SK138097A3

SK138097A3 - Phenyliminoimidazolidine, method of producing, pharmaceutical composition containing the same and its use

Info

Publication number: SK138097A3
Application number: SK1380-97A
Authority: SK
Inventors: Franz Esser; Helmut Staehle; Sven Luettke; Ikunobu Muramatsu; Hisato Kitagawa; Shuji M D Uchida
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1995-04-20
Filing date: 1996-04-13
Publication date: 1998-02-04
Also published as: MX9707570A; WO1996032939A1; US7019021B2; TR199701212T1; CA2214338A1; US6858594B2; PL184881B1; JP2003064058A; EP0821585B1; NO974821D0; HUP9801599A2; IL117956A0; KR19990007985A; CZ327197A3; DE59611411D1; NZ307509A; EE04416B1; AU719710B2; JPH11503738A; BG101966A

Description

Fenyliminoimidazolidín, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie

Oblasť techniky

Súčasný vynález sa týka fenyliminoimidazolidínu ako ^alL^-aS^on^^stu’ ^sPÔsobu jeho výroby a použitia ai£-agonistov pri príprave liečiv na liečbu močovej inkontinencie.

Doterajší stav techniky

Príčinou stresovej inkontinencie u žien je väčšinou slabosť v spodine panvovej, napríklad po viacerých ťažkých pôrodoch. Môže však spočívať aj v poruchách inervácie spodiny panvovej, vrodenom príliš krátkom močovode alebo, zriedkavo, v operatívnom porušení uzatváracieho svalstva. Pokles hladiny estrogénov v postmenopauzálnom období podporuje stresovú inkontinenciu.

Stresovou inkontinenciou sa označuje náhla strata moču, ktorá je zapríčinená neschopnosťou vyprázdniť močový mechúr pri nenápadnej motorike mechúra počas výskytu vnútrobrušného vzostupu tlaku zapríčineného kašľom, tlačením, kýchnutím, dvíhaním ťažkých bremien a podobne.

Prekvapujúco sa ukázalo, že a^^-podtyp adrenergného receptoru má značný vplyv na kontinenčný mechanizmus tonizácie močovodu.

Podstata vynálezu

Vynález sa vzťahuje na použitie a-^^-agonistov adrenergného receptoru na liečbu močovej inkontinencie, zvlášť stresovej inkontinencie, prípadne na prípravu liečiv na liečbu močovej inkontinencie, zvlášť stresovej inkontinencie. Zvláštny záujem je o použitie aminoimidazolínov všeobecného vzorca

ako aj ich farmakologicky prijateľných kyslých adičných solí.

Vo všeobecnom vzorci (I)

Y znamená voliteľne substituovaný fenylový alebo naftylový zvyšok, alebo

Y znamená 5- alebo 6-členný, voliteľne maximálne nenasýtený a voliteľne substituovaný heterocyklický kruh, ktorý ako heteroatómy obsahuje kyslík, síru, alebo dusík, a

X znamená -NH-, -CH₂-, -OCH₂-, -O-CHCH₃-, -CH=N-NH-, -N=Nalebo -NZ-, kde Z = -CH₂-CH=CH₂ alebo cyklopropylmetyl.

Výhodné sú väzby, v ktorých X je -NH- a/alebo Y je voliteľne substituovaný tienyl, furyl, pyrol, tetrahydropyrolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyranyl, 1,3-tiazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, tetrazolyl, izotiazolyl, pyrimidinyl, tiazolyl, tiadiazinyl alebo piperidinyl, ktorý je cez uhlíkový atóm naviazaný na skupinu X. Výhodné je napríklad použitie tiamenidínu.

Na toto použitie sú výhodné imidazolíny všeobecného vzorca

(Ib) prípadne imidazolidíny všeobecného vzorca

kde

R¹, R^, r\ R⁴, sú nezávisle od seba definované nasledovne: vodík, C^-Cg-alkyl, výhodne Cj-C^-alkyl, zvlášť výhodne metyl, C^-Cg-cykloalkyl, výhodne cyklopropyl, C^-Cg-alkoxy, výhodne C-^-C^-alkoxy, zvlášť výhodne metoxy, halogén, výhodne chlór alebo bróm, CF^, -OCF3, alebo NR⁶R⁷, kde r6 znamená vodík, C^-Cg-cykloalkyl, C^-Cg-alkyl, výhodne C-£-C₄-alkyl, zvlášť výhodne metyl, alebo C2~C₄-acyl, zvlášť výhodne acetyl, n

R' vodík, C^-Cg-cykloalkyl, výhodne cyklopropyl, C^-Cg-alkyl, výhodne C-^-C^-alkyl, zvlášť výhodne metyl, alebo C2-C₄-acyl, zvlášť výhodne acetyl; alebo *7

R° a R' tvoria spolu s atómom dusíka 5- alebo

6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý môže obsahovať až po dva ďalšie heteroatómy zo skupiny kyslík, síra alebo dusík, pričom každý ďalší atóm dusíka môže byť substituovaný C-^-C^-alkylom, výhodne metylom;

alebo R° a R' tvoria spolu s dusíkovým atómom ftalimido; alebo “17.

R^A a R tvoria spolu nakondenzovaný pyrazol vzorca

R⁸ C^L-^-alkyl, alebo nakondenzovaný výhodne metyl; tiadiazol vzorca

pričom a R^ sú ako to bolo definované vyššie, a výhodne znamenajú vodík, ako aj ich farmakologicky prijateľné kyslé adičné soli.

Vzorce I a I’, prípadne Ib a II predstavujú rovnocenné tautomérne štruktúry. Opis jednej štruktúry (napríklad Ib) vždy zahŕňa aj druhú štruktúru (napríklad II).

Výhodné sú ďalej imidazolíny všeobecného vzorca Ib

v ktorom

R³· je vodík, etyl, metyl, fluór, chlór, bróm alebo CF^,

R^ je metyl, fluór, chlór, bróm alebo -NR^R⁷, kde r6 je vodík, C₁-C₄-alkyl, výhodne metyl, C₂-C₄-acyl, výhodne acetyl, a

R⁷ je vodík, C₁-C₄-alkyl, výhodne metyl, C₂-C₄-acyl, výhodne acetyl, alebo

R^ a R⁷ spolu s atómom dusíka tvoria ftalimido;

R³ je vodík, fluór, chlór, bróm, alkyl, výhodne metyl,

NH₂ alebo cyklopropyl;

R^ je vodík, C^-C₄-alkyl, výhodne metyl, fluór, chlór, bróm alebo CF^;

r5 je vodík, C-^-C^-alkyl, výhodne etyl alebo metyl, fluór, chlór, bróm alebo CF^;

R alebo R tvoria spolu s nakondenzovaným pyrazolom vzorca

kde R⁸ je metyl, alebo nakondenzovaný tiadiazol vzorca

pričom R³, a R^ sú ako to bolo definované vyššie, a výhodne znamenajú vodík; zvlášť také, kde R³- je vodík alebo metyl;

R^ je metyl, chlór, CF^, NH2 alebo

Q

R je vodík, metyl, chlór alebo bróm;

R^ je vodík;

R³ je vodík, metyl, metoxy, chlór alebo bróm.

Zvlášť sa zdôrazňuje použitie nasledovných zlúčenín:

2-(3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidín,

2-(6-bróm-3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidín,

2-(5-amino-2-chlór-4-metylfenylimino)imidazolidín,

2-(3-amino-2-metylfenylimino)imidazolidín, alebo

2-(2-chlór-5-trifluórmetylfenylimino)imidazolidín.

Ako heterocyklické príklady pre zvyšok NR°R' sa uvádzajú: pyrol, £. -pyrolín, pyrolín, tetrahydropyrol, pyrolidín, pyrolidinon, imidazol, imidazolín, 1,3-tiazol, piperidín, piperazín, 4-Cj až C^-alkylpiperazín, až C^-alkylpiperazín, 2,5-diketopiperazín, výhodne N-metylpiperazín, morfolín, tiomorfolín, ftalimido, sukcínimido.

Ako alkyl v zmysle uvedenej definície, aj ak sú súčasťou iných zvyškov, sa rozumejú vetvené alebo nevetvené alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ako príklad sa uvádzajú: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, izobutyl, n-butyl, izobutyl, sek.-butyl a terc.-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl.

Cykloalkyl vo všeobecnosti znamená jeden nasýtený cyklický uhľovodíkový zvyšok s 3 až 6 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými ha6 logénovými atómami jednej hydroxyskupiny, alkylskupiny, výhodne metylskupiny, ktoré môžu byt medzi sebou rovnaké alebo rôzne. Ako príklady sa uvádzajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl.

Čast imidazolu definovaného vo všeobecnom vzorci lb je nová. Vynález sa preto vzťahuje aj na nové substituované 2-fenylimino-imidazolidíny, ich použitie ako liečivo, ako aj na spôsoby ich prípravy.

2-(Fenylimino)-imidazolidíny, ich príprava a ich použitie ako liečivo sú známe, ako napríklad z DE-OS 19 29 250 a 23 16 377, pričom u tam opísaných zlúčenín sa dôraz kládol na vlastnosti znižujúce krvný tlak.

Substituované 2-(fenylimino)-imidazolidíny všeobecného vzorca II

vykazujú prekvapujúce farmakologické vlastnosti a sú zvlášť vhodné na liečbu močovej inkontinencie.

Predmetom vynálezu sú tak zlúčeniny všeobecného vzorca

II

(II) kde

R¹ môže znamenať vodík, C^-Cg-alkyl, výhodne C-^-C^-alkyl, zvlášť výhodne metyl, C^-Cg-cykloalkyl, výhodne cyklopropyl, C^-Cg-alkoxy, výhodne C-^-C^-alkoxy, zvlášť výhodne metoxy, halogén, výhodne chlór alebo bróm, CF^ alebo -OCF^;

môže znamenať -NR^R^, kde r6 môže znamenať vodík, Cg-Cg-cykloalkyl, C-^-Cg-alkyl, výhodne C-^-C^-alkyl, zvlášť výhodne metyl, C2“C₄-acyl, zvlášť výhodne acetyl;

R môže znamenať vodík, cyklopropyl, Cg-Cg-cykloalkyl, C^-Cg-alkyl, výhodne C^-C₄-alkyl, zvlášť výhodne metyl, C2-C4-acyl, zvlášť výhodne acetyl;

alebo *7

R° a R' tvoria spolu s atómom dusíka 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy zo skupiny kyslík, síra alebo dusík, pričom každý ďalší atóm dusíka môže byť substituovaný skupinou C₁-C₄-alkyl, výhodne metyl; alebo R^ a R? tvoria spolu s atómom dusíka ftalimido;

q

R môže znamenať vodík, halogén, C^-Cg-alkyl, výhodne C-£-C₄-alkyl, zvlášť výhodne metyl, C^-Cg-alkoxy, výhodne C-^-C^-alkoxy, zvlášť výhodne vodík, metoxy, CF^ alebo -OCF₃;

R⁴ môže znamenať vodík, C^-Cg-alkyl, výhodne C^-C₄-alkyl, zvlášť výhodne metyl, vodík alebo halogén;

r5 môže znamenať vodík, Cj-Cg-alkyl, výhodne C₁-C₄-alkyl, zvlášť výhodne metyl, C-^-Cg-alkoxy, výhodne C-£-C₄-alkoxy, zvlášť výhodne metoxy, halogén, CF^ alebo -OCF^, ako aj ich farmakologicky prijateľné soli s výnimkou 2-(3-dietylamino-2-metyl)imidazolidínu.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca II sú tie, v ktorých r! znamená vodík, C^-C^-alkyl, cyklopropyl, C-^-C₄-alkoxy, halogén, CF₃ alebo -OCF₃;

R^ znamená -NR^R? , kde r6 znamená vodík, C₃-Cg-cykloalkyl, Cj-C₄-alkyl alebo acetyl,

R znamená vodík, cyklopropyl, C-^-C^-alkyl alebo acexyl, j* 7

R a R tvoria spolu s atómom dusíka ftalimido; q

R znamená vodík, halogén, C-£-C₄-alkyl, C^-C₄-alkoxy, CF₃alebo -OCF₃;

R⁴ znamená, C-^-C₄-alkyl, metyl, halogén;

r5 znamená vodík, C-^-C^-alkyl, C^-C₄-alkoxy, halogén, CF^ alebo -OCF3·, zvlášť také, kde

R¹ znamená vodík, C-^-C^-alkyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, výhodne metyl, cyklopropyl, C^-C^-alkoxy, výhodne metoxy, halogén, výhodne chlór alebo bróm, CF^;

R² znamená NRgRy, kde r6 znamená vodík, cyklopropyl, C^-C^-alkyl, výhodne metyl, *7 A 7

R' znamená vodík, C₁-C₄-alkyl, výhodne metyl, alebo R a R spolu s atómom dusíka tvoria ftalimido;

Q

R znamená vodík, C-^-Cj-alkyl, n-butyl, izobutyl, sek. butyl, výhodne metyl, cyklopropyl, C^-C^-alkoxy, výhodne metoxy, halogén, výhodne chlór alebo bróm, CF^;

r4 znamená vodík, C^-C^-alkyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, výhodne metyl, cyklopropyl, C^-C^-alkoxy, výhodne metoxy, halogén, výhodne chlór alebo bróm;

r5 znamená vodík, C^-Cj-alkyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, výhodne metyl, cyklopropyl, C^-C^-alkoxy, výhodne metoxy, halogén, výhodne chlór alebo bróm, CF^; zvlášť také, kde

R¹ je vodík alebo metyl,

R² je NR⁶R⁷, kde r6 a R⁷ znamená nezávisle od seba vodík, metyl alebo metoxy alebo ŕí 7

R° a R' spolu s atómom dusíka tvoria ftalimido;

Q

R znamená vodík, metyl, fluór, chlór alebo bróm; znamená vodík, r5 znamená vodík, metyl, chlór alebo bróm;

ako aj ich farmakologicky prijatelné kyslé adičné soli, zvlášť ich hydrobromidy alebo hydrochloridy.

Zvlášť výhodné sú napríklad nasledovné zlúčeniny

2-(3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolín,

2-(6-bróm-3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolín,

2-(5-amino-2-chlór-4-metylfenylimino)imidazolidín a 2-(3-amino-2-metylfenylimino)imidazolín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca la II možno pripraviť podlá známych analogických postupov podlá stavu techniky.

V ďalších syntetizačných schémach je znázornený výber výhodných postupov na konkrétnych príkladoch.

Syntetizačná schéma I

v etanole 1 h 60C

(II)

Na základe jednotlivých príkladov sa objasnia výhodné spôsoby na prípravu zlúčenín podľa vynálezu.

Syntetizačná schéma II h₂n CH, •NO,

KSCN

TO CH,

Η₂\/κ

NH,

Príklad 1

Metylovanie východiskového materiálu, 2-metyl-3-nitroanilínu sa môže uskutočniť aj analogicky s Leuckart-Vallachovou reakciou s použitím HC00H/CH₂0 alebo s použitím dimetyluhličitanu namiesto dimetylsíranu.

Zlúčenina 2 sa dá pripraviť bromizáciou zlúčeniny 1 za bežných reakčných podmienok

Príklad 2

Nasledovná syntetizačná schéma čeniny 2, 3 a 4 obj asňuj e prípravu zlú-

Príklad 2

Príklad 3

Príklad 4

Ďalej sú uvedené ďalšie varianty syntézy.

HCOOH -►

Η,Ν

NH,

Analogicky so spôsobom, ktorý opísal N. R. Ayyangar (Synthesis 1987, 64), sa môže pripraviť zlúčenina 5 a štruktúrne podobné zlúčeniny.

Príklad 5

Príklad 1

2-(3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidín

1. krok:

83,6 g 2-Metyl-3-nitroanilínu, 190 g KjCO^ a 260 ml vody sa spolu zahrievajú na 100 ’C. Počas 1 hodiny sa prikvapká 27 ml dimetylsulfátu, potom sa zmes zahrieva ďalšiu hodiny. Po vychladení na izbovú teplotu sa horná vrstva odseparuje a zostávajúca vodná fáza sa éterom 4 x vyextrahuje.

Spojené éterové extrakty sa skombinujú s hornou vrstvou, pomocou MgSO^ sa vysušia, a vo vákuu sa zredukujú. Získa sa 73 g N,N-dimetyl-2-metyl-3-nitroanilínu.

2. krok:

g N,N-dimetyl-2-metyl-3-nitroanilínu sa rozpustí v 800 ml metanolu a hydratuje pri 20 ’C a tlaku vodíka 5.10^ Pa (5 bar) za použitia Raneyovho niklu ako katalyzátora. Získa sa 57 g 3-dimetylamino-2-metylanilínu.

3. krok:

g 3-dimetylamino-2-metylanilínu, 1,15 1 acetónu,

36,6 g KSCN a 43,8 ml benzoylchloridu sa spolu zahrievajú 3 hodiny do spätného toku. Po vychladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes umiestni na 2,4 kg rozdrveného ľadu. Získaná zrazenina sa ohrieva spolu s 85 g KOH, 85 ml vody a 255 ml etanolu 2 hodiny na 60 “C. Po pridaní 850 ml vody sa za zníženého tlaku oddestiluje etanol;- Po spracovaní výslednej zrazeniny sa získa 72 g N-(3-dimetylamino-2-metylfenyl)-tiomočoviny.

4. krok:

g tiomočoviny z kroku 3 reaguje v 345 ml metanolu a po pridaní 22,6 ml metyljodídu sa ohrieva 2 hodiny do spätného toku. Výsledný roztok sa zredukuje za zníženého tlaku; získa sa 120 g hydrojodidu N-(3-dimetylamino-2-metylfenyl)-S-metyl-izotiomočoviny.

5. krok:

120 g tiomočoviny z kroku 4 sa ohrieva v 350 ml metanolu s 34,4 ml 1,2-diaminoetánu 17 hodín na teplotu spätného toku. Reakčná zmes sa potom vo vákuu zredukuje a zvyšok sa rozpustí vo vode. Hodnota pH sa pomocou zriedenej HCl nastaví na 7. Vodná fáza sa trikrát vyextrahuje octanom etylnatým. Potom sa vodná fáza pomocou 5N NaOH zalkalizuje a ešte trikrát sa octanom etylnatým vyextrahuje, tieto extrakty sa skombinujú, nad MgSO₄ sa vysušia a vo vákuu sa zredukujú. Získa sa tým olej, ktorý sa chromatografuje cez silikagél (eluent: toluol, dioxán, etanol, amoniak 10 : 8 : 3 : 1 = super-T).

Získa sa 17,9 g 2-(3-dimetylamino-2-metylfenyl-imino) imidazolidínu. Bod topenia 116 až 118 °C.

Príklad 2

2- (6-Bróm-3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidín

6,55 g 2-(3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidínu sa rozpustí v 75 ml chloroformu a za miešania pri 0 ’C sa zmieša s 1,53 ml brómu. Po dvoch hodinách pri O’C sa roztok za zníženého tlaku zredukuje a takto získaný zvyšok sa zmieša so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok sa éterom dvakrát vyextrahuje, potom sa vodná fáza zriedeným NaOH zalkalizuje a ešte trikrát sa éterom extrahuje. Skombinované éterové extrakty sa za zníženého tlaku zredukujú a zostávajúci zvyšok sa spracuje chromatograficky (silikagél, eluent: super-T (Príklad 1)).

Získa sa 3,4 g 2-(6-bróm-3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidínu s bodom topenia 157 až 158°C ako bieleho prášku.

Analogicky s opísanými postupmi sa pripravili nasleduj úce zlúčeniny:

2-(4-bróm-3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidín,

2-(4,6-dibróm-3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidín,

2- (6-chlór-3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidín,

2- (3-acetylamino-6-chlórfenylimino)imidazolidín, pod topenia 236 až 238^eC,

2-(2-metyl-3-ftalimidofenylimino)imidazolidín, bod topenia 189 až 190’C,

2-(6-chlór-3-ftalimidofenylimino)imidazolidín, bod topenia 239 až 241’C,

2-(5-amino-2-chlór-4-metylfenylimino)imidazolidín, bod topenia 155 až 157’C,

2-(3-amino-4-fluórfenylimino)imidazolidín, (2HC1), bod topenia 222’C,

2-(3-amino-4-metylfenylimino)imidazolidín, (HCI),

2-(3-amino-6-metylfenylimino)imidazolidín, (HCI), bod topenia 194 až 196’C,

2- (3-amino-6-chlórfenylimino)imidazolidín, (HCI), bod topenia 197 až 198°C,

2- (3-amino-4,6-dibróm-2-metylfenylimino)imidazolidín, bod topenia 154 až 155’C,

2-(3-amino-2-metylfenylimino)imidazolidín, (HCI), bod topenia 204 až 206’C.

Výhodné sú najmä nasledovné zlúčeniny:

2-(2,6-dietylfenyl-imino)imidazolidín,

2-(2-chlór-6-metylfenylimino)imidazolidín,

2-(2,6-dichlór-fenylimino)imidazolidín,

2-(2-chlór-4-metylfenylimino)imidazolidín,

2-(2,4-dichlórfenylimino)imidazolidín,

2-(2-chlór-5-trifluórmetylfenylimino)imidazolidín, 2-(5-fluór-2-metylfenylimino)imidazolidín,

2-(3-bróm-2-metylfenylimino)imidazolidín,

2-(2-chlór-3-metylfenylimino)imidazolidín,

2-(2-fluór-6-trifluórmetylfenylimino)imidazolidín, 2-(2-chlór-4-cyklopropylfenylimino)imidazolidín,

2-(4-amino-3,5-dibrómfenylimino)imidazolidín,

2-(3-fluór-4-metylfenylimino)imidazolidín,

2-(6-bróm-2-fluórfenylimino)imidazolidín,

4- (2-imidazolin-2-ylamino)-2-metylindazol,

5- chlór-4-(imidazolin-2-yl-amino)benzotiadiazol (tizanidín), 2-[(2-chlór-4-metyl-3-tienyl)amino]-2-imidazolín (tiamenidín) ,

2-(2,5-dichlórfenylimino)imidazolidín.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I a II možno obvyklým spôsobom prekonvertovať na ich fyziologicky prijateľné kyslé adičné soli. Kyseliny vhodné pre vytváranie solí sú napríklad minerálne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, dusičná, alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propiónová, maslová, kaprónová, kaprínová, valeriánová, šťaveľová, malónová, jantárová, maleínová, fumarová, mliečna, vinná, citrónová, jablčná, benzoová, p-hydroxybenzoová, p-aminobenzoová, ftalová, škoricová, salicylová, askorbová, metánsulfónová, etánfosfónová.

Výhodné sú zodpovedajúce hydrobromidy a hydrochloridy ako kyslé adičné soli.

Farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú opisované zlúčeniny, môžu byť použité vo forme kapsúl, čapíkov, roztokov, štiav, emulzií alebo dispergovateľných práškov. Zodpovedajúce tabletky môžu zmiešaním účinnej látky alebo účinných látok obsahovať známe pomocné látky, ako sú napríklad inertné riedidlá, ako je napríklad uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý alebo mliečny cukor, tužidlá ako je napríklad kukuričný škrob alebo kyselina algínová, spojivá ako je napríklad škrob alebo želatína, mazadlá ako je napríklad stearan horečnatý alebo mastenec, a/alebo prostriedky na dosiahnutie depozičného účinku, ako je karboxypolymetylén, karboxymetylcelulóza, celulózoacetátftalát, alebo polyvinylacetát. Tabletky môžu pozostávať aj z viacerých vrstiev.

Podobne možno pripraviť dražé potiahnutím jadier pripravených analogicky s tabletkami, a to prostriedkami bežnými pri príprave dražé, ako je napríklad kolidón alebo šelak, arabská guma, mastenec, oxid titaničitý alebo cukor. Na dosiahnutie depozičného účinku alebo kvôli zabráneniu rôznych inkompatibilít môže jadro pozostávať aj z viacerých vrstiev. Preto aj náplň dražé na dosiahnutie depozičného účinku môže pozostávať z viacerých vrstiev, pričom možno použiť pomocné látky uvádzané vyššie v súvislosti s tabletkami.

Šťavy účinných látok, prípadne kombinácií účinných látok podľa vynálezu môžu ešte dodatočne obsahovať sladidlo, ako je napríklad sacharín, cyklamát, glycerín alebo cukor, ako aj prostriedok na zlepšenie chuti, napríklad aromatizujúce látky, ako napríklad vanilín alebo pomarančový extrakt. Okrem toho môžu obsahovať pomocné suspendovacie látky alebo zahusťovacie prostriedky, ako je nátriumkarboxymetylcelulóza, zmáčacie prostriedky, napríklad kondenzačné produkty mastných alkoholov s oxidom etylnatým, alebo ochranné látky, ako je p-hydroxybenzoan.

Injekčné roztoky sa pripravia obvyklým spôsobom, napríklad s pridaním konzervačných látok, ako napríklad p-hydroxybenzoanov, alebo stabilizátorov, ako sú alkalické soli kyseliny etyléndiaminotetraoctovej, a rozplnia sa do injekčných fliaš alebo do ampuliek.

Kapsuly obsahujúce účinnú látku, prípadne kombináciu účinných látok, možno napríklad pripraviť tak, že aktívne látky sa zmiešajú s inertnými nosičmi, ako je napríklad mliečny cukor alebo sorbit, a uzavrú sa do želatínových kapsúl .

Vhodné čapíky sa dajú pripraviť napríklad zmiešaním s na to určenými nosičmi, ako sú neutrálne tuky alebo polyetylénglykol, prípadne ich deriváty.

Za účelom transdermálnej aplikácie možno účinné látky podľa vynálezu zapracovať do zodpovedajúcich vhodných nosičov (náplastí), napríklad z polyakrylátov. Možno použiť pritom aj vhodné pomocné látky, aby sa účinnosť uvoľňovania zvýšila.

Ako terapeuticky účinná jednotková dávka bola pre ústne aplikácie navrhnutá dávka 1 až 50 mg.

Príklad A: Tabletky

2-(3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidín HBr	10	mg
mliečny cukor	65	mg
kukuričný škrob	125	mg
sek. fosforečnan vápenatý	40	mg
rozpustný škrob	3	mg
stearan horečnatý	4	mg
koloidná kyselina kremičitá	4	mg
spolu	251	mg

Príprava:

Účinná látka sa zmieša s jedným dielom pomocných látok, intenzívne sa premiesi s vodným roztokom rozpustného škrobu, a obvyklým spôsobom sa pomocou sita granuluje. Granulát sa zmieša so zvyškom pomocných látok a vylisuje na jadierka dražé o váhe 250 mg, ktoré sa potom obvyklým spôsobom dražírujú pomocou cukru, mastenca a arabskej gumy.

Príklad B: Ampulky

2-(3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidín HBr 1,0 mg chlorid sodný 18,0 mg destilovaná voda do 2,0 ml

Príprava:

Účinná látka a chlorid sodný sa rozpustia vo vode a v dusíkovej atmosfére sa rozplnia do ampuliek.

Príklad C: Kvapky

2-(3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidín HBr 0,02 g metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,07 g propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,03 g demineralizovaná voda do 100 ml

Príklad D: Injekčný roztok

2-(3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidín HBr sodná sol kyseliny etyléndiaminotetraoctovej destilovaná voda do

1,5 dielov 0,2 dielov

100,0 dielov

Príprava:

Účinná látka a sodná sol kyseliny etyléndiaminotetraoctovej sa rozpustia v dostatočnom objeme vody a roztok sa doplní vodou na požadovaný objem. Z roztoku sa odfiltrujú suspendované partikuly a za aseptických podmienok sa roztok rozplní do 2 ml ampuliek. Napokon sa ampulky sterilizujú a zatavia. Každá ampulka obsahuje 20 mg účinnej látky.

Výhoda opísaných zlúčenín je v tom, že v prvom rade účinkujú na močovod a majú nepatrný alebo žiadny účinok na kardiovaskulárny systém.

Selektívny farmakologický účinok zlúčenín podľa vynálezu bol ukázaný na príklade 2 na 2-(6-bróm-3-dimetylamino-2-metylfenylimino)-imidazolidíne a porovnateľnej zlúčenine fenylefríne, meraním intraluminálneho tlaku močovodu a krvného tlaku u králika.

Samičky japonských bielych králikov (váha 3,0 až 3,5 kg) sa anestetizujú Urethanom (1 g/kg i. p.). Do močového mechúra sa pomocou malého rezu zavedie polyetylénová kanyla. Zmeny v intraluminálnom tlaku sa určujú cez balónik v raočovode, ktorý obsahuje asi 1,5 ml vody pri 37 ^eC. Intrauretrálny tlak sa nanesie prostredníctvom pohyblivého zapisovača na polygraf.

V otvorenej krčnej oblasti sa kanyluje arteria carotis, aby sa odmeral krvný tlak, a zároveň, aby sa zachovala možnosť dýchania, sa intubuje trachea. Zmeny krvného tlaku sa nanesú pomocou pohyblivého zapisovača na polygraf. Srdcová frekvencia sa meria pomocou tachometra.

Fenylefrín a zlúčenina príkladu 2 sa aplikuje i. v. cez polyetylénovú kanylu do stehnovej žily (vena femoralis). Porovnáva sa dávkovanie 30 gg/kg fenylefrínu s 10 gg/kg zlúče20 niny príkladu 2.

V porovnaní s fenylefrínom, zlúčenina podľa príkladu 2, ohľadne kontrakcie močovodu, má 2,73-krát vyššiu účinnosť, ako aj 4,3-krát dlhšiu dobu trvania účinku. V porovnaní s tým zvýšenie krvného tlaku pri zlúčenine podľa vynálezu je iba 1,39-násobkom tlaku u porovnateľnej zlúčeniny fenylefrínu. Je pozoruhodné, že zvýšenie krvného tlaku v porovnaní s fenylefrínom sa predlžuje iba nepatrne (1,17-krát). Tieto pokusy dokazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia na močovod selektívne. Ako selektívne agonisty a^^-adrenoreceptorov sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na liečbu problémov močovej inkontinencie, zvlášť na liečbu stresovej inkontinencie.

Výsledky pokusu sú zostavené v Tabulke 1.

Tabulka 1

	Kontrakcia močovodu	Doba pôsobenia	Zvýšenie krvného tlaku	Doba pôsobenia
fenylefrín	100	100	100	100
Príklad 2	273	430	139	117

Údaje sú v %

Príklad 2 = 2-(6-bróm-3-dimetylamino-2-metylfenyl-imino)imidazolidín

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY 'TV 1. Fenyliminoimidazolidín všeobecného vzorca II (II) kde

R¹ je vodík, C^-Cg-alkyl, C₃-Cg-cykloalkyl, C^-Cg-alkoxy, halogén, CF₃ alebo -OCF₃;

R^{2 * * *} -NR⁶R⁷, kde r6 je vodík, C^-Cg-cykloalkyl, C^-Cg-alkyl, C₂-C₄-acyl,

R⁷ je vodík, C₃-Cg-cykloalkyl, C^-Cg-alkyl, C₂-C₄-acyl, alebo

R^ a R⁷ tvoria spolu s atómom dusíka 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy zo skupiny kyslík, síra alebo dusík, pričom každý ďalší atóm dusíka môže byť substituovaň 7 ný skupinou C-^-^-alkyl, výhodne metyl; alebo R a R tvoria spolu s atómom dusíka ftalimido;

R^ je vodík, halogén, Cj-Cg-alkyl, Cj-Cg-alkoxy, CF₃ alebo

-OCF₃;

R^ je vodík, C^-Cg-alkyl alebo halogén;

r5 je vodík, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoxy, halogén, CF₃ alebo

-ocf₃, ako aj ich farmakologicky prijateľné kyslé adičné soli, s výnimkou 2-(3-dietylamino-2-metyl)imidazolidínu.
2-(3-amino-2-metylfenylimino)imidazolidín alebo 2-(2-chlór-5-trifluórmetylfenylimino)imidazolidín.

2-(5-amino-2-chlór-4-metylfenylimino)imidazolidín,

2-(6-bróm-3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidín,

2-(3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidín,

2) CH₃OH

2-(3-amino-2-metylfenylimino)imidazolidín.

Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca II (II) podľa jedného z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že anilín všeobecného vzorca

NH₂ kde Rl až R$ sú ako to bolo definované vyššie, sa nahradí jednou z nasledujúcich zlúčenín

H HJ alebo

b)

H alebo

c)

2-(5-amino-2-chlór-4-metylfenylimino)imidazolidín alebo

2-(6-bróm-3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidín,

2-(3-dimetylamino-2-metylfenylimino)imidazolidín,

2. Fenyliminoimidazolidín podľa nároku 1, kde R¹ je vodík, C^-C₄-alkyl, cyklopropyl, C^-C₄-alkoxy, halogén, CF₃ alebo -OCF₃;

R² je -NR⁶R⁷, kde r6 je vodík, C₃-Cg-cykloalkyl, C-£-C₄-alkyl alebo acetyl,

R je vodík, cyklopropyl, C-^-C^-alkyl alebo acetyl, alebo

R a R tvoria spolu s atómom dusíka ftalimido; r3 je vodík, halogén, C^-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkoxy, CF₃ alebo

-OCF₃;

R^ je vodík, C^-C^j-alkyl, metyl, halogén;

r5 je vodík, C^-C^-alkyl, C^-C₄-alkoxy, halogén, CF₃ alebo -ocf₃.
3. Fenyliminoimidazolidín podlá nároku 1, kde

Rl je vodík, C^-C₃-alkyl, n-butyl, izo-butyl, sek.-butyl, výhodne metyl, cyklopropyl, C^-C₃~alkoxy, výhodne metoxy, halogén, výhodne chlór alebo bróm, CF₃; R² je -NR^R⁷, kde r6 je vodík, cyklopropyl, C-£-C₄-alkyl, výhodne metyl, *7

R je vodík, C^-C^-alkyl, výhodne metyl, alebo 6 7

R° a R tvoria spolu s atómom dusíka ftalimido;

Q

R^-3 je vodík, C^-C-^-alkyl, n-butyl, izobutyl, sek.-butyl, výhodne metyl, cyklopropyl, C^-C₃-alkoxy, výhodne metoxy, halogén, výhodne chlór alebo bróm, CF₃;

R^ je vodík, C₁-C₃-alkyl, n-butyl, izobutyl, sek.-butyl, výhodne metyl, cyklopropyl, C-_X-C₃~alkoxy, výhodne metoxy, halogén, výhodne chlór alebo bróm;

r5 je vodík, C₁-C₃-alkyl, n-butyl, izobutyl, sek.-butyl, výhodne metyl, cyklopropyl, C-£-C₃-alkoxy, výhodne metoxy, halogén, výhodne chlór alebo bróm, CF₃.
4. Fenyliminoimidazolidín podlá nároku 1, kde r! je vodík alebo metyl,

R² -NR^{5 6}R⁷, kde ζς 7

R a R sú nezávisle od seba vodík, metyl, metoxy alebo ζς *7

R° a R' tvoria spolu s atómom dusíka ftalimido; a

R je vodík, metyl, fluór, chlór alebo bróm;

R^ je vodík, r5 je vodík, metyl, chlór alebo bróm.
5 h spätný tok alebo 1 N NaOH v etanole 1 h 60 ’C a

zlúčeniny získané jedným zo spôsobov a) až c) sa voliteľne prekonvertujú na ich farmakologicky prijateľné kyslé adičné soli.

5. Fenyliminoimidazolidín podlá nároku 12, ktorý je
6 7 alebo R a R tvorí spolu s atómom dusíka ftalimido;

alebo 1 o

R a R tvorí spolu s nakondenzovaným pyrazolom vzorca kde

R® je C^-Cg-alkyl, alebo nakondenzovaný tiadiazol vzorca pričom R³, R⁴ a R³ sú ako to bolo definované vyššie, ako aj ich farmakologicky prijateľné kyslé adičné soli na prípravu liečiv na liečbu močovej inkontinencie, zvlášť stresovej inkontinencie.
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca II podľa jedného z nárokov 1 až 5 a pomocné látky a/alebo nosiče.
8. Použitie a^L-agonistov na výrobu liečiv na liečbu močovej inkontinencie, zvlášť stresovej inkontinencie.
9. Použitie podľa nároku 8, pričom a-^-agonisty majú všeobecný vzorec I kde

Y je voliteľne substituovaný fenylový alebo naftylový zvyšok alebo

Y je 5- alebo 6-členný, voliteľne maximálne nenasýtený a voliteľne substituovaný heterocyklický kruh, ktorý ako heteroatómy obsahuje kyslík, síru alebo dusík; a

X predstavuje -NH-, -CH₂-, -0CH₂-, -O-CHCHg-, -CH=N-NH-, -N=N- alebo -NZ-, pričom Z = -CH₂-CH=CH₂ alebo cyklopropylmetyl, ako aj ich farmakologicky prijateľné kyslé adičné soli.
10. Použitie podľa nároku 9, pričom v zlúčenine vzorca I je X -NH-.
11. Použitie podľa nároku 9 alebo 10, pričom v zlúčenine vzorca I je Y voliteľne substituovaný tienyl, furyl, pyrol, tetrahydropyrolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyranyl, 1,3-tiazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3triazolyl, tetrazolyl, izotiazolyl, pyrimidinyl, tiazolyl, tiadiazinyl alebo piperidinyl, ktorý cez uhlíkový atóm je naviazaný na skupinu X.
12. Použitie podľa jedného z nárokov 9 až 11, pričom zlúčenina vzorca I je tiamenidín.
13. Použitie fenylaminoimidazolínov všeobecného vzorca Ib kde •1 O q A c

R , R , R , R , R sú nezávisle od seba definované nasledovne: vodík, C-^-Cg-alkyl, C^-Cg-cykloalkyl, C^-Cg-alkoxy, halogén, CF^, -OCF^ alebo NR^R^, kde

R⁶ je vodík, C₃-Cg-cykloalkyl, C^-Cg-alkyl, alebo C₂-C₄~ acyl,

R⁷ je vodík, C-j-Cg-cykloalkyl, Cj-Cg-alkyl, alebo C2-C4acyl; alebo r6 a R⁷ tvorí spolu s atómom dusíka 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy zo skupiny kyslík, síra alebo dusík, pričom každý ďalší atóm dusíka môže byť substituovaný skupinou C^-C^-alkyl;
14. Použitie fenylaminoimidazolínov všeobecného vzorca Ib podľa nároku 13, kde

R³·, R^, R³, R⁴, R³ sú nezávisle od seba definované nasledovne: vodík, C^-C₄-alkyl, výhodne metyl, cyklopropyl,

Cj-C^-alkoxy, výhodne metoxy, halogén, CF₃, -OCF₃ alebo NR⁶R⁷, kde r6 je vodík, C₃-Cg-cykloalkyl, C-£-C₄-alkyl, výhodne metyl , alebo acetyl

R⁷ je vodík, cyklopropyl, C-^-C^-alkyl, výhodne metyl, alebo acetyl; alebo

R° a R tvorí spolu s atómom dusíka ftalimido; alebo 1 9

R-¹- a R tvorí spolu s nakondenzovaným pyrazolom vzorca ζ·^Ν'_8 N R

O kde R je metyl, alebo nakondenzovaný tiadiazol vzorca s

pričom R^, R^ a sú ako to bolo definované vyššie, a výhodne predstavujú vodík.
15. Použitie fenylaminoimidazolínov všeobecného vzorca lb podlá nároku 13, kde

Rl, R², , R^, r5 _sú nezávisle od seba definované nasledovne: vodík, etyl, metyl, cyklopropyl, fluór, chlór, bróm, CF₃ alebo NR⁶R⁷, kde r6 je vodík, metyl alebo acetyl,

R je vodík, metyl alebo acetyl; alebo

R° a R' tvorí spolu s atómom dusíka ftalimido; alebo 1 9

R a R tvorí spolu s nakondenzovaným pyrazolom vzorca

Q kde R je metyl, alebo nakondenzovaný tiadiazol vzorca pričom R³, R⁴ a R³ sú ako to bolo definované vyššie, a výhodne predstavujú vodík.
16. Použitie fenylaminoimidazolínov všeobecného vzorca Ib podľa nároku 13, kde

Rl je vodík, etyl, metyl, fluór, chlór, bróm alebo CF^, je metyl, fluór, chlór, bróm alebo NR^R^, kde r6 je vodík, C^-C^-alkyl, výhodne metyl, C2“C4-acyl, výhodne acetyl a

R je vodík, C^-C^-alkyl, výhodne metyl, C2-C4-acyl, výhodne acetyl, alebo r6 a R? tvoria spolu s dusíkom ftalimido;

R³ je vodík, fluór, chlór, bróm, C₁-C4-alkyl, výhodne metyl, NH2 alebo cyklopropyl;

R⁴ je vodík, C^-C4-alkyl, výhodne metyl, fluór, chlór, bróm alebo CFg;

r5 je vodík, C-j!-C4-alkyl, výhodne etyl alebo metyl, fluór, chlór, bróm alebo CF^; alebo

R a R tvoria spolu nakondenzovaný pyrazol vzorca

O kde R je metyl, alebo nakondenzovaný tiadiazol vzorca kde R³, R⁴ a R^ sú ako to bolo definované vyššie, a predstavujú výhodne vodík.
17. Použitie fenylaminoimidazolínov vzorca lb podľa ná roku 13, kde

R¹ je vodík alebo metyl;

R² je metyl, chlór, CF-j, NH₂ alebo Ν(ΟΗβ)₂;

R³ je vodík, metyl, chlór alebo bróm;

R^ je vodík;

R³ je vodík, metyl, metoxy, chlór alebo bróm.
18. Použitie fenylaminoimidazolínov vzorca lb podľa ná roku 13, kde zlúčenina je
19. Použitie fenyliminoimidazolidínov všeobecného vzor ca II podľa nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečenie mo čovej inkontinencie, zvlášť stresovej inkontinencie.