CN1180311A - α1Ｌ－激动剂在治疗尿失禁中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于α1L－激动剂在治疗尿失禁中的用途。

Description

α1L-激动剂在治疗 尿失禁中的用途
本发明是关于α1L-激动剂在治疗尿失禁，特别是压迫性尿失禁中的用途。
妇女的压迫性尿失禁通常是由骨盆底部衰弱所引起，例如多次难产后。然而，也可归因于骨盆底部的神经病变、先天性尿道短小或有时因手术导致括约肌损伤。停经后，雌激素减少更会加速压迫性尿失禁。
压迫性尿失禁一词是指突发性的尿液流失，它是由于咳嗽、挤压、喷嚏、重举等等，导致腹内压力增加而造成膀胱缓慢移动时的膀胱出口闭锁不全。
意外地，发现肾上腺素能受体的α1L-亚型对尿道紧张的节制机制有重大影响。
本发明是关于用α1L-肾上腺素能受体激动剂治疗尿失禁，特别是压迫性尿失禁，和制备用于治疗尿失禁，特别是压迫性尿失禁的药物。特别重要的是使用通式为：或
Figure A9619309300102
的胺基咪唑啉和其药物可接受的酸加成盐。
通式I中Y代表必要时经取代的苯基或萘基，或Y代表5或6员、必要时完全不饱和、必要时经取代的杂环，它含有氧、硫或氮作为杂原子，和X代表-NH-、-CH2-、-OCH2-、-O-CHCH3-、-CH＝N-NH-、-N＝N-或-NZ-，其中Z＝-CH2-CH＝CH2或环丙基甲基。
优选的化合物为其中X是-NH-和/或Y是必要时经取代的噻吩基、呋喃基、吡咯、四氢吡咯、吡啶基、吡嗪基、吡喃基、1，3-噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、异噻唑基、嘧啶基、噻唑基、噻二嗪基或哌啶基，它通过一个C原子和X基团键结。优选是用噻胺唑啉(tiamenidine)。
用于此目的优选化合物是如下通式的咪唑啉
Figure A9619309300111
，或如下通式的咪唑烷
Figure A9619309300112
以及其药物可接受的酸加成盐，其中R1、R2、R3、R4和R5各自代表：氢、C1-6-烷基，优选是C1-4-烷基，最好是甲基，C3-6-环烷基，优选是环丙基，C1-6-烷氧基，优选是C1-4-烷氧基，最好是甲氧基，卤素，优选是氯或溴，-CF3、-OCF3或-NR6R7，其中
R6代表氢、C3-6-环烷基、C1-6-烷基，优选是C1-4-烷基，最好
是甲基，或C2-4-酰基，最好是乙酰基，
R7代表氢、C3-6-环烷基、优选是环丙基，C1-6-烷基，优选是
C1-4-烷基，最好是甲基，或C2-4-酰基，最好是乙酰基；
或
R6和R7共同和氮原子一起形成5-或6-员的饱和或不饱和环，它可
另含至多2个选自氧、硫或氮的杂原子，而每一个另含的氮原子可被
C1-4-烷基，优选是甲基取代；
或R6和R7共同与氮原子一起形成苯二甲酰亚胺基；或R1和R2共同形成如下式的稠合吡唑，其中R8是C1-3-烷基，优选是甲基；或如下式稠合的噻二唑，其中R3、R4和R5同上文定义，而优选代表氢。
式I和I′及Ib和II为同等的互变异构的结构。在每个情况下，一种结构(例如Ib)的制备就包含另一种结构(例如II)
也较好的是通式Ib的咪唑啉，其中R1代表氢、乙基、甲基、氟、氯、溴或CF3，R2代表甲基、氟、氯、溴或-NR6R7，其中R6代表氢、C1-4-烷基、优选是甲基，C2-4-酰基，优选是乙酰基，而R7代表氢、C1-4-烷基，优选是甲基，C2-4-酰基，优选是乙酰基，或R6和R7共同与氮原子一起形成苯二甲酰亚胺基；R3代表氢、氟、氯、溴、C1-4-烷基，优选是甲基，NH2或环丙基；R4代表氢、C1-4-烷基，优选是甲基，氟、氯、溴或CF3；R5代表氢、C1-4-烷基，优选是乙基或甲基，氟、氯、溴或CF3；或R1和R2共同形成如下式的稠合吡唑，其中R8是甲基，或下式稠合噻二唑，其中R3、R4和R5如上文所定义，而优选是代表氢；特别是化合物，其中R1是氢或甲基；R2是甲基、氯、CF3、NH2或N(CH3)2；R3是氢、甲基、氯或溴；R4是氢；R5是氢、甲基、甲氧基、氯或溴。
特别可使用：2-(3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷、2-(6-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷、2-(5-氨基-2-氯-4-甲苯亚氨基)咪唑烷、2-(3-氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷或2-(2-氯-5-三氟甲苯亚氨基)咪唑烷。
杂环基-NRR6R7的实例如下；吡咯、Δ2-吡咯啉、Δ3-吡咯啉、四氢吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、咪唑、咪唑啉、1，3-噻唑、哌啶、哌嗪、4-C1-4-烷基哌嗪、C1-4-烷基哌嗪、2，5-二酮哌嗪，优选是N-甲基哌嗪、吗啉、硫吗啉、苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基。
上列定义中烷基(包括它们是其它基团的成分)的实例为支链或直链的C1 -6-烷基，例如，甲基、乙基、正-丙基、异丙基、异丁基、正-丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、己基和异己基。环烷基一般代表有3至6个碳原子的饱和环烃基，它必要时可以一个卤原子或几个卤原子、羟基、烷基优选是甲基取代，取代基可以彼此相同或不同。其实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基。
有些通式Ib所定义的咪唑啉是新的。因此本发明也涉及新的经取代的2-苯亚氨基-咪唑烷，它在药物组合物中的用途以及其制备方法。
2-(苯亚氨基)-咪唑烷，其制备和其作为药物组合物的用途是已知的，例如德国专利申请DE-OS-19 29 950和DE-OS-23 16 377中，它特别强调该化合物的降低血压和特性。
新颖通式II的经取代的2-(苯亚氨基)咪唑烷
Figure A9619309300141
具有惊人之药物特性且特别适用于治疗尿失禁。
因此，本发明涉及于通式II化合物，
Figure A9619309300142
其中R1代表氢、C1-6-烷基，优选是C1-4-烷基，最好是甲基，C3-6-环烷
基，优选是环丙基、C1-6-烷氧基，优选是C1-4-烷氧基，最好是甲
氧基、卤素，优选是氯或溴，-CF3或-OCF3；R2代表-NR6R7，其中
R6代表氢、C3-6-环烷基、C1-6-烷基，优选是C1-4-烷基，最好
  是甲基、C2-4-酰基，最好是乙酰基；
R7代表氢、环丙基、C3-6-环烷基、C1-6-烷基，优选是C1-4-烷
  基，最好是甲基、C2-4-酰基，最好是乙酰基；
或
R6和R7共同与氮原子一起形成5-或6-员的饱和或不饱和环，它可
  另外含有至多2个选自氧、硫或氮的杂原子，而每一个另外含有的
  氮原子可被C1-4-烷基，优选是甲基取代；或R6和R7共同和氮原
  子一起形成苯二甲酰亚氨基；R3代表氢、卤素、C1-6-烷基，优选是C1-4-烷基，最好是甲基、C1-6
-烷氧基，优选是C1-4-烷氧基，最好是氢、甲氧基、-CF3或-OCF3；R4代表氢、C1-6-烷基，优选是C1-4-烷基，最好是甲基、氢或卤素；R5代表氢、C1-6-烷基，优选是C1-4-烷基，最好是甲基、C1-6-烷氧
基，优选是C1-4-烷氧基，最好是甲氧基、卤素、-CF3或-OCF3，及其药物可接受的酸加成盐，但不包括2-(3-二乙氨基-2-甲基)-咪唑烷。
优选的通式II化合物为其中R1代表氢、C1-4-烷基、环丙基、C1-4-烷氧基、卤素、CF3或-OCF3；R2代表-NR6R7其中R6是氢、C3-6-环烷基、C1-4-烷基或乙酰基，R7是氢、环丙基、C1-4-烷基或乙酰基，
或R6和R7共同和氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基；R3是氢、卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-CF3或-OCF3；R4是氢、C1-4-烷基、甲基、卤素；R5是氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、CF3或-OCF3；
特别是其中R1是氢、C1-3-烷基、正-丁基、异丁基、仲丁基，优选是甲基、环丙基、C1-3-烷氧基，优选是甲氧基，卤素，优选是氯或溴，CF3；R2代表-NR6R7，其中R6是氢、环丙基、C1-4-烷基，优选是甲基，R7代表氢、C1-4-烷基，优选是甲基，或R6和R7共同和氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基；R3代表氢、C1-3-烷基、正-丁基、异丁基、仲丁基，优选是甲基、环丙基、C1-3-烷氧基，优选是甲氧基，卤素，优选是氯或溴，CF3；R4代表氢、C1-3-烷基、正-丁基、异丁基、仲丁基，优选是甲基、环丙基、C1-3-烷氧基，优选是甲氧基，卤素，优选是氯或溴；R5代表氢、C1-3-烷基、正-丁基、异丁基、仲丁基，优选是甲基、环丙基、C1-3-烷氧基，优选是甲氧基，卤素，优选是氯或溴，CF3；特别是其中R1是氢或甲基，R2是-NR6R7其中R6和R7各自代表氢、甲基或甲氧基或R6和R7共同和氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基；R3代表氢、甲基、氟、氯或溴；R4代表氢，R5代表氢、甲基、氯或溴；以及其药物可接受的酸盐，特别是其氢溴酸盐或盐酸。
特别提及的有下列化合物，例如：2-(3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷、2-(6-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷、2-(5-氨基-2-氯-4-甲苯亚氨基)咪唑烷、和2-(3-氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷。
通式I和II化合物可根据现有技术中本身已知的类似方法制备。选择优选的方法，以具体实例示于下面合成图。
合成流程图I用于制备本发明化合物的优选方法是参考其个别实施例进行说明。
合成流程图II
起始物2-甲基-3-硝基-苯胺的甲基化也可使用HCOOH/CH2O或以碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯而以类似Leuckart Wallach反应进行。
化合物2可以在习知的反应条件下，由化合物1的溴化作用而制备。
Figure A9619309300182
下列合成图说明化合物2、3和4的制法
Figure A9619309300191
Figure A9619309300192
   
    实施例2                  实施例3                   实施例4
其他合成法说明如下。
Figure A9619309300195
化合物5和类似构造化合物可按N.R.Ayyangar(合成(Synthesis)1987，64)所说明的类似方法进行制备。
Figure A9619309300201
实施例5实施例12-(3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷第一步骤：
将83.6克2-甲基-3-硝基苯胺、190克K2CO3和260毫升水共同加热至100℃。以1小时时间，滴加27毫升硫酸二甲酯，再加热该混合物1小时。冷却至周温后，移除上层液，再用醚萃取剩余的水相4次。
将汇集的醚萃取物液和上层液合并，以MgSO4脱水干燥并真空蒸发。可得73克N，N-二甲基-2-甲基-3-硝基苯胺。第二步骤：
将73克N，N-二甲基-2-甲基-3-硝基苯胺溶在800毫升甲醇中，并在20℃、5巴氢气下以阮内(Raney)镍作催化剂进行氢化。得到57克3-二甲氨基-2-甲基苯胺。第三步骤：
57克3-二甲氨基-2-甲基-苯胺、1.15升丙酮、36.6克KSCN和43.8毫升苯甲酰氯共同回流3小时。冷却至周温后，将反应混合物倒入2.4公斤的碎冰上。所得沉淀物与85克KOH、85毫升水和255毫升乙醇共同在60℃加热2小时。添加850毫升水后，减压蒸去乙醇。处理沉淀物后，得到72克N-(3-二甲氧基-2-甲苯基)-硫脲。第4步骤：
将步骤3的72克硫脲溶于345毫升甲醇中，添加22.6毫升甲基碘后，混合物回流2小时。所得的溶液减压蒸发；得到120克N-(3-二甲氨基-2-甲苯基)-S-甲基-异硫脲氢碘酸盐。第5步骤：
将在350毫升甲醇中的来自步骤4的120克硫脲与344毫升1，2-二氨基乙烷一起回流17小时。反应混合物真空蒸发，残余物溶于水中。以稀盐酸调pH值至7。水相用乙酸乙酯萃取3次。再以5N NaOH将水相调为碱性，再用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，以MgSO4脱水并真空蒸发。得到油状物，经硅胶层析(淋洗液是甲苯、二噁烷、乙醇、氨水10∶8∶3∶1＝＂超级-T＂(Super-T))。
得到17.9克2-(3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷。
熔点116-118℃。实施例22-(6-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷
使6.55克2-(3-二甲氨基-2-甲苯-亚氨基)咪唑烷溶于75毫升氯仿，再在0℃、搅拌下添加1.53毫升溴。在0℃下2小时后，减压蒸发该溶液，所得残留物和稀盐酸混合。用醚萃取水溶液两次，再用稀NaOH将水相调为碱性，用醚萃取3次。合并醚萃取液，减压蒸发后，将所得残留物经层析法(硅胶，淋洗液“超级-T”(实施例1))处理。
可得3.4克2-(6-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷，熔点157-158℃，为白色粉末。
类似上述方法制备以下化合物：2-(4-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)-咪唑烷2-(4，6-二溴-3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)-咪唑烷2-(6-氯-3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)-咪唑烷2-(3-乙酰氨基-6-氯苯亚氨基)-咪唑烷，熔点236-238℃2-(2-甲基-3-苯二甲酰亚氨苯亚氨基)-咪唑烷，熔点189-190℃2-(6-氯-3-苯二甲酰亚氨苯亚氨基)-咪唑烷，烷点239-241℃2-(5-氨基-2-氯-4-甲苯亚氨基)-咪唑烷，熔点155-157℃2-(3-氨基-4-氟苯亚氨基)-咪唑烷，(2HCl)，熔点222℃2-(3-氨基-4-甲苯亚氨基)-咪唑烷，(HCl)，2-(3-氨基-6-甲苯亚氨基)-咪唑烷，(HCl)，熔点194-196℃2-(3-氨基-6-氯苯亚氨基)-咪唑烷，(HCl)，熔点197-198℃2-(3-氨基-4，6-二溴-2-甲苯亚氨基)-咪唑烷，熔点154-155℃2-(3-氨基-2-甲苯亚氨基)-咪唑烷，(HCl)，熔点204-206℃。
特别提及以下化合物：2-(2，6-二乙苯-亚氨基)-咪唑烷2-(2-氯-6-甲苯亚氨基)-咪唑烷2-(2，6-二氯-苯亚氨基)-咪唑烷2-(2-氯-4-甲苯亚氨基)-咪唑烷2-(2，4-二氯苯亚氨基)-咪唑烷2-(2-氯-5-三氟甲苯亚氨基)-咪唑烷2-(5-氟-2-甲苯亚氨基)-咪唑烷2-(3-溴-2-甲苯亚氨基)-咪唑烷2-(2-氯-3-甲苯亚氨基)-咪唑烷2-(2-氟-6-三氟甲苯亚氨基)-咪唑烷2-(2-氯-4-环丙苯亚氨基)-咪唑烷2-(4-氨基-3，5-二溴苯亚氨基)-咪唑烷2-(3-氟-4-甲苯亚氨基)-咪唑烷2-(6-溴-2-氟苯亚氨基)-咪唑烷4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2-甲基吲唑5-氯-4-(咪唑啉-2-基-氨基)苯并噻二唑(咪噻二唑)2-[(2-氯-4-甲基-3-噻吩基)氨基]-2-咪唑啉(噻胺唑啉)2-(2，5二氯苯亚氨基)-咪唑烷
根据本发明的通式I和II化合物可依一般方法转化为其生理上可接受的酸加成盐。适于形成盐的酸的实例包括例如无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，或有机酸，如乙酸、丙酸、丁酸、己酸、癸酸、戊酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、对-羟苯甲酸、对-氨苯甲酸、苯二甲酸、肉桂酸、水杨酸、抗坏血酸、甲磺酸和乙膦酸。
相应的氢溴酸盐和盐酸盐是优选的酸加成盐。
含上述化合物的药物组合物可呈胶囊、栓剂、液剂、糖浆、乳剂或可分散性粉剂形式使用。片剂可由活性物质(一种或多种)混合已知赋形剂如惰性稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石，和/或用于延迟释放的制剂，如羧基聚甲烯、羧甲基纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素或聚醋酸乙烯酯，而制得。片剂也可由多层组成。
可制造包衣片剂，它是以通常用于片剂包覆的物质，例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖包覆片剂的类似方法包覆药芯。为了得到延迟释放效果或防止不相容性，该药芯也可由多层组成。同样地，为了得到延迟释放效果，片剂包衣可由多层组成，且可使用用于片剂的所提及的赋形剂。
根据本发明的活性物质或活性物质组合物的糖浆可另外含有甜味剂，如糖精、环己氨磺酸盐、甘油或糖，和增味剂，例如香草或柑橘萃液的香料。它们也可含悬浮助剂或增稠剂，如羧甲基纤维素钠，湿润剂，例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯。
注射液是依一般方法制备，例如通过添加如对-羟基苯甲酸酯的防腐剂或如乙二胺四醋酸的碱金属盐的稳定剂，然后再移入注射管形瓶或安瓿。
含有活性物质或活性物质组合物的囊剂可以通过例如将活性成分和惰性载剂，如乳糖或山梨糖醇混合并将混合物装入明胶胶囊内，而制备。
适当栓剂可以通过例如混合用于此目的的载剂例如中性脂肪或聚乙二醇或者其衍生物而进行制造。
用于经皮施药可将本发明的活性物质掺入合适载剂(膏剂)中，例如由聚丙烯酸酯制成的。为了增加释出速率可使用适当助剂。
用于口服时，建议以1至50毫克剂量为单一治疗剂量。实施例A：片剂2-(3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)-咪唑烷·HBr    10毫克乳糖                                       65毫克玉米淀粉                                   125毫克磷酸氢钙                                   40毫克可溶淀粉                                   3毫克硬脂酸镁                                   4毫克胶体硅石                                   4毫克总计                            251毫克制法：
将活性物质和一些赋形剂混合后，与可溶淀粉的水溶液强力捏合，再按一般方法，使用筛子粒化。颗粒再和剩余赋形剂合并，并压制成重250毫克的片芯后，用糖、滑石和阿拉伯胶按一般方法包覆。实施例B：安瓿2-(3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)-咪唑烷，HBr       1.0毫克氯化钠                                        18.0毫克添加足量蒸馏水补到                            2.0毫升制法：
取活性物质和氯化钠溶于水中，在氮气下移入玻璃安瓿中。实施例C：滴剂2-(3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)-咪唑烷，HBr       0.02克对-羟基苯甲酸甲酯                             0.07克对-羟基苯甲酸丙酯                             0.03克添加足量去离子水补到                         100毫升实施例D：注射液2-(3-甲氨基-2-甲苯亚氨基)-咪唑烷，HBr    1.5份乙二胺四醋酸钠盐                         0.2份添加足量蒸馏水补到                       100.0份制法：
将活性物质和乙二胺四醋酸钠盐溶于足量水中，并加水至所需体积。过滤溶液，去除任何悬浮粒，在无菌条件下，移至2毫升安瓿中。最后，将安瓿灭菌并封口。每一安瓿含20毫克活性物质。
上述化合物的优点之一在于其主要作用于尿道且对心脏血管系统有极少或毫无影响。
根据本发明化合物的选择性药物活性是由实施例2化合物2-(6-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)-咪唑烷和对照化合物苯肾上腺素，经由测量兔子尿道的管腔内压和血压而加以说明。
雌性日本白兔(重3.0至35公斤)以尿烷麻醉(1克/公斤腹膜内注射)后。通过小切口在膀胱插入聚乙烯套管。并通过在尿道内含37℃的1.5毫升水的气球，记录管腔内压的变化。官腔内压以压力-电压转换器记录在多路描记器上。
切开颈部并在颈动脉插入套管以测量血压，同时，为了保持呼吸，在气管插入套管。以压力-电压转换器在多路描记器上记录血压的变化。而心跳速率则以血流速计测量。
将苯肾上腺素和实施例2化合物用静脉注射法，经聚乙烯套管注入股静脉。比较30微克/公斤剂量的苯肾上腺素和10微克/公斤实施例2化合物。
与苯肾上腺素比较，本发明实施例2化合物在尿道收缩上具有的效力高2.73因数，且在效力持续上加长4.3因数。通过比较，本发明化合物所提高的血压仅为对照化合物苯肾上腺素的1.39倍。应注意，与苯肾上腺素比较血压提高现象仅延长不明显的程度(1.17因数)。这些实验表示，本发明化合物对尿道有选择性作用。本发明化合物是选择性α1L-肾上腺素能受体激动剂，它适于治疗尿失禁，特别是治疗压迫性尿失禁。
测试结果列于表1。表1
尿道收缩 影响时间 血压提高 影响时间
苯肾上腺素     100     100     100     100
实施例2     273     430     139     117
数据以％表示
实施例2＝2-(6-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷

Claims (20)

1.一种以α1L激动剂在制备用于治疗尿失禁特别是压抑性失禁的药物组合物的中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中α1L-激动剂是通式I化合物和其药物上可接受的酸加成盐。
Figure A9619309300021
其中Y代表必要时经取代的苯基或萘基或Y代表5-或6-员、必要时完全不饱和、必要时经取代的杂环，它含有
氧、硫或氮作为杂原子，且X代表-NH-、-CH2-、-OCH2-、-O-CHCH3-、
-CH＝N-NH-、-N＝N-或-NZ-，其中Z＝-CH2-CH＝CH2
或环丙基甲基。
3.根据权利要求2的用途，其中式I化合物中的X是-NH-。
4.根据权利要求2或3的用途，其中式I化合物中的Y必要时为经取代的噻吩基、呋喃基、吡咯、四氩吡咯基、吡啶基、吡嗪基、吡喃基、1，3-噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、异噻唑基、嘧啶基、噻唑基、噻二嗪基或哌啶基，它是经碳原子与X基团键结。
5.根据权利要求2或3的用途，其中式I化合物为噻胺唑啉。
6.通式Ib苯氨基咪唑啉和其药物上可接受的酸加成盐的用途，
其中R1、R2、R3、R4和R5互相独立地是氢、C1-6-烷基，C3-6  -环烷基、C1-6-烷氧基，卤素，-CF3、-OCF3或-NR6R7，其中R6代表氢、C3-6-环烷基、C1-6-烷基或C2-4-酰基，R7代表氢、C3-6-环烷基、C1-6-烷基或C2-4-酰基，或R6和R7和氮原子一起形成5-或6-员饱和或不饱和环，它可另外含至多2个选自氧、硫或氮的杂原子，而每一个另外含有的氮原子可被C1-4-烷基取代；或R6和R7和氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基；或R1和R2共同形成如下式的稠合吡唑其中R8为C1-3-烷基，或下式稠合的噻二唑
Figure A9619309300032
其中R3、R4和R5同上文所定义，它们用于制备治疗尿失禁，特别是压抑性失禁的药物组合物。
7.根据权利要求6的通式Ib苯氨基咪唑啉的用途，其中R1、R2、R3、R4知R5互相独立地是氢，C1-4-烷基，优选是甲基，环丙基、C1-4-烷氧基，优选为甲氧基，卤素、CF3、-OCF3或NR6R7，其中R6是氢、C3-6-环烷基、C1-4-烷基，优选为甲基本或乙酰基，R7代表氢、环丙基，C1-4-烷基，优选为甲基，或乙酰基；或R6和R7与氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基；或R1和R2共同形成下式的稠合吡唑，
Figure A9619309300041
其中R8是甲基，或下式稠合噻二唑，
Figure A9619309300042
其中R3、R4和R5如上文所定义，优选是代表氢。
8.根据权利要求6的通式Ib苯胺基咪唑啉的用途，其中R1、R2、R3、R4和R5互相独立地是氢，乙基、甲基、环丙基、氟、氯、溴、-CF3或-NR6R7，其中R6代表氢、甲基或乙酰基，R7代表氢、甲基或乙酰基；或R6和R7与氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基；或R1和R2共同形成下式稠合吡唑
Figure A9619309300043
其中R8为甲基，或下式稠合噻二唑其中R3、R4和R5如上文所定义，且优选是代表氢。
9.根据权利要求6的通式Ib苯氨基咪唑啉的用途，其中R1代表氢、乙基、甲基、氟、氯、溴或CF3，R2代表甲基、氟、氯、溴或-NR6R7，其中R6代表氢、C1-4-烷基、优选为甲基，C2-4-酰基，优选为乙酰基，
而R7代表氢、C1-4-烷基，优选为甲基，C2-4-酰基，优选为乙酰基，
或R6和R7与氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基；R3代表氢、氟、氯、溴、C1-4-烷基，优选为甲基，NH2或环丙基；R4代表氢、C1-4-烷基，优选为甲基，氟、氯、溴或CF3；R5代表氢、C1-4-烷基，优选为乙基或甲基，氟、氯、溴或CF3；或R1和R2共同形成如下式的稠合吡唑其中R8是甲基，或下式稠合噻二唑
Figure A9619309300052
其中R3、R4和R5如上文所定义，且优选是代表氢。
10.根据权利要求6的式Ib苯氨基咪唑啉的用途，其中R1是氢或甲基；R2是甲基、氯、-CF3、-NH2或-N(CH3)2；R3是氢、甲基、氯或溴；R4是氢；R5是氢、甲基、甲氧基、氯或溴。
11.根据权利要求6的式Ib苯氨基咪唑啉的用途，其中的化合物为2-(3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷、2-(6-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷、2-(5-氨基-2-氯-4-甲苯亚氨基)咪唑烷、2-(3-氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷、或2-(2-氯-5-三氟甲苯亚氨基)咪唑烷。
12.一种新颖通式II的苯亚胺基咪唑烷其中R1代表氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、卤素、-
CF3或-OCF3；R2代表-NR6R7，其中R6是氢、C3-6-环烷基、C1-6-烷基、C2-4-酰基，R7是氢、C3-6-环烷基、C1-6-烷基、C2-4-酰基，或R6和R7与氮原子一起形成5-或6-员饱和或不饱和环，它可另外含
有至多2个选自氧、硫或氮的杂原子，而每一个另外含有的氮原子
可经C1-4-烷基，优选是甲基取代；或R6和R7与氮原子一起形成
苯二甲酰亚氨基；R3代表氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-CF3或-OCF3；R4代表氢、C1-6-烷基或卤素；R5代表氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、-CF3或-OCF3，及其药物上可接受的酸加成盐，但不包括2-(3-二乙氨基-2-甲基)-咪唑烷。
13.根据权利要求12的苯亚氨基咪唑烷，其中R1代表氢、C1-4-烷基、环丙基、C1-4-烷氧基、卤素、CF3或
-OCF3；R2代表-NR6R7其中R6是氢、C3-6-环烷基、C1-4-烷基或乙酰基，R7是氢、环丙基、C1-4-烷基或乙酰基，或R6和R7与氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基；R3是氢、卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-CF3或-OCF3；R4是氢、C1-4-烷基、甲基、卤素；R5是氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、CF3或-OCF3。
14.根据权利要求12的苯亚氨基咪唑烷，其中R1是氢、C1-3-烷基、正-丁基、异丁基、仲丁基，优选是甲基、环
丙基、C1-3-烷氧基，优选是甲氧基，卤素，优选是氯或溴，
-CF3；R2代表-NR6R7，其中R6是氢、环丙基、C1-4-烷基，优选是甲基，R7代表氢、C1-4-烷基，优选是甲基，或R6和R7与氮原子一起形成
苯二甲酰亚氨基；R3代表氢、C1-3-烷基、正-丁基、异丁基、仲丁基，优选是甲基、
环丙基、C1-3-烷氧基，优选是甲氧基，卤素，优选是氯或溴，
-CF3；R4代表氢、C1-3-烷基、正-丁基、异丁基、仲丁基，优选是甲基、
环丙基、C1-3-烷氧基，优选是甲氧基，卤素，优选是氯或溴；R5代表氢、C1-3-烷基、正-丁基、异丁基、仲丁基，优选是甲基、
环丙基、C1-3-烷氧基，优选是甲氧基，卤素，优选是氯或溴，
-CF3；
15.根据权利要求12的苯亚氨基咪唑啉，其中R1是氢或甲基，R2是-NR6R7其中R6和R7互相独立地代表氢、甲基或甲氧基或R6和R7与氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基；R3代表氢、甲基、氟、氯或溴；R4代表氢，R5代表氢、甲基、氯或溴。
16.根据权利要求12的苯亚氨基咪唑烷，它是2-(3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷、2-(6-溴基-3-二甲氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷、2-(5-氨基-2-氯-4-甲苯亚氨基)咪唑烷、或2-(3-氨基-2-甲苯亚氨基)咪唑烷。
17.一种药物制剂，它包含根据权利要求12至16中之任一项的通式II化合物，以及习用的助剂和/或载剂。
18.一种用于制备权利要求17的药物制剂的方法，其特征为，将通式II化合物和习用的盖伦助剂和/或载剂混合。
19.根据权利要求12至16中任何一项定义的通式II化合物在制备用于治疗尿失禁，特别是压抑性失禁的药物组合物中的用途。
20.根据权利要求12至16中任一项的通式II化合物的制备的类似方法：其特征在于，由下列通式的苯胺(其中R1至R5均如上文所定义)，与下列化合物之一反应a)
Figure A9619309300083
或b)
Figure A9619309300084
或c)  1)
Figure A9619309300091
2)CH3OH
回流5小时或1NNaOH于乙醇中60℃下1小时，并且
将根据方法a-c之一所得的化合物，必要时转化成其药物上可接受的酸加成盐。
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