NL8100403A - Cyclohexeen-derivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de cyclohexeenderivaten bevatten. - Google Patents

Description

1 .· < ri.o. 29.674

Cyclohexeen-derivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de cyclohexeenderivaten bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op cyclohexeenderivaten. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op l-fenyl-2-cy-clohexeen-l-alkylamine-derivaten met de algemene formule 1, waarin R^ hydroxy of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, n het getal 1 of 5 2, R^ alkyl met een klein aantal koolstofatomen en R^ waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of cycloalkylmethyl met een klein aantal koolstofatomen voorstellen.

Deze verbindingen zijn nieuw en onderscheiden zich door waardevol-10 le farmacodynamische eigenschappen.

Onderwerp van de onderhavige uitvinding zijn verbindingen met de algemene formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan als zodanig en als farmaceutisch werkzame verbindingen, de bereiding van deze verbindingen en tussenprodukten voor de bereiding van 15 deze verbindingen, voorts geneesmiddelen, die een verbinding met de algemene formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevatten, en de bereiding van dergelijke geneesmiddelen, alsmede de toepassing van verbindingen met de algemene formule 1 of van farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan bij de bestrijding 20 respectievelijk het voorkomen van ziekten.

De verbindingen van de hiervoor gedefinieerde algemene formule 1 bevatten een asymmetrisch koolstofatoom; de onderhavige uitvinding omvat zowel de optisch homogene enantiomere vormen van deze verbindingen alsook mengsels daarvan, in het bijzonder de racematen.

25 Onder de verbindingen met de hiervoor gedefiniëerde formule 1 ver dienen die de voorkeur, waarin R^ hydroxy of. methoxy, R^ en R^ elk alkyl met een klein aantal koolstofatomen (in het bijzonder elk methyl) en n het getal 1 voorstellen.

Een door de algemene formule 1 omvatte verbinding, die in het ka-30 der van de onderhavige uitvinding in het bijzonder de voorkeur verdient, is het l-(m-methoxyfenyl)-ÏT,N-dimethyl-2-cycloheen-l-ethylamine; dit geldt zowel voor de beide optisch homogene enatiomere vormen van deze verbinding alsook voor de mengsels daarvan, in het bijzonder voor het racemaat, dat in het kader van de onderhavige uitvinding zeer in 35 het bijzonder de voorkeur verdient.

Een eveneens de voorkeur verdienende, door de algemene formule 1 omvatte verbinding in het kader van de onderhavige uitvinding is het 81 0 0 40 3 * * 2 l-(m-hydroxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine.

i

Andere representatieve vertegenwoordigers van de door de algemene formule 1 gedefiniëerde verbindingsklasse zijn het l-(m-methoxyfenyl)-N,N-d imethyl-2-cyclohexeen-l-propylamine, het 1- ( m-me thoxyfenyl)-N-2-5 cyclohexeen-l-ethylamine, het N-allyl-l-(m-methoxyfenyl)-N-methyl-2-cy-clohexeen-l-ethylamine en het N-cyclopropylmethyl-l-(m-methoxyfenyl)-N-methyl-2-cyclohexeen-l-ethyl- amine.

De verbindingen met de algemene formulel en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten kunnen volgens de uitvinding bereid worden, 10 doordat men a) een verbinding met de algemene formule 2 of la, waarin n de hiervoor vermelde betekenis bezit en R^l alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, R^l waterstof, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of cycloalkylmethyl met een klein aantal 15 koolstofatomen en R^2 alkyl met een klein aantal koolstofato- men ' voorstellen, aan het stikstofatoom dienovereenkomstig gesubstiueerd of b) een verbinding met de algemene formule 3 of 4, waarin R^, R^, 20 R^ en n de voorafgaande betekenis bezitten en hetzij R^3 waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of cycloalkylmethyl met een klein aantal koolstofatomen en R^ formyl, alkanoyl met een klein aantal koolstofatomen of alkoxycarbonyl met een klein aantal 25 koolstofatomen, hetzij R^3 alkyl met een klein aantal koolstof atomen en R^ cycloalkylcarbonyl met een klein aantal koolstofatomen voorstellen, reduceert of c) een verbinding met de algemene formule 5, waarin R^-l en n de 30 voorafgaande betekenis hebben en X een splitsbare groep voor stelt, met een amine met de algemene formule 6, waarin R^ en R^ de voorafgaande betekenis bezitten, omzet of d) een kwaternaire ammoniumbase met de algemene formule 7, 35 waarin R*· de hiervoor vermelde betekenis bezit, verhit of een geschikt overeenkomstig kwaternair ammoniumzout verhit of met een base behandelt, of e) uit een verbinding met de algemene formule lb of 8, waarin R^, R^ en n de voorafgaande betekenis hebben en R-* 40 een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen en R^ een 8100403 7 * 1 beschermende groep voorstellen, de alkylgroep R3 respectievelijk de beschermende groep R® afsplitst of f) een verbinding met de algemene formule lc, 5 waarin n en R^ de hiervoorgaande betekenis bezitten en R34 alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of cycloalkylmethyl met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, verethert of 10 g) een verbinding met de algemene formule 9, waarin R^· en n de hiervoorgaande betekenis bezitten, onder reducerende omstandigheden met een amine met de algemene formule 6 omzet of h) een racemische verbinding van de hiervoor gedefiniëerde algemene 15 formule 1 in de optisch actieve antipoden splitst of i) een verbinding met de hiervoor gedefiniëerde algemene formule 1 in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout omzet.

De uitdrukking “alkyl met een klein aantal koolstofatomen” betekent verzadigde koolwaterstoffen met ten hoogste 4 koolstofatomen, die 20 recht of vertakt kunnen zijn, zoals methyl en dergelijke.

De uitdrukking "alkoxy met een klein aantal koolstofatomen” - als zodanig of in combinatie met "alkoxycarbonyl met een klein aantal koolstofatomen” - betekent een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen in de zin van de voorafgaande definitie van het begrip "alkyl 25 met een klein aantal koolstofatomen". De uitdrukking "alkenyl met een klein aantal koolstofatomen" betekent 3 tot 5 koolstofatomen bevattende koolwaterstofresten, die een ethenische dubbele bindingen bevatten en recht of vertakt kunnen zijn, zoals allyl en dergelijke.

De uitdrukking "alkanoyl met een klein aantal koolstofatomen" be-30 tekent acylresten met 2 tot 4 koolstofatomen bevattende alkaancarbonzu-ren, die recht of vertakt kunnen zijn, zoals acetyl en dergelijke.

De uitdrukking "cycloalkylmethyl met een klein aantal koolstofato-men” en "cycloalkylcarbonyl met een klein aantal koolstofatomen” omvat radikalen met in totaal ten hoogste 5 koolstofatomen, zoals cyclopro-35 pylmethyl, cyclopropylcarbonyl en dergelijke.

De N-substitutie van de verbindingen met de algemene formule 2 of la heeft volgens op zichzelf bekende methoden plaats, bijvoorbeeld met een met de in te voeren rest overeenkomend halogenide of dialkylsul-faat, bij voorkeur echter reductief bijvoorbeeld met een te in te voe-40 ren rest bevattend aldehyde bij aanwezigheid van mierezuur of door om- 8100403 - 4 zetting met een met de in te voeren rest overeenkomend aldehyde en aansluitende behandeling met een geschikt reductiemiddel, zoals natrium-cyaanboorhydride, natriumboorhydride of dergelijke.

Aldus komt men bijvoorbeeld uitgaande van een verbinding met for-5 mule la, waarin methyl voorstelt, door omzetting met allylbromide tot een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R^ methyl en R^ allyl voorstellen. Door middel van formaldehyde en mierezuur verkrijgt men bijvoorbeeld uit een verbinding met formule 2, waarin R^ waterstof voorstelt, of uit een verbinding met formule la, waarin R^ 10 methyl voorstelt, een overeenkomstige verbinding met formule 1,.waarin R^ en R^ elk methyl voorstellen, of uit een verbinding met formule 2, waarin R^ cyclopropylmethyl voorstelt, een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R^ methyl en R^ cyclopropylmethyl voorstellen.

15 De werkwijze-parameters voor de uitvoering van de verschillende uitvoeringsvormen van de N-substitutie van verbindingen met formule 2 en la zijn voor elke vakman gebruikelijk. Natuurlijk dient er op gelet te worden, dat slechts zodanige methoden worden toegepast, die selectief de gewenste N-substitutie geven, waarbij er in het bijzonder op te 20 letten is, dat bij toepassing van reductieve methoden slechts zodanige methoden in aanmerking komen, die aan de ethenisch onverzadigde dubbele binding in het cyclohexeendeel van het molecuul geen schade berokkenen.

De reductie van de verbindingen met de algemene formule 3 of 4 25 heeft volgens op zichzelf bekende methoden plaats. Vanzelfsprekend komen slechts zodanige methoden in aanmerking, die selectief tot de gewenste overeenkomstige verbindingen met formule 1 leiden, waarbij er in het bijzonder op gelet moet worden, dat aan de ethenisch onverzadigde dubbele binding in het cyclohexeendeel van het molecuul geen schade be-30 rokkend mag worden. De reductie heeft doelmatig plaats door middel van zeer reactieve complexe hydriden, zoals lithiumaluminiumhydride en di-isobutylaluminiumhydride, bij aanwezigheid van een geschikt inert organisch oplosmiddel, zoals ether, tetrahydrofuran, monoglyme, diglyme of dergelijke.

35 De in formule 5 door het symbool X aangegeven splitsbare groep kan een halogeenatoom zijn, in het bijzonder chloor, broom of jood; echter komen zonder meer ook equivalente andere splitsbare groepen in aanmerking, bijvoorbeeld arylsulfonyloxyresten, zoals tosyloxv, alkylsulfo-nyloxyresten, zoals mesyloxy, enz.. De reactieparameters voor de omzet-40 tingen van de verbindingen met formule 5 met de aminen met formule 6 81 00 40 3 5 zijn voor elke vakman duidelijk. Men gaat doelmatig te werk bij aanwezigheid van een geschikt inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld in een alcohol zoals methanol, ethanol of dergelijke, in dimethylformami-de, tolueen, benzeen, xyleen, mnonoglyme, diglyme of dergelijke, en bij 5 aanwezigheid van een zuur bindend middel, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van een anorganische base, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat of dergelijke, een tertiaire amine, zoals triethylamine, N-ethyl-diisopro-pylamine, chinuclidine, pyridine of dergelijke; als zuur bindend middel kan intussen ook een overmaat van het als reactlecomponent gebruikte 10 amine met de algemene formule 6 dienen.

Bij het verhitten van een kwaternaire ammoniumbase met de algemene formule 7 of een geschikt overeenkomstig kwaternair zout respectievelijk bij de behandeling van een dergelijk zout met een base heeft splitsing plaats van de heterocyclische 5-ring en invoering van een 15 dubbele binding in de alicyclische 6-ring en men verkrijgt een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin n het getal 1 en R^ en ^ elk methyl voorstellen.

Past men als uitgangsprodukt een kwaternaire ammoniumbase met de algemene formule 7 toe, dan gaat men doelmatig zodanig te werk, dat men 20 deze base bij afwezigheid van een oplosmiddel tot een temperatuur van ongeveer 100 - 200°G, bij voorkeur ongeveer 160 - 180°C, verhit en het gevormde overeenkomstige amine met formule 1 onder een sterk verminderde druk destilleert.

Van de met de kwaternaire ammoniumbasen met de algemene formule 7 25 overeenkomende kwaternaire ammoniumzouten zijn voor het onderhavige werkwijze-aspect in de eerste plaats de fluoriden geschikt. Uit dergelijke fluoriden verkrijgt men overeenkomstige verbindingen met formule 1 op doelmatige wijze doordat men deze in een geschikt oplosmiddel, zoals acetonitrile of dergelijke, gedurende ongeveer 1 uur verhit, bij 30 voorkeur ongeveer op de temperatuur waarbij terugvloeiing plaats heeft van het gekozen oplosmiddel, of doordat men deze in een geschikt oplosmiddel met een geschikte base behandelt, bijvoorbeeld met natrium-tert.amylaat in een mengsel van tert.butanol en tolueen of dergelijke, waarbij men doelmatig bij ongeveer omgevingstemperatuur te werk gaat.

35 De afsplitsing van de door het symbool R-* aangeduide alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de verbindingen met formule lb heeft plaats onder toepassing van methoden, die voor elke vakman voor de uitvoering van een dergelijke ethersplitsing gebruikelijk zijn. Doelmatig past men voor deze ethersplitsing zure reagentia toe, zoals 40 boortribromide in een geschikt organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld in 81 0 0 40 3 * 6 een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan, chloroform enz., waterstofbromide, pyridinehydrochloride of dergelijke.

Als beschermende groepen in de verbindingen met formule 8 (door het symbool aangeduid) zijn vanzelfsprekend slechts zodanige groe-5 pen geschikt, die door methoden kunnen worden afgesplitst, waarbij deze beschermende groepen selectief verwijderd worden, zonder dat andere in het molecuul aanwezige structuurelementen in gevaar gebracht worden.

Als dergelijke beschermende groepen zijn bijvoorbeeld gemakkelijk af-splitsbare organometaalgroepen geschikt, in het bijzonder trialkylsi-10 lylgroepen, zoals trimethylsilyl en dergelijke, gemakkelijk afsplitsbare acetaal en ketaal beschermende groepen, zoals hexahydropyran-2-yl en dergelijke enz.. De verwijdering van de beschermende groep uit de verbindingen met formule 8 heeft volgens op zichzelf bekende methoden plaats, waarbij natuurlijk voor de keuze van de tot toepassing komende 15 methode de aard van de te verwijderen beschermende groep in aanmerking genomen moet worden en er dient op gelet te worden, dat slechts de beschermende groepen selectief verwijderd, andere in het molecuul aanwezige structuurelementen echter niet aangetast zullen worden. Zo kunnen bijvoorbeeld de trimethylsilylgroep door behandeling met verdund zout-20 zuur in tetrahydrofuran of dergelijke en de hexahydropyran-2-ylgroep onder zwak zure waterige omstandigheden (bijvoorbeeld door middel van 0,1 N zoutzuur) afgesplitst worden.

De verethering van een verbinding met de algemene formule lc heeft plaats volgens op zichzelf bekende, voor elke vakman gebruikelijke me-25 thoden, waarbij er natuurlijk op gelet moet worden, dat de fenolische hydroxylgroepen selectief gealkyleerd, andere in het molecuul aanwezige structuurelementen niet in gevaar gebracht zullen worden. De verethering heeft doelmatig plaats door middel van diazoalkanen, zoals diazo-methaan in een geschikt inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld in 30 een ether, zoals diethylether, tetrahydrofuran, dioxan enz., of dergelijke, bij temperaturen van ongeveer 0°C tot ongeveer 50°C, bij voorkeur bij omgevingstemperatuur.

Methoden voor de onder reducerende omstandigheden plaats hebben omzetting van een verbinding met formule 9 met een amine met formule 6 35 zijn voor elke vakman gebruikelijk, waarbij er natuurlijk opgelet moet worden, dat slechts zodanige methoden in aanmerking komen, waarbij noch de in het cyclohexeendeel van de verbindingen met formule 9 aanwezige ethenisch onverzadigde dubbele binding noch in de aminen met formule 6 eventueel aanwezige reduceerbare groepen in gevaar gebracht worden. Als 40 reductiemiddel komen boorhydriden zoals natrium-cyaanboorhydride, na- 8100403 7 triumboorhydride of dergelijke in aanmerking. Doelmatig gaat men te werk bij aanwezigheid van een geschikt inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld in een alkanol met een klein aantal koolstofatomen, zoals methanol, ethanol, isopropanol en dergelijke.

5 De splitsing van racemische verbindingen met formule 1 in de beide optisch homogene enantiomere componenten heeft volgens op zichzelf bekende methoden plaats, doelmatig door omzetting met een optisch actief zuur, zoals (+)-di-0,Of-p-toluoyl-D-wijnsteenzuur en aansluitende scheiding van de aldus verkregen diastereoisomere zouten, bijvoorbeeld 10 door gefractioneerde kristallisatie, waaruit de optisch homogene verbindingen met formule 1 door middel van base kunnen worden vrijgemaakt.

De omzetting van verbindingen met formule 1 in farmaceutisch aanvaardbare zouten heeft volgens algemeen gebruikelijke methoden plaats. 15 In aanmerking komen zowel zouten met anorganische als ook zouten met organische zuren, bijvoorbeeld hydrochloriden, hydrobromide, sulfaten, methaansulfonaten, p-tolueensulfonaten, oxalaten, tartraten, citraten, maleïnaten, ascorbaten, acetaten, enz..

Zoals hiervoor vermeld zijn tussenprodukten voor de bereiding van 20 verbindingen met formule 1 eveneens onderwerp van de onderhavige uitvinding en wel de verbindingen met de voorafgaande algemene formules 2, 3, 4, 5, 7, 8 en 9. Ter toelichting van de bereiding van dergelijke tussenpropdukten wordt eerst verwezen naar het reactieschema met de figuur van het formuleblad, waarin n en X de hiervoor vermelde beteke-25 nis bezitten en r7 een alkoxygroep met een klein aantal koolstofato-men of een beschermde hydroxylgroep voorstelt.

De verbindingen met de algemene formule 10, zoals 2-(m-methoxyfe-nyl)cyclohexanon, zijn bekend of volgens op zichzelf bekende en voor elke vakman gebruikelijke methoden toegankelijk. Verbindingen met de 30 formules 11 en 12 verkrijgt men uit de verbindingen met formule 10 door omzetting met chlooracetonitrile, β-chloorpropionitrile, acrylonitrile of dergelijke respectievelijk broomazijnzuurethylester, β-propionzuur-ethylester, acrylzuurethylester of dergelijke bij aanwezigheid van een sterke base. Verbindingen met de formules 13 en 14 verkrijgt men uit de 35 verbindingen met de formules 11 respectievelijk 12 door reductie, waarbij de reductie van de verbindingen met formule 11 doelmatig door middel van natriumboorhydride of dergelijke en de reductie van de verbindingen met formule 12 doelmatig door katalytische hydrogenering (bijvoorbeeld over platina) plaats heeft. Verbindingen met de formules 15 40 en 16 verkrijgt men uit de verbindingen met de formules 13 respectieve- 8100403 8 lijk 14 bijvoorbeeld door behandeling met fosforoxychloride in pyridine of door omzetting met methaansulfonylchloride en behandeling van het verkregen produkt met kaliumacetaat in hexamethylfosforzuurtriamide of dergelijke. Verbindingen met de formule 17 en 18 verkrijgt men uit de 5 verbindingen met de formules 15 respectievelijk 16 of 19 doelmatig door reductie met reactieve complexe hydriden, zoals lithiumaluminiumhydri-de, diisobutylaluminiumhydride of dergelijke. Verbindingen met de formule 19 vertkrijgt men uit de verbindingen met formule 16 door alkalische hydrolyse, bijvoorbeeld door middel van kaliumhydroxide in etha-10 nol/water. Verbindingen met formule 20 verkrijgt men uit de verbindingen met formule 18, doordat men de hydroxylgroep volgens· op zichzelf bekende methoden door een splitsbare groep vervangt, bijvoorbeeld door middel van thionylchloride, tosylchloride, mesylchloride of dergelijke. Verbindingen met de formule 21 verkrijgt men uit verbindingen met 15 formule 19 volgens op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld door middel van oxalylchloride, thionylchloride of dergelijke.

