CS219944B2 - Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamine - Google Patents
Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamine Download PDFInfo
- Publication number
- CS219944B2 CS219944B2 CS817019A CS701981A CS219944B2 CS 219944 B2 CS219944 B2 CS 219944B2 CS 817019 A CS817019 A CS 817019A CS 701981 A CS701981 A CS 701981A CS 219944 B2 CS219944 B2 CS 219944B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- niederes
- carbon atoms
- racemic
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- GAAODRILOUDQTB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(OC)C(=O)C2=C1 GAAODRILOUDQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 hydrocarbon radicals Chemical class 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- MYNLIUPCOLRRLL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n-methylethanamine Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CCNC)CCCC=C1 MYNLIUPCOLRRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKUERKNPOCGCT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CC(O)=O)C=CCCC2)=C1 KXKUERKNPOCGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 2
- ZBDAMDWKXGTKBT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyclohexylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCCCC1 ZBDAMDWKXGTKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- MRWJNRNJZDUKPX-IUCAKERBSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxy-4-(4-methylphenoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O)C=C1 MRWJNRNJZDUKPX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KACQSVYTBQDRGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(CCCC2)=O)=C1 KACQSVYTBQDRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCIZXFHVCDJFLM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCN(C)C)C=CCCC2)=C1 RCIZXFHVCDJFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXGPWHGFWOETBV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2(CCN(C)C)C=CCCC2)=C1 JXGPWHGFWOETBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTQWMCFELSGCO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CC=O)C=CCCC2)=C1 KWTQWMCFELSGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHIXWDCCYHGFMD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohex-2-en-1-ylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCCC=C1 NHIXWDCCYHGFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CZWMZFMTHRFIPC-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCCN(C)C)C=CCCC2)=C1 CZWMZFMTHRFIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFHJIZRANHIPTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-(dimethylamino)ethyl]cyclohex-2-en-1-yl]phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(CCN(C)C)CCCC=C1 XFHJIZRANHIPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGUZIGKPTFQHQW-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CC1(C(=CCCC1)CC)C1=CC(=CC=C1)OC)=O Chemical compound C(C)OC(CC1(C(=CCCC1)CC)C1=CC(=CC=C1)OC)=O NGUZIGKPTFQHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- XIAYIHJKGNBZON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(3-methoxyphenyl)-2-oxocyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCCC1=O XIAYIHJKGNBZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKOOMJAGQIBEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCCC1O RTKOOMJAGQIBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- UIEVGJZRKNKEKS-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n-methylethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCN(C)CC3CC3)C=CCCC2)=C1 UIEVGJZRKNKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical group CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká'Způsobu výroby racemických a opticky jednotných derivátů 1-fenyil-2-cyklohexen-l-alkylaminu dbecného vzorce I
v němž
R1 znamená Hýdroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená číslo 1 nebo 2,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylovou skupinu -se 4 až 5 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou nové a vyznačují se cennými farmakodynamickými vlastnostmi.
Sloučeniny shora definovaného vzorce I mají jeden asymetrický atom uhlíku. Vynález se týká jak způsobu výroby opticky jednotných enantiomerních forem těchto sloučenin, tak i jejich směsí, zejména racemátů.
Ze sloučenin shora definovaného obecného vzorce I jsou výhodné ty, v nichž R1 znamená hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, R2 a R3 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu a n znamená číslo 1.
Zvláště výhodnou sloučeninou v rámci vynálezu spadající pod vzorec I je l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin. To platí jak pro obě opticky jednotné enantiomerní formy této sloučeniny, tak i pro jejich směsi, zejména pro racemát, který je v rámci vynálezu zcela zvláště výhodným.
Rovněž výhodnou sloučeninou v rámci vynálezu spadající pod vzorec I je 1- (m-hydroxyf eny 1) -N ,N-dimethy 1-2-cyklohexen-l-ethylamin.
