MXPA01006064A - Derivados de arilpiperidina y aril -1, 2 5, 6-tetrahidropiridinurea que tienen actividad en el receptor 5ht1a - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la fórmula (A) sonútiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central incluyendo la ansiedad, depresión, pánico, adicción al alcohol y a la droga, disfunción sexual, trastornos del sueño, migraña, obesidad, trastornos cognitivos y enfermedades neurodegenerativas.

Description

DERIVADOS DE ARILPIPERIDINA Y ARIL-1 , 2 , 5 , 6-TETRAHIDRO PIRIDINDREA QUE TIENEN ACTIVIDAD EN EL RECEPTOR 5HT1A ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La US 4,882,432 describe carbamatos y ureas de adamantilo y noradamant ilpiperazina con altas afinidades del receptor 5-HT1A. Estos compuestos, asi como también aquellos descritos en la patente de los Estados Unidos número 4,797,489 son útiles para el tratamiento de trastornos del CNS. La EP 661266-A1 describe antagonistas del receptor 5-HT2 de piperidino y piperazino e inhibidores para la agregación de plaquetas en la sangre. La WO 9504042 describe antagonistas de la taquicinina de 4-fenil-4-fenilpropil ( enil ) piperidina para tratar el dolor o inflamación o emesis.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a derivados de arilpiperidinurea y aril-1, 2, 5, 6-tetrahidropiridinurea novedosos . De acuerdo con esta invención, se proporcionan derivados de arilpiperidinurea y aril-1,2, 5, 6-tetrahidropiridinurea novedosos que son antagonistas del subtipo receptor 5HT1A. En virtud de su alta afinidad de enlace al receptor 5HT1A, los REF: 129825 compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (CNS) tal como depresión, ansiedad, pánico, trastornos compulsivo obsesivo (OCD), trastornos del sueño, disfunción sexual, adicción al alcohol y drogas, intensificación de la cognición, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, obesidad y migraña. Los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula general (A) , . en donde : R0 y Ri son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, o tomados juntos R0 y Ri forman un heterocicloalquilo, con la condición de que R0 y Ri no sean ambos hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo o CH2(R5); R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es arilo o heteroarilo; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo; X es hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi ; n es un número entero de 1 a 3; y la linea punteada es un doble enlace opcional, o una sal farmacéutica de los mismos. X es de preferencia halógeno sustituido en las posiciones 4 ó 5, de más preferencia es 4-fluoro o 5-fluoro y de mayor preferencia es 5-fluoro. Cuando R2 es un grupo alquilo, R2 es de preferencia un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono de. cadena recta, R3 es de preferencia un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta. En algunas modalidades preferidas de la presente invención, R0 y Ri son independientemente hidrógeno o cicloalquilo o tomados juntos son heterocicloalquilo . De más preferencia R0 y Ri son independientemente hidrógeno o ciciohexilo o tomados juntos son morfolino. En aún más modalidades preferidas de la presente invención, R0 y Ri son independientemente hidrógeno o ciciohexilo, o tomados juntos son morfolino, X es 5-fluoro, y R4 es fenilo. "Alquilo" como se utiliza en la presente significa una cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de más preferencia de 1 a 5 átomos de carbono. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo. "Alquenilo" como se utiliza en la presente significa un alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etileno y propileno. En algunas modalidades de la presente invención el grupo alquenilo puede ser sustituido. "Alquinilo" como se utiliza en la presente significa un alquilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo y propinilo. En algunas modalidades de la presente invención el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. "Alcoxi" como se utiliza en la presente significa un grupo alquilo-0 en donde el grupo alquilo es como se describió previamente. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y t-butoxi. "Arilo" como se utiliza en la presente significa un anillo aromático mono- o biciclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los anillos monociclicos de preferencia tienen 6 miembros y los anillos biciclicos de preferencia tienen estructuras en el anillo de 8 , 9 6 10 miembros. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo y naftilo. En algunas modalidades preferidas arilo es fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo. En modalidades aún más preferidas arilo es fenilo. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. Los grupos arilo sustituidos de preferencia tienen de uno a tres sustituyentes. "Cicloalquilo" como se utiliza en la presente significa un grupo alquilo monociclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. En algunas modalidades preferidas cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes. "Heterocicloalquilo" como se utiliza en la presente significa un grupo alquilo monociclico que tiene de 3 a 8 miembros que contienen uno o más, y de preferencia uno o dos heteroátomos seleccionados de N y O. Los grupos heterocicloalquilo ejemplares incluyen piperidinilo, piperazinilo y morfolino. En algunas modalidades los grupos heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes. Halógeno, como se utiliza en la presente significa flúor, cloro, yodo y bromo. "Heteroarilo" significa un anillo aromático mono- o biciclico de 5 a 10 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los anillos monocíclicos de preferencia tienen 5 ó 6 miembros y los anillos bicíclicos de preferencia tienen estructuras en el anillo de 8 , 9 ó 10 miembros. Los heteroarilos ejemplares incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo y benzodioxanilo . Los grupos heteroarilo preferidos incluyen tienilo, piridilo, y furilo. Más preferidos son los grupos heteroarilo que incluyen 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo y 3-furilo. El grupo heteroarilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados, a menos que se observe de otra forma, incluyen halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, amido, nitro, alquilamino, alquilamido, perhaloalquilo, carboxialquilo, carboxi, carbamida, dialquila ino y arilo. El número de carbono se refiere al número de carbonos en el esqueleto de carbono y no incluye átomos de carbono que se presentan en los sustituyentes tales como un sustituyente alquilo o alcoxi. Cuando se utilizan los términos en combinación, la definición para cada parte individual de la combinación se aplica a menos que se defina de otra forma. Por ejemplo, alquilcicloalquilo es un grupo alquilo-cicloalquilo en donde el alquilo y cicloalquilo son como se describieron previamente. Las sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácido que pueden ser formadas de un compuesto de la fórmula general anterior y de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-toluensulfónico, metansulfónico y similares. Los compuestos de esta invención contienen un centro quiral, proporcionado por varias formas estereoisoméricas de los compuestos tales como mezclas racémicas así como también los isómeros ópticos individuales. Los isómeros individuales pueden ser preparados directamente o por síntesis asimétrica o estereoespecífica o por separación convencional de isómeros ópticos a partir de la mezcla racémica. Se pueden preparar los compuestos de la presente invención por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica empleando métodos convencionales que utilizan reactivos fácilmente disponibles y materiales de partida. Los compuestos A y las 4- (halo-2-metoxi-fenil ) -piperidinas F o 4- (halo-2-metoxi-fenil ) -1 , 2 , 5 , 6-tetra- hidropiridinas H intermediarias de la presente invención se pueden preparar por métodos convencionales por aquellos expertos en la síntesis orgánica. Por ejemplo, en el Esquema de Reacción I, el intercambio de metal-halógeno de un haluro de arilo B apropiadamente sustituido con una base, tal como butil-litio, forma un carboanión, y el tratamiento de la mezcla resultante con una 4- piperidona C N-protegida produce un alcohol terciario D. Un ejemplo del grupo protector de nitrógeno Rx de la 4-piperidona C es bencilo, que puede ser eliminado por la hidrogenación de D para producir la amina G. La deshidratad ón de G con un ácido, tal como ácido sulfúrico puede proporcionar la 4 - (halo-2-metoxi-f enil ) - 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina H deseada. La deshidratación del alcohol terciario D, la eliminación del grupo protector de nitrógeno, Rx y la hidrogenación del doble enlace pueden producir la 4- (halo-2-metoxi-f enil ) -piperidina F. Los intermediarios 4- (2-metoxif enil ) -piperidina F (X = H) y 1, 2, 3, 6-tetrahidro- - ( 2-metoxif enil ) -piridina H (X = H) des-halo son ambos compuestos conocidos y se pueden preparar por los siguientes procedimientos de la literatura: - Van Wijngaarden Ineke et al., J. Med. Chem., (1988) , 3_1(10), 1934-1940. Perregaard Jens et al., J. Med. Chem., (1995) , 38 ( 11 ) , 1998-2008.

Módica Maria et al., J. Med. Chem., (1997), 40(4), 574-585. Solyom Sandor et al., Heterocycles, (1995), 41 (6) , 1139-1168.

Esquema de Reacción I B D F H El acoplamiento de la 4 - (X-2-met oxi-f enil ) -piperidina F (X es H o halógeno) o la 4- (X-2-metoxi-f enil ) -1, 2 , 5, 6-tetrahidropiridina H (X es H o halógeno) con un aminoácido (I) N-alquilo N-protegido en presencia de reactivos activantes, tales como clorhidrato de 1-( 3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbo-diimida (DAEC) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), 4-metilmorfolina (NMM) forman la amida J (Esquema de Reacción II) . El grupo protector R es del tipo de uretano, de preferencia ter-butiloxicarbonilo que puede ser eliminado por la acción de un ácido. Después de la desprotección, la amida puede ser reducida a una amina M con un reactivo reductor tal como hidruro de litio y aluminio (LAH) o diborano, y subsecuentemente acilado para producir la urea A.

Esquema de Reacción II H K M Los siguientes ejemplos específicos no limitantes se incluyen para ilustrar los procedimientos sintéticos utilizados para la preparación de los compuestos de la fórmula A. En estos ejemplos, todos los químicos e intermediarios son ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos estándar encontrados en la literatura o son conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica .

Intermediario 1 l-Bencil-4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -4- idroxipiperidina ? una solución de 9.8 mi (24 mmoles) de butil-litio (solución en hexano 2.5 M) en dietiléter (20 mi) bajo N2 a -78°C se agregó lentamente 2-bromo-5-fluoroanisol (5.0 g, 24 mmoles) en dietiléter (5 mi) . La mezcla se dejo calentar hasta -50°C. En este punto, se agregó l-bencil-4-piperidona (4.62 g, 24.4 mmoles) en dietiléter (3 mi) . La mezcla resultante se dejó agitar a -50°C por 30 minutos, y luego se calentó a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente por la adición en gotas de solución NH C1 saturado. La mezcla se transfirió luego a un embudo de separación, las capas se separaron y las capas acuosas se extrajeron tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea (elusión con EtOAc-hexanos 7:3) produjo 5.27 g (68%) de l-bencil-4- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -4-hidroxipiperidina como un aceite amarillo.

Intermediario 2 1-Bencil-4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -1,2,5,6- tetrahidropiridina A una solución de l-bencil-4 - ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -4-hidroxipiperidina (1.01 g, 3.20 mmoles) (Intermediario 1) en ácido acético (40 mi) a temperatura ambiente se agregó 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La solución resultante se calentó a reflujo, y la mezcla se agitó por 2 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 mi) y agua (100 mi) . La solución se basificó con solución de NaOH al 50% hasta un pH=10. Las capas se separaron y los materiales orgánicos se lavaron con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron tres veces con EtOAc (50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. Se sometió a cromatografía instantánea (elución con EtOAc-hexano 1:1) para dar 0.62 g (65%) de l-bencil-4- (5-fluoro-2 -metoxi-fenil) -1,2, 5, 6-tetra-hidropiridina como un aceite amarillo.

Intermediario 3 l-Formil-4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -piperidina Se agregó paladio sobre carbono al 10% (0.62 g) a una solución metanólica (20 mi) de 1-bencil-4- ( 5-fluoro-2 -metoxi-fenil ) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina (0.62 g, 2.1 mmoles) (Intermediario 2) . La solución se purgó con N2 por 5 minutos seguido por la adición de gotas de ácido fórmico (2 mi, 88%) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por dos días. La mezcla se filtró a través de celite, y se concentró para producir 0.44 g (90%) de 1-formil-4- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -piperidina como un aceite incoloro. Análisis Elemental para: C?3H?6FNO2«0.09 (C3H7NO) Calculado: C, 65.81; H, 6.80; N, 5.90 Encontrado : C, 65.36; H, 6.87; N, 6.26 Intermediario 4 4- (5-fluoro-2-metoxi-f nil) -piperidina El producto crudo de 1-formil-4- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil) -piperidina (0.80 g, 3.4 mmoles) (Intermediario 3) se disolvió en HCl (16 mi, 0.5 N) y MeOH (5 mi), y la mezcla se llevó a reflujo por 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con NaOH (2.5 N) , y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi) para dar 4- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -piperidina la cual se utilizó directamente sin otra purificación.

Intermediario 5 rer-butiléster de ácido (R) - { l-Bencil-2- [4- (5-fluoro- 2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -2-oxo-etil) -metil- carbámico El producto anterior de 4- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -piperidina (Intermediario 4) se disolvió en N, N-dimetilformamida (10 mi) a 0°C. Se agregó a la solución resultante, 0.70 g (2.5 mmoles) de ácido 2-[N-metil-N- (ter-butoxicarbóni 1 ) -amino ] -3-fenil-propi ónico en una cantidad mínima de DMF, seguido por clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-e tilcarbodiimida (DAEC) (0.48 g, 2.5 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (0.41 g, 2.5 mmoles) y 4-metilmorfolina (NMM) (0.37 mi, 3.4 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche (la temperatura de reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente) . La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mi) y EtOAc) (50 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con HCl (ÍN), NaHC03 saturada, y las capas acuosas combinadas se extrajeron tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. Se sometió a cromatografía instantánea, elusión gradiente con EtOAc-hexano 1:4 a EtOAc-hexano 3:7 para producir el ter-but iléster de ácido (R)-{1-bencil-2- [4- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -piperidin-1-il] -2-oxo-etil } -met il-carbámico como un aceite amarillo.

Intermediario 6 Clorhidrato de (2R) -1- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) - piperidin-1-il] -2-metilamino-3-fenil-propan-1-ona El producto anterior de ter-butiléster de ácido (R) - { l-bencil-2- [4- (5-fluoro-2 -metoxi -fenil ) -piperidin-1 -il ] -2-oxo-etil } -me til-carbámico (Intermediario 5) se disolvió en HCl 4M/dioxano (10 mi) y la solución resultante se llevó a reflujo. Después de agitar durante la noche, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó para proporcionar 0.38 g (22% para las tres etapas) del producto del título.

Intermediario 7 { (IR) -l-Bßncil-2- [4- (5-fluoro-2 -metoxi-fenil) - piperidin-1-il] -etil} -metil-amina A una mezcla de clorhidrato de (2R) -1- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -piperidin-1-il ] -2-met il-amino-3-fenil-propan-1-ona (0.38 g, 0.93 mmoles) (Intermediario 6) en tetrahidrofurano (20 mi) a 0°C bajo una atmósfera de N2 se agregó trietilamina (0.14 mi, 1.0 mmoles), seguido por la adición de gotas de hidruro de litio y aluminio (1.9 mi, 1.9 mmoles, solución 1 M en THF). Después de la adición, se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. La reacción se enfrió rápidamente por la adición lenta de una solución de NH4C1 saturado y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. La solución se concentró para producir el compuesto del título como un aceite amarillo y se utilizó sin otra purificación.

Intermediario 8 4- (5-Fluoro-2-metoxi- enil) -4-hidroxipiperidina Se colocó en un matraz de fondo redondo a temperatura ambiente con 1.95 g (6.18 mmoles) 1-bencil-4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -4-hidroxipiperidina, (Intermediario 7) MeOH seco (40 mi), y el sistema se purgó con N2 por 5 minutos. A la solución, se agregó 1.95 g de paladio sobre carbono al 10%. El sistema se purgó de nuevo con N2 por 5 minutos seguido por la adición de 2 mi de ácido fórmico (88%). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 por un día. En este punto, se agregó 2 mi adicionales de ácido fórmico (88%). La reacción se continuó por 2.5 días. La mezcla se filtró a través de celite, y se concentró para producir 4- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -4-hidroxipiperidina (0.95 g, 69% de rendimiento) como un aceite amarillo.

Intermediario 9 4- (5-Fluoro-2-metoxi-fenil) -1,2,5, 6-tetrahidropiridina A una solución de 4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -4-hidroxipiperidina (0.56 g, 2.5 mmoles) (Intermediario 8) en ácido acético (20 mi) a temperatura ambiente se agregó 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado y la solución resultante se calentó a reflujo por 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 mi) y agua (50 mi) . La solución se basificó con solución NaOH al 50% hasta un pH=10, las capas separadas y la capa orgánica se lavaron con salmuera (25 mi) . Las capas acuosas combinadas se extrajeron tres veces con EtOAc (3 x 25 mi)), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para producir 0.49 g (95% de rendimiento) de 4- (5-fluoro-2-metoxi -fe il ) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina como un aceite amarillo.

Intermediario 10 Ter-butiléster de ácido (R) -{l-Bencil-2- [4- (5-fluoro- 2-metoxi- enil) -1,2,5, 6-tetrahidropiperidin-l-il] -2- oxo-etil} -metil-carbámico El producto crudo de 4- ( 5-fluoro-2-metoxi-fení 1 ) -1, 2 , 5, 6-tet rahidropiridina (0.49 g, 2.4 mmoles) (Intermediario 9) se disolvió en N, N-dimetilformamida (10 mi) a 0°C, y la solución resultante se trató con ácido 2- [N-met il-N- (ter-butoxicarbonil) -amino] -3-fenil-propiónico (0.73 g, 2.6 mmoles) en una cantidad mínima de DMF, DAEC (0.50 g, 2.6 mmoles), HOBT (0.42 g, 3.1 mmoles) y NMM (0.40 mi, 3.6 mmoles) . La mezcla se agitó durante la noche, y se diluyó con agua (50 mi) y EtOAc (50 mi) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con HCl (ÍN), NaHC03 saturado, y las aguas de lavado acuoso combinado se extrajeron tres veces con EtOAc (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para producir ter-butiléster de ácido ( R) - { l-bencil-2-[4- (5-fluoro-2 -metoxi- fenil ) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-l-il] -2 -oxo-etil } -met il-carbámico como un aceite amarillo .

Intermediario 11 Clorhidrato de (2R) -1- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) - 1,2,5, ß-tetrahidropiridin-l-il] -2-m tilamino-3-f nil- propan-1-ona El producto crudo de (R) - { 1 -bencil-2- [ 4- ( 5-fluoro-2 -metoxi-fenil ) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-l-il] -2-oxo-etil } -metil-carbámico (Intermediario 10) se disolvió en 10 mi de una solución de HCl 4M/dioxano y la mezcla resultante se llevó a reflujo. Después de agitar durante la noche, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el solvente para proporcionar 0.62 g (65% de rendimiento por dos etapas) del producto del título.

Intermediario 12 { (IR) -1-Bencil-2- [4- (5-fluoro-2-metox -fenil) -1,2,3,6- tetrahidropiridin-l-il] -etil} -metil-amina A una mezcla de clorhidrato de ( 2R) -1- [ 4 - ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-l-il] -2-metilamino-3-fenil-propan-1-ona (0.41 g, 1.0 mmoles) (Intermediario 11) en 20 mi de tetrahidrofurano a 0°C bajo N2 se agregó trietilamina (0.14 mi, 1.0 mmoles), seguido por la adición lenta de 1.9 mi (1.9 mmoles) de hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF) . Después de la adición, se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. La reacción se enfrió rápidamente por la adición lenta de una solución de NH4C1 saturado y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. La solución se concentró para producir 0.36 g (100%) de { ( IR) -l-bencil-2- [ 4 - ( 5-fluoro-2 -metoxi -fenil ) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-l-il] -etil } -met il-amina como un aceite amarillo que se utilizó sin otra purificación.

Ejemplo 1 l-{ (IR) -l-Bencil-2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) - piperidin-1-il] -etil} -3-ciclohexil-l-metil-urea Bajo una atmósfera de N2, se enfrió a 0°C una solución de { ( IR) -l-bencil-2- [ 4- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -piperidin-1-il ] -etil } -met il-amina (0.12 g, 0.33 mmoles, descrito como el intermediario 7 anterior) y trietilamina (0.10 mi, 0.74 mmoles) en diclorometano (10 mi) . Se agregó gota a gota isocianato de ciciohexilo (0.050 mi, 0.35 mmoles) y la mezcla resultante se agitó de 0°C a la temperatura ambiente (fusión con hielo) durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (25 mi) y agua (25 mi) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (25 mi) y salmuera. Las agua de lavado orgánico combinado se extrajeron tres veces con EtOAc (25 mi), luego se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. Se sometió a cromatografía instantánea (elución con EtOAc-hexano 7:3) para dar 0.16 g (100% de rendimiento) de l-{ (IR) -l-bencil-2- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -etil}-3-ciclohexil-1-metilurea. Una solución etanólica del producto se calentó a reflujo ligero y se agregó 1 equivalente de ácido fumárico en una solución de alcohol etílico caliente para producir la sal fumarato del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 70-80°C Análisis Elemental para: C29H4oFN302«l .0C4fí O4»l .0H2O Calculado: C, 64.37; H, 7.53; N, 6.82 Encontrado: C, 64.28; H, 7.58; N, 6.96 Ejemplo 2 l-{ (IR) -l-Bencil-2- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) - 1,2,5, 6-tetrahidro-4H-piridin-l-il] -etil} -metil-amida de ácido morfolin-4-carboxilico Bajo una atmósfera de N2, se enfrió a 0°C una solución de { ( IR) -l-bencil-2- [ 4- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-l-il]-etil} -metil-amina (0.17 g, 0.48 mmoles, descrito como el intermediario 12 anterior) y trietilamina (0.15 mi, 1.0 mmoles) en diclorometano (10 mi) . Se agregó cloruro de 4- orfolincarbonilo (0.06 mi, 0.51 mmoles) y la mezcla resultante se agitó de 0°C a la temperatura ambiente (fusión con hielo) durante la noche. El solvente se evaporó para dar un residuo café. La cromatografía instantánea (elución con EtOAc-hexano 7:3) dio 0.17 g (74% de rendimiento) de { ( IR) -l-bencil-2- [ 4- ( 5-fluoro- 2-metoxi-fenil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-piridin-l-il] -etil } -metíl-amida de ácido morfolin-4-carboxí lico . Una solución etanólica del producto se calentó a reflujo ligero y se agregó 1 equivalente de ácido fumárico en una solución de alcohol etílico caliente para producir la sal fumarato del compuesto del título como un sólido blanco. p.f. 70-75°C Análisis Elemental para: C27H34FN3?3*l .0C4H4O4»0.8H2O«0.8 C2H60 Calculado: C, 62.05; H, 6.81; N, 6.88 Encontrado: C, 62.12; H, 6.54; N, 6.67 Ejemplo 3 l-{ (IR) -l-Bencil-2- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) - 1,2,5-, 6-tetrahidro-4H-piridin-l-il3 -etil} -3- ciclohexil-1-metil-urea Bajo una atmósfera de N2, se enfrió a 0°C una solución de { ( IR) -l-bencil-2- [ 4- ( 5-fluoro-2-met oxi- fenil)-l,2,3, 6-tetrahidropiridin-l-il ] -etil } -metil-amina (0.17 g, 0.48 mmoles, descrito como el intermediario 12 anterior) y trietilamina (0.15 mi, 1.0 mmoles) en diclorometano (10 mi) y se agregó gota a gota una solución de isocianato de ciciohexilo (0.070 mi, 0.51 mmoles) . La mezcla resultante se agitó de 0°C a la temperatura ambiente (fusión con hielo) durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (25 mi) y agua (25 mi) . Las capas se separaron y el lavado de materiales orgánicos con agua (25 mi), salmuera (30 mi) y se secaron sobre Na2S04. La filtración y concentración dio el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea (elución con EtOAc) para producir 0.19 g (83% de rendimiento) de 1-{ (lR)-l-bencil-2-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-l,2,5, 6-tetra-hidro-4H-piridin-l-il] -etil} -3-ciclohexil-l-met i 1urea . Una solución etanólica del producto se calentó a reflujo ligero y se agregó 1 equivalente de ácido fumárico en una solución de alcohol etílico caliente para producir la sal fumarato del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 75-80°C Análisis Elemental para: C29H38FN302*1.0C4H4O4*l .0H2O Calculado: C, 64.58; H, 7.23; N, 6.85 Encontrado: C, 64.14; H, 6.09; N, 6.65 Ejemplo 4 l-{ (IR) -1- (Piridin-3-ilmetil) -2- [4- (2-metoxifenil) - piperidin-1 -il] -etil} -3-ciclohexil-ur a Se agregó 4- ( 2-metoxifenil ) piperidina (1.0 g, 4.39 mmoles) a una solución de N-Boc-3 ' - ( 3 ' -piridil ) -D-alanina (1.17 g, 4.39 mmoles), DEAC (0.84 g, 4.39 mmoles) y HOBT (0.77 g, 1.3 eq.) en DMF (20 mi) a 0°C, seguido por la adición de NMM (0.7 mi, 1.5 eq.). La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante la noche a temperatura ambiente, luego se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con HCl 0. ÍN (15 mi), NaHC03 saturado, H20 y finalmente salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró bajo vacío para producir el producto crudo (100%). Este se agitó en HCl 4.0M/dioxano (40 mi) durante la noche y se concentró para producir la sal clorhidrato de amina, a partir de la cual se liberó la base libre por tratamiento con una solución de NaHC03 saturado. La amida de disolvió en THF (50 mi) y la solución resultante se trató con la adición de gotas de BH3, THF (10 equivalentes) y la mezcla se llevó a reflujo por 16 horas. Después de enfriar, la reacción se terminó por la adición de HCl 2N, y después de agitar por ocho horas, la mezcla se concentró in va cuo . Se hizo básica la solución acuosa y el producto se extrajo en EtOAc (3 x 25 mi), los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mi), salmuera, se separaron y secaron sobre Na2S04 anhidro. La filtración y concentración bajo vacío dio el producto requerido (100% de rendimiento). Bajo una atmósfera de N2, se enfrió a 0°C una solución de { ( IR) -1- ( 3-piridil-metil ) -2- [4- (5-fluoro-metoxi fenil ) -piperidin-1-il] -etil} -amina (0.13 g, 0.33 mmoles), y trietilamina (0.10 mi, 0.74 mmoles) en diclorometano (10 mi) . Se agregó gota a gota isocianato de ciciohexilo (0.050 mi, 0.35 mmoles) y la mezcla resultante se agitó de 0°C a la temperatura ambiente (fusión con hielo) durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (25 mi) y agua (25 mi) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (25 mi) y salmuera. Las aguas de lavado- orgánico combinado se extrajeron tres veces con EtOAc (25 mi), luego se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. Se sometió a cromatografía instantánea (elución con EtOAc-hexano 7:3) para dar 0.16 g (100% de rendimiento) de l-{ (IR) -1- (piridin-3-il-metil) -2- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -etil}-3-ciclohexil-urea. Se calentó una solución etanólica del producto a reflujo ligero y se agregó 1 equivalente de ácido fumárico en una solución de alcohol etílico caliente para producir la sal fumarato del compuesto del título como un sólido blanco. Análisis Elemental para: C27H38FN402*1.0C H4O Calculado: C, 65.70; H, 7.47; N, 9.89 Encontrado: C, 65.67; H, 7.40; N, 9.80 Los compuestos de la presente invención enlazados con afinidad muy alta al receptor 5-HT1A y consecuentemente, son útiles para el tratamiento de trastornos primarios del sistema nervioso central tal como depresión, ansiedad y pánico, así como también atender problemas secundarios tales como trastornos del sueño y disfunción sexual. Los compuestos de la presente invención también son útiles para otros trastornos del sistema nervioso central incluyendo la adicción al alcohol y drogas, obesidad y migraña. La intensificación de la cognición se puede lograr por uso de los compuestos de la presente invención y se pueden tratar enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.

Ensayo que Une al Receptor 5-HT1A Se estableció alta afinidad para el receptor -HT?A de serotonina al probar una capacidad de compuestos para desplazar uniones de 8-OH-DPAT [3H] en células CHO establemente transfectadas con el receptor 5HT1A humano. Las células CHO establemente transfectadas están en crecimiento en DMEM que contiene 10% de FBS inactivado caliente y aminoácidos no esenciales. Se rasparon células de la placa, se transfirieron a tubos centrífugos, y se lavaron dos veces por centrifugación (2000 rpm por 10 minutos', 4°C) en amortiguador (Tris 50 mM de pH 7.5) . Los pellets resultantes son de partes alícuotas y se colocaron a -80°C. En el día del ensayo, las células se descongelaron sobre hielo y resuspendieron en amortiguador. El ensayo de enlace se. realizó en una placa microtituladora de 96 pozos a un volumen total de 250 µl . No se determinó enlace especifico en presencia de 5-HT 10 mM, la concentración de ligando final es de 1.5 nM. Después de una incubación por 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se terminó por la adición de un amortiguador enfriado con hielo y la filtración rápida a través de un filtro GF/B premojado por 30 minutos en PEÍ al 0.5%. Los compuestos se probaron inicialmente en un punto de ensayo simple para determinar el por ciento 'de inhibición a 1, 0.1 y 0.01 mM, y los valores Ki se determinaron para los compuestos activos.

Ensayo de la Actividad Intrínseca del Receptor 5-HT1A La actividad intrínseca de los compuestos de la presente invención se establecieron al probar la capacidad de compuestos reclamados para invertir la estimulación de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en células CHO establemente transfectadas con el receptor 5-HT1A humano. Las células CHO establemente transfectadas fueron creciendo en DMÉM que contiene 10% de FBS inactivado caliente y aminoácidos no esenciales. Las células se depositaron a una densidad de ? x 106 células por pozo en una placa de 24 pozos y se incubaron por 2 días en un incubador de C02. En el segundo día, el medio se reemplazo con 0.5 mi de amortiguador de tratamiento (DMEM + HEPES 25 mM, teofilina 5 M, pargilina 10 µM) y se incubaron por 10 minutos a 37°C. Los pozos se trataron con forscolina (concentración final 1 µM) seguido inmediatamente por el compuesto de prueba (0.1 y 1 µM para el tamiz inicial) y se incubó por unos 10 minutos adicionales a 37°C. La reacción se terminó por eliminación del medio y la adición de 0.5 mi del amortiguador de ensayo enfriado con hielo (suministrado en el grupo de RÍA) . Las placas se almacenaron a -20°C antes de valorar la formación de cAMP por RÍA. Los valores de EC50 se determinaron para los compuestos de prueba activos. Los compuestos muestran no tener actividades agonistas (Emax = 0%), son además analizados por su capacidad para invertir la actividad inducida agonista. En experimentos separados, se preincubaron 6 concentraciones de antagonistas por 20 minutos antes de la adición del agonista y la forscolina. Las células se cosecharon como se describió en lo anterior. El grupo de cAMP se suministró por Amersham y la RÍA se realizó como instrucciones por grupo, y los cálculos de IC50 se realizaron por GraphPad Prism.

Compuesto Enlace de 5-HT1A cAMP Ki (nM) Emax IC 50 ( nM) Ejemplo 1 3 . 5 0 % 46 . 9 Ejemplo 2 26 . 6 0 % Ejemplo 3 3 . 5 0 % 12 . 6 Por lo tanto, los compuestos de la presente invención presentan alta afinidad para el subtipo del receptor 5HT1A y presenta actividad intrínseca como se evidencia por su capacidad para invertir la estimulación del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y se pueden administrar a un paciente que sufre de uno o más de los trastornos. El tratamiento, como se utiliza en la presente, se refiere a la mitigación o mejoramiento de síntomas de un trastorno particular en un paciente. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar como parte de un régimen de tratamiento que incluye otros agentes que actúan en el sistema nervioso central. En algunas modalidades preferidas, los compuestos de la presente invención son parte de una terapia de combinación que incluye un inhibidor para la recaptación de serotonina. Los inhibidores de recaptación de serotonina útiles en terapias de combinación de la presente invención son fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y venlafaxina. Los agentes se pueden administrar al mismo tiempo, cuando se pueden combinar en una forma de dosis simple, o en un tiempo diferente, como compuestos de la presente invención, mientras aún son parte del régimen de la terapia de combinación. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente ya sea puro o con un portador de convención farmacéutica. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que puedan también actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubili zadores , agentes de suspensión, agentes de relleno, deslizantes, auxiliares por compresión, agentes aglutinantes o desintegrantes de tableta o un material de encapsulación. En polvos, el portador es un sólido divido finamente que está en mezcla con el ingrediente activo dividido finamente. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades por compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseado. Los polvos y tabletas de preferencia contienen hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetílcelulosa de sodio, ' polivinilpirrolidona, cercas de baja fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos se pueden utilizar para la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizadores, emulsificadores, amortiguadores, preservativos, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral o parenteral incluyen agua (particularmente que contienen aditivos como en lo anterior, por ejemplo derivados de celulosa, de preferencia solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete) . Para la administración parenteral, el portador puede también ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones de forma líquida estéril para la administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles se pueden - utilizar por, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles pueden también ser administradas intravenosamente. La administración oral puede estar ya sea en forma de composición líquida o sólida. De preferencia, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo como tabletas o cápsulas. En tal forma, la composición se sub-divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo: las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo polvos envasados, frasquitos, ampolletas, jeringas prellenadas o sobrecitos que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por. ejemplo, una cápsula o tableta misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma de envase. La dosis terapéuticamente efectiva que se utiliza en el tratamiento de una psicosis específica debe ser determinada subjetivamente por el médico que lo atiende. Las variables implicadas incluyen la psicosis específica o estado de ansiedad y el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente. El método novedoso de la invención para tratar las condiciones relacionadas a o que son afectadas por el receptor 5-HT1A comprende administrar a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula A y sus sales de adición no tóxicas, farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden ser administrados oral, rectal, parenteral o tópicamente a la piel y mucosa. Las dosis diarias usuales es dependiendo del compuesto específico, método de tratamiento y condición tratada. La dosis diaria usual es 0.01 -1000 mg/kg por aplicación oral, de preferencia 0.5 500 mg/kg, y 0.1 - 100 mg/kg por aplicación parenteral, de preferencia 0.5 - 50 mg/kg. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Fórmula (A), caracterizado porque: R0 y Ri son independientemente hidrógeno, alquilo, - cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, o tomados juntos Ro y Rx forman un heterocicloalquilo, con la condición de que Ro y Ri no sean ambos hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo o CH2(R5); R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es arilo o heteroarilo; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo; X es hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo , hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi ; n es un número entero de 1 a 3 ,-y la línea punteada es un doble enlace opcional, o una sal farmacéutica de los mismos.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R0 y Rx tomados juntos son heterocicloalquilo.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R0 y Ri son independientemente hidrógeno o cicloalquilo.

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X es un halógeno en la posición 4 6 5.

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque Ro y Ri son independientemente H o ciciohexilo o tomados juntos son morfolino; X es 5-fluoro; y R4 es fenilo.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-{ (1R)-1-Bencil-2- [4- (5-fluoro-2-metoxi fenil ) -piperidin-1-il] -etil}-3-ciclohexil- 1-metil-urea, o una sal farmacéutica del mismo .

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es { (1R)-1-bencil-2-[4- (5-fluoro-2 -metoxi- fenil) -1,2, 5, 6-tetrahidro- 4H-piridin-l-il ] -etil } -metil-amida de ácido morfolin- 4-carboxí 1 ico, o una sal farmacéutica del mismo.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-{ (1R)-1-Bencil-2- [4- ( 5- fluoro-2 -metoxi fenil) -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-piridin-l-il] -etil } -3-ciclohexil-l-metil-urea, o una sal farmacéutica del mismo.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-{ (IR) -1- (Piridin-3-ilmetil ) -2- [ 4- ( 2 -me toxi fenil ) -piperidin-1-il ] -etil } -3-ciclohexil-urea, o una sal farmacéutica del mismo .

10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable .

11 El uso de un compuesto que tiene la fórmula (A) en donde : Ro y Ri son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, o tomados juntos R0 y Ri forman un heterocicloalquilo, con la condición de que R0 y Ri no sean ambos hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo o CH2(Rs); R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es arilo o heteroarilo; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo; X es hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo , hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi ; n es un número entero de 1 a 3; y la línea punteada es un doble enlace opcional, o una sal farmacéutica de los mismos, para la manufactura de un medicamento, caracterizado porque comprende tratar a un paciente que sufre de un trastorno del sistema nervioso central asociado con el subtipo del receptor 5-hidroxi triptamina-1 a .

12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno es la depresión, ansiedad o pánico.

13. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno es un trastorno del sueño o disfunción sexual.

14. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno es adición a la droga o alcohol.

15. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno es un trastorno cognitivo .

16. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno es una enfermedad neurodegenerativa.

17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer .

18. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno es la migraña.

19. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno es la obesidad.

20. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque además comprende la administración de un inhibidor de recaptación de la serotonina .

21. El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el inhibidor de recaptación de la serotonina se selecciona del grupo que consiste de fluoxetina, fluvoxa ina, paroxetina, sertralina y venlafaxina .