KR100212430B1

KR100212430B1 - 세르틴돌 선구약제

Info

Publication number: KR100212430B1
Application number: KR1019930701041A
Authority: KR
Inventors: 옌스크리스챤펠레갈트; 헨릭페르데르센
Original assignee: 피터슨 존 메이달; 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date: 1990-10-03
Filing date: 1991-09-27
Publication date: 1999-08-02
Also published as: CA2093433A1; DK238190D0; FI931472A; IL99652A; ZA917881B; JPH06501939A; NO301475B1; KR930702335A; CA2093433C; NO931219D0; FI931472A0; FI102679B; NZ240051A; DK0592433T3; PH30129A; FI102679B1; JP3100980B2; GR3029399T3; EP0592433B1; DE69130803T2

Abstract

하기 일반식 1을 가지는, 세르틴돌과, 산 또는 활성화된 산, 단독의 포름알데히드, 알코올을 또는 아민 존재하의 포름알데히드, 또는 아실옥시메틸렌 할라이드의 반응생성물은 세르틴돌의 선구약제이며 적당한 오일에 배합되어 주사되었을 때 지속적으로 세르틴돌을 방출한다. 이 화합물은 음성 및 양성 증상을 포함하는 정신분열중, 비정신분열적 정신병, 우울증 및 불안과 같은 정신적 장해를 치료하는데 유용하다.

상기식에서, X는 CO, CS 또는 CH₂로부터 선택되고, X가 CO 또는 CS인 경우, R은 i) 수소, 1 또는 2개의 히드록실기로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알킬(알케닐)알킬(알케닐), 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 아실옥시 또는 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기; 또는 ii) YR¹(여기서 Y는 0 또는 S이고, R¹은 상기 i)에서 R에 대해 정의된 치환기로부터 선택된다); 및 iii) NR²R³(여기서 R²와 R³는 독립적으로 상기 i)에서 R에 대해 정의된 치환기로부터 선택되거나, R²와 R³는 함께 1 내지 3개의 질소원자와 0 내지 3개의 산소 또는 황원자를 함유하는 4개의 8원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다)로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 X가 CH₂인 경우, R은 iv) ii)에서 정의된 것과 같은 YR¹기; v) iii)에서 정의된 것과 같은 NR²R³기; 또는 vi) OC(0)R⁴기(여기서 R⁴는 R¹에 대해 정의된 것과 같다)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

Description

세르틴돌 선구약제

제1도는 세르틴돌과 본 발명 화합물 1a, 1b 및 1f의 투여후 시간 대 HPLC로 측정한 개혈청 샘플중의 세르틴돌의 농도를 나타내는 그래프.

제2도는 시험제제 투여후 첫번째 3일내의 시간 대 개혈청 샘플 중의 세르틴돌의 농도를 나타내는, 확대된 시간축을 가지는 제1도의 초기부분이다.

본 발명은 비정형적인 신경이완제 화합물인 세르틴돌(추천된 INN명), 즉 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌의 신규한 유도체에 관한 것이며, 이 유도체는 세르틴돌과 산 또는 활성화된 산유도체의 반응, 세르틴돌과 아실옥시메틸렌 할라이드의 반응, 또는 세르틴돌과 단독의 포름알데히드 또는 알코올 또는 아민 존재하의 포름알데히드의 반응으로부터의 반응생성물이다. 이러한 반응생성물은 음성 및 양성 증상을 포함하는 정신분열증, 비정신분열적 정신병, 우울증 및 불안과 같은 정신적 장해를 치료하는데 유용하다.

세르틴돌은 EP 0200322 B1에 대응하는 미국특허 제4,710,500호에 개시되어 있다. 전형적인 신경이완제의 부작용을 일으키지 않는 세르틴돌의 신경이완작용은 본 출원인의 공동계류중인 유럽특허출원 제EP 0392959 A2호에 기재되어 있으며 불안제거작용이 본출원인의 공동계류중인 국제특허출원번호 PCT/DK91/00168에 기재되어 있다.

약제의 선구약제(prodrug) 및 장시간 작용하는 유도체는 존재하는 히드록실기를 에스테르화하여 얻을 수 있다. 미합중국 특허출원 제3,408,356호는 장시간 작용하는 신경안정제라고 일컬어지는 특정 (히드록시피페리디노)부티로페논의 장쇄 에스테르에 관한 것이다. 영국 특허출원 제2,054,371호와 유럽 특허공개 제260,070호는 할로페리돌 데카노에이트와 아세테이트 각각의 지속적인 작용을 개시하고 있고 미국특허 제3,996,211호와 제4,038,395호는 클로펜틱솔의 아실 유도체를 기재하고 있다. 더욱이 Anthony A. Sinkula(1985) Sustained Drug Action Accomplished by the Prodrug Approach(Design of Prodrugs (Hans Bundgaarded.), Elsevier Science Publishers B.V.) 는 스테로이드 에스테르, 신경이완제의 선구약제 에스테르, 밤부테롤(테르부탈린의 비스-N,N-디메틸카르바메이트 선구약제) 및 중합체 선구약제 등의 다수의 선구약제를 기재하고 있다.

전형적인 신경이완제는 추체외로의 부작용(예컨대 근의 실조증, 정좌불능 및 파킨슨 증후군)을 초래한다고 알려져 있으며 따라서 임상의사들간의 근심거리이다. 신경이완제의 장기간 사용, 질병의 특성 및 그 치료에 있어서 저장(depot) 제제를 사용하는 공지의 이점을 고려할 때 전형적인 신경이완제의 부작용이 없고 장시간 작용하는 신경이완제가 크게 요구되고 있다.

세르틴돌과, 산 또는 활성화된 산유도체, 세르틴돌과 단독의 포름알데히드 또는 알코올 또는 아민 존재하의 포름알데히드, 또는 세르틴돌과 아실옥시메틸렌 할라이드의 반응생성물은 세르틴돌의 선구약제이고 이것은 적당한 제형으로 조제될 때 소망하는 시간에 걸쳐 세르틴돌로 분해된다는 것이 놀랍게도 발견되었다.

따라서 본 발명은 세르틴돌과 산 또는 활성화된 산, 세르틴돌과 단독의 포름알데히드, 세르틴돌과 알코올 또는 아민 존재하의 포름알데히드, 또는 세르틴돌과 아실옥시메틸렌 할라이드의 반응생성물이고 하기 일반식(1)을 가지는 신규한 세르틴돌의 선구약제 및 제약학적으로 허용되는 그 염에 관한 것이다.

상기식에서, X는 CO, CS 또는 CH₂로부터 선택되고, X가 CO 또는 CS인 경우 R은

i) 수소, 1 또는 2개의 히드록실기로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알킬(알케닐)알킬(알케닐), 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 아실옥시 또는 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기; 또는

ii) YR¹(여기서 Y는 0 또는 S이고, R¹은 상기 i)에서 R에 대해 정의된 치환기로부터 선택된다); 및

iii) NR²R³(여기서 R²와 R³는 독립적으로 상기 i)에서 R에 대해 정의된 치환기로부터 선택되거나, R²와 R³는 함께 1 내지 3개의 질소원자와 0 내지 3개의 산소 또는 황원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다)로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 X가 CH₂인 경우, R은

iv) ii)에서 정의된 것과 같은 YR¹기;

v) iii)에서 정의된 것과 같은 NR²R³기; 또는

vi) OC(O)R⁴기(여기서 R⁴는 R¹에 대해 정의된 것과 같다)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

식(1)의 화합물의 광학적 활성 이성질체와 레지오이성질체 등의 어떤 이성질체도 본 발명에 포함된다.

따라서 본 발명의 화합물은 하기 구조식(2)를 가지는 레지오이성질체로서 얻어지거나 식(1) 및 (2)의 두 이성질체의 혼합물로서 얻어질 수도 있다.

여기서, R¹과 X는 구조식(1)에서 정의된 것과 같다. 일반적으로 O-아실화 유도체(2)는 더 불안정하며 대응하는 N-아실 유도체(1)로 전위될 것이라고 생각된다. 유사한 전위 반응이 일반적으로 채프먼(Chapman) 전위로 문헌에 알려져 있다(Kohn et al., J. Org. Chem. 1977, 42(6), 941-948 및 Organic Reactions 1965 14,1).

알킬이란 용어는 1 내지 24개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 알케닐이란 용어는 마찬가지로 2 내지 24개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 의미한다. 시클로알킬 및 시클로알케닐이란 용어는 각각 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 포화 및 불포화 카르보시클릭 고리를 포함한다.

저급알킬이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸 등의 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다.

저급알콕시 및 저급알킬티오는 마찬가지로 알킬부분이 상기한 것과 같은 저급알킬기인 기를 의미한다.

저급알케닐은 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐 등의 2 내지 4개의 탄소원자를 가지는 알케닐기를 의미한다.

본 발명의 바람직한 화합물은

a) X가 CO이고 R이 C₁-C₁₀-알킬, 또는 임의로 치환된 페닐이거나; 또는

b) X가 CH₂이고 R이 NR²R³기(R²는 수소 또는 C₁-C₁₀-알킬이고 R³는 C₁-C₁0-알킬이다); 1-모르폴리노기; OCOR⁴기(R⁴는 C₁-C₁₀-알킬이다); 또는 YR¹기(Y는 O이고 R¹은 C₁-C₁₀-알킬이다)인 구조식(1)의 화합물이다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다.

3-[1-[2-(3-아세틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌,

5-클로로-3-[1-[2-(3-데카노일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌,

3-[1-[2-(3-벤조일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌,

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-[3-(1-모르폴리노메틸)-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌,

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-부타노일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌,

5-클로로-3-[1-[2-[3-(1-데카닐)옥시메틸-2-이미다졸리딘온-1-일]에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌,

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-헥사노일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌,

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-옥타노일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌.

본 발명의 범위내에 드는 다른 구체적인 화합물은 다음과 같다.

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-피발로일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌,

5-클로로-3-[1-[2-(3-시클로헥실카르보닐-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌,

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-헥사데카노일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌,

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-[3-(2,4,6-트리메틸벤조일)-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌,

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-올레일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸)-4-피페리딜]-1H-인돌,

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-[3-(1-노닐)아미노카르보닐-2-이미다졸리딘온-1-일]에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌,

5-클로로-3-[1-[2-(3-디메틸티오카르바밀-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌,

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-메톡시카르보닐-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌,

5-클로로-3-[1-[2-[3-(1-데실)옥시카르보닐-2-이미다졸리딘온-1-일]에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌,

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-히드록시메틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌,

5-클로로-3-[1-[2-(3-디메틸아미노메틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌,

5-클로로-3-[1-[2-(3-디프로필아미노메틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌,

5-클로로-3-[1-[2-(3-t-부틸아미노메틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌,

5-클로로-3-[1-[2-(3-에톡시메틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌,

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-메톡시메틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌,

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-[3-(2-프로필)옥시메틸-2-이미다졸리딘온-1-일]에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌,

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-[3-(4-이소프로필벤조일)-2-이미다졸리딘온-1-일]에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌,

5-클로로-3-[1-[2-[3-(2-클로로벤조일)-2-이미다졸리딘온-1-일]에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌,

3-[1-[2-[3-(2-아세틸옥시벤조일)-2-이미다졸리딘온-1-일]에틸]-4-피페리딜]-5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌,

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-피발로일옥시메틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌.

본 발명 화합물은 무균 조건하에서 제약학적으로 허용되는 오일에 가용성이다. 적당한 제약학적으로 허용되는 오일로 근육내 투여될 때, 오일로부터의 방출 및 본 발명 화합물의 세르틴돌로의 분해는 세르틴돌이 바람직한 지속적인 기간에 걸쳐 신체에 방출되도록 일어난다.

본 발명의 반응생성물은 세르틴돌의 아실화 유도체와, 아실옥시메틸렌 할라이드 또는 단독의 포름알데히드 또는 알코올 또는 아민과 조합된 포름알데히드의 반응생성물인 유도체로 나누어질 수 있다.

알려져 있는 저장 신경이완제 유도체는 유리 히드록시기를 포함하는 신경이완제의 카르복실산 에스테르이다. 상기한 공지의 아실화 유도체와는 대조적으로 세르틴돌의 아실화 반응 생성물은 에스테르가 아니고 아실화된 이미다졸리딘-2-온 유도체이다. 따라서 그것들이 존재할 수 있고(적당한 제약학적 제제로 안정하고) 적당히 분해될 수 있다는 사실은 실로 놀라운 일이다. 이것은 시험 선구약제가 분해되리라고 예상되는, 쥐 또는 돼지의 간 호모게네이트 또는 사람 혈장과 함께 배양하는 것으로 이루어지는 체외 시험에서 세르틴돌로 분해되지 않는 반면에 체내에서는 적당히 분해된다는 사실로 강조된다.

본 발명의 다른 유도체에 관하여, 선구약제의 제조에 그러한 유형의 반응물질을 사용하는 개념은 새로운 것이고, 따라서 그러한 유도체가 모세르틴돌로 적당히 분해된다는 것은 놀라운 일이다.

결과적으로 본 발명의 화합물은 적당한 제약조성물로 조제될 때, 음성 및 양성 증상을 포함하는 정신분열증, 비정신분열적 정신병, 우울증, 불안과 같은 정신적 장해 및 세르틴돌이 유용하고 저장 제제가 유리한 어떤 다른 징후의 치료를 위한 저장약제로서 유용한 매우 유망한 약제이다.

따라서 제2양태에서 본 발명은 적당한 제약학적 제제중의 본 발명의 선구약제로 이루어지는 세르틴돌의 저장 제제, 특히 적당히 선택된 제약학적으로 허용되는 오일중의 본 발명의 선구약제로 이루어지는 세르틴돌의 저장 제제에 관한 것이다.

바람직한 오일은 코코넛유, 예컨대 viscoleo^R, 땅콩유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 대두유, 올리브유 등의 식물성 오일이거나 글리세롤 또는 프로필렌글리콜 등의 지방산과 다가알코올의 합성에스테르이다.

본 발명에 따른 화합물의 적당한 투여량은 매 주사시 체중당 약 0.01 내지 10이다. 바람직하게는 본 발명의 제제는 오일속에 존재하는 본 발명 화합물의 양에 해당하는 세르틴돌의 중량으로 계산된 0.1 내지 20% w/w 용액 약 0.5 내지 5.0ml로 이루어지는 단위 투여량 제제로 제공된다.

본 발명의 조성물은 무균 조건하에서 본 발명의 화합물을 제약적으로 허용되는 오일에 용해시켜 제조한다. 오일은 소망하는 시간에 걸쳐 활성성분을 방출하도록 선택된다. 적합한 오일은 적당한 실험에 의해 본 분야 전문가들이 용이하게 결정할 수 있다.

이 신규한 제제들은 약 1주 내지 6개월에 이르는 지속작용을 가지는 세르틴돌의 주사가능한 저장 제제로서 유용한다.

또 다른 면에서 본 발명은 다음으로 이루어지는 본 발명의 선구약제를 제조하는 방법을 제공한다.

a) 비활성 유기용매 중에서 적당한 염기 존재하의 또는 단독의 세르틴돌을 카르복실산 할라이드 RCO-hal 또는 대칭 또는 혼합 카르복실산 무수물 RCO-O-OCR'(여기서 R은 식(1)에서 i) 내지 iii)에서 정의된 것과 같고 hal은 염소 또는 브롬이고 R'CO-O는 예컨대 CH₃CH₂OCOO-, CH₃COO-와 같은 적당한 이탈기를 구성한다)과 반응시키는 단계; 또는

b) 비활성 유기용매 중에서 적당한 염기 존재하의 또는 단독의 세르틴돌을 식 R¹-Y-CY¹-hal 또는 R²R³N-CY¹-hal(여기서 R¹, R², R³및 Y는 앞에서 정의된 것과 같고 Y¹은, 산소 또는 황이고 hal은 염소 또는 브롬이다)의 탄산 또는 티오탄산 할라이드와 반응시키는 단계; 또는

c) 비활성 유기용매중의 세르틴돌을 식 R¹-N=C=Y¹(여기서 R¹은 앞에서 정의된 것과 같고 Y¹도 앞에서 정의된 것과 같다)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시키는 단계; 또는

d) 커플링제를 함유한 비활성 유기용매와 임의로 염기성 촉매중에서 세르틴돌을 카르복실산 RCOOH(여기서 R은 식(1)에서 i) 내지 iii)에서 정의된 것과 같다)와 반응시키는 단계; 또는

e) 비활성 유기용매중에서 세르틴돌을 1당량의 포름알데히드와 반응시키는 단계; 또는

f) 비활성 용매중에서 또는 용매 비존재하에서 아민 또는 알코올 존재하에 세르틴돌을 1당량의 포름알데히드와 반응시키는 단계(알코올이 반응에 관여할 때는 산촉매가 첨가되는 것이 바람직하다); 또는

g) 비활성 유기용매중의 세르틴돌을 hal-CH₂-O(CO)R⁴(여기서 R⁴는 앞에서 정의된 것과 같고 hal은 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 이탈기이다)와 같은 아실옥시메틸렌 할라이드와 반응시키는 단계.

방법 a) 및 b)에서 적당한 염기는 예컨대 t-부톡시화칼륨, 나트륨아미드, 칼륨아미드, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이다. 바람직한 비활성 용매는 톨루엔, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸술폭시드이다. 반응은 -20내지 용매의 비점까지의 온도에서 바람직하게 수행된다.

방법 c)에서 적당한 비활성 유기용매는 예컨대 디클로로메탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 또는 디옥산이다.

방법 d)에서 적당한 비활성 유기용매는 디클로로메탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드이고, 적당한 커플링제는 디알킬카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실 또는 디이소프로필이고, 염기성 촉매는 피리딘, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 4-피롤리디노피리딘 등이다. 다른 가능한 커플링제는 예컨대 디알킬카르보디이미드, 치환된 시아나미드, 케텐이민 및 케텐과의 펜타할로페놀착체이다. 피리딘 또는 트리에틸아민을 염기성 촉매로 사용할 경우 그것들은 편리하게도 용매를 구성할 수도 있다.

방법 e)와 f)에서 바람직한 비활성 용매는 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세톤이거나 또는 알코올이 사용될 때 이것은 편리하게도 용매를 구성한다. 바람직한 반응온도는 실온 내지 40-60와 같은 약간 높은 온도이다. 산촉매는 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 무기산(HBr, HCl)이다.

방법 g)에서의 반응조건은 방법 a) 및 b)에 따라 앞에서 기재한 대로이다.

본 발명을 도면을 참고로 하여 실시예에 의해 다음에서 설명한다.

이 실시예는 단지 설명하기 위한 것이며 어떤 식이로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

[구조 지정]

방법 e)와 f)에 따라 제조된 화합물은¹H NMR 핵 오버하우저(Overhauser) 증강 효과에 의해 구조식(1)을 가지는 것으로 명확하게 지정되었다. 아래 실시예 1a의 아세틸화 화합물은 X- 선 분석으로 구조식(1)의 N-아세틸화 유도체인 것으로 나타났다. 모든 다른 아실화 유도체는 십중팔구는 그것들의¹H NMR 스펙트럼에 따라 구조식(1)의 N-아실화 유도체이다. 그러나 몇몇 경우에는 화합물들은 구조식(2)로 존재하거나 마찬가지로 2개의 구조식의 혼합물로 존재할 수도 있다.

[제조예]

브루커(Bruker) AC-250 장치로 250MHz에서, 달리 언급되지 않으면 실시예 1-5 및 8의 유리염기에 대한¹H NMR을 분위기 온도에서 클로로포름-d 중에서 기록하였고 달리 언급하지 않으면 실시예 6-7의 염에 대한¹H NMR을 분위기 온도에서 디메틸술폭시드-d₆중에서 기록하였다. 내부 참조 표준으로서 TMS를 가하였다. NMR 데이타의 리스트에서 하기 약어를 사용하였다.

d=doublet, dq-double quartet, dt-double triplet, h=heptet, m=multiplet, q=quartet, qui=quintet, s=singlet, sx=sextet, t=triplet, tt=triple triplet.

부가염의 경우, 산성수소로부터의 신호는 생략된다.

[실시예 1]

[방법 a]

[3-[1-[2-(3-아세틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 푸마르산염, (1a).]

0로 유지된 건조톨루엠(100ml) 중의 t-부톡시화칼륨(1.2g)의 잘 교반된 현탁액에 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌(4.4g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이와 같이 제조한 칼륨염에 건조 톨루엔(20ml) 중의 염화아세틸(0.8g) 용액을 0에서 적가하였다. 혼합물을 최종적으로 실온에 이르도록 하고 계속해서 얼음에 따랐다. 에테르(100ml)와 2M NH₄OH 용액(10ml)을 첨가하고 유기층을 분리하고 건조시킨 다음(무수SO₄) 용매를 증발시켰다. 마지막으로 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올 2:1로 용출함)로 순수한 생성물로서 표제화합물을 얻었다. 수율 2.5g. MP: 127-128. 에탄올로부터 푸마르산염을 결정화하였다. MP: 168-170.¹H NMR: δ 1.79(2H, dp), 2.08(2H, broad d), 2.22(2H, t), 2.51(3H, s), 2.60(2H, t), 2.82(1H, tt), 3.08(2H, broad d), 3.45(2H, t), 3.83(2H, t), 7.0-7.7(8H).

대응하는 방법으로 하기 카르복실산 유도체를 제조하였다.

5-클로로-3-[1-[2-(3-데카노일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 옥살산염, (1b), MP: 179-181.¹H NMR: δ 0.85(3H, t), 1.25(12H, broad s), 1.61(2H, qui), 1.76(2H, dq), 2.06(2H, broad d), 2.21(2H, t), 2.60(2H, t), 2.82(2H, tt), 2.93(2H, t), 3.07(2H, broad d), 3.44(2H, t), 3.85(2H, t), 7.0-7.7(8H);

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-피발로일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌, 옥살산염, (1c), MP: 186.¹H NMR: δ 1.40(9H, s), 1.76(2H, dq), 2.08(2H, broad d), 2.21(2H, t), 2.59(2H, t), 2.81(1H, tt), 3.08(2H, broad d), 3.43(2H, t), 3.49(2H, t), 3.85(2H, t), 7.0-7.7(8H);

5-클로로-3-[1-[2-(3-시클로헥실카르보닐-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 옥살산염, (1d), MP: 189.¹H NMR: δ 1.13-1.60(6H, m), 1.61-1.98(6H, m), 2.08(2H, broad d), 2.21(2h, t), 2.62(2H, t), 2.82(1H, tt), 3.07(2H, broad d), 3.44(2H, t), 3.52(2H, t), 3.62(1H, m), 3.82(2H, t), 7.0-7.7(8H);

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-헥사데카노일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌, 옥살산염, (1e), MP: 159-160.¹H NMR: δ 0.87(3H, t), 1.23(24H, broad s), 1.65(2H, qui), 1.76(2H, dq), 2.08(2H, broad d), 2.23(2H, t), 2.61(2H, t), 2.82(1H, tt), 2.93(2H, t), 3.09(2H, broad d), 3.47(2H, t), 3.52(2H, t), 3.84(2H, t), 7.0-7.7(8H);

3-[1-[2-(3-벤조일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 옥살산염, (1f), MP: 231-233.¹H NMR: δ 1.78(2H, dq), 2.08(2H, broad d), 2.19(2H, t), 2.57(2H, t), 2.82(1H, tt), 3.05(2H, broad d), 3.43(2H, t), 3.62(2H, t), 4.04(2H, t), 7.0-7.7(13H);

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-[3-(2,4,6-트리메틸벤조일)-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌, 옥살산염, (1g), MP: 206-207.¹H NMR: δ 1.73(2H, dq), 2.05(2H, broad d), 2.16(2H, t), 2.18(6H, s), 2.22(3H, s), 2.66(2H, t), 2.79(1H, tt), 3.02(2H, broad d), 3.49(2H, t), 4.08(2H, t), 6.80(2H, s), 7.0-7.7(8H).

[실시예 2]

[방법 d]

[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-올레일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌, 푸마르산염, (2a).]

디클로로메탄(40ml)중의 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-(2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌(5g) 의 교반용액에 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(2.65g), 4-피롤리디노피리딘(0.17g) 및 올레산(90%, 식품등급, 3.32g)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반후에 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/에탄올/디에틸아민 87:10:3으로 실리카겔상에서 용출하여 1.4g의 순수한 생성물을 얻었다. 아세트산으로부터 푸마르산염을 결정화하였다. MP: 131-133.¹H NMR: δ 0.87(3H, t), 1.28(20H, broad s), 1.63(2H, qui), 1.78(2H, dq), 2.00(4H, broad q), 2.08(2H, broad d), 2.20(2H, t), 2.60(2H, t), 2.83(1H, tt), 2.93(2H, t), 3.09(2H, broad d), 3.46(2H, t), 3.52(2H, t), 3.85(2H, t), 5.32(2H, t), 7.0-7.7(8H).

[실시예 3]

[방법 c]

[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-(1-노닐)아미노카르보닐-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌, 옥살산염, (3a).]

1-노닐이소시아네이트(1.9g)와 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌(4.4g)을 건조 1,1,1-트리클로로에탄(70ml)중에서 16시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류 조생성물을 실리카겔상의 컬럼크로마트그래피(에틸아세테이트/메탄올 1:1로 용출함)로 정제하였다. 표제화합물의 유리 염기를 점성 오일로서 얻었다. 아세톤으로부터 옥살산염을 침전시켰다. 수율 2.9g, MP: 176-178.¹H NMR: δ 0.87(3H, t), 1.25(12H, s), 1.53(2H, qui), 1.78(2H, dq), 2.06(2H, broad q), 2.21(2H, t), 2.60(2H, t), 2.84(1H, tt), 3.08(2H, broad d), 3.28(2H, q), 3.42(2H, t), 3.53(2H, t), 3.88(2H, t), 7.0-7.7(8H), 8.12(1H, t).

[실시예 4]

[방법 b]

[5-클로로-3-[1-[2-(3-디메틸카르바밀-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 염산염, (4a).]

건조 톨루엔(300ml)중의 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌(8.8g)의 용액에 0에서 t-부톡시화칼륨(2.5g)을 가하였다. 이 현탁액을 60에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 염화디메틸카르바밀(2.5g)을 첨가하고 혼합물을 최종적으로 80로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 따르고 계속해서 에틸아세테이트(2x100ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 순수한 표제화합물을 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올 2:1로 용출함)로 점성 오일로서 얻었다. 10% 에탄올을 함유한 아세톤으로부터 염산염을 결정화하였다. 수율 5.4g, MP: 222-224.¹H NMR: δ 1.76(2H, dq), 2.07(2H, broad d), 2.20(2H, t), 2.59(2H, t), 2.80(1H, tt), 3.04(6H, s), 3.08(2H, broad d), 3.42(2H, t), 3.50(2H, t), 3.75(2H, t), 7.0-7.7(8H).

대응하는 방법으로 하기 탄산 유도체를 제조하였다.

5-클로로-3-[1-[2-(3-디메틸티오카르바밀-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 옥살산염, (4b), MP: 140-142. DMSO-d₆에서 360°K에서 기록한¹H NMR: δ 1.71(2H, dq), 1.97(2H, broad d), 2.20(2H, t), 2.52(2H, t), 2.82(1H, tt), 3.02(2H, broad d), 3.23(6H, s), 3.31(2H, t), 3.45(2H, t), 3.83(2H, t), 7.1-7.7(8H);

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-메톡시카르보닐-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌, 염산염, (4c), MP: 194-195.¹H NMR: δ 1.78(2H, dq), 2.07(2H, broad d), 2.20(2H, t), 2.58(2H, t), 2.80(1H, tt), 3.08(2H, broad d), 3.40(2H, t), 3.51(2H, t), 3.85(2H, t), 3.86(3H, s), 7.0-7.7(8H);

5-클로로-3-[1-[2-[3-(1-데실)옥시카르보닐-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 옥살산염, (4d), MP: 114-116.¹H NMR: δ 0.88(3H, t), 1.22(14H, broad s), 1.70(2H, qui), 1.78(2H, dq), 2.06(2H, broad d), 2.20(2H, t), 2.59(2H, t), 2.81(1H, tt), 3.08(2H, broad d), 3.43(2H, t), 3.52(2H, t), 3.82(2H, t), 4.21(2H, t), 7.0-7.7(8H).

[실시예 5]

[방법 e]

[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-히드록시메틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌, (5a).]

실온에서 테트라히드로푸란(25ml) 중의 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌(4.4g)의 용액에 30% 포름알데히드(800) 수용액을 적가하였다. 혼합물을 50에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 과량의 H₂O를 톨루엔으로 증발시켜 제거하였다. 아세톤을 첨가하여 표제화합물을 결정화하였다. 아세톤으로부터 재결정하여 순수한 (5a) 3.2g을 얻었다. MP: 118-119.¹H NMR: δ 1.85(2H, dq), 2.05(2H, broad d), 2.20(2H, t), 2.60(2H, t), 2.85(1H, tt), 3.10(2H, broad d), 3.40(2H, t), 3.50(4H), 4.80(2H, s), 7.0-7.7(8H).

[실시예 6]

[방법 f]

[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-[3-(1-모르폴리노메틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌, 이타르타르산염, (6a).]

테트라히드로푸란(50ml) 중의 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌(4.4g)의 용액에 모르폴린(900)을 첨가하고 계속해서 30% 포름알데히드(1.7g) 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류하고 최종적으로 얼음(500g)에 따랐다. 에틸아세테이트를 가하고 NH₄OH 수용액을 가하여 pH를 9로 조정하였다. 유기층을 분리하고 상기한 것처럼 처리하였다. 조생성물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트/테트라히드로푸란/트리에틸아민 60:40:4)로 정제하였다. 이와 같이 분리된 순수한 표제화합물은 아세톤으로부터 이타르타르산염으로서 결정화하였다. 수율: 2.8g. MP: 180(분해).¹H NMR: δ 1.82(2H, dq), 2.08(2H, broad d), 2.43(4H, t), 2.59(2H, t), 2.84(2H, t), 2.9(1H, tt), 3.31(4H, m), 3.38(4H, s), 3.55(4H, t), 3.79(2H, s), 4.20(4H, s), 7.1-7.9(8H).

대응하는 방법으로 하기 알콕시메틸 유도체를 제조하였다.

5-클로로-3-[1-[2-(3-디메틸아미노메틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 이옥살산염 수화물, (6b), MP: 145-153(분해).¹H NMR: δ 2.02(2H, broad q), 2.18(2H, broad d), 2.62(6H, s), 3.12(3H, m), 3.27(2H, t), 3.50(8H, m), 4.33(2H, s), 7.1-7.9(8H);

5-클로로-3-[1-[2-(3-디프로필아미노메틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 이옥살산염 수화물, (6c);

5-클로로-3-[1-[2-(3-t-부틸아미노메틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 이옥살산염 수화물, (6d).

[실시예 7]

[방법 f]

[5-클로로-3-[1-[2-(3-에톡시메틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 옥살산염, (7a).]

에탄올(40ml) 중의 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]--1H-인돌(4.4g)과 트리플루오로아세트산(5ml) 의 용액을 40로 가열하고 30% 포름알데히드(800) 수용액을 적가하였다. 혼합물을 40-50에서 3시간 더 가열하였다. 대부분의 용매를 진공에서 증발시키고 얼음(200g)과 에틸아세테이트를 가하였다. 묽은 NH₄OH를 가해서 pH를 9로 조정하였다. 유기층을 상기한 것처럼 처리하였다. 표제화합물을 아세톤으로부터 옥살산염으로서 결정화하였다. 수율: 3.1g. MP: 106-107(분해).¹H NMR: δ 1.09(3H, t), 1.98(2H, broad q), 2.08(2H, broad d), 3.05(3H, m), 3.17(2H, t), 3.40(2H, q), 3.42(4H, s), 3.48(4H, m), 4.58(2H, s), 7.1-7.9(8H).

대응하는 방법으로 하기 알콕시메틸 유도체를 제조하였다.

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-메톡시메틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌, 옥살산염, (7b). MP: 100-105.¹H NMR: δ 2.00(2H, broad q), 2.16(2H, broad d), 3.03(3H, m), 3.18(3H, s), 3.20(2H, t), 3.44(4H, s), 3.52(4H, m), 4.53(2H, s), 7.1-7.9(8H).

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-[3-(2-프로필)옥시메틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌, 옥살산염, (7c). MP: 96-100.¹H NMR: δ 1.10(6H, d), 2.00(2H, broad q), 2.17(2H, broad d), 3.08(3H, m), 3.21(2h, t), 3.42(4H, s), 3.49(2H, t), 3.55(2H, broad d), 3.60(1H, h), 4.59(2H, s), 7.1-7.9(8H);

5-클로로-3-[1-[2-[3-(1-데카닐)옥시메틸-2-이미다졸리딘온-1-일]에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, (7d). 오일로서 분리됨. 클로로포름-d 중의¹H NMR: δ 0.88(3H, s), 1.27(14H, broad s), 1.53(2H, qui), 1.77(2H, dq), 2.03(2H, broad d), 2.20(2H, dt), 2.58(2H, t), 2.78(1H, tt), 3.07(2H, broad d), 3.40(2H, q), 3.42(2H, t), 3.48(4H, s), 4.69(2H, s), 7.0-7.7(8H).

[실시예 8]

[방법 a]

[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-[3-(4-이소프로필벤조일)-2-이미다졸리딘온-1-일]에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌, 푸마르산염, (8a).]

건조 톨루엔(100ml)중의 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌(10.0g)의 차가운 용액에 탄산칼륨(4.0g)을 가하였다. 10이하로 온도를 유지하면서 4-이소프로필벤조일 클로라이드(4.77g)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반한 다음 100로 4시간 동안 가열하였다. 그 다음 혼합물을 냉각시키고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(에틸아세테이트/트리에틸아민 95:5로 용출함)로 정제하였다. 수율 5.53g. 푸마르산염을 에탄올로부터 결정화하였다. MP: 196-198.¹H NMR: δ 1.21(6H, d), 1.77(2H, dq), 2.05(2H, broad d), 2.17(2H, t), 2.56(2H, t), 2.80(1H, tt), 2.88(1H, h), 3.04(2H, broad d), 3.42(2H, t), 3.58(2H, t), 3.95(2H, t), 7.0-7.7(12H);

대응하는 방법으로 하기 카르복실산 유도체를 제조하였다.

5-클로로-3-[1-[2-[3-(2-클로로벤조일)-2-이미다졸리딘온-1-일]에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 푸마르산염, (8b), MP: 209-211.¹H NMR: δ 1.74(2H, dq), 2.02(2H, broad d), 2.16(2H, dt), 2.58(2H, t), 2.79(1H, tt), 3.00(2H, broad d), 3.39(2H, t), 3.66(2H, t), 4.06(2H, t), 7.0-7.7(12H);

3-[1-[2-[3-(2-아세틸옥시벤조일)-2-이미다졸리딘온-1-일]에틸]-4-피페리딜]-5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 말레산염, (8c), MP: 175-177.¹H NMR: δ 1.75(2H, dq), 2.07(2H, broad d), 2.18(2H, dt), 2.25(3H, s), 2.57(2H, t), 2.80(1H, tt), 3.03(2H, broad d), 3.90(2H, t), 3.61(2H, t), 4.00(2HH, t), 7.0-8.2(12H);

3-[1-[2-[3-부타노일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸-4-피페리딜]5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 푸마르산염, (8d), MP: 181-183.¹H NMR: δ 0.97(3H, t), 1.69(2H, sx), 1.78(2H, dq), 2.07(2H, broad d), 2.21(2H, dt), 2.60(2H, t), 2.82(1H, tt), 2.92(2H, t), 3.09(2H, broad d), 3.44(2HH, t), 3.53(2H t), 3.85(2H, t), 7.0-7.7(8H);

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-헥사노일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌, 푸마르산염, (8e), MP: 110-112.¹H NMR: δ 0.88(3H, t), 1.30(4H, m), 1.64(2H, qui), 1.81(2H, dq), 2.06(2H, broad d), 2.22(2H, dt), 2.62(2H, t), 2.82(1H, tt), 2.94(2H, t), 3.13(2h, broad d), 3.46(2H, t), 3.52(2H, t), 3.84(2H, t), 7.0-7.7(8H).

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-옥타노일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌, 푸마르산염, (8f), MP: 155-157.¹H NMR: δ 0.88(3H, t), 1.32(6H, m), 1.66(2H, qui), 1.82(2H, dq), 2.06(2H, broad d), 2.23(2H, dt), 2.63(2H, t), 2.81(1H, tt), 2.93(2H, t), 3.11(2H, broad d), 3.45(2H, t), 3.50(2H, t), 3.85(2H, t), 7.0-7.7(8H).

[약리학]

세르틴돌은 생체내 및 생체외에서 매우 강력한 세로토닌 S₂(5-HT₂) 길항제이다. 본 발명의 선구약제를 생체외에서 5-HT₂수용체 친화도(³H-케탄세린결합)에 대해, 또한 생체내에서 5-HT₂길항제적 효과(퀴파진 유발된 심한 머리 연축의 길항작용)에대해 시험하였다. 잘 알려져 있고 신뢰할 만한 시험을 다음에 기재하였고, 결과는 표1에 나타내었다.

[생체외에서 쥐 피질내 세로토닌 S(5-HT₂) 수용체에의³H-케탄세린결합의 억제]

이 방법으로 쥐 피질의 막에서 세로토닌 S₂(5-HT₂) 수용체에의³H-케탄세린(0.5nM) 결합의 약제에 의한 억제를 생체외에서 결정한다. Hyttel, Pharmacol. Toxicol., 61, 126-129. 1987의 방법.

[방법]

수컷 위스타르(Mol:Wist) 쥐를 희생시키고 피질 조직을 절단하여 무게를 단다. 이 조직을 빙냉의 50mM 트리스 완충액 pH 7.7 10ml에서 균질화한다(Ultra Turrax, 10초)(25에서). 이 단계에서 사용한 원심분리 유리그릇을 에탄올중에서 10분동안 초음파 세척하였다. 10ml 빙냉 완충액중에서 펠릿을 재균질화하면서 호모게네이트를 4에서 10분 동안 20,000g에서 2회 원심분리한다. 최종펠릿을 500vol (w/v) 빙냉 완충액에서 균질화한다. 3벌로 얼음에 유지한 배양 튜브에 물(또는 전체 결합을 위한 물)중의 100㎕의 약제 용액과 2000㎕의 조직 현탁액(최종 조직함량은 4의 원래의 조직에 해당함)을 넣는다. 100㎕의³H-케탄세린(최종농도 0.5nM)을 첨가하고 튜브를 37로 물중탕하여 결합실험을 개시한다. 30분 동안 배양후 샘플을 Whatman GF/F 필터(25mm) 를 통해 진공(0-50mBar)하에서 여과한다. 튜브를 5ml의 빙냉 완충액으로 세척하고 필터에 따른다. 그다음 필터를 2x5ml의 완충액으로 세척한다. 필터를 계수 바이알에 놓고 적당한 신틸레이션액(예컨대 Picofluor^TM15) 4ml를 가한다. 1시간 동안 흔들고 2시간 동안 어두운 곳에서 보관한 후 액체 신틸레이션 계수로 방사능 함량을 측정한다. 특이적 결합은 1㎛ 미안세린 존재하의 비특이적 결합을 뺌으로써 얻어진다. 결합 억제를 측정하기 위해 30년에 이르는 5개의 약제 농도를 사용한다.

측정된 cpm을 반로그지위에 약품 농도에 대해 그리고 가장 적합한 S형 곡선을 그린다. IC₅₀값은 결합이 대조표준 샘플에서의 총 결합에서 1㎛ 미안세린 존재하의 비특이적 결합을 뺀 것의 50% 인 곳의 농도로 결정한다.

³H-케탄세린=뉴잉글랜드 뉴클리어로부터의 [에틸렌-³H]-케탄세린 하이드로클로라이드, 비활성 60-80Ci/mmol.

[쿼파진 억제]

쿼파진은 5-HT₂아고니스트로서 쥐에 있어서 머리 연축을 유발한다. 이 시험은 머리 연축을 억제하는 능력을 측정하는 5-HT₂-길항제적 효과에 대한 시험이다. 몇몇 참고 물질에 대한 방법 및 시험결과는 Arnt 등이 발표하였다(Drug Dev. Res., 16, 59-70, 1989).

[방법]

쿼파진을 투여하기 24시간전에 시험물질을 복강내투여하고(6.8/, 피하, 디말레산염) 4마리의 수컷 위스타르(Mol:Wist) SPF 쥐를 각 투여량 수준에서 사용한다. 대조표준군은 각 시험일에 포함시킨다. 쿼파진 투여후 쥐들을 각각 관찰 우리속에 놓고 쿼파진 주사후 30-40분이 지난 다음 10분 동안의 관찰기간내에 머리 연축을 계수한다. 각 군에서의 머리 연축의 총횟수를 계산하고 각 투여량에 대한 결과를 대조표준군에서의 반응의 백분율로서 나타낸다. ED₅₀값은 로그-프로빗 분석으로 계산한다. 머리 연축의 평균횟수가 대조표준에서 9보다 작으면 시험을 반복해야 한다.

표 1로부터 본 발명의 몇몇 화합물은 생체외 5-HT활성이 낮은 반면에(H 케탄세린 결합시험 참조), 생체내 5-HT활성이 높다는 (쿼파진 억제시험 참조)것을 알 수 있는데 이는 이들이 생체내에서 활성물질로 분해됨을 나타낸다. 그러나 다른 화합물들은 생체내 및 생체외 둘다에서 높은 활성을 나타내었다. 이 경우에 생체내 활성은 화합물 그 자체의 활성, 화합물과 세르틴돌의 혼합된 활성 또는 세르틴돌의 활성 때문일 수 있다.

[약동학]

본 발명 화합물의 저장효과를 하기 실시예에 설명한 대로 측정하였다.

[동물 및 투여량]

7마리의 비글 개를 사용하였다. 단 한마리의 암컷개를 사용한 1a의 경우를 제외하고는 각 제제에 있어서, 한마리의 수컷과 한마리의 암컷개를 사용하였다. 화합물들을 1의 개에 대해 1ml Viscoleo^R로 하여 Viscoleo^R에 용해시켰다. 개의 각 넓적다리에 약 5ml를 근육내 주사하였다.

[샘플]

투여후 1,2,4,8 및 24시간후 및 2,4,7,10 및 14일후에 혈액 샘플을 뽑아내었다.

[개혈청중의 세르틴돌 농도]

측정 파장이 254nm인 HP 1050 UV-흡광도 검출기가 있는 Hewlett Packard HP 1090크로마토그래프와 Spherisorb S5W 컬럼(25cmx4.6mm)로 이루어지는 시스템을 사용하여 HPLC로 혈청 샘플을 분석하였다. 약 70bar의 압력과 1ml/분의 유속으로 분위기 온도에서 용리액으로 100/18.4/0.5/0.2, v/v 비율의 n-헵탄/2-프로판올/농암모니아/물을 사용하여 용출하였다. 결과는 제1도 및 제2도에 나타내었다.

[결과]

제1도와 제2도는 각각 본 발명의 화합물과 세르틴돌을 가한 후 혈액중의 시간에 따른 세르틴돌 농도를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 지속적으로 혈청에 세르틴돌을 방출한다는 것을 알 수 있다. 제1도에 나타낸 바와 같이 예컨대 화합물(1a)와 같이 높은 생체외 활성을 갖는다고 밝혀진 화합물들은 저장 제제의 주사후 세르틴돌로 분해된다.

따라서 본 발명의 화합물들은 신체에 세르틴돌을 지속적으로 방출하기 위한 저장 제제로 유용한 세르틴돌 선구약제임을 알 수 있다.

[조제예]

[실시예 A]

화합물 1a 20

Viscoleo^R1.0ml까지

[실시예 B]

화합물 1b 50

참기름 BP 2.0ml까지

[실시예 C]

화합물 2a 300

Viscoleo^R5.0ml까지

[실시예 D]

화합물 7d 50

Viscoleo^R5.0ml까지

실시예 A-D에 따른 용액은 본 발명 화합물을 오일 일부에 용해시키고 소망하는 부피로 조절하여 적당한 앰플 또는 바이알에 채워 넣어 무균 조건하에 제조하였다.

Claims

세르틴돌과 산 또는 활성화된 산, 세르틴돌과 단독의 포름알데히드, 세르틴돌과 알코올 또는 아민 존재하의 포름알데히드, 또는 세르틴돌과 아실옥시메틸렌 할라이드의 반응생성물이고 하기 일반식(1)을 가지는 것을 특징으로 하는 세르틴돌의 선구약제 및 제약학적으로 허용되는 그 염.

상기식에서, X는 CO, CS 또는 CH₂로부터 선택되고, X가 CO 또는 CS인 경우 R은 i) 수소, 1 또는 2개의 히드록실기로 임의로 치환 또는 비치환된 C₁-C₁₈알킬, C₂-C₁₈알케닐, C₃-C₈시클로알킬, C₃-C₈시클로알케닐 또는 C₄-C₂₆시클로알킬(알케닐)알킬(알케닐), 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, C₁-C₄알킬티오, C₁-C₅아실옥시 또는 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐기; 또는 ii) YR¹(여기서 Y는 0 또는 S이고, R¹은 상기 i)에서 R에 대해 정의된 치환기로부터 선택된다); 및 iii) NR²R³(여기서 R²와 R³는 독립적으로 상기 i)에서 R에 대해 정의된 치환기로부터 선택되거나, R²와 R³는 함께 1 내지 3개의 질소원자와 0 내지 3개의 산소 또는 황원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다)로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 X가 CH₂인 경우, R은 iv) ii)에서 정의된 것과 같은 YR¹기; v) iii)에서 정의된 것과 같은 NR²R³기; 또는 vi) OC(O)R⁴기(여기서 R⁴는 R¹에 대해 정의된 것과 같다)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, a) X가 CO이고 R이 C₁-C₁₀-알킬, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, C₁-C₄알킬티오, C₁-C₅아실옥시 또는 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐기이거나; 또는 b) X가 CH₂이고 R이 NR²R³기(R²는 수소 또는 C₁-C₁₀-알킬이고 R³는 C₁-C₁₀-알킬이다), 1-모르폴리노기, OCOR⁴기(R⁴는 C₁-C₁₀-알킬이다); 또는 YR¹기(Y는 O이고 R¹은 C₁-C₁₀-알킬이다)인 것을 특징으로 하는 세르틴돌의 선구약제 유도체.
제2항에 있어서, 3-[1-[2-(3-아세틸-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 5-클로로-3-[1-[2-(3-데카노일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 3-[1-[2-(3-벤조일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-[3-(1-모르폴리노메틸)-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌, 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-부타노일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌, 5-클로로-3-[1-[2-[3-(1-데카닐)옥시메틸-2-이미다졸리딘온-1-일]에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-헥사노일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌, 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-[2-(3-옥타노일-2-이미다졸리딘온-1-일)에틸]-4-피페리딜]-1H-인돌로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 선구약제 유도체.
치료에 효과적인 양의 제1항, 제2항 또는 제3항에 따른 선구약제 유도체와 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 음성 및 양성 증상을 포함하는 정신분열증, 비정신분열적 정신병, 우울증 및 불안의 치료를 위한 제약학적 조성물.
제4항에 있어서, 적당한 제약학적 제제중의 치료에 효과적인 양의 제1항, 제2항 또는 제3항에 따른 선구약제 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는산부가염으로 이루어지는 저장 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제5항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 적당한 오일중의 치료에 효과적인 양의 제1항, 제2항 또는 제3항에 따른 선구약제 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 근육내 주사를 위한 저장 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제6항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 오일이 코코넛유, 땅콩유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 대두유, 올리브유 및 지방산과 다가알코올의 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항의 선구약제 유도체를 제조하는 방법에 있어서, a) 비활성 유기용매 중에서 적당한 염기 존재하의 또는 단독의 세르틴돌을 카르복실산 할라이드 RCO-hal 또는 대칭 또는 혼합 카르복실산 무수물 RCO-O-OCR'(여기서 R은 제1항에서 i) 내지 iii)에서 정의된 것과 같고 hal은 염소 또는 브롬이고 R'CO-O는 예컨대 CH₃CH₂OCOO-, CH₃COO-와 같은 적당한 이탈기를 구성한다)와 반응시키는 단계; 또는 b) 비활성 유기용매 중에서 적당한 염기 존재하의 또는 단독의 세르틴돌을 식 R¹-Y-CY¹-hal 또는 R²R³N-CY¹-hal(여기서 R¹, R², R³및 Y는 제1항에서 정의된 것과 같고 Y¹은 산소 또는 황이고 hal은 염소 또는 브롬이다)의 탄산 또는 티오탄산 할라이드와 반응시키는 단계; 또는 c) 비활성 유기용매중의 세르틴돌을 식 R¹-N=C=Y¹(여기서 R¹은 제1항에서 정의된 것과 같고 Y¹은 앞에서 정의된 것과 같다)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시키는 단계; 또는 d) 커플링제를 함유한 비활성 유기용매와 임의로 염기성 촉매중에서 세르틴돌을 카르복실산 RCOOH(여기서 R은 제1항에서 i) 내지 iii)에서 정의된 것과 같다)와 반응시키는 단계; 또는 e) 비활성 유기용매중에서 세르틴돌을 1당량의 포름알데히드와 반응시키는 단계; 또는 f) 비활성 용매중에서 또는 용매 비존재하에서 아민 또는 알코올 존재하에 세르틴돌을 1당량의 포름알데히드와 반응시키는 단계; 또는 g) 비활성 유기용매중의 세르틴돌을 hal-CH₂-O(CO)R⁴(여기서 R⁴는 제1항에서 정의된 것과 같고 hal은 이탈기이다)와 같은 아실옥시메틸렌 할라이드와 반응시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.