02-17 2001-11-27 Abbott Laboratories Use of α1A adrenoceptor agonists with α1B and α1D antagonism for the treatment of stress urinary incontinence
US6602897B2 (en) 2000-10-14 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
EA200300460A1 (ru) * 2000-10-14 2004-02-26 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ м-АМИНОФЕНИЛИМИНОИМИДАЗОЛИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ
GB0030580D0 (en) * 2000-12-15 2001-01-31 Medicare Man Consultancy Ltd Composition and method
US6660772B2 (en) 2001-02-01 2003-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methanesulfonamidophenyl)ethanol for treating urinary incontinence
DE10104369A1 (de) * 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von 2-Amino-(4-hydroxy-2-methansulfonamidophenyl)ethanol zur Behandlung der Harninkontinenz
US20020169193A1 (en) * 2001-02-10 2002-11-14 Pascale Pouzet Alkylphenyliminoimidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
DE10106214A1 (de) * 2001-02-10 2002-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz
GB0114008D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Perry Robert E New therapautic use
US6455557B1 (en) 2001-11-28 2002-09-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine
US20040220240A1 (en) * 2001-11-28 2004-11-04 Pellegrini Cara A. Method of increasing the extent of absorption of tizanidine
US6703409B2 (en) 2002-01-31 2004-03-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg 2′-Halo-3′,5′-dialkoxyphen-1′-yl-imino-2-imidazolidine and the use thereof as a drug
EP1333028A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 2'-Halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence
PL373410A1 (en) * 2002-02-01 2005-08-22 F.Hoffman-La Roche Ag Substituted indoles as alpha-1 agonists
DE10352132A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten
BRPI0806940A2 (pt) * 2007-02-02 2014-05-06 Hoffmann La Roche 2-amino-oxazolinas como ligantes taar1 para distúrbios do snc
MX2009008465A (es) * 2007-02-15 2009-08-20 Hoffmann La Roche Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos de taar1.
EP2182935A1 (en) * 2007-08-02 2010-05-12 F. Hoffmann-Roche AG The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
AU2008286823A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
WO2009023758A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Allergan, Inc. Heterocyclyl substituted fused carbocyles useful in the treatment of conditions such as glaucoma and pain
JP4168086B1 (ja) * 2008-04-16 2008-10-22 国立大学法人福井大学 イミダゾリン誘導体
US8242153B2 (en) * 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
BRPI0916363A2 (pt) * 2008-07-24 2018-05-29 Hoffmann La Roche derivados de 4,5-di-hidro-oxazol-2-ila
GB2466622A (en) * 2008-12-23 2010-06-30 Trinity College Dublin Alpha2-Adrenoceptor Ligands
US20100311798A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Decoret Guillaume 2-aminooxazolines as taar1 ligands
US8354441B2 (en) * 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
WO2012008565A1 (ja) * 2010-07-16 2012-01-19 日本ケミファ株式会社 イミダゾリン誘導体
NZ608069A (en) 2010-10-06 2014-06-27 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
JPWO2015152196A1 (ja) * 2014-03-31 2017-04-13 東レ株式会社 イミダゾリン誘導体及びその医薬用途
BR112018015389B1 (pt) 2016-03-17 2023-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivado de 5-etil-4-metil-pirazol-3-carboxamida, seu processo de fabricação, preparação farmacêutica oral e uso

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2899426A (en) * 1959-08-11 Synthesis of l
DE71554C (de) * B. BROCKHUES, in Firma BROCKHUES & ClE, in Köln a. Rh Leicht transportable Nothlaschung für Schienenbrüche
US2744910A (en) * 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts
US2915431A (en) * 1956-07-17 1959-12-01 Lab Robert & Carriere Sa Des 2-(2'-isopropyl-4'-chloro-5'-methyl)-phenoxymethyl-2-imidazoline and its pharmaceutical uses
US3081222A (en) * 1960-03-11 1963-03-12 Us Rubber Co Fungicides
US3190802A (en) * 1961-10-09 1965-06-22 Boehringer Sohn Ingelheim Shaving composition and method of using same