Dalšími reprezentativními zástupci skupiny sloučenin, která je definována vzorcem I, je
1- (m-methoxyf enyl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-pr opylamin,
1- (m-methoxyf enyl) -N-methyl-2-cyklohexen-l-ethylamin,
N-allyl-l-( m-methoxyfenyl )-N-methyl-2-cyklohexen-l-ethylamin a N-cyklopropylmethyl-l-(m-methoxyfenyl)-N-methyl-2-cyklohexen-l-ethylamin.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se moho podle vynálezu vyrábět tak, že se na sloučeninu obecného vzorce IX
v němž
R1 a n mají shora uvedené významy, působí za redukčních podmínek aminem obecného vzorce VI
R2 '7
HN (VIJ, \з v němž
R2 a R3 mají shora uvedený význam, načež se racemická sloučenina výše uvedeného vzorce..! popřípadě rozštěpí na opticky aktivní antipody, a/nebo sloučenina výše uvedeného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Výraz „alkyl“ označuje nasycené uhlovodíkové zbytky s nejvýše 4 atomy uhlíku, které mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je zbytek methylový apod.
Výraz „alkoxyskupina“ označuje alkyloxyskupinu ve smyslu shora uvedené definice výrazu „alkyl“. Výraz „alkenyl“ označuje uhlovodíkové zbytky se 3 až 5 atomy uhlíku, které obsahují olefinickou dvojnou vazbu a mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je allyl apod.
Výraz „cykloalkylmethyl“ zahrnuje zbytky s nejvýše 5 atomy uhlíku, jako cyklopropylmethyl apod.
Metody pro reakci sloučeniny vzorce IX s aminem vzorce VI, která se provádí za redukčních podmínek, jsou každému odborníkovi běžné, přičemž se musí přirozeně dbát na to, že v úvahu přicházejí jenom takové metody, při kterých nedochází ani к napadení olefinické dvojné vazby přítomné v cyklohexenové části sloučenin vzorce IX, ani к napadení redukovatelných skupin, které jsou popřípadě přítomné v aminech vzorce VI. JakO' redukční činidla; přicházejí v úvahu hydridy boru, jako natriumkyanborhydrid, natriumborhydrid nebo podobné.
Účelně se pracuje v přítomnosti vhodného inertního organického rozpouštědla, například v nižším alkanolu, jako methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu apod.
Rozštěpení racemických sloučenin vzorce I na oba opticky jednotné enantiomerní isomery se provádí známými metodami, účelně reakcí s opticky aktivní kyselinou; jako s. ( + )-di-O,O‘-p-toluyl-D-vinnou kyselinou, a následujícím rozdělením takto získaných dia. stereoisomerních solí, například frakční krystalízací, ze kterých se mohou uvolnit opticky jednotné sloučeniny vzorce I pomocí báze.
Převedení sloučenin vzorce I na farmaceuticky použitelné adiční soli se kyselinami se provádí podle obecně obvyklých metod. V úvahu přicházejí jak soli s anorganickými, tak i soli s organickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, oxaláty, tartráty, citráty, maleináty, askorbáty, acetáty atd.
К objasnění výroby meziproduktů obecného vzorce IX se poukazuje nejprve na následující reakční schémata, ve kterých n má shora uvedený význam a R7 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chráněnou hydroxyskupinu.
Jako chránící skupiny jsou vhodné samozřejmě jen takové, které se mohou odštěpit pomocí metod, při kterých se tyto chránicí skupiny selektivně odstraňují, aniž by byly nějakým způsobem napadeny jiné strukturní prvky přítomné v molekule, jako takovéto chránicí skupiny se hodí například snadno odštěpitelné organokovové skupiny, zejména trialkylsilylové skupiny, jako trimethylsilyl apod., snadno odštěpitelné acetalové a ketalové chránicí skupiny, jako hexahydropyran-2-ylová skupina apod. Odstranění chránicí skupiny se provádí podle známých metod, přičemž se. pro volbu metody, která se použije, musí vžít přirozeně v úvahu povaha chránicí skupiny, která má být odstraněna a musí se dbát na to, že pouze chránicí skupina se selektivně odstraňuje, zatímco další strukturní prvky přítomné v molekule však nesmí být napadeny.
Tak se například trimethylsilylová skupina dá odštěpit působením zředěné chlorovodíkové kyseliny v tetrahydrofuranu nebo, podobně a hexahydropyran-2-ylová skupina se dá odštěpit za mírných kyselých podmínek ve vodě (například působením 0,1 N chlorovodíkové kyseliny).
Reakční schémata výroby meziproduktu vzorce IX:
R7
R7 b(CHz)ffOOAlkrl fXV/J
(CH^COOAtkyl
RJ (CH2)žCHz0H и *
У (XVIII)
(Cty~C00ii (л ix)
Sloučeniny vzorce X, jako 2-(m-methoxyfenyljcyklohexanon, jsou známé nebo jsou dostupné podle metod známých a pro kaž- ] dého odborníka běžných. J
Sloučeniny vzorce XII se získají ze sloučenin vzorce X reakcí s ethylesterem brom·. octové kyseliny, ethylesterem β-propionové kyseliny, ethylesterem akrylové kyseliny nebo podobně v přítomnosti silné báze.
Sloučeniny vzorce XIV se získají ze sloučenin vzorce XII redukcí, přičemž se redukce sloučenin vzorce XII provádí účelně katalytickou hydrogenací (například v přítomnosti platiny).
Sloučeniny vzorce XVI se získají ze sloučenin vzorce XIV, například reakcí s oxychlo. ridem fosforečným v pyridinu nebo reakcí s methansulfochloridem a působením octanu draselného na získaný produkt v hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné nebo v podobných sloučeninách.
Sloučeniny vzorce XVIII se získají ze sloučenin vzorce XVI nebo XIX účelně redukcí reaktivními komplexními hydridy, jako lithiumaluminiumhydridem, diisobutylaluminiumhydridem nebo podobných sloučenin.
Sloučeniny vzorce XIX se získají ze sloučenin vzorce XVI alkalickou hydrolýzou, na. směsi ethanolu a vody.
Sloučeniny vzorce IX se získají oxidací sloučenin vzorce XVIII, účelně pomocí komplexu kysličníku sírového a pyridinu v dimethylsulfoxidu, nebo ox-alylchloridu a dimethylsulfoxidu nebo pomocí dalších vhodných činidel a následujícím odštěpením případně přítomné chránící skupiny na atomu kyslíku.
Jak již bylo na začátku uvedeno, jsou deriváty cyklohexenu vzorce I novými sloučeninami s cennými farmakodynamickými vlastnostmi. Jak se dá prokázat při známém testu na bolestivou reakci „Writhing-Test“, Jsou tyto sloučeniny analgeticky účinné. V následující tabulce se uvádí v tomto testu zjištěné hodnoty ED50 pro reprezentativní zástupce skupiny sloučenin definované vzorcem I. Tabulka obsahuje kromě toho údaje o akutní toxicitě testovaných sloučenin (DL50 v mg/kg při jednorázové orální aplikaci myším).
| sloučenina | hodnota ED50 při testu na bolestivou reakci | DL50 |
| racemický l-(m-methoxyfenyl )-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylaminhydrochlo- | ||
| rld (+ )-1-( m-methoxyfenyl )-N, N-dimethyl-2-cyklohexen-l- | 33 mg/kg p. o. (po 30 minutách) 35 mg/kg p. o. (po 60 minutách) | 150 až 300 mg/kg |
| -ethylaminhydrochlorid (— )-1-( m-methoxyfenyl )-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l- | 24 mg/kg p. o. (po 60 minutách) | 250 až 500 mg/kg |
| -ethylaminhydrochlorid racemický l-(m-hydroxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylaminhydro- | 19 mg/kg p. o. (po 60 minutách) | 250 až 500 mg/kg |
| chlorid | 41 mg/kg p. o. (po 30 minutách) 26 mg/kg p. o. (po 60 minutách) | 250 až 500 mg/kg |
Intenzita účinku shora uvedených sloučenin odpovídá přibližně intenzitě účinku kodeinu a propoxyfenu. Ve srovnání s kodeinem a propoxyfenem se však tyto sloučeniny vyznačují slabšími nežádoucími vedlejšími účinky, zejména snížením účinku projevujícím se vyvoláváním návyku na léčivo, popřípadě naprostou nepřítomností takového účinku.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami lze používat při potírání chorob, popřípadě к zabránění chorob, zejména při potírání bolestí. Dávka sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami může přitom kolísat v širších mezích a dá se přirozeně v každém jednotlivém případě přizpůsobit individuálním po žadavkům. Obecně činí při orální aplikaci jednotlivá dávka 100 až 300 mg a denní dávka 400 až 1200 mg.
Léčiva, která obsahují sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou, se mohou vyrábět tak, že se jedna nebo několik sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami a popřípadě jedna nebo několik dalších terapeuticky cenných látek převede na galenickou formu.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat orálně, například ve formě tablet, lakovaných
219344 tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Aplikace se může provádět také rektálně, například ve formě čípků, místně nebo perkutánně, například ve formě mastí, ktemů, želé, roztoků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou zpracovávat sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami s farmaceutickými inertními, anorganickými nebo organickými pomocnými látkami. Jako takové přicházejí v úvahu například pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle laktóza, kukuřičný škrob nebo deriváty těchto látek, mastek, stearová kyselina nebo její soli atd.
Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako pomocné látky například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd.jpodle skupenství účinné látky nejsou však u měkkých želatinových kapslí zapotřebí vůbec žádné pomocné látky.
Pro výrobu roztoků a sirupů se hodí jako pomocné látky například voda, polyoly, sacharóza, glukóza apod.
Pro injekční roztok se hodí jako pomocné látky například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd.
Pro čípky, lokální nebo perkutá.nní aplikační formy se jako pomocné prostředky hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté polyoly apod.
Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli к ovlivňování osmotického tlaku, pufry, potahovací prostředky nebo antioxidační prostředky. Mohou -obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.
Následující příklad ilustruje vynález, jeho rozsah však žádným způsobem neomezuje:
200 g ethylesteru l-( m-methoxyfenyl)-2-oxocyklohexanoctové kyseliny se rozpustí v 2 000 ml ethanolu a po přídavku 20 g oxidu platičitého při 50 °C a 5 MPa se provádí redukce vodíkem. Po oddělení katalyzátoru se rozpouštědlo oddestiluje. Získá se ethylester 2-hydroxy-l- (m-methoxyfenyl)cyklohexanoctové kyseliny ve formě světležlutého oleje.
V baňce s kulatým dnem o obsahu 3 litrů, která je opatřena teploměrem, míchadlem a kapací nálevkou, se rozpustí 195 g ethylesteru 2-hydroxy-l- (m-methoxyfenyl) cyklohexanoctové kyseliny v 1 800 ml methylenchloridu (vysušeného přes molekulární síto), přidá se 93,8 g triethylaminu (0,93 mol) a reakční směs se směsí ledu a methanolu ochladí na 0 °C. Za míchání se při této teplotě asi během 30 minut pomalu prikape roztok 78 g methansulfochloridu ve 400 ml methylenchloridu tak, aby teplota nepřesáhla 0 °C. Potom íse reakční směs dále míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, načež se reakční směs vylije na 2 000 ml ledc‘vé vody a vodná fáze se extrahuje 500 ml methylenchloridu. Organická fáze se dvakrát promyje vždy 250 ml vody a vysuší se síranem horečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se ethylester l-( m-methoxyfenyl )-2- [ (mmethylsulfonyl) oxy] cyklohexanoctové kyseliny ve formě slabě žlutého* oleje.
V sulfonační baňce o obsahu 2,5 litru, která je opatřena míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem, se rozpustí 100 g ethylesteru 1- (m-methoxyfenyl )-2-(( methylsulfonyl)oxy]cyklohexanoctové kyseliny v 1 000 ml hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny, к získanému roztoku se přidá 290 g octanu draselného (roztaveného a uchovávaného v exsikátoru) a směs se míchá 16 hodin při 100 °C pod atmosférou dusíku. Po ochlazení se reakční směs vylije na 5 litrů ledové vody a směs se dvakrát extrahuje Vždy 2 litry etheru. Etherický roztok (se třikrát promyje vždy 500 ml vody a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se žlutý olej, který podle plynového chromatogramu sestává z ethylesteru 1- (m-methoxyfenyl) -2-cyklohexen-l-octové kyseliny a oktahydro-3a-(m-methoxyfenyl )benzofuran-2-onu. Tento olej se rozpustí ve 375 ml ethanolu, naqež se přidá roztok 15,5 g hydroxidu draselného ve 155 ml vody a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnos-ti. Po přidání 100 ml 3 N roztoku chlorovodíkové kyseliny se rozpouštědlo z největší části oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Ke zbytku se přidá 200 ml ledové vody a 100 ml 3 N roztoku hydroxidu sodného a neutrální podíl se dvakrát vyjme 500 ml etheru. Etherický roztok se dvakrát promyje vždy 50 ml vody, načež se spojené vodné fáze okyselí přidáním 3 N roztoku chlorovodíkové kyseliny na kongočerveň. Vyloučená l-( m-methoxyfenyl )-2-cyklohexen-l-octová kyselina se dvakrát vyjme 1 000 ml etheru, načež se etherický roztok dvakrát promyje vždy 100 ml vody a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy a získá se žlutý olej, který po přidání 50 ml isopropyletheru krystaluje. Vyloučené krystaly se odfiltrují a vysuší se při 30 °C. Krystlická 1- (m-methoxyfenyl) -2-cyklohexan-l-octová kyselina taje při 59 až 61 °C.
, К suspenzi 2,4 g lithiumaluminiumhydridu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape roztok 6,2 g l-(m-methoxyfenyl)-2-cyklohexen-l-octové kyseliny v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu, načež se reakční směs 'vaří přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 20 ml alkoholu a potom 50 ml vodného roztoku tetrahydrofuranu (1:1), sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vy219344 jme etherem. -Organická fáze se extrahuje 1 N roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, vysuší se síranem horečnatým a od paří se. Jakožto zbytek zbylý l-(m-methOxyfenyl) -2-cyklohexen-l-ethanol -představuje žžlbarvý olej.
К témž produktu se dospěje -také redulící ethylesteru l-(m-methoxyfenyl )-2-cyklohexen-l-octové kyseliny lithiumaluminiumhydridem.
Roztok 1 ml o-xalchloridu ve 25 ml methylenchloridu se ochladí na —60 °C. Při této teplotě se přikape roztok 1,7 ml dimethylsulfoxidu v 5 ml methylenchloridu (za mícmhání j. Po 5 minutách se při teplotě —60 °C přikape -během 5 minut roztok 2,32 g 1- (m-me thoxy yeny i ) -2-cyklohexen-l-ethanolu v 10 ml methylenchloridu a potom se směs míchá ještě 15 minut při teplotě —50° Celsia a po .přidání 7 ml triethylaminu dalších 5 minut při teplote —50 °C. Poté co- reakční směs dosáhla teploty místnosti vylije se na ledovou vodu a l-(m-methoxyfenylj
-2-cyklohexen-l-acetaldehyd se vyjme methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se sfranem horečnatým a odpaří se. Získaná sloučenina představuje bezbarvý olej.
1,0 g l-( m-methoxyfenyl )-2-cyklohexen-l-acetaldehydu - se rozpustí v 10 ml methanolu a po přidání 10 ml methylaminu se směs míchá 'v zatavené trubici přes noc při teplotě místnosti pomocí magnetického -míchadla. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethanolu, načež se přidá 0,5 -g natriumborhydridu, směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo· se odpaří a zbytek se vyjme 3 N roztokem chlorovodíkové kyseliny. Vodná fáze se extrahuje etherem a přidáním koncentrovaného amoniaku v nadbytku se zalkalizuje, načež se získaný racemický l-( m-methoxyfenyl )-N-methyl-2-cyklohexen-l-ethylamin vyjme methylenchloridem. Hydrochlorid této sloučeniny taje při 177 až 179 °C.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby racemických a opticky jednotných -derivátů l-fenyl-2-cyklohexen-l-alkylaminu obecného vzorce l jL,(CřyfCHfN\ j (I) v němžR1 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená ftsto 1 než 2R2 znamená alkylovou slkupnu s 1 až 4 atomy uhlíku,R3 znamená vodík alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 5 atomy uhHku, a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se 1:^ že se na sloučeninu obecného vzorce IX v němžR1 a n mají sžra uvedené významy půs°bí za redulřčmch podmínek aminem -ožcného vzorce VlR2 /iHN \ R3 (VIL v němžR2 a R3 mají shora uvedež významy načež se popřípadě -racemická sloučenina vzorce l ro-zštěpí na opticky akhvrn ant^o^ a/ /nebo složenina vzorce l se popřípadě převede na -farmaceuticky požitetoou adičrn sůl s kyselinou.
- 2. Způ'sob podle ždu 1 vyznačující se tm že se jako výcžztoh látek používá sloučenin obecných vzorců Vl a lX, v mcM R1 znamená hydroxyskupinu než methoxyskupinp n znamená msto- 1, R2 a R3 znamenají alkylovou -skupinu s 1 až 4 atomy uhhž.
- 3. Způsob podle -bodu 1 nebo 2, vyznarnu jící se tím, že že se jaž výcžzích láték používá sloučenin ožcných vzorců Vl než lX, v nichž R2 a R3 znamenají metoytovou skupinu a R1 a n mají významy uvedené v bodě 1 nebo 2.(IX)219344
- 4. Způsob podle bodu 3, к výrobě l-(m-methoxyfenyl]-N,N-dimethyl2-cyklohexen-1-ethylaminu, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců VI a EX v rnchž R1 znamená mettox^^pm^ n znamená nsh 1 a R2 a r3 znamenap metrové skupiny.
- 5. Způsob podle bodu 3, k výrolrn l-[m-hyclroxyfenyl]-N,N-dimothyj-2-cyklohexen-1-ethylaminu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecných vzorců VI a v rnchž R1 znamená ^droxys^^n^ n znamená msto 1 a R2 a R3 znamenají methylové skupiny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH72480A CH644580A5 (de) | 1980-01-29 | 1980-01-29 | Cyclohexen-derivate. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219944B2 true CS219944B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=4193699
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS817016A CS219942B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine |
| CS817018A CS219943B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine |
| CS817019A CS219944B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamine |
| CS81362A CS219940B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alcylamide |
| CS817017A CS220347B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of producing racemic and optically uniform 1-phenyl-2-cyclohexene-1-ethylamine derivatives |
| CS817015A CS219941B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS817016A CS219942B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine |
| CS817018A CS219943B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS81362A CS219940B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alcylamide |
| CS817017A CS220347B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of producing racemic and optically uniform 1-phenyl-2-cyclohexene-1-ethylamine derivatives |
| CS817015A CS219941B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4336268A (cs) |
| EP (1) | EP0033156B1 (cs) |
| JP (1) | JPS56120650A (cs) |
| KR (6) | KR850000626B1 (cs) |
| AR (1) | AR227906A1 (cs) |
| AT (2) | ATE9895T1 (cs) |
| AU (1) | AU540697B2 (cs) |
| BR (1) | BR8100484A (cs) |
| CA (1) | CA1161064A (cs) |
| CH (1) | CH644580A5 (cs) |
| CS (6) | CS219942B2 (cs) |
| DE (2) | DE3166656D1 (cs) |
| DK (1) | DK15681A (cs) |
| ES (6) | ES498866A0 (cs) |
| FI (1) | FI801147A7 (cs) |
| FR (1) | FR2479815A1 (cs) |
| GB (1) | GB2068373B (cs) |
| HU (1) | HU182280B (cs) |
| IE (1) | IE50885B1 (cs) |
| IL (1) | IL61961A (cs) |
| IT (1) | IT1135001B (cs) |
| LU (1) | LU83096A1 (cs) |
| MC (1) | MC1365A1 (cs) |
| NL (1) | NL8100403A (cs) |
| NO (1) | NO149958C (cs) |
| NZ (1) | NZ196086A (cs) |
| PH (1) | PH16098A (cs) |
| PT (1) | PT72415B (cs) |
| SE (1) | SE8100403L (cs) |
| YU (1) | YU332180A (cs) |
| ZA (1) | ZA81459B (cs) |
| ZW (1) | ZW31480A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6372919B1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-04-16 | Dov Pharmaceutical, Inc. | (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent |
| US6569887B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
| US20060173064A1 (en) * | 2001-08-24 | 2006-08-03 | Lippa Arnold S | (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders |
| US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
| US20070043100A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
| US20060100263A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Anthony Basile | Antipyretic compositions and methods |
| NZ592836A (en) | 2005-07-27 | 2013-01-25 | Dov Pharmaceutical Inc | Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders |
| US20080045725A1 (en) | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
| US8138377B2 (en) * | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
| US20080269348A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-10-30 | Phil Skolnick | Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use |
| US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| US20090069374A1 (en) * | 2007-06-06 | 2009-03-12 | Phil Skolnick | Novel 1-Heteroaryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes, Methods For Their Preparation And Their Use As Medicaments |
| US20140206740A1 (en) | 2011-07-30 | 2014-07-24 | Neurovance, Inc. | Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH249052A (de) * | 1944-03-20 | 1947-05-31 | Ag J R Geigy | Verfahren zur Darstellung eines basischen Amids einer 1-Aryl-cycloalkyl-1-carbonsäure. |
| CH249047A (de) * | 1944-03-20 | 1947-05-31 | Ag J R Geigy | Verfahren zur Darstellung eines basischen Esters einer 1-Aryl-cycloalkyl-1-carbonsäure. |
| US2647122A (en) * | 1948-10-01 | 1953-07-28 | Sterling Drug Inc | Tertiary amines and process of preparing them |
| US3109845A (en) * | 1960-02-04 | 1963-11-05 | Thomae Gmbh Dr K | 1-cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 1-furyl, and 1-thienyl, tertiary amino substituted methanes |
| DE1518545A1 (de) * | 1965-04-01 | 1970-01-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer Phenylcyclohexylalkylamine und ihrer Salze |
| DE1518663A1 (de) * | 1965-08-02 | 1969-12-18 | Gruenenthal Chemie | Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3408396A (en) * | 1965-10-22 | 1968-10-29 | Colgate Palmolive Co | alpha-cyclohexyl-3, 4-disubstituted-phenyl acetamides |
| US3485873A (en) * | 1966-12-21 | 1969-12-23 | Sterling Drug Inc | N-benzyl-n-methyl-omega-phenyl-omega-cycloalkyl-lower-alkylamines |
| US3737451A (en) * | 1970-09-23 | 1973-06-05 | Sandoz Ag | Cis-3,4-diaryl-cyclopentylidene-and 1-cyclopentene-1-acetic acids and derivatives |
| US4053637A (en) * | 1971-06-11 | 1977-10-11 | Astra Lakemedal Aktiebolag | Compounds of diphenylcyclopentylamine type and methods for their uses |
| CA1130318A (en) * | 1978-10-11 | 1982-08-24 | Peter M. Muller | Cyclohexadiene derivatives |
-
1980
- 1980-01-29 CH CH72480A patent/CH644580A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-10 FI FI801147A patent/FI801147A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-12-11 CA CA000366550A patent/CA1161064A/en not_active Expired
- 1980-12-19 ZW ZW314/80A patent/ZW31480A1/xx unknown
- 1980-12-30 YU YU03321/80A patent/YU332180A/xx unknown
-
1981
- 1981-01-08 IT IT19047/81A patent/IT1135001B/it active
- 1981-01-14 DK DK15681A patent/DK15681A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-01-19 CS CS817016A patent/CS219942B2/cs unknown
- 1981-01-19 CS CS817018A patent/CS219943B2/cs unknown
- 1981-01-19 CS CS817019A patent/CS219944B2/cs unknown
- 1981-01-19 CS CS81362A patent/CS219940B2/cs unknown
- 1981-01-19 CS CS817017A patent/CS220347B2/cs unknown
- 1981-01-19 CS CS817015A patent/CS219941B2/cs unknown
- 1981-01-20 PH PH25103A patent/PH16098A/en unknown
- 1981-01-22 NZ NZ196086A patent/NZ196086A/en unknown
- 1981-01-22 IL IL61961A patent/IL61961A/xx unknown
- 1981-01-22 ZA ZA00810459A patent/ZA81459B/xx unknown
- 1981-01-23 SE SE8100403A patent/SE8100403L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-01-23 AR AR284052A patent/AR227906A1/es active
- 1981-01-26 MC MC811495A patent/MC1365A1/xx unknown
- 1981-01-27 EP EP81100576A patent/EP0033156B1/de not_active Expired
- 1981-01-27 FR FR8101480A patent/FR2479815A1/fr active Granted
- 1981-01-27 US US06/228,793 patent/US4336268A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-01-27 LU LU83096A patent/LU83096A1/de unknown
- 1981-01-27 DE DE8181100576T patent/DE3166656D1/de not_active Expired
- 1981-01-27 AT AT81100576T patent/ATE9895T1/de active
- 1981-01-27 JP JP975781A patent/JPS56120650A/ja active Pending
- 1981-01-27 DE DE19813102603 patent/DE3102603A1/de not_active Withdrawn
- 1981-01-28 NL NL8100403A patent/NL8100403A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-01-28 IE IE153/81A patent/IE50885B1/en unknown
- 1981-01-28 GB GB8102555A patent/GB2068373B/en not_active Expired
- 1981-01-28 ES ES498866A patent/ES498866A0/es active Granted
- 1981-01-28 PT PT72415A patent/PT72415B/pt unknown
- 1981-01-28 AT AT0035581A patent/AT376654B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-28 HU HU81178A patent/HU182280B/hu unknown
- 1981-01-28 BR BR8100484A patent/BR8100484A/pt unknown
- 1981-01-28 KR KR1019810000259A patent/KR850000626B1/ko not_active Expired
- 1981-01-28 NO NO810297A patent/NO149958C/no unknown
- 1981-01-29 AU AU66719/81A patent/AU540697B2/en not_active Ceased
- 1981-10-29 ES ES506686A patent/ES8301884A1/es not_active Expired
- 1981-10-29 ES ES506688A patent/ES506688A0/es active Granted
- 1981-10-29 ES ES506687A patent/ES8301885A1/es not_active Expired
- 1981-10-29 ES ES506684A patent/ES506684A0/es active Granted
- 1981-10-29 ES ES506685A patent/ES8301883A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-03-24 US US06/361,290 patent/US4448991A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-08-01 KR KR1019840004583A patent/KR840001553B1/ko not_active Expired
- 1984-08-01 KR KR1019840004581A patent/KR840001551B1/ko not_active Expired
- 1984-08-01 KR KR1019840004582A patent/KR840001552B1/ko not_active Expired
- 1984-08-01 KR KR1019840004584A patent/KR850000627B1/ko not_active Expired
- 1984-08-01 KR KR1019840004585A patent/KR840001554B1/ko not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0370415B1 (de) | Quinuclidine, ihre Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| FI63571C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiska eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-(1r/s 5r/s 9r/s)-2'-hydroxi-5,9-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter | |
| PL165758B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL | |
| PT96405B (pt) | Processo para a preparacao de derivados da 3-aminopiperidina e de heterociclos afins contendo azoto | |
| CS219944B2 (en) | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamine | |
| AU602546B2 (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| PL133414B1 (en) | Process for preparing novel ketal and thioketal mercaptoacyl derivatives of proline | |
| US4735944A (en) | Spiro-dioxolanes, -dithiolanes and -oxothiolanes, and their use in mental therapy | |
| US4353922A (en) | Anticholinergic bronchodilators | |
| US4208423A (en) | Anticholinergic bronchodilators | |
| DE3888811T2 (de) | Tricyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. | |
| EP0000035A1 (en) | Alpha-amino acids, compositions and process for preparing said compounds | |
| EP0298703B1 (en) | A thiophene derivative and process for preparing the same | |
| US4977176A (en) | Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents | |
| US4341789A (en) | Cycloaliphatic prostaglandin analogues | |
| JPS6064955A (ja) | １−（４′−アルキルスルホニルフエニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオ−ルｎ−置換誘導体 | |
| HU180248B (en) | Process for producing cyclohexydine derivatives | |
| US4404372A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives | |
| GB1581321A (en) | Prostaglandins | |
| SK61199A3 (en) | Benzenesulfonamide derivatives and drugs containing the same | |
| US4228171A (en) | Antichlorinergic bronchodilators | |
| US4113877A (en) | Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates | |
| US4201864A (en) | Oxy-alkylamino acids and esters | |
| US4748274A (en) | 4-hydroxy-4-(substituted alkenyl)cyclohexanecarboxylic acids | |
| HU193248B (en) | Process for preparing new amino-ethyl-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |