FI102679B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sertindoli-prodrugjo hdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sertindoli-prodrugjo hdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI102679B FI102679B FI931472A FI931472A FI102679B FI 102679 B FI102679 B FI 102679B FI 931472 A FI931472 A FI 931472A FI 931472 A FI931472 A FI 931472A FI 102679 B FI102679 B FI 102679B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl
- chloro
- indole
- piperidyl
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
Description
n. 102679
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sertin-do1i-prodrugjohdannais ten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee atyyppisen neurolep-5 tiyhdisteen, sertindolin (INN:n suosittama nimi), 5-kloo-ri-1-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yy-li)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indolin uusien kaavan I mukaisten prodrugjohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta,
10 /—\ I I
Cl. X N - (CH2)2 - N N- X- R
ΧΧΓ T
Φ
F
jossa kaavassa X on CO, CS tai CH2, ja kun X on CO tai CS, niin R on valittu ryhmistä: 20 i) vety, C1.24-alkyyli, C2_24-alkenyyli, C3.8-sykloal- kyyli, C3.8-sykloalkenyyli tai fenyyli, joka voi olla sub- stituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli, C-^-alkyyli, C^-alkoksi, C-^-alkyylitio, C1_5-asyylioksi ja syaani; : 25 ii) YR1, jossa Y on O tai S ja R1 on valittu edellä • » » · kohdassa i) määritellyistä R:n merkityksistä; ja » · · iii) NR2R3, jossa R2 ja R3 on valittu toisistaan • · · * ’***. riippumattaa edellä kohdassa i) määritellyistä R:n merki- ' tyksistä, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä morfolinoren- • ·* 3 0 kaan; ja • · · V ’ kun X on CH2, niin R on valittu ryhmistä: iv) YR1, joka tarkoittaa samaa kuin kohdassa ii) ; ja : : : v) NR2R3, joka tarkoittaa samaa kuin kohdassa iii) .
Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa mielen-, 35 häiriöitä, kuten skitsofreniaa, sekä negatiiviset että I * 2 102679 positiiviset oireet mukaan lukien, ei-skitsofrenisia psykooseja, masennusta ja tuskaisuutta.
Sertindoli on kuvattu US-patentissa 4 710 500, joka vastaa EP-julkaisua 0 200 322 Bl. Sertindolin neurolepti-5 nen vaikutus ilman klassisten neuroleptien sivuvaikutuksia on kuvattu EP-hakemusjulkaisussa 0 392 959 A2, ja tuskaisuutta poistava vaikutus on kuvattu kansainvälisessä patenttihakemuksessa nro PCT/DK91/00 168.
Tiedetään hyvin, että lääkkeiden prodrug-muodot ja 10 pitkävaikutteiset johdannaiset voidaan saada esteröimällä läsnä oleva hydroksyyliryhmä. US-patenttijulkaisu 3 408 356 koskee tiettyjen (hydroksipiperidino)butyrofenonien pitkäketjuisia estereitä, joiden ilmoitetaan olevan pitkävaikutteisia rauhoittavia lääkkeitä. GB-patenttijulkaisus-15 sa 2 054 371 ja EP-patenttijulkaisussa 260 070 on kuvattu haloperidolidekanoaatin ja -asetaatin pitkitetty vaikutus, ja US-patenteissa 3 992 211 ja 4 038 395 on kuvattu klo-pentiksolin asyylijohdannaisia. Edelleen julkaisussa Anthony A. Sinkula (1985) "Sustained Drug Action Accomplished 20 by the Prodrug Approach" in Design of Prodrugs (Hans Bund-gaard, toim.), Elsevier Science Publisher B.V., kuvataan monia prodrug-muotoja, kuten steroidiestereitä, neuroleptien prodrug-estereitä, bambuterolin (terbutaliinin bis-N,N-dimetyylikarbamaatti-prodrug-muoto) ja polymeeri-prod-25 rug-muotoja.
* Klassisten neuroleptien tiedetään aiheuttavan eks- • · trapyramidaalisia sivuvaikutuksia (esim. heikkoa jänteyt- ·*. tä, kyvyttömyyttä istua paikoillaan ja parkinsonismia) , » · · · mikä huolestuttaa kliinikoita. Neuroleptien pitkän käyttö- • · ·* 30 ajan, sairauden luonteen ja hyvin tunnettujen etujen, jot- .* * ka depot-valmisteita käyttämällä on saatu näiden sairauk sien hoidossa, näkökannalta katsoen pitkävaikutteisia neu-: roleptejä, joilla ei ole klassisten neuroleptien sivuvai- kutuksia, tarvitaan.
3 102679
Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat sertindolin prodrug-muotoja, jotka hajoavat sertindoliksi halutun ajanjakson aikana, kun ne formuloidaan sopivaan farmaseuttiseen muotoon.
5 Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää kaikki iso meerit, kuten optisesti aktiiviset isomeerit ja paik-kaisomeerit.
Siten nyt kuvatut yhdisteet voidaan saada paik-kaisomeereina, joilla on seuraava kaava II
"rrt0·"*·"? ^7 ' (II) Φ
F
jossa R1 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai se voidaan saada kaavojen I ja II mukaisten kahden isomeerin 20 seoksena. Yleensä O-asyloidut johdannaiset, 2, ovat labii-limipia ja niiden odotetaan järjestäytyvän uudelleen vastaaviksi N-asyylijohdannaisiksi, 1. Samanlaisia toisiin-tumisreaktioita tunnetaan yleisesti kirjallisuudessa (Kohn et ai., J. Org. Chem. 1977, 42 (6), 941 - 948 ja Organic : 25 Reactions 1965 14,1) Chapmanin toisiintumisreaktiona.
Termillä "Cx.^-alkyyli" tarkoitetaan suoraketjuista • · tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1 - 24 hii- liatomia. Termillä "C2_24-alkenyyli" tarkoitetaan vastaavas- , * « ti suoraketjuista tai haarautunutta alkenyyliryhmää, jossa • · 30 on 2 - 24 hiiliatomia. Termit "sykloalkyyli" ja "sykloal-kenyyli" käsittävät tyydyttyneet ja tyydyttymättömät kar-bosykliset renkaat, jotka sisältävät 3-8 hiiliatomia.
• « ·/./· Termillä "C1.4-alkyyli" tarkoitetaan suoraket juista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1 - 4 hiililato-: 35 mia, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, iso-propyyliä, 4 102679 n-butyyliä, sek-butyyliä jne. C^-alkoksi ja C1.4-alkyylitio vastaavasti kuvaavat sellaisia ryhmiä, joissa alkyyliosa on edellä määritelty alkyyliryhmä.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, 5 joissa a) X on CO ja R on C1.10-alkyyli tai mahdollisesti substituoitu fenyyli; tai b) X on CH2 ja R on ryhmä NR2R3, jossa R2 on vety tai C^Q-alkyyli ja R3 on C^Q-alkyyli; 1-morfolinoryhmä; tai ryhmä YR1, jossa Y on O ja R1 on ^_10-alkyyli.
10 Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat : 3-[1-[2-(3-asetyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyy li] -4-piperidyyli]-5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indoli, 5-kloori-3-[1-[2-(3-dekanoyyli-2-imidatsolidinon-l-15 yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-lH-indoli, 3 - [ 1- [2-(3-bentsoyyli-2-imidatsoiidinon-1-yyli)-etyyli]-4-piperidyyli]-5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-1H-indoli, 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(1-morfoli-20 nometyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyy li] -lH-indoli, 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(3-butanoyyli- 2-imiatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 5-kloori-3-[l-[2-[32-(1-dekanoyyli)oksimetyyli-2- 25 imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluori- ^* fenyyli)-lH-indoli, • · . 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(3-heksanoyy- • · · li-2-imidatsolidinon-l-yyli) etyyli] -4-piperidyyli] -lH-in-doli ja » · 30 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(3-oktanoyyli- • · · : 2-imidasolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli.
Muita kaavan I mukaiseen yhdisteryhmään kuuluvia erityisiä yhdisteitä ovat seuraavat yhdisteet: ·/]’: 5-kloori-l - (4-fluorifenyyli) -3- [1- [2 - (3-pivaloyyli- • . 35 2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 5 102679 5-kloori-3-[1-[2-(3-sykloheksyylikarbonyyli-2-imi-datsolidinon-l-yyli) etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorife-nyyli)-lH-indoli, 5-kloori-1-(4-fluorifenyyli}-3-[1-[2-(3-heksadeka-5 noyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1H- indoli, 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)—3—[1—[2—[3—(2,4,6—tri— metyylibentsoyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli] -lH-indoli, 10 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(3-oleyyli-2- imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)—3—[1—[2—[3—(1-nonyy-li)aminokarbonyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli] -lH-indoli, 15 5-kloori-3-[1-[2-(3-dimetyylikarbamyyli-2-imidatso- lidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-lH-indoli, 5-kloori-3-[l-[2-(3-dimetyylitiokarbamyyli-2-imi-datsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorife-20 nyyli)-lH-indoli, 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(3-metoksikar-bonyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 5-kloori-3-[l-[2-[3-(l-dekyyli)oksikarbonyyli-2- 25 imidatsolidinon-1-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluori- . fenyyli)-lH-indoli, • · .·. 5-kloori-l- (4-fluorifenyyli) -3- [1- [2- (3-hydroksime- tyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli) etyyli]-4-piperidyyli]-1H- , . indoli, • · ^ 30 5-kloori-3-[1-[2-(3-dimetyyliaminoraetyyli-2-imidat- • · ·' * solidinon-1-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorifenyy li) -lH-indoli, e t v 5-kloori-3- [1- [2- (3-dipropyyliaminometyyli-2-imi- : datsolidinon-1-yyli) etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorife- 35 nyyli)-lH-indoli, t * I · • · 102679 6 5-kloori-3-[1-[2-(3-t-butyyliaminometyyli-2-imidat-solidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4 — fluorifenyy-li)-IH-indoli, 5-kloori-3-[l-[2-(3-etoksimetyyli-2-imidatsolidi-5 non-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-1H- indoli, 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(3-metoksime-tyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1H-indoli, 10 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[l-[2-[3-(2-propyy- li)oksimetyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperi-dyyli]-lH-indoli, 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)—3—[1—[2—[3—(4-isopro-pyylibentsoyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-pipe-15 ridyyli]-lH-indoli, 5-kloori-3-[1-[2-[3-(2-klooribentsoyyli)-2-imidat-solidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorifenyyli) -lH-indoli, 3- [1-[2-[3-(2-asetyylioksibentsoyyli)-2-imidatsoli-20 dinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-5-kloori-l-(4-fluori fenyyli) -lH-indoli, 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(3-pivaloyyli-oksimetyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli] -lH-indoli.
25 Yhdisteet liukenevat farmaseuttisesti hyväksyttä viin öljyihin steriileissä olosuhteissa. Kun ne annetaan • · lihakseen sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä öl-jyssä, kaavan I mukaisten yhdisteiden vapautuminen öljystä 1 · · · ja hajoaminen sertindoliksi tapahtuu siten, että sertindo- • · ·* 30 li vapautuu elimistöön toivotun pitkitetyn ajanjakson ku- • · · * • · .* * luessa.
Tunnetut neuroleptiset depot-johdannaiset ovat neu- l 4 roleptien karboksyylihappoestereitä, jotka sisältävät va-paan hydroksiryhmän. Päinvastoin kuin mainitut tunnetut 'f. 35 asyloidut johdannaiset, sertindolin asyloidut reaktiotuot- 4 · , 102679 teet eivät ole estereitä vaan asyloituja imidatsolidin-2-onijohdannaisia. Siten se seikka, että ne ovat olemassa (ovat stabiileja sopivassa farmaseuttisessa formulaatios-sa) ja hajota oikein, on todella yllättävää. Tätä korostaa 5 se tosiasia, että ne eivät hajoa sertindoliksi in vitro -testissä, jossa niitä inkuboidaan rotan tai porsaan maksa-homogenaatin tai ihmisen plasman kanssa ja jossa koe-prod-rug-muotojen odotetaan hajoavan, vaan ne hajoavat oikein in vivo.
10 Kaavan I mukaisiin johdannaisiin liittyvien rea goivien aineiden käyttö prodrug-muotojen muodostamisessa on uutta ja siten on yllättävää, että tällaiset johdannaiset hajoavat oikein sertindoli-kantayhdisteiksi.
Siten kaavan I mukaiset yhdisteet ovat potentiaali-15 siä lääkeaineita, jotka, kun ne formuloidaan sopiviin farmaseuttisiin koostumuksiin, ovat käyttökelpoisia depot-lääkkeinä hoidettaessa mielenhäiriöitä, kuten skitsofreniaa, sekä negatiivisia että positiivisa oireita, ei-skit-sofrenisia psykooseja, masennusta ja tuskaisuutta sekä 20 mitä tahansa muuta indikaatiota, jossa sertindoli voisi olla käyttökelpoinen ja johon depot-formulaatiot ovat edullisia.
Sopivat sertindolin depot-formulaatiot käsittävät kaavan I mukaisen prodrug-muodon sopivassa farmaseuttises-25 sa formulaatiossa, erityisesti sertindolin depot-formulaa- • · ·. tion, joka sisältää kaavan I mukaisen prodrug-muodon oi- • · kein valitussa farmaseuttisesti hyväksyttävässä öljyssä.
'*. Edullisia öljyjä ovat kasvisperäiset öljyt, kuten I ···· ] . kookosöljy, esim. ViscoleoR , maapähkinäöljy, seesaminsie- • · : ·* 30 menöljy, puuvillansiemenöljy, maissiöljy, soijaöljy, olii- v · viöljy jne., tai ne ovat synteettisiä rasvahappojen ja polyfunktionaalisten alkoholien, kuten glyserolin tai pro- • · : pyleeniglykolin, estereitä.
Sopiva annos kaavan I mukaista yhdistettä on noin ’ . 35 0,01 - 10 mg/kg ruumiinpainoa kohden per injektio. Edulli- 8 102679 sesti valmisteet ovat yksikköannosvalmisteita, jotka käsittävät noin 0,5 - 5,0 ml 0,1 - 20-painoprosenttista liuosta laskettuna sertindolin painona, joka vastaa öljyssä olevan yhdisteen määrää.
5 Koostumukset valmistetaan siten, että liuotetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttävään öljyyn steriileissä olosuhteissa. Öljy valitaan siten, että vaikuttava aineosa saadaan vapautumaan halutun ajanjakson aikana. Oikean öljyn asiantuntija voi helposti mää-10 rittää asianmukaisesti kokeilemalla.
Valmisteet ovat käyttökelpoisia injisoitavina sertindolin depot-formulaatioina, ja niiden vaikutuksen kesto on noin viikosta kuuteen kuukauteen.
Kaavan I mukaisia sertindolijohdannaisia ja niiden 15 farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että a) sertindoli saatetaan reagoimaan sellaisenaan tai sopivan emäksen läsnä ollessa inertissä orgaanisessa liuottimessa kaavan RCO-hal mukaisen karboksyylihappohalo-20 genidin tai kaavan RCO-O-CR' mukaisen symmetrisen tai se-kakarboksyylihappoanhydridin kanssa, jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä kohdissa i) - iii), hai on kloori tai bromi, ja R'CO-0- on sopiva poistuva ryhmä, esim. CH3CH2OCOO-tai CH3COO-; tai ,·, : 25 b) sertindoli saatetaan reagoimaan sellaisenaan tai ’ sopivan emäksen läsnä ollessa inertissä orgaanisessa • · ' . liuottimessa kaavan R^Y-CY^hal tai R^N-CY^hal mukaisen • · · karboksyylihappo- tai tiokarbosyylihappohalogenidin kans- I · · · · sa, jolloin R1, R2, R3 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, « « · : .* 30 Y1 on happi tai rikki ja hai on kloori tai bromi; tai ··· V * c) sertindoli saatetaan reagoimaan inertissä orgaa nisessa liuottimessa kaavan R1-N=C=Y1 mukaisen isosyanaatin :Y: tai isotiosyanaatin kanssa, jolloin R1 ja Y1 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai • • · 9 102679
d) sertindoli saatetaan reagoimaan kaavan RCOOH
mukaisen karboksyylihapon kanssa, jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä kohdissa i) - iii), inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka sisältää kytkentäainetta ja mah- 5 dollisesti emäksistä katalyyttiä; tai e) sertindoli saatetaan reagoimaan ekvivalentin kanssa formaldehydiä inertissä liuottimessa; tai f) sertindoli saatetaan reagoimaan ekvivalentin kanssa formaldehydiä amiinin tai alkoholin läsnä ollessa 10 inertissä liuottimessa tai ilman liuotinta.
