CS220347B2 - Method of producing racemic and optically uniform 1-phenyl-2-cyclohexene-1-ethylamine derivatives - Google Patents
Method of producing racemic and optically uniform 1-phenyl-2-cyclohexene-1-ethylamine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS220347B2 CS220347B2 CS817017A CS701781A CS220347B2 CS 220347 B2 CS220347 B2 CS 220347B2 CS 817017 A CS817017 A CS 817017A CS 701781 A CS701781 A CS 701781A CS 220347 B2 CS220347 B2 CS 220347B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- niederes
- cyclohexene
- compound
- und
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- MLHFRDFTLZHBTN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylcyclohex-2-en-1-yl)ethanamine Chemical class C1(=CC=CC=C1)C1(C=CCCC1)CCN MLHFRDFTLZHBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 m-methoxyphenyl Chemical group 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RCIZXFHVCDJFLM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCN(C)C)C=CCCC2)=C1 RCIZXFHVCDJFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- WMJNKBXKYHXOHC-WOJBJXKFSA-N (2R,3R)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C=1(C(=CC=CC=1)C(=O)[C@@]([C@@](C(=O)O)(O)C(=O)C=1C(=CC=CC=1)C)(O)C(=O)O)C WMJNKBXKYHXOHC-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- IWWLVWWEZSOTJH-IUCAKERBSA-N (2S,3S)-2,3-dihydroxy-4-(4-methylbenzoyl)oxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)C(=O)OC([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)O)=O)C IWWLVWWEZSOTJH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KACQSVYTBQDRGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(CCCC2)=O)=C1 KACQSVYTBQDRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBKZJLVIZZJEN-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-(3-methoxyphenyl)-N,N-dimethylethanamine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)C(CC1CCCCC1)N(C)C MRBKZJLVIZZJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFHJIZRANHIPTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-(dimethylamino)ethyl]cyclohex-2-en-1-yl]phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(CCN(C)C)CCCC=C1 XFHJIZRANHIPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby racemických a opticky jednotných · derivátů 1-fenyl-2-cyklohexen-l-ethylaminu obecného· vzorce I
R1 znamená hydroxyskupinu nebo alko.xyskupinu s· 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou nové a vyznačují se cennými farmakodynamickými vlastnostmi.
Sloučeniny shora definovaného obecného vzorce I mají jeden asymetrický · atom uhlíku. Vynález se tedy týká jak způsobu výroby opticky jednotných enantiomerních forem těchto sloučenin, tak i jejich směsí, zejména racemátů.
Ze sloučenin shora definovaného obecného vzorce I jsou výhodné · ty, v nichž R1 zna220347 mená hydroxyskupinu nebo · methoxyskupinu.
Zvláště výhodnou sloučeninou v rámci předloženého· vynálezu spadající pod obecný vzorce I je l-( m-methoxyf enyl)-N,N-dimethyl-2-cyl^:^<^]^'e:^(^i^-^:l-ethylamin. To platí jak pro obě opticky jednotné enantiomerní formy této sloučeniny, tak i pro jejich směsi, zejména pro racemát, který je v rámci vynálezu zcela zvláště výhodným.
Rovněž výhodnou sloučeninou v rámci vylálezu spadající pod obecný vzorce I je 1- (m-hydroxyf enyl) -N ,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou podle vynálezu vyrábět tak, že se kvartérní amoniová báze nebo odpovídající kvartérní amoniová sůl obecného
v němž
R1 má shora uvedený význam, a
X znamená hydroxyskupinu nebo aniont Soli, například fluor, zahřívá na teplotu 100 až 200 °C, popřípadě na teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem, načež se popřípadě racemická sloučenina obecného vzorce I rozštěpí na opticky aktivní antipody a/neho sloučenina obecného vzořce I se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Výraz „alkyl” označuje nasycené uhlovodíkové zbytky s nejvýše 4 atomy uhlíku, které mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je zbytek methylový apod.
Výraz „alkoxyskupina” označuje alkoxysikupinu až se 4 atomy uhlíku.
Při zahřívání kvartérní amoníové báze obecného vzorce VII nebo odpovídající kvartérní amoniOvé soli probíhá štěpení 5členného heterocyklického kruhu a zavedení dvojné vazby do 6členného alicyklického kruhu.
Použije-li se jako výchozí látky kvartérní amoníové báze obecného vzorce VII, pak se účelně postupuje tak, že se tato báze zahřívá v nepřítomnosti rozpouštědla na teplotu 100 až 200 °C, výhodně na teplotu 160 až 180 °C, a vzniklý příslušný amin vzorce I se oddestiluje ve vysokém vakuu.
Z kvartérních amonioivých solí, které odpovídají kvartérním amonibvých bázím obecného vzorce VII, se hodí pro provedení postupu především fluoridy. Z takovýchto fluoridů se získají odpovídající sloučeniny Vzorce I účelně tak, že se zahřívají ve vhodném rlozpouštědle, jako v acetonitrilu nebo podobně, po dobu asi 1 hodiny, výhodně na teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Dále lze sloučeniny obecného vzorce I vyrábět tak, že se na kvartérní amoniovou sůl obecného vzorce VII působí organickou bází, rovněž ve vhodném rozpouštědle, například terc.amylátem sodným ve směsi terc.butanolu a toluenu nebo pod., přičemž se účelně pracuje při teplotě místnosti. Také zde probíhá štěpení 5členného heterocyklického kruhu a zavedení dvojné vazby do ečlenného alicyklického kruhu.
Rozštěpení racemických sloučenin vzorce I na oba opticky jednotné enantlomerní iso·mery se provádí známými metodami, účelně reakcí s opticky aktivní kyselinou, jako s ( + )-di-0,0’-p-tloiluyl-D-viinnou kyselinou, a následujícím rozštěpením takto získaných ďiaštereoisomerních solí, například frakční krystalizaci, ze kterých se mohou uvolnit opticky jednotné sloučeniny vzorce I pomocí báze.
Převedení sloučenin vzorce I na farmaceuticky použitelné adiční Soli s kyselinami se provádí podle obecně obvyklých metod. V úvahu přicházejí jak soli s anorganickými tak i soli s Organickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, oxaláty, tartráty, citráty, maleináty, askorbáty, acetáty atd.
К objasnění výroby takovýchto meziproduktů vzorce VII se poukazuje nejprve na následující reakční schéma, kde v uvedených obecných vzorcích R7 znamená nižší alkoxyskupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu.
Jako chránící skupiny jsou vhodné samozřejmě jen takové, které se mohou odštěpit pomocí metod, při kterých se tyto' chránící skupiny selektivně odstraňují, aniž by byly nějakým způsobem napadeny jiné strukturní prvky přítomné v molekule. Jako takovéto chránící skupiny se hodí například snadno odštěpitelné organokovové skupiny, zejména trialkylsilylové skupiny, jako trimethylsilyl apod., snadno odštěpitelné acetalové a ketalové chránící skupiny, jako hexahydropyran-2-ylová skupina apod. Odstranění chránící skupiny se provádí podle známých metod, přičemž se pro volbu metody, která se použije, musí vzít přirozeně v úvahu povaha chránící skupiny, která má být odstraněna a musí se dbát na to, že pouze chránící skupina se selektivně odstraňuje, zatímco další strukturní prvky přítomné v molekule však nesmí být napadeny. Tak se dá například trimethylsilylová skupina odštěpit působením zředěné chlorovodíkové kyseliny v tetrahydírofuranu nebo pod. a hexahydropyran-2-ylová skupina se dá odštěpit za mírně kyselých podmínek ve vodě (například působením 0,1 N chlorovodíkové kyseliny).
Reakční schéma:
R*
Sloučeniny obecného vzorce X, jako 2-(m-methoxyfenyljcyklohexanon, jsou známé nebo jsou dostupné podle metod známých a pro každého odborníka běžných.
Sloučeniny vzorce XI se získají ze sloučenin vzorce X reakcí s chloracetonitrilem nebo pod. v přítomnosti silné báze.
Za účelem výroby sloučenin vzorce VII, popřípadě vhodných odpovídajících solí se sloučeniny vzorce XI. reduk-tivně cykliiziují na sloučeninu obecného vzorce XXII
(XXII) v němž
R7 má shora - uvedený význam, účelně katalytickou hydrogenací (.např. pomocí paládia). Potom se redukuje dvojná vazba uhlík—dusík, účelně natriumiboirhydridem, natriumlkyanborhydridem nebo pod., načež se získaná sloučenina podle metod, které jsou známé a každému odborní kovi běžné, převede na odpovídající kvartérní dimethylamoniumhydroxid, popřípadě dimeto^amornovou sů1, účelně monomethylací pomocí formaldehydu a mravenčí kyseliny, následující kvarternizací methyljodidem a nakonec náhradou jodrdovéto matu žádaným aniontem, což se provádí . -výhodně působením vhodného anexu. V účelném stupni syntézy kvartérní dimethylamoniové báze, popřípadě kvartérní dimethylamoniové -sob se odstěpí .^tomná chrárnm skupina kyslíku.
Jak již bylo na začátku uvedeno, jsou deriváty . cyklohexenu obecného vzorce I novými sloučeninami s cennými farmakodynamickými vlastnostmi. Jak se dá prokázat při známém testu , na bolestivou reakci „Writhmg-Test“, jsou tyto sloučeniny -analgetioky účinné. V následující tabulce se uvádí v tomto testu zjištěné hodnoty ED50 pro representativtá zástupce skupiny stoučernn definované obecným vzorcem I. Tabulka obsahuje kromě toho údaje o akutní toxicitě testovaných sloučenin - (LD50 mg/ikg při jednorázové orální aplikaci myším).
sloučenina hodnota ED50 při testu na LD50 bolestivou reakci racemidký 1- (m-methoxyfenyl )-N, N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamm•hydrocl^lari^d (+)-1-- (m-methoxyfenyl) -N,N-dimethyl-2-^(^^l^lo^ej^(^^^-1L-^^hylaiminhydrOchlorid ( — ) -1- (m-nnethoxyf enyl-N,N-dimethyl-2-cyklchexen-l-ethylaminhydrcchlorid racemioký 1- (m-hydroxyfenyl)-N,N-dimethyil-2 -cykl ohexen- ethy laminhy dr o chlorid mg/kg p. o. 150 až 300 mg/kg (po 30 minutách) 35 mg/kg ip. o.
(po 60 minutách) mg/kg p. o. 250 až 5°0 mg/kg (po 60 minutách) 19 mg/kg p. -o. 250 až 500 mg/kg (po 60 minutách) 41 mg/.kg p. o. 250 až 500 mg/kg (po 30 minutách) mg/kg p. o.
(po 60 minutách
Intenzita účinku shora uvedených sloučenin odpovídá přibližně -intenzitě účinku kodeinu a propcxyfenu. Ve srovnání -s kodeinem a propoxyfenem se však tyto sloučeniny vyznač ují slabšími nežádoucími vedlejšími účinky, zejména snížením účinku projevujícím se vyvoláním návyku na léčivo, popřípadě naprostou nepřítomností takového účinku.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselmami lze používat pH potírám - c^ro^ popřípadě k zabráněrá chorob, zejména pri potírání bolestí. Dávka sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami může přitom kolísat -v širších mezích a dá se pnrozeně v každém jednotlivém případě přizpůsobit individuálním požadavkům. Obecně činí při orální aplikaci jednotlivá dávka 100 až 300- mg a denní dávka 400 až 1200 mg.
Léčiva, která obsahuj sloučeninu obecného vzorce I nebo její faírmaceuticky pou^tefoou adiom -sůl s kyselinou, se motou vyrábět tak, že se jedna nebo několik stoučenin obecného vzorce I nebo jejich farma ceuticky použitelné adiční soli s kyselinami a popřípadě jedna nebo několik dalších terapeuticky cenných látek převede na galeti-okou formu.
Sloučeniny -obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mckcu aplikovat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých ifolatrnový^ ^^1^ rcztcků, emutó nebo suspenzí. Aplikace se může provádět také rektální napriklad ve formě up^ mfetně nebo perkutánně, například ve formě mastí, krémů, želé, roztoků, nebo parenterálně, například - ve formě mjekční^ rozfokíi.
Pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatincvých kapslí se mohou zpracovávat -sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční -soli s kyselinami s farmaceutickými inertními, anorganickými nebo organickými pomocnými látkamL Jako fotové přickázejí v úvahu například pro tabtety, dražé a tvrdé Platino
2 0'347 vé kapsle laktóza, kukuřičný škrob nebo deriváty těchto látek, mastek, stearová kyselina nebo její soli atd.
Pro měkké želatinové kapsle se · hodí jako pomocné látky například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd.; podle skupenství účinné látky nejsou však u měkkých želatinových kapslí zapotřebí vůbec žádné pomocné látky.
Pro výrobu roztoků a sirupů se hodí jako pomocné látky například voda, polyoly, sacharózr, glukóza apod.
Pro injekční roztok se hodí jako pomocné látky například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd.
Pro čípky, lokální nebo perkutánní aplikační formy se jako pomocné prostředky hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté ' polyoly apod.
Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, . barviva, aromatizující prostředky, soli k ovlivňování osmoticikého tlaku, pufry, potahovací prostředky nebo rntioxidační prostředky. Mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.
Následující příklady ilustrují předložený vynález, jeho rozsah však žádným způsobem neomezují.
Příklad 1
4,6 g hexahydro-3a-( m-methoxyf enyl)-1-methylindolinu se rozpustí ve 100 iml aceto · nu . a přidá se 10 ml methyljodidu. Směs se vaří 10 hodin pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se překrystrluje . z acetonu. Získaný hexahydro-3a- (m-methoxyf enyl) -1,1-dimethylind jlíniumjodid taje při 195 až 196 °C.
g hexahydiro-3a-(m-methoxyf enyl )-1,1-dimethylindoliniumjodidu se rozpustí ve 40 im'l vody. Tento roztok se přenese na sloupec 50 g Amberlite IRA 400 (který byl předem upraven hydroxidem .sodným; až k neutrální reakci promyt destilovanou vodou), načež se vymývání provádí 500 ml destilované vody. Po oddestilování vody se jakožto zbytek získaný hexahydro-3a-(m-methoxyfenyl)-l,l-dimethylindolmiumhydroxid zahřívá ve vysokém vakuu v destilační aparatuře na teplotu 170 °C, přičemž předestiluje olej. Tento olej obsahuje vedle racemického 1- (.m-methoxyf enyl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylaminu ještě relativně malé množství hexahydro-3a- (m-methoxy feny 1) -1-methylindolinu.
Příklad 2
Ve 100 ml vody se suspenduje 30 g Amberlite IRA 400 a . k této suspenzi se přidá roztok 10 g fluoridu sodného ve 100 ml vody. Po 1 hodině míchání se iontoměnič od filtruje, promyje se vodou a přenese se na chromatograficíký · sloupec, načež se promývá vodou, až · již · nelze dále prokázat přítomnost fluoridových iontů. Na sloupec se potom přenese 1 g hexáhydro-3a-(m-methoxyfenyl)-l,l-dlmethylind.olinium.jodldu v 50 mililitrech vody, načež se provádí eluce 500 mililitrů vody.
Po oddestilování rozpouštědla se přidá jakožto zbytek zbylý hexahydro-3a-(m-methoxyfe.nyl)-l,-idi^meíhylíndoll·niuιmfl·uorid, a to pětlkrát se směsí alkoholu a benzenu (1:1, vždy 50 ml) a rozpouštědlo se vždy znovu oddestiluje. Potom se zbytek vysuší ve vysokém vakuu při teplotě 40 °C, rozpustí se v 10 ml ierc.butanolu, přidá se 1,46 ml 1,935 N roztoku terc.amylátu sodného v toluenu .a směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla se ke zbytku přidá voda a produkt se vyjme etherem. Získaný olej obsahuje podle plynového chromatogramu 75 ·% · l-(m-methoxyf enyl) -N,N-dimethýl-2-cyklOhexen-l-ethylaminu.
Příklad 3
Nejdříve se postupuje tak, jak je popsáno v prvním odstavci příkladu 2. Po oddestilování rozpouštědla se jakožto zbytek zbylý hexahydro-3a-(m-methoxyfe.nyl)-1,1-dimethylindoliniumfluorid rozpustí v 10 ml acetonitrilu a směs se zahřívá po dobu 1 hodiny pod zpětným chladičem. Po oddestilování rozpouštědla se ke zbytku přidá voda, načež se získaná báze vyjme etherem a destiluje se ve vysokém vakuu při 150 °C. Získaný olej obsahuje podle plynového chromatogramu 86 % 1-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl^-cykiohexen-l-ethylrminu.
Přikládá ....................
34,4 g racemického 1-(m-methoxy f tnyl)-N,N-dimeth yl-2-c γ№ο1ΐθχβη-1-ι^13πι1ηυ se rozpustí ve 250 ml absolutního ethanolu a k tomuto roztoku se přidá roztok 53,6 g (-j-)-dl-O,O‘-p-toluoyl-D-vinné kyseliny ve 250 ml absolutního ethanolu. Směs se odpaří, ke zbytku se přidá směs ethanolu a benzenu .a znovu se odpaří. Ke zbytku se přidá 600 ml ethylacetátu a směs se zahřívá až do vzniku čirého roztoku, ten se nechá v klidu přes noc a vyloučená sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí na objem 400 ml a nechá se stát 6 hodín a pak se vyloučená sraženina odfiltruje. Spojené krystallzáty se překrystalují ze .směsi ethanolu a etheru a získá se · ( + )-[l-('n--ni<tthoxytenyl)-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin ] -2,3-di-O-p-toluoyl--D-trtrát · (1:1) o teplotě tání 138 °C, [r]D = + 73,8° (c = 1, methrnol).
Získaná sůl se suspenduje ve vodě a zalkalizuje se přidáním 3 N roztoku hydroxidu sodného v nadbytku. Uvolněná báze se vyjme methylenchloridem, načež se methy [a]D = 4-36,4° (c = 1, methanol). Hydrochlorid této sloučeniny má t. t. 156 až 157 °C (ze směsi ethanolu a etheru, [a]D = 4-31,6° (c = 1, methanol).
lenchlorldový roztok vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Jako zbytek zbude (— )-1- (m-methoxyfenyl) -N,N-dimethyl-2-cyiklohexe.n-1-ethylamin ve formě bezbarvého oleje, [a]D = —35,9° (c = 1, methanol).
Hydroohlorid této sloučeniny se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 156 až 157 °C, [a]D = -32° (c = 1, methanol).
Filtrát získaný po oddělení ( + )-di-toluoyl-D-tartrátu se odpaří, načež se ke zbytku přidá 3 N roztok hydroxidu sodného v nadbytku, uvolněná báze se vyjme methylenchloriidem a methylenchloridcvý roztok se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 200 ml absolutního ethanolu, potom se přidá roztok 32,7 g ( — )-di-O,O‘-p-toluoyl-L-vin,né kyseliny ve 250 ml ethanolu a po odpaření se ke zbytku přidá směs ethanolu a benzenu a znovu se odpaří. Získaný zbytek se rozpustí ve 150 ml ethanolu a roztoik se ponechá v klidu přes noc. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se ethylacetátem. Získá se [ + H1* (m-methoxyf enyl )-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin]-2,3-di-O-p-toluoyl-L-tartrát (1:1) o teplotě tání 138 CC, [a]D = 73,2C (c = 1, methanol). Z něho shora popsaným způsobem uvolněný (4-)-1-( m-methoxyfenyl) -N,N-dlmethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin představuje olej,
Příklad A
Tvrdé želatinové kapsle
a) složení:
1- (m-methoxyf enyl) N,N-dlmethyl-2-cyiklohexen-l-ethylaminhydrocihlorid
| (účinná látka) | 100,0 | mg |
| laktóza krystalická | 102,0 | mg |
| kukuřičný škrob bílý | 45,0 | mg |
| mastek | 10,4 | mg |
| hořečnatá sůl kyseliny | ||
| stearové | 2,6 | mg |
260 mg
b) výroba:
Účinná látka se smísí s kukuřičným škrobem, mastkem a hořečnatou solí kyseliny stearové. Směs se proseje, přidá se laktóza, vše se znovu promísí a proseje. Prášková směs se plní do kapslí vhodné velikosti.
Claims (4)
1. Způsob výroby racemických a opticky jednotných derivátů l-fenyl-2-cyklohexen-l-ethylaminu obecného vzorce I / \ (VII) H3C CH3
R1 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se kvartérní amoniová báze nebo odpovídající kvartérní amoniová sůl obecného.vzorce VII v němž
R1 má shora uvedený význam a
X znamená hydroxyskupinu nebo aniont soli, například fluor, zahřívá na teplotu 100 až 200 °C, popřípa dě na teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem, načež se popřípadě racemická sloučenina obecného vzorce I rozštěpí na opticky aktivní antipody a/nebo sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R1 znamená hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu а X má význam uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodu 2 к výrobě l-(m-me thoxyfenyl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-1-ethylaminu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R1 znamená methoxyskupinu а X má význam uvedený v bodě 1.
4. Způsob podle bodu 3 к výrobě l-(m-hydroxyfenyl]-N,N-dimethyl-2-cyiklohexen-l-ethylaminu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R1 znamená hydroxyskupinu а X má význam uvedený v bodě 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH72480A CH644580A5 (de) | 1980-01-29 | 1980-01-29 | Cyclohexen-derivate. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS220347B2 true CS220347B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=4193699
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS817016A CS219942B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine |
| CS817018A CS219943B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine |
| CS817019A CS219944B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamine |
| CS81362A CS219940B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alcylamide |
| CS817017A CS220347B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of producing racemic and optically uniform 1-phenyl-2-cyclohexene-1-ethylamine derivatives |
| CS817015A CS219941B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS817016A CS219942B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine |
| CS817018A CS219943B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine |
| CS817019A CS219944B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamine |
| CS81362A CS219940B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alcylamide |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS817015A CS219941B2 (en) | 1980-01-29 | 1981-01-19 | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4336268A (cs) |
| EP (1) | EP0033156B1 (cs) |
| JP (1) | JPS56120650A (cs) |
| KR (6) | KR850000626B1 (cs) |
| AR (1) | AR227906A1 (cs) |
| AT (2) | ATE9895T1 (cs) |
| AU (1) | AU540697B2 (cs) |
| BR (1) | BR8100484A (cs) |
| CA (1) | CA1161064A (cs) |
| CH (1) | CH644580A5 (cs) |
| CS (6) | CS219942B2 (cs) |
| DE (2) | DE3166656D1 (cs) |
| DK (1) | DK15681A (cs) |
| ES (6) | ES498866A0 (cs) |
| FI (1) | FI801147A7 (cs) |
| FR (1) | FR2479815A1 (cs) |
| GB (1) | GB2068373B (cs) |
| HU (1) | HU182280B (cs) |
| IE (1) | IE50885B1 (cs) |
| IL (1) | IL61961A (cs) |
| IT (1) | IT1135001B (cs) |
| LU (1) | LU83096A1 (cs) |
| MC (1) | MC1365A1 (cs) |
| NL (1) | NL8100403A (cs) |
| NO (1) | NO149958C (cs) |
| NZ (1) | NZ196086A (cs) |
| PH (1) | PH16098A (cs) |
| PT (1) | PT72415B (cs) |
| SE (1) | SE8100403L (cs) |
| YU (1) | YU332180A (cs) |
| ZA (1) | ZA81459B (cs) |
| ZW (1) | ZW31480A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6372919B1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-04-16 | Dov Pharmaceutical, Inc. | (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent |
| US6569887B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
| US20060173064A1 (en) * | 2001-08-24 | 2006-08-03 | Lippa Arnold S | (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders |
| US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
| US20070043100A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
| US20060100263A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Anthony Basile | Antipyretic compositions and methods |
| NZ592836A (en) | 2005-07-27 | 2013-01-25 | Dov Pharmaceutical Inc | Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders |
| US20080045725A1 (en) | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
| US8138377B2 (en) * | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
| US20080269348A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-10-30 | Phil Skolnick | Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use |
| US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| US20090069374A1 (en) * | 2007-06-06 | 2009-03-12 | Phil Skolnick | Novel 1-Heteroaryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes, Methods For Their Preparation And Their Use As Medicaments |
| US20140206740A1 (en) | 2011-07-30 | 2014-07-24 | Neurovance, Inc. | Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH249052A (de) * | 1944-03-20 | 1947-05-31 | Ag J R Geigy | Verfahren zur Darstellung eines basischen Amids einer 1-Aryl-cycloalkyl-1-carbonsäure. |
| CH249047A (de) * | 1944-03-20 | 1947-05-31 | Ag J R Geigy | Verfahren zur Darstellung eines basischen Esters einer 1-Aryl-cycloalkyl-1-carbonsäure. |
| US2647122A (en) * | 1948-10-01 | 1953-07-28 | Sterling Drug Inc | Tertiary amines and process of preparing them |
| US3109845A (en) * | 1960-02-04 | 1963-11-05 | Thomae Gmbh Dr K | 1-cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 1-furyl, and 1-thienyl, tertiary amino substituted methanes |
| DE1518545A1 (de) * | 1965-04-01 | 1970-01-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer Phenylcyclohexylalkylamine und ihrer Salze |
| DE1518663A1 (de) * | 1965-08-02 | 1969-12-18 | Gruenenthal Chemie | Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3408396A (en) * | 1965-10-22 | 1968-10-29 | Colgate Palmolive Co | alpha-cyclohexyl-3, 4-disubstituted-phenyl acetamides |
| US3485873A (en) * | 1966-12-21 | 1969-12-23 | Sterling Drug Inc | N-benzyl-n-methyl-omega-phenyl-omega-cycloalkyl-lower-alkylamines |
| US3737451A (en) * | 1970-09-23 | 1973-06-05 | Sandoz Ag | Cis-3,4-diaryl-cyclopentylidene-and 1-cyclopentene-1-acetic acids and derivatives |
| US4053637A (en) * | 1971-06-11 | 1977-10-11 | Astra Lakemedal Aktiebolag | Compounds of diphenylcyclopentylamine type and methods for their uses |
| CA1130318A (en) * | 1978-10-11 | 1982-08-24 | Peter M. Muller | Cyclohexadiene derivatives |
-
1980
- 1980-01-29 CH CH72480A patent/CH644580A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-10 FI FI801147A patent/FI801147A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-12-11 CA CA000366550A patent/CA1161064A/en not_active Expired
- 1980-12-19 ZW ZW314/80A patent/ZW31480A1/xx unknown
- 1980-12-30 YU YU03321/80A patent/YU332180A/xx unknown
-
1981
- 1981-01-08 IT IT19047/81A patent/IT1135001B/it active
- 1981-01-14 DK DK15681A patent/DK15681A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-01-19 CS CS817016A patent/CS219942B2/cs unknown
- 1981-01-19 CS CS817018A patent/CS219943B2/cs unknown
- 1981-01-19 CS CS817019A patent/CS219944B2/cs unknown
- 1981-01-19 CS CS81362A patent/CS219940B2/cs unknown
- 1981-01-19 CS CS817017A patent/CS220347B2/cs unknown
- 1981-01-19 CS CS817015A patent/CS219941B2/cs unknown
- 1981-01-20 PH PH25103A patent/PH16098A/en unknown
- 1981-01-22 NZ NZ196086A patent/NZ196086A/en unknown
- 1981-01-22 IL IL61961A patent/IL61961A/xx unknown
- 1981-01-22 ZA ZA00810459A patent/ZA81459B/xx unknown
- 1981-01-23 SE SE8100403A patent/SE8100403L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-01-23 AR AR284052A patent/AR227906A1/es active
- 1981-01-26 MC MC811495A patent/MC1365A1/xx unknown
- 1981-01-27 EP EP81100576A patent/EP0033156B1/de not_active Expired
- 1981-01-27 FR FR8101480A patent/FR2479815A1/fr active Granted
- 1981-01-27 US US06/228,793 patent/US4336268A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-01-27 LU LU83096A patent/LU83096A1/de unknown
- 1981-01-27 DE DE8181100576T patent/DE3166656D1/de not_active Expired
- 1981-01-27 AT AT81100576T patent/ATE9895T1/de active
- 1981-01-27 JP JP975781A patent/JPS56120650A/ja active Pending
- 1981-01-27 DE DE19813102603 patent/DE3102603A1/de not_active Withdrawn
- 1981-01-28 NL NL8100403A patent/NL8100403A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-01-28 IE IE153/81A patent/IE50885B1/en unknown
- 1981-01-28 GB GB8102555A patent/GB2068373B/en not_active Expired
- 1981-01-28 ES ES498866A patent/ES498866A0/es active Granted
- 1981-01-28 PT PT72415A patent/PT72415B/pt unknown
- 1981-01-28 AT AT0035581A patent/AT376654B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-28 HU HU81178A patent/HU182280B/hu unknown
- 1981-01-28 BR BR8100484A patent/BR8100484A/pt unknown
- 1981-01-28 KR KR1019810000259A patent/KR850000626B1/ko not_active Expired
- 1981-01-28 NO NO810297A patent/NO149958C/no unknown
- 1981-01-29 AU AU66719/81A patent/AU540697B2/en not_active Ceased
- 1981-10-29 ES ES506686A patent/ES8301884A1/es not_active Expired
- 1981-10-29 ES ES506688A patent/ES506688A0/es active Granted
- 1981-10-29 ES ES506687A patent/ES8301885A1/es not_active Expired
- 1981-10-29 ES ES506684A patent/ES506684A0/es active Granted
- 1981-10-29 ES ES506685A patent/ES8301883A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-03-24 US US06/361,290 patent/US4448991A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-08-01 KR KR1019840004583A patent/KR840001553B1/ko not_active Expired
- 1984-08-01 KR KR1019840004581A patent/KR840001551B1/ko not_active Expired
- 1984-08-01 KR KR1019840004582A patent/KR840001552B1/ko not_active Expired
- 1984-08-01 KR KR1019840004584A patent/KR850000627B1/ko not_active Expired
- 1984-08-01 KR KR1019840004585A patent/KR840001554B1/ko not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69208955T2 (de) | Pyrimidin-4-carboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie | |
| EP0591040A1 (fr) | Amides basiques quaternaires comme tachykinines antagonistes | |
| CS220347B2 (en) | Method of producing racemic and optically uniform 1-phenyl-2-cyclohexene-1-ethylamine derivatives | |
| HU187777B (en) | Process for preparing pyrrolidine derivatives | |
| DE2305092C2 (cs) | ||
| FR2546166A1 (fr) | Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| DE3888811T2 (de) | Tricyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. | |
| EP0065295A1 (de) | Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung | |
| US5990104A (en) | Polycyclic alcaloid-derivatives as NMDA-receptor antagonists | |
| EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| EP0404748B1 (en) | Novel stereoisomers | |
| DE60212153T2 (de) | Tetrahydropyranderivate und ihre verwendung als therapeutika | |
| DE2311067C2 (de) | Diphenylmethoxyäthylamine, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung von Diphenylmethoxyäthylaminen bei der Bekämpfung der Parkinson-Krankheit | |
| US3646010A (en) | Spiroazetidine-ethanoanthracenes | |
| DE2421549A1 (de) | Naphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| SE441825B (sv) | Sett att framstella nya 1-fenyl-2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivat | |
| JP3225108B2 (ja) | 光学活性３−クロロ−２−プロパノール誘導体およびその製造法 | |
| DE1545714C (de) | 4 eckige Klammer auf 1 Benzylpipendyl (2) eckige Klammer zu 2,2 diphenyl 1,3 dioxolane und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2657376A1 (de) | Daunosaminnucleoside, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| EP0076973A1 (en) | A new dioxolanic compound and its method of preparation; a new dioxolanic amine with pharmacological activity, its method of preparation, and the pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2014346A1 (de) | Neue ungesättigte Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1812770A1 (de) | Zur Behandlung bronchospastischer Erscheinungen wirksame Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| HU207308B (en) | Process for producing 1- /2-/5-/dimethyl-amino-methyl/-2-/furyl-methyl-thio/-ethyl//- -amino-1-/methyl-amino-2-nitro-ethylene |