HU182280B

HU182280B - Process for preparing cyclohexene derivatives

Info

Publication number: HU182280B
Application number: HU81178A
Authority: HU
Inventors: Hans Brueder; Albert E Fischli; Rudolf Pfister
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1980-01-29
Filing date: 1981-01-28
Publication date: 1983-12-28
Also published as: LU83096A1; PT72415B; DK15681A; ES506686A0; IE50885B1; PT72415A; NL8100403A; KR840001552B1; ES506684A0; ATE9895T1; PH16098A; FR2479815B1; AU6671981A; GB2068373B; AU540697B2; IT8119047A0; CS219944B2; EP0033156A2; CS219941B2; US4336268A

Description

Találmányunk tárgya eljárás ciklohexén-származékok előállításé».

Találmányunk közelebbről (I) általános képletü l-fenil-2-cáklohexén-l-alkil-amin-ízármazékok, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik (mely képletben

R¹ jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; n jelentése 1 vagy 2;

R³ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és

R³ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 3—5 szénatomos alkenil- vagy legfeljebb 5 szénatomos cikloalkil-metíl-csoport).

Az (I) általános képletü áj vegyületek értékes farmakodínamikai tulajdonságokkal rendelkeznek.

Az Archív dér Pharmazie 301, 592—595 (1968) közleményben az l-(3_>4-dimetoxi-foml>N,N-dimeiÍl-2-ciklohexen-1-etil-amínt és a fenti-gyűrűn helyettesítetlen megfelelő analógját írták le; az idézett irodalmi holyen azonban e vegyületek farmakológial hatásáról említés sem történt, csupán morfinhoz hasonló szerkezetükre utaltak. A fenti vegyületokhezhasonló szerkezetű további származékot—az 1-(3,4-dimetoxi-fonil)-N-meiiI-2-ciklohexen-l-etll-amint — a Totráhedron Lettere 35, 255—257 (1979) irodalmi helyen írták le, farmakológial hatását azonban nem ismertettek.

Az (I) általános képletü vegyületek egy aszimmetriái szénatomot tartalmaznak és találmányunk az (I) általános képletü vegyületek racém és optikailag aktív enantiomer tonnáinak előállítására egyaránt kiterjed.

Az (I) általános képletü vegyületek előnyös csoportját képezik az R‘ helyén hidroxil- vagy metoxicsoportot, R^{1 *} és R’ helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot — különösen metilcsoportot — tartalmazó származékok, melyekben n-l.

A találmányunk szerinti eljárás különösen előnyős foganatosítási módja szerint l-(m-metoxÍ-fet)i)>N,N-dimetil-2· -ciklohexén-1 -etil-amint vagy optikailag aktív enantiomerjeit. célszerűen a racemátot, állítjuk elő.

Eljárásunk másik különösen előnyös foganatosítási módja 10 szerint l-(m.hidroxi-fenÍl)-N,N-dimeti)-2-ciklohoxón-l-otil-amint állítunk elő.

Az (I) általános képletü vegyületek további előnyős képviselőd az alábbi származékok-.

-(ni-metoxi-fenil)-N,N-dimetÍl-2-ciklohcxén-l -propil15 -amin; b(m-metgxi-fenil)-N-metil-2-ciklohexén-l-ettl-ainin; N-allil-l-(m-metoxi-fenil)-N-níctil-2-cüdohexén-l-etil-amin és N-(ciktopropil-metil)-Hm-metoxi-fenil)-N-mctil-2-ciklohexén-l-etikamin,

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletü vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (II) vagy (la) általános képletü vegyületet (mely képletekben n Jelentése a fent megadott; R jelentése Ϊ—4 szénatomos alkoxicsoport; R*¹ jelentése hidrogénatom, 3—5 szénatomos alkenil- vagy legfeljebb 5 szénatomos clkloalkil-metil-csoport és R” jelentése 1—4 szenatomos alkilcsoport) a nitrogénatomon megfelelően helyettesítünk —előnyösen a megfelelő aldehiddel hangyasav Jelentó-

tibeti történő reagáltatással—vagy a megfelelő halogeuiddcl való kezeléssel; vagy

b) valamely (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet (mely képietekben R¹. R*. R³ és n jelentése a fent megadott; R³³ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 3—5 szénatomos alkcnll- vagy legfeljebb 5 szénatomos cikloalkilmetil-csoport és R⁴ jelentése formil-, 2—4 szénatomos alkanoll- vagy 1—4 szénatomoe aikoxl-karbonil-csoport, vagy R³³ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R* jelentése legfeljebb 5 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport) redukálunk —előnyösen valamely reakcióképes komplex hidriddel, különösen előnyösen lítiuni-alumínium-hldríddei; vagy

c) valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹¹ és π jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő csoport, előnyösen halogcnatom vagy meziloxi-csoport) valamely (VI) általános képletű aminnal reagáitatunk (mely képletben R^J és R³ jelentése a fent megadott); vagy

d) valamely (VII) általános képletű kvatemer ammónitunbázist (mely képletben R^l jelentése a fent megadott) melegítünk— előnyösen mintegy 160 ’C és mintegy 180 C közötti hőmérsékleten—vagy egy megfelelő kvatemer ammóniumsót melegítünk — előnyösen forrásban levő acetonitrilben — vagy valamely bázissal kőzetünk; vagy

o) valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹ és n jelentése a fent megadott) reduktív körülmények között valamely (VI) általános képletű aminnal reagáitatunk (mely képletben R¹ és R.³ jelentése a fent megadott);

majd kívánt esetben valamely, R^l helyén 1—4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R², R³ és n jelentése a font megadott) éterhasításnak vetünk alá:

és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű racvmátot az optikailag aktív antipódokra szétválasztunk;

és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatnak alkalmas savaddiciós sóvá alakítunk.

A leírásban használt „1—4 szénatomos alkiícsoport’ kifejezésen egyenes- vagy clágazóláncú, telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metilesoport, stb.).

Az „ I—4 szénatomos aikoxicsoport” kifejezés— önmagában vagy az 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporC-okban—a fenti meghatározásnak megfelelő 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó csoportokra vonatkozik. A ,/3—5 szénatomos alkenilcsoport kifejezésen egyenes- vagy clágazóláacű, egy kettőskötést tartalmazó szénhidrogéncsoportok értendők (pl. allilcsoport, stb.).

A „2—4 szénatomos alkanoilcsoport kifejezés egyenesvagy elágazóláncú alkánkarbonsavak savgyökcit jelenti (pl. acctilcsoport, stb.).

A „legfeljebb 5 szénatomos cikloalkíl-mctil-csoport és „legfeljebb 5 szénatomos cikloalkii-karbonU-csoport” kifejezésen legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó csoportok értendők (pl. ciklopropil-metil-, ciklopropil-karbonü-csoport, stb.).

A találmányunk szerinti a) eljárás során a (Π) vagy (la) általános képletű vegyületek N-helyettesítését önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük cl. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (lí) vagy (la) általános képletű kiindulási anyagot a N-atomra beviendő csoportnak megfelelő halogeniddel vagy dlalkil-szulfáttal reagáltaljuk, vagy előnyösen a beviendö csoportnak megfelelő aldehiddel reduktívon, hangyasav jelenlétében hozzuk reakcióba, vagy a beviendö csoportnak megfelelő aldehiddel reagáltaljuk, majd megfelelő redukálószerrel (pl. nátrium-dano-bór-hidrid, nátríuni-bór-hidríd, stb.) redukáljuk.

tgy pl. R.” helyén metilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet és allll-brotnid reakciójával a megfelelő, R² helyén metilcsoportot és R³ helyén allilcsoportot tartalmazó (I) általános képtetü vegyületet kapjuk. R¹' he5 lyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képleté vegyület vagy R³² helyén metilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyület formaldehiddel és hangyasavval törté- ¹ nő reagáltatásával a megfelelő, R¹ és R³ helyén metilcsoportót tartalmazó (1) általános képletű vegyülethez jutunk.

Amennyiben R” helyén ciklopropil-metil-esoportot tartól-; ι mazó (Π) általános képletű vegyületből indulunk ki, a megfelelő, R² helyén metilcsoportot és R³ helyén ciklopropil-;

metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapjuk.

A (II) vagy (la) általános képletű vegyületek N-helyettesitésénok reakciókörülményeit a szakember kötelező tudásához tartozó módon választjuk meg. A reakciót természetesen oly módon végezzük el, hogy a kívánt N-helyettesítés szelektíven játszódjék le. Különösen arra kell ügyelnünk, hogy 20 reduktív módszerek alkalmazása esetén a molekula ciklohexén-részében tevő olefines kettöskőtés ne lépjen reakcióba.

A találmányunk szerinti b) eljárás során α (UI) vagy (IV) általános képletű vegyületek redukcióját önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Természetesen csak olyan 25 módszerek jöhetnek tekintetbe, melyek a kívánt (I) általános képletű vegyiilctekhez vezetnek. Különösen ügyelnünk kell arra, hogy a molekula clklohexén-részében levő olefines kettőskötés ne károsodjék. A redukciót célszerűen nagyon reakcióképes komplex hidridekkel (pl, lítiiun-aluminium-hidrid 30 vagy düzobutil-aiuminium-hidiid) megfelelő iners szerves oldószer (pl. éter, tetrahidroforán, monoglim, diglim, stb.) ‘ _; jelenlétében végezhetjük el.

A találmányunk szerinti c) eljárás során egy (V) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű aminnal 35 reagáitatunk. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokban levő X kilépő-csoport előnyöseit halogénatom (különösen klór-, bróm- vagy jódatom) vagy más egyenértékű kilépő-csoport, pl. valamely aril-szulfoníloxi-csopórt (pl. toziloxi<goport), alkil-szulfoniloxi-csoport (pl. mezltoxi-csopoyt), 40 Stb. lehet. Az (V) általános képletű vegyületek és (VI) általános képletű aminek reakcióját Önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük cl. Célszerűen iners szerves oldószer (pl. valamely alkohol, mint pl. metanol, etanol, stb.; vagy dimetil-formamid, toluol, benzol, xilol, monoglim, diglim, stb.) >

és savmegkötöszer (pl. valamely szervetlen bázis, mint pl.

nátrium-karbonát, kálium-karbonát, stb., tercier amin, pl.

trietil-amin, N-etil-diizopropil-omin, kinuklidin, piridin,<

stb.) jelenlétében dolgozhatunk. A savmegkötöszer szerepét!

a (VI) általános képletű amin feleslege is betöltheti.

A találmányunk szerinti d) eljárás során a (VII) általános képletű kvaterner ammónium-bázisok vagy megfelelő kvatemer sók melegítésénél 111. α kvatemer sók bázissal történő kezelésénél az 5-tagá hcterociklikus gyűrű felhasad és a 6-tagú alleiklíkus gyűrűben kettöskőtés alakul ki és ily módon 55 a megfelelő, R² és R³ helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vcgytltetckhez jutunk, melyekben n * 1.

Amennyiben kiindulási anyagként valamely (VII) általá-;

nos képletű kvaterner-bázist alkalmazunk, célszerűen olyi módon járhatunk cl, hogy ezt a vegyületet oldószer nélkül, ¢0 kb. 100—2ŰŰ *C-ra — előnyösen mintegy 160 *C és 180 ’Cj közötti hőmérsékletre — melegítjük és a képződő (I) általános képletű amint magas vákuumban ledcsztiilájjuk.

A (VII) általános képletű kvatemer ammónium-bázisok· nak megfelelő kvatemer ammótu'um-sók közül elsősorban a 65 fluoridokat alkalmazzuk. Ez esetben az (I) általános képletű

-2182280

vegyületeket célszerűen oly módon állíthatjuk elő. hogy a fluoridot megfelelő oldószerben (pl. acetonitril, stb.) mintegy 1 órán it melegítjük — előnyösen ez oldószer forráspontján —vagy a fluorid megfelelő oldószerrel képezett oldatát valamely bázissal kezeljük (pl. tercier butanol és toluol elegyében nátrium-tercier amiláttal), előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon.

A találmányunk szerinti e) eljárás során valamely (IX) általános képlete vegyületet és (VI) általános képletü amint reduktív körülmények között reagáltatunk. A reakciót önmagában ismart módon végezhetjük el. Ügyelnünk kell természetesen arra, hogy csak olyan módszert alkalmazhatunk, melynél sem a (IX) általános képletü kiindulási anyagok dklohcxéa-gyürüjében levő olefinei kettöskötés, sem a (VI) általános képlett! aminokban adott esetben jelenlevő redukálható csoportok nem károsodnak. Redukálószerként előnyösen bór-hidrideket (pl. nátrium-ciano-bór-hidrid, nátrium-bór-hldrid, stb.) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen megfelelő iners szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolok, mint pl. etanol, metanol, izopropanol, stb.) végezhetjük el. Egy kapott, R* helyén 1—4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet kívánt esetben éter-hasításnak vethetünk alá. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Az éter-hasítást célszerűen savas ágensekkel, pl. bór-tribromiddal megfelelő iners szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogének, mint pl. metilén-klorid, kloroform, stb.) illetve bróm-hldrogénsawal, piridin-hidrokloriddal stb. végezhetjük el.

Az (I) általános képletü racemátoknak az optikailag aktív enantiomerekre történő szétválasztását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A rezolvátásl célszerűen oly módon hajthatjuk végre, hogy a racemátot valamely optikailag aktív Bawal [pl. (+)^lÍ-0_F0’-(p-toluoi))-D-borkösav) reagáltatjuk, a képződő diasztereoizomer sókat szétválasztjuk (pl frakcionált kristályosítással), majd a sóból az (!) általános képletü vegyület optikailag aktiv antipódját megfelelő bázissal felszabadítjuk.

Az (D általános képletü vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel alakítjuk savaddíciós sóikká. A sóképzéshez szervetlen vagy szerves savakat egyaránt alkalmazhatunk, Így pl. hidroldoridokat, hidrobromidokat, szulfátokat ill. melán-szulfonátekat, p-toluol-szulfonátokat, oxalátokat, tartarátokat, cilrátokat, malelnátokat, aszkorbinátokat, acetátokat, stb., állíthatunk elő.

A kiindulási anyagként felhasználható (Π), (III), (IV), (V), (VII) és (IX) általános képletü vegyületek előállítását az A-raakcíósémán mutatjuk be. A képletekben n és X jelentése a korábbiakban megadott és R⁷ jelentése 1—4 színatomos alkoxiesoport vagy védett hidroxilcsoport.

A (X) általános képletü vegyületek — pl. a 2-(m-metoxi-fenil)-dklohcxanon — ismertek vagy a szakember által jólismert módszerekkel állíthatók elő. A (XI) és (XII) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk dó, hogy valamely (X) általános képletü vegyületet klór-acetonitrillcl, β-klór-propíonitrilld, akrllnitrillcl, stb. illetve bróm-ecetsav•etilészterrel, β-bróm-propionsav-ctilészterrel, akrilsev•etilészterrei, stb. reagáltatunk erős bázis jelenlétében. A (Χ11Ι) és (XIV) általános képletü vegyületeket a (XI) ill, (XII) általános képletü vegyületek redukciójává) állíthatjuk elő. A (XI) általános képletü vegyületek redukcióját célszerűen náttium-bór-hidriddel, stb., míg a (XII) általános képletü vegyületek redukcióját célszerűen katalitikus hidrogénczéssel (pl, platina jelenlétében) végezhetjük cl. Λ (XV) és (XVI) általános képletü vegyületeket a (ΧΙΠ) ill, (XIV) általános képletü vegyületekből pl. foszforoxi-kioriddal piridinbon történő kezeléssel vagy metán-szulfo-kloriddal történő reagáltatással, majd a kapott termék kálium-acetáttal hexametil-foszforsavtriamidban történő kezdésével állíthatjuk elő. A (XVII) és (XVI11) általános képletü vegyületeket a 5 (XV) ill. (XVI) vagy (XIX) általános képletü vegyületekből reakcióképes komplex hibridekkel (pl. lítium-alumínium-hidrid, diizobutíl-alumlnium-hldrid, stb.) történő redukcióval állíthatjuk elő. A (XIX) általános képletü vegyületeket a (XVI) általános képletü vegyületek alkalikus—pl. kálíum10 hidroxiddal vizes etanolban végrehajtott — hidrolízisével állítjuk elő. A (XX) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (XVIII) általános képletü vegyüIctekben levő hidroxilcsoportot önmagukban ismert módszerekkel (pl. tionil-klorid, tozil-klorid, mezil-klorid, stb.) 15 segítségével kilépő-csoportra cseréljük le. A (XXI) általános képletü vegyületeket a (XIX) általános képletü vegyülctokből önmagukban ismert módszerekkel — pl. oxalil-kloriddal, tionil-kloriddal, stb. — állíthatjuk elő.

Az R⁷ helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tártál20 mazó (XVII) általános képletü vegyületek az R·¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyülitekkel azonosak. A többi (II) általános képletü vegyületet, valamint az (la) általános képletü vegyületeket az R⁷ helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (XVII) álta25 lános képletü vegyületekből megfelelő N-hélyeucsítéssel állíthatjuk elő. A kis szénatomszámú alkil- és kis szénatomszámú cikloalkil-metil-csoportokat célszerűen oly módon vihetjük be, hogy előbb a megfelelő formil-, alkoxi-karbonil-, alkanoil- vagy dkloalkil-karbonil-vegyülctct állítjuk elő, me30 lyct komplex Km-hidriddei (pl. lítium-alumínium-hidrid, diizobutil-alumínium-hidrid, stb.) redukálunk.

A (11) és (la) általános képletü vegyületeket továbbá az R⁷helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (XX) általános képletü vegyületek £s ammónia vagy a megfelelő 35 amin reakciójával, vagy az R⁷ helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (XXI) általános képletü vegyületek ammóniával vagy a megfelelő primer aminnal történő reagáltatásával, majd a kapott vegyület komplex hidriddel (pl. Iltlutn-alummiuin-hidrid, diizobuül-aluminium-hidrid, 40 stb.) történő redukdójával is előállíthatjuk.

A (ni) általános képletü vegyületeket a (XVII) általános képletü vegyületekből a nítrogénatom önmagában ismert módon történő egyszeres vagy kétszeres helyettesítésével ál- ; Itthatjuk elő, niRjcl az adott esetben jelenlevő oxigén-vídő45 csoportot lehassuk,

A (IV) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXI) általános képletü vegyületet önmagában ismert módon egy (VI) általános képletü aminnal reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlevő oxigén50 védőcsoportot lehasítjuk.

Az R⁷ helyén kis I—4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (XX) általános képletü vegyületek az (V) általános képletü vegyüíetekkel azonosak.

A (IX) általános képletü vegyületeket a (X Vili) általános 55 képletü vegyületek oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidációt célszerűen kéntrioxid-piridin-komplex segítségével dimctil-szulfoxidban, vagy oxalil-kloriddál és dimctil-azulfoxiddal vagy más megfelelő ágenssel, majd az adott esetben jelenlevő oxigén-védőcsoport leliasitásával végezhetjük el.

A (VII) általános képletü vegyületeket is megfelelő sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XI) általános képletü vegyületet—ahol η -1 — reduktív úton egy (ΧΧΠ) általános képletü vegyületté ciklizálunk (mely képletben R⁷jelentése a fent megadott). A reakciói célszerűen katalitikus 65 hidrogénezéssel (pl. palládium jelenlétében) végezhetjük cl.

-3162280

Ezután a szén-nitrogén kettőskötést redukáljuk (célszerűen nátrium-bór-hldriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel, stb.), majd a kapott vegyületet önmagában Ismert mádon a megfeleld kvaterner dímetil-ammőnium-hidroxiddá ill- dimotilammónium-sóvá alakítjuk. A reakciót célszerűen oly mádon végezzük ol, hogy előbb formaldehiddel és hangyasavval monometilezést hajtunk végre, majd a kapott tonnákét metíl-jodiddal kvatemerezzük és a jödid-kmt a kívánt anionra lecseréljük, előnyösen megfelelő anioncserélő segítségével. A kvaterner dimecil-ammónium-bázhok 111. kvaterner dimotil-ammónium-sók szintézisének megfelelő lépésében az adott esetben jelenlevő oxigén-védőcsoportot lehasítjuk.

Az R^J és R² helyén kis szénatomszámé alkilcsoportot tartalmazó, n 1 jelentésnek megfelelő (TV) általános képletű kiindulási anyagokat nem csak a (XXI) és (VI) általános képletű vegyületekből a fentiek szerint állíthatjuk elő, hanem oly mádon is, hogy egy (ΧΧΙΠ) általános képletű vegyületet (mely képletben R⁷ a fenti jelentésű) egy (XXIV) általános képletű vegyületté redukálunk (mely képletben R⁷ a fenti jelentésű) célszerűen nátrium-bór-hidriddcl, nátrium-ciano-bór-hidriddel, stb., majd a kapott (XXIV) általános képletű vegyületet a megfelelő Ν,Ν-dialkil-acclamid-dialkll-acetállal — pl. N,N-dimctii-acetamid-dimetil-acotállal— melegítjük, végül az adott esetben jelenlevő oxigén-védőcsoportot lehajtjuk.

A (XXIII) általános képletű vegyületek ismertek vagy a szakember által jól ismert módszerekkel állíthatók elő.

Az (I) általános képletű új ciklohexén-származckok — mint már említottük—értékes farmakodinamikaí tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek az ismert „rángatódzó” (writhing) — teszt szerint analitikus hatást mutatnak. Az alábbi táblázatban az (I) általános képletű vegyületek több reprezentatív képviselőjének a fenti teszt szerint mért BD_SPértékét, valamint akut toxieitását (DL_J0 mg/kg, egéren, egyszeri orális adagolás esetén) mutatjuk be.

A fenti (I) általános képletű vegyületek hatásertesége körülbelül megfelel a kodein és Propoxyphen aktivitásának. Az (I) általános képletű vegyületek azonban kevésbé mutatnak nem kívánatos mellékhatásokat mint a kodein és a Propoxyphen, Így különösen előnyös, hogy hozzászokást nem vagy csupán kisebb mértékben idéznek elő.

Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmat savaddldós sóikat — mint már említettük — betegségek megelőzésére és kezelésére, különösen fájdalomcsillapításra alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyüktok is gyógyászatilag alkalmat savaddidós sóik dozirosása . ¹tág határokon belül változhat ét az adott etet követelményeitől függ. Orális adagolás esetén az egyszeri dózis általában kb. 100—-300 mg és a napi dózis kb. 400—1200 mg lehet.

Találmányunk továbbá gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik oly módon, hogy egy vagy több (I)általA-I nos képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddlciós sóját inéra hordozóanyagokkal összekeverünk és a, gyógyászatban felhasználható formában, kikészítünk,>

Az (1) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag alkalmas tavaddiciós sóját orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatlnkapszula, oldal, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp), helyi vagy perkutáns (pl. kenőcs, krém, zselé, oldat) vagy paretnerális 15 (pl. injekciós oldat) adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki.

A tablettákat, bevonatos tablettákat, drazsékat és ke- ¹ ményzselatinkapszulákat oly módon állíthatjuk elő, hogy ¹ valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyiszatl20 lag alkalmas savaddiciós sóját inén, szervetlen vagy szerves exotpiensekkel Összekeverjük. Tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítésénél excipiensként pl. laktózt, kukoricakeményltöt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit, stb. alkalmazhatunk.

Lágyzselatinkapszulák készítése során exdptensként pl,| növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat alkalmazhatunk; lágyzsdatinkapszulák esetében azonban a hatóanyag tulajdonságaitól függően excí-i pienste nem mindig van szükség.

Oldatok és szirupok készítésénél exoipiensként pl, vizet, poliolokat, szacharózt, glükózt, stb, alkalmazhatunk.I

Injekciós oldatok készítése során excipiensként pl, vizet,' alkoholokat, poliolokat, glicerint, ehető olajokat, stb. alkalmazhatunk.

Kúpok, továbbá helyi vagy perkutáns alkalmazásra szolgáló készítmények esetében excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, tálig folyékony vagy folyékony poliolokat, stb. alkalmazhatunk.

A gyógyászati készítmények továbbá konzarváló-, oldás- _fközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, édesitőanyagokat, színezőanyagokat, az ozmóritnyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, bevonóanyagokat vagy antioxidánsokat, továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak.

I. táblázat

Tíwt-Ytp<)í«	ED_lt.writbinf-ttezt*	DL„
Racém Hm-metoxi-feni1)-N,N-dimetíl-2-tlk1ohexen-1-ettlatnln-hidroklorid	33 mg/kg p.o. (30 pete után) 35 mg/kg p.o. (60 perc után)	150 —300 mg/kg
(+)-l-(m-metoxi-fenil)-N,N-dnnctil-2-ciklohexen-l-etil-ammhidroklcrid	24 mg/kg p.o. (60 perc után)	250—500 mg/kg
(-)-l-(m-metoxi-fenil).N,N-i1imclil-2-cikIoheíxen-)-etil-amin· hidroklorid	19 mg/kg p.o. (60 perc után)	250—500 mg/kg
Racém-l-(m-hidroxi-fenil)-N,N-dimctil-2-cÍkIoliexen-l-etil· amin-hidroklorid	41 mg/kg p.o. (30 perc után) 26 mg/kg p.o. (60 pere után)	250—500 mg/kg

-4Í82280

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

8 nátrium-hidrid (1,2 mól, 50%-os olajos diszperzió) és 700 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben nitrogén-atmoszférában 204 g (1,0 mól) 2-(m-mctoxi-fenÍl)-eiklohexanon és 150 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük kb. 30 perc alatt, miközben a hőmérséklet kb. 40 'C-ra emelkedik. Az elegyet további 1 órán át keverjük, 10 *C-ra hűtjük, majd keverés közben 76 ml (90,6 g, 1,2 mól) klór-acetonítrilnck 150 ml vízmentes dimctilformamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékletet jegesvizes hűtéssel 10—15 *C-on tartjuk. A reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 50 ml etanolt adunk hozzá, az elegyet kb. 2 liter jegesvízbe öntjük és 2 x 2 liter éterrel extraháljuk. Az étcrcs 20 fázist 3 x 250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároíjuk. A visszamaradó barna olajat 1 kg kovasavgélen kromatografáljuk és az. összes ncmpoláros szennyezés kimosásáig ]: 9 arányú ctcr-petroléter eleggyel (kb. 10 liter) eluáljuk. Ezután 1 :4 arányú étcr-pctroléter eleggyel (kb. 15 liter) eluálunk. Az l-(m-metoxi-fcnil)-2-oxo-ciklohexán-1 -acetonitrilt tartalmazó, vékonyrétegkromatográfiésan egységes frakciókat egyesítjük, az oldószerelegyet ledesztilláljuk és a kristályos maradékot izopropiléterből átkristályositjuk. Színtelen, 62,6 ’C-on olvadó kristályokat kapunk.

243 g (1 mól) l-(m-metoxi-fenii)-2-oxo-ciklohcxán-lacetonitrilt 2,5 liter etanolban oldunk, majd keverés közben résztelekben összesen 25 g (0,66 mól) nátrium-bór-hidridet ϊ adunk hozzá. A hőmérséklet kb. 45 ’C-ra emelkedik. A rcakdóelegyben 1 óta múlva l-(m-meloxi-rcnil)-2-oxo-ciklohexán-1 -acetonitril vékonyrétegkroznatográáásan mér nem , mutatható ki. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot

500 ml jegesvizzd elegyítjük és 2 x 1,5 liter éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egymás után 0,5 liter vízzel, 0,5 liter 1 n sósavval és 0,5 liter vizzel cgyszer-egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Színtelen nyúlós olaj alakjában 240 g l-(m-mctoxi-?cnil)-2-hidroxi-ciklohcxán-l -acetonitrilt kapunk. Λ kapott nyersterméket tisztítás nélkül 2 liter piridinben oldjuk és 130 ml (1,4 mól) foszforoxi-kloriddal elegyítjük. Az elegye! 3 órán át vinszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vizsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A maradékot jéghűtés közben vízzel elegyítjük cs 2 χ 1,5 liter éterrel extraháljuk, az étercs fázisokat egyesítjük, egymás után 0,5 liter vízzel, 0,5 liter 1 n sósavval cgyszcr-cgyszer, majd vizzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároíjuk. A kapott barna olajat tízszeres mennyiségű kovasavgélen tisztítjuk. A szennyezéseket 1; 9 arányú éter-petroléter eleggyel (kb. 10 liter) történő Ciuálássál eltávolitjuk, majd az l-(m-metoxÍ-fenii)-2-ciklohexén-li -acetonitrilt 1:3 arányú éter-pctrolétcr eleggyel (kb. 10 liter) eluáljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes frakció' kai egyesítjük és az oldószer! ledesztilláljuk. A lennék vilá; gossáiga olaj alakjában marad vissza.

i ύ 454 g (2,0 mól) fenti olajat 1,5 liter vízmentes tetrahidroi, (uránban oldunk és szobahőméreékteien nitrogen-atmoszfóβ rában 152 g (4,0 mól) lítiurn-aluminiuiu-hidrid 1,5 liter VÍZmentes tetrahidroAiránnal képezett diszperziójához csepegtetjük keverés és időnkénti jeges hűtés közben olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 28 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd jeges hűtés közben nitrogén-atmoszférában óvatosan előbb 50 mi etanollal, majd 400 ml 1 :1 arányú tetrohidrofurán-vízeleggyel elegyítjük. A kiváló csapadékot Szűrjük, tetrahidrofuránnal alaposan kimossuk és a szürletet bcpároljuk. A visszamaradó nyúlós barna olajat 2 liter t n sósavval 10 elegyítjük, majd0,51íteréterrelháromszorextraháljuk. A vizes fázist tömény ammónium-hidroxíd hozzáadásával jéghűtés közben meglúgositjuk, a kiváló csapadékot 2 liter éterben felvesszük. Az éteres oldatot vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároíjuk. Világosbarna olaj 15 alakjában l-(m-metoxi-fcnÍl)-2-cik1ohexén-l-ctil-amin marad vissza; a kapott nyersterméket tisztítás nélkül alakítjuk tovább.

344 g (1,5 mól) fenti nyers olajat jéghűtés közben 380 ml 90%-os haugyasav (7,5 mól) és 297 ml 35%-os vizes formaldehid-oldat (3,3 mól) elegyével elegyítünk. A reakcióelegyet egy éjjelen át 100 ‘C-on keverjük, majd lehűtjük, 310 ml 20%-os sósavval (1,7 mól) elegyítjük és szárazra pároljuk. A maradékot $00 ml etanol és $00 ml benzol elegyivel há25 romszor extraháljuk és az egyesített extraktumokat szárazra pároljuk. A kapott nyers racém l-(m-mctoxi-fenil)-N,N-dimetil-2-CÍktohcxón-l-etil-amín-hidrokloridot etilacotátból kevés etanol hozzáadása közben átkristályosítjuk. 161 —162 ’C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk. Kitcrme30 lés: 305 g (69%).

2. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1-(m-mctoxi-feníl)-2-oxo-ciklohexán-propionitrilt nátríum-bór-hidriddcl redukálunk, a kapott l-(m-mdoxi-fenil)«2-bidroxi-ciktohexán-J-propionitrilt foszforoxikloriddal piridinben dchidratáljuk és ily módon enyhén sárgás olaj alakjában l-(in-metoxt-feni))-2-ciklohcxén-l-propionilrill állítunk elő.

g iitium-alumínium-hidrid és 300 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 31,3 g l-(m-meioxi-f<snii)-2- ? -ciklohcxén-l-propionilril 100 ml vízmentes tetrahidrofu45 tannal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, s előbb 20 ml etanollal, majd 1:1 arányú tetrahidrofűrán-viz eleggyel elegyítjük. A kiváló csapadékot szüljük, metilén-kloriddal alaposan kimossuk, majd a szűr$0 letet bepároljuk. Az olajos maradékot fölös mennyiségű 3 n sósavval elegyítjük, éterrel extraháljuk, a savas vizes oldatot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk és a bázist metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároíjuk. Az olaj alakjában visszamara55 dó nyers l-(m-metoxi-fenil)-2-ciklohexén-I-propllaniint tisztítás nélkül a kővetkezőképpen alakítjuk tovább:

23,0 g fenti terméket 23 ml 90%-os hangyasav és 20 ml 37%-os formaldehid-oldat elegyévcl elegyítünk és a rcnkció60 elegyet 12 órán át 100 ’C-on keverjük, majd lehűlés után 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk. A kapott racém l-(Tn-metoxi-fenil)-N,N-dÍmetil-2-ciktohexén-l-propilamínt metiién-kloridban felvesszük. E vegyület oxalátja etilacelátos átoldás után 107—109 ’C-on olvadó színtelen krlstályo65 kát képez. Kitermelés: 10,0 g (29%).

-51822S0

II

3. példa

6. példa

g l-(m-metoxi-fcnil)-2-ciklohexén-l-etil-amint 500 ml hangyasav-etiléezterben oldunk és az oldatot 8 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásuk. A hangyaiavetilésztcr fölöslegének tedosztillálása után kapott olajat éterben felvesszük, a szerves fázist egymás után I π sósavval és vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott N-{2-[l-(m-metoxí-fenil>2-ciklohcxén-l-i1J-etiO-formamidot (48 g, vliágossárga Oltó) 200 ml vízmentes tctrahidrofuránban oldjuk, majd 24 g lithnn-aluminíum-hidrid és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán diszperziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen Al visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, tetrahidroforán és víz 1:1 arányú elegyével elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradék a raűóm l-(m-metoxi-fcnil)-N-metil-2-ciklohexcn-l•ctllamin. E vegyület hidrokloridja etilacetát és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 177—179 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 12,0 g (23%).

4. példa

5,0 g )-{m-mctoxi-feni1)-N-metil-2-ciklohcxén-l-etil· -amint 1,5 liter 35%-os vizes formaldehid-oldat és 2,0 ml 90%-os hangyasav ckgyével elegyítünk és 2 órán át 100 ’C-on tartjuk. Az oldószer Jedasztillálása után kapott maradékot 1 n sósavval elegyítjük, a semleges részt éterben felvesszük, a vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgositjuk és a racém l-(m-metoxi-fcnil)-N,N-dlntetil-2dklohexén-l-etii-anünt metilén-kloridban felvesszük. Az oldószer tedesztillálása után kapott olajat tízszeres mennyiségű alumíniumoxidon történő kromatografálással lignitjük. A toluollal extrahált frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Tiszta racém l-(m-metoxl-fenÍl)-N,N-dimetil-2-cik1ohexén1-etil-amin marad vissza. B vegyület hidrokloridja etilacetát és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 161— 162 ’C-on olvad. Kitermelés: 4,2 g (70%).

5. példa

2,5 g l-(m-metoxl-fenil)-N-metil-2-ciklohexén-l-etil-amint 50 ml kloroformban oldunk, a kapott oldatot 1,65 g klóréinak 10 ml kloroformmal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keveijük, majd hűtés közben 1 n sósavat adunk hozzá. A szerves fázist vizzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk él bepárojjuk. A visszamaradó olajszerű N-{2-tl-(m-metoxi-fenil)-2-ciklohexén-l-ilJ-ctil}-N-metil-formamidot a következőképpen alakítjuk tovább:

2,1 g fonti olajat 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és a kapott oldatot 2,0 g lítium-alumíníunl-hidridnek 20 ml vízmentes letrabidroforánnal képezett szuszpenziójához csepegtetjük, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel elegyítjük és a szokásos módon feldolgozzuk. Λ racém l-(m-metoxi-fenÍ1)-N,N-dimetil-2-ciklohcxén-letil-amint kapjuk. E vegyület hidrokloridja etilacetát és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 161—162 ’C-on oiw. Kiienim: 1,5 g (79%).

____

4,9 g t-(m-metoxi-ftnll)-N-meti1-2-ciklohexén-l-otil-amint 50 ml aoetonban oldunk. Az oldalhoz 3,5 g kálium5 karbonátot adunk, majd keverés közben lassan 1,8 ml allil* bromidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd a kiváló csapadékot leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A racém N-allil-l-(m-metoxi-fem1)-N-metil-2-ciklohcxén-l-ctil-amln marad vissza. E vegyület hidroklo10 ridja etilacetát és izopropilétcr elegyéből történő álkristályosítás után 114—116 ’C-on olvad. Kitermelés: 2,8 g (44%).

7. példa

3,45 g ciklopropánkarbonsav-kloridot 50 ml metilénklorldhoz adunk, majd 5,0 g kálium-karbonátot adunk hozzá és utána keverés közben 7,0 g )-(m-metoxi-fenil)-2-ciklohexén-l-etil-uminnak 10 ml metilén-kloriddal képezett olda* 20 tát csepegtetjük be. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten, majd 30 percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett történő forralás közben keverjük, lehűtjük, a kiváló csapadékot szüljük, a szűrletel bepároljuk és α visszamaradó olajat éterben felvesszük. Az éterei oldatot 1 n só25 savval és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az N-{2-[l-(m-meioxi-fenil)-2-ciklohexén-l' -il]-ctil)-ciklopropán-karboxamid marad vissza.

6,5 g fenti maradékot 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 6 g lítium-alumínium-hidridnck 100 ml 30 vízmentes tetrahidrofuránnal képezett diszperziójához csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűljük és a szokásos módon feldolgozzuk. A kapott N-ciklopropil-mctil)-l*(m-metoxi-fnnil)-2-ciklohcxén-l-etil-amÍn hidrokloridja 141—142 ’C-on 35 olvad.

4,0 g N-(ciklopropil-metil)-l-(m-metoxÍ-feniI)-2-ciklohcxén-l-etil-amint 1 ml 35%-os vizes formaldehid-oldat és

1,5 ml 90%*os hangyasav elegyével elegyítünk, majd 1 órán át 100 ’C-on melegítjük, az oldószert Icdcsztilláljuk és α 40 kiváló kristályos csapadékot toluolból átkristályosítjukf Színtelen kristályok alakjában 140—141 ’C-on olvadó N-(ciklopropil-metil>l-(m-inetoxi-fonil)-N-metil-2-dk|ohexén-l-etil-aminl kapunk. Kitermelés: 3,2 g (68%).

8. példa g 3-(m-metoxi-fenil)-2-cik1ohexén-l-o!t [melyet 3-(m-metoxi-fbnil)-2-cik!ohcxén-l-on nátrium-bór-hídrides re50 dukciójával állítunk elöj 100 ml xiloiban oldunk, majd 12 g Ν,Ν-dimetÍl-aoeiamid-dimetilacctáh adunk hozzá és a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó olajat 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk, 55 majd a metilén-kloridos duálissal nyert, vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint egységes frakciókat összegyűjtjük cs bepároljuk. Oyengfin sárgás olaj alakjában tiszta l-(m-mctoxi-fcnil)-N,N-dimetil-2-cÍklohexén-l-aeetamidoi kapunk.

1 g lílium-aluraínium-hidrid és 50 ml vízmentes tetrahídroftirán szuszpenziójához 1,0 g b(m-mctoxl-feml)-N,N-dimetil-2-ciklohexén-l-acetamidnok 10 ml vízmentes tótrahidrofutánnal képezett oldatát adjuk és a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyaló hűlő alkalmazása, mellett forraljuk.

Ezután viza adunk IhmxA, a kiváló csapadékot arűrjüki

-6182280

9. példa

11. példa

10, példa

SS

letrahidrofuránnal alaposan mossuk, a szürtelet bepároljuk, a visszamaradó olajüt 1 n sósavval elegyítjük, a semleges reszt éterben felvesszük, a savas fázist tömény ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosiljuk és a felszabaduló racém J-(m-meloxi-fenil)-N,N-dimeül-2-ciklt>hcxén-l-ctil-amint mclílén-kloridban felvesszük. E vegyület hidrokloridja etilacetát és etanol elegyéből történő átkrístályosítás után 161—162 ’C-ön olvad. Kitermelés: 0,91 g (84%).

2.6 gracém l-(m-meloxl-fenil)-N,N-dimetÍl-2-ciklohexén-1-etil-amin 25 ml kloroformmal képezett oldatát —50 ’Con, 2 pere alatt, keverés közben 5,8 ml bór-tribromid és 175 ml kloroform oldatához adjuk. A reakcióelegyet további félórán át -50 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és jégre öntjük. A reakcióelegyet fölös mennyiségű tömény ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosiljuk, máid kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A raoém Hm-hidroxi-fcni])-N,N-dimctil-2-ciklohexén-1-etil-amin marad vissza. E vegyület htdrokloridja metanol és etilaceiát elegyéből történő áloldás után 179—181 ’C-on olvad. A hidrokloridból fölszabadított kristályos bázis metil-etil-ketonoR átoldás után 127—129 ’C-on olvad. A hidroklorid kitermelése 1,0 g (35%).

34,4 g rucám l-(in-metoxi-feníl)-N,N-clÍmeti1-2-cikk)hexén· -l-etil-amint 250 ml vízmentes ctanolban oldunk és 53.6 g (4-J-di-0,0'-(P“to1uoil)-D-borkősaviiak 250 ml vízmentes ctanollal képezett oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etanol és benzol elegyével elegyítjük. majd újra bepároljuk. A maradékhoz 600 ml etilacetátot adunk és átlátszó oldat képződéséig melegítjük. Az oldatot egy éjjelen át állni hagyjuk és a kiváló csapadékot leszűrjük. A szűrletet 400 ml-re bepároljuk, 6 órán át állni hagyjuk, majd a kiváló csapadékot szűrjük. Λ kapott kristályokat egyesítjük és etanol-éter elegyből átkrisiályosítjuk. A kapott (4-)-[l-(m-metoxi-feni1)-N,N-dímetil-2-ciklohexén-1-etiÍ-amin]-2,3-di-0-p-toluoíl-D-tartarát (1 :1) 138 *C-on olvad; Ια]_ο=· +73,8’ (c-l, metanol).

A kapott sót vízben szuszpendáljuk és a fölös mennyiségű 3 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával megiúgosltjuk. A felszabadított bázist metilén-kloridban felvesszük, a mell· lén-kloridos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában (-)-l-(m-metoxi-fenil)-N,N-dimetil-2-eiklohcxcn-l -etil-amin marad vissza; ía)_D“* -35,9’ (c -1, metanol). H vegyület hidrokloridja 156 —157 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez: —32' (c« 1, metanol). A szabad bázis kitermelése 10,2 g (30%).

A (4-)-dí-toluoil-D-tartarát elválasztása után kapott szűrletet bcpároljuk, a maradékot fölös mennyiségű 3 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, a felszabadított bázist metilénkloridban felvesszük és a mctilcn-kloridos oldatot betároljuk. A maradikot 200 ml vízmentes etanolban oldjuk, majd 32,7 g(—)-di-0,0'-(p-toluoil)-I.-borkősavnak 250 ml ctanollal képezett oldalát adjuk hozzá, elegyet bcpároljuk, a maradékhoz etanol cs benzol elegyét adjuk és újra bepároljuk. A kapott maradékot 150 ml etanolban oldjuk és az oldatot egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szúrjuk és cti 1 acetáttal mossuk. A kapott (+)-f I -(m-metoxi-fenilJ-N.N-diinctih2-cÍklohexén-l-eiit-amin]-2,3-di-0-(i>-töluoit)-L-tartarát(l: 1) 138 ‘C-on olvad; [αζ=73,2* (c« 1, metanol), A fentiek szerint felszabadított (4- )-l-(m-metoxi-fenil)-N,N-dlmetil-2-ciklohexén-l-etil-amin színtelen olaj, [«J_D“ +36,4 (c—1, metanol). E vegyület hidrokloridja 156 —157 ‘C-on olvadó színtelen kristályokat képez (ctanol-éter clcgyből történő átkristályoshás után); [ct)_D“ 4-31,6’ (c= 1, metanol). A szabad bázis kitermelése 6.0 8 (17%).

200 g l-(m-meioxi-fcni!).2-oxo-ciktohexán-ecclsav-ctil· észtert 2000 ml ctanolban oldunk és 20 gplatinaoxid hozzáadása után 50 ’C-on 50 bar nyomáson hidrogénnel redukáljuk. A katalizátor kiszűrése után a szőriéiből az oldószert Icdcsztilláljuk. Világossárga olaj alakjában 2-hidroxi-l-(mmetoxi-feniy-ciklohcxán-ecctsav-etilésrterl kapunk.

Hőmérővel, keverővei és cscpcgtető-töicsérrel ellátott 3 literes lombikban 195 g 2-hÍdroxí-l-(m.mctoxi-fenil)ciklohexán-ecetsav-etiléaztcrt 1800 ml metilén-kloridban (molekulaszitán szárított) oldunk, 93.8 g (0,93 mól) trietila* mint adunk hozzá és n reakcióelegyet jég-metanol-eleggyel 0 *C-ra hűljük. Ezután a fenti hőmérsékleten kb. 30 perc alatt 78 g mctán-szulfoklorid 400 ml motilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben hozzá, hogy a hőmérséklet 0 *C alatt maradjon. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2000 ml jeges vízbe Öntjük és a vizes fázist 500 ml metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázist 2 x 250 ml vízzel mossuk ás magnézium-szulfát fbletl szárítjuk. Az oldószert tedeszlilláljuk. Gycngénsárga olaj alakjában l-(m-mctoxi-fcnil)-2-{(metil-*zu!fonil)oxij-ciklohcxán-ccctsav-etilésziert kapunk.

Kovcrövcl, hőmérővel és visszafolyató hűtővel ellátott 2,5 literes szulfonáló lombikban 100 g l-(m-metoxi-íbnil)-2[(meiil-szulfonil)-oxij-ciklohexáii-ecetsav-eillésztcrt 1000 ml hcxamctil.foszforsav-triamidban oldunk, az oldathoz 290 g kálium-aoclátol (mcgöznlcsztett, exszlkkátorban tárolt) adunk és az elegyet nitrogén-atmoszférában 16 órán át 1 JOO ’C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűlés után 5 liter jegcsvízbe öntjük és 2 * 2 liter éterrel kírázzuk. Az éteres oldatot 3 x 500 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert Icdcsztilláljuk. A visszamaradó sárga olaj gázkromatográfiás meghatározás szerint l-(m-metoxi-fenil)-2-ciklohexén-i-ccctsav-etilészterböl és oktthidto-3a(m-mctoxi-fenil)-benzofurán-2-onból áll. A kapott olajat 375 ml etanolban oldjuk, majd 15,5 g kálium-hidroxídnak 155 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml 3 n sósavat adunk hozzá és az oldószer nagyrészét vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledcsztiltáljuk. A maradékot 200 ml jeges vízzel és 100 ml 3 n nátrium-hidroxíd-oldattal elegyítjük és a semleges részt 2 x 500 ml éterben felvesszük. Az éteres oldatot 2 * 50 ml vízzel mossuk, majd az egyesített vizes fázisokat 3 n sósav hozzáadásával kongóra megsavanyítjuk. A kiváló l-(m-mctox!-fenil)-2-ciklohexén-l-ecetsavat 2x1000 ml éterben felvesszük, az éteres oldatot 2 x 100 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfát felelt szárítjuk. Az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledeszlilláljuk. A visszamaradó sárga olaj 50 ml izopropiléler hozzáadásakor kristályosodik. A kiváló kristályokat szűrjük és 30 ’C-on szárijuk. A kapott kristályos l-(m-metoxi-fenil)-2-cUdohcxóu-l-ccctsav 59—61 ’C-on olvad.

-7182280

IS

B l-(m-metoxi-fenil)-2-cik1ohexón-l-eceUavat 500 ml mctilén-ktoridban (mclckulaszita felett szárítóit) oldunk.. A kapott oldatot 0,2 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítjük, mtyd 20 ’C-on keverés közben ás jégbűtés közben kb. 30 perc alatt 39,5 ml oxulil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledcsztilláljuk, a maradékhoz 2*250 ml toluolt adunk, majd az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledcsztilláljuk, A kapott nyers l-(m-mctoxi· -fenil)-2-ciklohexén-l~ecetsav-kIoridot hőmérővel, Claisenfehéttel és ammóniát hűtővel felszerelt 1 literes lombikban 400 ml vízmentes éterben oldjuk. Ezután szárazjogcs-aoetonos hűtővel -10 ’C-ra hütjük, majd az l-fm-meloxi-fónil)-2-ciklohcxén-l-ecetsav-klorid étores oldatához 100 mt — Claisen-feltéltel és ammóniái hűtővel felszerelt lombikban kondenzált — dimotil-atnint desztillálunk be. A reakcióolcgyot 1 órán át —10 *C-on és egy éjjelen ál szobahőmérsékleten keveijük, majd 200 ml jeges vizet adunk hozzá és kirázzuk. Az éteres oldatot egymás után 100 ml vízzel, 100 ml 1 n sósavval, 100 ml vízzel, 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és 2 x 100 ml vízzol mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk éa bepároljuk. A maradék nyers 1 -(m-metoxi-feuil)-N,N-dimetil-2-ciklohexén- 1-acetamid.

Visszafolyató hűtővel, hőmérővel, keverővei és csepegtetőtölcsérre) ellátott 1,5 literes szulfonáló lombikban, nitrogén-atmoszférában 10,0 g litíum-alumlnium-hidridnok 200 ml vízmentes teirahidroftiránnal, képezett oldatát mérjük be és keverés közben lcb-1 óra alatt 42 g l-(m-metoxi-fenll):N,N-dimetil-2-ciklohexén-!-acetamidnak 450 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 30 *C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °C-os oltyfürdőn továbbkeveijuk, majd szobahőmérsékletre hűljük és előbb 50 ml elánok, majd tetrahidroftorán és víz 1:1 arányú dógyét csepegtetjük hozzá, míg az elegy további részletének hozzáadásakor már nem lép fel exoterm reakció. A reakcióelegyhez 50 g kálium-karbonátot adunk, a kiváló csapadékot szűrjük és metilén-kloriddal mossuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó barna olajat 200 ml 1 n sósavval elegyítjük és 2 x 500 ml éterrel extraháljuk. Az étores oldatot 100 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük éa jéghűtés közben tömény arnmónlum-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, A kiváló bázist 2 x 500 ml éterben felvesszük. A szerves fázist 2 x 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajat 400 g semleges alumlnhimoxidon kromatografáljuk. A racém l-(m-metoxi-feni1>-N,N-dimetil-2-ciklohcxén-l-etit-amini 2500 ml toluollal színtelen olaj alakjában eluáljuk. Ezt a terméket 200 ml etanolban oldjuk és fölös mennyiségű etanolos sósavval elegyítjük. Az oldószer Icdcsztillálása után nyert maradókot 100 ml etanol és 100 ml toluol elegyével kétszer elegyítjük, maid az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledeaztilláljuk. A kapott kristályokat 20:1 arányú etilacetát-etanol elegyben forralás közben oldjuk. Ezután 6 órán ál állni hagyjuk, a kiváló kristályokat szűrjük. Színtelen, 161— 162 C-on olvadó kristályok alakjában racém I-fm-motoxl-fenil)-N,N-dimotil-2-ciklohexén-l-ctil-amin-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 33 g (73%).

12. példa

4,6 g hcxnhídro-3a-(m-metoxÍ-fcnil)-l-metit-indolint 100 ml acetonban oldunk és 10 ml metii-jodiddal elegyítjük. Az elegyet 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert ledcsztilláljuk. A maradékot acetonból átkristályosítjuk. A kapott hexahidro-3a-(m-metoxi-fcnil>l,l-dimetil-indolinium-jodid 195—196 'C-on olvad.

g hexahidro-3a-(in-metoxi-fenil)-l,l-dimetil-indolinium-jodidot 40 ml vízben oldunk. Az oldatot 50 g Amberlite IRA 400-t tartalmazó oszlopra visszük fel (az oszlopot nátrium-hidroxid-oldattal előkezeljük; majd desztillált vízzel semlegesre mossuk). Az oszlopot 500 ml desztillált vízzel eluáljuk. A víz Icdesztillálása után visszamaradó hexahidro-3a-(m-metoxi-fenll)-l ,1-dimctil-indolinium-hídroxidot magas vákuumban desztilláló berendezésben 170 “C-ra melegítjük, majd ledesztilláljuk. A kapott olaj raoém l-(m-metoxi-fenil)-N,N-dlmetil-2-ciklohexén-l-etil-amín mellett viszonylag kevés hcxahidro-3a-(m-tnctoxi-fet)il)-l-metil-indoHnt tartalmaz. Kitermelés: 0,6 g (90%).

13. példa g Amberlite IRA 400-t 100 ml vízben felveszünk és 10 g nátrium-fluoridnak 100 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. Az elegyet 1 órás keverés után az ioncserélő gyantáról leszívatjuk, vízzel mossuk és kromatografáió oszlopba visszük, ahol is vízzel addig mossuk, míg Öuorid-íonok már nem mutathatók ki. Az oszlopra 1 g hcxahidro-3a-(m-melOxi-feni!>l,l-dimetil-indolinium-jodidnak 50 ml vízzel képezett oldatát visszük fel, majd 500 ml vízzel eluáljuk.

Az oldószert ledcsztilláljuk, a visszamaradó hcxahidro-3a(m-mctoxi-fenil)-1,l-dimetil-indolinlum.fluoridot 5 x 50 ml 1; 1 arányú alkohol-benzol eleggyel elegyítjük és az oldószert minden esetben ledesztilláljuk. A maradékot magas vákuumban 40 *C-on szárítjuk, 10 ml tercier butanolban oldjuk, 1,46 ml 1,935 ti toluolos nátrium-tercicr-ainílátoldattat elegyítjük és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer iodesztillálása után kapott maradékot vízzel elegyítjük éa a terméket éterben felvesszük. A kapott olftj gázkromatográfiás meghatározás szerint 75% l-(m-mctoxi-fenil)-N,N-dimeÜl-2-ciklohcxén-l-etil-amini tartalmaz.

14. példa

Előbb a 13. példa I. bekezdésében leírt módon járunk el· Az oldószer ledesziillálása után a visszamaradó hexahl^ro-3a-(m-mctoxi-fenil)-Í,1-dimeüUtidoliniuin-fluotidot 10 ml acctonitrilban oldjuk és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer ledcsztillálása után kapott maradékot vízzel elegyítjük, a kapott bázist éterben oldjuk és magas vákuumban 150 *C-on ledeaztiitáljuk. A kapott olaj gázkromatográfiás meghatározás szerint 86% l-(m-metoxi-;fónil)-N,N-dimetil.2-ciklühcxón-l-etil-amint tartalmaz.

15. példa

2,4 g litium-aluraínium-hidridnek 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához 6,2 g Hm-metoxi-fcnil)-2-dktohexén-l-ccetsavnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük, majd a reakcióclcgyet egy éjjelen ál visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, Azelegyet szobahőmérsékletre hütjük, mtyd 20 ml alkohollal és utána 50 ml 1:1 arányú vizes tetrahidrofiirűnoldattal elegyítjük, a csapadékot szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, a szerves fázist 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel kirázzuk, nutgtfözium-szulfát felett szári íjuk ős bepótoljuk. Színtelen ólai

alakjában l-(m-metox}-feníl)-2-ciklühoxén-l-«tanol marad vissza.

A fenti vegyületet az l-(nt-motoxi-fcnil)-2-ciklohcxén-l· -ecctsav-etilteztor litium-alumínium-hidrüús redukciójával is előállíthatjuk.

1,0 g l-(m-nwtoxÍ-fenii)-2-ciklohexén-l-etanolt 10 ml mötilcn-kloridban oldunk ás 650 mg trictilamint adunk hozzá. Keverte te 0 ’C-ra való hűtés közben $40 mg mezil-kloridot adunk hozzá és 1 Arán ál szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A 2-[l-(m-motoxi-fenil)-2-ciklohexén-l-il]-etil-metán-szulfonátot éterben felveszszük; színtelen olajat kapunk.

g 2-(l-(m-metoxf‘-fenll)-2-ciklohexén-l-ilJ-ctií-mctán· -szulfonátot 10 ml izopropanolban oldunk és 10 ml frissen desztillált dimetil-aminnal elegyítjük. A reakcióelegyet mágneses keverővei ellátott bombacsőben egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer ledesztillálása után nyert maradékot 1 n sósavval elegyítjük, a vizes fázist éterrel extraháljuk és tömény ammónium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A kiváló racém l-(m-mctoxi-feni1)-N,N-dimctil-2-cáklohexén-l-otil-amint metilén-ktoridban felvesszük. A fenti vegyület hidrokloridja 161—162 ’C-on olvad. Kitermelés: 0,55 g (58%).

16. példa

1,0 g l-(m-metoxi-fenil)-2-ciklohexén-l-etanolt 1-ml toluolban oldunk. 350 mg piridin és 540 mg tionil-klorid hozzáadása után 3 Arán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. Az l-jl-(2-klór-etil)-2-ciklohexén- l-ilj-3-mctoxi-benzoU éterben felvesszük; színtelen olajat kapunk.

g I-{l(2-k1ór-etil)-2-ciklohexén-I-ÍI]-3-metoKi-bon20ll 10 ml toluolban oldunk és 10 ml dimetil-aminnal elegyítünk. A reekcióolegyet bombacsöben 5 órán ál 150 ’C-on állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. a maradékot 3 n sósavval elegyítjük. A vizes fázist éterről oxtrahájjuk és fölös mennyiségű ammóniával meglúgosítjuk. A kiváló racém l<-(m»metoxi-fenil)-N,N-dimetil-2-cikiohexón-l<til-amlnt metUán-kloridban felvesszük, fi vegyület hidrokloridja 161 —162 ’C-on olvad. Kitermelte: 280 mg (24%).

17. példa ml oxalil-klorid 25 ml metilén-klóriddal képezett oldatát -60 ‘C-ra hüjjük. fixen a hőmérsékleten 1,7 ml dimetil· -szulfoxidnak 5 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük keverés közben hozzá, majd 5 perc múlva -60’Con 2,32 g l-(m-mctoxÍ-fenll)-2-CÍkiohexén-l-ctanolnak 10 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük be 5 perc alatt. A reakcióelegyet 15 percen át —50 ’C-on keverjük, 7 ml trietlltunlnt adunk hozzá és további 5 percen át —50 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd jeges vízbe öntjük és az l-(m-metoxi*fenil)-2-ciklohexén-l-acetaldehidot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumezulfet felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj marad vissza.

1,0 g l-(m-metoxi-fcnü)-2-clklohexéa-l-aootaldehidet 10 ml metanolban felveszünk és 10 ml motil-amln hozzáadása után mágneses keverövel ellátott, bombacsöben egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószer ledesztillálása után nyert maradékot etanolban oldjuk, 0,5 g nátrium-bőr·

-hidridet adunk hozzá, 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 3 n sósavban felvesszük. A vizes fázist éterrel kirázzuk és tömény ammónium-hidroxid-oldattal megiágositjuk. A visszamaradó ra5 oém l-(m-nietoxi-fenil)-N-metil-2-ciklohexén-l-clil.amÍnt metilén-kloridban felvesszük. A vegyület hidrokloridja 177 —179 ”C-on olvad.

Í0 18. példa

Alábbi összetételű keményzsdatin-kapszulákat készítünk:

Komponens Mennyiség,

15mg l-(m-metoxÍ-fenÍl)-N,N-dimetU-2'Ciklolicxén-l-etil-amin-hidroklorid (hatóanyag) 100,0mg

Tejcukor, kristályos 102,0mg

Fohci kukoricakeményítö 45,0mg

Talkum 10,4mg

Magnézium-sztearát 2,6mg

260,0 mg

A hatóanyagot a kukoricakcményítövcl, a (alkummal te 25 a magnézium-sztoaráttal összekeverjük. A keveréket szitáljuk, a tejcukorral összekeverjük és ismét szitáljuk. A portavaikét megfelelő nagyságú kapszulákba töltjük.

Claims

30 Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletü ciklohexén-xzármazékok és gyógyászataiig alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben

35 R¹ jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; n jolentése 1 vagy 2;

R¹ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport;

R^J jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 3—5 szénatomos alkenil- vagy legfeljebb 5 szénatomos clklo40 alkil-mctil-csoport) azzal jellemezve, hogy

a) valamely (Π) vagy (la) általános képletü vegyületet/ (mely képletekben n jelentése a fent magadott; R?¹ jelentése

I—4 szénatomot alkoxicsoport; R*¹ jelentése hidrögéna45 tóm, 3—5 szénatomos alkenil- vagy legfeljebb 5 szénatomos cikloalkil-metil-csoport és R³’ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport) a nitrogénatomon megfelelően helyettesítünk —előnyösen a megfelelő aldehiddel hangyasav jelenlétében történő rcngáltatással, vagy a megfelelő halogeniddcl való 50 kezeléssel; vagy

b) valamely (1Π) vagy (IV) általános képletü vegyületet (mely képietekben R‘, R’, R’ te n jelentésen fent megadott; R“ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot alkil-, 3—5 szénatomos alkenil- vagy legfeljebb 5 szénatomos cikloalkil- $5 metU-csoport és R.⁴ jelentése főmül-, 2—4 szénatomot alkanoil- vagy 1—4 szénatomot alkoxi-karbonil-csoport, vagy R” jelentére 1—4 szénatomos alkilcsoport és R* jelentése legfeljebb 5 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoporí) redukálunk —előnyösen valamely rcakcióképes komplex hidriddel, 60 különösen előnyösen litium-alumínium-hidriddel; vagy

c) valamely (V) általános képletü vegyületet (mely képletben R¹¹ és n jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom vagy meziloxi-csoporl) valamely (VI) általános képletü aminnal reagáltatunk (mely

65 képletben R^J és R⁴ jelentése a fent megadott); vagy

-9182280

d) R² 6i R’ helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására valamely (VII) általános képletü kvatemer ammónium-bázist (mely képletben R' jelentése a fent megadott) melegítünk — előnyösen mintegy 160 ’C és mintegy 180 ’C közötti hőmérsékleten — vagy egy 3 megfelelő kvatemer ammőnium-sót melegítünk — előnyösen fonásban levő acctoniirilben — vagy valamely bázissal kezdünk; vagy

e) valamely (IX) általános képletü vegyületet (mely képletben R¹ és n jelentése a font megadott) reduktív körülmények 10 között valamely (VI) általános képletü aminnal reagáltatunk (mely képletben R² és R* jelentése a fent megadott);

majd kívánt esetben valamely, R* bolyén 1—4 szénafomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet (mely képletben R², R³ és n jelentése a fent megadott) éter- 15 hasításnak vetünk alá;

és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü racemátot az optikailag aktiv antipódokra szétválasztunk;

és/vagy kivánt esetben egy kapott (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá alaki- 20 tünk.
2. Az l. igénypont szerinti eljárás foganatosilési módja R* helyén hidroxil- vagy metoxiesoportot, R¹ és R³ helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására, melyekben η· 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R¹ és R² helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására (ahol R¹ és n jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy B megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-fm-mctoxi-feniD-HN-dimetil-Z-ciklohcxén-l-etil-attiin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-(m-hidroxi-ftnil)-N,N-dimetil-2-ctklohexén*l-etil-amin előállításéra, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Eljárás gyógyászati — különösen analgetikus hatású — készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános kcplclü vegyületet (mely képletben R¹, R². R³ és n jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját, mint hatóanyagot, iners gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.

5 lap képletekkel