MXPA01006061A - Derivados de etilamida de piperazina con actividad del receptor 5-ht1a - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la fórmula (I) sonútiles para el tratamiento de un desorden del sistema nervioso central que incluyen la ansiedad, depresión, pánico, adicción al alcohol y drogas, disfunción sexual, desórdenes del sueño, migraña, obesidad, desórdenes de cognición y enfermedades neurodegenerativas.

Description

DERIVADOS DE ETILAMIDA DE PIPERAZINA CON ACTIVIDAD DEL RECEPTOR 5-HT1A Antecedentes de la Invención La patente norteamericana No. 5,126,346 y divisiones de la misma describen compuestos de (1-naftil)-4-alquilpiperazina descritos como ligandos agonistas y antagonistas del receptor 5-HT1A que disminuyen la presión sanguínea arterial y la frecuencia cardiaca. El documento ES 2027898 describe derivados de (2-metoxifenil) piperazina con actividad hacia el receptor 5-HT1A los cuales son derivados de amida secundaria y amina secundaria.

Breve Descripción de la Invención De acuerdo con esta invención se proporcionan nuevos derivados de etila ida de piperazina los cuales son agonistas y antagonistas del subtipo del receptor 5HT1A. En virtud de su alta afinidad de unión hacia el receptor 5HT1A, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central (SNC) tales como depresión, ansiedad, pánico, desorden obsesivo-compulsivo (DOC) , desórdenes del sueño, disfunción sexual, adicción al alcohol y drogas, aumento de REF: 129852 cognición, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, obesidad y migraña. Los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula general (1) , (1) en la cual: Ri es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R2 es cicloalquilo, alquilo o N(R4R5); R3 es arilo o heteroarilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, o tomados conjuntamente R y R5 forman un heterocicloalquilo; con la condición que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno; A es (CH2)m; m es un número entero de 1 a 4; y n es un número entero de 1 a 3; o una sal farmacéutica de los mismos. En las modalidades preferidas de la presente invención Rx es arilo, R2 es cicloalquilo y R3 es fenilo.

"Alquilo", como se utiliza en la presente, significa una cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo. "Alcoxi", como se utiliza en la presente, significa un grupo alquil-0 en el cual el grupo alquilo es como se describe previamente. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y t-butoxi . "Arilo", como se utiliza en la presente, significa un anillo aromático mono o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los anillos monocíclicos tienen preferiblemente 6 miembros y los anillos bicíclicos tienen preferiblemente estructuras de anillo de 8, 9 o 10 miembros. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo y naftilo. En algunas modalidades preferidas el arilo es fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo. El grupo arilo puede ser sustituido con uno o más sustituyentes. Los grupos arilo sustituidos tienen preferiblemente uno a tres sustituyentes . "Cicloalquilo", como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo monocíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. En algunas modalidades preferidas, cicloalquilo puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes. "Heterocicloalquilo", como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo monocíclico que tiene de 3 a 8 miembros que incluye de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. En algunas modalidades preferidas, el heterocicloalquilo puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes. Halógeno, como se utiliza en la presente, significa flúor, cloro, yodo y bromo. "Heteroarilo" significa un anillo aromático mono o bicíclico de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. Los anillos monocíclicos tienen preferiblemente 5 o 6 miembros y los anillos bicíclicos tienen preferiblemente estructuras de anillo de 8, 9 o 10 miembros. Los heteroarilos ejemplares incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo y benzodioxanilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen tienilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo y benzodioxanilo. Los grupos heteroarilo que incluyen 3-tienilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, indol-4-ilo y benzodioxan-5-ilo son más preferidos. El grupo heteroarilo puede ser sustituido con uno o más sustituyentes. Los grupos heteroarilo sustituidos tienen preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen, a menos que se indique de otra manera, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, amido, nitro, alquilamino, alquilamido, perhaloalquilo, carboxialquilo, carboxi, carbamida, dialquilamino y arilo. El número de carbonos se refiere al número de carbonos en la cadena principal de carbono y no incluye átomos de carbono que ocurren en los sustituyentes tales como sustituyentes de alquilo o alcoxi. Donde se utilizan los términos en combinación, se aplica la definición para cada parte individual de la combinación a menos que se defina de otra manera. Por ejemplo, alquilcicloalquilo significa un grupo alquilcicloalquilo en el cual alquilo y cicloalquilo son como se describen previamente. Las sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácido las cuales se pueden formar de un compuesto de la fórmula general anterior y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-tolueno sulfónico, metano sulfónico y similares.

Los compuestos de esta invención contienen un centro quiral, que proporciona diversas formas estereoisoméricas de los compuestos tales como mezclas racémicas así como también los isómeros ópticos individuales. Los isómeros individuales se pueden preparar directamente o mediante la síntesis asimétrica o estereoespecífica o mediante la separación convencional de los isómeros ópticos de la mezcla racémica. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por aquellos de experiencia en la técnica de la síntesis orgánica empleando métodos convencionales los cuales utilizan reactivos y materiales de inicio fácilmente disponibles. Por ejemplo, la reacción de arilpiperazinas conocidas (A) con cloroacetonitrilo y la reducción subsecuente con hidruro de litio aluminio proporciona los derivados de (4-aril) piperazina-1-etilamina (B) conocidos y nuevos. El tratamiento con cloruros de ácido proporciona la amida subsecuente (C) , la cual se puede reducir a la amina (D) mediante la acción de agentes reductores tales como hidruro de litio aluminio o borano. La amina (D) entonces puede ser acilada nuevamente para proporcionar los compuestos requeridos (1) de la presente invención.

B (1) Los siguientes ejemplos específicos, no limitantes se incluyen para ilustrar los procedimientos sintéticos utilizados para preparar los compuestos de la fórmula 1. En estos ejemplos, todos los productos químicos y los productos intermedios son ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante procedimientos normales encontrados en la literatura o son conocidos para aquellos de experiencia en la técnica de la síntesis orgánica. Se describen varias modalidades preferidas para ilustrar la invención. Sin embargo, se debe entender que la invención no se propone que sea limitada a las modalidades específicas .

Compuesto 1 N-{2- [4- (2-Metoxi-fßnil) -piperazin-1-il] -ßtil} -benzamida Se adicionó gota a gota cloruro de benzoilo (0.30 g, 2.12 mmoles) a 0°C a una solución de 1- (2-aminoetil) -4- (2-metoxifenil) piperazina (0.5 g, 2.12 mmoles) y trietilamina (2 equivalentes, 4.24 mmoles) en diclorometano (20 mL) , y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 16 horas. La solución se evaporó, se adicionó agua (50 mL) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 mL) . Las sustancias orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 L) , salmuera (25 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la concentración al vacío dieron un sólido blanco (0.66 g, rendimiento del 94%). El tratamiento de la amida con una solución etanólica de ácido fumárico dio la sal del compuesto del título como un sólido color blanco, p.f. 136-138°C. Análisis Elemental para: C20H25N3O2 0.5CH4040.75H2O Calculado: C, 64.29; H, 6.99; N, 10.22 Encontrado: C, 64.08; H, 6.88; N, 10.04 Compuesto 2 Bencil- {2- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etil} -amida de ácido ciclohexanocarboxílico Una solución de la amida (0.279 g, 0.82 mmoles) del ejemplo 1 en THF (3 mL) se trató con la adición gota a gota de BH3 1M-THF (3 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La solución se enfrió a 0°C, y el reactivo de borano en exceso se destruyó mediante la adición cuidadosa de 2N-HC1. Después de la agitación durante 2 horas, la solución se hizo básica con 2N-NaOH y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) . Las sustancias orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 mL) , salmuera (25 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la concentración in vacuo dieron la amina requerida como un aceite color amarillo claro (0.23 g, rendimiento del 88%). Se adicionó cloruro de ciclohexanocarbonilo (0.11 g, 0.75 mmoles) a una solución de CH2C12 (10 mL) de la amina (0.23 g, 0.71 mmoles) y trietilamina (0.2 mL) . Después de la agitación durante 16 horas, el solvente se evaporó, se adicionó agua (25 mL) y el producto se extrajo en EtOAc (3 x 20 mL) , las sustancias orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL) , salmuera (20 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y la concentración dieron un aceite viscoso color amarillo (0.29 g) el cual se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice con evaporación instantánea para dar el producto requerido (0.24 g, rendimiento del 80%). Una solución etanólica de la amida se trató con una solución etanólica de ácido fumárico (1 eq) para dar la sal de fumarato del compuesto del título como un sólido color blanco. p.f. 144-146°C Análisis Elemental para : C2 H3 N302 1 . 0C H O4 Calculado : C, 67 . 49 ; H, 7 . 49 ; N, 7 . 62 Encontrado: C, 67.50; H, 7.49; N, 7.63 Compuesto 3 {2- [4- (2-Metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etil}-amida de ácido naftalen-1-carboxilico Se adicionó gota a gota cloruro de 1-naftoilo (0.40 g, 2.12 mmoles) a 0°C a una solución de l-(2-aminoetil) -4- (2-metoxifenil) piperazina (0.5 g, 2.12 mmoles) y trietilamina (2 equivalentes, 4.24 mmoles) en diclorometano (20 mL) , y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 16 horas. La solución se evaporó, se adicionó agua (50 L) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 mL) . Las sustancias orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 mL) , salmuera (25 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la concentración al vacío dieron un sólido blanco (0.52 g, rendimiento del 65%). El tratamiento de la amida con una solución etanólica de ácido fumárico dio la sal del compuesto del título como un sólido color blanco, p.f. 136-138°C. Análisis Elemental para: C2H27N302 0.5C4H4O40.5H20 Calculado: C, 68.40; H, 6.62; N, 9.20 Encontrado: C, 68.34; H, 6.82; N, 9.08 Compuesto 4 {2- [4- (2-Metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etil}-naf alen-1- ilmetil-amida de ácido ciclohexanocarboxilico Una solución de la amida (0.473 g, 1.21 mmoles) del ejemplo 3 en THF (7 mL) se trató con la adición gota a gota de BH3 1M-THF (5 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La solución se enfrió a 0°C, y el reactivo de borano en exceso se destruyó mediante la adición cuidadosa de 2N-HC1.

Después de la agitación durante 2 horas, la solución se hizo básica con 2N-NaOH y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) . Las sustancias orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 mL) , salmuera (25 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la concentración in vacuo dieron la amina requerida como un aceite color amarillo claro (0.14 g, rendimiento del 31%). Se adicionó cloruro de ciclohexanocarbonilo (0.055 g, 0.37 mmoles) a una solución de CH2C12 (7 mL) de la amina (0.14 g, 0.37 mmoles) y trietilamina (0.1 mL) . Después de la agitación durante 16 horas, el solvente se evaporó, se adicionó agua (25 mL) y el producto se extrajo en EtOAc (3 x 20 mL) , las sustancias orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL) , salmuera (20 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y la concentración dieron un aceite viscoso color amarillo (0.29 g) el cual se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice con evaporación instantánea para dar el producto requerido (0.1 g, rendimiento del 55%) . Una solución etanólica de la amida se trató con una solución etanólica de ácido fumárico (1 eq) para dar la sal de fumarato del compuesto del título como un sólido color blanco, p.f. 204-206°C Análisis Elemental para: C3?H3gN302 1.0CH4O4 Calculado: C, 69.86; H, 7.20; N, 6.98 Encontrado: C, 69.49; H, 7.21; N, 6.85 Compuesto 5 {2- [4- (2-Metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etil}-amida de ácido naf alen-2-carboxílico Se adicionó gota a gota cloruro de N-naftoilo (0.40 g, 2.12 mmoles) a 0°C a una solución de l-(2-aminoetil) -4- (2-metoxifenil) piperazina (0.5 g, 2.12 mmoles) y trietilamina (2 equivalentes, 4.24 mmoles) en diclorometano (10 mL) , y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 16 horas. La solución se evaporó, se adicionó agua (50 mL) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x mL) . Las sustancias orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 mL) , salmuera (25 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la concentración al vacío dieron un sólido blanco (0.46 g, rendimiento del 57%). El tratamiento de la amida con una solución etanólica de ácido fumárico dio la sal del compuesto del título como un sólido color blanco, p.f. 136-138°C. Análisis Elemental para: C24H27N302 0.5C4H4041.0H2O Calculado: C, 67.08; H, 6.71; N, 9.03 Encontrado: C, 67.29; H, 6.51; N, 8.92 Compuesto 6 {2- [4- (2-Metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etil}-na talen-2- ilmetil-amida de ácido ciclohexanocarboxilico Una solución de la amida (0.406 g, 1.04 mmoles) del ejemplo 5 en THF (6 mL) se trató con la adición gota a gota de BH3 1M-THF (4 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La solución se enfrió a 0°C, y el reactivo de borano en exceso se destruyó mediante la adición cuidadosa de 2N-HC1. Después de la agitación durante 2 horas, la solución se hizo básica con 2N-NaOH y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) . Las sustancias orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 mL) , salmuera (25 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la concentración in vacuo dieron la amina requerida como un aceite color amarillo claro (0.32 g, rendimiento del 82%). Se adicionó cloruro de ciclohexanocarbonilo (0.125 g, 0.85 mmoles) a una solución de CH2C12 (10 mL) de la amina (0.32 g, 0.85 mmoles) y trietilamina (0.25 mL) . Después de la agitación durante 16 horas, el solvente se evaporó, se adicionó agua (25 mL) y el producto se extrajo en EtOAc (3 x 20 mL) , las sustancias orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL) , salmuera (20 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y la concentración dieron un aceite viscoso color amarillo (0.29 g) el cual se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice con evaporación instantánea para dar el producto requerido (0.19 g, rendimiento del 46%). Una solución etanólica de la amida se trató con una solución etanólica de ácido fumárico (0.5 eq) para dar la sal de fumarato del compuesto del título como un sólido color blanco. p.f. 141-143°C Análisis Elemental para : C3?H39N302 0 . 5C H4O4 Calculado : C, 72 . 88 ; H, 7 . 76; N, 8 . 04 Encontrado: C, 72.90; H, 7.60; N, 7.73 Compuesto 7 N-{2- [4- (2-Metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etil} }--33-- enil- propionamida Se adicionó gota a gota cloruro de hidrocinamoilo (0.357 g, 2.12 mmoles) a 0°C a una solución de l-(2-aminoetil) -4- (2-metoxifenil) piperazina (0.5 g, 2.12 mmoles) y trietilamina (2 equivalentes, 4.24 mmoles) en diclorometano (20 mL) , y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 16 horas. La solución se evaporó, se adicionó agua (50 mL) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 mL) . Las sustancias orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 mL) , salmuera (25 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la concentración al vacío dieron un sólido blanco (0.41 g, rendimiento del 53%). El tratamiento de la amida con una solución etanólica de ácido fumárico dio la sal del compuesto del título como un sólido color blanco, p.f. 107-108°C. Análisis Elemental para: C22H29N302 0.5CH4O 1.0H2O Calculado: C, 64.99; H, 7.50; N, 9.47 Encontrado: C, 64.80; H, 7.11; N, 9.22 Compuesto 8 {2- [4- (2-Metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etil}- (3-fenil- propil) -amida de ácido ciclohexanocarboxilico Una solución de la amida (0.36 g, 0.979 mmoles) del ejemplo 7 en THF (5 mL) se trató con la adición gota a gota de BH3 1M-THF (4 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La solución se enfrió a 0°C, y el reactivo de borano en exceso se destruyó mediante la adición cuidadosa de 2N-HC1. Después de la agitación durante 2 horas, la solución se hizo básica con 2N-NaOH y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) . Las sustancias orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 mL) , salmuera (25 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la concentración in vacuo dieron la amina requerida como un aceite color amarillo claro (0.18 g, rendimiento del 52%). Se adicionó cloruro de ciclohexanocarbonilo (0.075 g, 0.50 mmoles) a una solución de CH2C12 (7 mL) de la amina (0.18 g, 0.50 mmoles) y trietilamina (0.15 mL) . Después de la agitación durante 16 horas, el solvente se evaporó, se adicionó agua (25 mL) y el producto se extrajo en EtOAc (3 x 20 mL) , las sustancias orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL) , salmuera (20 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y la concentración dieron un aceite viscoso color amarillo (0.29 g) el cual se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice con evaporación instantánea para dar el producto requerido (0.15 g, rendimiento del 65%). Una solución etanólica de la amida se trató con una solución etanólica de ácido fumárico (0.5 eq) para dar la sal de fumarato del compuesto del título como un sólido color amarillo pálido. Análisis Elemental para: C29H4? 302 1.0C4HO4 Calculado: C, 69.01; H, 7.67; N, 7.10 Encontrado: C, 69.17; H, 7.86; N, 7.39 p.f. 103-105°C Los compuestos de la presente invención se unen con una afinidad muy alta al receptor 5-HT1A y consecuentemente, éstos son útiles para el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central tales como depresión, ansiedad y pánico, así como también problemas de atención secundaria tales como desórdenes del sueño y disfunción sexual. Los compuestos de la presente invención también son útiles para otros desórdenes del sistema nervioso central que incluyen la adicción al alcohol y drogas, obesidad y migraña. El aumento de cognición se puede lograr mediante el uso de compuestos de la presente invención y pueden ser tratadas enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.

Ensayo de Unión del Receptor 5-HT1A La alta afinidad por el receptor 5-HT?A de serotonina se estableció al someter a prueba la capacidad de los compuestos para desplazar la unión [3H] 8-OH-DPAT en las células CHO establemente transfectadas con el receptor 5HT1A de humano. Las células CHO establemente transfectadas se cultivan en DMEM que contiene 10% de FBS inactivado con calor y aminoácidos no esenciales. Las células se quitaron raspando de la placa, se transfirieron a tubos de centrífuga y se lavaron dos veces por centrifugación (2000 rpm durante 10 minutos, 4°C) en solución amortiguadora (Tris 50 mM, pH 7.5). Las pelotillas resultantes son prerroteadas y colocadas a -80°C. En el día del ensayo, las células se descongelaron en hielo y se resuspenden en solución amortiguadora. El ensayo de unión se realiza en una placa de microtítulo de 96 pocilios en un volumen total de 250 µL. La unión no específica se determina en la presencia de 5-HT 10 mM, la concentración de ligando final es 1.5 nM. Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se determina mediante la adición de solución amortiguadora enfriada con hielo y la filtración rápida a través de un filtro GF/B pre-remojado durante 30 minutos en PEÍ 0.5%. Los compuestos se prueban inicialmente en un ensayo de punto individual para determinar el porcentaje de inhibición a l, 0.1 y 0.01 mM, y se determinan los valores Ki para los compuestos activos.

Ensayo de Actividad Intrínseca del Receptor 5-HT1A La actividad intrínseca de los compuestos de la presente invención se estableció al someter a prueba la capacidad de los compuestos reclamados para invertir la estimulación del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en células CHO establemente transfectadas con el receptor 5-HT1A de humano. Las células CHO establemente transfectadas se cultivaron en DMEM que contenía FBS inactivado con calor 10% y aminoácidos no esenciales. Las células se colocaron en placas a una densidad de ? x 106 células por pocilio en una placa de 24 pocilios y se incubaron durante 2 días en un incubador de C02. En el segundo día, los medios se reemplazaron con 0.5 mL de solución amortiguadora de tratamiento (DMEM + HEPES 25 mM, teofilina 5 mM, pargilina 10 µM) y se incubaron durante 10 minutos a 37 °C. Los pocilios se trataron con forskolina (concentración final de 1 µM) seguido inmediatamente por el compuesto de prueba (0.1 y 1 µM para la selección inicial) y se incubaron durante 10 minutos adicionales a 37 °C. La reacción se terminó mediante la remoción de los medios y la adición de 0.5 mL de solución amortiguadora del ensayo enfriada con hielo (suministrada en el equipo RÍA) . Las placas se almacenaron a -20 °C antes de la valoración de la formación del cAMP por el RÍA. Se determinan los valores CE5o para los compuestos de prueba activos. Los compuestos mostrados que no tienen actividades agonistas (Emax = 0%) se analizan adicionalmente por su capacidad para invertir la actividad inducida por el agonista. En experimentos separados, se preincubaron 6 concentraciones del antagonista durante 20 minutos antes de la adición del agonista y forskolina. Las células se recolectaron como se describe anteriormente. El equipo de cAMP es suministrado por Amersham y el RÍA se realizó mediante las instrucciones del equipo, y los cálculos de los valores CI5o se realizaron por GraphPad Prism.

Compuesto unión al 5-HT1A cAMP Ki (nM) Emax Compuesto 2 1.8 36% (CE50 = = 4.2 nM) Compuesto 4 26 88% Compuesto 6 1.2 0% (CI5o = = 24 nM) Compuesto 8 20 77% Por lo tanto, los compuestos de la presente invención exhiben alta afinidad por el subtipo del receptor 5-HT1A y exhiben actividad intrínseca manifestada por su capacidad para invertir la estimulación del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) . Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central y se pueden administrar a un paciente que sufre de uno o más de los desórdenes. El tratamiento, como se utiliza en la presente, se refiere al alivio o mejoramiento de síntomas de un desorden particular en un paciente. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar como parte de un régimen de tratamiento que incluye otros agentes los cuales actúan en el sistema nervioso central. En algunas modalidades preferidas, los compuestos de la presente invención son parte de una terapia de combinación que incluye un inhibidor de la recaptación de serotonina. Los inhibidores de la recaptación de serotonina útiles en las terapias de combinación de la presente invención son fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y venlafaxina. Los agentes se pueden administrar al mismo tiempo, donde éstos pueden ser combinados en una forma de dosificación individual o en un tiempo diferente, como los compuestos de la presente invención, mientras que aun son parte del régimen de la terapia de combinación. Los compuestos de la invención se pueden administrar a un paciente ya sea puros o con un portador farmacéutico convencional. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias las cuales también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, rellenadores, agentes deslizantes, auxiliares para la compresión, sustancias aglutinantes o agentes de desintegración de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido el cual está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En las tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen preferentemente hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos se pueden utilizar en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de tanto aceites o grasa farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizadores, emulsionadores, soluciones amortiguadoras, conservadores, dulcificadores, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesadores, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene particularmente aditivos como los anteriores por ejemplo derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetil celulosa de sodio) , alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos por ejemplo glicoles) y sus derivados y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones estériles en forma líquida para la administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas líquidas, las cuales son soluciones o suspensiones estériles, se pueden utilizar mediante, por ejemplo, la inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. La administración oral puede ser una forma de composición ya sea líquida o sólida. Preferiblemente, la composición farmacéutica es una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como tabletas o cápsulas. En tal forma, la composición se sub-divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo: las formas de dosificación unitarias pueden ser composiciones empaquetadas, por ejemplo polvos empaquetados, frasquitos, ampolletas, jeringas pre-rrellenadas o saquitos que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta misma, o ésta puede ser el número apropiado de cualquiera de estas composiciones en forma empaquetada. La dosificación terapéuticamente efectiva para ser utilizada en el tratamiento de una psicosis específica debe ser determinada subjetivamente por el médico o facultativo que atiende. Las variables involucradas incluyen la psicosis específica o estado de ansiedad y el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente. El nuevo método de la invención para tratar las condiciones relacionadas a o que son afectan por el receptor 5-HT1A comprende administrar a animales de sangre caliente, inclusive humanos, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula 1 y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, no tóxicas. Los compuestos se pueden administrar oralmente, rectalmente, parenteralmente, o tópicamente a la piel y mucosa. La dosis diaria usual es dependiente del compuesto específico, método de tratamiento y condición tratada. La dosis diaria usual es 0.01 -1000 mg/Kg para la aplicación tópica, preferiblemente 0.5 - 500 mg/Kg, y 0.1 - 100 mg/Kg para la aplicación parenteral, preferiblemente 0.5 - 50 mg/Kg.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto que tiene la Fórmula (1), (1) caracterizado porque Ri es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R2 es cicloalquilo, alquilo o N(R4Rs); R3 es arilo o heteroarilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilciclo- alquinilo, alquilheterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, o tomados conjuntamente R y R5 forman un heterocicloalquilo; con la condición que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno; A es (CH2)m; m es un número entero de 1 a 4; y n es un número entero de 1 a 3; o una sal farmacéutica del mismo.
2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri y R3 son independientemente fenilo, 2-piridilo, 2-pirimidilo, benzodioxan-5-ilo, indol-4-ilo, 3-tienilo o 1-naftilo.
3. 3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 2, caracterizado porque Ri es fenilo o naftilo, R2 es ciciohexilo y R3 es fenilo.
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es bencil-{2- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etil}-amida de ácido ciclohexanocarboxílico, o una sal farmacéutica de la misma.
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es {2- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etil } -naftalen-1-ilmetil-amida de ácido ciclohexanocarboxílico; o una sal farmacéutica de la misma.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es {2- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etil} -naftalen-2-ilmetil-amida de ácido ciclohexanocarboxílico; o una sal farmacéutica de la misma.
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es {2- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etil}- (3-fenil-propil) -amida de ácido ciclohexanocarboxílico; o una sal farmacéutica de la misma.
8. 8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. 9. Un método para tratar a un paciente que sufre de un desorden del sistema nervioso central asociado con el subtipo del receptor 5-hidroxitriptamina 1A, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (1) , (1) Ri es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R2 es cicloalquilo, alquilo o N(RRs); R3 es arilo o heteroarilo; R4 y Rs son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, o tomados conjuntamente R y R5 forman un heterocicloalquilo; con la condición que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno; A- es (CH2)m; m es un número entero de 1 a 4; y n es un número entero de 1 a 3; o una sal farmacéutica del mismo.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el desorden es depresión, ansiedad o pánico.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el desorden es desorden del sueño o disfunción sexual.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el desorden es la adicción al alcohol y drogas.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el desorden es un desorden de cognición.
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el desorden es una enfermedad neurodegenerativa.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el desorden es migraña.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el desorden es la obesidad.
18. 18. El método de conformidad con la •reivindicación 9, caracterizado porque además comprende la administración de un inhibidor de la recaptación de serotonina.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el inhibidor de la recaptación de serotonina se selecciona del grupo que consiste de fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y venlafaxina.