RU2230061C2 - ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛАМИНОИМИДАЗОЛИНА ИЛИ ФЕНИЛИМИНОИМИДАЗОЛИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВАМИ АГОНИСТА α1L-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛАМИНОИМИДАЗОЛИНА ИЛИ ФЕНИЛИМИНОИМИДАЗОЛИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВАМИ АГОНИСТА α1L-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Download PDF

Info

Publication number
RU2230061C2
RU2230061C2 RU97119064/15A RU97119064A RU2230061C2 RU 2230061 C2 RU2230061 C2 RU 2230061C2 RU 97119064/15 A RU97119064/15 A RU 97119064/15A RU 97119064 A RU97119064 A RU 97119064A RU 2230061 C2 RU2230061 C2 RU 2230061C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbon atoms
hydrogen
methyl
general formula
halogen
Prior art date
Application number
RU97119064/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97119064A (ru
Inventor
Франц ЭССЕР (DE)
Франц Эссер
Хельмут ШТЕЛЕ (DE)
Хельмут ШТЕЛЕ
Свен ЛЮТТКЕ (DE)
Свен ЛЮТТКЕ
Икунобу МУРУМАЦУ (JP)
Икунобу МУРУМАЦУ
Хисато КИТАГАВА (JP)
Хисато КИТАГАВА
Шую УЧИДА (JP)
Шую УЧИДА
Original Assignee
Берингер Ингельхайм КГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Ингельхайм КГ filed Critical Берингер Ингельхайм КГ
Publication of RU97119064A publication Critical patent/RU97119064A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2230061C2 publication Critical patent/RU2230061C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Предложено: новые производные фениламиноимидазолина или фенилиминоимидазолидина, общей формулы Iб и II, соответственно; значения радикалов приведены в формуле изобретения. Указанные изомеры по двойной связи обладают свойством агониста α1L-адренорецепторов; также предложена фармацевтическая композиция на их основе. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Figure 00000001

Description

Изобретение касается применения α1l-агонистов для получения лекарственных средств для лечения недержания мочи, особенно стрессового недержания.
Причиной стрессового недержания у женщин чаще всего является астения дна таза, например, после нескольких трудных родов. Причина может также заключаться в нарушениях иннервации дна таза, во врожденном коротком мочеиспускательном канале или, редко, в оперативных повреждениях сфинктера. Стрессовое недержание вызывается падением уровня эстрогенов в период после наступления менопаузы.
Стрессовым недержанием называется внезапное мочеиспускание, которое вызывается функциональной недостаточностью выходного отверстия мочевого пузыря при не имеющей видимых изменений моторике мочевого пузыря во время возникновения внутрибрюшного давления вследствие кашля, натуживания, чиханья, поднятия тяжестей и так далее.
Неожиданно обнаружилось, что α1L-подтип адренергического рецептора оказывает значительное влияние на механизм сдерживания тонизирования уретры.
Изобретение касается применения α1L-агонистов адренорецепторов для лечения недержания мочи, особенно стрессового недержания, или для получения лекарственных средств для лечения недержания мочи, особенно стрессового недержания. Особый интерес представляет применение аминоимидазолинов общей формулы
Figure 00000003
или
Figure 00000004
а также фармакологически переносимых солей, являющихся продуктами присоединения кислоты.
В общей формуле I заместители означают:
Y - незамещенный или замещенный фенильный или нафтильный остаток или
Y - пяти- или шестичленное, при необходимости, максимально ненасыщенное и незамещенное или замещенное гетероциклическое кольцо, которое в качестве гетероатома содержит кислород, серу или азот, и
Х - -NH-, -CH2-, -ОСH2-, -O-СНСН3-, -CH=N-NH-, -N=N- или -NZ-, где Z=-СН2-СН=СН2- или циклопропилметил.
Предпочтительными являются соединения, в которых Х означает -NH- и/или Y представляет собой незамещенный или замещенный тиенил, фурил, пиррол, тетрагидропиррол, пиридил, пиразинил, пиранил, 1,3-тиазолил, имидазолил, имидазолинил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил, изотиазолил, пиримидинил, тиазолил, тиадиазинил или пиперидинил, который связан с группой Х через атом углерода. Предпочтительным является, например, применение тиаменидина.
Предпочтительными для такого применения являются имидазолины общей формулы
Figure 00000005
или имидазолидины общей формулы,
Figure 00000006
в которых R1, R2, R3, R4, R5 независимо друг от друга каждый означает:
водород, алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно метил, циклоалкил, содержащий от трех до шести атомов углерода, предпочтительно циклопропил, алкокси, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно метокси, галоид, предпочтительно хлор или бром, трифторметил, трифторметокси или NR6R7, где
R6 означает водород, циклоалкил, содержащий от трех до шести атомов углерода, алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно метил, или ацил, содержащий от двух до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно ацетил,
R7 означает водород, циклоалкил, содержащий от трех до шести атомов углерода, циклопропил, алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно метил, или ацил, содержащий от двух до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно ацетил;
либо
R6 и R7 вместе с атомом азота образуют пяти- или шестичленное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может содержать до двух дополнительных гетероатомов из группы: кислород, сера или азот, причем каждый дополнительный атом азота может быть замещен алкилом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, предпочтительно метилом;
или R6 и R7 вместе с атомом азота образуют фталимидогруппу;
либо
R1 и R2 вместе образуют наконденсированный пиразол формулы,
Figure 00000007
в которой R8 означает алкил, содержащий от одного до трех атомов углерода, предпочтительно метил;
или наконденсированный тиадиазол формулы,
Figure 00000008
причем R3, R4 и R5 имеют указанные выше значения и предпочтительно означают водород,
а также их фармакологически переносимые соли, являющиеся продуктами присоединения кислоты.
Формулы I и I’ или 1б и II изображают равноценные таутомерные структуры. Изображение одной структуры (например, 1б) в каждом случае включает другую структуру (например, II).
В дальнейшем предпочтительными являются имидазолины общей формулы 1б,
Figure 00000009
в которой заместители означают:
R1 - водород, этил, метил, фтор, хлор, бром или трифторметил,
R2 - метил, фтор, хлор, бром или -NR6R7, где
R6 представляет собой водород, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, предпочтительно метил, ацил, содержащий от двух до четырех атомов углерода, предпочтительно ацетил и
R7 представляет собой водород, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, предпочтительно метил, ацил, содержащий от двух до четырех атомов углерода, предпочтительно ацетил или
R6 и R7 вместе с атомом азота образуют фталимидогруппу;
R3 - водород, фтор, хлор, бром, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, предпочтительно метил, аминогруппа или циклопропил;
R4 - водород, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, предпочтительно метил, фтор, хлор, бром или трифторметил;
R5 - водород, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, предпочтительно этил или метил, фтор, хлор, бром или трифторметил;
R1 и R2 вместе образуют накондепсировапный пиразол формулы,
Figure 00000010
которой R8 означает метил,
или наконденсированный тиадиазол формулы,
Figure 00000011
причем R3, R4 и R5 имеют указанные ранее значения и предпочтительно означают водород; особенно такие, в которых заместители представляют собой:
R1 - водород или метил;
R2 - метил, хлор, трифторметил, амино- или диметиламиногруппа;
R3 - водород, метил, хлор или бром;
R4 - водород;
R5 - водород, метил, метокси, хлор или бром.
Особенно подчеркивается применение
2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидина,
2-(6-бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидина,
2-(5-амино-2-хлор-4-метилфенилимино)-имидазолидина,
2-(3-амино-2-метилфенилимино)-имидазолидина
или
2-(2-хлор-5-трифторметилфенилимино)-имидазолидина.
В качестве примеров гетероциклов для остатка NR6R7 называют: пиррол, Δ2-пирролин, Δ3-пирролин, тетрагидропиррол, пирролидин, пирролидинон, имидазол, имидазолин, 1,3-тиазол, пиперидин, пиперазин, 4-алкилпиперазин, содержащий от одного до четырех атомов углерода в алкильной группе, алкилпиперазин, содержащий от одного до четырех атомов углерода в алкильной группе, 2,5-дикетопиперазин, предпочтительно N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, фталимидо, сукцинимидо.
Под алкилами в смысле данного определения - также, если они являются составной частью других остатков - понимают разветвленные или неразветвленные алкильные группы, содержащие от одного до шести атомов углерода, к примеру, называют: метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, втор.-бутил и трет.-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил.
Циклоалкил, в общем, означает насыщенный циклический остаток углеводорода, содержащий от трех до шести атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими атомами галоидов, гидроксигруппой, алкильной группой, предпочтительно метильной, которые могут быть одинаковыми или различными. В качестве примеров следует назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил. Часть представленного общей формулой Iб имидазолина является новой. Поэтому изобретение касается также нового замещенного 2-(фенилимино)- имидазолидина, его применения в качестве лекарственного средства, а также способа его получения.
О получении 2-(фенилимино)-имидазолидина и его применении в качестве лекарственного средства известно, например, из акцептованных заявок на патенты ФРГ 1929950 и 2316377, причем на переднем плане для описанных там соединений стоит способность понижать кровяное давление.
Новые замещенные 2-(фенилимино)-имидазолидины общей формулы II
Figure 00000012
проявляют неожиданные фармакологические свойства и являются особенно подходящими для лечения недержания мочи.
Таким образом, объектом изобретения являются соединения общей формулы II,
Figure 00000013
в которой заместители могут означать:
R1 - водород, алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно метил, циклоалкил, содержащий от трех до шести атомов углерода, предпочтительно циклопропил, алкокси, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно метокси, галоид, предпочтительно хлор или бром, трифторметил или трифторметокси;
R2 - NR6R7, где
R6 представляет собой водород, циклоалкил, содержащий от трех до шести атомов углерода, алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одною до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно метил, ацил, содержащий от двух до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно ацетил;
R7 представляет собой водород, циклопропил, циклоалкил, содержащий от трех до шести атомов углерода, алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно метил, ацил, содержащий от двух до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно ацетил;
или
R6 и R7 вместе с атомом азота образуют пяти- или шестичленное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может содержать до двух дополнительных гетероатомов из группы: кислород, сера или азот, причем каждый дополнительный атом азота может быть замещен алкилом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, предпочтительно метилом; либо R6 и R7 вместе с атомом азота образуют фталимидогруппу;
R3 - водород, галоид, алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно метил, алкокси, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно водород, метокси, трифторметил или трифторметокси;
R4 - водород, алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно метил, водород или галоид;
R5 - водород, алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно метил, алкокси, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода, особенно предпочтительно метокси, галоид, трифторметил или трифторметокси;
а также их фармакологически переносимые соли, являющиеся продуктами присоединения кислоты, за исключением 2-(3-диэтиламино-2-метил)-имидазолидина.
Предпочтительными являются такие соединения общей формулы II, в которых заместители означают:
R1 - водород, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, циклопропил, алкокси, содержащий от одного до четырех атомов углерода, галоид, трифторметил или трифторметокси;
R2 - NR6R7, где
R6 представляет собой водород, циклоалкил, содержащий от трех до шести атомов углерода, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, или ацетил,
R7 представляет собой водород, циклопропил, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, или ацетил,
или R6 и R7 вместе с атомом азота образуют фталимидогруппу;
R3 - водород, галоид, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, алкокси, содержащий от одного до четырех атомов углерода, трифторметил или трифторметокси;
R4 - водород, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, метил, галоид;
R5 - водород, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, алкокси, содержащий от одного до четырех атомов углерода, галоид, трифторметил или трифторметокси; особенно такие, в которых заместители означают:
R1 - водород, алкил, содержащий от одного до трех атомов углерода, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, предпочтительно метил, циклопропил, алкокси, содержащий от одного до трех атомов углерода, предпочтительно метокси, галоид, предпочтительно хлор или бром, трифторметил;
R2 - NR6R7, где
R6 представляет собой водород, циклопропил, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, предпочтительно метил,
R7 представляет собой водород, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, предпочтительно метил, или R6 и R7 вместе с атомом азота образуют фталимидогруппу;
R3 - водород, алкил, содержащий от одного до трех атомов углерода, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, предпочтительно метил, циклопропил, алкокси, содержащий от одного до трех атомов углерода, предпочтительно метокси, циклопропил, алкокси, содержащий от одного до трех атомов углерода, предпочтительно метокси, галоид, предпочтительно хлор или бром, трифторметил;
R4 - водород, алкил, содержащий от одного до трех атомов углерода, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, предпочтительно метил, циклопропил, алкокси, содержащий от одного до трех атомов углерода, предпочтительно метокси, галоид, предпочтительно хлор или бром;
R5 - водород, алкил, содержащий от одного до трех атомов углерода, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, предпочтительно метил, циклопропил, алкокси, содержащий от одного до трех атомов углерода, предпочтительно метокси, галоид, предпочтительно хлор или бром, трифторметил;
особенно такие, в которых заместители означают:
R1 - водород или метил,
R2 - NR6R7, где
R6 и R7 независимо друг от друга каждый означает водород, метил или метокси
либо
R6 и R7 вместе с атомом азота образуют фталимидогруппу;
R3 - водород, метил, фтор, хлор или бром;
R4 - водород;
R5 - водород, метил, хлор или бром;
а также их фармакологически переносимые соли, образующиеся в результате присоединения кислоты, особенно гидробромиды или гидрохлориды.
Особенно предпочтительными являются, к примеру,
2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидин,
2-(6-бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидин,
2-(5-амино-2-хлор-4-метилфенилимино)-имидазолидин
и
2-(3-амино-2-метилфенилимино)-имидазолидин.
Соединения общей формулы I и II можно получать известным способом-аналогом согласно уровню техники. Выбор предпочтительных способов представлен на схеме синтеза I, приведенной на основании конкретных примеров.
Figure 00000014
Схема синтеза I
На отдельных примерах поясняются предпочтительные способы для получения соединений согласно изобретению.
Figure 00000015
Схема синтеза II
Метилирование исходного вещества, 2-метил-3-нитроанилина, можно также производить по аналогии с реакцией Лейкарта-Валлаха с применением муравьиной кислоты/формальдегида или с применением диметилкарбоната вместо диметилсульфата.
Соединение 2 может быть получено бромированием соединения 1 в обычных условиях реакции.
Figure 00000016
Следующая схема синтеза поясняет получение соединений 2, 3 и 4
Figure 00000017
Далее представлены дополнительные варианты синтеза.
Figure 00000018
Соединение 5 и структурно подобные соединения можно получать по аналогии со способом, описанным N.R.Ayyangar (Synthesis 1987, 64).
Figure 00000019
Пример 1
2-(3-Диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидин
1. Стадия
Смесь 83,6 г 2-метил-3-нитроанилина, 190 г углекислого калия и 260 мл воды нагревают до 100°С. В течение 1 часа прибавляют по каплям 27 мл диметилсульфата, после чего нагревают еще один час. После охлаждения до комнатной температуры верхний слой отделяют и остающуюся водную фазу четырежды экстрагируют эфиром.
Объединенные эфирные экстракты соединяют с верхним слоем, сушат сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Получают 73 г N,N-диметил-2-метил-3-нитроанилина.
2. Стадия
73 г N,N-Диметил-2-метил-3-нитроанилина растворяют в 800 мл метанола и гидрируют при 20°С и давлении водорода 5 бар с использованием в качестве катализатора никеля Ренея. Получают 57 г 3-диметиламино-2-метиланилина.
3. Стадия
Смесь 57 г 3-диметиламино-2-метиланилина, 1,15 л ацетона, 36,6 г изотиоцианата калия и 43,8 мл бензоилхлорида нагревают 3 часа при кипении с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают на 2,4 кг измельченного льда. Полученный осадок нагревают с 85 г едкого кали, 85 мл воды и 255 мл воды 2 часа при 60°С. После добавления 850 мл воды отгоняют этанол при пониженном давлении. После обработки образующегося осадка получают 72 г N-(3-диметиламино-2-метилфенил)-тиомочевины.
4. Стадия
72 г Тиомочевины со стадии 3 вносят в 345 мл метанола и после добавления 22,6 мл йодистого метила нагревают 2 часа при кипении с обратным холодильником. Образующийся раствор концентрируют при пониженном давлении; получают 120 г гидроиодида N-(3-диметиламино-2-метилфенил)-S-метил-изомочевины.
5. Стадия
120 г Тиомочевины со стадии 4 нагревают с 34,4 мл 1,2-диаминоэтана в 350 мл метанола 17 часов при кипении с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток извлекают водой. Разбавленной соляной кислотой доводят до рН 7. Водную фазу 3 раза экстрагируют этилацетатом, затем подщелачивают 5 н. едким натром и еще 3 раза экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, сушат сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Получают масло, которое хроматографируют на силикагеле (элюент: толуол, диоксан, этанол, аммиак 10:8:3:1="Супер-Т").
Получают 17,9 г 2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидина. Т.пл. 116-118°С.
Пример 2
2-(6-Бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидин
6,55 г 2-(3-Диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидина растворяют в 75 мл хлороформа и при перемешивании и температуре 0°С смешивают с 1,53 мл брома. Через два часа при 0°С раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный таким образом остаток смешивают с разбавленной соляной кислотой. Водный раствор дважды экстрагируют эфиром, затем водную фазу подщелачивают разбавленным раствором едкого натра и еще трижды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты концентрируют под пониженным давлением и остаток обрабатывают хроматографически [силикагель, элюент "Супер-Т" (прим.1)].
Получают 3,4 г 2-(6-бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидина. Т.пл. 157-158°С в виде белого порошка.
