MXPA06004268A - Derivados de n-[fenil(piperidin-2-il)metil]benzamida, su metodo de preparacion y aplicaciones de la misma en terapeutica - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuesto de fórmula general (I) en la que R1 representa bien unátomo de hidrógeno, bien un grupo alquilo, cicloalquilalquilo, fenilalquilo, alquenilo, alquinilo, X representa unátomo de hidrógeno o uno o varios sustituyentes elegidos entre losátomos de halógenos y los grupos trifluorometilo, alquilo y alcoxi, R2 representa un grupo elegido entre los grupos naftalenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, benzotienilo, benzofurilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotriazolilo, bencisotiazolilo, dihidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetrahidroquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinilo (ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE M-. FENIL(PIPERIDIN-2-lL)METIL1BENZAMIDA, SU MÉTODO DE PREPARACIÓN Y APLICACIONES DE LA MISMA EN TERAPÉUTICA Los compuestos de la invención responden a la fórmula general en la que: R<¡ representa bien un átomo de hidrógeno, bien un grupo alquilo C^C? lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor, bien un grupo cicloalquilo C3-C7, bien un grupo cicloalquil C3-C7 -alquilo C1-C3, bien un grupo fenil-alquilo C^Cs opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi, bien un grupo alquenilo C2-C , bien un grupo alquinilo C2-C , X representa un átomo de hidrógeno o uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógenos y los grupos trifluorometilo, alquilo C-?-C4 y alcoxi CÍ -C.4 lineales o ramificados, R2 representa un grupo elegido entre los grupos naftalenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, benzotienilo, benzofurilo, bencimidazolilo, benzotíazolilo, indolilo, isoíndolilo, indazoiiío, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotriazolilo, bencisotiazolilo, dih?droindolilo, pirroiopirid?n?ío, furopiridin?lo, tienopiridinilo, imídazopíridinílo, oxazolopíridmílo, tiazolop r?d?nllo, plrazolop ridinllo, isoxazolopiridfnilo, isorfazoíopírídínilo, tetrahídroquinole íío, tetrahidroisoquinoleinilo, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y ios grupos alquüos C?-C4), alcoxi(C?-C4), tioéilquilos(C-?-C4) o fenilos opcionalmente sustituidos con uno o Maños sustituyerttes elegidos entre los átomos de halógeno y Jos grupos trtfiuorometilo, alquilos{C?-C4) y alcoxi(C?-C4). Los compuestos de la fórmula general (!) pueden existir en forma del racemato treo (1 /?,2R; 1 S,2S) o en forma de enantiómeros (1 R,2R) o (1 S,2S); pueden existir en el estad.?_de bases Ubres o de sales de adición de ácidos. Los compuestos de estructura análoga a la de los compuestos de la invención se describen en la patente US-5254569 como analgésicos , diuréticos, anticonvulsivos, anestésicos, sedativos, cerebroprotectores, por un mecanismo de acción sobre los receptores opiáceos . Otros compuestos de estructura análoga se describen en la solicitud de patente EP-0499995 como antagonistas 5-HT3 útiles en el tratamiento de trastornos psicóticos, de. enfermedades neurológicas, síntomas gástricos, náuseas y vómitos. Los compuestos preferidos de la invención están desprovistos de actividad sobre los receptores opiáceos ó 5-HT3 y presentan una actividad particular como inhibidores específicos de los transportadores de la glicina glytl y/o glyt2. Los compuestos de la fórmula general (1) en la que R-i es diferente de un átomo de hidrógeno se pueden preparar mediante un procedimiento ilustrado por el esquema i siguiente. Esquema 1 Se efectúa un acoplamiento de una amina de la fórmula general (II), en Ja que Rt y X son tal como se definen anteriormente (con Ri diferente de un átomo de hidrógeno) con un ácido activado o un cloruro de ácido de la fórmula general (lil) en Ja que Y representa un grupo OH activado o un átomo de cloro y R2 es tal como se define anteriormente, utilizando los métodos conocidos por el experto en la materia. La diamina de fórmula general (l i) puede prepararse por un procedimiento ilustrado en el esquema 2 que sigue. Se hace reaccionar la amida de Weinreb de la fórmula (IV) con el derivado de fenillitio de la fórmula general (V) , en la que X es tal como se define anteriormente, en un disolvente etéreo como el éter dietílico, entre -30°C y la temperatura ambiente; se obtiene una cetona de la fórmula general (VI) que se reduce a alcohol de configuración treo de la fórmula general (Vi l) con un agente reductor tal como K-Selectride® o L-Selectride® (tri-sec-butil-borohidruto de potasio o de litio) , en un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano, entre -78°C y la temperatura ambiente. El carbamato de la fórmula general (Vil) puede reducirse a continuación a /V-metilaminoalcohol treo de la fórmula general (VIII) por acción de un hidruro mixto tal como el hidruro doble de aluminio y de litio, en un Esquema 2 disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. A continuación, se transforma el alcohol treo de la fórmula general (VI H) en el intermediario treo de la fórmula general (II) en la que R-i representa un grupo metilo, en dos etapas: primero, se transforma la función alcohol en grupo nucleófugo, por ejemplo, un grupo metansulfonato, por acción del cloruro de metílsuífonilo, en un disolvente clorado tal como el diclorometano, y en presencia de una base como la trietilamina, entre 0°C y la temperatura ambiente, y luego se hace reaccionar el grupo nucleó?ugo con amoniaco licuado a -5D?C, en un alcohol tal como etanol, en un medio cerrado tal como un autoclave, entre -50°C y la temperatura ambiente. Se puede igualmente desproteger el carbamato de la fórmula general (Vil) por medio de ?rta base fuerte tai como la potasa acuosa, e un alcohol tal como metanol, para obtener el aminoalcohol treo de la fórmula general (IX) , proceder a continuación a una ? -alquilación por medio de un derivado halogenado de fórmula R-iZ, en la que Ri es tal como se define anteriormente, pero diferente de un átomo de hidrógeno, y Z representa un átomo de halógeno, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, en un disolvente polar tai como ??/V-dimeíiiformamida, entre Ja temperatura ambiente y 100°C. Se trata a continuación el alcohol de la fórmula general (X) así obtenido como se describe a propósito del alcohol de la fórmula general (VIII). Otra variante del procedimiento, ilustrada por el esquema 3 a continuación, puede utilizarse en el caso en el que Ri representa un grupo metilo y X representa un átomo de hidrógeno. Se cuaterniza la piridinaoxima de la fórmula (XI), por ejemplo por acción del trifluorometanosulfonato de metilo, en un disolvente etéreo tal como éter dietílico a temperatura ambiente. Se somete a continuación la sal de piridinio as í obtenida, de fórrnula (XII) a una hidrogenación en atmósfera de hidrógeno, en presencia de una catalizador tal como el óxido de platino, en una mezcla de alcohol y de ácido acuoso tal como etanol y ácido clorhídrico 1 N . Se obtiene la diamina de fórmula general (ll) en la que Ri representa un grupo metilo y X representa un átomo de hidrógeno en forma de una mezcla de dos diastereois?meros treo/erltro 9/1. Se le puede salificar, por ejemplo con ácido oxálico, a continuación purificarla por recristaíizacióp del oxalato formado en una mezcla de alcohol y de un disolvente etéreo tal como metanol y éter díetílico para obtener el diaestereoisómero treo <1 R,2 ; 1 S.2S) puro. Esquema 3 Los compuestos de la fórmula general (I I) en la que R-i representa un átomo de hidrógeno pueden prepararse según el esquema 2, con utilización de un compuesto de la fórmula general (I) en la que R-i representa un grupo fenilmetilo opcionalmente sustituido, a continuación la desprotección del nitrógeno del ciclo de piperidina, por ejemplo con un agente oxidante o con un ácido de Lewis tal como tribromuro de boro, o por hidrogenolisis bien un grupo alquenilo, preferentemente alilo, y desprotección del nitrógeno con un complejo de Pd° para obtener un compuesto de la fórmula general (I) en la que R-i representa un átomo de hidrógeno. Además , los compuestos quirales de la fórmula general (I) correspondientes a los enantiómeros (1 R, 2R) o (1S, 2S) del diaestereolsómero treo pueden obtenerse Igualmente bien por separación de los compuestos racémicos por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) sobre columna quiral, o por desdoblamiento de 1a amina racémica de la fórmula general (II) por utilización de un ácido quiral, tal como ácido tartárico, ácido canforsulfónico, ácido dibenzoiltartárico, N-acetil-leucina, por recristalización fraccionada y preferenciai de una sai diasiereoisomérica en un disolvente de tipo alcohol, o también por síntesis enanttoselecttva según el esquema 2 con utilización de una amida de Weinreb quiral de fórmula <1V) . La amida dé Weinreb de la fórmula (IV) racémica o quiral, así como Ja cetona de Ja fórmuJa generaJ (VI), pueden prepararse según un método análogo al descrito en Eur. J. Med. Chem., 35, (2000), 979-988 y J. Med. Chem. , 41 , (1998), 591-601. El compuesto fenil-Iitiado de la fórmula general (V), en la que X representa un átomo de hidrógeno, está disponible comercialmente. Sus derivados sustituidos se pueden preparar según un método análogo al descrito en Tetrahedron Lett. , 57, 33, (1996), 5905-5908.

