DE69403896T2 - 4-amino-2-(hetero)aryl-butanamide verwenbar als 5-ht1a-antagonisten - Google Patents

4-amino-2-(hetero)aryl-butanamide verwenbar als 5-ht1a-antagonisten

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DE69403896T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Amid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die neuen Verbindungen wirken auf das Zentralnervensystem durch die Bindung an 5-HT-Rezeptoren (wie nachstehend detaillierter erläutert) und können daher als Medikamente zur Behandlung von Menschen und anderen Säugern verwendet werden.
  • Die EP-O 481 744-A offenbart, daß 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1[4- [1- [4-( 2-methoxyphenyl ) -piperazinyl] ] -2-phenylbutyryl] -1Hazepin und seine Salze an 5-HT1A bindende Mittel sind, die beispielsweise als Anxiolytika verwendet werden können.
  • Die neuen Verbindungen der Erfindung sind jene der allgemeinen Formel (I)
  • R&sup5;NR&sup4;(CR&sub2;)&sub2;CHR³CONR¹R² (I)
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
  • In Formel (I) bedeutet jedes R unabhängig Wasserstoff oder nied.Alkyl; stellt R¹ Wasserstoff oder nied.Alkyl dar; ist R² nied.Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-nied.alkyl oder Arylnied.alkyl; oder bedeuten R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie beide gebunden sind, einen Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino-, Morpholino- oder Piperazino-Ring, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder mehrere nied.Alkyl-, Aryl- oder Aryl-nied.alkyl- Gruppen; stellt R³ einen Aryl- oder Heteroarylrest dar; ist R&sup4; Wasserstoff oder nied.Alkyl; und bedeutet R&sup5;: eine Gruppe der Formel (A),
  • worin X -(CH&sub2;)n-, -OCH&sub2;-oder-SCH&sub2;- darstellt, m Null oder 1 ist, n 1, 2 oder 3 ist, und p Null oder 1 ist, so daß (m + p) 1 ist, und so daß (m + n) 1, 2 oder 3 ist, R&sup6; Wasserstoff, nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, nied.Alkoxycarbonyl, Carboxamido, Nitro, Cyano, Amino, nied.Alkylamino, Di-nied. alkylamino oder nied.Alkylcarbonyl bedeutet, R&sup6; Wasserstoff oder Halogen darstellt, wenn X -(CH&sub2;)nist, und R&sup6; Wasserstoff bedeutet, wenn X -OCH&sub2;- oder -SCH&sub2; -darstellt, R&sup7; Wasserstoff oder nied.Alkyl ist; oder (B),
  • worin Y die Bedeutung -O-, -S- oder -CH&sub2;- hat, Z einen heteroaromatischen Ring, kondensiert an den die Gruppe Y enthaltenden nicht-aromatischen Ring, darstellt, und R&sup6; wie oben definiert ist, ünd eine oder mehrere Gruppen R&sup6; an den heteroaromatischen Ring und/oder den nicht-aromatischen Ring gebunden sein können; oder
  • R&sup8;-CH&sub2;CH&sub2;- (C),
  • worin R&sup8; eine monocyclische oder bicyclische Heteroaryl-Gruppe bedeutet; oder (D)
  • worin R&sup6; wie oben definiert ist, und die angegebenen Stellungen 7, 8 gegebenenfalls mit einem heteroaromatischen Ring oder einem weiteren aromatischen Ring kondensiert sein können; oder
  • R&sup9;0CH&sub2;CHOHCH&sub2;- (E),
  • worin R&sup9; eine monocyclische oder bicyclische Aryl- oder bicyclische Heteroaryl-Gruppe darstellt; oder
  • R&sup9;0CH&sub2;CH&sub2;- (F),
  • worin R&sup9; wie oben definiert ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "nied." bedeutet, daß der betreffende Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Vorzugsweise enthalten derartige Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispiele von "nied.Alkyl"resten sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl und Isopentyl.
  • Beispiele von Cycloalkyl-Gruppen sind Gruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" bedeutet einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl oder Naphthyl), der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann. Bevorzugte Substituenten sind nied.Alkyl, nied.Alkoxy (Z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy), Halogen (z.B. Chlor), Halogen-nied. alkyl (z . B. Trifluormethyl), Nitro, Nitril, Amido, nied.Alkoxycarbonyl, Amino, nied.Alkylamino und Di-nied.alkylamino.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf einen aromatischen Rest, der ein oder mehrere (z.B. 1, 2 oder 3) Heteroringatome (z.B. Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel) enthält, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann. Beispiele geeigneter Substituenten sind oben im Zusammenhang mit "Aryl"resten angegeben. Der Heteroarylrest kann beispielsweise 5 bis 10 Ringatome enthalten. Wenn nichts anderes angegeben ist, ist der Heteroarylrest vorzugsweise mono- oder bicyclisch. Ein monocyclischer Rest kann beispielsweise 5 bis 7 Ringatome enthalten. Vorzugsweise enthält der Heteroring ein Stickstoffatom mit oder ohne ein oder mehrere weitere Heteroatome. Beispiele von Heteroaryl-Gruppen schließen beispielsweise ein: Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Indolyl, wobei jedes hievon gegebenenfalls substituiert sein kann, wie oben angegeben.
  • Wenn ein "heteroaromatischer Ring" an einen nicht-aromatischen Ring kondensiert ist (wie in Formel (B)) oder an einen aromatischen Ring kondensiert ist (wie in Formel (D)), kann der "heteroaromatische Ring" eine kondensierte "Heteroaryl"-Gruppe sein, wobei Heteroaryl oben definiert ist.
  • Beispiele der bevorzugten Bedeutungen der verschiedenen Substituenten in Formel (I) werden nachstehend angegeben:
  • beide Gruppen R sind Wasserstoff;
  • R¹ bedeutet Wasserstoff; und R² stellt Cycloalkyl, insbesondere Cyclohexyl oder Cycloheptyl, dar;
  • oder bevorzugter bedeuten R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie beide gebunden sind:
  • R³ bedeutet vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe;
  • R&sup4; stellt vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Propyl dar;
  • A ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel:
  • worin R&sup6; wie oben definiert ist, insbesondere nied.Alkoxy;
  • 4B bedeutet vorzugsweise eine Gruppe der Formel
  • worin R&sup6; wie oben definiert ist;
  • C ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel
  • worin R&sup6; wie oben definiert ist, insbesondere nied.Alkoxy;
  • D bedeutet vorzugsweise eine Gruppe der Formel
  • E ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel
  • worin R&sup6; wie oben definiert ist;
  • F bedeutet vorzugsweise eine Gruppe der Formel
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch bekannte Verfahren aus bekannten Ausgangsmaterialien oder Ausgangsmaterialien, die durch herkömmliche Verfahren erzeugt werden können, hergestellt werden.
  • In einem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung wird ein Amin der Formel
  • NHR¹R² (II)
  • (worin R¹ und R² wie oben definiert sind) mit einer Säure der Formel
  • R&sup5;NR&sup4;(CR&sub2;)&sub2;CHR³COOH (III)
  • (worin R, R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind) oder mit einem Acylierungs-Derivat hievon acyliert. Beispiele von Acylierungs- Derivaten schließen ein: Säurehalogenide (z.B. Chloride), Azide, Anhydride, Imidazolide (die z.B. von Carbonyldiimidazol erhalten werden), aktivierte Ester oder 0-Acylharnstoffe, die von einem Carbodiimid, wie Dialkylcarbodiimid, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid, erhalten werden. Vorzugsweise wird das Amin mit der Säure in Anwesenheit eines Kopplungsmittels, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol, Isobutylchloroformiat oder Diphenylphosphinylchlorid, acyliert.
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) umfaßt das Alkylieren eines Amins der Formel
  • R&sup5;NHR&sup4; (IV)
  • mit einem Alkylierungsmittel, wobei die Gruppe
  • -(CR&sub2;)&sub2;CHR³CONR¹R² (V)
  • (worin R, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind) vorgesehen wird. Das Alkylierungsmittel kann beispielsweise eine Verbindung der Formel sein:
  • Q-(CR&sub2;)&sub2;CHR³CONR¹R² (V),
  • worin R, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, und Q eine Abgangsgruppe, wie Halogen oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxy- Gruppe, bedeutet.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • R&sup5;NR&sup4;(CR&sub2;)&sub2;.Q¹ (VII)
  • (worin R, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind, und Q¹ eine Abgangsgruppe, z.B. Halogen, bedeutet) mit einem Anion des Amids der Formel
  • R³CH&sub2;CONR¹R² (VIII)
  • (worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind). Das Anion kann durch. das Umsetzen des Amids mit einer starken Base, z.B. Kaliumhydrid, hergestellt werden.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung involviert das Umsetzen eines Amins der Formel (IV)
  • R&sup5;NHR&sup4; (IV)
  • mit einem Aldehyd der Formel
  • OHC(CR&sub2;)CHR³CONR¹R² (IX)
  • entweder in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, oder gefolgt von einer Reduktion, z.B. unter Verwendung einer katalytischen Hydrierung, wobei eine entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird. Der Aldehyd der Formel (IX) kann aus einem Alkohol der Formel
  • HO(CR&sub2;)CHR³CONR¹R² (X)
  • durch Oxidation beispielsweise mit einem Chrom(IV)-Reagenz, wie Pyridiniumdichromat, oder einem Swern-Reagenz, wie Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid, hergestellt werden.
  • Noch ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, umfaßt das Umsetzen eines Amins der Formel
  • HNR&sup4;( CR&sub2;)&sub2;CHR³CONR¹R² (XI),
  • worin R, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
  • worin R&sup6;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, X, Y und Z wie oben definiert sind, und n 1, 2 oder 3 ist, gefolgt von einer Reduktion oder katalytischen Hydrierung, wobei eine entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
  • Wenn in irgendeinem der hier angegebenen anderen Verfahren ein Substituent an der Gruppe R³ oder R&sup5; ein anderer ist als der erforderliche, kann der Substituent durch bekannte Verfahren in den gewünschten Substituenten übergeführt werden. Ein Substituent an R³ oder R&sup5; kann auch einen Schutz gegen die Bedingungen benötigen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird. In einem derartigen Fall kann die Schutzgruppe entfernt werden, nachdem die Reaktion vollendet ist.
  • Die oben beschriebenen Verfahren können durchgeführt werden, um eine Verbindung der Erfindung in Form einer freien Base oder als Säureadditionssalz zu ergeben. Wenn die Verbindung der Erfindung als Säureadditionssalz erhalten wird, kann die freie Base erhalten werden, indem eine Lösung des Säureadditionssalzes basisch gemacht wird. Wenn das Produkt des Verfahrens hingegen eine freie Base ist, kann ein Säureadditionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, erhalten werden, indem die freie Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst wird, und die Lösung mit einer Säure in Übereinstimmung mit herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus basischen Verbindungen behandelt wird.
  • Beispiele von Säureadditionssalzen sind jene, die aus anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, wie Schwefel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Wein-, Fumar-, Malein-, Citronen-, Essig-, Ameisen-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Oxal- und Bernsteinsäuren.
  • Die Verbindungen der Erfindung enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome, so daß die Verbindungen in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen können. Die Verbindungen können beispielsweise Racemate oder optisch aktive Formen sein. Die optisch aktiven Formen können durch die Trennung der Racemate oder durch asymmetrische Synthese erhalten werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen pharmakologische Wirksamkeit auf. Insbesondere wirken sie auf das Zentralnrvensystem durch die Bindung an 5-HT-Rezeptoren. Die Verbindungen binden besonders an Rezeptoren vom 5-HT&sub1;A-Typ. Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von ZNS-Störungen, wie Anxietas bei Säugern, insbesondere Menschen, verwendet werden. Sie können auch als Antidepressiva, Antipsychotika, Hypotensiva und als Mittel zur Regulierung des Schlaf/Wach- Zyklus, des Nahrungsaufnahmeverhaltens und/oder der Sexualfunktionen sowie zur Behandlung von Kognitionsstörungen eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden in Ratten-Hippocampusmembranhomogenat gemäß dem Verfahren von B.S. Alexander und M.D. Wood, J. Pharm. Pharmacol., 1988, , 888-891, auf 5-HT&sub1;A-Rezeptorbindungswirksamkeit getestet.
  • Die Verbindungen werden in einem Test, der den Antagonismus von 5-Carboxamidotryptamin im Meerschweinchen-Ileum in vitro involviert, auf 5-HT&sub1;A-Rezeptorantagonismuswirksamkeit getest (auf der Basis des Verfahrens von Fozard et al., Br. J. Pharmac., 1985, , 601P).
  • Die Erfindung sieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon in Vereinigung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Ein beliebiger bekannter geeigneter Träger kann zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. In einer derartigen Zusammensetzung ist der Träger allgemein ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder eine Mischung eines Feststoffs oder einer Flüssigkeit.
  • Zusammensetzungen in fester Form schließen Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln (z.B. Hart- und Weichgelatinekapseln), Suppositorien und Pessare ein. Ein fester Träger kann beispielsweise eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Geschmacksstoffe, Schmiermittel, Solubilisatoren, Suspendiermittel, Füllmittel, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettendesintegriermittel wirken können; er kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der mit dem fein zerteilten aktiven Bestandteil gemischt ist. In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Mengen gemischt und zur gewünschten Form und Größe gepreßt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99 %, z.B. 0,03 bis 99 %, vorzugsweise 1 bis 80 %, des aktiven Bestandteils. Geeignete feste Träger schließen beispielsweise ein: Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauscherharze. Der Ausdruck "Zusammensetzung" schließt die Formulierung eines aktiven Bestandteils mit Einkapselungsmaterial als Träger ein, um eine Kapsel zu bilden, in welcher der aktive Bestandteil (mit oder ohne andere Träger) vom Träger umgeben ist, der so mit diesem vereinigt ist. Ähnlich sind Cachets eingeschlossen.
  • Zusammensetzungen in flüssiger Form schließen beispielsweise ein: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere und Druckzusammensetzungen. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger gelöst oder suspendiert sein, wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung von beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Additive enthalten, wie Solubilisatoren, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farben, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoregulatoren. Geeignete Beispiele flüssiger Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen ein: Wasser (insbesondere enthaltend Additive, wie oben, z.B. Cellulose-Derivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung, Alkohole, z.B. Glycerin und Glykole) und ihre Derivate, und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosnußöl und Erdnußöl). Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein liger Ester sein, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können beispielsweise durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Wenn die Verbindung oral wirksam ist, kann sie oral entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform verabreicht werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Einheitsdosierungsform vor, z.B. als Tabletten oder Kapseln. In einer derartigen Form ist die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten; die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen sein, beispielsweise paketierte Pulver, Phiolen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Flüssigkeiten enthaltende Sachets. Die Einheitsdosierungsform kann beispielsweise eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl irgendeiner derartigen Zusammensetzung in Packungsform sein. Die Menge des aktiven Bestandteils in einer Einheitsdosis der Zusammensetzung kann von 0,5 mg oder weniger bis 750 mg oder mehr gemäß dem bestimmten Bedarf und der Wirksamkeit des aktiven Bestandteils variiert oder eingestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
    • Beispiel 1: N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxynaphthyl))-Nmethyl-1-(4-amino-2-phenylbutanoyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1Hazepin
  • Eine gerührte Lösung von 1 mol N-Methyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy)-naphthylamin, 0, 1 mol Dusopropylethylamin und 0,1 mol Kaliumiodid in 200 ml Dimethylformamid wird unter einer Argonatmosphäre mit 0,1 mol 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1-(4-chlor-2phenylbutanoyl)-1H-azepin in 50 ml DMF behandelt, 3 h lang auf 100ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 250 ml Wasser gegossen. Die Mischung wird 2 x mit je 250 ml Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte werden 2 x mit je 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselerde; Ethylacetat) gereinigt, wobei das Produkt erhalten wird.
    • Beispiel 2: N-(7-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl))-N-methyl-1-(4amino-2-phenylbutanoyl )-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin
  • Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,1 mol N-Methyl-5,6,7,8-hexahydrochinolinyl-7-amin anstelle von N-Methyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-8methoxy)-naphthylamin hergestellt.
    • Beispiel 3: N-(2-(3-(5-Methoxymdolyl))-ethyl )-N-methyl-1-(4amino-2-phenylbutanoyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin
  • Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,1 mol 5-Methyltryptamin anstelle von N-Methyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy)-naphthylamin hergestellt.
    • Beispiel 4: 1-(4-(2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)-methylamino) -2-phenylbutanoyl )-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin
  • Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,1 mol 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethylamin anstelle von N-Methyl-2-( 1,2,3,4-tetrahydro-8methoxy)-naphthylamin hergestellt.
    • Beispiel 5: 1-(4-(1-(2-Hydroxy-3-(1-naphthyloxy)-propyl)-amino)2-phenylbutanoyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin
  • Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,1 mol 2-Hydroxy-3-(1-naphtyloxy)propanolamin anstelle von N-Methyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-8methoxy)-naphthylamin hergestellt.
    • Beispiel 6: 1-(4-(N-(2-(1-Napthyloxy)-ethyl)-N-propylamino)-2phenylbutanoyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin
  • Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von N-(2-(1-Naphthyloxy)-ethyl)-Npropylamin anstelle von N-Methyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-8methoxy)-naphthylamin hergestellt.
    • Beispiel 7: N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxynaphthyl))-1-(4amino-2-phenylbutanoyl)-2,3,4,5, 6,7-hexahydro-1H-azepin (a) 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1-(4-chlor-2-phenylbutanoyl)-1Hazepin
  • Eine Lösung von 12,24 g (0,103 mol) Thionylchlorid in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zu einer Lösung von 25,0 g (0,103 mol) 4-Brom-2-phenylbutansäure in 200 ml Dichlormethan zugesetzt. Einige Tropfen N,N-Dimethylformamid wurden zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Einige weitere Tropfen N,N-Dimethylformamid wurden zugesetzt, und nach 1 h Rühren wurde eine Lösung von 11,22 g (0,113 mol) Hexamethylenimin in 120 ml Dichlormethan zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von Diisopropylethylamin in 50 ml Dichlormethan. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, mit 100 ml Kochsalzlösung, 100 ml 2 M Natriumhydroxid und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 20,04 g eines Öls erhalten wurden, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Der Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert, um 12,86 g des Produkts als farblose Kristalle zu ergeben, Fp. 50-53ºC.
    • (b) N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxynaphthyl))-1-(4amino-2-phenylbutanoyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin
  • Eine Mischung von 1,67 g (7,81 mmol) 2-Amino-8-methoxytetralinhydrochlorid, 2,19 g (7,83 mmol) des Produkts von Schritt (a), 2,02 g (15,6 mmol) Dusopropylethylamin und 1,17 g (7,81 mmol) Natriumiodid in 25 ml N,N-Dimethylformamid wurde 3 h lang auf 80ºC erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in 130 ml Wasser gegossen, und die wässerigen Medien wurden 3 x mit je 50 ml Ethylacetat gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurde mit 50 ml Kochsalzlösung, 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, wobei 3,20 g eines braunen Öls erhalten wurden. Das Öl wurde auf Tonerde (1 CN Alumina, Act 11-111) chromatographiert, wobei mit einem 1:2 bis 1:1 Gradienten von Ethylacetat:Hexan eluiert wurde, um 0,59 g der Titelverbindung als Öl als 1:1 Mischung von zwei Diastereomeren zu ergeben.
  • Gefunden: C 75,1; H 8,6; N 6,5.
  • Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;0&sub2;.2/3H&sub2;0: C 75,0; H 8,7; N 6,5 %. ¹H-NMR δH (400 MHz; CDCl&sub3;) 1,2-1,8 (8H, m) und 3,3-3,6 (4H, m) (Hexahydroazepin); 1,7 (1H, m), 2,1 (1H, m), 2,4 (1H, m) und 2,8-3,1 (4H, m) (Tetrahydronaphthalin); 2,0 (1H, m), 2,3 (1H, m), 2,7 (2H, m) und 4,02 (1H, m) (CH&sub2;CH&sub2;CHCO); 3,798 und 3,802 (3H, 2 x s, OMe); 6,64 (IH, d), 6,70 (1H, d) und 7,08 (1H, t) (Tetrahydronaphthalin); und 7,2-7,4 (5H, m, Ph).
    • Beispiel 8: N-(7-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl))-N-methyl-1-(4amino-2-phenylbutanoyl )-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin (a) 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1-(4-hydroxy-2-phenylbutanoyl)1H-azep
  • 3,36 g (33,9 mmol) 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-azepin in 10 ml 1,2-Dichlorethan wurden zu einer gekühlten (Eis/Wasser) Lösung von 4,68 g (46,2 mmol) Triethylamin und 4,52 g (33,9 mmol) Aluminiumtrichlorid in 70 ml 1,2-Dichlorethan zugesetzt. Eine Lösung von 5,00 g (30,8 mmol) 2-Phenylbutyrolacton in 50 ml 1,2-Dichlorethan wurde zur gekühlten Reaktionsmischung zugesetzt und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in 150 ml Wasser gegossen, mit 2 M NaOH basisch gemacht und 3 x mit je 80 ml Ethylacetat gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 80 ml Kochsalzlösung und 80 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei ein braunes Öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen teilweise verfestigte. Das Rohprodukt wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert würde, um 2,68 g (33,3 %) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
  • (b) 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1-(3-formyl-2-phenylpropanoyl)1H-azepin
  • 3,97 g (50,9 mmol) Dimethylsulfoxid in 25 ml Dichlormethan wurden zu einer Lösung von 3,09 g (24,4 mmol) Oxalylchlorid bei -50ºC in 25 ml Dichlormethan zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 min lang bei dieser Temperatur gehalten, mit einer Lösung von 5,54 g (21,2 mmol) des Produkts von Schritt (a) in 30 ml Dichlormethan behandelt und nach 1 h mit 10,72 g (0,106 mol) Triethylamin behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. 100 ml Wasser wurden zugesetzt und die abgetrennte wässerige Phase mit 50 ml Dichlormethan gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 50 ml Kochsalzlösung, 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei 5,30 g (96,4 %) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
    • (c) N-(7-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl))-N-methyl-1-(4amino-2-phenylbutanoyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin
  • 1,53 g (9,43 mmol)7-(N-Methylamino)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin, 2,45 g (9,43 mmol) des Produkts von Schritt (b), 2,20 g (10,4 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,62 g (10,4 mmol) Essigsäure in 20 ml 1,2-Dichlorethan wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit 40 ml Wasser verdünnt. Die abgetrennte wässerige Phase wurde 2 x mit je 30 ml Dichlormethan gewaschen, und die kombinierten organischen Phasen wurden mit 40 ml Kochsalzlösung, 40 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wobei 8,57 g eines Öls erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde auf Tonerde chromatographiert, wobei mit einem 3:1 bis 1:2 Gradienten von Hexan:Ethylacetat eluiert wurde, um 1,65 g eines Öls zu ergeben. Das Öl wurde in Diisopropylether gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert, wobei ein blaßoranges Pulver erhalten wurde, das aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 0,57 g der Titelverbindung als Hydrochlond zu ergeben.
  • ¹H-NMR δH (400 MHz; CD&sub3;0D) 1,1-1,8 (8H, m) und 3,0-3,7 (4H, m) (Hexahydroazepin); 2,0 (1H, m), 2,4 (1H, m), 3,0-3,7 (4H, m) und 4,0 (1H, m) (Tetrahydrochinolin); 2,2 (1H, m), 2,5 (1H, m), 3,0-3,7 (2H, m) und 4,23 (1H, m) (CH&sub2;CH&sub2;CHCO); 2,96 (3H, br. s, NMe); 7,2-7,4 (5H, m, pH); 7,85 (lH, 2 x dd, Pyridin H3); 8,35 (1H, d, Pyridin H4); und 8,66 (1H, 2 x d, Pyridin H2).
    • Beispiel 9: 1-(4-(2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)-methylamino)-2-phenylbutanoyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin
  • Eine Lösung von 2,00 g (12,1 mmol) 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethylamin, 3,45 g (13,3 mmol) 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1- [3-formyl-2-phenylpropanoyl] -1H-azepin und einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 50 ml Benzol wurde 4 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, in 20 ml Ethanol erneut gelöst und einer Aufschlämmung von 0,36 g Platinoxid in 5 ml Isopropanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Flasche bei 50 psi über Nacht hydriert, filtriert und konzentriert, wobei 3,77 g (76,2 %) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
    • Beispiel 10: N-(2-( 1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxynaphthyl))-Nmethyl-1-(4-amino-2-phenylbutanoyl)-2,3,4,5, 6,7-hexahydro-1Hazepin (a) 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1-[4-(N-benzyl-N-methylamino)-2phenylbutanoyl] -1H-azepin
  • Eine Lösung von 10,0 g (35,7 mmol) 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1[4-chlor-2-phenylbutanoyl]-1H-azepin in 100 ml Acetonitril wurde zu einer Lösung von 4,03 g (33,3 mmol) N-Methylbenzylamin und 4,62 g (35,7 mmol) Dusopropylethylamin in 40 ml Acetonitril zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Die wässerige Phase wurde 3 x mit je 50 ml Ethylacetat gewaschen, und die kombinierten organischen Phasen wurden mit 50 ml Kochsalzlösung, 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene rohe Öl wurde auf Tonerde chromatographiert, wobei mit 2:1 Hexan: Ethylacetat eluiert wurde, um 6,93 g (53 %) der Titelverbindung zu ergeben.
    • (b) 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1-[4-(N-methylamino)-2-phenylbutanoyl] -1H-azepin
  • Eine Lösung von 6,93 g (19,0 mmol) des Produkts von Schritt (a) in 60 ml Ethanol wurde zu einer Suspension von 10,67 g 10 % Pd/C in 50 ml Isopropanol plus 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 50ºC und 50 psi (etwa 3,5 x 1O&sup5;Nm²) in einer Parr-Flasche 4 h lang erhitzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in 80 ml Wasser gelöst, gekühlt (Eis/Wasser) und mit 2 M wässerigem Natriumhydroxid basisch gemacht. Die basische Phase wurde 3 x mit je 50 ml Diethylether gewaschen, und die kombinierten organischen Phasen wurden mit 50 ml Kochsalzlösung, 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei 3,38 g (68 %) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
    • (c) N-(2- (1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxynaphthyl))-N-methyl-1-(4-amino-2-phenylbutanoyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin
  • Eine Lösung von 10 mmol 8-Methoxy-2-tetralon, 10 mmol des Produkts von Schritt (b) und einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 35 ml Benzol wird 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert, in 20 ml Ethanol erneut gelöst und zu einer Suspension von 0,33 g Platinoxid in 10 ml Isopropanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird in einer Parr-Flasche bei 50 psi über Nacht hydriert. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert und das Rohprodukt auf Tonerde chromatographiert, wobei mit einem 3:1 bis 1:1 Gradienten von Ethylacetat:Hexan eluiert wird, um das Titelprodukt als Öl zu ergeben.
    • Beispiel 11: 1-(4-(N-( 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3 yl)-N-methylamino) -2-phenylbutanoyl )-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1Hazepin
  • Eine Lösung von 1,52 g (8,53 mmol) 5-Methoxy-3,4-dihydro 2H-1-benzopyran-3-on, 3,16 g (11,5 mmol) 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1- [4-( N-methylamino)-2-phenylbutanoyl] -1H-azepin und einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 35 ml Benzol wurde 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, in 20 ml Ethanol erneut gelöst und zu einer Suspension von 0,33 g Platinoxid in 10 ml Isopropanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Flasche bei 50 psi über Nacht hydriert. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das Rohprodukt auf Tonerde chromatographiert, wobei mit einem 3:1 bis 1:1 Gradienten von Ethylacetat:Hexan eluiert wurde, um 1,85 g (49,7 %) eines Öls zu ergeben. Das Öl wurde in 30 cm³ Diisopropylether gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert, und der blaßgelbe Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei 1,46 g des Monohydrochloridsalzes des Produkts als Mischung von vier Isomeren erhalten wurden, Fp. 95,1-101,2ºC.
  • ¹H-NMR δH (400 MHz; CD&sub3;OD) 1,1-1,7 (8H, m) und 3,0-3,7 (4H, m) (Hexahydroazepin); 2,1 (1H, m), 2,4 (1H, m), 3,0-3,7 (2H, m) und 4,1 (1H, m) (CH&sub2;CH&sub2;CH); 2,92, 2,95 und 2,97 (3H, 3 x 5, NMe); 3,0-3,7 (2H, m), 3,9 (1H, m), 4,2 (1H, m) und 4,4-4,6 (1H, m) (OCH&sub2;CH&sub2;H&sub2;); 3,837, 3,844, 3,848 und 3,859 (3H, 4 x s, OMe); 6,52 (1H, m), 6,60 (1H, m) und 7,13 (1H, m) (Benzopyran); und 7,2-7,4 (5H, m, Ph).
    • Beispiel 12: N-(2-(3-(5-Methoxyindolyl))-ethyl)-N-methyl-1-(4amino-2-phenylbutanoyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin
  • Eine Lösung von 0,6 g 5-Methoxy-3- (2- (methylamino)-ethyl)indol und 0,83 g 1-(3-Formyl-2-phenylpropanoyl)-1H-2,3,4,5,6,7 hexahydroazepin in 10 ml Dichlormethan, enthaltend 0,2 ml Essigsäure, wurde mit 0,75 g Triacetoxyborhydrid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 20 h lang bei 21ºC rühren gelassen und mit 100 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser verdünnt. Die wässerige Phase wurde mit festen Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und in Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselerde unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0,75 g des Produkts erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δH (200 MHz; CDCl&sub3;) 1,2-1,8 (8H, m) und 3,2-3,7 (4H, m) (Hexahydroazepin); 1,8 (1H, m), 2,3 (1H, m), 2,7 (2H, m) und 3,8 (1H, m) (CH&sub2;CH&sub2;CHCO); 2,35 (3H, s, NMe); 2,45 (2H, m) und 2,9 (2H, m) (CH&sub2;CH&sub2;-Einheit); 3,84 (3H, 5, OMe); 6,84 (1H, dd, Indol H6); 6,97 (1H, d, Indol H2); 7,04 (1H, d, Indol H4); 7,1-7,4 (6H, m, Indol H7 + Ph); und 8,00 (1H, br. 5, Indol NH).
    • Beispiel 13: 1-(4-(N-(2-Hydroxy-3-(1-naphthyloxy)-propyl)-N methyl)-amino)-2-phenylbutanoyl )-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin
  • 9,43 mmol N- ( 2-Hydroxy-3- (1-naphthyloxy)-propyl)-N-methylamin, 9,43 mmol 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-[3-formyl-2-phenylpropanoyl]-azepin, 10,4 mmol Natriumtriacetoxyborhydrid und 10,4 mmol Essigsäure in 20 ml 1,2-Dichlorethan werden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit 40 ml Wasser verdünnt. Die abgetrennte wässerige Phase wird 2 x mit je 30 ml Dichlormethan gewaschen, und die kombinierten organischen Phasen werden mit 40 ml Kochsalzlösung, 40 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;S0&sub4;) und konzentriert, wobei ein Öl erhalten wird. Das Rohprodukt wird auf Tonerde chromatographiert, wobei mit einem 3:1 bis 1:2 Gradienten von Hexan:Ethylacetat eluiert wird, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben.

Claims (12)

1. Verbindung der Formel
R&sup5;NR&sup4;(CR&sub2;)&sub2;CHR³CONR¹R² (I)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, worin jedes R unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet; R¹ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt; R² C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl ist; oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie beide gebunden sind, einen Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino-, Morpholino- oder Piperazino-Ring bedeuten, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppen; R³ einen Aryl- oder Heteroarylrest darstellt; R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; und R&sup5; bedeutet: eine Gruppe der Formel (A),
worin X -(CH&sub2;)n-, -OCH&sub2;- oder -SCH&sub2;- darstellt, m Null oder 1 ist, n 1, 2 oder 3 ist, und p Null oder 1 ist, so daß (m + p) 1 ist, und so daß (m + n) 1, 2 oder 3 ist, R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carboxamido, Nitro, Cyano, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl bedeutet, R Wasserstoff oder Halogen darstellt, wenn X -(CH&sub2;)nist, und R Wasserstoff bedeutet, wenn X -OCH&sub2;- oder -SCH&sub2;darstellt, R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; oder
worin Y die Bedeutung -O-, -S- oder -CH&sub2;- hat, Z einen heteroaromatischen Ring, kondensiert an den die Gruppe Y enthaltenden nicht-aromatischen Ring, darstellt, und R&sup6; wie oben definiert ist, und eine oder mehrere Gruppen R&sup6; an den heteroaromatischen Ring und/oder den nicht-aromatischen Ring gebunden sein können; oder
R&sup8;-CH&sub2;CH&sub2;- (C),
worin R&sup8; eine monocyclische oder bicyclische Heteroaryl-Gruppe bedeutet; oder (D),v
worin R&sup6; wie oben definiert ist, und die angegebenen Stellungen 7, 8 gegebenenfalls mit einem heteroaromatischen Ring oder einem weiteren aromatischen Ring kondensiert sein können; oder
R&sup9;OCH&sub2;CHOHCH&sub2;- (E),
worin R&sup9; eine monocyclische oder bicyclische Aryl- oder bicyclische Heteroaryl-Gruppe darstellt; oder
R&sup9;OCH&sub2;CH&sub2;- (F),
worin R&sup9; wie oben definiert ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel
wobei R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert ist, bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel
wobei R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert ist, bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel
wobei R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert ist, bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel
bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel
wobei R&sup6; wie oben definiert ist, bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel
bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxynaphthyl))-N-methyl-1-(4amino-2-phenylbutanoyl )-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin;
N-(7-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl))-N-methyl-1-(4-amino-2phenylbutanoyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin;
N-(2-(3-(5-Methoxymdolyl))-ethyl )-N-methyl-1-(4-amino-2phenylbutanoyl )-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin;
1- (4- (2- (2, 3-Dihydro-1, 4-benzodioxinyl)-methylamino)-2phenylbutanoyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin;
1-(4-(1-(2-Hydroxy-3-(1-naphthyloxy)-propyl)-amino)-2phenylbutanoyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin;
1(4-(N- (2- (1-Naphthyloxy) -ethyl)-N-propylamino) -2-phenylbutanoyl )-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin;
N-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxynaphthyl))-1-(4-amino-2phenylbutanoyl)-2,3,4, 5, 6,7-hexahydro-1H-azepin; oder
1-(4-(N- (5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-l1-benzopyran-3-yl) -Nmethylamino)-2-phenylbutanoyl )-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-azepin; oder in pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt:
(a) Acylieren eines Amins der Formel
NHR¹R² (II)
(worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einer Säure der Formel
R&sup5;NR&sup4;(CR&sub2;)&sub2;CHR³COOH (III)
oder mit einem Acylierungs-Derivat hievon; oder
(b) Alkylieren eines Amins der Formel
R&sup5;NHR&sup4; (IV)
(worin R&sup4; und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einem Alkylierungsmittel, wobei die Gruppe
-(CR&sub2;)&sub2;CHR³CONR¹R² (V)
(worin R, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind) vorgesehen wird; oder
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel
R&sup5;NR&sup4;(CR&sub2;)&sub2;.Q¹ (VII)
(worin R, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind, und Q¹ eine Abgangsgruppe bedeutet) mit einem Anion des Amids der Formel
R³CH&sub2;CONR¹R² (VIII);
oder
(d) Umsetzen eines Amins der Formel (IV)
R&sup5;NHR&sup4; (IV)
(worin R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen haben) mit einem Aldehyd der Formel
OHC(CR&sub2;)CHR³CONR¹R² (IX)
(worin R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind) entweder in Anwesenheit eines Reduktionsmittels oder gefolgt von einer Reduktion; oder
(e) Überführen einer Base nach Anspruch 1 in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Überführen eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes in die freie Base; oder
(f) Umsetzen eines Amins der Formel
HNR&sup4;(CR&sub2;)&sub2;CHR³CONR¹R² (XI),
worin R, R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
worin R&sup6;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, und n 1, 2 oder 3 ist, gefolgt von katalytischer Hydrierung, wobei eine entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Vereinigung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als 5-HT&sub1;A-Antagonist.
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