CS219942B2

CS219942B2 - Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine

Info

Publication number: CS219942B2
Application number: CS817016A
Authority: CS
Inventors: Hans Bruderer; Albert E Fischli; Rudolf Pfister
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1980-01-29
Filing date: 1981-01-19
Publication date: 1983-03-25
Also published as: NZ196086A; MC1365A1; KR850002003A; ES8301200A1; IT1135001B; FR2479815A1; ES506687A0; CS219940B2; CS220347B2; NO149958B; CS219943B2; KR840001554B1; GB2068373A; YU332180A; EP0033156A2; ZW31480A1; ES506686A0; PT72415A; IE50885B1; GB2068373B

Description

(54) Způsob výroby racemických a opticky jednotných derivátů l-fenyl-2-cyklohexen-l-alkylaminu

Vynález se týká způsobu výroby racemických a opticky jednotných derivátů 1-fenyl-2-cyklohexen-l-alkylaminu obecného vzorce I

v němž

R¹ znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená číslo 1 nebo 2,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku.

Sloučeniny vzorce I jsou nové a vyznačují se cennými farmakodynamickými vlastnostmi.

Sloučeniny shora definovaného vzorce I mají jeden asymetrický atom uhlíku. Vynález sě týká jak způsobu výroby opticky jednotných enantiomerních forem těchto sIoua čenin, tak i jejich směsí, zejména racemátů.

Ze sloučenin shora definovaného obecného vzorce I jsou výhodné ty, v nichž R¹ znamená methoxyskupinu, R² a R³ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu a n znamená číslo 1.

Zvláště výhodnou sloučeninou v rámci vynálezu spadající pod vzorec I je l-(m-methoxyfenyl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin. To platí jak pro obě opticky jednotné enantiomerní formy této sloučeniny, tak i pro jejich směsi, zejména рю race^ mát, který je v rámci vynálezu zcela zvláště výhodným.

Dalšími reprezentativními zástupci skupiny sloučenin, která je definována vzorcem I, je

1- (m-methoxyf enyl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-propylamin, l-( m-methoxyf enyl)-N-methyl-2-cyklohexen-l-ethylamin,

N-allyl-1- (m-methoxyf enyl) -N-methyl-2-cyklohexen-l-ethylamin a

N-cyklopropylmethyl-l-(methoxyfenyl)-N-methyl-2-cyklohexen-l-ethylamin.

219042

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou podle vynálezu vyrábět tak, že se na sloučeninu obecného vzorce V

CH£X (V) v němž ^R1 a n maj^í shora uvedený význam a

X znamená odštěpující se skupinu, půso^bí amrnem o^becn^ého vzorce VI

R² /

HN (VI) \

R³ v němž ^r2 a ^r3 maj^í shora uvedený význam, nače^ž se ^po^př^ípa^dě racemick^á sloučenina shora · definovaného vzorce I rozštěpí na optic^ky aktivrn aπtⁱ ₁ ^pody^, a/nebo zís^kaná slouťte*' nina shora ^de^finovan^ého- vzorce ¹ se po^případě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

^Výraz „alkyl“ ozna^čuje nas^ycené uhlovodíkové .zbytky nejvýše s 4 atomy , uhlíku, které mohou mít ' rétězec pMmý neb^o rozvě^tvený^, ja^ko je z^byte^k methylový apod.

^Výraz „al^kox^ys^ku^pina“ označuje alk^yloxysltupinu ve smyslu shora uvedené definice výrazu „a^lk^yl“. ^Výraz „a^lken^yl“ označuje u^hlovo^díkov^é z^byt^ky se ³ až 5 atomy uhlí^ku ^které obsalu^ olefinickou dvojnou vaz^bu a mohou mH rétězec ^pnmý ne^bo rozvětvený, jako je allyl apod.

^Výraz „c^ykloal^kylmeth^yr zahrnuje zb^yt^ky s nejvýše ⁵ atom^y u^íku^ ja^ko c^yklo^propylmethyl apod.

Odštěpující se skupina ve významu X ve vzorci V může být představována atomem halogenu, zejména chloru, bromu nebo jódu. V úvahu přicházejí však bez dalšího také ekvivalentní další odštěpující se skupiny napnklad ar^sutíonydoxysku^ny jako tosyloxyskupina, alkylsulfonyloxyskupiny, jako mes^yloxys'kupina atd. Reakční podmínky pro reakci sloučenin vzorce V s aminy vzorce VI jsou pro .každého odborníka běžné. Pracuje se ilčelně v přttomnosti vhodn^ého inertrnho orgamckéto roz^poušt^ědla^,například v alkoholu, jako methanolu, ethanohi nebo· ^podobn^ě v dimeth^ylformamidu^, toluenu, benzenu, xylenu, rnonoglymu, diglymu nebo podobně, a v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například v přítomnosti anorgamc^ké báze^, ja^ko uhličhanu sodného^, uhličitanu drasetoého ne^bo podobný terciárního aminu, jako triethylaminu. N-ethyldiisopropylaminu, chinuklidinu, pyridinu nebo podobně. Ja^ko čirndto vázajW ^kyselrnu se může ^pou^žít také nadb^yte^k aminu obecn^ého vzorce V^I, ^který se ^pou^žívá jako reakční složka.

Rozštěpení racemických sloučenin vzorce I na o^ba o^ptick^y jednotné- enantiomerrn ⁱsomer^y se ^prová^dí zn^ámýmⁱ metodami ^úcelně reakcí s opticky aktivní kyselinou, jako s ( + )-di-Ó^,D‘-^p-tolu^yl-D-vⁱnnou kyselinou, a následujícím rozdělením takto získaných diastereoisomermch so^ např^íkla^dtrakční kr^ystaliz'ac^í, ze kterýc^h se mohou uvolnit opticky jednotné sloučeniny vzorce I pomocí báze.

Převedení sloučenin vzorce ^I na ^farmaceutick^y použíteln^é admrn soh s kyseUnamⁱse provádí ^podle obecn^ě Obvyklýc^h metod.

V úvahu ^přich^áze^jí jak soh s anorganickými, tak i soli s organickými kyselinami, na^příklad hydrochloridy^, liydrobronúdy, sulfáty iMthansulfonáty ^p-toluensul^fon^áty, oraláty, tartráty^, cⁱtráty^, malelnáty^, a^skorbáty^, acetóty atd.

K objasněrn výrob^y mezi^produ^ktů vzorc^e

V se ^poukazuje nej^prve na následuje reakční scMma^ ve šerých ^R1, n a ^{χ ma}j^íshora uvedený význam:

R¹

CH^COOAlkyt (XVI)

R¹ ^r1 (CfyfCCOOAtkyl (XVI) ₇R⁷

(CH₂)_a-CHZ^H (xviii) * _RJ

(CtyčCOOH i| (xix)

(CH₂)-CH_Z-X (V )

Sloučeniny vzorce X, jako 2-(m-methoxyfenyl)c^yklohexanon, j,sou známé nebo jsou dostupné podle metod známých a pro každého odborníka běžných.

Sloučeniny vzorce XII se získají ze sloučenin vzorce X reakcí s ethylesterem bromoctové kyseliny, ethylesterem /Spropionové kyseliny, ethylesterem akrylové kyseliny nebo podobně v přítomnosti silné báze.

Sloučeniny vzorce XIV se získají ze sloučenin vzorce XII redukcí, přičemž redukce sloučenin vzorce VII se provádí účelně katalytickou hydrogenací (například v přítomnosti platiny).

Sloučeniny vzorce XVI se získají ze sloučenin vzorce XIV například reakcí s oxychloridem fosforečným v pyridinu nebo reakcí s met-hansulfochloridem a působením octanu draselného na získaný produkt v hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné nebo v podobných sloučeninách.

Sloučeniny vzorce XVIII se získají ze sloučenin vzorc^{ů XVI} neho ^XIX účeln^ě re^du^kcí reaktivními komplexními hydridy, jako lithiumalumimumhydridem, diisobutylalumi niumhydridem nebo podobných sloučenin.

Sloučeniny vzorce XIX se získají ze sloučenin vzorce ^XVI alkahckou h^ydrolýzou^, například pomocí hydroxidu draselného ve směsi ethanolu a vody.

Sloučeniny vzorce V se získají ze sloučenin vzorce XVIII tím, že se hydroxylová skupina známými metodami nahradí odš^těj^i^jfící se skupinou, například pomocí thionylchloridu, tosylchlorldu, mesdl^l^ho^ódu nebo podobně.

Jak již bylo na .začátku uvedeno, jsou deriváty cyklohexenu vzorce I novými sloučeninami s cennými farmakodynamickými vlastnostmi. Jak se dá prokázat při známém teste na tolestívou rea^kc.l „Writhing-Test“, jsou tyto sloučeniny analgeticky účinné. V následující tabulce se uvádí v tomto testu zjištěné hodnoty ED50 pro reprezentativní zástupce skupiny sloučenin definované vzorcem I. Tabulka obsahuje kromě toho údaje o akutní toxicitě testovaných sloučenin (DL50 v mg/kg ^přⁱ je^dnor^ázov^é orátó a^tearn m^yším).

7		8
sloučenina	hodnota ED₅₀ při testu na bolestivou reakci	DL50
racemický l-(m-methoxyfenyl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylaminhydrochlorid (+) -l-( m-methoxyfenyl )-N, N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylaminhydrochlorid (—) -1- (m-methoxyfenyl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-1-ethylaminhydrochlorid	33 mg/ikg p. o. (po 30 minutách) 35 mg/kg p. o. (po 60 minutách) 24 mg/kg p. o. (po 60 minutách) 19 mg/kg p. o. (po 60 minutách]	150 až 300 mg/kg 250 až 500 mg/kg 250 až 500 mg/kg

Intenzita účinku shora uvedených sloučenin odpovídá přibližně intenzitě účinku kodeinu a propoxyfenu. Ve srovnání s kodeinem a propoxyfenem se však tyto sloučeniny vyznačují slabšími nežádoucími vedlejšími účinky, zejména snížením účinku projevujícím se vyvoláváním návyku na léčivo, popřípadě naprostou nepřítomností takového účinku.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami lze používat při potírání chorob, popřípadě к zabránění chordb, zejména při potírání bolestí. Dávka sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami může přitom kolísat v širších mezích a dá se přirozeně v každém jednotlivém případě přizpůsobit individuálním požadavkům. Obecně činí při orální aplikaci jednotlivá dávka 100 až 300 mg a denní dávka 400 až 1200 mg.

Léčiva, která obsahují sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou, se mohou vyrábět tak, že se jedna nebo několik sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami a popřípadě jedna nebo několik dalších terapeuticky cenných látek převede na galenickou formu.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků emulzí nebo suspenzí.

Aplikace se může provádět také rektálně, například ve formě čípků, místně nebo perkutánně, například ve formě mastí, krémů, želé, roztoků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.

Pro výrobu tablet, lakovaných talblet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou zpracovávat sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami s farmaceutickými inertními, anorganickými nebo organickými pomocnými látkami. Jako takové přicházejí v úvahu na příklad pro tablety, dražé a tvrdé želatinové ikapsle laktóza, kukuřičný škrob nebo deriváty těchto látek, mastek, stearová kyselina nebo její soli atd.

Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako pomocné látky například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd.; podle skupenství účinné látky nejšou však u měkkých želatinových kapslí zapotře/bí vůbec žádné pomocné látky.

Pro výrobu roztoků a sirupů se hodí jako pomocné látky například voda, polyoly, sacharóza, glukóza apod.

Pro injekční roztok se hodí jako pomocné látky například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd.

Pro čípky, lokální nebo perikutánní aplikační formy se jako pomocné prostředky hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotékuté nebo tekuté polyoly apod.

Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emufgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli к ovlivňování osmotického tlaku, _tpufry, potahovací prostředky nebo antioxidační prostředky. Mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.

Následující příklady ilustrují vynález, jeho rozsah Však žádným způsobem neomezují.

Příklad 1

200 g ethylesteru l-( m-methoxyfenyl)-2-oxocyklohexanoctové kyseliny se rozpustí v 2000 ml ethanolu a po přídavku 20 g oxidu platičitého při 50 °C a 5 MPa se provádí redukce vodíkem. Po oddělení katalyzátoru se rozpouštědlo oddestiluje. Získá se ethylester 2-hydroxy-l- [ m-methoxyfenyl) cyklohexanoctové kyseliny ve formě světležlutého oleje.

V baňce s íkulatým dnem o obsahu 3 litrů, která je opatřena teploměrem, míchadlem a kapací nálevkou, se rozpu'stí 195 g ethýles teru 2-hydroxy-l~(m-methoxyfenyl)cyklohexanoctové kyseliny v 1800 ml methylenchloridu (vysušeného přes molekulární síto), přidá se 93,8 g triethyiaminu (0,93 mol] a reakční směs se směsí ledu a methanolu ochladí na 0 °C. Za míchání se při této teplotě asi během 30 minut pomalu přikape roztok 78 g methansulfochloridu ve 400 ml methylenchloridu tak, aby teplota nepřesáhla 0 °C. Potom se reakční směs dále míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, načež se reakční směs vylije na 2000 ml ledové vody a vodná fáze se extrahuje 500 ml methylenchloridu. Organická fáze se dvakrát promyje vždy 250 ml vody a vysuší se síranem horečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se ethylester l-( m-methoxyfenyl ) -2- [ (methylsulfonyl)oxy ] cyklohexanoctové kyseliny ve formě slabě žlutého oleje.

V sulfonační baňce o obsahu 2,5 litru,, která je opatřena míchadlem. teploměrem a zpětným chladičem, se rozpustí 100 g ethylesteru l-(m-methoxyfenyl)-2-[ (methylsulfonyljoxyjcyklohexanoctové kyseliny v 1000 mililitrech hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny, к získanému roztoku se přidá 290 gramů octanů draselného (roztaveného a uchovávaného v exsikátoru) a směs se míchá 16 hodin při 100 °C pod atmosférou dusíku. Po ochlazení se reakční směs vylije na 5 litrů ledové vody a směs se dvakrát extrahuje vždy 2 litry etheru.

Etherický roztok se třikrát promyje vždy 500 ml vody a vysuší se síranem horečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se žlutý olej, který podle plynového chromatogramu sestává z ethylesteru l-(m-methoxyfenyl)-2-cyklohexen-l-octové kyseliny a oktahydro-3a- (m-methoxyfenyl) be-nzof uran-2-onu. Tento olej se rozpustí ve 375 ml ethanolu, načež se přidá roiztok 15,5 g hydroxidu draselného ve 155 ml vody a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 100 ml 3N roztoku chlorovodíkové kyseliny ise rozpouštědlo z největší části oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Ke zbytku se přidá 200 ml ledové vody a 100 ml 3 N roztoku hydroxidu sodného a neutrální podíl se dvakrát vyjme 500 ml etheru. Etherický roztok se dvakrát promyje vždy 50 ml vody, načež se spojené vodné fáze okyselí přidáním 3 N roztoku chlorovodíkové kyseliny na kongočerveň.

Vyloučená l-(m-methoxyfenyl)-2~cyklohexen-l-octová kyselina se dvakrát vyjme 1000 ml etheru, načež se etherický roztok dvakrát promyje vždy 100 ml vody a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy a získá se žlutý olej, který po přidání 50 ml isopropyletheru krystaluje. Vyloučené krystaly se odfiltrují a vysuší se při 30 °C. Krystalická 1- (m-methoxyfenyl) -2-cyklohexen-l-octová kyselina taje při 59 až 61 °C.

К suspenzi 2,4 g lithiumaluminiumhydridu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se

1П přikape roztok 6,2 g l-(m-methoxyfenyl)-2-cyklohexen-l-octové kyseliny v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu, načež se reakční směs vaří přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 20 ml alkoholu a potom 50 ml vodného roztoku tetrahydrofuranu (1 : 1), .sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme etherem. Organická fáze se extrahuje 1 N roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Jakožto zbytek zbylý l-(m-methoxyfenyl )-2-cyklohexen-l-ethanol představuje bezbarvý olej.

К témuž produktu se dospěje také redukcí ethylesteru l-( m-methoxyfenyl )-2-cyklohexen-l-octové kyseliny lithiumaluminiumhydridem.

1,0 g l-(m-methoxyfenyl )-2-cyklohexen-l-ethanolu se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a přidá se 650 mg triethylaminu. Za míchání a za chlazení na 0 °C se přidá 540 mg mesylchloridu a směs se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije na ledovou vodu; 2-[l-(m-methoxyfenyl)-2-cyklohexen-l-yl]ethylmetharisulfonát se vyjme etherem. Produkt představuje bezbarvý olej.

g 2-[l-(m-methoxyfenyl)-2-cyklohexen-l-yljethylmethansulfonátu se rozpustí v 10 mililitrech isopropylalkoholu а к roztoku se přidá 10 ml čerstvě destilovaného dimethylaminu. Směs se míchá pomocí magnetického míchadla v zatavené trubici přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se ke zbytku přidá 1N roztok chlorovodíkové kyseliny. Vodná fáze se extrahuje etherem a přidá se к ní koncentrovaný amoniak, načež se vyloučený racemický l-(m-methoxyf enyl) -N,N-dime thyl-2-cyklohexen-1-ethylamin vyjme methylenchloridem.

Hydrochlorid této sloučeniny taje při 161 až 162 °C.

Příklad 2

1,0 g l-(m-methoxyfenyl)-2-cyklohexen-l-ethanolu se rozpustí v 1 ml toluenu. Po přidání 350 mg pyridinu a 540 mg thionylchloridu se směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, načež se reakční směs vylije na ledovou vodu; l-[l-[2-chlorethyl)-2-cyklohexen-l-ylJ-3-methoxybenzen se vyjme etherem.

Produkt představuje bezbarvý olej.

g !-[!-{2-chlorethyl)-2-cyklohexen-l-yl]-3-methoxybonzenu se rozpustí v 10 ml toluenu а к roztoku se přidá 10 ml dimethylaminu. Směs se udržuje v zatavené trubici po dobu 5 hodin při teplotě 150 °C. Po odpaření rozpouštědla se ke zbytku přidá 3 N roztok chlorovodíkové kyseliny. Vodná fáze se extrahuje etherem a zalkalizuje se nadbytkem amoniaku, načež se vyloučený racemicky 1- [ m-methoxyfenyl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin vyjme methylen219942 chloridem. Hydrochlorid této sloučeniny taje při 161 až 162 °C.

Příklad 3

34,4 g racemického l-(m-methoxy.fenyl)-N,N-dimeth^yl-2-eyklohexen-l-ethylaminu se roizpustí ve 250 ml absolutního ethanolu a k tomuto roztoku se přidá roztok 53,6 g ( + )-^di-O,O‘-^p-tolu^yl-D-vmn^{é ky}selrn^y ve ²⁵⁰mililitrech absolutního· ethanolu. Směs se odpaří, ke -Zb^ytku se přidá směs ethanolu a benzenu a znovu se odpaří.

Ke zbytku se přidá 600 ml ethylacetátu a směs se zahřívá až do vzniku čirého roztoku, ten se nechá v klidu přes noc a vyloučená sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí na objem 400 ml a nechá se stát 6 ^ho^din a pak se v^ylouěená sraženina odfiltru.. je. Spojené krystalizáty se překrystalují ze směsi ethanolu a etheru a získá se ( + )-(1-

- (m-methoxyf en^yl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin ] -2,3-d i-O-p--olu^yl-D-tartrát (1 : 1] o teplotě tání 138 °C, [a]_D = — +73,8° (c — 1, methanol).

Získaná sůl se suspenduje ve vodě a zalkalizuje přidáním 3 N roztoku hydroxidu sodného v nadbytku. Uvolněná báze se vyjme methylenchloridem, načež se methylenchloridový roztok vysuší síranem horečnatým a odpaří se. Jako zbytek zbyde [ — )-1-( m-methoxyf enyn-N^-dimethy 1-2-cyklohexen-l-ethylamin ve formě bezbarvého oleje, [«]_D = —35,9° (c = 1, methanol).

Hydrochlorid této sloučeniny se získá ve ^formě bezbarvých kr^ysta^lů o- te^plotě tórn 156 až 157 °C, [a]_D = —32° (c = 1, methanol).

Filtrát získaný po. oddělení ( + )-di-toluyl-D-tartrátu se odpaří, načež se ke zbytku přidá 3 N roztok hydroxidu sodného v nadbytku, uvolněná báze se vyjme methylenchloridem a methylenchloridový roztok se odpa12 ^ří. ^Zbyte^k se roz^pust^í ve 200 ml aibsolutního- ethanol ^po^tom se ^přidá roztok 32^,7 ^g( ^{— )}-^di-^O,O‘-p-toluy^l-L-vmn^{é ky}seliny ve 250 mililitrech ethanolu a po odpaření se ke ^zby,tku p^řidá sm^ěs etbanolu a benzenu a znovu se odpaří. Získaný zbytek se rozpustí ve ¹⁵⁰ m^l ethanolu a roztok se ^pone^ch^á v ^klidu přes noc. V^yloučen^é kr^ystal^yse o^díltrují a promyjí se ethylacetátem.

^Zís^ká se ( + H^m-methexyfenyip^N-dime(th^yl-2-y^yklohexen-C-eth^ylamin) -2,3-di-O-^p--oluyl-L-tartrát (1 : 1) o teplotě tání 138 °C, («Ь = 73^,2° · (c = 1, methanol). Z něho shora ^po^psaným z^působem uvolněný ( + )-¹-( m-methoxyf eny^y) -^N,N-dimeth^yl-2-cylktohexen-l-ettylamin ^představuje bezbarvý olej, (aj.D = +36,4° (c = 1, methanol). ^Hy<^j^O^]^]^lorⁱd ^této sloučeniny má t. t. 156 a^ž I⁵⁷ °^C (ze směsⁱ et^hanolu a etheru^ [»]d = +31,6° (c = 1, methanol).

Příklad A

Tvrdé želatinové kapsle

a) složení:

1- (m-methoxyf enyH -N,N-dimethyl-2-yy^klohexen-l-ethylaminhy^droyhlorid (účinná látka) 100,Omg laktóza krystalická 102,0 mg kukuřičný škrob bílý 45,0 mg mastek 10,4 mg hořečnatá sůl kyseliny stearové 2,6 mg

260,0 mg

b) Výroba:

Účinná ^látka se sirnsí s ku^kuřičným škrobem, mastkem a hořečnatou solí kyseliny stearové. ^Směs se ^proseje^{, př}idá se laktóza, vše se znovu promísí a proseje. Prášková směs se plní do kapslí vhodné velikosti.

Claims

pRedmět vynalezu

1. Způsob výroby racemických a opticky jednotných derivátů l-fenyl-2-cyklohexen-l-alkylaminu obecného vzorce I (I) v němž ^R1 znamená a^lkoxys^ku^prnu s ¹ až ⁴ atomy uhlíku, n znamená číslo 1 nebo· 2,

R² znamená alk^ylovou s^ku^pinu s ¹ až ⁴atomy uhlíku a

R³ znamená vodík, alk^ylovou skuprnu s ¹až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nelbo cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s -kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V * v němž ^R1 a n mají shora uvedený význam a

X znamená odštěpující se skupinu, působí aminem obecného vzorce VI

R2 /

HN \

R³ v němž (VI), ^r2 a ^r3 maj^í shora uve^dený význam, načež se popřípadě racemická sloučenina vzorce I rozštěpí na opticky aktivní antipody, a/nebo získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky porušitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. . Způsob podle bodu 1, vyznačující se tfm, že se ja^ko výchozmh ^láte^k pouzív^á slou^čenin obecných vzorc^{ů V} a ^Vh v mchž ^R1znamená met^hox^ysku(pinu, n znamen^{á č}íslo ¹ a ^χ m^á význam uvedený v ^bodě ¹ a ^r2a ^r3 znamenap a^lkylovou skuprnu s ¹ a^{ž 4}atomy uhlíku.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců V a VI, v mc^hž ^R1 a n map význam uve^dený v bo^dě1 nebo 2, X má význam uvedený v bodě 1, a ^r2 a ^r3 znamenaj^í methylovou skuprnu.
4. Způsob podle bodu 3, k výrobě l-(m-methoxyf enyl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylaminu, vyznačující se tím, že se ja^ko výchozmh ^láte^{k p}oužív^á sloučenin obecných vzorc^ů V a ^VI, v mchž ^R1 znamená methoxyskupinu, n znamená číslo 1, X m^á význam uvedený v bodě 1 a ^R2 a ^R3 znamenají methylovou skupinu.