La piridinoxima de la fórmula general (XI) puede prepararse según un método análogo al descrito en la solicitud de patente EP-0366006. La amina de la fórmula general (IX) en la que X representa un átomo de hidrógeno puede prepararse en serie quiral según un método descrito en la patente US-2928835. Por último, la amina de la fórmula general (Xlll) puede preparase según un método análogo al descrito en Chem. farm. B?li. ,Z2, 12, (1984), 4893-4906 y Synthesis, (1976) , 593-595. Los ácidos y cloruros de ácido de la fórmula general (lll) están disponibles comercialmente, a excepción del ácido 4-[2-cloro-3-(trif1uoromet1l)Tenl1-1 H-lmldazol-2-carboxíIico, que puede prepararse en condiciones comparables a las descritas en la solicitud de patente EP-O365O30 y en la patente US-3-336300. Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de algunos compuestos de Ja invención. Los microatválisis elementales, los espectros l .R. y R.M.N. y Ja HPLC sobre columna quiral confirman las estructuras y Jas purezas enanttomértcas de los compuestos obtenidos . Los números indicados entre paréntesis en los títulos de los ejemplos corresponden a los de Ja 1 a columna de la tabla dada más adelanté. EiempJo 1 (Compuesto n,° 4") Hidrocloruro de treo-2,5-dicloro-?/-{(1 -metilpiperidinil) (fenil)metil]-3-tiofencarboxamida 1 : 1 . 1.1. Trifluorometanosulfonato de 2-(benciloxiiminofenil metil)-1- metilpiridinio. A una suspensión de 35 g (120 mmoles) de fenil(piridin-2-il)-metanona O-benciloxima en 200 mi de éter dietílico se añaden, gota a gota y a 0°C, 17.4 mi (120 mmoles) de trifluorometanosulfonato de metilo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca a presión reducida.

Se obtienen 49 g de producto que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 1 .2. Etanodioato de treo-(1-metilpiperidin-2-il)fenilmetanamina 2: 1 . En un reactor de Parr se colocan 14.8 g (31.89 mmoles) de trifluorometanosulfonato de 2-(bencl1oxl1mÍnoTení1metll)-1 -metilplrldinio y 0.74 g de óxido de platino en 50 mf de etanol y 50 mi de ácido clorhídrico 1?M y se efectúa una hidrogenación durante 5 h. Se evapora el etanol a presión reducida, se extrae el residuo con dicJorometano, se separa Ja fase acuosa, y se añade una disolución de amoniaco y se extrae con diclorometano. Después de lavado de las fases orgánicas combinadas , secado sobre sulfato magnésico, filtración y evaporación del disolvente a presión reducida, se obtienen 6.7 g de producto aceitoso que comprende 10% de diaestereoisómero eritro. Sé prepara el etanodiaoato disolviendo estos 6.7 g de base en metano!., por acción de dos equivalentes de ácido etanodioico disueltos en el mínimo de metanol . Se purifica la sal obtenida por recristalización en una mezcla de metanol y de éter dietillco. Se aislan finalmente 4.7 g de etanodioato del diaestéreoisomero treo puro. Punto de fusión: 1 56-159°C. 1 .3. Hidrocloruro de treo-2,5-dicloro-?/-[(1 -metil-2piperidinil) (fenil)me- til]tiofen-3-carboxamida 1 : 1. En un matraz de 100 mi, se introducen 0.768 g (4 mmoles) de ácido 2,5-diclorotiofeno-3-carboxílico en disolución en 15 mi de diclorometano, a continuación se añaden sucesivamente 0.651 mi (4.7 mmoles) de tríetilamína y 0.447 mi (4.7 mmoles) de cloroformiato de etilo, y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se añaden 0.80 g (3.9 mmoles) de treo-(1-metil-piperidin-2-Jl)fenllmetanamlna en solución en 15 mi de dlclorometano y se continua la agitación a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se trata con agua y se extrae varias veces con diclorometano. Después del lavado de las fases orgánicas con agua, y luego con una disolución acuosa de sosa 1 , secado sobre sulfato de sodio, filtración y evaporación del disolvente a