CZ282936B6 - Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282936B6 CZ282936B6 CS92644A CS64492A CZ282936B6 CZ 282936 B6 CZ282936 B6 CZ 282936B6 CS 92644 A CS92644 A CS 92644A CS 64492 A CS64492 A CS 64492A CZ 282936 B6 CZ282936 B6 CZ 282936B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- derivatives
- compound
- compounds
- formula
- piperazine
- Prior art date
Links
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims description 6
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- -1 nitrogen-containing heteroaryl radical Chemical class 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DXDIHODZARUBLA-IODNYQNNSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXDIHODZARUBLA-IODNYQNNSA-N 0.000 description 1
- MUSOMUXTQGJZKD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCl)CC1 MUSOMUXTQGJZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(Cl)C1=CC=CC=C1 QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N azanide Chemical compound [NH2-] HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N dibenzoyl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Je posán 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1-/4-/1-/4-(2-mathoxyfenyl) piperazinyl/ /-2.fenylbutyryl/-1H-azepin a jeho farmaceuticky přijatelné solí, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem. Látky mají vazbu na 5-HT receptory (zejména 1A typu) a mohou se použít jako auxiolytika, antidepresiva, hypotensiva nebo činidla k regulaci cyklů bdění a spánku, krmného chování a/nebo sexuálních funkcí.ŕ
Description
Vynález tvoří piperazinové deriváty, způsoby jejich výroby, jejich užití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem. Nové sloučeniny působí na centrální nervový systém vazbou na 5HT receptory (jak je úplněji vysvětleno níže) a tak se mohou použít jako léky pro léčení lidí a ostatních savců.
Dosavadní stav techniky
V související UK přihlášce č. 9008925.1 se popisují sloučeniny, mající obecný vzorec, který obsahuje nové sloučeniny podle tohoto vynálezu. Sloučeniny této související přihlášky mají obecný vzorec
R1-N
N-(CH2)n CR2R5-X (I) ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Ve vzorce I n je celé číslo 1 nebo 2,
R je vodík nebo nižší alkyl,
R1 je aryl nebo dusík obsahující heteroarylový zbytek,
R2 je vodík nebo nižší alkyl,
R3 je arylový zbytek, alkylový zbytek, obsahující 4 až 8 atomů uhlíku nebo arylový (nižší) alkylový zbytek,
X je -COR10, -CO2R6, -CONR5R9, -OCO2R5, -NR4COR6, -OCONHR11, -NHCO2R6,
-nr4-conhr6, -conhor6, >14
nebo
R4 a R5 jsou každý vodík nebo nižší alkyl,
- 1 CZ 282936 B6
R6 je -CNR7R8, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo aryl(nižší)alkylová skupina, kde R7 a R8 jsou každý vodík nebo nižší alkyl,
R9 je vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, jiná než terciární alkylová skupina, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkyl(nižší)alkylová skupina, arylová skupina, aryl(nižší)alkylová skupina nebo 8-azaspiro/4,5/deka-7,9-dion-8-yl(nižší)skupina, s výhradou, že když R3 je arylová nebo aralkylová skupina, R9 není furylová skupina, substituovaná vortopoloze halogenu nitroskupinou, trifluoralkylovou skupinou, kyanoskupinou, kyselinou sulfonovou, sulfonamidoskupinou, karboxyskupinou, karbalkoxyskupinou, karboxyanilinoskupinou nebo 4-karboxylaminobenzosulfonamidoskupinou, a že když R9 je vodík, alkylová skupina, arylová nebo aryl(nižší)alkylová skupina, R’ je vodík nebo -CHR7R8, nebo
R5 a R9 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, hexahydroazepinový, morfolinový nebo piperazinový kruh, který může být popřípadě substituovaný nižší alkylovou, arylovou nebo aryl(nižší)alkylovou skupinou,
R10 je cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, nebo 2,3-dihydro/l,4/benzodioxinylová skupina, popřípadě substituovaná nižší alkylovou, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem, nebo, když R3 je alkylový zbytek, obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, R10 může také být arylová skupina,
R11 je cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, arylová nebo aryl(nižší)alkylová skupina,
R12 a R13 jsou každý nižší alkylová skupina nebo spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou obě připojeny, znamenají cykloalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku,
R14 znamená vodík, halogen, nižší alkylovou nebo nižší allylovou skupinu,
X je CO nebo SO2.
Sloučeniny podle naší související přihlášky se mohou vyrobit řadou metod ze známých výchozích materiálů nebo výchozí materiály se mohou připravit konvenčními metodami. Některé z objevených metod jsou uvedeny níže.
V jedné metodě pro výrobu amidu vzorce I, ve které X znamená -CONR5R9, amin vzorce II
NHR5R9 (II), ve kterém R5 a R9 mají svrchu definovaný význam, se acyluje kyselinou vzorce III
R
R1 — N N- (CH2)n CR2 R3 COOH (III), ve kterém R, R1, R2 a R3 mají svrchu definovaný význam,
-2CZ 282936 B6 nebo s jejím acylujícím derivátem. Příklady acylujících derivátů zahrnují halogenidy kyselin, například chloridy kyselin, azidy, anhydridy, imidazolidy, například získané z karbonyldiimidazolu, aktivované estery nebo O-acylmočoviny, získané z karbodiimidu, jako je dialkylkarbodiimid, zejména dicyklohexykarbodiimid. Výhodně se amin acyluje s kyselinou v přítomnosti vazebního činidla, takového jako Ι,Γ-karbonyldiimidazol, iso-butylchloroformát nebo difenylfosfinylchlorid.
Alternativní metoda výroby sloučenin vzorce I je tvořena alkylací piperazinu vzorce IV
R
R—N NH \ / (IV), ve kterém R a R1 mají svrchu definovaný význam, s alkylačním činidlem, poskytujícím skupinu vzorce V
-(CH2)nCR2R3X (V), ve kterém n, R2, R3 a X maj í svrchu definovaný význam.
Alkylační činidlo může být například sloučenina vzorce VI
Z-CH2CR2R3X (VI), kde R2, R3 a X mají svrchu definovaný význam a
Z je odštěpitelná skupina, taková jako halogen nebo alkylová nebo aryl-sulfonyloxyskupina. Alternativně alkylační činidlo může být nenasycená sloučenina vzorce
CH2 = CR3X (VII), ve kterém R3 a X mají svrchu definovaný význam, a sloučenina vzorce VII je uvedena do reakce s piperazinem vzorce IV prostředky Michaelovy reakce. Reakce se může uskutečnit za zvýšení teploty v přítomnosti alkoholu. Může se užít malé množství katalyzátoru v reakci, kde X znamená -CONR5R9.
Podstata vynálezu
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce A
-3 CZ 282936 B6
(A) a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučenina A je 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylbutyryl/lH-azepin.
Sloučenina podle vynálezu vzorce A se může vyrobit analogickým způsobem s použitím vhodných výchozích materiálů. Výhodná metoda výroby sloučeniny A je tvořena uvedením do reakce sloučeniny vzorce
kde X je odštěpitelná skupina, taková jako halogen, s aniontem amidu vzorce
Anion se může připravit reagováním amidu se silnou zásadou, například diisopropylamidem lithia.
Svrchu popsaný způsob se může provést k poskytnutí sloučeniny podle vynálezu ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou. Když je sloučenina podle vynálezu získána jako adiční sůl s kyselinou, volná báze se může získat alkalizací roztoku adiční soli s kyselinou. Naopak, když produkt způsobu je volná báze, adiční sůl s kyselinou, zejména farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, se může získat rozpuštěním volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle a působením na tento roztok kyselinou, v souhlase s běžnými postupy pro přípravu adičních solí s kyselinami ze zásaditých sloučenin.
Příklady adičních solí s kyselinami jsou takové, které byly vytvořeny z anorganických a organických kyselin, jako jsou kyseliny sírová, chlorovodíková, bromovodíková. fosforečná, vinná, fumarová, maleinová, citrónová, octová, mravenčí, methansulfonová, p-toluensulfonová, šťavelová a jantarová.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrický atom uhlíku, takže sloučeniny mohou existovat v různých stereoisometrických formách. Sloučeniny mohou být například racemáty nebo opticky
-4CZ 282936 B6 aktivní formy. Opticky aktivní formy se mohou získat rozdělením racemátů nebo asymetrickou syntézou. Například rozdělení se může uskutečnit vytvářením diastereoisomerických solí racemických bází s opticky aktivní kyselinou, například dibenzoyl-L-tarterovou kyselinou, oddělením diastereoisomerických solí ajejich přeměněním na opticky aktivní báze nebo jiné soli.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají farmakologický účinek. Zejména působí na centrální nervový systém vázáním na 5-HT receptory. Ve farmakologických testech se ukázalo, že sloučeniny se zejména váží na receptory 5-HIjA typu. Sloučeniny se selektivně váží na receptory typu 5-HTia v mnohem větším rozsahu, než se váží na ostatní receptory, jako jsou alfar receptory. Ve farmakologických testech mají účinek jako 5-HTiA antagonisté. Farmakologické testování sloučenin ukazuje, že se mohou užít k léčení poruch CNS, jako je úzkost u savců, zejména lidí. Mohou být rovněž užitečné jako antidepresivní látky, hypotenziva a činidla k regulaci cyklů spánků a bdění, chování při krmení a/nebo sexuálních funkcí.
Sloučeniny podle vynálezu byla testovány 5-HT1A receptorovou vazebnou aktivitu na potkaním hippohampálním membránovém homogenátu metodou B. S. Alexander a M. D. Wood, J. Pharm. Pharmacol, 1988, 40, 888-891.
Výsledky indikují, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnější než další sloučeniny vzorce I, včetně příbuzné sloučeniny 2,3,4,5,7-hexahydro-l-/3-/l-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2fenylpropionyl/-lH-azepinu (sloučenina B), popsané v příkladu 34 naší související přihlášky. Sloučenina B byla jednou z nejúčinnějších sloučenin, objevených v související přihlášce. Výsledky jsou uvedeny níže, kde sloučenina C je isomer, popsaný v níže uvedeném příklad 2 (a).
____________IC50 (nM)___________ sloučenina A3 sloučenina B9 sloučenina C1
Sloučeniny byly rovněž testovány na 5H1jA receptorovou antagostickou aktivitu v testech, zahrnujících antagonismus 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralového (8-OH DPAT) syndromu u potkanů. Výsledky jsou uvedeny níže.
________MED (mg/kg, s, c.)________ sloučenina A0,03 sloučenina B0,3
Sloučeniny byly také testovány na potenciální anxiolytickou aktivitu testovním postupem, měřícím myší explorativní aktivitu v dvouoddílové krabici s osvětlenou a tmavou částí, založeném na postupu B. Costalla a dalších, Neuropharmacology, 1987, 26, 195 - 200 aJ. N. Crawleye a dalších, Pharmac. Biochem. Behav., 1980, 13, 167 - 170. Výsledky jsou uvedeny níže:
________MED (mg/kg, s. c.)________ sloučenina A 0,03 sloučenina B 1
Vynález rovněž poskytuje farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu vzorce Anebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Jakýkoli vhodný nosič, známý v oboru, se může užít při přípravě farmaceutických přípravků. V takovém přípravku je nosič obecně pevný nebo kapalný, nebo směs pevného a kapalného nosiče.
-5CZ 282936 B6
Pevné formy přípravků zahrnují prášky, granule, tablety, kapsle, například tvrdé a měkké želatinové kapsle, čípky a pesary. Pevný nosič může být například jedna nebo více látek, které mohou také působit jako aromatizující činidla, lubrikanty, solubilizátory, suspendující činidla, plnidla, kluzné látky, pomocné kompresivní látky, vazebná činidla nebo dezintegrační činidla, může také být enkapsulačním materiálem. U prášků je nosič jemně dělená pevná látka, která je ve směsi s jemně dělenou aktivní složkou. U tablet je aktivní složka smíšena s nosičem, majícím kompresivní vlastnosti, ve vhodných poměrech a stlačena na žádaný tvar a velikost. Prášky a tablety výhodně obsahují do 99 %, například od 0,03 do 99 %, výhodně od 1 do 80 % aktivní složky. Vhodné pevné nosiče zahrnují například fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastek, cukry, laktózu, dextrin, škrob, želatinu, celulózu, methylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon, nízkotající vosky a iontoměničové pryskyřice.
Pojem přípravek je zamýšlen zahrnovat zpracování aktivní složky s enkapsulačním materiálem, jako nosičem k poskytnutí kapsle, ve které aktivní složka s nebo bez dalších nosičů je obklopena nosičem, který je tak ve spojení s ní. Podobně jsou zahrnuty léčivé kapsle.
Kapalné formy přípravků zahrnují například roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry a natlakované přípravky. Aktivní složka například může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, jako je voda, organické rozpouštědlo, směs obou, nebo farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuky. Kapalný nosič může obsahovat ostatní vhodné farmaceutické přídavné látky, takové jako solubilizátory, emulzifikátory, pufry, konzervační látky, sladidla, aromatizující látky, suspendující činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo osmoregulátory.
Vhodné příklady kapalných nosičů pro orální a parenterální aplikaci zahrnují vodu (zejména obsahující přídatné látky jako svrchu uvedené, například deriváty celulózy, výhodně roztok sodné soli karboxymethylcelulózy), alkoholy, například glycerol a glykoly a jejich deriváty, oleje, například frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej. Pro parenterální aplikaci nosičem může být také olejový ester, takový jako ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní hepatní nosiče jsou užívány v sterilní kapalné formě přípravků pro parenterální aplikaci.
Kapalné farmaceutické přípravky, které jsou sterilními roztoky nebo suspenzemi, se mohou užít například pro intramuskulámí, intraperitoneální nebo subkutánní injekci. Sterilní roztoky mohou být rovněž aplikovány intravenózně. Když je sloučenina aktivní pro orální aplikaci, může byt aplikována orálně buď v kapalné, nebo pevné formě přípravku.
Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkové formě, například jako tablety nebo kapsle. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotkové dávky, obsahující přiměřená množství aktivní složky; jednotkové dávkové formy mohou být balené přípravky, například balené prášky, lahvičky, ampulky, předem naplněné stříkačky nebo taštičky, obsahující kapalinu. Jednotková dávková forma může být například samotná kapsle nebo tableta, nebo může být vhodný počet jakéhokoliv takového přípravku v zabalené formě. Množství aktivní složky v jednotkové dávce přípravku může činit od 0,5 mg nebo méně do 750 mg nebo více, podle určitých potřeb a aktivity aktivní složky.
Příklady provedení vy nálezu
Následující příklady ilustrují vynález:
Příklad 1
2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylbutyryl/-lH-azepin
-6CZ 282936 B6 ml 1,5 M butyllithia v hexanu (7,5 mmol) se po kapkách přidá v průběhu více než 5 minut, při zachování teploty pod 8 °C, k míchanému roztoku 1,48 g, 6,8 mmol 2,3,4,5,6,7-hexahydro-lfenylacetyl-lH-azepinu a 2 ml, 1,4 g, 14 mmol diisopropylaminu v 16 ml bezvodého toluenu pod argonem. Směs se 1 hodinu míchá při 0 °C a přidá se po kapkách roztok 1,73 g, 6,8 mmol čerstvě chromatografovaného l-(2-chlorethyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu ve 4 ml bezvodého toluenu. Směs se míchá při 0 °C až 20 °C 18 hodin a přidá se 50 ml vody. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuj 2 x 50 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se ve vakuu koncentrují. 2,91 g surového produktu se chromatografuje na oxidu křemičitém elucí ethylacetátem, čímž vznikne 0,15 g výsledné sloučeniny jako volné báze. Produkt se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu a roztok se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku. Produkt se shromáždí k poskytnutí 0,36 g dihydrochloridu výsledné sloučeniny jako 0,75 % hydrátu, teploty tání 175 až 178 °C.
Analýza pro C27H37N3O2.2HC1.0,75 H2O: vypočteno: C62,l; H 7,8; N 8,05 %;
nalezeno: C 62,05; H 7,8; N 7,75 %.
Příklad 2
Rozdělení 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylbutyryl/-lHazepinu
a) 12,1 g 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylbutyryl/-lHazepinu se rozpustí v 2,5 objemech, to je 30 ml, ethylacetátu a přidá se roztok monohydrátu dibenzoyl-L-tarterové kyseliny (1 mol ekv.) v ethylacetátu (2,5 objemů). Zpočátku vytvořený olej se znovu rozpustí přidáním minimálního množství (3,6 ml) acetonitrilu. Po 3 dnech se filtrací získá 6,2 g krystalů, které mají optickou čistotu 29 %, jak je usuzováno podle chirální H.
P. L. C. Rekrystalizaci nejprve ze směsi ethylacetátu a acetonitrilu (3 : 10, 13 objemů), která poskytne vzorek optické čistoty 94 %, a podruhé z methanolu (7,5 objemů), poskytne prvý enanziomer (isomer I) produktu 2,1 g dibenzoyl-L-tartrátu, teploty tání 147 až 150 °C, /alfa/22 D = -26° (1 % v MeOH).
Analýza pro C27H37N3O2.C18Hi4O2.H2O:
vypočteno: C 66,6; H 6,6; N 5,2 %;
nalezeno: C 66,7; H 6,7; N 5,1 %;
s optickou čistotou 97,4 %. Vzorek byl přeměněn na 1,1 g volné báze isomeru (I), /alfa/26D= +53°, (1 % v CHC13) a z toho se získá obvyklým způsobem chlorovodíková sůl jako 0,65 g bezbarvého prášku, teploty tání 181 až 184 °C, /alfa/23D = +35°, (1 % v MeOH).
| Analýza pro vypočteno: | C27H37H3O2, 2HC1 0,25.H2O: C 63,2; H 7,7; N 8,2 %; |
| nalezeno: | C63,l; H 7,8; N 7,9 %; |
s optickou čistotou 97,6 %.
b) Druhý enantiomer (isomer II) se vytvoří podobným způsobem z racemátu z příkladu 1 a monohydrátu dibenzoyl-D-tartarové kyseliny. Isomer II dibenzoyl-D-tartrát, teplota tání 141 až 142 °C. /alfa/25 D +25° (1 % v MeOH).
| Analýza pro vypočteno: | C27H37N3O2.Ci8Hi4O8.0,25 H,O: C 67,3; H 6,5; N 5,2 %; |
| nalezeno: | C 67,3; H 6,7; N 5,2 %. |
Isomer II báze: /alfa/26 D= -62° (1 % roztok v CHC13).
Isomer II hydrochlorid, teplota tání 131 až 184 °C, /alfa/26 D= -36° (1 % v MeOH).
| Analýza pro vypočteno: | C27H37N3O2.2HC1.1,75 H2O: C 60,05; H 7,9; N 7,8 %; |
| nalezeno: | C 60,2; H 7,7; N 7,75 %, |
s optickou čistotou 98,2 %.
Claims (4)
1. Piperazinové deriváty, a to 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2fenylbutyryl/-lH-azepin ve formě rozdílných stereoizomerů nebo jejich racemické směsi, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
2. Piperazinový derivát podle nároku 1, který je enantiomer 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-/4(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylbutyryl/-lH-azepinu, jehož roztok 1 % hmotn. v CHC13 jako volné báze má /alfa/26 D = +53°, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Piperazinový derivát podle nároku 1, který je enantiomer 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-/4(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylbutyryl/-lH-azepinu, jehož roztok 1 % hmotn. v CHC13 jako volné báze má /alfa/26 D = -62°, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Způsob výroby piperazinového derivátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS92644A CZ282936B6 (cs) | 1992-03-04 | 1992-03-04 | Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
| SK644-92A SK279528B6 (sk) | 1992-03-04 | 1992-03-04 | Uticképrostriedky s ich obsahom |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS92644A CZ282936B6 (cs) | 1992-03-04 | 1992-03-04 | Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ64492A3 CZ64492A3 (en) | 1994-01-19 |
| CZ282936B6 true CZ282936B6 (cs) | 1997-11-12 |
Family
ID=5338914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92644A CZ282936B6 (cs) | 1992-03-04 | 1992-03-04 | Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ282936B6 (cs) |
| SK (1) | SK279528B6 (cs) |
-
1992
- 1992-03-04 SK SK644-92A patent/SK279528B6/sk unknown
- 1992-03-04 CZ CS92644A patent/CZ282936B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK64492A3 (en) | 1995-08-09 |
| SK279528B6 (sk) | 1998-12-02 |
| CZ64492A3 (en) | 1994-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100244626B1 (ko) | 5-ht1a 길항제로서의 피페라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| EP0620817B1 (en) | Piperazine derivatives as 5-ht receptors antagonists | |
| JPH0311059A (ja) | ピペラジン誘導体類 | |
| EP0481744B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| US5629323A (en) | Amide derivatives as 5-HT1A ligands | |
| US5519025A (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| JPH08501287A (ja) | アミド誘導体 | |
| JP3090683B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| US5166156A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| EP0481742B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| US5610154A (en) | Bicyclic carboxamides | |
| CZ282936B6 (cs) | Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| US5162321A (en) | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| DE69403896T2 (de) | 4-amino-2-(hetero)aryl-butanamide verwenbar als 5-ht1a-antagonisten | |
| RU2081873C1 (ru) | 2,3,4,5,6,7-гексагидро - 1-[4-[1-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил]]-2-фенилбутирил]-1н-азепин и способы его получения | |
| US5162324A (en) | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| FI98728C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,3,4,5,6,7-heksahydro-1-(4- 1-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli/ -2-fenyylibutyryyli)-1H-atsepiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmis tamiseksi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030304 |