CZ282936B6 - Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

Je posán 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1-/4-/1-/4-(2-mathoxyfenyl) piperazinyl/ /-2.fenylbutyryl/-1H-azepin a jeho farmaceuticky přijatelné solí, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem. Látky mají vazbu na 5-HT receptory (zejména 1A typu) a mohou se použít jako auxiolytika, antidepresiva, hypotensiva nebo činidla k regulaci cyklů bdění a spánku, krmného chování a/nebo sexuálních funkcí.ŕ

Description

Vynález tvoří piperazinové deriváty, způsoby jejich výroby, jejich užití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem. Nové sloučeniny působí na centrální nervový systém vazbou na 5HT receptory (jak je úplněji vysvětleno níže) a tak se mohou použít jako léky pro léčení lidí a ostatních savců.

Dosavadní stav techniky

V související UK přihlášce č. 9008925.1 se popisují sloučeniny, mající obecný vzorec, který obsahuje nové sloučeniny podle tohoto vynálezu. Sloučeniny této související přihlášky mají obecný vzorec

R¹-N

N-(CH₂)_n CR²R5-X (I) ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Ve vzorce I n je celé číslo 1 nebo 2,

R je vodík nebo nižší alkyl,

R¹ je aryl nebo dusík obsahující heteroarylový zbytek,

R² je vodík nebo nižší alkyl,

R³ je arylový zbytek, alkylový zbytek, obsahující 4 až 8 atomů uhlíku nebo arylový (nižší) alkylový zbytek,

X je -COR¹⁰, -CO2R⁶, -CONR⁵R⁹, -OCO2R⁵, -NR⁴COR⁶, -OCONHR¹¹, -NHCO₂R⁶,

-nr⁴-conhr⁶, -conhor⁶, >14

nebo

R⁴ a R⁵ jsou každý vodík nebo nižší alkyl,

- 1 CZ 282936 B6

R⁶ je -CNR⁷R⁸, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo aryl(nižší)alkylová skupina, kde R⁷ a R⁸ jsou každý vodík nebo nižší alkyl,

R⁹ je vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, jiná než terciární alkylová skupina, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkyl(nižší)alkylová skupina, arylová skupina, aryl(nižší)alkylová skupina nebo 8-azaspiro/4,5/deka-7,9-dion-8-yl(nižší)skupina, s výhradou, že když R³ je arylová nebo aralkylová skupina, R⁹ není furylová skupina, substituovaná vortopoloze halogenu nitroskupinou, trifluoralkylovou skupinou, kyanoskupinou, kyselinou sulfonovou, sulfonamidoskupinou, karboxyskupinou, karbalkoxyskupinou, karboxyanilinoskupinou nebo 4-karboxylaminobenzosulfonamidoskupinou, a že když R⁹ je vodík, alkylová skupina, arylová nebo aryl(nižší)alkylová skupina, R’ je vodík nebo -CHR⁷R⁸, nebo

R⁵ a R⁹ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, hexahydroazepinový, morfolinový nebo piperazinový kruh, který může být popřípadě substituovaný nižší alkylovou, arylovou nebo aryl(nižší)alkylovou skupinou,

R¹⁰ je cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, nebo 2,3-dihydro/l,4/benzodioxinylová skupina, popřípadě substituovaná nižší alkylovou, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem, nebo, když R³ je alkylový zbytek, obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, R¹⁰ může také být arylová skupina,

R¹¹ je cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, arylová nebo aryl(nižší)alkylová skupina,

R¹² a R¹³ jsou každý nižší alkylová skupina nebo spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojeny, znamenají cykloalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁴ znamená vodík, halogen, nižší alkylovou nebo nižší allylovou skupinu,

X je CO nebo SO₂.

Sloučeniny podle naší související přihlášky se mohou vyrobit řadou metod ze známých výchozích materiálů nebo výchozí materiály se mohou připravit konvenčními metodami. Některé z objevených metod jsou uvedeny níže.

V jedné metodě pro výrobu amidu vzorce I, ve které X znamená -CONR⁵R⁹, amin vzorce II

NHR⁵R⁹ (II), ve kterém R⁵ a R⁹ mají svrchu definovaný význam, se acyluje kyselinou vzorce III

R

R¹ — N N- (CH₂)_n CR² R³ COOH (III), ve kterém R, R¹, R² a R³ mají svrchu definovaný význam,

-2CZ 282936 B6 nebo s jejím acylujícím derivátem. Příklady acylujících derivátů zahrnují halogenidy kyselin, například chloridy kyselin, azidy, anhydridy, imidazolidy, například získané z karbonyldiimidazolu, aktivované estery nebo O-acylmočoviny, získané z karbodiimidu, jako je dialkylkarbodiimid, zejména dicyklohexykarbodiimid. Výhodně se amin acyluje s kyselinou v přítomnosti vazebního činidla, takového jako Ι,Γ-karbonyldiimidazol, iso-butylchloroformát nebo difenylfosfinylchlorid.

Alternativní metoda výroby sloučenin vzorce I je tvořena alkylací piperazinu vzorce IV

R

R—N NH \ / (IV), ve kterém R a R¹ mají svrchu definovaný význam, s alkylačním činidlem, poskytujícím skupinu vzorce V

-(CH₂)_nCR²R³X (V), ve kterém n, R², R³ a X maj í svrchu definovaný význam.

Alkylační činidlo může být například sloučenina vzorce VI

Z-CH₂CR²R³X (VI), kde R², R³ a X mají svrchu definovaný význam a

Z je odštěpitelná skupina, taková jako halogen nebo alkylová nebo aryl-sulfonyloxyskupina. Alternativně alkylační činidlo může být nenasycená sloučenina vzorce

CH₂ = CR³X (VII), ve kterém R³ a X mají svrchu definovaný význam, a sloučenina vzorce VII je uvedena do reakce s piperazinem vzorce IV prostředky Michaelovy reakce. Reakce se může uskutečnit za zvýšení teploty v přítomnosti alkoholu. Může se užít malé množství katalyzátoru v reakci, kde X znamená -CONR⁵R⁹.

Podstata vynálezu

Nové sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce A

-3 CZ 282936 B6

(A) a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučenina A je 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylbutyryl/lH-azepin.

Sloučenina podle vynálezu vzorce A se může vyrobit analogickým způsobem s použitím vhodných výchozích materiálů. Výhodná metoda výroby sloučeniny A je tvořena uvedením do reakce sloučeniny vzorce

kde X je odštěpitelná skupina, taková jako halogen, s aniontem amidu vzorce

Anion se může připravit reagováním amidu se silnou zásadou, například diisopropylamidem lithia.

Svrchu popsaný způsob se může provést k poskytnutí sloučeniny podle vynálezu ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou. Když je sloučenina podle vynálezu získána jako adiční sůl s kyselinou, volná báze se může získat alkalizací roztoku adiční soli s kyselinou. Naopak, když produkt způsobu je volná báze, adiční sůl s kyselinou, zejména farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, se může získat rozpuštěním volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle a působením na tento roztok kyselinou, v souhlase s běžnými postupy pro přípravu adičních solí s kyselinami ze zásaditých sloučenin.

Příklady adičních solí s kyselinami jsou takové, které byly vytvořeny z anorganických a organických kyselin, jako jsou kyseliny sírová, chlorovodíková, bromovodíková. fosforečná, vinná, fumarová, maleinová, citrónová, octová, mravenčí, methansulfonová, p-toluensulfonová, šťavelová a jantarová.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrický atom uhlíku, takže sloučeniny mohou existovat v různých stereoisometrických formách. Sloučeniny mohou být například racemáty nebo opticky

-4CZ 282936 B6 aktivní formy. Opticky aktivní formy se mohou získat rozdělením racemátů nebo asymetrickou syntézou. Například rozdělení se může uskutečnit vytvářením diastereoisomerických solí racemických bází s opticky aktivní kyselinou, například dibenzoyl-L-tarterovou kyselinou, oddělením diastereoisomerických solí ajejich přeměněním na opticky aktivní báze nebo jiné soli.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají farmakologický účinek. Zejména působí na centrální nervový systém vázáním na 5-HT receptory. Ve farmakologických testech se ukázalo, že sloučeniny se zejména váží na receptory 5-HIj_A typu. Sloučeniny se selektivně váží na receptory typu 5-HTia v mnohem větším rozsahu, než se váží na ostatní receptory, jako jsou alfa_r receptory. Ve farmakologických testech mají účinek jako 5-HTi_A antagonisté. Farmakologické testování sloučenin ukazuje, že se mohou užít k léčení poruch CNS, jako je úzkost u savců, zejména lidí. Mohou být rovněž užitečné jako antidepresivní látky, hypotenziva a činidla k regulaci cyklů spánků a bdění, chování při krmení a/nebo sexuálních funkcí.

Sloučeniny podle vynálezu byla testovány 5-HT_1A receptorovou vazebnou aktivitu na potkaním hippohampálním membránovém homogenátu metodou B. S. Alexander a M. D. Wood, J. Pharm. Pharmacol, 1988, 40, 888-891.

Výsledky indikují, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnější než další sloučeniny vzorce I, včetně příbuzné sloučeniny 2,3,4,5,7-hexahydro-l-/3-/l-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2fenylpropionyl/-lH-azepinu (sloučenina B), popsané v příkladu 34 naší související přihlášky. Sloučenina B byla jednou z nejúčinnějších sloučenin, objevených v související přihlášce. Výsledky jsou uvedeny níže, kde sloučenina C je isomer, popsaný v níže uvedeném příklad 2 (a).

____________IC₅₀ (nM)___________ sloučenina A3 sloučenina B9 sloučenina C1

Sloučeniny byly rovněž testovány na 5H1j_A receptorovou antagostickou aktivitu v testech, zahrnujících antagonismus 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralového (8-OH DPAT) syndromu u potkanů. Výsledky jsou uvedeny níže.

________MED (mg/kg, s, c.)________ sloučenina A0,03 sloučenina B0,3

Sloučeniny byly také testovány na potenciální anxiolytickou aktivitu testovním postupem, měřícím myší explorativní aktivitu v dvouoddílové krabici s osvětlenou a tmavou částí, založeném na postupu B. Costalla a dalších, Neuropharmacology, 1987, 26, 195 - 200 aJ. N. Crawleye a dalších, Pharmac. Biochem. Behav., 1980, 13, 167 - 170. Výsledky jsou uvedeny níže:

________MED (mg/kg, s. c.)________ sloučenina A 0,03 sloučenina B 1

Vynález rovněž poskytuje farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu vzorce Anebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Jakýkoli vhodný nosič, známý v oboru, se může užít při přípravě farmaceutických přípravků. V takovém přípravku je nosič obecně pevný nebo kapalný, nebo směs pevného a kapalného nosiče.

-5CZ 282936 B6

Pevné formy přípravků zahrnují prášky, granule, tablety, kapsle, například tvrdé a měkké želatinové kapsle, čípky a pesary. Pevný nosič může být například jedna nebo více látek, které mohou také působit jako aromatizující činidla, lubrikanty, solubilizátory, suspendující činidla, plnidla, kluzné látky, pomocné kompresivní látky, vazebná činidla nebo dezintegrační činidla, může také být enkapsulačním materiálem. U prášků je nosič jemně dělená pevná látka, která je ve směsi s jemně dělenou aktivní složkou. U tablet je aktivní složka smíšena s nosičem, majícím kompresivní vlastnosti, ve vhodných poměrech a stlačena na žádaný tvar a velikost. Prášky a tablety výhodně obsahují do 99 %, například od 0,03 do 99 %, výhodně od 1 do 80 % aktivní složky. Vhodné pevné nosiče zahrnují například fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastek, cukry, laktózu, dextrin, škrob, želatinu, celulózu, methylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon, nízkotající vosky a iontoměničové pryskyřice.

Pojem přípravek je zamýšlen zahrnovat zpracování aktivní složky s enkapsulačním materiálem, jako nosičem k poskytnutí kapsle, ve které aktivní složka s nebo bez dalších nosičů je obklopena nosičem, který je tak ve spojení s ní. Podobně jsou zahrnuty léčivé kapsle.

Kapalné formy přípravků zahrnují například roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry a natlakované přípravky. Aktivní složka například může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, jako je voda, organické rozpouštědlo, směs obou, nebo farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuky. Kapalný nosič může obsahovat ostatní vhodné farmaceutické přídavné látky, takové jako solubilizátory, emulzifikátory, pufry, konzervační látky, sladidla, aromatizující látky, suspendující činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo osmoregulátory.

Vhodné příklady kapalných nosičů pro orální a parenterální aplikaci zahrnují vodu (zejména obsahující přídatné látky jako svrchu uvedené, například deriváty celulózy, výhodně roztok sodné soli karboxymethylcelulózy), alkoholy, například glycerol a glykoly a jejich deriváty, oleje, například frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej. Pro parenterální aplikaci nosičem může být také olejový ester, takový jako ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní hepatní nosiče jsou užívány v sterilní kapalné formě přípravků pro parenterální aplikaci.

Kapalné farmaceutické přípravky, které jsou sterilními roztoky nebo suspenzemi, se mohou užít například pro intramuskulámí, intraperitoneální nebo subkutánní injekci. Sterilní roztoky mohou být rovněž aplikovány intravenózně. Když je sloučenina aktivní pro orální aplikaci, může byt aplikována orálně buď v kapalné, nebo pevné formě přípravku.

Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkové formě, například jako tablety nebo kapsle. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotkové dávky, obsahující přiměřená množství aktivní složky; jednotkové dávkové formy mohou být balené přípravky, například balené prášky, lahvičky, ampulky, předem naplněné stříkačky nebo taštičky, obsahující kapalinu. Jednotková dávková forma může být například samotná kapsle nebo tableta, nebo může být vhodný počet jakéhokoliv takového přípravku v zabalené formě. Množství aktivní složky v jednotkové dávce přípravku může činit od 0,5 mg nebo méně do 750 mg nebo více, podle určitých potřeb a aktivity aktivní složky.

Příklady provedení vy nálezu

Následující příklady ilustrují vynález:

Příklad 1

2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylbutyryl/-lH-azepin

-6CZ 282936 B6 ml 1,5 M butyllithia v hexanu (7,5 mmol) se po kapkách přidá v průběhu více než 5 minut, při zachování teploty pod 8 °C, k míchanému roztoku 1,48 g, 6,8 mmol 2,3,4,5,6,7-hexahydro-lfenylacetyl-lH-azepinu a 2 ml, 1,4 g, 14 mmol diisopropylaminu v 16 ml bezvodého toluenu pod argonem. Směs se 1 hodinu míchá při 0 °C a přidá se po kapkách roztok 1,73 g, 6,8 mmol čerstvě chromatografovaného l-(2-chlorethyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu ve 4 ml bezvodého toluenu. Směs se míchá při 0 °C až 20 °C 18 hodin a přidá se 50 ml vody. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuj 2 x 50 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se ve vakuu koncentrují. 2,91 g surového produktu se chromatografuje na oxidu křemičitém elucí ethylacetátem, čímž vznikne 0,15 g výsledné sloučeniny jako volné báze. Produkt se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu a roztok se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku. Produkt se shromáždí k poskytnutí 0,36 g dihydrochloridu výsledné sloučeniny jako 0,75 % hydrátu, teploty tání 175 až 178 °C.

Analýza pro C₂₇H₃7N₃O₂.2HC1.0,75 H₂O: vypočteno: C62,l; H 7,8; N 8,05 %;

nalezeno: C 62,05; H 7,8; N 7,75 %.

Příklad 2

Rozdělení 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylbutyryl/-lHazepinu

a) 12,1 g 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylbutyryl/-lHazepinu se rozpustí v 2,5 objemech, to je 30 ml, ethylacetátu a přidá se roztok monohydrátu dibenzoyl-L-tarterové kyseliny (1 mol ekv.) v ethylacetátu (2,5 objemů). Zpočátku vytvořený olej se znovu rozpustí přidáním minimálního množství (3,6 ml) acetonitrilu. Po 3 dnech se filtrací získá 6,2 g krystalů, které mají optickou čistotu 29 %, jak je usuzováno podle chirální H.

P. L. C. Rekrystalizaci nejprve ze směsi ethylacetátu a acetonitrilu (3 : 10, 13 objemů), která poskytne vzorek optické čistoty 94 %, a podruhé z methanolu (7,5 objemů), poskytne prvý enanziomer (isomer I) produktu 2,1 g dibenzoyl-L-tartrátu, teploty tání 147 až 150 °C, /alfa/²² _D = -26° (1 % v MeOH).

Analýza pro C₂₇H₃7N₃O₂.C₁₈Hi4O₂.H₂O:

vypočteno: C 66,6; H 6,6; N 5,2 %;

nalezeno: C 66,7; H 6,7; N 5,1 %;

s optickou čistotou 97,4 %. Vzorek byl přeměněn na 1,1 g volné báze isomeru (I), /alfa/²⁶D= +53°, (1 % v CHC13) a z toho se získá obvyklým způsobem chlorovodíková sůl jako 0,65 g bezbarvého prášku, teploty tání 181 až 184 °C, /alfa/²³D = +35°, (1 % v MeOH).

Analýza pro vypočteno:	C27H37H3O2, 2HC1 0,25.H2O: C 63,2; H 7,7; N 8,2 %;
nalezeno:	C63,l; H 7,8; N 7,9 %;

s optickou čistotou 97,6 %.

b) Druhý enantiomer (isomer II) se vytvoří podobným způsobem z racemátu z příkladu 1 a monohydrátu dibenzoyl-D-tartarové kyseliny. Isomer II dibenzoyl-D-tartrát, teplota tání 141 až 142 °C. /alfa/²⁵ _D +25° (1 % v MeOH).

Analýza pro vypočteno:	C27H37N3O2.Ci8Hi4O8.0,25 H,O: C 67,3; H 6,5; N 5,2 %;
nalezeno:	C 67,3; H 6,7; N 5,2 %.

Isomer II báze: /alfa/²⁶ _D= -62° (1 % roztok v CHC1₃).

Isomer II hydrochlorid, teplota tání 131 až 184 °C, /alfa/²⁶ _D= -36° (1 % v MeOH).

Analýza pro vypočteno:	C27H37N3O2.2HC1.1,75 H2O: C 60,05; H 7,9; N 7,8 %;
nalezeno:	C 60,2; H 7,7; N 7,75 %,

s optickou čistotou 98,2 %.

Claims (4)

1. Piperazinové deriváty, a to 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2fenylbutyryl/-lH-azepin ve formě rozdílných stereoizomerů nebo jejich racemické směsi, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

2. Piperazinový derivát podle nároku 1, který je enantiomer 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-/4(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylbutyryl/-lH-azepinu, jehož roztok 1 % hmotn. v CHC1₃ jako volné báze má /alfa/²⁶ _D = +53°, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

3. Piperazinový derivát podle nároku 1, který je enantiomer 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-/4(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylbutyryl/-lH-azepinu, jehož roztok 1 % hmotn. v CHC1₃ jako volné báze má /alfa/²⁶ _D = -62°, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

4. Způsob výroby piperazinového derivátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se