NO165724B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylcyklobutylkylaminer. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylcyklobutylkylaminer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165724B NO165724B NO892859A NO892859A NO165724B NO 165724 B NO165724 B NO 165724B NO 892859 A NO892859 A NO 892859A NO 892859 A NO892859 A NO 892859A NO 165724 B NO165724 B NO 165724B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- cyclobutyl
- ether
- mixture
- solution
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- -1 dimethylamino, diethylamino, tert-butylamino Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- KPAKBKTVDFSMLH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-1-(dimethylamino)butan-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)C(=O)CC)CCC1 KPAKBKTVDFSMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Chemical compound OCC#N LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYPLSMDRWCMCHA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)cyclobutane-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C=O)CCC1 HYPLSMDRWCMCHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LFDMHINBYUOPDJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-1-(dimethylamino)butan-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(N(C)C)C(=O)CC)CCC1 LFDMHINBYUOPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNJNVVFPYYPNKP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-1-(dimethylamino)propan-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(C(C)=O)N(C)C)CCC1 BNJNVVFPYYPNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURPYTVPGIUPTK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-(dimethylamino)ethanone Chemical compound C1CCC1(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C(N(C)C)C(=O)C1CCCCC1 CURPYTVPGIUPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBTRVDVXAWGYLM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-(dimethylamino)acetonitrile Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(C#N)N(C)C)CCC1 FBTRVDVXAWGYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- QKOWCEVQTXYHIE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutane-1-carbaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(C=O)CCC1 QKOWCEVQTXYHIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPIPPHZKCDBFBX-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-1-[1-(4-methylphenyl)cyclobutyl]pentan-2-one Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C1(C(N(C)C)C(=O)CCC)CCC1 XPIPPHZKCDBFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYDIWVBDLHXEFP-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-1-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclobutyl]pentan-2-one Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(C(N(C)C)C(=O)CCC)CCC1 VYDIWVBDLHXEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEPNWSRLQPXRE-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]propan-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(NC(C)(C)C)C(=O)C)CCC1 YLEPNWSRLQPXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHTWPVYRPSUOFM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-1-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)butan-2-one Chemical compound C1CCC1(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C(C(=O)CC)N1CCC=CC1 PHTWPVYRPSUOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCHLMZMRWWVNNY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-1-(4-methylpiperidin-1-yl)butan-2-one Chemical compound C1CCC1(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C(C(=O)CC)N1CCC(C)CC1 KCHLMZMRWWVNNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTUDPWGZYNRTA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-1-(dimethylamino)-4-methylpentan-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(N(C)C)C(=O)CC(C)C)CCC1 JDTUDPWGZYNRTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RANXCYKBTYXAEO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-1-(dimethylamino)-5-hydroxypentan-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(C(=O)CCCO)N(C)C)CCC1 RANXCYKBTYXAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNEYHOCYPPBFGM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-1-(dimethylamino)-5-methoxyhexan-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(N(C)C)C(=O)CCC(C)OC)CCC1 FNEYHOCYPPBFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECAJXQOYVGIGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-1-(dimethylamino)-5-methylhexan-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(N(C)C)C(=O)CCC(C)C)CCC1 JECAJXQOYVGIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LASHCZGJAWZRBX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-1-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]butan-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(N(C)CCO)C(=O)CC)CCC1 LASHCZGJAWZRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRSHUHYKNQUYHP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-1-[methyl(2-morpholin-4-ylethyl)amino]butan-2-one Chemical compound C1CCC1(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C(C(=O)CC)N(C)CCN1CCOCC1 JRSHUHYKNQUYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIYYGTOJIQVULT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-1-morpholin-4-ylpropan-2-one Chemical compound C1CCC1(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C(C(=O)C)N1CCOCC1 OIYYGTOJIQVULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXQREBKJBJBKIH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-1-piperidin-1-ylbutan-2-one Chemical compound C1CCC1(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C(C(=O)CC)N1CCCCC1 FXQREBKJBJBKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLVRRLIQIRXXCS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,5-dichloro-4-methoxyphenyl)cyclobutyl]-1-(dimethylamino)butan-2-one Chemical compound C=1C(Cl)=C(OC)C(Cl)=CC=1C1(C(N(C)C)C(=O)CC)CCC1 BLVRRLIQIRXXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHWSTBONSPKNJB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-1-(dimethylamino)-3-methylbutan-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)C(=O)C(C)C)CCC1 IHWSTBONSPKNJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZWMWMOSLFFTE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-1-(dimethylamino)-3-methylbutan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)C(=O)C(C)C)CCC1 JYZWMWMOSLFFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYHAUWYDRULDPO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-1-(dimethylamino)-5-methoxyhexan-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)C(=O)CCC(C)OC)CCC1 QYHAUWYDRULDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVGSKXWHWHXPTF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-1-(dimethylamino)-5-methoxypentan-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)C(=O)CCCOC)CCC1 JVGSKXWHWHXPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIJZCDJTNLORHK-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-1-(dimethylamino)butan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)C(=O)CC)CCC1 DIJZCDJTNLORHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URMBGVMWGCGVIM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-1-(dimethylamino)heptan-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)C(=O)CCCCC)CCC1 URMBGVMWGCGVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCMLIRIRJVTOKL-UHFFFAOYSA-N 1-[butyl(methyl)amino]-1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]propan-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(C(C)=O)N(C)CCCC)CCC1 RCMLIRIRJVTOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFBNYVDOCJDMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[cyclohexyl(methyl)amino]-1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]butan-2-one Chemical compound C1CCC1(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C(C(=O)CC)N(C)C1CCCCC1 YKFBNYVDOCJDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMSNNNDBYWDQLE-UHFFFAOYSA-N 1-[methyl(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-1-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclobutyl]butan-2-one Chemical compound C1CCC1(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)C(C(=O)CC)N(C)CCN1CCOCC1 OMSNNNDBYWDQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXBWEPPAAQASG-UHFFFAOYSA-N 2-(Dimethylamino)acetonitrile Chemical compound CN(C)CC#N PLXBWEPPAAQASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULFLASHTGYHNAE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-(4-methylpiperidin-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1CC(C)CCN1C(C#N)C1(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCC1 ULFLASHTGYHNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQKOXVFRDBHRS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-hydroxyacetonitrile Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(C#N)O)CCC1 ZVQKOXVFRDBHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKKEMRRASGNJT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-(dimethylamino)acetonitrile Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(C#N)N(C)C)CCC1 VSKKEMRRASGNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- NDKVTJCTFCRRLG-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-1-(dimethylamino)propan-2-one Chemical compound C1CCC1(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C(N(C)C)C(=O)CC1CCCCC1 NDKVTJCTFCRRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSHPTIGHEWEXRW-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypentan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCO JSHPTIGHEWEXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- ABTNIQNUAYTLTJ-UHFFFAOYSA-N [5-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-5-(dimethylamino)-4-oxopentyl] acetate Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(C(=O)CCCOC(C)=O)N(C)C)CCC1 ABTNIQNUAYTLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXYIXJJWHUOJBY-UHFFFAOYSA-N [Li]CCCOC(C)OCC Chemical compound [Li]CCCOC(C)OCC LXYIXJJWHUOJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutiske midler som er arylcyklobutylalkyl-amin-derivater og som er nyttige ved behandling av depresjon.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel r
og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor gruppen NR^R2 er valgt fra dimetylamino, dietylamino, tert.-butylamino, N-butyl-N-metylamino, N-metyl-N-(2-morfolinoetyl)amino, N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)amino, N-cykloheksyl-N-metylamino, piperidino, morfolino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl og 4-metylpiperidino; R3 er fenyl, naftyl eller fenyl substituert med én eller flere fluor-, klor-, brom-, trifluormetyl-, metyl-, metoksy-, metyltio- eller fenylgrupper, og R4 er en gruppe med formel IV
hvor R10 er en mettet eller umettet alifatisk gruppe inneholdende 1 til 8 karbonatomer, eventuelt substituert med hydroksy,
metoksy eller acetoksy, cykloheksyl eller en cykloheksylmetylgruppe.
I foretrukne forbindelser med formel I er R3 fenyl, naft-2-yl, 4-klorfenyl, 3 ,4-diklorfenyl, 4-brortfenyl, 2-fluorfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-metyltiofenyl, 3-trifluormetyl-fenyl, 3-klor-5-metylfenyl, 3,5-diklor-4-metoksyfenyl eller 4-bifenylyl.
I foretrukne forbindelser med formel I er R10 metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 3-metylbutyl, pentyl , heptyl, oktyl, 4-pentenyl, cykloheksyl eller cykloheksylmetyl.
Forbindelser ifølge formel I kan foreligge som salter med farmasøytisk tilfredsstillende syrer. Eksempler .på slike salter innbefatter hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, maleater, acetater, citrater, fumarater, tartrater, suksinater, benzoater og salter med sure aminosyrer såsom glutaminsyre. Slike salter kan foreligge i form av solvater (f.eks. hydrater).
Forbindelser ifølge formel I inneholder ett eller flere asymmetriske karbonatomer og finnes i forskjellige optisk aktive former. Når forbindelsene ifølge formel I inneholder ett chiralt senter, foreligger forbindelsene i to enantiomere former, og den foreliggende oppfinnelse innbefatter fremstilling av begge de enantiomere former og blandinger derav. Når forbindelsene ifølge formel I inneholder mer enn ett chiralt senter, kan forbindelsene foreligge i diastereoisomere former. Foreliggende oppfinnelse innbefatter fremstilling av hver av disse diastereoisomere former og blandinger derav.
En del forbindelser ifølge formel I kan foreligge i form av geometriske i somerer, og den foreliggende oppfinnelse innbefatter fremstilling av alle disse geometriske isomerer og blandinger derav.
Spesifikke forbindelser ifølge formel I er: 1-[1-(3,4-di klorfenyl)cyklobutyl]-1-d:metylamino-propan-2-on 1-di metylami no-1-(1-fenylcyklobutyl)propan-2-on 1-[1-(4-bromfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylaminobutan-2-on 1-[1- (3-klor-5-metylfenyl)cyklobutyl]-1-di metylami nobutan-2-on 1-[1-(3,5-di klor-4-metoksyfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylami no-butan-2-on
1-[1- (4-metoksyfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylaminobutan-2-on 1-[1-(4-bi fenyly1)cyklobutyl]-1-di metylami nobutan-2-on 1-di metylami no-l-[l-(3-trifluormetylfeny1)-cyklobutyl]-butan-2-on 1-dimetylamino-1-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]butan-2-on 1-dimetylamino-1-[1-(4-metyltiofenyl)cyklobutyl]-butan-2-on 1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylaminopentan-2-on 1-di metylami no-1-[1-(3-tri fluormetylfenyl)cyklobutyl]-pentan-2-on
1-dimetylamino-1-[1-(2-fluorfenyl)cyklobutyl]-pentan-2-on 1-dimetylamino-1-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]pentan-2-on 1-dimetylami no-1-[1-(4-metoksyfenyl)cyklobutyl]pentan-2-on 1-dimetylami no-1-[1-(4-tolyl)cyklobutyl]pentan-2-on 1-[1-(4-bi fenylyl)cyklobutyl)-1-dimetylami nopentan-2-on 1-dimetylami no-1-(1-fenylcyklobutyl)pentan-2-on 1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-l-dimetylaminoheksan-2-on 1-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylaminoheksan-2-on 1-[1-(3,4-di klorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylamino-4-metylpentan-2-on
1-[1-(3 ,4-di klorfenyl)cyklobutyl]-1-di metylami no-5-metylheksan-2-on
1-[1-(3,4-di klorfeny1)cyklobutyl]-1-di metylami no-6-hepten-2-on 1-dimetylami no-1-(1-fenylcyklobutyl)-6-hepten-2-on 1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylami no-6-hepten-2-on 1-[1-(3,4-di klorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylami nooktan-2-on 1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylami nooktan-2-on 1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-1-di metylami nononan-2-on 1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-1-di metylami no-9-deken-2-on 3-cykloheksyl-l-[1-(3,4-di klorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylaminopropan-2-on
1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylami no-5-metoksypentan-2-on
1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylami no-5-metoksy-heksan-2-on
1- [l-(3,4-diklorfenyl) cyklobutyl] -1-dimetylamino-5-metoksyheksan-2-on
1-(N-tert.-butylamino)-1-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]propan-2-on
1-(N-butyl-N-metylamino)-1-[1-(3,4-di klorfenyl)-cyklobutyl]propan-2-on
1-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]-1-morfoli nopropan-2-on
1-[1-(3,4-di klorfenyl)cyklobutyl]-1-(4-metyl-pi peri di no)-butan-2-on
1-[1-(3,4-di klorfenyl)cyklobutyl]-1-(N-metyl-N-2-morfolinoetylami no)butan-2-on
1-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]-1-[N-(2-hydroksyetyl)-N-metylami no]butan-2-on
1-[1-(3,4-di klorfenyl)cyklobutyl]-1-(1,2,3,6-tetrahydro-l-pyri dyl) butan-2-on
1-(N-cykloheksyl-N-metylami no)-1-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]butan-2-on
1-(N-metyl-N-2-morfolinoetylamino)-l-[l-(3-tri fluormetyl-fenyl)cyklobutyl]butan-2-on
1-[1-(3,4-di klorfenyl)cyklobutyl]-l-pi peri dinobutan-2-on 1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-1-di etylami nobutan-2-on 1- [1- (3, 4-diklorfenyl) cyklobutyl]-1-dimetylamino-'5-hydroksypentan-2-on
5- [ 1- (3,4-di klorfenyl)cyklobutyl]-5-dimetylami no-4-oksopentylacetat
1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylami nopropan-2-on 1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylaminobutan-2-on 1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-1-di metylami no-3-metylbutan-2-on 1-[1-(3,4-di klorfenyl)cyklobutyl]-1-di metylami nobutan-2-on 1- [1- (4-klorfenyl) cyklobutyl] -1-di metylamiTioheptan-2-on l-cykloheksyl-2-[1- (3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]-2-dimetylaminoetanon og farmasøytisk tilfredsstillende salter derav.
Egnede farmasøytiske preparater inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge formel I sammen med et farmasøytisk tilfredsstillende fortynningsmiddel eller bærer.
Ved terapeutisk anvendelse kan den aktive forbindelse administreres oralt, rektalt, parenteralt eller topisk, fortrinnsvis oralt. De terapeutiske preparater kan således ha form av hvilke som helst av de kjente farmasøytiske preparater for oral, rektal, parenteral eller topisk administrering. Farmasøytisk tilfredsstillende bærere egnet for anvendelse av slike preparater er velkjent i farmasien. Preparatene kan inneholde 0,1-90 vekt% aktiv forbindelse.
Preparater for oral administrering er de foretrukne preparater og disse er de kjente farmasøytiske former for slik administrering, f.eks. tabletter, kapsler, sirup og vandige eller olje^-suspensjoner. De tilsetningsstoffer som anvendes ved fremstillingen av disse preparater, er de tilsetningsstoffer som er kjent i farmasien. Tabletter kan fremstilles ved at man blander den aktive forbindelse med et inert fortynningsmiddel, såsom kalsiumfosfat i nærvær av oppløsningsmidler, f.eks. maisstivelse, og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, og lager tabletter av blandingen ved kjente fremgangsmåter. Tablettene kan utformes på en måte som er kjent for fagfolk på området for oppnåelse av en langvarig frigivning av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike tabletter kan hvis ønskelig forsynes med entero-belegg ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. ved anvendelse av celluloseacetat-ftalat. Likeledes kan kapsler, f.eks. harde eller bløte gelatinkapsler, som inneholder den aktive forbindelse med eller uten tilsetningsstoffer, fremstilles på konvensjonelle måter og hvis ønskelig forsynes med entero-belegg på kjent måte. Tablettene og kapslene kan passende hver inneholde 1-500 mg av den aktive forbindelse. Andre preparater for oral administrering innbefatter f.eks. vandige suspensjoner som inneholder den aktive forbindelse i et vandig medium i nærvær av et ikke-toksisk suspensjons-middel såsom natriumkarboksymetylcellulose, og olje-suspensjoner som inneholder en forbindelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse i en egnet vegetabilsk olje, f.eks. arachi s-olje.
Preparater egnet for rektal administrering er de kjente farmasøytiske former for slik administrering, f.eks. stikk-piller på kakaosmør- eller polyetyleglykol-basis.
Preparater som er egnet for parenteral administrering, er de kjente farmasøytiske former for slik administrering, f.eks. sterile suspensjoner eller sterile oppløsninger i et egnet løsningsmiddel.
Preparater for topisk administrering kan omfatte en matriks hvor de farmakologisk aktive forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er dispergert slik at forbindelsene holdes i kontakt med huden for at forbindelsene skal administreres transdermalt. De aktive forbindelser kan alternativt dispergeres i en farmasøytisk tilfredsstillende krem- eller salve-basis.
I noen utformninger kan det være fordelaktig å anvende forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse i form av partikler med meget liten størrelse, f.eks. slik som det oppnås ved fluidenergimaling.
I preparatene kan den aktive forbindelse hvis ønskelig kombineres med andre forenelige farmakologisk aktive bestand-deler .
De farmasøytiske preparater som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge formel I, kan anvendes ved behandling av depresjon hos mennesker. Ved slik behandling er mengden av forbindelse ifølge formel I som administreres pr. dag, i området 1-1000 mg, fortrinnsvis 5-500 mg.
Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene ifølge formel I vil nå bli beskrevet.
Forbindelser ifølge formel I hvor R^ er en gruppe ifølge formel -COR1Q kan fremstilles ved termisk eliminering av hydrogencyanid fra en forbindelse ifølge formel VI hvor R^ er en gruppe ifølge formel -CH(OH)R10.
Forbindelser ifølge formel I hvor R4 er en gruppe ifølge formel -COR1Q kan fremstilles ved omsetning av et aminonitril ifølge formel VII
med et organolitiumreagens ifølge formel R^gLi, fulgt av hydrolyse.
Forbindelser ifølge formel VI kan fremstilles ved omsetning av en base så"som et litium-diisopropylamin med en forbindelse ifølge formel VII, fulgt av omsetning med et aldehyd ifølge formelen R1QCHO, idet man får forbindelser ifølge formel VI hvor R11 er resp. en gruppe ifølge formelen -CH(OH)R10.
Forbindelser ifølge formel VI hvor R^ er en gruppe ifølge formelen -CH(OH)R10 kan fremstilles ved omsetning av en base såsom li tium-diisopropylamid. med en forbindelse ifølge formel VII fulgt av omsetning med et aldehyd ifølge formelen <R>10<C>HO.
Ami noni tri ler ifølge formel VII kan fremstilles ved omsetning av et aldehyd ifølge formel XVIII
med et alkalimetallcyanid (f.eks. natriumcyanid} cg et salt av et amin ifølge formelen R^R^H.
Ami noni tri ler ifølge formel VII kan også fremstilles ved omsetning av et cyanohydrin (dannet ved omsetning av et aldehyd ifølge formel XVIII med et alkalimetallcyanid) med et amin ifølge formelen R1R2NH.
Den terapeutiske aktivitet hos forbindelsene ifølge formel I er blitt vist ved at man har fastsatt forbindelsenes evne ti 1 å reversere reserpins hypotermiske virkninger på følgende måte. Hannmus av stammen Charles River CD1 som veide 18-30 g, ble adskilt i grupper på fem og ble tilført mat og vann etter behag. Etter 5 timer ble kroppstemperaturen hos hver mus målt oralt og musene ble injisert intraperitonealt med reserpin (5 mg/kg) i oppløsning i avionisert vann som inneholdt askorbinsyre (50 mg/ml). Mengden injisert væske var 10 ml/kg kroppsvekt. 9 timer etter at testen var startet ble maten borttatt, men vann var fremdeles tilgjengelig etter behag. 24 timer etter at testen var startet ble musenes temperatur målt og musene ble gitt testforbindelsen oralt med et dosevolum på 10 mg/kg kroppsvekt. Forbindelsen administreres på én av følgende måter: (a) i vandig oppløsning, (b) i oppløsning med mindre enn 1 volum% eddiksyre, (c) i oppløsning med mindre enn 0,02N saltsyre, (d) suspendert i en akasie-suspensjon som inneholdt 100 mg akasie i 5 ml avionisert vann eller (e) suspendert i en 0,25% oppløsning av hydroksy-etylceilulose (solgt under handelsnavnet "Cellosize QP" 15000 av Union Carbide) i avionisert vann. 3 timer senere ble temperaturen hes alle musene målt igjen. Den prosentvise reversering av det reserpin-induserte tap av kroppstemperatur ble så beregnet ifølge formelen: ( Temperatur etter 27 timer - temperatur etter 24 timer) xl00 (Temperatur etter 5 timer - temperatur etter 24 timer) Middelverdien for hver gruppe på fem mus ble beregnet. Alle forbindelsene som er sluttproduktene fra eksemplene i det følgende, ga minst 50% reversering når de ble testet med 30 mg/kg. Det er alminnelig kjent blant fagfolk på området at denne test angir forbindelser med antidepresjonsvirkning hos mennesker.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved de følgende eksempler, som kun er gitt som eksempler.- Alle forbindelser ble karakterisert ved konvensjonelle analyseteknikker og ga tilfredsstillende elementær-analyser. Alle smelte- og koke-punkter er uttrykt i °C. Eksempler A-C beskriver fremstilling av forbindelser ifølge formel VII som er anvendt ved fremstilling av forbindelser ifølge formel I. I beskrivelsen som følger er betegnelsen "hurtig-kromatografi" anvendt for å beskrive den rensningsteknikk som er beskrevet av Still et al., [J. Org. Chem. 43, 2923-5 (1978)]. Ved denne teknikk anvendes det en si likakolonne og elueringsmidiet er som beskrevet i det aktuelle eksempel.
Eksempel A
En IM oppløsning av di isobutylaluminiumhydrid i heksan (100 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av l-(4-klorfenyl) cyklobutankarboni tri 1 (19,1 g) i tørr eter (50 ml) ved -30°C under nitrogen. Blandingen fikk oppvarmes til 0°C og ble holdt ved denne temperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til -30°C og 5N saltsyre (100 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring. Blandingen ble filtrert for f raski Helse av et faststoff og filtratet ble ekstrahert med eter. Faststoffet ble tilsatt til eterekstraktene, som ble vasket med vann og tørket. Fjerning av løsningsmidlet ga 1- (4-klorfenyl)cyklobutankarbaldehyd som en gul olje.
En blanding av 1-(4-klorfenyl)cyklobutankarbaldehyd (13,7 g), tørt dimetylaminhydroklorid (6,6 g) og tørt dimetylsulfoksyd (50 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av natriumcyanid (3,9 g) i tørt dimetylsulfoksyd (100 ml). Blandingen ble omrørt i 66 timer ved omgivelsestemperatur og reaksjonsblandingen ble helt i vann. Blandingen ble ekstrahert med eter og eteroppløsningen ble så ekstrahert med fortynnet saltsyre. Den vandige fase ble gjort basisk og ekstrahert med eter. Fjerning av eteren ga 2-[ 1- [4-klorfenyl) cyklobuty 1 ].-;.:; . 2- dimetylaminoacetonitri 1 (smp. 90-91°C) .
På en måte lik den som er beskrevet i eksempel A ovenfor ble forbindelsene ifølge formel VII (hvor både P^ cg R2 er metyl), oppregnet i tabell I, fremstilt....
Anmerkninger til tabell I
(1) Produktet var en olje hvis kokepunkt ikke ble bestemt.
(2) Tilbake-ekstraksjonen i syre og den etterfølgende bas isk-gjøring og eterekstraksjon ble ikke utført. (3) Produktet ble oppnådd i form av sitt hydroklorid-monohydrat, som ble omdannet til den frie base og renset ved destiIlas jon. (4) Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan og produktet var en olje som ble findelt med petroleumeter (kp. 60-80°C), idet man fikk et faststoff.
(5) Produktet ble omkrystallisert fra petroleumeter (kp. 40-60°C).
Eksempel B
En oppløsning av natriumcyanid (19,5 g) i vann (50 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av et tidsrom på 30 minutter til en oppløsning av 1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutankarbaldehyd [(62,16 g) fremstilt på en måte lik den som er beskrevet i
eks. A for 1-(4-klorfenyl)-cyklo-butankarbaldehyd] i metanol (70 ml) mens temperaturen ble holdt på 20°C ved avkjøling.
En mettet vandig oppløsning av natrium-metabisulfitt (81 ml) ble tilsatt i løpet av et tidsrom på 20 minutter ved 20°C og blandingen ble omrørt i 16 timer og deretter helt i en blanding av is og vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med eter og ekstraktene ble vasket og tørket. Inndampning av løsningsmidlet ga 2-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]-2-hydroksy-acetonitril som en gul olje, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
4-metylpiperidin (4,8 g) ble tilsatt til en oppløsning av 2-[1-3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]-2-hydroksyacetoni tri 1 (12 g) i toluen (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet ved 100-105°C i 2 timer, avkjølt og fortynnet med vann (100 ml) og eter (60 ml). Det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med vann og tørket. Inndampning av løsnings-midlene ga en olje som størknet ved henstand, idet man fikk et faststoff som ble findelt med petroleumeter (kp. 60-80°C), ide- man fikk 2-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]-2-(4-metyl-piperidi no)acetonitri 1 (smp. 76-78°C) .
På en måte lik den som er beskrevet ovenfor, ble forbindelsene ifølge formel VII [hvor R^ er 3,4-diklorfenyl for eksempler B(a)-B(h), 4-klorfenyl for eksempel B(i) og 3-tri-fluormetylfenyl for eksempel B(j)] oppregnet i tabell II fremstilt.
Anmerkninger til tabell II
(1) Et overskudd av aminet ifølge formelen R^R^H og 2-hydroksyacetonitri let ble oppvarmet sammen uten noe løsningsmiddel til stede. (2) Produktet var en olje hvis kokepunkt ikke ble bestemt. (3) Etter at aminet ifølge formel R^F^NH og 2-hydroksyacetoni tr: let var blitt oppvarmet i 4 timer, ble overskudd av amin fjernet ved inndampning og råproduktet omdannet til et hydrokloridsalt. Når saltet ble gjort basisk, fikk man den frie base, som ble ekstrahert med eter. (4) Aminet ifølge formel R^^NH og 2-hydroksyacetoni tri let ble oppløst i eter og oppløsningen oppvarmet til 40 C i 30 min. Eteren ble fjernet ved destillasjon og residuet oppvarmet ved 90-95°C i 1,5 time-(5) Aminet ifølge formel R-^NH og 2-hydroksyacetoni tri let ble oppløst i diklormetan og oppvarmet med omrøring ved 90-95°C i 2 timer. (6) Et overskudd av aminet ifølge formel R-j^NH og 2-hydroksyacetonitri let ble oppløst : toluen som inneholdt MgSO^, og oppvarmet ved 4 5°C i 5 dager.
(7! Aminet ifølge formel R^R2NH og 2-hydroksyacetonitri let ble oppvarmet : toiuen ved 110°C i 1 time.
Eksem pler 1- 44
Forbindelsene ifølge formel I hvor R. er en gruppe ifølge formel IV (oppregnet i tabell III! er blitt fremstilt ut fra ami noni tri ler ifølge formel VII ved det følgende generelle re ak sjonsskjema.
En oppløsning av en organolitiumforbindelse ifølge formel LiR^q : et løsningsmiddel A (1 = eter, 2 = heksan, 3 = pentan) tilsettes dråpevis ved omgivelsestemperatur under nitrogen eller argon til en oppløsning av aminoni tri let fremstilt som beskrevet i eksemplet som er oppført i kolonnen med over-skriften SM i løsningsmiddel B (1 = toluen, 2 = eter, 3 = pentan/toluen). Blandingen ble deretter omrørt i et tidsrom på C timer og det resulterende mellomprodukt ble hydrolysert med vandig saltsyre. Det ønskede produkt ble isolert fra reaksjonsbland:ngen og renset som angitt ved anmerkningene i kolonnen med overskrift PM, som har følgende betydninger: (1) ved destillasjon - kokepunktområdet for produktet gitt i siste kolonne (2) ved destillasjon : et apparat av typen "Buchi Kugelrohr"
- dr:ftstemperaturen er vist i siste kolonne
(3) ved høy-ytelses-væskekromatografi ("high performance liquid chromatography") - produktets kokepunkt ble ikke bestemt (4) ved hydroklorid-saltdannelse - saltets smeltepunkt er oppført i sjste kolonne
(4a) ved hydroklorid-saltdannelse, idet man fikk et hygro-skopisk faststoff hvis smeltepunkt ikke kunne bestemmes (5) ved maleat-saltdannelse - saltets smeltepunkt er oppført i siste kolonne (6) ved oksalat-saltdannelse - saltets smeltepunkt er oppført i siste kolonne (7) ved maleat-saltdannelse, idet man fikk en gummi, fulgt av hurtig-kromatografi under anvendelse av en blanding av petroleumeter (.kp. 40-60°C) og eter (7a) i forholdet 80:20 eller under anvendelse av en blanding av petroleumeter (kp. 40-60°C) og eter (7b) i forholdet 87,5:12,5, idet man fikk en olje - produktets kokepunkt ble ikke bestemt (8) den frie base ble oppnådd som et faststoff - smeltepunktet er oppført i siste kolonne (9) produktet ble islolert som en olje som ikke ble renset videre - kokepunktet ble ikke bestemt (10) ved hurtigkromatografi under anvendelse av etylacetat (10a), en blanding av petroleumeter (kp. 40-60°C) og eter (10b) i forholdet 95:5 eller en blanding av petroleumeter (kp. 40-60°C) og eter (10c) i forholdet 90:10 som elueringsmiddel - produktets kokepunkt ble ikke bestemt (11) ved destillasjon i et apparat av typen "Buchi Kugelrohr" (190°C/0,5 mm Hg) fulgt av maleat-saltdannelse og deretter høy-ytelses-væskekromatografi, idet man fikk en olje - kokepunktet ble ikke bestemt.
Eksempel 45
En porsjon (70 ml) av en 0,305M oppløsning av 3-(l-etoksyetoksy)propyllitium [fremstilt ut fra l-brom-3-(1-etoksy-etoksy)propan (21,8 g) og litiumtråd (2,07 g) i eter (80 ml)] ble under argon tilsatt til en omrørt oppløsning av produktet ifølge eksempel A(c) (5 g) i toluen (50 ml) ved 20-25°C. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer.
Vann (40 ml) og deretter 5N saltsyre (50 ml) ble tilsatt under avkjøling slik at temperaturen ble holdt på under 25°C. Den resulterende blanding ble helt i vann (200 ml), og den vandige fase ble gjort basisk og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, idet man fikk 1-[1-(3,4-diklorfenyl) cyklobutyl ] -1-dimetylami no-5-hydroksypentan-2-on, som ble renset ved hurtigkromatografi under anvendelse av en blanding av petroleumeter (kp.40-60°C) og eter i forholdet 75:25 som elueringsmiddel, idet man fikk en olje hvis kokepunkt ikke ble bestemt.
Eksempel 46
Trietylamin og deretter en oppløsning av acetylklorid i eter ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av produktet ifølge eksempel 45 i eter, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 90 minutter, avkjølt og filtrert. Filtratet ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket,
tørket og inndampet, idet man fikk en olje som bie destillert på et apparat av typen "Buchi Kugelrohr" (200°/0,5 mm), idet man fikk 5-[1-(3 , 4-di klorfenyl) cyklobutyl.]-5-di metylami no-4-oksopentylacetat.
Eksempel 47
En 1,55M oppløsning av n-butyHi tium i heksan (129 ml) ble tilsatt til en omrørt op<p>løsning av di isopropylamin (22,3 g) i tørt tetrahydrofuran (90 ml), og den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved 0°C. Blandingen ble deretter avkjølt til -70°C i et aceton/tørris-bad og en oppløsning av 2-[1-4-klorfenyl)-cyklobutyl]-2-dimetylaminoacetonitri 1 (30 g fremstilt som beskrevet i eks. A) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen under nitrogen i løpet av 50 minutter ved -70°C og deretter omrørt i 1,5 time ved en temperatur på under 5°C. Blandingen ble deretter avkjølt til
-70°C og behandlet med en oppløsr.ing av acetaldehyd (13,6 g)
i tørt tetrahydrofuran (40 ml). Etter at blandingen var blitt omrørt i 1 time ved -70°C under nitrogen ble blandingen oppvarmet med overskudd av mettet ammoniumkloridoppløsning og fikk oppvarmes til 0°C. Den vandige fase ble deretter fraskilt og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble blandet med den organiske fase av reaksjonsblandingen, tørket og løsnings-midlene fjernet ved inndampning, idet man fikk en olje som ble destillert (under eliminering av hydrogencyanid) (154-160°C/- 5 mm Hg, idet man fikk 1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylami nopropan-2-on.
Eksempel 4 8
På en måte lik den som er beskrevet i eks. 47 ble 1-11-4-klorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylaminobutan-2-on fremstilt. De fraksjoner som ble oppsamlet i kokepunktområdet 136-140°C/2 mm Hg, ble renset ved høy-ytelses-væskekromatografi på en silika-kolonne fulgt av hurtigkromatografi under anvendelse av en blanding av like deler etylacetat og petroleumeter (kp. 60-80°C) som elueringsmiddel. Produktet ble deretter oppløst i propan-2-ol og overskudd av konsentrert saltsyre ble tilsatt. Løsningsmidlene ble fjernet ved inndampning og residuet tørket ved azeotrop destillasjon med propan-2-ol, idet man fikk et faststoff som ble omkrystallisert fra propan-2-ol, idet man fi kk 1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylami nobutan-2-on-hydroklorid (smp. 174-176°C).
Eksempel 49
1- [1- (4-klorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylamino-3-metyl-butan-2-on (1 g fremstilt på en måte lik den som er beskrevet i eks. 47, og med et kokepunktområde på 144-148°C/2 mm Hg)
ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter med en blanding av 30% vandig oksalsyreoppløsning (9 ml) og metanol (90 ml). Reaksjonsblandingen ble helt i vann og den vandige blanding
ble vasket med eter, gjort basisk og ekstrahert med eter. Løsningsmidlet ble fjernet fra det tørkede eterekstrakt og residuet ble behandlet med en blanding av overskudd av konsentrert saltsyre og propan-2-ol. Fjerning av løsnings-midlene ga et residuum som ble tørket ved azeotrop destillasjon med propan-2-ol. Residuet ble deretter findelt med aceton, idet man fikk et faststoff, som ble omkrystallisert to ganger fra propan-2-ol, idet man fikk 1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-1- dimetylamino-3-metylbutan-2-on-hydroklorid (smp. 202-204°C).
Eksempel 50
En oppløsning av 2-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]-2-dimetylaminoacetonitri 1 (28,3 g,fremstilt som beskrevet i eks. A(c) i tørt tetrahydrofuran (150 ml) ble under omrøring tilsatt til en oppløsning av li tiumdiisopropylamid [fremstilt ved tilsetning av en 1,6M oppløsning av butyllitium i heksan (100 ml) til en oppløsning av di isopropylamin (22,4 ml) i eter (200 ml) fulgt av fjerning av løsningsmidlene ved 80°C og oppløsning av residuet i tetrahydrofuran (100 ml)] ved -20°C. Temperaturen i oppløsningen ble holdt ved -12°C i 30 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til -40°C og propionaldehyd (20 ml) ble tilsatt. Temperaturen fikk stige til -10°C og et overskudd av vandig ammoniumklorid-oppløsning ble tilsatt ved den samme temperatur. Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med eter, og ekstraktet ble blandet med den organiske fase fra reaksjonsblandingen. Den resulterende organiske fase ble tørket og løsningsmidlene fjernet. Residuet ble destillert (under eliminering av hydrogencyanid) (154°C/6 mm Hg) - 180°C/1,2 mm Hg), idet man fikk en olje som ble oppløst i petroleumeter (40-60°C). Et faststoff som ble utskilt fra oppløsningen, ble oppsamlet ved filtrering og kastet, og filtratet ble inndampet. Residuet ble oppløst i metanol, oksalsyre (20 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 90-95°C i 40 minutter. Oppløsningen ble helt i vann (ca. 1,5 liter) og den resulterende blanding ble vasket med eter, gjort basisk og ekstrahert med eter. Ekstraktet ga en olje som ble destillert i et apparat av typen "Buchi Kugelrohr" (175°C/0,9 mm Hg), idet man fi kk 1-[1-(3,4-di klorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylami nobutan-2- on.
Eksempel 51
En oppløsning av 2-[1- (4-klorfenyl)cyklobutyl]-2-dimetylaminoacetonitri 1 (15 g fremstilt som beskrevet i eks. A) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ble under omrøring ved -70°C tilsatt i løpet av et tidsrom på 35 minutter til en oppløsning av li tium-diisopropylamid [fremstilt ved tilsetning av en 2,7M oppløsning av butyllitium i heksan (37 ml) til en oppløsning av di isopropylamin (15 ml) i tørt tetrahydrofuran (45 ml) ved 5°C] fulgt av omrøring i 1 time ved en temperatur på under 5°C. En del (ca. 100 ml) av ovennevnte oppløsning ble avkjølt til -70°C. En oppløsning av heksanal (12 ml) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter og blandingen ble omrørt i 1 time ved -70°C. Temperaturen ble holdt på -70°C mens overskudd av mettet ammoniumkloridoppløsning ble tilsatt, og blandingen fikk deretter oppvarmes til omgivelsestemperatur. Blandingen ble ekstrahert med eter og det tørkede ekstrakt inndampet, idet man fikk en olje, som ble destillert (160-170°C/- 1 mm Hg) under eliminering av hydrogencyanid. Destillatet ble oppløst i overskudd av 2N saltsyre, idet man fikk en vandig oppløsning, som ble vasket med eter , gjort basisk og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket og løsningsmidlet fjernet ved inndampning, idet man fikk en olje som ble destillert i et apparat av typen "Buchi Kugelrohr" (250°/l mm), idet man fikk 1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-1-dimetylami noheptan-2-on.
Eksempel 52
En oppløsning av 2-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]-2-dimetylaminoacetonitri 1 (11,3 g fremstilt som beskrevet i eks. A(c) i tetrahydrofuran (20 ml) ble i løpet av et tidsrom på 10 minutter tilsatt til en oppløsning av li tium-diisopropylamid ved -50°C [fremstilt ved t-ilsetning av en 2,7M oppløsning av butyllitium i heksan (24,7 ml) til en oppløsning av diisopropylamin (10,25 ml) i tørt tetrahydrofuran (30 ml) ved 10-15°C under argon], og blandingen fikk oppvarmes til 3°C og ble holdt ved 3°C i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til -70°C og cykloheksankarbaldehyd (11,5 g) ble tilsatt under omrøring i løpet av et tidsrom på 20 minutter. Omrøringen ble fortsatt ved denne temperatur i ytterligere 40 minutter, og deretter ble mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (100 ml) langsomt tilsatt ved -70°C. Blandingen fikk oppvarmes til 20-25°C og den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble blandet med den organiske fase fra reaksjonsblandingen, tørket og inndampet, idet man fikk en olje som ble oppvarmet (under eliminering av hydrogencyanid) ved 90-95°C i 3 timer og deretter avkjølt og oppløst i metanol (100 ml). Oksalsyre (10 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved 90-95°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt, gjort basisk og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble tørket og inndampet, idet man fikk en olje, som ble renset ved hurtigkromatografi under anvendelse av en blanding av petroleumeter og eter i forholdet 95:5 som elueringsmiddel. Den resulterende olje størknet ved henstand og ble omkrystallisert fra petroleumeter (kp. 60-80°C), idet man fikk l-cykloheksyl-2-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]-2-dimetylaminoetanon (smp. 79-80°C).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I
og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor gruppen NRjR2 er valgt fra dimetylamino, dietylamino, tert.-butylamino, N-buty_l-N-metylamino, N-metyl-N-(2-morfolinoetyl)amino, N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)amino, N-cykloheksyl-N-metylamino, piperidino, morfolino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl og 4-metylpiperidino;
R3 er fenyl, naftyl eller fenyl substituert med én eller flere fluor-, klor-, brom-, trifluormetyl-, metyl-, metoksy-, metyltio- eller fenylgrupper, og
R4 er en gruppe med formel IV
hvor R10 er en mettet eller umettet alifatisk gruppe inneholdende 1-8 karbonatomer, eventuelt substituert med hydroksy, metoksy eller acetoksy, cykloheksyl eller en cykloheksylmetylgruppe, karakterisert veda) omsetning av aminonitriler med formel VII
med et organolitiumreagens med formel R^qLI» fulgt av hydrolyse, eller b) termisk eliminering av hydrogencyanid fra en forbindelse med formel VI
hvor Rn er en gruppe med formelen CH(OH)Ri0.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-l-dimetylaminobutan-2-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO892859A NO165724C (no) | 1985-01-17 | 1989-07-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylcyklobutylkylaminer. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858501192A GB8501192D0 (en) | 1985-01-17 | 1985-01-17 | Therapeutic agents |
| NO855204A NO163855C (no) | 1985-01-17 | 1985-12-20 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylcyklobutylalkylaminer. |
| NO892859A NO165724C (no) | 1985-01-17 | 1989-07-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylcyklobutylkylaminer. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892859L NO892859L (no) | 1986-07-18 |
| NO892859D0 NO892859D0 (no) | 1989-07-11 |
| NO165724B true NO165724B (no) | 1990-12-17 |
| NO165724C NO165724C (no) | 1991-03-27 |
Family
ID=27262558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO892859A NO165724C (no) | 1985-01-17 | 1989-07-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylcyklobutylkylaminer. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO165724C (no) |
-
1989
- 1989-07-11 NO NO892859A patent/NO165724C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO165724C (no) | 1991-03-27 |
| NO892859D0 (no) | 1989-07-11 |
| NO892859L (no) | 1986-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2150703C (en) | Substituted pyrazoles | |
| LU84070A1 (fr) | Derives phenylcyclobutyliques,leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| WO2007088450A2 (en) | Chromane antagonist of the h-3 receptor | |
| NO147243B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ftalanderivater. | |
| IE903957A1 (en) | Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present | |
| CA2172986A1 (fr) | Tetrahydropyridine-(ou 4-hydroxypiperidine) alkylazoles ayant une activite pour les recepteurs sigma et/ou 5ht1a | |
| WO2004013100A2 (fr) | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA2541066C (fr) | Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CS258150B2 (en) | Method of arylcyclobutylalkylamines production | |
| CA1246563A (en) | 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl- 1h-indoles useful as analgesics | |
| JP2010535839A (ja) | 新規化合物 | |
| NO128653B (no) | ||
| FR2758328A1 (fr) | Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments | |
| US5547972A (en) | Therapeutic agents useful for treating inflammatory diseases | |
| US5705646A (en) | Substituted pyrazoles as CRF antagonists | |
| JPH04321676A (ja) | ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| SK286471B6 (sk) | Deriváty 2-fenylpyran-4-ónu, spôsob ich prípravy,farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie | |
| NL8100403A (nl) | Cyclohexeen-derivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de cyclohexeenderivaten bevatten. | |
| KR840001775B1 (ko) | 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법 | |
| NO165724B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylcyklobutylkylaminer. | |
| US4330544A (en) | Amino-alkoxy pyrazoles and pharmaceutical compositions | |
| CA2200722A1 (fr) | Ethers aromatiques derives d'indoles comme "5ht1-like" ligands | |
| AU609067B2 (en) | Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridyloxy-3-indolyalkylamino-2- propanols | |
| EP0028682A2 (en) | Intermediates useful at the preparation of compounds having anti-depressive or tranquilizing activity | |
| EP0612716A1 (fr) | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur |