MXPA01006065A - Derivados de 1,4-piperazina que tienen actividad en el receptor 5ht1a - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la fórmula (A) sonútiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central incluyendo la ansiedad, depresión, pánico, adicción al alcohol y a la droga, disfunción sexual, trastornos del sueño, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.

Description

DERIVADOS DE 1 , -PIPERAZINA QUE TIENEN ACTIVIDAD EN EL RECEPTOR 5HT1A ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La patente de los Estados Unidos No. 4,977,159 describe derivados de 2- [ ( 4-piperidil ) metil] -1, 2 , 3, 4-tetrahidro-9H-pirido [3, 4-B] indol y su aplicación en el tratamiento de estados depresivos, estados de ansiedad o hipertensión.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a derivados de arilpiperidina . De acuerdo con esta invención, se proporcionan derivados de arilpiperidina novedosos que son agonistas y antagonistas del subtipo receptor 5HT1A. En virtud de su alta afinidad de enlace al receptor 5HT1A, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (CNS) tal como depresión, ansiedad, pánico, trastornos compulsivo obsesivo (OCD) , trastornos del sueño, disfunción sexual, adicción al alcohol y drogas, intensificación de la cognición, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, obesidad y migraña.

REF: 129826 Los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula general (A) , r Yt? )n en donde : Ri es arilo o heteroarilo; A es NR2 o CH2 y B es NR2 o CH2, con la condición de que A no sea igual a B; R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilciclo- alquilo, heterocicloalquilo, alquilheterociclo- alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquil- eteroarilo o COR3; R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; n es un número entero de 0 a 2, o una sal farmacéutica del mismo. En algunas modalidades preferidas de la presente invención Ri es fenilo; 2-, 3- o 4-piridilo; 2-pírimidilo; benzodioxan-5-ilo; indol-4-ilo; 3- • tienilo; 1-, o 2-naftilo. En modalidades aún más preferidas Ri es fenilo o indol-4-ilo. En algunas modalidades preferidas de la presente invención R2 es aralquilo, alquilheterocicloalquilo o COR3.

"Alquilo" como se utiliza en la presente significa una cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de más preferencia de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Alquilo inferior se refiere a alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. "Alcoxi" como se utiliza en la presente significa un grupo alquilo-0 en donde el grupo alquilo es como se describió previamente. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y t-butoxi. "Arilo" como se utiliza en la presente significa un anillo aromático mono- o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los anillos monocíclicos de preferencia tienen 6 miembros y los anillos bicíclicos de preferencia tienen estructuras en el anillo de 8, 9 ó 10 miembros. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. En algunas modalidades preferidas arilo es fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo. En modalidades aún más preferidas arilo es fenilo. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. Los grupos arilo sustituidos de preferencia tienen de uno a tres sustituyentes.

"Cicloalquilo" como se utiliza en la presente significa un grupo alquilo monocíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. En algunas modalidades preferidas cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes. "Heterocicloalquilo" como se utiliza en la presente significa un grupo alquilo monocíclico que tiene de 3 a 8 miembros que contienen uno o más, y de preferencia uno o dos heteroátomos seleccionados de N y 0. Los grupos heterocicloalquilo ejemplares incluyen piperidinilo, piperazinilo y morfolino. En algunas modalidades los grupos heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes. Halógeno, como se utiliza en la presente significa flúor, cloro, yodo y bromo. "Heteroarilo" significa un anillo aromático mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los anillos monocíclicos de preferencia tienen 5 ó 6 miembros y los anillos bicíclicos de preferencia tienen estructuras en el anillo de 8, 9 ó 10 miembros. Los heteroarilos ejemplares incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, • oxazolilo, isoxazolilp, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzopiranilo y benzodioxanilo . Los grupos heteroarilo preferidos incluyen tienilo, piridilo, furilo, indolilo y benzodioxanilo. Más preferidos son los grupos heteroarilo que incluyen 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo, 3-furilo, 3-indolilo, indol-4-ilo y benzodiox-5-ilo . El grupo heteroarilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes . Los grupos heteroarilo sustituidos de preferencia tienen de 1 a 3 sustituyentes. Los sustítuyentes adecuados, a menos que se observe de otra forma, incluyen halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, amido, nitro, alquilamino, alquilamido, perhaloalquilo, carboxialquilo, carboxi, carbamida, dialquilamino y arilo. El número de carbono se refiere al número de carbonos en el esqueleto de carbono y no incluye átomos de carbono que se presentan en los sustituyentes tales como un sustituyente alquilo o alcoxi. Cuando se utilizan los términos en combinación, la definición para cada parte individual de la combinación se aplica a menos que se defina de otra forma. Por ejemplo, alquilcicloalquilo es un grupo alquilo-cicloalquilo en donde el alquilo y cicloalquilo son como se describieron previamente. Las sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácido que pueden ser formadas de un compuesto de la fórmula general anterior y de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-toluensulfónico, metansulfónico y similares. Los compuestos de esta invención contienen un centro quiral, proporcionado por varias formas estereoisoméricas de los compuestos tales como mezclas racémicas así como también los isómeros ópticos individuales. Los isómeros individuales pueden ser preparados directamente o por síntesis asimétrica o estereoespecífica o por separación convencional de isómeros ópticos a partir de la mezcla racémica. Se pueden preparar los compuestos de la presente invención por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica empleando métodos convencionales que utilizan reactivos fácilmente disponibles y materiales de partida. Por ejemplo, la condensación de una piperazina sustituida por arilo con un ácido nipecótico o derivado de ácido isonipecótico adecuadamente protegido proporciona las amidas mostradas en el Esquema de Reacción A y el Esquema de Reacción B más abajo. La reacción se puede conducir en presencia de reactivos activantes tales como clorhidrato de 1- ( 3-dimetil-aminopropil ) -3-etilcarbodiimida (DAEC), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 4-met ilmorf olina (NMM).

Un ter-butilcarbamato es un ejemplo de un grupo de protección adecuado (P) que se puede eliminar por la acción del ácido. La desprotección a la amina, y reducción subsecuente de la amida utilizando hidruro de litio y aluminio o un complejo de borano-tetra- hidrofurano puede producir el producto A insustituido requerido. El producto puede ser alquilado con haluros de alquilo bajo la influencia de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio para producir otros derivados, o alternativamente, se puede acilar con derivados de ácido carboxílico y la amida subsecuentemente reducida bajo las condiciones observadas en lo anterior para producir otros derivados . Los siguientes ejemplos específicos no limitantes se incluyen para ilustrar los procedimientos sintéticos utilizados para la preparación de los compuestos de la fórmula A. En estos ejemplos, todos los químicos e intermediarios son ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos estándar encontrados en la literatura o son conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Se describen diversas modalidades preferidas para ilustrar la invención. Sin embargo, debe ser entendido que la invención no está destinada para ser - limitada a las modalidades específicas.

Intermediario 1 N-ter-Butoxicarbonil- (1- (2-metoxi-fßnil) -pipßrazin) -4- isonipacotamid* Se agregó clorhidrato de 4- (2-metoxifenil ) -piperazina (5.0 g, 21.8 mmoles) a una mezcla de DAEC (4.18 g, 21.8 mmoles), HOBT (1.3 equivalentes, 3.83 g, 28.3 mmoles) y ácido N-t-butoxicarbonilisonipecótico (5 g, 21.8 mmoles) en DMF (35 mi), y la solución resultante se trató con NMM (2.5 equivalentes, 6.0 mi, 54.5 mmoles) y se agitó a 0°C por 16 horas. Se agregó agua (100 mi), el producto se extrajo en acetato de etilo. (3 x 50 mi) y los materiales orgánicos combinados se lavaron con HCl 1N (20 mi), NaHC03 saturado (25 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración in va cuo produjo el producto como un sólido blanco (8.79 g, 99% de rendimiento) . Análisis Elemental para: C22H33N30 Calculado: C, 65.48; H, 8.24; N, 10.41 Encontrado: C, 65.23; H, 8.15; N, 10.23 Intermediario 2 1- (2-Mßtoxi-fßnil) -pipßrazin) -4-isonipßcotamida Se disolvió el carbamato del intermediario 1 (8.79 g, 21.8 mmoles) en dioxano HCl 4M (40 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 6 horas.

La mezcla se concentró in va cuo, se agregó dietiléter (50 mi) y el producto precipitado se recolectó por filtración y lavado con éter (50 mi) para producir un sólido blanco (7.28 g, 98% de rendimiento) Análisis Elemental para: C?7H26N302 Calculado: C, 60.08; H, 7.71; N, 10.43 Encontrado: C, 59.99; H, 7.56; N, 10.23 Intermediario 3 N-ter-Butoxicarbonil- (1- (2-metoxi-fenil) -piperazin) -4- nipecotamida Se agregó clorhidrato de 4- ( 2-metoxifenil ) -piperazina (5.0 g, 21.8 mmoles) a una mezcla de DAEC (4.18 g, 21.8 mmoles), HOBT (1.3 equivalentes, 3.83 g, 28.3 mmoles) y ácido N-t-butoxicarbonilnipecótico (5 g, 21.8 mmoles) en DMF (35 mi), y la solución resultante se trató con NMM (2.5 equivalentes, 6.0 mi, 54.5 mmoles) y se agitó a 0°C por 16 horas. Se agregó agua (100 mi), el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mi) y los materiales orgánicos combinados se lavaron con HCl ÍN (20 mi), NaHC03 saturado (25 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración in va cuo produjo el producto como un sólido blanco (8.79 g, 99% de rendimiento) .

Análisis Elemental para: C22H33N30 Calculado: C, 65.48; H, 8.24; N, 10.41 Encontrado: C, 65.45; H, 8.23; N, 10.32 Intermediario 4 (1- (2-Metoxi-fenil) -piperazin) -4-nipecotamida Se disolvió el carbamato del intermediario 3 (8.79 g, 21.8 mmoles) en dioxano HCl 4M (40 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla se concentró in va cuo, se agregó dietiléter (50 mi) y el producto precipitado se recolectó por filtración y lavado con éter (50 mi) para producir un sólido blanco (7.28 g, 98% de rendimiento) Análisis Elemental para: C? H26N302 Calculado: C, 60.08; H, 7.71; N, 10.43 Encontrado: C, 60.22; H, 7.56; N, 10.39 Ejemplo 1 1- (2-Metoxi-fenil) -4-piperidin-4-ilmetil-piperazina Se trató una solución de la amida a partir del intermediario 2 (7.28 g, 21.8 mmoles) y trietilamina (6 mi) en THF (100 mi) con la adición de gotas de borano-THF (1.0 M, 76 mi) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se llevó a reflujo por 16 horas y después de enfriar a 0°C, la reacción se terminó por la adición de HCl 2N (50 mi). Después de agitar por 1 hora, la solución se hizo básica con NaOH y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 35 mi). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mi), salmuera (50 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración in va cuo dio el producto requerido (4.4 g, 78% de rendimiento). Se trató una solución etanólica del producto con una solución etanólica caliente de ácido fumárico (1.0 equivalentes) y se produjo la sal fumarato del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro . M+ = 289 Análisis Elemental para: C?7H27N30 1.0C H4O 1.1H20 Calculado: C, 59.30; H, 7.87; N, 9.88 Encontrado: C, 58.80; H, 7.63; N, 10.34 Ejemplo 2 Ciciohexil- { 4- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-1- ilmetil] -piperidin-1-il } -metanona Se agregó cloruro de ciclohexancarbonilo (0.506 g, 3.5 mmoles) a una solución de l-(2-metoxi enil) -4-piperidin-4-ilmetil-piperazina (1.0 g, 3.5 mmoles) a partir del ejemplo 1 y trietilamina (2 equivalentes, 1 mi) en CH2C12 (30 mi) y la solución se agitó bajo N2 a 0°C por 16 horas. La mezcla se concentró bajo vacío, se agregó agua (50 mi) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 mi). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mi), bicarbonato de sodio saturado (20 mi) y salmuera (25 mi) . Después de secar sobre sulfato de sodio, la filtración y concentración bajo vacío produjo el producto del título (0.765 g, 55% de rendimiento) . Se trató una solución etanólica del producto con una solución etanólica caliente de ácido fumárico (1.0 equivalentes) y se produjo la sal fumarato del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. M+ = 399 Análisis Elemental para: C24H37N302 1.0C4H4O4 Calculado: C, 65.22; H, 8.01; N, 8.15 Encontrado: C, 65.00; H, 8.19; N, 8.18 Ejemplo 3 1- (l-Ciclohexilmetil-piperidin-3-ilmetil) -4- (2-metoxi- fenil) -piperazina Se agregó gota a gota borano-THF (1.0 M, 4 mmoles) a una solución de 1- ( 2-metoxi-fenil ) -4-piperidin-4-ilmetil-piperazina (0.382 g, 0.957 mmoles) a partir del ejemplo 1 a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se llevó a reflujo por 16 horas y después de enfriar a 0°C, la reacción se terminó por la adición de HCl 2N (50 mi) . Después de agitar por 1 hora, la solución se hizo básica con NaOH y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 35 mi) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mi), salmuera (50 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración in vacuo dio el producto requerido (0.19 g, 51% de rendimiento). Se trató una solución etanólica del producto con una solución etanólica caliente de ácido fumárico (2.0 equivalentes) y se produjo la sal fumarato del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro . M+ = 385 Análisis Elemental para: C24H39N30 1.0C4H O4 Calculado : C, 62.22; H, 7.67; N, 6.80 Encontrado: C, 62.25; H, 7.50; N, 6.92 Ejemplo 4 {4- [4- (2 -Metoxi-fenil) -piperazin-1-ilmetil3 -piperidin- 1-il } -fenil-metanona Se agregó cloruro de benzoilo (0.49 g, 3.5 mmoles) a una solución de 1- ( 2-metoxifenil ) -4-piperídin-4-ilmetil-piperazina (1.0 g, 3.5 mmoles) a partir del ejemplo 1 y trietilamina (2 equivalentes, 1 mi) en CH2C12 (30 mi) y la solución se agitó bajo N2 a 0°C por 16 horas. La mezcla se concentró bajo vacío, se agregó agua (50 mi) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 mi) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mi), bicarbonato de sodio saturado (20 mi) y salmuera (25 mi). Después de secar sobre sulfato de sodio, la filtración y concentración bajo vacío produjo el producto del título (0.91 g, 66% de rendimiento). Se trató una solución etanólica del producto con una solución etanólica caliente de ácido fumárico (1.0 equivalentes) y se produjo la sal fumarato del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. M+ = 393 Análisis Elemental para: C24H3?N30 1.0C4H O4 Calculado: C, 65.99; H, 6.92; N, 8.25 Encontrado : C, 66.17; H, 6.91; N, 8.30 Ejemplo 5 1- (l-Bencil-piperidin-4-ilmetil) -4- (2-metoxi-fenil) - piperazina Se agregó clorhidrato de 4- (2-metoxifenil ) -piperazina (1.0 g, 4.35 mmoles) a una mezcla de DAEC (0.83 g, 4.35 mmoles), HOBT (1.5 equivalentes, 0.88 g) y ácido N-benzoilisonipecótico (1 g, 4.35 mmoles) en DMF (15 mi), y la solución resultante se trató con NMM (2.5 equivalentes, 1.2 mi) y se agitó a 0°C por 16 horas. Se agregó agua (50 mi), el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mi) y los materiales orgánicos combinados se lavaron con HCl ÍN (10 mi), NaHC03 saturado (15 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración in va cuo produjo el producto de amida requerido como un sólido blanco (1.77 g, 88% de rendimiento). M+ = 407 Análisis Elemental para: C2 H29N303 Calculado: C, 70.74; H, 7.10; N, 10.31 Encontrado: C, 70.40; H, 7.21; N, 10.37 Una solución de THF (25 mi) de la bis-amida (1.56 g, 3.8 mmoles) se agitó bajo nitrógeno a 0°C y se trató con la adición de gotas de una solución de hidruro de litio y aluminio ÍM en THF (38 mi, 10 equivalentes). Una vez que se completó la adición, la mezcla de -reacción se llevó a reflujo por 16 horas. Después de enfriar a 0°C, se destruyó el exceso del reactivo de hidruro por la adición de una solución de cloruro de amonio saturado, la mezcla se filtró y el filtrado se lavó con acetato de etilo (50 mi) . La solución orgánica se lavó con agua (2 x 50 mi), salmuera (50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración dio la amina que se trató con HBr etéreo para producir la sal del compuesto del título como un sólido de color amarillo (0.67 g) . M+ = 379 Análisis Elemental para: C2 H33N30 2.0HBr 1.25H20 Calculado: C, 51.12; H, 6.70; N, 7.45 Encontrado: C, 50.72; H, 6.31; N, 7.34 Ejemplo € 1- (2-Metoxi-fenil) -4-piperidin-3-ilmetil-piperazina Se trató una solución de la amida a partir del intermediario 4 (7.4 g, 21.8 mmoles) y trietilamina (6 mi) en THF (100 mi) con la adición de gotas de borano-THF (1.0 M, 76 mi) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se llevó a reflujo por 16 horas y después de enfriar a 0°C, la reacción se terminó por la adición de HCl 2N (50 mi) . Después de agitar por 1 hora, la solución se hizo básica con NaOH y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 35 mi). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mi), salmuera (50 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración in va cuo dio el producto requerido (4.6 g, 81% de rendimiento). Se trató una solución etanólica del producto con una solución etanólica caliente de ácido fumárico (1.0 equivalentes) y se produjo la sal fumarato de la l-(2-metoxi-fenil ) -4-piperidin-3-ilmetil-piperazina como un sólido de color amarillo claro. M+ = 289 Análisis Elemental para: C?7H27N30 1.0C4H O4 2.1H20 Calculado: C, 57.13; H, 7.99; N, 9.52 Encontrado: C, 57.09; H, 7.84; N, 9.97 Ejemplo 7 Ciciohexil- {3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-1- ilmetil] -piperidin-1-il } -metanona Se agregó cloruro de ciclohexancarbonilo (0.506 g, 3.5 mmoles) a una solución de l-(2-metoxifenil ) -4-piperidin-3-ilmetil-piperazina (1.0 g, 3.5 mmoles) a partir del ejemplo 6 y trietilamina (2 equivalentes, 1 mi) en CH2C12 (30 mi) y la solución se agitó bajo N2 a 0°C por 16 horas. La mezcla se concentró bajo vacío, se agregó agua (50 mi) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 mi). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mi), bicarbonato de sodio saturado (20 mi) y salmuera (25 mi). Después de secar sobre sulfato de sodio, la filtración y concentración bajo vacío produjo el producto del título (1.13 g, 81% de rendimiento) . Se trató una solución etanólica del producto con una solución etanólica caliente de ácido fumárico (1.0 equivalentes) y se produjo la sal fumarato del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. M+ = 399 Análisis Elemental para: C2 H37N302 1.0C4H4O4 Calculado: C, 65.22; H, 8.01; N, 8.15 Encontrado: C, 65.35; H, 8.23; N, 8.01 Ejemplo 8 { 3- [4- (2-Metoxi-£enil) -piperazin-1-ilmetil] -piperidin- 1-il} -fenil-metanona Se agregó cloruro de benzoilo (0.49 g, 3.5 mmoles) a una solución de 1- ( 2-metoxifenil ) -4-piperidin-3-ilmetil-piperazina (1.0 g, 3.5 mmoles) a partir del ejemplo 6 y trietilamina (2 equivalentes, 1 mi) en CH2C12 (30 mi) y la solución se agitó bajo N2 a 0°C por 16 horas. La mezcla se concentró bajo vacío, se agregó agua (50 mi) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 mi) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mi), bicarbonato de sodio saturado (20 mi) y salmuera (25 mi). Después de secar sobre sulfato de sodio, la filtración y concentración bajo vacío produjo el producto del título (1.08 g, 79% de rendimiento) . Se trató una solución etanólica del producto con una solución etanólica caliente de ácido fumárico (1.0 equivalentes) y se produjo la sal fumarato del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro . M+ = 393 Análisis Elemental para: C2 H3?N302 0.75C H4O4 Calculado: C, 67.48; H, 7.13; N, 8.74 Encontrado: C, 67.76; H, 7.11; N, 8.88 Ejemplo 9 1- (l-Bencil-piperidin-3-ilmetil) -4- (2-metoxi- enil) - piperazina Se agregó gota a gota borano-THF (1.0 M, 5 mmoles) a una solución de THF (8 mi) de {3-[4-(2- metoxifenil) -piperazin-1-ilmetil ] -piperidin-1-il }-fenil- metanona (0.54 g, 1.37 mmoles) a partir del ejemplo 8 • a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se llevó a reflujo por 16 horas y después de enfriar a 0°C, la reacción se terminó por la adición de HCl 2N (50 mi) . Después de agitar por 1 hora, la solución se hizo básica con NaOH y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 35 mi). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mi), salmuera (50 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración in va cuo dio el producto requerido (0.36 g, 69% de rendimiento) . Se trató una solución etanólica del producto con una solución etanólica caliente de ácido fumárico (2.0 equivalentes) y se produjo la sal fumarato del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. M+ = 379 Análisis Elemental para: C24H33N30 1.0C4H O 1H20 Calculado: C, 64.91; H, 7.69; N, 8.11 Encontrado: C, 64.70; H, 7.37; N, 8.06 Ejemplo 10 3-(2-{3-E4- (2-M toxi-fenil) -piperazin-1-ilmetil] - piperidin-1-il} -etil) -lH-indol Una mezcla de 1- ( 2-metoxi-fenil ) -4-piperidin-3-ilmetil-piperazina (0.5 g, 1.72 mmoles) a partir del ejemplo 6, 3- (2-bromoetil ) indol (0.38 g, 1 equivalente) y carbonato de potasio (0.48 g, 2 equivalentes) en acetonitrilo (25 mi) se llevaron a reflujo por 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua (100 mi) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mi), salmuera (25 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración in va cuo produjo el producto requerido. El tratamiento con HCl etéreo en exceso dio la sal clorhidrato del compuesto del título anterior como un sólido blanco. M+ = 432 Análisis Elemental para: C2 H36N 0 2.0HC1 1H20 Calculado: C, 61.94; H, 7.70; N, 10.70 Encontrado: C, 61.82; H, 7.41; N, 10.36 Ejemplo 11 [4- (lH-Indol-4-il) -piperazin-1-il] -piperidin-4-il- metanona Se agregó 4- ( indol-4-il ) piperazina (1.75 g, 8.7 mmoles) a una mezcla de DAEC (1.67 g, 1 equivalente), HOBT (1.3 equivalentes, 1.53 g) y ácido N-butoxicarbonilisonipecótico (2 g, 8.7 mmoles) en DMF (15 mi), y la solución resultante se trató con NMM (1.5 equivalentes, 1.5 mi) y se agitó a 0°C por 16 horas. Se agregó agua (100 mi), el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mi) y los materiales orgánicos combinados se lavaron con HCl 1N (20 mi), NaHC03 saturado (25 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración in va cuo produjo el producto como un sólido blanco (3.07 g, 85% de rendimiento) . Se disolvió una muestra del carbamato (1.5 g, 3.63 mmoles) en HCl 4M dioxano (20 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se concentró in va cuo , se agregó dietiléter (50 mi) y el producto precipitado se recolectó por filtración y se lavó con éter (50 mi) para producir un sólido de color marrón (1.2 g, 98% de rendimiento) . p.f. >240°C M+ = 313 Análisis Elemental para: C?8H24N 0 2HC1 Calculado: C, 56.10; H, 6.80; N, 14.54 Encontrado: C, 55.76; H, 6.65; N, 14.11 Ejemplo 12 4- [4- (l-Metil-piperidin-4-ilmetil) -piperazin-1-il] -1H- indol Bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató una muestra del carbamato (1.5 g, 3.63 mmoles) a partir del ejemplo 11 en THF (20 mi) con la adición de gotas de una solución de hidruro de litio y aluminio 1.0M en THF (35 mi, 10 equivalentes) a 0°C y la solución se llevó a reflujo por 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se destruyó el exceso de hidruro por la adición de una solución de cloruro de amonio y la mezcla se filtró. Se agregó acetato de etilo (50 mi), la solución se lavó con agua (50 mi), salmuera (25 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración dio el producto del título, el cual se convirtió a su sal clorhidrato por la acción de HCl etéreo. M+ = 312 Análisis Elemental para: C?9H28N4 1HC1 0.5H2O Calculado: C, 63.76; H, 8.45; N, 15.65 Encontrado: C, 63.96; H, 8.31; N, 15.43 Los compuestos de la presente invención enlazados con afinidad muy alta al receptor 5-HT1A y consecuentemente, son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central tal como depresión, ansiedad, trastornos del sueño, disfunción sexual, adicción al alcohol y a la cocaína, intensificación de la cognición y problemas relacionados además con el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, obesidad y migraña.

Ensayo gue Une al Receptor 5-HT1A Se estableció alta afinidad para el receptor 5-H IA de serotonina al probar una capacidad de compuestos reclamados para desplazar uniones de 8-0H-DPAT [3H] en células CHO establemente transfectadas con el receptor 5HT1A humano. Las células CHO establemente transfectadas están en crecimiento en DMEM que contiene 10% de FBS inactivado caliente y aminoácidos no esenciales. Se rasparon las células de la placa, se transfirieron a tubos centrífugos, y se lavaron dos veces por centrifugación (2000 rpm por 10 minutos, 4DC) en amortiguador (Tris 50 mM de pH 7.5) . Los pellets resultantes son de partes alícuotas y se colocaron a -80°C. En el día del ensayo, las células se descongelaron sobre hielo y resuspendieron en amortiguador. El ensayo de enlace se realizó en una placa microtituladora de 96 pozos a un volumen total de 250 µl. No se determinó enlace específico en presencia de 5-HT 10 mM, la concentración de ligando final es de 1.5 nM. Después de una incubación por 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se terminó por la adición de un amortiguador enfriado con hielo y la filtración rápida a través de un filtro GF/B premojado por 30 minutos en PEÍ al 0.5%. Los compuestos se probaron inicialmente en un punto de ensayo simple para determinar el por ciento de inhibición a 1, 0.1 y 0.01 M, y los valores Ki se determinaron para los compuestos activos.

Ensayo de la Actividad Intrínseca del Receptor 5-HT1A La actividad intrínseca de los compuestos de la presente invención se establecieron al probar la capacidad de compuestos reclamados para invertir la estimulación de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en células CHO establemente transfectadas con el receptor 5-HT1A humano. Las células CHO establemente transfectadas fueron creciendo en DMEM que contiene 10% de FBS inactivado caliente y aminoácidos no esenciales. Las células se depositaron a una densidad de ? x 106 células por pozo en una placa de 24 pozos y se incubaron por 2 días en un incubador de C02. En el segundo día, el medio se reemplazo con 0.5 mi de amortiguador de tratamiento (DMEM + HEPES 25 mM, teofilina 5 mM, pargilina 10 µM) y se incubaron por 10 minutos a 37°C. Los pozos se trataron con forscolina (concentración final 1 µM) seguido inmediatamente por el compuesto de prueba (0.1 y 1 µM para el tamiz inicial) y se incubó por unos 10 minutos adicionales a 37°C. La reacción se terminó por eliminación del medio y la adición de 0.5 mi del amortiguador de ensayo enfriado con hielo (suministrado en el grupo de RÍA) . Las placas se almacenaron a -20°C antes de valorar la formación de cAMP por RÍA. Los valores de EC50 se determinaron para los compuestos de prueba activos. Los compuestos muestran no tener actividades agonistas (E ax = 0%), son además analizados por su capacidad para invertir la actividad inducida agonista. En experimentos separados, se preincubaron 6 concentraciones de antagonistas por 20 minutos antes de la adición del agonista y la forscolina. Las células se cosecharon como se describió en lo anterior. El grupo de cAMP se suministró por Amersham y la RÍA se realizó como instrucciones por grupo, y los cálculos de IC50 se realizaron por GraphPad Prism.

Compuesto Enlace de 5-HT1A cAMP Ki (nM) Emax Ejemplo 1 TBD 0 % Ejemplo 3 8 . . 4 89 % Ejemplo 6 2 . . 0 0 % Ejemplo 9 14 79 % Por lo tanto, los compuestos de la presente invención presentan alta afinidad para el subtipo del receptor 5HT1A y presenta actividad intrínseca como se evidencia por su capacidad para invertir la estimulación del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) . Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y se pueden administrar a un paciente que sufre de uno o más de los trastornos. El tratamiento, como se utiliza en la presente, se refiere a la mitigación o mejoramiento de síntomas de un trastorno particular en un paciente. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar como parte de un régimen de tratamiento que incluye otros agentes que actúan en el sistema nervioso central. En algunas modalidades preferidas, los compuestos de la presente invención son parte de una terapia de combinación que incluye un inhibidor para la recaptación de serotonina. Los inhibidores de recaptación de serotonina útiles en terapias de combinación de la presente invención son fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y venlafaxina. Los agentes se pueden administrar al mismo tiempo, cuando se pueden combinar en una forma de dosis simple, o en un tiempo diferente, como compuestos de la presente invención, mientras aún son parte del régimen de la terapia de combinación.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente ya sea puro o con un portador de convención farmacéutica. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que puedan también actuar como agentes saborízantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, agentes de relleno, deslizantes, auxiliares por compresión, agentes aglutinantes o desintegrantes de tableta o un material de encapsulación. En polvos, el portador es un sólido divido finamente que está en mezcla con el ingrediente activo dividido finamente. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades por compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseado. Los polvos y tabletas de preferencia contienen hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, cercas de baja fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos se pueden utilizar para la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizadores, emulsificadores, amortiguadores, preservativos, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral o parenteral incluyen agua (particularmente que contienen aditivos como en lo anterior, por ejemplo derivados de celulosa, de preferencia solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete) . Para la administración parenteral, el portador puede también ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones de forma líquida estéril para la administración parenteral.

Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles se pueden utilizar por, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles pueden también ser administradas intravenosamente. La administración oral puede estar ya sea en forma de composición líquida o sólida. De preferencia, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo como tabletas o cápsulas. En tal forma, la composición se sub-divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo: las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo polvos envasados, frasquitos, ampolletas, jeringas prellenadas o sobrecitos que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma de envase. La dosis terapéuticamente efectiva que se utiliza en el tratamiento de una psicosis específica debe ser determinada subjetivamente por el médico que lo atiende. Las variables implicadas incluyen la psicosis específica o estado de ansiedad y el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente. El método novedoso de la invención para tratar las condiciones relacionadas a o que son afectadas por el receptor 5-HT1A comprende administrar a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula A y sus sales de adición no tóxicas, farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden ser administrados oral, rectal, parenteral o tópicamente a la piel y mucosa. Las dosis diarias usuales es dependiendo del compuesto específico, método de tratamiento y condición tratada. La dosis diaria usual es 0.01 1000 mg/kg por aplicación oral, de preferencia 0.5 -500 mg/kg, y 0.1 - 100 mg/kg por aplicación parenteral, de preferencia 0.5 - 50 mg/kg. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (28)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Fórmula (A), caracterizado porque: Ri es arilo o heteroarilo; A es NR2 o CH2 y B es NR2 o CH2, con la condición de que A no sea igual a B; R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilciclo- alquilo, heterocicloalquilo, alquilheterociclo- alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquil- heteroarilo o COR3; R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo- alquilo, arilo o heteroarilo; n es un número entero de 0 a 2, o una sal farmacéutica del mismo.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es fenilo; 2-, 3- o 4-piridilo; 2-pirimidilo; benzodioxan-5-ilo; indol-4-ilo; 3-tienilo; 1-, o 2-naftilo.

3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque Ri es fenilo o indol-4-ilo.

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones i a 3, caracterizado porque R2 es aralquilo, alquilcicloalquilo, alquilheteroarilo, alquilheterocicloalquilo o COR3.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es fenilo o indol-4-ilo, R2 es COR3 y R3 es ciclohexilo, fenilo o piperidin-4-ilo.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(2-Metoxi-fenil ) -4-piperidin-4-ilmetil-piperazina, o una sal farmacéutica del mismo.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es Ciciohexil- { 4- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-1-ilmetil ] -piperidin-1-il } -metanona, o una sal farmacéutica del mismo.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(l-Ciclo-hexilmetil-piperidin-3-ilmetil ) -4- ( 2-metoxi-fenil ) -piperazina, o una sal farmacéutica del mismo.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (4-[4- 2-Metoxi -fenil ) -piperazin- 1-ilmetil ] -piperidin-1-il}-fenil-metanona , o una sal farmacéutica del mismo.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1-(1-Bencil-piperidin-4 -ilmetil ) -4- ( 2 -metoxi-fenil ) -piperazina, o una sal farmacéutica del mismo.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(2-Metoxi-fenil ) -4-piperidin-3-ilmetil-piperazina, o una sal farmacéutica del mismo.

12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es Ciciohexil- { 3- [4- (2 -metoxi-fenil) -piperazin- 1- ilmetil] -piperidin-1-il } -metanona, o una sal farmacéutica del mismo.

13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es {3- [4- (2- Metoxi-fenil) -piperazin-1-ilmetil] -piperidin-1-il}-fenil-metanona, o una sal farmacéutica del mismo.

14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1-(1-Bencil-piperidin-3-ilmetil) -4- ( 2 -metoxi-fenil ) -piperazina, o una sal farmacéutica del mismo.

15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3-(2-{3-[4- (2 -metoxi -fenil ) -piperazin- 1-ilmetil ] -piperidin-1-il}-etil ) -lH-indol , o una sal farmacéutica del mismo.

16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [4-(lH- Indol-4-il) -piperazin-1-il] -piperidin-4-il-metanona, o una sal farmacéutica del mismo.

17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4-[4-(l-Metil-piperidin-4-ilmetil) -piperazin-l-il]-lH-indol, o una sal farmacéutica del mismo.

18. El uso de un compuesto de la Fórmula A: en donde : Ri es arilo o heteroarilo; A es NR2 o CH2 y B es NR2 o TH2, con la condición de que A no sea igual a B; R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilciclo- alquilo, heterocicloalquilo, alquilheterociclo- alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquil- heteroarilo o COR3; R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; n es un número entero de 0 a 2, o una sal farmacéutica del mismo, para la manufactura de un medicamento, PATA tratar a un paciente que sufre de un trastorno del sistema nervioso central asociado con el subtipo del receptor 5-hidroxitriptamina-lA.

19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el trastorno es la depresión, ansiedad o pánico.

20. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el trastorno es un trastorno del sueño o disfunción sexual.

21. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el trastorno es adición a la droga o alcohol.

22. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el trastorno es un trastorno cogni tivo .

23. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el trastorno es una enfermedad neurodegenerativa.

24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer .

25. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el trastorno es la migraña.

26. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el trastorno es la obesidad.

27. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque además comprende la administración de un inhibidor de recaptación de la serotonina .

28. El uso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el inhibidor de recaptación de la serotonina se selecciona del grupo que consiste de fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y venlafaxina .