presión reducida, se purifica el residuo mediante cromatografta en columna de geJ de sílice eJuyendo con una mezcla 97/3 a 95/5 de diclorometano y de metanol. Se obtienen 0.6 g del producto aceitoso del que se prepara el hidrocloruro por adición de una disolución 0.1 N de ácido clorhídrico en propan-2-ol. Después de evaporación de los disolventes a presión reducida se recristaliza el sólido blanco obtenido en una mezcla de éter isopropílico y de propan-2-ol. Finalmente, se aislan 0.474 g de hidrocloruro en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 216-217°C. Ejemplo 2 (Compuesto N° 5) Hidrocloruro de 2,5-dicloro-? -[(S)-[(2S)-1-metil-2-piperidi-nil)(fenil)metil]tiofen-3-carboxamida 1 : 1. 2.1 (2S)-2-benzoilpiperidina-1-carboxilato de 1 , 1-dimetiletilo.

En un matraz de 500 mi, en atmósfera de nitrógeno, se introducen 11.8 g (43.3 mmol) de (2S)-2-(N-metox?-N- metilcarbamoil)piperidina-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo en 100 mi de éter dietílico anhidro, se enfría el medio a -23°C, se añade gota a gota 21.6 mi 5 (43.2 mmol) de una disolución 1 .8 M de feníllitio en una mezcla 70/30 de ciclohexano de éter dietílico y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la hidrólisis con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. 10 Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra a presión reducida y se purifica et residuo mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano. Se obtienen 4.55 g de producto sólido. 15 Punto de fusión: 123-125°C. {a325o=-25.4° (c=2.22 ; CH2CI2) ee=97,2%. 2.2. (1 S)-2-{(2S)-hidroxi(feniI)metil]piperidina-1 -carboxilato de 1 , 1-dimetiletilo. En un matraz de 500 mi, en atmósfera de nitrógeno, se 20 introducen 4.68 g (16.2 mmol) de (2S)-2-benzoilpiperidina- 1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo en 170 mi de tetrahidrofurano anhidro, se enfría la disolución a -78°C, se le añaden, gota a gota, 48.5 mi (48.5 mmol) de una disolución 1 M de L-Selectride® (tri-sec-butilborohidruro de litio) en tetrahidrofurano, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h. 25 Se hidroliza en frío lentamente con 34 mi de agua y 34 mi de una disolución acuosa al 35% de peróxido de hidrógeno, y se deja que la mezcla vuelva a la temperatura ambiente agitándola durante 2 h. Se diluye con agua y acetato de etilo, se separa la fase acuosa, se extrae con acetato de etilo. Después de lavado de las fases orgánicas combinadas, secado sobre sulfato sódico, filtración y evaporación, el residuo se purifica por cromatografía en columna de ge! de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano. Se obtienen 4.49 mg de un aceite amarillo pálido. 2.3. (1 S)-[(2S)-(1 -metilpiperid -2-il)jfenilmetanol. En un matraz de dos bocas de 200 mi , en atmósfera de nitrógeno, se introducen 2.96 g {78.1 mmol) de hidruro doble de aluminio y de litio en 50 mi de íetrahidrofurano anhidro, se calienta Ja mezcia a reflujo, se le añaden 4.49 g (15.4 mmoJ) de una disolución de (1 S)-2-{(2S)-hidroxi(feniJ)-metilJ-piperidina-1 -carboxiJato de 1 , 1-dimeíiJetíJo en 35 mi de tetrahidrofurano y se mantiene la mezcla a reflujo durante 3.5 h. Se enfría, se hidroliza lentamente con una disolución 0.1 M de tartrato doble de potasio y de sodio, y se deja la mezcla con agitación durante una noche. Se filtra y se aclara el precipitado con tetrahidrofurano, y después el filtrado se concentra a presión reducida. Se obtienen 2.95 g de un producto aceitoso incoloro. 2.4. (1 S)-[(2S)-(1 -metilpiperidin-2-il)]fenilmetanamina. En un matraz de 250 mi , en atmósfera de nitrógeno se introducen 2.95 g (14.4 mmol) (1 S)-[(2S)(1 -metil-piperidin-2-il)fenilmetanol y 2 mi (14.4 mmol) de trietilamina en 70 mi de diclorometano anhidro, se enfría el medio a 0°C, se añaden 1.1 mf (14.4 mmol) de cloruro de metanosulfonilo, se deja volver la mezcla lentamente a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra a presión reducida. En un autoclave provisto de agitación magnética y enfriado a - 50?C , se introduce amoniaco licuado, se añade una solución del metanosulfonato preparado previamente en 30 mi de etanol absoluto, sé cierra el autoclave y se mantiene la agitación durante 48 h. Se trasvasa Ja mezcla a un matraz, se evaporan los disolventes a presión reducida y se aisla la amina en forma de producto aceitoso que se utiliza como taJ en Ja etapa siguiente. 2.5. HidrocJoruro de 2,5-dicJoro-?/-[(1S)-[{2S)-1-metil-2piperidi- nii)(fenil)metiljtiofen-3-carbox mida 1 : 1 . ~ En un matraz de 250 mJ, se introducen 0.37 g (1.88 mmol) de ácido 2,5-dJcJoroíiofeno-3-carboxíJico en 15 J de dicJorometano, se añaden sucesivamente 0.31 mi (2.25 mmoles) de trietilamina y 0.21 mi (2.25 mmoles) de cloroformiato de etilo, y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se añaden 0.38 g (1 .88 mmoles) (1 S)-[(2S)-(1 -metilpiperidin-2-il)fenilmetanamina en solución en 10 mi de diclorometano y se continua la agitación a temperatura ambiente durante 12 h. Se trata con agua, se extrae varias veces con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una disolución acuosa de sosa 1 N , se secan sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra el filtrado a presión reducida.

Se purificó el residuo bruto por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y de metanol que contiene 0.1 % de amoniaco. Se obtienen 0.368 g de producto aceitoso del que se prepara el hidrocloruro por adición de una disolución 0.1N de ácido clorhídrico en el propan-2-oI. Después de evaporación del disolvente a presión reducida se recristaliza el sólido en urta mezcla de éter isopropíiico y de propan-2-ol. Finalmente, se aislan 0.36 g de hidrocJoruro en forma de un sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 134- 136aC {«325D=- S .6 <c=6,99); CH36H. Ejemplo 3 (Compuesto N° 18) HidrocJoruro de treo-4-{2-cJoro-3-(trifJuoromeíil)-feniJ3-? -{<1 -met¡I-2- iperidinil)(fenil)metil3-1 H-imidazoJ-2-Garboxamida 1 : 1. En un matraz de 50 mi se introducen 0.1 g (0,344 mmoJ) de ácido 4-(2-cloro-3t(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-2-carboxílico, 0.066 g (0.344 mmol) de hidrocloruro de 1 -{3-(dimetilamino)propiI]-3-etilcarbodiimida, 0.Q47 g (0.344 mmol) de 1;hidroxibenzotriazol en solución en 10 mi de diclorometano, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 min. Se añaden 0.072 g (0.344 mmoles) de treo-(1 -metil-piperidin-2-ii)fenilmetanamina (preparada según el ejemplo 1 ,2) en algunos mi de diclorometano y se continua la agitación durante 6 h. Se trata la mezcla con agua, se extrae varias veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas con agua y a continuación con una disolución acuosa de sosa 1 N , a continuación con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se evapora ei disolvente a presión reducida. Ei residuo se purifica por cromatografía sobre coiumna de gei siiice eiuyendo con una mezcia de diciorometapo y meianoi. Se obtienen 91 g de producto dei que se prepara ei hi rocioruro por adición de una disolución 0.1 de ácido clorhídrico en el propap-2-oi. Se evapora parcialmente el disolvente a presión reducida para obtener, después de cristalización, 104 mg de compuesto sólido blanco. Punto de fusión: 188-195°C. La tabla de la página siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de aigunos compuestos según la invención. En Ja columna "Sal5, !!-" indica un compuesto en forma de base y ~"HGr iñdieá ü'R hídFoclTFU T. EJ poder rotatorio del compuesto ^ § gS [a]25D= +4§,6s.

O Oí o si en Tabla Ol o cp en N" Esteroquípiica Bi X R, Sal F :(°c) treo (1R,2R;1S ,2S) CH, H 134-13:6 7| treo {1Rf2R;ls;2S) CH, H 154-rl5;6 treo (1R,2R; 1S,2S) CH, H 152- l55 treo (1J ,2R 1S,2S) CH? H HCl 219-221 Cl l?| treo {lRr2R¡ 1S , 2S) CH3 H 66-*74 111 treo ,(1K,2K?15,25) CH3 H 99-100 12| treo (ÍS , ZR p is , ZS) CtH3 H HCl .214-215 H 13 reo (lJ?,2i?;lS,2£) Gri\ H ? CH HCl .$+£1=363 en o en en Los compuestos de la invención se sometieron a una serie de ensayos farmacológicos que han evidenciado su interés como sustancias con actividades terapéuticas. Estudio del transporte de glicina en células SK-N-MC que expresan el transportador humano glytí nativo. Se estudia la toma de [44Cjgíicina en las células SK-N-MC (células neuro-epiteliales humanas) que expresan el transportador humano glytl nativo mediante la medición de la radiactividad incorporada en presencia o en ausencia del compuesto a probar. Se cultivan las células en monocapa durante 48 h en unas placas tratadas previamente con ibronectina ai Ó. 2% . EJ día eJ experimento, se elimina el medio de cultivo y se lavan las células con un tampón Krebs-HEPES (ácido [4-(2-hidroxtetiJ)piperazina-1 -etanosuIfóniG?) a pH 7.4. Después de 0 min de pféiñcübációñ á 37°C éñ presencia ß'íen de támpóñ (Jote testigo), biéñ dé compuesto á" ensayar a diferentes concentraciones ó dé 10 m'M dé glicina (determinación de la captura no específica), se añaden luego 10 JJM de {1 C]glicina (actividad específica 1 12 mCi/mmoles). La incubación continua durante 10 mín a 37°C, y la reacción se paró con 2 lavados con un tampón Krebs-HEPES a pH 7.4. La radioactividad incorporada por las células se estimó entonces después de añadir 100 µl de líquido centelleante y agitación durante 1 h: El recuento se realizó sobre contador ierobeta Tri-lux™. La eficacia del compuesto se determinó por la Clg0i concentración del compuesto que disminuye de 50% la captura específica de glicina, definida por la diferencia de radioactividad incorporada por el lote testigo y el lote que ha recibido la glicina a 10 mM .

Los compuestos de la invención, en este ensayo, tenían una CÍ50 del orden de 0.01 a 10 µM. Estudio del transporte de glicina en nomogeneizado de médula espinal de ratón. Se estudia la toma de la I14 C] gil ciña por el transportador g yt= en el homogeneizado de médula espinal de ratón mediante la medición de la radiactividad incorporada en presencia o en ausencia del compuesto a estudiar. Después del sacrificio indoloro de los animales (ratones machos OF1 Iffa Credo que pesan de 20 a 25 g el día del experimento) , se toma rápidamente la médula espinal de cada animal, se pesa y se conserva en hielo. Las muestras se homogeneizaron en un tampón Rrebs-HÉPES (ácido t4-(2-hidroxtetil)piperazin-1-etanosulfóniG?), f 7.4, a razón de 25 ml/g de tejido. Sé pféjhcübáíóh 50 µl dé bo ógéñéizádd dur nte 10 iñ á 25°C en presencia de tampón Krebs-HEPES, pH 7.4 y de compuesto a estudiar a diferentes concentraciones, o de 10 mM de glicina para determinar la captura no específica. La [14CJglicina (actividad específica = 1 12 mCi/mmoles.) se añade luego durante 10 min a 25°C a la concentración final de 10 µM . Se detiene la reacción mediante filtración con vacío y se estima la radiactividad por centelleo sólido mediante el recuento en un contador Microbeta Tri-lux™. La eficacia del compuesto se determinó por la concentración CI5o capaz de disminuir de 50% la captura específica de glicina, definida por la diferencia de radioactividad incorporada por el lote testigo y el lote que ha recibido la glicina a 10 mM. Los compuestos de la invención, en este ensayo, tenían una Cl5o del orden de 0.01 a 10 µM . Éstos resultados sugieren que los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos del comportamiento asociados a la demencia, de psicosis, en particular de la esquizofrenia (forma deficitaria y forma productiva) y de síntomas extrapiramidálés agudos o crónicos inducidos por las ne?rolepsias, para el tratamiento de diversas formas de ansiedad, de ataques de pánico, de fobias, de trastornos obsesivos compulsivos, para el tratamiento de diferentes formas de depresión, incluida la depresión pstcótica, para el tratamiento de trastornos debido al abuso o la abstinencia de alcohol, de trastornos del comportamiento sexual, de trastornos dé ?á toma dé aumentó, y para él tratamiento dé Ja migraña." " Además, los compuestos dé Ja invención pueden utiliz rse paré él tratami nto dé c?rttractüras musculares ddlorosás én réümatólógíá y en patología raquidiana aguda, para el tratamiento de contracturas espásticas de origen medular o cerebral, para el tratamiento sintomático de dolores agudos y subagudos de intensidad ligera a moderada, para el tratamiento de dolores intensos y/o crónicos , de dolores neurógenos y algias rebeldes, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de síntomas parkinsonianos de origen neurodegenerativo o inducidos por neurolepsias, para el tratamiento de epilepsias generalizadas primarias y secundarias, parciales de sintomatología simple o compleja, de formas mixtas y otros síndromes epilépticos como complemento de otro tratamiento antiepiléptico, o en monoterapia, para el tratamiento de apneas del sueño, y para la neuroproteccíón. Es por lo que la presente invención tiene por objetivo igualmente composiciones farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención, en el estado de base o de sai o de solvato farmacéuticamente aceptable, y en mezcla, llegado el caso, con excipientes convenientes. Dichos excipientes se eligen de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseados . Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también se pueden dirigir a la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, iníratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal, infraocular. Las formas unitarias dé administración pueden sé , por ejemplo, Jos comprimidos, las cápsulas, Jos gr nulos, Jos polvos-, las soluciones ó suspensiones órales d inyectables, los sellos tráñsdérmicós («parché»), los supositorios. Para la administración tópica, sé pueden tener en cuenta pomadas, lociones y colirios. Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0.01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal; de acuerdo con la forma galénica: Para preparar comprimidos se añade al principio activo, mícronizado o no, un vehículo farmacéutico que puede estar compuesto por diluyentes, como por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, almidón, y adyuvantes de formulación como ligantes, (polivinilpirrolidona, hidroxi propilmetilcelulosa, etc), agentes de fluencia como la sílice, lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico, tribehenato de glicerol, esteariifumarato de sodio. Se pueden añadir también agentes humectantes o tensioactivos tal como laurilsulfato de sodio. Las técnicas de modalidad pueden ser la compresión directa, la granulación seca, la granulación húmeda o la fusión en caliente. Los comprimidos pueden estar desnudos, envueltos como grageas , por ejemplo por sacarosa, o recubiertos con diversos polímeros u otras materias apropiadas. Pueden concebirse para permitir una liberación rápida, retardada o prolongada del principio activo gracias a matrices polímeras o a polímeros especificas utilizados en el recubrimiento. Para preparar cápsulas se mezcla el principio activo con vehículos farmacéuticos secos (mezcla simple, granulación seca o úmeda, o fusión en caliente), líquidos o semi-sólidos. Las cápsulas pueden ser duras o blandas, con película o no, a manera de tener una actividad rápida, prolongada o retardada (por ejemplo para una forma entérica) . Una composición en forma de jarabe o de elixir o para la administración en forma de gotas puede contener el principio aGtivo conjuntamente con un edulcorante, preferentemente sin calorías, metilparabén o propilpárábéñ como antiséptico, uh agente de sabor y un colorante. Los polvos y granulos dispérsáblés en águá pueden contener el principio activo mezclado con agentes de dispersión o agentes humectantes, o agentes dispersantes como la polivinilpirrolidona, asimismo con edulcorantes o agentes correctores de gusto. Para la administración rectal, se recurre a supositorios preparados con ligantes que funden a la temperatura rectal, por ejemplo mantequilla de cacao o polietilenglicoles. Para una administración parenteral, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles inyectables que contienen agentes de dispersión y/o humectantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo propilenglicol o butilenglicol. El principio activo puede formularse igualmente en forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o varios soportes o aditivos, o bien con una matriz polimérica o con una ciclodextrina (parches transdérmicos, formas de liberación prolongada) . Las composiciones tópicas de acuerdo con la invención comprenden un medio compatible con Ta p?eí. Pueden presentarse principalmente en forma de soluciones acuosas, alcohólicas o hidróalcóhólicás, dé géles, dé emulsiones agua-éñ-acéité o aceité-éñ-agua que tienen el aspecto de una crema o de un gel, de mictoemulsiones, de aerosoles, o también en forma de dispersiones vesiculares que contienen lípidc-s tónicos o no iónicos. Estas formas galénicas se preparan de acuerdo con los métodos usuales de los campos considerados. Finalmente, Jas composiciones farmacéuticas de acuerdo con la íñvéñdióñ pueden contener, ju to con u? Gómpuéstó dé fórmula general (1), oíros principios activos q?e püédéñ ser útiles éñ él tratamiento dé trastornos y enfermedades indicadas anteriormente.

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que responde a la fórmula general(l) en la que: Ri representa bien un átomo de hidrógeno, bien un grupo alquilo C1-C7 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor, bien un grupo cicloalquilo C3-C7, bien un grupo (C3-C7)cicloalquil-alquilo C1-C3, bien un grupo fenil-alquiío C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxt, bien un grupo alquenilo GZ-G , bien- un grupo aJquiniJd C2-C4, X representa un átomo de hidrógeno o uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo d-C4 y alcoxi G^G lineales o ramificados, R2 representa un grupo elegido entre los grupos naftalenilo¡ piridinilo¡ pirimidinilOj pirazinilo¡ piridazinilo¡ triazinilo¡ indanilo¡ indenilo¡ quinoleinilo¡ isoquinoleinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, benzotienilo, benzofurilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotriazolilo, bencisotiazolilo, dihidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopíridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetrahidroquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinilo, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos alqu¡Ios(C?-C4), a!coxi(C?-C4), tioalquilos(C?-C4) o fenilos opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilos(C?-C4) y alcoxi(C?-C4). en el estado de base o de sal de adición a un ácido.

2. Un medicamento, caracterizado por que consiste en un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

3. Una composición farmacéutica, caracterizada por que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación í , asociada a un excipiente.

4. La utilización de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , para la preparación dé un medicamento destinado al tratamiento de ios trastornos del comportamiento asociados con 1a demencia, de psicosis, de diversas formas de ansiedad, de ataques de pánico, de fobias, de trastornos obsesivos compulsivos, de diferentes formas de depresión, de trastornos debidos al abuso o a la abstinencia de alcohol, de trastornos del comportamiento sexual, de trastornos de Ja ingesta dé alimentó y dé Ja migraña.

5. La Utilización dé üñ compuesto dé acuerdó cóñ lá reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de contracturas, del dolor, de la enfermedad de Parkinssn y de los síntomas parkinsonianos, de epilepsias, de formas mixtas y de otros trastornos epilépticos como complemento de otro tratamiento antiepiléptico, o en monoterapia, de apneas del sueño y para la neuroprotección.