По аналогии с описанным способом были получены следующие соединения:
2-(4-Бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидин
2-(4,6-Дибром-3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидин
2-(6-Хлор-3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидин
2-(3-Ацетиламино-6-хлорфенилимино)-имидазолидин, т.пл. 236-238°С
2-(2-Метил-3-фталимидофенилимино)-имидазолидин, т.пл. 189-190°С
2-(6-Хлор-3-фталимидофенилимино)-имидазолидин, т.пл. 239-241°С
2-(5-Амино-2-хлор-4-метилфенилимино)-имидазолидин, т.пл. 155-157°С
2-(3-Амино-4-фторфенилимино)-имидазолидин, (дигидрохлорид), т.пл. 222°С
2-(3-Амино-4-метилфенилимино)-имидазолидин, (гидрохлорид)
2-(3-Амино-6-метилфенилимино)-имидазолидин, (гидрохлорид), т.пл. 194-196°С
2-(3-Амино-6-хлорфенилимино)-имидазолидин, (гидрохлорид), т.пл. 197-198°С
2-(3-Амино-4,6-дибром-2-метилфенилимино)-имидазолидин, т.пл. 154-155°С
2-(3-Амино-2-метилфенилимино)-имидазолидин, (гидрохлорид), т.пл. 204-206°С
В частности, следует назвать следующие соединения:
2-(2,6-Диэтилфенилимино)-имидазолидин
2-(2-Хлор-6-метилфенилимино)-имидазолидин
2-(2,6-Дихлорфенилимино)-имидазолидин
2-(2-Хлор-4-метилфенилимино)-имидазолидин
2-(2,4-Дихлорфенилимино)-имидазолидин
2-(2-Хлор-5-трифторметилфенилимино)-имидазолидин
2-(5-Фтор-2-метилфенилимино)-имидазолидин
2-(3-Бром-2-метилфенилимино)-имидазолидин
2-(2-Хлор-3-метилфенилимино)-имидазолидин
2-(2-Фтор-6-трифторметилфенилимино)-имидазолидин
2-(2-Хлор-4-циклопропилфенилимино)-имидазолидин
2-(4-Амино-3,5-дибромфенилимино)-имидазолидин
2-(3-Фтор-4-метилфенилимино)-имидазолидин
2-(6-Бром-2-фторфенилимино)-имидазолидин
4-(2-Имидазолин-2-иламино)-2-метилиндазол
5-Хлор-4-(имидазолин-2-иламино)-бензотиадиазол (Тизанидин)
2-[(2-Хлор-4-метил-3-тиенил-)амино]-2-имидазолин (Тиаменидин)
2-(2,5-Дихлорфенилимино)-имидазолидин
Соединения согласно изобретению общих формул I и II можно обычным образом перевести в их физиологически переносимые соли, являющиеся продуктами присоединения кислоты. Подходящими кислотами для образования солей являются, например, минеральные кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, или органические кислоты, такие как уксусная, пропионовая, масляная, капроновая, каприновая, валериановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, п-оксибензойная, п-аминобензойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая, метансульфоновая, этанфосфоновая.
В качестве солей, являющихся продуктами присоединения кислоты, предпочтительными являются гидробромиды и гидрохлориды.
Фармацевтические композиции, содержащие описанные соединения, можно применять в форме капсул, свечей, растворов, сиропов, эмульсий или диспергируемого порошка. Соответствующие таблетки можно получать, например, путем смешивания одного или нескольких биологически активных веществ с известными вспомогательными веществами, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими средствами, такими как крахмал или желатин, смазочными средствами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для достижения пролонгированного действия, такими как карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.
Соответственно этому можно получать драже путем покрытия ядер, изготовленных аналогично таблеткам, с использованием средств, обычно применяемых при покрытии драже, например коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, двуокиси титана или сахара. Для достижения пролонгированного действия или во избежание несовместимости ядро может также состоять из нескольких слоев. Подобно этому внешняя оболочка драже для достижения пролонгированного действия также может состоять из нескольких слоев, причем могут быть использованы вспомогательные вещества, упомянутые ранее при получении таблеток.
Сиропы биологически активных веществ согласно изобретению или их комбинаций могут дополнительно содержать еще и подсластитель, такой как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также средство, улучшающее вкус, например ароматическое вещество, такое как ванилин или апельсиновый экстракт. Кроме того, они могут содержать суспендированные вспомогательные вещества или загустители, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, смачивающие средства, например продукты конденсации жирных спиртов с окисью этилена, или антиокислители, такие как п-гидроксибензоат.
Инъекционные растворы приготовляются обычным способом, например, с добавлением консервантов, таких как п-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как соли щелочных металлов этилендиаминтетрауксусной кислоты, и расфасовываются в склянки для инъекционных растворов или ампулы.
Капсулы, содержащие биологически активное вещество или комбинацию биологически активных веществ, можно изготовлять, например, таким образом, что активное вещество смешивают с инертным носителем, таким как молочный сахар или сорбит, и помещают в желатиновые капсулы.
Подходящие свечи могут быть изготовлены, например, путем смешивания биологически активного вещества с предусмотренными для этого носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, либо их производные.
Для цели трансдермального применения биологически активные вещества согласно изобретению можно включать в соответствующие подходящие носители (пластыри), например, из полиакрилатов. Для увеличения скорости высвобождения биологически активных веществ могут добавляться подходящие стимуляторы.
В качестве терапевтически эффективной разовой дозы при оральном применении предлагается доза от 1 до 50 мг.
Пример А: Таблетки
2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидин гидробромид 10 мг
молочный сахар 65 мг
кукурузный крахмал 125 мг
втор. фосфат кальция 40 мг
растворимый крахмал 3 мг
стеарат магния 4 мг
коллоидная кремневая кислота 4 мг
Всего 251 мг
Получение:
Биологически активное вещество смешивают с одной частью вспомогательного вещества, интенсивно размешивают с водным раствором растворимого крахмала и гранулируют обычным способом с помощью сита. Гранулят смешивают с остатком вспомогательного вещества и запрессовывают в ядра драже весом 250 мг, которые затем дражируют обычным способом с помощью сахара, талька и гуммиарабика.
Пример Б: Ампулы
2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидин гидробромид 1,0 мг
хлористый натрий 18,0 мг
дист. вода - до общего объема 2,0 мл
Получение:
Биологически активное вещество и хлористый натрий растворяют в воде и в атмосфере азота расфасовывают в стеклянные ампулы.
Пример В: Капли
2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидин гидробромид 0,02 г
метиловый эфир п-оксибензойной кислоты 0,07 г
пропиловый эфир п-оксибензойной кислоты 0,03 г
деминерализованная вода - до общего объема 100 мл
Пример Г: Инъекционный раствор 2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидин гидробромид 1,5 части
натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,2 части
дист. вода - до общего объема 100,0 частей
Получение:
Биологически активное вещество и натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты растворяют в достаточном количестве воды, после чего раствор доводят водой до желаемого объема. Раствор отфильтровывают от суспендированных частиц и в асептических условиях расфасовывают в ампулы объемом 2 мл. В заключение ампулы стерилизуют и запаивают. Каждая ампула содержит 20 мг биологически активного вещества.
Преимущество описанных соединений состоит в том, что они действуют в первую очередь на уретру и не оказывают никакого или оказывают незначительное действие на сердечно-сосудистую систему.
Селективное фармакологическое действие соединений согласно изобретению показано на примере 2 с 2-(6-бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидином - и на соединении, взятом для сравнения - фенилэфрине - путем измерения интралюминального давления уретры и кровяного давления у кроликов.
Самки белого японского кролика (вес от 3,0 до 3,5 кг) анестезируют уретаном (1 г/кг внутрибрюшинно). Полиэтиленовая канюля с помощью маленького разреза вводится в мочевой пузырь. Изменения интралюминального давления в уретре определяются с помощью баллона, который содержит около 1,5 мл воды при 37°С. Интрауретральное давление регистрируется на приборе Полиграф с помощью преобразователя сжимающего напряжения.
В открытой части горла вводят канюлю в Ateria carotis для измерения кровяного давления, одновременно для поддержания дыхания интубируют трахею. Изменения кровяного давления регистрируются на Полиграфе через преобразователь сжимающего напряжения. Частоту сердечных сокращений измеряют тахометром.
Фенилэфрин и соединение из примера 2 вводят внутривенно через полиэтиленовую канюлю в Vena femoralis. Сравнивают дозировки 30 мкг/кг фенилэфрина и 10 мкг/кг соединения из примера 2.
Сравнение с фенилэфрином показывает, что соединение согласно изобретению из примера 2 имеет примерно в 2,73 раза более высокую эффективность и примерно в 4,3 раза большую продолжительность действия относительно сокращения уретры. По сравнению с этим повышение кровяного давления в случае соединения согласно изобретению было только в 1,39 раза более высоким, чем в случае соединения для сравнения - фенилэфрина. Примечательно, что продолжительность повышения кровяного давления по сравнению со случаем использования фенилэфрина увеличивается лишь несущественно (в 1,17 раза). Эти опыты доказывают, что соединения согласно изобретению действуют избирательно на уретру. В качестве избирательных α1L -адренорецепторных агонистов соединения согласно изобретению являются подходящими для лечения недержания мочи, особенно стрессового недержания.
Результаты опытов представлены в таблице.
Figure 00000020
Данные в %
Пример 2 = 2-(6-Бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидин

Claims (7)

1. Производные фениламиноимидазолина общей формулы 1б или фенилиминоимидазолидина общей формулы II
Figure 00000021
Figure 00000022
в которых R1 - водород, алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода, циклоалкил, содержащий от трех до шести атомов углерода, алкокси, содержащий от одного до шести атомов углерода, галоид, трифторметил или трифторметокси;
R2- -NR6R7,
где R6 представляет собой циклоалкил, содержащий от трех до шести атомов углерода, алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода,
R7 представляет собой водород, циклоалкил, содержащий от трех до шести атомов углерода, алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода, ацил, содержащий от двух до четырех атомов углерода, или R6 и R7 вместе с атомом азота образуют пяти- или шестичленное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может содержать до двух дополнительных гетероатомов из группы кислород, сера или азот, причем каждый дополнительный атом азота может быть замещен алкилом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, предпочтительно метилом, или R6 и R7 вместе с атомом азота образуют фталимидогруппу;
R3 - водород, галоид, алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода, алкокси, содержащий от одного до шести атомов углерода, трифторметил или трифторметокси;
R4 - водород, алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода, или галоид;
R5 - водород, алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода, алкокси, содержащий от одного до шести атомов углерода, галоид, трифторметил или трифторметокси,
а также их фармакологически переносимые кислотноаддитивные соли, за исключением 2-(3-диэтиламино-2-метил)-имидазолидина и 2-(3-диметил-амино-2,6-дихлорфениламино)-имидазолина.
2. Производные фениламиноимидазолина общей формулы (1б) или фенилиминоимидазолидина общей формулы (II) по п.1, в которых R1 - водород, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, циклопропил, алкокси, содержащий от одного до четырех атомов углерода, галоид, трифторметил или трифторметокси; R2- -NR6R7,
где R6 представляет собой циклоалкил, содержащий от трех до шести атомов углерода, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, R7 представляет собой водород, циклопропил, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, или ацетил, или R6 и R7 вместе с атомом азота образуют фталимидогруппу;
R3 - водород, галоид, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, алкокси, содержащий от одного до четырех атомов углерода, трифторметил или трифторметокси; R4 - водород, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, галоид; R5 - водород, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, алкокси, содержащий от одного до четырех атомов углерода, галоид, трифторметил или трифторметокси.
3. Производные фениламиноимидазолина общей формулы (1б) или фенилиминоимидазолидина общей формулы (II) по п.1, в которых R1 - водород, алкил, содержащий от одного до трех атомов углерода, н-бутил, изобутил, втор-бутил, предпочтительно метил, циклопропил, алкокси, содержащий от одного до трех атомов углерода, предпочтительно метокси, галоид, предпочтительно хлор или бром, трифторметил; R2- -NR6R7,
где R6 - представляет собой циклопропил, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, предпочтительно метил, R7 - представляет собой водород, алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, предпочтительно метил, или R6 и R7 вместе с атомом азота образуют фталимидогруппу; R3 - водород, алкил, содержащий от одного до трех атомов углерода, н-бутил, изобутил, втор-бутил, предпочтительно метил, циклопропил, алкокси, содержащий от одного до трех атомов углерода, предпочтительно метокси, галоид, предпочтительно хлор или бром, трифторметил; R4 - водород, алкил, содержащий от одного до трех атомов углерода, н-бутил, изобутил, втор-бутил, предпочтительно метил, циклопропил, алкокси, содержащий от одного до трех атомов углерода, предпочтительно метокси, галоид, предпочтительно хлор или бром; R5 - водород, алкил, содержащий от одного до трех атомов углерода, н-бутил, изобутил, втор-бутил, предпочтительно метил, циклопропил, алкокси, содержащий от одного до трех атомов углерода, предпочтительно метокси, галоид, предпочтительно хлор или бром, трифторметил.
4. Производные фениламиноимидазолина общей формулы (1б) или фенилиминоимидазолидина общей формулы (II) по п.1, в которых R1 - водород или метил; R2- -NR6R7, где R6 - метил, R7 - водород или метокси или R6 и R7 вместе с атомом азота образуют фталимидогруппу; R3 - водород, метил, фтор, хлор или бром; R4 - водород; R5 - водород, метил, хлор или бром.
5. Производные фениламиноимидазолина общей формулы (1б) или фенилиминоимидазолидина общей формулы (II) по п.1, представляющие собой 2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидин, 2-(6-бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидин, 2-(2-метил-3-фталимидофенилимино)-имидазолин, 2-(4,6-дибром-3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолин, 2-(4-бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолин, 2-(6-хлор-3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолин, 2-(6-хлор-3-фталимидофениламино)-имидазолин, или их фармакологически приемлимые соли.
6. Производные фениламиноимидазолина общей формулы (1б) или фенилиминоимидазолидина общей формулы (II) по п.1, представляющие собой 2-(3-диметиламино-2-метилфениламино)-имидазолин, 2-(6-бром-3-диметиламино-2-метилфениламино)-имидазолин, или их фармацевтически приемлемые соли.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами агониста α1L-адренорецепторов, содержащая активное вещество и обычные вспомогательные вещества и/или наполнители, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение общей формулы (1б) или (II) по одному из пп.1 - 6.
RU97119064/15A 1995-04-20 1996-04-13 ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛАМИНОИМИДАЗОЛИНА ИЛИ ФЕНИЛИМИНОИМИДАЗОЛИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВАМИ АГОНИСТА α1L-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ RU2230061C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19514579.8 1995-04-20
DE19514579A DE19514579A1 (de) 1995-04-20 1995-04-20 Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97119064A RU97119064A (ru) 1999-09-10
RU2230061C2 true RU2230061C2 (ru) 2004-06-10

Family

ID=7759982

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97119064/15A RU2230061C2 (ru) 1995-04-20 1996-04-13 ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛАМИНОИМИДАЗОЛИНА ИЛИ ФЕНИЛИМИНОИМИДАЗОЛИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВАМИ АГОНИСТА α1L-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ
RU2003104267/15A RU2003104267A (ru) 1995-04-20 2003-02-07 Агонисты в качестве средства для лечения недержания мочи

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003104267/15A RU2003104267A (ru) 1995-04-20 2003-02-07 Агонисты в качестве средства для лечения недержания мочи

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6268389B1 (ru)
EP (2) EP1285653A1 (ru)
JP (2) JP3379960B2 (ru)
KR (1) KR19990007985A (ru)
CN (1) CN1119148C (ru)
AR (1) AR002043A1 (ru)
AU (1) AU719710B2 (ru)
BG (1) BG64116B1 (ru)
BR (1) BR9608049A (ru)
CA (1) CA2214338C (ru)
CZ (1) CZ327197A3 (ru)
DE (2) DE19514579A1 (ru)
EE (1) EE04416B1 (ru)
ES (1) ES2279521T3 (ru)
HR (1) HRP960187A2 (ru)
HU (1) HUP9801599A3 (ru)
IL (1) IL117956A (ru)
MX (1) MX9707570A (ru)
NO (1) NO974821L (ru)
NZ (1) NZ307509A (ru)
PE (1) PE44297A1 (ru)
PL (1) PL184881B1 (ru)
RU (2) RU2230061C2 (ru)
SK (1) SK138097A3 (ru)
TR (1) TR199701212T1 (ru)
TW (1) TW403739B (ru)
UA (1) UA62913C2 (ru)
UY (1) UY24206A1 (ru)
WO (1) WO1996032939A1 (ru)
YU (1) YU24496A (ru)
ZA (1) ZA963131B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2481335C2 (ru) * 2007-08-15 2013-05-10 Аллерган, Инк. Производные дигидроимидазола, замещенного конденсированным карбоциклом, используемые для снятия боли и лечения состояний, подобных глаукоме
RU2491278C2 (ru) * 2007-08-15 2013-08-27 Аллерган, Инк. Гетероциклические производные индана, используемые для снятия боли и лечения состояний, подобных глаукоме

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
SG72827A1 (en) * 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
US6503935B1 (en) 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
GB9906192D0 (en) 1999-03-18 1999-05-12 Medical Res Council Photoreleasable compounds
US6323231B1 (en) 2000-02-17 2001-11-27 Abbott Laboratories Use of α1A adrenoceptor agonists with α1B and α1D antagonism for the treatment of stress urinary incontinence
AU2002215943A1 (en) * 2000-10-14 2002-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel M-amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
US6602897B2 (en) 2000-10-14 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
GB0030580D0 (en) * 2000-12-15 2001-01-31 Medicare Man Consultancy Ltd Composition and method
DE10104369A1 (de) * 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von 2-Amino-(4-hydroxy-2-methansulfonamidophenyl)ethanol zur Behandlung der Harninkontinenz
US6660772B2 (en) 2001-02-01 2003-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methanesulfonamidophenyl)ethanol for treating urinary incontinence
DE10106214A1 (de) * 2001-02-10 2002-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz
US20020169193A1 (en) * 2001-02-10 2002-11-14 Pascale Pouzet Alkylphenyliminoimidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
GB0114008D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Perry Robert E New therapautic use
US6455557B1 (en) 2001-11-28 2002-09-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine
US20040220240A1 (en) * 2001-11-28 2004-11-04 Pellegrini Cara A. Method of increasing the extent of absorption of tizanidine
US6703409B2 (en) 2002-01-31 2004-03-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg 2′-Halo-3′,5′-dialkoxyphen-1′-yl-imino-2-imidazolidine and the use thereof as a drug
EP1333028A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 2'-Halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence
WO2003064387A2 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 F. Hoffman-La Roche Ag Substituted indoles as alpha-1 agonists
DE10352132A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten
RU2473545C2 (ru) 2007-02-02 2013-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1 для заболеваний цнс
KR101222412B1 (ko) * 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
EP2182935A1 (en) * 2007-08-02 2010-05-12 F. Hoffmann-Roche AG The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
JP4168086B1 (ja) * 2008-04-16 2008-10-22 国立大学法人福井大学 イミダゾリン誘導体
US8242153B2 (en) * 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
PE20110215A1 (es) * 2008-07-24 2011-03-31 Hoffmann La Roche Derivados de 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo
GB2466622A (en) * 2008-12-23 2010-06-30 Trinity College Dublin Alpha2-Adrenoceptor Ligands
US20100311798A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Decoret Guillaume 2-aminooxazolines as taar1 ligands
US8354441B2 (en) * 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
WO2012008565A1 (ja) * 2010-07-16 2012-01-19 日本ケミファ株式会社 イミダゾリン誘導体
MY170236A (en) 2010-10-06 2019-07-11 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
JPWO2015152196A1 (ja) * 2014-03-31 2017-04-13 東レ株式会社 イミダゾリン誘導体及びその医薬用途
JP6814814B2 (ja) 2016-03-17 2021-01-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｔａａｒのアゴニストとしての活性を有する５−エチル−４−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE71554C (de) * B. BROCKHUES, in Firma BROCKHUES & ClE, in Köln a. Rh Leicht transportable Nothlaschung für Schienenbrüche
US2899426A (en) * 1959-08-11 Synthesis of l
US2744910A (en) * 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts
US2915431A (en) * 1956-07-17 1959-12-01 Lab Robert & Carriere Sa Des 2-(2'-isopropyl-4'-chloro-5'-methyl)-phenoxymethyl-2-imidazoline and its pharmaceutical uses
US3081222A (en) * 1960-03-11 1963-03-12 Us Rubber Co Fungicides
US3202660A (en) 1961-10-09 1965-08-24 Boehringer Sohn Ingelheim Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes
AT285599B (de) 1968-06-21 1970-11-10 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen trisubstituierten 2-Arylaminoimidazolinen und ihren Salzen
BE754820R (fr) * 1969-08-13 1971-02-15 Schering Ag Nouveaux derives de pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs
DE2316377C3 (de) 1973-04-02 1978-11-02 Lentia Gmbh, Chem. U. Pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 Muenchen Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-amino-2-imidazolin-Derivaten und von deren Salzen
FR2269341B1 (ru) * 1974-04-30 1978-07-28 Castaigne Sa
MTP837B (en) * 1977-11-07 1979-10-22 Hoffman La Roche And Co Aktien Derivatives 2 finino-imidazolidire
DE2806811A1 (de) * 1978-02-17 1979-08-23 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltene arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2806775A1 (de) * 1978-02-17 1979-08-30 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2811847A1 (de) 1978-03-17 1979-09-20 Lentia Gmbh Neue arylaminoimidazolinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
US4226713A (en) 1978-04-24 1980-10-07 Goldberg Jack M Diagnostic agents
US4262005A (en) * 1978-05-31 1981-04-14 The Boots Company Limited Compounds, compositions and methods for controlling pests
US4323570A (en) * 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
DE2854659A1 (de) * 1978-12-18 1980-07-10 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 3,4-disubstituierte 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
US4226773A (en) * 1979-05-07 1980-10-07 Abbott Laboratories Pyrazolyl amino imidazolines as diuretic agents
DE2949287A1 (de) 1979-12-07 1981-06-11 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
EP0043659B1 (en) * 1980-07-09 1985-02-06 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
EP0070084A3 (en) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazoline derivatives
DE3133886A1 (de) 1981-08-27 1983-03-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-arylazo-2-imidazoline, acylderivate derselben, verfahren zu ihrer herstellung und die verwendung zur bekaempfung von ekto- und/oder endoparasiten
CA1201066A (en) * 1981-11-20 1986-02-25 Alcon Laboratories, Inc. N-¬3,5-dichloro-4-(2-imidazolidinylideneamino)- phenyl|-acetamide solutions for lowering intraocular pressure
US4517199A (en) * 1981-11-20 1985-05-14 Alcon Laboratories, Inc. Method for lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles
US4644007A (en) 1981-11-20 1987-02-17 Alcon Laboratories, Inc. 3-chloro-4-(4,5-dihydro-1H-imidazo-2-yl)-amino-5-alkylbenzoic acids, esters, salts, compositions and methods
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
FR2521140A1 (fr) 1982-02-05 1983-08-12 Synthelabo Derives d'imidazolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
GB8333835D0 (en) * 1983-12-20 1984-02-01 Beecham Group Plc Compounds
US4587257A (en) * 1984-12-14 1986-05-06 Alcon Laboratories, Inc. Control of ocular bleeding using clonidine derivatives
EP0236636A3 (en) * 1986-02-07 1988-12-07 Alcon Laboratories, Inc. Use of clonidine derivatives for the preparation of ocular hemostatic agents
US4861904A (en) * 1986-04-17 1989-08-29 Agency Of Industrial Science And Technology Schiff base metal complex compounds, and organometallic ultrathin film composed thereof and oxygen separation films composed thereof
GB8610909D0 (en) * 1986-05-03 1986-06-11 Beecham Group Plc Compounds
US4861189A (en) 1987-02-26 1989-08-29 Kajima Corporation System for paving inclined and/or curved surfaces
US4801617A (en) 1987-04-06 1989-01-31 Leclerc Gerard Iminoimidazolidines useful in lowering intraocular pressure
DE3712385A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Boehringer Ingelheim Kg 2-(phenylimino)imidazolidine
JPH078795B2 (ja) * 1989-09-06 1995-02-01 日立化成工業株式会社 排尿障害治療剤
US5130441A (en) * 1990-02-06 1992-07-14 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5237072A (en) * 1990-02-06 1993-08-17 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
IE911994A1 (en) * 1990-07-03 1992-01-15 Akzo Nv 5-isothiazolamine derivatives
WO1994008040A1 (en) * 1992-09-25 1994-04-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof
US5237032A (en) 1992-09-30 1993-08-17 Istituto Guido Donegani S.P.A. Microwave processing of carbonate monomers
EP0599697A1 (fr) * 1992-11-24 1994-06-01 Synthelabo Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5447916A (en) * 1993-07-30 1995-09-05 Chiron Corporation Peptoid alpha-1 adrenergic receptor ligands
WO1995019968A1 (en) 1994-01-24 1995-07-27 Allergan Aromatic 2-amino-imidazole derivatives as alpha-2a adrenoceptor agonists
FR2719844B1 (fr) * 1994-05-10 1996-06-07 Synthelabo Dérivés de 5,6-dihydro-4h-thiéno[3,4-c]pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
US6602897B2 (en) * 2000-10-14 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Краткий курс молекулярной фармакологии/Под ред. П.В.Сергеева. - М., 1975, с.159-165. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2481335C2 (ru) * 2007-08-15 2013-05-10 Аллерган, Инк. Производные дигидроимидазола, замещенного конденсированным карбоциклом, используемые для снятия боли и лечения состояний, подобных глаукоме
RU2491278C2 (ru) * 2007-08-15 2013-08-27 Аллерган, Инк. Гетероциклические производные индана, используемые для снятия боли и лечения состояний, подобных глаукоме

Also Published As

Publication number Publication date
MX9707570A (es) 1997-12-31
WO1996032939A1 (de) 1996-10-24
US7019021B2 (en) 2006-03-28
TR199701212T1 (xx) 1998-03-21
CA2214338A1 (en) 1996-10-24
US6858594B2 (en) 2005-02-22
PL184881B1 (pl) 2003-01-31
JP2003064058A (ja) 2003-03-05
EP0821585B1 (de) 2007-01-10
NO974821D0 (no) 1997-10-17
HUP9801599A2 (hu) 1999-01-28
IL117956A0 (en) 1996-08-04
KR19990007985A (ko) 1999-01-25
CZ327197A3 (cs) 1998-05-13
DE59611411D1 (de) 2007-02-22
NZ307509A (en) 2000-06-23
EE04416B1 (et) 2005-02-15
AU719710B2 (en) 2000-05-18
SK138097A3 (en) 1998-02-04
JPH11503738A (ja) 1999-03-30
BG101966A (en) 1998-09-30
PL324041A1 (en) 1998-05-11
JP4141763B2 (ja) 2008-08-27
AR002043A1 (es) 1998-01-07
CA2214338C (en) 2010-10-19
TW403739B (en) 2000-09-01
UA62913C2 (en) 2004-01-15
NO974821L (no) 1997-10-17
BR9608049A (pt) 1999-01-26
HRP960187A2 (en) 1997-12-31
US6268389B1 (en) 2001-07-31
ZA963131B (en) 1996-10-21
RU2003104267A (ru) 2004-08-27
ES2279521T3 (es) 2007-08-16
DE19514579A1 (de) 1996-10-24
JP3379960B2 (ja) 2003-02-24
BG64116B1 (bg) 2004-01-30
PE44297A1 (es) 1997-10-27
US20030114425A1 (en) 2003-06-19
US20020040150A1 (en) 2002-04-04
AU5687896A (en) 1996-11-07
UY24206A1 (es) 2000-08-21
EE9700267A (et) 1998-06-15
CN1180311A (zh) 1998-04-29
HUP9801599A3 (en) 1999-04-28
IL117956A (en) 2001-11-25
CN1119148C (zh) 2003-08-27
YU24496A (sh) 1998-12-23
EP0821585A1 (de) 1998-02-04
EP1285653A1 (de) 2003-02-26
US20040198796A1 (en) 2004-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2230061C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛАМИНОИМИДАЗОЛИНА ИЛИ ФЕНИЛИМИНОИМИДАЗОЛИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВАМИ АГОНИСТА α1L-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ
AU2002366278B2 (en) CIS-2,4,5- triphenyl-imidazolines and their use in the treatment of tumors
US4767759A (en) Piperazinyl and morpholinyl substituted 1-(benzyl or pyridylmethyl)-4-or-5-aminomethyl-pyrrolidin-2-ones and their nootropic use
SK2622002A3 (en) N-heterocyclic derivatives as nitric oxide synthase inhibitors and pharmaceutical compositions containing these compounds
US3622579A (en) Derivatives of 2-anilino-1,3-diazacyclopentene-(2)
IE65377B1 (en) Piperazine derivatives
US4355033A (en) 2-Imino-imidazolidine derivatives
US5025015A (en) Thioformamidines, and use as medicaments
US3937717A (en) 2-phenylamino-imidazolines-(2)
US4277487A (en) Substituted 2-phenylamino-2-imidazolines as bradycardiacs
US3494932A (en) Aminoalkyl substituted aryl hydantoins
MXPA04007250A (es) 2??-halo-3??, 5??-dialcoxi-fen-1??-il-imino-2-imidazolidinas y su uso como un farmaco.
US4263300A (en) Substituted 2-phenylamino-1,3-tetrahydro-2-pyrimidines and salts thereof
JPS5929672A (ja) 置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物
AU2002360984A1 (en) 2'-halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050414