AT285599B (de) 1968-06-21 1970-11-10 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen trisubstituierten 2-Arylaminoimidazolinen und ihren Salzen
BE754820R (fr) * 1969-08-13 1971-02-15 Schering Ag Nouveaux derives de pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs
DE2316377C3 (de) 1973-04-02 1978-11-02 Lentia Gmbh, Chem. U. Pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 Muenchen Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-amino-2-imidazolin-Derivaten und von deren Salzen
FR2269341B1 (uk) * 1974-04-30 1978-07-28 Castaigne Sa
MTP837B (en) * 1977-11-07 1979-10-22 Hoffman La Roche And Co Aktien Derivatives 2 finino-imidazolidire
DE2806775A1 (de) * 1978-02-17 1979-08-30 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2806811A1 (de) 1978-02-17 1979-08-23 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltene arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2811847A1 (de) 1978-03-17 1979-09-20 Lentia Gmbh Neue arylaminoimidazolinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
US4226713A (en) 1978-04-24 1980-10-07 Goldberg Jack M Diagnostic agents
US4262005A (en) * 1978-05-31 1981-04-14 The Boots Company Limited Compounds, compositions and methods for controlling pests
US4323570A (en) * 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
DE2854659A1 (de) * 1978-12-18 1980-07-10 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 3,4-disubstituierte 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
US4226773A (en) * 1979-05-07 1980-10-07 Abbott Laboratories Pyrazolyl amino imidazolines as diuretic agents
DE2949287A1 (de) 1979-12-07 1981-06-11 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
DE3168754D1 (en) * 1980-07-09 1985-03-21 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
EP0070084A3 (en) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazoline derivatives
DE3133886A1 (de) 1981-08-27 1983-03-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-arylazo-2-imidazoline, acylderivate derselben, verfahren zu ihrer herstellung und die verwendung zur bekaempfung von ekto- und/oder endoparasiten
US4517199A (en) * 1981-11-20 1985-05-14 Alcon Laboratories, Inc. Method for lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles
CA1201066A (en) * 1981-11-20 1986-02-25 Alcon Laboratories, Inc. N-¬3,5-dichloro-4-(2-imidazolidinylideneamino)- phenyl|-acetamide solutions for lowering intraocular pressure
US4644007A (en) * 1981-11-20 1987-02-17 Alcon Laboratories, Inc. 3-chloro-4-(4,5-dihydro-1H-imidazo-2-yl)-amino-5-alkylbenzoic acids, esters, salts, compositions and methods
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
FR2521140A1 (fr) 1982-02-05 1983-08-12 Synthelabo Derives d'imidazolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
GB8333835D0 (en) * 1983-12-20 1984-02-01 Beecham Group Plc Compounds
EP0236636A3 (en) * 1986-02-07 1988-12-07 Alcon Laboratories, Inc. Use of clonidine derivatives for the preparation of ocular hemostatic agents
US4587257A (en) * 1984-12-14 1986-05-06 Alcon Laboratories, Inc. Control of ocular bleeding using clonidine derivatives
US4861904A (en) * 1986-04-17 1989-08-29 Agency Of Industrial Science And Technology Schiff base metal complex compounds, and organometallic ultrathin film composed thereof and oxygen separation films composed thereof
GB8610909D0 (en) * 1986-05-03 1986-06-11 Beecham Group Plc Compounds
US4861189A (en) * 1987-02-26 1989-08-29 Kajima Corporation System for paving inclined and/or curved surfaces
US4801617A (en) 1987-04-06 1989-01-31 Leclerc Gerard Iminoimidazolidines useful in lowering intraocular pressure
DE3712385A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Boehringer Ingelheim Kg 2-(phenylimino)imidazolidine
CA2024428A1 (en) * 1989-09-06 1991-03-07 Masayuki Ishikawa Agent for treating urinary obstruction
US5237072A (en) * 1990-02-06 1993-08-17 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5130441A (en) * 1990-02-06 1992-07-14 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
IE911994A1 (en) * 1990-07-03 1992-01-15 Akzo Nv 5-isothiazolamine derivatives
WO1994008040A1 (en) * 1992-09-25 1994-04-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof
US5237032A (en) * 1992-09-30 1993-08-17 Istituto Guido Donegani S.P.A. Microwave processing of carbonate monomers
EP0599697A1 (fr) * 1992-11-24 1994-06-01 Synthelabo Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5447916A (en) * 1993-07-30 1995-09-05 Chiron Corporation Peptoid alpha-1 adrenergic receptor ligands
EP0741709B1 (en) 1994-01-24 2001-07-25 Allergan Sales, Inc. Aromatic 2-amino-imidazole derivatives as alpha-2a adrenoceptor agonists
FR2719844B1 (fr) * 1994-05-10 1996-06-07 Synthelabo Dérivés de 5,6-dihydro-4h-thiéno[3,4-c]pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
US6602897B2 (en) * 2000-10-14 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence

Also Published As

Publication number Publication date
EE9700267A (et) 1998-06-15
RU2230061C2 (ru) 2004-06-10
NZ307509A (en) 2000-06-23
UY24206A1 (es) 2000-08-21
US7019021B2 (en) 2006-03-28
MX9707570A (es) 1997-12-31
HUP9801599A3 (en) 1999-04-28
EE04416B1 (et) 2005-02-15
JPH11503738A (ja) 1999-03-30
EP1285653A1 (de) 2003-02-26
AU5687896A (en) 1996-11-07
PE44297A1 (es) 1997-10-27
NO974821D0 (no) 1997-10-17
HUP9801599A2 (hu) 1999-01-28
CA2214338C (en) 2010-10-19
US6858594B2 (en) 2005-02-22
ES2279521T3 (es) 2007-08-16
DE19514579A1 (de) 1996-10-24
TW403739B (en) 2000-09-01
DE59611411D1 (de) 2007-02-22
SK138097A3 (en) 1998-02-04
AR002043A1 (es) 1998-01-07
US20020040150A1 (en) 2002-04-04
KR19990007985A (ko) 1999-01-25
JP4141763B2 (ja) 2008-08-27
IL117956A0 (en) 1996-08-04
CZ327197A3 (cs) 1998-05-13
PL184881B1 (pl) 2003-01-31
EP0821585B1 (de) 2007-01-10
YU24496A (sh) 1998-12-23
EP0821585A1 (de) 1998-02-04
US20040198796A1 (en) 2004-10-07
BG101966A (en) 1998-09-30
BG64116B1 (bg) 2004-01-30
JP3379960B2 (ja) 2003-02-24
BR9608049A (pt) 1999-01-26
JP2003064058A (ja) 2003-03-05
HRP960187A2 (en) 1997-12-31
NO974821L (no) 1997-10-17
CA2214338A1 (en) 1996-10-24
CN1180311A (zh) 1998-04-29
PL324041A1 (en) 1998-05-11
US20030114425A1 (en) 2003-06-19
CN1119148C (zh) 2003-08-27
ZA963131B (en) 1996-10-21
TR199701212T1 (xx) 1998-03-21
IL117956A (en) 2001-11-25
WO1996032939A1 (de) 1996-10-24
RU2003104267A (ru) 2004-08-27
AU719710B2 (en) 2000-05-18
US6268389B1 (en) 2001-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA62913C2 (en) ItarasPHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON a1L-AGONSISTS FOR TREATING INCONTINENCE (VARIANTS) AND PHENYLAMINOIMIDASOLIN (VARIANTS)
AU2002366278B2 (en) CIS-2,4,5- triphenyl-imidazolines and their use in the treatment of tumors
KR20010022877A (ko) 신경계 장애를 치료하기 위한 헤테로사이클릭 비닐에테르
US3803324A (en) Amino-guanidine derivatives useful for regulating blood pressure
US6492407B2 (en) Pharmaceutical compositions containing triazolones and methods of treating neurodegenerative disease using triazolones
US3927011A (en) 2-Aminoalkyl-1-(pyridylcarbonylphenyl)imidazole compounds
US4421753A (en) 1-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-substituted-piperazines
US5025015A (en) Thioformamidines, and use as medicaments
GB2096987A (en) Substituted imidazole and imidazole derivatives and their preparation and use
EP0251141A1 (en) Piperazine compounds, process for preparing them, pharmaceutical composition and use
EP0050407A1 (en) 3,5-Disubstituted-1,2,4-triazole compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA04007250A (es) 2??-halo-3??, 5??-dialcoxi-fen-1??-il-imino-2-imidazolidinas y su uso como un farmaco.
EP0156163A1 (en) Pharmaceutical product for the treatment of hypertension and thromboembolic diseases
EP1341777B1 (en) 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence
EP0457331B1 (en) Piperidine derivatives and antiulcer composition containing the same
US3849575A (en) Thiosemicarbazones as anti-fertility agents
CA1322525C (en) Use of 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones as antidepressants
US3549756A (en) Antitrichomonal compositions containing 1-substituted - 2 - morpholinyl or thiamorpholinyl-5-nitroimidazoles