Menetelmissä a) ja b) sopiva emäs on esim. kalium-t-butoksidi, natrium- tai kaliumamidi, natriumhydridi, natrium- tai kaliumhydroksidi tai natrium- tai kaliumkarbonaatti. Edullisia liuottimia ovat tolueeni, dietyylieet-15 teri, tetrahydrofuraani, N,N-dimetyyliformamidi, N-metyy- lipyrrolidoni tai dimetyylisulfoksidi. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötiloissa, jotka ovat -20 °C:sta liuottimien kiehumispisteeseen.
Menetelmässä c) sopiva inertti orgaaninen liuotin 20 on esimerkiksi dikloorimetaani, 1,1,1-trikloorietaani, kloroformi, tetrahydrofuraani tai dioksaani.
Menetelmässä d) sopiva orgaaninen liuotin on dikloorimetaani, 1,1,1-trikloorietaani, kloroformi, tetrahydrofuraani, dioksaani, tolueeni tai dimetyyliformamidi, : 25 sopiva kiinnitysaine on dialkyylikarbodi-imidi, esim. di- ;·. * sykloheksyyli tai di-isopropyyli, ja emäksinen katalyytti • · voi olla pyridiini, trietyyliamiini, 4-dimetyyliaminopyri-diini, 4-pyrrolidinopyridiini tai vastaava. Mahdollisia i · · · · kytkentäaineita ovat esimerkiksi pentahalofenolikompleksit t · · ' ·" 30 dialkyylikarbodi-imidien kanssa, substituoidut syanamidit, V* ketenimiinit ja keteenit. Kun emäksisenä katalyyttinä käy tetään pyridiiniä tai trietyyliamiinia, ne voivat tarkoi- : :: tuksenmukaisesti muodostaa myös liuottimen.
Menetelmissä e) ja f) edullisia inerttejä liuotti-35 mia ovat tetrahydrofuraani, tolueeni, asetoni tai, kun * · 10 102679 käytetään alkoholeja, nämä voivat tarkoituksenmukaisesti toimia liuottimena. Edulliset reaktiolämpötilat ovat huoneenlämpötilasta jonkin verran kohotettuihin lämpötiloihin, kuten 40 - 60 °C. Happokatalyyttejä ovat esim. etik-5 ka-, trifluorietikka- tai mineraalihapot (HBr, HC1).
Esillä olevaa keksintöä valaistaan seuraavaksi esimerkein, joissa viitataan piirroksiin, joista:
Kuvio 1 esittää sertindolin konsentraation koiran seeruminäytteissä, mitattuna HPLCrllä ajan funktiona sen 10 jälkeen kun on annettu sertindolia ja kaavan I mukaisia yhdisteitä la, Ib ja lf; ja
Kuvio 2 on alkuosa kuviosta 1 laajennetulla aika-akselilla, ja se kuvaa sertindolin konsentraatiota koiran seeruminäytteissä ajan funktiona kolmen ensimmäisen päivän 15 ajalta koevalmisteiden annon jälkeen.
Esimerkit
Esimerkit annetaan ainoastaan valaisemaan keksintöä eikä niiden tarkoituksena ole millään muodoin rajoittaa sitä.
20 Rakenteen esittäminen
Yhdisteet, jotka on valmistettu menetelmien e) ja f) mukaisesti, todetaan yksiselitteisesti rakenteen 1 mukaisiksi XH NMR Overhauser -voimistuneiden ydinvaikutusten perusteella. Asetyloitu yhdiste, esimerkki la alla, osoi-25 tettiin röntgensädeanalyysin avulla rakenteen 1 mukaiseksi N-asetyloiduksi yhdisteeksi. Kaikki muut asyloidut johdan- • « naiset ovat myös suurella todennäköisyydellä rakenteen 1 mukaisia N-asyloituja johdannaisia niiden *H NMR -spektrien . «· · ‘ ' perusteella. On kuitenkin mahdollista, että joissakin ta- ' ·* 30 pauksissa yhdisteet voivat esiintyä rakenteella 2, tai • ♦♦ '.· · yhtä hyvin näiden kahden rakenteen seoksena.
Valmistusesimerkit :Y: ΧΗ NMR -spektrit tallennettiin kolmelle emäkselle esimerkeistä 1 - 5 ja 8 kloroformi-d:ssä, ympäristön läm- ‘ . 35 pötilassa, ellei toisin ole mainittu, ja suoloille esimer- « · 11 102679 keistä 6-7 dimetyylisulfoksidi-d6: ssa, ympäristön lämpötilassa, ellei toisin ole mainittu, 250 MHzrssä Bruker AC-250 -instrumentilla. TMS:ä lisättiin sisäiseksi vertai-lustandardiksi. NMR-tietojen luettelossa käytetään seuraa-5 via lyhenteitä: d = dupletti, dq = kaksoiskvartetti, dt = kaksoistripletti, h = heptetti, m = multipletti, q = kvartetti, qui = kvintetti, s = singletti, sx = sekstetti, t = tripletti, tt = kolmoistripletti. Additiosuolojen tapauksessa happamista vedyistä saatuja signaaleja ei huomioitu.
10 Esimerkki 1 (Menetelmä a) 3-[1-[2-(3-asetyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli] -4-piperidyyli]-5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-1H-indoli, fumaraatti, la
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli kalium-t-15 butoksidia (1,2 g) kuivassa tolueenissa (100 ml) ja jota pidettiin 0 °C:ssa, lisättiin 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli) -3- [1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli] -IH-indolia (4,4 g). Seosta kuumennettiin ja sekoitettiin 1,5 tuntia 50 °C:ssa. Näin valmistettuun kaliumsuo-20 laan lisättiin tipoittain 0 °C:ssa liuos, jossa oli ase-tyylikloridia (0,8 g) kuivassa tolueenissa (20 ml). Seoksen annettiin lopulta saavuttaa huoneenlämpötila, minkä jälkeen se kaadettiin jäihin. Lisättiin eetteriä (100 ml) ja 2-M:ista NH4OH-liuosta (10 ml), orgaaninen faasi erotet-,·. : 25 tiin, kuivattiin (vedetön MgS04) ja liuotin haihdutettiin.
.·, * Lopuksi suorittamalla pylväskromatografointi silikageelil- ·· lä (eluoiden etyyliasetaatti/metanolilla 2:1), saatiin '***, otsikon yhdiste puhtaana tuotteena. Saanto 2,5 g. S.p. 127 - I ···· [ ‘ 128 °C. Fumaarihapposuola kiteytettiin etanolista. S.p.
! V 30 168 - 170 °C. lH NMR: δ 1,79 (2H, dq) , 2,08 (2H, leveä d) , V : 2,22 (2H, t), 2,51 (3H, s), 2,60 (2H, t), 2,82 (1H, tt), 3,08 (2H, leveä d), 3,45 (2H, t), 3,83 (2H, t), 7,07 - 7,7 :Y: {8H) .
« «
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat karbok-' . 35 syylihappojohdannaiset: « 12 102679 5-kloori-3-[1-[2-(3-dekanoyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-lH-indoli, oksalaatti, lb, s.p. 179 - 181 °C. 2H NMR: δ 0,85 (3H, t), 1,25 (12H, leveä s), 1,61 (2H, qui), 1,76 (2H, dq) , 2,06 5 (2H, leveä d), 2,21 (2H, t), 2,60 (2H, t), 2,82 (2H, tt), 2,93 (2H, t), 3,07 (2H, leveä d), 3,44 (2H, t), 3,85 (2H, t), 7,0 - 7,7 (8H); 5-kloori-1-(4-fluorifenyyli) -3-[1-[2-(3-pivaloyyli- 2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 10 oksalaatti, lc, s.p. 186 °C. 2H NMR: δ 1,40 (9H, s), 1,76 (2H, dq), 2,08 (2H, leveä d), 2,21 (2H, t), 2,59 (2H, t), 2,81 (1H, tt), 3,08 (2H, leveä d), 3,43 (2H, t), 3,49 (2H, t) , 3,85 (2H, t), 7,0 - 7,7 (8H); 5-kloori-3-[1-[2-(3-sykloheksyylikarbonyyli-2-imi-15 datsolidinon-1-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorifenyyli ) -lH-indoli, oksalaatti, Id, s,p, 189 °C. 2H NMR: δ 1,13 - 1,60 (6H, m), 1,61 - 1,98 (6H, m), 2,08 (2H, leveä d), 22,1 (2H, t), 2,62 (2H, t), 2,82 (1H, tt), 3,07 (2H, leveä d), 3,44 (2H, t), 3,52 (2H, t), 3,62 (1H, m), 3,82 20 (2H, t), 7,0-7,7 (8H); 5-kloori-1-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(3-heksadeka-noyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1H-indoli, oksalaatti, le, s,p, 159 - 160 °C. 2H NMR: δ 0,87 (3H, t), 12,3 (24H, leveä s) , 1,65 (2H, qui), 1,76 (2H, 25 dq), 2,08 (2H, leveä d), 22,3 (2H, t), 2,61 (2H, t), 2,82 . (1H, tt), 2,93 (2H, t), 3,09 (2H, leveä d) , 3,47 (2H, t) , 3,52 (2H, t), 3,84 (2H, t), 7,0 - 7,7 (8H); . 3-[1-[2-(3-bentsoyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli) - • · · etyyli] -4-piperidyyli] -5-kloori-1- (4-fluorifenyyli) -1H- 30 indoli, oksalaatti, If, s.p. 231 - 233 °C- 2H NMR: δ 1,78 (2H, dq), 2,08 (2H, leveä d), 2,19 (2H, t), 2,57 (2H, t), .·’·* 2,82 (1H, tt) , 3,05 (2H, leveä d) , 3,43 (2H, t) , 3,62 (2H, t), 4,04 (2H, t), 7,0 - 7,7 (13H); : Y: 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)—3—[1—[2—[3—(2,4,6—tri — ; 35 metyy 1 ibentsoyy 1 i) -2-imidatsolidinon-l-yyli) etyyli] -4-pi- 13 102679 peridyyli]-lH-indoli, oksalaatti, lg, s.p. 206 - 207 °C. 1H NMR: 6 1,73 (2H, dq), 2,05 (2H, leveä d), 2,16 (2H, t), 2,18 (6H, s), 2,22 (3H, s), 2,66 (2H, t), 2,79 (1H, tt) , 3,02 (2H, leveä d), 3,49 (2H, t), 4,08 (2H, t), 6,80 (2H, 5 s), 7,0 - 7,7 (8H).
Esimerkki 2 (Menetelmä d) 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(3-oleyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1H-indoli, fumaraatti, 2a 10 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5-kloori-l-(4- fluorifenyyli)-3-[1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]- 4-piperidyyli]-lH-indolia (5 g) dikloorimetaanissa (40 ml), lisättiin 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä (2,65 g), 4-pyrrolidinopyridiiniä (0,17 g) ja oleniinihappoa (90 %, 15 talouslaatu, 3,32 g). Kun oli sekoitettu yön yli huoneenlämpötilassa, seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös eluoitiin etyyliasetaatti/etanoli/dietyyliamiinil-la 87:10:3 silikageelillä, jolloin saatiin 1,4 g puhdasta tuotetta. Fumaarihapposuola kiteytettiin asetonista. S.p.
20 131 - 133 °C. XH NMR: δ 0,87 (3H, t), 1,28 (20H, leveä s), 1,63 (2H, qui) , 1,78 (2H, dq) , 2,00 (4H, leveä q) , 2,08 (2H, leveä d), 2,20 (2H, t), 2,60 (2H, t), 2,83 (1H, tt), 2,93 (2H, t), 3,09 (2H, leveä d), 3,46 (2H, t), 3,52 (2H, t), 3,85 (2H, t), 5,32 (2H, t), 7,0 - 7,7 (8H).
25 Esimerkki 3 (Menetelmä c) . 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(1-nonyy- • · * li) aminokarbonyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli) etyy- ] li]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 3a ··» 1-nonyyli-isosyanaattia (1,9 g) ja 5-kloori-l-(4- 1 30 fluorifenyyli)-3-[1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]- • · V 4-piperidyyli]-lH-indolia (4,4 g) kuumennettiin palautus- • · ♦ * jäähdytyslämpötilassa kuivassa 1,1,1-trikloorietaanissa (70 ml) 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäljelle jää-nyt käsittelemätön tuote puhdistettiin pylväskromatografi- 35 sesti silikageelillä (eluoiden etyyliasetaatti/metanolilla 14 102679 1:1). Otsikon yhdisteen vapaa emäs saatiin viskoosina öljynä. Oksalaattisuola saostettiin asetonista. Saanto 2, 9 g. S.p. 176 - 178 °C. Ή NMR: δ 0,87 (3H, t) , 1,25 (12H, s), 1,53 (2h, qui), 1,78 (2H, dq), 2,06 (2H, leveä 5 d), 2,21 (2H, t), 2,60 (2H, t), 2,84 (1H, tt), 3,08 (2H, leveä d), 3,28 (2H, q), 3,42 (2H, t), 3,53 (2H, t), 3,88 (2H, t), 7,0 - 7,7 (8H), 8,12 (1H, t).
Esimerkki 4 (Menetelmä b) 5-kloori-3-[1-[2-(3-dimetyylikarbamyyli-2-imidatso-10 lidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluori- fenyyli)-lH-indoli, hydrokloridi, 4a
Liuokseen, jossa oli 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)- 3-[1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indolia (8,8 g) kuivassa tolueenissa (300 ml), li-15 sättiin kalium-t-butoksidia (2,5 g) 0 °C:ssa. Suspen siota kuumennettiin 60 °C:ssa kaksi tuntia. Kun se oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, dimetyylikarbamyyliklo-ridia (2,5 g) lisättiin ja seosta kuumennettiin lopuksi 80 °C:ssa neljä tuntia. Reaktioseos kaadettiin jäihin ja 20 uutettiin tämän jälkeen etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) .
Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattin ja liuotin haihdutettiin. Puhdas otsikon yhdiste saatiin pylväskromatogra-foimalla silikageelillä (eluoiden etyyliasetaatti/metano-lilla 2:1) viskoosina öljynä. Hydrokloridisuola kiteytet-25 tiin asetonista, jossa oli 10 % etanolia. Saanto 5,4 g.
... S.p. 222 - 224 °C. NMR: δ 1,76 (2H, dq) , 2,07 (2H, leveä d), 2,20 (2H, t), 2,59 (2H, t), 2,80 (1H, tt), 3,04 (6H, s), 3,08 (2H, leveä d) , 3,42 (2H, t), 3,50 (2H, t), 3,75 (2H, t) , 7,0-7,7 (8H) .
’ * 30 Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat hiili- • · *.* happojohdannaiset: • · · } · 5-kloori-3-[1-[2-(3-dimetyylitiokarbamyyli-2-imi-
datsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorife-:Y: nyyli)-lH-indoli, oksalaatti, 4b, s.p. 140 - 142 °C. 1ti NMR
35 tallennettiin 360 K:ssä DMS0-d6:ssa: δ 1,71 (2H, dq) , 1,97 15 102679 (2H, leveä d), 2,20 (2H, t), 2,52 (2H, t), 2,82 (1H, tt), 3,02 (2H, leveä d), 3,23 (6H, s), 3,31 (2H, t), 3,45 (2H, t), 3,83 (2H, t), 7,1 - 7,7 (8H); 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(3-metoksikar-5 bonyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, hydrokloridi, 4c, s.p. 194 - 195 °C. lH NMR: δ 1,78 (2H, dq), 2,07 (2H, leveä d), 2,20 (2H, t), 2,58 (2H, t), 2,80 (1H, tt), 3,08 (2H, leveä d), 3,40 (2H, t), 3,51 (2H, t), 3,85 (2H, t), 3,86 (3H, s), 7,0 - 7,7 (8H); 10 5-kloori-3-[l-[2-[3-(1-dekyyli)oksikarbonyyli-2- imidatsolidinon-1-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluori-fenyyli)-lH-indoli, oksalaatti, 4d, s.p. 114 - 116 °C.
*H NMR: δ 0,88 (3H, t) , 1,22 (14H, leveä s) , 1,70 (2H, qui), 1,78 (2H, dq) , 2,06 (2H, leveä d) , 2,20 (2H, t) , 15 2,59 (2H, t), 2,81 (1H, tt), 3,08 (2H, leveä d), 3,43 (2H, t), 3,52 (2H, t), 3,82 (2H, t) , 4,21 (2H, t) , 7,0 - 7,7 (8H) .
Esimerkki 5 (Menetelmä e) 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(3-hydroksime-20 tyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyy li] -lH-indoli, 5a
Liuokseen, jossa oli 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)- 3-[1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]- lH-indolia (4,4 g) tetrahydrofuraanissa (25 ml) huoneen- 25 lämpötilassa, lisättiin tipoittain 30-%:ista formaldehydin ·. ; vesiliuosta (800 mg). Seosta kuumennettiin 50 °C:ssa kaksi « · , * tuntia. Liuottimet haihdutettiin tyhjössä ja ylimäärä [ H20:ta poistettiin haihduttamalla tolueenin .kanssa. Lisät- • · · ··· täessä asetonia otsikon yhdiste kiteytyi. Uudelleenkiteyt- »··· * * 30 tämällä asetonista saatiin 3,2 g puhdasta 5a:ta. S.p.
V 118 - 119 °C. :H NMR: ö 1,85 (2H, dq) , 2,05 (2H, leveä d), T: 2,20 (2H, t), 2,60 (2H, t), 2,85 (1H, tt), 3,10 (2H, leveä d), 3,40 (2H, t), 3,50 (4H), 4,80 (2H, s), 7,0 - 7,7 (8H).
16 102679
Esimerkki 6 (Menetelmä f) 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(1-morfo-linometyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, ditartraatti, 6a 5 Liuokseen, jossa oli 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)- 3-[1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indolia (4,4 g) tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin morfoliinia (900 mg) ja 30-%:ista formaldehydin vesiliuosta (1,7 g) peräkkäin. Seosta kuumennettiin palautusjäähdy-10 tyslämpötilassa kolme tuntia ja lopuksi se kaadettiin jäihin (500 g) . Etyyliasetaattia lisättiin ja pH säädettiin arvoon >9 lisäämällä NH4OH:n vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin ja käsiteltiin, kuten edellä. Käsittelemätön tuote puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluoiden 15 etyyliasetaatti/tetrahydrofuraani/trietyyliamiinilla 60:40:4). Puhdas otsikon yhdiste eristettiin näin ja kiteytettiin ditartraattisuolana asetonista. Saanto: 2,8 g.
S.p. 180 °C (hajoaa). ΧΗ NMR: δ 1,82 (2H, dq), 2,08 (2H, leveä d) , 2,43 (4H, t) , 2,59 (2H, t), 2,84 (2H, t), 2,9 20 (1H, tt), 3,31 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,55 (4H, t), 3,79 (2H, s), 4,20 (4H, s), 7,1 - 7,9 (8H) .
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat alkok-simetyylijohdannaiset: 5-kloori-3-[1-[2-(3-dimetyyliaminometyyli-2-imidat-25 solidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorifenyy- . li)-lH-indoli, dioksalaattihydraatti, 6b, s.p. 145 153 °C (hajoaa). XH NMR: δ 2,02 (2H, leveä q), 2,18 (2H, leveä d) , 2,62 (6H, s), 3,12 (3H, m), 3,27. (2H, t) , 3,50 (8H, m), 4,33 (2H, s), 7,1-7,0 (8H); « :**: 30 5-kloori-3-[1-[2-(3-dipropyyliaminometyyli-2-imi- ’·*: datsolidinon-l-yyli) etyyli] -4-piperidyyli] -1- (4-fluorife- nyyli)-lH-indoli, dioksalaattihydraatti, 6c; 5-kloori-3-[1-[2-(3-t-butyyliaminometyyli-2-imidat-, , solidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorifenyy- h·, 35 li)-lH-indoli, dioksalaatti, hydraatti, 6d; « 17 102679
Esimerkki 7 (Menetelmä f) 5-kloori-3-[1-[2-(3-etoksimetyyli-2-imidatsolidi-non-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorifenyy-li)-lH-indoli, oksalaatti, 7a 5 Liuosta, jossa oli 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-
[1-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1H-indolia (4,4 g) ja trifluorietikkahappoa (5 ml) etanolissa (40 ml), kuumennettiin 40 °C:ssa, ja 30-%:ista formaldehydin vesiliuosta (800 mg) lisättiin tipoittain. Seosta kuulo mennettiin vielä kolme tuntia 40 - 50 °C:ssa. Suurin osa liuottimista haihdutettiin tyhjössä ja lisättiin jäitä (200 g) ja etyyliasetaattia. pH säädettiin arvoon >9 lisäämällä vielä laimeaa NH4OH:a. Orgaaninen faasi käsiteltiin, kuten edellä. Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaat-15 tisuolana asetonista. Saanto: 3,1 g. S.p. 106 - 107 °C
(hajoaa). Y NMR: δ 1,09 (3H, t) , 1,98 (2H, leveä q), 2,08 (2H, leveä d), 3,05 (3H, m), 3,17 (3,40 (2H, q), 3,42 (4H, s), 3,48 (4H, m), 4,58 (2H, s), 7,1 - 7,9 (8H).
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat alkok-20 simetyylijohdannaiset: 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(3-metoksime-tyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1H-indoli, oksalaatti, 7b. S.p. 100 - 105 °C. XH NMR: δ 2,00 (2H, leveä q), 2,16 (2H, leveä d), 3,03 (3H, m), 3,18 (3H, 25 s), 3,20 (2H, t), 3,44 (4H, s), 3,52 (4H, m), 4,53 (2H,s), ... 7,1-7,9 (8H) ; ’ ’ 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(2-propyy- * li)oksimetyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperi- dyyli]-lH-indoli, oksalaatti, 7c. S.p. 96 - 100 °C. XH NMR: 30 Ö 1,10 (6H, d), 2,00 (2H, leveä q) , 2,17 (2H, leveä d) , Y 3,08 (3H, m), 3,21 (3,42 (4H, s), 3,49 (2H, t) , 3,55 (2H, T: leveä d) , 3,60 (1H, h), 4,59 (2H, s), 7,1 - 7,9 (8H) ; 5-kloori-3-[1-[2-[3-(1-dekanyyli)oksimetyyli-2-imi-; Y: datsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorife- 35 nyyli)-lH-indoli, 7d. Eristettiin öljynä. Ή NMR klorofor- 18 102679 mi-d:ssä: δ 0,88 (3H, s), 1,27 (14H, leveä s), 1,53 (2H, qui) , 1,77 (2H, dq) , 2,03 (2H, leveä d), 2,20 (2H, dt) , 2,58 (2H, t), 2,78 (1H, tt), 3,07 (2H, leveä d), 3,40 (2H, q) , 3,42 (2H, t) , 3,48 (4H, s), 4,69 (2H, s), 7,0 - 7,7 5 (8H) .
Esimerkki 8 (Menetelmä a) 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(4-isopro- pyylibentsoyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]- 4- piperidyyli]-lH-indoli, fumaraatti, 8a 10 Kylmään liuokseen, jossa oli 5-kloori-l-(4-fluori fenyyli ) -3-[21-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli ] -lH-indolia (10,0 g) kuivassa tolueenissa (100 ml), lisättiin kaliumkarbonaattia (4,0 g). 4-isopropyyli-bentsoyylikloridia (4,77 g) lisättiin pitäen lämpötila 15 alle 10 °C:ssa. Seosta sekoitettiin yön yli ja sitten sitä kuumennettiin 100 °C:seen neljä tuntia. Sitten seos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (eluoiden etyyliasetaatti/trietyyliamiinilla 95:5). Saanto 5,53 g.
20 Fumaarihapposuola kiteytyi etanolista: s.p. 196 - 198 °C.
1H NMR: δ 1,21 (6H, d), 1,77 (2H, dq), 2,05 (2H, leveä d), 2,17 (2H, t), 2,56 (2H, t), 2,80 (1H, tt) , 2,88 (1H, h), 3,04 (2H, leveä d), 3,42 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,95 (2H, t), 7,0 - 7,7 (12H).
25 Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat karbok- ·. : syylihappojohdannaiset: • · 5- kloori-13-[1-[2-[3-(2-klooribentsoyyli)-2-imidat- • ♦ . solidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorifenyy- ··· •*# li)-lH-indoli, fumaraatti, 8b, s.p. 209 - 211 °C. NMR: 30 δ 1,74 (2H, dq), 2,02 (2H, leveä d), 2,16 (2H, dt), 2,58 : .*· (2H, t), 2,79 (1H, tt), 3,00 (2H, leveä d), 3,39 (2H, t), V’: 3,66 (2H, t), 4,06 (2H, t) , 7,0 - 7,7 (12H); 3- [1-[2-[3-(2-asetyylioksibentsoyyli)-2-imidatsoli-dinon-l-yyli] etyyli] - 4-piperidyyli] -5-kloori-l - (4-fluori-35 fenyyli)-lH-indoli, maleaatti, 8c, s.p. 175 - 177 °C.
19 102679 ΧΗ NMR: δ 1,75 (2H, dq), 2,07 (2H, leveä d), 2,18 (2H, dt), 2,25 (3H, s), 2,57 (2H, t), 2,80 (1H, tt), 3,03 (2H, leveä d), 3,90 (2H, t), 3,61 (2H, t), 4,00 (2H, t), 7,0 - 8,2 (12H); 5 3- [1- [2-(3-butanoyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli) - etyyli]-4-piperidyyli]-5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-1H-indoli, fumaraatti, 8d, s.p. 181 - 183 °C. :H NMR: δ 0,97 (3H, t), 1,69 (2H, sx), 1,78 (2H, dq), 2,07 (2H, leveä d), 2,21 (2H, dt), 2,60 (2H, t), 2,82 (1H, tt), 2,92 (2H, t), 10 3,09 (2H, leveä d), 3,44 (2H, t), 3,53 (2H, t), 3,85 (2H, t), 7,0 - 7,7 (8H); 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(3-heksanoyy-li-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-in-doli, fumaraatti, 8e, s.p. 110 - 112 °C. *Η NMR: δ 0,88 15 (3H, t), 1,30 (4H, m), 1,64 (2H, qui), 1,81 (2H, dq), 2,06 (2H, leveä d,), 2,22 (2H dt), 2,62 (2H, t), 2,82 (1H, tt), 2,94 (2H, t), 3,13 (2H, leveä d), 3,46 (2H, t), 3,52 (2H, t), 3,84 (2H, t), 7,0-7,7 (8H); 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli) -3-[1-[2-(3-oktanoyyli- 20 2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, fumaraatti, 8f, s.p. 155 - 157 °C. NMR: δ 0,88 (3H, t), 1,32 (6H, m) , 1,66 (2H, qui), 1,82 (2H, dq) , 2,06 (2H, leveä d), 2,23 (2H, d), 2,63 (2H, t), 2,81 (1H, tt), 2,93 (2H, t), 3,11 (2H, leveä d), 3,45 (2H, t), 3,50 (2H, t), 25 3,85 (2H, t), 7,0 - 7,7 (8H) .
>a · Farmakologia • · ’ Sertindoli on erittäin tehokas serotoniini-S2 , (5-HT2) -antagonisti sekä in vitro että in vivo. Keksinnön • · « prodrug-muotoja testattiin in vitro 5-HT2-reseptoriaffini- ··· · * * 30 teetin suhteen (3H-kentanseriinisitoutuminen) ja 5-HT2-an- ( · · r V tagonistivaikutuksen suhteen in vivo (kipatsiinilla aiheu- a · · '>/· ϊ tetun pään nykimisen antagonisointi) . Testit, jotka ovat hyvin tunnettuja ja luotettavia testejä, kuvataan seuraa-:Y: vaksi, ja tulokset esitetään taulukossa 1.
20 1 0 2 6 7 9 3H-ketanseriinin sitoutumisen estäminen serotonii-ni-S2 (5-HT2) -reseptoreihin rotan aivokuoressa in vitro Tällä menetelmällä määritettiin lääkeaineiden ai-5 kaansaama 3H-ketanseriinin (0,5 nM) sitoutumisen estyminen serotoniini-S2 (5-HT2) -reseptoreihin rotan aivokuoresta saatuihin kalvoihin in vitro. Menetelmä julkaisussa Hyttel, Pharmacol. & Toxicol., 61, 126 - 129, 1987. Menetelmä 10 Urospuolisia Wistar-rottia (Mol:Wist) lopetetaan ja aivokuorikudos irrotetaan ja punnitaan. Kudos homogenisoidaan (Ultra-Turrax, 10 s) 10 ml:ssa jääkylmää 50 mM tris-puskuria, jonka pH on 7,7 (25 °C:ssa). Sentrifugilasitava-rat, joita käytettiin tässä vaiheessa, oli huuhdeltu se-15 koittamalla niitä ultraäänihauteessa 10 minuuttia etanolissa. Homogenaatti sentrifugoidaan kahdesti 20 000 g:ssa 10 minuutin ajan 4 °C:ssa ja pelletti homogenisoidaan uudelleen 10 ml:ssa jääkylmää puskuria. Lopullinen pelletti homogenisoidaan 500 tilavuudessa (w/v) jääkylmää puskuria. 20 Inkubointiputkiin, joita on pidetty jäissä triplikaattei-na, laitetaan 100 pl lääkeaineliuosta, joka on vedessä (tai vettä kokonaissitoutumista varten) ja 2 000 μΐ kudos-suspensiota (lopullinen kudospitoisuus vastaa 4 mg:aa alkuperäistä kudosta). Sitoutumiskokeet aloitetaan lisäämäl-25 lä 100 μΐ 3H-ketanseriinia (lopullinen konsentraatio 0,5 . nM) ja laittamalla putket 37 °C:eiseen vesihauteeseen. Kun • · | ' on inkuboitu 40 minuuttia, näytteet suodatetaan tyhjössä " (0-50 mbaaria) Whatman GF/F -suodattimien läpi (25 mm).
• · · ·1· Putket huuhdellaan 5 ml:11a jääkylmää puskuria ja sitten • « · 30 ne kaadetaan suodattimille. Tämän jälkeen suodattimet pes- • · ί V tään 2x5 ml:11a puskuria. Suodattimet laitetaan lasku- M1 '/· ! pulloihin ja lisätään 4 ml sopivaa tuikenestettä (esim.
Picofluor ™15). Kun on ravisteltu yksi tunti ja säilytetty ;Y: kaksi tuntia pimeässä, radioaktiivisuuspitoisuus määrite- 35 tään nestetuikelaskennalla. Spesifinen sitoutuminen saa- 21 102679 daan vähentämällä ei-spesifinen sitoutuminen, joka tapahtuu, kun läsnä on 1 μΜ miasenriinia. Sitoutumisen eston määrittämiseksi käytettiin lääkeaineiden viittä konsen-traatiota, kattaen kolme kymmenen ryhmää.
5 Mitatut cpm:t piirretään puolilogaritmipaperille lääkeaineen konsentraation funktiona, ja parhaiten sopiva S-muotoinen suora piirretään. I50-arvo määritetään konsen-traationa, jossa sitoutuminen on 50 % kokonaissitoutumi-sesta kontrollinäytteissä miinus ei-spesifinen sitoutumi- 10 nen mianseriinin, jota on 1 μΜ, läsnä ollessa.
3H-ketanseriini = [eteeni-3H]-ketanseriinihydroklo-ridi New England Nuclear'sta, spesifinen aktiivisuus 60 -80 Ci/mmol.
Kipatsiinin esto 15 Kipatsiini on 5-HT2-agonisti, joka saa aikaan pään nykimistä rotissa. Koe on testi 5-TH2-antagonistivaikutuk-selle, jossa mitataan kykyä estää pään nykimiset. Menetelmä ja koetulokset joillekin vertailuaineille julkaisee Arnt et ai. (Drug Dev. Res., 16, 59 - 70, 1989).
20 Menetelmä
Koeaine annetaan suun kautta 24 tuntia ennen kipatsiinin antoa (6,8 mg/kg, ihon alle, dimaleaatti). Käytetään neljää, uros-Wistar- (Mol:Wist) SPF-rottaa kullakin annostasolla. Kontrolliryhmä otetaan mukaan kullekin koe- 25 päivälle. Kipatsiinin annon jälkeen rotat laitetaan yksi-: telien tarkkailuhäkkeihin ja pään nykimiset lasketaan ha- • e vaintoajalta, joka on 10 minuuttia, 30 - 40 minuuttia ki- ·· patsiini-injektion jälkeen. Pään nykimisten kokonaisluku-määrä kussakin ryhmässä lasketaan ja tulokset kullekin ··· 30 annokselle ilmoitetaan prosentteina vasteesta, joka saa- 1 · · ·’ daan kontrolliryhmässä. EDS0-arvot lasketaan log-probit- i · · ’.·* analyysillä. Koe täytyy toistaa, jos pään nykimisten kes kimääräinen lukumäärä on alhaisempi kuin 9 kontrolliryh- : : : mässä.
1 · 22 1 0 2 6 7 9
Taulukko 1
Yhdiste nro 3H -ketanseriinisitou- Kipatsiinin esto minen (24 tuntia, p.o.) 5 IC5o (nMol) ED50 (μτηοΙ/kg) 1a 1,2 0,029 1b 57 0,09 10 1· 47 °,77 1f 9,3 0,05 2a 260 0,55 4a 0,90 0,24 4d 13 1,1 15 5a 0,47 0,037 6a 0,97 0,079 6b 0,60 7a 1,2 0,081 20 7d 49 0,15 8a 20 0,12 8c 24 0,057 8d 5,6 0,014 8e 38 0,039 25 8f 140 0,092 sertindoli 0,72 0,04 • Taulukosta 1 ilmenee, että joillain keksinnön mu kaisilla yhdisteillä on vähäinen 5-HT2-vaikutus in vitro ·, 30 verrattuna 3H-ketanseriinisitoutumiskokeeseen, kun taas niillä oli suuri 5-HT2-vaikutus in vivo verrattuna kipat-, siinin estokokeeseen, mikä osoittaa, että ne hajoavat vai- kuttavaksi aineeksi in vivo. Muilla yhdisteillä on kuiten-‘ kin suuri vaikutus sekä in vitro että in vivo. Tässä ta- :·: 35 pauksessa in vivo -vaikutus voi johtua yhdisteen vaikutuk- 23 102679 sesta sinänsä, yhdisteen ja sertindolin seosvaikutukseta tai sertindolin vaikutuksesta.
Farmakokinetiikka
Keksinnön yhdisteiden depot-vaikutukset määritet-5 tiin seuraavassa esimerkissä kuvatulla tavalla:
Eläimet ja annostus Käytettiin seitsemää Beagle-koiraa. Kutakin valmistetta varten käytettiin yhtä uros- ja yhtä naaraskoiraa, paitsi yhdisteelle la käytettiin ainoastaan yhtä naarasit) koiraa.
Yhdisteet liuotettiin ViscoleoR:oon. Yksi ml Visco-leoR:a vastasi kiloa koiran painoa. Koirille annettiin lihakseen noin 5 ml kumpaankin reiteen.
Näytteet 15 Verinäytteet otettiin 1, 2, 4, 8 ja 24 tunnin koh dalla lääkkeen annon jälkeen ja 2, 4, 7, 10 ja 14 päivän jälkeen lääkkeen annon jälkeen.
Sertindolikonsentraatio koiran seerumissa
Seeruminäytteet analysoitiin HPLC:llä käyttäen jär-20 jestelmää, joka koostui Spherisorb S5W -pylväästä (25 cm x 4,6 mm) ja Hewlett Packard HP 1090 -kromatografista ja HP 1050 UV -absorbanssidetektorista, suorittaen mittaukset alloonpituudella 254 nm. Eluointi suoritettiin n-heptaa-ni/2-propanoli/väk.ammoniakki/vedellä, joita oli suhteessa 25 100/18,4/5/0,2 v/v, ympäristön lämpötilassa ja paineessa, joka oli noin 70 baaria, virtausnopeuden ollessa 1 ml/min.
Tulokset esitetään kuvioissa 1 ja 2.
,"i Tulokset
Kuviot 1 ja 2 esittävät sertindolin konsentraation ' 30 ajan funktiona veressä sertindolin ja keksinnön yhdistei den annon jälkeen, tässä järjestyksessä. Nähdään, että '•s, keksinnön yhdisteiden anto johtaa pitkittyneeseen sertin- • * dolin vapautumiseen seeruumiin. Kuten kuviosta 1 käy ilmi, myös yhdisteet, joilla todettiin suuri in vivo -aktiivi-35 suus, kuten esim. yhdiste la, hajoaa sertindoliksi depot-formulaatioinjektion jälkeen.
24 102679
Siten nähdään, että esillä olevan keksinnön yhdisteet ovat sertindolin prodrug-muotoja, jotka ovat käyttökelpoisia depot-valmisteina sertindolin pitkitettyyn vapautumiseen elimistöön.
5 Formulaatioesimerkkejä
Esimerkki A
Yhdiste IA 20 mg
ViscoleoR Ad 1,0 ml
Esimerkki B
10 Yhdiste Ib 50 mg
Seesaminsiemenöljy BP Ad 2,0 ml
Esimerkki C
Yhdiste 2a 300 mg
ViscoleoR Ad 5,0 ml
15 Esimerkki D
Yhdiste 7d 50 mg
ViscoleoR Ad 5,0 ml
Esimerkkien A - D mukaiset liuokset valmistettiin 20 steerileissä olosuhteissa liuottamalla keksinnön yhdiste osaan öljyä, säätämällä haluttuun tilavuuteen ja täyttämällä sopiviin ampulloihin tai lääkepulloihin.
»
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten sertindoli-prodrugjohdannaisten ja 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi , 01 /{^N-(CH2)2. N N-X-R xxf^ * j* (I) Φ F 15 jossa kaavassa X on CO, CS tai CH2, ja kun X on CO tai CS, niin R on valittu ryhmistä: i) vety, C1.24-alkyyli, C2_24-alkenyyli, C3.e-sykloal-kyyli, C3_8-sykloalkenyyli tai fenyyli, joka voi olla sub- 20 stituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli, C^-alkyyli, C^-alkoksi, C^-alkyylitio, C-^-asyylioksi ja syaani; ii) YR1, jossa Y on O tai S ja R1 on valittu edellä kohdassa i) määritellyistä R:n merkityksistä; ja 25 iii) NR2R3, jossa R2 ja R3 on valittu toisistaan riippumattaa edellä kohdassa i) määritellyistä R:n merki-tyksistä, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä morfolinoren-kaan; ja kun X on CH2, niin R on valittu ryhmistä: :*: 3 0 iv) YR1, joka tarkoittaa samaa kuin kohdassa ii) ; ja v) NR2R3, joka tarkoittaa samaa kuin kohdassa iii), • tunnettu siitä, että a) sertindoli saatetaan reagoimaan sellaisenaan tai sopivan emäksen läsnä ollessa inertissä orgaanisessa li- 35 uottimessa kaavan RCO-hal mukaisen karboksyylihappohalo- 26 102679 genidin tai kaavan RCO-O-CR' mukaisen symmetrisen tai se-kakarboksyylihappoanhydridin kanssa, jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä kohdissa i) - iii), hai on kloori tai bromi, ja R'CO-0- on sopiva poistuva ryhmä, esim. CH3CH2OCOO-5 tai CH3COO-; tai b) sertindoli saatetaan reagoimaan sellaisenaan tai sopivan emäksen läsnä ollessa inertissä orgaanisessa liuottimessa kaavan R^Y-CY^hal tai R^N-CY^hal mukaisen karboksyylihappo- tai tiokarbosyylihappohalogenidin kansio sa, jolloin R1, R2, R3 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, Y1 on happi tai rikki ja hai on kloori tai bromi; tai c) sertindoli saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kaavan R1-N=C=Y1 mukaisen isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa, jolloin R1 ja Y1 tarkoittavat 15 samaa kuin edellä; tai d) sertindoli saatetaan reagoimaan kaavan RCOOH mukaisen karboksyylihapon kanssa, jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä kohdissa i) - iii), inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka sisältää kytkentäainetta ja mah- 20 dollisesti emäksistä katalyyttiä; tai e) sertindoli saatetaan reagoimaan ekvivalentin kanssa formaldehydiä inertissä liuottimessa; tai f) sertindoli saatetaan reagoimaan ekvivalentin kanssa formaldehydiä amiinin tai alkoholin läsnä ollessa 25 inertissä liuottimessa tai ilman liuotinta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- : nen yhdiste, jossa t a) X on CO ja R on Cj^Q-alkyyli tai fenyyli joka voi 30 olla substituoitu; tai b) X on CH2 ja R on NR2R3, jossa R2 on vety tai Οχ_10-·. alkyyli ja R3 on C^^-alkyyli, 1-morfolino tai YR1, jossa Y on O ja R1 on C^Q-alkyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan 27 102679 3- [1-[2-(3-asetyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli] -4-piperidyyli]-5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indoli, 5-kloori-3-[1-[2-(3-dekanoyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-lH-indoli, 5 3- [1-[2-(3-bentsoyyli-2-imidatsolidinon-l-yyli) - etyyli]-4-piperidyyli]-5-kloori-l-(4-fluorifenyyli) -1H- indoli, 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-[3-(1-morfo-linometyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyy-10 li]-lH-indoli, 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(3-butanoyyli- 2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli, 5-kloori-3-[1-[2-[3-(1-dekanyyli)oksimetyyli-2-imi-datsolidinon-l-yyli]etyyli]-4-piperidyyli]-1-(4-fluorife-15 nyyli)-lH-indoli, 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-[2-(3-heksanoyy-li-2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-in-doli, tai 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli) -3-[1-[2-(3-oktanoyyli-20 2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-4-piperidyyli]-lH-indoli. • · ♦ »· « • · I » · 1 4 1 < 4 26 1 0 2 6 7 9
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK238190A DK238190D0 (da) | 1990-10-03 | 1990-10-03 | Depotderivater |
| DK238190 | 1990-10-03 | ||
| PCT/DK1991/000291 WO1992006089A1 (en) | 1990-10-03 | 1991-09-27 | Sertindole prodrugs |
| DK9100291 | 1991-09-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI931472A FI931472A (fi) | 1993-04-01 |
| FI931472A0 FI931472A0 (fi) | 1993-04-01 |
| FI102679B true FI102679B (fi) | 1999-01-29 |
| FI102679B1 FI102679B1 (fi) | 1999-01-29 |
Family
ID=8111993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI931472A FI102679B1 (fi) | 1990-10-03 | 1993-04-01 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sertindoli-prodrugjohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5428036A (fi) |
| EP (1) | EP0592433B1 (fi) |
| JP (1) | JP3100980B2 (fi) |
| KR (1) | KR100212430B1 (fi) |
| AT (1) | ATE175964T1 (fi) |
| AU (1) | AU652783B2 (fi) |
| CA (1) | CA2093433C (fi) |
| DE (1) | DE69130803T2 (fi) |
| DK (2) | DK238190D0 (fi) |
| ES (1) | ES2125870T3 (fi) |
| FI (1) | FI102679B1 (fi) |
| GR (1) | GR3029399T3 (fi) |
| HK (1) | HK1009273A1 (fi) |
| IE (1) | IE913384A1 (fi) |
| IL (1) | IL99652A (fi) |
| NO (1) | NO301475B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ240051A (fi) |