Verbindingen met de formule 17, waarin k7 alkoxy met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, zijn identiek met verbindingen met formule 2, waarin R^l waterstof voorstelt. De overige verbindingen 20 met formule 2, alsmede die met formule la verkrijgt men uit de verbindingen met formule 17, waarin R^ alkoxy met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, door geschikte N-substitutie, waarbij voor de invoering van alkyl- of cycloalkylmethylgroepen met een klein aantal koolstofatomen doelmatig zodanig wordt te werk gegaan, dat men eerst 25 een geschikte formyl-, alkoxycarbonyl-, alkanoyl- of cycloalkylcarbo-nylverbinding bereidt en deze vervolgens met een complex hydride, zoals lithiumaluminiumhydride, diisobutylaluminiumhydride of dergelijke, reduceert.

Verbindingen met de formules 2 en la kan men ook bereiden, doordat 30 men verbindingen met formule 20, waarin alkoxy met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, met ammoniak of een overeenkomstig amine omzet of doordat men verbindingen met formule 21, waarin alkoxy met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, met ammoniak of een geschikt primair amine omzet en de verkregen verbinding met een complex 35 hydride, zoals lithiumaluminiumhydride, diisobutylaluminiumhydride of dergelijke reduceert.

Verbindingen met formule 3 verkrijgt men uit verbindingen met formule 17 door een geschikte mono- of disubstitutie aan het stikstofatoom volgens op zichzelf bekende en voor elke vakman gebruikelijke methoden, 40 waarna een eventueel aanwezige zuurstof beschermende groep afgesplitst 8100403 9 - - wordt.

Verbindingen met formule 4 verkrijgt men uit de verbindingen met formule 21 door omzetting met een amine met formule 6 volgens op zichzelf bekende en voor elke vakman gebruikelijke methoden, waarop een 5 eventueel aanwezige zuurstof beschermende groep wordt afgesplitst.

Verbindingen met formule 20, waarin k7 alkoxy met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, zijn identiek aan verbindingen met formule 5.

Verbindingen met formule 8 verkrijgt men uit verbindingen met for-10 mule 17, waarin Ut? een beschermde hydroxylgroep voorstelt, door een geschikte mono- of disubstitutie aan de stikstof, die volgens op zichzelf bekende en voor elke vakman gebruikelijke methoden kan plaats hebben. Verbindingen met formule 8 kan men ook verkrijgen, doordat men verbindingen met formule 20, waarin R^ een beschermde hydroxylgroep 15 voorstelt, met een amine met formule 6 omzet of doordat men een verbinding met formule 21, waarin een beschermde hydroxylgroep voorstelt, met een amine met formule 6 omzet en de verkregen verbinding aansluitend met een complex hydride, zoals lithiumaluminiumhydride, di-isobutylaluminiumhydride of dergelijke, reduceert.

20 Verbindingen met formule 9 verkrijgt men door oxydatie van verbindingen met formule 18, doelmatig door middel van zwaveltrioxide-pyridi-ne-complex in dimethylsulfoxide, oxalylchloride en dimethylsulfoxide of andere geschikte reagentie en aansluitende splitsing van een eventueel aanwezige zuurstof beschermende groep.

25 8100403 ' * 10

Ter bereiding van verbindingen met formule 7 respectievelijk van geschikte overeenkomstige zouten worden verbindingen met formule 11, waarin n het getal 1'voorstelt, reductief tot verbindingen met de algemene formule 12, waarin R^ de hiervoor vermelde betekenis bezit, 5 ringgesloten, doelmatig door katalytische hydrogenering (bijvoorbeeld over palladium). Hierna wordt de koolstof-stikstof dubbele binding gereduceerd, doelmatig met natriumboorhydride, natriumcyaanboorhydride of dergelijke, waarna men de verkregen verbinding volgens op zichzelf bekende en voor elke vakman gebruikelijke methoden in het overeenkomstige 10 kwaternaire dimethylammoniumhydroxide respectievelijk dimethylammonium-zout omzet, doelmatig door monomethylering door middel' van formaladehy-de en mierezuur, aansluitende kwaternisering met ethyljodide en tenslotte vervanging van het jodide-ion door het gewenste anion, wat bij voorkeur met een geschikte anionenuitwisselaar plaats heeft. Bij een 15 doelmatige trap van de synthese van de kwaternaire dimethylammoniumbase respectievelijk het kwaternaire dimethylammoniumzout wordt een eventueel aanwezige zuurstof beschermende groep afgesplitst.

Verbindingen met formule 4, waarin n het getal 1 en en R^ elk alkyl met een klein aantal koolstofatomen voorstellen, kan men niet 20 alleen op de hiervoor beschreven wijze uit geschikte verbindingen met formule 21 en 6 verkrijgen, maar ook, doordat men een verbinding met de algemene formule 23, waarin R^ de hiervoor vermelde betekenisen heeft, tot een verbinding met formule 24, waarin R^ de hiervoor vermelde betekenissen bezit, reduceert, doelmatig door middel van natrium-25 boorhydride, natriumcyaanboorhydride of dergelijke, en de aldus verkregen verbinding met formule 24 met een geschikt N,N-dialkylaceetamide-dialkylacetaal, zoals Ν,Ν-dimethylaceetamide-dimethylacetaal, verhit, waarna dan een eventueel aanwezige zuurstof beschermende groep wordt afgesplitst.

30 De verbindingen met de algemene formule 23 zijn bekend en volgens op zichzelf bekende” en voor elke vakman gebruikelijke methoden toegankelijk.

Zoals hiervoor vermeld zijn de cyclohexeenderivaten met de algemene formule 1 nieuwe verbindingen met waardevolle farmacodynamische ei-35 genschappen. Zoals bij de bekende "Writhing-proef" kan worden aangetoond, zijn zij analgetisch werkzaam. In de hierna volgende tabellen worden de bij deze proef bepaalde EDgg-waarden voor representatieve vertegenwoordigers van de door de algemene formule 1 gedefinieerde ver-bindingsklasse gegeven; de tabel bevat bovendien gegevens over de acute 40 toxiciteit van de onderzochte verbindingen (LD^q in mg/kg bij een- 8100403 11 malige orale toediening aan de muis).

Verbinding ED50 LD50 "Writhing-proef" rac *-l-(m-methoxyfenyl)-N, N-dimethyl-2-cyclohexeen- 1-ethylamine-hydrochloride 33 mg/kg p.o. 150-300 mg/kg (na 30 min.) 35 mg/kg p.o.

(na 60 min.) (+)-l-(m-methoxyfenyl)-N, N-dimethyl-2-cyclohexeen- 1-ethylamine-hydrochloride 24 mg/kg p.o. 250-500 mg/kg (na 60 min.) (-)-l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen- 1-ethylamine-hydrochloride 19 mg/kg p.o. 250-500 mg/kg (na 60 min.) rac.-1-(mrhydroxyfenyl)-N,N-d imethyl-2-cyclohexeen- 1-ethylamine-hydrochloride 41 mg/kg p.o. 250-500 mg/kg (na 30 min.) 26 mg/kg p.o.

(na 60 min.)

De werkingskracht van de hiervoor vermelde verbindingen komt ongeveer overeen met die van codeïne en propoxyfeen. In vergelijking tot codeïne en propoxyfeen onderscheiden zij zich echter door geringere 5 niet gewenste bijwerkingen, in het bijzonder door geringere respectievelijk ontbrekende zuchtverwekking.

Zoals hiervoor vermeld kan men verbindingen met de algemene formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan volgens de uitvinding bij de bestrijding respectievelijk het voorkomen van 10 ziekten toepassen, in het bijzonder bij de bestrijding van pijnen. De doseringen van de verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch aan- 81 00 40 3 12 vaardbare zuuradditiezouten kan daarbij binnen vrij ruime grenzen variëren en dient vanzelfsprekend in elk afzonderlijk geval aan de individuele gegevens te worden aangepast. In het algemeen kunnen bij orale toediening een afzonderlijke dosering van 100-300 mg en een dagdosering 5 van 400-1200 mg geschikt zijn.

Zoals voorts hiervoor vermeld vormen geneesmiddelen, die een verbinding met de algemene formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevatten, eveneens onderwerp van de onderhavige uitvinding, voorts ook een werkwijze ter bereiding van .dergelijke ge-10 neesmiddelen, die gekenmerkt is, doordat men een of meer verbindingen met de algemene formule 1 of farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan en eventueel een of meer andere therapeutisch waardevolle stoffen in een galenische toedieningsvorm brengt.

De verbindingen met de algemene formule 1 en hun farmaceutisch 15 aanvaardbare zuuradditiezouten kunnen als geneesmiddel, bijvoorbeeld in de vorm van farmaceutische preparaten, toepassing vinden. De farmaceutische preparaten kunnen oraal, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, beklede tabletten, dragees, harde en zachte gelatine-capsules, oplossingen, emulsies of suspensies, worden toegediend. De toediening kan 20 evenwel ook rectaal, bijvoorbeid in de vorm van suppositoria, lokaal of percutaan, bijvoorbeeld in de vorm van zalven, cremes, geleien, oplossingen, of parenteraal, bijvoorbeeld in de vorm van injectie-oplossin-gen, plaats hebben.

Voor de vervaardiging van tabletten, beklede tabletten, dragees en 25 harde gelatine capsules kunnen de verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditezouten met farmaceutisch inerte, anorganische of organische versnijdingsmiddelen verwerkt worden. Als dergelijke versnijdingsmiddelen kan men bijvoorbeeld voor tabletten, dragees en harde gelatine-capsules lactose, maïszetmeel of derivaten 30 daarvan, talk, stearinezuur of zouten daarvan, enz. toepassen.

Voor zachte gelatine capsules zijn als versnijdingsmiddelen bijvoorbeeld plantaardige oliën, wassen, vetten, ten dele vaste en vloeibare polyolen enz. geschikt, afhankelijk van de aard van de werkzame stof zijn echter bij zachte gelatine-capsules in het geheel geen ver-35 snijdingsmiddelen vereist.

Voor de bereiding van oplossingen en siropen zijn als versnijdingsmiddelen bijvoorbeeld water, polyolen, saccharose, glucose en dergelijke geschikt.

Voor injectie-oplossingen zijn als versnijdingsmiddelen bijvoor-40 beeld water, alcoholen, polyolen, glycerol, plantaardige oliën enz. ge- 8100403 13 schikt.

Voor suppositoria, lokale en percutane toepassingsvormen zijn als versnijdingsmiddelen bijvoorbeeld natuurlijke of geharde oliën, wassen, vetten, ten dele vloeibare of vloeibare polyolen en dergelijke ge-5 schikt.

De farmaceutisch preparaten kunnen daarnaast nog conserveermiddelen, oplossing bevorderende middelen, stabilisatoren, bevochtigingsmid-delen, emulgatoren, zoetstoffen, kleurstoffen, aroma’s, zouten voor de verandering van de osmotische druk, buffers, bekledingsmiddelen of an-10 tioxydatiemiddelen bevatten. Zij kunnen ook nog andere therapeutisch waardevolle stoffen bevatten.

In de volgende voorbeelden, die de onderhavige uitvinding toelichten, haar omvang echter geenszins beperken, zijn de temperaturen in graden Celsius aangegeven.

15 Voorbeeld I

Aan 57 g natriumhydride (1,2 mol, 50-procents dispersie in olie) in 700 ml absolute dimethylformamide voegt men druppelsgewijs onder roeren en onder een stikstofatmosfeer een oplossing toe van 204 g (1,0 mol) 2-(m-methoxyfenyl)cyclohexanon in 150 ml dimethylformamide in on-20 geveer 30 minuten, waarbij de temperatuur tot ongeveer 40°C stijgt. Men roert gedurende nog een uur, koelt tot 10°C en voegt dan druppelsgewijze onder roeren een oplossing toe van 76 ml chlooracetonitrile (90,6 g/1,2 mol) in 150 ml absolute dimethylformamide. waarbij men de temperatuur door middel van koeling met ijswater op 10-15°C houdt. Men roert 25 nogeens 2 uren bij kamertemperatuur, voegt vervolgens 50 ml ethanol toe, giet het mengsel in ongeveer 2 liter ijswater en extraheert tweemaal met telkens 2 liter ether. De ether bevattende fase wordt driemaal met 150 ml water gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt.

De achterblijvende bruine olie wordt met 1 kg kiezelgel aan een chroma-30 tografische behandeling onderworpen. Eerst wordt met ether/petroleum-ether 1:9 (ongeveer 10 liter) geëlueerd tot alle niet polaire verontreinigingen eruit gewassen zijn. Met ether/petroleumether 1:4 (ongeveer 15 liter) wordt het l-(m-methoxyfenyl)-2-oxo-cyclohexaan-l-acetonitrile geêluëerd. De volgens dunne-laag-chromatografie homogene fracties wer-35 den verenigd, waarna men het oplosmiddelmengsel destilleert en het kristallijne residu uit diisopropylether herkristallieert. Verkregen worden kleurloze kristallen met een smeltpunt van 62°C.

243 g (1,0 mol) l-(m-methoxyfenyl)-2-oxo-cyclohexaan-l-acetonitri-le worden in 2,5 liter ethanol opgelost, waarna men onder roeren in ge-40 deelten in totaal 25 g (0,66 mol) natriumboorhydride toevoegt. De tem- 8100403 Η peratuur loopt tot ongeveer 45eC op. Na 1 uur Is door middel van dun-ne-laag-chromatografie geen l-(m-methoxyfenyl)-2-oxo-cyclohexaan-l-ace-tonitrile meer aanwijsbaar. Na destillatie van het oplosmiddel voegt men aan het residu 500 ml ijswater toe en men extraheert tweemaal met 5 telkens 1,5 liter ether. Men wast de verenigde extracten na elkaar telkens eenmaal met 0,5 liter water, 0,5 liter IN zoutzuur en 0,5 liter water, droogt deze op magnesiumsulfaat en destilleert het oplosmiddel af. Verkregen worden 240 g l-(m-methoxyfenyl)-2-hydroxycyclohexaan-l-acetonitrile in de vorm van een kleurloze taaie olie, die zonder zuive-10 ring als onzuiver produkt in 2 liter pyridine wordt opgelost en waaraan 130 ml (1,4 mol) fosforoxychloride worden toegevoegd. Het mengsel wordt 3 uren onder terugvloeiing gekookt en aansluitend onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp ingedampt. Men voegt aan het residu onder koeling met ijs water toe en extraheert tweemaal met telkens 15 1,5 liter ether, waarna de etherische fasen vereenigd worden, achtereenvolgens telkens met eenmaal 0,5 liter water en 0,5 liter IN zoutzuur en aansluitend tweemaal met water worden gewassen, op magnesiumsulfaat worden gedroogd en worden ingedampt. De verkregen bruine olie wordt met de 10-voudige hoeveelheid kiezelgel gezuiverd. Na elutie van de veront-20 reinigingen met ether/petroleumether 1:9 (ongeveer 10 liter) wordt met ether/petroleumether 1:3 (ongeveer 10 liter) l-(m-methoxyfenyl)-2-cy-clohexeen-l-acetonitrile geëlueerd. De volgens dunne-laag-chromatogram homogene fracties worden verenigd en het oplosmiddel wordt gedestilleerd, waarbij het produkt als lichtgele olie achterblijft.

25 454 g (2,0 mol) van de hiervoor vermelde olie worden in 1,5 liter absolute tetrahydrofuran opgelost en bij omgevingstemperatuur onder een stikstofatmosfeer aan een dispersie van 152 g (4,0 mol) lithiumalumi-niumhydride in 1,5 liter absolute tetrahydrofuran onder roeren en onder zo nu en dan koelen met ijs zo langzaam druppelsgewijs toegevoegd, dat 30 de temperatuur niet hoger wordt dan 28°C. Het mengsel wordt een nacht bij omgevingstemperatuur verder geroerd en hierna worden onder koeling met ijs en onder een stikstofatmosfeer voorzichtig eerst 50 ml ethanol en daarna 400 ml tetrahydrofuran-water (1:1) toegevoegd. Het verkregen neerslag wordt afgezogen en goed met tetrahydrofuran gewassen, waarin 35 het filtraat wordt ingedampt. Aan de achterblijvende taaie bruine olie worden 2 liter IN zoutzuur toegevoegd, waarna driemaal met telkens 0,5 liter ether geëxtraheerd wordt. De waterige fase wordt door toevoeging van een geconcentreerde ammoniumhydroxide-oplossing onder koeling met ijs alkalisch gemaakt en het verkregen neerslag wordt in 2 liter ether 40 opgenomen. De ether bevattende oplossing wordt eenmaal met water gewas- 8100403 15 sen, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Als residu blijft l-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-l-ethylamine achter in de vorm van een lichtbruine olie, die zonder zuivering als onzuiver produkt verder verwerkt wordt.

5 Aan 344 g (1,5 mol) van de hiervoor verkregen ruwe olie worden onder koelen met ijs een mengsel van 380 ml 90-procents mierezuur (7,5 mol) en 297 ml 35-procents water bevattende formaldehyde-oplossing (3,3 mol) toegevoegd. Het mengsel wordt een nacht bij 100°C geroerd, daarna afgekoeld en 310 ml 20-procents zoutzuur (1,7 mol) worden toegevoegd,

10 waarna men tot droog indampt. Men extraheert het residu driemaal met een mengsel van 500 ml ethanol en 500 ml benzeen en men dampt de verenigde extracten tot droog in. Het onzuivere hydrochloride van het rac.-l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine wordt uit ethylacetaat onder toevoeging van weinig ethanol herkristalliseerd en 15 men verkrijgt kleurloze kristallen met een smeltpunt an 161-162°C. Voorbeeld II

Door reductie van l-(m-methoxyfenyl)-2-oxocyclohexaan-propionitri-le met natriumboorhydride en aansluitende dehydratering van het verkregen l-(m-methoxyfenyl)-2-hydroxycyclohexaan-l-propionitrile met fosfor-20 oxychloride in pyridine in analogie aan de in voorbeeld I beschreven bereiding van l-(m-methoxyfenyl)-2-cydohexeen-l-acetonitrile verkrijgt men l-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-l-propionitrile in de vorm van een zwak geelachtig gekleurde olie.

Aan een suspensie van 20 g lithiumaluminiumhydride in 300 ml abso-25 lute tetrahydrofuran wordt druppelsgewijze een oplossing van 31,5 g l-(mrmethoxyfenyl)-2-cyclohexeen-l-propionitrile in 100 ml absolute tetrahydrofuran toegevoegd. Het reactiemengsel wordt aansluitend gedurende 4 uren onder terugvloeiing gekookt, afgekoeld en eerst worden 20 ml ethanol en vervolgens een mengsel van tetrahydrofuran en water 30 (1:1) toegevoegd. Het verkregen neerslag wordt afgezogen en goed met di-chloormethaan gewassen, waarna het filtraat wordt ingedampt. Het olieachtige residu wordt met een overmaat 3 N zoutzuur gemengd, waarna men met ether extraheert, de zure water bevattende oplossing door mengen met 3 N natriumhydroxide alkalisch maakt en de base in dichloormethaan 35 opneemt. De organische fase wordt op kaliumcarbonaat gedroogd en ingedampt. Het als residu achterblijvende l-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohe-xeen-l-propylamine wordt zonder zuivering als volgt verder verwerkt.

Aan 23,0 g van het verkregen produkt wordt een mengsel toegevoegd van 23 ml 90-procents mierezuur en 20 ml 37-procents formaldehyde-op-40 lossing en gedurende 12 uren bij 100°C geroerd. Na het afkoelen wordt 8100403 1b met 3 N natriumhydroxide alkalisch gemaakt en wordt het rac.-l-(m-me-thoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-propylamine in dichloormethaan opgenomen. Het oxalaat van deze verbinding vormt kleurloze kristallen met een smeltpunt van 107-109°C na herkristallisatie uit ethylacetaat.

5 Voorbeeld III

45 g l-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-l-ethylamine worden in 500 ml ethylformiaat opgelost en gedurende 8 uren onder terugvloeiing gekookt. Na destillatie van de overmaat ethylformiaat wordt de verkregen olie in ether opgenomen, waarna de organische fase achtereenvolgens met 10 1 N zoutzuur en water gewassen wordt, op magnesiumsulfaat wordt gedroogd en wordt ingedampt. Het verkregen N-£2-[l-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexen-l-yl]ethyl]- formamide, opgelost in 200 ml absolute tetrahy-drofuran, wordt druppelsgewijze toegevoegd aan een dispersie van 24 g lithiumaluminiumhydride in 250 ml absolute tetrahydrofuran. Het mengsel 15 wordt een nacht onder terugvloeiing gekookt, vervolgens tot omgevingstemperatuur gekoeld, waarna een mengsel van tetrahydrofuran en water (1:1) wordt toegevoegd, waarna men het verkregen neerslag afzuigt en het filtraat indampt, waarbij rac.l-(m-methoxyfenyl)-N-methyl-2-cyclo-hexeen-l-ethylamine als residu achterblijft. Het hydrochloride van deze 20 verbinding smelt bij 177-179°C (kleurloze kristallen, na herkristallisatie uit ethylacetaat imethanol).

Voorbeeld IV

Aan 5,0 g 1-(m-methoxyfenyl)-N-methyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine wordt een mengsel toegevoegd van 1,5 liter van een 35-procents waterige 25 formaldehyde-oplossing en 2,0 ml 90-procents mierezuur en gedurende 2 uren op 100°C gehouden. Na destillatie van het oplosmiddel voegt men aan het residu 1 N zoutzuur-oplossing toe, neemt men het neutrale deel in ether op, brengt men de waterige fase door toevoeging van 3 N natriumhydroxide in de alkalische toestand en neemt men het rac.-l-(m-30 methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine in dichloormethaan op. Na destillatie van het oplosmiddel wordt de verkregen olie met de 10-voudige hoeveelheid aluminiumoxide gezuiverd. De met tolueen geëxtraheerde fracties worden verenigd en ingedampt, waarbij zuiver rac.-l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine als re-35 sidu achterblijft. Het hydrochloride van deze verbinding smelt bij 161-162°C (na herkristallisatie uit ethylacetaat/ethanol).

Voorbeeld V

Men lost 2,5 g l-(m-methoxyfenyl)-N-methy-2-cyclohexeen-l-ethyl-amine in 50 ml chloroform op, men voegt aan deze oplossing een oplos-40 sing toe van 1,65 g chloraal in 10 ml chloroform, men roert het mengsel 8100403 17 bij omgevingstemperatuur gedurende een nacht en voegt vervolgens onder koelen 1 N zoutzuur toe. De organische fase wordt met water tot een neutrale reactie gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het verkregen olieachtige N-{2-[l-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexen-l-yl]-5 ethyl }· -N-methylformamide wordt zonder zuivering als volgt verder verwerkt:

Een oplossing van 2,1 g van deze olie in 50 ml absolute tetrahy-drofuran wordt druppelsgewijze toegevoegd aan een suspensie van 2,0 g lithiumaluminiumhydride in 20 ml absolute tetrahydrofuran, waarna het 10 mengsel een nacht onder terugvloeikoeling wordt gekookt, vervolgens wordt afgekoeld, met water wordt gemengd en zoals gebruikelijk wordt opgewerkt. Men verkrijgt rac.-l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclo-hexeen-l-ethylamine. Het hydrochloride van deze verbinding smelt bij 161-162°C (kleurloze kristallen na herkristallisatie uit ethylacetaat/ 15 ethanol).

Voorbeeld VI

4,9 g l-(m-methoxyfenyl)-N~methyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine worden in 50 ml aceton opgelost. Hierna voegt men 3,5 g kaliumcarbonaat toé, voegt druppelsgewijze onder roeren langzaam 1,8 ml allylbromide 20 toe en men roert het reactiemengsel een nacht. Aansluitend filtreert men het neerslag af en dampt het filtraat in, waarbij rac. N-allyl-(m-methoxyfenyl)-N-methyl~2-cyclohexeen-l-ethylamine als residu achterblijft. Het hydrochloride van deze verbinding smelt bij 114-116°C (na herkristallisatie uit ethylacetaat/diisopropylether).

25 Voorbeeld VII

3,45 g cyclopropaancarbonzuurchloride worden aan 50 ml dichloor-methaan toegevoegd, waarna men 5,0 g kaliumcarbonaat toevoegt en vervolgens druppelsgewijze onder roeren een oplossing van 7,0 g l-(m-me-thoxyfenyl)-2-cyclohexeen-l-ethylamine in 10 ml dichloormethaan. Het 30 mengsel wordt een nacht bij omgevingstemperatuur en vervolgens gedurende 30 minuten bij terugvloeitemperatuur geroerd en vervolgens afgekoeld, waarna men het neerslag afzuigt, het filtraat indampt en de verkregen olie in ether opneemt. De ether bevattende oplossing wordt met 1 N zoutzuur en aansluitend met water gewassen, op magnesiumsulfaat ge-35 droogd en ingedampt, waarbij N- ·[2-[l-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexen-l-yl]ethylcyclopropaancarboxamide als residu achterblijft.

6,5 g van deze verbinding, opgelost in 30 ml absolute tetrahydrofuran, worden druppelsgewijze toegevoegd aan een dispersie van 6 g lithiumaluminiumhydride in 100 ml absolute tetrahydrofuran, waarna 40 men gedurende 3 uren onder terugvloeiing kookt, 8100403

»<J

koelt en op gebruikelijke wijze verder verwerkt. Men verkrijgt N-(cy-clopropylmethyl(-l-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-l-etyhylamine; smeltpunt van het hydrochloride 141-142°C.

Aan 4,0 g N-(cyclopropylmethyl)-l-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-5 1-ethylamine voegt men een mengsel toe van 1 ml van een 35-procents water bevattende formaldehydeoplossing en 1,5 ml 90-procents mierezuur, men verhit gedurende 1 uur tot 100°C, voegt vervolgens 3 N zoutzuur toe, destilleert het oplosmiddel en herkristalliseert het verkregen kristallijne neerslag uit tolueen. Men verkrijgt N-cyclopropylmethyl-10 l-(m-methoxyfenyl)-N-methyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine-hydrochloride in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 140-141°C. Voorbeeld VIII

10 g 3-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexen-l-ol, verkregen door natrium-boorhydridereductie van 3-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexen-l-on, worden in 15 100 ml xyleen opgelost, waarna men 12 g N,N-dimethylaceetamide-dime-thylacetaal toevoegt en het mengsel gedurende 8 uren onder terugvloei-ing kookt. Na het afdestilleren van het oplosmiddel wordt de achterblijvende olie met de 30-voudige hoeveelheid kiezelgel aan een chroma-tografische behandeling onderworpen. De door elutie met dichloormethaan 20 verkregen, volgens dunne-laag-chromatogram homogene fracties worden verenigd en ingedampt; men verkrijgt zuiver l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dime-thyl3cyclohexeen-l-aceetamide in de vorm van een zwak geel gekleurde olie.

8100403 19

Aan een suspensie van 1 g lithiumaluminiumhydride in 50 ml absolute tetrahydrofuran voegt men een oplossing'toe van 1,0 g l-(m-metho-xyfenyl)-N,N-dimethyl-3-cyclohexeen-l-aceetamide in 10 ml absolute tetrahydrofuran en men kookt het reactiemengsel een nacht onder terug-5 vloeiing. Na toevoeging van water wordt het verkregen neerslag afgezogen en goed met tetrahydrofuran gewassen, waarna men het filtraat indampt, de achterblijvende olie met 1 N zoutzuur mengt, het neutrale deel in ether opneemt, de zure fase door toevoeging van geconcentreerde ammoniak alkalisch maakt en het vrijgemaakte rac.-l-(m-methoxyfenyl)-10 N,N-dimethy-2-cyclohexeen-l-ethylamine in dichloormethaan opneemt. Het hydrochloride van deze verbinding smelt bij 161-162°C (na herkristalli-satie uit ethylacetaat/ethanol).

Voorbeeld IX

2,6 g rac.-l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethyl-15 amine, opgelost in 25 ml chloroform, worden in 2 minuten bij -50°C onder roeren aan een oplossing van 5,8 ml boortribromide in 175 ml chloroform toegevoegd. Men roert gedurende 30 minuten bij -50°C, laat vervolgens de temperatuur tot kamertemperatuur oplopen en giet hierna het reactiemengsel op ijs. Door toevoeging van een overmaat geconcentreerde 20 ammoniak wordt het reactiemengsel alkalisch gemaakt en aansluitend wordt met chloroform geëxtraheerd. De organische fase wordt met water gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij rac.-l-(m-hydroxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine achterblijft. Het hydrochloride van deze verbinding smelt bij 179-181eC (na herkris-25 tallisatie uit methanol/ethylacetaat). De uit het hydrochloride vrijgemaakte kristallijne base smelt bij 127-129°C (na herkristallisatie uit methylethylketon).

Voorbeeld X

34,4 g rac.-l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-30 ethyl-amine worden in 250 ml absolute ethanol opgelost en een oplossing van 53,6 g (+)-di-0,0?-p-toluyl-D-wijnsteenzuur in 250 ml absolute ethanol wordt toegevoegd. Men dampt het mengsel in, voegt aan het residu een mengsel van ethanol en benzeen toe en dampt nogmaals in. Men voegt aan het residu 600 ml ethylacetaat toe en verwarmt tot een door-35 zichtige oplossing ontstaat, men laat deze een nacht staan en zuigt het verkregen neerslag af. Het filtraat wordt tot 400 ml ingedampt en 6 uren bewaard, waarna het verkregen neerslag wordt afgezogen. De verenigde kristallijne produkten worden uit ethanol/ether herkristalliseerd en men verkrijgt (+)-l[l-(mmethoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-40 ethylamine]2,3-di-Q-toluoyl-D-tartraat (1:1) met smeltpunt 138°C, 8100403 20 [ ale = +73,8° (c=l, methanol).

Men suspendeert het verkregen zout in water en maakt alkalisch met een overmaat 3 N natriumhydroxide. De vrijgemaakte base wordt in di-chloormethaan opgenomen, waarna de dichloormethaanoplossing op magne-5 siumsulfaat gedroogd en ingedampt wordt. Als residu blijft achter (-)-l-(m-methoxyfenyl-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine in de vorm van een kleurloze olie, [ ex}d = “35,9° (c = 1, methanol). Het hydrochloride van deze verbinding verkrijgt men in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 156-157°, [ α]χ> — -32° (c = 1, me-10 thanol).

Het na het afscheiden van het (+)-di-toluoyl-D-tartraat verkregen filtraat wordt ingedampt, waarna men aan het residu een overmaat 3 N natriumhydroxide toevoegt, de vrijgemaakte base in dichloormethaan opneemt en de dichloormethaanoplossing indampt. Het residu wordt in 200 15 ml absolute ethanol opgelost, waarna men een oplossing van 32,7 g (-)-di-0,0'-p-toluoyl-L-wijnsteenzuur in 250 ml ethanol toevoegt, indampt, aan het residu een mengsel van ethanol en benzeen toevoegt en opnieuw indampt. Het verkregen residu wordt in 150 ml ethanol opgelost en de oplossing wordt een nacht bewaard. De neergeslagen kristallen 20 worden afgezogen en met ethylacetaat gewassen. Men verkrijgt (+)-[l-(methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine] 2,3-di-0-p-to-luoyl-L-tartraat (1:1), smeltpunt 138°C, [ ot ]D = 73,2° (c = 1, methanol). Het zoals hiervoor beschreven daaruit vrijgemaakte (+)-l-(m-me-thoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine is een kleurloze 25 olie, [a ]p * +36,4° (c = 1, methanol). Het hydrochloride van deze verbinding toont een smeltpunt van 156-157°C (uit ethanol/ether), [ ot ]jj = +31,6° (c = 1, methanol).

Voorbeeld XI

200 g l-(m~methoxyfenyl)—2-oxocyclohexaanazijnzuur-ethylester wor-30 den in 2000 ml ethanol opgelost en na toevoeging van 20 g platinaoxide bij 50°C en 50 bar met waterstof gereduceerd. Na afscheiden van de katalysator wordt het oplosmiddel gedestilleerd. Verkregen wordt 2-hydro-xy-l-(m-methoxyfenyl) cyclohexaanazijnzuur-ethylester in de vorm van een lichtgele olie.

35 In een rondbodemkolf van 3 liter voorzien van thermometer, roerder en druppeltrechter worden 195 g 2-hydroxy-l-(m-methoxyfenyl) cyclohexaanazi jnzuur-ethylester in 1800 ml dichloormethaan (over een gedroogde moleculaire zeef) opgelost, 93,8 g triethylamine (0,93 mol) worden toegevoegd en het reactiemengsel wordt met een mengsel van ijs en methanol 40 tot 0°C gekoeld. Onder roeren wordt bij deze temperatuur binnen onge- 8100403 21 ‘ veer 30 minuten druppelsgewijze zo langzaam een oplossing van 78 g me-thaansulfonylchloride in 400 ml dichloormethaan toegevoegd, dat de temperatuur niet boven 0°C stijgt. Aansluitend wordt gedurende 1 uur bij omgevingstemperatuur verder geroerd, waarna het reactiemengsel op 2000 5 ml ijswater wordt gegoten en de water bevattende fase met 500 ml dichloormethaan wordt uitgeschud. De organische fase wordt tweemaal met telkens 250 ml water gewassen en op magnesiumsulfaat gedroogd. Het op-losmidel wordt gedestilleerd. Verkregen wordt l-(m~methoxyfenyl)-2-[(methylsulfonyl)oxy]cyclohexaanazijnzuur-ethyl ester in de vorm van 10 een zwak gele olie.

In een sulfoneringskolf van 2,5 liter, voorzien van roerder, thermometer en terugvloeikoeler, worden 100 g l-(m-methoxyfenyl)- 2-[(me-thylsulfonyl)oxy]cyclohexaanazijnzuur-etyhylester in 1000 ml hexame-thylfosforzuurtriamide opgelost, aan de oplossing worden 290 g kalium-15 acetaat (gesmolten en in een exsiccator bewaard) toegevoegd en het mengsel wordt onder een stikstofatmosfeer gedurende 16 uren bij 100°C geroerd. Na het afkoelen wordt het reactiemengsel op 5 liter ijswater gegoten en tweemaal met telkens 2 liter ether uitgeschud. De ether bevattende oplossing wordt driemaal mét telkens 500 ml water gewassen en 20 op magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt gedestilleerd. Verkregen wordt een gele olie, die volgens gaschromatogram uit l-(m-metho-xyfenyl)-2-cyclohexeen-l-azijnzuur-ethylester en octahydro-3a-(m-metho-xyfenyl)benzofuran-2-on bestaat en in 375 ml ethanol wordt opgelost, waarna men een oplossing van 15,5 g kaliumhydroxide in 155 ml water 25 toevoegt en gedurende 16 uren bij kamertemperatuur roert. Na toevoeging van 100 ml 3 N zoutzuur wordt het oplosmiddel onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp voor het grootste deel gedestilleerd. Aan het residu worden 200 ml ijswater en 100 ml 3 N natriumhydroxide toegevoegd en het neutrale deel wordt in tweemaal 500 ml ether 30 opgenomen. De ether bevattende oplossing wordt tweemaal met telkens 50 ml water gewassen, waarna de verenigde water bevattende fasen door toevoeging van 3 N zoutzuur congozuur worden ingesteld. Het verkregen l-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-l-azijnzuur wordt in tweemaal 1000 ml ether opgenomen, waarna de ether bevattende oplossing tweemaal met 35 telkens 100 ml water wordt gewassen en op magnesiumsulfaat wordt gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp gedestilleerd, en men verkrijgt een gele olie, die na mengen met 50 ml diisopropylether kristalliseert. De neergeslagen kristallen worden afgezogen en bij 30°C gedroogd. Het kristallijne 1-40 (m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-l-azijnzuur heeft een smeltpunt van 59- 8100403 22 61°C.

38 g 1-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-1 -a z ij nzuur worden in 500 ml dichloormethaan (over een moleculaire zeef gedroogd) opgelost. Na toevoeging van 0,2 ml absolute dimethylformamide worden bij 20°C onder 5 roeren en ijskoeling in ongeveer 30 minuten 39,5 ml oxalylchloride druppelsgewijze toegevoegd. Aansluitend roert men êén uur bij omgevingstemperatuur. Na de destillatie van het oplosmidel worden tweemaal 250 ml tolueen toegevoegd, waarna men het oplosmiddel onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp destilleert. Het onzuivere 10 l-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-l-azijnzuurchloride wordt in een kolf van 1 liter voorzien van thermometer, Claisen-opzet en ammoniakkoeler in 400 ml absolute ether opgelost. Na koeling tot -10°C (droogijs ace-ton) worden 100 ml dimethylamine, dat in een kolf met Claisen-opzet en ammoniakkoeler gekoeld werd, in de de hiervoor vermelde etheroplossing 15 van l-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-l-azijnzuurchloride bevattende kolf gedestilleerd. Het reactiemengsel wordt gedurende êên uur bij -10°C en gedurende een nacht bij omgevingstemperatuur verder geroerd, waarna men 200 ml ijswater toevoegt en uitschudt. De ether bevattende oplossing wordt achtereenvolgens met 100 ml water, 100 ml 1 N zoutzuur, 20 100 ml water, 100 ml 1 N natriumhydroxide en tweemaal met telkens 100 ml water gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Men verkrijgt onzuiver l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-aceet-amide.

In een sulfoneringskolf van 1,5 liter, voorzien van terugvloeikoe-25 Ier, thermometer, roerder en druppeltrechter, zijn onder een stikstof-atmosfeer 10,0 g lithiumaluminiumhydride in 200 ml absolute tetrahydro-furan aanwezig en onder roeren wordt in ongeveer êén uur een oplossing van 42 g 1-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-1-aceetamide in 450 ml absolute tetrahydrofuran zodanig druppelsgewijze 30 toegevoegd, dat de temperatuur niet boven 30°C stijgt. Vervolgens wordt het reactiemengsel een nacht bij een oliebadtemperatuur van 90°C verder geroerd, tot omgevingstemperatuur gekoeld en druppelsgewijze worden 50 ml ethanol en vervolgens een mengsel van tetrahydrofuran en water (1:1) toegevoegd tot een verdere toevoeging van dit mengsel tot geen 35 exotherme reactie meer leidt. Aan het reactiemengsel worden dan 50 g kaliumcarbonaat toegevoegd, waarna het verkregen neerslag wordt afgezogen en met dichloormethaan wordt nagewassen. Na de destillatie van het oplosmiddel wordt de verkregen bruine olie met 200 ml 1 N zoutzuur gemengd en tweemaal met telkens 500 ml ether geëxtraheerd. De ether be-40 vattende oplossing wordt eenmaal met 100 ml water gewassen. De waterige 81 0 0 40 3 23 fasen worden verenigd en onder koeling met ijs door toevoeging van een geconcentreerde ammoniumhydroxide-oplossing alkalisch gemaakt. De neergeslagen base wordt in tweemaal telkens 500 ml ether opgenomen. De organische fase wordt tweemaal met telkens 50 ml keukenzoutoplossing ge-5 wassen en op magnesiumsulfaat gedroogd, waarna het oplosmiddel gedestilleerd wordt. De verkregen olie wordt met 400 g aluminiumoxide (neutraal) aan een chromatografische behandeling onderworpen. Met 2500 ml tolueen elueert men rac.-l-(m~methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohe-xeen-l-ethylamine in de vorm van een kleurloze olie, die in 200 ml 10 ethanol wordt opgelost en waaraan een overmaat ethanolisch zoutzuur wordt toegevoegd. Na destillatie van het oplosmiddel wordt het residu tweemaal met een mengsel van 100 ml ethanol en 100 ml tolueen gemengd, waarna het oplosmiddel onder een verminderde druk opgewekt met de wa-terstraalpomp gedestilleerd wordt. De verkregen kristallen worden met 15 een mengsel van ethylacetaat en ethanol (20:1) bij kookhitte opgelost. Na 6 uren bewaren worden de neergeslagen kristallen afgezogen. Men verkrijgt rac.-l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylami-ne-hydro- chloride in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 161-162°C.

20 Voorbeeld XII

4,6 g hexahydro-3a-(m-methoxyfenyl)-l-methylindoline worden in 100 ml aceton opgelost en 10 ml methyljodide worden toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 10 uren onder terugvloeiing gekookt, waarna het oplosmiddel wordt gedestilleerd en het residu uit aceton wordt herkristal-25 liseerd. Het verkregen hexahydro-3a-(m-methoxyfenyl)-l,1-dimethylindo-liniumjodide smelt bij 195-196°C.

1 g hexahydro-3a-(mr-methoxyfenyl)-l,l-dimethylindoliniumjodide wordt in 40 ml water opgelost. De oplossing wordt op een kolom met 50 g Amber1ite IRA 400 (met natriumhydroxide voorbehandeld; tot neutrale 30 reactie met gedestilleerd water gewassen) gebracht, waarna met 500 ml gedestilleerd water geëlueerd wordt. Na destillatie van het water wordt het als residu achterblijvende hexahydro-3a-(m-methoxyfenyl)-l,l-dime-thylindoliniumhydroxide onder een sterk verminderde druk in een destil-latie-apparatuur tot 170eC verhit, waarbij een olie overdestilleert.

35 Deze olie bevat naast rac.-l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohe-xeen-l-ethylamine nog een relatief geringe hoeveelheid hexahydro-3a-(m-methoxyfenyl)-1-methylindoline.

Voorbeeld XIII

30 g Amberlite IRA 400 worden in 100 ml water gesuspendeerd en met 40 een oplossing van 10 g natriumfluoride in 100 ml water gemengd. Na één 81 0 0 40 3 24 uur roeren wordt de ionenuitwisselaar afgezogen» met water gewassen en op een chromatografie-kolom gebracht, waarop met water wordt gewassen tot geen fluoride-ionen meer aangetoond kunnen worden. Een oplossing van 1 g hexahydro-3a-(m-methoxyfenyl)-l,l-dimethylindoliniumjodide in 5 50 ml water wordt op de kolom gebracht, waarna met 500 ml water geëlu-eerd wordt.

Na destillatie van het oplosmiddel mengt men het als residu achterblijvende hexahydro-3a-(m-methoxyfenyl)-l,l-dimethyl-indoliniumr fluoride vijfmaal met een alcohol-benzeenmengsel (1:1, telkens 50 ml) 10 en men destilleert het oplosmiddel telkens weer af. Aansluitend wordt het residu onder een sterk verminderde druk bij 40°C gedroogd, in 10 ml tert.butanol opgelost, 1,46 ml van een 1,935 N natrium-tert.amylaatop-lossing in tolueen worden toegevoegd en gedurende één uur wordt bij kamertemperatuur geroerd. Na destillatie van het oplosmiddel wordt het 15 residu met water gemengd en het produkt in ether opgenomen. De verkregen olie bevat volgens gaschromatogram 75 % l-(m-methoxyfenyl)-N,N-di-methyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine.

Voorbeeld XIV

Eerst gaat men te werk zoals in de eerste alinea van voorbeeld 20 XIII beschreven. Na destillatie van het oplosmiddel lost men het als residu achterblijvende hexahydro-3a-(m-methoxyfenyl)-l,1-dimethyl-indo-liniumfluoride in 10 ml acetonitrile op en men verhit gedurende één uur onder terugvloeiing. Na destillatie van het oplosmiddel, wordt het residu met water gemengd, waarna de verkregen base in ether wordt opgenomen 25 en onder een sterk verminderde druk van 150°C gedestilleerd. De verkregen olie bevat volgens het gaschromatogram 86 % l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine.

Voorbeeld XV

Aan een suspensie van 2,4 g lithiumaluminiumhydride in 50 ml 30 absolute tetrahydrofuran wordt druppelsgewijze een oplossing van 6,2 g -(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-l-azijnzuur in 50 ml absolute tetrahydrofuran toegevoegd, waarna het reactiemengsel één nacht onder terugvloeiing gekookt wordt. Na afkoeling tot omgevingstemperatuur voegt men 20 ml alcohol en vervolgens 50 ml van een waterige tetrahydrofuranop-35 lossing (1:1) toe, zuigt men het neerslag af en dampt men in. Het residu wordt in ether opgenomen; de organische fase wordt met 1 N natriumhydroxide en aansluitend met water uitgeschud, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. De als residu achterblijvende l-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-l-ethanol is een kleurloze olie.

40 Tot hetzelfde produkt komt men ook door reductie van l-(m-methoxy- 8100403 25 fenyl)-2-cyclohexeen-l-azijnzuur-ethylester met lithiumaluminiumhydri-de.

1,0 g 1-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-1-ethano1 wordt In 10 ml dichloormethaan opgelost en 650 mg triethylamine worden toegevoegd. On-5 der roeren en koelen tot 0°C voegt men 540 mg mesylehloride toe en men roert vervolgens gedurende één uur bij omgevingstemperatuur. Het reac-tiemengsel wordt op ijswater gegoten. Het 2-[l-(m-methoxyfenyl)-2-cy-clohexen-l-yl]-ethyl-methaansulfonaat wordt in ether opgenomen; het is een kleurloze olie.

10 1 g 2-[l-(mrmethoxyfenyl)-2-cyclohexen-l-yl]ethylmethaansulfonaat wordt in 10 ml Isopropanol opgelost en 10 ml pas gedestilleerde dime-thylamine worden toegevoegd. Het mengsel wordt met een magnetische roerder in een Carius-buis gedurende een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Na verdamping van het oplosmiddel wordt het residu met 1 N zout-15 zuur gemengd; de waterige fase wordt met ether geëxtraheerd en met geconcentreerde ammoniak gemengd waarna het neergeslagen rac.-l-(m-metho-xyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine in dichloormethaan wordt opgenomen. Het hydrochloride van deze verbinding smelt bij 161-162°C.

20 Voorbeeld XVI

1,0 g l-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-l-ethanol wordt in 1 ml tolueen opgelost. Na toevoeging van 350 mg pyridine en 540 mg thionyl-chloride wordt gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd, waarna het reactiemengsel op ijswater wordt gegoten. Het l-[l-(2-chloor-25 ethyl)-2-cyclohexen-l-yl]-3-methoxybenzeen wordt in ether opgenomen; het is een kleurloze olie.

1 g l-[l-(2-chloorethyl)-2-cyclohexen-l-yl]-3~methoxybenzeen wordt in 10 ml tolueen opgelost en met 10 ml dimethylamine gemengd. Het mengsel wordt in de Cariusbuis gedurende 5 uren op 150eC gehouden. Na ver-30 damping van het oplosmiddel wordt het residu met 3 N zoutzuur gemengd.

De water bevattende fase wordt met ether geëxtraheerd en met een overmaat ammoniak alkalisch gemaakt, waarna het neergeslagen rac.-1-(m-methoxyf enyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine in dichloormethaan wordt opgenomen. Het hydrochloride van deze verbinding smelt bij 161-35 162°C.

Voorbeeld XVII

Een oplossing van 1 ml oxalylchloride in 25 ml dichloormethaan wordt tot -60°G gekoeld. Bij deze temperatuur wordt druppelsgewijze een oplossing van 1,7 ml dimethylsulfoxide in 5 ml dichloormethaan onder 40 roeren toegevoegd. Na 5 minuten roeren wordt druppelsgewijze bij -60°C

8100403

t— \J

een oplossing van 2,32 g l-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-l-ethanol in 10 ml dichloormethaan in 5 minuten toegevoegd, waarna gedurende 15 minuten bij -50°C wordt geroerd en na toevoeging van 7 ml triethylamine nog 5 minuten bij -50°C wordt geroerd. Nadat het reactiemengsel kamer-5 temperatuur heeft bereikt, wordt op ijswater gegoten en wordt het 1- (m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-l-aceetaldehyde in dichloormethaan opgenomen. De organische fase wordt met water gewassen, op magnesiumsul-faat gedroogd en ingedampt. De verkregen verbinding is een kleurloze olie.

10 1,0 g l-(m-methoxyfenyl)-2-cyclohexeen-l-aceetaldehyde wordt in 10 ml methanol opgelost en na toevoeging van 10 ml methylamine in de Ca-rius-buis één nacht bij omgevingstemperatuur met een magneetroerder geroerd. Na verdamping van het oplosmiddel wordt het residu in ethanol opgelost, waarna men 0,5 g natriumboorhydride toevoegt, gedurende 2 15 uren bij omgevingstemperatuur roert, het oplosmiddel verdampt en het residu met 3 N zoutzuur opneemt. De water bevattende fase wordt met ether uitgeschud en door toevoeging van geconcentreerde ammoniak alkalisch gemaakt, waarna het verkregen rac.-l-(m-methoxyfenyl)-N-methyl- 2- cyclohexeen-l-ethylamine in dichloormethaan wordt opgenomen. Het hy-20 drochloride van deze verbinding smelt bij 177-179°C.

Voorbeeld A

Harde gelatine-capsules a) Samenstelling: 25 l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen- 1-ethylamine-hydrochloride (werkzame stof) 100,0 mg melksuiker krist. 102,0 mg maïszetmeel wit 45,0 mg talk 10,4 mg 30 magnesiumstearaat 2,6 mg 260,0 mg b) Vervaardiging

De werkzame stof wordt met maïszetmeel, talk en magnesiumstearaat 35 gemengd. Het mengsel wordt gezeefd, melksuiker wordt toegevoegd, waarna wordt gemengd en nogmaals wordt gezeefd. Het poedermengsel wordt in capsules van geschikte grootte afgevuld.

8100403

Claims (23)

1. l-Fenyl-2-cyclohexeen-l-alkylamine-derivaten met de algemene formule 1, waarin R^- hydroxy of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, n het getal 1 of 2, alkyl met een klein aantal koolstof- 5 atomen en R^ waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of cycloalkylmethyl met een klein aantal koolstofatomen voorstellen, en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen met formule 1.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^- hydroxy of metho-10 xy, R^ en elk alkyl met een klein aantal koolstofatomen en n het getal 1 voorstellen.

3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin R^ en R^ elk methyl voorstellen. 4. l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine. 15 5. l-(m-hydroxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine. 6. l-(mr-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-propylamine; l-(m-methoxyfenyl)-N-methyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine; N-allyl-l-(m-methoxyfenyl)-N-methyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine; N-cyclopropylme-thyl-l-(m-methoxyfenyl)-N-methyl-2-cyclohexeen-l-ethyl- amine.

7. Verbindingen met de algemene formule 2, waarin R·^ alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, R^ waterstof, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of cycloalkyl met een klein aantal koolstof atomen en n het getal 1 of 2 voorstellen.

8. Verbindingen met de algemene formule 3, waarin R^- hydroxy of 25 alkoxy met een klein aantal koolstofatomen en n het getal 1 of 2 voorstellen en hetzij R^ waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of cycloalkylmethyl met een klein aantal koolstofatomen en R^ formyl, alkanoyl met een klein aantal koolstofatomen of alkoxycarbonyl met een klein aantal 30 koolstofatomen hetzij R^ alkyl met een klein aantal koolstofatomen en R^ cycloalkylcarbonyl met een klein aantal koolstofatomen voorstellen.

10. Verbindingen met de algemene formule 4, waarin R·*· hydroxy of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, n het getal 1 of 2, R^ 35 alkyl met een klein aantal koolstofatomen en R^ waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of cycloalkyl met een klein aantal koolstofatomen voorstellen.

10. Verbindingen met de algemene formule 5, waarin R^ alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, n het getal 1 of 2 en X een 40 splitsbare groep voorstellen. 8100403

11. Kwaternaire ammonlumbasen met de algemene formule 7, waarin r! hydroxy of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, en overeenkomstige kwaternaire ammoniumzouten.

12. Verbindingen met de algemene formule 8, waarin n het getal 1 5 of 2, S.2 aXhyi met een klein aantal koolstofatomen, R^ waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of cycloalkylmethyl met een klein aantal koolstofatomen en R^ een beschermende groep voorstellen.

13. Verbindingen met de algemene formule 9, waarin R^ hydroxy of 10 alkoxy met een klein aantal koolstofatomen en n het getal 1 of 2 voorstellen.

14. Verbindingen volgens een van de conclusies 1 tot 6 als farmaceutisch werkzame stoffen.

15. Verbindingen volgens een van de conclusies 1 tot 6 als analge- 15 tlsch werkzame stoffen. 16. l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine als farmaceutisch werkzame stof. 17. l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine als analgetisch werkzame stof.

18. Werkwijze ter bereiding van verbindingen volgens een van de conclusies 1 tot 6, met het kenmerk, dat men a) een verbinding met de algemene formule 2 of la, waarin n de bij conclusie 1 aangegeven betekenis bezit en R^· alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, R^ waterstof, alkenyl met een klein aantal 25 koolstofatomen of cycloalkylmethyl met een klein aantal koolstofatomen en r32 alkyl met een klein aantal koolstofatomen voorstellen, aan het stikstofatoom dienovereenkomstig substitueert of b) een verbinding met de algemene formule 3 of 4, waarin R^, R^, R^ en n de bij conclusie 1 aangegeven betekenis bezitten en hetzij 30 r33 waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of cycloalkylmethyl met een klein aanmtal koolstofatomen en R^ formyl, alkanoyl met een klein aantal koolstofatomen of alkoxycarbonyl met een klein aantal koolstofatomen hetzij r33 alkyl met een klein aantal koolstofatomen en R^ cyclo- 35 alkylcarbonyl met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, reduceert of c) een verbinding met de algemene formule 5, waarin R^ de voorafgaande en n de bij conclusie 1 aangegeven betekenis bezitten en X een splitsbare groep voorstelt, met een amine met de algemene formule 6, 40 waarin R^ en R^ de bij conclusie 1 aangegeven betekenis bezitten, 8100403 omzet of d) een kwaternaire ammoniumbase met de algemene formule 7, waarin r! de bij conclusie 1 aangegeven betekenis bezit, verhit of een geschikt overeenkomstig kwaternair ammoniumzout verhit of met een base 5 behandelt of e) uit een verbinding met de algemene formule 1b of 8, waarin R^} r3 en n de bij conclusie 1 aangegeven betekenis bezitten en R^ alkyl met een klein aantal koolstofatomen en R^ een beschermende groep voorstellen, de alkylgroep R^ respectievelijk de beschermende groep

10 R^ afsplitst of f) een verbinding met de algemene formule 1c, waarin n en R^ de bij conclusie 1 aangegeven betekenis bezitten en R-^ alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of cycloalkyl met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, ver-15 ethert, of g) een verbinding met de algemene formule 9, waarin R·*· en n de bij conclusie 1 aangegeven betekenis bezitten, onder reducerende omstandigheden met een amine met de voorafgaande algemene formule 6 omzet of h) een racemische verbinding van de bij conclusie gedefinieerde alge-20 mene formule 1 in de optisch actieve antipoden splitst of i) een verbinding met de in conclusie 1 gedefinieerde algemene formule 1 in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout omzet.

19. Werkwijze volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat men l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-l-ethylamine bereidt.

20. Geneesmiddel, dat een verbinding volgens een van de conclusies 1 tot 6 bevat.

21. Analgetisch middel, dat een verbinding volgens van de conclusies 1 tot 6 bevat.

22. Geneesmiddel, dat l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohe-30 xeen-l-ethylamine bevat.

23. Analgetisch middel, dat l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cy-clohexeen-l-ethylamine bevat.

24. Toepassing van verbindingen volgens een van de conclusies 1 tot 6 bij de bestrijding respectievelijk het voorkomen van ziekten. 35

25. Toepassing van verbindingen volgens een van de conclusies 1 tot 6 bij de bestrijding van pijnen.

26. Toepassing van l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-1-ethylamine bij de bestrijding respectievelijk het voorkomen van ziek- 40 ten. 8100403 3°

27. Toepassing van l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyclohexeen-Ί-ethylamine bij de bestrijding van pijnen. Η I l-l-H I Ι·Η··Η· t 81 0 0 40 3 * < R1 Λ /r2 U. jJL JCH2)n—CHz—N Nr3 R<1 2. R11 JL?'- X, Xs —CH2—NH—R31 —CH2—NH—R32 r1 _3_ R1 4 XX _33 xX 9 I /R I X . L IJL (CH2)n—CH2—N . U. JL JCH2)n—CO—N nr4 ^OK rS O O R11 5 X _ X ^/XCH2'n—CH2—x XX^R1 X (j © / Θ ^/N\ 0H ^R2 CH3 ch3 HN X3 8100403 * c Jb_ _8_ ' 0R5 0r6 jj /r2 (|1 /R2 0 :'. o OH i£- , 3 A X' 1 /r2 |Λ Os. IJL JCH2)n—CHp—N I \r34 -CHO — J3_ i J A c6 ^ X X X. 81 0 0 4 0 3 figuur R7 Λ f i / YY Λ Λ ^ CN <s. i·^ JCH2)„—COOAlkyf γγ J2_ R7 R7 |A . r^i ' -¾. J-^^ICH2>n ON . I (CH2>n COOAlkyl >\,°H ^^><,OH J3_ 14 F7 r^ " JS. ' CN —COOAlkyl Qi5 Ml Rr ~ JL Λ i —CH2—NH2 ^JL 8100403 Vervolg fig. Λ [. JCH2)n—COOAIKyl ü JL / \ R7 R? A, —OH2OH <^/'V>/'CH2'n—C00H η “ n J8_ J9_ R7 h? Λ Λ <55^-\^(CH2'n CH2—X l^^J.^_(CH2I„ COC1 M O ^ 21 8100403