CS219940B2 - Method of making the racemic and optically unite derivatives 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alcylamide - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby racemických a opticky jednotných derivátů 1-fenyl-2-ccy'lohexennílalkylaininu -obecného vzorce I

v němž

R¹ znamená a l^koe^ys^ku^pinu s ¹ až ⁴ atom^y uhlíku, n znamená číslo 1 nebo 2, ^R2 znamen^á aloovou skupmu s ¹ a^{ž 4} atomy uhlíku, ^r3 znamená vodík allylovou s]ku^pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou -skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylovou skupinu -se 4 až 5 atomy uhlíku.

Složeniny uveden^io vzorce ¹ jsou nov^é a vyznačují se cenným farmakodynammkými vlastnostmi..

Sloučeniny shora írnovaného vzorce ¹ mají jeden asymetrický atom uhlíku. Vynález se týká jak způsobu výroby opticky jednotných e^ai^tiomerních forem těchto sloučenin, tak i jejich směsí, zejména racemátů.

Ze sloučenin shora definovaného obecn^ého vzorce ¹ jsou výho^dn^é t^y v nichž R¹ znamen^á met^hoeysku^pinu, ^R2 a ^R3 znamenají alkylovou .skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu a n znamená číslo 1.

^Zv^láště vý^ho^dnou sloučeninou v rámci v^ynálezu spadající pod vzorce I je l-Jm-methoeyfenyl )-N,N-dim ©ethyl-2-c yk lohexen-1-ethylamin. To platí jak pro obě opticky jednotné enantiomerní formy této sloučeniny, ^tak ^c pro jejich. sm^ěsi, zejméia ^pro racem^át, který je v rámci vynálezu zcela zvláště výhodným.

Dalsnrn reprezentační z^ástu^pci skupin^y stoučenrn, která je definována vzorcem I, j^e

1- (m-methox^yf enyl)-N,N-dimxthyl-2-c^yklohexen-l-propylamin,

1- [ m-mxthox^yfenyl) -N-me^hyl-2-cyklo-heKen-l-ethylaml-n,

N-allyM-( m-m^ethoeyf eRy^-N-methyl---cyklohexen-l-ethylamm a

N^-cyklo^p-r e^py.li^^^1i]^^iyl-l- (m-methox^yf enyy )-N-meth^yl-2-c^yklohxxen-l-xth^ylamш.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli -s kyselinami se mohou podle vynálezu vyrábět tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II

v němž

R¹ a n mají shora uvedený význam a

R znamen^á vod^ al^kylovou sku^pinu s 1 a^ž 4 atomy uhn^ al<^kenylovou sku^pinu se 3 a^ž 5 atom^y uhlíku ne^bo c^ykloalk^ylmeth^ylovou sku^pinu se ⁴ až ⁵ atom^y uhlíku, ^působí sloučeninami obsahujícími alkylový ^zbyte^k s 1 až ⁴ atom^y uhUk^ nebo^, kd^yž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, také sloučeninami obsallujícími alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo c^ykloalk^ylmeth^ylovou skupinu se 4 až ⁵ atom^y uhlíky za jejich zavedení na atom dusíku, načež se popřípadě racemická sloučenina shora definovaného vzorce I rozšt^ěpí na optⁱc^ky akňvto anti^pod^y a/nebo sloučenina shora definovaného vzorce

I se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

Výraz „alkyl“ označuje -nasycené uhiovo^díkov^é zb^yt^ky s nejvýše ⁴ atomy uhlíky které mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je zbytek methylový apod.

^Výraz „a^lkoxys^kuipna“ — samotná nebo v kombinaci jako „arkoxykarbonyl“ oznaiíuje alkyloxyskupinu ve smyslu shora uvedené (deňrnce výrazu „alkyl“.

Výraz „alkenyl“ označuje u^hlovo^díkové zbytky se 3 až 5 atomy uhlíku, které obsa^huj^í oleAn-ickou dvojnou vaz^bu a mohou mft řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je allyl apod.

^Výraz „a^lkanoyl“ ozna^čuje acytové zbytky alkankarboxylovýoh kyselin, které obsahují 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být ^přímé nebo rozv^vené ja^ko acetyl apod.

Výraz^y „c^ykloalk^ylmeth^yl“ a „c^ykloalk^yl· karbonyl“ zahrnuj^í zb^y.t^ky s nejvý^še ⁵ atom^y uhlíky ja^ko c^yk^loprop^ylme^th^yl, cyktopyopylkarbonyl apod.

N-substituce sloučenin obecného vzorce

II se provádí podle známých metod, například pomocí halogenidu nebo dialkylsulfátu, ^který o^dpoví^dá zav^áděn^ému zbytu výhodně však redukčně například pomocí aldehydu, který odpovídá zaváděnému zbytku, v přítomnosti kyselinymravenčí nebo reakcí s aldeh^ydem^{, k}terý od^pov^ídá zav^áděn^é mu zbytku, a následujícím působením vhodn^ého redukčmho čída jako natriumkyanborhydridu, natriumborhydridu apod.

Tak se dospěje například za použití slouěeniny vzorce П, v němž ^R znamen^á metalovou skupinu, jako výchozí látky, -reakcí s al-lylbromidem k odpovídající sloučenině vzorce I, v n^ěmž ^R2 znamená methylovou sku^pinu a ^R3 znamená all^ylovou skupinu. Působením ^formalde^hydu a mravenčí k^ysehny se získá např^íkla^d ze sloučeniny vzorce II, v němž R znamená vodík, nebo ze sloučeniny vzorce t v němž ^R znamená metalovou skupinu, odpovídající sloučenina vzorce ζ v něm^{ž R2} a ^R3 znamenají meth^ylovou skuprnu, nebo ze sloučeniny vzorce Σξ v němž ^R znamená c^ykloprop^ylmeth^ylovou skuptau, se zHí odpovídají sloučenina vzorce I, v něm^{ž R2} znamená meth^ylovou skupinu a ^r3 znamená c^ykloprop^ylmeth^ylovou skupinu.

Podmínky pro provádění různých forem provedení N-substituce sloučenin vzorce II jsou každému odborníkovi běžné. Přirozeně je nutno -dbát na to, aby se používaly takové metody ^které po^l^^^tuj^í selekhvně požadovanou N-substituci, přičemž je nutno zv^{láště dbát} na tu že při p-oužiH -redukč ních metod přicházejí v úvahu jen takové, kteté nenapadají: olefinickou dvojnou vazbu v cyklohexenové části molekuly.

^Rozětěpení -racemických sloučenin vzorce I na oba opticky jednotné en-antiomerní isomery se provádí známými metodami, účelně reakcí s opticky aktivní kyselinou, jako s ( +^- pdi-DO^-íu^-D-vinnou kyselinou, a následujícím rozdělením takto získaných dⁱas^tereoisomern^íc^h solí, napnMad ^frakčm krystalizací, ze kterých se mohou uvolnit opticky jednotné sloučeniny vzorce I pomocí báze.

Převedení -sloučenin vzorce I na farmaceulicky použitelné adiční soli s kyselinami -se prcívádí podle -obecně obvyklých metod. V úvahu přicházejí jak -soli s anorganickými, tak i soli s organickými kyselinami, například hydrcchlcridy, hydrcbromidy^, siiHát^ metínsultonáty, p-tOuensultonáty^, cxaláty^, ta^raty; citráty male^lnáty^, askorbáty, acetáty atd.

K objasnění ^výiroby meziprodukt vzorce II se poukazuje nejprve na následující reakční sch^émata^, ve ^kterýc^h n a ^R1 mají shora uvedený význam a X znamen^á odštépitelnou skupinu.

Odstepiit-elná skuprna ve významu ^χ ve vzorci XX může být představována atomem 'halogenu, zejm^éna chtoru, bromu nebo jódu. V úvahu přicházejí však bez dalšího také ekvivalentní daí odštěpují se skupiny například ar^ylsu^ifon^ylcx^ys^kup^lny^, jako tosyloxyiskupina, alkylsulfonyloxyskupiny, jako mesyloxyskupina atd.

Reakčrn schéanata výro^by sloučenin vzorce II:

6

R4

i 1

R¹ R¹ ji (Cíi₂^CH_z-X (Ql ( CH^COCt ( VÍXXJ f j) (XXI)

Sloučeniny vzorce X, jako 2-(m-methoxyfenyl jcykloheexanon, jsou známé nebo jsou dostupné podle meíod známých a pro ^každéh'o odborníka běžných.

Sloučeniny vzorců XI a XII se získají ze sloučenin vzorce X reakcí s chloracetOmtrilem, e-chlorpropionitrilem, akrylonitrilem nebo· podobně popřípadě reakcí s ethylesterem bromoctové kyseliny, ethyle-sterem β-propionové kyseliny, ethylesterem akrylové kyseliny nebo· podobně v přítomnosti siné báze.

Sloučeniny vzorců XIII a XIV se získají ze sloučenin vzorc^{ů X}i ^pop^řípa^{dě χ}Π redultcí, přičemž redukce sloučenin vzorce XI se ^prová^dí účelně ^pomoc^í natmnnborliydndu nebo podobně a redukce sloučenin vzorce XII se provádí účelně katalytickou hydrogenac^í (na^pří^klad v přítomnost platmy).

Sloučeniny vzorců XV a XVI se získají ze sloučenin vzorce XIII, popřípadě XIV například reakcí s oxychloridem fosforečným v pyridinu nebo reakcí s methansul-fochloridem a působením octanu draselného na získaný produkt v hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné nebo v podobných sloučeninách.

Sloučeniny vzorců XVII a XVIII se získají ze sloučenin vzorce XV, popřípadě XVI nebo XIX účelně redukcí reaktivními komplexními tydridy; jako hthiumaluminiumhydridem, diisobutylaluminiumhydridem nebo podobných sloučenin.

Sloučeniny vzorce XIX se získají ze slou čenin vzorce ^XVI alkahckou ^hydrolýzou^, napmklad ^pomocí ^hydrox^idu draselném ve směsi ethanolu a vody.

Sloučeniny vzorce XX se získají ze sloučenin vzorce ^XVII^I tm ze se h^ydrox^ylov^é skupina známými metodami nahradí odštěpující se skupinou například pomocí thionylchloridu, tosylchloridu, m^^s^yl^l^l^^:o^ridu nebo: podobně. Sloučeniny vzorce XXI se získají ze sloučenin vzorce XIX známými metodami na^př^íklad ^působením oxalylch^lori^du^, thlonytohloridu nebo podobných činidel.

^Sloučenin^y vzorce ^XVH jsou shodn^é se sloučeninamⁱ vzorce Π, v něm^ ^R znamená vodík. Ostatní sloučeniny vzorce II se získají ze sloučenin vzorce XVII příslušnou substitucí na atomu dusíku, přičemž se za účelem zavedení nižších alkyl- nebo nižších cykloalkylmethylových skupin účelně postupuje tak, že se nejprve vyrobí odpovídající formyl-, alkoxykarbonyl-, alkanoyl- nebo cykloalkylkarbonylderivát a ten se poté redukuje komplexním hydridem, jako lithiumaluminiumhydridem, diisobutylaluminium- hydridem nebo podobnými hydridy.

Sloučeniny vzorce II lze vyrábět také tím, že se na sloučeniny vzorce XX působí amoniakem nebo odpovídajícím aminem, nebo tím, že se na sloučeniny vzorce XXI působí amoniakem nebo odpovídajícím primárním amrnem a získan^á sloučenma se re^du^kuje komplexním hydridem, jako lithiumaluminiumhydridem, diisobutylaluminiumhydridem ne^bo podobnými ^dridy.

(XI)

(CH₂>áCN OH (XIII) (XII) l

Ř<

(CH^^OOAlkyl

H (XIV)

(CHjlíCN II (xv) (CH₂^CH₂NH₂

У (xvid

(CtyffOOAky¹ (XVI)

Jak již bylo . na začátku uvedeno, jsou deriváty cyklohexenu vzorce I novými sloučeninami s cennými farmakodynamickými vlastnostmi. Jak se dá prokázat při známém testu na bolestivou reakci ,,Writhing-Test”, jsou tyto sloučeniny analgeticky účinné. V následující tabulce se uvádí v tomto testu zjištěné hodnoty ED5₀ pro reprezentativní zástupce skupiny sloučenin definované vzorcem I. Tabulka obsahuje kromě toho údaje o akutní toxicitě testovaných sloučenin [DL50 v mg/kg při jednorázové orální aplikaci myším):

sloučenina hodnota ED50 při testu na bolestivou reakci ^DL5o racemický l-( m-methoxyf enyl) -N,N-^dimet^hyl-2-c^yklohexen-l-ethylaminh/droc-hlorid ( + )-1-( m-met^hoxy^f ηηύ) -^N,N-dimethyl-2-cyklohexen-lethylaminhydrochlorid (-)-1-( m-methoxyfenyy) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylaminhydrochlorid mg/^kg p. o. (po 30 minutách) ³⁵ mg/kg p. o. (po 60 minutách] mg/^kg p. o. (po . 60 minutách) ¹⁹ mg/^kg p. o. (po 60 minutách)

150 až 300 mg/kg

250 až 500 mg/kg

250 až 500 mg/kg

Intenzita ^účin^ku shora uvedených staučenin odpovídá přibližně intenzitě účinku kodeinu a propoxyfenu. Ve srovnání s kodeinem a propoxyfenem se vša^k tyto sloučeniny vyznačují slabšími nežádoucími ved^lej^ším^{i úči}n^ky, zejm^éna snféením шпЬ projevujícím se vyvoláváním návyku na' léčiva, popřípadě naprostou nepřítomností takového účinku.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami .lze používat při potírání chorob, popřípadě k zabránění chorob, zejména při potírání ' bolestí. Dávka sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných adičních sójí s kyselinami může přitom kolísat v širších mezích a dá se přirozeně v každém jednotlivém případě přizpůsobit individuálním požadavkům. Obecně činí při orální aplikaci jednotlivá dávka 100 až 300 mg a denní dávka 400 až 1200 mg.

Léčiva, která obsahují sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou adičrn s^ůl s ^kyselⁱnou^, se mota vyr^ábět tak že se jedna nebo několik sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami a popřípadě jedna nebo několik dalších terapeuticky cenných látek převede na galenickou formu.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí.

Aplikace se může provádět také rektálně, například ve formě čípků, místně nebo perkutánně, například ve formě mastí, krémů, želé, roztoky ne^bo ^parenter^álně, na^pnk^ ve ' formě mjekčnfch roztaků.

Pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou zpracovávat sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli . s kyseliami s farmaceutickými inertními, anorganickými nebo organickými pomocnými látkami. Jako takové přicházejí v úvahu.například pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle laktóza, kukuřičný škrob nebo deriváty těchto látek, mastek, stearová kyselina nebo její soli atd.

Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako pomocné látky například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné ' polyoly atd., podle skupenství účinné látky nejsou však u měkkých želatinových kapslí zapotřebí vůbec žádné pomocné látky.

Pro výrobu roztoků a sirupů se hodí jako ^pomocn^{é lá}tk^y na^pr^íkla^d voda^, sacharóza, glukóza apod.

^pro rnjekčrn rozto^k se ihote ja^ko ^pomocné látky například' voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd.

^pro lupk^ lokáž ne^bo pe^utanrn aplikační formy se jako pomocné prostředky hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté polyoly apod.

Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli k ovlivňování osmotické tlaku, pufry, potahovací prostředky nebo antioxidační prostředky. Mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.

Následující příklady ilustrují ' vynález, jeho rozsah však žádným způsobem neomezují.

Příklad 1

Κ 57 g hydridu sodného (í.,2 mol, 50% disperze v oleji) v 700 ml absolutního dimeth^ylformamidu se za ndcliání a ^pod atmosférou dusíku . přikape roztok 204 g (1,0 mol) 2-(m-methox^yfenyl )cyklohexanonu ve ¹⁵⁰ ml ^dimet^hylformamidu ^během asi ³⁰ minut, přičemž teplota. vystoupí asi na 40 stu^pňů Celsia. Reakčm směs se míchá ^po dobu další jedné hodiny, ochladí se na 10 stupňů Celsia a potom se k ní . přikape za míchání roztok 76 ml chloracetonitrilu (90,6 gramu, tj. 1,2 mol) ve 150 ml absolutního dimethylformamidu, přičemž se teplota udržuje chlazením ledem na. 10 až 15 °C.

Reakční směs se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se přidá 50 ml ethanolu, směs se vylije asi do 2 litrů ledové vody a dvakrát se extrahuje vždy 2 litry etheru.

Etherická fáze se 3x promyje 250 ml vody^, v^ysu^ší se síranem ^hořečnatým a od^pan se. Z^bylý hně^dý olej se chromatografuje na 1 kg silikagelu. Vymývání se provádí nej^dříve sm^ěsí et^heru a petroletheru 1 : 9 (asi ^{10 lit}r^ů) až jsou v^ym^yty všec^hn^y nepolární nečistoty. Pomocí směsi etheru a petroletheru ¹ .: ⁴ (asi 15 Utr^ů) se v^ymývá l-(m-methox^yyen^yy) -2-oxo-c ^yklohexan-l-aceto-nitril. Frakce, které jsou podle chromatografie na tenké vrstvě jednotné, se spojí, načež se směs rozpouštědel oddestiluje a krystalický ' zbytek se překrystaluje z isopropyletheru. Získají se bezbarvé krystaly o teplotě tání 62 °C.

243 g (1,0 mol]' 1-(m-methox^ylen^yl)-2-oxoc^yklohexxn-l-acetooitrilιι se rozpustí v 2,5 litru ethanolu, načež se za míchání po ^částech ^při^dá celkem ^{25 g} (0,66 mol) natriumborhydridu. Teplota vystoupí asi na ⁴⁵ °C. Po 1 hodině nelze j^{iž p}omocí chromatografie na . tenké vrstvě prokázat žádný 1- (m-m et hox^y ye ny y) -2-oxoc^yklohexan-l-acetonitril.

^po oddestllování roz^pouět^ědla se ke ztytku přidá 500 ml ledové vody a extrahuje se 2x vždy 1,5 litru etheru. Spojené extrakty se postupně promyjí vždy lx 0,5 litru vody, 0,5 litru 1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny a 0,5 litru vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 240 g l-( m-methox^yfényl )-2-hydrox^yc^yklohexan-l-acetonitri^lu ve formě ^bezbarvého viskózního oleje, který se bez čištění rozpustí jako surový produkt ve 2 litrech pyridinu a k roztoku se přidá 130 ml (1,4 mol) ox^ychlorldu fosforečného. Směs se va^ří 3 ho^din^y pod zpětným cMadmem a potom se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Ke zbytku se za chlazení ledem přidá voda a extrahuje se 2x vždy 1,5 litru etheru, přičemž se etherfé^ fáze spojí, postu^pn^ě se promyjí vždy lx 0,5 litru vody a 0,5 litru 1N roztoku chlorovodíkové kyseliny a potom 2x vodou, vysuší se síranem hořečna tým a odpaří se. Získaný hnědý olej se čistí na lOnásobném množství silikagelu.

Po vymytí nečistot směsí etheru a petroletheru 1:9 (asi ¹0 litr^ů) se ^prov^ádí v^ymývání sm^ěsí etheru a ^petroletheru 1 : ³ (asⁱ 10 litrů), přičemž se vymyje l-(m-methoxyfenyl ]-2-c^yklohexen-l-acetonitril. Frakce, které jsou ^podle chromatogramu na tenk^é vrstvě jednotné, se spojí a rozpouštědlo se oddestiluje, přičemž zbyde produkt ve formě světležlutého oleje.

454 g (2,0 mol) shora uvedeného oleje se rozpustí v 1,5 litru absolutního tetrahydrofuranu a tento roztok se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku pomalu přikape k disperzi 152 g (4,0 mol) lithiumalumlniumhydridu v 1,5 litru absolutního tetrah^ydrofuranu za mícMní a za pnležhostoého chlazení ledem tak, aby teplota nepřestoupila 28 °C.

Směs se dále míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se k ní za chlazení ledem a po^d atmosférou dusíku o^patrně přidá nejdříve 50 ml ethanolu a potom 400 ml směsi tetrah^ydrofuranu a vo^dy (¹ : í)'. Zaskaná sraženina se odfiltruje a dobře se promyje tetrahydrofuranem, načež se filtrát odpaH. Ke z^bylému vistózmmu ^hn^ědému oleji se přidají 2 litry 1N chlorovodíkové kyseliny, načež se směs 3x extrahuje vždy ^0,5 Utru etoeru.

Vodná fáze se přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného zalkalizuje za chlazení ledem a vyloučená sraženina se vyjme 2 litry etheru. Etherický rozto^k se lx ^prom^yje vodou, v^ysu^ší se síranem hořečnatým a odpaří se. Jako zbytek zbyde 1-(m-methoxyfenyl )-2-cyklohexen-l-ethylamin ve formě světle hnědého oleje, který se bez čištění dále zpracovává jako surový produkt.

K 344 g (1,5 ml) shora uvedeného surového oleje se za chlazení ledem přidá směs 380 ml 90% mraven^{čí ky}selin^y (⁷,5 mol) a 2⁹⁷ ml ³⁵% vodn^ého rozto^ku forma^ldeh^ydu (3,3 mol). Směs se míchá přes noc při teplotě 100 °C, potom se chladí a přidá se ^k ní ³¹⁰ ml 20% cféorovo^bové ^kyselin^y (^1,7 mol), načež se odpan ^k suchu. ^provede se 3x extrakce zbytku směsí vždy 500 miiilitry ethanolu a 500 ml benzenu a spojené etxrakty se odpaří k suchu. Surový hydrochlorid racemického 1-(m-methoxyfenyl )-N^-dimeíttyl^-ccyklohexen-l-ethylaminu se pfétoysféféje z eth^acefétu za ^přídav^ku malého množství ethanolu, přičemž se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 161 až 162 °C.

Příklad 2

Redukcí 1- (m-met:hoxyfe nyl) -2-oxocykl-ohexanpropionitrilu natriumborhydridem a následující dehydratací získaného l-( m-methoxyfényl ) -2-hydr oxy-cyklohexan-l-propionitrilu oxychloridem fosforečným v py11 ridinu. analogicky, jak je popsáno- v příkladu 1 pro výrobu l-(m-methox^yfenyl)-2-cyklohexen-l-acetonitrilu, se zís.k^á l-fmmietlioxyfenylJ-2-cyklohexernrpropioniiril ve formě slabého žlutého oleje.

K suspenzi 20 g lithiumaluminiumhydridu ve 300 ' ml absolutního tetrahydrofuranu se ^přika^pe rozto^k 3.1,5 ^g l-(m-methox^yfenyl)-2-cykloheeen-llpropюmtrilu ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se ^potom va^{ří p}o do^bu 4 ho^din ^po^d zpětným chladičem, ochladí se a přidá se k ní nejdříve 20 ml ettaanohi a ^potom směs tetrahydrofuranu a vody (1 : l.

Vyloučená sraženina se odfiltruje a dobře se promyje methylenchloridem, načež se filtrát odpaří. K olejovitému zbytku se v nadb^ytku ^přidá 3 N rozto^k cMorovodtaovej kyseliny, načež se provede extrakce etherem, kyselý vodný roztok se zalkalizuje přidáním. 3 N roztoku hydroxidu sodného a báze se vyjme methylenchloridem. Organická fáze se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se; l-(m-methoxyfenyl)-2-cyklohexen-l-propylamin, který zbyde, se bez čištění dále zpracovává,

K 23,0 g získaného produktu se přidá směs ²³ m^l 90% mravenrn k^yselm^y a ²⁰ ml 37% roztoku formaldehydu a směs se míchá 12 hodin při 100 °C. Po ochlazení se směs zalkalizuje 3 N roztokem hydroxidu sodného a racemický l-( m-methoxyf enyl)-N,N-dimeth^yl-²-c^yklo'hexen-l-^pro^pylamm se vyjme methylenchloridem. Oxalát této sloučeniny tvoří · bezbarvé krystaly o teplotě tání 107 až 109 °C (po překrystalování z ethylacetátu).

Příklad 3 g l-( m-methoxyf enyl )-2-cyklohexen-l-ethylaminu se rozpustí v 500 ml ethylestedu mravenčí kyseliny a roztok se vaří po dobu 8 hodin pod zpětným chladičem. Po oddestilování nadbytečného ehylest-eru kyseliny mravenčí se získaný olej vyjme etherem, načež se organická fáze postupně promyje 1N roztokem chlorovodíkové kyseliny a vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Získaný N-[2-(l-/m-rnethoxy^fenyl/-²-c^yklo^hex.en-l-^yl] et^hyl j^foгmamicl^, rozpuštěný ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu, se přikape k disperzi 24 g lithiumaluminiumhydridu ve 250 ml absolutního te^trah^ydro^fui^anu. Sirás se vah přes noc ^po^d zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní směs tetrahydrofuranu a vody (1 : lj, načež se vyloučená sraženina odfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá ve formě zbytku racemický 1- (m-methoxyfenyl) -N-methyl-2-cyklohexen-l-ethylamin.

Hydrochlorid této sloučeniny taje při 177 až 179 °C (bezbarvé krystaly, po překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanolu)..

K 5,0 g 1-(m-methoxyfenyl)-N-methyl-2-cyklOhexen-l-etbylaminu se přidá směs 1,5 litru 35% vodného rozto^ku ^forma^lde^hy^du a ^2,0 ml 90% mraven^{čí ky}s^elin^y a po ^do^bu 2 hodin se teplota udržuje na 100 °C. Po oddestitov^ roz^pou^št^ědla se ke zloytau p^řidá 1N roztok chlorovodíkové kyseliny, . neutrální podíl se vyjme etherem, vodná fáze se zalkalizuje ^při^dámm 3 ^N roztok hy^droxidu sodn^ého a racemický l-(m-methox^yfe nyl j -N-K-dinmehy^-cyklohexcn-l-ethylamin se vyjme methylenchloridem. Po oddestilování rozpouštědla se získaný olej čistí na lOnásobném množství oxidu hlinitého.

Frakce extrahované toluenem se spojí a odpaří se, přičemž se získá čistý racemický l-( m-methoxyf enyl)-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin ve formě zbytku. Hydrochlorid této sloučeniny taje při 161 až 162 stu^prnch Celsia (^po ^e^statév^ ze smě si ethylacetátu a ethanolu).

Příklad 4

4,9 g l-(m-m.ethoxyfenyl)-N-methyl-2-cyklohexen-l-ethylaminu se rozpustí v 50 ml acetonu. Potom se k roztoku přidá 3,5 g uhličitanu draselného, za míchání se pomalu přikape 1,8 ml allylbromidu a reakční směs se míchá přes noc. Potom se sraženina odfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž ’ zbyde racemický N-allyl-l((m-methoxyfenyl)-N-methyl-2-cyklohexen-l-ethylamm jakožto zbytek. Hydrochlorid této sloučeniny taje při 114 až 116 °C (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a isopropylethéru).

Příklad 5

Předloží se 3,45 g chloridu cyklopropankarboxylové kyseliny v 50 ml methylenchloridu, načež se přidá 5,0 g uhličitanu draselného¹ a za míchání se přikape roztok 7,0 g 1- (m-methoxylenyl) -2-cyklohexen-l-ethylaminu v 10 ml methylenchloridu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí, načež se sraženina odfiltruje, filtrát se odpaří a získaný olej se vyjme etherem. Etherický roztok se promyje 1N roztokem chlorovodíkové kyseliny a potom vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se, přičemž se ve form^ě zhytku z^ís^ká N-[²-( E/m-methox^/fenyl-^-cyklohexen-Xyl) ' ethyl jcyklopropankar^boxam^id; 6,^{5 g} této slou^čeniny, roz^pu^štén^é v 30 ml absolutního tetrahydrofuranu, se přikape k disperzi 6 g lithiumaluminiumhydridu ve ¹⁰⁰ ml abscdulrnlio tetaah^rofuranače^ž se sirás van ^po ^do^bu 3 hodin ^pod zp^ětným c^hla^di^čem^, oc^hla^dí se a z^pracuje se obvyklým způsobem.

Získá se N-(cyklopropylmethyl)-l-(m-methoxyfenyl j-2-cyklohexen-l-ethylamin. Teplota tání hydrochloridu 141 až 142 °C.

4,0 g N-(cyklopropylmethyl )-1-( m-methoxyf enyl)-2-cyklohexen-l-ethylaminu se přidá ke sm^ěsi 1 i¹ 35%. vodn^ého roztoku form13 aldehydu a 1,3 ml 90% mravenčí kyseliny, směs se zahřívá po dobu 1 hodiny na 100 stupňů Celsia, přidá se 3 N roztok chlorovodíkové kyseliny, rozpouštědlo se oddestiluje a získaná krystalická sraženina se překrystaluje z toluenu. Získá se N-cyklopropylmethyl-1- (m-methoxyf enyl) -N-methyl-2-cyklohexen-l-ethylaminhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 140 až 141 °C.

Příklad 6

34,4 g racemického l-( m-methoxyfenyl )-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylammu se rozpustí ve ²⁵⁰ ml absolutmho ethanolu a k tomuto roztoku se přidá roztok 53,6 g (-IJ-dbOO^ptohi^-D-vmim ^kyselin^y ve 2⁵0 mililitrech absolutního ethanolu. Směs se odpařt ke z^byt^ku se pridá směs ethanolu a benzenu a znovu se odpaří. Ke zbytku se přidá 600 ml ethylacetátu a směs se zahřívá až do· vzniku čirého roztoku, ten se nechá v klidu přes noc a vyloučená sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí na objem ⁴⁰⁰ п¹ a nechá se st^{át 6 h}o^din a pa^k se vyloučená sraženina odfiltruje. Spojené krystalizáty se překrystalují ze směsi ethanoté a etheru a zís^ká se (-|-)-[^--(m-methox^yf enyy J -N, N-dime ehyl-2-c yklohexe n-l-ethylamm]2,3-di-O-p-toluyl-D-tartrát -1 : Tj' o teplotě tání 138 °C, [na]_D = —73,8° -c = = 1, methanol).

^Zís^kaná s^ůl se suspenduje ve vod^ě a zab kalizuje přidáním 3 N . roztoku hydroxidu sodn^ého v na^dbytku. Uvom^ěn^{á b}áze se v^yjme met·^hylenc^hloridl·em^, nače^ž se metoytenchloridový roztok vysuší síranem horečna^tým a otyaiří se. Jako z^byte^k z^byde ( — )-l-(m-methoxyfenyl )-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin ve formě bezbarvého oleje, [ia]D = —35,9° (c = 1, methanol).

Hydrochlond této slou^čenin^y se zmká ve ^formě bezbarvých krkaté o te^ploté téní ¹⁵⁶ až 157 °C, [»]d = —32° (c — 1, methanol).

^Fntr^át zístoný po o^ddělení (-JJ-m-totéybD-tertrátu se odpa^ načež se ^ke z^byt ku přidá 3 N roztok hydroxidu sodného v nadbytku, uvolněná báze se vyjme methylenchloridem a met-hylenchloridový roztok se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 200 ml absolutního ethanolu, potom se přidá roztok 32,7 g ( — )-di-O,O’-p-toluyl-L-vinné kyseliny ve 250 ml ethanolu, a po odpaření se ke zbytku přidá směs ethanolu a ' benzenu a znovu se odpaří. Získaný zbytek ise rozpustí ve 150 ml ethanolu a roztok se ponechá v klidu přes noc. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se ethylacetátem. Získá se ( + ) - [ ¹- (m-methoxyf eny^y) -^N,N-dimet^hyl-Z-cykkohexen-l-ethylamm ] -2,3-di-O-p-toluyl-L-tartrát (1 : 1) ' o teplotě tání 138 °C, [f = 73,2° (c = 1, methanol).

Z něho shora popsaným způsobem uvoln^ěný ( + )^-( ) -^N,N-^dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin představuje o^lej^, [»^d = 4-36^,4° (c — 1, mettenol). Hydrochlorid této sloučeniny má t. t. 156 až 157 °C (ze směsi ethanolu a etheru, [»]_D .== Ц-3^1,6° (c — 1 methanol).

Příklad A

Tvrdé želatinové kapsle

a) složení

1- (m-me tho xyf e ny Г) -N,N-dimethyl-2-c^yklohexen-l-ethylammhydrochlorid (účinná látka) 100,0mg laktóza krystalická 102,0mg ^kukuričný ^škrob bity ⁴5,0 m^g mastek 10,4mg horečnatá sůl kyseliny stearové 2,6 mg ' 260,0mg

b) Výroba:

Učinn^{á lát}ka se sitosí s kukuřičným ^škrobem^, mastkem a hořečnatou 'solí ^kyselrn^y stearové. Směs se proseje, přidá se laktóza, vše se znovu promísí a proseje. Prášková směs se plní do kapslí vhodné ' velikosti.

Claims (4)

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby racemických a opticky jednotných derivátů l-fenyl-2-cyklohexen-l-alkylaminu obecného vzorce I v němž ^R1 znamen^á afkoxyskuprnu s 1 až ⁴ atomy uhlíku, n znamená číslo 1 nebo 2, ^R2 znamená alk^ovou sikuirinu s 1 a^{ž 4} atomy uhlíku, ^r3 znamen^á vo^dík alkylovou skupmu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až '5 atomy uhhku netio c^ykloa^lkylmethylovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného 'vzorce 11

R¹ 4 (CH_Z)^CH_ZNH~R c Jj (ll) v němž ^R1 a n mají sibora uve^dený R znamená vodík, alkylovou význam a skupinu s· 1

až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylovou Skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku, působí sloučeninami obsahujícími alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo když R znamená alkylovou Skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, také sloučeninami obsahujícími alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku, za jejich zavedení na atom dusíku, načež se popřípadě racemická sloučenina shora definovaného vzorce I rozštěpí na optⁱc^ky akttvm antipody a^/nebo sloučenina shora definovaného· vzorce I se po přípa^dě převe^de na íarmaceutick^y použitelnou adiční sůl s kyselinou.

' 2. Způsob podie ^bodu 1, ^k výro^bě sloučenin o^becn^ého Vzorce I, v n^ěmž ^R1 znamená methox^ys]ku^pinu, ^R2 a ^R3 znamenap alkylovou skupinu s 1 a^{ž 4} atomy uhhtei a n znamen^{á čí}s^lo 1, v^načujtó se tm že se na steueenrnu· obecného vzorce II, v n^ěmž R¹ znamená methoxyskupinu, n znamená číslo ¹ a ^R znamená vodfo ne^bo alkylovou Skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, působí sloučeninou obs^^lh^^jící alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

^{! 3}. Způsob ^po^dle ^bo^du ¹ ne^bo 2^{, k} výrob^ě 'sloučenin obecn^ého vzorce I, v n^ěm^{ž R1} má význam uvedený v ^bo^{dě 1} ne^bo 2, a ^R2 a ^r3 znamenap metrovou sku^pinu, vyznačuj^íc^í se Hm, že ise na slou^čeninu obecného vzorce П, v n^ěmž ^R1 m^á význam uvedený v bodě 1 nebo 2 a R znamená vodík nebo methylovou skupinu, působí methy.lačním činidlem.

⁴. ^Způso^b podie ^bodu 3 ^k výro^bě l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylaminu, vyznačující se tím, že •se na sloučeninu obecného· vzorce II, v němž ^R1 znamen^á met^hox^ys^kupinu^, n znamen^á ífclo 1 a R znamená vodík nebo methylovou skupinu, působí methylačním činidlem.