PT86251B - Processo de preparacao de derivados piridinilo de 2-aminoacetamida - Google Patents
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Description
presente invento refere-se ao processo de preparação de novos compostos 2-aminoacetamida com a seguinte estrutura geral:
R o 1 II i ',7-CHf.-C-N-3-C-A
I I I na qual R^, Rg e Rg são seleccionados independentemente uns dos outros de entre hidrogénio ou metilo, A é amino, monoalquilamino C^-G^, diaiquilamino ^g”^g, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfoliniio ou ciciopropilamino, e onde W e 4 são seleccionados independentemente um do outro de entre 2-piridinilo, 3-piridinilo ou 4-piridinilo ou fenilo, desde que W e Q não sejam ambos fenilo; e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, processo que compreende :
A - acoplar directamente derivados de aminoácidos adequadamente protegidos, de fórmula (3):
Rn
II I2
HOG-C-a-á (3) na qual R^ e Rg são definidos como acima,
A é amino ou monoal66 898
IR 2883 (48 ALT 02)
quilamino Cg-C4 e onde X e um grupo orotector de uretana com uma amina de fórmula geral (2):
Q H
I /
W-CH,C-NZ 2I \ H (2) num solvente inerte na presença de um reagente de acoplamento com ou sem 1-hidroxibenzotriazolo ou outros aditivos para proporcionar produtos acoplados de fórmula geral (4):
'4 0 Rq
I ll I ~ .V-CHo-C-N-C-O-A-X
II I
HRq R3 (4) em seguida removerem-se os gruoos protectores X para proporcionar os compostos de fórmula geral (1); ou
B - fazer reagir uma amina de fórmula geral (2)com um derivado activado de ácido com dois carbonos que contém um grupo que se despede,/^mSrelação ao carbonilo, na presença de um aceitador de ácido, para produzir o correspondente derivado 2-cloroacetamida
V-CHg-C-N-C-C-Cl formula geral r
II podendo este intermediário ser feito reagir directamente com amoníaco ou aminas para dar os correspondentes compostos de fórmula geral (1).
Os compostos assim Dreparados possuem nropriedades anti-epilépticas, sedativas e analgésicas.
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-3MÓRIA DESCRITIVA
Sumário do Invento
Prepararam-se novos derivados substituídos de 2-aminoacetamida e verificou-se que eles possuem uma útil actividade sedativa, analgésica e anti-epiléptica.
Descrição Geral
Este invento refere-se a novos compostos 2-aminoacetamida com a seguinte estrutura geral (l)i
Q 0 RP
I II I2
W-CHp-C-N-C-C-A 2 I I I
H R R7 ύ
(1) na qualR^, Rg e Rg são seleccionados independentemente uns dos outros de entre hidrogénio ou metilo; A é amino, monoalquilamino C^-C^, dialquilamiro Cg-Cg, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo ou ciclopropilamino; e onde «v e Q são seleccionados independentemente um do -piridinilo, 3-piridinilo ou 4-piridinilo W e Q não sejam ambos fenilo.
Este invento refere-se ainda às ras e opticamente resolvidas e também aos ácido, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de fórmula geral (1)
Os compostos deste invento possuem propriedades far macêuticas úteis. Possuem, em particular, propriedades sedati vas, analgésicas e anti-epilépticas. Compostos especialmente úteis são aqueles em que R , Ro e R„ são hidrogénio e A é ami no.
outro de entre 2ou fenilo desde que formas diastereómesais de adição de
Descrição Pormenorizada descritas
As 2-aminoacetamidas de fórmula geral (1), detalhadamente acima são convenientemente preparadas çães adequadas de formação de ligação amida a partir respondentes intermediários amina de fórmula geral (2):
por reaedos eor66 898
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Q Η
I / mh9c-n ί- \ h R 1 ÍA onde as letras Q, R e v são definidas como acima, a maioria das aminas de fórmula geral (2) são compostos conhecidos e podem ser convenientemente preparadas por modificações apropri adas nos procedimentos conhecidos. Algumas das aminas (2) não são conhecidas mas são preparadas por procedimentos semelhantes. A preparação das aminas de fórmula geral (2) é descrita na secção de Preparação de Intermediários.
Em principio podem utilizar-se muitas reacçães de formação de ligação amida para a conversão das aminas de fórmula geral (2) a amidas de fórmula geral (1). Designam-se por Processo A e Processo B os dois procedimentos que representam os processos preferidos para esta conversão.
Processo A consiste no acoplamento directo de derivados adequadamente protegidos de aminoâcidos de fórmula (3) que estão disponíveis no comércioí
ι
na qual Rg e Rg são descritos como acima, A é amino ou monoalquilamino C^-C4 e onde X é um grupo protector de uretana, preferivelmente benziloxicarbonilo (CBZ) ou t-butiloxicarbonilo (BOC), com uma amina de fórmula geral (2), num solvente inerte na presença de um reagente de acoplamento, como por exemplo diciclo-hexilcarbodiimida com ou sem 1-hidroxibenzotriazolo ou outros aditivos, para proporcionar produtos acoplados de fórmula geral (4):
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IR 2883 (48 ALT 02) —Q—
Q 0 R.
i ii r
ÍT-CE.-C-N-C-C-A-X f~> i i i
(4)
Os grupos protectores X são então facilmente removidos por hidrogenação catalítica, para o grupo CBz ou por tratamento com um ácido como o ácido trifluoroacetico ou clorídrico, pa o grupo BOC, para proporcionar os compostos de fórmula geral (1), Este procedimento é especialmente útil para a preparação de compostos de fórmula (1) onde A é amino.
Processo B consiste em fazer reagir uma amina de fórmula geral (2) com um derivado activado Ae ácido com dois carbonos que contém um grupo que se despede alfa para o carbonilo, tal como cloreto de cloroacetilo, na presença de um aceitador de ácido, tal como trietilamina, para produzir o correspondente derivado 2-cloroacetamina de fórmula geral (5):
W-CII..-C-N-C-0-C1 2 i i i
H Rn R„ o
(5)
Este intermediário pode ser feito reagir directamente com amoníaco ou aminas como monoalquilaminas dialquilaminas ciclopropilamina, pirrolidina, piperidina ou morfolina num solvente tal como um aloanol inferior por exemplo metanol ou etanol ou num solvente clorado, por exemplo clorofórmio ou cloreto de metileno ou suas misturas, para pro porcionar os correspondentes composto de fórmula geral (1) on de A = amino, monoalquilamino dialquilamino Qg-Cg, ciclo pro pi lamino , L-pirrolidinilo, 1-piperidinílo ou 4-morfolinilo.
Os compostos de fórmula geral (1) possuem centros assimétricos e portanto é possível a existência de isômeros geométricos e ópticos. Estes compostos são adequadamente pre parados a partir de aminas opticamente activas de fórmula (2)
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e/ou a partir de intermediários aminoácidos opticamente activos de fórmula (3), pelos processos descritos acima.
Os compostos de fórmula geral (1) são compostos básicos e podem ser usados nesse estado ou podem preparar-se sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, por tra tamento com diversos ácidos inorgânicos ou orgânicos, tal como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, succínico, fumárico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzóico, metanossulfónico e carbónico.
Os compostos de fórmula geral (1) possuem proprieda des farmacêuticas úteis. Possuem em particular propriedades anti-epilépticas e sedativas úteis e nalguns casos possuem pro priedades analgésicas. Estas actividades foram avaliadas por métodos padrão. A actividade anti-epiléptica foi medida avaliando a capacidade dos compostos para inibir o componente de extensão tónica dos membros inferiores, do ataque, em grupos de ratinhos induzidos por electrochoque máximo após administração oral ou intraperitoneal, de acordo com os procedimentos de Epilepsy Branch, NINCDS pblicado por R. J. Porter, et al., Cleve. Clin. ^uarterly 1984, 51. 293, e comparando-a com os agentes padrão dilantina e fenobarbital. Neste sistema de ensaio obtiveram-se actividades na gama de 10-400 m/k após administração oral. A actividade sedativa foi avaliada por observação comportamental em grupos de ratos e a activida de analgésica foi avaliada medindo a capacidade de um composto para evitar a convulsão induzida por para-benzoquinona em ratos, usando procedimentos clássicos da literatura, flestes ensaios os compostos seleccionados exibiam actividade na gama de 30-600 m/k.
Proporcionam-se as seguintes ilustrações e exemplos não limitativos para exemplificar a preparação das aminas intermediárias de fórmula (2) e a sua conversão nos novos compostos de fórmula geral (1).
Preparação de Intermediários
Ilustração 1
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Preparação de di-hidrocloreto de 1—( 2-piridinil)-2-feníletilamina
Este composto foi preparado por modificação adequada dos procedimentos descritos por ITiemers e Hiltman, Synthesis, 1976, 593 como se segue. A uma solução de l-(2-piridinil)-2-feniletanona (Case e Buttle, J. Org. Chem., 1961, 26, 4415) (49,05 g, 0,249 mol) em etanola 95$ (400 ml) adicionou-se uma solução de hidrocloreto de hidroxilamina (51,91 g, 0,747 mol) em hidróxido de sódio a 10% (200 ml). Aqueceu-se a solução ao refluxo sob azoto durante 1,25 horas e agitou-se à temperatura ambiente durante 48 horas. A maior parte do solvente foi removida e adicionou-se o resíduo a água (500 ml·)* A solução aquosa foi extraída com éter (1 x 100 ml e 3 x 250 ml). Os ex tractos de éter combinados foram lavados com NaCl saturado e secos sobre MgSO^. A remoção do solvente deu 55,61 g de produ to bruto sob a forma de um sólido castanho. 0 sólido anterior foi dissolvido em ciclo-hexano (400 ml) e éter (500 ml) e foi filtrado enquanto estava quente. 0 concentrado foi concentrado a um volume de 500 ml e arrefecido para a temperatura ambiente. 0 sólido que se formou foi isolado por filtração produzindo 20,77 g de l-( 2-piridinil)-2-fenil.etanona-oxima; p.f. 151-153°C.
A uma solução da oxlma anterior (19,00 g, 0,090 mol) em metanol (385 ml) e ácido clorídrico a 10$ (90 ml) adicionou -se 10% de paládio em carbono (3,5 g). A mistura foi agitada num aparelho Parr sob uma atmosfera de hidrogénio durante 23 horas. Removeu-se a maior parte do solvente e dissolveu-se o resíduo em água (250 ml). Bsta solução foi tornada básica, pH 11, com hidróxido de sódio a 30% e extraída com clorofórmio (3 x 250 ml). Os extractos de clorofórmio combinados foram lavados com KaCl saturado (250 ml) e secos sobre MgSO^. A remoção do solvente deu 16,93 g de amino bruta sob a forma de um óleo escuro. Dissolveu-se o óleo anterior em etanol aosoluto (250 ml) e tratou-se com HC1 gasoso. Após repouso cristalizou um sólido branco que foi recolhido por filtração para dar 18,36 g
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-8de di-hidrocloreto de l-(2-piridinil)-2-feniletilumina; p.f. 243-245°C.
Ilustração 2 Preparaç5o de di-hidrocloreto de l-(3-piridinil)-2-feniletila mina
Preparou-se in situ, N-(trimetilsilil)piridina-3-car boxaldimina, pelo método de Hart, Kanai, Thomas e lang, J. Org. Chem., 1983, 48, 289 como se segue. A uma solução de hexametil dissilazina (106 ml, 0,50 mol) em tetra-hidrofurano (500 ml) a 0°0 sob azoto adicionou-se uma solução de n-butil-lítio (236 ml de 3olução de hexano 2,1 m 0,50 mol) a uma velocidade tal que a temperatura da reacção não excedeu 12°C. Agitou-se a solução com arrefecimento durante mais uma hora. A solução anterior foi adicionada gota a gota a uma solução gelada de piridina -3-carboxaldeido (42 ml, 0,45 mol) a uma velocidade tal que a temperatura da reacção não excedeu 20 0. A solução foi agitada com arrefecimento durante mais duas horas depois da adição estar completa. A solução anterior de M-(trimetilsilil)piridina-3-carboxaldimina adicionou-se uma solução de cloreto de benzilmagnésio (0,5 Ivl) em tetra-hidrofurano (400 ml) e éter anidro (400 ml) a uma velocidade tal que a temperatura da reacção não excedeu 20°0. Uma hora depois da adição estar completa removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante a noite. Arrefeceu-se a reacção num banho de água gelada e adicionou-se cloreto de amónio saturado (1,5 L). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante
1,5 horas. Separaram-se as fases e extraíu-se a fase aquosa com acetato de etilo (800 mi). As fases orgânicas foram secas sobre MgSO^. A remoção do solvente deu 91,6 g de um óleo avermelhado. 0 óleo anterior foi dissolvido em ácido clorídrico 2N (60ú ml) e éter (300 ml) e a mistura das duas fases foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Às fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com acetato de etilo (500 ml). A fase aquosa foi tornada básica com hidróxido de sódio a 50% e extraída com clorofórmio (3 x 250 ml). Os extractos de
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clorofórmio combinados foram lavados com NaCl saturado (200 ml) e secos sobre MgSO^. A remoção do solvente deu 81,2 g de óleo avermelhado.
óleo anterior (54,0 g) foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml) e metanol (70 ml) e acidificado com HC1 gasoso. Após evaporação de uma pequena quantidade de solvente sob corrente de azoto formou-se um sólido que foi recolhido por filtração para se obterem 16,46 g de di-hidrocloreto de 1-(3-piridinil)-2-íeniletilamina de p.f. 270-273%. a recristalização em metanol-etanol e secagem a 103% deu uma amostra de p.f. 272-274%.
Ilustração 3 Preparação de di-hidrocloreto de l-(4-piridinil)-2-feniletilamina
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos des critos na Ilustração 1 e substituindo l-(2-piridinil)-2-feniletanona por l-(4-pi.ridiril) -2-feniletanona (Prasad, Al-Jallo e Al-Dulaimi, J. Chem. Soe. (c), 1969, 2134) preparam-se as correspondentes l-(4-piridinil)-2-feniletanona-oxima, p.f. 133-138% (ciclo-hexano-éter) e l-(4-piri.dinil)-2-feniletilamina, p.f. 267-271% (etanol).
Ilustração 4
Preparação de di-hidrocloreto de l-fenil-2-(2-piridinil)etilamina
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos des critos na Ilustração 1 e substituindo l-(2-piridinil)-2-feniletanona por l-fenil-2-(2-piridinil)etanona (Cassity, Taylor e Wolfe, J. Org, Chem., 1978, 43, 2286) obtêm-se os corresponder tes 1-feni 1-2-(2-piridinil)etanona-oxima, p.f. 114-117% (isopropanol-ciclo-hexano) e l-fenil-2-( 2-piridinil) et ilainina, p. f, 219-221 C (acetato de etilo-isopropanol-metanol) .
Ilustração 5
Preparação de di-hidrocloreto de 1-feni1-2-(3-piridinil)etilamina
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Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos na Ilustração 1 e substituindo l-(2-piridinil)-2-feniletanona por l-fenil-2-(3-piridinil)etanona (Miller, 03uch, Goldberg e Levine, J. Am. Chem. Óoc.. 1956. 78.674) obtêm-se os correspondentes 1-feni1-2-(3-piridinil)etanona-oxina, p.f. 152-153°C (isopropanol)e di-hidrocloreto de 1-fenil-2-(3-piridinil)etilamina, p.f. 276-278°C <etanol.
Ilustração 6
Preparação de hidrocloreto de l-fenil-2-(4-piridinil)etila mina
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos na Ilustração 1 e substituindo l-(2-piridinil)-2-feniletanona por l-fenil-2-(4-piridinil)etanona (Osuch e Levine, J, Org. Chem,, 1937, 22, 939) obtêm-se os correspon dentes 1-fenl1-2-(4-piridinil)etanona-oxi iL.cl * p · f. 13Õ-157°C (ciclo-hexano-isopropanol) e di-hidrodoreto de l-fenil-2-(4-piridinil)etilamina, p.f. 190-192 0 (etanol) .
Ilustração 7
Preparação de N-metil-l-(3-piridinil)-2-feniletilamina
A acilação de uma mato de alquilo proporciona de ser reduzido com hidreto amina primária com um cloroforo derivado N-carboalcóxi que pode alumínio e lítio em solventes de éter para proporcionar a
N-metilamina secundária.
Para um exemplo deste processo ver Morrer e ôkirner Can. J. Chem., 1966, 44, 315. Assim, pode preparar-se N-aetil-l-(3-piridinil)-2-feniletilamina por reacção de l-(3-piridinilj-2-fenil etilamina com cloroformato de etilo numa mistura de duas fases de cloreto ds metileno e carbonato de sódio aquoso, seguida por redução do intermediário N-carboetoxi-l-(3-piridi ni1)-2-feniletilamina com hidreto de alumínio e lítio em te tra-hidrofurano.
Por procedimentos essercialmente semelhantes aos descritos acima & substituindo l-(3-piridinil)-2-feniletila mina por l-(2-piridinil)-2-feniletilamina, l-(4-piridinil/-2-feniletilamina, l-fenil-2-<2-piridinil)etilamina, 1-fenil
-2-(3-piridinil)etilamina ou 1-feri1-2-(4-piridinil)etilamina
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-11<Z,.
* M· podem prenarar-se respectivamente as correspondentes Il-metil-l-(2-piridiníl)-2-feniletilarina, II-netil-l-(4-piridinil)-2-feniletilamina, N-metil-l-fenil-2-(2-piridinil)etilamina, N-metil-l-fenil-2-(3-piridinil)etilamina ou N-metil-l-fenil-2-(4-piridinil)etilanina.
Exemplo 1 Preparação de di-hidro cloreto de 2-amino-N-^l-(2-piridinil )-2-feniletil yacetamida
A uma solução agitada de 1-(2-piridinil)-2-feniletilamina (8,55 g, 0,043 mol) em clorofórmio (200 ml) adicio. nou-se N-CBZ-glioina (9,59 g, 0,0 45 mol) e em seguida uma solução de diciclo-hexilcarbodiimids (9,79 g, 0,047 mol) em elo. rofórmio (80 ml) e agitou-se a mistura durante 64 horas è. tem peratura ambiente. Filtrou-se a mistura, evaporou-se o solvén te dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (300 ml) e filtrou-se de novo. 0 filtrado foi lavado com uma solução de carbonato de sódio a pH 11, a fase aquosa foi reextraída com acetato de etilo (3 x 200 ml) e as fases orgânicas combinadas, secas e evaporadas até se obter um óleo, 19,6 g. Este foi dissolvido em metanol (225 ml) e HC1 a 10$ (50 ml) e hidrogenado a 40 psi num aparelho Parr sobre 2,6 g de catalisador de Pd/C a 10$, durante 16 horas. Removeu-se o catalisador por filtração, evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em água (300 ml) e clorofórmio (300 ml), tornou-se a mistura básica, pH 10, com carbonato de sódio 2h, saturou-se eor UaCl, agitou-se e separou-se. A fase aquosa foi extraída com clorofórmio (3 x 250 ml) eri acetato de etilo (2 x 250 ml) e as fases orgânicas foram combinadas, secas e evanoradas até se obter um sólido oleoso amarelo, 10,3 g. T?ste foi dissolvido em 100 ml de metanol e 100 ml de isopropanol e acidificado com HC1 gasoso. Recolheu-se o sólido por filtração, re cri st aliso u-se en etanol absoluto (100 ml) e se. cou-se sob vácuo a 80' 0 durante 3 dias para proporcionar 6,13 g de di-hidrocloreto de 2-amino-IT-/*!- (2-piridinil )-2-fenilet il _/ acetamida, p.f. 148-151°C
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IR 2868 (48 ALT 02)
Exemplo 2
Preparação de di~hidrocloreto de (23)-2-amino-h-g'~'l-(2-piridlnil)-2-feniletil^propanamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo N-CBÍ-glicina por NCBZ-L-alarina prepara-se o correspondente di-hidrocloreto de (2S)-2-amino-N-/” l-(2-piridinil)-2-feniletil j^propanamida, p.f. 192-195°C.
Exemplo 3 Preparação de di-hidrocloreto de 2-( met ilamino)-N-/“!-(2-piridinil)-2-feniletilyacetamida
A uma solução agitada de l-(2-piridinil)-2-feniletilamina. 2H01 (15,0 g, 0,055 mol) em clorofórmio (175 ml) a 0°C sob azoto, adicionou-se triotilamina (33,39 g 0,33 mol) e em seguida, gota a gota, uma solução de cloreto de cloroacetilo em 20 ml de clorofórmio e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. A reacção não estava completa em TLC, e portanto adicionou-se mais 2 g de cloreto de cloroacetilo e 25 ml de trietilamina e a agitação continuou durante 60 horas. A mistura foi vertida em 300 ml de água e 300 ml de clorofórmio, a solução foi tornada básica, pH 9, com bicarbonato de sódio IN, agitada e as fases separadas, A fase aquosa foi extraída com 3 x 250 ml de .clorofórmio e 2 x 250 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas e evaporadas até se obter um óleo castanho, 17,8 g.
Este óleo (17,8 g, 0,065 mol) foi dissolvido em clorofórmio (233 ml) e metanol (583 ml), arrefecido a 0°C e tratado com monometilamina (58 ml) e agitado durante 20 horas. Adicionou-se mais 40 ml de monometilamina e agitou-se a cerca de 20 C durante 20 horas. Verificou-se por aná lise de TLC que a reacção estava completa, 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em 300 ml de água e 203 ml de clorofórmio. À mistura foi tornada básica, pH 11, com NaOH a 25%, agitada e as fases separadas. A fase aquosa foi
89S
IR 2883 (48 ALT 02) .j ,r b.j -;,V i^Líí’1·
extraída com clorofórmio (2 x 350 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, descoradas com carvão activado, secas e evaporadas até se obter um óleo castanho claro, 12,4 g, Este óleo foi purificado por cromatografia numa 500 HPI.0 Prep em silica gel, eluindo com metanol a 2// /clorofórmio. As fracções puras foram combinadas e evaporadas para darem 7,3 g de um óleo amarelo. Este óleo foi dissolvido em 100 ml de acetato de etilo e acidificado com H01. gasoso. 0 sal sólido resultante foi recolhido por filtração, recristalizado em isopropanol/metanol (100 ml) e seco no vácuo para dar di-hidrocloreto de 2-(metilamino)-N-/* l-(2-piridinil)-2-feniletil_/acetamida sob a forma de um sólido bran co, p.f. 215-221°0.
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos acima e substituindo monometilamina por ciclopropilamina pode preparar-se a correspondente 2-(ciclopropilamino) -N-/~ l-(2-piridini.l)-2-feniletil Jacetamida.
Exemplo 4
Preparação de di-hidrocloreto de 2-(butilamino)-N-Z*l-(2-pi ridinil)-2-feniletil 7acetamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 3 e substituindo monoetilamina por n-butilamina prepara-se o correspondente di-hidrocloreto de 2-(butilamino)-N-Z” l-( 2-piridinil) -2-feniletil yacetamida, p.f. 250-252°C.
Exemplo 5
Preparação de di-hidrocloreto de 2-amino-TI-/' l-(3-piridinil)-2-feniletil 7acetamitía
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo l-(2-piridinil)-2-fen ile ti lamina por l-(3-piridinil)-2-feniletilamina prepara-se o correspondente di-hidrocloreto de 2-am.ino-U”/~l~( 3-piridinil)-2-feniletil_7acetamida, p.f. 169-173°C.
Exemplo 6
-· -δ6 898
IR 2883 (48 ALT 02)
Preparação de hidrato de di-bídrocloreto de 2-amino1-(4-piridinil) -2-fenilet il facetam ί 1 a
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo l-( 2-piridinil)-2-feniletilamina por l-(4-piridinil)-2-feniletilamina prepara-se o correspondente hidrato de di-hidrocloreto de 2-amino-N-/~ l-(4-piridinil)-2-feniletil Jacetamida, p.f. lõ&“169°-3.
Exemplo 7
Preparação de maleato de 2-(buti lamino )-N-Z~ l-(4-piridinil)-2-feniIetil 7acetamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 3 e substituindo l-(2-piridinil)-2-feniletilamina por l-(4-piridinil)-2-feniletilainina e metilamina por n-but ilamina e cloreto de hidrogénio por ácido maleico, respectivamente, prepara-se o correspondente maleato de 2-(butilamino)-N-Z* l-(4-piridinil) -2-feniletil /acetamida, p.f. 145-14S°C.
Exemplo 6
tamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo l-(2-piridinil)-2-feniletilamina oor l-fenil-2-(2-piridinil)etilamina prepara-
-se a correspondente 2-a£iino-ÀT-/ acetamida, p.f. 75-77°C.
l-fenil-2-(2-piridinil)et il/
Exemplo 9
Preparação de 2-amino-N-/^1-feni1-2-(3-piridinil)etil /acetamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo l-(2-piridinil)-2-fe niletilamina por l-fenil-2-(3-piridinil)etilamina obtêm-se a correspondente 2-amino-N-Z*l-fenil-£-(3-piridiníl)etilJ
898
IR 2883 (48 ALT 02)
-15acetamida, p.f. 93,5-94,5°C.
Exemplo 10
Preparação de 2-amino-N-/ 1-fení1-2-(4-pirídinil)etil/ace tamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo l-(2-piridinil)-2-feniletilamina por l-fenil-2-(4-piridinil)etílamina obtém-se a correspondente 2-amino-N-Z l-fenil-2-(4-piridinil)etilJ acetamida p.f. 145-147°0.
Exemplo 11
Preparação de 2-(dialquilamino) -W-/* l-(2-piridinil)-2-fenil etil /acetamidas
Por orocedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 3 e substituindo monometilamina por dimetilamina ou dietilamina podem preparar-se, respectivamente os correspondentes 2-(dimetilamino)-N-/ l-(2-piridinil) -2-feniletil /acetamida ou 2-(dietilamino) -N-/’ l-( 2-pi ridinil)-2-feniletil /acetamida.
Exemplo 12
Preparação de 2-(azaciclo)-N-/ l-( 2-piridinil)-2-feniletil / acetamidas
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 3 e substituindo monometilamina por pirrolidina, piperidina ou morfolina podem preparar-se, res pectivamente , as correspondentes 2-(1-pirrolidinil)-N-/ 1-(2-piridinil)-2-feniletil/acetamida, 2-( 1-piperidinil)- N-/ l-( 2-piridinil)-2-feniletil/acetamida ou 2-(4-morfolinil)-N-/~1—(2-piridinil)-2-feniletil /acetamida.
Exemplo 13
Preparaçãode 2-amino-N-metil-N-/~l-(3-plridinil)-2-feniletil /acetamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo i-(2-piridinil)-2-feniletilamina por N-metil-l-(3-piridinil)-2-feniletila^ina
898
IR 2883 (48 ALT 02) M . · . .... ......
-16pode preparar-se a correspondente 2-amino-Γ-metil-N-/’ 1-(3-piridinil)-2-feniletil_7acetamida.
818
IR 2883 (48 ALT 02)
Claims (2)
1 ύ (4) e em seguida remov-r os grupos protectores X, por hidrogenação catalítica para o gruno CBZ ou por tratamento com um ácido oara o grupo BOC, para proporcionar os compostos de fórmula geral (1); ou
B - fazer reagir uma amina de fórmula geral (2) com um derivado activado de ácido com dois carbonos que con tem um grupo que se despede, alfa em relação ao carbonilo. na presença de um aceitador de ácido, para produzir o corre^ pondente derivado 2-cloroacetamida de fórmula geral (5):
7-CHo-C-M-C-C-Ul
I I I H KL R3 (5) e em seguida fazer reagir directamente esse intermediário com amoníaco ou aminas como monoalquilaminas Cq-Cq, dialqui laminas CP-Cg, ciclopropilamina, pirroiidina, piperidina ou morfolina num soivente tal como um alcanol inferior ou num solvente clorado ou suas misturas para proporcionar os correspondentes comoostos de fórmula (1) e depois, facultativa mente, formar sais de adição de ácido, farmaceuticamente aeeitáveis, com ácidos orgânicos ou inorgânicos adequados.
2^. - Processo de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado oor se preparar os seguintes compostos:
di-hidrocloreto de 2-amino-N-/' l-(2-piridinil)-2-feniletilVacetamida, di-hidrocloreto de ( 23)-2-amino-N-/ l-(2-piridinil)-2-feniletil_7nrooanamida,
66 898
IR 2883 (48 ALT 02)
-19di-hidrocloreto de 2-(metilamino)-N-/l-(2-piridinil) -2-feniletil _/acetamida, di-hidrocloreto de 2-(butilamino)-N-/ l-(2-piridinil)-2-feniletil_7acetamída, di-hidrocloreto de 2-amino-N-/l-(3-piridinil)-2feniletíl_/acetamida, hidrato de di-hidrocloreto de 2-amino-NT-/‘l-( 4-piridinil)-2-feniletil_/acetamida, maleato de 2-(butilamino)-N-/~l-(4-piridinil)-2-fenilet il_7acetamida,
2-amino-lT-Z' l-fenil-2-( 2-piridinil) etil ./acetami
2-amino-N-Z*’ l-fenil-2-( 3-piridinil) etil_7acetamida e
2-amino-N-/' l-fenil-2-(4-piridinil)etil ./acetami-
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