| PH (1) | PH30129A (fi) |
| PT (1) | PT99142B (fi) |
| WO (1) | WO1992006089A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA917881B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5776963A (en) | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DK206591D0 (da) * | 1991-12-23 | 1991-12-23 | Lundbeck & Co As H | Behandling af psykoser |
| JPH0625964U (ja) * | 1992-05-25 | 1994-04-08 | ミクロン機器株式会社 | 通信機能付きコインカウンタ及び有料装置 |
| US6489341B1 (en) | 1999-06-02 | 2002-12-03 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives |
| US7816398B2 (en) | 2001-03-23 | 2010-10-19 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Fatty alcohol drug conjugates |
| JP2005500988A (ja) * | 2001-03-23 | 2005-01-13 | ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 脂肪族アミン薬物複合体 |
| US20100168197A1 (en) * | 2007-02-28 | 2010-07-01 | Naresh Kumar | Muscarinic receptor antagonists |
| WO2010151711A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds |
| HRP20171415T4 (hr) | 2009-06-25 | 2023-03-03 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja |
| EP2585066B1 (en) * | 2010-06-24 | 2018-09-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives |
| JP7384812B2 (ja) | 2018-03-05 | 2023-11-21 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | アリピプラゾール投与戦略 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3408356A (en) * | 1965-08-31 | 1968-10-29 | Squibb & Sons Inc | Long chain esters of 4'-fluoro-4-[4-hydroxy-4-(alpha, alpha, alpha-trifluorotolyl)piperi-dino]butyrophenone and the like |
| US4038305A (en) * | 1972-03-20 | 1977-07-26 | Aktieselskabet Grindstedvaerket | Cyclopentenone derivatives |
| GB1469108A (en) * | 1973-06-25 | 1977-03-30 | Kefalas As | Thiaxanthene derivative |
| JPS568318A (en) * | 1979-06-28 | 1981-01-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Non oral long acting composition of haloperidol and bromperidol derivative |
| IT1199116B (it) * | 1984-07-03 | 1988-12-30 | Fidia Farmaceutici | Derivati di gangliosidi |
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| GB8621892D0 (en) * | 1986-09-11 | 1986-10-15 | Lundbeck & Co As H | Organic compound |
| GB8908085D0 (en) * | 1989-04-11 | 1989-05-24 | Lundbeck & Co As H | New therapeutic use |
| DE3921886A1 (de) * | 1989-07-04 | 1991-01-17 | Wolfgang Mohr | Vorrichtung zum schneiden von gestapeltem, blattfoermigen gut |
-
1990
- 1990-10-03 DK DK238190A patent/DK238190D0/da not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-09-26 IE IE338491A patent/IE913384A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-27 DK DK91919394T patent/DK0592433T3/da active
- 1991-09-27 EP EP91919394A patent/EP0592433B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-27 ES ES91919394T patent/ES2125870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-27 CA CA002093433A patent/CA2093433C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-27 WO PCT/DK1991/000291 patent/WO1992006089A1/en active IP Right Grant
- 1991-09-27 DE DE69130803T patent/DE69130803T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-27 AU AU87104/91A patent/AU652783B2/en not_active Ceased
- 1991-09-27 KR KR1019930701041A patent/KR100212430B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-09-27 AT AT91919394T patent/ATE175964T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-27 JP JP03516372A patent/JP3100980B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-01 PH PH43225A patent/PH30129A/en unknown
- 1991-10-01 NZ NZ240051A patent/NZ240051A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-10-02 ZA ZA917881A patent/ZA917881B/xx unknown
- 1991-10-02 PT PT99142A patent/PT99142B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-04 IL IL99652A patent/IL99652A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-30 US US08/039,228 patent/US5428036A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-31 NO NO931219A patent/NO301475B1/no unknown
- 1993-04-01 FI FI931472A patent/FI102679B1/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-20 HK HK98110040A patent/HK1009273A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-12 GR GR990400483T patent/GR3029399T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2093433A1 (en) | 1992-04-04 |
| DK238190D0 (da) | 1990-10-03 |
| FI931472A (fi) | 1993-04-01 |
| KR100212430B1 (ko) | 1999-08-02 |
| IL99652A (en) | 1997-04-15 |
| ZA917881B (en) | 1992-07-29 |
| JPH06501939A (ja) | 1994-03-03 |
| NO301475B1 (no) | 1997-11-03 |
| KR930702335A (ko) | 1993-09-08 |
| CA2093433C (en) | 2000-11-21 |
| NO931219D0 (no) | 1993-03-31 |
| FI931472A0 (fi) | 1993-04-01 |
| NZ240051A (en) | 1993-05-26 |
| DK0592433T3 (da) | 1999-09-13 |
| PH30129A (en) | 1997-01-21 |
| FI102679B1 (fi) | 1999-01-29 |
| JP3100980B2 (ja) | 2000-10-23 |
| GR3029399T3 (en) | 1999-05-28 |
| EP0592433B1 (en) | 1999-01-20 |
| DE69130803T2 (de) | 1999-08-19 |
| IL99652A0 (en) | 1992-08-18 |
| IE913384A1 (en) | 1992-04-08 |
| WO1992006089A1 (en) | 1992-04-16 |
| DE69130803D1 (de) | 1999-03-04 |
| EP0592433A1 (en) | 1994-04-20 |
| US5428036A (en) | 1995-06-27 |
| PT99142A (pt) | 1994-02-28 |
| ATE175964T1 (de) | 1999-02-15 |
| HK1009273A1 (en) | 1999-05-28 |
| AU652783B2 (en) | 1994-09-08 |
| NO931219L (no) | 1993-04-01 |
| PT99142B (pt) | 1999-04-30 |
| ES2125870T3 (es) | 1999-03-16 |
| AU8710491A (en) | 1992-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI102679B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sertindoli-prodrugjo hdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0302788B1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA2542373A1 (fr) | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl] benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| IL109234A (en) | History of indole, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| SK15852000A3 (sk) | Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu | |
| US7834010B2 (en) | Modulators of peripheral 5-HT receptors | |
| ES2273891T3 (es) | Nuevos derivados de bencimidazolona que presentan actividad en los receptores de serotonina y dopamina. | |
| DD149069A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer piperidinopropylerivate | |
| US5519025A (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| SK281761B6 (sk) | Fenylindolová zlúčenina, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
| PT1641787E (pt) | Dicetopiperazinas substituídas e sua utilização como antagonistas da oxitocina | |
| CZ290442B6 (cs) | (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje | |
| US4432978A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole | |
| US4931449A (en) | 2-((4-piperidyl)methyl)benzofuro(2,3-C)pyridine derivatives, and their application in therapy | |
| JPH05247052A (ja) | Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体 | |
| HU204821B (en) | Process for producing endo-n-braces open brackets open (8-methyl-8-azabicyclo/3,2,1/octan-3/yl)-amino brackets closed -carbonyl braces closed-2-(cyclopropylmethoxy)-benzamide, its salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| PT99250B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piperazina | |
| KR20010023742A (ko) | 피페리디닐메틸옥사졸리디논 유도체 | |
| US5837717A (en) | Hydroxamic acid anesthetic compounds | |
| CA2587936A1 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites | |
| US7371769B2 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites | |
| JPS63119442A (ja) | アミン化合物 | |
| CZ282936B6 (cs) | Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| AU2004201585A1 (en) | Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |