FI98728C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,3,4,5,6,7-heksahydro-1-(4- 1-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli/ -2-fenyylibutyryyli)-1H-atsepiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmis tamiseksi - Google Patents

Description

98728

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,3,4,5,6,7-hek-sahydro-1- (4-{l- [4- (2-metoksifenyyli Jpiperatsinyyli] }-2-fenyylibutyryyli)-lH-atsepiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää 2,3,4,5,6,7-heksa-hydro-l-(4-{l-[4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli]}-2-fe-nyylibutyryyli)-lH-atsepiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Uudet 10 yhdisteet toimivat keskushermostossa sitoutumulla 5-HT-reseptoreihin (mitä selvitetään tarkemmin alla), ja siten niitä voidaan käyttää lääkkeinä hoidettaessa ihmisiä ja muita nisäkkäitä.

Keksinnön mukaisesti valmistettavia uusia yhdistei-15 tä ovat yhdisteet, joiden kaava on och3

/"ί /~\ /"N

20 \—/ \_/,N-tCH2>2-JHCON. J (A>

O

25 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Yhdiste A on 2,3,4,5,6,7-heksahydro-l-(4-{l-[4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli]}-2-fenyylibutyryyli)-lH-atsepiini.

Samanaikaisesti vireillä olevassa GB-hakemuksessa 30 nro 9008925.1 kuvataan yhdisteitä, joilla on yleinen kaava, joka käsittää esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavat uudet yhdisteet. Tämän hakemuksen yhdisteet ovat yhdisteitä, joiden yleinen kaava on 2 98728

R

, 2 3 R -N N-CCH.) CR R -X (I) \ / 2 n 5 '-' sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jolloin kaavassa 1 n on kokonaisluku 1 tai 2, R on vety tai alempi alkyyli, 10 R1 on aryyli tai typpeä sisältävä heteroaryyliradi- kaalin, R2 on vety tai alempi alkyyli, R3 on aryyliradikaali, alkyyliradikaali, jossa on 4-8 hiiliatomia, tai aryyli(alempi)alkyyliradikaali, 15 X on -OCOR10, -C02R6, -CONR5R9, -0C02R6, -NR4COR6, OCONHR11, -NHC02R6, -NR4CONHR6, -CONHNHR6, -C0NH0R6, - - -Co" or R4 ja R5 ovat kumpikin vetyjä tai alempia alkyylejä, . R6 on -CHR7R8, sykloalkyyli, jossa on 3 - 12 hiili- 25 atomia, tai aryyli(alempi)alkyyli, jolloin R7 ja R8 ovat kumpikin vety tai alempi alkyyli, R9 on vety, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 8 hiiliatomia ja joka ei ole tertiaarinen alkyyliryhmä, sykloalkyyli, jossa on 3 - 12 hiiliatomia, sykloalkyyli(alempi)alkyyli, 30 aryyli, aryyli(alempi)alkyyli tai 8-atsaspiro[4.5]deka-7,9-dioni-8-yyli(alempi)alkyyli, edellyttäen, että kun R3 on aryyli tai aralkyyli, R9 ei ole fenyyliryhmä, joka on substituoitu orto-asemasta halogeenilla tai nitro-, tri-fluorialkyyli-, syaani-, sulfonihappo-, sulfonamido-, kar-35 boksi-, karbalkoksi-, karboksianilino- tai 4-karboksyyli-

II

3 98728 aminobentsosulfonamidoryhmällä, ja kun R9 on vety, alkyyli, aryyli tai aryyli(alempi)alkyyli, R5 on vety tai -CHR7R8, tai R5 ja R9 ovat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon 5 ne kiinnittyvät, atsetidino-, pyrrolidino-, piperidino-, heksahydroatsepino-, morfolino- tai piperatsinorengas, joka voidaan valinnaisesti substituoida alemmalla alkyy-lillä, aryylillä tai aryyli(alemmalla)alkyylillä, R10 on sykloalkyyli, jossa on 3 - 12 hiiliatomia, 10 tai 2,3-dihydro[l,4]bentsodioksinyyli, joka on valinnaisesti substituoitu alemmalla alkyylillä, alemmalla alkok-silla tai halogeenilla, tai kun R3 on alkyyliradikaali, jossa on 4 -8 hiiliatomia, R10 voi olla myös aryyli; R11 on sykloalkyyli, jossa on 3 - 12 hiiliatomia, 15 aryyli tai aryyli(alempi)alkyyli, R12 ja R13 ovat kumpikin alempia alkyylejä tai ovat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne kiinnittyvät, C4.6-sykloalkyyli, R14 on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai alempi 20 alkyyli ja Y on CO tai S02.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa mo-milla menetelmillä tunnetuista lähtöaineista tai lähtöaineista, joita voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.

25 Joitakin esille tuoduista menetelmistä kuvataan alla.

Eräässä menetelmässä, jolla valmistetaan kaavan (I) mukaista amidia, jossa X on -CONR5R6, amiini, jonka kaava on 30 NHR5R9 (II) jossa R5 ja R9 ovat edellä määriteltyjä, asyloidaan hapolla, jonka kaava on 4 98728

R

Ar-\ <i“>

r’ - N ^N-<CH2)nCR2R3COOH

jossa R, R1, R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, tai sen asy-loivalla johdannaisella. Esimerkkeinä asyloivista johdannaisista ovat happohalogenidit (esim. kloridit), atsidit, anhydridit, imidatsolidit (esim. karbonyylidi-imidatsolis-10 ta saadut) ja aktivoidut esterit tai O-asyyliureat, jotka on saatu karbodi-imidistä, kuten dialkyylikarbodi-imidis-tä, erityisesti disykloheksyylikarbodi-imidistä. Edullisesti amiini asyloidaan hapolla kytkentäsaineen, kuten 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin,iso-butyyliklooriformiaatin 15 tai difenyylifosfinyylikloridin, läsnä ollessa.

Vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi piperatsiini, jonka kaava on

R

20 r’-n nh <iv' w jossa R ja R1 ovat edellä määriteltyjä, alkyloidaan alky-loivalla aineella, josta saadaan ryhmä 25 -CH2)nCR2R3X (V) jossa n, R2, R3 ja X ovat edellä määriteltyjä.

Alkyloiva aine voi olla esimerkiksi yhdiste, jonka 30 kaava on ZCH2CR2R3X (VI) jossa R2, R3 ja X ovat edellä määriteltyjä, ja Z on lähtevä ryhmä, kuten halogeeni tai alkyyli- tai aryylisulfonyyli-

II

5 98728 oksiryhmä. Vaihtoehtoisesti alkyloiva aine voi olla tyydy ttymätön yhdiste, jonka kaava on CH2=CR3X (VII) 5 jossa R3 ja X ovat edellä määriteltyjä, ja kaavan VII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen piperatsiinin kanssa Michaelin reaktion mukaisesti. Reaktio voidaan suorittaa kohotetussa lämpötilassa alkoholin 10 läsnä ollessa. Reaktiossa voidaan käyttää pientä määrää happokatalyyttiä, kun X on -CONR5R9.

Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste, jonka kaava on A, voidaan valmistaa vastaavalla tavalla, käyttäen sopivia lähtöaineita. Keksinnön mukaiselle menetelmälle 15 on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on och3

\ / \ /N-(CH2,2-X

20 \=/ >-' jossa X on lähtevä ryhmä, kuten halogeeni, saatetaan reagoimaan amidin, jonka kaava on o-o anionin kanssa, ja halutatessa (i) muutetaan vapaa emäs 2,3,4,5,6,7-heksahydro-l-30 (4-{l-[4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli] }-2-fenyylibuty- ryyli)-lH-atsepiini farmaseuttisesti hyväksyttäväksi hap-poadditiosuolakseen tai (ii) muutetaan 2,3,4,5,6,7-heksahydro-l-(4-{l-[4-(2-metoksifenyyli )piperatsinyyli] }-2-fenyylibutyryyli )-lH- 6 98728 atsepiinin farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola vapaaksi emäksekseen tai (iii) hajotetaan raseeminen 2,3,4,5,6,7-heksahydro-l-( 4-{l-[4-(2-metoksifenyyli )piperatsinyyli] }-2-fenyylibu-5 tyryyli)-lH-atsepiini.

Anioni voidaan valmistaa siten, että amidi saatetaan reagoimaan vahvan emäksen, esim. litiumdi-isopropyy-liamidin kanssa.

Edellä kuvatut menetelmät voidaan suorittaa siten, 10 että saadaan kaavan A mukainen yhdiste vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa. Jos kaavan A mukainen yhdiste saadaan happoadditiosuolana, vapaa emäs voidaan saada tekemällä happoadditiosuolan liuos emäksiseksi. Päinvastoin jos menetelmän tuote on vapaa emäs, happoadditiosuola, 15 erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuo la, voidaan saada siten, että vapaa emäs liuotetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen ja käsitellään liuosta hapolla tunnettujen menetelmien, joilla valmistetaan happoaddi-tiosuoloja emäsyhdisteistä, mukaisesti.

20 Esimerkkeinä happoadditiosuoloista ovat sellaiset suolat, jotka on muodostettu epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista, kuten rikki-, kloorivety-, bromivety-, fosfori-, viini-, fumaari-, maleiini-, sitruuna-, etikka-, muurahais-, metaanisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, oksaali-25 ja meripihkahapoista.

Keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomi, joten yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa stereoisomeerimuodoissa. Yhdisteet voivat olla esimerkiksi rasemaatteja tai optisesti aktiivisia muotoja.

30 Optisesti aktiiviset muodot voidaan saada hajottamalla rasemaatit tai asymmetrisellä synteesillä. Esimerkiksi hajotus voidaan suorittaa siten, että muodostetaan rasee-misen emäksen diastereoisomeerisiä suoloja optisesti aktiivisen hapon (esim. dibentsoyyli-L-viinihapon) kanssa,

II

7 98728 erotetaan diastereoisomeerlset suolat ja muutetaan ne optisesti aktiiviseksi emäkseksi tai muiksi suoloiksi.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on farmakologista vaikutusta. Erityisesti ne 5 toimivat keskushermostossa sitoutumalla 5-HT-reseptorei-hin. Farmakologisia kokeita suoritettaessa on osoitettu, että yhdisteet sitoutuvat erityisesti 5-HT1A-tyyppisiin reseptoreihin. Yhdisteet sitoutuvat selektiivisesti 5-HT1A-tyyppisiin reseptoreihin paljon suuremmassa määrin kuin 10 mitä ne sitoutuvat muihin reseptoreihin, kuten c^-resepto-reihin. Farmakologissa kokeissa ne vaikuttavat 5-HT1A-anta-gonisteina. Farmakologisten kokeiden suorittaminen yhdisteille osoittaa, että niitä voidaan käyttää keskushermostollisten häiriöiden, kuten nisäkkäiden, erityisesti ih-15 misten, tuskaisuuden hoitoon. Ne voivat olla käyttökelpoisia myös masennuslääkkeinä, verenpainetta alentavina aineina ja aineina, joilla säädellään unen/valveillaolon kiertoa, ruokailukäyttäytymistä ja/tai seksuaalista toimintaa .

20 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 5- HT1A-reseptorisitoutumisvaikutusta testattiin rotan hippo-kampuksen kalvohomogenaatissa B. S. Alexanderin ja M. D. Woodin menetelmällä, J. Pharm. Pharmacol. 40 (1988) 888 -891.

25 Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti val mistetut kaavan A mukaiset yhdisteet ovat tehokkaampia kuin muut kaavan I mukaiset yhdisteet, mukaan lukien läheinen yhdiste 2,3,4,5,6,7-heksahydro-l-(3-{l-[4-(2-metok-sifenyyli Jpiperatsinyyli]}-2-fenyylipropionyyli)-lH-atse-30 piini (yhdiste B), joka on kuvattu samanaikaisesti vireillä olevan hakemuksen esimerkissä 34. Yhdiste B oli yksi tehokkaimmista yhdisteistä, jotka on tuotu esille mainitussa hakemuksessa. Tulokset annetaan alla, ja niissä C on isomeeri, joka on kuvattu jäljempänä esimerkissä 2(a): 8 98728 ICso (ηΜ)

Yhdiste A 3

Yhdiste B 9

Yhdiste C 1 5

Myös yhdisteiden 5HT1A-antagnismivaikutusta tutkittiin kokeessa, joka käsitti 8-hydroksi-2-(di-n-propyyli-amino)tetraliini- (8-OH DPAT) -syndrooman antagonismin rotassa. Tulokset annetaan alla 10 MED (mg/kg; s.c.)

Yhdiste A 0,03

Yhdiste B 0,3 15 Myös yhdisteiden potentiaalinen tuskaisuutta pois tava vaikutus testattiin koemenetelmällä, joka mittaa hiiren tutkimusaktiivisuutta kaksiosastoisessa valoisa/pimeä -laatikossa. Menetelmä perustuu B. Costall et ai.'n menetelmään, Neuropharmacology 26 (1987) 195 - 200, ja J. N.

20 Crawley et ai.'n menetelmään, Pharmac. Biochem. Behav. 13 (1980) 167 - 170. Tulokset esitetään alla MED (mg/kg; s.c.)

Yhdiste A 0,03 25 Yhdiste B 1

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmaseuttisena koostumuksena, joka käsittää kaavan A mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti 30 hyväksyttävää happoadditiosuolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa. Farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa farmasian teknologiassa tunnettua kantaja-ainetta.

Tällaisessa koostumuksessa kantaja-aine on tavallisesti 35 kiinteä aine tai neste, tai kiinteän aineen ja nesteen seos.

9 98728

Kiinteässä muodossa olevia koostumuksia ovat jauheet, rakeet, tabletit, kapselit (esim. kovat ja pehmeät gelatiinikapselit), lääkepuikot ja pessaarit. Kiinteä aine voi olla esimerkiksi yksi tai useampia aineita, jotka voi-5 vat toimia myös makuaineina, muotin liukuaineina, solubi-lisaattoreina, suspendoivina aineina, täyteaineina, rakeiden liukuaineina, puristuksen apuaineina, sideaineina tai tablettia hajottavina aineina; se voi olla myös kapseloin-tiainetta. Jauheissa kantaja-aine on hienojakoista kiin-10 teää ainetta, joka on seoksena hienojakoisen vaikuttavan aineosan kanssa. Tableteissa vaikuttava aineosa sekoitetaan kantaja-aineen kanssa, jolla on sopivat puristusomin-aisuudet, sopivina osuuksina, ja ne puristetaan haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheissa ja tableteissa on edullisesti 15 korkeintaan 99 %, esim. 0,03 - 99 %, edullisesti 1 - 80 % vaikuttavaa aineosaa. Sopivia kiinteitä kantaja-aineita ovat esimerkiksi kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokerit, laktoosi, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, selluloosa, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyy-20 liselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, alhaisen sulamisläm-pötilan omaavat vahat ja ioninvaihtohartsit.

Termin "koostumus" on tarkoitus käsittää formulaa-tion, jossa on vaikuttavaa aineosaa ja kapselointiainetta kantaja-aineena, jolloin saadaan kapseli, jossa vaikutta-25 vaa aineosaa (muiden kantaja-aineiden kanssa tai ilman niitä) ympäröi kantaja-aine, joka on täten yhteydessä vaikuttavan aineen kanssa. Sama koskee tärkkelyskapseleita.

Nestemäisessä muodossa olevia koostumuksia ovat esimerkiksi liuokset, suspensiot, emulsiot, siirapit, 30 eliksiirit ja painekoostumukset. Vaikuttava aineosa voidaan esimerkiksi liuottaa tai suspendoida farmaseuttisesti hyväksyttävään nestemäiseen kantaja-aineeseen, kuten veteen, orgaaniseen liuottimeen, kummankin tällaisen seokseen tai farmaseuttisesti hyväksyttäviin öljyihin tai ras-35 voihin. Nestemäisessä kantaja-aineessa voi olla muita so- 10 98728 pivla farmaseuttisia lisäaineita, kuten solubilisaattorei-ta, emulgaattoreita, puskuriaineita, säilöntäaineita, ma-keutusaineita, makuaineita, supendoivia aineita, täyteaineita, värejä, viskositeetin säätelyaineita, stabilisaat-5 toreita tai osmoottisen paineen säätelyaineita. Sopivia esimerkkejä nestemäisistä kantaja-aineista, joita voidaan antaa suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, ovat vesi (erityisesti vesi, joka sisältää edellä mainitun kaltaisia lisäaineita, esim. selluloosajohdannaisia, edul-10 lisesti natriumkarboksimetyyliselluloosaliuosta), alkoho lit (esim. glyseroli ja glykolit) ja niiden johdannaiset, ja öljyt (esim. jakotislattu kookosöljy ja maapähkinäöljy). Ruoansulatuskanavan ulkopuolelle antamista varten kantaja-aine voi olla myös öljyinen esteri, kuten etyy-15 lioleaatti ja isopropyylimyristaatti. Steriilejä nestemäi siä kantaja-aineita käytetään steriileissä nestemäisissä koostumuksissa, joita annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolelle.

Nestemäisiä farmaseuttisia koostumuksia, jotka ovat 20 steriilejä liuoksia tai suspensioita, voidaan käyttää hyödyksi esimerkiksi lihakseen, vatsakalvoon tai ihon alle annettavassa injektiossa. Steriilejä liuoksia voidaan myös antaa suonensisäisesti. Kun yhdiste on vaikuttava suun kautta annettaessa, se voidaan antaa suun kautta joko nes-25 temäisen tai kiinteän koostumuksen muodossa.

Farmaseuttinen koostumus on edullisesti yksikkölää-kemuodossa, esim. tabletteina tai kapseleina. Tällaisessa muodossa koostumus jaetaan edelleen yksikköannoksiin, jotka sisältävät sopivia määriä vaikuttavaa aineosaa; yksik-30 kölääkemuodot voivat olla pakattu koostumus, esimerkiksi pakattuja jauheita, lääkepulloja, ampulleja, esitäytettyjä ruiskeita tai nestettä sisältäviä pusseja. Yksikkölääke-muoto voi olla esimerkiksi itse kapseli tai tabletti, tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa tällaisia koostumuk-35 siä pakatussa muodossa. Vaikuttavan aineosan määrää koos- li 11 98728 tumuksen yksikköannoksessa voidaan vaihdella tai säädellä 0,5 mg:sta tai pienemmästä määrästä 750 mg:aan tai suurempaan määrään, tietyn tarpeen ja vaikuttavan aineosan aktiivisuuden mukaan.

5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä:

Esimerkki 1 2,3,4,5,6,7-heksahydro-l-(4-{1-[4-(2-metoksifenyy-li)piperatsinyyli] }-2-fenyylibutyryyli)-lH-atsepii-ni 10 Butyylilitiumia (1,5 M heksaanissa; 5 ml, 7,5 mmol) lisättiin tipoittain viiden minuutin aikana, pitäen lämpötila alle 8 eC:ssa, sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,3,4,5,6,7-heksahydro-l-fenyyliasetyyli-lH-atsepiinia (1,48 g, 6,8 mmol) ja di-isopropyyliamiinia (2,0 ml, 1,4 15 g, 14 mmol) kuivassa tolueenissa (16 ml), argonatmosfää-rissä. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti, ja liuos, jossa oli juuri kromatografoitua l-(2-kloorietyyli)-4-(2-metoksifenyyli)piperatsiinia (1,73 g, 6,8 mmol) kuivassa tolueenissa (4 ml), lisättiin tipoittain. Seosta sekoitet-20 tiin 0 °C - 20 °C:ssa 18 tuntia, ja lisättiin vettä (50 ml). Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit vä-kevöitiin tyhjössä. Käsittelemätön tuote (2,91 g) kromato-grafoitiin piidioksidilla eluoiden etyyliasetaatilla, jol-25 loin saatiin otsikon yhdiste vapaana emäksenä (0,15 g). Tuote liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml), ja liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla. Tuote otettiin talteen, jolloin saatiin otsikon yhdiste dihydro-kloridi-3/4-hydraattina (0,36 g), sp. 175 - 178 °C (Saadut 30 arvot: C, 62,05; H, 7,8; N, 7,75. Yhdisteelle C27H37N302.2HC1.0,75 H20:lle vaadittavat arvot: C, 62,1; H, 7,8; N, 8,05 %).

12 98728

Esimerkki 2 2,3,4,5,6,7-heksahydro-l-(4-{l-[4-(2-metoksifenyy-li) piperatsinyyli ] } -2-fenyylibutyryyli) -lH-atsepii-nin resoluutio 5 (a) 2,3,4,5,6,7-heksahydro-l-(4-{l-[4-(2-metoksi- fenyyli) piperatsinyyli]}-2-fenyylibutyryyli )-lH-atsepiinia (12,1 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (2,5 tilavuutta, eli 30 ml) ja lisättiin liuos, jossa oli dibentsoyyli-L-viinihappomonohydraattia (1 mooliekvivalentti) etyyliase-10 taatissa (2,5 tilavuutta). Aluksi muodostunut öljy liuotettiin uudelleen lisäämällä mahdollisimman pieni määrä asetonitriiliä (3,6 ml). Kolmen päivän kuluttua saatiin suodattamalla kiteitä (6,2 g), joiden optinen puhtaus oli 28 % kiraalisella HPLC:lla määritettynä. Uudelleenkiteyt-15 tämällä ensin etyyliasetaatti - asetonitriilistä (3:10, 13 tilavuutta) saatiin näyte, jonka optinen puhtaus oli 84 %, ja sitten metanolista (7,5 tilavuutta), saatiin tuotteen ensimmäinen enantiomeeri (isomeeri I) dibentsoyyli-L-tartraattina (2,1 g), sp. 147 - 150 °C, [a]” = -26° (1 % 20 MeOH:ssa) (Saadut arvot: C, 66,7; H, 6,7; N, 5,1 C27H37N3O2. C18H1408.H20: lie vaadittavat arvot: C, 66,6; H, 6,6; N, 5,2 %), jonka optinen puhtaus oli 97,4 %. Näyte muutettiin isomeerin (I) vapaaksi emäkseksi (1,1 g), [a]86 = +53° (1 % CHCl3:ssa) ja sitten hydrokloridisuolaksi ta-25 vanomaisella tavalla, jolloin saatiin väritöntä jauhetta (0,65 g), sp. 181 - 184 °C, [a]” = +35° (1 % Me0H:ssa) (Saadut arvot: C, 63,1; H, 7,8; N, 7,9, C27H37N3O2.2HC1.0,25H2O:lle vaadittavat arvot: C, 63,2; H, 7,7; N, 8,2 %), jonka optinen puhtaus oli 97,6 %.

30 (b) Toinen enantiomeeri (isomeeri II) muodostettiin vastaavalla tavalla esimerkin 1 rasemaatista ja dibentso-yyli-D-viinihappomonohydraatista. Isomeeri II -dibentsoyy-li-D-tartraatti, sp. 141 - 142 °C, [a]*5 = +25° (1 %

MeOH:ssa) (Saadut arvot: C, 67,3; H, 6,7; N, 5,2.

Il 13 98728 C27H37N302. C18H1408.0,25H20:lie vaadittavat arvot: C, 67,3; H, 6,5; N, 5,2 %). Isomeeri II -emäs: [α]£6 = -62° (1 % liuos CHCl3:ssa). Isomeeri II -hydrokloridi, sp. 181 - 184 °C, [a]86 * -36° (1 % MeOH:ssa) (Saadut arvot: C, 60,2; H, 7,7; 5 N, 7,75 C27H37N302.2HCl.l,75H20:lle vaadittavat arvot: C, 60,05; H, 7,9; N, 7,8 %), jonka optinen puhtaus oli 98,2 %.

Claims (3)

98728

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2.3.4.5.6.7- heksahydro-l-(4-{l - [4— (2-metoksifenyyli )piper- 5 atsinyyli]}-2-fenyylibutyryyli)-lH-atsepiinin tai sen far maseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on OCH3

10 M ^ ^ /y~N\_^N-CCH2)2-X jossa X on lähtevä ryhmä, saatetaan reagoimaan amidin, 15 jonka kaava on 0CH>C° 20 anionin kanssa ja haluttaessa (i) muutetaan vapaa emäs 2,3,4,5,6,7-heksahydro-l-(4-{l-[4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli] }-2-fenyylibuty-ryyli)-lH-atsepiini farmaseuttisesti hyväksyttäväksi hap- 25 poadditiosuolakseen, (ii) muutetaan 2,3,4,5,6,7-heksahydro-l-(4-{l-[4-(2-metoksifenyyli )piperatsinyyli] }-2-fenyylibutyryyli )-lH-atsepiinin farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola vapaaksi emäkseksi tai 30 (iii) hajotetaan enantiomeereikseen raseeminen 2.3.4.5.6.7- heksahydro-l-( 4-{1- [4-(2-metoksifenyyli )piper-atsinyyli]}-2-fenyylibutyryyli)-lH-atsepiini.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3,4,5,6,7-hek- 35 sahydro-l-(4-{l-[4-(2-metoksifenyyli )piperatsinyyli] }-2- 98728 fenyylibutyryyli )-lH-atsepiinin enantiomeeri, jossa vapaan emäksen [a]„6 on noin +53° (l-%:isessa CHCl3:ssa), tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3,4,5,6,7-hek-sahydro-l-(4-{l-[4-( 2-metoksifenyyli )piperatsinyyli] }-2-fenyylibutyryyli)-lH-atsepiinin enantiomeeri, jossa vapaan emäksen [α]β6 on noin -62° (l-%:isessa CHCl3:ssa), tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 98728