UA124303C2 - Пептидні макроцикли проти acinetobacter baumannii - Google Patents

Пептидні макроцикли проти acinetobacter baumannii Download PDF

Info

Publication number
UA124303C2
UA124303C2 UAA201805849A UAA201805849A UA124303C2 UA 124303 C2 UA124303 C2 UA 124303C2 UA A201805849 A UAA201805849 A UA A201805849A UA A201805849 A UAA201805849 A UA A201805849A UA 124303 C2 UA124303 C2 UA 124303C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
indol
ylmethyl
thia
aminobutyl
Prior art date
Application number
UAA201805849A
Other languages
English (en)
Inventor
Алєксандер Аланін
Александер АЛАНИН
Жюльєн Бєньє
Жюльен БЕНЬЕ
Конрад Блайгер
Бернард Фашінг
Бернард Фашинг
Ханс Хільперт
Ханс ХИЛЬПЕРТ
Тайшань Ху
Дуайт Макдональд
Стівен Джексон
Стивен Джексон
Сабіне Кольчєвскі
Сабине КОЛЬЧЕВСКИ
Карстен КРОЛЛ
Адріан Шойблін
Адриан ШОЙБЛИН
Хун Шень
Теодор Штолль
Теодор Штоль
Хєльмут Томас
Хельмут ТОМАС
Амаль ВАХХАБ
Клаудіа Цампалоні
Клаудиа ЦАМПАЛОНИ
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA124303C2 publication Critical patent/UA124303C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

У даному винаході запропоновані сполуки формули (І): , (І) де Х1-Х8 і R1-R8 є такими, як тут описано, а також їх фармацевтично прийнятні солі. Крім того, даний винахід відноситься до способу одержання сполук формули (І), фармацевтичних композицій, що містять їх, та їх застосування як лікарських засобів для лікування захворювань та інфекцій, викликаних Acinetobacter baumannii.

Description

я З ще що КЕ о В К ;
У : У я « ч шк бу в 7 х
ДВ сну М тук хх ! | то вих М к Кк о й в чи ОВ ше
Кк НЯ певний н
А Кк. К со х З си Х «5 кс Х ;() де Х!-Х8 ії В'-В8 є такими, як тут описано, а також їх фармацевтично прийнятні солі. Крім того, даний винахід відноситься до способу одержання сполук формули (І), фармацевтичних композицій, що містять їх, та їх застосування як лікарських засобів для лікування захворювань та інфекцій, викликаних Асіпеїобасієг байтанпгії.
У даному винаході запропоновані сполуки, які проявляють активність проти АсіпефоБбасієг рашиштаппії, їх одержання, фармацевтичні композиції, що містять їх, та їх застосування як лікарських засобів для лікування захворювань та інфекцій, викликаних Асіпе(обасієг Ббаштаппії.
Зокрема, даний винахід відноситься до сполук формули (І) 2 о В В Я | В
В М
ВУ М
МІ о
М Кк о в в! 8 М
І. Нн 1 5 8 "те сх
Її і
А 7 чую хх вих 5 х () де Х!-ХВі К-В8 є такими, як тут описано, та її фармацевтично прийнятних солей.
Рівень техніки
Асіпеїорасієг Баштаппії є грамнегативною, аеробною, неферментуючою бактерією, визнаною протягом останніх десятиліть як патоген, що повертається, з дуже обмеженими варіантами лікування.
А. Баштаппії розглядається центрами 5 Сепієг5 їог Оізеазе Сопігоїапіа Ргемепіп як серйозна загроза і відноситься до так званих ЕЕЗКАРЕ' патогенів (Епіегососси5 Таесічт, еарнуіососсив айгеив, КіерзіеПа рпештопіає, Асіпеїобрасіег Ббаштаппії, Рзендотопавх аегидіпоза і
Епіегорасієг 5ресіє5 8 Е. соїї) які в даний час викликають більшість нозокоміальних інфекцій і ефективно "уникають" активності протимікробних агентів.
А. раштаппії найчастіше зустрічається у відділеннях інтенсивної терапії та хірургічних відділеннях, де широке використання антибіотиків дозволило вибирати стійкість до всіх відомих антимікробних препаратів і де ці бактерії викликають інфекції, які включають бактеріємію, пневмонію, менінгіт, інфекції сечових шляхів і ранову інфекцію.
А. раштаппії має виняткову здатність до росту і придбання резистентних детермінант і демонструє опір до навколишнього середовища, який дозволяє вижити і поширюватися в нозокоміальній обстановці, що робить цей організм частим джерелом спалахів інфекції та ендемічного, пов'язаного з здоров'ям патогену.
Через збільшення стійкості антибіотиків до більшості, якщо не всіх наявних терапевтичних варіантів, інфекції мультирезистентного (МОК) А. рашитаппгпії і, особливо ті, які викликані стійким до карбапенему А. раштапгпії, надзвичайно важко або навіть неможливо лікувати при високій смертності, також як збільшення захворюваності та тривалості перебування у відділенні інтенсивної терапії.
Асіпеїобасієг раштаппії був визначений та як і раніше залишається «яскравим прикладом невідповідності між нереалізованими медичними потребами і поточними антимікробними дослідженнями і розробкою дорожньої карти відповідно до Цільової групи за антимікробною доступністю (ААТЕ), Товариства інфекційних захворювань Америки (ІО5А). Таким чином, існує високий попит і потреба в ідентифікації сполук, потрібних для лікування захворювань та інфекцій, викликаних АсіпеобБасіег баштаппії.
В даному винаході запропонований новий хіміотип (пептидні макроцикли), який проявляє активність проти як сприйнятливих до лікарських засобів, а також резистентних до лікарських засобів штамів Асіпе(орасієг Баштаппії. Молекули регулярно тестувалися проти чутливих до лікарських засобів штамів А. Ббаштаппії (АТСС19606 і АТОС 17978) і, крім того, над групою з десяти клінічних ізолятів. Деякі типові молекули були вибрані для профілювання іп мімо. Як фармакокінетичний профіль, так і ефективність в моделі септицемії мишей вказують на великий потенціал для подальшого розвитку складеного класу.
Докладний опис винаходу
Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові терміни, які використовуються тут, мають те ж значення, яке зазвичай розуміється фахівцем в даній області техніки, до якої належить даний винахід. Хоча способи і матеріали, подібні або еквівалентні описаним тут, можуть бути використані на практиці або випробуваннях за винаходом, відповідні способи і матеріали описані нижче.
Всі публікації, патентні заявки, патенти та інші посилання, згадані тут, включені як посилання в повному обсязі.
Номенклатура, яка використовується в даній Заявці, заснована на систематичній номенклатурі ІОРАС, якщо не вказано інше.
АшоМот 2000 (автоматична номенклатура) для ІЗІЗ/Огам/ використовувалася для генерації хімічних назв за ІОРАС.
Будь-яка відкрита валентність, що виникає на атомах вуглецю, кисню, сірки або азоту в структурах, зазначених тут, вказує на присутність водню, якщо не вказано інше.
Термін "залишок" відноситься до атому або групи хімічно зв'язаних атомів, які приєднані до іншого атому або молекули одним або декількома хімічними зв'язками, тим самим утворюючи частину молекули. Наприклад, змінні КК", Ве2 ії КЗ формули (І) відносяться до залишків, які приєднані до основної структурі формули (І) ковалентним зв'язком.
При вказівці кількості замісників термін "один або декілька" відноситься до діапазону від одного замісника до максимально можливого числа заміщень, тобто заміну одного водню включно до заміщення всіх атомів водню замісниками.
Термін "можливо" або "необов'язково" означає, що описана згодом подія або обставина може бути присутньою, але не обов'язково, і що опис включає випадки, коли присутня подія або обставина, і випадки, в яких вона відсутня.
Термін "замісник" означає атом або групу атомів, які замінюють атом водню на вихідній молекулі.
Термін "заміщений" означає, що зазначена група має один або кілька замісників. Якщо будь- яка група може нести множину замісників і наявна множина можливих замісників, то замісники незалежно являють собою вибрані і не обов'язково повинні бути однаковими. Термін "незаміщений" означає, що зазначена група не має замісників. Термін "можливо заміщений" означає, що зазначена група є вакантною або заміщена одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи можливих замісників. При вказівці кількості замісників термін "один або кілька" означає від одного замісника до максимально можливої кількості заміщення, тобто заміну одного водню включно до заміни всіх атомів водню на замісники.
Термін "сполука(и) за даним винаходом" і "сполука(и) винаходу" відноситься до сполук, розкритих тут, та їх стереоізомерів, таутомерів, сольватів і солей (наприклад, їх брармацевтично прийнятних солей).
Коли сполуки за даним винаходом є твердими речовинами, фахівцям в даній області техніки зрозуміло, що ці сполуки та їх сольвати і солі можуть існувати в різних твердих формах, особливо в різних кристалічних формах, всі з яких призначені для охоплення даного винаходу і заданих формул.
Термін, "структурно споріднені речовини" означає речовини, які мають загальну або основну структуру речовини, що має біологічну активність, таку як звичайний фармакофор або ольфактофор. Однак такі структурно зв'язані речовини можуть відрізнятися одна від одної, проте, в їх замісниках.
Термін "фармацевтично прийнятні ефіри" означає похідні сполук за даним винаходом, в яких карбоксигрупа перетворена в ефір, де карбоксигрупа означає -С(0)О-. Метил-, етил-, метоксиметил-, метилтіометил- і півалоїлоксиметилові ефіри є прикладами таких необхідних ефірів. Термін "фармацевтично прийнятні ефіри", крім того, охоплює похідні сполук за даним винаходом, в яких гідроксильні групи були перетворені у відповідні ефіри неорганічними або органічними кислотами, такими як азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, малеїнова кислота , оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота або п-толуолсульфонова кислота і які є нетоксичними для живих організмів.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які не є біологічно або іншим чином небажаними. Фармацевтично прийнятні солі включають кислотно-адитивні солі а також основно-адитивні солі.
Термін "фФармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль" означає ті фармацевтично прийнятні солі, які утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота, і органічними кислотами, вибраними з аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбонових і сульфонових органічних кислот, таких як 60 мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, глюконова кислота,
молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, аспарагінова кислота, аскорбінова кислота, глутамінова кислота, антранілова кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, ембонова кислота, фенілоцтова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота і саліцилова кислота.
Термін "фармацевтично прийнятна основно-адитивна сіль" означає такі фармацевтично прийнятні солі, які утворені з органічною або неорганічною основою. Приклади прийнятних неорганічних основ, включають солі натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю та алюмінію. Солі, одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, таких як ізопропіламін-, триметиламін-, діетиламін-, триетиламін-, трипропіламін-, етаноламін-, 2-діетиламіноетанола-, триметамін-, дициклогексиламін-, лізин-, аргінін-, гістидин-, кофеїн-, прокаїн-, гідрабамін-, холін-, бетаїн-, етилендіамін-, глюкозамін-, метилглюкамін-, теобромін-, пурин-, піперазин-, піперидин-,
М-етилпіперидин-, і поліамінові смоли.
Стереохімічні визначення та умовні позначення, які використовуються тут, як правило, відповідають 5. Р. РагКег, Ед., МсСтгам-НІЇ! Оістіопагу ої Спетіса! Тепт5 (1984) Мсатгам-НІЇЇ ВоокК
Сотрапу, Мем МогК; апа Еїйеї, Е. апа УУїеп, 5., "Зіегеоспетіву ої Огдапіс Сотроипав", доп
Уміеу 8 5оп5, Іпс., Мем МогКк, 1994. При описі оптично активної сполуки префіксир ії абокі 5, використовуються для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального центру(ів). Замісники, приєднані до розглянутого хірального центру ранжуються відповідно до
Зедциепсе Кшие ої Сапп, Іпдоїа і Ргеод. (Сапп еї аІ. Апдем/. Спет. Іпіег. Еаїї. 1966 5, 385; етаїа 511). Префікси О і Ї або (5) ї (-у використовуються для позначення знака обертання площини поляризованого світла сполукою, причому (-) або Ї означає, що сполука є лівообертальною.
Сполука з префіксом (5) або О є правообертальною.
Терміни "гало", "галоген", і "галід" використовуються в даному винаході взаємозамінно і означають фтор, хлор, бром, або йод. Конкретними прикладами галогену є фтор і хлор.
Термін "алкіл" означає одновалентну лінійну або розгалужену насичену вуглеводневу групу,
Зо що містить від 1 до 12 атомів вуглецю. В окремих втіленнях алкіл має від 1 до 7 атомів вуглецю, і в більш конкретних втіленнях від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкілу включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил або трет-бутил. Конкретними прикладами алкілу є метил, етил, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил і трет-бутил, найбільш переважно метил і етил.
Термін "алкокси" означає групу формули -О-К", де К' являє собою алкільну групу. Приклади алкокси залишків включають метокси, етокси, ізопропокси, і трет-бутокси. Конкретним прикладом алкокси є метокси.
Термін "галоалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінений однаковими або різними атомами галогену, зокрема атомами фтору. Приклади галогеналкілу включають монофтор-, дифтор- або трифторметил, -етил або -пропіл, наприклад 3,3,3-трифторпропіл, 2-фторфеніл, 2,2,2-трифторетил, фторметил, або трифторметил Термін "пергалоалкіл" означає алкільну групу, в якій всі атоми водню алкільної групи замінені однаковими або різними атомами галогену. Конкретний приклад галоалкілу являє собою трифторметил.
Термін "галоалкокси" означає алкоксигрупу, де щонайменше один з атомів водню алкоксигрупи замінений однаковими або різними атомами галогену, зокрема атомами фтору.
Приклади галоалкокси включають монофтор-, дифтор- або трифторметокси, -етокси або - пропокси, наприклад 3,3,3-трифторпропокси, 2-фторетокси, 2,2,2-трифторетокси, фторметокси або трифторметокси. Термін "пергалоалкокси" означає алкоксигрупу, де всі атоми водню алкоксигрупи замінені однаковими або різними атомами галогену.
Термін "гідроксіалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінений гідроксильною групою. Приклади гідроксіалкілів включають гідроксиметил, 2- гідроксіетил, 2-гідроксипропіл, З-гідроксипропіл, 1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл, 2- гідроксибутил, З-гідроксибутил, 4-гідроксибутил, 2,3-дигідроксипропіл, 2-гідрокси-1- гідроксиметилетил, 2,3-дигідроксибутил, 3,4-дигідроксибутил або 2-(гідроксиметил)-3- гідроксипропіл.
Термін "біциклічна кільцева система" означає два кільця, які конденсовані одне з одним за допомогою загального одинарного або подвійного зв'язку (анельована біциклічна система), через послідовність з трьох або більше загальних атомів (місточкові біциклічні кільцеві системи) бо або через один загальний атом (спіробіциклічна кільцева система). Біциклічні системи можуть бути насиченими, частково ненасиченими, ненасиченими або ароматичними. Біциклічні кільцеві системи можуть містити гетероатоми, вибраніз М, О і 5.
Термін "циклоалкіл" означає одновалентну насичену моноциклічну або біциклічну вуглеводневу групу з від З до 10 атомів вуглецю в кільці. В окремих втіленнях циклоалкіл означає одновалентну насичену моноциклічну вуглеводневу групу з від З до 8 кільцевих атомів вуглецю. Біциклічна означає таку, що складається з двох насичених карбоціклів, що мають один або більше загальних атомів вуглецю. Зокрема, циклоалкільні групи являють собою моноциклічні. Приклади моноциклічних циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутаніл, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Прикладами біциклічних циклоалкілів є біцикло|2.2.1|)гептанілабобіцикло|2.2.2)октаніл. Конкретним прикладом циклоалкілу є циклопропіл.
Термін "гетероциклоалкіл" означає одновалентну насичену або частково ненасичену моно-, бі- або трициклічну кільцеву систему, яка містить від З до 9 кільцевих атомів, що включають один, два або три кільцевих гетероатома, вибраних з М, О і 5, а інші кільцеві атоми є вуглецем.
В окремих втіленнях гетероциклоалкіл являє собою одновалентну насичену моноциклічну кільцеву систему з 4-7 кільцевих атомів, що містить один, два або три кільцевих гетероатома, вибраних з М, О ії 5, а інші кільцеві атоми є вуглецем. Прикладами моноциклічних насичених гетероціклоалкілів є азиридиніл, оксираніл, азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-тієніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл,1,1-діоксо-тіоморфолін-4-іл, азепаніл, діазепаніл, гомопіперазиніл або оксазепаніл.
Прикладами біциклічних насичених гетероціклоалкілів є 8-аза-біциклоЇ3.2.1|октил, хінуклідиніл, 8-окса-3-аза-біциклоїЇ3.2.1|октил,9-азабіцикло|3.3.1|ноніл,З-окса-9-азабіцикло/|3.3.1|ноніл, або 3- тіа-9-азабіцикло/3.3.1|ноніл. Конкретними прикладами частково ненасичених гетероциклоалкілів є дигідрофурил, імідазолініл, дигідро-оксазоліл, тетрагідро-піридиніл або дигідропіраніл.
Конкретними прикладами насичених гетероциклоалкілів є піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл і /2-окса-5-аза-біцикло|2.2.1|)гептил. Конкретними прикладами насичених гетероциклоалкілів є дигідропіраніл і дигідроіндоліл.
Термін "ароматичний" означає звичайну ідею ароматичності, як це визначено в літературі,
Зо наприклад в ІПОРАС-Сотрепаїшт ої Спетіса! Тептіпоіоду, 2па, А. О0. МеМацйдні 4 А. У/їКіпбоп (Едз). ВіаскмуеїЇ Зсіепійіс Рибіїсайопв, Охіога (1997).
Термін "арил" означає моновалентну ароматичну карбоциклічну моно- або біциклічну кільцеву систему, яка містить 6-10 кільцевих атомів вуглецю. Приклади арильних залишків включають феніл і нафтил, найбільш переважно феніл. Конкретним арилом, зміщеним арилом, є біфеніл.
Термін "гетероарил", самостійно або в комбінації, означає моновалентну ароматичну гетероциклічну моно- або біциклічну кільцеву системи з 5-12 кільцевих атомів, що містить 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних з М, О і 5, кільцеві атоми, що залишилися, є вуглецем. Приклади гетероарильної групи включають піроліл, фураніл, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піразоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, триазиніл, азепініл, діазепініл, ізоксазоліл, бензофураніл, ізотіазоліл, бензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, ізобензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотіазол, бензоізотіазоліл, бензооксіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл або хіноксалініл. Конкретними прикладами гетероарилу є імідазоліл, піразоліл, піроліл, ізоксазоліл, піридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, індоліл і хіноліл. Більш переважними прикладами гетероарилів є піридиніл та індоліл.
Термін "захисна група" означає групу, яка селективно блокує реакційноздатну ділянку в багатофункціональній сполуці таким чином, що хімічна реакція може бути проведена селективно в іншій незахищеній реакційноздатній ділянці, в значенні зазвичай зв'язаних з нею в синтетичній хімії. Захисні групи можуть бути видалені на відповідній стадії. Типові захисні групи яляють собою аміно-захисні групи, карбокси-захисні групи або гідрокси-захисні групи.
Термін "амінозахисна група" означає групу, призначену для захисту аміногрупи і включає бензил, бензилоксикарбоніл (карбобензилокси, СВ), Етос (9-флуоренілметоксикарбоніл), п- метоксибензилоксикарбоніл, п-нітробензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл (ВОС), і трифторацетил. Додаткові приклади цих груп можна знайти в Т. МУ. Сгеепе апа Р. 5. М. УмУцїв, "Ргоїесіїме сСгоирз5 іп Огдапіс Зупіпевів", 2пй ей., допп УМіеу 5 Боп5, Іпс., Мем/ МоїКк, МУ, 1991, спаріег 7; Е. Назіат, "Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Спетівігу, у). (3. МУ. МсОтієе, Еа., Ріепит
Ргез55, Мем МогК, МУ, 1973, Спаріег 5, апа Т.М/. Сгеепе, "Ргоїесіїме Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів",
УЧойп УУйеу апа боп5, Мем мок, ММ, 1981. Термін "захищена аміногрупа" відноситься до аміногрупи, заміщеної амінозахисними групами.
Термін "карбокси-захисна група" означає групу, призначену для захисту карбоксигрупи і включає ефірні групи і гетероциклоалкільні групи. Приклади таких ефірних груп включають заміщені арилалкілові ефіри, включаючи ефіри з заміщеним бензилом, наприклад 4- нітробензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6- триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендіоксибензил, бензгідрил, 4,4"-диметоксибензгідрил, 2,2',4,4'-тетраметоксибензгідрил, ефіри алкілів або заміщених алкілів, такі як метил, етил, трет-бутил, аліл або трет-аміл, трифенілметил (тритил), 4-метокситритил, 4,4"-диметокситритил, 4,474 "-триметокситритил, 2-фенілпроп-2-іл, тіоефіри, такі як трет-бутиловий тіоефір, силільні ефіри, такі як триметилсиліловий, трет- бутилдіетилсиліловий ефіри, фенацил, 2,2,2-трихлоретил, бета-(триметилсиліл)етил, бета- (ди(н-бутил)метилсиліл)етил, п-толуолсульфонілетил, 4-нітробензилсульфонілетил, алиіл, цинаміл, 1-(триметилсилілметил)проп-1-ен-З-іл і подібні залишки. Іншими прикладами карбокси- захисних груп є гетероциклільні групи, такі як 1,3-оксазолініл. Додаткові приклади цих груп можна знайти в Т. МУ. Сгеепе апа Р. 5. М. М/шв5, "Ргоїесіїме сгоимрз іп Огдапіс зупіпевів", 2па ей.,
УЧопп УмМпеу 5 5оп5, Іпс., Мем! ХОгК, М.У., 1991, спаріег 5; Е. Назіат, "Ргоїесіїме сгоимирз іп Огдапіс
Спетізігу", У. б. МУ. МсОтіе, Ей., Ріепит Ргеб55, Мем МогК, М.МУ., 1973, Спаріег 5, апа тм.
Сгеепе, "Ргоїесіїме Сгоцр5 іп Огдапіс Зупіпевзів", Уопп Уміеу апа Боп5, Мем/ Могк, МУ, 1981,
Спаріег 5. Термін "захищена карбоксигрупа" означає карбокси групу, заміщену карбокси- захисною групою.
Термін "гідрокси-захисна група" означає групу, призначену для захисту гідроксигрупи і включає ефірні і ефірутворюючі групи, зокрема тетрагідропіранілокси, бензоїл, ацетокси, карбамоїлокси, бензил, і силілефірні (наприклад, ТВ5, ТВОР5Б) групи. Додаткові приклади цих груп можна знайти в Т. МУ. Ссгеепе апа Р. с. М. Му/цї5, "Ргоїесіїме сСгоишрз іп Огдапіс Зупіпевів", 214 ейд., доп У/Пеу б Бопв, Іпс., Мем/ мок, МУ, 1991, спарієтв 2-3; Е. Назіат, "Ргоїесіїме сгоишМрз іп
Огдапіс Спетівігу", У. 5. МУ. МсОтіє, Еа., Ріепит Ргез55, Мем ХогКк, МУ, 1973, Спарієг 5, апа Т.М.
Сгеепе, "Ргоїесіїме Сгоцр5 іп Огдапіс Зупіпевів", Уопп УмМпеу апа Боп5, Мем/ Могк, МУ, 1981.
Термін "захищена гідроксигрупа" відноситься до гідроксигрупи, заміщеної гідрокси захисною
Зо групою.
Термін "депротекція" або "зняття захисту" означає процес, при якому захисну групу видаляють після завершення селективної реакції. Реагенти депротекції включають кислоти, основи або водень, зокрема карбонати калію або натрію, гідроксид літію в спиртових розчинах, цинк в метанолі, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, паладієві каталізатори або трибромід бору.
Термін "активний фармацевтичний інгредієнт" (або "АРІ") означає сполуку або молекулу у фармацевтичній композиції, яка має конкретну біологічну активність.
Терміни "фармацевтична композиція" та "фармацевтичний препарат" (або "композиція") взаємозамінні і означають суміш або розчин, що містить терапевтично ефективну кількість активного фармацевтичного інгредієнта, разом з фармацевтично прийнятними ексципієнтами, які вводять ссавцю, наприклад людині, яка цього потребує.
Термін "фармацевтично прийнятний" означає властивість сполуки, яка корисна при одержанні фармацевтичної композиції, яка зазвичай безпечна, нетоксична і не є біологічно або небажаною і прийнятна як для ветеринарного, так і для фармацевтичного застосування у людини.
Терміни "фармацевтично прийнятний ексципієнт", "фармацевтично прийнятний носій" і «терапевтично інертний ексципієнт» можуть бути взаємозамінними і означати будь-який фармацевтично прийнятний інгредієнт у фармацевтичній композиції, яка не має терапевтичної активності і нетоксична для суб'єкта, якому вводиться, такий як дезінтегратори, зв'язуючі
БО речовини, наповнювачі, розчинники, буфери, засоби для тонічності, стабілізатори, антиоксиданти, поверхнево-активні речовини, носії, розчинники або змазуючі речовини, використовувані для приготування фармацевтичних продуктів.
Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки або молекули даного винаходу, яка при введенні суб'єкту (ї) лікує або запобігає конкретне захворювання, стан або розлад, (ії) послаблює, покращує або усуває один або кілька симптомів конкретного захворювання, стану або розладу або (ії) запобігає або затримує початок одного або декількох симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, описаних тут. Терапевтично ефективна кількість буде варіюватися в залежності від сполуки, стану захворювання, яке лікується, тяжкості захворювання, що лікується, віку і відносного здоров'я суб'єкта, шляху і бо форми вступу, висновків лікаря або ветеринарного лікаря, та інших факторів.
Термін "лікування" або "лікувати" хворобливого стану включає в себе інгібування стану хвороби, тобто зупинку розвитку хворобливого стану або його клінічних симптомів, або полегшення стану хвороби, тобто викликання тимчасової або постійної регресії стану хвороби або її клінічних симптомів.
Термін "запобігання" або "профілактика" стану хвороби означає, що клінічні симптоми стану хвороби не розвиваються у суб'єкта, який може бути підданий впливу або схильний до стану захворювання, але ще не відчуває або не проявляє симптомів стану захворювання.
Термін "амінокислота" як тут використовується означає органічну молекулу, що має аміногрупу, розташовану в а-положенні по відношенню до карбоксильної групи. Приклади амінокислот включають аргінін, гліцин, орнітин, лізин, гістидин, глутамінову кислоту, аспарагінову кислоту, ізолейцин, лейцин, аланін, феналаланін, тирозин, триптофан, метіонін, серин, пролін. Використовувана амінокислота є необов'язково в кожному випадку І -формою.
Детально, даний винахід відноситься до сполуки формули (І) 2 о в В ! 5 | В «КГ х
Бе
Го пай в! 8 М
Кк Нн 1 5 8
У сх
Ї
4 7 -х хх -ух зуб ( де:
Х' являє собою С-17-В" або М,
Х2 являє собою С-1 2-В!? або М,
ХЗ являє собою С-1 3-В'"З або М,
Х" являє собою С-125-В'" або М, за умови, що не більше ніж три з Х", Х2, ХЗ і Х' являють собою
М;
Хо являє собою С-1 5-8» або М,
Хе являє собою С-1 6-В'Є або М,
Х" являє собою С-І "В" або М,
ХВ? являє собою С-18-Щ'З або М, за умови, що не більше ніж три з Х», Х9, Х" і Х?Є являють собою М;
А' являє собою -(СНг)т-гетероарил або -(СНг)т-гетероциклоалкіл, де гетероарил можливо заміщений одним або більше галогеном, ціано, С:-7-алкілом, С:-7-галоалкілом, Сз-7-- циклоалкілом або С.і-7-алкокси;
В2, В? ої Кб кожний незалежно вибраний з водню, Сі-7-алкілу, Сі---галоалкілу, і Сз-7-
Зо циклоалкілу;
ВЗ являє собою -Сі--алкіл, -(СНг)-МАгОВ?, -(СНг)-С(О)МА?ОВ? або -(СНг)-О-(СНг)а-
МА2од2;
В» являє собою водень, Сі-7-алкіл, гідрокси-С.1-7-алкіл, -«СНг)о-МА?22А2З, «(СНг)о-С(О)-МА?еА, -(СбНг)о-О-(СНг)а-МА?гоВг,. ««СНг)о-МН-С(МН)-МААгЗ, «(СНг)о-МН-С(О)-МАеАЗ, «(СНаг)о-МН-С(О)- з5 ОВ, -(СНг)о-Сз-циклоалкіл, -(СНг)о-гетероциклоалкіл, -(СНг)о-гетероарил, -(СНг)о-арил, де циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил і арил можливо заміщені галогеном, ціано, С1-7- алкілом, С:-7-галоалкілом, С:-7-алкокси або арилом;
В? являє собою водень або С.-7-алкіл;
В" ї КЗ кожний незалежно вибраний з водню, Сі-7-алкілу, С1-7-галоалкілу, Сз-;-циклоалкілу і
С:--алкокси;
В", Вг, ВЗ, Вя, ІД!» ї Кб кожний незалежно вибраний з водню, галогену, ціано, С:-7-алкілу,
Сі-;-галоалкілу, -МА2А25, Сі-7-алкіл-МА2иАег5, гідрокси, Сі-7-алкокси, гало-С:і--алкокси, -В(ОН)», бензилокси-пропінілу (-СЕС-СНо-О-бензил), Сз.;-циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу, де гетероарил можливо заміщений одним С.-7-галоалкілом або С.-7-алкокси;
В'" являє собою водень, галоген, ціано, С--7-алкіл, Сі-7-галоалкіл, -МА2Нг», Сі-7-алкіл-
МА Аг», огідрокси, Сі-7-алкокси, гало-С:і--алкокси, В(ОН)», бензилокси-проп-1-ініл, Сз-7- циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, де гетероциклоалкіл можливо заміщений одним -МА2"А2», де арил і гетероарил можливо заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи: галоген, ціано, С.і-7-алкіл, Сі-7-галоалкіл, С--7-гідроксіалкіл, гідрокси, Сі1-7- алкокси, -МА2'Н», -502-Сі--алкіл, -502-МА2"Н», гетероциклоалкіл і гетероциклоалкіл, заміщений С.:-7-алкілом;
В'З являє собою водень, галоген, ціано, С-7-алкіл, Сі-7-галоалкіл, гідрокси, С.-7-гідроксіалкіл,
Сі-;-алкокси, С:-7-галоалкокси, -МА2А2», Сі-7-алкіл-МН2А2», Сз-7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, де арил і гетероарил можливо заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи: галоген, ціано, С--7-алкіл, Сі-7-галоалкіл, гідрокси, С:і-7-алкокси, -МА2Н2», С.-7-алкіл-
МА», -50О-МН-( СНг)-МАгАг», -60-МН-( СНг)-ОН, -СО-МН-(СнНе)-гетероциклоалкіл, -2О-ОН, -
О-С.-;-гідроксіалкіл, -0-( СНг)-СО-ОН, -502-С1-7-алкіл, -502-МАА»», гетероциклоалкіл, -0- гетероциклоалкіл і гетероциклоалкіл, заміщений С.-7-алкілом;
В? ї В кожний незалежно вибраний з водню і С: -7-алкілу;
В ії Кз кожний незалежно вибраний з водню, С.-7-алкілу, С:-7-галоалкілу, Сі-7-гідроксіалкілу, і Сз-7-циклоалкілу;
В25 являє собою водень, С.-7-алкіл або бензил;
І,12,19,14,15,16, 17118 кожний незалежно вибраний з одинарного зв'язку, -С(0)-, -5052-, - (СНо)рв-, -СН-СН- і-СЕС-; т являє собою 1, 2, 3, або 4; п являє собою 1, 2, 3, або 4; о являє собою 0, 1, 2, 3, або 4; р являє собою 1, 2, 3, або 4; д являє собою 1, 2, 3, або 4; г являє собою 1, 2, 3, або 4; або її фармацевтично прийнятних солей.
Конкретними втіленнями даного винаходу є сполуки формули (І) або її фармацевтично
Зо прийнятні солі.
Крім того, необхідно розуміти, що кожне втілення, яке відноситься до конкретних значень Х'-
ХВ, В!-В82З, т, п або о, як тут розкрито, може бути комбіновано з будь-яким іншим втіленням, що належать до іншого значення Х'-Х8, ЩВ'-В2», т, п або о, як тут розкрито.
Конкретне втілення даного винаходу відноситься до сполуки формули (ГГ) 2 0) в Кк 1 ; ко
Кк ї це В о о в в! 8 М
КЕ н 1 5 8 до тс Хх
І і их ра ух Хм х (7 де:
Х' являє собою С-171-8" або М,
Х2 являє собою С-1 2-82 або М,
ХЗ являє собою С-1 3-В'З або М,
Х" являє собою С-1 7-8!" або М,за умови, що не більше ніж три з Х", Х7, ХЗ і Х'являють собою
М;
Х? являє собою С-1 5-8: або М,
Хе являє собою С-1 6-В'!Є або М,
Х" являє собою С-І "В'"" або М,
ХВ являє собою С-18-Щ8 або М, за умови, що не більше ніж три з Х», Х9, Х" і Хв являють собою М;
А' являє собою -(СНг)т-гетероарил, де гетероарил можливо заміщений одним або більше галогеном, ціано, Сі-7-алкілом, Сі-7-галоалкілом, Сз-7- циклоалкілом або С:-;7-алкокси;
Ве, ВА? ї Кб кожний незалежно вибраний з водню, Сі--алкілу, С:-галоалкілу і Сз-7- циклоалкілу;
ВЗ являє собою-(СНг)п-МА2ОВ2;
В» являє собою Сі-7-алкіл, гідрокси-С1-7-алкіл, -«(СНг)о-МН?2А2З, -(СНаг)о-С(О)-МА22А2, -(СНг)о-
МН-С(0)-МАеА, -(СН2г)о-Сз-7-циклоалкіл, -(СНег)о-гетероциклоалкіл, -(СН2г)о-гетероарил, -(СНг)о- арил, де циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил і арил можливо заміщені галогеном, ціано,
Сі--алкілом, Сі-7-галоалкілом або С:-7-алкокси;
В'ї КЗ кожний незалежно вибраний з водню, Сі-7-алкілу, Сі-7-галоалкілу, Сз-;-циклоалкілу і
С:--алкокси;
В", вВ2,В8, Вя, Ви», 6, В ії К'8 кожний незалежно вибраний з водню, галогену, ціано, С1-7- алкілу, Сі-7-галоалкілу, -МА2"Н?», гідрокси, С:-7-алюкокси, гало-Сі-5-алкокси, Сз--циклоалкілу, гетероциклоалкілу,арилу і гетероарилу;
Вгої Кг кожний незалежно вибраний з водню, Сі-7-алкілу, Сі-7-галоалкілу, Сз-7-циклоалкілу і -
С(-МН)-МН»;
В? її КЗ кожний незалежно вибраний з водню і С.-7-алкілу;
В ї КЕ кожний незалежно вибраний з водню, С.-7-алкілу, С:-7-галоалкілу, і Сз7-циклоалкілу;
І,12,19,14,15,16, 17118 кожний незалежно вибраний з одинарного зв'язку, -С(0)-, -5052-, - (СНо)рв-, -СН-СН- і-СЕС-; т, п, о і р кожний незалежно вибраний з 1, 2, З і 4; або її фармацевтично прийнятних солей.
Конкретне втілення даного винаходу відноситься до сполуки формули (І) або (І) де:
Х' являє собою СЕ" або М,
Х2 являє собою СЕ": або М,
ХЗ являє собою СЕЗ або М,
Х" являє собою СЕ" або М, за умови, що не більше ніж два з Х", Х7, ХЗ і Х' являють собою М;
Ко) Х? являє собою СЕ" або М,
Хе являє собою СЕ! або М,
Х" являє собою СЕ!" або М,
Хе являє собою СЕ" або М, за умови, що не більше ніж два з ХУ, Х9, Х" і Хв являють собою М;
А" являє собою -(СНг)т-гетероарил або -(СНг)т-гетероциклоалкіл; де гетероарил можливо заміщений одним або більше галогеном, ціано, С:і-7-алкілом, С:-7-галоалкілом, Сз-7-- циклоалкілом або С.і--алкокси; і де гетероциклоалкіл є частково ненасиченим;
В2, В? ї Кб кожний незалежно вибраний з водню, С.:-7-алкілу, Сі-»-галоалкілу, і Сз-7- циклоалкілу;
ВЗ являє собою -Сі--алкіл, -(СНг)и-МА2оВ?", -(СНг)н-С(О)МА?ОВ?! або -(СНг)нО-(СНг)а-
МАО;
В? являє собою водень, С.-7-алкіл, гідрокси-С:-7-алкіл, -(«СНг)о-МН22Агя, -(СНг)о-С(О)-МАВ2, -(СбНг)о-О-(СНг)а-МА?гоВг,. ««СНг)о-МН-С(МН)-МААгЗ, «(СНг)о-МН-С(О)-МАеАЗ, «(СНаг)о-МН-С(О)-
Овг6, -(СН2г)о-гетероциклоалкіл, -(СНг)о-гетероарил, -(СНг)о-арил, де циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил і арил можливо заміщені галогеном, ціано, Сі--алкілом, Сч1-7- галоалкілом, С:-7-алкокси або арилом;
В'ї КЗ кожний незалежно вибраний з водню, Сі-7-алкілу, Сі-7-галоалкілу, Сз-;-циклоалкілу і
С:--алкокси;
В", Виг, ВЗ, ВТ, дл» ї Кб кожний незалежно вибраний з водню, галогену, ціано, Сі-7-алкілу,
Сі-;-галоалкілу, -МА?А2», Сі1-7-алкіл-МА2"А2», гідрокси, С:-7-алкокси, гало-С:і--алкокси, -В(ОН)», бензилокси-пропінілу, Сз.7--циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу, де гетероарил можливо заміщений одним С:-7-галоалкілом або С.-7-алкокси;
В" являє собою водень, галоген, ціано, Сі--алкіл, Сі--галоалкіл, -МА2"А2», Сі--алкіл-
МАВ», гідрокси, С:-7-алкокси, гало-С1-7-алкокси,-В(ОН)»г, бензилокси-пропініл, Сз-7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, де гетероциклоалкіл можливо заміщений одним -МІН2Аг», де арил і гетероарил можливо заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи: галоген, ціано, Сі-7-алкіл, Сі--галоалкіл, Сі-7-гідроксіалкіл, гідрокси, Сі-7-алкокси, -
МА», -502-С1-7-алкіл, -502-МА2А2», гетероциклоалкіл і гетероциклоалкіл, заміщений С1-7- алкілом;
В'З являє собою водень, галоген, ціано, С.-7-алкіл, С:-7-галоалкіл, гідрокси, С.і-7-гідроксіалкіл,
Сі-;-алкокси, С:-7-галоалкокси, -МА2А2», Сі-7-алкіл-МН2А2», Сз-7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, де арил і гетероарил можливо заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи: галоген, ціано, Сі-7-алкілС.-7-галоалкіл, гідрокси, С:-7-алкокси, -МА2"А2», С1-7-алкіл-МА?А»», -бО-МН-(Снг)-МАА, -СО-МН-(СНг)-ОН, -СО-МН-(СНг)-гетероциклоалкіл, -СО-ОН, -0-С1-7- гідроксіалкіл, -0-(СНг)-СО-ОН, -502-Сі--алкіл, -502-МА"Н», гетероциклоалкіл, /--0О- гетероциклоалкіл і гетероциклоалкіл, заміщений С.-7-алкілом; дгої К??кожний незалежно вибраний з водню, Сі-7-алкілу, Сі-7-галоалкілу, Сз-;-циклоалкілу і -
С(-МН)-МН»;
В?ї КЗ кожний незалежно вибраний з водню і С:-7-алкілу;
В2тї К2 кожний незалежно вибраний з водню, Сі-7-алкілу, Сі-7-галоалкілу, С:-7-гідроксіалкілу, і Сз-7-циклоалкілу;
Вг6 являє собою водень, С.-7-алкіл або бензил; т, п, 0, р, 4 і г кожний незалежно вибраний з 1, 2, З і 4; або її фармацевтично прийнятних солей.
Конкретне втілення даного винаходу відноситься до сполуки формули (Іа) в те М-ВО ши о в В (0)
В М
М Х2
І ВЕ чн
Іх4 (6) 6 М
В в в 5 8 хх Ве ї у ре І 2 вс ва (а) де
Х!-Х8, і К2-В8 є такими, як визначено тут;
В? являє собою водень, галоген, ціано, Сі-7-алкіл, Сі-7-галоалкіл, Сі--алкокси, Сч1-7- галоалкокси і Сз.7-циклоалкіл;
В"? являє собою водень, Сі-7-алкіл, С:-7-галоалкіл, або Сз7-циклоалкілу;
В"? являє собою водень, галоген, ціано, С:--алкіл, Сі-7-галоалкіл, Сі--алкокси, Сі-7- галоалкокси і Сз.7-циклоалкілу; або її фармацевтично прийнятних солей.
Конкретне втілення даного винаходу відноситься до сполуки формули (ІБ)
мн, -ОИУХ
МН ше 9 0) 54 (0) ч М нт М М 2
Н Кк мн
НМ о 18
В
1 в 4
Хх 15 17 ще В В. (ІБ) де ХХ", 82, ІВ», В", В'8 ії РУ є такими, як визначено тут, а Х являє собою -СНег- або -СО-; або її фармацевтично прийнятних солей.
Конкретне втілення даного винаходу відноситься до сполуки формули (Іс)
Мн, -0И8ШУ
МН ше 9 (0) Кк (Ф)
У М
НІМ М М 2
Н КВ мн
НУ о 18 5 ВЕ 1 в 4
Хх 15 17 ще ВЕ Е 5 (Іс) де ХХ, Вг, В», В", ВВ ї Е? є такими, як визначено тут, а У являє собою -СНео- або -СО-; або її фармацевтично прийнятних солей.
В окремому втіленні даного винаходу Х' являє собою М або СК"; зокрема М, СН або С- галоген; більш конкретно М, СН або СЕ; найбільш переважно СН.
В окремому втіленні даного винаходу Х? являє собою М або СВ"; зокрема М, СН, С-гало, С-
СнНо-МН», С-арил або С-гетероарил; зокрема М, СН, СЕ, СВг, С-СНо-МН»е?, С-феніл або С- піридиніл; більш конкретно СН або СЕ; найбільш переважно СН.
В окремому втіленні даного винаходу Х" являє собою М або СЕК'З; зокрема М, СН, С- галогенабо С-арил; більш конкретно М, СН, СВг, С-феніл; найбільш переважно СН.
В окремому втіленні даного винаходу Х" являє собою М або СВ", зокрема М або СН, найбільш переважно СН.
В окремому втіленні даного винаходу Х? являє собою М або СВ"; зокрема М, СН, С-гало, С-
Сі--алкіл, С-Сі-галоалкіл, С-гетероциклоалкіл, С-арил, С-гетероарил, С-гетероарил, заміщений одним Сі-7-галоалкілом, або С-гетероарил, заміщений одним Сі-7-алкокси; більш конкретно М, СН, СЕ, ССІ, ССНз, СЕз, С-морфолініл, С-феніл, С-піридиніл, С-піридиніл, заміщений СЕз, або С-піридиніл, заміщений метокси; ще більш конкретно СН, ССІ, ССНз або
СС»; найбільш переважно СН або СС.
В окремому втіленні даного винаходу Х9 являє собою М або СЕ"; зокрема СН, С-гало, С-С- 7-алкіл, С-Сі-;-галоалкіл, С-арил або С-гетероциклоалкіл; більш конкретно М, СН, СЕ, ССІ, ССН»,
СС», С-феніл або С-морфолініл; найбільш переважно СН.
В окремому втіленні даного винаходу Хе являє собою М.
В окремому втіленні даного винаходу Х" являє собою М або СЕ".
В окремому втіленні даного винаходу Х" являє собою М, СН, С-гало, С-ціано, С-С:-7-алкіл, С-
Сі-7-галоалкіл, С-МН»г, С-С1-7-алкокси, С-В(ОН)2, С-СЕС-СН2г-О-СНег-арил, С-арил, С-гетероарил, або С-гетероциклоалкіл; де арил можливо заміщений одним замісником, вибраним з галогену, ціано, 50О2-С1-7-алкілу і 5О2-МНг; де гетероарил можливо заміщений одним або двома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С:-7-алкілу, МН», гідрокси, Сч:-7-алкокси,5О2-Сч1-7- алкілу, гетероциклоалкілу і Сі-7-алкіл-гетероциклоалкілу; і де гетероциклоалкіл можливо заміщений одним МН».
В окремому втіленні даного винаходу Х" являє собою М, СН, СЕ, СІ, СВг, С-ціано, С-метил,
С-етил, С-ізопропіл, С-трет-бутил, ССЕз, СМН», С-метокси, С-В(ОН)2, С-СЕС-СН2г-О-СНо-феніл,
С-феніл, С-гетероарил, або С-гетероциклоалкіл; де феніл можливо заміщений одним замісником, вибраним з галогену, ціано, 5О2-С:-7-алкіл і 5О2-МНе; де гетероарил вибраний з групи: імідазоліл, піразоліл, піроліл, ізоксазоліл, піридиніл, піразиніл, піридазиніл і піримідиніл і де гетероарил можливо заміщений одним або двома
Ко) замісниками, вибраними з галогену, ціано, С--7-алкілу, МН», гідрокси, С.і-7-алкокси, 5О2-Сч1-7- алкілу, гетероциклоалкілу і С:і-7-алкіл-гетероциклоалкілу; і де гетероциклоалкіл являє собою піролідиніл можливо заміщений одним МН», морфолініл 2- окса-5-аза-біцикло|2.2.1|гептил, і 3,6-дигідро-2Н-піраніл.
В окремому втіленні даного винаходу Х" являє собою СН, С-гало, С-С.:-7-галоалкіл або С-С- 7-алкокси.
В окремому втіленні даного винаходу Х" являє собою СН, ССІ, ССЕз або С-метокси.
В окремому втіленні даного винаходу ХУ являє собою М або СІ 8.
В окремому втіленні даного винаходу ХУ являє собою М, СН, С-гало, С-С.:-7-галоалкіл, С-ди-
Сі--алкіламіно, С-арил, С-гетероарил, або С-гетероциклоалкіл; де арил можливо заміщений одним замісником, вибраним з Сі-7-алкіл-МНе, -СО-МН-( СНег)2-М(СНз)»2, -«СО-МН-( СНег)2-ОН, -СО-
МН-(СН2г)2-гетероциклоалкілу, -2О-ОН, -0О-С.-7-гідроксіалкілу, -0-СН»-СО-ОН, -502-С1-7-алкілу, -
ЗО2-МНег, -505-МН(СН»СН2ОН), гетероциклоалкілу, і -О-гетероциклоалкілу; і де гетероарил можливо заміщений одним замісником, вибраним з галогену, С:-7-алкілу, МН?» і гідрокси.
В окремому втіленні даного винаходу ХЗ являє собою М, СН, СЕ, ССІ, СВг, ССЕз, СМ(СНЗ)»,
С-феніл, С-піридиніл, або С-морфолініл; де феніл можливо заміщений одним замісником, вибраним з -СН2-МН»е, -«СН2-СНе-МН», -СО-МН-( СНг)-М(СНз)», -СО-МН-(СНг)2-ОН, -СО-МН-(СНг)2- морфолінілу, -СО-ОН, -0-(2,3-дигідрокси-пропокси), -0-СН»-СО-ОН, -502-СНз, -502-МН», -505-
МН(СНСНООН), піперидинілу, піперазинілу і -О-піперидинілу; і де піридиніл можливо заміщений одним замісником, вибраним з фтору, метилу, МН?» і гідрокси.
В окремому втіленні даного винаходу Х? являє собою СН, С-гало, С-С:-7-галоалкіл, С-арил або С-гетероарил; де арил можливо заміщений одним замісником, вибраним з -СО-ОН, -0О-СНе-
СО-ОН, -502-С1-;7-алкілу, -502-МН» і -502-МН(ІСНаСН2ОН); і де гетероарил можливо заміщений одним замісником, вибраним з МН5 і гідрокси.
В окремому втіленні даного винаходу ХУ являє собою СН, ССІ, ССЕз, С-феніл або С- піридиніл; де феніл можливо заміщений одним замісником, вибраним з -СО-ОН, -0О-СНо-СО-ОН, -502-СНз і -502-МН»е; і де піридиніл можливо заміщений одним замісником, вибраним з МН» і гідрокси.
В окремому втіленні даного винаходу К' являє собою -(СНг)т-гетероарил або -(СНг)т- гетероциклоалкіл, де гетероарил є моноциклічним або біциклічним, зокрема біциклічним, і можливо заміщений одним або більше галогеном, ціано, С.і-7-алкілом, С:-7-галоалкілом, Сз-7- циклоалкілом або С.-7-алкокси; і де гетероциклоалкіл є частково ненасиченим.
В окремому втіленні даного винаходу К!' являє собою -(СНг)т-індоліл, -(СНг)т-хіноліл, або - (СНг)т-дигідроіндоліл, деіндоліл, хіноліл і дигідроїндоліл можливо заміщені одним або більше галогеном або С.-7-алкілом.
В окремому втіленні даного винаходу В' являє собою індолілметил, можливо заміщений одним або двома замісниками, вибраними з фтору, хлору і метилу або К' являє собою 2,3- дигідро-індолметил або К' являє собою хінолілметил.
В окремому втіленні даного винаходу К!' являє собою 1Н-індол-З-ілметил, 1-метил-1Н-індол-
З-ілметил, 2-метил-1Н-індол-З-ілметил,5-фтор-1 Н-індол-З-ілметил, 5-хлор-1Н-індол-З-ілметил, б-хлор-1Н-індол-З-ілметил, б-хлор-1-метил-1Н-індол-З-ілметил, хінолін-2-ілметил або 2,3- дигідро-1Н-індол-З-ілметил.
В окремому втіленні даного винаходу К' являє собою 1Н-індол-3-ілметил або 2-метил-1 Н- індол-3-ілметил.
В окремому втіленні даного винаходу КЕ? являє собою водень або С.-7-алкіл, більш конкретно водень, метил або етил; найбільш переважно метил або етил.
В окремому втіленні даного винаходу КЗ являє собою бутил, аміно-пропіл, аміно-бутил, метиламіно-бутил, пропіонамід або аміно-етоксиметил.
В окремому втіленні даного винаходу КЗ являє собою бутил,З-аміно-пропіл, 4-аміно-бутил, 4-метиламіно-бутил, пропіонамід або 2-аміно-етоксиметил.
В окремому втіленні даного винаходу КЗ являє собою З-аміно-пропіл або 4-аміно-бутил; найбільш переважно 4-аміно-бутил.
В окремому втіленні даного винаходу К" являє собою водень.
В окремому втіленні даного винаходу Ко являє собою водень, Сі-7-алкіл, гідрокси-С:-7-алкіл, - (СНг)ю-МАА, 0 -(СНг)ю-С(О)-МАА, «(С Нг)о-О-(СНг)а-МАгОВ?, 0 «(СНг)о-МН-С(МН)-МАеАЗ, - (СНг)о-МН-С(О)-МА2еАг,. -(СНг)о-МН-С(0)-ОН826,. -(СНг)о-гетероциклоалкіл, -(СНг)о-гетероарил, - (СНг)о-арил, де гетероциклоалкіл, гетероарил і арил можливо заміщені галогеном, ціано, С1-7- алкілом, С:-7-галоалкілом, С:-7-алкокси або арилом.
В окремому втіленні даного винаходу КЕ? являє собою водень, метил, ізопропіл, ізобутил, гідрокси-метил, гідрокси-етил, гідрокси-пропіл, аміно-пропіл, аміно-бутил, метиламіно-бутил, ацетамід, пропіонамід, М-метил-пропіонамід, аміно-етоксиметил, уреїл-метил, гуанідил-метил, бензилкарбокси-аміно-пропіл, піперидиніл, піридиніл-метил, метилімідазоліл-метил, біфеніл- метил або нафталеніл-метил.
В окремому втіленні даного винаходу КЗ являє собою -(СНг)о-МА22НгзЗабо / -(СНг)о-С(О)- мАг,
В окремому втіленні даного винаходу ЕК» являє собоюЗ-аміно-пропіл або пропіонамід.
В окремому втіленні даного винаходу КК? являє собою водень або метил, найбільш переважно водень.
В окремому втіленні даного винаходу КО? являє собою водень або метил, найбільш переважно водень.
В окремому втіленні даного винаходу К' являє собою водень або метил, найбільш переважно водень.
В окремому втіленні даного винаходу КЗ являє собою водень або Сі-7-алкіл; більш конкретно водень або метил; найбільш переважно водень.
В окремому втіленні даного винаходу ЕК? являє собою водень або Сі-7-алкіл; більш конкретно водень або метил; найбільш переважно водень.
В окремому втіленні даного винаходу К'? являє собою водень або Сі-7-алкіл; більш конкретно водень або метил; найбільш переважно водень.
В окремому втіленні даного винаходу В'' являє собою водень або галоген; більш конкретно
БО водень або фтор; найбільш переважно водень.
В окремому втіленні даного винаходу В"? являє собою водень, галоген, С:-7-алкіл-МА?А2», арил або гетероарил; більш конкретно водень, фтор, бром, амінометил, феніл або піридиніл; найбільш переважно водень.
В окремому втіленні даного винаходу КЗ являє собою водень, галоген або арил; більш конкретно водень, бром або феніл; найбільш переважно водень.
В окремому втіленні даного винаходу К'" являє собою водень.
В окремому втіленні даного винаходу К'» являє собою водень, галоген, С.1-7-алкіл, гало-С1-7- алкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де гетероарил можливо заміщений одним Сі1-7- галоалкілом або С.-7-алкокси.
В окремому втіленні даного винаходу К'» являє собою водень, фтор, хлор, метил, СЕз, морфолініл, феніл або піридиніл, депіридиніл можливо заміщений СЕз або метокси.
В окремому втіленні даного винаходу В"? являє собою водень,
В окремому втіленні даного винаходу КЗ являє собою водень, галоген, Сі-7-алкіл, гало-С1-7- алкіл, гетероциклоалкіл або арил.
В окремому втіленні даного винаходу Б'Є являє собою водень, фтор, хлор, бром, метил,
СЕ:з, морфолініл або феніл.
В окремому втіленні даного винаходу В'5 являє собою водень,
В окремому втіленні даного винаходу К'!" являє собою водень, галоген, ціано, Сі-7-алкіл, Сч- 7-галоалкіл, -МА2Нг», С1-7-алкіл-МА2А»», гідрокси, Сі-7-алкокси, -В(ОН)»г, бензилокси-пропініл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де гетероциклоалкіл можливо заміщений одним аміно, де арил можливо заміщений одним галогеном, ціано, -502-С:1-7-алкілом, або -502-МН2 А, і де гетероарил можливо заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи: галоген, ціано, Сі--алкіл, С--7-гідроксіалкіл, гідрокси, Сі--алкокси, -МА2Нг», /-502-С.:-7-алкіл, гетероциклоалкіл і гетероциклоалкіл, заміщений С.-7-алкіл.
В окремому втіленні даного винаходу Б'" являє собою водень, фтор, хлор, бром, ціано, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, СЕз, аміно, метокси, В(ОН)», бензилокси-пропініл, піролідиніл, аміно-піролідиніл, морфолініл, 2-окса-5-аза-біцикло|2.2.1|гепт-5-іл,дигідропіраніл, феніл, хлор-феніл, ціано-феніл, метилсульфоніл-феніл, аміносульфоніл-феніл, імідазоліл, метил-імідазоліл, метил-піразоліл, диметил-піразоліл, піроліл, диметил-ізоксазоліл, піридиніл, фтор-піридиніл, дифтор-піридиніл, хлор-піридиніл, ціано-піридиніл, метил-піридиніл, аміно- піридиніл, диметиламіно-піридиніл, гідрокси-піридиніл, метокси-піридиніл, метилсульфоніл- піридиніл, морфолініл-піридиніл, метилпіперазиніл-піридиніл, піразиніл, піридазиніл, або піримідиніл.
В окремому втіленні даного винаходу К!" являє собою водень, галоген, Сі-7-галоалкіл, або
С:-;-алкокси.
В окремому втіленні даного винаходу В'" являє собою водень, хлор, СЕз, або метокси.
В окремому втіленні даного винаходу КЗ являє собою водень, галоген, С:--галоалкіл, -
МАВ», гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де арил можливо заміщений одним замісником, вибраним з групи: С:-7-алкіл-МА2Аг», -50О-
МН-А(СНг)-МА А, 0 -СО-МН-А(СНг)-ОН, /-СО-МН-(СНег)-гетероциклоалкіл, -СО-ОН, /--0-С1-- гідроксіалкіл, -0О-(СНг)-СО-ОН, -502-С1-;7-алкіл, -502-МАНА», гетероциклоалкіл, і -0- гетероциклоалкіл, і де гетероарил можливо заміщений одним замісником, вибраним з галогену, Сі-7-алкілу, аміно і гідрокси.
В окремому втіленні даного винаходу К'З являє собою водень, фтор, хлор, бром, СЕз, диметиламіно, морфолініл, феніл або піридиніл, де феніл можливо заміщений одним замісником, вибраним з групи: аміно-метил, аміно-етил, -«СО-МН-(СНг)2-М(СНз)г, -СО-МН-(СНг)2г-
ОН, -СО-МН-(СНг)2-морфолініл, -СО-ОН, 2,3-дигідрокси-пропокси, -0-СН2г-СО-ОН, -5О2-метипл, - 40. 5О-АМН»е, -502-МН(гідроксіетил), піперидинілу, піперазинілу і піперидинілокси,
Ї де гетероарил можливо заміщений одним замісником, вибраним з фтору, метилу, аміно і гідрокси.
В окремому втіленні даного винаходу К'З являє собою водень, хлор, СЕз, феніл або піридиніл, де феніл можливо заміщений одним замісником, вибраним з групи: -СО-ОН, -0О-СНе- СбО-ОН, -505-метил, -502-МН», ії -502-МН(гідроксіетил), і де гетероарил можливо заміщений одним замісником, вибраним з аміно і гідрокси.
В окремому втіленні даного винаходу К"? являє собою водень або галоген, більш конкретно водень або хлор; найбільш переважно водень.
В окремому втіленні даного винаходу Б2? являє собою водень або метил, зокрема водень.
В окремому втіленні даного винаходу В-' являє собою водень.
В окремому втіленні даного винаходу КК? являє собою водень, Сі-7-алкіл і -С(-МН)-МНе; більш конкретно водень, метил або -С(-МН)-МН»:; найбільш переважно водень.
В окремому втіленні даного винаходу ВЗ являє собою водень.
В окремому втіленні даного винаходу В?" являє собою водень.
В окремому втіленні даного винаходу Кг»? являє собою водень.
В окремому втіленні даного винаходу К2е являє собою водень, метил або бензил.
В окремому втіленні даного винаходу т являє собою 1.
В окремому втіленні даного винаходу п являє собою 1, З або 4, зокрема 4.
В окремому втіленні даного винаходу о являє собою 0, 1, З або 4, зокрема 3. 60 В окремому втіленні даного винаходу р являє собою 1, 2, З або 4.
В окремому втіленні даного винаходу д являє собою 2.
В окремому втіленні даного винаходу К являє собою 1 або 2, зокрема 2.
Конкретне втілення даного винаходу відноситься до сполуки формули (І), (І, (Іа), (ІБ) або (Іс), де:
Х' являє собою СВ";
Х2 являє собою СВ;
ХЗ являє собою СЕЗ;
Х" являє собою М;
Хо являє собою СІВ»;
Хе являє собою СЕ!'є або Хе являє собою М;
В' являє собою -(СНг)п-індоліл, де індоліл можливо заміщений одним або більше галогеном або Сі-7-алкілом;
Вг являє собою водень або Сз-7-алкіл;
ВЗ являє собоюЗ-аміно-пропіл або 4-аміно-бутил;
В" являє собою водень;
В: являє собою -(СНг)о-МА22А2 або піперидиніл;
В? являє собою водень;
В" являє собою водень;
ВЗ являє собою водень або Сз-7-алкіл;
В? являє собою водень або Сз-7-алкіл;
Во являє собою водень або Сч.-7-алкіл;
ВА" являє собою водень або галоген;
В": являє собою водень або галоген;
ВЗ являє собою водень;
В": являє собою водень;
В"? являє собою водень, галоген, Сі-7-алкіл або гало-С:-7-алкіл;
В'Є являє собою водень, галоген, Сі-7-алкіл або гало-С:-7-алкіл;
В'" являє собою водень, галоген, С.-7-алкіл, гало-С:-7-алкіл, Сі-7-алкокси або арил;
В'В8 являє собою водень, галоген або гало-С:-7-алкіл;
Ко) В"? являє собою водень або галоген;
В29 являє собою водень;
В- являє собою водень;
Дг2 являє собою водень, Сі-7-алкіл і -«С(-МН)-МН»г;
В23 являє собою водень; т являє собою 1; п являє собою З або 4 і о являє собою 1, З або 4; або її фармацевтично прийнятних солей.
Конкретне втілення даного винаходу відноситься до сполуки формули (Іа), де
Х' являє собою СН або С-галоген;
Х2 являє собою СН або С-галоген;
ХЗ являє собою СН;
Х" являє собою СН або М;
Хо являє собою СН, С-гало, С-С1-;7-алкіл або С-С.-7-галоалкіл;
Хе являє собою М, СН, С-гало, С-С:-7-алкіл або С-С:-7-галоалкіл;
Х" являє собою СН, С-гало, С-С1-7-алкіл, С-С1-7-галоалкіл, С-С:-7-алкокси або С-арил;
ХУ являє собою СН, С-галоген або С-С..7-галоалкіл;
В' являє собою індолілметил, можливо заміщений одним або двома замісниками, вибраними з хлору і метилу;
БО В2 являє собою водень або Сз-7-алкіл;
ВЗ являє собою 3-аміно-пропіл або 4-аміно-бутил;
В" являє собою водень;
В? являє собою 3-аміно-пропіл, 4-метиламіно-бутил, гуанідиніл-метил або піперидиніл;
В? являє собою водень;
В" являє собою водень;
АВ? являє собою водень або С.-7-алкіл;
АВ? являє собою водень або С.-7-алкіл;
Во являє собою водень або Сч.-7-алкіл;
В"? являє собою водень або галоген; бо або її фармацевтично прийнятних солей.
Конкретні сполуки формули (І), (І, (Іа), (ІБ) або (Іс) даного винаходу є такими, які вибрані з групи, що складається з наступних: (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-2- тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон; (125,155,185)-15,18-біс-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-3З-ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19- тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-18-піперидин-4-іл-2-тіа- 10,13,16,19-тетрааза-трицикло(|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон;
М-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2- тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,87|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11- ілметил|-гуанідин; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-5-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6-метокси-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-3-ілметил)-4,13-диметил- 2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-3З-ілметил)-5,13-диметил- 2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-3-ілметил)-6,13-диметил- 2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-4- трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-5- трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-6- трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(б-хлор-1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(6б-хлор-1-метил-1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-13-метил-12-(1-метил-1Н-індол-
З-ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,68"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-12-(6-хлор-1Н-індол-З-ілметил)- 13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-12-(6-хлор-1-метил-1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон; (95,125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-12-(1Н-індол-3З-ілметил)- 9,13-диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- 60 гексаєн-11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6,7-дихлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-7-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4,7-дихлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-7-трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-6-трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-
1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-7-фтор-12-(1Н-індол-З-ілметил)- 13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4,6-дихлор-23-фтор-12-(1Н-індол-3-
ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4,7-дифтор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-фтор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-
11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-4-трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-13-метил-12-(2-метил-1 Н-індол-3-
ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(З-аміно-пропіл)-22-фтор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-
11,14,17-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-25- трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,23-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-
16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-22,25-дифтор-17-(1Н-індол-З3-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-
60 гексаєн-12,15,18-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6,13- диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4,6-дихлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-13-етил-12-(1Н-індол-З3- ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-13-етил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6- метокси-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-13-етил-12-(1Н-індол-З3- ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-13-етил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-4- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-фтор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-18-(4- метиламіно-бутил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6- метокси-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-3З-ілметил)-б-метокси- 4,13-диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(З-аміно-пропіл)-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16,25- диметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон; (115,145,5175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-23-хлор-22-фтор-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-22- трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,1455175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-22-фтор-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-4,13- диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(З-аміно-пропіл)-23-фтор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-13-метил-12-(2-метил-1Н-індол-
З-ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,68"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4,13-диметил-12-(2-метил-1Н-індол-З3- ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4,6-дихлор-13-метил-12-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон; (95,125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)- 9,13-диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- 60 гексаєн-11,14,17-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(З-аміно-пропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-23-метокси-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-2- тіа-5,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17- тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-23-фтор-12-(1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(З-аміно-пропіл)-23-фтор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-4,13- диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-
11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-етил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-
16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-25-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-6- феніл-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-б-трет-бутил-12-(1Н-індол-З-ілметил)- 13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-
11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-метокси-13-метил-12-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6-ізопропіл-13-
метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(115,1455175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-22-фтор-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-
трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-16-метил-17-(2-метил- 1Н-індол-З3-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.023,8|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-етил-17-(1Н-індол-3-
ілметил)-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,25-дихлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-
60 гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21, 23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-23-бромо-16-етил-17-(1 Н-індол-3- ілметил)-25-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/!19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-11-(3-метил-ЗН- імідазол-4-ілметил)-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-11-піридин-3- ілметил-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-23- феніл-25-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23-бромо-17-(1 Н-індол-З3-ілметил)-16- метил-25-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-23-бромо-25-хлор-17-(1 Н-індол-3- ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-22-бромо-25-хлор-17-(1 Н-індол-3- ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-
Ко) 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 23,25-біс-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-морфолін-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-2-тіа- 4,10,13,16,19-пентааза-трицикло(|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18- тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-11,16-диметил-2-тіа- 4,10,13,16,19-пентааза-трицикло(|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18- тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-11-ізопропіл-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-11-гідроксиметил-17-(1 Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-трифторметил-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-трифторметил-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-піридин-З3-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15, 18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-піридин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 60 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-11-ізобутил-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-23-(2- метокси-піридин-4-іл)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-7,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-(2-метил-піридин-4-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-11-((5)-1-гідрокси-етил)-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-11,11,16б-триметил-2-тіа- 4,10,13,16,19-пентааза-трицикло(|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18- тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-11- нафтален-2-ілметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-23-(6-аміно-піридин-3-іл)-25-хлор-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-трифторметил-2-тіа-7,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-трифторметил-2-тіа-7,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-5,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-11- нафтален-1-ілметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-(2-(4-метил-піперазин-1-іл)-піридин-4-іл|-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (75,105,135)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-20-хлор-13-(1 Н-індол-З-ілуметил/|-12- метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідропіридої2,3-
Б1(1,5,8,11,14|бензотіатетраазациклогептадецин-18-іл)/боронова кислота; (125,155,185)-15-(3-аміно-пропіл)-18-біфеніл-4-ілметил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-19-метил-2- тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17- тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(2-аміно-етоксиметил)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,1455175)-11,14-біс-(2-аміно-етоксиметил)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(2-аміно-етоксиметил)-11-(3-аміно-пропіл)- -25-хлор-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- 60 трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8"|Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-трифторметил-2-тіа-5,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-трифторметил-2-тіа-5,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (118,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-24- феніл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло(|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-24- феніл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло(|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон; (118,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-24-феніл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; 2-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8"|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-ацетамід; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-6- феніл-4-трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-феніл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-піролідин-1-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-
Зо 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,1455175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(5-фтор-1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-17-хінолін-2-ілметил- 22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (125,155,185)-15,18-біс-(3З-аміно-пропіл)-4,6-дихлор-12-(1Н-індол-3З-ілметил)-13-метил-2-тіа- 10,13,16,19-тетрааза-трицикло(|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-23-(2-метокси-піридин- 4-іл)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23 гексаєн-11-іл|-пропіонамід; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(5-хлор-1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(2,3-дигідро-1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-23-морфолін- 4-іл-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-
БО 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)- 17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
І3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8"|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіарбамінової кислотибензиловийефір; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-6-феніл-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-6-(2-хлор-феніл)-12-(1Н-індол-
З-ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-6-піридин-З-іл-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-6-піридин-4-іл-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-23-(2-метил- піридин-4-іл)-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-піразин-2-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8"|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-морфолін-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-піридазин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; 11-(З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-23-феніл-2-тіа-4,10,13,16,19- пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-піридин-2-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15-18-тріон;
Зо (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-бромо-4-хлор-12-(1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон; (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-1,4-дихлор-9- метил-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензої|б|Іпіридо|4,3- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон; (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-3-хлор-9-метил- 5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо||піридо|(4,3-р|П1,5,8,11,14)гіатетраазациклогептадецин- 7,10,13(14Н)-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-6-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-23- феніл-25-трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-20-хлор-12- метил-18-(трифторметил)-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідробензої|р|Іпіридої3,4- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-20-хлор-12- метил-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:324- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-1-хлор-9-метил- 5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо||піридоЇ3,4-р|П1,5,8,11,14|)гіатетраазациклогептадецин- 7,10,13(14Н)-тріон; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-18-хлор-12- метил-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:2453'- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; 3-К115,145,175)-14-(3-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід;
3-К115,145,175)-11-(3-аміно-пропіл)-17-(1 Н-індол-3-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-23- феніл-25-трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-14-іл|-пропіонамід; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-(2-морфолін-4-іл-піридин-4-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-23-піридин-2-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.023,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл| - пропіонамід; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(2-хлор-піридин-4-іл)-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(6-гідрокси-піридин-З-іл)- 17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(б-диметиламіно-піридин-3- іл)-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-18-(2- метилпіридин-4-іл)-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:473'- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-5-бромо-4-хлор-12-(1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-23-(3,5-диметил-ізоксазол-4-іл)-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-1 7-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-23-(2-метил-піридин-4-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(2-метокси-піридин-4-іл)-16- метил-17-(2-метил-1Н-індол-З-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-23-(4- метансульфоніл-феніл)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-23-(5- метансульфоніл-піридин-3-іл)-16б-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23-(3З-аміно-піролідин-1-іл)-25-хлор-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4- іл)-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-5-феніл-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(2-фтор-піридин-4-іл)-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-18-(6- метилпіридин-3-іл)-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:473'-
РІ1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-3-хлор-9-метил- 5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|р|Іпіридої|3,2-рІ(11,5,8,11,14)гіатетраазациклогептадецин- 7,10,13(14Н)-тріон;
І115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- 60 гексаєн-11-ілметил|-сечовина;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-1 7-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-23-піридин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(2-хлор-піридин-4-іл)-16- метил-17-(2-метил-1Н-індол-З-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(2-фтор-піридин-4-іл)-16- метил-17-(2-метил-1Н-індол-З-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4, 6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-23-феніл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-23-карбонітрил; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(3,5-диметил-ізоксазол-4- іл)-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-(2-окса-5-аза-біцикло|2.2.1|гепт-5-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23-(3-бензилокси-проп-1-ініл)-25-хлор- 17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-9-метил- 1-феніл-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридо|4,3- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-піридин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-
Зо 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-піридин-З3-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (85,115,145)-8-(1 Н-індол-З-іл)уметил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-9-метил-2- морфоліно-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридої3,2- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон; (85,115,145)-8-(1 Н-індол-З-іл)уметил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-9-метил-4- морфоліно-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридої3,4- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон; (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-9-метил- 1-(піридин-З-іл)-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридоїЇ4,3- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон; (855,115,145)-8-Ц1Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-9-метил- 1-(піридин-4-іл)-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридої|4,3- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон; (85,115,145)-8-(1 Н-індол-3-іл)уметил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-1-(2- метоксипіридин-4-іл)-9-метил-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридоїЇ4, 3- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-18-бромо-12- метил-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:27,3'- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-9-метил- 1-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|р|піридої|4,3- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(5-метансульфоніл- піридин-3-іл)-16-метил-17-(2-метил-1 Н-індол-З-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-1 7-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-22-піридин-3-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза- бо 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-9-метил- 1-морфоліно-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|р|піридої|4,3- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-1 7-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-22-піридин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (75,105,135)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-20-хлор-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідро-12- метил-13-(2-метил-1 Н-індол-3-іл)уметил|-18-(2-(4-метил-1-піперазиніл)-4-піридиніл|піридо|2,3-
БІ1(1,5,8,11,14|бензотіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-18- морфоліно-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:43'- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-18-(2- метоксипіридин-4-іл)-12-метил-б,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:473- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-23-бромо-4-хлор-12-(1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-23-феніл-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-23-піридин-3-іл-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(2,6-дифтор-піридин-4-іл)- 17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),3(8),4,6,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8"|Іпентакоза-
Ко) 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-М-метил-пропіонамід; 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-23-іл|-бензонітрил; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-(2-метил-піридин-4-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-піримідин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-23-іл|"-бензолсульфонамід; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-18-(2- метилпіридин-4-іл)-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:27,9'- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-23-(4-амінометил-феніл)-18-(3-аміно-пропіл)-4-хлор-12- (ІН-індол-3-ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-18-(2- метоксипіридин-4-іл)-12-метил-б,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:2,3- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-18- морфоліно-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-0:27,3'- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-24-бромо-4-хлор-12-(1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-24-феніл-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- 60 гексаєн-11,14,17-тріон;
3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-22-піридин-З-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.023,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-22-(2-фтор-піридин-4-іл)-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-23-(2-аміно-піридин-4-іл)-25-хлор-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|"-бензолсульфонамід; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-22-(4- метансульфоніл-феніл)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8пентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-3-фтор-12- метил-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідробензої|б|Іпіридої3,2- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-імідазол-1-іл-17-(1Н-індол-
З-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8"|Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-22-(6-аміно-піридин-3-іл)-25-хлор-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-23-іл|-піридин-2-карбонітрил; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-22-(6-гідрокси-піридин-З-іл)- 17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-
Зо 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-22-(2-фтор-піридин-4-іл)-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11-іл|-пропіонамід; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-(1Н-пірол-3-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-1 7-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-23-карбонітрил; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(4-метансульфоніл-феніл)- 16-метил-17-(2-метил-1Н-індол-З-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-23-іл|-бензолсульфонамід; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-3-бромо-12- метил-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідробензої|б|Іпіридої3,2-
РІ1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-17- (диметиламіно)-12-метил-б6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-Б:3,4- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-17- (піридин-3-іл)-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-0:324- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-бензойна кислота; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-22-(4-(2,3-дигідрокси- пропокси)-феніл|-17-(1 Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- 60 трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
14-Щ115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-фенокси)-оцтова кислота; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-(4-(піперидин-4-ілокси)-феніл)|-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6, 21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-22-(4-амінометил-феніл)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-22-І3-(2-аміно-етил)-феніл|-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-(4-піперазин-1-іл-феніл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,2-гексаєн-12,15,18-тріон; 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-М-(2-гідрокси-етил)-бензолсульфонамійд; 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-М-(2-гідрокси-етил)-бензамід; 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн--22-іл|-Х-(2-диметиламіно-етил)-бензамід; 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-М-(2-морфолін-4-іл-етил)-бензамід; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-(4-піперидин-4-іл-феніл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,5175)-11-(3-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-14-(4- метиламіно-бутил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-11-(3-гідрокси-пропіл)-17-(1 Н-індол-3- ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,1455175)-11-(3-аміно-пропіл)-14-бутил-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Більш конкретні сполуки формули (І), (13, (Іа), (ІБ) або (Іс) даного винаходу є такими, які вибрані з групи, що складається з наступних: (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6-метокси-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-3-ілметил)-4,13-диметил- 2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4,6-дихлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-13-етил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6- метокси-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 60 11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3-аміно-пропіл)-13-етил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-4- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4,6-дихлор-13-метил-12-(2-метил-1 Н-
індол-З-ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-
гексаєн-11,14,17-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-25-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-
1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н-
індол-З-ілметил)-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-16-метил-17-(2-метил- 1Н-індол-З3-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.023,8|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,25-дихлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-
гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-16-етил-17-(1Н-індол-3-
ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-трифторметил-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-трифторметил-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон;
3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-
1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-піридин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-
метил-22-піридин-З3-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-22-піридин-3-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-22-піридин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-22-піридин-З-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.023,8"|пентакоза-
(510) 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід;
4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|"-бензолсульфонамід; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-22-(4- метансульфоніл-феніл)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8пентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-22-(6-аміно-піридин-3-іл)-25-хлор-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-22-(6-гідрокси-піридин-З-іл)- 17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-бензойна кислота; 14-Щ115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-фенокси)-оцтова кислота; 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-М-(2-гідрокси-етил)-бензолсульфонамійд; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Найбільш переважні сполуки формули (І), (І, (Іа), (ІБ) або (Іс) даного винаходу є такими, які вибрані з групи, що складається з наступних: (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-3З-ілметил)-б-метокси- 4,13-диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-
Ко) 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-1 7-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-1 7-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-16-метил-17-(2-метил- 1Н-індол-З3-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.023,8|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,25-дихлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Додаткові конкретні сполуки формули (І), (І, (Іа), (ІБ) або (Іс) даного винаходу є такими, які вибрані з групи, що складається з наступних: (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6-метокси-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-3-ілметил)-4,13-диметил- 2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- 60 тріон;
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4,6-дихлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-13-етил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6- метокси-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-13-етил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-4- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4,6-дихлор-13-метил-12-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-25-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-1 7-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-1 7-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-16-метил-17-(2-метил- 1Н-індол-З3-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.023,8|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,25-дихлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; та їх фармацевтично прийнятні солі.
БО Спосіб одержання
Сполуки формули (І), (І, (Іа), (ІБ) або (Іс) та їх фармацевтично прийнятні солі, як визначено вище, можуть бути одержані відповідно до стандартних методик, відомих з рівня техніки. 1. Загальний синтез лінкера
Лінкерна проміжна сполука формули (І) може бути одержана відповідно до звичайних способів, відомих з рівня техніки, зокрема відповідно до способів, як описано в прикладах (наприклад, РО-Етос).
Зо
0) 7 8 В н ху, І: ВЕ. М
М
РО
1 5 8 хо те 0 тх
Її
А 7 ою Ххувих (ПІ) 2. Загальний синтез трипептиду
Трипептид формули (ІМ) може бути одержаний відповідно до звичайних способів, відомих з рівня техніки. з 2 о В Кк І
І | ше: т. р рання - в М 7 й х у Н КО в ко смола (М)
Послідовність трипептиду може бути, наприклад, синтезована за допомогою твердофазного пептидного синтезу, відомого з рівня техніки (5РРБ5) (наприклад, Етос-хімія) наступним чином: а) Смолу (наприклад, 2-СІ-тритилова смола) як тверду підкладку завантажують спочатку М- захищеною амінокислотою і основою Хуніга (М,М-дізопропілетиламініл і ОІРЕА) з подальшим відщепленням захисних груп.
Юр) Друга М-захищена амінокислота зв'язується із з'єднувальним реагентом і основою Хуніга з подальшим відщепленням захисної групи (наприклад, Етос). с) Третя М-захищена амінокислота зв'язується із з'єднувальним реагентом і основою Хуніга з подальшим відщепленням захисної групи.
В разі, коли присутні М-метильовані амінокислоти в сполуці формули (ІМ), алкілування може бути проведено на твердій фазі. Після відповідної стадії ЗРР5, термінальний амін захищають на першій стадії, наприклад набуханням смоли в тетрагідрофурані (ТГФ) і додаванням основи
Хуніга ії 0 2-нітробензол-1-їсульфонілхлориду (МбБ5). На другій стадії, метил-4- нітробензолсульфонат разом з 7-метил-1,5,7-триазабіцикло|4.4.0)дец-5-еном може бути доданий до смоли в диметилфурані (ДМФ). Для видалення /2-нітробензол-1- 1Тсульфонамідноїзахисної групи 1,8-діазабіцикло(/5.4.0ундец-7-ен (ОВ) можна додати до смоли в ДМФ з подальшим додаванням меркаптоетанолу.
В окремому втіленні тверда підкладка являє собою 2-хлортрихлоридну смолу.
В окремому втіленні М-захищені амінокислоти захищені за допомогою /-9- флуоренілметоксикарбонілу (Етос).
В окремому втіленні смолу навантажують на стадії а) за допомогою 0.1-1.0 екв. першої амінокислоти і надлишку основи Хуніга в дихлорметані (ДХМ).
В окремому втіленні смолу ретельно промивають після реакції зв'язування на стадії а) диметилформамідом (ДМФ) і дихлорметаном (ДХМ).
Зо В окремому втіленні Рітос захисну групу відщеплюють на стадії а) за допомогою суміші 50 90 піперидину ДХМ/ДМФ (1:1).
В окремому втіленні, смолу ретельно промивають після депротекції на стадії а) за допомогою ДМФ, ДХМ і допомогою колоночної (Меон) з наступним сушінням під вакуумом і зважуванням.
В окремому втіленні, зв'язувальний реагент на стадії Б) являє собою реагент Мукаями (2- хлор-1-метилпіридинію йодид).
В окремому втіленні, друга амінокислота на стадії р) зв'язується з 4 екв. реагенту Мукаями як зв'язувального реагенту і 6 екв. основи Хуніга в ДМФ/ДХМ (1:1).
В окремому втіленні, смолу ретельно промивають після реакції зв'язування на стадії Б) диметилформамідом (ДМФ) і дихлорметаном (ДХМ).
В окремому втіленні, Етос захисну групу відщеплюють на стадії Б) за допомогою суміші 95 піперидину в ДХМ/ДМФ (1:1).
В окремому втіленні, смолу ретельно промивають після депротекції на стадії Б) за допомогою ДМФ і ДХМ з наступним сушінням під вакуумом і зважуванням.
В окремому втіленні, зв'язувальний реагент на стадії с) являє собою НАТИ (1-(біс(диметил- аміно)метилені-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-б|ІпіридиніюЗз-оксидгексафторфосфат).
В окремому втіленні, третя амінокислота на стадії с) зв'язуєтся з екв. реагенту Мукаями як зв'язувального реагенту і 6 екв. основи Хуніга в ДМФ/ДХМ (1:1).
В окремому втіленні, смолу ретельно промивають після реакції зв'язування на стадії с) диметилформамідом (ДМФ) і дихлорметаном (ДХМ).
В окремому втіленні, Етос захисну групу відщеплюють на стадії с) за допомогою суміші 20 95 піперидину в ДМФ.
В окремому втіленні, смолу ретельно промивають після депротекції на стадії с) за допомогою ДМФ і ДХМ з наступним сушінням під вакуумом і зважуванням. 3. Загальний синтез для зв'язування трипептиду з лінкером
Сполуку формули (І) може бути одержано з використанням як вихідної речовини сполук формули (ІІ) ії формули (ІМ) відповідно до Схеми 1. (о) І І-й в! 1 з 2 в й о в й Кк о В Ї в! се» До дру рана й 9 т ім го) кт Вевіп М Й б Н Вевіп рай ві. в! в що масмвн, в к ве К, й й Я х ММР, ТМОЕ, АСОН Ро 1. Рірегійте (ОМЕ) 1 о , «кн хи ху дев 2. НЕІР (ОСМ) ххх дохх ув в К Ії й І, 3. НАТО, РІРБА (ом |) їй ій ЛЕ зе й ана ше хлохх шо
І: З: а (9) що
Схема 1
Лінкерний альдегід або кетон формули (Ії) розчиняють в суміші М-метил-2-піролідону (ММР), триметилортоформіату (ТМОРЕ) ії оцтової кислоти (АСОН) і смолу, що містить трипептид формули (ІМ) додали до розчину. Після збовтування суміші, ціаноборогідрид натрію (МаскВнНЗз) додали з одержанням сполуки формули (І).
Після реакції Борка, захисну групу (РО) на лінкер і віддеплюють, наприклад за допомогою суміші 2095 піперидину в ДМФ. Смолу на трипептиді можна відщепити, наприклад, за допомогою додавання 20 95 гексафторізопропанолу (НРІР) в ДХМ і фільтруванням. Сполуку формули (І) на закінчення одержують в результаті циклізації розщепленої сполуки формули (ІІ) з використанням НАТО і оснви Хуніга з подальшою загальною депротекцією залишених захищених аміногруп.
Конкретне втілення даного винаходу відноситься до способу одержання сполуки формули (І), який містить наступні стадії:
Зо а) взаємодію сполуки формули (ІП) з сполукою формули (ІМ) з використанням ціаноборогідриду (МаСМВН»з) з одержанням сполуки формули (І);
о У й ' : | | ц Ко о с вк ц й рія пн і / на а рН І | у оди шт я У їх Е В) з. Ї х Кк. М ке Мен, га і і удо оман он а я кни ще В НВ. ги й Щ7 й во вв ц : ЦЕ | Х
К смола х К Об о і
Фа в вої Н смола і ев рет 7 дян - М ' масхвн, й : і ша 4 пив | в
Ва Б. Кк їз очки р рова чи ке ЖЕ В ше се ок щі Ц п в М й я я Є я
І Ра п а о У ай
З я к ке рих па ан хе не:
Кк. з яку Хо 4 у що
НУ, р) відщеплення захисної групи (РО) і смоли від сполуки формули (ІІ); з 7 , х ї о ж а о КЕ К К! й і і і | : | Ж х ї | і Її 5 Ї ; М ра
ВЕ. й Я Менннй а Ко ра на Чан ная ро я ча й М зі х
ХУ Х що ч- ни й І й є Кк т й х в" М
Би 7 в 1 По емол: дю й Б м дім В «й її Смола Щ- щи ГОДІ й б- М, 1 я! є | КО НАТ ПІРЕА, и кШЄ хи Ж ит 7 г сю п, ьо
Ху а х Хот Кк у Й я щі й Ше шк
ЗК зЖ - У с) з наступною циклізацією відщепленої сполуки формули (Ії) з використанням НАТИ і основи Хуніга.
В окремому втіленні, трипептид формули (ІМ) промивають за допомогою ДХМ перед додаванням в лінкерний альдегід або кетон формули (ІІ).
В окремому втіленні, розчинник лінкерного альдегіду формули (ІІІ) складається з суміші М- метил-2-піролідону (ММР), триметилортоформіату (ТМОР) і оцтової кислоти (АСОН).
В окремому втіленні, реакційну суміш промивають після реакції Борка за допомогою ДМФ,
ДХМ, Меон/ДХМ та/або ДМФ.
В окремому втіленні, циклізацію депротектованої і відщепленої сполуки формули (ІЇ) проводять з використанням НАТИ і ОІРЕА в ДМФ.
В окремому втіленні, загальну ВОС-депротекцію проводятьза допомогою обробки ТФО в розчиннику, зокрема ДХМ, при КТ.
Фармацевтичні композиції
В іншому втіленні даного винаходу запропоновані фармацевтичні композиції або лікарські засоби, що містять сполуки даного винаходу і терапевтично інертний носій, розчинник або фармацевтично прийнятний ексципієнт, а також способи застосування сполук даного винаходу для одержання таких композицій і лікарських засобів.
Композиції виготовляють, дозують і вводять в відповідності з належною медичною практикою. Фактори для розгляду в даному контексті включають конкретне захворювання, яке лікують, конкретного ссавця, що піддається лікуванню, клінічний стан пацієнта, причину розладу, місце доставлення агента, спосіб введення, режим введення та інші фактори, відомі лікарям.
Сполуки за винаходом можна вводити будь-яким відповідним способом, включаючи пероральний, топікальний (включаючи букальний і підязиковий), ректальний, вагінальний, трансдермальний, парентеральний, підшкірний, інтраперитонеальний, внутрішньолегеневий, внутрішньошкірний, інтратекальний і епідуральний та інтраназальний, і, при бажанні для місцевого лікування, внутрішньоосередкове введення. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне або підшкірне введення.
Сполуки даного винаходу можуть бути введені в будь-якій зручній формі, наприклад у формі таблеток, порошків, капсул, розчинів, дисперсій, суспензій, сиропів, аерозолів, свічок, гелів, емульсій, пластирів і т.д. Такі композиції можуть містити компоненти, які підходять для фармацевтичних препаратів, наприклад, розчинники, носії, модифікатори рН, консерванти, розчинники, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти, антиоксиданти і додаткові активні агенти. Вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини.
Звичайні композиції готують шляхом змішування сполуки даного винаходу і носія або ексципієнта. Відповідні носії і наповнювачі добре відомі фахівцям в даній області техніки і детально описані в, наприклад, Апзеї Н.С. і співавт., Апзе5 Рпаптасешіса! бозаде ЕБопт5 апа
Огид ОеєїЇїмегу Зувієтв (2004) Ірріпсой, МШіатв5 8 УМіЇКіпв, РнПааеє!рніа; Сеппаго А.К. і співавт,
Ветіпдіоп: Те Зсіепсе ап Ртгасіїсе ої РНиаптасу (2000) Гірріпсой, УМійате 8 УМІіКіп5,
РПйааеє!рніа; апа Комже В.С, НапароокК ої Рнаптасецшіїйса! Ехсірієпів (2005) Рнаптасеціїса! Ргезв,
СНісадо. Композиції можуть також включати один або більше буферів, стабілізуючих агентів, поверхнево-активних речовин, зволожуючих агентів, любрикантів, емульгаторів, суспендуючих агентів, консервантів, антиоксидантів, світлозахисні агенти, ковзаючі речовини, технологічні добавки, барвники, підсолоджувачі, парфумерні агенти, ароматизатори, розчинники та інші відомі добавки, щоб забезпечити елегантну презентацію препарату (наприклад, сполуки даного винаходу або її фармацевтичної композиції) або допомогу в виробництві лікарського препарату (наприклад, лікарського препарату).
Доза, в якій можуть бути введені сполуки даного винаходу може варіюватися в широких межах і, звичайно, відповідати індивідуальним вимогам в кожному конкретному випадку.
Зо Взагалі, в разі прийому всередину добова доза від 0,01 до 1000 мг сполуки загальної формули (Ї) на людину повинна бути відповідною, хоча верхня межа також може бути перевищена в разі потреби.
Прикладом придатної пероральної лікарської форми є таблетка, яка містить від 100 мг до 500 мг сполуки за винаходом з від 30 до 90 мг безводної лактози, від 5 до 40 мг натрію кроскармелози, від 5 до 30 мг полівінілпіролідону (ПВП) КЗО ії від 1 до 10 мг магнію стеарату.
Порошкоподібні інгредієнти спочатку змішують разом, а потім змішують з розчином РМР.
Одержана композиція може бути висушена, гранульована, змішана зі стеаратом магнію і спресована у формі таблеток з використанням звичайного обладнання.
Приклад аерозольної композиції може бути одержаний шляхом розчинення сполуки, наприклад, від 10 до 100 мг, за винаходом у відповідному буферному розчині, наприклад, фосфатному буфері, додавши допоміжні речовини, наприклад, сіль, таку як хлорид натрію, якщо це необхідно. Розчин може бути відфільтрований, наприклад, використовуючи фільтр 0,2 мкм, для видалення домішок і забруднень.
Застосування
Як описано вище, сполуки формули (І), (І), (Іа), (ІВ) або (Іс) та їх фармацевтично прийнятні солі проявляють цінні фармакологічні властивості для лікування або запобігання інфекцій і відповідних захворювань, зокрема бактеріємії, пневмонії, менінгіту, інфекції сечових шляхів і ранових інфекцій, викликаних патогенами, зокрема бактеріями, більш конкретно видами
Асіпегорасієг, найбільш переважно Асіпегобасієг башитаппії.
Сполуки формули (І), (І), (Іа), (ІБ) або (Іс) та їх фармацевтично прийнятні солі мають активність як антибіотики, зокрема як антибіотики проти видів Асіпеїобасієг, більш конкретно як антибіотики проти Асіпефорасієг Баштаппі, найбільш переважно як патоген-специфічні антибіотики проти Асіпе(орасієг Ббашптаппії.
Сполуки формули (І), (І), (Іа), (ІБ) або (Іс) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані як антибіотики, наприклад, як антибактеріальні фармацевтичні інгредієнти, що підходять для лікування або запобігання бактеріальних інфекцій, зокрема для лікування або запобігання бактеріальних інфекцій, викликаних видами Асіпеобасіег, більш конкретно для лікування або запобігання бактеріальних інфекцій, викликаних Асіпегобасіег Ббаитапгії.
Сполуки даного винаходу можуть бути використані, самостійно або в комбінації з іншими 60 ліками, для лікування або запобігання інфекцій і відповідних захворювань, зокрема бактеріємії,
пневмонії, менінгіту, інфекції сечових шляхів і ранових інфекцій, викликаних патогенами, зокрема бактеріями, більш конкретно викликаних видами Асіпеїобасієег, найбільш переважно
Асіпеїобасієгї байтапції.
Конкретне втілення даного винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули (І), (1, (Іа), (ІБ) або (Іс), як визначено вище, або їх фармацевтично принятні солі, як визначено вище, або один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів.
Конкретне втілення даного винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули (І), (ГУ, (Іа), (ІБ) або (Іс) або їх фармацевтично прийнятні солі, як визначено вище, і один або білоше фармацевтично прийнятних ексципієнтів для лікування і запобігання інфекцій і відповідних захворювань, зокрема бактеріємії, пневмонії, менінгіту, інфекції сечових шляхів і ранових інфекцій, викликаних патогенами, зокрема бактеріями, більш конкретно викликаних видами Асіпегобасієг, найбільш переважно Асіпефобасіеєег раштаппії.
Конкретне втілення даного винаходу відноситься до сполук формули (І), (І), (Іа), (ІБ) або (Іс) або їх фармацевтично прийнятних солей, як визначено вище, для застосування як терапевтично активних речовин, особливо для застосування як терапевтично активних речовин для лікування або запобігання інфекцій і відповідних захворювань, зокрема бактеріємії, пневмонії, менінгіту, інфекції сечових шляхів і ранових інфекцій, викликаних патогенами, зокрема бактеріями, більш конкретно викликаних видами Асіпеїорасієг, найбільш переважно
Асіпеїобасієгї байтапції.
Конкретне втілення даного винаходу відноситься до сполук формули (І), (І У, (Іа), (ІБ) або (Іс) або їх фармацевтично прийнятних солей, як визначено вище, для застосування при лікуванні або запобіганні інфекцій і відповідних захворювань, зокрема бактеріємії, пневмонії, менінгіту, інфекції сечових шляхів і ранових інфекцій, викликаних патогенами, зокрема бактеріями, більш конкретно викликаних видами Асіпегобасієг, найбільш переважно Асіпеїобасієї раштаппії.
Конкретне втілення даного винаходу відноситься до способу лікування або запобігання інфекцій і відповідних захворювань, зокрема бактеріємії, пневмонії, менінгіту, інфекції сечових шляхів і ранових інфекцій, викликаних патогенами, зокрема бактеріями, більш конкретно викликаних видами Асіпеїобасієг, найбільш переважно Асіпеїобасіег Ббаштаппії, який включає
Зо введення сполуки формули (І ), (І, (Іа), (ІБ) або (Іс) або їх фармацевтично прийнятних солей, як визначено вище, суб'єкту.
Конкретне втілення даного винаходу відноситься до застосування сполук формули (1), (І, (Іа), (ІБ) або (Іс) або їх фармацевтично прийнятних солей, як визначено вище, для лікування або запобігання інфекцій і відповідних захворювань, зокрема бактеріємії, пневмонії, менінгіту, інфекції сечових шляхів і ранових інфекцій, викликаних патогенами, зокрема бактеріями, більш конкретно викликаних видами Асіпегобасієг, найбільш переважно Асіпеїорасієг Ббаштаппії.
Конкретне втілення даного винаходу відноситься до застосування сполук формули (1), (І), (Іа), (ІБ) або (Іс) або їх фармацевтично прийнятних солей, як визначено вище, для одержання лікарських засобів для лікування або запобігання інфекцій і відповідних захворювань, зокрема бактеріємії, пневмонії, менінгіту, інфекції сечових шляхів і ранових інфекцій, викликаних патогенами, зокрема бактеріями, більш конкретно викликаних видами Асіпейобасієг, найбільш переважно Асіпеїобасіег раштаппії. Такі лікарські засоби містять сполуки формули (І), (І, (Іа), (ІБ) або (Іс) або їх фармацевтично прийнятні солі, як визначено вище.
Приклади
Даний винахід буде більш повно зрозумілим з посиланням на наступні приклади. Однак, вони не повинні трактуватися як обмежуючі об'єм даного винаходу.
Використовувані абревіатури
Адр: 2-аміно-3-гуанідин-пропіонова кислота
Вос: трет-бутилоксикарбоніл
ДдхХМм: дихлорметан
ПОІРЕА: М,М-діїзопропіламін
ДМФ: М,М-диметилформамід
ЕА: етилацетат
ЕОАс: етилацетат
ЕЮН: етанол
Етос: 9-флуоренілметоксикарбоніл
Етос-О5И: М-(9-флуоренілметоксикарбонілокси)сукцинімід
НАТИ: О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат
НРЇР: Гексафторізопропанол нові: Гідрокси-бензотриазол
І АН: алюмогідрид літію
Гув: лізин месм: ацетонітрил
Реагент Мукаями: 2-хлор-1-метил-піридинію йодид
Мтво: 7-метил-1,5,7-триазабіциклої|4.4.О|дец-5-ен
ММР: М-метилпіролідон
Оп: орнітин
Раз(ава)з: Трис(дибензиліденацетон)дипаладій(О0)
ТІФ: тетрагідрофуран
ТШХ: тонкошарова хроматографія
ТМОРЕ: триметилортоформіат
Тр: триптофан р-ТЗА: п-толуолсульфонова кислота
НМРА: гексаметилфосфорамід
Проміжна сполука 1 9Н-флуорен-9-ілметил М-|(З-хлор-2-(2-формілфеніл)усульфаніл-феніл|метилІікарбамат о с ;
В, 0); Н ж (6)
До суспензії З-хлор-2-фтор-бензальдегіду (2.8г, 16.64 ммоль) і К2СОз (4.5 г, 33.29 ммоль) в
ДМФ (15 мл) додали 2-меркапто-бензойної кислоти метиловий ефір (7.9 г, 49.93 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 г при кімнатній температурі. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували (3 х 100 мл) етилацетату. Об'єднаний органічний шар висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (20 95 етилацетату і гексан) з одержанням метил 2-(2-хлор-6-форміл-феніл)усульфанілбензоату (4.4 г, 86.17 95) у вигляді білого осаду. ГС-М: 307.2 (МАНІ.
До розчину метил 2-(2-хлор-6-форміл-феніл)сульфанілбензоату (4.4 г, 14.37 ммоль) і трет- бутил сульфінаміду (2.61 г, 21.56 ммоль) в ТГФ (50 мл) додали тетраєтоксид титану (4.92 г, 21.56 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (20 95 етилацетат і гексан) з одержанням метил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б-хлор-феніл|сульфанілбензоату (4.2 г, 71.25 95) у вигляді коричневого осаду. І С-М: - 409.8 (М.-А-НІ".
До охолодженого на льоду розчину метил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б-хлор- феніл|сульфанілбензоату (4.2 г, 10.26 ммоль) в ТГФ (50 мл) додали ГАН (1.1 г, 37.95 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували протягом 1 г при цій температурі. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водним розчином сульфату натрію (50 мл) і екстрагували етилацетатом (З х 100 мл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили тритуруванням з гексаном с подальшим пентаном з одержанням М-(З-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-
Зо сульфінаміду (3.7 г, 94.06 95) у вигляді коричневого осаду. І С-М: 383.8 (МАНІ.
До розчину М-|(З-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|Ісульфаніл-феніл|метил|-2-метил-пропан-2- сульфінаміду (3.7 г, 9.64 ммоль) в ДХМ (100 мл) додали Періодинан Десса-Мартіна (1,1,1- триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-З(1Н)-он) (12.26 г, 28.90 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували за допомогою ДХМ (3 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки.
Неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (єтилацетат) з одержанням /-М-(З-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метил|-2-метил- пропан-2-сульфінаміду (0.7 г, 19.02 95) у вигляді білого осаду. І! С-Ме: 381.8 (МАНІ.
До охолодженого на льоду розчину М-(З-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метилі|-2- метил-пропан-2-сульфінаміду (0.800 г, 2.09 ммоль) в діоксані (10 мл) додали 4М НСЇІ в діоксані (0.9 мл) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г.
Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням 2-(2-(амінометил)-6-хлор-феніл|сульфанілбензальдегіду (0.660 г, кількісний) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-Ме: 278.0 (МАНІ.
До розчину 2-(2-(амінометил)-б-хлор-феніл|Ісульфанілбензальдегіду (0.660 г, 2.09 ммоль) в 5 96 водному Мансоз (6 мл) додали Етос-О5и (0.754 г, 2.24 ммоль) в СНІСМ (20 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили етилацетатом і промили водою з подальшим сольовим розчином. Органічний шар висушували над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (5-7 96 етилацетат в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9- ілметил М-(З-хлор-2-(2-формілфеніл)усульфаніл-феніл|метилікарбамату (0.460 г, 44 95) у вигляді сіро-білого осаду. ГС-М5: 500.3 (М.--НІ "Н-ММА: (400 МН, ОМ50О-а6): б 4.22-4.19 (1Н, т), 4.33-4.29 (АН, т), 6.47 (ІН, й, У - 8.00 Нз), 7.37-7.28 (АН, т), 7.47-7.40 (ЗН, т), 7.57 (ІН, ї, у - 7.8 Но), 7.64 (ІН, й, У - 7.6 Но), 7.68 (2Н, а, 0 - 7.4 Н2), 7.90-7.81 (ЗН, т), 8.00 (1Н, й, У - 7.5 Нг), 10.20 (1Н, 5).
Проміжна сполука 2 9Н-флуорен-9-ілметил М-(4-хлор-2-(2-формілфеніл)усульфаніл-феніл|метилІікарбамат а
Оу о Нн гу й о)
Проміжну сполуку 2 одержали за аналогією з Проміжною сполукою 1 з використанням як вихідної речовини відповідним чином заміщеного бензальдегіду. "Н-ММА: (400 МН, ОМ50О-ав) б 4.20-4.22 (т; ЗН); 4.32 (2Н; а; 9 - 6.8 Н2); 7.6 (1Н; а; - 7.6
Зо На); 7.31-7.36 (т; 4Н); 7.40 (ЗН; С У - 7.4 Нл); 7.Аб (1Н; Бі); 7.54 (2Н; КУ - 8.4 Нг); 7.69 (2Н; а; У - 7.6 НІ); 7.82-7.84 (т; 1Н); 7.90 (2Н;а; у - 7.2 Но); 7.99 1; а; - 7.2 НІ); 10.21 (1Н; 5).
Проміжна сполука З 9Н-флуорен-9-ілметил М-(б-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метилІікарбамат а
В, о н
Фі о СІ
Проміжну сполуку З одержали за аналогією з Проміжною сполукою 1 з використанням як вихідної речовини відповідним чином заміщеного бензальдегіду. 1Н-ММА: (400 МН, ОМ50-а6) 6 4.23-4.25 (т; ЗН); 4.32 (2нН;: а; - 6.8 Н2); 6.7 (ІН; а; у - 8.0
На); 7.91 (2Н; 5 У - 7.4 Нл); 7.39-7.43 (4Н; т); 7.44-7.54 (2Н; т); 7.70 (2Н; а; у - 7.6 Нл); 7.82-7.84 (т; 2Н); 7.98 (2Н; а; - 7.2 Но); 10.20 (1Н; 5).
Проміжна сполука 4 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(2-формілфеніл)сульфанілфеніл|метилікарбамат
Ф Б б 9) нн еф, (0)
Проміжну сполуку 4 одержали відповідно з комерційно доступного /(2-(2- (амінометил)феніл|Ісульфанілфеніл|метанолу. 1Н ММА (600 МН, СНСЇІЗ-абє) бррт 4.15 - 4.22 (т, 1 Н) 4.38 (й, 9-6.9 Н7, 2 Н) 4.48 (й, 90-63
Не, 2 Н) 5.12 - 5.20 (т, 1 Н) 6.77 (й, 9У-7.8 НІ, 1 Н) 7.17 - 7.25 (т, 1 Н) 7.27 - 7.58 (т, 12 Н) 7.76 (а, 9-7.6 Н2, 2 Н) 7.86 (а, 9-7.6 Н2, 1 Н) 10.13 - 10.40 (т, 1 Н).
Проміжна сполука 5 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5-метокси-феніл|метилікарбамат
Ф 5 бе 0; н
Фі 0); о-
Суспензію Маг5.НгО (2.43 г, 31.16 ммоль) і Ма50О»5 (7.79 г, 64.93 ммоль) в ММР (80 мл) нагрівали до 80 "С протягом 30 хв в атмосфері М». В одержану реакційну суміш додали 2-фтор-
Б-метокси-бензальдегід (4.0 г, 25.97 ммоль) по краплях при цій же температурі і нагрівали до 80 "С протягом 1 г. Потім реакційну суміш охолодили до 0 "С, оцтовий ангідрид (3.42 мл, 36.36 ммоль) додали по краплях і перемішування продовжили протягом 1 г. Реакційну суміш розділили між водою і етилацетатом, органічний шар відділили, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (30 95 етилацетат в гексані) з одержанням 5- (2-форміл-4-метокси-феніл) етантіоату (2.5 г, 45 95) у вигляді в'язкого масла. І! С-М5: 210.9 (МАН).
До перемішаного розчину 5-(2-форміл-4-метокси-феніл) етантіоату (2.5 г, 11.90 ммоль) в безводному ТГФ (70 мл) додали трет-бутилсульфінамід (1.44 г, 11.90 ммоль) з подальшим етоксидом титану (ІМ) (2.49 мл, 11.90 ммоль). Одержану реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 1 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Потім реакційну суміш влили в воду (50 мл), відфільтрували через целіт і промили етилацетатом.
Органічний шар розділили, промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (25 9о етилацетат в гексані) з одержанням 5-(2-
КЕ)-трет-бутилсульфініл-імінометил|-4-метокси-феніл| етантіоату (1.56 г, 4295) у вигляді червонуватого масла. С-Ме: 313.7 (М--Н).
Зо Розчин 5-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4-метокси-феніл| етантіоату (1.9 г, 6.07 ммоль) в ТГФ/ЕЮН (4:1; 50 мл) дегазували аргоном протягом 10 хв і Мавна (1.61 г, 42.5 ммоль) додали порціями при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 г. Реакційну суміш потім погасили сумішшю ацетон/етанол (1:1; дегазована аргоном) і перемішували протягом 1 г при кімнатній температурі. Летючі компоненти евапорували при зниженому тиску і вивільнили в атмосфері аргону з одержанням М-(5-метокси-2-сульфаніл-феніл)метил|-2-метил-пропан-2- сульфінаміду (1.65 г, неочищений) у вигляді жовтого осаду, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 273.9 (М--Н).
До розчину М-(5-метокси-2-сульфаніл-феніл)метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.6 г, 2.05 ммоль) в ДМФ (40 мл, дегазований аргоном перед додаванням протягом приблизно 10 хв) додали К2СОз (1.61 г, 11.72 ммоль) і 2-фторбензальдегід (0.93 мл, 8.79 ммоль) послідовно і реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 5 г. Потім реакційну суміш розбавили етилацетатом, промили водою з подальшим сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (50 Фо
ЕТОАСс в сгексані) з одержанням М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5-метокси-феніл|метил|)-2- метил-пропан-2-сульфінаміду (0.64 г, 24.3 95 за дві стадії) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 378.1 (М.Н).
До охолодженого на льоду розчину /М-(2-(2-формілфеніл)/сульфаніл-5-метокси- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (0.64 г, 1.69 ммоль) в діоксані (3 мл) додали 4М
НСЇ в діоксані (10 мл) і реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Летючі компоненти евапорували при зниженому тиску з одержанням 2-(2-(амінометил)-4-метокси-феніл|сульфанілбензальдегіду (0.52 г, 99 95) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 274.1 (М.Н).
До охолодженої на льоду суспензії 2-(2-(амінометил)-4-метокси- феніл|сульфанілбензальдегіду (0.52 г,1.68 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) і 5 96 водному розчині
Мансоз (2 мл) додали Етос-О5и (0.57 г, 1.68 ммоль) в СНзСМ (20 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили етилацетатом (50 мл) і органічний шар відділили. Органічний шар промили водою з подальшим сольовим розчиноми висушили над безводним сульфатом натрію. Органічний шар сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (10 96 ЕЮАс в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5- метокси-феніл|метилікарбамату (0.50 г, 60 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М5: 496.4 (М--Н). "Н-ММА: (400 МН, СОСІ»): б 3.84 (ЗН, 5), 4.15 (1Н, її, У - 7.00 Н?л), 4.34 (2Н, й, У - 7.1 Н2І), 4.41 (2Н, а, - 6.4 Н?), 5.16 (ІН, ї, У - 5.8 Но), 6.65 (ІН, а, У) - 8.0 Но), 6.90 (1Н, аа, у - 8.5, 2.6 Не), 71 (ІН, а, у - 2.5 Ні), 7.31-7.17 (4Н, т), 7.39-7.36 (2Н, т), 7.53-7.47 (ЗН, т), 7.74 (2Н, а, - 7.5
Нг), 7.81 (1Н, а, У - 7.6 Н2г), 10.27 (1Н, 5).
Проміжна сполука б 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-З-метил-феніл|метилікарбамат о ла її о н у як 6)
Суспензію Маг5. 9НгО (4.79 г, 61.41 ммоль) і Мод5ЗО» (10.87 г, 90.31 ммоль) в ММР (100 мл) перемішували при 80 "С протягом періоду ЗО хв в атмосфері аргону. В одержану реакційну
Зо суміш додали розчин 2-фтор-3-метилбензальдегіду (5 г, 36.12 ммоль) в ММР (25 мл) по краплях при 80"С і перемішування продовжили протягом 30 хв при 80 "С. Потім реакційну суміш охолодили в ванні із льодом. В одержану реакційну суміш додали оцтовий ангідрид (6 мл) по краплях і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Потім реакційну суміш розділили між водою і етилацетатом; органічний шар відділили, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили за допомогою флеш- хроматографії (25 95 етилацетат в гексані) з одержанням 5-(2-форміл-6-метил-феніл) етантіоату (3.2 г, 45.64 95) у вигляді коричневого осаду. С-М5: 194.25 (М--Н).
До розчину 5-(2-форміл-б-метил-феніл) етантіоату (3.2 г, 16.47 ммоль) в безводному ТГфФ (100 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (1.99 г, 16.47 ммоль) і тетраєтоксид титану (3.76 г, 16.474 ммоль) послідовно. Одержану реакційну суміш перемішували протягом періоду 2 г в атмосфері аргону при 60 "С. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, влили в воду із льдом і відфільтрували через невеликий шар целіту. Фільтрат екстрагували етилацетатом (100 мл х 2) і об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (100 мл х 2), висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (10-20 95 етилацетат в гексані) з одержанням 5-(2-К(Е)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б-метил-феніл) етантіоату (2.9 г, 59.30 95) у вигляді в'язкого масла. І С-Ме: 297.44 (М.-Н).
Розчин 5-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б-метил-феніл| етантіоату (2.7 г, 9.091 ммоль) в ТГф-етанолі (4:1; 75 мл) дегазували аргоном протягом 15 хв і потім борогідрид натрію (2.75 г, 72.127 ммоль) додали по порціях при 0 "С. Одержану реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при 0 "С і 30 хв при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш погасили сумішшю ацетон/етанол (1:1; 30 мл) (дегазований аргоном) і перемішували протягом 1 години при 0 "С. Летючі компоненти евапорували при зниженому тиску івивільнилив атмосфері аргону з одержанням 2-метил-М-(З-метил-2-сульфаніл-феніл)метил|пропан-2-сульфінаміду (неочищений) у вигляді жовтого осаду. Цю сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 257.41(М--Н).
До розчину 2-метил-М-|(З-метил-2-сульфаніл-феніл)метил|Іпропан-2-сульфінаміду (2.31 г, 8.98 ммоль) в ДМФ (80 мл) (дегазований аргоном перед додаванням протягом 10 хв) додали карбонат калію (2.48 г, 17.947 ммоль) і 2-фторбензальдегід (3.34 г, 26.92 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 5 г. Потім реакційну суміш розбавили етилацетатом (50 мл), промили водою (50 мл) з подальшим сольовим розчином (50 мл х 2), висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою силікагелевої (100-200 меш) колоночної хроматографії (З 96 метанол в ДХМ) з одержанням М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-
З-метил-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.0 г, 25905 за дві стадії) у вигляді в'язкого коричневого масла. С-М: 361.53 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-З-метил-феніл|метилі- 2-метил-пропан-2-сульфінаміду (0.950 г, 2.63 ммоль) в діоксані (10 мл) додали 4М НСІ в діоксані (0.95 мл) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г.
Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Летючі компоненти евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку промили діетиловим ефіром і висушили з одержанням 2-(2-(амінометил)-6-метил-феніл|сульфанілбензальдегіду (0.670 г, 87.10 95) у вигляді білого осаду. Цю сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 257.36 (М.Н).
До перемішаної суспензії 2-(2-(амінометил)-6-метил-феніл|сульфанілбензальдегіду (0.670 г, 2.607 ммоль) в 5 95 бікарбонаті натрію (5 мл) додали розчин Етос-О5И (0.879 г, 2.607 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г.
Реакційну суміш потім розбавили етилацетатом (50 мл) і промили сольовим розчином (50 мл), висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за
Зо допомогою флеш-хроматографії (25 95 етилацетат в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9- ілметил. М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-З3-метил-феніл|метил|Ікарбамату (0.48 г, 44.12 95) у вигляді білого осаду. І С-М: 479.60 (М--Н). "Н-ММА: (400 МН, ЮОМ5О-а6): 6 2.29 (ЗН, 5), 4.20 (1Н, 1, У - 6.7 Но), 4.26 (2Н, а, У - 6.00 НІ), 4.30 (2Н, 1, У - 6.8 Но), 6.45 (1Н, й, У - 8.00 Нз), 7.21 (1Н, а, у - 7.56 Нл), 7.35-7.29 (АН, т), 7.48- 7.38 (АН, т), 7.69 (2Н, а, У - 7.52 Нз), 7.78 (1Н, 1, У - 6.00 Н2), 7.89 (2Н, а, У - 7.5 Но), 7.97 (ІН, й,
У -6.2 Нг), 10.22 (1Н, 5).
Проміжна сполука 7 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-4-метил-феніл|метилікарбамат
Ф м
ОК
6) Н
УОУ- (0)
Суспензію сульфіду натрію (4.8 г, 78.04 ммоль) і Ма5Ох5 (10.8 г, 90.48 ммоль) в ММР (100 мл) перемішували при 80 "С протягом періоду ЗО хв в атмосфері аргону. В одержану реакційну суміш додали розчин 2-фтор-4-метилбензальдегіду (5 г, 36.19 ммоль) в ММР (25 мл) по краплях при 80"С і перемішування продовжили протягом 30 хв при 80 "С. Потім реакційну суміш охолодили в ванні із льодом. В одержану реакційну суміш додали оцтовий ангідрид (5.1 мл, 54.29 ммоль) по краплях і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Потім реакційну суміш розділили між водою (150 мл) і етилацетатом (150 мл), органічний шар відділили, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на системі СотрШавзп (30 95 етилацетат в гексані) з одержанням 5-(2-форміл-5-метил-феніл) етантіоату (4.8 г, 68 90) у вигляді вишневого осаду. С-М: 195.0 (М.--Н).
До розчину 5-(2-форміл-5-метил-феніл) етантіоату (4.8 г, 24.71 ммоль) в безводному ТГфФ (100 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (2.9 г, 24.71 ммоль) з подальшим тетраетоксидом титану (5.6 г, 24.71 ммоль) і одержану реакційну суміш перемішували протягом періоду 30 хв в атмосфері аргону при 60 "С. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, влили в воду із льдом і відфільтрували через невеликий шар целіту. Фільтрат екстрагували етилацетатом (100 мл х 2), промили сольовим розчином (100 мл х 2), висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою хроматографії на системі СотрШавп (10-20 Фо етилацетат в гексані) з одержанням 5-(2-К(Е)-трет-бутилсульфінілімінометил|-5-метил-феніл) етантіоату (4.5 г, 61 95) у вигляді блідо-оранжевого осаду! С-М: 313.6 (М--Н).
Розчин 5-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-5-метил-феніл| етантіоату (1.5 г, 4.78 ммоль) в ТГФф-етанолі (4:1; 40 мл) дегазували аргоном протягом 15 хв і потім борогідрид натрію (1.4 г, 38.28 ммоль) додали по порціях при 0 "С і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при 0"С і 30 хв при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш погасили сумішшю ацетон/етанол (1:1; 30 мл) (дегазований аргоном) і перемішування продовжили протягом 1 г при 0 "С. Летючі компоненти евапорували при зниженому тиску і вивільнили в атмосфері аргону з одержанням 2-метил-М-(4-метил-2-сульфаніл-феніл)метил|пропан-2-сульфінаміду у вигляді жовтого осаду. Цю сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І.С-М5: 258 (М--Н).
До розчину 2-метил-М-(4-метил-2-сульфаніл-феніл)метил|Іпропан-2-сульфінаміду (3 г, неочищений) в ДМФ (60 мл) (дегазований аргоном перед додаванням протягом приблизно 10 хв) додали карбонат калію (1.2 г, 9.32 ммоль) і 2-фторбензальдегід (1.7 г, 13.98 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 5 г. Потім реакційну суміш розбавили етилацетатом (50 мл), промили водою (50 мл) з подальшим сольовим розчином (50 мл х 2), висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою силікагелевої (100-200 меш) колоночної хроматографії (5 96 метанол в ДХМ) з одержанням М- (2-(2-формілфеніл)сульфаніл-4-метил-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (0.6 г, 16 Фо за дві стадії) у вигляді безбарвної рідини.Ї С-М: 362.1 (М--Н).
Зо До охолодженого на льоду розчину М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-4-метил-феніл|метилі- 2-метил-пропан-2-сульфінаміду (0.8 г, 2.216 ммоль) в діоксані (10 мл) додали 4М НСІ в діоксані (0.8 мл) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г.
Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Летючі компоненти евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку промили діетиловим ефіром і висушили з одержанням 2-(2-етил-5--метил-феніл)усульфанілбензальдегіду (0.56 г, 98 95) у вигляді блідо-жовтого осаду. Цю сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М: 258.0 (М.--Н).
До перемішаної суспензії 2-(2-етил-5--метил-феніл)сульфанілбензальдегіду (0.56 г, 2.17 ммоль) в 5 95 бікарбонаті натрію (5 мл) додали розчин Етос-О5И (0.73 г, 2.18 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 г.
Потім реакційну суміш розбавили етилацетатом (50 мл) і промили сольовим розчином (50 мл).
Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на системі СотрШавхп (30 95 етилацетат в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил. М-((2-(2-формілфеніл)сульфаніл-4-метил-феніл|метилікарбамату (0.51 г, 56 95) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 480.5 (М.Н). "Н-ММА: (400 МН?, СОС»): 6 2.33 (ЗН, 5), 4.16 (ІН, її, У - 7.0 Но), 4.35 (2Н, й, 9 - 7.0 Н?з), 4.41 (2Н, а, о - 6.0 Но), 5.12 (1Н, ри, У - 5.3 Но), 6.75 (ІН, а, У - 7.7 Но), 7.33-7.23 (5Н, т), 7.42-7.35 (4Н, т), 7.52 (2Н, а, 9 - 7.6 Но), 7.74 (2Н, й, У - 7.5 Но), 7.84 (1Н, й, У - 7.6 Нг), 10.29 (1Н, 5).
Проміжна сполука 8 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5-метил-феніл|метилікарбамат
Ф Б ащЕ 0); Н ут ) С
Суспензію Маг5.НгО (4.79 г, 61.41 ммоль) і Ма5О»х (10.87 г, 90.31 ммоль) в ММР (100 мл) перемішували при 80 "С протягом періоду ЗО хв в атмосфері аргону. В одержану реакційну суміш додали розчин 2-фтор-5-метилбензальдегіду (5 г, 36.12 ммоль) в ММР (25 мл) по краплях при 80"С і перемішування продовжили протягом 30 хв при 80 "С. Потім реакційну суміш поступово охолодили в ванні з льодом. В одержану реакційну суміш додали оцтовий ангідрид (6 мл) по краплях і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Потім реакційну суміш розділили між водою і етилацетатом, органічний шар відділили, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (30 о етилацетат в гексані) з одержанням 5-(2-форміл-4- метил-феніл) етантіоату (3.3 г, 47 95) у вигляді коричневого осаду. І С-М: 194.25 (МАН).
До перемішаного розчину 5-(2-форміл-4-метил-феніл) етантіоату (3.3 г, 17.01 ммоль) в безводному ТГФ (100 мл) додали трет-бутилсульфінамід (2.06 г, 17.01 ммоль) з подальшим тетраетоксидом титану (3.88 г, 17.01 ммоль) і одержану реакційну суміш перемішували протягом періоду 2 г в атмосфері аргону при 60 "С. Потім реакційну сумішвлили в воду із льодом і відфільтрували через невеликий шар целіту. Фільтрат екстрагували етилацетатом (100 мл х 2), промили сольовим розчином (100 мл х 2), висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою хроматографії на системі Сотрійави (10-20 95 етилацетат в гексані) з одержанням 5- (2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4-метил-феніл| етантіоату (3.0 г, 59.40 95) у вигляді в'язкого масла. І С-М5: 297.44 (М.-Н).
Розчин тіооцтової кислоти 5-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4-метил-феніл) етантіоату (2.0 г, 6.73 ммоль) в ТГФф-етанолі (4:1; 75 мл) дегазували аргоном протягом 15 хв і потім борогідрид натрію (2.03 г, 53.87 ммоль) додали по порціях при 0 "С і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при 0 "С і 30 хв при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім погасили сумішшю ацетон/етанол (1:1; 30 мл) (дегазований аргоном) і перемішували протягом 1 г при 0 "С. Летючі компоненти евапорували при зниженому тиску івивільнилив атмосфері аргону
З одержанням 2-метил-М-(5-метил-2-сульфаніл-феніл)метил|пропан-2-сульфінаміду (неочищений) у вигляді жовтого осаду. Цю сполуку використовували безпосередньо на
Ко) наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 257.41(М--Н).
До розчину 2-метил-М-(5-метил-2-сульфаніл-феніл)метил|пропан-2-сульфінаміду (1.73 г, 6.7 ммоль) в ДМФ (80 мл) (дегазований аргоном перед додаванням протягом приблизно 10 хв) додали карбонат калію (1.86 г, 13.463 ммоль) і 2-фторбензальдегід (2.50 г, 20.194 ммоль) послідовно і реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 5 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Потім реакційну суміш розбавили етилацетатом (50 мл), промили водою (50 мл) з подальшим сольовим розчином (50 мл х 2), висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою силікагелевої (100-200 меш) хроматографії (Зо метанол в ДХМ) з одержанням М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5-метил-феніл|метил|-2- метил-пропан-2-сульфінаміду (0.840 г, 21 Фо за дві стадії) у вигляді коричневого в'язкого масла.
І 0-м5: 361.5 (М.Н).
До розчину М-Ф(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5-метил-феніл|метил|-2-метил-пропан-2- сульфінаміду (0.840 г, 3.26 ммоль) в діоксані (10 мл) додали 4М НСЇ в діоксані (0.87 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Летючі компоненти евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку промили діетиловим ефіром і висушили з одержанням 2- (2-етил-4-метил-феніл)сульфанілбензальдегіду (0.600 г, 88.10 95) у вигляді білого осаду. Цю сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Мо: 257.36 (М.Н).
До перемішаної суспензії 2-(2-етил-4-метил-феніл)усульфанілбензальдегіду гідрохлориду (0.600 г, 2.33 ммоль) в 5 95 бікарбонаті натрію (5 мл) додали Етос-О5И ( 0.787 г, 2.334 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г.
Потім реакційну суміш розбавили етилацетатом (50 мл) з подальшим сольовим розчином (50 мл), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (25 95 етилацетат в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9- ілметил М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5-метил-феніл|метилікарбамату (0.5 г, 51 95) у вигляді сіро-білого осаду. І. С-Мо: 480.1 (М--Н).
"нН-ММА: (400 МН, ОМ50-авб): 6 2.36 (ЗН, 5), 4.23-4.21 (ЗН, рпит), 4.30-4.28 (2Н, Ббгт), 6.64 (ІН, а, у - 8.0 Нл), 7.24-7.20 (2Н, т), 7.37-7.30 (ЗН, т), 7.47-7.38 (4Н, т), 7.70 (2Н, й, 9 - 7.4 Н2), 7.81 (1Н, 1, У - 5.7 Но), 7.90 (2Н, й, 9 - 7.5 Но), 7.95(1Н, а, У - 7.6 Н2г), 10.20 (1Н, 5).
Проміжна сполука 9 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ф(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-3- (трифторметил)феніл|метиліІікарбамат 16) ге н (0)
Е 5 Я,
Е
Фі хо
До розчину 2-фтор-3-трифторметил-бензальдегіду (2.0 г, 10.41 ммоль) в ДМФ (4 мл) додали
К»СоОз (2.8 г, 20.82 ммоль) з подальшим 2-меркапто-бензойної кислоти метиловим ефіром (2.62 г, 15.61 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 6 г при кімнатній температурі. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом (70 мл). Органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням метил 2-(2-форміл-6- (трифторметил)феніл|сульфанілбензоату (3.0 г, 84.67 95) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 341.0 (М.Н).
До розчину метил 2-(2-форміл-6-(трифторметил)феніл|сульфанілбензоату (З г, 8.81 ммоль) в безводному ТГФ (50 мл) додали трет-бутилсульфінамід (1.6 г, 13.22 ммоль) з подальшим етоксидом титану (ІМ) (3.49 мл, 16.6 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом 1 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом (70 мл). Органічний шар відділили, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням метил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б-метил-феніл|Ісульфанілбензоату (3.8 г, 97.19 95) у вигляді блідо-жовтого в'язкого масла. І С-Ме: 443.8 (М--Н).
До охолодженої на льоду суспензії І АН (0.977 г, 25.73 ммоль) в ТГФ (30 мл) додали метил 2-2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б-метил-феніл|сульфанілбензоат (3.8 г, 8.57 ммоль) в
ТГФ (30 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 2 г при 0"С. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію (З мл) і відфільтрували через целіт. Залишок промили етилацетатом (80 мл) і фільтрат сконцентрували з одержанням М-(2-(2-
Зо (гідроксиметил)феніл|сульфаніл-З-метил-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.6 г, 72.6 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 418.1 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-Г(2-(2-(гідроксиметил)феніл|Ісульфаніл-З-метил- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.6 г, 6.235 ммоль) в ДХМ (100 мл) додали періодинан Десса-Мартіна («7.931 г, 18.70 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш влили в насичений розчин бікарбонату натрію іекстрагували за допомогою ДХМ (3 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар промили тіосульфатом натрію, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили хроматографією на системі СотрШавзп (етилацетат) з одержанням М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-З-метил-феніл|метил|-2-метил- пропан-2-сульфінаміду (1.2 г, 46 95) у вигляді сіро-білого осаду. Ї С-М5: 415.9 (М.--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-З-метил-феніл|метилі- 2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.2 г, 2.88 ммоль) в діоксані (12 мл) додали 4М НСІ в діоксані (1.2 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції летючі компоненти евапорували при зниженому тиску з одержанням 2-(2-(амінометил)-б6-метил-феніл|ісульфанілбензальдегіду (0.88 г, 97.87 95) у вигляді жовтого осаду. І С-М5: 311.9 (М.Н).
До охолодженої на льоду суспензії 2-(2-(амінометил)-6б-метил- феніл|сульфанілбензальдегіду (0.88 г, 2.82 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) і 5 95 водному розчині
Мансоз (8 мл) додали розчин Етос-О5и (0.953 г, 2.82 ммоль) в СНзСМ (15 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили етилацетатом (50 мл) і органічний шар відділили. Органічний шар промили водою з подальшим сольовим розчином і висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (5-7 Фо
КОАс в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-3-метил- феніл|метиліІкарбамату (1.1 г, 82 95) у вигляді білого осаду. Ї С-М: 533.9 (М--Н). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-а6): б 4.20 (ЗН, Бг), 4.33 (2Н, й, 9 - 6.6 Но), 6.36 (ІН, а, У - 7.9 Н2г), 7.44-7.31 (6Н, т), 7.61 (1Н, а, у - 7.4 Но), 7.68 (2Н, а, У - 7.4 Нл), 7.86-7.76 (2Н, т), 7.92-7.88 (ЗН, т), 8.01 (1Н, й, У - 7.4 Но), 10.17 (1Н, 5).
Проміжна сполука 10 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ф(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-4- (трифторметил)феніл|метилікарбамат
Ф 5
Си о нн Е
Оу
Е
(0)
До розчину 2-фтор-4-трифторметил-бензальдегіду (2.0 г, 10.41 ммоль) в ДМФ (4 мл) додали
К»СоОз (2.8 г, 20.82 ммоль) з подальшим 2-меркапто-бензойної кислоти метиловим ефіром (2.62 г, 15.61 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 6 г при кімнатній температурі. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом (70 мл). Органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням метил 2-(2-форміл-5- (трифторметил)феніл|сульфанілбензоату (3.0 г, 84.67 95) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 341.1 (М.Н).
До розчину метил 2-(2-форміл-5-«трифторметил)феніл|сульфанілбензоату (З г, 8.81 ммоль) в безводному ТГФ (50 мл) додали трет-бутилсульфінамід (1.6 г, 13.22 ммоль) з подальшим етоксидом титану (ІМ) (2.77 г, 13.22 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом 1 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом (70 мл). Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням метил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-5- (трифторметил)феніл|Ісульфанілбензоату (3.8 г, 97.19.95) у вигляді блідо-жовтого в'язкого
Зо масла. І С-М5: 443.9 (М.Н).
До охолодженої на льоду суспензії І АН (0.977 г, 25.73 ммоль) в ТГФ (30 мл) додали метил 2-2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-5-(трифторметил)феніл|сульфанілбензоат (3.8 г, 8.57 ммоль) в ТГФ (30 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 2 г при 0 "С. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію (З мл) і відфільтрували через целіт. Залишок промили етилацетатом (80 мл) і фільтрат сконцентрували з одержанням М-(2-(2- (гідроксиметил)феніл|Ісульфаніл-4-«"«трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (3.5 г, 99 95) у вигляді жовтого масла. І С-М: 418.1 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину /М-(2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-4- (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (3.5 г, 8.39 ммоль) в ДХМ (100 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (10.67 г, 25.18 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш влили в насичений розчин бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (3 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар промили тіосульфатом натрію, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили хроматографією на системі
СотрШавп (етилацетат) З одержанням М-Ф(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-4- (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.7 г, 48.75 95) у вигляді в'язкого жовтого масла. ГС-Мо: 415.9 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-Ф(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-4- (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.7 г, 4.091 ммоль) в діоксані (17 мл) додали 4М НСІ в діоксані (1.7 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції летючі компоненти евапорували при зниженому тиску з одержанням 2-(2-(амінометил)-5- (трифторметил)феніл|сульфанілбензальдегіду (1.1 г, 86 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М5: 311.9 (М.Н).
До охолодженої на льоду суспензії 2-(2-(амінометил)-5- (трифторметил)феніл|сульфанілбензальдегіду (1.1 г, 3.53 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) і 5 95 водному розчині МанНсСоО»з (8 мл) додали розчин Етос-О5и (1.19 г, 3.53 ммоль) в СНІСМ (15 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили етилацетатом (50 мл) і органічний шар відділили. Органічний шар промили водою з подальшим сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили за допомогою флеш- хроматографії (5-7 906 БЕОАс в гексані)) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(2- формілфеніл)сульфаніл-4-метил-феніл|Іметилікарбамату (0.530 г, 31 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М5: 534.2 (МАН). 7Н-ММА: (400 МН2, ОМ50-абв): 6 4.22 (1Н, її, У - 6.7 Но), 4.29 (2Н, а, у - 5.7 Но), 4.35 (2Н, а, у - 6.7 Ні), 6.76 (1Н, а, У - 7.9 Нзг), 7.35-7.31 (2Н, т), 7.46-7.40 (ЗН, т), 7.52 (1Н, а, у - 7.2. Н2), 7.56 (ІН, а, У - 7.8 Нг), 7.69 (2Н, й, У - 7.4 Нл), 7.91-7.85 (ЗН, т), 7.73 (1Н, 5)., 7.94 (ІН, 1, У - 8.00
Нг), 8.00 (1 Н, а, У - 7.4 Но), 10.22 (1Н, 5).
Проміжна сполука 11 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ф(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5- трифторметил)феніл|метилікарбамат
Е Е
)
Е реа нЕ о6 бро
С» С
До розчину 2-фтор-5-трифторметил-бензальдегіду (2.0 г, 10.41 ммоль) в ДМФ (4 мл) додали
К»СоОз (2.8 г, 20.82 ммоль) з подальшим 2-меркапто-бензойної кислоти метиловим ефіром (2.67 г, 15.61 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 4 г при кімнатній температурі. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням метил 2-(2-форміл-4-(трифторметил)феніл|сульфанілбензоату (3.5 г, 98.78 965) у вигляді сіро-білого
Зо осаду. І С-М5: 340.7 (М--Н).
До розчину метил 2-(2-форміл-4-«(трифторметил)феніл|сульфанілбензоату (3.5 г, 16.6 ммоль) в безводному ТГФ (20 мл) додали трет-бутилсульфінамід (2.01 г, 16.6 ммоль) з подальшим етоксидом титану (ІМ) (3.49 мл, 16.6 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 807 протягом 2 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (50 мл), відфільтрували через целії і промили етилацетатом. Органічний шар відділили, промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням метил 2-(2-
КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4-(трифторметил)феніл|сульфанілбензоату (4.0 г, 54.11 9) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М: 444.0 (М.--Н).
До охолодженої на льоду суспензії І АН (1.02 г, 27.0 ммоль) в ТГФ (60 мл) додали метил 2-
І2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4-(трифторметил)феніл|сульфанілбензоат (4.0 г, 9.02 ммоль) в ТГФ (40 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при 0 "С. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію (5 мл) і відфільтрували через целіт. Залишок промили етилацетатом (3 х 50 мл) і фільтрат сконцентрували з одержанням /- М-(2-(2- (гідроксиметил)феніл|сульфаніл-5-«"трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (3.0 г, 79.58 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 418 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину /М-(2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-5- (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (3.0 г, 7.1 ммоль) в ДХМ (100 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (9.1 г, 21.5 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш влили в насичений розчин бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (3 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар промили тіосульфатом натрію, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили з використанням флеш- хроматографії (етилацетат) З одержанням М-Ф(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5- (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.7 г, 56.87 90) у вигляді сіро- білого осаду. ГС-М: 415.7 (М.Н).
До охолодженого на льоду розчину М-Ф(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5- (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.7 г, 4.09 ммоль) в діоксані (20 мл) додали 4М НСІ в діоксані (1.7 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції летючі компоненти евапорували при зниженому тиску з одержанням 2-(2-(амінометил)-4- (трифторметил)феніл|сульфанілбензальдегіду (1.1 г, 86.36 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-
М: 312.1 (МАН).
До суспензії 2-(2-(амінометил)-4-(трифторметил)феніл|сульфанілбензальдегіду (1.0 г, 3.53 ммоль) в 5 95 водному розчині Мансоз (8 мл) додали Етос-О5и (1.19 г, 3.53 ммоль) в СНзЗСМ (10 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили етилацетатом (50 мл) і органічний шар відділили. Органічний шар промили водою з подальшим сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили за допомогою флеш- хроматографії (30905 ЕОАс в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил /-М-(2-(2- формілфеніл)сульфаніл-5-(трифторметил)феніл|метилікарбамату (0.410 г, 26.79 95) у вигляді сіро-білого осаду. І. С-Мое: 533.9 (М--Н). "Н-ММА: (400 МН2, СОСІз»): 6 4.19 (ІН, її, У - 6.7 Но), 4.41 (2Н, а, у - 6.9 Но), 4.53 (2Н, а, - 6.2 Нзг), 5.22 (1Н, Бі), 6.93 (1Н, а, 9 - 7.6 Нг), 7.31-7.27 (1Н, т), 7.47-7.33 (6Н, т), 7.56-7.51 (ЗН, т), 7.76-7.74 (ЗН, т), 7.91 (1Н, й, У - 8.5 Н2г), 10.29 (1Н, 5).
Проміжна сполука 12 9Н-флуорен-9-ілметил М-(1 5)-1-(5-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|етилікарбамат
Ф м щи 6) н
У о ві сі
Зо Розчин 1-(5-хлор-2-фторфеніл)етан-1-ону (2.0 Г, 11.588 ммоль), (2- сульфанілфеніл)метанолу (1.625 г, 11.588 ммоль), 63 9о водн. Маон (0.7 мл) і НМРА (5 мл) нагріли до 100 "С протягом 5 г. Реакційну суміш розбавили водою і екстрагували ЕОАс.
Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 2095 ЕОАс в гексані з одержанням 1-(5-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|Ісульфаніл-феніл|єстанону (2.67 г, 7890) у вигляді безбарвної в'язкої рідини.
До перемішаного розчину 1-(5-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|етанону (1.0 г, 3.425 ммоль) в ТГФ (7 мл) додали (5) 2-метил 2-пропану сульфінамід (415 мг, 3.425 ммоль) і
ТОЮ» (3.59 мл, 17.123 ммоль) і нагрівали до 70 "С протягом 48 г. Реакційну суміш погасили сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням М-(15)-1-(5-хлор-2-(2- (гідроксиметил)феніл|Ісульфаніл-феніл|етил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.0 Г, неочищений) у вигляді в'язкої рідини.
До перемішаного розчину М-К15)-1-(5-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|етил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.5 г, 6.925 ммоль) в ТГФ (30 мл) додали |- селектрид (літію три-втор-бутил(гідридо)борат) (10 мл) при -78 "С і перемішували в цих умовах протягом 2 г. Потім реакційну суміш погасили насиченим розчином МНАСІ ії екстрагували етилацетатом, висушили над Маг50О» і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили на звичайній колонці з силікагелем (30 95 ЕІАс-гексан) з одержанням М-
І15)-1-(5-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|етил|-2-метил-пропан-2- сульфінаміду (1.9 г, 68 95) у вигляді сіро-білого в'язкого осаду. М5, встановлена: 398.2 (МАН).
До перемішаного розчину М-К15)-1-(5-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|етил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.0 г, 2.513 ммоль) в Меон (10 мл), додали 4М
НсСі/діоксан (5 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням (2-(2-
І15)-1-аміноетил|-4-хлор-феніл|Ісульфанілфеніл|метанолу (900 мг, неочищений) у вигляді безбарвної рідини. М5, встановлена: 294.1 (М-А-Н).
До перемішаної суспензії (2-(2-(15)-1-аміноетил|-4-хлор-феніл|сульфанілфеніл|метанолу (900 мг, 2.727 ммоль) в 5 95 МаНсСоОз (20 мл) додали Етос О5И (919.636 мг, 2.727 ммоль) в
СНЗІСМ (20 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку потім очистили на звичайній колонці з силікагелем (2095 етилацетат-гексан) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил и М-МК1Н)-1-(5-хлор-2-(2- (гідроксиметил)феніл|ісульфаніл-феніл|етил|карбамату у вигляді в'язкого осаду (800 мг, 56 95).
М5, встановлена: 516.3 (М--Н).
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-К1 А)-1-(б-хлор-2-(2- (гідроксиметил)феніл|Іісульфаніл-фенілІіетилІікарбамату (540 мг, 1.046 ммоль) в ДХМ/Т Ф (1:1, 24 мл) додали МпоО?» (1.819 г, 20.928 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту, фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-20 95 ЕА/гексан з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(1 5)-1- (б-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|етил|Ікарбамату (300 мг, 5595) у вигляді світло- жовтого осаду. "Н-ММА: (400 МН2, ОМ50-ав6) б 1.26 (ЗН; а; у - 6.92 Нл); 4.21-4.23 (2Н; т); 5.08-5.12 (ІН; т); 6.83 (1Н; а; 9 - 7.8 Нл); 7.31-7.33 (2Н; т); 7.39-7.40 (4Н; т); 7.45-7.46 (т; 2Н); 7.66-7.69 (ЗН; т); 7.90 (гена; - 7.4 Но); 7.96 (1 Н; а; у -7.4 Но); 8.03 (1; а; - 7.36 НІ); 10.21 (1; 5).
Проміжна сполука13
Зо 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З,б-дихлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метил|карбамат сі со і к-ї нн ьо ово
Ос
До охолодженої на льоду суспензії 3,б-дихлор-2-фтор-бензальдегіду (3 г, 15.54 ммоль) і
К»СОзв ДМФ (10 мл) додали 2-меркапто-бензойної кислоти метиловий ефір і реакційну суміш перемішували протягом 1 г при кімнатній температурі. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш влили в воду і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку тритурували З гексаном З одержанням метил 2-(3,6-дихлор-2-форміл- феніл)сульфанілбензоату (4.5 г, 85 95) у вигляді сіро-білого осаду.
До перемішаного розчину 2-(3,6-дихлор-2-форміл-феніл)сульфанілбензоату (4.5 г, 13.19 ммоль) в безводному ТГФ (100 мл) додали трет-бутилсульфінамід (2.39 г, 19.79 ммоль) з подальшим етоксидом титану (ІМ) (4.51 мл, 19.79 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 1 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш влили в воду (200 мл), відфільтрували через целії і промили етилацетатом (200 мл). Органічний шар відділили, промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку тритурували з гексаном з одержанням метил 2-(2-КЕ)- трет-бутилсульфінілімінометил|-3,6-дихлор-феніл|сульфанілбензоату (5.6 г, 96 95) у вигляді білого осаду.
До охолодженої на льоду суспензії ГАН (1.43 г, 37.95 ммоль) в ТГФ (50 мл) додали метил 2- (2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-3,6-дихлор-феніл|сульфанілбензоат (5.6 г, 12.61 ммоль)
в ТГФ (50 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. Потім реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію (15 мл) і відфільтрували через целіт. Фільтрат сконцентрували з одержанням неочищеної сполуки, яку тритурували з гексаном з одержанням
М-((З,б-дихлор-2-(2-«гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|метил|-2-метил-пропан-2- сульфінаміду (2.0 г, 96 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-Ме: 418.0 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-(З,б-дихлор-2-(2-«гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (4.2 г, 10.76 ммоль) в ДХМ (100 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (6.84 г, 16.14 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш влили в насичений розчин бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (100 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промили розчином тіосульфату натрію, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колонкової Флеш-хроматографії (10 95 Ес в гексані) з одержанням М-
І(З,б-дихлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.6 г, 36 95) у вигляді в'язкого осаду, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. М5, розрахована: 415 М5, одержана 416.0 (М'-Н).
До охолодженого на льоду розчину /-М-(З,б-дихлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.6 г, 3.84 ммоль) в діоксані (12 мл) додали 4М
НСЇ в діоксані (4 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 г.
Летючі компоненти евапорували при зниженому тиску з одержанням 2-(2-(амінометил)-3,6- дихлор-феніл|сульфанілбензальдегіду (1.1 г, 9295) у вигляді блідо-жовтого осаду. І С-М5: 311.9(М.-Н).
До охолодженої на льоду суспензії 2-(2-(амінометил)-3,6-дихлор- феніл|сульфанілбензальдегіду (1.1 г, 3.52 ммоль) в ацетонітрилі (25 мл) додали 5 95 водний розчин Мансоз (10 мл) з подальшим розчином Етос-Ози (1.18 г, 3.52 ммоль) в СНзІСМ (15 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г. Потім реакційну суміш розбавили етилацетатом (80 мл) і водою (50 мл). Органічний шар відділили, промили сольовим розчиноми висушили над безводним сульфатом натрію. Органічний шар сконцентрували при зниженому тиску і одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-
Зо хроматографії (20 96 ЕАсС в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-І|(З,б-дихлор-2-(2- формілфеніл)сульфаніл-феніл|метилІкарбамату (0.83 г, 44 95) у вигляді білого осаду. І! С-Мо: 534.2 (М.Н). "Н-ММА: (400 МН2, СОСІз): 64.10 (1Н, У - 7.2 Но), 4.26 (2Н, а, у - 7.1 Но), 4.80 (2Н, а, У - 6.0 Н2), 5.10 (1Н, Біг), 6.53 (1Н, й, у - 7.6 Нзг), 7.31-7.27 (4Н, т), 7.37 (2Н, 1, у - 7.4 Но), 7.52-7.46 (4Н, т), 7.73 (2Н, а, У - 7.5 Но), 7.84 (1Н, а, У - 6.2 Н2), 10.28 (1Н, 5).
Проміжна сполука 14 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2,3-дихлор-6-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метил|карбамат
Са
Фф (о)! о
СИ У ше 5 (0)
До охолодженої на льоду суспензії 2,3-дихлор-6-фтор-бензальдегіду (3 г, 15.54 ммоль) і
К»бОз (4.29 г, 31.08 ммоль) в ДМФ(10 мл) додали 2-меркапто-бензойної кислоти метиловий ефір (2.12 мл, 15.54 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш влили в воду і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колонкової фФлеш-хроматографії (10 96 ЕАсС в гексані) з одержанням метил 2-(3,4-дихлор-2-форміл-феніл)сульфанілбензоату (З г, 57 95) у вигляді сіро-білого осаду.
До розчину метил 2-(3,4-дихлор-2-форміл-феніл)усульфанілбензоату (3 г, 8.79 ммоль) в безводному ТГФ (100 мл) додали трет-бутилсульфінамід (1.60 г, 13.19 ммоль) і етоксид титану (ІМ) (З мл, 13.19 ммоль) послідовно і одержану реакційну суміш нагріли до 60 "С протягом 1 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш влили в воду (100 мл), відфільтрували через целіт і шар целіту промили етилацетатом. Органічний шар відділили і промили сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку тритурували з гексаном з одержанням метил 2-(2-КЕ)- трет-бутилсульфінілімінометил|-3,4-дихлор-феніл|сульфанілбензоату (3.8 г, 9295) у вигляді сіро-білого осаду.
До охолодженої на льоду суспензії І АН (0.97 г, 25.67 ммоль) в ТГФ (40 мл) додали метил 2- (2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-3,4-дихлор-феніл|сульфанілбензоат (3.8 г, 8.56 ммоль) в
ТГФ (30 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. Потім реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію (5 мл), відфільтрували через целіт і шар целіту промили етилацетатом (З х 50 мл). Фільтрат сконцентрували і одержану таким чином неочищену сполуку тритурували з гексаном з одержанням М-(2,3-дихлор-6-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.5 г, 70 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М5: 417.8 (М.Н).
До охолодженого на льоду розчину М-(2,3-дихлор-6-(2-«гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.5 г, 5.98 ммоль) в ДХМ (100 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (3.80 г, 8.97 ммоль) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш влили в насичений розчин бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (100 мл х 3).
Об'єднаний органічний шар промили розчином тіосульфату натрію і висушили над безводним сульфатом натрію. Органічний шар сконцентрували при зниженому тиску і одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (10 95 ЕЮАс в гексані) з одержанням М-|(2,3-дихлор-6-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метил|-2-метил- пропан-2-сульфінаміду (1.7 г, 69 95) у вигляді сіро-білого осаду. !С-М5: 416.0 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину /-М-(2,3-дихлор-6-(2-формілфеніл)сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.7 г, 4.08 ммоль) в діоксані (25 мл) додали 4М
НСЇІ в діоксані (10 мл) і одержану реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 6 г. Летючі компоненти евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку тритурували з діетиловим ефіром з одержанням 2-(2-(амінометил)-3,4- дихлор-феніл|сульфанілбензальдегіду (1.27 г, 99 95) у вигляді білого осаду. І С-М: 311.9 (М--Н).
Зо До охолодженої на льоду суспензії 2-(2-(амінометил)-3,4-дихлор- феніл|сульфанілбензальдегіду (1.3 г, 4.16 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл) додали 5 95 водний розчин Мансоз (10 мл) з подальшим розчином Етос-О5и (1.40 г, 4.16 ммоль) в СНзІСМ (15 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Потім реакційну суміш розбавили етилацетатом (100 мл) і водою (100 мл). Органічний шар відділили і промили сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (20 95 ЕЮАс в гексані)) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2,3-дихлор-6-(2-формілфеніл)сульфаніл- феніл|метил|карбамату (0.610 г, 28 95) у вигляді білого осаду. І С-М5: 534.1 (М.Н).
ТН-ММА: (400 МН, СОСІв): 6 4.17-4.15 (1Н, т), 4.22-4.21 (2Н, т), 4.50 (2Н, й, У - 4.4 Н2), 6.89 (ІН, а, у - 7.8 Но), 7.30 (2Н, 1, У - 7.4 НІ), 7.42-7.38 (4Н, т), 7.51 (2Н, 1, у - 7.5 Но), 7.70-7.64 (ЗН, т), 7.88 (2Н, й, 9 - 7.6 Нг), 7.97 (1Н, й, У - 7.8 Но), 10.19 (1Н, 5).
Проміжна сполука 15 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-хлор-6-(-2-формілфеніл)усульфаніл-феніл|метилІікарбамат
З е0и ше а: о 5 9)
До охолодженої на льоду суспензії 2-хлор-б6-фтор-бензальдегіду (З г, 18.92 ммоль) і КаСОзв
ДМФ (10 мл) додали 2-меркапто-бензойної кислоти метиловий ефір (2.6 мл, 18.92 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 г при кімнатній температурі. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш влили в воду і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колонкової фФлеш-хроматографії (10 96 ЕАсС в гексані) з одержанням метил 2-(3-хлор-2-форміл-феніл)усульфанілбензоату (3.4 г, 59 95) у вигляді білого осаду.
До перемішаного розчину метил 2-(3-хлор-2-форміл-феніл)сульфанілбензоату (3.4 г, 11.11 ммоль) в безводному ТГФ (100 мл) додали трет-бутилсульфінамід (2.01 г, 16.66 ммоль) з подальшим етоксидом титану (ІМ) (3.8 мл, 16.66 ммоль). Одержану реакційну суміш нагріли до 60 "С протягом 1 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш влили в воду (150 мл) і відфільтрували через целіт, промили етилацетатом (150 мл). Органічний шар відділили, промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку тритурували з гексаном з одержанням метил 2-(2-КЕ)- трет-бутилсульфінілімінометил|-З-хлор-феніл|сульфанілбензоату (4.4 г, 97 95) у вигляді сіро- білого осаду.
До охолодженої на льоду суспензії Г АН (1.05 г, 27.87 ммоль) в ТГФ (30 мл) додали метил 2- (2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-З-хлор-феніл|сульфанілбензоат (3.8 г, 9.29 ммоль) в ТГф (40 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0.5 г. Потім реакційну суміш погасили насиченим сульфатом натрію (10 мл), відфільтрували через целіт і промили етилацетатом (3 х 75 мл). Фільтрат сконцентрували з одержанням неочищеної сполуки, яку тритурували З гексаном З одержанням М-Д(2г-хлор-6-(2- (гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (3.2 г, 90 95). у вигляді білого осаду. І С-М: 384.0 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-(Ц2г-хлор-6-(2-«гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (3.2 г, 8.35 ммоль) в ДХМ (100 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (5.31 г, 12.53 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш влили в насичений розчин бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (100 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промили розчином тіосульфату натрію, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (10 95 Ес в гексані) з одержанням М- (2г-хлор-6--2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.1 г, 66 95)
Зо у вигляді сіро-білого осаду. І! С-Ме: 382.1 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-(2-хлор-6-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метилі|-2- метил-пропан-2-сульфінаміду (2.1 г, 5.51 ммоль) в діоксані (30 мл) додали 4М в НСІ в діоксані (10 мл) і реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 6 г.
Летючі компоненти евапорували при зниженому тиску з одержанням 2-(2-(амінометил)-3-хлор- феніл|сульфанілбензальдегіду (1.5 г, 9895) у вигляді білого осаду, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 277.9 (М.--Н).
До охолодженої на льоду суспензії 2-(2-(амінометил)-3-хлор-феніл|сульфанілбензальдегіду (1.5 г, 4.90 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл) додали 595 водний розчин МанНсСоОз (15 мл) з подальшим розчином Етос-О5Зи (1.65 г, 4.90 ммоль) в СНзСМ (10 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г. Потім реакційну суміш розбавили етилацетатом (100 мл) і водою (50 мл). Органічний шар відділили і промили сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою хроматографії на системі СотрШазп (20 90 ЕАсС в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ц2г-хлор-6- (2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метилікарбамату (0.93 г, 39 95) у вигляді білого осаду. І С-М5: 499.9 (М.Н). 1Н-ММА: (400 МН, ОМ50-авб): б 4.20-4.14 (ЗН, т), 4.47 (2Н, й, У - 4.4 Н?), 6.86 (ІН, а, У - 7.9
НІ), 7.32-7.28 (2Н, т), 7.43-7.36 (БН, т), 7.53-7.49 (1Н, т), 7.62-7.59 (2Н, т), 7.68 (2Н, й, 9 - 7.4
Нзг), 7.87 (2Н, 9, У - 7.5 Н?г), 7.96 (1Н, а, У - 6.6 Н2), 10.20 (1Н, 5).
Проміжна сполука 16 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-6-«трифторметил)- феніл|метилікарбамат 5О0
Е
Е Е 6) що Фф
ШО, що, (о) с
До перемішаного розчину метил 2-меркапто-бензойної кислоти метилового ефіру (2 г, 11.89 ммоль) і 2,3-дихлор-6-(трифторметил)бензальдегіду (2.89 г, 11.889 ммоль) в ДМФ ( 20 мл) додали К»СОз (1.64 г, 11.89 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 30 хв.
Реакційну суміш розбавили етилацетатом і промили водою. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-5 90 етилацетату в гексані з одержанням метил 2-|6б-хлор-2- форміл-3-(трифторметил)феніл|Ісульфанілбензоату (2.3 г, 51 95) у вигляді білого осаду. М5, встановлена: 375 (МАН).
До перемішаного розчину метил 2-(б-хлор-2-форміл-3-«-(трифторметил)феніл|сульфаніл- бензоату (4.5 г, 12.007 ммоль) в ТГФф (50 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (1.45 г, 12.0 ммоль), Т(ОЄЮДА (12.68 мл, 60.04 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 "С протягом 16 г.
Реакційну масу погасили насиченим розчином хлориду амонію, одержаний осад відфільтрували через шар целіту, промили етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням етил 2-(2-КЕ)- трет-бутилсульфінілімінометил|-б-хлор-3-«(трифторметил)феніл|сульфанілбензоату (5.68 Г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 491.8 (М--Н).
До оперемішаного розчину етил /2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б-хлор-3- (трифторметил)феніл|сульфанілбензоату (5.8 г, 15.185 ммоль) в ТГФф (60 мл) додали І іІВНа5 (3.2 г, 151.85 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 50 "С протягом 4 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-40 9о етилацетату в гексані з одержанням М-
І(З-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-6-(трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2- сульфінаміду (3.7 г, 69 95, 2 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 452.2 (М'-Н).
До перемішаного розчину М-Д(З-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-6-
Зо (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (3.7 г, 8.18 ммоль) в МеонН (40 мл) додали 4М НСІ в діоксані (20 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням (2-(2-(амінометил)-6б-хлор-3--трифторметил)феніл|сульфанілфеніл|метанолу (3.6 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 347.8 (М--Н).
До перемішаної суспензії (2-(2-«амінометил)-б-хлор-3- (трифторметил)феніл|Ісульфанілфеніл|метанолу (3.6 г, 9.368 ммоль) в 595 МаНсСоОз (35 мл) додали Етос О5И (3.1 г, 9.3686 ммоль) в СНзСМ (35 мл) при 25"С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5- 3095 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил / М-(З-хлор-2-(2- (гідроксиметил)феніл|ісульфаніл-6-(трифторметил)феніл|метилікарбамату (2.96 г, 6395, 2 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 569.9 (М'-Н).
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-(2- (гідроксиметил)феніл|ісульфаніл-6-(трифторметил)феніл|метилікарбамату (2.9 г, 5.087 ммоль) в
ДХМЛТФ (1:11, 60 мл) додали МпоОгз (8.84 г, 101.749 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25"7С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту, фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-20 90 етилацетату в гексані з одержанням 9Нн- флуорен-9-ілметил М-Д(З-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-б- (трифторметил)феніл|метилікарбамату (2 г, 69 95) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 567.9 (М.Н). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50О-авб) б 4.01-4.03 (1Н; т); 4.22-4.28 (2Н; т); 4.41 (2Н; а; 9 - 5.6 Н2); 6.53 (1Н; а; у - 7.76 Нл); 7.30 (2Н; У - 7.4 Но); 7.42 (ЗНО - 7.4 Но); 7.49-7.51 (1Н; т); 7.67 (2нН: а; - 7.36 Нл); 7.74 (1Н; рів); 7.89 (2Н; а; - 7.8 Нг); 7.99-8.03 (2Н; т); 8.07 (ІН; 5); 10.20 (ІН; 5).
Проміжна сполука 17 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З,б-дифтор-2-(2-формілфеніл)усульфаніл-феніл|метилІкарбамат
Е со к-ї
Нн 0) ; Ф.
Ос
До перемішаного розчину метил 2-меркапто-бензойної кислоти метилового ефіру (1.37 г, 8.153 ммоль) і 2-хлор-3,6-дифторбензальдегіду (1.43 г, 8.153 ммоль) в ДМФ (12мл) додали
К»СОз (1.12 г, 8.153 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавили етилацетатом і промили водою. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-2 95 етилацетату в гексані з одержанням метил 2-(3,6-дифтор-2- форміл-феніл)сульфанілбензоату (1 г, 40 95) у вигляді жовтого осаду. М5, встановлена: 309.3 (МАН).
До перемішаного розчину метил 2-(3,6-дифтор-2-форміл-феніл)сульфанілбензоату (1.7 г, 5.519 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінаміду (0.669 г, 5.519 ммоль),
ТОЮ» (5.786 мл, 27.597 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 "С протягом 4 г. Реакційну масу погасили насиченим розчином хлориду амонію, одержаний осад відфільтрували через шар целіту, промили етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням етил 2-(2-КЕ)-трет- бутилсульфінілімінометил/|-3,6-дифтор-феніл|Ісульфанілбензоату (2.4 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 425.7
Коо) (М--Н).
До перемішаного розчину етил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-3,б-дифтор- феніл|сульфанілбензоату (2.4 г, 5.647 ммоль) в ТГФ (30 мл) додали ГІВНа (1.23 г, 56.471 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 "С протягом 2 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-50 9о етилацетату в гексані з одержанням М-І((3,6- дифтор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.6 г, 75 Ув, 2 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 385.9 (МА-Н).
До перемішаного розчину М-((3,6-дифтор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|метилі|- 2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.6 г, 3.855 ммоль) в МеонН (25 мл), додали 4М НСІ в діоксані (12 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням (2-(2-(амінометил)-
З,б-дифтор-феніл|сульфанілфеніл|метанолу (1.6 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 281.9 (М--Н).
До перемішаної суспензії (2-(2-(амінометил)-3,6-дифтор-феніл|сульфанілфеніл|метанолу (1.6 г, 5.112 ммоль) в 5 95 МанНсСоО:з (20 мл) додали Етос ОЗИ (1.724 г, 5.112 ммоль) в СНІЗСМ (20 мл) при 25 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом З г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 30 90 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-І|(З,б6-дифтор- 2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|метиліІкарбамату (2 г, 95 95, 2 стадії) у вигляді сіро- білого осаду. М5, встановлена: 503.9 (МАН).
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З,б-дифтор-2-(2- (гідроксиметил)феніл|ісульфаніл-феніл|метилікарбамату (2 г, 3.976 ммоль) в ДХМ/ТГФ (1:1, 50 мл) додали МпоОг (6.913 г, 79.523 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту, фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-12 9о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-(3,б-дифтор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метилІкарбамату (1 г, 50 95) у вигляді сіро- білого осаду. М5, встановлена: 502.1 (МАН). "нН-ММА: (400 МН?2, ОМ50-авб) б 4.12-4.14 (ЗН; т); 4.40 (2нН;: а; - 3.68 Но); 6.70 (1Н; а; - 7.16 Нлг); 7.20-7.31 (2Н; т); 7.33-7.45 (4Н; т); 7.49-7.53 (1Н; т); 7.64 (2Н; а; у - 7.44 Нлі); 7.69 (ІН; т); 7.82 (2Н; а; - 7.52 Нг); 7.99 (1Н; а; у - 7.4 Но); 10.19 (1; 5).
Проміжна сполука 18 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(2-фтор-6-форміл-феніл)сульфанілфеніл|метил|карбамат (в)
Со
Н шва ч
ОО
До охолодженої на льоду суспензії 2,3-дифтор-бензальдегіду (4.0 г, 28.16 ммоль) і К»СбОз (7.77 г, 56.33 ммоль) в ДМФ (15 мл) додали 2-меркапто-бензойної кислоти метиловий ефір (4.7 г, 28.16 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 г при 0 "С. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку тритурували з гексаном з одержанням метил 2-(2-фтор-6-форміл-феніл)сульфанілбензоату (5.5 г, 67 95) у вигляді сіро-білого осаду. РХМС: 290.9 (МН).
До розчину метил 2-(2-фтор-6-форміл-феніл)усульфанілбензоату (тобто За) (3 г, 10.34 ммоль) в толуолі (50 мл) додали етиленгліколь (1.2 мл, 20.68 ммоль) і р-Т5А (0.19 г, 1.03 ммоль) і реакційну суміш нагріли до 140 "С з використанням насадки Діна-Старка протягом 3 г.
Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Потім реакційну суміш влили в насичений
Зо розчин бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і сконцентрували з одержанням метил о 2-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)-б-фтор-феніл|сульфанілбензоату (3 Г, 86 95), який використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. І С-М: 334.7(М.--Н).
До охолодженої на льоду суспензії І АН (1.19 г, 31.43 ммоль) в ТГФ (40 мл) додали розчин метил 2-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)-6-фтор-феніл|сульфанілбензоату (3.5 г, 10.47 ммоль) в ТГФф (40 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. Потім реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію (20 мл), перемішували протягом 30 хв і відфільтрували через целіт, промили етилацетатом (3 х 100 мл). Фільтрат сконцентрували з одержанням (2-(2-(1,3- діоксолан-2-іл)-6-фтор-феніл|сульфанілфеніл|метанолу (З г, 93 Фо) у вигляді в'язкого масла. І С-
М: 324 (МАМН»).
До охолодженого на льоду розчину (2-(2-41,93-діоксолан-2-іл)-6-фтор- феніл|сульфанілфеніл|метанолу (З г, 9.80 ммоль) в ДХМ (50 мл) додали ЕїзЗзМ (4.08 мл, 29.41 ммоль) і метансульфонілхлорид (1.13 г, 14.70 ммоль) і одержану реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. Потім реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували за допомогою
ДХМ (50 мл). Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску З одержанням (2-(2-11,3-діоксолан-2-іл)-6-фтор- феніл|Іісульфанілфеніл|Іметилметансульфонату (3.5 г, 93 95) у вигляді блідо-жовтої рідини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. ІС-М5: 384.9(М.-Н).
До розчину (2-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)-6-фтор-феніл|Ісульфанілфеніл|метилметан сульфонату (3.5 г, 9.11 ммоль) в ТГФ (40 мл) додали рідкий амоній (15 мл) при -78 "С. Потім реакційну суміш поступово нагріли до 55 "С протягом 4 г. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням (2-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)-б6-фтор-феніл|сульфанілфенілі| метанаміну (2.5 г, 94 95) у вигляді в'язкого масла. РХМС: 305.8(М-Н).
До охолодженої на льоду суспензії (2-(2-1,3-діоксолан-2-іл)-6-фтор- феніл|сульфанілфеніл|метанаміну (2.5 г, 8.19 ммоль) в ацетонітрилі (60 мл) додали 5 95 водний МаНсСоОз (5 мл) з подальшим розчином Етос-О5Би (2.76 г, 8.19 ммоль) в СНзСМ (40 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г. Її потім розбавили етилацетатом (200 мл) і водою (200 мл). Органічний шар відділили, промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (20 96 ЕОАсС в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М- (2-(2-11,3-діоксолан-2-іл)-6-фтор-феніл|сульфанілфеніл|метилікарбамату (1.5 г, 39 95) у вигляді білого осаду. ГС-Ме: 527.6 (МАН).
До охолодженого на льоду розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)-6- фтор-феніл|Іісульфанілфеніл|метилікарбамату (1.5 г, 2.84 ммоль) в ацетоні (50 мл) додали розчин конц. НСІ (8 мл) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції летючі компоненти видалили при зниженому тиску і неочищену реакційну суміш розчинили в розчині бікарбонату натрію. Водн. шар екстрагували етилацетатом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і сконцентрували з одержанням неочищеної сполуки, яку додатково очистили за допомогою колонкової рфлеш-хроматографії (20 96 ЕОАсС в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М- (2-(2-фтор-6-форміл-феніл)сульфанілфеніл|метил|Ікарбамату (1.0 г, 7295) у вигляді білого осаду. І С-М5: 483.9 (М--Н). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-а6): 6 4.26-4.23 (1Н, т), 4.38-4.35 (4Н, т), 6.86 (1Н, й, У - 7.7 Нз), 7.19-7.14 (1Н, т), 7.23-7.22 (2Н, т), 7.33 (2Н, 1, у - 7.3 Нг), 7.42 (2Н, 1, 9) - 7.3 Нг), 7.79-7.64 (ВН, т), 7.93-7.88 (ЗН, т), 10.44 (1Н, 5).
Проміжна сполука 19 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-фтор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метилікарбамат 5 І с. і 5 да
ІФ
6)
До охолодженої на льоду суспензії 2,3-дифтор-бензальдегіду (4.7 г, 28.16 ммоль) і КгСОз
Зо (7.77 г, 56.33 ммоль) в ДМФ (15 мл) додали 2-меркапто-бензойної кислоти метиловий ефір (4 г, 28.16 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 г при 0 "С. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку тритурували з гексаном з одержанням метил 2-(2-фтор-6-форміл-феніл)сульфанілбензоату (5.5 г, 67 95) у вигляді сіро-білого осаду. РХМС: 290.9 (М.Н).
До розчину метил 2-(2-фтор-6-форміл-феніл)усульфанілбензоату (3 г, 10.34 ммоль) в безводному ТГФ (50 мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі додали трет- бутилсульфінамід (1.87 г, 15.51 ммоль) з подальши метоксидом титану (ІМ) (3.53 г, 15.51 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом З г. Після завершення реакції реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, влили в воду (10 мл) і відфільтрували через шар целіту.
Шар целіту промили етилацетатом (100 мл). Органічний шар відділили, промили водою (100 мл) і висушили над безводним сульфатом натрію. Органічний шар сконцентрували при зниженому тиску З одержанням метил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-6-фтор- феніл|сульфанілбензоату (2.5 г, 61 95) у вигляді жовтого осаду. РХМС: 393.8 (М-Н).
До охолодженої на льоду суспензії І АН (0.72 г, 19.04 ммоль) в ТГФ (30 мл) додали метил 2- (2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-6-фтор-феніл|сульфанілбензоат (2.5 г, 6.36 ммоль) в
ТГФ (40 мл) і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 30 хв. Потім реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію (15 мл) і відфільтрували через целіт. Фільтрат сконцентрували з одержанням М-|((З-фтор-2-(2-«гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.2 г, 94 95) у вигляді сіро-білого осаду. РХМС: 367.8 (М.Н).
До охолодженого на льоду розчину М-|(З-фтор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.2 г, 5.99 ммоль) в ДХМ (100 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (3.81 г, 8.99 ммоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили МансСоОз (100 мл) і екстрагували за допомогою ДХМ (2 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим розчином тіосульфату натрію, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і сконцентрували з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колонкової Флеш-хроматографії (50 95 Ес в гексані) з одержанням М-
ІЗ-фтор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.8 г, 82 95) у вигляді білого осаду. РХМС: 365.8 (МАН).
До охолодженого на льоду розчину М-|((З-фтор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метил|-2- метил-пропан-2-сульфінаміду (1.8 г, 2.88 ммоль) в діоксані (40 мл) додали НСЇІ в діоксані (20 мл,
АМ) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску і неочищену сполуку тритурували діетиловим ефіром з подальшим висушуванням при зниженому тиску з одержанням 2-(2-(амінометил)-6-фтор-феніл|сульфанілбензальдегіду (1 г, 88 95) у вигляді білого осаду. РХМС: 261.7(М-Н).
До перемішаної суспензії 2-(2-(амінометил)-6-фтор-феніл|сульфанілбензальдегіду (1.0 г, 3.83 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) і 5 956 водної додали розчин Етос-О5и (1.29 г, 3.83 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г.
Потім її розбавили етилацетатом (200 мл) і водою (200 мл). Органічний шар відділили, промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (10 96 етилацетат в гексані) з одержанням 9Н- флуорен-9-ілметил и М-((З-фтор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метилІікарбамату (0.65 г, 22 9о за дві стадії) у вигляді білого осаду. РХМС: 484.0 (МА-Н). "Н-ММА: (400 МН2, ОМ50О-а6): 6 4.21 (1Н, її, У - 6.6 Но), 4.33-4.28 (АН, т), 6.60 (1Н, а, У - 8.0), 7.23 (1Н, й, У - 7.7 Нл), 7.48-7.30 (7Н, т), 7.64-7.58 (1Н, т), 7.68 (2Н, й, у - 7.4 Нл), 7.90-7.85 (ЗН, т), 8.00 (1Н, й, У - 6.9 Нг), 10.19 (1Н, 5).
Зо Проміжна сполука 20 9Н-флуорен-9-ілметил М-Д(б-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-3- (трифторметил)феніл|метиліІікарбамат -
Е ве 5 Е ., 'д о сі
До суспензії 5-хлор-2-фтор-З-трифторметил-бензальдегіду (1.5 г, 6.62 ммоль) і К»2СОз (1.8 г, 13.24 ммоль) в ДМФ (15 мл) додали 2-меркапто-бензойної кислоти метиловий ефір (1.1 г, 6.62 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 г при кімнатній температурі. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (З х 250 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою силікагелевої (100-200 меш) колоночної хроматографії (20 95 етилацетат і гексан) з одержанням метил 2-І4-хлор-2-форміл-6-«-(трифторметил)феніл сульфанілбензоату (2.3 г, 93 95) у вигляді коричневого осаду.
До розчину метил 2-(4-хлор-2-форміл-6-«(трифторметил)феніл|сульфанілбензоату (2.6 г, 6.95 ммоль) і трет-бутил сульфінаміду (1.8 г, 15.29 ммоль) в ТГФ (50 мл) додали тетраетоксид титану (3.48 г,15.29 ммоль) і реакційну суміш нагріли до 60 "С протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (З х 100 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою силікагелевої (100-200 меш) колоночної хроматографії (30 95 етилацетат і гексан) з одержанням метил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4-хлор-6-(трифторметил)феніл) сульфанілбензоату (1.9 г, 57 95) у вигляді коричневого осаду. І С-М: 477.9 (М.--Н).
До охолодженої на льоду суспензії І АН (0.45 г, 11.95 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали розчин метил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4-хлор-6-(трифторметил)феніл) сульфанілбензоату (1.9 г, 3.98 ммоль) в ТГФф (30 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили водним розчином сульфату натрію (50 мл) і екстрагували етилацетатом (З х 100 мл).
Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку промили гексаном з подальшим пентаном з одержанням М-(5бБ-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-3-«трифторметил) феніл|метил|)-2- метил-пропан-2-сульфінаміду (1.6 г, 89 95) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 452.0(М--Н).
До суспензії М-Цб-хлор-2-(2-«гідроксиметил)феніл|сульфаніл-3-(трифторметил)феніл метилІ|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.6 г, 3.54 ммоль) в ДХМ (50 мл) додали періодинан
Десса-Мартіна (3.7 г, 8.86 ммоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували за допомогою ДХМ (3 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою силікагелевої (100-200 меш) колоночної хроматографії (етилацетат) і сконцентрували при зниженому тиску З одержанням М-Д(б-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-3- (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (0.900 г, 56 95) у вигляді білого осаду. І С-М5: 449.7(М--Н).
До охолодженого на льоду розчину /-М-(Цб-хлор-2-(-2-формілфеніл)сульфаніл-3- (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (0.9 г, 0.0020 моль) в 1,4 діоксані (20 мл) додали 4М НСІ в діоксані (4 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням 2-(2- (амінометил)-4-хлор-6-(трифторметил)феніл|сульфанілбензальдегіду (0.65 г, 94 95) у вигляді сіро-білого осаду. І. С-М: 346.0(М--Н).
До розчину М-(5-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-3-«трифторметил)феніл|метил|-2-метил-
Зо пропан-2-сульфінаміду (0.9 г, 0.0020 моль) в 595 водному розчині МансСоОз (12 мл) додали
Етос-Ози (0.558 г, 0.0020 моль) в СНзСМ (50 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Потім реакційну суміш розбавили етилацетатом і промили водою з подальшим сольовим розчином. Органічний шар відділили, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил /М-|(5-хлор-2-(2- формілфеніл)сульфаніл-3-(трифторметил)феніл|метилікарбамату (0.435 г, 32 95) у вигляді сіро- білого осаду. ГС-Ме: 568.0 (М.-Н). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-а6): 6 4.23-4.20 (ЗН, т), 4.32-4.30 (2Н, т), 6.43 (ІН, а, У - 8.0 Н2), 7.34-7.30 (2Н, т), 7.44-7.37 (АН, т), 7.67 (2Н, й, У - 7.4 Нз), 7.70 (1Н, рг5), 7.89 (ЗН, й, У - 7.5 Н2), 8.03-8.00 (2Н, т), 10.15 (1Н, 5).
Проміжна сполука 21 9Н-флуорен-9-ілметил М-Д(З-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5- (трифторметил)феніл|метиліІікарбамат
Е Е
16)
Е роя
НЕ о я о» с
Суспензію З3-хлор-2-фтор-5-трифторметил-бензальдегіду (2.5 г, 11.06 ммоль) і К»2СОз (3.0 г, 22.12 ммоль) в ДМФ (15 мл) додали в 2-меркапто-бензойної кислоти метиловий ефір (1.8 г, 11.06 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 г при кімнатній температурі. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 250 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (100-200 меш) з використанням 20 95 етилацетату і гексану як оелюенту з одержанням метил 2-(2-хлор-6-форміл-4--трифторметил)феніл) сульфанілбензоату (3.5 г, 85 95) у вигляді коричневого осаду.
До суспензії метил 2-(2-хлор-6-форміл-4-«'трифторметил)феніл|сульфанілбензоату (3.5 г, 9.36 ммоль) і трет-бутил сульфінаміду (1.6 г, 14.03 ммоль) в ТГФ (50 мл) додали тетраетоксид титану (3.2 г, 14.03 ммоль) і реакційну суміш нагріли до 60 "С протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (З х 100 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою силікагелевої (100-200 меш) колоночної хроматографії (30 бо етилацетат і гексан) з одержанням метил 2-(2-(Е)-трет- бутилсульфінілімінометил|-б-хлор-4-«(трифторметил)феніл|сульфанілбензоату (4 г, 8995) у вигляді коричневого осаду. І С-М: 477.9 (М.-Н).
До охолодженої на льоду суспензії ГАН (0.955 г, 25.15 ммоль) в ТГФ (25 мл) додали розчин 2-2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б-хлор-4-«'трифторметил)феніл| сульфанілбензоату (4 г, 8.38 ммоль) в ТГФ (25 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водним розчином сульфату натрію (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 250 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили промивкою гексаном з подальшим пентаном з одержанням /-М-(З-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-5-(трифторметил)феніл|метил|-2- метил-пропан-2-сульфінаміду (3.9 г, 95 95) у вигляді коричневого осаду. І! С-Ме: 452.1(М--Н).
До розчину М-((З-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|Ісульфаніл-5-«"«трифторметил)фенілі метилі|- 2-метил-пропан-2-сульфінаміду (3.9 г, 8.64 ммоль) в ДХМ (100 мл) додали періодинан Десса-
Мартіна (9.17 г, 21.62 ммоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили розчином МанНсСоОз (100 мл) і екстрагували за допомогою ДХМ (3 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за
Зо допомогою силікагелевої (100-200 меш) колоночної хроматографії (етилацетат) з одержанням
М-((З-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5-«трифторметил)феніл| метилі|-2-метил-пропан-2- сульфінаміду (2 г, 51 95) у вигляді білого осаду. І С-М: 449.7(М.іН).
До охолодженого на льоду розчину /-М-(З-хлор-2-(-2-формілфеніл)сульфаніл-5- (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2 г, 4.45 ммоль) в 1, 4 діоксані (50 мл) додали 4М НОСІ в діоксані (4 мл) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Летючі компоненти евапорували при зниженому тиску з одержанням 2-(2-(амінометил)-6б-хлор-4-(трифторметил)феніл|сульфанілбензальдегіду (1.5 г, 98 95) у вигляді сіро-білого осаду. І. С-М: 346.1(М--Н).
До розчину 2-(2-(амінометил)-6-хлор-4-(трифторметил)феніл|сульфанілбензальдегіду (2 г, 5.24 ммоль) в 5 96 водному розчині МансСоО»з (12 мл) додали Етос-О5и (1.42 г, 4.19 ммоль) в
СНЗІСМ (50 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили етилацетатом і промили водою з подальшим сольовим розчином. Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 9нН- флуорен-9-ілметил М-Д(З-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5-(трифторметил)феніл метилікарбамату (0.700 г, 34 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 568.1 (М.Н). "Н-ММА: (400 МН, СОСІ»): 6 4.15 (1Н, 1, У - 6.9 Но), 4.37 (2Н, а, 9 - 6.9 Н2о), 4.55(2Н, 4,9 - 6.4 Но), 5.29-5.26 (1Н, Бі), 6.52 (1Н, а, У - 7.0 Нг), 7.29-7.27 (2Н, т), 7.34-7.30 (2Н, т), 7.41-7.36 (2Н, т), 7.51 (2Н, й, у - 7.4 Нз), 7.76-7.73 (АН, т), 7.87-7.85 (1Н, т), 10.25 (1Н, 5).
Проміжна сполука 22 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-6-фтор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл- феніл|метилікарбамат
Е со і к-ї н о6 ; ЛУ; сур» с
До розчину 2,3-дихлор-б6-фторбензальдегіду (1.0 г, 5.208 ммоль) в ДМФ(7.0 мл) додали
К»СоОз (720 мг,5.208 ммоль) і метил 2-сульфанілбензоат (876 мг ,5.208 ммоль) і перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавили водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, яку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-2 9о етилацетату в гексані з одержанням метил 2-(6- хлор-3-фтор-2-форміл-феніл)сульфанілбензоату (354мг, 21 95) у вигляді жовтого осаду.
До перемішаного розчину метил 2-(6-хлор-3-фтор-2-форміл-феніл)усульфанілбензоату (1.7 г, 5.247 ммоль) в ТГФ (25 мл) додали 2-метил 2-пропансульфінамід (0.636 г, 5.247 ммоль) і
ТОБ (5.5 мл, 26.235 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 4 г. Реакційну суміш погасили сольовим розчином і екстрагували етилацетатом, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням етил 2-(16-хлор-3-фтор-2-(12)-К2- метилпропан-2-сульфініл)іміно|метилІіфеніл)усульфаніл)бензоату (2.2 г, неочищений) у вигляді жовтої рідини. ММУУ, знайдена: 442.3 (М'-Н).
До перемішаного розчину етил 2-(16-хлор-3-фтор-2-К12)-(2-метилпропан-2- сульфініл)іміно|метилІфеніл)усульфаніл)бензоату (2.4 г, 5.442 ммоль) в ТГФ (25 мл) додали
ГІВН» (1.185 г, 54.422 ммоль) при 0 "С ії реакційну масу нагріли до 70 "С протягом 4 г. Розчинник евапорували і реакційну суміш погасили за допомогою МН2СІ і екстрагували етилацетатом.
Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-50 90 етилацетату в гексані з одержанням М-(З-хлор-6-фтор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|метил|-2-метил- пропан-2-сульфінаміду (1.4 г, 64 95) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 402.2 (МАН).
До перемішаного розчину М-Д(З-хлор-6-фтор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.4 г, 3.373 ммоль) в МеонН (25 мл), додали 4М
НОЇ в діоксані (12 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням (2-(2- (амінометил)-6-хлор-3-фтор-феніл|Ісульфанілфеніл|метанолу (1.4 г, неочищений) у вигляді
Зо білого осаду. М5, встановлена: 298.2 (М.-Н).
До перемішаної суспензії (2-(2-(амінометил)-6-хлор-3-фтор-феніл|Ісульфанілфеніл|метанолу (1.4 г, 4.714 ммоль) в 5 95 МанНсСоО:з (20 мл) додали Етос ОЗИ (1.589 г, 4.714 ммоль) в СНЗСМ (20 мл) при 25 "С ії реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом З г. Потім реакційну суміш розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-50 95 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-|(З-хлор-6- фтор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|метилІікарбамату (1.6 г, 88595, 2 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 520 (М.Н).
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-6-фтор-2-(2- (гідроксиметил)феніл|Іісульфаніл-феніл|метилікарбамату (1.6 г, 3.083 ммоль) в ДХМ/Т Ф (1:11, 50 мл) додали МпОг (5.36 г, 61.657 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту, фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-13 9о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-(З-хлор-6-фтор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метилІікарбамату (1.0 г, 63 95) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 517.8 (М.Н). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50О-авб) б 4.12-4.14 (ЗН; т); 4.40 (2Н; рів); 6.55 (ІН; а; у - 7.92 Н?2); 7.28-7.31 (2Н; т); 7.33-7.45 (4Н; т); 7.51 (1Н; у - 8.96 Нл); 7.62 (2Н; а; у - 7.44 Нлі); 7.70-7.72 (ІН; т); 7.82 (2Н; а; - 7.52 Нг); 7.99 (1Н; а; у - 7.4 Но); 10.19 (1Н; 5)
Проміжна сполука 23
9Н-флуорен-9-ілметил М-Ф(2-КЗ-форміл-2-піридил)сульфаніл|-3- (трифторметил)феніл|метиліІікарбамат 18) а
Н (0)
Е 5 ФУ,
Е р» хто
До охолодженого на льоду розчину 2-фтор-З-трифторметил-бензальдегіду (3.2 г, 20.87 ммоль) в ДМФ (30 мл) додали по порціях гідрид натрію (1.663 г, 9.16 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. В одержану реакційну суміш додали розчин 2-меркапто- нікотинової кислоти метилового ефіру (2.2 г, 13.87 ммоль) в ДМФ (10 мл) по краплях і реакційну суміш нагрівали до 90 "С протягом 9 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш охолодили при 0 "С і додали карбонат калію (3.83 г, 27.742 ммоль) з подальшим метилйодидом (5.90 г, 27.74 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили льодяною водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (З х 100 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (30 Фо
КОАс в гексані) з одержанням метил 2-(2-форміл-6-"-трифторметил)феніл|сульфанілпіридин-3- карбоксилату (1.3 г, 33 95) у вигляді сіро-білого осаду. Ї С-Ме: 341.7 (М--Н).
До розчину одержаного метил 2-(2-форміл-6-"'трифторметил)феніл|сульфанілпіридин-3- карбоксилату (1.3 г, 3.81 ммоль) в безводному ТГФф (50 мл) додали трет-бутилсульфінамід (2.31 г, 19.06 ммоль) з подальшим етоксидом титану (ІМ) (4.34 г, 19.06 ммоль) і реакційну суміш нагріли до 60 "С протягом 2 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою
ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (50 мл), відфільтрували через целіт і промили етилацетатом. Органічний шар відділили, промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (30 95 ЕЮАсС в гексані) З одержанням метил 2-(2-(4)-трет-бутилсульфінілімінометил|-6- (трифторметил)феніл|сульфанілпіридин-3-карбоксилату (1.3 г, 77 95) у вигляді сіро-білого осаду.
І 0-мМ5: 444.9 (М.Н).
До охолодженої на льоду суспензії ГАН (0.277 г, 7.32 ммоль) в ТГФ (50 мл) додали 2-(2-(2)- трет-бутилсульфінілімінометил|-6-(трифторметил)феніл|сульфанілпіридин-3-карбоксилат (1.3 г,
Зо 2.93 ммоль) в ТГФ (30 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при 0 "С. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили насиченим сульфатом натрію (5 мл) і відфільтрували через целіт. Залишок промили етилацетатом (З х 50 мл) і фільтрат сконцентрували з одержанням М-(2-((З-(гідроксиметил)-2- піридил|сульфаніл|-3-«-трифторметил)феніл|метилен|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.1. г, 90 95) у вигляді в'язкої маси. ІГ.С-Мое: 418.7 (М.--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-Ц2-(З-(гідроксиметил)-2-піридил|ісульфаніл|-3- (трифторметил)феніл|метилен|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.1 г, 2.63 ммоль) в ДХМ (100 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (1.45 г, 3.421 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш влили в насичений розчин бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (3 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар промили тіосульфатом натрію, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили за допомогою флеш- хроматографії (30 906 ЕТАс в гексані) з одержанням М-Г(2-(3-форміл-2-піридил)сульфаніл|-3- (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (0.750 г, 6990) у вигляді сіро- білого осаду. ГС-М: 416.9 (М.-Н).
До охолодженого на льоду розчину М-Ф(2-КЗ-форміл-2-піридил)сульфаніл|-3- (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (0.750 г, 1.80 ммоль) в діоксані (20 мл) додали 4М НСІ в діоксані (1.0 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції летючі компоненти евапорували при зниженому тиску з одержанням 2-(2-(амінометил)-6-
(трифторметил)феніл|сульфанілпіридин-3-карбальдегіду (0.620 г, 100 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М5: 313.0 (М--Н).
До суспензії 2-(2-(амінометил)-6-(трифторметил)феніл|сульфанілпіридин-3-карбальдегіду (0.620 г, 1.9808 ммоль) в 5 95 водному розчині МаНсСоО»з (5 мл) додали Етос-О5и (0.534 г, 1.5846 ммоль) в СНіСМ (10 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г.
Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили етилацетатом (50 мл) і органічний шар відділили. Органічний шар промили водою з подальшим сольовим розчиноми висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (30 96 ЕАсС в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М- (2-КЗ3-форміл-2-піридил)сульфаніл|-3-(трифторметил)феніл|метилІікарбамату (0.635 г, 60 95) у вигляді білого осаду. І С-М: 534.8 (М--Н). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-а6): 6 4.21 (ЗН, т), 4.34 (2Н, й, У - 8.8 Нз), 7.44-7.29 (5Н, т), 7.58 (ІН, а, у - 7.6 Нл), 7.72-7.67 (ЗН, т), 7.83-7.81 (2Н, т), 7.89 (2Н, й, у - 7.5 Н?г), 8.40-8.36 (2Н, т), 10.18 (1Н, 5).
Проміжна сполука 24 9Н-флуорен-9-ілметил М-(б-хлор-2-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метилікарбамат
Ф Б
М
Се о чн
АС о сі
До охолодженого на льоду розчину 5-хлор-2-фтор-бензальдегіду (5.14 г, 33.10 ммоль) в
ДМФ (80 мл) додали по порціях гідрид натрію (1.52 г, 66.20 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. В одержану реакційну суміш додали 2-меркапто-нікотинової кислоти метиловий ефір (3.5 г, 22.06 ммоль) в ДМФ (20 мл) і реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом 9 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш охолодили при 0 "С і додали карбонат калію (6.1 г, 44.14 ммоль) і метилиодид (9.39 г, 66.20 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили льодяною водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки.
Неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (30956 ЕЮАс в гексані) з
Зо одержанням метил 2-(4-хлор-2-форміл-феніл)сульфанілпіридин-З-карбоксилату (2.5 г, 37 95) у вигляді в'язкого масла. ГС-М: 308.0 (М.--Н).
До розчину метил 2-(4-хлор-2-форміл-феніл)сульфанілпіридин-З-карбоксилату (2.5 г, 8.14 ммоль) в безводному ТГФ (50 мл) додали трет-бутилсульфінамід (4.93 г, 40.72 ммоль) з подальшим етоксидом титану (ІМ) (9.28 г, 40.72 ммоль) і реакційну суміш нагріли до 60 "С протягом 2 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (50 мл), відфільтрували через целіїт і промили етилацетатом. Органічний шар відділили, промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (30 96 ЕТОАс в гексані) з одержанням метил 2-(д4-хлор-2-К2)-трифторметилсульфінілімінометил|феніл|сульфанілпіридин-3- карбоксилату (1.5 г, 45 95) у вигляді сіро-білого осаду. Ї С-Ме: 411.1 (М--Н).
До охолодженої на льоду суспензії ГАН (0.277 г, 7.32 ммоль) в ТГФ (50 мл) додали неочищений метил 2-(4-хлор-2-К2)-трифторметилсульфінілімінометил|феніл|сульфанілпіридин-
З-карбоксилат (1.5 г, 4.39 ммоль) в ТГФ (70 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при 0 "С. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію (5 мл) і відфільтрували через целіт.
Залишок промили етилацетатом (З х 50 мл) і фільтрат сконцентрували з одержанням М-(|5- хлор-2-|І(З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|феніл|метилі-1,1,1-трифтор-метансульфінаміду (1.1 г, 65 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-Ме: 385.0 (М.--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-ДЦб-хлор-2-((З-(гідроксиметил)-2- піридилісульфаніл|феніл|метилі|-1,1,1-трифтор-метансульфінаміду (1.1 г, 2.86 ммоль) в ДХМ (100 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (1.57 г, 3.72 ммоль) і реакційну суміш перемішували бо при кімнатній температурі протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш влили в насичений розчин бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (З х 100 мл). Об'єднані органічні шари промили тіосульфатом натрію, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищенного М-ДФб-хлор-2-((З-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метилі|-1,1,1-трифтор- метансульфінаміду (0.750 г, 68 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 382.7 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-Д(б-хлор-2-|((З-форміл-2- піридил)сульфанілІ|феніл|метилі|-1,1,1-трифтор-метансульфінаміду (0.750 г, 1.96 ммоль) в діоксані (20 мл) додали 4М НСІ в діоксані (1.0 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції летючі компоненти евапорували при зниженому тиску з одержанням солянокислої солі 2-(2-(амінометил)-4-хлор-феніл|ісульфанілпіридин-3-карбальдегіду (0.650 г, 6695) у вигляді в'язкої маси. ГО-Ме: 279.1(М--Н).
До суспензії 2-(2-(амінометил)-4-хлор-феніл|Ісульфанілпіридин-3-карбальдегіду (0.650 г, 2.34 ммоль) в 5 956 водному розчині МанНсСо:з (5 мл) додали Етос-О5и (0.788 г, 2.34 ммоль) в СНЗСМ (10 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили етилацетатом (50 мл) і органічний шар відділили. Органічний шар промили водою з подальшим сольовим розчиноми висушили над безводним сульфатом натрію. Органічний шар сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (30 95 ЕІЮАс в гексані) з одержанням 9Н-флуорен- 9-ілметил М-(б-хлор-2-(3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метилІкарбамату (0.390 г, 36 95) у вигляді білого осаду. І С-М: 501.0 (М--Н). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-а6): 6 4.24-4.18 (ЗН, т), 4.30 (2Н, а, 9 - 6.9 Нз), 7.43-7.31 (7Н, т), 7.54 (1Н, а, У - 7.9 Нл), 7.69 (2Н, а, У - 7.4 Нл), 7.90-7.84 (ЗН, т), 8.34 (1Н, аа, у - 7.6, 1.7 Н2), 8.44 (АН, да, 9 - 4.7, 1.7 Но), 10.18 (1Н, 5).
Проміжна сполука 25 9Н-флуорен-9-ілметил М-|(2-хлор-6-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метилікарбамат а во
СА
М ше 5 щ-
Зо До розчину 2-хлор-6-фтор-бензальдегіду (2.0 г, 12.89 ммоль) в етанолі (80 мл, продутий аргоном) додали етоксид натрію (2.19 г, 32.22 ммоль) і 2-меркапто-нікотинову кислоту (2.04 г, 12.89 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до кипіння протягом 4 г.
Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням 2-(3-хлор-2-форміл-феніл)сульфанілпіридин-3- карбонової кислоти (б г, неочищений) у вигляді коричневого осаду, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 294.1 (М.--Н).
До охолодженого на льоду розчину 2-(3З-хлор-2-форміл-феніл)сульфанілпіридин-3- карбонової кислоти (6.0 г, неочищений) в ДМФ (25 мл) в атмосфері аргону додали К»СОз (2.827 г, 20.46 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. В одержану реакційну суміш додали Ме! (1.27 мл, 20.46 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. Потім реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш- хроматографії (1095 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-(3-хлор-2-форміл- феніл)сульфанілпіридин-3-карбоксилату (1.6 г, 40 95 за дві стадії) у вигляді жовтого осаду. І С-
М: 307.7(М.-Н).
До перемішаного розчину метил 2-(3-хлор-2-форміл-феніл)сульфанілпіридин-3- карбоксилату (1.6 г, 5.20 ммоль) в безводному ТГФ (100 мл) в атмосфері аргону додали етоксид титану (ІМ) (2.96 г, 13.00 ммоль) з подальшим трет-бутилсульфінамідом (1.57 г, 13.00 ммоль) і одержану реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 4 г. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, влили в воду (100 мл) і відфільтрували через шар целіту. Шар целіту промили етилацетатом. Органічний шар відділилии водний шар екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (25 95 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-З-хлор-феніл|сульфанілпіридин-З-карбоксилату (1.8 г, 84 95) у вигляді в'язкого масла. ІС-М: 410.6 (МАН). За даними "Н-ММЕ, ця сполука являє собою суміш етилового і метилового ефіру. М5, встановлена: 424.9(М'Н).
До охолодженого на льоду розчину метил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-З-хлор- феніл|сульфанілпіридин-3-карбоксилату (1.8 г, 4.38 ммоль) в ТГФ (50 мл) в атмосфері аргону додали ГАН (0.416 г, 10.95 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили етилацетатом і насиченим розчином сульфату натрію. Потім реакційну суміш відфільтрували через целіт і промили ЕЇАс. Фільтрат сконцентрували з одержанням М-(2- хлор-6-І((З-(гідроксиметил)-2-піридилІ|сульфаніл|феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.6 г, 95 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-Ме: 384.9 (М.--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-Даг-хлор-6-((З-(гідроксиметил)-2- піридилісульфаніл|Іфеніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.6 г, 4.15 ммоль) в ДХМ (50 мл) додали періодинан Десса Мартіна (2.227 г, 5.40 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили за допомогою ДХМ (50 мл) і насиченого розчину бікарбонату натрію (50 мл). Органічний шар відділили і водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (50 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промили розчином тіосульфату натрію з подальшим сольовим розчином. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску З одержанням М-Ф2-фтор-6-((З-форміл-2- піридил)сульфаніл|феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.6 г) у вигляді в'язкого масла.
І 0-м5: 382.9 (М.Н).
До охолодженого на льоду розчину М-Ф2г-фтор-6-(З-форміл-2- піридил)сульфанілІіфеніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, неочищений) в діоксані (20 мл) додали 4М НСЇ в діоксані (30 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі протягом періоду 2 г. Процес реакції контролювали за допомогою РХМС. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку промили діеєтиловим ефіром (30 мл х 2) і добре висушили з одержанням 2-(2-(амінометил)-3-хлор- феніл|сульфанілпіридин-3-карбальдегіду (2.0 г, неочищений) у вигляді жовтого осаду. І С-Мо: 279.1 (М.Н).
До перемішаної суспензії неочищеного 2-(2-(амінометил)-3-хлор-феніл|сульфанілпіридин-3- карбальдегіду (2.0 г, неочищений) в 5 95 розчині бікарбонату натрію і ацетонітрилі (30 мл, 1:1) додали Етос-О5и (1.08 г, 3.21 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції летючі компоненти видалили при зниженому тиску і неочищену реакційну суміш розбавили водою (50 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 3).
Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (50 мл х 1), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (30 95 етилацетат в гексані) з одержанням необхідної сполуки, яку додатково промили етилацетатом (5 мл) і висушили з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил / М-(2-хлор-6-(З-форміл-2- піридил)сульфаніл|феніл|метилІкарбамату (0.515 г, 20 95 за дві стадії) у вигляді білого осаду.
І 0-м5: 500.9 (М.Н). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50О-аб6): б 4.19-4.15 (ЗН, т), 4.36 (2Н, а, у - 4.6 Н?л), 7.30 (2Н,. 1, - 7.4
Нзг), 7.42-7.34 (АН, т), 7.АЯ7 (ІН, Її, У - 4.5 Но), 7.53 (1Н, й, У - 7.0 Нл), 7.61 (1Н, а, 9 - 7.9 Нз), 7.67 (2Н, 5, у - 7.4 Нл), 7.88 (2Н, а, у - 7.5 Но), 8.33 (1Н, аа, 9 - 7.6, 1.7 Нло), 8.44 (ІН, аа, 9 - 4.7, 1.7
Нг), 10.18 (1Н, 5).
Проміжна сполука 26 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З,5-дихлор-2-(4-фтор-2-форміл-феніл)сульфаніл- феніл|метилікарбамат
Е
Ф о а ї уд о го
До перемішаного розчину 5-фтор-2-меркапто-бензойної кислоти (1 г, 5.808 ммоль) в ТГФф (20 мл), додали 2,2,2-трихлорацетамідної кислоти трет-бутиловий ефір (3.6 мл, 20.328 ммоль) з подальшим повільним додаванням ВЕз.ОєБЇї» (0.615 мл, 5.808 ммоль) при 0 "С і перемішували 5 при 25"С протягом 2 г. Після завершення реакції реакційну суміш погасили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 2 95 етилацетату в гексані з одержанням трет-бутил 5-фтор-2-сульфаніл- бензоату (620 мг,47 95) у вигляді безбарвної рідини.
До перемішаного розчину трет-бутил 5-фтор-2-сульфаніл-бензоату (600 мг, 2.628 ммоль) в
ДМФ (10 мл) додали 2,3,5-трихлор-бензальдегід (660 мг, 3.154 ммоль), С52СОз (2.13 г, 6.571 ммоль) і реакційну суміш нагрівали 60 "С протягом З г. Після завершення реакції реакційну суміш погасили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 2 95 етилацетат в гексані з одержанням трет-бутил 2- (2,4-дихлор-6-форміл-феніл)усульфаніл-5-фтор-бензоату (660 мг, 6295) у вигляді безбарвної рідини.
До перемішаного розчину 2-(2,4-дихлор-6-форміл-феніл)сульфаніл-5-фтор-бензоату (900 мг, 2.243 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали 2-метил 2-пропансульфонамід (271 мг, 2.243 ммоль) і
ТОБОЮ» (2.3 мл, 11.214 ммоль) і нагрівали до 70 "С протягом 16 г. Реакційну суміш погасили сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням трет-бутил 2-(2-КЕ)- трет-бутилсульфінілімінометил|-4,6-дихлор-феніл|сульфаніл-5-фтор-бензоату (1 гл'неочищений) у вигляді жовтої рідини. М5, встановлена: 504.1 (М.А-Н).
До перемішаного розчину трет-бутил 2-(2-К(Е)-трет-бутилсульфінілімінометил|)|-4,б-дихлор- феніл|сульфаніл-5-фтор-бензоату (1 г, 1.982 ммоль) в ТГФф (20 мл) додали І іВН» (215 мг, 9.911 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 50 "С протягом 4 г. Реакційну масу погасили насиченим
Зо хлоридом амонію і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням М-((З,5-дихлор-2-(4-фтор-2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|метил|-2-метил- пропан-2-сульфінаміду (1.2 г, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 435.7 (МАН).
До перемішаного розчину /-М-(З,5-дихлор-2-(4-фтор-2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.2 г, 2.75 ммоль) в Меон (20 мл), додали 4М
НеСі/діоксан (10 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням (2-(2- (амінометил)-4,6-дихлор-феніл|сульфаніл-5-фтор-феніл|метанолу (1 г, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 332 (МАН).
До перемішаної суспензії (2-(2--амінометил)-4,6-дихлор-феніл|сульфаніл-5-фтор- феніл|метанолу (1 г, 2.712 ммоль) в 5 75 МаНСОз (20 мл) додали Етос О5И (914 мг, 2.712 ммоль) в СНіІСМ (20 мл) при 25 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-30 9о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-(3,5-дихлор-2-(4-фтор-2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|метилікарбамату (800 мг, 64 95, 4 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 554 (МАН).
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З,5-дихлор-2-(4-фтор-2- (гідроксиметил)феніл|Іісульфаніл-феніл|метилІкарбамату (800 мг, 1.661 ммоль) в ДХМ/Т Ф (1:1, 20 мл) додали МпОгз (2.88 г, 33.221 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-20 9о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-(3,5-дихлор-2-(4-фтор-2-форміл-феніл)усульфаніл-феніл|метил|ікарбамату (700 мг, 76 95) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 552.3 (М.Н). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-авб): 6 4.17-4.12 (ЗН, т), 4.35 (2Н, й, 9) - 5.1 Ні), 7.45-7.28 (6Н, т), 7.67-7.60 (АН, т), 7.88 (2Н, а, у - 7.5 Но), 8.35 (1Н, ад, У - 7.6, 1.8 Но), 8.41 (1Н, аа, у - 4.8, 1.8
Нзг), 10.19 (1Н, 5).
Проміжна сполука 27 і Проміжна сполука 28 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-6-фтор-2-|((З-форміл-2- піридил)сульфаніл|феніл|метилікарбамат (в)
Е йди
Н
Пе,
СІ у хх і 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-2-фтор-6-|((З-форміл-2- піридил)сульфаніл|феніл|метилікарбамат ши / У в фо - Н що 6)
СІ
До розчину З-хлор-2,6-дифтор-бензальдегіду (2.0 г, 12.88 ммоль) в етанолі (80 мл, продутий аргоном) додали етоксид натрію (2.192 г, 32.21 ммоль) і 2-меркапто-нікотинову кислоту (2.26 г, 12.88 ммоль) при кімнатній температурі і реакційну суміш нагрівали до кипіння протягом 4 г.
Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням суміші /2-(6б-хлор-3-фтор-2-форміл- феніл)сульфанілпіридин-3-карбонової кислоти і 2-(4-хлор-3-фтор-2-форміл- феніл)сульфанілпіридин-3-карбонової кислоти (6 г, неочищений) у вигляді коричневого осаду, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М: 312.1 (М.Н).
До охолодженого на льоду розчину вищезгаданої суміші (6.0 г, неочищений) в ДМФ (25 мл) в атмосфері аргону додали К»СОз (2.66 г, 19.24 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0 "С
Зо протягом 30 хв. В одержану реакційну суміш додали Меї (1.198 мл, 19.248 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. Потім реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (10 9о етилацетат в гексані) з одержанням суміші метил 2-(4-хлор-3-фтор-2-форміл-феніл)усульфанілпіридин-3-карбоксилату і метил 2-(4-хлор-3- фтор-2-форміл-феніл)сульфанілпіридин-З-карбоксилату (2.3 г, 57 95 за дві стадії) у вигляді жовтого осаду. ГС-М: 325.7(М--Н).
До перемішаного розчину вищезгаданої суміші (2.3 г, 7.06 ммоль) в безводному ТГФ (100 мл) в атмосфері аргону додали етоксид титану (ІМ) (4.027 г, 17.65 ммоль) з подальшим трет- бутилсульфінамідом (2.139 г,17.65 ммоль) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ї нагрівали до 60 "С протягом 4 г. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, влили в воду (100 мл) і відфільтрували через шар целіту.
Шар целіту промили етилацетатом. Органічний шар відділили і водний шар екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (25 95 етилацетат в гексані) з одержанням суміші метил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4-хлор-3-фтор- феніл|сульфанілпіридин-З-карбоксилату і метил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4- хлор-3-фтор-феніл|сульфанілпіридин-3-карбоксилату (1.9 г, 63 95) у вигляді в'язкого масла. І С-
М: 428.6 (МАН).
До охолодженого на льоду розчину вищезгаданої суміші (1.9 г, 4.43 ммоль) в ТГФ (50 мл) в атмосфері аргону додали ГАН (0.42 г, 11.07 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили етилацетатом і насиченим розчином сульфату натрію. Потім реакційну суміш відфільтрували через целіт і промили ЕАс. Фільтрат сконцентрували з одержанням суміші М-((З-хлор-2-фтор-6-((З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|феніл|метилі-2- метил-пропан-2-сульфінаміду і М-Д(З-хлор-2-фтор-6-((З-(гідроксиметил)-2- піридилІ|сульфаніл|феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.6 г, 90 95) у вигляді сіро- білого осаду. І С-Ме: 402.9 (МАН).
До охолодженого на льоду розчину вищезгаданої суміші (1.6 г, 3.97 ммоль) в ДХМ (50 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (2.128 г, 5.162 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили за допомогою ДХМ (50 мл) і насиченого розчину бікарбонату натрію (50 мл). Органічний шар відділили і водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (50 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промили тіосульфатом натрію з подальшим сольовим розчином. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням суміші М-ГЦГ2г-фтор-6-(З-форміл-2-піридил)сульфаніл|-3- метил-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду і М-(З-хлор-2-фтор-6-((З-форміл-2- піридил)сульфанілІфеніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.6 г, кільк.) у вигляді в'язкого масла. І С-М5: 400.8 (М.Н).
До охолодженого на льоду розчину вищезгаданої суміші (2.0 г, неочищений) в діоксані (20
Зо мл) додали 4М НСІ в діоксані (30 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом періоду 2 г. Проходження реакції контролювали за допомогою РХМС. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку промили діетиловим ефіром (30 мл х 2) і висушили з одержанням суміші 2-(2-(амінометил)-4-хлор-3- фтор-феніл|сульфанілпіридин-3-карбальдегіду і 2-(2-(амінометил)-4-хлор-3-фтор- феніл|сульфанілпіридин-3-карбальдегіду (2.0 г, неочищений) у вигляді жовтого осаду. І С-Мо: 297.1 (М.Н).
До перемішаної суспензії вищезазначеної суміші (2.0 г, неочищений) в 595 розчині бікарбонату натрію і ацетонітрилі (30 мл, 1:1) додали Етос-О5и (1.422 г, 4.21 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 г.
Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції летючі компоненти видалили при зниженому тиску і неочищену реакційну суміш розбавили водою (50 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (50 мл х 1), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (20 95 етилацетат в гексані) з одержанням суміші двох ізомерів 1.6 г. Суміш ізомерів очистили за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 9Н- флуорен-9-ілметил М-|(З-хлор-2-фтор-6-(3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метилІкарбамату (0.910 г, 35 95 за дві стадії) у вигляді білого осаду і 9УН-флуорен-9-ілметил М-|(З-хлор-2-фтор-6- (3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метилІікарбамату (0.210 г, 895 за дві стадії) у вигляді білого осаду. І! С-М5: 518.9 (МН). і І С-М: 519.0 (М--Н). "н-ЯМА 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-фтор-6-(З3-форміл-2-піридил)сульфаніл феніл|метилІ|карбамат: (400 МН, ЮОМ50-а6): б 4.17-4.12 (ЗН, т), 4.35 (2Н, а, У - 5.1 Н?л), 7.45- 7.28 (6Н, т), 7.67-7.60 (4Н, т), 7.88 (2Н, й, У - 7.5 Но), 8.35 (1Н, аа, у - 7.6, 1.8 Н2г), 8.41 (1Н, аа,
У - 4.8, 1.8 Н2), 10.19 (1Н, 5). 1н-ММА 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-фтор-6-(З3-форміл-2-піридил)сульфаніл феніл|метилІ|карбамат: (400 МН, ЮОМ50-46): б 4.18-4.13 (ЗН, т), 4.27 (2Н, а, 9 - 4.2 НН), 7.30 (2Н, 1, у - 7.4 Ні), 7.42-7.34 (4Н, т), 7.66-7.60 (АН, т), 7.9 (2Н, й, у - 7.5 Но), 8.34 (ІН, аа, У - 7.6, 1.8 Н2г), 8.44 (1Н, ад, У - 4.6, 1.8 Н2?), 10.18 (1Н, 5).
Проміжна сполука 29
9Н-флуорен-9-ілметил М-Д(2,З-дихлор-6-(З-форміл-2- піридил)сульфаніл|феніл|метилікарбамат али са вод
САУ
М ок 5 щ-
До охолодженого на льоду розчину 2,3-дихлор-6-фтор-бензальдегіду (2 г, 12.88 ммоль) в етанолі (20 мл) додали етоксид натрію (2.1 г, 32.22 ммоль) і 2-меркапто-нікотинову кислоту (2.7 г, 14.17 ммоль) послідовно і реакційну суміш нагрівали до 90 "С протягом 5 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням 2-(3,4-дихлор-2-форміл-феніл)усульфанілпіридин-З-карбонової кислоти (6.8 г, неочищений) у вигляді блідо-жовтого осаду, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
До охолодженого на льоду розчину 2-(3,4-дихлор-2-форміл-феніл)сульфанілпіридин-3- карбонової кислоти (4.2 г, неочищений) в ДМФ (30 мл) додали карбонат калію (4.4 г, 32.10 ммоль) і метилиодид (2.3 мл, 38.52 ммоль) послідовно і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Потім реакційну суміш розбавили водою (50 мл) і водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 2).
Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (50 мл х 2), висушили над безводним сульфатом натрію і розчинник випаровували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії з одержанням метил 2-(3,4-дихлор-2- форміл-феніл)сульфанілпіридин-З-карбоксилату (2.5 г, 5695 за дві стадії) у вигляді блідо- жовтого осаду.
До перемішаного розчину метил 2-(3,4-дихлор-2-форміл-феніл)сульфанілпіридин-3- карбоксилату (2.5 г, 7.30 ммоль) в безводному ТГФ (40 мл) додали 2-метилпропан-2- сульфінаміду (1.7 г, 14.61 ммоль) і тетраетоксид титану (3.33 г, 14.61 ммоль). Одержану реакційну суміш нагріли до 60 "С протягом періоду 1 г в атмосфері аргону. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, влили в воду із льдом і відфільтрували через невеликий шар целіту. Фільтрат екстрагували етилацетатом (100 мл х 2), промили сольовим розчином (100 мл х 2), висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (градієнт 10- 20 95 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-3,4-
Зо дихлор-феніл|сульфанілпіридин-3-карбоксилату (1.9 г, 58 95) у вигляді блідо-оранжевого осаду.
І 0-мМ5: 444.6 (М.Н).
До охолодженого на льоду розчину метил 2-(2-К(Е)-трет-бутилсульфінілімінометил|/-3,4- дихлор-феніл|сульфанілпіридин-3-карбоксилату (2.2 г, 4.93 ммоль) в ТГФф (30 мл) в атмосфері аргону додали ГАН (0.375 г, 9.879 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хв. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили насиченим розчином хлориду амонію (5 мл), відфільтрували через шар целіту і промили його етилацетатом. Фільтрат сконцентрували з одержанням М-(2,З-дихлор-6-|((З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|феніл|метил|-2-метил- пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 96 95) у вигляді сіро-білого осаду. ! С-М5: 418.6 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-(2,З-дихлор-6-|((З-(гідроксиметил)-2- піридилісульфаніл|Іфеніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.1 г, 5.01 ммоль) в ДХМ (20 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (2.7 г, 6.51 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом періоду 2 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Одержану реакційну суміш розбавили діетиловим ефіром (25 мл) і влили в насичений розчин бікарбонату натрію (30 мл), що містить тіосульфат натрію (4 г) і перемішували до тих пір, поки не спостерігалися два різних шари. Органічний шар відділили і водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50 мл х 2) з подальшим сольовим розчином (25 мл х 2). Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням /-М-(2,3-дихлор-6-(З-форміл-2- піридил)сульфаніл|феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 95 95) у вигляді блідо-
жовтого осаду, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. (.С-М: 416.7 (М.--Н).
До розчину М-|(2,З-дихлор-6-|((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метил|-2-метил-пропан- 2-сульфінаміду (2.0 г, 4.79 ммоль) в діоксані (10 мл) повільно додали 4М НСІ в діоксані (2.0 мл) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку промили діетиловим ефіром і висушили з одержанням 2- (г-(амінометил)-3,4-дихлор-феніл|сульфанілпіридин-З-карбальдегіду (1.6 г, неочищений) у вигляді блідо-жовтого осаду. Цю сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 313.1 (М--Н).
До перемішаної суспензії 2-(2-(амінометил)-3,4-дихлор-феніл|сульфанілпіридин-3- карбальдегіду (1.6 г, неочищений) в 5 95 бікарбонаті натрію (15 мл) додали Етос-О5И (1.8 г, 5.62 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Потім реакційну суміш розбавили етилацетатом (50 мл) і промили сольовим розчином (50 мл х 1), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на системі СотрШавзи (30 о етилацетат в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил. М-|((2,3- дихлор-6-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метилІікарбамату (1.0 г, 40 95 за дві стадії) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 534.9 (М.Н). "Н-ММА: (400 МН2, ОМ50-а6): б 4.33-4.13 (ЗН, т), 4.39 (2Н, й, у - 4.5 Н?г), 7.30 (2Н, 1, у - 7.4
Нзг), 7.42-7.35 (ЗН, т), 7.55-7.53 (2Н, т), 7.69-7.66 (ЗН, т), 7.88 (2Н, й, 9 - 7.5 Но), 8.34 (1Н, ад, у - 7.6, 1.4 Н?), 8.45 (ІН, аа, У - 4.8, 1.7 Но), 10.17 (1Н, 5).
Проміжна сполука 30 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З,6-дихлор-2-(З-форміл-2- піридил)сульфанілІфеніл|метиліІікарбамат
СІ
Сея к-ї н (0) ; ЛО, : г
М-
М/о
До охолодженого на льоду розчину 3,б-дихлор-2-фтор-бензальдегіду (2 г, 12.88 ммоль) в етанолі (30 мл) додали етоксид натрію (2.1 г, 32.22 ммоль) і 2-меркапто-нікотинову кислоту (2.7 г, 14.17 ммоль) послідовно і реакційну суміш нагрівали до 90 "С протягом 5 г. Процес реакції
Зо контролювали за допомогою ТШХ. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням 2-(3,6-дихлор-2-форміл-феніл)усульфанілпіридин-З-карбонової кислоти (6.8 г, неочищений) у вигляді блідо-жовтого осаду, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
До розчину 2-(3,6-дихлор-2-форміл-феніл)усульфанілпіридин-З-карбонової кислоти (4.2 г, неочищений) в ДМФ (30 мл) додали карбонат калію (4.42 г, 31.99 ммоль) і метилйодид (2.3 мл, 38.39 ммоль) послідовно і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Потім реакційну суміш розбавили водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином (50 мл х 2), висушили над безводним сульфатом натрію і розчинник випаровували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш- хроматографії з одержанням метил 2-(3,6-дихлор-2-форміл-феніл)сульфанілпіридин-3- карбоксилату (2.6 г, 60 95 за дві стадії) у вигляді блідо-жовтого масла.
До перемішаного розчину метил 2-(3,6-дихлор-2-форміл-феніл)сульфанілпіридин-3- карбоксилату (2.6 г, 7.598 ммоль) в безводному ТГФ (40 мл) додали 2-метилпропан-2- сульфінамід (1.8 г, 15.19 ммоль) і тетраетоксид титану (3.4 г, 15.19 ммоль). Одержану реакційну суміш нагріли до 60 "С протягом 1 г в атмосфері аргону. Потім реакційну суміш знову охолодили до кімнатної температури, влили в воду із льдом і відфільтрували через невеликий шар целіту.
Фільтрат екстрагували етилацетатом (100 мл х 2), промили сольовим розчином (100 мл х 2), висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (градієнт 10-20 95 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-3,б-дихлор-
феніл|сульфанілпіридин-3-карбоксилату (2 г, 59 95) у вигляді блідо-оранжевого осаду. І! С-Мо: 444.9 (М.Н).
До охолодженого на льоду розчину метил 2-(2-К(Е)-трет-бутилсульфінілімінометилі/-3,6- дихлор-феніл|сульфанілпіридин-3-карбоксилату (2.2 г, 4.93 ммоль) в ТГФф (40 мл) в атмосфері аргону додали Г АН (0.37 г, 9.87 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили насиченим розчином хлориду амонію (-5 мл), відфільтрували через шар целіту і шар промили ЕІЮАс. Фільтрат сконцентрували з одержанням М-|(З,6-дихлор- 2-(З-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 96 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 418.9 (М.--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-(З,6б-дихлор-2-|((3-форміл-2- піридил)сульфанілІфеніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.1 г, 5.01 ммоль) в ДХМ (20 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (2.7 г, 6.50 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Одержану реакційну суміш розбавили діетиловим ефіром (25 мл) і влили в насичений розчин бікарбонату натрію (30 мл), що містить тіосульфат натрію (4 г) і перемішували до тих пір, поки не спостерігалися два різних шари. Органічний шар відділили і водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50 мл х 2) з подальшим сольовим розчином (25 мл х 2). Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням М-І|(З,6-дихлор-2-(З-форміл-2-піридил)сульфаніл| феніл|метилі|- 2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 95595) у вигляді блідо-коричневого масла, яке використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 416.7 (МАН).
До розчину М-І|((З,б-дихлор-2-|((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метил|-2-метил-пропан- 2-сульфінаміду (2.0 г, неочищений) в діоксані (20 мл) додали 4 М НСЇІ в діоксані (2.0 мл) по краплях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку промили діетиловим ефіром і висушили з одержанням 2-
Зо (г-(амінометил)-3,6-дихлор-феніл|сульфанілпіридин-З-карбальдегіду (1.8 г, неочищений) у вигляді блідо-жовтого осаду. Цю сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 313.0 (М--Н).
До перемішаної суспензії 2-(2-(амінометил)-3,6-дихлор-феніл|сульфанілпіридин-3- карбальдегіду (1.8 г, неочищений) в 5 95 бікарбонаті натрію (15 мл) додали Етос-О5И (2.1 г, 6.322 ммоль) в ацетонітрилі (25 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Потім реакційну суміш розбавили етилацетатом (50 мл) і промили сольовим розчином (50 мл х 1), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (30 96 етилацетат в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9- ілметил М-І((З,б-дихлор-2-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метиліІікарбамату (0.98 г, 38 95 за дві стадії) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-Ме: 534.8 (М.--Н). "Н-ММА: (400 МН2, ОМ50-аб6): б 4.21-4.14 (ЗН, т), 4.45 (2Н, й, У - 4.4 ІН), 7.31 (2Н, 0 - 7.32
Нзг), 7.42-7.35 (ЗН, т), 7.55 (1Н, її, у - 4.4 Нз), 7.68-7.62 (4Н, т), 7.88 (2Н, й, у - 7.52 Н?г), 8.36 (ІН, ад, У - 7.52, 1.48 Но), 8.43 (1Н, аа, У - 4.8, 1.76 Но), 10.19 (1Н, 5).
Проміжна сполука 31 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ц(З-хлор-2-(З-форміл-2-піридил)сульфаніл|-6- (трифторметил)феніл|метиліІікарбамат
Е
Е--жЕ о беру
Н о, сі М | о і
До охолодженого на льоду розчину Ман (1.13 г, 27.80 ммоль) в ДМФ (10 мл) додали 2- тіонікотинову кислоту (2.15 г, 13.90 ммоль) в ДМФ (10 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. В одержану реакційну суміш додали розчин З-хлор-2-фтор-6б-метил- бензальдегіду (2.1 г, 9.26 ммоль) в ДМФ (10 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 9 г. Потім реакційну суміш охолодили до 0 "С і додали КоСОз (3.84 г, 27.80 ммоль) з подальшим метилиодидом (3.10 мл, 27.80 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. Потім реакційну суміш погасили насиченим розчином МНаАСІ (20 мл) і екстрагували етилацетатом (60 мл). Органічний шар відділили, промили водою (2 х 30 мл) з подальшим сольовим розчином (2 х 30 мл) і висушили над безводним сульфатом натрію. Органічний шар сконцентрували при зниженому тиску і неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії з одержанням метил 2-І6- хлор-2-форміл-3-(трифторметил)феніл|сульфанілпіридин-3-карбоксилату (1.3 г, 37 95) у вигляді сіро-білого осаду. І. С-М: 375. 7(М--Н).
До дегазованого розчину метил 2-(б-хлор-2-форміл-3-(трифторметил)феніл сульфанілпіридин-З-карбоксилату (1.4 г, 3.72 ммоль) в ТГФ (30 мл) додали етоксид титану (ІМ) (8.49 г, 37.25 ммоль) з подальшим трет-бутилсульфінамідом (4.50 г, 37.25 ммоль) і одержану реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш розбавили водою (30 мл) і екстрагували ЕТАс (70 мл). Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням метил 2-(2-КЕ)-трет- бутилсульфінілімінометил|-б-хлор-3-(трифторметил)феніл|сульфанілпіридин-3-карбоксилату (1.25 г, 70 95) у вигляді сіро-білого осаду. Він являв собою суміш етилового і метилового ефірів.
М5, встановлена: 478.7 (МН).
До охолодженого на льоду розчину ГАН (0.297 г, 7.83 ммоль) в ТГФ (10 мл) додали метил 2- (2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б-хлор-3-«(трифторметил)феніл|сульфанілпіридин-3- карбоксилат (1.25 г, 2.61 ммоль) в ТГФ (15 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 0.5 г при такій самій температурі. Потім реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію (2 мл) і ЕАс (80 мл). Реакційну суміш відфільтрували через целіт і фільтрат сконцентрували при зниженому тиску з одержанням /М-(З-хлор-2-|((З-(гідроксиметил)-2- піридил|сульфаніл|-6-«(трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.1 г, 93 о) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 452.8 (М-А-Н).
До охолодженого на льоду розчину М-|((З-хлор-2-(З-(гідроксиметил)-2-піридилІ|сульфаніл|-6-
Зо (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.1 г, 2.42 ммоль ) в ДХМ (30 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (2.06 г, 4.85 ммоль) і реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш влили в насичений розчин бікарбонату натрію іекстрагували за допомогою ДХМ (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промили тіосульфатом натрію, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску З одержанням М-(З-хлор-2-(З-форміл-2-піридил)сульфанілі|-6- (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.0 г, 91 95) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 450.8 (М'-Н).
До охолодженого на льоду розчину М-((З-хлор-2-(3З-форміл-2-піридил)сульфаніл|-6- (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.2 г, 2.66 ммоль) в діоксані (20 мл) додали 4 М НСІ в діоксані (15 мл) і реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 г. ТШХ показала витрачення вихідної сполуки. Летючі компоненти евапорували при зниженому тиску З одержанням 2-(2-(амінометил)-6б-хлор-3- (трифторметил)феніл|сульфанілпіридин-З3-карбальдегіду (0.91 г, 9995) у вигляді сіро-білого осаду.
До охолодженої на льоду суспензії 2-(2-(амінометил)-6-хлор-3- (трифторметил)феніл|сульфанілпіридин-3-карбальдегіду (0.91 г, 2.62 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) додали 5 95 водний розчин МанНсоз (12 мл) і Етос-О5и (0.708 г, 2.09 ммоль) в СНзСМ (15 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г. Потім її розбавили етилацетатом (80 мл) і водою (30 мл). Органічний шар відділили, промили водою, сольовим розчиноми висушили над безводним сульфатом натрію. Органічний шар сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш- хроматографії З одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ц(З-хлор-2-(З-форміл-2- піридил)сульфаніл|-6-(трифторметил)феніл|метилІкарбамату (0.590 г, 4095) у вигляді сіро- білого осаду. І. С-М5: 569.0 (М--Н). "Н-ММА: (400 МН, СОС»): б 4.21-4.16 (ЗН, т), 4.43 (2Н, Бгв), 7.33-7.29 (2Н, т), 7.43-7.36 (ЗН, т), 7.56 (1Н, Брг5), 7.66 (2Н, т), 7.94-7.84 (4Н, т), 8.38 (ІН, й, У - 7.4 Н?), 8.43 (ІН, й, У - 3.8 Н2), 10.19 (1Н, 5).
Проміжна сполука 32
9Н-флуорен-9-ілметил М-((З,6-дифтор-2-(З-форміл-2- піридил)сульфаніл|феніл|метилікарбамат
Е ссся к-ї
НЕ о о
Е
М-
М/о
До розчину 2-тіонікотинової кислоти (4.0 г, 25.77 ммоль) в етанолі (80 мл, продутий аргоном) додали етоксид натрію (4.385 г, 64.437 ммоль) і 2,3,6-трифтор-бензальдегід (4.95 г, 30.93 ммоль) послідовно і реакційну суміш нагрівали до кипіння протягом 4 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням 2-(3,6-дифтор-2-форміл-феніл)сульфанілпіридин-З-карбонової кислоти (12 г, неочищена) у вигляді коричневого осаду, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 296.1 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину 2-(3,6-дифтор-2-форміл-феніл)сульфанілпіридин-3- карбонової кислоти (12.0 г, неочищений) в ДМФ (25 мл) в атмосфері аргону додали КгСОз (5.617 г, 40.64 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. В одержану реакційну суміш додали Ме! (2.53 мл, 40.64 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. Потім реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на системі Сотрійавзп (10 956 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-(3,6- дифтор-2-форміл-феніл)усульфанілпіридин-З-карбоксилату (2.3 г, 29 95 за дві стадії) у вигляді жовтого осаду. І С-М5: 311.1(М-- 2Н), М5, встановлена: 310.1(МАН).
До перемішаного розчину метил 2-(3,6-дифтор-2-форміл-феніл)сульфанілпіридин-3- карбоксилату (2.3 г, 7.43 ммоль) в безводному ТГФф (100 мл) в атмосфері аргону додали етоксид титану (ІМ) (4.24 г, 18.59 ммоль) з подальшим трет-бутилсульфінамідом (2.25 г, 18.59 ммоль).
Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ії нагрівали до 60 С протягом 4 г. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, влили в воду (100 мл) і відфільтрували через шар целіту. Шар целіту промили етилацетатом. Органічний шар відділили і водний шар екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням
Зо неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на системі СотріПйазп (25 905 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-(2-КЕ)- трет-бутилсульфінілімінометил|-3,6-дифтор-феніл|сульфанілпіридин-З-карбоксилату (1.6. г, 52 9о) у вигляді в'язкого масла. ГС-М: 412.6 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину метил 2-(2-К(Е)-трет-бутилсульфінілімінометилі/-3,6- дифтор-феніл|сульфанілпіридин-3-карбоксилату (1.6 г, 3.88 ммоль) в ТГФф (30 мл) в атмосфері аргону додали ГАН (0.368 г, 9.70 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили етилацетатом і насиченим розчином сульфату натрію. Потім реакційну суміш відфільтрували через целіт і промили ЕАс. Фільтрат сконцентрували з одержанням М-((З,б-дифтор-2-І(З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|феніл|метил|-2-метил- пропан-2-сульфінаміду (1.4 г, 94 95) у вигляді сіро-білого осаду. !С-М5: 387.0 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-((3,6-дифтор-2-І|(З-(гідроксиметил)-2- піридилісульфаніл|Іфеніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.4 г, 3.62 ммоль) в ДХМ (50 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (2.239 г, 5.43 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили за допомогою ДХМ (50 мл) і насиченого розчину бікарбонату натрію (50 мл). Органічний шар відділилии водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари промили розчином тіосульфату натрію з подальшим сольовим розчином. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску З одержанням М-((З,б-дифтор-2-((З-форміл-2- піридил)сульфанілІфеніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.4 г, кільк.) у вигляді в'язкого масла. І С-М5: 384.9 (М.Н).
До охолодженого на льоду розчину М-((З,б-дифтор-2-(З-форміл-2- піридил)сульфанілІіфеніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.4 г, 4.14 ммоль) в діоксані (20 мл) додали 4М НСЇ в діоксані (30 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом періоду 2 г. Проходження реакції контролювали за допомогою ІС-М5. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку промили діетиловим ефіром (30 мл х 2) і добре висушили з одержанням 2-(2-(амінометил)-3,6- дифтор-феніл|сульфанілпіридин-3-карбальдегіду (1.6 г, неочищений) у вигляді жовтого осаду.
І 0-м5: 281.0 (М.Н).
До перемішаної суспензії 2-(2-(амінометил)-3,6-дифтор-феніл|сульфанілпіридин-3- карбальдегіду (1.6 г, неочищений) в 5 95 розчині бікарбонату натрію і ацетонітрилі (30 мл, 1:1) додали Етос-О5и (1.08 г, 3.21 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції летючі компоненти видалили при зниженому тиску і неочищену реакційну суміш розбавили водою (50 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 3).
Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (50 мл х 1), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (20 95 етилацетат в гексані) з одержанням необхідної сполуки, яку додатково промили п-пентаном (5 мл) і висушили з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил - М-(|(З,6-дифтор-2-(З-форміл-2- піридил)сульфанілІфеніл|метилікарбамату (0.85 г, 47 95 за дві стадії) у вигляді білого осаду. І С-
М: 502.9 (МАН). "Н-ММА: (400 МН, ЮОМ5О-а6): 6 4.20-4.11 (ЗН, т), 4.32 (2Н, й, У - 4.2 Нл), 7.30 (2Н, т), 7.47- 7.35 (5Н, т), 7.66-7.64 (ЗН, т), 7.87 (2Н, й, У - 7.5 Но), 8.35 (1Н, аа, у - 7.6, 1.8 Но), 8.42 (1Н, аа,
У - 4.8, 1.8 Н2), 10.18 (1Н, 5).
Проміжна сполука 33 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5-метокси- феніл|метилікарбамат
Ф Б с ї 5 уд 16) о-
До перемішаного розчину З-хлор-2-гідрокси-5-метокси-бензальдегіду (2.4 г, 12.903 ммоль) в
Зо ДХМ (25 мл) додали ЕМ (2.72 мл, 19.355 ммоль), трифлатний ангідрид (3.27 мл, 19.355 ммоль) при -5 "С і реакційну масу перемішували при -5 "С протягом 30 хв. Реакційну масу розбавили за допомогою ДХМи промили насиченим розчином бікарбонату натрію. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-8 9о етилацетату в гексані з одержанням (2-хлор-6- форміл-4-метокси-феніл)утрифторметансульфонату (2.4 г, 58 95) у вигляді безбарвної рідини.
До перемішаного і дегазованого розчину (2-хлор-6-форміл-4-метокси- феніл)утрифторметансульфонату (2.915 г, 9.167 ммоль) в діоксані (25 мл) додали ОІРЕА (3.159 мл, 18.333 ммоль), Ксантфос (165.205 мг, 0.458 ммоль), Раз(ава)з (209.848 мг, 0.229 ммоль), метил 2-сульфанілбензоат (770 мг, 4.583 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 110 "С протягом 2.5 г. Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту, промили етилацетатом і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-3 9о етилацетату і гексану з одержанням метил 2-(2-хлор-6-форміл-4-метокси-феніл)сульфанілбензоату (1.2 г, 7895) у вигляді світло-жовтого осаду.
До перемішаного розчину метил 2-(2-хлор-6-форміл-4-метокси-феніл)сульфанілбензоату (1.2 г, 3.571 ммоль) в ТГФ (25 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (433 мг, 3.571 ммоль),
ТОЮ» (3.74 мл, 17.857 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 "С протягом 4 г. Реакційну масу погасили насиченим розчином хлориду амонію, одержаний осад відфільтрували через шар целіту, промили етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням етил2-(2-КЕ)-трет- бутилсульфінілімінометил|-б-хлор-4-метокси-феніл|Ісульфанілбензоату (1.8 г, неочищений),
який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 453.8 (М.Н).
До перемішаного розчину етил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б-хлор-4-метокси- феніл|сульфанілбензоату (1.8 г, 3.974 ммоль) в ТГФ (25 мл) додали ГіІВНа (0.865 г, 39.735 ммоль) при 0 "С і реакційну масу нагрівали до 50 "С протягом 4 г. Розчинник евапорували і реакційну суміш погасили МНаАСІ і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням М-|((З-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-5-метокси-феніл|метилі-2- метил-пропан-2-сульфінаміду (1.4 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 413.9 (МАН).
До перемішаного розчину /М-|(З-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|Ісульфаніл-5-метокси- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.4 г, 3.39 ммоль) в МеонН (25 мл), додали 4М
НСЇ в діоксані (12 мл) при 0 "С ї реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску до (2-(2-(амінометил)- б-хлор-4-метокси-феніл|сульфанілфеніл|метанолу (1.4 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 310.0 (МА-Н).
До перемішаної суспензії (|2-(2-(амінометил)-6-хлор-4-метокси-феніл|сульфанілфеніл метанолу (1.4 г, 4.531 ммоль) в 5 95 МаНсСоО:з (20 мл) додали Етос ОЗИ (1.528 г, 4.531 ммоль) в
СНаСМ (20 мл) при 25"С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску до 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-5- метокси-феніл|ІметилІкарбамату (1.4 г, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 531.8 (М--Н).
До перемішаного розчину /М-|(З-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|Ісульфаніл-5-метокси- феніл|метилікарбамату (1.4 г, 2.637 ммоль) в ДХМ/ТГ Ф (121, 50 мл) додали МпОг» (4.584 г, 52.731 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту, фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-
Зо 13 95 етилацетату в гексані до УН-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5- метокси-феніл|метилікарбамату (600 мг, 32 905, 5 стадій) у вигляді сіро-білого осаду. "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-а6) б 3.84 (ЗН; 5); 4.20-4.29 (5Н; т); 6.51 (1Н; а; у - 8.0 Но); 6.97 (ІН; рів); 7.26 (1Н; ргв); 7.33-7.36 (ЗН; т); 7.399-7.44 (2Н; т); 7.69 (2Н; а; у - 7.40 Нл); 7.80 (1 Н; т); 7.89 (2Н; а; - 7.52 Нзг); 7.99 (1Н; а; у -7.4 НІ); 1018 (1 Н; 5)
Проміжна сполука 34 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ф(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5-метокси-З-метил- феніл|метилікарбамат
Ф Б
- ог о н уже 6) о-
До перемішаного і дегазованого розчину 2-форміл-4-метокси-6-метилфеніл трифторметансульфонату (3.01 г, 10.106 ммоль) в діоксані (10 мл) додали ОІРЕА (3.53 мл, 20.212 ммоль), Ксантфос (292 мг, 0.505 ммоль), Раз(ара)з (231 мг, 0.253 ммоль), метил 2- сульфанілбензоат (850 мг, 5.053 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 110 "С протягом 2 г.
Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту, промили етилацетатом і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-5 9о етилацетату і гексану з одержанням метил 2-(2-форміл-4-метокси-6-метил-феніл)усульфанілбензоату (1.3 г, 81 95) у вигляді сіро-білого осаду.
До перемішаного розчину метил 2-(2-форміл-4-метокси-6-метил-феніл)сульфанілбензоату (1.3 г, 4.109 ммоль) в ТГФ (10 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (498 мг, 4.109 ммоль),
ТОЮ» (4.33 мл, 20.545 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 "С протягом 16 г. Реакційну масу погасили насиченим розчином хлориду амонію, одержаний осад відфільтрували через шар целіту, промили етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням етил 2-(2-КЕ)-трет- бутилсульфінілімінометил|-4-метокси-6-метил-феніл|Ісульфанілбензоату (1.5 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 434 (М--Н).
До перемішаного розчину етил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4-метокси-б6-метил- феніл|сульфанілбензоату (1.5 г, 3.459 ммоль) в ТГФ (15 мл) додали ГіВНа (751 мг, 34.595 ммоль) при 0 "С їі реакційну масу нагрівали до 50 "С протягом 4 г. Розчинник евапорували і реакційну суміш погасили МНаАСІ і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням М-|(2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-5-метокси-3-метил-феніл|метилі-2- метил-пропан-2-сульфінаміду (1.3 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 394 (М-А-Н).
До перемішаного розчину /М-(2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-5-метокси-З-метил- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.3 г, 3.303 ммоль) в МеонН (20 мл), додали 4М
НСЇ в діоксані (10 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням (2-(2- (амінометил)-4-метокси-б-метил-феніл|сульфанілфеніл|метанолу (1.1 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 290 (МАН).
До перемішаної суспензії (2-(2-(амінометил)-4-метокси-6-метил-феніл|сульфанілфеніл метанолу (1.1 г, 3.375 ммоль) в 5 95 МаНсСоОз (20 мл) додали Етос ОИ (1.1 г, 3.375 ммоль) в
СНаСМ (20 мл) при 25"С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-30 90 етилацетату в гексані з одержанням 9Нн- флуорен-9-ілметил М-(2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-5-метокси-З3-метил- феніл|метилікарбамату (1.2 г, 57 9б, 4 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 511.9 (МАН).
Зо До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-5- метокси-3-метил-феніл|метиліІкарбамату (1.2 г, 2.345 ммоль) в ДХМ/ТГФ (1:11, 20 мл) додали
Мпо» (4.07 г, 46.907 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту, фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-20 906 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ц2-(2- формілфеніл)сульфаніл-5-метокси-3-метил-феніл|метилікарбамату (800 мг, 67 95) у вигляді сіро-білого осаду. "Н-ММА: (400 МН, ЮОМ50О-а6) 56 2.13 (ЗН; 5); 3.79 (ЗН; 5); 4.20-4.29 (Б5Н; т); 6.42 (ІН; а; у - 8.0 Н2г); 6.87 (1Н; Біг5); 6.99 (1Н; Бг5); 6.29-6.33 (ЗН; т); 6.42 (ЗН; КК у) - 5.4 Нл); 7.69 (2Н; а; - 7.40 Нлг); 7.77-7.82 (1Н; т); 7.89 (2Н; а; - 7.52 Нг); 7.96 (1Н; а; 9 -7.4 Но); 10.21 (1Н; 5)
Проміжна сполука 35 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ц(5-фтор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метилікарбамат
Ф Б зо о нн
УК о Е
До охолодженого на льоду розчину 2,5-дифтор-бензальдегіду (5.21 г, 30.98 ммоль) і 2- меркапто-бензойної кислоти метилового ефіру (4.0 г, 28.17 ммоль) в ДМФ (20 мл, продули аргоном протягом 10 хв) додали карбонат калію (7.78 г, 56.33 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Потім реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і водн. фазу екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (5 96 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-(4-фтор-2-
форміл-феніл)сульфанілбензоату (2.4 г, 27 95) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 291.1(М.-Н).
До перемішаного розчину метил 2-(4-фтор-2-форміл-феніл)усульфанілбензоату (2.9 г, 10 ммоль) в безводному ТГФ (50 мл) в атмосфері аргону додали етоксид титану (ІМ) (4.56 г, 20 ммоль) з подальшим трет-бутилсульфінамідом (2.42 г, 20 ммоль) і одержану реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 4 г. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, влили в воду (100 мл), желатинізовану білу масу відфільтрували через целіт. Шар целіту ретельно промили етилацетатом (50 мл). Органічний шар відділили. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску З одержанням метил 2-2-КЕ)-трет- бутилсульфінілімінометилІ|-4-фтор-феніл|Ісульфанілбензоату (3.9 г, 99 95) у вигляді білого осаду.
М5, встановлена: 394.1(М-Н).
До охолодженої на льоду суспензії ГАН (1.15 г, 30.53 ммоль) додали розчин метил 2-(2-КЕ)- трет-бутилсульфінілімінометиліІ-4-фтор-феніл|ісульфанілбензоату (4.0 г, 10.17 ммоль) в ТГФф (50 мл) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили етилацетатом і насиченим розчином сульфату натрію. Реакційну суміш відфільтрували через целіт і ретельно промили
ЕОАс (50 мл). Фільтрат сконцентрували З одержанням М-ДФб-фтор-2-(2- (гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (3.6 г, 96 95). у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 367.8(М-Н).
До охолодженого на льоду розчину М-Ц5-фтор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (3.0 г, 8.17 ммоль) в ДХМ (150 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (5.2 г, 12.26 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили за допомогою ДХМ (50 мл) і насиченого розчину бікарбонату натрію (50 мл). Органічний шар відділилий водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (2 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим розчином бікарбонату натрію з подальшим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг25О0.:, і евапорували при зниженому тиску. Сполуку очистили за допомогою флеш-
Зо хроматографії (50 90 ЕОАс в гексані) з одержанням М-Г(бБ-фтор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 6795) у вигляді білого осаду. МБ5, встановлена: 365.9 (М'-Н).
До охолодженого на льоду розчину М-(5-фтор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метил|-2- метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, неочищений) в діоксані (20 мл) додали 4М НСІ в діоксані (30 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом періоду 2 г.
Проходження реакції контролювали за допомогою РХМС. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку промили діетиловим ефіром (2 х 30 мл) і висушили з одержанням 2-(2-(амінометил)-4-фтор-феніл|сульфанілбензальдегіду (1.37 г, неочищений) у вигляді жовтого осаду.
До перемішаної суспензії 2-(2-(амінометил)-4-фтор-феніл|сульфанілбензальдегіду (1.37 г, неочищений) в 5 95 розчині бікарбонату натрію і ацетонітрилу (30 мл, 1:1) додали розчин Етос-
О5и (1.047 г, 3.05 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції летючі компоненти видалили при зниженому тиску і неочищену реакційну суміш розбавили водою (50 мл). Водн. фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином (50 мл), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (20 95 етилацетат в гексані) з одержанням необхідної сполуки, яку додатково промили н-пентаном (5 мл) і висушили з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ц5-фтор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метил) карбамату (0.6 г, 23 95 за дві стадії) у вигляді білого осаду. І С-М5: 484.2 (М.--Н). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-аб6): б 4.23-4.21 (ЗН, т), 4.33 (2Н, й, У - 6.9 Н2?), 6.63 (ІН, а, У - 8.0
Нзг), 7.17 (1Н, аа, 9 - 10.0, 2.7 Нл), 7.35-7.24 (4Н, т), 7.45-7.36 (ЗН, т), 7.48 (ІН, ї, У - 6.3 Н2), 7.58 (ІН, аа, 9 - 8.5, 5.9 Нг), 7.69 (2Н, й, У - 7.4 Но), 7.89 (2Н, й, У - 7.8 Но), 7.98 (ІН, аа, у - 7.5, 1.3 Но), 10.19 (1Н, 5).
Проміжна сполука 36 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5-метил- феніл|метилікарбамат гор, м)
Сон уд ) Зі
До охолодженого на льоду розчину З-хлор-2-фтор-5-метил-бензальдегіду (4 г, 23.25 ммоль) і 2-меркапто-бензойної кислоти метилового ефіру (3.91 г, 23.25 ммоль) в ДМФ (30 мл) в атмосфері аргону додали карбонат калію (6.4 г, 46.51 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш розбавили водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (30 мл х 3).
Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (15 мл х 3), висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії з використанням 1095 етилацетату в гексані як елюенту з одержанням метил 2-(2-хлор-6-форміл-4-метил- феніл)сульфанілбензоату (4.5 г, 61 95) у вигляді блідо-жовтого осаду. І С-М5: 321.0 (М.Н).
До розчину метил 2-(2-хлор-6-форміл-4-метил-феніл)сульфанілбензоату (З г, 9.375 ммоль) в безводному ТГФ (100 мл) додали трет-бутилсульфінамід (1.7 г, 14.062 ммоль) з подальшим етоксидом титану (ІМ) (3.2 г, 14.062 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 2 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (100 мл), відфільтрували через целіт і промили етилацетатом. Органічний шар відділили, промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням метил 2-(2-
КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б-хлор-4-метил-феніл|сульфанілбензоату (3 г, 7695) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 424.0(М.іН).
До охолодженої на льоду суспензії І АН (0.807 г, 21.27 ммоль) в ТГФ (50 мл) додали метил 2-2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б-хлор-4-метил-феніл|Ісульфанілбензоат (3 г, 7.092 ммоль) в ТГФ (30 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при 0 "С. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили насиченим сульфатом натрію (5 мл) і відфільтрували через целіт. Залишок промили етилацетатом (3 х 50 мл) і фільтрат сконцентрували з одержанням М-|З-хлор-2-(2- (гідроксиметил)феніл|сульфаніл-5-метил-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.5 г, 90 95) у вигляді білого осаду. І С-М5: 397.8 (М.Н).
До охолодженого на льоду розчину М-|(З-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-5-метил-
Зо феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 5.04 ммоль) в ДХМ (100 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (2.34 г, 5.54 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш влили в насичений розчин бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (3 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар промили тіосульфатом натрію, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на системі
СотріШави (3095 ЕОАс в гексані) з одержанням М-|(З-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5- метил-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.5 г, 76 9о) у вигляді сіро-білого осаду. І С-
М: 396.1 (МАН).
До охолодженого на льоду розчину М-(З-хлор-2-(-2-формілфеніл)усульфаніл-5-метил- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.5 г, 3.79 ммоль) в діоксані (20 мл) додали 4М
НСЇ в діоксані (2 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г.
Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції летючі компоненти евапорували при зниженому тиску з одержанням /2-(2-(амінометил)-б-хлор-4-метил- феніл|сульфанілбензальдегіду (1.2 г, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 292.1 (МАН).
До суспензії 2-(2-(амінометил)-6-хлор-4-метил-феніл|Ісульфанілбензальдегіду (1.2 г, 4.12 ммоль) в 5 9о водному розчині МанНсСоО»з (5 мл) додали розчин Етос-Ози (0.973 г, 2.88 ммоль) в
СНЗСМ (20 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили етилацетатом (50 мл) і органічний шар відділили. Органічний шар промили водою з подальшим сольовим розчиноми висушили над безводним сульфатом натрію. Органічний шар сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (17 95 Ес в гексані) з одержанням 9Н-флуорен- 9-ілметил. М-|(З-хлор-2-(2-формілфеніл)усульфаніл-5-метил-феніл|метилікарбамату (1.0 г, 53 95) у вигляді білого осаду. ЇЇ С-Ме: 513.9 (М--Н). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50О-а6): 6 2.37 (ЗН, 5), 4.22-4.18 (1Н, т), 4.32-4.28 (АН, т), 6.48 (ІН, й,
У - 8.0 Н2), 7.22 (1Н, 5)., 7.38-7.31 (ЗН, т), 7.46-7.40 (ЗН, т), 7.54 (1Н, 5)., 7.69 (2Н, а, 9 - 7.4 Н2), 7.85(1Н,1, У - 6.1 Но), 7.89 (2Н, й, у - 7.5 Но), 7.99 (1Н, аа, У - 7.52, 1.16 Нзг), 10.19 (1Н, 5).
Проміжна сполука 37 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З,5-дихлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метил|карбамат
Ф Б а ї 5 т й СІ
До охолодженого на льоду розчину 3,5-дихлор-2-фтор-бензальдегіду (2.78 г, 16.57 ммоль) в
ДМФ (20 мл, продули аргоном протягом 10 хв) в атмосфері аргону повільно додали 2-меркапто- бензойної кислоти метиловий ефір (4.0 г, 20.72 ммоль) і карбонат калію (8.59 г, 62.17 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Потім реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і водн. фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (590 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-(2,4- дихлор-6-форміл-феніл)сульфанілбензоату (1.6 г, 23 95) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 339.8 (М.Н).
До перемішаного розчину метил 2-(2,4-дихлор-6-форміл-феніл)усульфанілбензоату (1.6 г, 4.69 ммоль) в безводному ТГФ (50 мл) в атмосфері аргону додали етоксид титану (ІМ) (2.14 г, 9.38 ммоль) з подальшим трет-бутилсульфінамідом (1.137 г, 9.38 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і нагрівали до 60 "С протягом 4 г.
Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, влили в воду (100 мл) і відфільтрували через шар целіту. Шар целіту промили етилацетатом. Органічний шар відділили і водний шар екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на
Зо системі Сотрійазп (2590 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-(2-КЕ)-трет- бутилсульфінілімінометил|-4,6-дихлор-феніл|сульфанілбензоату (2.0 г, 95 95) у вигляді в'язкого масла. І С-М5: 443.9(М.іН).
До охолодженого на льоду розчину метил 2-(2-К(Е)-трет-бутилсульфінілімінометилі-4,6- дихлор-феніл|Ісульфанілбензоату (2.0 г, 4.5 ммоль) в ТГФ (50 мл) в атмосфері аргону додали
ГАН (0.512 г, 13.50 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г.
Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили етилацетатом і насиченим розчином сульфату натрію. Потім реакційну суміш відфільтрували через целіт і промили за допомогою ЕАс. Фільтрат сконцентрували з одержанням М-(З,5-дихлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|метил|-2-метил-пропан- 2-сульфінаміду (1.8 г, 95 95) у вигляді сіро-білого осаду. Ї С-М5: 417.7 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-(З,5-дихлор-2-(2-«гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.8 г, 4.30 ммоль) в ДХМ (50 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (2.24 г, 6.45 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили за допомогою ДХМ (50 мл) і насиченого розчину бікарбонату натрію (50 мл). Органічний шар відділилий водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (50 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промили розчином тіосульфату натрію з подальшим сольовим розчином. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням М-І(З,5-дихлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метилі|-2- метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, неочищений) у вигляді в'язкого масла, яке використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 416.0 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину /-М-(З,5-дихлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, неочищений) в діоксані (20 мл) додали АМ
НСЇІ в діоксані (30 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом періоду 2 г. Проходження реакції контролювали за допомогою РХМС. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку промили діетиловим ефіром (30 мл х 2) і добре висушили з одержанням 2-(2-(амінометил)-4,6-дихлор- феніл|сульфанілбензальдегіду (1.2 г, неочищений) у вигляді жовтого осаду. І С-М: 312.1(М.-Н)
До перемішаної суспензії 2-(2-(амінометил)-4,6-дихлор-феніл|сульфанілбензальдегіду (1.2 г, неочищений) в 5 95 розчині бікарбонату натрію і ацетонітрилі (30 мл, 1:1) додали розчин Етос-
О5и (1.047 г, 3.10 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції летючі компоненти видалили при зниженому тиску і неочищену реакційну суміш розбавили водою (50 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (50 мл х 1), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (20 956 етилацетат в гексані) з одержанням необхідної сполуки, яку додатково промили н-пентаном (5 мл) і висушили з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-І((З,5-дихлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метил) карбамату (0.75 г, 33 95 за три стадії) у вигляді білого осаду. І С-Ме: 533.7 (М--Н). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-а6): 6 4.22-4.19 (2Н, т), 4.31-4.29 (ЗН, т), 6.51 (ІН, й, У - 7.9 Н2), 7.37-7.31 (ЗН, т), 7.47-7.38 (4Н, т), 7.68 (2Н, й, У - 7.4 НН), 7.85(1Н, й, У - 2.0 Н2), 7.89 (2Н, а, у - 7.5 НІ), 7.94 (1Н, 1, У - 5.9 Но), 8.01 (1Н, й, У - 7.4 Но), 10.18 (1Н, 5).
Проміжна сполука 38 9Н-флуорен-9-ілметил М-Д(б-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-3-метил- феніл|метил|карбамат
Ф Б
-/ ла 1) н уд о с
До перемішаного розчину 5-хлор-2-фтор-3-метилбензойної кислоти (2.0 г, 10.605 ммоль) в
ТГФ (20 мл) додали ГІАІНа (21.0 мл, 21.0 ммоль) по краплях при охолодженні на льоду і перемішували при 25 С протягом 30 хв. Потім його погасили насиченим розчином Ма250Ох і
Зо екстрагували етилацетатом, промили сольовим розчиноми висушили над Ма»бОх4 і сконцентрували під вакуумом з одержанням (5-хлор-2-фтор-3-метил-феніл)метанолу (1.8 г, неочищений) у вигляді світло-жовтої рідини. До перемішаного розчину (5-хлор-2-фтор-3-метил- феніл)метанолу (1.8 г, 10.345 ммоль) в ДХМ/ТГФ (1:1,40 мл) додали МпО:» (8.993 г, 103.448 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту, фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 2 95 етилацетату в гексані з одержанням 5-хлор-2-фтор-3-метил-бензальдегіду (1.2 г, 64.86 95, 2 стадії) у вигляді жовтої рідини.
До розчину 5-хлор-2-фтор-3З-метил-бензальдегіду (1.0 г, 5.814 ммоль) в ДМФ (15.0 мл) додали С520Оз (4.727 г, 14.535 ммоль) і метил 2-сульфанілбензоат (0.978 г, 5.814 ммоль) і перемішували при 60 "С протягом 2.5 г. Реакційну суміш розбавили водою і екстрагували
ЕАс. Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, яку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-2 95 етилацетату в гексані з одержанням метил 2-(4-хлор-2-форміл-6-метил-феніл)сульфанілбензоату (1.5 г, 80.43 95). у вигляді жовтого осаду. М5, встановлена: 321.2 (МН).
До перемішаного розчину метил 2-(4-хлор-2-форміл-б-метил-феніл)сульфанілбензоату (1.5 г, 4.688 ммоль) в ТГФ (25 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (568 мг, 4.688 ммоль),
ТОЮ» (4.914 мл, 23.438 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 "С протягом 16 г. Реакційну масу погасили насиченим розчином хлориду амонію, одержаний осад відфільтрували через шар целіту, промили етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням етил 2-(2-(2)-трет- бутилсульфінілімінометил|-4-хлор-б6-метил-феніл|ісульфанілбензоату (2.0 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 438.2 (МАН).
До перемішаного розчину етил 2-(2-(2)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4-хлор-б-метил- феніл|сульфанілбензоату (2.0 г, 4.577 ммоль) в ТГФ (25 мл) додали ГіВНа (0.997 г, 45.767 ммоль) при 0 "С їі реакційну масу нагрівали до 50 "С протягом 4 г. Розчинник евапорували і реакційну суміш погасили за допомогою МНАСІ і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням М-Ц5б-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-3-метил- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.8 Г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 398.1 (МА-Н).
До перемішаного розчину М-Д(Фб-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-3-метил- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.8 г, 4.534 ммоль) в Меон (40 мл), додали 4М
НСЇ в діоксані (20 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням (2-(2- (амінометил)-4-хлор-б-метил-феніл|Ісульфанілфеніл|метанолу (1.6 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 293.8 (МА-Н).
До перемішаної суспензії (|2-(2-(амінометил)-4-хлор-б6-метил-феніл|Ісульфанілфеніл) допомогою колоночної (1.6 г, 5.461 ммоль) в 5 95 МанНсСоОз (20 мл) додали Етос О5И (1.841 г, 5.461 ммоль) в СНІСМ (20 мл) при 25 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-30 906 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ц(б-хлор-2-(2-«гідроксиметил)феніл|сульфаніл-З-метил-феніл|метилі) карбамату (1.4 г, 72 95, 4 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 516.2 (МАН).
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|(5-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл сульфаніл-3-метил-феніл|метилікарбамату (1.6 г, 3.107 ммоль) в ДХМ/Т Ф (1:21, 50 мл) додали
Зо Мпо:» (5.401 г, 62.136 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту, фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-20 95 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(5-хлор-2- (2-формілфеніл)сульфаніл-3-метил-феніл|метилІікарбамату (1.1 г, 68 95) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 514.4 (МАН). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50О-а6) 56 2.32 (ЗН; 5); 4.19-4.29 (5Н; т); 6.47 (1Н; а; у - 7.8 Ні); 6.29- 6.37 (4Н; т); 7.37-7.44 (ЗН; т); 7.51 (1Н; Біг); 7.69 (2Н; а; у - 7.36 Нг); 7.87 (ІН; т); 7.96 (2Н; а; у -7.4 НІ); 7.99 (1Н; а; у) - 7.6 Но); 10.20 (1Н; 5)
Проміжна сполука 39 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(4-фтор-2-форміл-феніл)сульфанілфеніл|метил|карбамат
Е
Фу хо
Се о н
Ук 6)
До охолодженого на льоду розчину 2,5-дифтор-бензальдегіду (5.21 г, 30.98 ммоль) і метил 2-сульфанілбензоату (4.0 г, 28.17 ммоль) в ДМФ (20 мл, продули аргоном протягом 10 хв) додали карбонат калію (7.78 г, 56.33 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Потім реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш- хроматографії (5595 етилацетат в гексані)) з одержанням метил 2-(4-фтор-2-форміл- феніл)сульфанілбензоату (2.4 г, 2795) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 291.1(М.-Н).
Розчин метил 2-(4-фтор-2-форміл-феніл)усульфанілбензоату (тобто За) (2.0 г, 6.89 ммоль), етиленгліколю (1.28 г, 20.69 ммоль), р-ТЗА (0.131 г, 0.69 ммоль) в толуолі (100.0 мл) нагрівали до 140 "С протягом 6 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і органічний шар відділили. Водн. шар додатково екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Об'єднаний органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і розчинник випаровували при зниженому тиску з одержанням метил 2-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)-4А-фтор-феніл|сульфанілбензоату (1.70 г, 74 95) у вигляді сіро- білого осаду. І! С-М5: 335.0(М--МНа)
До охолодженої на льоду суспензії І АН (0.454 г, 11.97 ммоль) в ТГФ (50 мл) додали метил 2-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)-4-фтор-феніл|сульфанілбензоат (1.6 г, 4.79 ммоль) в ТГФ (30 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при 0 "С. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію (5 мл) і відфільтрували через целіт. Залишок промили етилацетатом (3 х 50 мл) ії фільтрат сконцентрували при зниженому тиску з одержанням (2-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)-4- фтор-феніл|сульфанілфеніл|метанолу (1.4 г, 96 95) у вигляді білого осаду. М5, встановлена: 324.1(М.--18)
Суспензію (2-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)-4-фтор-феніл|сульфанілфеніл|метанолу (2.56 г, 9.80 ммоль), азиду натрію (0.486 г, 7.84 ммоль) в тетрахлориді вуглецю (5.0 мл) і ДМФ (15.0 мл) нагрівали до 80 "С протягом 5 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Реакційну суміш розбавили водою (20 мл) і сполуку екстрагували етилацетатом (30 мл х 2). Об'єднаний органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (30 905 етилацетат в гексані) з одержанням 2-(2-(2-(азидометил)феніл|сульфаніл-5- фтор-феніл|-1,3-діоксолану (0.9 г, 7090) у вигляді в'язкого масла. М5, встановлена: 349.1 (МеАМН»а)
До розчину 2-(2-(2-(азидометил)феніл|Ісульфаніл-5-фтор-феніл|-1,3-діоксолану (0.9 г, 2.71 ммоль) в етанолі (20 мл) додали Ра-сС (0.3 г) і реакційну суміш збовтували під тиском балона з воднем протягом 16 г. Потім реакційну суміш відфільтрували через целіт. Фільтрат сконцентрували при зниженому тиску з одержанням /12-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)-4-фтор-
Зо феніл|сульфанілфеніл|метанаміну (0.800 г, 96 90) у вигляді в'язкого масла. М5, встановлена: 305.9(М.--Н).
До суспензії (|2-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)-4-фтор-феніл|ісульфанілфеніл|метанаміну (0.800 г, 2.52 ммоль) в 595 бікарбонаті натрію (3 мл) додали Етос-О5БЗи (0.619 г, 1.84 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г.
Летючі компоненти видалили при зниженому тиску і неочищену реакційну суміш розбавили водою (50 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (50 мл х 1), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (19 95 етилацетат в гексані) з подальшим промиванням діетиловим ефіром : пентаном (5 мл, 1:11) з одержанням 9Н-флуорен- 9-ілметил. М-((2-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)-4-фтор-феніл|Ісульфанілфеніл|метилікарбамату (0.750 г, 54 95) у вигляді білого осаду. М5, встановлена: 528.1(МАН).
До розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-Д(2-(2-11,3-діоксолан-2-іл)-4-фтор- феніл|ісульфанілфеніл|метиліІкарбамату (0.750 г, 1.42 ммоль) в ацетоні (40 мл) додали 5 н НСІ (15 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску і екстрагували етилацетатом (30 мл х 3).
Об'єднаний органічний шар промили 5 95 розчином МансСоОз (50 мл) і потім водою (50 мл).
Органічний шар сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (17 95 етилацетат в гексані) з подальшим промиванням дієтиловим ефіром-пентаном (5 мл, 1:11) з одержанням 9УН-флуорен-9-ілметил М- (2-(4-фтор-2-форміл-феніл)сульфанілфеніл|метил|Ікарбамату (0.550 г, 80 95) у вигляді сіро- білого осаду. І С-М: 483.8 (МАН). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-ав): б 4.26-4.19 (ЗН, т), 4.33 (2Н, й, У - 6.8 Но), 6.86 (1Н, аа, У - 8.8, 5.0 Нл), 7.48-7.31 (9Н, т), 7.70 (2Н, й, У - 7.4 Нл), 7.86-7.79 (2Н, т), 7.89 (2Н, й, у - 7.5Н2), 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 40 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|-3-метил-феніл|метилікарбамат
Фф Б й -кі - З 16) Нн т 6)
Суспензію Маг5.хНгО (1.35 г, 17.374 ммоль) і Мо5оОх (4 г) в М,М-диметилацетаміді (40 мл) перемішували при 80 "С протягом періоду 30 хвилин атмосфері азоту з подальшим додаванням 2-фтор-3З-метил-бензальдегіду (2 г, 14.478 ммоль) при цій температурі. Перемішування продовжили протягом додаткових 30 хв при 80 "С. Реакційну суміш охолодили до 0 "С, оцтовий ангідрид (1.9 мл, 20.269 ммоль) додали по краплях і суміш перемішували при 0 "С протягом додаткових 30 хв. Реакційну суміш розбавили етилацетатом і промили водою. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-5 90 етилацетату в гексані з одержанням 5-(2-форміл-6-метил-феніл) етантіоату (830 мг, 29 95) у вигляді сіро-білого осаду.
До перемішаного розчину одержаного 5-(2-форміл-6-метил-феніл) етантіоату (800 мг, 4.118 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали 2-метил 2-пропансульфінамід (499 мг, 4.118 ммоль) і ТОБ А (4.349 мл, 20.592 ммоль) і нагрівали до 70 "С протягом 45 хв. Реакційну суміш погасили сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0- 1095 етилацетату в гексані з одержанням 5-(2-(2)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б-метил- фенілі| етантіоату (800 мг,65 95) у вигляді безбарвної в'язкої рідини. М5, встановлена: 298.2 (М--Н).
Розчин 5-(2-(2)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б-метил-феніл| етантіоату (800 мг, 2.69 ммоль) в ТГФ (30 мл) дегазували аргоном протягом приблно 10 хвилин і потім МавВнНа (1017 мг, 26.896 ммоль) додали по порціях при охолодженні і перемішували протягом 30 хв. Реакцію потім погасили ацетоном (10 мл) (дегазований аргоном) і перемішували при охолодженні протягом 1 г. Реакційну масу сконцентрували при зниженому тиску і вивільнили в аргоні з одержанням 2-метил-М-(З-метил-2-сульфаніл-феніл)уметил|Іпропан-2-сульфінаміду (650 мг, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 258.0 (М--Н).
До перемішаного розчину 2-метил-М-(З-метил-2-сульфаніл-феніл)метил|пропан-2-
Зо сульфінаміду (1.4 г, 5.439 ммоль) і 2-хлор-нікотинової кислоти трет-бутилового ефіру (1.16 г, 5.439 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) додали КгСОз (1.5 г, 10.877 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 4 г. Реакційну суміш розбавили етилацетатом і промили водою.
Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили хроматографією на силікагелі з використанням 5-40 95 етилацетату в гексані з одержанням трет-бутил 2-(2-Ктрет-бутилсульфініламіно)метил|-б-метил- феніл|сульфанілпіридин-3-карбоксилату (700 мг, 30 95, 2 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 435 (М.-Н).
До перемішаного розчину трет-бутил 2-(2-Ктрет-бутилсульфініламіно)метил|-б-метил- феніл|сульфанілпіридин-З3-карбоксилату (1.4 г, 3.665 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали ГіВН». (795 мг, 36.654 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 4 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводними евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-60 95 етилацетату зв гексані з одержанням М-Г(2-|(3- (гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|-3-метил-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (800 мг, 57 95) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 364.8 (М.Н).
До перемішаного розчину М-ДФ2-(З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|-З-метил- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (800 мг, 2.195 ммоль) в МеонН (15 мл), додали 4М
НеСі/діоксан (30 мл) при 0 "С їі реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням (2-(2-
(амінометил)-6-метил-феніл|Ісульфаніл-З-піридил|метанолу (650 мг, неочищений) у вигляді сіро- білого осаду. М5, встановлена: 260.9 (М.Н).
До перемішаної суспензії (2-(2-(амінометил)-б-метил-феніл|ісульфаніл-З-піридил|метанолу (650 мг, 2.19 ммоль) в 5 95 МаНсСоО:з (20 мл) додали Етос О5И (738 мг, 2.19 ммоль) в СНзЗСМ (30 мл) при 25 "С їі реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-30 9юо етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-Г(2-((3- (гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|-3-метил-феніл|метилІ|карбамату (700 мг, 66 95, 2 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 482.9 (М.Н).
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-МФе-(З-(гідроксиметил)-2- піридил|сульфаніл|-3-метил-феніл|метилІкарбамату (700 мг, 1.45 ммоль) в ДХМ/ГФ (1:11, 20 мл) додали МпоО?5 (2.52 г, 29.009 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили хроматографією на силікагелі з використанням 5-30 о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-((3- форміл-2-піридил)сульфаніл|-З-метил-феніл|метилІікарбамату (490 мг, 7095) у вигляді сіро- білого осаду. ММЕ відповідний. "Н-ММА: (400 МН2, ОМ50-аб6) б 2.32 (ЗН; 5); 4.18-4.29 (5Н; т); 7.16 (1Н; а; у - 7.48 Ні); 7.28- 7.37 (БН; т); 7.40-7.44 (ЗН; т); 7.69 (2Н; а; у - 7.20 Нл); 7.87 (1Н; т); 7.96 (2Н; а; у -7.48 Н2); 8.31 (1Н;а; у - 7.32 Но); 8.40 (1Н; Бга; У - 4.04 Но); 10.23 (ІН; 5)
Проміжна сполука 41 9Н-флуорен-9-ілметил М-(1 5)-1-(З-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|етилікарбамат
Го
Сбе н 0);
ЛО,
Ос
Розчин 1-(З-хлор-2-фторфеніл)етан-1-ону (4 г, 23.176 ммоль), (2-сульфанілфеніл) метанолу (3.25 г, 23.176 ммоль), 63 95 водн. Маон (1.2 мл) і НМРА (40 мл) нагрівали до 100 "С протягом 5 г. Реакційну суміш розбавили водою і екстрагували ЕІАс. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під
Зо вакуумом. Одержану неочищену речовину очистили хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 0-20 95 ЕТОАс в гексані з одержанням 1-І|З-хлор-2-(2-(гідроксиметил) феніл|сульфаніл-фенілі|етанону (4 г, 59 95) у вигляді безбарвної в'язкої рідини.
До перемішаного розчину 1-(З-хлор-2-(2-«гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|етанону (4 г, 13.662 ммоль) в ТГФ (40 мл) додали (5) 2-метил 2-пропансульфінамід (1.65 г, 13.662 ммоль) і
ТОЮ» (14.4 мл, 68.308 ммоль) і нагрівали до 70 "С протягом 16 г. Реакційну суміш погасили сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Відділені органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-30 95 етилацетату в гексані з одержанням /-М-(1-(З-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|єтилиден|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (3.2 г, 5990) у вигляді жовтого осаду. М5, встановлена: 395.9 (М.Н).
До перемішаного розчину М-(1-І(З-хлор-2-(2-«гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|Ієтилиден|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (600 мг, 1.515 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали І - селектрид (7.5 мл, 7.5 ммоль) при 25 "С і перемішували при цій температурі протягом 16 г.
Потім реакційну суміш погасили насиченим розчином МНАСІ і екстрагували етилацетатом, висушили над Ма»5О: і сконцентрували під вакуумом з одержанням М-(15)-1-І(З-хлор-2-(2- (гідроксиметил)феніл|Ісульфаніл-феніл|етил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (600 мг, неочищений) у вигляді сіро-білого в'язкого осаду. М5, встановлена: 398.0 (М--Н).
До перемішаного розчину М-(К15)-1-(З-хлор-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|єтил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (500 мг, 1.256 ммоль) в Мен (20 мл), додали 4М
НеСі/діоксан (10 мл) при 0 "С їі реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням (2-(2-
І15)-1-аміноетил|-б-хлор-феніл|Ісульфанілфеніл|метанолу (400 мг, неочищений) у вигляді сіро- білого осаду. М5, встановлена: 294.0 (М.Н).
До перемішаної суспензії (2-(2-(15)-1-аміноетил|-б-хлор-феніл|сульфанілфеніл|метанолу (480 мг, 1.453 ммоль) в 5 95 МаНсСоО:з (10 мл) додали Етос О5) (489 мг, 1.453 ммоль) в СНЗСМ (10 мл) при 25 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділені органічні шари промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-30 95 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил. М-((1 5)-1-|3- хлор-2-(2-«гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|Іетил|карбамату (420 мг, 5495, З стадії) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 516.2 (М.Н).
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-(15)-1-(З-хлор-2-(2- (гідроксиметил)феніл|Іісульфаніл-феніл|ІетилІікарбамату (420 мг, 0.814 ммоль) в ДХМ/Т Ф (1:1, 20 мл) додали МпоО?» (1.414 г, 16.277 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-20 9о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-(К15)-1-(З-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|етилІікарбамату (350 мг, 83 95) у вигляді сіро-білого осаду. "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-ав6) б 1.26 (ЗН; 4; у - 6.76 Н?л); 4.18-4.23 (ЗН; т); 5.23 (1Н; т); 6.59 (1Н; а; У - 8.04. Нл); 7.31-7.43 (БН; т); 7.58 (2Н; т); 7.68 (2Н; т); 7.90 (2Н; а; - 7.4 НІ); 7.96 (1Н; а; ю -7.4 Н2); 8.03 (1; а; у - 7.36 Но); 10.21 (1Н; 5)
Проміжна сполука 42 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-2-(4-фтор-2-форміл-феніл)сульфаніл- феніл|метилікарбамат
Е
5 І о ь ї
З
Сон ло щі
До перемішаного розчину 4-фтор-3-форміл-бензойної кислоти (2.5 г, 14.535 ммоль) в ТГф (20 мл), додали трет-бутил 2,2,2-трихлоретанкарбоксімідат (9.112 мл, 50.872 ммоль) з подальшим повільним додаванням ВЕз.ОєЇї» (1.54 мл, 14.535 ммоль) при 0 "С і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Після завершення реакції реакційну суміш погасили
Зо водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 1 95 етилацетату в гексані з одержанням трет-бутил 5-фтор-2-сульфаніл- бензоату (1.7 г, 51 95) у вигляді жовтого осаду.
До перемішаного розчину трет-бутил 5-фтор-2-сульфанілбензоату (2 г, 8.761 ммоль) і 3- хлор-2-фтор-бензальдегіду (1.38 г, 8.761 ммоль) в ДМФ (12 мл) додали К2СОз (2.4 г, 17.522 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 С протягом 1 г. Реакційну суміш розбавили етилацетатом і промили водою. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-2 95 етилацетату в гексані з одержанням трет-бутил 2-(2-хлор-6-форміл- феніл)сульфаніл-5-фтор-бензоату (1.8 г, 56 95) у вигляді жовтого осаду.
До перемішаного розчину трет-бутил 2-(2-хлор-6-форміл-феніл)усульфаніл-5-фтор-бензоату (1.8 г, 4.907 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали 2-метил 2-пропансульфінамід (595 мг, 4.907 ммоль) і
ТОБОЮ» (5.18 мл, 24.534 ммоль) і нагрівали до 70 "С протягом 1 г. Реакційну суміш погасили сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Відділені органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням трет-бутил 2-(2-(2)- трет-бутилсульфінілімінометил|-б-хлор-феніл|сульфаніл-5-фтор-бензоату (2 г, неочищений) у вигляді жовтого осаду. М5, встановлена: 470.2 (МН).
До перемішаного розчину трет-бутил 2-(2-(2)-трет-бутилсульфінілімінометил)|-б-хлор- феніл|сульфаніл-5-фтор-бензоату (2 г, 4.255 ммоль) в ТГФ (30 мл) додали І іІВН5е (923 мг, 42.55 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 8 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням /-М-(З-хлор-2-(4-фтор-2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.7 Г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії. М5, встановлена: 401.7 (М--Н).
До перемішаного розчину М-Д(З-хлор-2-І4-фтор-2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.7 г, 4.2229 ммоль) в Меон (24 мл), додали АМ
НеСі/діоксан (12 мл) при 0 "С їі реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 20 хв. Після завершення реакції реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням (2-(2- (амінометил)-6-хлор-феніл|сульфаніл-5-фтор-феніл|метанолу (1.4 г, неочищений) у вигляді в'язкої рідини. МУ, встановлена: 298.1 (МН).
До перемішаної суспензії (2-(2-(амінометил)-6-хлор-феніл|сульфаніл-5-фтор-феніл|метанолу (1.4 г, 4.188 ммоль) в 5 95 МаНсСоО:з (20 мл) додали Етос О5И (1.41 г, 4.188 ммоль) в СНзСМ (20 мл) при 25 "С їі реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділені органічні шари промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-2-(4-фтор-2-(гідроксиметил) феніл|сульфаніл- феніл|метилікарбамату (2 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 520.1 (МАН).
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-2-І4-фтор-2- (гідроксиметил)феніл|Іісульфаніл-феніл|метилікарбамату (1 г, 1.923 ммоль) в ДХМ/ТФ (171, 20 мл) додали МпО?г (3.3 г, 38.459 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-40 9о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-(З-хлор-2-(4-фтор-2-форміл-феніл)сульфаніл-феніл|метилікарбамату (420 мг, 42 95, 5 стадій) у вигляді сіро-білого осаду. "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-ав6) б 4.12-4.33 (5Н; т); 6.55-6.59 (1Н; т); 7.30-7.41 (Б5Н; т); 7.56
Зо НКУ - 7.72 Нл); 7.61-7.66 (ЗН; т); 7.84-7.90 (4Н; т); 10.19 (1Н; 5).
Проміжна сполука 43 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ф(2-КЗ-форміл-2-піридил)сульфаніл|-5-метокси- феніл|метилікарбамат
Ф Б
-ьІ б о н
У
6) о-
Суспензію Маг5.хХНгО (1.2 г, 15.57 ммоль) і М950О»5 (4 г) в М,М-диметилацетаміді (40 мл) перемішували при 90 "С протягом періоду 90 хвилин в атмосфері азоту з подальшим додаванням 2-фтор-5-метокси-бензальдегіду (2 г, 12.975 ммоль) при цій температурі.
Перемішування продовжили протягом додаткових 5 г при 90 "С. Реакційну суміш охолодили до 0 С, оцтовий ангідрид (12.2 мл, 129.752 ммоль) додали по краплях і суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв і 25 "С протягом 16 г. Реакційну суміш розбавили етилацетатом і промили водою. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 5-(2-форміл-4-метокси- феніл) етантіоату (2 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 211.0 (МАН).
До перемішаного розчину 5-(2-форміл-4-метокси-фенілу) (2.8 г, 13.333 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали 2-метил 2-пропансульфінамід (1.616 г, 13.333 ммоль) і ТКОЕЮ». (2.795 мл, 13.333 ммоль) і нагрівали до 70"С протягом 45 хв. Реакційну суміш погасили сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-10 95 етилацетату в гексані з одержанням 5-(2-(2)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4-метокси-феніл| етантіоату (980 мг, 17 905, 2 стадії) у вигляді безбарвної в'язкої рідини. М5, встановлена: 313.8 (М.Н).
Розчин 5-(2-(2)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4-метокси-феніл| етантіоату (980 мг, 3.131 ммоль) в ТГФ (15 мл) дегазували аргоном протягом приблизно 10 хвилин і потім Мавна (1.184 г, 31.31 ммоль) додали по порціях при охолодженні і перемішували протягом ЗО хв при 0 "с.
Реакцію потім погасили ацетоном (10 мл) (дегазований аргоном) і перемішували при охолодженні протягом 1 г. Реакційну масу сконцентрували при зниженому тиску і вивільнили в аргоні з одержанням М-(5-метокси-2-сульфаніл-феніл)метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (855 мг, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
До перемішаного розчину /М-(5-метокси-2-сульфаніл-феніл)метил|-2-метил-пропан-2- сульфінаміду (854 мг, 3.128 ммоль) і 2-хлор-нікотинової кислоти трет-бутилового ефіру (668.497 мг, 3.128 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) додали К2СОз (1.08 г, 7.821 ммоль) і реакційну масу нагріли до 70 "С протягом 4 г. Реакційну масу розбавили етилацетатом і промили водою.
Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 10-60 90 етилацетату в гексані з одержанням трет-бутил 2-(2-Ктрет-бутилсульфініламіно)метил|-4-метокси- феніл|сульфанілпіридин-3-карбоксилату (420 мг, 30 95, 2 стадії) у вигляді білого в'язкого осаду.
М5, встановлена: 450.8 (М--Н).
До перемішаного розчину трет-бутил 2-(2-Ктрет-бутилсульфініламіно)метил)|-4-метокси- феніл|сульфанілпіридин-З-карбоксилату (470 мг, 1.044 ммоль) в ТГФ (12мл) додали І їВНа (227.48 мг, 10.44 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 "С протягом 4 г. Реакційну масу погасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводними евапорували при зниженому тиску з одержанням М-Г(2-(З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|-5-метокси- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (370 мг, неочищений) у вигляді сіро-білого в'язкого осаду. М5, встановлена: 380.9 (М--Н).
До перемішаного розчину //М-Ц2-(З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|-5-метокси- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (370.0 мг, 0.974 ммоль) в Меон (10 мл), додали
АМ Неі/діоксан (5 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Після
Зо завершення реакції реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням (2-(2- (амінометил)-4-метокси-феніл|Ісульфаніл-З-піридил|метанолу (300 мг, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 276.9 (М.Н).
До перемішаної суспензії (2-(2-(амінометил)-4-метокси-феніл|сульфаніл-3-піридилі| метанолу (300 мг, 1.087 ммоль) в 595 МанНсСОз (5 мл) додали Етос О5И (366.522 мг, 1.087 ммоль) в
СНЗІСМ (5 мл) при 25 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|-5-метокси- феніл|метилікарбамату (350 мг, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 498.8 (М.Н).
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-МФе-(З-(гідроксиметил)-2- піридил|сульфаніл|-5-метокси-феніл|метилікарбамату (350 мг, 0.703 ммоль) в ДХМ/ТТ Ф (1:1, 20 мл) додали МпО» (610.954 мг, 7.028 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-30 9о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-((3- форміл-2-піридил)сульфаніл|-5-метокси-феніл|метил|Ікарбамату (250 мг, 4895, 4 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-ав) б 3.79 (ЗН; 5); 4.17-4.21 (ЗН; т); 4.26-4.28 (2Н; т); 6.90-6.92 (ІН; т); 6.96 (ІН; т); 7.30-7.36 (ЗН; т); 7.39-7.44 (ЗН; т); 7.69 (2Н; а; у - 7.48 Нзг); 7.84 (ІН; т); 7.90 (гена; - 7.4 нг); 8.30 (1 На; - 7.4 Н?); 8.4 (1 Н; а; у - 3.56 Но); 10.19 (1; 5)
Проміжна сполука 44 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ф(2-(4-фтор-2-форміл-феніл)сульфаніл-3-метил- феніл|метилікарбамат
Е
Ф о да г о н ут 6)
До перемішаного розчину трет-бутил 5-фтор-2-сульфанілбензоату (1.2 г, 5.256 ммоль) і 2- фтор-3-метил-бензальдегіду (726 мг, 5.256 ммоль) в ДМФ (12 мл) додали С52СОз (3.4 г, 10.513 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 С протягом З г. Реакційну суміш розбавили етилацетатом і промили водою. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили хроматографією на силікагелі з використанням 0-2 95 етилацетату в гексані з одержанням трет-бутил 5-фтор-2-(2-форміл-6-метил-феніл)сульфаніл- бензоату (600 мг, 33 95) у вигляді безбарвної в'язкої рідини.
До перемішаного розчину трет-бутил 5-фтор-2-(2-форміл-6-метил-феніл)сульфаніл- бензоату (1.2 г, 3.464 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали 2-метил 2-пропансульфінамід (420 мг, 3.464 ммоль) і ТОБОЮ» (3.65 мл, 17.32 ммоль) і нагрівали до 70 "С протягом 1 г. Реакційну суміш погасили сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням трет-бутил 2-(2-(2)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б6-метил-феніл|сульфаніл-5-фтор-бензоату (1.3 г, неочищений) у вигляді жовтого осаду. М5, встановлена: 449.7 (М--Н).
До перемішаного розчину трет-бутил 2-(2-(2)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б-метил- феніл|сульфаніл-5-фтор-бензоату (1.3 г, 2.891 ммоль) в ТГФф (20 мл) додали ГіВНа. (627 мг, 28.914 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 "С протягом 8 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-50 906 ЕА/Нех з одержанням М-|((2-(4-фтор-2- (гідроксиметил)феніл|сульфаніл-З-метил-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1 "рт, 75 95, 2 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 382.0 (М'-Н).
До перемішаного розчину М-Ц2-І4-фтор-2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-З-метил- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1 г, 2.62 ммоль) в Меон (10 мл), додали 4М
НеСі/діоксан (5 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням (2-(2-
Зо (амінометил)-6-метил-феніл|Ісульфаніл-5-фтор-феніл|метанолу (800 мг, неочищений) у вигляді в'язкої рідини. М5, встановлена: 277.9 (МАН).
До перемішаної суспензії (2-(2-«амінометил)-6б-метил-феніл|сульфаніл-5-фтор- феніл|метанолу (800 мг, 2.549 ммоль) в 5 95 МаНСоОз (10 мл) додали Етос О5) (859 мг, 2.549 ммоль) в СНіІСМ (10 мл) при 25 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили хроматографією на силікагелі з використанням 5-30 90 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил / М-Ц2-(4-фтор-2- (гідроксиметил)феніл|сульфаніл-З3-метил-феніл|метил|ікарбамату (800 мг, 6195, 2 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 500.1 (М.-Н).
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(4-фтор-2-(гідроксиметил)феніл) сульфаніл-З3-метил-феніл|метилІікарбамату (800 мг, 1.661 ммоль) в ДХМ/ТГФ (1:11, 20 мл) додали МпоО?5 (2.88 г, 33.221 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили хроматографією на силікагелі з використанням 5-20 906 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-Цае-(4- фтор-2-форміл-феніл)сульфаніл-З-метил-феніл|метилікарбамату (510 мг, 61 95) у вигляді сіро- білого осаду. М5, встановлена: 498.1 (М.Н). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-а6) 6 2.2 (ЗН; 5); 4.19-4.21 (1Н; т); 4.23-4.30 (4Н; т); 6.45 (ІН; т); 7.23 (1Н; бі5; У - 6.88 Нг); 7.32-7.45 (7Н; т); 7.67 (1Н; а; у - 7.04 Нл); 7.78-7.90 (4Н; т); 10.20 (ІН; 5).
Проміжна сполука 45 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ц(З-хлор-2-(З-форміл-2-піридил)сульфаніл|-5- (трифторметил)феніл|метиліІікарбамат
Е Е йва (Ф) к-ї н о;
ЛО, : г
М-
М/о
До перемішаного розчину 2-меркапто-нікотинової кислоти метилового ефіру (1.23 г, 7.283 ммоль) в ДМФ (15 мл) додали КОЇїВи (817 мг, 7.283 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25"С протягом 30 хв. Потім З-хлор-2-фтор-5-трифторметил-бензальдегід (1.5 г, 6.621 ммоль) додали в реакційну суміш та її нагріли до 80 "С протягом 1 г. Реакційну суміш погасили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням метил 2-(2- хлор-6-форміл-4-(трифторметил)феніл|Ісульфанілпіридин-З-карбоксилату (2.3 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 375.5 (М.Н).
До перемішаного розчину метил 2-(2-хлор-6-форміл-4-"-трифторметил)феніл) сульфанілпіридин-З-карбоксилату (2.3 г, 6.121 ммоль) в ТГФф (20 мл) додали 2-метилпропан-2- сульфінамід (742 мг, 6.121 ммоль) і ТОБОЮ. (6.4 мл, 30.605 ммоль) і нагрівали до 70" протягом 1 г. Реакційну суміш погасили сольовим розчином і екстрагували етилацетатом.
Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом З одержанням етил 2-(2-К2)-трет-бутилсульфінілімінометил|-6б-хлор-4- (трифторметил)феніл| сульфанілпіридин-З-карбоксилату (2.8 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 492.6 (МА-Н).
До оперемішаного розчину оетил о /2-(2-(2)-трет-бутилсульфінілімінометил|-б-хлор-4- (трифторметил)феніл|сульфанілпіридин-З-карбоксилату (2.8 г, 5.68 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали ГАН (1М в ТГФ,11.36 мл, 11.36 ммоль) при 0 "С і реакційну масу перемішували при 25"С протягом 2 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію і екстрагували етилацетатом. Відділені органічні шари промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили очистили хроматографією на силікагелі, використовуючи 10- 60 95 етилацетат в гексані з одержанням М-|(З-хлор-2-І|(З-(«гідроксиметил)-2-піридил|сульфанілі|-
Зо 5Б-(трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.4 г, 47 9Уо, З стадії) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 452.8 (М.Н).
До перемішаного розчину М-(З-хлор-2-((З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|-5- (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.4 г, 3.091 ммоль) в меонН (40 мл), додали 4М НСЇ в діоксані (20 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25" протягом 1 г. Після завершення реакції суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням (2-(2-(амінометил)-6-хлор-4--трифторметил)феніл|сульфаніл-З-піридил|метанолу (1 г, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду, який відразу використовували на наступній стадії.
М5, встановлена: 348.7 (М-А-Н).
До перемішаної суспензії (|2-(2-(амінометил)-6-хлор-4-«трифторметил)феніл|сульфаніл-3- піридил|метанолу (1 г, 2.596 ммоль) в 5 95 МаНсСоО:з (20 мл) додали Етос О5И (875 мг, 2.596 ммоль) в СНіІСМ (20 мл) при 25 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-30 9о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-(З-хлор-2-|(З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|-5-(трифторметил)феніл|метилІ|карбамату (1.1 г, 62 95, 2 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 570.8 (М--Н).
До перемішаного розчину М-(З-хлор-2-((З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|-5- (трифторметил)феніл|метилІікарбамату (1.1 г, 1.926 ммоль) в ДХМ/ТГФ (1:1, 40 мл) додали
Мпо:» (3.34 г, 38.528 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту, фільтрат евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-20 95 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-|(З-хлор-2- (3-форміл-2-піридил)сульфаніл|-5-(трифторметил)феніл|метилікарбамату у вигляді сіро-білого осаду (650 мг, 59 95) "Н-ММА: (400 МН2, ОМ50-ав6) б 4.20-4.21 (1Н; т); 4.22-4.28 (2Н; т); 4.34-4.35 (2Н; т); 7.28- 7.32 (2Н; т); 7.39-7.43 (ЗН; т); 7.66-7.68 (ЗН; т); 7.89 (2Н; а; у - 7.4 Нл); 7.96-7.97 (1Н; т); 7.99 (ІН; рів); 8.39-8.43 (2Н; т); 10.19 (1Н; 5)
Проміжна сполука 46 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((3-(2-формілфеніл)сульфаніл-4-піридил|метилікарбамат
А, х ок,
Си ше 5 (0)
До перемішаного розчину 2-хлор-піридин-3-карбальдегіду (2.0 г, 14.124 ммоль) і метилтіо саліцилат (2.376 г, 14.124 ммоль) в ДМФ (20 мл) додали С52СОз (9.181 г, 28.249 ммоль) і реакційну масу нагріли до 70 "С протягом 2 г. Реакційну суміш розбавили етилацетатом і промили водою. Відділені органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили хроматографією на силікагелі з використанням 10-50 Фо етилацетату в гексані з одержанням метил 2-(3-форміл-2-піридил)сульфаніл|бензоату (З г, 77 Чо) у вигляді жовтого осаду.
До перемішаного розчину метил 2-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|бензоату (3.02 г ,11.062 ммоль) в ТГФ (25 мл) додали 2-метил 2-пропансульфінамід (1.341 г, 11.062 ммоль) і ТКОЄЮ4 (11.597 мл, 55.311 ммоль) і нагрівали до 70 "С протягом 90 хв. Реакційну суміш погасили сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Відділені органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням етил 2-І|(3-((2)-трет- бутилсульфінілімінометилі|-2-піридил|сульфаніліІбензоату (3.5 г, неочищений) у вигляді жовтого осаду. М5, встановлена: 390.7 (МАН).
До перемішаного розчину етил 2-ІІЗ3-К7)-трет-бутилсульфінілімінометил|-2- піридилІісульфаніл|бензоату (3.5 г, 8.974 ммоль) в ТГФ (25 мл) додали ГіВНа (1.955 г, 89.744 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом З г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Відділені органічні шари промили
Зо водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням М-(2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-З-піридил|метилі|-2- метил-пропан-2-сульфінаміду (З г, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 350.8 (М.Н).
До перемішаного розчину /М-(2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-З-піридил|метил|-2- метил-пропан-2-сульфінаміду (3.0 г, 8.571 ммоль) в МеонН (30 мл), додали 4М НСі/діоксан (15 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Після завершення реакції суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням /|2-(З-(амінометил)-2- піридилісульфаніл|феніл|іметанолу (2.5 г, неочищений) у вигляді в'язкої рідини. М5, встановлена: 247.1 (М.-Н).
До перемішаної суспензії (2-(З-(амінометил)-2-піридилІ|ісульфаніл|феніл|метанолу (2.5 г, 10.163 ммоль) в 5 95 МанНСоОз (20 мл) додали Етос ОЗИ (3.427 г, 10.163 ммоль) в СНСМ (20 мл) при 25"С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом З г. Потім реакційну суміш розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділені органічні шари промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили хроматографією на силікагелі з використанням 5- 90 етилацетат в гексані З одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(2- (гідроксиметил)феніл|сульфаніл-З-піридил|метиліІкарбамату (1.6 г, 31 95, 4 стадії) у вигляді сіро- білого осаду. М5, встановлена: 468.8 (МН).
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-3- 50 піридил|метилікарбамату (2.0 г, 4.274 ммоль) в ДХМ/Т Ф (1:1, 50 мл) додали МпО?» (7.43 г, 85.47 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 10-70 90 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил /- М-(З-(2-формілфеніл)сульфаніл-4- піридил|метилікарбамату (600 мг, 28 95, З стадії) у вигляді сіро-білого осаду. "Н-ММА: (400 МН2, ОМ50-ав6) б 4.11-4.24 (ЗН; т); 4.37-4.38 (2Н; т); 6.62 (2Н; а; у - 7.52 Н2); 7.25 (1Н; т); 7.32-7.35 (ЗН; т); 7.42-7.47 (ЗН; т); 7.47-7.49 (1Н; т); 7.70 (2Н;а;у - 7.16 НІ); 7.92 (2Н; га; У - 6.88 Но); 8.01 (1Н; Бга; У - 6.92 Нл); 8.5 (1Н; рів); 8.66 (1Н; а; У - 4.76 Нг); 10.21 (ІН; 5)
Проміжна сполука 47 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З,5-дихлор-2-(З-форміл-2- піридил)сульфанілІфеніл|метиліІкарбамат
Ф Б
М да ї 5 о о т о сі
До перемішаного розчину 2-меркапто-нікотинової кислоти (2.44 г, 15.755 ммоль), в ДМФ (30 мл) додали КОЇВИи (3.2 г, 28.645 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Потім 2,3,5-трихлор-бензальдегід (3 г, 14.323 ммоль) додали в реакційну суміш та її нагрівали до 80 "С протягом 4 г. Потім К»2СОз (5.93 г, 42.968 ммоль) додали з подальшим додаванням Меї (2.67 мл, 42.968 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 16 г. Реакційну суміш погасили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-15 95 етилацетату в гексані з одержанням метил 2- (2,4-дихлор-6-форміл-феніл)усульфанілпіридин-З-карбоксилату (2.3 г, 46 95) у вигляді жовтого осаду. М5, встановлена: 341.8 (М'-Н).
До перемішаного розчину метил 2-(2,4-дихлор-6-форміл-феніл)сульфанілпіридин-3- карбоксилату (2.3 г, 6.721 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінаміду (815 мг, 6.721 ммоль) і ТКОЄО 4 (7.09 мл, 33.606 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 "С протягом 1 г.
Реакційну суміш погасили сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску З одержанням етил2-(2-(2)-трет-бутилсульфінілімінометилі-4,б-дихлор- феніл|сульфанілпіридин-3-карбоксилату (2.6 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 458.7 (М.Н).
До перемішаного розчину метил 2-(2-(2)-трет-бутилсульфінілімінометил)|-4,б-дихлор- феніл|сульфанілпіридин-3-карбоксилату (2.6 г, 5.659 ммоль) в ТГФф (25 мл) додали ГАН (1М в
ТГФ, 11.31 мл, 11.31 ммоль) при 0 "С їі реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію і екстрагували етилацетатом.
Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 10-60 95 етилацетату в гексані З одержанням М-((З,5-дихлор-2-|(З-(гідроксиметил)-2- піридилісульфаніл|Іфеніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.5 г, 53 9в5, 2 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 418.8 (М.-Н).
До перемішаного розчину М-(З,5-дихлор-2-((З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.9 г, 11.429 ммоль) в Меон (20 мл) додали 4М
НСЇ в діоксані (12 мл) при 0 "С ї реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Після завершення реакції суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням (2-(2- (амінометил)-4,6-дихлор-феніл|сульфаніл-З-піридил|метанолу (1.9 г, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду, який відразу використовували на наступній стадії. М5, встановлена: 315.1 (МАН).
До перемішаної суспензії (2-(2-«амінометил)-4,б-дихлор-феніл|сульфаніл-3- піридил|метанолу (1.9 г, 6.051 ммоль) в 5 95 МаНсСоОз (25 мл) додали Етос ОЗИ (2.04 г, 6.051 ммоль) в СНІСМ (25 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом З г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску З одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З,5-дихлор-2-|(З-(гідроксиметил)-2- піридилІісульфаніл|Іфеніл|метилікарбамату (2.5 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії. М5, встановлена: 537.0 (М.-Н).
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З,5-дихлор-2-|((З-(гідроксиметил)-2- піридил|сульфаніл|феніл|метилікарбамату (2.5 г, 4.664 ммоль) в ДХМ/Т Ф (171, 70 мл) додали
Мпо» (4.055 г, 46.642 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом З г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту, фільтрат евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили хроматографією на силікагелі з використанням 5-40 до етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З,5-дихлор-2-(З-форміл- 2-піридил)сульфанілІфеніл|метилікарбамату у вигляді сіро-білого осаду (1.7 г, 69 95, З стадії). "Н-ММА: (400 МН, ЮОМ5О-а6) б 4.21-4.30 (5Н; т); 7.25-7.43 (6Н;т); 7.67 (2Н: а; - 7.26 Н?); 7.19 (1Н; 5); 7.90 (2Н; рга; у - 7.16 Но); 8.36 (1; Бга; У - 7.36 Нл); 8.40 (1Н; Бг5); 10.18 (1Н; 5)
Проміжна сполука 48 9Н-флуорен-9-ілметил М-ДЦб-хлор-2-(З3-форміл-2-піридил)сульфаніл|-3- (трифторметил)феніл|метилікарбамат сі 16) к-ї
Нн 0; ож о я,
Е у-ес хо
До перемішаного розчину етил 2-меркапто-нікотинової кислоти (2.116 г, 13.636 ммоль) в
ДМФ (30 мл) додали КОЇВи (2.782 г, 24.793 ммоль) і реакційну масу перемішували при 257 протягом 30 хв. Потім 2,6-дихлор-З-трифторметил-бензальдегід (3.0 г, 12.397 ммоль) додали в реакційну суміш та її нагріли до 80 "С протягом 4 г. Потім К2СОз (5.14 г, 37.19 ммоль) додали з подальшим додаванням Меї (2.325 мл, 39.19 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 257 протягом 16 г. Реакційну суміш погасили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили хроматографією на силікагелі з використанням 0-10 9о метилацетату в гексані з одержанням метил 2-І(З-хлор-2-форміл-6-(трифторметил)феніл|сульфанілпіридин-З-карбоксилату (3.3 г, 71 95) у вигляді жовтого осаду.
До перемішаного розчину метилацетату в гексані з одержанням метил 2-ІЗ-хлор-2-форміл-б- (трифторметил)феніл|сульфанілпіридин-З-карбоксилату (3.5 г, 9.314 ммоль) в ТГФ (30 мл)
Зо додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (1.12 г, 9.314 ммоль) і ТКОЕО»: (9.837 мл, 46.572 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 "С протягом 1 г. Реакційну суміш погасили сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням метил 2-(2-КЕ)-трет- бутилсульфінілімінометил|-З-хлор-6-(трифторметил)феніл|сульфанілпіридин-3-карбоксилату (4.22 г, неочищений) який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5, встановлена: 492.5 (МАН).
До перемішаного розчину метил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-З-хлор-6- (трифторметил)феніл|сульфанілпіридин-З-карбоксилату (4.2 г, 8.52 ммоль) в ТГФ (40 мл) додали ГАН (1М в ТГФ, 17.04 мл, 17.04 ммоль) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 2 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 10-60 95 етилацетату в гексані з одержанням М-І((б-хлор-2-І|(З-(гідроксиметил)-2- піридил|сульфаніл|-3-«трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.7 г, 52 95, 2 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. М5, встановлена: 452.9 (М.Н).
До перемішаного розчину М-Д(б-хлор-2-((З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|-3- (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.5 г, 3.319 ммоль) в меон (20 мл), додали 4М НСЇ в діоксані (10 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25" протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням /1|2-(2-(амінометил)-3-хлор-6--'трифторметил)феніл|сульфаніл-З-піридил|метанолу (1.5 г, неочищений) у вигляді жовтого в'язкого осаду, який відразу використовували на наступній стадії. М5, встановлена: 348.7 (М.-Н).
До перемішаного розчину (|2-(2-(амінометил)-3-хлор-6--(трифторметил)феніл|сульфаніл-3- піридил|метанолу (2.0 г, 3.509 ммоль) в ДХМ/ТГФ (1:11, 60 мл) додали МпО» (3.05 г, 35.088 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом З г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту, фільтрат евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили хроматографією на силікагелі з використанням 5-40 9о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(б-хлор-2-(З-форміл-2-піридил)сульфаніл|-3- метил-феніл|метилікарбамату у вигляді сіро-білого осаду ( 1.1 г, 58 95, З стадії). "Н-ММА: (400 МН?, ЮОМ5О-а6) б 4.16-4.22 (ЗН; т); 4.32-4.45 (2Н; т); 7.32 (2Н; п; У - 7.28
На); 7.40 (ЗН; ри; 9 -7.28 Нз); 7.60 (1Н; т); 7.67 (2Н; рга; у - 7.24 Нл); 7.73 (2Н; ра; у - 7.96 Н?г); 7.86 (ЗН; т); 8.32 (ІН; рга; у - 6.56 Н2г); 8.46 (1ТН; т); 10.18 (1 Н; 5).
Проміжна сполука 49 9Н-флуорен-9-ілметил М-(5-етил-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метилІ|карбамат
Ф 5 аз 6) Н т у
До розчину 2-фтор-5-йод-бензальдегіду (2.0 г, 8 ммоль) в діоксан: вода (30 мл) додали пінаколовий ефір вінілборонової кислоти (1.6 мл, 9.6 ммоль) і С520Оз (3.9 г, 12 ммоль) послідовно. Потім реакційну суміш дегазували аргоном і додали РаА(РРз)4 (0.184 г, 0.16 ммоль).
Одержану реакційну суміш нагріли до 70 "С протягом 2 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш екстрагували ЕЮАс (З х 50 мл).
Об'єднаний органічний шар промили водою з подальшим сольовим розчиноми висушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку додатково очистили за допомогою флеш-хроматографії (гексан) з одержанням 2-фтор-5-вініл-бензальдегіду (0.83 г, 69 95) у вигляді безбарвного масла.
До дегазованого розчину 2-фтор-5-вініл-бензальдегіду (0.83 г, 5.5 ммоль) в безводному ДМФ (4 мл) додали К2СОз (1.2 г, 13.8 ммоль) і метилтіосаліцилат (0.91 мл, 0.66 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували протягом 1 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ.
Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (30 мл) і екстрагували ЕОАс (З х
Зо 20 мл). Об'єднаний органічний шар промили водою з подальшим сольовим розчиноми висушили над Маг5О05. Розчинник евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою хроматографії на системі СотрШавзп (20 95 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-(2-форміл-4-вініл-феніл)усульфанілбензоату (1.4 г, 8595) у вигляді жовтого масла. М5, встановлена: 299.2(М-Н).
До дегазованого розчину метил 2-(2-форміл-4-вініл-феніл)усульфанілбензоату (1.4 г, 4.6 ммоль) в етилацетаті (25 мл) додали РІО» (0.05 г) і реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш відфільтрували через целіт і фільтрат сконцентрували при зниженому тиску з одержанням метил 2-(4-етил-2-форміл-феніл)усульфанілбензоату (1.4 г, 99 95) у вигляді білого осаду. М5, встановлена: 301.0(М-Н).
До розчину метил 2-(4-етил-2-форміл-феніл)сульфанілбензоату (1.4 г, 4.6 ммоль) в ТГФф (30 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (1.4 г, 11.66 ммоль) з подальшим етоксидом титану (2.4 мл, 11.66 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 55 "С протягом 2 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (30 мл) і відфільтрували через целіт. Органічний шар відділили, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням метил 2-(2-К2)-трет- бутилсульфінілімінометил|-4-етил-феніл|Ісульфанілбензоату (1.6 г, 85 95) у вигляді безбарвного масла. М5, встановлена: 404.3 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину ГАН (0.471 г, 12.40 ммоль) в безводному ТГФ (10 мл) додали розчин метил 2-(2-(2)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4-етил-феніл|сульфанілбензоату (2.5 г, 6.20 ммоль) в ТГФ (20 мл) і одержану реакційну суміш перемішували протягом 0.5 г.
Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію (5 мл) і етилацетатом. Потім реакційну суміш відфільтрували через целіт і промили етилацетатом (50 мл). Фільтрат сконцентрували при зниженому тиску з одержанням М-|(5-етил-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|метилі|-2- метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 93 95), який використовували безпосередньо на наступній стадії. М5, встановлена: 378.1 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-(5-етил-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.2 г, 4.23 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) додали 5 95 розчин бікарбонату натрію (12 мл) з подальшим розчином Етос-О5и (1.4 г, 4.29 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г.
Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (50 мл) і етилацетатом (80 мл). Органічний шар розділили, з нього видалили летючі компоненти при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку потім очистили за допомогою флеш-хроматографії (20 9о етилацетат в гексані) до УН-флуорен-9-ілметил М-|(5- етил-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метиліІкарбамату (0.670 г, 35 95) у вигляді білого осаду.
І 0-м5: 494.0 (М.Н). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50О-аб6): 6 1.20 (ЗН, її, У - 7.6 НІ), 2.65 (2Н, а, У - 7.6 ІН?), 4.30-4.23 (БН, т), 6.66 (1Н, а, У - 8.0 Нл), 7.36-7.23 (5Н, т), 7.48-7.38 (АН, т), 7.70 (2Н, а, у - 7.4 Нз), 7.83 (ІН,
І У -5.9 Нг), 7.89 (2Н, й, 9 - 7.5 Но), 7.95(1Н, а, У - 7.6 Нг), 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 50 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5-феніл-феніл|метилІ|карбамат що,
ОТ
Б
Ки- о
Розчин 4-фтор-біфенілу (2 г, 11.61 ммоль) і РМОТА (3 мл) в ТГФ (50 мл) охолодили до - 7870 ї 1.6 МпВигї (10.88 мл, 17.42 ммоль) додали по краплях. Одержану реакційну суміш перемішували протягом 40 хв при -60 "С. Реакційну суміш охолодили до -78 "С знову і додали
ДМФ (2.12 мл, 29.03 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв перед тим, як дати нагрітися реакційної суміші до кімнатної температури. Реакційну суміш погасили водним МНаАСІ і всю суміш екстрагували діетиловим ефіром (30 мл). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (30 мл) і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (10 95
Зо етилацетат в гексані) з одержанням 2-фтор-5-феніл-бензальдегіду (1.8 г, 77 95) у вигляді в'язкого масла.
До розчину 2-фтор-5-феніл-бензальдегіду (2.5 г, 10 ммоль) в діоксані-воді (1:1) (30 мл) додали фенілбороновий ефір (1.45 г, 12 ммоль) і С52СОз (4.87 г, 15 ммоль) послідовно. Розчин потім дегазували аргоном протягом 30 хв. До цього розчину додали Ра(РРз)« (0.23 г, 0.2 ммоль) і нагрівали до 70 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш відфільтрували, фільтрат сконцентрували і розбавили водою (50 мл). Водн. шар екстрагували етилацетатом (100 мл х 2).
Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (50 мл) і висушили над безводним сульфатом натрію. Органічний шар сконцентрували з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (10 95 етилацетат в гексані) з одержанням 2-фтор-
Б-феніл-бензальдегіду (1.7 г, 85 95) у вигляді в'язкого масла.
До розчину 2-фтор-5-феніл-бензальдегіду (1.7 г, 8.5 ммоль) і метилтіосаліцилату (1.43 г, 8.5 ммоль) в ДМФ (20 мл) додали КгСОз (2.35 г, 17 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 60 С протягом 16 г. Потім реакційну суміш розбавили водою і екстрагували етилацетатом (100 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (40 мл х 2), висушили над сульфатом натрію і сконцентрували з одержанням неочищеної сполуки, яку додатково очистили за допомогою хроматографії на системі СотрШавп (30 95 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-(2-форміл-4-феніл-феніл)усульфанілбензоату (1.8 г, 60 95) у вигляді сіро-білого осаду.
РХМС: 349.1(МН).
До перемішаного розчину метил 2-(2-форміл-4-феніл-феніл)усульфанілбензоату (1.7 г, 4.88 ммоль) в безводному ТГФ (50 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (1.18 г, 9.77 ммоль) і тетраєетоксид титану (2.23 г, 9.77 ммоль) послідовно і одержану реакційну суміш нагрівали при 60 С протягом 5 г. Потім реакційну суміш влили в воду із льодом і відфільтрували через невеликий шар целіту. Фільтрат екстрагували етилацетатом (100 мл х 2), промили сольовим розчином (100 мл х 2), висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії (10-20 96 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-(2-(2)-трет- бутилсульфінілімінометил|-4-феніл-феніл|ісульфанілбензоату (1.8 г, неочищений) у вигляді в'язкої маси. М5, встановлена: 452.1(МА-Н).
До охолодженої на льоду суспензії ГАН (0.279 г, 7.54 ммоль) в ТГФ (50 мл) додали розчин метил /2-(2-(2)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4-феніл-феніл|сульфанілбензоату (1.7... г, неочищений) в ТГФ (50 мл) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію (5 мл) і розбавили етилацетатом (20 мл). Реакційну суміш відфільтрували через целіт і фільтрат сконцентрували з одержанням М-Г(2-(2- (гідроксиметил)феніл|сульфаніл-5-феніл-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1.4 г, неочищений) у вигляді білого осаду. М5, встановлена: 426.1(М'-Н).
До охолодженого на льоду розчину М-Г(2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-5-феніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2 г, неочищений) в ДХМ (50 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (2.59 г, 6.12 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили за допомогою ДХМ (50 мл) і насиченого розчину бікарбонату натрію (50 мл). Органічний шар відділилий водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (50 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промили розчином тіосульфату натрію з подальшим сольовим розчином. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням М-|(2-(2-формілфеніл)усульфаніл-5-феніл-феніл|метил|-2-метил- пропан-2-сульфінаміду (0.8 г, 40 95 за 4 стадії) у вигляді в'язкого масла. М5, встановлена: 423.9 (МАН).
До охолодженого на льоду розчину М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5-феніл-феніл|метилі|-2- метил-пропан-2-сульфінаміду (1.5 г, 3.5 ммоль) в діоксані (20 мл) додали 4М НСІ в діоксані і
Зо реакційну суміш перемішували при такій самій температурі протягом 1 г. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку тритурували діетиловим ефіром з одержанням 2-(2-(амінометил)-4-феніл-феніл|сульфанілбензальдегіду (0.9 г, 79 95) у вигляді білого осаду. М5, встановлена: 320.0 (М'-Н).
До перемішаної суспензії 2-(2-(амінометил)-4-феніл-феніл|сульфанілбензальдегіду (0.7 г, 1.88 ммоль) в 5 95 розчині бікарбонату натрію (12 мл) додали розчин Етос-О5и (0.443 г, 1.314 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску і неочищену реакційну суміш розбавили водою (10 мл). Потім водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 3) і промили сольовим розчином (50 мл), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш- хроматографії (1095 етилацетат в гексані)) до 9Н-флуорен-9-ілметил и М-(2-(2- формілфеніл)сульфаніл-5-феніл-феніл|метилІ|карбамату (0.45 г, 44 95) у вигляді білого осаду.
І 0-м5: 542.2 (М.Н). 1Н-ММА: (400 МН, ОМ50-а6): б 4.22-4.19 (1Н, т), 4.28 (2Н, а, У - 7.0 Н?о), 4.35 (2Н, а, о - 5.6
Н2г), 6.82 (1Н, а, У - 7.9 Нз), 7.25 (2Н, 1, 9 - 7.4 Н?з), 7.44-7.36 (4Н, т), 7.55-7.47 (4Н, т), 7.69-7.67 (БН, т), 7.76(1Н, 5)., 7.87 (2Н, й, У - 7.4 Нз), 7.99-7.96 (2Н, т), 10.24 (1Н, 5).
Проміжна сполука 51 9Н-флуорен-9-ілметил М-(б-трет-бутил-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метилІ|карбамат тре о к-ї
Н 0); ро
Ос
До перемішаного розчину 1-трет-бутил-4-фторбензолу (2.0 г, 13.15 ммоль) в безводному
ТГФ (20 мл) додали РМОТА (3.4 мл, 19.73 ммоль) і п-ВиГі (1.6 М в ТГФ, 12.3 мл, 26.31 ммоль)
при -78 "С ії одержану реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 1 г. В реакційну суміш додали ДМФ (2.6 мл, 32.89 ммоль) при -78 "С і перемішували додатково при цій температурі протягом 1 г. Потім реакційну суміш погасили за допомогою додавання насиченого
МНАСІ (20 мл) і екстрагували діетиловим ефіром (2 х 25 мл). Об'єднаний органічний шар промили водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл), висушили над безводним Маг25Ох і сконцентрували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (1 95 етилацетат в гексані) з одержанням 5-трет-бутил-2-фтор- бензальдегіду (2.1 г, 88 95) у вигляді блідо-жовтого масла.
До перемішаного розчину 5-трет-бутил-2-фтор-бензальдегіду (1.3 г, 7.22 ммоль) в безводному ДМФ (20 мл) додали метилтіосаліцилат (2.0 мл, 14.44 ммоль) і КОїЇВи (1.6 г, 14.44 ммоль) послідовно і одержану реакційну суміш нагрівали до 50 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розбавили водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 25 мл). Об'єднаний органічний шар промили водою (30 мл), сольовим розчином (30 мл), висушили над безводним Маг5О».4 і сконцентрували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (1.8 95 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-(4-трет-бутил-2-форміл-феніл)усульфанілбензоату (0.7 г, 30 95) у вигляді блідо-жовтого масла. М5, встановлена: 329.3 (М.Н).
До перемішаного розчину метил 2-(4-трет-бутил-2-форміл-феніл)сульфанілбензоату (0.7 г, 2.13 ммоль) в безводному ТГФ (20 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (0.6 г, 5.33 ммоль) з подальшим етоксидом титану (ІМ) (1.1 мл, 5.33 ммоль) і одержану реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розбавили водою, відфільтрували через целіт. Фільтрат екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл).
Об'єднаний органічний шар промили водою (10 мл) з подальшим сольовим розчином (10 мл) і висушили над безводним Маг25О:. Органічний шар сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (18 95 етилацетат в гексані) З одержанням метил 2-(Д-трет-бутил-2-(Е)-трет- бутилсульфінілімінометилІфеніл|Ісульфанілбензоату (0.9 г, 97 9о) у вигляді блідо-жовтого масла.
До охолодженого на льоду розчину ГАН (0.2 г, 6.26 ммоль) в безводному ТГФ (20 мл) додали розчин метил 2-(А4-трет-бутил-2-К(Е)-трет-бутилсульфінілімінометилі|феніл
Зо сульфанілбензоату (0.9 г, 2.08 ммоль) в безводному ТГФф (20 мл) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш погасили етилацетатом (30 мл), відфільтрували через целіт і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням М-(5б-трет-бутил-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|метил|-2-метил- пропан-2-сульфінаміду (0.7 г, 82 95) у вигляді білого осаду.
До охолодженого на льоду розчину М-(Б-трет-бутил-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (0.7 г, 1.72 ммоль) в безводному ДХМ (10 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (0.8 г, 1.90 ммоль) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином МанСоОз (25 мл) і екстрагували за допомогою ДХМ (2 х 25 мл). Об'єднаний органічний шар промили водою (15 мл), висушили над безводним Ма»25О: і сконцентрували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (50 95 етилацетат в гексані) з одержанням М-(5-трет-бутил-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метилі|- 2-метил-пропан-2-сульфінаміду (0.55 г, 78 95) у вигляді сіро-білого осаду.
До охолодженого на льоду розчину /М-(5-трет-бутил-2-(2-формілфеніл)сульфаніл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (0.55 г, 1.36 ммоль) в діоксані (2 мл) додали 4М діоксан в НСІ (2 мл) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням 2-(2- (амінометил)-4-трет-бутил-феніл|Ісульфанілбензальдегіду (0.45 г, 10095) у вигляді жовтого осаду. Неочищену сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії.
До охолодженого на льоду розчину 2-(2-(амінометил)-4-трет-бутил- феніл|сульфанілбензальдегіду (0.45 г, 1.34 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додали 5 95 розчин
МансСОз (3 мл) з подальшим Етос-О5Би (0.3 г, 0.94 ммоль) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г. Потім реакційну суміш розбавили водою (10 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднаний органічний шар промили водою (10 мл) з подальшим сольовим розчином (10 мл), висушили над безводним Ма250О». і сконцентрували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (15 96 етилацетат в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9- ілметил. М-(б-трет-бутил-2-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метилІкарбамату (0.45 г, 64 95) у вигляді жовтого осаду. Ї С-Мо: 522.4 (М.Н).
"Н-ММА: (400 МН?, СОС»): 6 1.34 (9Н, 5), 4.17 (ІН, У - 7.1 Но), 4.34 (2Н, а, У - 7.1 Н2г), 4.46 (2Н, а, - 6.2 Но), 5.14 (ІН, Біг), 6.76 (ІН, й, У - 8.2 Нл), 7.30-7.27 (ЗН, т), 7.42-7.32 (5Н, т), 7.55- 7.51 (ЗН, т), 7.74 (2Н, а, У - 7.4 Но), 7.84 (1Н, й, У - 7.9 Но), 10.30 (1Н, 5).
Проміжна сполука 52 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5-ізопропіл-феніл|метил|карбамат тре (о) х-ї
Нн о; і Фо,
Се» С
До розчину 5-бромо-2-фтор-бензальдегіду (2 г, 9.85 ммоль) в діоксані:воді (1:1) (40 мл, 1:71) додали ізопренілбороновий ефір (1.98 г, 11.82 ммоль) і С52СОз (8 г, 24.63 ммоль) послідовно.
Реакційну суміш потім дегазували аргоном протягом 0.5 г і в неї додали Ра(РРз)а4 (0.22 г, 0.19 ммоль). Реакційну суміш потім нагрівали при 70 "С протягом 2 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш відфільтрували. Фільтрат сконцентрували і розбавили етилацетатом (100 мл). Органічний шар промили водою з подальшим сольовим розчином і висушили над безводним сульфатом натрію. Органічний шар сконцентрували з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш- хроматографії (20 95 етилацетат в гексані) з одержанням 2-фтор-5-ізопропеніл-бензальдегіду (1.2 г, 74 9о) у вигляді в'язкого масла.
До охолодженого на льоду розчину 2-фтор-5-ізопропеніл-бензальдегіду (1.3 г, 7.92 ммоль) і метилтіосаліцилату (1.59 г, 9.51 ммоль) в ДМФ (30 мл) в атмосфері аргону додали карбонат калію (2.73 г, 19.81 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом З г. Потім реакційну суміш розбавили водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (40 мл х 3). Органічний шар промили сольовим розчином (40 мл х 3), висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш- хроматографії (30 95 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-(2-форміл-4-ізопропеніл- феніл)сульфанілбензоату (2.2 г, 89595) у вигляді блідо-жовтого осаду. Мб, встановлена:
З13.1(МАН).
До дегазованого розчину метил 2-(2-форміл-4-ізопропеніл-феніл)сульфанілбензоату (1.6 г, 5.12 ммоль) в ТГФ (50 мл) додали нікель Ренея (0.2 г) і реакційну суміш потім перемішували в атмосфері водню протягом 16 г. Потім реакційну суміш відфільтрували через целіт, промили
ТГФ і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за
Зо допомогою флеш-хроматографії (60 95 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-(2- (гідроксиметил)-4-ізопропіл-феніл|Ісульфанілбензоату (1.4 г, 87 95) у вигляді в'язкого масла. М5, встановлена: 317.1(МА-Н).
До охолодженого на льоду розчину метил 2-(2-(гідроксиметил)-4-ізопропіл- феніл|сульфанілбензоату (1.4 г, 4.43 ммоль) в ДХМ (50 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (2.25 г, 5.31 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили за допомогою ДХМ (50 мл) і насиченого розчину бікарбонату натрію (50 мл х 2). Органічний шар відділили і водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (50 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промили розчином тіосульфату натрію з подальшим сольовим розчином. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (30 95 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-(2-форміл-4-ізопропіл-феніл)усульфанілбензоату (1.2 г, 86 95) у вигляді в'язкого масла. М5, встановлена: 314.9(М-Н).
До перемішаного розчину метил 2-(2-форміл-4-ізопропіл-феніл)усульфанілбензоату (1.2 г, 3.82 ммоль) в безводному ТГФ (50 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (1.15 г, 9.55 ммоль) і тетраетоксид титану (2.17 г, 9.77 ммоль) послідовно. Одержану реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 5 г в атмосфері аргону. Потім реакційну суміш влили в воду із льодом і відфільтрували через целіт. Фільтрат екстрагували етилацетатом (100 мл х 2), промили сольовим розчином (100 мл х 2), висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колонки для флеш-хроматографії (10-20 96 етилацетат в гексані) з одержанням метил 2-(2-К(Е)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4-ізопропіл-феніл|сульфанілбензоату (1.45 г, 91 95) у вигляді коричневого осаду. М5, встановлена: 418.2 (М--Н).
До охолодженої на льоду суспензії І АН (0.25 г, 6.95 ммоль) в ТГФ (30 мл) додали розчин одержаного метил 2-(2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-4-ізопропіл- феніл|сульфанілбензоату (1.45 г, 3.47 ммоль) в ТГФ (20 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при 0 "С. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію (5 мл) і розбавили етилацетатом (20 мл). Реакційну суміш відфільтрували через целіт. Фільтрат сконцентрували з одержанням М-(2-(2-«гідроксиметил)феніл|сульфаніл-5-ізопропіл-феніл|метил|-2-метил-пропан- 2-сульфінаміду (1.1 г, 81 95) у вигляді білого осаду. М5, встановлена: 392.0(МА-Н).
До охолодженого на льоду розчину М-(2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-5-ізопропіл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1 г, 2.55 ммоль) в діоксані (20 мл) додали 4М НОСІ в діоксані і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку тритурували діетиловим ефіром і висушили з одержанням (2-(2-(амінометил)-4-ізопропіл- феніл|сульфанілфеніл|метанолу (0.735 г, 87 95) у вигляді білого осаду. М5, встановлена: 287.9 (МАН).
До перемішаної суспензії (2-(2-(амінометил)-4-ізопропіл-феніл|сульфанілфеніл|метанолу (0.7 г, 2.16 ммоль) в 5 95 розчині бікарбонату натрію (12 мл) додали Етос-О5и (0.51 г, 1.51 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Летючі компоненти сконцентрували під вакуумом, потім розбавили водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3) і промили сольовим розчином (50 мл), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили за допомогою флеш-хроматографії (20 96 етилацетат в гексані) з одержанням (2-(2-етил-4-ізопропіл-феніл)усульфанілфеніл|метанолу (0.7 г, 63 90) у вигляді білого осаду. М5, встановлена: 510.2 (МАН).
До охолодженого на льоду розчину (2-(2-етил-4-ізопропіл-феніл)усульфанілфеніл|метанолу (0.7 г, 1.38 ммоль) в ДХМ (30 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (0.75 г, 1.78 ммоль) по
Зо порціях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г в атмосфері аргону. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили за допомогою ДХМ (50 мл) і насиченого розчину бікарбонату натрію (50 мл х 2). Органічний шар відділили і водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (50 мл х 2).
Об'єднаний органічний шар промили розчином тіосульфату натрію з подальшим сольовим розчином. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (3095 етилацетат в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил и М-(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5-ізопропіл-феніл|метил карбамату (0.530 г, 76 95) у вигляді білого осаду. І С-М: 508.1(М--Н). "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-ав6): б 1.21 (6Н, а, у - 6.9 Н2), 2.92 (1Н, зер, у - 6.9 ІН), 4.28-4.19 (БН, т), 6.67 (1Н, а, У - 68.0 Нз), 7.49-7.25 (9Н, т), 7.70 (2Н, й, у - 7.4 Но), 7.85(1Н, 1, У - 5.7 Н2е), 7.89 (2Н, а, 9 - 7.5 Нг), 7.96 (1Н, й, У - 7.3 Но), 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 53 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ц(2-фтор-6-(-2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метилікарбамат вх й де а. о 5 (6)
До суспензії метил 2-сульфанілбензоату (3 г, 21.11 ммоль) і К»СОз (5.8 г, 42.22 ммоль) в
ДМФ (50 мл) додали 2,6-дифторбензальдегід (3.5 г, 21.11 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 г при кімнатній температурі. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 250 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (20 96 етилацетат в гексані) з одержанням сполуки метил 2-(3-фтор-2-форміл-феніл)сульфанілбензоату (4.1 г, 67 95) у вигляді коричневого осаду.
До розчину метил 2-(3-фтор-2-форміл-феніл)усульфанілбензоату (2.5 г, 8.62 ммоль) і 2- метилпропан-2-сульфінаміду (2.60 г, 21.55 ммоль) в ТГФ (100 мл) додали тетраєтоксид титану (4.9 г, 21.52 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 250 мл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищенного метил 2- (2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-3З-фтор-феніл|сульфанілбензоату (3.2 г, 94 95), який використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. І С-М: 393.8 (М--Н).
До охолодженої на льоду суспензії ГАН (0.9 г, 25.95 ммоль) додали розчин метил 2-(2-((Е)- трет-бутилсульфінілімінометил|-3-фтор-феніл|сульфанілбензоату (3.4 г, 8.65 ммоль) в ТГФ (50 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 1 г при такій самій температурі. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водним розчином сульфату натрію (50 мл) і екстрагували етилацетатом (З х 100 мл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку промили гексаном і пентаном з одержанням М-Г(2-фтор-6-(2- (гідроксиметил)феніл|сульфаніл-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.8 г, 88 95). у вигляді коричневого осаду. І С-М: 367.7 (М.--Н).
До розчину М-Г2г-фтор-6-(2-(гідроксиметил)феніл|Ісульфаніл-феніл|метил|-2-метил-пропан-2- сульфінаміду (2.8 г, 7.62 ммоль) в ДХМ (50 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (8.07 г, 19.04 ммоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили розчином бікарбонату натрію (100 мл) і екстрагували за допомогою ДХМ (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі з одержанням твердого М-Ц2г-фтор-6-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метил|-2-метил-пропан-2- сульфінаміду (2 г, 72 95) у вигляді білого осаду. І С-М: 365.7 (М.--Н).
До охолодженого на льоду розчину М-(2-фтор-6-(2-формілфеніл)сульфаніл-феніл|метил|-2-
Зо метил-пропан-2-сульфінаміду (1.8 г, 2.88 ммоль) в діоксані (40 мл) додали 4М НСІ в діоксані (20 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 2 г при кімнатній температурі. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску і неочищену сполуку тритурували діетиловим ефіром з одержанням 2-(2-(амінометил)-3-фтор- феніл|сульфанілбензальдегіду (2 г, неочищений) у вигляді білого осаду. ЇЇ С-М: 361.7(М.--Н).
До суспензії 2-(2-(амінометил)-3-фтор-феніл|сульфанілбензальдегіду (2 г, 4.96 ммоль) в 5 95 водному МанНсСо»з (15 мл) додали розчин Етос-О5и (1.1 г, 3.47 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Потім реакційну суміш розбавили етилацетатом і промили водою з подальшим сольовим розчином. Органічний шар висушували над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 9Нн- флуорен-9-ілметил | М-Ц(2-фтор-6-(2-формілфеніл)усульфаніл-феніл|метилікарбамату (0.550 г, 16 95 за дві стадії) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М5: 483.9 (М.Н).
Проміжна сполука 54 9Н-флуорен-9-ілметил М-|(З-хлор-2-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метилІкарбамат
Ф 5 - М с ї 5 в, й а ж о
До охолодженого на льоду розчину хлориду натрію (6.81 г, 75.68 ммоль) в воді (30 мл) додали розчин З-хлор-2-фтор-бензальдегіду (3 г, 18.92 ммоль) в ацетоні (75 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 5 хв. В одержану реакційну суміш додали сульфамінову кислоту (5.50 г, 56.761 ммоль) однією порцією при 0 "С і перемішування продовжили протягом 30 хв.
Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (5 мл) і відфільтрували. Фільтрат екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл), об'єднаний органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням З-хлор-2-фтор-бензойної кислоти (3.2 г, 97 95) у вигляді білого осаду. І С-М5: 172.9(М-Н).
До розчину З-хлор-2-фтор-бензойної кислоти (0.55 г, 3.151 ммоль) в метанолі (20 мл) додали конц. сірчану кислоту (1 мл) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом 16 г. Летючі компоненти сконцентрували при зниженому тиску і неочищену реакційну суміш розбавили етилацетатом. Потім реакційну суміш промили насиченим розчином бікарбонату натрію з подальшим сольовим розчином. Органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і сконцентрували з одержанням метил З-хлор-2-фтор-бензоату (0.5 г, 84 905) у вигляді безбарвної рідини.
До перемішаного розчину метил З3-хлор-2-фтор-бензоату (0.05 г, 0.265 ммоль) в ДМФ (2 мл) додали Маг5 (0.05 г) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 5 г. Потім реакційну суміш підкислили 10 95 НСІ і екстрагували ЕІОАсС (З х 25 мл). Об'єднані органічні шари промили водою з подальшим сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували з одержанням метил З-хлор-2-сульфаніл-бензоату (0.035 г, неочищений) у вигляді жовтого осаду. І С-М5: 201.1(М-Н).
До перемішаного розчину метил З3-хлор-2-сульфаніл-бензоату (0.05 г, 0.247 ммоль) в ДМФ (2 мл) додали КгСОз (136 мг, 0.987 ммоль) і 2-фтор-піридин-3-карбальдегід (61 мг, 0.493 ммоль) послідовно і реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш розбавили
ЕОАс і промили сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і сконцентрували з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колоночної хроматографії (25 95 етилацетат в гексані) з одержанням метил З-хлор-2- (3-форміл-2-піридил)сульфанілі|бензоату (0.015 г, 12 95 за дві стадії) у вигляді білого осаду. І С-
М: 308.0 (М--Н).
Суміш метил 3-хлор-2-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|бензоату (1.3 г, 4.23 ммоль), етиленгліколю (0.789 г, 12.70 ммоль), р-Т5А (0.081 г, 0.423 ммоль) в толуолі (30.0 мл) нагрівали до 140 "С протягом 2 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Потім реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і розчинник випаровували при зниженому тиску з одержанням неочищенного метил З-хлор-2-І(3-(1,3-діоксолан-2-іл)-2-
Зо піридил|сульфаніл|бензоату (1.4 г, 94 95) у вигляді безбарвного масла, яке використовували безпосередньо на наступній стадії. | С-М5: 351.9 (М--Н).
До охолодженого на льоду розчину метил 3З-хлор-2-І(3-(1,3-діоксолан-2-іл)-2- піридилІісульфаніл|бензоату (1.4 г, неочищений) в ТГФ (25 мл) додали порошок ГАН по порціях (0.302 г, 7.96 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при КТ. Потім реакційну суміш погасили етилацетатом і насиченим розчином сульфату натрію. Потім реакційну суміш відфільтрували через целіт і фільтрат екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили сольовим розчином і висушили над сульфатом натрію, відфільтрували і сконцентрували з одержанням неочищеної сполуки, яку додатково очистили за допомогою колоночної хроматографії (50 95 етилацетат в гексані) з одержанням (З-хлор-2-|(3-(1,3-діоксолан-2-іл)-2- піридил|сульфаніл|феніл|метанолу (1.2 г, 93 95) у вигляді білого осаду. І С-М: 324.1(М.Н).
Розчин ІЗ-хлор-2-І((3-(1,3-діоксолан-2-іл)-2-піридил|Ісульфаніл|феніл|метанолу (1 Г, неочищений), трифенілфосфіну (2.5 г, 0.040 ммоль), азиду натрію (2 г, 0.007 ммоль) в тетрахлориді вуглецю (0.1 мл) і ДМФ (5.0 мл) нагрівали до 70 "С протягом З г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Реакційну суміш розбавили водою (20 мл) і водну фазу екстрагували етилацетатом (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і розчинник випаровували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колоночної хроматографії (30 956 етилацетат в гексані) з одержанням 2-(2-(азидометил)-6-хлор-феніл|сульфаніл-3-(1,3-діоксолан-2-іл)піридину (0.12 г, 11 95) у вигляді в'язкого масла. І.С-Ме: 348.9 (М.-Н).
До перемішаного розчину 2-(2-(азидометил)-6-хлор-феніл|сульфаніл-3-(1,3-діоксолан-2- іл)упіридину (0.45 г, 1.29 ммоль) в етанолі (20 мл) додали Ра-сС (0.138 г, 7.96 ммоль) і реакційну суміш струшували під тиском водню протягом 16 г. Потім реакційну суміш відфільтрували через целіт і фільтрат сконцентрували під вакуумом з одержанням (|З-хлор-2-І(3-(1,3-діоксолан-2-іл)-2- піридилісульфанілІфеніл|метанаміну (0.350 г, 835905) у вигляді в'язкого масла, яке використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 322.9 (МАН).
До розчину |З-хлор-2-І((3-(1,3-діоксолан-2-іл)-2-піридил|сульфаніл|феніл|метанаміну (0.35 г, неочищений) в 5 95 бікарбонаті натрію (0.5 мл) додали Етос-О5Би (0.31 г, 0.93 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. бо Проходження реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції летючі компоненти видалили при зниженому тиску і неочищену реакційну суміш розбавили водою (10 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином (10 мл), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на системі СотрШавзип (30 о етилацетат в гексані) з одержанням необхідної сполуки, яку додатково промили дієетиловим ефіром (5 мл) з подальшим пентаном (5 мл) ії висушили з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-|З-хлор-2-І(3-(1,3-діоксолан-2-іл)-2- піридил|сульфаніл|феніл|метилікарбамату (0.300 г, 59 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М5: 544.9 (М.Н).
До розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-І(3-(1,3-діоксолан-2-іл)-2-піридил сульфаніл|феніл|метилікарбамату (0.3 г, 0.642 ммоль) в ацетоні (10 мл) додали конц. НСІ (2 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 4 г при кімнатній температурі. Після завершення реакції летючі компоненти видалили при зниженому тиску і неочищену реакційну суміш погасили насиченим розчином бікарбонату натрію. Потім одержану реакційну суміш екстрагували етилацетатом (З х 25 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і сконцентрували з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (50 95 етилацетат в гексані)) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-(З-форміл-2-піридил)сульфаніл) феніл|метил|карбамату (0.115 г, 36 95) у вигляді сіро-білого осаду. Ї С-М5: 500.9 (М.--Н). "Н-ММА (400 МН, СОСІЗ): б 4.13-4.16 (1Н; т); 4.39 (2Н; а; У - 6.76 Н?); 4.57 (2Н; а; у - 6.76
Нзг); 7.18-7.20 (1Н; т); 7.26-7.29 (1Н; т): 7.35-7.39 (ЗН; т); 7.37-7.50 (4Н; т); 7.74 (2Н; а; - 7.56
На); 7.74-7.79 (1Н; т); 8.29-8.30 (ІН; т); 10.45 (1Н: 5).
Проміжна сполука 55 3-(5)-2-Карбокси-2-(етил-"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-аміно|-етил)-індол-1- карбонової кислоти трет-бутиловий ефір он
Ох
М
-ешюК -ео ра а
Розчин (25)-2-аміно-3-(1-трет-бутоксикарбоніліндол-З-ілупропанової кислоти (2 г, 6.57 ммоль), о-нітробензолсульфонілхлориду (1.64 г, 7.42 ммоль) в насиченому розчині карбонату натрію і діоксані (132 мл, 1:1) перемішували протягом 18 г. Потім рН розчину довели до 7.0 за
Зо допомогою 0.5 М НСІ. Розчинник видалили при зниженому тиску і неочищену реакційну суміш екстрагували ефіром (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промили водою, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували з одержанням (25)-3-(1-трет-бутоксикарбоніліндол-3-іл)-2-
К2-нітрофеніл)сульфоніламіно|Іпропанової кислоти (2.4 г, 755905) у вигляді жовтого осаду. В розчин (25)-3-(1-трет-бутоксикарбоніліндол-З3-іл)-2-(2-нітрофеніл)усульфоніламіно|пропанової кислоти (1.6 г, 3.26 ммоль) в безводному ДМФ (25 мл) додали карбонат калію (1.5 г, 11.44 ммоль) і етилиодид (1.5, 9.8 ммоль) послідовно і реакційну суміш перемішували протягом 8 г.
Потім реакційну суміш влили в воду (25 мл) і водний шар екстрагували ефіром (3 х 30 мл).
Об'єднані органічні шари промили водою, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш- хроматографії (20 95 етилацетат в гексані) з одержанням трет-бутил 3-(25)-3-етокси-2-(етил-(2- нітрофеніл)сульфоніл-аміно|-3-оксо-пропіл|індол-1-карбоксилату (0.3 г, 17 95) у вигляді в'язкого масла. І С-М5: 544.1(М-Н)
До розчину трет-бутил 3-(25)-3-етокси-2-(етил-(2-нітрофеніл)сульфоніл-аміно|-3-оксо- пропілііндол-1-карбоксилату (3.4 г, 6.2 ммоль) в безводному ДМФ (50 мл) додали К2СОз (2.5 г, 18.72 ммоль) і тіофенол (0.825 г, 7.4ммоль) послідовно і реакційну суміш перемішували протягом 2 г при КТ. Після завершення реакції реакційну суміш погасили водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Органічний шар відділили, промили водою (50 мл х 2) і висушили над Ма»5Ох. Органічний шар евапорували при зниженому тиску і одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії (20 95 етилацетат в гексані) з одержанням трет-бутил 3-(25)-3-етокси-2-(етиламіно)-3-оксо-пропілііндол-1-карбоксилату (1.5 г, 67 90) у вигляді в'язкої маси. ГС-Ме: 361.0 (М.--Н).
До розчину трет-бутил 3-(25)-3-етокси-2-(етиламіно)-3-оксо-пропіл|індол-1-карбоксилату (1.5 г, 4.17 ммоль) в ТГФ - воді (40 мл, 3:1) додали ГІОН (0.21 г 5.0 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 24 г при кімнатній температурі. Після завершення реакції реакційну суміш нейтралізували за допомогою 0.5 н НСІ і евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену сполуку промили водою (50 мл) і добре висушили з одержанням (25)-3-(1-трет- бутоксикарбоніліндол-3-іл)-2-(етиламіно)пропанової кислоти (1.3 г, 96 95) у вигляді білого осаду.
І 0-м5: 332.9 (М.Н).
До розчину (25)-3-(1-трет-бутоксикарбоніліндол-З3-іл)-2-(етиламіно)пропанової кислоти (1.4 г, 4.2 ммоль) в ТГФ: воді (40 мл, 1:11) додали 5 95 МанНСОз з подальшим Етос-О5И (1.4 г, 4.2 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 5 г при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш розбавили водою і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічний шар відділили, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (50 95 етилацетат в гексані)) з одержанням необхідної сполуки. Одержану таким чином сполуку висушили додаванням тоуолу та його дистиляцією (10 мл х 5). Одержаний осад промили діетиловим ефіром-н-пентаном (20 мл, 1:4) і висушили з одержанням (25)-3-(1-трет-бутоксикарбоніліндол-3- іл)-2-(етил(ФЗН-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)аміно|Іпропанової кислоти (0.48 г, 21 95) у вигляді сіро-білого осаду. І. С-Мое: 554.9 (М--Н).
Проміжна сполука 56
І5-бромо-2-(3-форміл-піридин-2-ілсульфаніл)-3-метил-бензил|-карбамінової кислоти /-9Н- флуорен-9-ілметиловий ефір и ду Мн 5
З ох
М з ВІ
До перемішаного розчину 2-меркапто-нікотинової кислоти (3.94 г, 25.3 ммоль) в ДМФ (60 мл) додали Ман (1.844 г, 46.076 ммоль) при 0 "С ї одержану реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 1 г. Потім 5-бромо-2-фтор-3-метил-бензальдегід (5 г, 23 ммоль) додали в
Зо реакційну суміш та її нагрівали до 80 "С протягом 32 г. Після завершення реакції, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, додали КгСОз (9.6 г, 69.1 ммоль) і метилйодид (4.4 мл, 69.1 моль), перемішували при 25 С протягом 16 г. Реакційну суміш розбавили водою, екстрагували ЕОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили звичайною сілікагелевою (100-200 меш) хроматографією з елюцією 12 95
ЕЮОАс ов сгексані з одержанням 2-(4-бромо-2-форміл-б6-метил-фенілсульфаніл)-нікотинової кислоти метилового ефіру (2.5 г, 29 95) у вигляді жовтого осаду. І! С-Ме: 366.0 (МАНІ -
До перемішаного розчину /2-(4-бромо-2-форміл-б6-метил-фенілсульфаніл)-нікотинової кислоти метилового ефіру (2.55 г, 6.9 ммоль) в ТГФ (15 мл), 2-метилпропан-2-сульфінамід (770 мг, 6.9 ммоль) і ТОБОЮ (7.3 мл, 34.8 ммоль) додали при кімнатній температурі і реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 16 г. Реакційну суміш погасили сольовим розчином, відфільтрували через шар целіту і промили етилацетатом. Органічний шар розділили, висушили над безводним
Ма?5О., сконцентрували з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колоночної хроматографії з елюцією 10 95 ЕІОАсС в гексані з одержанням необхідної сполуки 2-
(4-бромо-2-метил-6-1(27)-2-метил-пропан-2-сульфініліміно|-метилу.-фенілсульфаніл)-нікотинової кислоти етилового ефіру (2.75 г, 82 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М5: 485.0 (МАНІ:
До перемішаного і дегазованого розчину 2-(4-бромо-2-метил-6-((2)-2-метил-пропан-2- сульфініліміно|-метилу-фенілсульфаніл)-нікотинової кислоти етилового ефіру (3.11 г, 6.6 ммоль) в ТГФ (15 мл), додали ГАН (1М в ТГФ, 13 мл, 13.3 ммоль) при 0 "С і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 1 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином Маг50Ох і екстрагували за допомогою ЕОАс. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчиноми висушили (Маг250»4) і сконцентрували з одержанням 2-метил-пропан-2-сульфінової кислоти 5-бромо-2-(3-гідроксиметил-піридин-2-ілсульфаніл)-3-метил-бензиламіду (2.3 г, 78 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 445.0|М--НІ"
До оперемішаного розчину 2-метил-пропан-2-сульфінової кислоти 5-бромо-2-(3- гідроксиметил-піридин-2-ілсульфаніл)-3-метил-бензиламіду (З г, 6.8 ммоль) в метанолі (20 мл) додали 4М НСІ в 1,4-діоксані (20 мл) при 0 "С, і перемішували протягом 2 г при цій температурі.
Після завершення реакції реакційну суміш сконцентрували з одержанням (2-(2-амінометил-4- бромо-6б-метил-фенілсульфаніл)-піридин-3-іл|-метанолу НОСІ солі (2.6 г, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду. Цю неочищену сполуку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
До перемішаного розчину (2-(2-амінометил-4-бромо-6-метил-фенілсульфаніл)-піридин-З-іл|- метанолу (2.6 г, 6.9 ммоль) в 5 95 розчині МанНсСоОз (15 мл) додали Етос-О5И (2.4 г, 6.9 ммоль) в
СНЗІСМ (15 мл) при 25 "С, і перемішування продовжилипри цій температурі протягом З г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили промиванням н-пентаном з одержанням необхідної сполуки І5-бромо-2-(3-гідроксиметил-піридин-2-ілсульфаніл)-3-метил-бензилі- карбамінової кислоти 9УН-флуорен-9-ілметилового ефіру (3.6 г, 92 95) у вигляді сіро-білого осаду.
І б-м5: 561 1|МАНІ
До перемішаного розчину (|5-бромо-2-(3-гідроксиметил-піридин-2-ілсульфаніл)-3-метил- бензил|-карбамінової кислоти 9Н-флуорен-9-ілметилового ефіру (6.4 г, 11.4 ммоль) в ДХМ:ТГФ (11, 60 мл) додали МпО» (20 г, 228 ммоль) при кімнатній температурі і перемішування
Зо продовжили при цій температурі протягом 2 г. Після витрачення вихідної сполуки за даними
ТШХ на силікагелі, реакційну суміш відфільтрували через шар целіту, фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину промили н-пентаном і н-гексаном з одержанням І5-бромо-2-(3-форміл-піридин-2-ілсульфаніл)-3-метил-бензилі|-карбамінової кислоти 9Н-флуорен-9-ілметилового ефіру (5.5 г, 86 95). І! б-М5: 560.1 ІМ-АНІ- "Н-ММА: (400 МН, ЮОМ5О-а6): 6 2.36 (ЗН, 5), 4.22-4.26 (5Н, т), 7.33-7.39 (7Н, т), 7.54 (1Н,
Бргв), 7.63 (2Н, й, у - 7.2 Ні), 7.81 (1Н, т), 7.90 (2Н, й, у - 7.3 Но), 8.32 (1Н, т), 8.41 (1Н, т), 10.20 (ТНБ).
Проміжна сполука 57 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(З-формілпіридин-2-іл)сульфаніл|-5-феніл-3- (трифторметил)феніл)метил)карбамат фе
З й в Щі щ- М ро
До перемішаного розчину 2-меркаптонікотинової кислоти (3.2 г, 20.3 ммоль) в ДМФ (50 мл) додали Ман (60 95, 1.47 г, 36.9 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 30 хв.
Потім 5-бромо-2-фтор-З-трифторметил-бензальдегід (5.0 мг, 18.5 ммоль) додали і реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 1 г. Потім К»СОз (7.6 г, 55.3 ммоль) додали з подальшим додаванням Ме! (3.4 мл, 55.3 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу погасили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-30 906 етилацетату в гексані з одержанням метил 2-ЦТ4-бромо-2-форміл-6-(трифторметил)феніл|сульфаніл)піридин-З-карбоксилату (5 г, 64 95) у вигляді жовтого осаду.
До перемішаного розчину метил 2-Ц4-бромо-2-форміл-6-(трифторметил)феніл сульфаніл)піридин-3-карбоксилату (4.5 г, 10.7 ммоль) в ТГФф (100 мл) додали 2-метилпропан-2- сульфінамід (2.6 г, 21.4ммоль), ТКОЄО» (6.7 мл, 32.1 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 С протягом 1 г. Реакційну масу погасили насиченим розчином хлориду амонію, одержаний осад відфільтрували через шар целіту, промили етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням метил 2-44-бромо-2-(1 Е)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил|-6- (трифторметил)феніл)ісульфаніл)піридин-З-карбоксилату (5.5 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М: 523.0 (МАНІ
До перемішаного розчину метил 2-(14-бромо-2-К1Е)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно) метил)|-6-(трифторметил)фенілісульфаніл)піридин-3-карбоксилату (5.5 г, 10.5 ммоль) в ТГФ (100 мл) додали ГАН (2М в ТІГФ, 10.5 мл, 21 ммоль) при 0 "С і реакційну масу перемішували при 0 С протягом 1 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням М-(5-бромо-2- (З-(гідроксиметил)піридин-2-іл|ісульфаніл)-3-«(трифторметил)феніл)метил|-2-метилпропан-2- сульфінаміду (5.0 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 496.7 МАНІ"
До перемішаного розчину /М-(5-бромо-2-(ЦЗ-(гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфаніл)-3- (трифторметил)феніл)метил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (3.6 г, 7.2 ммоль) в ДХМ (50 мл)
Зо додали імідазол (1.5 г, 21.7 ммоль) і ТВОМ5СЇІ (1.6 мг, 10.9 ммоль) при 0 "С і перемішували при 25"С протягом 2 г. Реакційну масу погасили водним розчином МанНсоОз і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії на системі СотрШавзпй з використанням 2095 етилацетату в гексані з одержанням /М-((5-бромо-2-((3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-3-«(трифторметил)феніл)метил)-2- метилпропан-2-сульфінаміду (3.1 г, 70 95, З стадії) у вигляді сіро-білого осаду. ЇЇ С-М5: 611.1
ІМ-АНІ"
До перемішаного розчину сполуки М-(5-бромо-2-((3-«трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин-2-іл)сульфаніл|-3-"-трифторметил)феніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (250 мг, 0.4 ммоль) в толуолі (8 мл) додали фенілборонову кислоту (140.5 мг, 0.7 ммоль), Маг6СОз (129.9 мг, 1.2 ммоль), воду (2.0 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім до неї додали РаЯ(РРІз)4 (47.23 мг, 0.04 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв.
Реакційну масу нагрівали до 100 "С протягом 12 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 70, відфільтрували через шар целіту і промили за допомогою ЕОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного матеріалу, який очистили за допомогою колоночної хроматографії на системі СотріПйазп з використанням 0-25 Фо етилацетату в гексані з одержанням М-(12-((3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-5-феніл-3-«(трифторметил)феніл) метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (200 мг, 80 95) у вигляді безбарвної в'язкої рідини. І С-
М: 609.0 (МАНІ.
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-5-феніл-3-«-«трифторметил)феніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2.2 г, 3.6 ммоль) в Меон (20 мл) додали 4М НСІ в діоксані (10 мл) при 0"С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Ц2-(амінометил)-4-феніл-6-«-(трифторметил)феніл|сульфаніл)піридин-3-іл) метанолу НСІ солі (1.2 г, неочищений), яку відразу використовували на наступній стадії. | С-М5: 390.7 (МАНІ
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-4-феніл-6--(трифторметил)феніл бо сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу НСІ солі (1.2 г, 3.1 ммоль) в 5 925 МаНсСоОз (30 мл) додали Етос-
О5И (1.13 г, 3.35 ммоль ) в діоксані (30 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом З г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом.
Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою колоночної хроматографії (10 95-30 96 етилацетат-гексан) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-К2-13-(гідроксиметил)піридин-2-іл|ісульфаніл)-5-феніл-3-«(трифторметил)феніл)метилі карбамату (1.5 г, 79 95, 2 стадії) у вигляді білого осаду.
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил /-М-(2-(З-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-5-феніл-3-(трифторметил)феніл)метилікарбамату (1.5 г, 2.45 ммоль) в ДХМ:ТГФ (171, 50 мл) додали МпоО?: (3.15 г, 36.7 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 4 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою хроматографії на системі
СотріШави (10 95-30 95 етилацетат-гексан) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((2-((3- формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-феніл-3-«(трифторметил)феніл)метил)карбамату (1.0 г, 66 95) у вигляді білого осаду з чистотою 95.56 95. І С-М5: 611.2 МАНІ" 1нН ММА (400 МН, ОМ5О-а6): б 3.98 - 4.08 (1Н, т), 4.21 (1Н, а, 9 - 5.9 Н?), 427 (ЗН, а,» - 6.6 Н2г), 7.24 (2Н, 1, 0) - 6.3 Нл), 7.36 - 7.40 (ЗН, т), 7.51 (4Н, д49, У - 13.3, 6.8 Н2г), 7.67 (2Н, й, - 7.1 Н2), 7.78 (ЗН, а, у - 7.4 Нл), 7.87 (2Н, а, 9 - 7.5 Нг), 7.89 - 7.97 (1Н, т), 8.00 (2Н, й, У - 17.9
Н2г), 8.37 - 8.47 (2Н, т), 10.20 (1Н, 5)
Проміжна сполука 58 9Н-флуорен-9-ілметил М-(5-бромо-2-|((3-формілпіридин-2-іл)сульфаніл|-3- (трифторметил)феніл)метил)карбамат йо й з о, Мн 5 й
ЦЕ Е й: Вг
Е Е
До перемішаного розчину 2-меркаптонікотинової кислоти (3.2 г, 20.3 ммоль) в ДМФ (50 мл) додали Ман (60 905, 1.47 г, 36.9 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 30 хв.
Потім 5-бромо-2-фтор-З-трифторметил-бензальдегід (5.0 мг, 18.5 ммоль) додали і реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 1 г. Потім К»СОз (7.6 г, 55.3 ммоль) додали з подальшим додаванням Ме! (3.4 мл, 55.3 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу погасили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений
Зо органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-30 9о етилацетат в гексані з одержанням метил 2-ЦТ4-бромо-2-форміл-6-(трифторметил)феніл|сульфаніл)піридин-З-карбоксилату (5 г, 64 95) у вигляді жовтого осаду.
До перемішаного розчину метил 2-Ц4-бромо-2-форміл-6-(трифторметил)феніл сульфаніл)піридин-3-карбоксилату (4.5 г, 10.7 ммоль) в ТГФф (100 мл) додали 2-метилпропан-2- сульфінамід (2.6 г, 21.4 ммоль), ТКОЄО». (6.7 мл, 32.1 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 С протягом 1 г. Реакційну масу погасили насиченим розчином хлориду амонію, одержаний осад відфільтрували через шар целіту, промили етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням метил 2-44-бромо-2-(1 Е)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил|-6- (трифторметил)феніл)ісульфаніл)піридин-З-карбоксилату (5.5 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М: 523.0 (МАНІ
До перемішаного розчину метил 2-Ц4-бромо-2-(1 Е)-(2-метилпропан-2- сульфініл)іміно|метил|-6-(трифторметил)феніл)ісульфаніл)піридин-З-карбоксилату (5.5 г, 10.5 ммоль) в ТГФ (100 мл) додали ГАН (2М в ТГФ,10.5 мл, 21.0 ммоль) при 0 "С і реакційну масу перемішували при 0 "С протягом 1 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням /М-(5-бромо-2-1І3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|ісульфаніл)-3-(трифторметил)феніл) метилІ|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (5.0 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 496.7 (МАНІ
До перемішаного розчину /М-(5-бромо-2-(ЦЗ-(гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфаніл)-3- (трифторметил)феніл)метил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.5 г, 3.0 ммоль) в Меон (50 мл), додали 4М НСІ в діоксані (8 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г.
Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Ц2-(амінометил)-4-бромо-6- (трифторметил)феніл|сульфаніл)піридин-З-іл)уметанолу НС! солі (1 г), яку відразу використовували на наступній стадії. І! С-М5: 392.7 МАНІ"
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-4-бромо-6-(трифторметил)феніл) сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу НСІ солі (1.2 г, 2.8 ммоль) в 595 МаНсСоОз (120 мл) додали
Етос О5И (1.04 г, 3.1 ммоль) в діоксані ( 50 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом З г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили на звичайній колонці з силікагелем 10 95-30 90 етилацетат-гексаном з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил. М-(5-бромо-2-13-(гідроксиметил)піридин-2-іл|Ісульфаніл)-3- (трифторметил)феніл) метилікарбамату (1.2 г, 68 95, 2 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. І С-
М: 617.0 (МАНІ.
До перемішаного розчину 9УН-флуорен-9-ілметил. М-(5-бромо-2-13-(гідроксиметил) піридин- 2-іл|ісульфаніл)-3-(трифторметил)феніл)метилікарбамату (1.5 г, 2.4 ммоль) в ДХМ:ТГФ (171, 50 мл) додали МпоО?» (3.14 г, 36.6 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 4 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Зо Одержану неочищену речовину очистили за допомогою хроматографії на системі СотрШазй з елюцією 10 95-30 95 етилацетатом в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((5-бромо-2- ((З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-3-"трифторметил)феніліметил)карбамату (700 мг, 4695 ) у вигляді білого осаду з чистотою 95.13 95. І С-М5: 615.1 (МАНІ 1Н ММА (400 МН, ЮОМ5О-а6): 6 4.21 - 4.30 (БН, т), 7.31-7.34 (2Н, т), 7.40-7.41 (ЗН, т), 7.68 (ЗН, т), 7.69 (2Н, а, У - 7.0 Н2г), 7.81 (1Н, т), 7.80-7.90 (ЗН, т), 8.01 (ІН, т), 8.37 - 8.39 (2Н, т), 10.16 (1Н, 5)
Проміжна сполука 59 9Н-флуорен-9-ілметил М-(5-бромо-3-хлор-2-((3-формілпіридин-2- іл)усульфаніл|Іфеніл)метил)карбамат р: 5 8 уві жи" (о) ВІ
До перемішаного розчину 2-меркаптонікотинової кислоти (10.7 г, 69.5 ммоль) в ДМФ (150 мл) додали Ман (60 95, 5.1 г, 126.3 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Потім додали 5-бромо-3-хлор-2-фтор-бензальдегід (15 г, 63.1ммоль) і реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 4 г. Потім Кг2СОз (26.1 г, 189.5 ммоль) додали з подальшим додаванням Меї (11.8 мл, 189.5 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 16 г.
Реакційну суміш погасили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-8 9о етилацетату в гексані з одержанням метил 2-|(4- бромо-2-хлор-6-формілфеніл)сульфаніл|піридин-3-карбоксилату (12 г, 49 95) у вигляді жовтого осаду.
До перемішаного розчину метил 2-(4-бромо-2-хлор-6-формілфеніл)сульфаніл|піридин-3- карбоксилату (15 г, 38.9 ммоль) в ТГФ (80 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (4.71 г, 38.9 ммоль), ТОБОЮ. (40.7 мл, 194.3 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 "С протягом 2 г.
Реакційну масу погасили насиченим розчином хлориду амонію, одержаний осад відфільтрували через шар целіту, промили етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням етил 2-(14- бромо-2-хлор-6-К12)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил|феніл)сульфаніл)піридин-3- карбоксилату (17 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 502.7 МАНІ"
До перемішаного розчину етил 2-(Ц4-бромо-2-хлор-6-(12)-(2-метилпропан-2- сульфініл)іміно|метилІфенілусульфаніл)піридин-3-карбоксилату (17 г, 33.8 ммоль) в ТГФф (80 мл) додали Г АН (2М в ТГФ, 25.3 мл, 50.7 ммоль) при 0 "С і реакційну масу перемішували при 0 С протягом 1 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням М-(5-бромо-3- хлор-2-(З-(гідроксиметил)піридин-2-іл|Ісульфанілуфеніл)метил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (16 г) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 464.8 (МАНІ
До перемішаного розчину М-К5-бромо-3-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфанілуфеніл)метил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (12 г, 12.9 ммоль) в Меон (30 мл), додали 4М НСІ в діоксані (30 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (5-бромо-З3-хлор-2-13- (гідроксиметил)піридин-2-іл|їісульфанілуфеніл)уметанамінію НС! солі (4.5 г), яку відразу використовували на наступній стадії.
Зо До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-3-бромо-б-хлорфеніл|сульфаніл)піридин-3- іл)уметанолу НСІ солі (2.5 г, 6.5 ммоль) в 595 МаНСОз (100 мл) додали Етос О5И (2.4 г, 7.Лммоль) в діоксані (50 мл) при 25"С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 16 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-50 906 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил о М-(5-бромо-3-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2-іл|їсульфанілуфеніл) метилікарбамату (1.9 г, 50 95, 4 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М5: 583.0 (МАНІ.
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил. М-(5-бромо-3-хлор-2-1ІЗ3-(гідроксиметил) піридин-2-іл|!сульфаніліфеніл)метилікарбамату (2.3 г, 3.9 ммоль) в ДХМ:ТГ Ф (11, 40 мл) додали
Мпо» (3.4 г, 39.6 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 16 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-30 95 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((5-бромо-
З-хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|фенілуметил)карбамату (1.9 г, 82 95) у вигляді сіро- білого осаду з чистотою 97.5 Фо. І С-М5: 580.8 ІМ--НІ" 1Н ММА (400 МН, ОМ50-аб6): 5 4.26 (2Н, а, У - 5.8 Но), 4.29 (2Н, а, У - 6.8 Но), 7.33 (2Н.1, У -7.3 НІ), 7.41 (ЗН, а, У - 5.6, 4.4 Но), 7.51 (1Н, 5), 7.68 (2Н, й, У - 7.4 Нл), 7.86 - 7.91 (4Н, т), 8.38 (1Н, й, У - 7.4 Н2),8.43 (1Н, а, У - 3.3 Но), 10.18 (1Н, 5).
Проміжна сполука 60 9Н-флуорен-9-ілметил М-((6-бромо-3-хлор-2-((3-формілпіридин-2- іл)усульфаніл|Іфеніл)метил)карбамат ой з о, Мн
Ф Вг і и" (о)
До перемішаного розчину 2-меркаптонікотинової кислоти (2.4 г, 15.5 ммоль) в ДМФ (25 мл) додали Ман (60 905, 1.23 г, 30.95 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Потім 6-бромо-3-хлор-2-фтор-бензальдегід (4.05 г, 17.05 ммоль) додали і реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 16 г. Потім К»2СОз (6.4 г, 46.4 ммоль) додали з подальшим додаванням Меї (2.9 мл, 46.4 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 5 г.
Реакційну суміш погасили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-30 95 етилацетату в гексані з одержанням метил 2-((3-бромо-6- хлор-2-формілфеніл)сульфаніл|піридин-3-карбоксилату (4 г, 67 95) у вигляді жовтого осаду. І С-
М: 387.9 |М.--НІ"
До перемішаного розчину метил 2-((3-бромо-6-хлор-2-формілфеніл)сульфаніл|піридин-3- карбоксилату (5.0 г, 12.9 ммоль) в ТГФ (50 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (1.57 г, 12.9 ммоль), ТКОЄО 4 (8.147 мл, 38.9 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 "С протягом 45 хв.
Реакційну масу погасили насиченим розчином хлориду амонію, одержаний осад відфільтрували через шар целіту, промили етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням етил 2-(13- бромо-6б-хлор-2-К1 Е)-(2-метилпропан-2-сульфініл)імінометил|фенілусульфаніл)піридин-3- карбоксилату (б г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 504.6 МАНІ"
До перемішаного розчину етил 2-((3-бромо-6-хлор-2-К1 Е)-(2-метилпропан-2-сульфініл) імінометил|феніл)сульфаніл)піридин-3-карбоксилату (6.0 г, 11.9 ммоль) в ТГФф (50 мл) додали
Г АН (2М в ТІ Ф, 8.9 мл, 17.9 ммоль) при 0 "С і реакційну масу перемішували при 0 "С протягом 1 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 50-90 95 етилацетату в гексані з одержанням М-((6-бромо-3-хлор-2-(З3-(гідроксиметил)піридин-2-
Зо іл|сульфанілуфеніл)метил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (4.0 г) у вигляді сіро-білого осаду. І С-
М: 464.9 МАНІ"
До перемішаного розчину М-Кб-бромо-3-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- ілф!ісульфанілуфеніл)метил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (4.0 г, 8.6 ммоль) в Меон (40 мл), додали 4М НСЇІ в діоксані (20 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 20 хв. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Ц2-(амінометил)-3- бромо-6б-хлорфеніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу НОСІ солі (4 г), яку відразу використовували на наступній стадії.
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-3-бромо-б-хлорфеніл|сульфаніл)піридин-3- ілуметанолу НОСІ солі (4.0 г, 11.1 ммоль) в 5 95 МаНсСоОз (25 мл) додали Етос-О5И (3.7 г, 11.1 ммоль) в СНІСМ (25 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом
З г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((6-бромо-3-хлор-2-(З3-(гідроксиметил) піридин-2-іл|їсульфаніл)уфеніл)метилІікарбамату (4.5 г), який відразу використовували на наступній стадії. І С-мМе: 582.8 МАНІ"
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-Кб-бромо-3-хлор-2-1Ї3- (гідроксиметил)піридин-2-іл|їісульфаніл)уфеніл)метилікарбамату (2.0 г, 3.4 ммоль) в ДХМ:ТГФ (171, 40 мл) додали МпоО? (З г, 34.4 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 1 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту, фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-10 95 метанолу в ДХМз одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(/6-бромо-3- хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|фенілуметилукарбамату (1.3 г) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 90.7 96 РХМС. ГО-Мо: 581.1 (МАНІ 1нН ММА (400 МН, ЮОМ5О-а6): б 4.14 - 4.25 (ЗН, т), 4.46 (2Н, й, У - 3.9 Нл), 7.91 (2Н,1,У - 7.5 Не), 7.34 - 7.45 (ЗН, т), 7.48 - 7.54 (ІН, т), 7.56 (1Н, й, У - 8.5 Нг), 7.67 (2Н, й, У - 7.4 Н2), 7.81 (ІН, а, У - 68.6 Но), 7.88 (2Н, а, у - 7.6 Но), 8.37 (1Н, й, у - 7.5 Но), 8.44 (1Н, аа, о - 4.8, 1.68
Нзг), 10.19 (1Н, 5).
Проміжна сполука 61 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(З-формілпіридин-2-іл)сульфаніл|-3,5- біс(трифторметил)феніл)метил)карбамат ой з о, Мн 5 і
ОМ ро
Е Е Е Е Е
До перемішаного розчину 1-фтор-2,4-біс(трифторметил)бензолу (3 г, 12.9 ммоль) ГТМЕВА (2.3 мл, 15.5 ммоль) в ТГФ (30 мл) додалип Ви (2.2 М в ТГФ, 6.4 мл, 14.2 ммоль) при -78 "С і реакційну масу перемішували при -78 "С протягом 1 г. Потім 1-формілпіперидин (2.2 мл, 19.4 ммоль) додали в реакційну суміш при -78 "С та її перемішували при -78 "С протягом 1 г і потім при 25"С протягом 1 г. Реакційну масу погасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували пентаном. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 2-фтор-3,5- біс(трифторметил)бензальдегіду (2.2 г).
До перемішаного розчину 2-меркаптонікотинової кислоти (3.9 г, 25.4 ммоль) в ДМФ (50 мл) додали Ман (60 95, 1.8 г, 46.1 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 30 хв.
Потім 2-фтор-3,5-біс(трифторметил)бензальдегід (б г, 23.1 ммоль) додали і реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 4 г. Потім К»2СОз (9.6 г, 69.2 ммоль) додали з подальшим додаванням Меї (4.3 мл, 69.2 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 16 г.
Зо Реакційну суміш погасили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-8 9о етилацетату в гексані з одержанням метил 2-Ц2- форміл-4,6-біс(трифторметил)феніл|сульфаніл)піридин-3-карбоксилату (1.4 г, 11 95, 2 стадії) у вигляді жовтого осаду. І С-МО: 409.5
До перемішаного розчину метил 2-Ц2-форміл-4,6-біс(трифторметил)феніл) сульфаніл)піридин-3-карбоксилату (1.4 г, 3.4 ммоль) в ТГФ (10 мл) додали 2-метилпропан-2- сульфінамід (415 мг, 3.4 моль), ТОБОЮ» (3.6 мл, 17.1 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 С протягом 1 г. Реакційну масу погасили насиченим розчином хлориду амонію. Одержаний осад відфільтрували через шар целіту і промили етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням етил 2-(2-(1Е)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил|)|-4,6-бісстрифторметил) феніл)сульфаніл)піридин-3-карбоксилату (1.6 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення.! С-М: 527.1 М.-НІ"
До перемішаного розчину етил 2-(12-К1Е)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил|-4,6- біс(трифторметил)фенілІсульфаніл)піридин-З-карбоксилату (1.5 г, 2.8 ммоль) в ТГФ (15 мл) додали ГАН (2 М в ТІФ, 2.13 мл, 4.3 ммоль) при 0 "С і реакційну масу перемішували при 0" протягом 2 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5- 60 95 етилацетату в гексані з одержанням М-(2-13-(гідроксиметил)піридин-2-іл|Ісульфаніл)-3,5- біс(трифторметил)феніл)метилі|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (800 мг, 48 9б, 2 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. ГС-М5: 486.7 МАНІ"
До перемішаного розчину М-К2-(Ц3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфаніл)-3,5- біс(трифторметил)феніл)метилі|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (800 мг,1.6 ммоль) в мМеон (8 мл), додали 4М НСЇ в діоксані (4 мл) при 0 "С ії реакційну суміш перемішували при 25" протягом 1 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-1Щ2- (амінометил)-4,6-бісстрифторметил)феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу НСІ солі (650 мг, неочищений), яку відразу використовували на наступній стадії. І С-М: 382.8 (МАНІ.
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-4,6-біс(трифторметил)феніл) сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу НСІ солі (650 мг, 1.6 ммоль) в 5 95 МаНсСоОз (100 мл) додали
Етос-О5И (523 мг, 1.6 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-
К2-ЦЗ-(гідроксиметил)піридин-2-іл|Ісульфаніл)-3,5-біс(трифторметил)феніл)метиліІкарбамату (950 мг) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 605.2 (МАНІ
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил /-М-(2-(З-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-3,5-біс(трифторметил)феніл)метилікарбамату (950 мг, 1.6 ммоль) в ДХМ/Т Ф (1711, 20 мл) додали МпО» (2.7 г, 31.46 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту. Фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з
Зо використанням 5-20 96 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил. М-(12-|(3- формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-3,5-біс(трифторметил)феніл)метил)карбамату (600 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 95 95 РХМС. І.С-М5: 602.9 (МАНІ 1Н ММА (400 МН, ОМ50-а6): 5 4.22 (ІН, а, У - 6.8 Но), 4.29 (4Н, а, У - 6.8 Нл), 7.31 (2Н, 1, 9 - 7.4 НІ), 7.41 (ЗН, 1, У) - 6.0 Нл), 7.67 (2Н, й, У - 7.5 Но), 7.89 (2Н, й, 9 - 7.4 Нз), 7.94 (1Н, 5), 8.01 (ІН, 5), 8.12 (1Н, 5), 8.41 (2Н, а, У) - 7.2 Но), 10.18 (1Н, 5).
Проміжна сполука 62 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(морфолін-4- іл)фенілуметил)карбамат у: 5 8 уві ит с З що
До перемішаного розчину М-(/5-бромо-2-((3-М(трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин- 2-іл)усульфаніл|-3-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.5 г, 2.6 ммоль) в толуолі (10 мл) додали морфолін (272 мг, 3.1 ммоль) і трет-бутоксид натрію (675 мг, 7.0 ммоль) і дегазували в атмосфері аргону протягом 5 хв. Потім до нього додали 2-
дитретбутилфосфінобіфеніл (70 мг, 0.2 ммоль) і Ра(аба)»2 (120 мг, 0.21 ммоль) і нагрівали до 110 "С протягом 16 г. Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії на системі Сотрійавзй з використанням 20-80 до етилацетату в гексані з одержанням М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-3-хлор-5- (морфолін-4-іл)уфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (530 мг) у вигляді коричневого в'язкого осаду. І С-М5: 584.3 (М.АНІ 7
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(морфолін-4-іл)уфенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (530 мг, 0.9 ммоль) в МеоОнН (10 мл), додали 4М НСІ в діоксані (5 мл) при 0"С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(морфолін-4-ілуфеніл|сульфаніл)піридин-3- іл)уметанолу НСЇІ солі (500 мг), яку відразу використовували на наступній стадії. Ї!С-Ме: 365.8
ІМ-АНІ"
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(морфолін-4- іл/феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу НСІ солі (500 мг, 1.4 ммоль) в 5 95 МаНсСоОз (10 мл) додали ЕРтос-О50) (461 мг, 1.4 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 16 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом.Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-КЗ-хлор-2-(ЦЗ-(гідроксиметил)піридин-2-іл|ісульфаніл)-5-(морфолін-4-ілуфеніл)метилі карбамату (530 мг) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 588.2 |М-АНІ -
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-5-(морфолін-4-ілуфеніл)метилікарбамату (530 мг, 0.90 ммоль) в ДХМ:ТГФ (1:1, 40 мл) додали МпоО?» (1.18 г, 13.5 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану неочищену речовину очистили за допомогою колоночної хроматографії з використанням 30-80 95 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(/3-хлор- 2-(3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(морфолін-4-ілуфеніл)метил)карбамату (230 мг, 42 95, З
Зо стадії) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 585.8 (М.-НІ - 1Н ММА (400 МН, ОМ50-аб): б 3.19 (4Н, 5), 3.70 (4Н, 5), 4.18 - 4.28 (5Н, т), 6.91 (1Н, 5), 7.07 (ІН, 5), 7.27 - 7.36 (ЗН, т), 7.41 (2Н, а, 9 - 7.2 Но), 7.69 (2Н, а, у - 6.9 Н2з), 7.79 (1Н, 5), 7.90 (2Н, а, у - 7.7 Но), 8.32 (1Н, й, У - 6.5 Но), 8.42 (1Н, 5), 10.20 (1Н, 5).
Проміжна сполука 63 (9Н-флуорен-9-іл)метил З-хлор-2-((3-формілпіразин-2-іл)тіо)-5- (трифторметил)бензилкарбамат 16) -е 5. б « 6)
М
Е с сі
Е
Е
Суміш З-меркаптопіразин-2-карбонової кислоти (1 г, 6.4 ммоль, Екв: 1), З-хлор-2-фтор-5- (трифторметил)бензальдегіду (1.45 г, 942 мл, 6.4 ммоль, Екв: 1) і КеСОз (1.7 7г, 12.8 ммоль, Екв: 2) в ДМФ (10.7 мл) перемішували при 60 "С протягом 2 г. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури. Потім йодометан (4.54 г, 2 мл, 32 ммоль, Екв: 5) додали і перемішування при кімнатній температурі продовжили протягом 2 г. Реакційну суміш сконцентрували під вакуумом. Залишок обробили водою і екстрагували ЕОАс. Органічні шари промили водою і сольовим розчином, висушили над Маг5О»54 і сконцентрували під вакуумом.
Метил 3-(2-хлор-6-форміл-4-(трифторметил)феніл)тіо)піразин-2-карбоксилат одержали у вигляді коричневого осаду (1.84 г) і використовували без додаткового очищення. М5 ЕбІ (т/2): 377.0 (М.--АН)І
До суміші метил 3-((2-хлор-6-форміл-4-(трифторметил)феніл)тіо)піразин-2-карбоксилату (1.84 г, 4.88 ммоль, Екв: 1), 2-метилпропан-2-сульфінаміду (592 мг, 4.88 ммоль, Екв: 1) в ТГФ (20.4 мл) додали етоксид титану (ІМ) (5.57 г, 5.12 мл, 24.4 ммоль, Екв: 5). Реакційну суміш нагріли до 70"С і перемішували протягом 2 г. Суміш погасили сольовим розчином, відфільтрували через скловолокнистий папір і промили декілька разів за допомогою Е(Ас.
Органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг5О»: і сконцентрували під вакуумом. Етил 3-(2-(«(трет-бутилсульфініл)іміно)метил)-6-хлор-4-(трифторметил)феніл) тіо)піразин-2-карбоксилат одержали у вигляді світло-коричневого осаду (2.26 п) инйїі використовували без додаткового очищення. М5 ЕІ (іт/2): 494.2 (МАН)
До суміші етил 3-(2-(«(трет-бутилсульфініл)іміно)метил)-6-хлор-4-«(трифторметил) феніл)тіо)піразин-2-карбоксилату (2.2 г, 3.56 ммоль, Екв: 1) і хлориду кальцію (1.38 г, 12.5 ммоль, Екв: 3.5) в етанолі (14.8 мл) і ТГФ (20.8 мл) додали Мавна (607 мг, 16 ммоль, Екв: 4.5) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г, потім при кімнатній температурі протягом 1 г. Суміш погасили при 0 "С насич.водн. розчином МНАСІ, екстрагували етилацетатом і органічні шари промили водою. Об'єднані органічні шари висушили над Ма»5Ох, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом. М-(З-хлор-2-((3-(гідроксиметил)піразин-2-іл)тіо)-
Б-(трифторметил)бензил)-2-метилпропан-2-сульфінамід одержали у вигляді світло-коричневої піни (2.0 г) і використовували без додаткового очищення. М5 ЕІ (іп/2): 454.2 (МАН)
До суміші М-(3З-хлор-2-((3-(гідроксиметил)піразин-2-іл)тіо)-5-«трифторметил)бензил)-2- метилпропан-2-сульфінаміду (2 г, 3.52 ммоль, Екв: 1) в Меон (17.6 мл) додали 4М НСІ в діоксані (8.81 мл, 35.2 ммоль, Екв: 10) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш сконцентрували під вакуумом. (3-(2-(амінометил)-6- хлор-4-(трифторметил)феніл)тіо)піразин-2-іл)уметанолу гідрохлорид одержали у вигляді чорно- коричневої піни (2.3 г) і використовували без додаткового очищення. МО ЕбІ (т/2): 350.1 (МАН)
До суміші (3-(2-(амінометил)-6-хлор-4--трифторметил)феніл)тіо)піразин-2-іл)уметанолу гідрохлориду (2.3 г, 3.57 ммоль, Екв: 1) і бікарбонату натрію (600 мг, 7.15 ммоль, Екв: 2) в ацетонітрилі (11.9 мл) і воді (11.9 мл) додали Етос-Ози (1.21 г, 3.57 ммоль, Екв: 1). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Знову додали Етос-О5и (120 мг,
Зо 0.1 екв) і суміш перемішували протягом додаткової 1 г. Суміш потім розбавили ЕІЮАс і водою, екстрагували етилацетатом і органічні шари промили водою. Об'єднані органічні шари висушили над Маг50О5», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом. (9ЗН-флуорен-9-іл)уметил
З-хлор-2-((3-(гідроксиметил)піразин-2-іл)тіо)-5-(трифторметил)бензилкарбамат одержали у вигляді жовтої піни (2.7 г) і використовували без додаткового очищення. М5 Е5І (т/2): 572.2 (МАН)
До розчину (9Н-флуорен-9-іл)метил З-хлор-2-((3-(гідроксиметил)піразин-2-іл)тіо)-5- (трифторметил)бензилкарбамату (2.7 г, 3.54 ммоль, Екв: 1) в ДХМ (50.6 мл) додали періодинан
Десса-Мартіна (1.8 г, 4.25 ммоль, Екв: 1.2) при 0 "С. Охолоджуючу ванну видалили і суміш перемішували 30 хв при кімнатній температурі. Суміш розбавили насич.водн.розчином Мансозі екстрагували ЕОАс. Органічні шари промили насич. водн.розчином Маг5б2Оз, об'єднали, висушили над Маг5О4 і сконцентрували під вакуумом. Неочищену речовину очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням гептану/ ЕІОАс як елюенту. Одержаний матеріал тритурували з ЕІОАс. Сполуку, зазначену в заголовку (ЗН-флуорен-9-іл)метил З-хлор- 2-(3-формілпіразин-2-іл)тіо)-о-«(трифторметил)бензилкарбамат одержали у вигляді світло- жовтого осаду (1.02 г). М5 Е5І (п/з): 570.2 (МН)
Проміжна сполука 64 (9Н-флуорен-9-іл)метил З-хлор-2-((3-формілпіразин-2-іл)тіо)-6- (трифторметил)бензилкарбамат й (0; Мн й Е
Е ч- ду ух
М й: СІ
Дану сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 63 з використанням як вихідної речовини З-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)бензальдегіду і З-меркаптопіразин-2-карбонової кислоти. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтої піни (0.454 г). М5 5 ЕБІ (т/2): 570.2 (МАН
Проміжна сполука 65 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-(3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(піридин-3- іл)фенілуметил)карбамат ой Си (6) х МН 5 і
М й: СІ | ох -
М
До перемішаного розчину 2-меркаптонікотинової кислоти (10.8 г, 69.5 ммоль) в ДМФ (150 мл) додали Ман (60 95, 5.1 г, 126.3 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Потім 5-бромо-3-хлор-2-фтор-бензальдегід (15 г, 63.2 ммоль) додали і реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 4 г. Потім Кг2СОз (26.2 г, 189.5 ммоль) додали з подальшим додаванням Меї (11.8 мл, 189.58 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 16 г. Реакційну суміш погасили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-8 95 етилацетату в гексані з одержанням метил 2-(4-бромо-2- хлор-6-формілфеніл)сульфаніл|піридин-3-карбоксилату (12 г, 49 95) у вигляді жовтого осаду.
До перемішаного розчину метил 2-(4-бромо-2-хлор-6-формілфеніл)сульфаніл|піридин-3- карбоксилату (15 г, 38.9 ммоль) в ТГФ (80 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (4.7 г, 38.9 ммоль), Т(ОБЮ. (40.7мл, 194.3 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 "С протягом 2 г.
Реакційну масу погасили насиченим розчином хлориду амонію, одержаний осад відфільтрували через шар целіту і промили етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням етил 2-(14- бромо-2-хлор-6-К12)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил|феніл)сульфаніл)піридин-3- карбоксилату (17 г), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (ГС-М: 502.7 МАНІ"
До перемішаного розчину етил 2-(Ц4-бромо-2-хлор-6-(12)-(2-метилпропан-2- сульфініл)іміно|метилІфеніл)іусульфаніл)піридин-3-карбоксилату (17 г, 33.8 ммоль) в ТГФф (80 мл) додали ГАН (2 М в ТГФ, 25.3 мл, 50.7 ммоль) при 0 "С і реакційну масу перемішували при 0 С протягом 1 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням М-(5-бромо-3- хлор-2-(З-(гідроксиметил)піридин-2-іл|Ісульфанілуфеніл)метил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (16 г) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 464.8 (МАНІ
До перемішаного розчину сполуки М-(5-бромо-3-хлор-2-1І3-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфанілуфеніл)метил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (б г, 12.9 ммоль) в ДХМ (60 мл) додали імідазол (2.6 г, 38.8 ммоль) і ТВОМЗСЇІ (2.9 г, 19.4 ммоль) при 0 "С і перемішували при 25"С протягом З г. Реакційну масу погасили водним розчином МанНсСоОз і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії на системі СотріШав5пй з використанням 5-20 95 етилацетату в гексані з одержанням /М-((5-бромо-2-((3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (6 г, 69 95) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М: 578.8 (ІМ-ААНІ"
До перемішаного розчину сполуки /М-(/5-бромо-2-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-3-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2 г, 3.5 ммоль) в діоксані (20 мл) додали піридин-3-боронову кислоту (553 мг, 4.5 ммоль), МагСОз (1.1 г, 10.4 ммоль), воду (10 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім до неї додали
РА(РРз)4 (200 мг, 0.17 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв. Реакційну масу нагрівали до 120 7С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 "С, відфільтрували через шар целіту, промили ЕІОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-80 95 етилацетату в гексані з одержанням М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл/|-3- хлор-5-(піридин-3-іл)уфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.3 г, 65 95) у вигляді жовтого
Коо) осаду. І 0-М5: 576.2 (М.-НІ"
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(піридин-3-іл)уфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.3 г, 22 ммоль) в МеонН (20 мл), додали 4М НСІЇ в діоксані (10 мл) при 0 "С ї реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням /(2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(піридин-3-іл)/феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу
НСЇ солі (900 мг, неочищений), яку відразу використовували на наступній стадії. І С-М5: 358.0
ІМАНІ"
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(піридин-3-іл/феніл|сульфаніл) піридин-3-ілуметанолу НСІ солі (900 мг, 2.3 ммоль) в 5 95 МанНсСоОз (20 мл) додали Етос-О50) (769 мг, 2.3 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) при 25 "С їі реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом.
Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням З9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-(3- (гідроксиметил)піридин-2-іл|ісульфаніл)-5-(піридин-3-ілуфеніл)метилІкарбамат (12 Г, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 580.0 (М.--НІ"
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-5-(піридин-3-ілуфеніл)метилікарбамату (1.2 г, 2.1 ммоль) в ДХМ:ТГФ (171, 40 мл) додали МпО»2 (3.6 г, 41.4 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-20 9о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-((З-хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(піридин-3-іл)/феніліметил)карбамату (700 мг, 53 95, З стадії ) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 93.6 95. І 0-М5: 577.9 МАНІ" 1Н ММА (400 МН?, ЮОМ5О-авб): б 4.21 (1Н, й, 9 - 7.0 Но), 4.28 (2Н, а, У - 6.9 Но), 4.37 (2Н, а, У - 5.5 Н2), 7.25 (2Н, 1, У - 7.4 Но), 7.33 - 7.44 (ЗН, т), 7.55 (ІН, ай, у - 7.7, 4.9 Нзг), 7.67 (2Н, а, У - 7.6 НІ), 7.73 (1Н, 5), 7.87 (2Н, й, У - 7.8 Нзг), 7.96 (ІН, 5), 8.15(1Н, й, У - 7.2 Нг2), 8.38 (1Н, а, у - 6.7 Н?), 8.45 (ІН, а, 9 - 3.3 Но), 8.67 (1Н, й, У - 3.9 Н2г), 8.98 (1Н, 5), 10.22 (1Н, 5).
Проміжна сполука 66 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-(3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(піридин-4- 60 іл/феніл)метил)карбамат р: і жи" с | -х - М
До перемішаного розчину сполуки М-(5-бромо-2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2 г, 3.5 ммоль) в діоксані (20 мл) додали піридин-4-боронову кислоту (553 мг, 4.5 ммоль), МагСОз (1.1 г, 5 10.4 ммоль), воду (10 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім до нього додали Ра(РРПз). (200 мг, 0.17 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв. Реакційну масу нагрівали до 120 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 "С, відфільтрували через шар целіту, промили ЕОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-80 95 етилацетату в гексані з одержанням М-((2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(піридин-4-іл)уфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.2 г, 60 Фо) у вигляді жовтого осаду. І С-М: 576.1 (МАНІ
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(піридин-4-ілуфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.2 г, 21 ммоль) в МеоОнН (20 мл), додали 4М НСІЇ в діоксані (10 мл) при 0 "С ї реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням /(2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(піридин-4-іл)/феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу
НСЇ солі (850 мг, неочищений), яку відразу використовували на наступній стадії. !С-М5: 357.8
ІМАНІ"
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(піридин-4-іл)феніл сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу НСІ солі (850 мг, 2.1 ммоль) в 5 95 МаНсСоО:з (20 мл) додали
Етос-05И (726 мг, 2.1 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М- ((З-хлор-2-1І3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|ісульфаніл)-5-(піридин-4-ілуфеніл)метилікарбамату (11 г, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М5: 579.9 (МАНІ
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2-
Зо іл|сульфаніл)-5-(піридин-4-ілуфеніл)метилікарбамату (1.1 г, 1.9 ммоль) в ДХМ:ТГФ (11, 40 мл) додали МпО»2 (3.3 г, 37.9 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-20 905 етилацетат в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2- ((З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(піридин-4-ілуфенілуметил)укарбамату (650 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 95 95 РХМС. (Г.С-М5: 578.0 (МАНІ 1Н ММА (400 МН, ОМ50О-аб): 5 4.16 - 4.25 (1Н, т), 4.28 (2Н, а, У - 6.5 Но), 4.34 - 4.40 (2Н, т), 7.26 (2Н, 1, 9 - 7.4 Но), 7.39 (ЗН, і, У - 7.3 Нл), 7.67 (2Н, а, У - 7.3 Но), 7.7543Н, а, у - 5.3 Н2), 7.88 (2Н, й, У - 7.4 Но), 8.01 (1Н, 5), 8.38 (ІН, й, У - 6.9 Н2г), 8.44 (1Н, а, У - 4.6 Нг), 8.69 (2Н, а, У - 5.6 Нг), 10.22 (1Н, 5).
Проміжна сполука 67 9Н-флуорен-9-ілметил /М-(/3-хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(2-метоксипіридин- 4-іл)фенілуметил)карбамат мой з і ки" с п» о
А-М
До перемішаного розчину сполуки М-(5-бромо-2-((3-«трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.5 г, 2.5 ммоль) в діоксані (10 мл) додали (2-метоксипіридин-4-іл/боронову кислоту (516 мг, 3.4 5 ммоль), МагбОз (825 мг, 7.8 ммоль), воду (5 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім до нього додали Ра(РРІз)4 (150 мг, 0.13 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв.
Реакційну масу нагріли до 120 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 С, відфільтрували через шар целіту і промили за допомогою ЕОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-ілусульфаніл/|-3- хлор-5-(2-метоксипіридин-4-іл)/уфенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.5 г) у вигляді жовтого осаду. І С-М: 605.8 (М--НІ"
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(2-метоксипіридин-4-іл)уфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.5 г, 2.5 ммоль) в МеонН (30 мл), додали 4М НСЇІ в діоксані (15 мл) при 0 "С ї реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(2-метоксипіридин-4-ілуфеніл|сульфаніл)піридин-3- іл)уметанолу НСЇІ солі (950 мг), яку відразу використовували на наступній стадії. І! С-Ме: 388.8
ІМ-АНІ"
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(2-метоксипіридин-4- іл/феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу НСІ солі (950 мг, 2.2 ммоль) в 5 95 МанНсСоОз (20 мл) додали Етос-О50) (754 мг, 2.2 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-КЗ-хлор-2-(ЦЗ3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|!сульфаніл)-5-(2-метоксипіридин-4-іл)феніл)метилі) карбамату (1.3 г) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 609.9 (М.-НІ"
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-5-(2-метоксипіридин-4-ілуфеніл)метиліІікарбамату (1.3 г, 2.1 ммоль) в ДХМ:"ТГФ
Зо (171, 40 мл) додали МпоО?: (3.7 г, 42.6 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-20 95 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((3-хлор- 2-(3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(2-метоксипіридин-4-іл/уфеніл)метил)карбамату (650 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 96.9 95 РХМС чистота. І С-М5: 608 (МАНІ: 1Н ММА (400 МН, ОМ5О-а6): б 3.92 (ЗН, 5),421 (1Н, а, У - 6.3 Н?7), 4.27 (2Н, а, у - 6.7 НІ), 4.36 (2Н, й, у - 5.8 Нз), 7.20 (1Н, 5), 7.26 (2Н, 1, у - 7.3 Но), 7.37 (4Н, ад, У - 16.2, 7.0 Н2), 7.67 (2Н, а, у - 7.3 Нг), 7.76 (1Н, 5), 7.84 - 7.93 (ЗН, т), 7.98 (1Н, 5), 8.28 (ІН, а, У - 5.3 Но), 8.38 (ІН, 9,9 - 7.8 Н?), 8.44 (АН, й, У - 5.6 Нг), 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 68 (9Н-флуорен-9-іл)метил 3,6б-дихлор-2-(2-формілпіридин-3-іл)тіо)бензилкарбамат те
Го) Мн рай
І й: сі
Дану сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 63 з використанням як вихідної речовини 3,б-дихлор-2-фторбензальдегіду і З-меркаптопіколінової кислоти до включно другої останньої стадії Остання стадія: Суміш (9Н-флуорен-9-ілуметил 3,б-дихлор-2-((2- (гідроксиметил)піридин-3-іл)утіо)бензилкарбамату (18 мг, 33.5 мкмоль, Екв: 1) і діоксиду марганцю (58.2 мг, 670 мкмоль, Екв: 20) в ТГФ (335 мкл) і ДХМ (335 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Одержану суміш відфільтрували через скловолокнисте скло і промили за допомогою ДХМ. Фільтрат сконцентрували під вакуумом. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого осаду. М5 Е5І (т/2): 535.2 (МН)
Проміжна сполука 69 9Н-флуорен-9-ілметил М-(13-хлор-2-((3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(2-метилпіридин-4- іл)фенілуметил)карбамат о В, 6) х Мн 5 і
М й: (Фі! | ех
А- М
До перемішаного розчину сполуки М-(5-бромо-2-((3-«трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.5 г, 2.6 ммоль) в діоксані (10 мл) додали (2-метилпіридин-4-іл)боронову кислоту (462 мг, 3.4 ммоль),
МагСоО: (825 мг, 7.8 ммоль), воду (5 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім до нього додали Ра(РРИз)4 (150 мг, 0.13 ммоль) їі знову дегазували протягом 5 хв. Реакційну масу нагрівали до 120 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25С, відфільтрували через шар целіту і промили ЕАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням /- М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-5- (2-метилпіридин-4-іл/уфенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.5 г, неочищений) у вигляді жовтого осаду. І С-М: 589.8 (М.АНІ х
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(2-метилпіридин-4-іл)уфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.5 г, 2.5 ммоль) в Меон (30 мл), додали 4М НСЇ в діоксані (15 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(2-метилпіридин-4-іл/уфеніл|сульфаніл)піридин-3-
іл)уметанолу НСЇІ солі (940 мг), яку відразу використовували на наступній стадії. І С-Ме: 371.8
ІМ-АНІ"
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(2-метилпіридин-4- іл/феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу НСІ солі (940 мг, 2.3 ммоль) в 5 95 МанНсСоОз (20 мл) додали Етоб-О5И (776 мг, 2.2 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-КЗ-хлор-2-(ЦЗ3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|!сульфаніл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)феніл)метилі карбамату (1.3 г неочищений) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 593.8 (МАНІ
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-5-(2-метилпіридин-4-ілуфеніл)метилікарбамату (1.3 г, 2.19 ммоль) в ДХМ/ЛТ Ф (111, 40 мл) додали МпоО? (3.8 г, 43.8 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-20 9о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-((З-хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(2-метилпіридин-4-іл/уфеніл)метил)карбамату (600 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 86 95 РХМС. І С-М: 592.0 |М.АНІ - 1нН ММА (400 МН, ОМ5О-а6): б 2.50 (ЗН, 5), 4.21 (1Н, а, 9-6.7 Н?7), 428 (2Н, а, 9 - 6.6 НІ), 437 (2Н, а, - 51 Нг), 7.25 (2Н, 1, 0) - 7.5 Но), 7.34 - 7.43 (ЗН, т), 7.50 - 7.60 (ЗН, т), 7.57 - 7.71 (6Н, т), 7.76 (1Н, 5), 7.84 - 7.95 (ЗН, т), 7.98 (1Н, 5), 8.39 (1Н, й, У - 7.5 Н7), 8.44 (1Н, а, - 3.3
Нг), 8.55(1Н, й, У - 5.2 Н2), 10.22 (1Н, 5).
Проміжна сполука 70 9Н-флуорен-9-ілметил М-15-(6-«(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)піридин-3-іл)-3-хлор-2-|(3- формілпіридин-2-іл)усульфаніл|феніл|метил)ікарбамат й з 5 4 но М во Го)
ЖК,
Н ра
До перемішаного розчину сполуки М-(5-бромо-2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил/піридин-2-іл)сульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (600 мг, 1.0 ммоль) в діоксані (5 мл) додали 5-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-амін (296
Зо мг, 1.3 ммоль), МагбОз (330 мг, 3.1 ммоль), воду (2.5 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім до нього додали Ра(РРз)« (60 мг, 0.05 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв. Реакційну масу нагрівали до 120 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 "С, відфільтрували через шар целіту і промили ЕІОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 10-70 90 етилацетату в гексані з одержанням М-(Ц5-(6- амінопіридин-3-іл)-2-(3-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл/|-3- хлорфеніл|метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (500 мг) у вигляді жовтого осаду. І С-М5: 590.8 (МАНІ 7
До перемішаного розчину /М-15-(6б-амінопіридин-3-іл)-2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-3-хлорфеніл|метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (500 мг,
111 ммоль) в МеонН (10 мл), додали 4М НСЇІЇ в діоксані (5 мл)при 0 "С ії реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Ц2-(амінометил)-4-(б-амінопіридин-3-іл)-б-хлорфеніл|сульфаніл)піридин-3- іл)уметанолу НСЇІ солі (450 мг), яку відразу використовували на наступній стадії. Ї!С-Ме: 372.8
ІМАНІ"
До перемішаної суспензії (2-Ц2-«амінометил)-4-(6-амінопіридин-3-іл)-6-хлорфеніл сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу НСІ солі (450 мг, 1.1 ммоль) в 5 95 МаНсСоО:з (10 мл) додали
Етос-0О5И (370 мг, 1.1 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М- (Ц5-(6-амінопіридин-3-іл)-3-хлор-2-(З-(гідроксиметил)піридин-2-іл|Ісульфанілуфеніл метил)карбамату (600 мг) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 594.9 (МАНІ
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-1Ц5-(6б-амінопіридин-3-іл)-3-хлор-2-3- (гідроксиметил)піридин-2-іл|їсульфанілуфеніл|метилІікарбамату (550 мг, 0.9 ммоль) в трет- бутанолі (30 мл) додали Бос-ангідрид (242 мг,1.1 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25"7С протягом 16 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску, і одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5- 4095 етилацетат в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил /- М-Ц5-(6-((трет- бутокси)карбоніл|аміно)піридин-3-іл)-З3-хлор-2-3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфанілуфеніл метил)карбамату (330 мг)у вигляді жовтого осаду. І С-Ме: 695.2 М.АНІ -
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-15-(6-«(трет-бутокси) карбоніл|іаміно)піридин-3-іл)-3-хлор-2-1І3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|їсульфанілуфеніл|метил) карбамату (350 мг, 0.50 ммоль) в ДХМ:ТГФ (1:11, 10 мл) додали МпО» (875 мг, 10.1 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-30 95 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил. М-15-(6-((трет-бутокси)карбоніл|іаміно)піридин-3- іл)-3-хлор-2-((З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|феніл| метил)укарбамату (220 мг, 63 95) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 94.7 95 РХМСО. І С-М5: 693.1 ІМ--НІ" 1Н ММА (400 МН, ОМ5О-а6): б 1.50 (9Н, 5), 4.21 (1Н, а, У - 6.9 Н7), 4.27 (2Н, а, у - 7.7 НО), 4.35 (2Н, й, 9 - 5.3 Нз), 7.27 (2Н, 1, У - 7.8 Но), 7.38 (ЗН, ї, У - 7.1 Н?г), 7.67 (ЗН, й, 9 - 7.8 Н2), 7.85 - 7.92 (5Н, т), 8.11 (ІН, й, У - 9.5 Но), 8.33 - 8.41 (ІН, т), 8.44 (ІН, й, У - 4.2 Но), 8.66 (1Н, 5), 10.02 (1Н, 5), 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 71 (9Н-флуорен-9-іл)метил 3,6б-дихлор-2-((3-формілпіразин-2-іл)тіо)бензилкарбамат
Ше о МН й
Ха с
І
М
- СІ
Дану сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 68 з використанням як вихідної речовини 3,6-дихлор-2-фторбензальдегіду і З-меркаптопіразин-2-карбонової кислоти. Сполуку, зазначену в заголовку,держали у вигляді світло-жовтої піни (500 мг). МБ Е5І (пт/г2): 536.2 (Ману
Проміжна сполука 72 (9Н-флуорен-9-іл)метил З-хлор-2-(2-формілпіридин-3-іл)тіо)-6- (трифторметил)бензилкарбамат те о Мн 7 Е
Е
М й
Е й с
Дану сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 63 з використанням як вихідної речовини З-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)бензальдегіду і З-меркаптопіколінової кислоти .
Сполуку, зазначену в заголовку,одержали у вигляді світло-коричневого осаду (618 мг). М5 Е5І (т/2): 569.1 (М-А-Н)УІ
Проміжна сполука 73 (9Н-флуорен-9-іл)метил З-хлор-2-(2-формілпіридин-3-іл)тіо)-5- (трифторметил)бензилкарбамат
Ва 0) Мн хе ду
М
Е й: СІ
Е
Е
Дану сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 63 з використанням як вихідної речовини З-хлор-2-фтор-5-(трифторметил)бензальдегіду і З-меркаптопіколінової кислоти.
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді коричневого осаду (183 мг). М5 Е5І (т/2): 569.1 (МАН)
Проміжна сполука 74 (9Н-флуорен-9-іл)уметил((2-хлор-3-(2-формілфеніл)тіо)піридин-4-іл)уметил)укарбамат
Ше о Мн й
З й
ІФ) М
До суміші 2-меркаптобензоату (2 г, 1.64 мл, 11.5 ммоль, Екв: 1) в ДМФ (19.2 мл) додали 2- хлор-3-фторізонікотинальдегід (1.86 г, 11.6 ммоль, Екв: 1.01) і К»СОз (3.17 г, 23 ммоль, Екв: 1.99) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавили водою і екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічні шари промили сольовим розчином, об'єднали, висушили над Маг50О5, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом. Неочищену речовину очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням гептану/Е(ОАс як розчинника. Метил 2-((2-хлор-4-формілпіридин-З-ілутіо)дбензоат одержали у вигляді жовтого осаду (2.12 г) і використовували без додаткового очищення. М5 Е5І (т/2): 308.1 (МН)
Суміш метил 2-((2-хлор-4-формілпіридин-З-іл)тіо)бензоату (1.28 г, 4.16 ммоль, Екв: 1), ацетату натрію (478 мг, 5.82 ммоль, Екв: 1.4) і гідроксиламіну гідрохлориду (376 мг, 5.41 ммоль,
Екв: 1.3) в оцтовій кислоті (16.6 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв.
Потім цинк (1.36 г, 20.8 ммоль, Екв: 5) додали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш погасили водою і екстрагували за допомогою
ЕЮАс. Органічні шари висушили над Маг25О4 і сконцентрували під вакуумом. Метил 2-((4- (амінометил)-2-хлорпіридин-З3-ілутіо)дбензоат одержали у вигляді білого осаду (935 мі) і використовували без додаткового очищення. М5 ЕІ (іт/2): 309.1 (МАН)
До суміші метил 2-((4-(амінометил)-2-хлорпіридин-З-іл)тіо)бензоату (1 г, 3.24 ммоль, Екв: 1) і бікарбонату натрію (1.36 г, 16.2 ммоль, Екв: 5) в ТГФ (10.8 мл) і воді (10.8 мл) додали Етос-О5и (1.09 г, 3.24 ммоль, Екв: 1) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш відфільтрували через зпечене скло і промили діїзопропіловим ефіром, осад зібрали і висушили. Метил 2-(4-(((9Н-флуорен-9-ілуметокси) карбоніл)аміно)метил)-2- хлорпіридин-З3-ілутіо)дбензоат одержали у вигляді білого осаду (1.9 г) і використовували без додаткового очищення. М5 Е5БІ (т/2): 531.2 ("М.--Н)А.
До суспензії метил 2-((4-(((9Н-флуорен-9-іл)уметокси)карбоніл)аміно)метил)-2-хлорпіридин-
З-іл)тіо)бензоату (1.9 г, 3.58 ммоль, Екв: 1) в тетрагідрофурані (24.6 мл) додали ГГ іІВНае (390 мг, 17.9 ммоль, Екв: 5) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г.
Реакцію погасили насич.водн. розчином МНаАСІ і розбавили водою. Суміш екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари висушили над Маг25О4 і сконцентрували під
Зо вакуумом. Неочищену речовину очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням гептану/пЬ(ОдАс як елюенту. (9Н-флуорен-9-іл)уметил((2-хлор-3-((2- (гідроксиметил)феніл)тіо)піридин-4-іл)уметил)карбамат одержали у вигляді білої піни (716 му") і використовували без додаткового очищення. М5 Е5І (пт/2): 503.2 (М.Н).
Суміш (9Н-флуорен-9-іл)уметил((2-хлор-3-((2-(гідроксиметил)феніл)тіо)піридин-4-ілуметил) карбамату (280 мг, 557 мкмоль, Екв: 1) і діоксиду марганцю (484 мг, 5.57 ммоль, Екв: 10) в ТГФ (3.98 мл) і ДХМ (3.98 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Реакційну суміш відфільтрували через зпечене скло і сконцентрували під вакуумом. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого осаду (265 мг). М5 ЕЗ5І (т/2): 501.2 (МАН)
Проміжна сполука 75 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)піридин-4-ілфеніл)уметил)карбамат ой з о, Мн ш | й Як
Мо и с г
АМ
До перемішаного розчину сполуки /М-(/5-бромо-2-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-3-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.5 г, 2.6 ммоль) в діоксані (10 мл) додали (2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-4-іл|роронову кислоту (746 мг, 3.4 ммоль), МагСОз (825 мг, 7.8 ммоль), воду (5 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім до нього додали Ра(РРІз)4 (150 мг, 0.13 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв.
Реакційну масу нагрівали до 120 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 С, відфільтрували через шар целіту і промили етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням /- М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-5- (2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-4-ілІфенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.6 г) у вигляді жовтого осаду. І С-М: 674.1 (МАНІ -
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-4-ілІфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (1.6 г, 2.4 ммоль) в МеонН (30 мл), додали 4М НСЇІ в діоксані (15 мл)при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-ПЦ2-(амінометил)-б-хлор-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин- 4-іл|феніл|сульфаніл)піридин-З-ілуметанолу НСІ солі (1 г), яку відразу використовували на наступній стадії. ГО-Ме: 456.1 (МАНІ х
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-4- іл|феніл|сульфаніл)піридин-З-ілуметанолу НСІ солі (1 г, 2.0 ммоль) в 595 МанНсСоОз (20 мл) додали ЕРтос-О50) (685 мг, 2.0 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-КЗ-хлор-2-(ЦЗ-(гідроксиметил)піридин-2-іл|!сульфаніл)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-4- іл|феніл)метилікарбамату (1.3 г) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М5: 678.1 ІМ.АНІ -
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-4-ілфеніл)метилікарбамату (1.0 г, 1.5 ммоль)
Зо в ДХМ'ТГФ (171, 20 мл) додали МпоО» (2.5 г, 29.5 ммоль) і реакційну масу перемішували при 2570 протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-5 95 метанолу в ДХМ з одержанням 9Н- флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)упіридин-4-ілІфенілуметил)карбамату (600 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 96.5 95.
І б-м5: 675.8 (МАНІ 7 1Н ММА (400 МН, ОМ50О-а6): 6 2.22 (ЗН, 5), 2.39 (4Н, 5), 3.56 (4Н, 5), 4.26 (ЗН, й, У - 6.0 Н27), 4.36 (2Н, й, У - 4.9 Но), 6.95 (ІН, й, У - 5.4 Ні), 7.11 (ІН, 5), 7.26 (2Н, її, 0) - 5.9 Н2), 7.34 - 7.42 (ЗН, т), 7.67 (2Н, а, у - 7.3 Нл), 7.72 (1Н, 5), 7.88 (ЗН, й, у - 7.8 Но), 7.98 (ІН, 5), 8.20 (1Н, а, У - 4.9 Н?), 8.38 (1Н, й, У - 6.9 Нг), 8.44 (1Н, Я, У - 2.8 Но), 10.22 (1Н, 5).
Проміжна сполука 76
З-хлор-5-(9Н-флуорен-9-ілметокси)карбоніл|аміно)метил)-4-(3-формілпіридин-2- іл)усульфаніл|Іфеніл|боронова кислота р: 8 уві хх ОМ сі в/о би
До перемішаного розчину М-(/5-бромо-2-((3-М(трет-бутилдиметилсиліл)окси| метил)піридин- 2-іл)усульфаніл|-3-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду(1.5 г, 2.6 ммоль) в діоксані (12.0 мл) додали біспінаколатодиборан (1.6 г, 6.2 ммоль) і ацетат калію (1.0 г,10.4 ммоль) і 5 дегазували в атмосфері аргону протягом 5 хв. Потім до нього додали Расіг(аррі) (424 мг, 0.52 ммоль) і нагрівали до 110 "С протягом 16 г. Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску і фільтрат потім екстрагували етилацетатом.
Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску З одержанням М-(32-(3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.6 г), який відразу використовували на наступній стадії. І С-М: 625.3 (МАНІ
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)метил)-2- метилпропан-2-сульфінаміду (1.6 г, 2.6 ммоль) в Мен (24 мл), додали 4М НСІ в діоксані (12 мл) при 0"С і реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|сульфаніл)піридин-3-ілуметанолу у вигляді НСІ солі (1.6 г), яку відразу використовували на наступній стадії. І С-М5: - 407 (МАНІ
До перемішаної суспензії (2-(2-(амінометил)-6б-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуфеніл|сульфаніл)піридин-3-ілуметанолу НСІ солі (1.6 г, 3.9 ммоль) в 595
Мансо:з (25 мл) додали Етос О5И (1.329 г, 3.9 ммоль) в ацетонітрилі (25 мл) при 25 7С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 16 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-КЗ-хлор-2-1І3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфаніл)-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)уметил|карбамату (1.8 г) у вигляді коричневого в'язкого осаду; який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Мо: 629.1 (М-АНІ
Зо До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)метилікарбамату (1.0 г, 1.59 ммоль) в ДХМ:ТГ Ф (1:11, 20 мл) додали МпоОг (3.74 г, 43 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25"С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили промиванням етилацетатом З одержанням ІЗ-хлор-5-4((9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|аміно)метил)-4-((3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|феніл| боронової кислоти (270 мг) у вигляді сіро-білого в'язкого осаду. І! С-М5: 544.9 МАНІ: "Н-ММА: (400 МН, ЮОМ5О-а6): б 4.02-4.08 (2Н, т), 4.15-4.22 (2Н, т), 4.28-4.29 (2Н, т) 7.27- 7.32 (АН, т), 7.39-7.40 (2Н, т), 7.57-7.69 (2Н, т), 7.80-7.81 (2Н, т), 7.85-7.95 (2Н, т); 8.20-8.40 (т; 2Н); 10.19 (1Н, 5).
Проміжна сполука 77 (9Н-флуорен-9-іл)метил З-хлор-2-((4-формілпіридин-3-іл)тіо)-6- (трифторметил)бензилкарбамат а о Мн я: Е
Е
0
Е
--
М (ФІ!
Дану сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 63 з використанням як вихідної речовини З-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)бензальдегіду і З-меркаптоїзонікотинової кислоти гідрохлориду. Тільки стадія відновлення проводилася наступним чином: 5 До розчину етил 3-(2-((трет-бутилсульфініл)іміно)метил)-6б-хлор-3-(трифторметил)феніл) тіо)дізонікотинату (295 мг, 598 мкмоль, Екв: 1) в ДХМ (6 мл) додали по краплях 1М БІВАГС-Н в ТГФ (1.8 мл, 1.8 ммоль, Екв: 3) при кімнатній температурії перемішували протягом 2 г. Реакційну суміш погасили при 0 "С насиченим водн. розчином МНАСІ, розбавили водою і екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об'єднані органічні шари висушили над Маг25О»4, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло- коричневої піни (183 мг). М5 Е5І (т/2): 569.1 (МН)
Проміжна сполука 78 (9Н-флуорен-9-іл)метил З-хлор-2-((4-формілпіридин-3З-іл)тіо)-5- (трифторметил)бензилкарбамат ай о Мн й 5 й
Е с
М (ФІ
Е
Е
Дану сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 77 з використанням як вихідної речовини З-хлор-2-фтор-5-(трифторметил)бензальдегіду і З-меркаптоїзонікотинової кислоти гідрохлориду, за виключенням останньої стадії, яку виконали аналогічно КО7117947-000.
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого осаду (110 мг). М5 Е5І (т/2): 569.1 (МАН)
Проміжна сполука 79 9Н-флуорен-9-ілметил М-Д(З-хлор-2-((З-форміл-2-піридил)сульфаніл|-4-феніл- феніл|метилікарбамат ока 9) Мн хх
ХХ 8 жи" сі
До перемішаного розчину 1-бромо-2-хлор-3-фторбензолу (1.0 г, 4.79 ммоль) в толуолі (20 мл) додали фенілборонову кислоту (875 мг, 7.18 ммоль), Маг2СОз (1.52 г, 14.35 ммоль), воду (5 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім до нього додали РА(РРИЗ)4 (553 мг, 5 0.48 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв. Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 16 г. Реакційну суміш знову охолодили до 25"С, відфільтрували через целіт і промили етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищений продукт, який очистили за допомогою колоночної хроматографії на системі СотрШавй з використанням гексану з одержанням 2-хлор-1-фтор-3-фенілбензолу (920 мг, 93 95) у вигляді жовтої в'язкої рідини.
До перемішаного розчину 2-хлор-1-фтор-3-фенілбензолу (4.0 г, 19.42 ммоль) в ТГФ (25 мл) додали ОА (2 М в ТГФ, 14.4 мл)при -78 "С і реакційну масу перемішували в цих умовах протягом 1 г. Потім в реакційну суміш додали ДМФ (5 мл) при -78 "С і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш погасили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очистили колоночною хроматографією на силікагелі з використанням 0-10 95 етилацетату в гексані з одержанням З-хлор-2-фтор-4-фенілбензальдегіду у вигляді світло-жовтого осаду (2.5 г, 54 об).
До перемішаного розчину 2-меркаптонікотинової кислоти (3.6 г,23.2 ммоль) в ДМФ (30 мл) додали Ман (60 9б, 1.11 г, 46.4 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Потім З-хлор-2-фтор-4-фенілбензальдегід (5.971 г, 25.519 ммоль) додали і реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 6 г. Потім К2СОз (9.62 г, 69.6 ммоль) додали з подальшим додаванням метилиодиду (4.33 мл, 69.597 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 С протягом 16 г. Реакційну суміш погасили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Неочищений продукт очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-20 95 етилацетату в гексані з одержанням метил 2-|(2-
Зо хлор-6-форміл-3-феніл-феніл)сульфаніл|піридин-З-карбоксилату (4.5 г, 50 95) у вигляді в'язкого осаду.
І 0-мМ5: т/2 - 383.9 (М -- Н)" для моноізотопної маси 383.04
До перемішаного розчину метил 2-(2-хлор-6-форміл-3-феніл-феніл)сульфаніл|піридин-3- карбоксилату (4.5 г, 11.75 ммоль) в ТГФф (40 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (1.42 г, 11.75 ммоль), ТОБОЮ» (12.317 мл, 58.747 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 45 хв. Реакційну суміш погасили насиченим розчином хлориду амонію, одержаний осад відфільтрували через целіт, промили етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням метил 2-((2-хлор-6-К12)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил|-3-феніл-феніл)сульфаніл)піридин-3- карбоксилату (4.8 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
І 0-мМ5: т/2 - 486.8 (М -- Н)" для моноізотопної маси 486.08
До перемішаного розчину метил 2-(12-хлор-6-К12)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метилі-
З-феніл-феніл)усульфаніл)піридин-3-карбоксилату (4.8 г, 9.88 ммоль) в ТГФ (40 мл) додали ТАН
(2М в ТІФ, 7.4 мл, 14.81 ммоль) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г.
Реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію і екстрагували етилацетатом.
Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержаний неочищений продукт очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 50-90 90 етилацетату в гексані з одержанням /- М-(З-хлор-2-1ІЗ-(гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфаніл)-4-феніл- феніл)метил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (4.0 г, 74 95 2 стадії) у вигляді сіро-білого осаду.
І 0-М5: т/2 - 460.8 (М -- Н)" для моноізотопної маси 460.10
До перемішаного розчину М-(З-хлор-2-(З-(гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфаніл)-4-феніл- феніл)метил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (4.0 г, 8.7 ммоль ) в Мен (40 мл), додали 4М НОСІ в діоксані (20 мл) при 0 "С їі реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом З г. Розчинник евапорували при зниженому тиску з одержанням /(2-(Ц6-(амінометил)-2-хлор-3-феніл- феніл|сульфаніл)піридин-З-ілуметанолу НСІ солі (3.5 г, неочищений), яку відразу використовували на наступній стадії.
І 0-М5: т/2 - 356.9 (М -- Н)" для моноізотопної маси 356.08
До перемішаної суспензії (2-Ц(6-(амінометил)-2-хлор-3-феніл-феніл|сульфаніл)піридин-3- ілуметанолу НСІ солі (3.5 г, 9.831 ммоль) в 5 95 МаНсСоОз (25 мл) додали Етос ОЗИ (3.32 г, 9.83 ммоль) в СНзСМ (25 мл) при 25"С і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 16 г. Потім реакційну суміш розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску З одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-КЗ-хлор-2-1І3- (гідроксиметил)піридин-2-іл|їісульфаніл)-4-феніл-феніл)уметилікарбамату (3.7 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії.
І 0-мМ5: т/2 - 579.1 (М -- Н): для моноізотопної маси 578.14
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-4-феніл-феніл)метилікарбамату (3.7 г, 6.40 ммоль) в ДХМ/Т Ф (1:1, 60 мл) додали
Мпо» (5.57 г, 64.01 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Реакційну суміш відфільтрували через шари целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Неочищений продукт очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням
Зо 10-30 96 етилацетату в гексані з одержанням З9Н-флуорен-9-ілметил /М-(/З-хлор-2-((3- формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-4-феніл-феніліметил)карбамату (3.5 г, 70 95) у вигляді сіро- білого осаду.
І 0-мМ5: т/2 - 577.0 (М -- Н)" для моноізотопної маси 576.13 1Н ММА (400 МН?2, ОМ50-ав) б 10.20 (5, 1 Н), 8.47 (й, 1 Н), 8.36 (а, 1 Н), 7.89 (а, 2 Н), 7.69 (а, 2), 7.51 - 7.31 (т, 12 Н), 4.33 - 4.29 (т, 4 Н), 4.22 (т, 1 Н)
Проміжна сполука 80 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ф(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-5-феніл-3- (трифторметил)феніл|метиліІікарбамат ока 0) Мн -е 5 2 ще
Е
До перемішаного розчину 5-бромо-2-фтор-З-трифторметилбензальдегіду (4.63 г, 21.4 ммоль) і метил 2-сульфанілбензоату (3.0 г, 17.9 ммоль) в ДМФ (30 мл) додали КоСОз (4.93 г, 35.7 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Реакційну суміш розбавили етилацетатом і промили водою. Відділений органічний шар промили насиченим розчином Масі, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержаний неочищений продукт очистили за допомогою колоночної хроматографії на системі СотрШавзй з використанням 10 9ЕА/гексан З одержанням метил 2-ЦА4-бромо-2-форміл-6- (трифторметил)феніл|сульфаніл/ібензоату (6 г, 80 95) у вигляді сіро-білого осаду.
До перемішаного розчину метил 2-Ц4-бромо-2-форміл-6-(трифторметил)феніл сульфанілібензоату (0.5 г, 1.19 ммоль) в ТГФ (5 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (288.6 мг, 2.38 моль), ТОБОЮ (0.75 мл, 3.57 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70" протягом 2 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином хлориду амонію, одержаний осад відфільтрували через целіт, промили етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням етил 2- (4-бромо-2-(12)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил/|-6-(трифторметил)феніл) сульфаніл)бензоату (0.6 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ІЇ6-М5: суміш метилового і етилового ефіру, співвідношення приблизно 3:1; пт/2 - 522.2 (М ж
Н)х для метилового ефіру (МУУ 520.99 для моноізотопної маси) і 536.2 (М ї Н)х для етилового ефіру (МУУ 535.01 для моноізотопної маси)
До перемішаного розчину етил 2-(4-бромо-2-К172)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно) метилі|-6-(трифторметил)феніл)сульфаніл)бензоату (0.9 г, 1.724 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали
ПАЇН:а (2 М в ТГФ, 1.7 мл, 3.44 ммоль) при 0 "С ії реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням М-(5-бромо-2- (2-сідроксиметил)феніл|сульфаніл-3-(трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2- сульфінаміду (0.8 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
І 0-мМе: т/2 - 495.9 (М -- Н)" для моноїізотопної маси 495.01
До перемішаного розчину М-(5-бромо-2-(2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл-3- (трифторметил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1 г, 2 ммоль) в ДХМ (30 мл) додали імідазол (0.41 г, б ммоль) і ТВОМЗСЇ (0.455 г, 3. ммоль) при 0 "С і перемішували при 25"С протягом 1 г. Реакційну масу погасили водним розчином МанНсСоОз і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над
Зо сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Неочищений продукто чистили звичайною колоночною хроматографією на силікагелі з використанням 10 95 етилацетату в гексані З одержанням М-(5-бромо-2-(2-(Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|метиліфеніл) сульфаніл|-3-«трифторметил)феніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду 9 (0.95 г, 77 90) у вигляді безбарвної в'язкої рідини.
І 0-мМ5: т/2 - 611.8 (М -- Н): для моноізотопної маси 609.10
До перемішаного розчину М-(5-бромо-2-(2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси) метил)феніл)сульфаніл|-3-"-трифторметил)феніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (5.5 г, 9.55 ммоль) в толуолі (88 мл) додали фенілборонову кислоту (1.75 г, 14.3 ммоль), МагСбОз (3.03 г, 28.6 ммоль), воду (22 мл), суміш дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім в неї додали Ра(РРПз)4 (1.1 г, 0.955 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв. Реакційну масу нагрівали до 110 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 "С, відфільтрували через целіт, промили етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очистили звичайною колоночною хроматографією на силікагелі з елюцією 50 95 етилацетатом в гексані з одержанням М-(2-(2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метилуфеніл)сульфаніл|-5-феніл-
З-«трифторметил)феніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (4.7 г, 81 9о) у вигляді жовтого осаду.
До перемішаного розчину М-(12-(2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил) феніл)сульфаніл|-
Б-феніл-3-(трифторметил)феніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.5 г, 2.47 ммоль) в
Меон (20 мл) додали 4М НСІ в діоксані (б мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 2 г. Розчинник евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Ц2- (амінометил)-4-феніл-6--(трифторметил)феніл|сульфаніл)феніл) метанолу гідрохлориду (1.1 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії.
І 0-мМе: т/2 - 390.2 (М -- Н)" для моноїізотопної маси 389.11
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-4-феніл-6-"'трифторметил)феніл|сульфаніл) феніл)метанолу гідрохлориду (3.5 г, 9 ммоль) в 595 МанНСОз (250 мл) додали Етос М- гідроксисукцинімідний ефір (3.03 г, 9 ммоль) в СНзСМ (70 мл) при 25"С і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 16 г. Потім реакційну суміш розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили бо над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-(2-(2-(гідроксиметил)феніл|ісульфаніл-5-феніл-3-«трифторметил)фенілі| метиліІкарбамату (3.7 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії.
І 0-мМ5: т/2 - 594.3 (М я. Н - НО): для моноізотопної маси 611.17
До перемішаного розчину 9УН-флуорен-9-ілметил М-(2-П2-(гідроксиметил) феніл|сульфаніл)-
Б-феніл-3-(трифторметил)феніл)метиліІкарбамату (3.5 г, 5.7 ммоль) в ДХМ/ГФ (1:11, 160 мл) додали МпО»5 (7.47 г, 85.9 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г.
Реакційну суміш відфільтрували через целіт; фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Неочищений продукт очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 90 етилацетату в гексані З одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(12-(2- 10 формілфеніл)сульфаніл|-5-феніл-3-(трифторметил)феніл)іметил)ікарбамату (3.2 г, 9195) у вигляді сіро-білого осаду.
І 0-мМ5: т/2 - 592.4 (М я. Н - Н2О): для моноізотопної маси 609.16 1Н ММА (400 МН, ОМ50-ав) б 10.19 (5, 1 Н), 8.11 (5, 1 Н), 8.03 - 7.93 (т, З Н), 7.86 (й, 2 Н), 7.18 (а, 2 Н), 7.66 (а, 2 Н), 7.56 - 7.43 (т, 4 Н), 7.38 (І, З Н), 7.23 (І, 2 Н), 6.50 (й, 1 Н), 4.33 - 4.26 (т, 4 Н), 4.20 (т, 1 Н)
Проміжна сполука 81 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-6-феніл- феніл)метил)карбамат р:
Х щк 5
СИ жи" (ФІ!
До перемішаного розчину М-Кб-бромо-3-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- ілф!ісульфанілуфеніл)метил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (8.9 г, 19.2 ммоль) в ДХМ (50 мл) додали імідазол (3.9 г, 57.6 ммоль) і ТВОМЗСЇІ (4.33 г, 28.8 ммоль) при 0 "С і перемішували при 25"С протягом 2 г. Реакційну масу погасили водн. Розчином МанНсСоОз і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії на системі СотршШавб5й з використанням 0-20 95 етилацетату в гексані з одержанням /М-((6-бромо-2-((3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (9 г) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М: 578.6 (МАНІ
Зо До перемішаного розчину сполуки М-((6-бромо-2-((3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (1.5 г, 2.6 ммоль) в діоксані (10 мл) додали фенілборонову кислоту (411 мг, 3.4 ммоль), МагбОз (825 мг, 7.8 ммоль), воду (5 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім в неї додали Ра(РРІз)4 (150 мг, 0.13 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв.
Реакційну масу нагрівали до 120 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 С, відфільтрували через шар целіту, промили ЕТОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням /- М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-6- феніл-феніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.3 г) у вигляді жовтого осаду. І С-Мо: 575.0 МАНІ"
До о перемішаного розчину М М-(2-((3-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-6-феніл-феніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.3 г, 2.26 ммоль) в
Меон (20 мл), додали 4М НСІ в діоксані (10 мл) при 0 "С їі реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Це-
(амінометил)-6-хлор-3-феніл-феніл|Ісульфаніл)піридин-З-іл)уметанолу НС! солі (890 мг, неочищений), яку відразу використовували на наступній стадії.
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-3-феніл-феніл|сульфаніл)піридин-3- ілуметанолу НСІ солі (890 мг, 2.3 ммоль) в 5 95 МаНсСоОз (10 мл) додали Етос О5И (762 мг, 2.3 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску З одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-КЗ-хлор-2-1І3- (гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфаніл)-б-феніл-феніл)уметиліІікарбамату (1.2 г) у вигляді сіро- білого осаду. І С-М5: 578.8 (М.-Н|-
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-б-феніл-феніл)метиліІкарбамату (1.2 г, 2.1 ммоль) в ДХМ/Т Ф (1:1, 40 мл) додали
Мпо:» (3.6 г, 41.4 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через целіт, фільтрат евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 10-40 95 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(/3-хлор- 2-(3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-6-феніл-феніл)уметил)карбамату (710 мг) у вигляді сіро- білого осаду з чистотою 98 95. І С-М: 576.8 МАНІ" 1Н ММА (400 МН, ОМ5О-аб): б 4.08 - 4.15 (5Н, т), 7.34 (4Н, ад, У - 7.3, 6.2 Нл), 7.42 (7Н, а, - 8.1 НІ), 7.58 (1Н, 5), 7.64 - 7.71 (ЗН, т), 7.89 (2Н, й, у - 7.5 Но), 8.33 (ІН, а, У - 7.7 Н?), 8.48 (ІН, а, - 3.2 Но), 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 82 9Н-флуорен-9-ілметил М-15-(3-4трет-бутокси)карбоніл|аміно)піролідин-1-іл)-3-хлор-2-|(3- формілпіридин-2-іл)усульфаніл|Іфеніл|Іметил)ікарбамат й з 5 8 уві
М зима «І 6;
До перемішаного розчину М-(/5-бромо-2-((3-М(трет-бутилдиметилсиліл)окси| метил)піридин- 2-іл)усульфаніл|-3-хлорфеніл)іметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (750 мг, 1.3 ммоль) в толуолі (7 мл) додали трет-бутилпіролідин-3-карбоксилат (290.5 мг, 1.5 ммоль) і трет-бутоксид натрію (337.3 мг, 3.5 ммоль) і дегазували в атмосфері аргону протягом 5 хв. Потім в неї додали
Зо 2-дитрет-бутилфосфінобіфеніл (34.9 мг, 0.12 ммоль) і Ра(аба)» (59.8 мг, 0.1 ммоль) і нагрівали до 110"С протягом 16 г. Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії на системі Сотрійахйп з використанням 60 95 етилацетату в гексані з одержанням трет-бутил М-(1-14-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-3-хлор-5-((2-метилпропан-2-сульфініл)ламіно|метил)феніл)піролідин-3-іл) карбамату (450 мг) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 683.1 (МАНІ:
До перемішаного розчину трет-бутил М-(1-і4-(3-«(трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин-2-іл)сульфаніл|-3-хлор-5-(2-метилпропан-2-сульфініл)аміно|метилуфеніл) піролідин-3-ілукарбамату (900 мг, 1.3 ммоль) в ТГФф (10 мл) додали ТВАЕ в 1(М) ТГФ (1.9 мл) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш екстрагували етилацетатом, промили водою, сольовим розчином, висушили над Маг50О» і евапорували при зниженому тиску з одержанням трет-бутил /- М-П1-(З-хлор-4-(Ї3- (гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфаніл)-5-((2-метилпропан-2-сульфініл)ламіно|метил)феніл) піролідин-3З-ілікарбамату (700 мг), який відразу використовували на наступній стадії. І! С-М5: 568.6 (МААНІ|-
До оперемішаного розчину трет-бутил /- М-(/1-(3-хлор-4-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-5-(((2-метилпропан-2-сульфініл)аміно|метилуІфеніл)піролідин-3-іл|карбамату (700 мг, 1.2 ммоль) в МеонН (8 мл), додали 4М НСЇ в діоксані (4 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 15 хвилин. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску
З одержанням трет-бутил М-11-(З-«амінометил)-5-хлор-4-((3-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)уфеніл|піролідин-3-іл)укарбамату гідрохлориду (600 МГ), який відразу використовували на наступній стадії. |! С-М: 464.9 (МАНІ
До перемішаної суспензії трет-бутил М-11-(ІЗ-«амінометил)-5-хлор-4-1/3- (гідроксиметил)піридин-2-іл|їсульфанілуфеніл|піролідин-З-іліукарбамату НСІ солі (600 мг, 1.3 ммоль) в 5 95 МанНсСоОз (10 мл) додали Етос-О5) (436.0 мг, 1.3 ммоль) в діоксані (10 мл) при 25760 і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-15-(3-4(трет-бутокси)карбоніл|аміно)піролідин-1-іл)-З-хлор-2-(Ї3- (гідроксиметил)піридин-2-ілїісульфаніл)/феніл|метил)ікарбамату (700 мг) у вигляді сіро-білого осаду; який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М5: 687.0 (МАНІ
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-15-(3--Ктрет- бутокси)карбоніл|аміно)піролідин-1-іл)-3-хлор-2-1І3-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфанілуфеніл|метилікарбамату (700 мг, 1.02 ммоль)) в ДХМ:ТГ Ф (1:1, 20 мл) додали МпО2 (1.8 г, 20.4 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням
Зо 30 0-80 95 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ц5-(3-((трет- бутокси)карбоніл|аміно)піролідин-1-іл)-3-хлор-2-((3-формілпіридин-2-іл)усульфанілі|фенілі метил)ікарбамату (250 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 9695 РХМС. І С-М5: 685.1
ІМ-АНІ: 1Н ММА (400 МН?2, ОМ50-авб): б 1.40 (9Н, 5), 1.87 - 1.96 (1Н, т), 2.14 (ІН, да, у - 12.4, 7.0
Н2г), 3.09 (1Н, аа, у - 8.4, 3.6 Н?), 3.26 (1Н, аа, 9 - 6.6, 7.0 Н2г), 3.34 - 3.42 (1Н, т), 3.49 (ІН, аа, у - 9.6, 7.0 Нзг), 4.24 (БН, ад, 9 - 18.9, 6.4 Но), 6.51 (1Н, 5), 6.60 (1Н, 5), 7.32 (4Н, 9, У - 5.8 Н2г), 7.41 (2Н, 1, у - 5.8 Нзг), 7.68 (2Н, й, У - 7.1 Но), 7.78 (1Н, 5), 7.89 (2Н, а, - 7.2 Н2), 85.29 1Н, а, - 7.2
Нг), 8.42 (1Н, Я, У - 3.7 Но), 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 83 9Н-флуорен-9-ілметил М-ТЗ-хлор-5-(3, б-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-((3-формілпіридин-2- іл)усульфаніл|Іфеніл|метил)карбамат у: 5 і
М
М: СІ й 6);
До перемішаного розчину М-(/5-бромо-2-(3-«-(трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин- 2-іл)усульфаніл|-3-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.2 г, 2.1 ммоль) в діоксані (10 мл) додали 2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (567 мг, 2.7 ммоль), МагбОз (660 мг, 6.2 ммоль), воду (5 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім в неї додали Ра(РРІз)4« (120 мг, 0.1 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв.
Реакційну масу нагріли до 120 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 С, відфільтрували через шар целіту і промили етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням /- М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-5- (3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)феніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.2 г) у вигляді жовтого в'язкого осаду; який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Мо: 580.9 (МААНІ|-
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-ілуфенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.2 г, 2.0ммоль) в МеонН (10 мл) додали 4М НОСІ в діоксані (5мл)при 0 "С їі реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Ц2-(амінометил)-6б-хлор-4-(3, б-дигідро-2Н-піран-4-іл)уфеніл|сульфаніл)піридин-3- ілуметанолу гідрохлориду (820 мг), який відразу використовували на наступній стадії. !С-М5: 362.8 МАНІ"
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4- іл/феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу гідрохлориду (820 мг, 2.0 ммоль) в 5 95 МаНсСоО:з (10 мл) додали Етос-О5И (692 мг, 2.0 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-ТЗ-хлор-5-(3, б-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-1І3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|!сульфанілуфеніл) метил)карбамату (1 г) у вигляді сіро-білого осаду, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 584.9 МАНІ"
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-/ЦЗ-хлор-5-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-
Зо (ІЗ-(гідроксиметил)піридин-2-ілісульфанілуфеніл|метил)карбамату (1.0 г, 1.7 ммоль) в ДХМ:ТГФ (171, 40 мл) додали МпоО?» (2.97 г, 34.2 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 10 95-40 96 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9- ілметил М-ТЗ-хлор-5-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-(З-формілпіридин-2-іл)сульфаніл феніл|метил)ікарбамату (550 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 94 95 РХМС. І С-М5: 582.8 |(МААН|- 1Н ММА (400 МН, ОМ50-а6): 6 2.39 - 2.48 (ЗН, т), 3.80 (2Н, ї, У - 4.6 Н?г), 4.22 (ЗН, 5), 4.27 (ЗН, 9, У - 6.7 Нг), 6.39 (1Н, 5), 7.31 (2Н, у - 7.0 Нг), 7.37 - 7.47 (4Н, т), 7.60 (1Н, 5), 7.69 (2Н, а, - 7.5 Нл), 7.89 (ЗН, ї, У) - 7.1 Но), 8.36 (1Н, а, У - 7.6 Но), 8.42 (1Н, й, У - 4.8 Н2), 10.20 (1Н, 5).
Проміжна сполука 84 9Н-флуорен-9-ілметил М-((3-хлор-2-((3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(піразин-2- іл)фенілуметил)карбамат ой з 5 - хм ХК сі ( Що
М й
До перемішаного і дегазованого розчину М-(5-бромо-2-(3-(Ктрет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (1.5 г, 2.6 ммоль) в діоксані (12 мл) додали 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан (1.6 г, 6.2 ммоль) і ацетат калію (1.0 г, 10.4 ммоль), Расігаррі (424 мг, 0.52 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 110 "С протягом 16 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску з одержанням /- М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.6 г), який відразу використовували на наступній стадії. І! С-М5: 625.3 (МАНІ:
До перемішаного розчину 2-бромпіразину (500 мг, 3.1 ммоль) в діоксані (5 мл) додали М-(12- ((3-(К(трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/феніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінамід (2.3 г, 3.7 ммоль), МагСОз (1.0 г ,9.4 ммоль), воду (2 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім в неї додали Ра(РРПз). (363 мг, 0.31 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв. Реакційну масу нагрівали до 120 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 "С, відфільтрували через шар целіту і промили ЕІОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0- 10 95 метанолу в ДХМз одержанням М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(піразин-2-ілуфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (450 мг) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-Ме: 577.1 (МАНІ:
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(піразин-2-ілуфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (450 мг,0.781 ммоль) в Мен (8 мл), додали 4М НСІ в діоксані (4 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Ц2- (амінометил)-6-хлор-4-(піразин-2-іл)уфеніл|сульфаніл)піридин-3-ілуметанолу НСІ солі (400 муГ), яку відразу використовували на наступній стадії. І С-М: 358.9 (М.-НІ"
До перемішаної суспензії (2-Ц2-«амінометил)-б-хлор-4-(піразин-2- іл/феніл|сульфаніл)піридин-3-ілуметанолу НСІ солі (400 мг, 1.1 ммоль) в 5 95 МаНсСоОз (6 мл)
Зо додали Етос-О5И (376 мг, 1.1 ммоль) в діоксані (6 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М- ((З-хлор-2-1І3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфаніл)-5-(піразин-2-ілуфеніл)метилікарбамату (500 мг, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М5: 581.1 (М.АНІ:
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-5-(піразин-2-ілуфеніл)метилІікарбамату (500 мг, 0.86 ммоль) в ДХМ:ТГФ (1:11, 20 мл) додали МпоО? (1.49 г, 17.24 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 10-80 956 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9- ілметил М-((3-хлор-2-((3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(піразин-2-іл/уфеніл)уметил)карбамату (130 мг) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 578.8 (МАНІ 1Н ММА (400 МН, ОМ50-а6): 6 4.24 - 4.32 (ЗН, т), 4.34 - 4.А1 (2Н, т), 7.28 (2Н,.1,У - 6.9
НІ), 7.37 - 7.42 (ЗН, т), 7.69 (2Н, й, у - 7.7 ІН), 7.88 (2Н, а, У - 7.5 Но), 7.92 - 8.00 (1Н, т), 8.17 - 8.22 (1Н, т), 8.28 - 8.34 (1Н, т), 8.35 - 8.42 (1Н, т), 8.41 - 8.47 (1Н, т), 8.68 - 8.75 (2Н, т), 9.35 (ІН, 5), 10.22 (1Н, 5).
Проміжна сполука 85 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-6-"(морфолін-4- іл/феніл)метил)карбамат й З о, Мн (7
І бу ши" ІФ)!
До перемішаного розчину 2-меркаптонікотинової кислоти (719 мг, 4.6 ммоль) в ДМФ (10 мл) додали Ман (60 95, 336 мг, 8.4 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 30 хв.
Потім 6-бромо-З-хлор-2-фтор-бензальдегід (1 г, 4.2 ммоль) додали і реакційну суміш 5 перемішували при 90 "С протягом 4 г. Потім К2СОз (1.74 г, 12.6 ммоль) додали з подальшим додаванням Меї (0.8 мл, 12.6 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 16 г.
Реакційну суміш погасили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-15 95 етилацетату в гексані з одержанням метил 2-|(3- бромо-6б-хлор-2-формілфеніл)сульфаніл|піридин-З-карбоксилату (800 мг, 4995) у вигляді жовтого осаду. ГС-Ме: 388.0 (МАНІ:
До перемішаного розчину сполуки метил 2-(3-бромо-6-хлор-2- формілфеніл)сульфаніл|піридин-З-карбоксилату (1.3 г, 3.4 ммоль) в толуолі (10 мл) додали морфолін (352 мг, 4.0 ммоль) і С52б0Оз (2.9 г, 9.1 ммоль) і дегазували в атмосфері аргону протягом 5 хв. Потім в неї додали Ксантфос (175 мг, 0.3 ммоль), Раг(аба)з (247 мг,0.27 ммоль) і нагрівали до 110 "С протягом 16 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії на системі Сотрійазпй з використанням 20-60 Фо етилацетату в гексані з одержанням метил о/2-16-хлор-2-форміл-3-(морфолін-4- іл/феніл|сульфаніл)піридин-3-карбоксилату (260 мг) у вигляді коричневого в'язкого осаду. І С-
М: 393.0 (М.АНІ"
До перемішаного розчину метил 2-Цб-хлор-2-форміл-3-(морфолін-4- іл/феніл|сульфаніл)іпіридин-З-карбоксилату (550 мг, 1.4 ммоль) в ТГФ (10 мл) додали 2- метилпропан-2-сульфінамід (170 мг, 1.40 ммоль), ТОБОЮ» (1.5 мл, 7.0 ммоль) і реакційну масу нагріли до 70 "С протягом 45 хв. Реакційну масу погасили насиченим розчином хлориду амонію, одержаний осад відфільтрували через шар целіту, промили етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням етил 2-((б-хлор-2-((2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил)-3-(морфолін-4-
Зо іл/феніл)сульфаніл|піридин-З-карбоксилату (600 мг, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М: 509.6 (МАНІ
До перемішаного розчину /2-((б-хлор-2--(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил)-3- (морфолін-4-ілуфеніл)усульфаніл|піридин-З-карбоксилату (600 мг, 1.2 ммоль) в ТГФ (30 мл) додали ГАН (2М в ТІФ, 1.2 мл, 2.3 ммоль) при 0 "С їі реакційну масу перемішували при 0" протягом 1 г. Реакційну суміш погасили насиченим розчином сульфату натрію і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням М-|((З-хлор-2- (З-(гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфаніл)-б-(морфолін-4-ілуфеніл)метил|-2-метилпропан-2- сульфінаміду ( 530 мг, неочищений) у вигляді білого осаду. І! С-М: 469.6 (МАНІ
До оперемішаного розчину /М-(З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфаніл)-6- (морфолін-4-іл/уфеніл)метил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (530 мг, 1.1 ммоль) в Меон (10 мл) додали 4М НСІ в діоксані (5 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-(Ц2-(амінометил)-6-хлор-3- (морфолін-4-ілуфеніл|сульфаніл)піридин-З-ілуметанолу НС! солі (450 мг), яку відразу використовували на наступній стадії. І! С-М: 365.8 (МАНІ
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-3-(морфолін-4- іл/феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу НСІ солі (450 мг, 1.2 ммоль) в 5 95 МаНсСоОз (10 мл) додали Етос-О5ИО (415.7 мг, 1.2 ммоль) в діоксані (10 мл) при 25"С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 20-60 95 етилацетату в гексані З одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-КЗ-хлор-2-1І3- (гідроксиметил)піридин-2-іл|!сульфаніл)-б-(морфолін-4-ілуфеніл)метилікарбамату (300 мг) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-мМе: 588.0 ІМ--НІ"
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-б6-(морфолін-4-ілуфеніл)метилікарбамату (300 мг, 0.51 ммоль) в ДХМ:ТГФ (171, 12 мл) додали МпО» (888 мг, 10.2 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 30-50 95 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(/3-хлор- 2-(3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-6-(морфолін-4-ілуфеніл)метил)карбамату (160 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 97 96 РХМС. ГО-М: 585.8 (М.-НІ|" 1нН ММА (400 МН, ЮОМ5О-а6): 6 2.79 - 2.94 (4Н, т), 3.66 (АН, 5), 4.12 - 4.23 (ЗН, т), 4.43 (2Н, а, - 3.9 Нзг), 7.27 - 7.41 (7Н, т), 7.57 (ІН, а, У - 8.6 Нг), 7.63 (2Н, й, У - 7.3 Но), 7.88 (2Н, а, У - 7.1 Но), 8.30 - 8.37 (1Н, т), 8.37 - 8.44 (1Н, т), 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 86 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-(3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(піридазин-4- іл)фенілуметил)карбамат и з ду Мн
З
І жи" (ФІ | Мо; тя М
До перемішаного розчину сполуки М-(5-бромо-2-((3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (1.2 г, 2.1 ммоль) в діоксані (10 мл) додали (піридазин-4-іл)/боронову кислоту (514 мг, 2.5 ммоль), МагСОз (661 мг, 6.4 ммоль), воду (5 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері
Зо аргону. Потім в неї додали Ра(РРІз)4 (240 мг, 0.21 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв.
Реакційну масу нагрівали до 120 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 С, відфільтрували через шар целіту, промили ЕТОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 1-595 метанолу в ДХМз3з одержанням /-М-(12-К3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(піридазин-4-ілуфеніл)метил)- 2-метилпропан-2-сульфінаміду (400 мг) у вигляді світло-жовтого осаду. І С-Ме: 576.8 (МАНІ
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(піридазин-4-іл/уфенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (400 мг, 0.7 ммоль) в МеоОнН (10 мл), додали 4М НСІ в діоксані (5 мл) при 0"С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-(2-(амінометил)-6-хлор-4-(піридазин-4-іл)уфеніл|сульфаніл)піридин-3-
ілуметанолу НСЇІ солі (250 мг), яку відразу використовували на наступній стадії. |! С-Ме: 358.7
ІМ-АНІ:
До перемішаної суспензії (2-Ц2-«амінометил)-6-хлор-4-(піридазин-4- іл/феніл|сульфаніл)піридин-3-ілуметанолу НСІ солі (250 мг, 0.7 ммоль) в 5 95 МаНсСоОз (5 мл) додали Етос-О5И (235 мг, 0.7 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-КЗ-хлор-2-(ЦЗ-(гідроксиметил)піридин-2-іл|!сульфаніл)-5-(піридазин-4-іл)феніл)метилі карбамату (300 мг, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду. І С-Ме: 581.1 (МАНІ:
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-5-(піридазин-4-ілуфеніл)метилікарбамату (300 мг, 0.5 ммоль) в ДХМ/ТГФ (1:11, 10 мл) додали МпО?: (900 мг, 10.4 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 30-80 90 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9- ілметил М-(/3-хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(піридазин-4-іл)уфеніл)метил) карбамату (130 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 95.2 95 РХМС. І С-М: 578.7 МАНІ" 1Н ММА (400 МН?, ЮОМ5О-авб): 6 4.21 (1Н, й, 9 - 7.0 Но), 4.28 (2Н, а, У - 6.8 Но), 4.38 (2Н, а, - 5.3 Ні), 7.27 (2Н, й, у - 7.4 Но), 7.34 - 7.45 (АН, т), 7.67 (2Н, а, У - 7.1 Но), 7.87 (4Н, а, - 6.5
Но), 8.03 - 8.09 (1Н, т), 8.16 (1Н, 5), 8.39 (ІН, а, У - 6.5 Н?), 8.44 ІН, а, У - 3.3 Н?), 9-36 (ІН, й, У - 5.1 Нг), 9.69 (1Н, 5), 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 87 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-((3З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5- фенілфеніл)метил)карбамат й з 5 99 те
До перемішаного розчину сполуки М-(5-бромо-2-((3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (1.2 г,1.9 ммоль) в толуолі (10 мл) додали фенілборонову кислоту (311 мг, 2.5
Зо ммоль), МагбОз (625 мг, 5.9 ммоль), воду (5 мл) і дегазували протягом 15 хв в атмосфері аргону. Потім в неї додали Ра(РРІз)4« (114 мг, 0.1 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв.
Реакційну масу нагрівали до 110 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 С, відфільтрували через шар целіту, промили етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням /- М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-5- феніл-феніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.2 г) у вигляді безбарвної в'язкої рідини.
Гб-м5: 575.3 МАНІ"
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-феніл-феніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.2 г, 2.1 ммоль) в
Меон (10 мл), додали 4М НСІ в діоксані (5 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Це- (амінометил)-6-хлор-4-феніл-феніл|Ісульфаніл)піридин-З-іл)уметанолу НСІ солі (800 мг), яку відразу використовували на наступній стадії. І С-М: 356.9 (М.-НІ:
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-феніл-феніл|сульфаніл)піридин-3- ілуметанолу НСІ солі (800 мг, 2.0 ммоль) в 5 95 МаНсСоО»з (20 мл) додали Етос-О5И (685 мг, 2.0 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл) при 25 "7С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску З одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-КЗ-хлор-2-1І3- (гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфаніл)-5-феніл-феніл)уметилІікарбамату (1.1 г) у вигляді сіро- білого осаду. І С-Ме: 579.3 (МАНІ
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-5-феніл-феніл)метиліІкарбамату (1.1 г, 1.9 ммоль) в ДХМ:ТГФ (1:1, 40 мл) додали
Мпо» (3.3 г, 38 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-20 9о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2- ((З3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-феніл-феніл)метил)карбамату (800 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 96 95 РХМС. І.С-М5: 577.0 МАНІ" 1нН ММА (400 МН, ОМ5О-а6): б 4.16 - 4.24 (1Н, т), 4.27 (2Н, а, У - 7.0 Но), 436 (2Н, а, У - 5.6 Нг), 7.25 (2Н, 1, у) - 7.5 Ні), 7.36 - 7.42 (ЗН, т), 7.49 (ЗН, й, У - 15.5, 7.1 Но), 7.70 (5Н, ад, у - 23.8, 7.0 Нзг), 7.83 - 7.89 (ЗН, т), 7.92 (1Н, 1, у - 6.1 Н?), 8.38 (ІН, 9, У - 6.1 Нг), 8.45 1Н, 9, - 204.6 НІ), 10.22 (1Н, 5).
Проміжна сполука 88 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-(3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(піридин-2- іл)фенілуметил)карбамат йо й Я о, Мн
З
4 ит с п
М а
До перемішаного розчину М-(/5-бромо-2-((3-М(трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин- 2-іл)усульфаніл|-3-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2 г, 3.5 ммоль) в толуолі (20 мл) додали 2-(трибутилстаннил)піридин (1.9 г, 5.2 ммоль) і ГіСІ (44 мг, 1.0 ммоль) і дегазували в атмосфері аргону протягом 10 хв. Потім в неї додали Ра(РРІз)« (400 мг, 0.34 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 110 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш
Зо відфільтрували через шар целіту і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0- бо 9о етилацетату в гексані з одержанням М-(2-(3-«К(трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(піридин-2-іл)уфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (1.4 г) у вигляді безбарвної в'язкої рідини. І С-Ме: 576.2 (МАНІ:
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(піридин-2-іл)уфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.4 г, 24 ммоль) в МеоН (12 мл), додали 4М НСІ в діоксані (б мл) при 0"С їі реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням /(2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(піридин-2-іл)/феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу
НОЇ солі (850 мг), яку відразу використовували на наступній стадії. І С-мМ: 357.8 (МАНІ
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(піридин-2-іл)феніл сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу НСІ солі (850 мг, 2.2 ммоль) в 5 95 МаНсСоО:з (20 мл) додали
Етос-0О5И) (727 мг, 2.2 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М- ((З-хлор-2-1І3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|ісульфаніл)-5-(піридин-2-ілуфеніл)метилікарбамату (1.2 г) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 580.2 М.АНІ"
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-5-(піридин-2-ілуфеніл)метилікарбамату (1.2 г, 2.1 ммоль) в ДХМ:ТГФ (171, 40 мл) додали МпО»2 (3.6 г, 41.4 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 10-50 956 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9- ілметил М-((3-хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(піридин-2-ілуфеніл)уметил)укарбамату (800 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 98.0 95 РХМС. І С-М5: 578.1 (МАНІ: 1Н ММА (400 МН, ОМ50-аб6): 6 4.24 - 4.30 (ЗН, т), 4.33 - 4.39 (2Н, т), 7.27 (2Н. 19 - 7.4
Нзг), 7.35 - 7.49 (АН, т), 7.69 (2Н, й, У) - 7.1 Нл), 7.88 (2Н, й, у - 7.1 Нг), 7.96 (2Н, ад, о - 10.0, 2.1
Нг), 8.05(1Н, й, У - 7.1 НІ), 8.16 (1Н, 5), 8.22 (1Н, 5), 8.34 - 8.42 (1Н, т), 8.44 (ІН, 9, У - 2.7 Н2), 8.68 (ІН, й, У - 3.3 Нг), 10.22 (1Н, 5).
Проміжна сполука 89 (9Н-флуорен-9-іл)уметил 5-бромо-3-хлор-2-(2-формілфеніл)тіо)бензилкарбамат ока (9) МН
Ух (о) ВІ
До розчину діїзопропіламіну (4.02 г, 5.66 мл, 39.7 ммоль, Екв: 1.04) в ТГФ (28 мл) додали по краплях (10 хв) при -20 "С н-бутиллітій, 1.6 М в гексані (24.8 мл, 39.7 ммоль, Екв: 1.04) і перемішували при 0 "С протягом 20 хвилин. Суміш охолодили до -78"С з подальшим покрапельним додаванням (20 хвилин) 4-бромо-2-хлор-1-фторбензолу (8 г, 38.2 ммоль, Екв: 1) і жовту суспензію перемішували при -78 "С протягом 45 хв. Потім додали по краплях (5 хвилин - екзотермічно) М,М-диметилформамід (4.19 г, 4.44 мл, 57.3 ммоль, Екв: 1.5), охолоджуючу ванну видалили і суміші дали нагрітися до -20 "С з досягненням повної конверсії. При -20 "С прозорий розчин погасили насич. МНАСІ (80 мл) і екстрагували за допомогою ТВМЕ (80 мл). Водний шар
Зо екстрагували знову за допомогою ТВМЕ (40 мл). Органічні шари висушили і евапорували.
Залишок (9.03 г, 100 95) очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель) з одержанням
Б-бромо-3-хлор-2-фторбензальдегіду (6.88 г, 76 95) у вигляді білого осаду.
СО-М5: т/2 - 236.9 (М я Н) (моноіїзотопна маса 235.90)
До розчину 5-бромо-3З-хлор-2-фторбензальдегіду (1.19 г, 5 ммоль, Екв: 1) в ДМФ (12 мл) додали при 22 "С метил 2-меркаптобензоат (867 мг, 709 мкл, 5 ммоль, Екв: 1) з подальшим карбонатом калію (691 мг, 5 ммоль, Екв: 1) і перемішували при 22 С протягом 5 хв з одержанням практично повної конверсії. Через всього 30 хвилин каламутну суспензію погасили водою (25 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 25 мл). Органічні шари - що містять осад - об'єднали, осад відфільтрували, промили етилацетатом (2 х 6 мл) і висушили в глибокому вакуумі з одержанням метил 2-((4-бромо-2-хлор-6-формілфеніл)тіо)бензоату (1.5 г, 3.89 ммоль, 77.8 95 вихід) у вигляді світло-жовтого осаду.
С2О-М5: т/2 - 325.9 (М я Н - НСООоМЕе) » для моноізотопної маси 383.92 для Р1
До суспензії метил 2-((4-бромо-2-хлор-6-формілфеніл)тіо)бензоату (1.43 г, 3.71 ммоль, Екв: 1) ї 2-метилпропан-2-сульфінаміду (449 мг, 3.71 ммоль, Екв: 1) в ТГФ (16 мл) додали при 227С етоксид титану (ІМ) (4.23 г, 3.84 мл, 18.5 ммоль, Екв: 5) з одержанням прозорого жовтого розчину з подальшим нагріванням до кипіння і перемішували при 70 "С протягом 1 г з одержанням практично повної конверсії. Через всього З г прозорий жовтий розчин охолодили до
22" С і погасили насич. Масі (20 мл). Суміш відфільтрували через дикаліт і промили етилацетатом (2 х 20 мл). Фільтрат висушили і евапорували з одержанням (Е)-метил 2-((4- бромо-2-((трет-бутилсульфініл)іміно)метил)-б-хлорфеніл)тіо)бензоату (1.73 г, 3.54 ммоль, 95.4 95 вихід) (1.73 г, 95 90) у вигляді світло-жовтої піни.
ММЕ: суміш етилового і метилового ефірів Р2/Р1 приблизно 3:2 --» вихід є правильним (приблизно 94 95)
ЇС-М5: т/; - 488.0 і 490.0 (М я Н)» для РІ і другий основний пік з 502.0 і 504.0 (М «я Н)» для р2
До розчину (Е)-метил 2-(4-бромо-2-((трет-бутилсульфініл)іміно)метил)-6- хлорфеніл)тіо)бензоату (1.679 г, 3.43 ммоль, Екв: 1) в ТГФф (17 мл) додали при 22 "С І іВНа (748 мг, 34.3 ммоль, Екв: 10), білий колір відразу змінився на інтенсивний зелений і температура піднялася до 31 "С. Суміш перемішували протягом 10 хв до 22 "С з одержанням майже повного відновлення подвійного зв'язку, але все ще присутній ефір. Тим часом жовту реакційну суміш нагрівали до 50 "С і перемішували при 50 "С протягом всього 20 г: повна конверсія. Суміш охолодили до 22 "С, погасили по краплях насиченим МНАСІ (50 мл) і повністю екстрагували
КОДАс (1 х 50 мл). Органічний шар промили насиченим Масі (50 мл), висушили і евапорували з одержанням 1.53 г (96 95) неочищеного продукту у вигляді сіро-білого осаду; суспендували в З мл ДХМ, осад відфільтрували, промили за допомогою ДХМ (1 х 2 мл) і Нер/ЕТОАс-суміші 471 (2 х 4 мл), висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки Р-1.1 (811 мг, 51 95) у вигляді білого осаду. ММЕ: ОК, але містив сигнали, характерні борану; І! С-М5: пт/2 - 462.0 (М я Н)- Для боранового комплексу, що руйнується. Р-1.1 розчинили в ТГФ/ЕОЮАс 2:5 (70 мл) і екстрагували за допомогою 595 КНегРО»х (75 мл - рН 5) і насич. Масі (75 мл); органічний шар висушили і евапорували з одержанням / М-(5-бромо-3-хлор-2-((2-(гідроксиметил)феніл)тіо)бензил)-2- метилпропан-2-сульфінаміду (Р-1.1 - 766 мг, 48 95) у вигляді білого осаду. ММЕ: ОК; І С-М5: т/2 - 462.1 (М ї- Н)- Раніше одержаний фільтрат очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 40 г,ЕТОАс в гептані 3095 до 9095, потім МеоОН в ДХМ 995) з одержанням додаткового продукту Р-1.2 (363 мг, 23 95) у вигляді білого осаду. ММЕ: ОК - чистий; І С-М5: т/2 - 462.0 (М я НН) для моноізотопної маси 460.99 Примітки: загальний вихід чистого продукту: Р- 1.1 Я Р-1.2 5 1.129 г 2 71 95
Зо До суспензії /М-(5-бромо-3-хлор-2-((2-(гідроксиметил)феніл)тіо)бензил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (330 мг, 713 мкмоль, Екв: 1) в метанолі (3.3 мл) додали при 0 "СНСЇ, 4 М в діоксані (1.78 мл, 7.13 ммоль, Екв: 10), дали нагрітися до 22 "С, осад розчинився повністю і суміш перемішували при 22 "С протягом 30 хв з досягненням повної конверсії. Розчинник видалили при зниженому тиску і висушили в глибокому вакуумі з одержанням (2-(2-(амінометил)-4-бромо- б-хлорфеніл)тіо)феніл)метанолу гідрохлориду. (334 мг, 119 95) сіро-білий осад.
ЇС-М5: т/2 - 358.0 (М я Н)» (вільний амін МУМ 358.68; 356.96 для моноїзотопної маси)
До розчину (2-(2-(амінометил)-4-бромо-б-хлорфеніл)тіо)феніл)метанолу гідрохлориду (267 мг, 676 мкмоль, Екв: 1) в метанолі (15 мл) додали при 22 "С піридин (214 мг, 219 мкл, 2.7 ммоль,
Екв: 4) з подальшою суспензією (9Н-флуорен-9-іл)уметил(2,5-діоксопіролідин-1-ілукарбонату (239 мг, 709 мкмоль, Екв: 1.05) в метанолі (З мл) і перемішували при 22 "С протягом 1 г, але вихідна сполука ще спостерігалася. Через всього 16 г додаткова кількість осаду преципітувалася і конверсія практично завершилася. Осад відфільтрували, промили метанолом (2 х З мл) і висушили в глибокому вакуумі з одержанням (9Н-флуорен-9-ілуметил 5-бромо-3-хлор-2-((2- (гідроксиметил)феніл)тіо)дбензилкарбамату (230 мг, 59 95) у вигляді білого осаду.
І 0-мМ5: т/2 - 562.0 (М я. Н - Н2О): для моноізотопної маси 579.03
До розчину (9Н-флуорен-9-іл)метил 5-бромо-3-хлор-2-((2-(гідроксиметил)феніл) тіо)бензилкарбамату (205 мг, 353 мкмоль, Екв: 1) в ТГФ (7 мл) і ДХМ (7 мл) (злегка нагрітому для розчинення всіх твердих речовин) додали при 22 "С діоксиду марганцю (614 мг, 7.06 ммоль,
Екв: 20) і перемішували при 22 "С протягом З г з досягненням повної конверсії. Суміш відфільтрували (0.45 КС шприц-фільтр), промили за допомогою ТГФ/ДХМ 1:1 (2 х 2 мл) і фільтрат евапорували з одержанням 193 мг неочищеного продукту. Неочищений продукт суспендировали в б мл ДХМ/Меон 1:21, осад відфільтрували і промили МеОнН (1 х 2 мл) і ДХМ (1 х 2 мл), висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (99 мг, 49 95) у вигляді білого осаду.
Фільтрат сконцентрували (ДХМ видалили) і одержану суспензію знову відфільтрували. Осад промили Меон (2 х 2 мл), висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (60 мг, 29 95) у вигляді білого осаду.
ІЇ0-М5: т/2 - 560.0 (М я Н - НгО)ж для моноїізотопної маси 577.01 (слабка іонізація для молекулярної маси; основний сигнал для катіона бензилу після втрати води) загальний вихід: бо 159 мг - 78 95
1Н ММА (600 МН, СОС») б 10.26 (5, 1 Н), 7.86 (Бга,.у-7.4 Ня, 1 Н), 7.76 (рга,у-7.5 Н7, З Н), 7.70 (а,9-2.1 Н7, 1Н), 7.65 (5, 1 Н), 7.52 (рга,дО-7.3 Н2, 2 Н), 7.28 - 7.45 (т, 8 Н), 6.56 (рга,у-8.0 Н2, 1 Н), 5.16 - 5.26 (т, 1 Н), 4.48 (рга,0-6.3 Не, 2Н), 4.38 (рга, 9-6.7 Н2, 2 Н), 4.16 (ри,9у-6.9 Не, 1 Н)
Проміжна сполука 90 (9Н-флуорен-9-іл)метил((2,5-дихлор-3-((2-формілфеніл)тіо)піридин-4-іл)уметил)карбамат те (0) МН р 5 с чо (о) М
Дану сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 68 з використанням як вихідної речовини 2,3,5-трихлорізонікотинальдегіду і метил 2-меркаптобензоату. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого осаду (2.7 д). "Н ММЕ (ЗО00МНІ, ХЛОРОФОРМ-9) б - 10.27 (5, 1Н), 8.52 (5, 1Н), 7.94 - 7.83 (т, 1Н), 7.75 (й, 9-7.7 Нл, 2Н), 7.53 - 7.28 (т, 8Н), 6.56 (Бга, 9-7.5
Не, 1Н), 5.24 (ріг, 1Н), 4.76 (рга, 9У-6.0 Но, 2Н), 4.30 (рга, 9У-6.4 Н2, 2Н), 4.10 (рг5, 1Н)
Проміжна сполука 91 (9Н-флуорен-9-іл)уметил((2-хлор-5-(2-формілфеніл)тіо)піридин-4-іл)уметил)укарбамат те 0) МН хх 5 с
М (о
Дану сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 68 з використанням як вихідної речовини 2-хлор-5-фторізонікотинальдегіду і метил 2-меркаптобензоату. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого осаду (220 мг). М5 ЕЗ5І (т/2): 501.2 (МАН)
Проміжна сполука 92 (9Н-флуорен-9-іл)метил З-хлор-2-((3-формілпіридин-4-іл)тіо)-5- (трифторметил)бензилкарбамат о; -5 «Мои с М й у
М Е у ЗО
ЕЕ
До перемішаного розчину З-хлор-2-фтор-5-(трифторметил)бензальдегіду (5 г, 22.07 ммоль) вТГФ (100 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (2.675 г, 22.07 ммоль) і ТКОЕО» (23.3 мл, 110.35 ммоль) і нагрівалипри 70 "С протягом 2 г. Реакційну суміш погасили сольовим розчином, 5 етилацетат додали і відфільтрували. Шари розділили і водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в гексані (0-590) як елююючого розчинника з одержанням /-М-МК12)-(З-хлор-2-фтор-5-(трифторметил) феніл|метилиден|-2-метил пропан-2- сульфінаміду (5.54 г, 76.13 95) у вигляді жовтої рідини. І С-М: 330.1|М--АНІ 7.
До суспензії Маг5.хНгО (0.473 г, 6.07 ммоль) воОМА (30 мл) додали Мозох (4 г) і нагрівали при 105 "С протягом 1 г. Потім М-К122)-(З-хлор-2-фтор-5-(трифторметил)феніл|метилиден|-2- метил пропан-2-сульфінамід (1 г, 3.03 ммоль) в ОМА (2 мл), Ма95Ох (0.2 г) додали в реакційну суміш при цій температурі і продовжили нагрівання протягом додаткової 1 г. Потім реакційну суміш охолодили до 0 "С, повільно додали АсгО (1.2 мл, 6.07 ммоль) і перемішували при 0" протягом додаткових 30 хв. Реакційну суміш потім погасили водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промили водою, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили (об'єднали з іншою паралельною порцією) за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в н-гексані (0-6 95) як елююючого розчинника з одержанням М-((12)- (г-«ацетилсульфаніл)-3-хлор-5-«трифторметил)феніл|метилиден|-2-метилпропан-2- сульфінаміду (1.12 г, 48 95) у вигляді коричневої рідини. І С-Ме: 385.7 (М--НІ 7.
Розчин М-К12)-(2--ацетилсульфаніл)-З-хлор-5-«трифторметил)феніл|метилиден|-2-метил пропан-2-сульфінаміду (160 мг, 0.42 ммоль) в ТГФ (5 мл) дегазували аргоном і потім додали
ОТ (64 мг, 0.42 ммоль). Потім реакційну суміш охолодили до 0 "С, МавВна (156.9 мг, 4.15 ммоль) додали по порціях в реакційну суміш і перемішували при цій температурі протягом 30 хв.
Реакційну суміш потім погасили водою (дегазованою аргоном) і екстрагували етилацетатом (дегазований аргоном) при 0"С. Органічний шар розділили, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом (всі стадії проводили в атмосфері аргону) з
Зо одержанням М-ЦЗ-хлор-2-сульфаніл-5-(трифторметил)феніл|метил)-2-метил пропан-2- сульфінаміду (130 мг, неочищений) у вигляді світло-жовтого осаду, який використовували безпосередньо на наступній стадії. | С-М5: 344.2 ІМ-НІ.
До перемішаного розчину //М-ЇЗ-хлор-2-сульфаніл-5-(трифторметил)феніл|метил)-2- метилпропан-2-сульфінаміду (неочищені, 100 мг, 0.29 ммоль) в діоксані (дегазований аргоном, З мл) додали ОТТ (44.6 мг, 0.29 ммоль), 4-хлорпіридин-3-карбальдегід (49.1 мг, 0.35 ммоль),
ПІРЕА (0.2 мл, 1.16 ммоль) і продули аргоном. Потім ксантфос (16.7 мг, 0.03 ммоль), Разх(ава)з (13.2 мг, 0.01 ммоль) додали в реакційну суміш, знову продули аргоном і нагрівали при 110 С протягом 1.5 г. Реакційну суміш погасили водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в н-гексані (0-50 90) як елююючого розчинника з одержанням М- ((З-хлор-2-(З-формілпіридин-4-іл)усульфаніл|-5-(трифторметил)феніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (61 мг, 42 95, за 2 стадії) у вигляді коричневого осаду. І С-М: 451.02 (МАНІ.
До перемішаного розчину М-((З-хлор-2-(З-формілпіридин-4-іл)усульфаніл|-5- (трифторметил)феніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (700 мг, 1.55 ммоль) в ТГФ (10 мл) додали Мавна (88.1 мг, 2.33 ммоль) по порціях при 0 "С і перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш потім погасили насиченим водним розчином хлориду амонію (15 мл) і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням М-|((З-хлор-2-(З-(гідроксиметил)піридин-4- іл|Ісульфаніл)-5-(трифторметил)феніл)метил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (685 МГ, неочищений) і використовували без додаткового очищення. І С-М: 452.8 |(М.--НІ.
До оперемішаного розчину /М-(З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-4-іл|сульфаніл)-5- (трифторметил)феніл)метил|-2-метил пропан-2-сульфінаміду (неочищений, 680 мг, 1.5 ммоль) в
Меон (10 мл), додали 4 н НСІ в діоксані (20 мл) при 0 "С і перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції реакційну суміш сконцентрували під вакуумом з одержанням (4-
Ц2-«амінометил)-б-хлор-4--трифторметил)феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу гідрохлориду (566 мг, неочищений) у вигляді коричневого осаду і використовували без додаткового очищення. І.С-М: 348.6 (МАНІ.
До перемішаної суспензії (4-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-«-«трифторметил)феніл сульфаніл)піридин-3-іл)метанолу гідрохлориду (неочищений, 560 мг, 1.45 ммоль) в 5 96 водному
Мансоз (15 мл) додали Етос-ОзЗи (490.3 мг, 1.45 ммоль) в ацетонітрилі (25 мл) і перемішували при 25"С протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавили водою (25 мл) і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в н-гексані (0-80 95) як елююючого розчинника З одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-КЗ-хлор-2-1І3- (гідроксиметил)піридин-4-іл|їсульфаніл)-5-(трифторметил)феніл)метилІ|карбамату (305 мг, 49 95 за З стадії). І С-М5: 570.6 ІМ.-НІ".
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-4- іл|сульфаніл)-5-(трифторметил)феніл)метилІ|карбамату (410 мг, 0.72 ммоль) в ДХМ (10 мл) і
ТГФ (10 мл) додали МпоОг: (624.2 мг, 7.18 ммоль) і перемішували при 25 "С протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в н-гексані (0-20 95) як елююючого розчинника з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((3-хлор-2-(З-формілпіридин-4-іл)усульфаніл|-5- (трифторметил)феніліметил)карбамату (151 мг, 37 95) у вигляді білого осаду. /С-Ме: 569.2
Коо) ІМ-ААНІ.. 1Н ММК: (400 МН?2, Хлороформ-а) б 4.11-4.21 (1Н, т), 4.40 (2Н, й, уУ- 6.8Н2), 4.48-4.55 (2Н, т), 5.24 (1Н, ааді, О- 6.1, 3.5, 1.0Н2), 6.36-6.44 (1Н, т), 7.26-7.34 (2Н, т), 7.39 (2Н, її, 9- 6.6Н2), 7.48- 7.56 (2Н, т), 7.71-7.77 (ЗН, т), 7.80 (1Н, 5), 8.35-8.44 (1Н, т), 8.94 (1Н, 5), 10.24 (1Н, 5).
Проміжна сполука 93 (9Н-флуорен-9-іл)уметил((5-хлор-4-((3-формілпіридин-2-іл)тіо)упіридин-3-ілуметил)карбамат
Ше (0) МН
ХХ
5
М М й сі і
Дану сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 78 з використанням як вихідної речовини 4,5-дихлорнікотинальдегіду і 2-меркаптонікотинової кислоти. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтої піни (151 мг). М5 Е5І (т/2): 502.1 (МН)
Проміжна сполука 94 (9Н-флуорен-9-іл)уметил((5-хлор-4-(2-формілфеніл)тіо)піридин-3-іл)уметил)укарбамат ай (0) МН хе
І
М с й
Дану сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 77 з використанням як вихідної речовини 4,5-дихлорнікотинальдегіду і метил 2-меркаптобензоату. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтої піни (361 мг). М5 Е5БІ (т/2): 501.1 (МН) 5 Проміжна сполука 95 (9Н-флуорен-9-іл)уметил((2-хлор-5-(3-формілпіридин-2-іл)тіо)упіридин-4-іл)уметил)карбамат
Го) МН
У
5
О.М що
М а
Суміш 2-меркаптонікотинової кислоти (2.5 г, 16.1 ммоль, Екв: 1) і Маг6СОз (5.12 г, 48.3 ммоль,
Екв: 3) в ДМСО (53.7 мл) в пробірці для роботи під тиском продули аргоном. Потім 2-хлор-5- фторізонікотинальдегід (2.57 г, 1.79 мл, 16.1 ммоль, Екв: 1) додали, пробірку закрили і реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 1.5 г. Суміш охолодили до кімнатної температури, потім повільно додали диметилсульфат (6.1 г, 4.62 мл, 48.3 ммоль, Екв: 3) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Потім розчин 25 95 водн.амонію (4.5 г, 5 мл, 66.1 ммоль, Екв: 4.1) і 5 мл води додали повільно при макс. 24 "С і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш влили в воду і екстрагували за допомогою
ЕАс. Органічні шари висушили над Ма»5О:4 і сконцентрували під вакуумом. Неочищену речовину очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням гепатану/етилацетату як елюенту. Метил 2-((б-хлор-4-формілпіридин-З-іл)тіо)нікотинат одержали у вигляді жовтого осаду (848 мг). М5 ЕБІ (т/2): 309.0 (МАН)
Проміжна сполука 96 9Н-флуорен-9-ілметил М-((3-хлор-2-((3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(2-(морфолін-4- іл)піридин-4-ілфеніл)уметил)карбамат и Я
Кк МН і ЩЕ; щу ех сі й «ЧИ!
До перемішаного розчину М-(/5-бромо-2-((3-((трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин- 2-іл)усульфаніл|-3-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.5 г, 2.бммоль) в діоксані (10 мл) додали 4-(4-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-ілїіморфолін (905 мг, 3.12 5 ммоль), МагбОз (827 мг, 7.8 ммоль), воду (5 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім в неї додали Ра(РРз)4« (300 мг, 0.26 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв.
Реакційну масу нагрівали до 120 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 С, відфільтрували через шар целіту і промили ЕОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колоночної хроматографії (5іОг; 100-200 меш; 50-90 90 ЕОАс/гексани) З одержанням М-(2-(3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(2-(морфолін-4-іл)піридин-4- іл|фенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.1 г, 63 95) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 661.5 (МАНІ
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(2-(морфолін-4-іл)піридин-4-ілІфенілуметил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (1.1 г, 1.7ммоль) в Меон (20 мл) додали 4М НСІ в діоксані (10 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням /(2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(2-(морфолін-4-іл)піридин-4- іл|Іреніл|ісульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу гідрохлориду (900 мг), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М: 443.2 (МАНІ:
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(2-«морфолін-4-іл)піридин-4- іл|феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу гідрохлориду (900 мг,1.98 ммоль) в 5 55 МаНсСоОз (15 мл) додали Етос-О5И (0.667 г, 1.98 ммоль) в діоксані (15 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 16 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували за допомогою 10 95 метанолу в дихлорметані. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-|(З-хлор-2-1І3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|Ісульфаніл)-5-(2- (морфолін-4-іл)піридин-4-іліфеніл)уметилІкарбамату (1.0 г) у вигляді в'язкого осаду, який
Зо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М: 665.3 (МАНІ -
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-5-(2-(морфолін-4-іл)піридин-4-ілфенілуметилікарбамату в ДХМ:ТГФ (1:71, 20 мл) додали МпО» (2.62 г, 30.1 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану неочищену речовину очистили за допомогою колоночної хроматографії (51О»2; 100- 200 меш; 40-7095 ЕАс/гексани) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((3-хлор-2-|(3- формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(2-(морфолін-4-іл)піридин-4-іл|фенілуметил)карбамату (290 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 88.5 9». І С-М5: 663.2 (М-АНІ" 1Н ММА (400 МН, ОМ50-аб6): б 3.53 (4Н, 5), 3.69 (4Н, 5), 4.21 (ІН, й, У - 5.9 Нл), 4.26 (2Н, а, у - 6.4 Н7), 4.36 (2Н, а, У - 5.1 Но), 6.99 (ІН, й, У - 4.5 Но), 7.13 (1Н, 5), 7.27 (ІН, й, У - 7.3 Н2),
7.39 (ЗН, І, У - 7.0 Нз), 7.61 (ІН, а, У - 11.7 Нг), 7.67 (2Н, й, У - 7.4 Н2), 7.73 (1Н, 5), 7.88 (ЗН, 9, У - 7.5 НІ), 7.99 (1Н, 5), 8.22 (ІН, й, У - 5.0 Но), 8.38 (ІН, й, У - 7.1 Но), 8.43 (1Н, 5), 10.22 (1Н, 5).
Проміжна сполука 97 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-5-(2-хлорпіридин-4-іл)-2-(З-формілпіридин-2- іл)усульфаніл|феніл|метил)карбамат йо й з ду Мн 5 4 1 и" (Фі! | -х с
М
До перемішаного розчину М-(/5-бромо-2-((3-М(трет-бутилдиметилсиліл)окси| метил)піридин- 2-іл)усульфаніл|-3-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2.5 г, 4.3 ммоль) в діоксані (20 мл) додали (2-хлорпіридин-4-іл/уборонову кислоту (818 мг, 5.2 ммоль), Маг6СОз (1.4 г, 13 ммоль), воду (10 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. До нього додали
РДАІ(РРз)4 (501 мг, 0.43 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв. Реакційну масу нагрівали до 120 "С протягом 16 г. Реакційну суміш охолодили до 25 "С, відфільтрували через шар целіту і промили ЕТОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили колоночною хроматографією на силікагелі (5102; 100-200 меш; 50- 90 956 ЕАС/гексани) з одержанням М-(2-((3-(трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(2-хлорпіридин-4-іл)/уфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2.8 г) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-Ме: 609.8 (М--НІ"
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(2-хлорпіридин-4-іл)уфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2.8 г, 4.6 ммоль) в Меон (30 мл), додали 4М НСЇ в діоксані (15 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(2-хлорпіридин-4-іл/уфеніл|сульфаніл)піридин-3- іл)метанолу гідрохлориду (1.5 г) у вигляді сіро-білого в'язкого осаду, який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М: 392.2 (МАНІ
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(2-хлорпіридин-4- іл/феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу гідрохлориду (1.5 г, 3.8 ммоль) в 5 95 МанНсСоОз (20 мл) додали Етос-О5И (1.3 г, 3.8 ммоль) в діоксані (20 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 16 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували за допомогою ЕОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М- (З-хлор-5-(2-хлорпіридин-4-іл)-2-1І3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфанілуфеніл) метил)карбамату (2.7 г) у вигляді сіро-білого осаду; який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М: 614.3 (МАНІ
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-ЦЗ-хлор-5-(2-хлорпіридин-4-іл)-2-1(3- (гідроксиметил)піридин-2-ілїісульфанілуфеніл|метил)ікарбамату в ДХМ:ТГФ (1:71, 40 мл) додали
Мпо» (7.66 г, 88.1ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії (5іО2; 100-200 меш; 40-80 96 ЕОАс/гексани) до 9Н-флуорен-9-ілметил. М-/ГТЗ-хлор-5-(2-хлорпіридин-4-іл)-2-|(3- формілпіридин-2-іл)усульфаніл|Іфеніл|Іметилікарбамату (1.5 г) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 96.46 Фо. І С-М5: 612.2 МАНІ"
1Н ММА (400 МН, ОМ50-аб6): 6 4.19 - 4.37 (5Н, т), 7.27 (2Н, її, у - 7.36 Нл), 7.36-7.39 (ЗН, т), 7.67 (2Н, а, У - 7.2 Нз), 7.81 (ЗН, т), 7.88 (2Н, а, У - 7.21 Н?л), 7.94 (ІН, т), 8.37 (ІН, 9, 9 - 7.31 Н2г), 8.34 (1Н, т), 8.54 (1Н, 9, У - 5.12 НІ), 10.21 (1Н, 5)
Проміжна сполука 98 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-|(3-формілпіридин-2-іл)сульфаніл|-5-(6-гідроксипіридин-
З-іл/феніл)метил)карбамат !
Ех и в: Мн 5
СІ | Ох -
М он
Розчин /М-(5-бромо-2-(3-Мтрет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)сульфаніл|-3- хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2.5 г, 4.3 ммоль), (б-гідроксипіридин-3- іл/боронової кислоти (0.79 г, 5.6 ммоль) і карбонату натрію (1.38 г, 13 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) і воді (5 мл) в закритій пробірці дегазували аргоном протягом 10 хв і РА(РРПз)4 (0.25 г, 0.22 ммоль) додали. Реакційну суміш нагрівали при 120 С протягом 16 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Неочищену суміш розбавили водою і екстрагували за допомогою ЕТОАс (100 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином і висушили над сульфатом натрію, евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою хроматографії на системі СотрШавхп (70 95 етилацетат в гексані) з одержанням М-((2-((3--(трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)сульфаніл|-
З-хлор-5-(б-гідроксипіридин-3-іл/уфенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.0 г) у вигляді коричнево-оранжевого осаду. І С-М: 592.1 |(М.АНІ"
До охолодженого на льоду розчину М-(12-((3-((трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин- 2-іл)усульфаніл|-3З-хлор-5-(6-гідроксипіридин-3-іл/уфеніл)уметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.0 г, 1.69 ммоль) в МеоОН (20 мл) додали 4М Неі/діоксан (10 мл) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку промили діетиловим ефіром (50 мл х 2) з одержанням 5- (З-хлор-5-етил-4-/І3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|ісульфанілуфеніл)піридин-2-олагідрохлориду (1.0 г, неочищений) у вигляді жовтого осаду. І С-М: 373.8 ІМ.--НІ"
До перемішаного розчину 5-(З-хлор-5-етил-4-(З-(гідроксиметил)піридин-2-іл|Ісульфаніл) феніл)піридин-2-олагідрохлориду (1.0 г, 2.69 ммоль) в СНзСМ (20 мл) додали 595 розчин
Мансоз (20 мл) з подальшим Етос-О5и (0.9 г, 2.69 ммоль) в СНзЗСМ (10 мл) по краплях і
Зо реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш розбавили водою (50.0 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (3 х 20 мл), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-ІЗ-(гідроксиметил)піридин- 2-іл|сульфаніл)-5-(б-гідроксипіридин-3-ілуфеніл)метилікарбамату (1.0 г) у вигляді білого осаду.
І б-м5: 593.8 (М-АНІ-
До охолодженого на льоду розчину 9Н-флуорен-9-ілметил /- М-(З-хлор-2-|З- (гідроксиметил)піридин-2-іл|ісульфаніл)-5-(б-гідроксипіридин-3-ілууфеніл)метилІкарбамату (1.2 г) в ДХМ (30 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (1.28 г, 3.02 ммоль) по порціях. Одержану суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш влили в насичений розчин бікарбонату натрію (100 мл) і органічний шар відділили. Органічний шар промили розчином тіосульфату натрію (2 х 50 мл), висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску і одержану неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на системі СотрШазп (70 9о етилацетат в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9- ілметил М-((З-хлор-2-|((3-формілпіридин-2-іл)сульфаніл|-5-(6-гідроксипіридин-3-іл/феніл)метил) карбамату (0.25 г) у вигляді коричнево-оранжевого осаду з чистотою 92 95 РХМС. І С-М5: 594.3
ІМ-АНІ" 1нН ММА (400 МН, ЮМ5О-а6) б 4.21 (1Н, а, 9У-6.1 Н?), 4.26 (2Н, а, 9У-6.7 Нг), 4.32 (2Н, а, 9-5.8 Нзг), 6.45 (1Н, й, У-9.5 Нзг), 7.28 (2Н, 1, 92-7.4 Но), 7.34 - 7.44 (ЗН, т), 7.57 (1Н, й, 9-1.5 Не), 7.67 (2Н, а, 9-7.5 Но), 7.78 - 7.92 (7Н, т), 8.36 (1Н, ас, 9-76, 1.7 Но), 8.43 (1Н, ад, 9-47, 1.7 Н2), 10.20 (ІН, 5), 12.04 (1Н, 5)
Проміжна сполука 99 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-5-І6-(диметиламіно)піридин-3-іл|-2-(З-формілпіридин-2- іл)усульфаніл|Іфеніл)метил)карбамат ех М «ХА кн 5
СІ | ех
М г
Розчин /М-(5-бромо-2-(3-Мтрет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-3- хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2.5 г, 4.33 ммоль), (б-(диметиламіно)піридин-
З-іл|Іроронової кислоти (0.93 г, 5.63 ммоль) і карбонату натрію (1.38 г, 13 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) і воді (5 мл) дегазували аргоном протягом 10 хв і РД(РРз)4 (0.25 г, 0.22 ммоль) додали.
Потім реакційну суміш нагрівали при 120 С протягом 2 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Неочищену реакційну суміш розбавили водою і екстрагували за допомогою
Ес (100 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчиноми висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на системі СотріПйазп (80 95 етилацетат в гексані) з одержанням М- (Ц2-К(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-5-І(6- (диметиламіно) піридин-3-ілІфенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (0.85 г) у вигляді сіро- білого осаду. І С-М5: 618.8 (М.-Н|-
До охолодженого на льоду розчину М-(12-((3-((трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин- 2-іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(6-(диметиламіно)піридин-3-ілІфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (0.85 г, 1.4 ммоль) в МеонН (20 мл) додали 4М НСІ в діоксані (8.0 мл) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску
Зо з одержанням неочищеної сполуки, яку промили діетиловим ефіром (50 мл х 2) з одержанням (2-Ч2-хлор-4-(6-(диметиламіно)піридин-3-іл|-бЄ-етилфеніл)сульфаніл)піридин-3-іл|метанолу гідрохлориду (1.0 г) у вигляді жовтого осаду. І С-М: 400.8 (МАНІ
До перемішаної суспензії (2-(12-хлор-4-(І6-(диметиламіно)піридин-3-іл|-б-етилфеніл) сульфаніл)піридин-3-ілметанолу гідрохлориду (1.0 г, неочищений, 2.5 ммоль) в СНІСМ (20.0 мл) додали 5 95 МаНсСоО:з (20 мл) з подальшим Етос-О5и (0.84 г, 2.5 ммоль) в СНзСМ (30 мл) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Після завершення реакції реакційну суміш розбавили водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (3 х 20 мл), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-5-І6- (диметиламіно)піридин-3-іл|-2-1Т3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфанілуфеніл)метил) карбамату (1.1 г) у вигляді білого осаду. І С-М: 623.3 (МАНІ
До охолодженого на льоду розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-((3-хлор-5-І|6- (диметиламіно)піридин-3-іл|-2-1Т3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфанілуфеніл)метил) карбамату (1.1 г) в ДХМ (30 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (1.12 г, 2.65 ммоль) по порціях і реакційну суміш потім перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш влили в насичений розчин бікарбонату натрію (2 х 50 мл) і органічний шар відділили. Органічний шар промили розчином тіосульфату натрію (2 х 50 мл), висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою хроматографії на системі СотрШаз (2 96 МеОН в ДХМ) з одержанням 9Н-флуорен- 9-ілметил М-((3-хлор-5-(6-(диметиламіно)піридин-З-іл|-2-(З-формілпіридин-2-іл) сульфаніл|фенілуметил)карбамату (0.35 г) у вигляді коричнево-оранжевого осаду з чистотою 91 95 РХМС. І С-М: 621.2 МАНІ" 1Н ММА (400 МН, ЮОМ5О-а6) б 3.10 (6Н, 5), 4.22 (1Н, а, 9У-6.1 Н?л), 4.27 (2Н, а, У-6.6 Н?2), 4.33 (2Н, а, ю0-5.9 Нг), 7.29 (2Н, її, 9У-7.5 Нз), 7.33 - 7.46 (4Н, т), 7.62 (ІН, 5), 7.69 (2Н, й, У-7.5 Н2), 7.81 (ІН, а, У-1.6 Н2), 7.88 (4Н, а, 9-81 Но), 8.37 (1Н, аа, 9-76, 1.6 Но), 8.45 (1Н, аа, 9-4.6, 1.6
Нг), 8.52 (1Н, 9, 2-22 НІ), 10.21 (1Н, 5)
Проміжна сполука 100 9Н-флуорен-9-ілметил М-(4-бромо-3-хлор-2-(2-формілфеніл)сульфаніл- феніл|метилікарбамат те
Го) МН
У
У
(о)
ВІ
До механічно перемішаному розчину діїзопропіламіну (5.02 г, 7.08 мл, 49.7 ммоль, Екв: 1.04) в ТГФ (35 мл) додали по краплях (5 хв) при -20 "С н-бутиллітій, 1.6 М в гексані (31 мл, 49.7 ммоль, Екв: 1.04) і перемішували при 0 "С протягом 20 хвилин. Суміш охолодили до -78 С з подальшим покрапельним додаванням (20 хвилин) розчину 1-бромо-2-хлор-3-фторбензолу (10 г, 47.7 ммоль, Екв: 1) в ТГФ (10 мл) і каламутну жовту суспензію перемішували при -78 70 протягом 60 хв. Потім додали по краплях (5 хвилин-екзотермічно) М,М-диметилформамід (5.23 г, 5.55 мл, 71.6 ммоль, Екв: 1.5), охолоджуючу ванну видалили і суміші дали нагрітися до -20 "С з досягненням повної конверсії. При -20 "С прозорий жовтий розчин погасили насиченим МНС (100 мл) і екстрагували за допомогою ТВМЕ (100 мл). Водний шар екстрагували знову за допомогою ТВМЕ (50 мл). Органічні шари висушили і евапорували при тільки 50 м бар протягом
Зо нетривалого часу. Жовтий залишок розчинили в гептані/етилацетаті 10:1 (прибл. 30 мл) при 55 "С, сконцентрували до 1/3 і перемішували при 22 "С, незважаючи на початок кристалізації.
Через 30 хвилин суспензію охолодили до 0 "С протягом 30 хвилин, осад відфільтрували, промили гептаном (2 х 15 мл) і висушили (тільки нетривалий час) з одержанням 4-бромо-3-хлор- 2-фторбензальдегіду (5.27 г, 47 9в) у вигляді світло-жовтого осаду.
Фільтрат евапорувалимй очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 70 г, абсорбований на соребнті ізолют НМ-М, ЕОАС в гептані, 0 95 до 5 95) з одержанням додаткової сполуки (4.073 г, 36 95) у вигляді сіро-білого осаду.
СО-М5: т/2 - 235.9 М. (моноіїзотопна маса 235.90)
До розчину 4-бромо-3-хлор-2-фторбензальдегіду (4.073 г, 17.2 ммоль, Екв: 1) в ДМФ (41 мл) додали при 22"С карбонат калію (2.37 г, 17.2 ммоль, Екв: 1) з подальшим метил 2- меркаптобензоатом (2.98 г, 2.43 мл, 17.2 ммоль, Екв: 1) (власна температура піднялася до 24 С при охолодженні на водяній бані) і перемішували протягом 1 г з досягненням повної конверсії. Жовту емульсію погасили водою (100 мл - екзотермічно) і екстрагували етилацетатом (100 мл), однак розділення фаз не було. Додавання 5 г хлориду натрію дало розділення шарів.
Водний шар екстрагували етилацетатом (1 х 50 мл). Органічні шари промили насич. Масі (1 х 50 мл), висушили і евапорували. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 330 г, абсорбований на 10 г Ізолюту НМ-М, Ес в гептані 0 95 до 10 95 до 20 95 до 4095) з одержанням метил 2-((3-бромо-2-хлор-6-формілфеніл)тіо)бензоату (2.546 г, 39 95) у вигляді світло-жовтого осаду.
ЇС-М5: т/2 - 385.0 (М я Н). (моноізотопна маса 383.92)
До каламутного розчину метил 2-((3-бромо-2-хлор-6-формілфеніл)тіо)бензоату (2.48 г, 6.43 ммоль, Екв: 1) ї 2-метилпропан-2-сульфінаміду (779 мг, 6.43 ммоль, Екв: 1) в ТГФ (28 мл) додали при 22 "С етоксид титану (ІМ) (7.33 г, 6.67 мл, 32.2 ммоль, Екв: 5) з одержанням прозорого жовтого розчину з подальшим нагріванням до кипіння і перемішували при 70 "С протягом 30 хв з досягненням повної конверсії. Каламутний світло-жовтий розчин охолодили до 2276 і погасили насич. Масі (30 мл) з одержанням густої суспензії. Суміш відфільтрували через дикаліт і промили етилацетатом (2 х 30 мл). Фільтрат (1-фазна система) висушили і евапорували з одержанням суміші (Е)-метил 2-((3-бромо-6-((трет-бутилсульфініл)іміно)метил)- 2г-хпорфеніл)тіо)бензоату і (Е)етил 2-(3-бромо-6-«(трет-бутилсульфініл)іміно)метил)-2- хлорфеніл)тіо)бензоату (3.04 г, 6.22 ммоль, 97 95 вихід)у вигляді жовтого осаду.
ММЕА: суміш метилового і етилового ефіру, співвідношення приблизно 3:1
ІЇ0-М5: т/; - 488.0 (М я Н)ж для метилового ефіру (ММУ 486.97 для моноізотопної маси) і 502.0 (М я Н)» для етилового ефіру
До розчину (Е)-метил 2-((3-бромо-6-((трет-бутилсульфініл)іміно)метил)-2-хлорфеніл) тіо)бензоату (3.04 г, 6.22 ммоль, Екв: 1, 3-1 суміш метилового і етилового ефірів) в ТГФ (60 мл) додали при 22 "С борогідрид літію (1.35 г, 62.2 ммоль, Екв: 10) за одну порцію при охолодженні на водяній бані, незважаючи на те, що колір відразу змінився на інтенсивно зелений і власна температура підвищилася до 31 "С. Після деколоризації (5 хвилин) суміш нагрівали до 50 С і перемішували при 50 "С протягом 24 г з досягненням повної конверсії. Суміш охолодили до 22 С, погасили по краплях (кипіння і екзотермічність - охолодили на бані вода із льдом) насиченим МНАСІ (50 мл) і повністю екстрагували етилацетатом (1 х 50 мл). Органічний шар
Зо промили 5 95 КНегРоОзх (1 х 50 мл, рН 5 до руйнування боранового комплексу) і насиченим Масі (1 х 50 мл), висушили і евапорували з одержанням неочищеного продуктуу вигляді білого осаду.
Осад розчинили в 50 мл етилацетату при кипінні зі зворотним холодильником, охолодили до 22"С, при цьому 50 мл гептану додали за одну порцію. Розчин перемішували протягом 30 хвилин при 22"С, незважаючи на початок кристалізації. Потім охолодили до 5С і перемішували протягом 30 хвилин, осад відфільтрували, промили Е(АсС/Нер 1:1 (1 х 20 мл) і пентаном (1 х 20 мл) і висушили в глибокому вакуумі з одержанням М-(4-бромо-3-хлор-2-((2- (гідроксиметил) феніл)тіо)дбензил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2.296 г, 80 95) у вигляді білого осаду.
ЇС-М5: т/2 - 484.0 (М ях Ма) (моноізотопна маса 460.99)
До суспензії /М-(4-бромо-3-хлор-2-((2-(гідроксиметил)феніл)тіо)бензил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (1.5 г, 3.24 ммоль, Екв: 1) в метанолі (15 мл) додали при 0 "С НОСІ, 4 М в діоксані (8.1 мл, 32.4 ммоль, Екв: 10), дали нагрітися до 22 "С, при цьому осад повністю розчинився, і перемішували при 22 "С протягом 60 хв з досягненням повної конверсії. Розчинник видалили при зниженому тиску і висушили в глибокому вакуумі до (2-((6-(амінометил)-3-бромо-2- хлорфеніл)тіо)феніл)метанолу гідрохлориду (1.56 г, 122 95) у вигляді сіро-білої піни.
ММК: містив трет-бутилсульфінову кислоту, без додаткового очищення-використовували безпосередньо на наступній стадії
ЇС-М5: т/2 - 358.0 (М я Н) (моноіїзотопна маса 356.96)
До розчину (2-(6-(амінометил)-3-бромо-2-хлорфеніл)тіо)феніл)метанолу гідрохлориду (1.51 г, 3.82 ммоль, Екв: 1) в метанолі (90 мл) додали при 22 "С піридин (1.21 г, 1.24 мл, 15.3 ммоль,
Екв: 4) з подальшим (9Н-флуорен-9-іл)метил(2,5-діоксопіролідин-1-іл)укарбонатом (1.35 г, 4.01 ммоль, Екв: 1.05) і перемішували при 22 "С протягом 20 г, при цьому преципітувався ще осад з досягненням повної конверсії. Осад відфільтрували, промили метанолом/пентаном 1:2 (1 х 30 мл), пентаном (1 х 30 мл) і висушили в глибокому вакуумі з одержанням (9Н-флуорен-9-іл)уметил 4-бромо-3-хлор-2-((2-(гідроксиметил)феніл)тіо)бензилкарбамату (1.174 г, 53 95) у вигляді білого осаду.
ІЇ0-М5: т/2 - 602.0 (М ях Ма)» (моноізотопна маса 579.03)
До розчину (9Н-флуорен-9-іл)метил 4-бромо-3-хлор-2-((2-(гідроксиметил)феніл)тіо) бензилкарбамату (1.115 г, 1.92 ммоль, Екв: 1) в ТГФ (38 мл) і ДХМ (38 мл) додали при 227 бо діоксид марганцю (3.34 г, 38.4 ммоль, Екв: 20) і перемішували при 22 "С протягом З г з досягненням повної конверсії. Суміш відфільтрували (мембранний фільтр), промили ТГФ/ДХМ 171 (2 х 10 мл) і фільтрат евапорували з одержанням неочищеного продукту у вигляді жовтої піни. Залишок розчинили практично повністю в 15 мл ДХМ, але потім почалася кристалізація в шприці (планували ввести на колонку). Осад відфільтрували, промили за допомогою ДХМ (2 х 5 мл) і висушили з одержанням 208 мг (- 19 95, РІ) білий осад. Фільтрат очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 40 г,ЕОАс в гептані 0 9о до 100 956, потім МеОНв ДХМ 10 об), фракції продукту об'єднали з Рі і все евапорували і висушили в глибокому вакуумі з одержанням (9Н-флуорен-9-іл)уметил и 4-бромо-3-хлор-2-((2-формілфеніл)тіо)бензилкарбамату (0.95 г, 86 95) у вигляді білого осаду.
ІЇ0-М5: т/2 - 560.1 (М - Н - Н2О) (моноізотопна маса 577.01) 1Н ММА (600 МН, СОСІ») б 10.26 (5, 1 Н), 7.86 (бга,9У-7.1 Н7, 1 Н), 7.73 - 7.78 (т, З Н), 7.51 (бга,0у-7.5 На, 2 Н), 7.40 (ї, 9-7.4 Н7, З Н), 7.28 - 7.33 (т, 1 Н), 7.27 - 7.31 (т, 2 Н), 7.27 - 7.36 (т, 2
Н), 6.55 (ргау,-7.7 Нл, 1 Н), 5.22 (рп,9у-5.9 Не, 1 Н), 4.45 (рга, 9-6.3 Н7, 2 Н), 4.38 (90,9-6.7 Н2, 2
Н), 4.15 (90-6.5 Н2, 2 Н)
Проміжна сполука 101 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-|(3-формілпіридин-2-іл)сульфаніл|-5-(4- метансульфонілфеніл)феніл)метил)карбамат ех а
З МН
5 с | М (9)
Розчин /М-(5-бромо-2-(3-Мтрет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)сульфаніл|-3- хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2.5 г, 4.33 ммоль), (3,5-диметил-1,2-оксазол- 4-іл)боронової кислоти (0.79 г, 5.63 ммоль) і карбонат натрію (1.38 г, 13 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) і воді (5 мл) дегазували аргоном протягом 10 хв і РЯ(РРз)4 (0.25 г, 0.22 ммоль) додали.
Потім реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом 16 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Неочищену реакційну суміш розбавили водою, екстрагували за допомогою
ЕКОАс (25 мл х 2), промили сольовим розчином і висушили над сульфатом натрію. Органічний шар сконцентрували при зниженому тиску і одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на системі Сотрійавіп (70 95 етилацетат в гексані) з одержанням М- (Ц2-К(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(3,5-диметил-1,2- оксазол-4-ілуфенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2 г) у вигляді коричнево-оранжевого
Зо осаду. І С-М5: 594.2 МАНІ"
До охолодженого на льоду розчину М-(12-((3-((трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин- 2-іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл/уфенілуметил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (2.0 г, 3.4 ммоль) в Меон (20 мл) додали 4М НСІ в діоксані (15 мл) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку потім промили діетиловим ефіром (50 мл х 2) з одержанням (2-Ц2-(«амінометил)-6-хлор-4-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)феніл сульфаніл)піридин-3-іл)метанолу гідрохлориду (1.0 г, неочищений) у вигляді жовтого осаду. І С-
М: 376.1 (МАНІ:
До перемішаного розчину (2-Ц2-(амінометил)-б-хлор-4-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4- іл)/феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу гідрохлориду (1.0 г, неочищений) в СНзСМ (20 мл)
додали 5 95 розчин МансСо»з (20 мл) з подальшим Етос-О5и (0.9 г, 2.67 ммоль) в СНзСМ (10.0 мл) по краплях і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш розбавили водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (3 х 20 мл), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-5-(3,5- диметил-1,2-оксазол-4-іл)-2-(ІЗ-(гідроксиметил)піридин-2-ілісульфанілуфеніл|метилукарбамату (1.4 г) у вигляді коричневого осаду. І С-М5: 597.8 (МАНІ
До охолодженого на льоду розчину 9УН-флуорен-9-ілметил М-/З-хлор-5-(3,5-диметил-1,2- оксазол-4-іл)-2-ІІ3-«гідроксиметил)піридин-2-іл|Ісульфанілуфеніл|метил)ікарбамату (1.4 г)в ДХМ (30.0 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (1.49 г, 3.51 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш влили в насичений розчин бікарбонату натрію (100 мл) і органічний шар відділили. Органічний шар промили розчином тіосульфату натрію (2 х 50 мл), висушили над сульфатом натрію їі сконцентрували при зниженому тиску і одержану неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на системі СотрШавзи (1 96 метанол в ДХМ) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((3-хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(4- метансульфонілфеніл)/феніл)метил)карбамату (0.3 г) у вигляді коричнево-оранжевого осаду з чистотою 96 95 РХМС. І С-М: 596.3 (МАНІ 1Н ММА (400 МН, ОМ50-аб) б 2.25 (ЗН, 5), 2.41 (ЗН, 5), 4.20 (ІН, 1, 9У-6.8 Н2), 4.29 (4Н, а, 20. 9-64 Н2), 7.26 (ЗН, а, 9-8.5 Нз), 7.36 - 7.40 (ЗН, т), 7.62 (1Н, 5), 7.66 (2Н, а, У-7.5 Нз), 7.87 - 7.91 (ЗН, т), 8.38 (ІН, й, 9-7.7 Но), 8.47 (1Н, ад, 9-4.8, 1.6 Но), 10.21 (1Н, 5)
Проміжна сполука 102 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(4- метансульфонілфеніл)феніл)метил)карбамат о йкх а
З Мн в шо «о
Те о
До перемішаного розчину М-(5-бромо-3-хлор-2-(З3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфаніл) феніл)метил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (10 г,21.56 ммоль)в ДХМ (100 мл) додали імідазол (4.4 г,64.68 ммоль) і ТВОМ5СІ (4.87 г,32.34 ммоль) послідовноі реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 2 г. Після завершення реакції реакційну суміш промили
Зо розчином бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (100 мл х 3). Об'єднаний органічний шар сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою хроматографії на системі СотрШави (60 9о етилацетат в гексані) з одержанням М-(/5-бромо-2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-3- хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (10 г) у вигляді сіро-білого осаду. | С-М5: 579.2 |МА-2НІ:
Розчин /М-(5-бромо-2-(3-Мтрет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)сульфаніл|-3- хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2.6 г, 4.51 ммоль), (4- метансульфонілфеніл)боронової кислоти (1.17 г, 5.86 ммоль) і карбонату натрію (1.43 г, 13.52 ммоль) в 1, 4-діоксані (20 мл) і воді (5.0 мл) дегазували аргоном протягом 10 хв і РА(РРз)4 (0.26 г, 0.23 ммоль) додали. Потім реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом 4 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Неочищену суміш розбавили водою, екстрагували за допомогою ЕОАс (50 мл х 2), промили сольовим розчиноми висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили хроматографією на колонці (7090 етилацетат в гексані) з одержанням М-(2-(3-(Ктрет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(4-метансульфонілфеніл) феніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2. г,689У0)у вигляді жовтого осаду. ІС-Ме: 653.4ІМ.--НІ-
До охолодженого на льоду розчину М-((2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил) піридин-2-іл)усульфаніл|-3-хлор-5-(4-метансульфонілфеніл)феніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (2.0 г, 3.1 ммоль) в Меон (20 мл) додали 4М НСІ в діоксані (15 мл) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку промили діетиловим ефіром (50 мл хг2) з одержанням (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(4-метансульфоніл)феніл|сульфаніл)піридин-3- ілуметанолу гідрохлориду (1.2 г) у вигляді жовтого осаду. І С-М: 435.0 (МАНІ:
До перемішаного розчину (2-Ц2-(амінометил)-б-хлор-4-(4-метансульфонілфеніл) феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу гідрохлориду (1.2 г, 2.76 ммоль) в СНзСМ (20 мл) додали 5 95 розчин Мансоз (20 мл) з подальшим Етос-О5и (0.93 г, 2.77 ммоль) в СНзСМ (10.0 мл) по краплях і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш розбавили водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (3 х 20 мл), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-(3- (гідроксиметил)піридин-2-іл|!сульфаніл)-5-(4-метансульфонілфеніл)феніл)метилІ|карбамату (1.2 г) у вигляді жовтого осаду. І С-М: 656.6 ІМ.--НІ"
До охолодженого на льоду розчину 9Н-флуорен-9-ілметил /- М-(З-хлор-2-|З- (гідроксиметил)піридин-2-іл|!сульфаніл)-5-(4-метансульфонілфеніл)феніл)метилікарбамату (0.9 г, неочищений) в ДХМ (30 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (0.87 г, 2.05 ммоль) по порціях і реакційну суміш потім перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш влили в насичений розчин бікарбонату натрію (100 мл) і органічний шар відділили. Органічний шар
Зо промили розчином тіосульфату натрію (50 х 2 мл), висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску і одержану неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на системі Сотбрійазіп (1 96 метанол в ДХМ) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-(/3-хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(4-метансульфонілфеніл)феніл)метил) карбамату (0.3 г, 1595 за З стадії) у вигляді коричнево-оранжевого осаду з чистотою 96 95
РХМС. І С-М5: 655.3 МАНІ - 1Н ММА (400 МН, ЮОМ5О-а6) б 3.29 (ЗН, 5), 4.21 (1Н, а, 9У-6.7 Нл), 4.27 (2Н, а, 9-7.0 Но), 4.37 (2Н, а, 9-61 Нл), 7.24 (2Н, 1, 2Ю-7.4 Нл), 7.37 (2Н, а, 9-7.4 Но), 7.38 - 7.45 (1Н, т), 7.67 (2Н, а, 9-74 Но), 7.73 (1Н, 5), 7.87 (2Н, а, У-7.5 Нг), 7.93 (1Н, 1, 9У-5.6 Н2), 7.96 - 8.00 (2Н, т), 8.04 (ЗН,
І, 9У-9.6 Н?), 8.39 (1Н, аа, 9У-7.6, 1.6 Но), 8.46 (1Н, ад, 9У-4.7, 1.6 Нзг), 10.22 (1Н, 5)
Проміжна сполука 103 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-|(3-формілпіридин-2-іл)сульфаніл|-5-(5- метансульфонілпіридин-3-іл/уфенілуметил)карбамат їх ж 5-0 (Фі! ха) о) й
М
Розчин /М-(5-бромо-2-(3-Мтрет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)сульфаніл|-3- хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (0.6 г, 1.04 ммоль), (5- метансульфонілпіридин-3-іл/боронової кислоти (0.27 г, 1.35 ммоль) і карбонату натрію (0.33 г, 3.12 ммоль) в 1, 4-діоксані (25 мл) і воді (5 мл) в закритій пробірці дегазували аргоном протягом хв і РД(РРПз)4 (0.06 г, 0.05 ммоль) додали. Реакційну суміш нагрівалипри 120 "С протягом 4 г.
Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Неочищену суміш розбавили водою і екстрагували за допомогою ЕТОАс (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, евапорували при зниженому тиску і неочищену 10 сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії (7095 етилацетат в гексані) з одержанням М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-3-хлор-5- (5-метансульфонілпіридин-3-іл/уфенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (0.42 г, 6296) у вигляді жовтого осаду. І! С-Ме: 653.6 (МАНІ
До охолодженого на льоду розчину М-(12-((3-(трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин- 2-іл)усульфаніл|-3-хлор-5-(5-метансульфонілпіридин-3-іл)/уфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (1.2 г, 1.83 ммоль) в МеонН (20 мл) додали 4М НСІ в діоксані (12 мл) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку промили діетиловим ефіром (50 мл х 2) і висушили з одержанням (2-Ц2-(«амінометил)-6б-хлор-4-(5-метансульфонілпіридин-3- іл/феніл|сульфаніл)піридин-З-ілуметанолу (1 г, неочищений) у вигляді білого осаду. І С-Мо: 436.1 (МАНІ:
До перемішаного розчину (2-(2-амінометил-6-хлор-4-(5-метансульфоніл-піридин-3-іл)- фенілсульфаніл|-піридин-3-іл)у-метанолу гідрохлориду (1 г, 2.3 ммоль) в СНІСМ (20 мл) додали 596 розчин МансСоОз (20 мл) з подальшим ЕРтос-О5и (0.78 г, 2.3 ммоль) в СНзСМ (10 мл) по краплях і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш розбавили водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (3 х 20 мл), висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-(3- (гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфаніл)-5-(5-метансульфонілпіридин-3-іл)уфеніл)метилі)
Зо карбамату (1.1 г, неочищений) у вигляді білого осаду. І С-М: 658.4 |(М.-НІ"
До охолодженого на льоду розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-13- (гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфаніл)-5-(5-метансульфонілпіридин-3-іл)уфеніл)метилі) карбамату (1.1 г, неочищений) в ДХМ (30 мл) додали періодинан Десса-Мартіна (1.06 г, 2.51 ммоль) по порціях і реакційну суміш потім перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш влили в насичений розчин бікарбонату натрію (2 х 50 мл) і органічний шар відділили.
Органічний шар промили розчином тіосульфату натрію (2 х 50 мл), висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску і одержану неочищену сполуку очистили колоночною хроматографією (50 9о етилацетат в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-((3-хлор-2-((З-формілпіридин-2-іл)сульфаніл|-5-(5-метансульфонілпіридин-3-іл)уфеніл)метил) карбамату (0.55 г) у вигляді коричнево-оранжевого осаду з чистотою 91 95 РХМС. І С-М5: 656.3
ІМ-АНІ"
1Н ММА (400 МН, ЮОМ5О-46) б 3.42 (ЗН, 5), 4.20 (1Н, а, 9У-6.7 Нл), 4.27 (2Н, а, 92-6.9 Н2г), 4.38 (2Н, а, 9-5.6 Нл), 7.25 (2Н, її, 9-7.4 Нл), 7.37 (ЗН, ї, 9У-7.5 Нл), 7.65 (2Н, а, 9-7.5 Н2), 7.82 - 7.92 (4Н, т), 8.13 (ІН, 5), 8.39 (1Н, а, 9У-7.5 Но), 8.43 (1Н, а, 9-4.7 Нл), 8.66 (1Н, 5), 9.14 (1Н, 5), 9.30 (ІН, 5), 10.22 (1Н, в)
Проміжна сполука 104 4-(З-хлор-5-КУН-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-метил/|-4-(3-форміл-піридин-2- ілсульфаніл)-феніл|-3,5-диметил-піразол-1-карбонової кислоти 9Н-флуорен-9-ілметиловий ефір
Ех щ
Мн 5 с ! тм о - д
Розчин /М-(5-бромо-2-(3-Мтрет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)сульфаніл|-3- хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2.5 г,4.33 ммоль), 3,5-диметил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (1.25 г, 5.63 ммоль) і карбонату натрію (1.38 г, 12.99 ммоль) в 1, 4-діоксані (20 мл) і воді (5.0 мл) дегазували аргоном протягом 10 хв і РІ(РРз)4 (0.25 г, 0.22 ммоль) додали. Потім реакційну суміш нагрівалипри 120 "С протягом 16 г. Процес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Потім неочищену реакційну суміш розбавили водою і екстрагували за допомогою ЕАс (50 мл х 2), промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили колоночною хроматографією (90 95 етилацетат в гексані) з одержанням М-(12- (3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-3-хлор-5-(3,5-диметил-1 Н- піразол-4-ілуфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (0.9 г) у вигляді коричневого осаду.
І б-м5: 593.1 (М-ААНІ-
До охолодженого на льоду розчину М-((2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин- 2-іл)усульфаніл|-3-хлор-5-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-ілуфенілуметил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (0.9 г, 1.517 ммоль) в Меон (20 мл) додали 4М НСІ в діоксані (10.0 мл) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім летючі компоненти видалили при зниженому тиску з одержанням блідо-оранжевої неочищеної твердої сполуки, яку потім промили діетиловим ефіром (50 мл х 2) з одержанням (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(3, 5-диметил-1 Н- піразол-4-іл/уфеніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу гідрохлориду (0.9 г, неочищений) у вигляді жовтого осаду. І С-М: 374.8 МАНІ"
До перемішаного розчину (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-
Зо іл)феніл|сульфаніл)піридин-3-ілуметанолу гідрохлориду (1.1 г, 2.94 ммоль) в СНзСМ (20 мл) додали 5 95 розчин МанНсоз (10 мл) з подальшим Етос-О5и (1.98 г, 5.88 ммоль) в СНзСМ (10.0 мл) по краплях і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш розбавили водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (3 х 20 мл), висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на системі СотрШавзп (2-5 90 метанол в ДХМ) з одержанням 9Н- флуорен-9-ілметил о М-ЦЗ-хлор-5-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-1І3-(гідроксиметил)піридин-2-
іл|сульфанілуфеніл|метил)карбамату (0.4 г) у вигляді білого осаду і УН-флуорен-9-ілметил 4-|3- хлор-5-((9Н-флуорен-9-ілметокси)карбоніл|іаміно)метил)-4-1(3-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфанілуфеніл|-3,5-диметил-1 Н-піразол-1-карбоксилату (0.6 г) у вигляді сіро-білого осаду.
І б-м5: 819.7 (МАНІ
До охолодженого на льоду розчину 9Н-флуорен-9-ілметил 4-ІЗ-хлор-5-4 | (9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|аміно)метил)-4-((3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|ісульфанілуфеніл|-3,5- диметил-1Н-піразол-1-карбоксилату (0.5 г, 0.61 ммоль) в ДХМ (20.0 мл) додали періодинан
Десса-Мартіна (0.39 г, 0.92 ммоль) по порціях і реакційну суміш перемішували при 257 протягом 2 г. Потім реакційну суміш влили в насичений розчин бікарбонату натрію (100 мл) і органічний шар відділили. Органічний шар промили розчином тіосульфату натрію (2 х 50 мл), висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску і одержану неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на системі Сотрійази (1 96 метанол в ДХМ) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил 4-ІЗ-хлор-5-(9Н-флуорен-9-ілметокси) карбоніл|аміно)метил)-4-(3З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|феніл|-3,5-диметил-1 Н-піразол-1- карбоксилату (0.27 г, 54 95) у вигляді коричнево-оранжевого осаду з чистотою 91 95 РХМС. І С-
М: 817.4 МАНІ" 1Н ММА (400 МН, ОМ50-аб) б 2.03 (ЗН, 5), 2.21 (ЗН, 5), 4.29 (5Н, й, 9У-5.9 Н?2), 4.48 (ІН, ї, 9-5.6 Нз), 4.84 (2Н, а, 9-6.0 Нл), 7.15 - 7.22 (6Н, т), 7.28 - 7.36 (6Н, т), 7.41 (4Н, ї, 9У-7.5 Н2г), 7.50 (ІН, 5), 7.65 (2Н, й, У-7.4 Ні), 7.80 (2Н, а, 9Ю-7.5 Но), 7.88 (5Н, 1, 92У-6.6 Но), 8.38 (1Н, а, 9У-7.3
Н2г), 8.47 (1Н, а, 2-3.6 Н2г), 10.21 (1Н, 5)
Проміжна сполука 105 9Н-флуорен-9-ілметил М-ЦЗ-хлор-5-(2-фторпіридин-4-іл)-2-(З-формілпіридин-2- іл)усульфаніл|Іфеніл|метил)карбамат но й Я (0) Мн
У
5
З
М Е й: (о) | Ух ло М
До перемішаного розчину М-(/5-бромо-2-((3-М(трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин- 2-іл)усульфаніл|-3-хлорфеніл)іметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (10.0 г, 17.3 ммоль) в діоксані (50 мл) додали (2-фторпіридин-4-іл)боронову кислоту (2.93 г, 20.8 ммоль), МагСОз (5.51 г, 52 ммоль), воду (25 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім в неї додали
РАІ(РРз)4 (2.0 г, 1.73 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв. Реакційну масу нагріли до 1207
Зо протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 "С, відфільтрували через шар целіту і промили ЕОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колоночної хроматографії (502; 100-200 меш; 50-90 95
ЕЮОАс/гексани) з одержанням /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(2-фторпіридин-4-іл/уфенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (7.5 г, 72 9) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 593.9 (М-АНІ-
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(2-фторпіридин-4-іл/фенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (7.5 г, 12.6 ммоль) в Меон (50 мл), додали 4М НОСІЇ в діоксані (25 мл) при 0 "С ії реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Ц2-(«амінометил)-6-хлор-4-(2-фторпіридин-4-іл)феніл|сульфаніл)піридин-3-
ілуметанолу гідрохлориду (6.5 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М: 376.0 (МАНІ -
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(2-фторпіридин-4- іл/феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу гідрохлориду (6.5 г,17.33 ммоль) в 5 95 МанНсСоОз (50 мл) додали Етосб-О5И (5.84 г, 17.33 ммоль) в діоксані (50 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 16 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували за допомогою 10 95 метанолу в дихлорметані. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску до 9Н-флуорен-9-ілметил М-ЦЗ-хлор-5-(2-фторпіридин-4-іл)-2-1І3-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфанілуфеніл|метил)карбамату(8.0 г) у вигляді сіро-білого осаду; який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 598.1 (МАНІ:
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-/З-хлор-5-(2-фторпіридин-4-іл)-2-1(3- (гідроксиметил)піридин-2-ілїісульфанілуфеніл|метил)ікарбамату в ДХМ/ТТГ Ф (1:1, 100 мл) додали
Мпо» (23.3 г, 268.0 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії (5іО2; 100- 200 меш; 40-80 95 ЕАс/гексани) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-ЦЗ-хлор-5-(2- фторпіридин-4-іл)-2-(3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|Іфеніл|метилукарбамату (5.2 г) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 95.7 У. |! С-Ме: 596.1 (МАНІ 1Н ММА (400 МН, ОМ50-аб): 6 4.20 (ІН, її, У - 7.1 Но), 4.28 (2Н, а, У - 6.9 Но), 4.38 (2Н, а, У - 5.5 Н2), 7.26 (2Н, 1, у. - 7.4 НО), 7.36 - 7.40 (ЗН, т), 7.62 (1Н, 5), 7.67 (2Н, й, у - 7.5 Нз), 7.74 (ІН, а, у - 5.0 Н2), 7.82 (1Н, 5), 7.87 (ЗН, й, у - 7.5 Но), 8.08 (1Н, 5), 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 106 КО7189105-000 (9Н-флуорен-9-іл)уметил((5-хлор-2-(2-формілфеніл)тіо)піридин-3-іл)уметил)укарбамат
Ва
Го) МН ве 5
У й.
М зе о
Дану сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 68 з використанням як вихідної речовини 2,5-дихлорнікотинальдегіду і метил 2-меркаптобензоату. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтої піни (230 мг). М5 Е5БІ (т/2): 501.1 (МАН)
Проміжна сполука 107
Зо 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-5-ціано-2-(З-формілпіридин-2- іл)усульфаніл|фенілуметил)карбамат ой Я (Ф) МН ва
М й: (о) ще
М
До перемішаного розчину 5-бромо-3-хлор-2-фторбензальдегіду (1.5 г, 6.3 ммоль) в ММР (11.5 мл) додали СисСМ (680 мг, 7.59 ммоль) і нагрівали при 170 "С протягом 30 хв в умовах мікрохвильового опромінювання. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували 5 етилацетатом. Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-15 95 етилацетату в гексані з одержанням З-хлор-4-фтор-5- формілбензонітрилу (562 мг, 48 95) у вигляді жовтого осаду.
До перемішаного розчину 2-меркаптонікотинової кислоти (1.4 г, 9.0 ммоль) в ДМФ (15 мл) додали Ман (60 95,0.393 г, 16.39 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Потім З-хлор-4-фтор-5-формілбензонітрил (1.5 г, 8.19 ммоль) додали і реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 4 г. Потім К2СОз (3.39 г, 24.59 ммоль) додали з подальшим додаванням Меї (1.54 мл, 24.6 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 16 г.
Реакційну суміш погасили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 4-20 95 етилацетату в гексані з одержанням метил 2-|(2- хлор-4-ціано-6-формілфеніл)сульфанілі| піридин-З-карбоксилату (1.0 г, 36 95) у вигляді світло- жовтого осаду.
До перемішаного розчину метил 2-(2-хлор-4-ціано-б6-формілфеніл)сульфаніл|піридин-3- карбоксилату (1.0 г, 3.01 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (365 мг, 3.01 ммоль), ТКОЄО» (3.15 мл, 15.06 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 70 "С протягом 45 хв.
Реакційну масу погасили насиченим розчином хлориду амонію, одержаний осад відфільтрували через шар целіту, промили етилацетатом. Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням етил 2-((2- хлор-4-ціано-6-((2-метилпропан-2-сульфініл)іміноїметилуфеніл)сульфаніл|піридин-3- карбоксилату (1.2 г), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І.С-М: 449.8 МАНІ"
Зо До перемішаного розчину етил 2-К2-хлор-4-ціано-6--(2-метилпропан-2- сульфініл)імінометилуфеніл)сульфаніл|піридин-3-карбоксилату (1.3 г, 2.89 ммоль) в ТГФ (15 мл) додали ГГ іІВНа (189.0 мг, 8.68 ммоль) при 0 "С і реакційну масу нагрівали до 70 "С протягом 2 г.
Реакційну суміш погасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом.
Відділений органічний шар промили водою, сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-60 905 етилацетату в гексані з одержанням М-|((З-хлор-5-ціано-2- (З-(гідроксиметил)піридин-2-іл|їсульфанілуфеніл)метил|-2-метилпропан-2-сульфінамідву вигляді сіро-білого осаду (510 мг). І С-М5: 410.1 (М-АНІ"
До перемішаного розчину М-КЗ-хлор-5-ціано-2-((З-(гідроксиметил)піридин-2- ілф!ісульфанілуфеніл)метилі|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (510 мг, 1.25 ммоль) в Меон (8 мл), додали 4М НСІ в діоксані (4 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 20 хв. Після завершення реакції реакційну суміш погасили насиченим розчином бікарбонату натрію, екстрагували етилацетатом, промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням 3-(амінометил)-5-хлор-4-(3- (гідроксиметил)піридин-2-іл|їісульфанілібензонітрилу НОСІ солі (350 мг, неочищений), яку відразу використовували на наступній стадії. І! С-М: 306.0 (МАНІ
До перемішаної суспензії З-(амінометил)-5-хлор-4-(3-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфанілібензонітрилу НСІ солі (350 мг, 1.15 ммоль) в 5 95 МанНсСоОз (10 мл) додали Етос-
О5И (386.95 мг, 1.148 ммоль) в діоксані (10 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 16 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М- ((З-хлор-5-ціано-2-(ІЗ-(гідроксиметил)піридин-2-іл|ісульфанілуфеніл)метилІікарбамату (450 мру/),, який відразу використовували на наступній стадії. І С-Ме: 528.1 (МАНІ:
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-КЗ-хлор-5-ціано-2-1|3- (гідроксиметил)піридин-2-іл|їсульфанілІфеніл)метилікарбамату (450 мг, 0.85 ммоль) в ДХМ:ТГФ (11, 14 мл) додали МпО» (1.48 г, 17.07 ммоль) і реакційну масу перемішували при 2570 протягом 1 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 20-40 956 етилацетату в гексані з одержанням 9Н- флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-5-ціано-2-(З-формілпіридин-2-іл)сульфаніл|феніл)метил) карбамату (200 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 94 95 РХМС. І С-М5: 525.8 МАНІ: 1Н ММА (400 МН, ОМ50-аб): 6 4.15 - 4.38 (5Н, т), 7.28 - 7.36 (2Н, т), 7.42 (2Н,159У-8.2
Нз), 7.68 (2Н, й, у - 7.9 Но), 7.89 (2Н, а, 9) - 7.1 Но), 8.11 - 8.21 (1Н, т), 8.36 - 8.48 (2Н, т), 10.14 - 10.23 (1Н, т).
Проміжна сполука 108 9Н-флуорен-9-ілметил М-((3-хлор-2-((3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|)|-5-(2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-ілуфеніл)уметил)укарбамат ой з 5 8 уві ши" СІ М (0)
До перемішаного розчину М-(/5-бромо-2-((3-М(трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин-
Зо 2-іл)усульфаніл|-3-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (500 мг, 0.86 ммоль) в толуолі (5 мл) додали 2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептанагідрохлорид (141 мг, 1.04 ммоль) і трет- бутоксиднатрію (333 мг, 3.46 ммоль) і дегазували в атмосфері аргону протягом 5 хв. Потім в неї додали 2-дитретбутилфосфінобіфеніл (23.3 мг, 0.078 ммоль) і Ра(ара)» (39.9 мг, 0.07 ммоль) і нагрівали при 110 "С протягом 16 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії на системі Сотрійахп з використанням 5 95 метанолу в дихлорметані з одержанням /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)у окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-3-хлор-5-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-ілуфенілу метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (300 мг, 58 95) у вигляді світло-желтого осаду. І С-Ме: 595.8 МАНІ"
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-3-хлор-5-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-ілуфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (900 мг, 1.51 ммоль) в Меон (10 мл), додали 4М НСІ в діоксані (5 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-2-(амінометил)-6б-хлор-4-(2-окса-5-азабіцикло (2.2.1|гептан-
Б-ілуфеніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу гідрохлориду (700 МГ), який відразу використовували на наступній стадії. І! С-М: 377.6 (МАНІ
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6б-хлор-4-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-5- ілуфеніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу НСІ солі (700 мг, 1.85 ммоль) в 5 95 МаНсСоО:з (10 мл) додали Етос-О5И (626 мг, 1.85 ммоль) в діоксані (10 мл) при 25"С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 16 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-КЗ-хлор-2-ІЦ3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|!сульфаніл)-5-(2-окса-5-азабіцикло|2.2 1|гептан-5- ілуфеніл)метил|ікарбамату (800 мг) у вигляді сіро-білого осаду, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 600.2 (МАНІ:
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-5-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іліуфенілуметилікарбамату (800 мг, 1.33 ммоль) в ДХМ:ТГФ (1:1, 20 мл) додали МпОг» (2.32 г, 26.7 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25"С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 30 95-80 9о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(/З-хлор-2-(З3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(2-окса-5- азабіцикло 1(2.2.1|Ігептан-5-ілуфеніл)уметил)карбамату (170 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 90.89 95. І С-М: 598.0 (МАНІ: 1Н ММА (400 МН, ОМ50-аб): 5 3.02 (1Н, а, У - 9.5 Н2), 3.44 (ЯН, й, У - 10.1 Но), 3.64 (ІН, а,
У - 7.1 НІ), 3.71 (1Н, а, У - 8.0 Но), 4.22 (Б5Н, ад, у - 16.7, 6.3 Но), 4.62 (2Н, й, у - 22.8 Н2г), 6.56 (ІН, 5), 6.79 (1Н, 5), 7.27 - 7.38 (ЗН, т), 7.42 (2Н, 1, У) - 6.9 Нг), 7.69 (2Н, й, У - 7.7 Нз), 7.70 - 7.78 (ІН, т), 7.89 (2Н, й, У - 7.7 Но), 8.30 (1Н, й, У - 7.1 Но), 8.43 (1Н, о, У - 5.0 Но), 10.20 (1Н, 5).
Проміжна сполука 109 9Н-флуорен-9-ілметил М-(15-ІЗ-(бензилокси)проп-1-ін-1-іл|-3-хлор-2-(3-формілпіридин-2- іл)усульфаніл|Іфеніл)метил)карбамат но й Я 0) Мн хх 5 ву «І
І
, с)
Зо До перемішаної і дегазованої суспензії М-(5-бромо-2-(3-(Ктрет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (2 г, 3.46 ммоль), Кпроп-2-ін-1-ілокси)метил|Ібензолу (1 мл, 6.9 ммоль) в триетиламіні (8 мл) додали Сиї (13 мг, 0.07 ммоль), ацетат паладію (8 мг, 0.04 ммоль), РРАз (18 мг, 0.07 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 80 "С протягом 6 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску і одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-30 9о етилацетату в гексані з одержанням М-(15-|3- (бензилокси)проп-1-ін-1-іл|-2-((3--Мтрет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)сульфанілі -
З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1 г, 4595) у вигляді безбарвної в'язкої рідини. ГО-Ме: 643.2 ІМ.АНІ-
До перемішаного розчину М-(15-(3-(бензилокси)проп-1-ін-1-іл|-2-(3-Ктрет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (1 г, 1.5 ммоль) в Меон (8 мл), додали 4М НСЇІ в діоксані (4 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням /(2-Ц2-(амінометил)-4-(3-(бензилокси)проп-1-ін-1-іл|-6- хлорфеніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу НОСІ солі (700 мг), яку відразу використовували на наступній стадії. ГО-Ме: 425.1 (МАНІ
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-4-ІЗ-(бензилокси)проп-1-ін-1-іл|-6- хлорфеніл|сульфаніл)піридин-3-іл)метанолу НСІ солі (700 мг, 1.5 ммоль) в 5 95 МаНсСоО: (20 мл) додали Етос-О5ИО (511 мг, 1.5 ммоль) в діоксані (40 мл) при 25"С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-((5-ІЗ-«(бензилокси)проп-1-ін-1-іл|-З-хлор-2-(ІЗ-(гідроксиметил)піридин-2-іл|сульфанілуфеніл) метил)карбамату (850 мг) у вигляді сіро-білого осаду, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М: 647.0 (МАНІ -
До перемішаного розчину 9УН-флуорен-9-ілметил М-(15-ІЗ-(бензилокси)проп-1-ін-1-іл|-З-хлор- 2-1ІЗ-(гідроксиметил)піридин-2-іл|їісульфанілуфеніліметил)карбамату (850 мг, 1.31 ммоль) в
ДХМ:ТФ (1:11, 40 мл) додали МпО» (2.28 г, 26.3 ммоль) і реакційну масу перемішували при 257 протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 10 95-50 96 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9- ілметил М-(15-І3-(бензилокси)проп-1-ін-1-іл|-3-хлор-2-(3-формілпіридин-2-іл)сульфаніл) феніл)метилукарбамату (500 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 91 95. !0-Ме: 645.3
ІМАНІ" 1нН ММА (400 МН, ОМ50-аб): 6 4.26 - 4.30 (БН, т), 4.49 (2Н, 5), 4.62 (2Н, в), 7.30 - 7.42 (11ТН, т), 7.68 (ЗН, й, У - 7.0 Н2г), 7.88 (ЗН, й, У - 7.1 Нг), 8.38 (1Н, й, У - 7.6 Н?), 8.42 (1Н, й, У - 4.6 Нг), 10.19 (1Н, 5).
Проміжна сполука 110 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-(3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-6-(піридин-4- іл)фенілуметил)карбамат ой Я о, МН уд н
ЯЗ й Ех
М й: (о)
Зо До перемішаного розчину сполуки М-((6-бромо-2-((3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (4 г, 6.93 ммоль) в діоксані (30 мл) додали піридин-4-боронову кислоту (1.1 г, 9.01 ммоль), МагСОз (2.2 г, 20.79 ммоль), воду (15 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім в неї додали Ра(РРІз)4 (0.8 г, 0.69 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв.
Реакційну масу нагрівали до 120 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 С, відфільтрували через шар целіту, промили ЕТОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-8095 оетилацетату в гексані з одержанням / М-(2-(3-(Ктрет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-6-(піридин-4-ілуфеніл)метил)-2- метилпропан-2-сульфінаміду (2.2 г, 55 95) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М5: 575.8 (МАНІ
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-6-(піридин-4-ілуфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2.2 г, 3.82 ммоль) в МеонН (20 мл), додали 4М НСІЇ в діоксані (10 мл) при 0 "С ї реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням /(2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-3-(піридин-4-іл)/феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу
НОЇ солі (1.3 г), яку відразу використовували на наступній стадії. І С-М: 358.2 (М-АНІ"
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-3-(піридин-4-іл/феніл|сульфаніл) піридин-З-іл)уметанолу НОСІ солі (1.3 г, 3.64 ммоль) в 5 95 МанНсСоОз (20 мл) додали Етос-0О5 (1.22 г, 3.64 ммоль) в діоксані (20 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 16 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М- ((З-хлор-2-1І3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|ісульфаніл)-6-(піридин-4-ілуфеніл)метилікарбамату (2 г), який відразу використовували на наступній стадії. І! С-М5: 580.2 (МАНІ
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-6-(піридин-4-ілуфеніл)метилікарбамату (2.0 г, 3.45 ммоль) в ДХМ:ТГФ (171, 40 мл) додали МпоО? (6.0 г, 69 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 40-80 95 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(/3-хлор- 2-(3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-6-(піридин-4-ілуфенілуметил)укарбамату (650 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 90 95 РХМС. ГС-М: 577.9 (М.-НІ" 1нН ММА (400 МН, ЮОМ5О-а6): 6 4.10 - 4.14 (5Н, т), 7.33 - 7.46 (8Н, т), 7.58 (1Н, 5), 7.65 (2Н, а, 9 - 7.3 НІ), 7.73 (1Н, й, У - 8.3 Н2), 7.89 (2Н, й, У - 7.4 Но), 8.35 (1Н, 9, У - 7.7 Но), 8.48 (ІН, а,
У - 3.1 Нг), 8.59 (2Н, й, У - 5.5 Нг), 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 111 (807189173-000-001) 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-(3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-6-(піридин-3- іл/феніл)метил)карбамат ще: ох МН уд / дд / З «ШИК
М й: СІ
До перемішаного розчину сполуки М-((6-бромо-2-((3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (4 г, 6.9 ммоль) в діоксані (40 мл) додали піридин-3-боронову кислоту (1.1 г, 8.9
Зо ммоль), МагСбОз (2.2 г, 20.7 ммоль), воду (20 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім в неї додали Ра(РРз)а« (400 мг, 0.34 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв.
Реакційну масу нагріли до 120 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 С, відфільтрували через шар целіту, промили ЕТОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням /- М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-6- (піридин-3-іл)уфенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (4 г, неочищений), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М: 575.6 (МАНІ
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-6-(піридин-3-іл)уфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (4 г, 6.9 ммоль) в МеонН (40 мл), додали 4М НСІ в діоксані (20 мл) при 0"С ї реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням /(2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-3-(піридин-3-іл)/феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу
НОЇ солі (2.5 г), яку відразу використовували на наступній стадії. | С-М: 357.8 (МАНІ:
До перемішаної суспензії (2-Ц2-«амінометил)-6б-хлор-3-(піридин-3- іл/феніл|сульфаніл)піридин-3-ілуметанолу НСІ солі (2.5 г, 6.3 ммоль) в 595 МаНсСоОз (40 мл) додали Етоб-О5ИО (2.13 г, 6.3 ммоль) в діоксані (80 мл) при 25"С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-(З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2-іл|ісульфаніл)-6-(піридин-3-іл)уфеніл)метилІкарбамату (З г), який відразу використовували на наступній стадії. І! С-мМ5: 580.0 (М--НІ -
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-6-(піридин-3-ілуфеніл)метилікарбамату (З г, 5.17 ммоль) в ДХМ:ТГФ (1:1, 60 мл) додали МпоО?»5 (8.99 г, 103.4 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 10-50 956 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9- ілметил М-((3-хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-6-(піридин-3-іл/уфеніл)уметил)укарбамату (1.2 г) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 89 95 РХМС. І С-М5: 577.7 (МАНІ - 1нН ММА (400 МН, ЮОМ5О-а6): 6 4.07 - 4.16 (5Н, т), 7.29 - 7.50 (7Н, т), 7.59 (1Н, в), 7.65 (2Н, 9,9 - 7.5 Н2), 7.72 (1Н, 9, У - 8.3 Но), 7.88 (ЗН, ї, У - 7.8 Н?), 8.34 (ІН, а, У - 6.3 Нг), 8.48. 1 Н, ай, У - 4.6 Нг), 8.61 (1Н, й, У - 4.1 Но), 8.65 (1Н, 5), 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 112 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ф(2-(2-формілфеніл)сульфаніл-6-морфолін-4-ілпіридин-3- іл|метилІікарбамат ри
Го) Мн хе 5 й : Ї іє
М
С
До розчину 2,6-дихлорнікотинальдегіду (200 мг, 1.14 ммоль, Екв: 1) і ЕВМ (115 мг, 158 мкл, 1.14 ммоль, Екв: 1) в ДМФ (2.6 мл) додали розчин морфоліну (99 мг, 99.4 мкл, 1.14 ммоль, Екв: 1) в ДМФ (520 мкл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г.
Реакційну суміш сконцентрували під вакуумом і одержаний 2-хлор-б6-морфолінонікотинальдегід (350 мг, жовтий осад) використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5 Еб5І (т/2): 227.1 (МАН)
Зо Дану сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 68 з використанням як вихідної речовини 2-хлор-6-морфолінонікотинальдегіду і метил 2-меркаптобензоату. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого осаду (50 мг). М5 Е5І (пт/г2): 552.2 (М.Н)
Проміжна сполука 113 (9Н-флуорен-9-іл)уметил((4-((2-формілфеніл)тіо)-2-морфолінопіридин-3-ілуметил)карбамат и З о МН хх (о : кй
І
До перемішаного розчину метил 2-сульфанілбензоату (5 г, 29.72 ммоль) в ДМФ (50 мл) додали С520Оз (19.369 г, 59.45 ммоль) з подальшим 2,4-дихлорпіридин-3-карбальдегідом (5.231 г 29.72 ммоль) і нагрівали при 70 С протягом 2 г. Реакційну суміш розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промили водою, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в н-гексані (0-8 90) як елююючого розчинника з одержанням метил 2-К2-хлор-3-формілпіридин-4-іл)усульфаніл|бензоату (6.1 г, 66.69 95) у вигляді світло-жовтого осаду. І С-М5: 307.9 (М.АНІ 7.
До перемішаного розчину метил 2-((2-хлор-3-формілпіридин-4-іл)усульфаніл|бензоату (2.5 г, 8.12 ммоль) в толуолі (30 мл) додали С52СОз (7.93 г, 24.35 ммоль), морфолін (0.8 мл, 9.74 ммоль) і продули аргоном. Потім ксантфос (0.235 г, 0.41 ммоль), Разг(аба)з (0.372 г, 0.41 ммоль) додали в реакційну суміш, знову продули аргоном і нагрівали при 110 "С протягом 6 г. Реакційну суміш погасили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шар і промили сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в н-гексані (0-40 95) як елююючого розчинника з одержанням метил 2-/І3-форміл-2-(морфолін-4-іл)/піридин-4-іл|Ісульфаніл)бензоату (2.1 г, 72 95) у вигляді білого осаду. І! С-М: 359.6 (МАНІ х.
До перемішаного розчину метил 2-ПЗ-форміл-2-(морфолін-4-іл)піридин-4- іл|сульфаніл/бензоату (2.1 г, 5.87 ммоль) в ТГФ (40 мл) додали 2-метилпропан-2-сульфінамід (0.711 г, 5.87 ммоль) і ТОБОЮ (6.2 мл, 29.33 ммоль) і нагрівали при 70 "С протягом 2 г.
Реакційну суміш погасили сольовим розчином, етилацетат додали і відфільтрували. Водний шар екстрагували етилацетатом, висушили. Об'єднані органічні шари над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили колоночною хроматографією на системі СотрШавзп з використанням етилацетату в гексані (0-40 95) як елююючого розчинника з одержанням метил 2-(13-(1ЄЕ)-(2-метилпропан-2- сульфініл)іміно|метилі|-2-(морфолін-4-іл)/упіридин-4-іл)усульфаніл)бензоату (690 мг, 2695) у вигляді жовтого осаду. І! С-М: 462.1 (МАНІ 7.
До перемішаного розчину метил 2-(3-(1Е)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил|-2- (морфолін-4-іл)піридин-4-іл)усульфаніл)/бензоату (900 мг, 1.95 ммоль) в ТГФ (15 мл) додали
ПАН: (2М в ТГФ, 1.95 мл, 3.91 ммоль) при 0 "С і перемішували при 25 "С протягом 30 хв.
Реакційну суміш погасили водним насиченим розчином сульфату натрію (15 мл), відфільтрували і сконцентрували під вакуумом З одержанням М-К4-П2- (гідроксиметил)феніл|сульфаніл)-2-(морфолін-4-іл)піридин-3-ілуметил|-2-метилпропан-2- сульфінаміду (720 мг, неочищений), який використовували без додаткового очищення. І С-Мо: 435.7 ІМ.-АНІ 7.
До перемішаного розчину М-К(4-ПЦ2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл)-2-(морфолін-4- іл)піридин-3-іл)уметил|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (неочищений, 700 мг, 1.62 ммоль) в МЕОН (6 мл) додали 4 н НСЇІ в діоксані (10 мл) при 0 "С і перемішували при 25 "С протягом 30 хв.
Реакційну суміш сконцентрували під вакуумом з одержанням (2-1І3-(амінометил)-2-(морфолін-4- іл)упіридин-4-ілїісульфанілуфеніл)уметанолу гідрохлориду (670 мг, неочищений) у вигляді коричневого осаду і використовували без додаткового очищення. І С-М: 332.4 |М.-НІ.
До перемішаної суспензії (2-1І3-(амінометил)-2-(морфолін-4-іл)піридин-4- ілф!ісульфанілуфеніл)метанолу гідрохлориду (неочищений, 650 мг, 1.64 ммоль) в 5 95 водному
Мансоз (5 мл) додали Етос-Ози (609.241 мг, 1.81 ммоль) в діоксані (5 мл) і перемішували при 25"С протягом 30 хв. Реакційну суміш відфільтрували і сконцентрували під вакуумом.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в н-гексані (0-40 95) як елююючого розчинника з одержанням УН- флуорен-9-ілметил М-К4-Ц2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл)-2-(морфолін-4-іл)піридин-3- ілуметилІкарбамату (700 мг, 65 95 за З стадії) у вигляді білого осаду. І С-М5: 553.9 (МАНІ 7.
До перемішаної суспензії 9Н-флуорен-9-ілметил. М-((4-Ц2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл)- 2-(морфолін-4-іл)упіридин-3-ілуметилікарбамату (650 мг, 1.18 ммоль) в ДХМ (10 мл) додали періодинан Десса-Мартіна («747.8 мг, 1.76 ммоль) при 0 "С і перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну суміш розбавили за допомогою ДХМ, промили водним насиченим розчином
МансСоОз, з подальшим сольовим розчином. Органічний шар розділили, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в н-гексані (0-40 90) як елююючого розчинника з одержанням 9УН- флуорен-9-ілметил М-(4-(2-формілфеніл)сульфаніл|-2-(морфолін-4-іл)піридин-3- іл)уметил)карбамату (230 мг, 36 95) у вигляді білого осаду. Ї С-Ме: 551.9 (МАНІ. 1Н ММе: (400МНн2, ОМ50-аб) б 3.07 (4Н, 5), 3.70 (4Н, 5), 4.18-4.26 (1Н, т), 4.32 (2Н, а, 9- 6.6Н2), 4.40-4.47 (2Н, т), 6.41 (1Н, а, 9У- 5.3Н2), 7.28 (2Н, 1, 9- 6.7Н2), 7.38 (2Н, 1, 2- 6.9Н2), 7.48 (ІН, а, 9У- 7.7Н2), 7.65-7.77 (5Н, т), 7.87 (2Н, а, 9- 7.2Н2), 7.99 (1Н, а, 9- 6.4Н2), 8.04 (1Н, а, у- 5.2 Нг), 10.29 (1Н, 5).
Проміжна сполука 114 (9Н-флуорен-9-іл)уметил((6-бромо-3-((3-формілпіридин-2-іл)тіо)упіридин-2-іл)уметил)укарбамат
Ше о) МН хе 5 ай ва:
Дану сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 95 з використанням як вихідної речовини 6-бромо-3-фторпіколінальдегіду і 2-меркаптонікотинової кислоти. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-ч-ервоної піни (133 мг). МБ Е5І (пт/2): 546.0, 548.0 (Ману
Зо Проміжна сполука 115 (2-(4-бромо-2-форміл-фенілсульфаніл)-3-хлор-бензил|-карбамінової кислоти 9УН-флуорен-9- ілметиловий ефір
Ше 0); Мн хх
ВГ (Фі
До суспензії безводного сульфіду натрію (4.14 г, 2.23 мл, 53 ммоль, Екв: 2) в безводному
ДМФ (100 мл) додали при 22 С метил З-хлор-2-фторбензоат (5.00 г, 26.5 ммоль, Екв: 1), нагрівали до 70 "С, при цьому колір змінився на темно-зелений, і перемішували при 70" протягом 2 г, при цьому колір змінився на жовтий з досягненням повної конверсії. Суміш охолодили до 5 "С і погасили повільним покрапельним додаванням в охолоджений на льоді 95 розчин НСЇІ (200 мл), розбавили насиченим Масі (200 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 300 мл). Органічні шари висушили і евапорувализ одержанням жовтого масла. Неочищений продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 80 г, адсорбований на Ізоїшіе 10 НМ-М, ЕОАсС в гептані 0 95 до 10 95 до 50 95) з одержанням метил З3-хлор-2-меркаптобензоату (2.95 г, 55 95) у вигляді світло-жовтого масла.
До розчину метил З-хлор-2-меркаптобензоату (2.5 г, 12.3 ммоль, Екв: 1) в ДМФ (50 мл) додали при 22 С 5-бромо-2-фторбензальдегід (3.76 г, 18.5 ммоль, Екв: 1.5) з подальшим карбонатом калію (1.7 г, 12.3 ммоль, Екв: 1), нагрівали до 70 С і перемішували при 70 протягом З г з досягненням повної конверсії. Суспензію охолодили до 22 "С, преципітований осад відфільтрували, промили ефіром (1 х 15 мл). Фільтрат евапорувалии жовте каламутне масло очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 120 г, адсорбований на сорбенті Ізоїше НМ-М, ЕТОАс в гептані 095 до 3095) з одержанням метил 2-((4-бромо-2- формілфеніл)тіо)-3-хлорбензоату (2.536 г, 53 95) у вигляді світло-жовтого осаду.
ІЇС-М5: т/2 - 385.0 (М я Н) (моноізотопна маса 383.92)
До розчину метил 2-((4-бромо-2-формілфеніл)тіо)-3-хлорбензоату (2.41 г, 6.25 ммоль, Екв: 1) в толуолі (72 мл) додали при 22 "С етиленгліколь (776 мг, 697 мкл, 12.5 ммоль, Екв: 2) з подальшим моногідратом п-толуолсульфонової кислоти (119 мг, 625 мкмоль, Екв: 0.1), нагрівали до кипіння в апараті Дена-Старка і перемішували при 111 "С (масляна баня 145 С) протягом 10 г, но підтвердилося тільки 72 905 конверсії за даними РХ-МС. Додаткове додавання 1.4 мл етиленгліколю (- 4 екв.) з подальшими додатковими 119 мг (- 0.1 екв.) моногідрату п- толуолсульфонової кислоти і знову перемішування при кипінні зі зворотним холодильником як описано протягом 4 г дало більше домішок (РХ-МС) і не дало додаткової конверсії. Розчинник видалили при зниженому тиску, залишок обробили насиченим Мансоз (100 мл) і екстрагували
Зо етилацетатом (2 х 100 мл). Органічні шари висушили і евапорували. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 120 г, адсорбований на Ізоїше НМ-М, Гептан/ДХхМ 21 до 10095 ДХМ) з одержанням метил 2-((4-бромо-2-(1,3-діоксолан-2-ілуфеніл)тіо)-3- хлорбензоату (2.257 г, 84 95) у вигляді безбарвного масла.
ЇС-М5: т/2 - 429.0 (М я Н)» (для моноізотопної маси 427.95)
До розчину метил 2-((4-бромо-2-(1,3-діоксолан-2-іл)уфеніл)тіо)-3-хлорбензоату (2.2 г, 5.12 ммоль, Екв: 1) в тетрагідрофурані (44 мл) додали по краплях при 0 "С алюмогідрид літію, 2 М в
ТГФ (7.68 мл, 15.4 ммоль, Екв: 3) і перемішували при 0 "С протягом З г з досягненням повної конверсії. Суміш погасили шляхом покрапельного додавання 2.5 мл води (прибл. 2.5 екв - екзотермічно, виділення газу) і перемішували протягом 1 г при 0 "С. Потім дали нагрітися до 22"С, обробили Маг25О04 і розбавили етилацетатом (16 мл) і відфільтрували. Фільтрат евапорували і висушили з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.711 г, 83 95) у вигляді безбарвного масла. Використовували безпосередньо на наступній стадії.
ІЇ0-М5: 69 95 ст/2 - 339.1 (М «Ж Н - етиленгліколь)» для продукту (для моноізотопної маси 399.95) і 20 95 домішок з іт/2 - 261.0 (М «- Н - етиленгліколь)» дезбром побічний продукт
До розчину (2-(4-бромо-2-(1,3-діоксолан-2-іл)феніл)тіо)-3-хлорфеніл)метанолу (1.65 г, 4.11 ммоль, Екв: 1) в дихлорметані (17 мл) додали при 0 "С триетиламін (1.25 г, 1.72 мл, 12.3 ммоль,
Екв: 3) і потім по краплях (5 хвилин) метансульфонілхлорид (706 мг, 480 мкл, 6.16 ммоль, Екв: 1.5) при збереженні власної температури нижче 5 "С і перемішували при 0 "С протягом 30 хв з досягненням повної конверсії. Суміш погасили водою (50 мл) і екстрагували дихлорметаном (2 х 50 мл). Органічні шари висушили і евапорували. Залиш окочистили за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, 80 г, адсорбований на Ізоїше НМ-М, ЕАсС в гептані 0 95 до 50 95) з одержанням 2-((4-бромо-2-(1,3-діоксолан-2-ілуфеніл)тіо)-3-хлорбензилметансульфонату (1.132 г, 57 У) у вигляді безбарвного масла.
ЇС-М5: т/2 - 479.0 (М Ж Н) (477.93 для моноізотопної маси)
До розчину 2-((4-бромо-2-(1,3-діоксолан-2-іл)уфеніл)тіо)-3-хлорбензилметансульфонату (1.05 г, 2.19 ммоль, Екв: 1) в тетрагідрофурані (8 мл) додали при -78 "С амоній (11.2 г, 14.2 мл, 657 ммоль, Екв: 300) за допомогою конденсації при -78 "С і подальшим перенесенням в автоклав, охолоджений сухим льодом, за допомогою воронки, закрили і дали нагрітися до 22 "С. Потім через всього 2 г автоклав знову охолодили до приблизно -50 "С, клапан відкрили і дали нагрітися, при цьому надлишок амонію абсорбували в промивній пляшці, що містить 5 М НОСІ.
Залишену реакційну суміш продули аргоном протягом 20 хвилин і суміш відфільтрували.
Фільтрат евапорувализ одержанням (2-(4-бромо-2-(1,3-діоксолан-2-іл)уфеніл)тіо)-3- хлорфеніл)метанаміну (715 мг, 82 95) у вигляді безбарвного масла.
ЇС-М5: т/2 - 400.0 (М яї- Н)- (398.97 для моноізотопної маси)
До емульсії (2-(4-бромо-2-(1,3-діоксолан-2-іл)уфеніл)тіо)-3-хлорфеніл)метанаміну (660 мг, 1.65 ммоль, Екв: 1) в бікарбонаті натрію, 5 95 водн. (8.3 г, 7.69 мл, 4.94 ммоль, Екв: 3) додали при 22"С розчин (9Н-флуорен-9-іл)метил(2,5-діоксопіролідин-1-іл)у карбонату (556 мг, 1.65 ммоль, Екв: 1) в ацетонітрилі (6.6 мл) і перемішували при 22 "С протягом 2 г. Органічний розчинник видалили при зниженому тиску, розбавили водою (10 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Органічні шари промили насиченим Масі (1 х 20 мл), висушили і евапорували. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 24 г, адсорбований на Ізоїше НМ-М, ЕОАс в гептані 0 95 до 30 95) з одержанням (9Н-флуорен-9- іл)уметил. 2-((4-бромо-2-(1,3-діоксолан-2-іл)уфеніл)тіо)-3-хлорбензилкарбамату (920 мг, 90 95) у
Ко) вигляді білої піни.
ЇС-М5: т/2 - 622.0 (М я Н)» (621.04 для моноізотопної маси)
До розчину (9Н-флуорен-9-іл)метил 2-(4-бромо-2-(1,3-діоксолан-2-іл)уфеніл)тіо)-3- хлорбензилкарбамату (872 мг, 1.4 ммоль, Екв: 1) в ацетоні (26 мл) додали при 22 "С соляну кислоту, 5 М водн. (11.2 мл, 56 ммоль, Екв: 40) і перемішували при 22 "С протягом 2 г, при цьому білий осад преципітувався з досягненням повної конверсії. Суміш сконцентрували при зниженому тиску до половини об'єму і осад відфільтрували, промили ацетонітрилом (1 х 5 мл), пентаном (2 х 5 мл) і висушили в глибокому вакуумі з одержанням (9Н-флуорен-9-іл)метил 2-((4- бромо-2-формілфеніл)тіо)-3-хлорбензилкарбамату (785 мг, 97 95) у вигляді білого осаду.
ІЇ0-М5: т/2 - 560.0 (М - Н - Нг2О)-- (МУМ 577.0 для моноізотопної маси) 1Н ММА (400 МНА, СОС») 6 10.25 (в, 1 Н), 7.96 (т, 1 Н), 7.76 (т, З Н), 7.52 (рів, З Н), 7.41 (т, б Н), 7.28 (т, З Н), 6.45 (ра, 9У-8.5 Не, 1 Н), 5.22 (рп,уУ-5.9 Н2, 1 Н), 4.50 (т, 2 Н), 4.39 (а, У-6.9
На, 2Н), 4.15(т, 2 Н)
Проміжна сполука 116 9Н-флуорен-9-ілметил М-ТЗ-хлор-5-(4-ціаанофеніл)-2-(З-формілпіридин-2- іл)усульфаніл|феніл|метил)ікарбамат ой з о Мн х
З сі
М но
Зм
До перемішаного розчину сполуки М-(5-бромо-2-(3-(Ктрет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (2 г, 3.46 ммоль) в діоксані (20 мл) додали (4-ціанофеніл)боронову кислоту (661 5 мг, 4.49 ммоль), МагСОз (1.1 г, 10.38), і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім до нього додали Ра(РРІз)4 (200 мг, 0.17 ммоль) і знову дегазували протягом 10 хв. Реакційну масу нагріли до 120 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 "С, відфільтрували через шар целіту, промили ЕОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили колоночною хроматографією на силікагелі (5іО2; 100-200 меш; 0 90-30 90 етилацетат в гексані) З одержанням М-(32-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(4-ціанофеніл)феніл)метил)-2- метилпропан-2-сульфінаміду (1.4 г, 67 У) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М5: 600.2 (МАНІ
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(4-ці«анофеніл)фенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1.4 г, 2.33 ммоль) в Мен (8 мл), додали 4М НСІ в діоксані (4 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 25 С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням 4-|3- (амінометил)-о-хлор-4-(Ц3-(гідроксиметил)піридин-2-ілісульфанілІфеніл|бензонітрилу гідрохлориду (1 г), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
І б-м5: 381.7 (М-АНІ-
До перемішаної суспензії 4-(ІЗ--амінометил)-5-хлор-4-1І3-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфанілуфеніл|бензонітрилу гідрохлориду (1 г, 2.39 ммоль) в 5 95 МансСоз (20 мл) додали
Етос-О5И (0.81 г, 2.39 ммоль) в діоксані (40 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М- (З-хлор-5-(4-ціанофеніл)-2-(ІЗ-(гідроксиметил)піридин-2-іл|ісульфанілуфеніл|метил)укарбамату (1.6 г) у вигляді сіро-білого осаду, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М: 604.1 (МАНІ
Зо До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил /М-ЦЗ-хлор-5-(4-ціанофеніл)-2-13- (гідроксиметил)піридин-2-іл|їісульфаніл)феніл|метил)карбамату (1.6 г, 2.65 ммоль) в ДХМ/ГФ (171, 80 мл) додали МпоОг (4.6 г, 52.97 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили колоночною хроматографією на силікагелі (5102; 100-200 меш; 10 95-50 95 ЕІОАс/Гексан) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-/|З-хлор- 5-(4-ціанофеніл)-2-(3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|феніл|метилікарбамату (730 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 97 96 РХМС. ГО-М: 602.1 (МАНІ 1Н ММА (400 МН?2, ЮМ5О-ав): б 4.20 (1Н, а, У - 6.8 Но), 4.27 (2Н, а, шу - 7.1 Но), 4.37 (2Н, а, У - 5.5 Н2), 7.25 (2Н, 1, У - 7.5 Нз), 7.39 (ЗН, а, у - 7.8, 6.9 Но), 7.66 (2Н, й, у - 7.2 Нл), 7.74 (1Н, 5), 7.89 (ЗН, ї, У - 7.6 Нг), 7.97 (5Н, 9, У - 8.9 Н?), 8.38 (ІН, й, у - 7.6 Но), 8.44 (ІН, й, У - 4.4 Н2), 10.22 (1Н, 5).
Проміжна сполука 117
9Н-флуорен-9-ілметил М-(13-хлор-2-((3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-6-(2-метилпіридин-4- іл)фенілуметил)карбамат ой з (0) МН
Ве ри
М зо
М й: сі
До перемішаного розчину сполуки М-(6-бромо-2-(3-(Ктрет- 5 бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (З г, 5.18 ммоль) в діоксані (20 мл) додали (2-метилпіридин-4-іл)/боронову кислоту (924 мг, 6.74 ммоль), МагСОз (1.65 г, 15.56 ммоль), воду (10 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім до нього додали Ра(РРИз)« (300 мг, 0.25 ммоль) і знову дегазували протягом 10 хв. Реакційну масу нагрівали до 120"С протягом 16 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску з одержанням М- (Ц2-К(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлор-6-(2-метилпіридин- 4-ілуфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (З г) у вигляді сіро-білого осаду. І С-Ме: 589.7
ІМ-АНІ:
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-3З-хлор-6-(2-метилпіридин-4-іл)уфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (3 г, 5.08 ммоль) в Меон (12 мл), додали 4М НСЇІ в діоксані (б мл) при 0 "С їі реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-3-(2-метилпіридин-4-іл/уфеніл|сульфаніл)піридин-3- іл)метанолу (1.7 г), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ГС-Мо: 371.9 (МАНІ -
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-3-(2-метилпіридин-4- іл/феніл|сульфаніл)піридин-3-ілуметанолу (1.7 г, 4.16 ммоль) в 595 МаНсСоОз (20 мл) додали
Етос-О5И (1.4 г, 4.16 ммоль) в діоксані (40 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом.
Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням З9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-(3- (гідроксиметил)піридин-2-іл|!сульфаніл)-6-(2-метилпіридин-4-ілуфеніл)метилІкарбамату (2 г, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду; який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 593.6 (МАНІ -
Зо До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-6-(2-метилпіридин-4-ілуфеніл)метилікарбамату (2.0 г, 3.36 ммоль) в ДХМ:ТГ Ф (111, 60 мл) додали МпоОг (5.85 г, 67.32 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили колоночною хроматографією на силікагелі (5102; 100-200 меш; 10 95-50 96 ЕІАс/Гексан) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(/3-хлор- 2-(3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-6-(2-метилпіридин-4-ілуфенілуметил)карбамату (650 мг, 21 95, 4 стадії) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 94.83 95. І! С-М5: 591.7 МАНІ" 1Н ММА (400 МН, ОМ50-46): 6 2.43 (ЗН, 5), 4.12 (БН, 5), 7.25 (1Н, й, У - 4.8 Нл), 7.28 - 7.35 (4Н, т), 7.33 - 7.40 (1ІН, т), 7.39 (ІН, й, У - 4.3 Но), 7.43 (2Н, а, У - 8.1 Н?), 7.60 (1Н, 5), 7.66 (2Н, ау -74НнІ), 7.71 (1Н, а, у - 8.3 Н?), 7.89 (2Н, а, У - 7.5 Но), 8.35 (1Н, 9, у - 7.6 Н?), 8.44 (ІН, а,
У - 5.0 Нг), 8.47 (ІН, й, У - 3.5 Нг), 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 118 (8О7125868-000-001) 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-(3-формілпіридин-2-іл)сульфаніл|-5-(піримідин-5- іл)фенілуметил)карбамат ой Я о, чн і
М й: сі ' я
Моя
До перемішаного розчину М-(/5-бромо-2-((3-М(трет-бутилдиметилсиліл) окси|метил)піридин- 2-іл)усульфаніл|-3-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (650 мг, 1.13 ммоль) в толуолі (7 мл) додали 4-(трибутилстаннил)піримідин (623 мг, 1.69 ммоль) і (ІСІ (14 мг, 0.034 5 ммоль) і дегазували в атмосфері аргону протягом 10 хв. Потім до нього додали РаА(РРз)4 (130.1 мг, 0.11 ммоль) і реакційну масу нагрівали до 110 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш відфільтрували через шар целіту і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 1- 895 метанолу в ДХМ з одержанням М-((2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(піримідин-4-іл)уфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (260 мг, 40 95) у вигляді світло-жовтого осаду. І С-Ме: 576.8 (МАНІ -
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(піримідин-4-іл)уфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (260 мг, 0.45 ммоль) в Меон (8 мл), додали 4М НСІ в діоксані (4 мл) при 0 "С їі реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-(2-(амінометил)-6-хлор-4-(піримідин-4-іл/феніл|сульфаніл)піридин-3- іл)уметанолу НСІ солі (200 мг), яку відразу використовували на наступній стадії. !С-Ме: 358.9
ІМ-АНІ"
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-4-(піримідин-4-іл)феніл сульфаніл)піридин-3-ілуметанолу НСІ солі (200 мг, 0.56 ммоль) в 5 95 МанНсСо:з (5 мл) додали
Етос-0О5И (188 мг, 0.56 ммоль) в діоксані (5 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М- ((З-хлор-2-1І3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|ісульфаніл)-5-(піримідин-4-ілуфеніл)метил| карбамату (250 мг) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 581.0 (МАНІ
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-5-(піримідин-4-ілуфеніл)метиліІкарбамату (250 мг, 0.43 ммоль) в ДХМ:ТГ Ф (171, 10 мл) додали МпоО?5 (749.3 мг, 8.62 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Зо Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 30-80 95 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(/3-хлор- 2-(3-формілпіридин-2-ілусульфаніл|-5-(піразин-2-ілуфеніл)метилукарбамату (145 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 96 95 І СМА. І С-мМе: 578.8 (МАНІ: 1Н ММА (400 МН, ЮОМ5О-а6): 6 4.23 (1Н, аа, 9 - 5.0, 1.2 Н7), 428 (2Н, а, у - 6.5 Н27), 4.38 (2Н, а, у - 5.4 Н2), 7.28 (2Н, 1, 2) - 6.5 Нг), 7.40 (ЗН, ї, У - 6.6 Нг), 7.69 (2Н, й, у - 7.4 Нз), 7.89 (2Н, а, 9 - 7.6 Но), 7.95 -8.03 (1Н, т), 8.18 (1Н, й, У - 5.2 Н2г), 8.26 (1Н, 5), 8.34 (ІН, 5), 8.39 (ІН, 9,9 - 7.8 Н2), 8.42 - 8.47 (1Н, т), 8.95 (1Н, а, У - 5.2 Но), 9.25 (1Н, 5), 10.22 (1Н, 5).
Проміжна сполука 119 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-(З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(4- сульфамоїлфеніл)фенілуметил)карбамат ой Я
ІФ) МН ве дл 5
Ї Ф Р ж сі з Мн, (9)
До перемішаного розчину сполуки М-(5-бромо-2-(3-(Ктрет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-З-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (З г, 5.19 ммоль) в діоксані (30 мл) додали (4-сульфамоїлфеніл)боронову кислоту (1.35 г, 6.7 ммоль), МагбОз (1.65 г, 15.5 ммоль), воду (15 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім в неї додали РаА(РРИз). (300 мг, 0.26 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв. Реакційну масу нагрівали до 120 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 "С, відфільтрували через шар целіту і промили ЕІОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням /4-(4-((3-Мтрет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-3-хлор-5-(2-метилпропан-2-сульфініл)амінометилуфенілібензол-1-сульфонаміду (З г) у вигляді безбарвної в'язкої рідини. І С-М5: 654.0 (МАНІ -
До перемішаного розчину 4-А-((3-4трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-3-хлор-5-(2-метилпропан-2-сульфініл)аміно|метилуфеніл)бензол-1-сульфонаміду (З г, 4.58 ммоль) в Мен (12 мл), додали 4М НСЇІ в діоксані (6 мл) при 0 "С їі реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням 4-ІЗ--амінометил)-5-хлор-4-1І3-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфанілуфеніл|бензол-1-сульфонаміду гідрохлориду (2.2 г), який відразу використовували на наступній стадії. ГС-мМе: 435.7 (МАНІ:
До перемішаної суспензії 4-(ІЗ--амінометил)-5-хлор-4-1І3-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфанілуфеніл|бензол-1-сульфонаміду гідрохлориду (2 г, 4.23 ммоль) в 5 95 МанНсСоОз (20 мл) додали Етобс-О5ИО (1.43 г, 4.23 ммоль) в діоксані (40 мл) при 25"С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували за допомогою 10 95 метанолу в дихлорметані. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил /М-(З-хлор-2-1ІЗ-(гідроксиметил)піридин-2-іл|!сульфаніл)-5- (4-сульфамоїлфеніл)феніл)метилікарбамату (2.5 г) у вигляді сіро-білого осаду. ЇС-Ме: 657.9
ІМ-АНІ:
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2-
Зо іл|сульфаніл)-5-(4-сульфамоїлфеніл)феніл)метилікарбамату (2.5 г, 3.8 ммоль) в ДХМ/ТГФ (1-1, 60 мл) додали МпоО? (6.6 г, 75.9 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану неочищену речовину очистили колонкою з силікагелем (5102; 100-200 меш; 10-50 95 етилацетат в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил. М-(13-хлор-2-(3З-формілпіридин-2- іл)усульфаніл|-5-(4-сульфамоїлфеніл)феніл)метил)карбамату (520 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 95 95 РХМС. І С-М: 654.2 М.АНІ" 1Н ММА (400 МН?, ЮОМ5О-авб): б 4.21 (1Н, а, 9 - 6.5 Но), 4.28 (2Н, а, У - 6.6 Но), 4.37 (2Н, а, У - 5.7 НІ), 7.25 (2Н, 1, у - 7.4 Нл), 7.39 (АН, а, у - 7.4 Нз), 7.48 (2Н, 5), 7.67 (2Н, а, 9 -7.5 Нл), 7.72 (ІН, 5), 7.89 (4Н, ас, 9 - 12.8, 7.0 Н2), 7.93 - 8.02 (1Н, т), 8.38 (ІН, й, У - 6.3 Н?), 8.45 (ІН, й, - 403.4 Н?), 10.22 (1Н, 5).
Проміжна сполука 120 (9Н-флуорен-9-іл)метил 2-(5-бромо-2-формілфеніл)тіо)-3-хлорбензилкарбамат
Ва
Го) МН
Ух с
ВІ
До суспензії безводного сульфіду натрію (2.46 г, 1.32 мл, 31.5 ммоль, Екв: 2) в безводному
ДМФ (73 мл) додали при 22 "С метил 4-бромо-2-фторбензоат (3.67 г, 15.7 ммоль, Екв: 1), нагріли до 70 "С, при цьому білий колір змінився на коричневий і перемішували при 70 "С протягом 2 г з досягненням повної конверсії. Суміш охолодили до 5 "С і погасили повільним покрапельним додаванням в охоладжений на льоду 10 95 розчин НСІ (100 мл), розбавили насиченим Масі (100 мл), при цьому власну температуру підтримували нижче 10"с і екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Органічні шари висушили і евапорували з одержанням жовтого напівтвердого осаду. Неочищений продукт очистили за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, 80 г, адсорбований на Ізоїше НМ-М, ЕОАс в гептані 5 95 до 10 95 до 20 95 до 60 95) з одержанням метил 4-бромо-2-меркаптобензоату (1.29 г, 33 95) у вигляді світло- жовтого масла.
І 0-Ме: т/2 - 245.0 (М - Н). (МУМ 245.94 для моноізотопної маси)
До розчину метил 4-бромо-2-меркаптобензоату (1.29 г, 5.22 ммоль, Екв: 1) в ДМФ (25.8 мл) додали при 22 "С З-хлор-2-фторбензальдегід (1.24 г, 7.83 ммоль, Екв: 1.5 з подальшим карбонатом калію (721 мг, 5.22 ммоль, Екв: 1), нагріли до 70 "С і перемішували при 70" протягом 30 хв з одержанням майже повної конверсії. Суспензію охолодили до 22 "С, преципітований осад відфільтрували (дикаліт) і промили ефіром (1 х 15 мл). Фільтрат евапорували в глибокому вакуумі і жовте масло очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 80 г,ЕІОАс в гептані 0 95 до 20 95 до 60 95) з одержанням метил 4-бромо-2-((2-хлор- б-формілфеніл)тіо)бензоату (1.73 г, 86 95) у вигляді світло-жовтого осаду.
ЇС-М5: т/2 - 385.0 (М я Н). (моноізотопна маса 383.92)
До розчину метил 4-бромо-2-((2-хлор-6-формілфеніл)тіо)бензоату (1.73 г, 4.49 ммоль, Екв: 1) ї 2-метилпропан-2-сульфінаміду (544 мг, 4.49 ммоль, Екв: 1) в ТГФ (19 мл) додали при 227 етоксид титану (ІМ) (5.12 г, 4.65 мл, 22.4 ммоль, Екв: 55 з одержанням прозорого жовтого розчину з подальшим нагріванням до кипіння і перемішували при 70 "С протягом 1 г з досягненням повної конверсії. Світло-жовту кулумутну суспензію охолодили до 22 "С і погасили насиченим розчином Масі (25 мл) з одержанням в'язкої суспензії. Суміш відфільтрували через дикаліт і промили етилацетатом (2 х 25 мл). Фільтрат (2-фазна система) помістили в
Зо розділювальну воронку, водний шар відділили і органічний шар висушувалии евапорували з одержанням суміші (Е)-метил 4-бромо-2-((2-((трет-бутилсульфініл)іміно)метил)-6- хлорфеніл)тіо)бензоату і (Е)-етил 4-бромо-2-((2-((трет-бутилсульфініл)іміно)метил)-6- хлорфеніл)тіо)бензоату (2.16 г, 97 95) у вигляді світло-жовтої піни.
ММЕ: суміш метилового і етилового ефіру, співвідношення приблизно 7:4.
ЇС-М5: т/2 - 488.1 апа 502.1 (М я Н)-- (МУУ для моноізотопної маси: 486.97 і 500.98)
До розчину (Е)-метил 4-бромо-2-((2-(«(трет-бутилсульфініл)іміно)метил)-6- хлорфеніл)тіо)бензоату і (Е)-етил 4-бромо-2-((2-((трет-бутилсульфініл)іміно)метил)-6- хлорфеніл)тіо)бензоату (співвідношення 74, 2.16 г, 4.42 ммоль, Екв: 1) в ТГФ (21.6 мл) додали при 22 "С борогідрид літію (963 мг, 44.2 ммоль, Екв: 10), при цьому колір відразу змінився на інтенсивно зелений і власна температура піднялася до 31 "С. Суміш нагрівали до 507С і перемішували при 50 "С протягом 20 г з досягненням повної конверсії. Суміш охолодили до 22 С, погасили по краплях (кипіння і екзотермічність-охолодження на бані вода із льодом)
насиченим МНАСІ (100 мл) і повністю екстрагували етилацетатом (1 х 50 мл) перемішуванням протягом 30 хвилин до припинення виділення газу. Органічний шар промили 5 95 КНгРоОх (1 х 50 мл,рН 5) і насич. Масі (1 х 50 мл), висушили і евапорували з одержанням неочищеного продукту у вигляді білого осаду. Осад суспендували в 20 мл етилацетату при кипінні зі зворотним холодильником. Масляну баню видалили, 20 мл гептану додали за одну порцію і охолодили до 22 7С при цьому преципітувався осад. Суспензію охолодили до 5 "С і перемішували протягом 60 хвилин, осад відфільтрували, промили Е(Ас/гептан 1:1 (1 х 10 мл) і висушили в глибокому вакуумі з одержанням М-(2-(5-бромо-2-(гідроксиметил)феніл)тіо)-3-хлорбензил)-2-метилпропан- 2-сульфінаміду (1.538 г, 75 95) у вигляді білого осаду.
ІЇС-М5: т/2 - 462.1 (М Ж Н) для моноізотопної маси 460.99
До суспензії /-М-(2-(5-бромо-2-(гідроксиметил)феніл)тіо)-3-хлорбензил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (1.478 г, 3.19 ммоль, Екв: 1) в метанолі (14.8 мл) додали при 0 "С НСІ, 4 М в діоксані (7.98 мл, 31.9 ммоль, Екв: 10), дали нагрітися до 22 "С при цьому осад повноістю розчинився, і перемішували при 22 "С протягом 30 хв з досягненням повної конверсії. Після всього 60 хвилин розчинник видалили при зниженому тиску і висушили в глибокому вакуумі з одержанням (2-((2-(амінометил)-6б-хлорфеніл)тіо)-4-бромфеніл)метанолу гідрохлориду (1.26 г, 100 95) у вигляді білого осаду.
ІЇС-М5: т/2 - 358.0 (М я Н)» (вільний амін МУМ 356.96 для моноїізотопної маси)
До розчину (2-(2-(амінометил)-6-хлорфеніл)тіо)-4--бромфеніл)метанолу гідрохлориду (1.23 г, 3.11 ммоль, Екв: 1) в метанолі (73.4 мл) додали при 22 "С піридин (985 мг, 1.01 мл, 12.5 ммоль,
Екв: 4) з подальшим (9Н-флуорен-9-іл)метил(2,5-діоксопіролідин-1-ілукарбонатом (1.1 г, 3.27 ммоль, Екв: 1.05) ії перемішували при 22 "С протягом З днів, при цьому преципітувалася додаткова кількість осаду з досягненням повної конверсії. Осад відфільтрували, промили метанолом (2 х 15 мл) і висушили в глибокому вакуумі з одержанням (9Н-флуорен-9-іл)метил 2- ((5-бромо-2-(гідроксиметил)феніл)тіо)-3-хлорбензилкарбамату (1.538 г, 85 965) у вигляді білого осаду.
ІЇ0-М5: т/2 - 562.2 (М - Н - Нг2О)-- (МУУ 579.03 для моноізотопної маси)
До розчину (9Н-флуорен-9-іл)метил 2-(5-бромо-2-(гідроксиметил)феніл)тіо)-3- хлорбензилкарбамату (1.485 г, 2.56 ммоль, Екв: 1) в ТГФ (50 мл) і ДХМ (50 мл) додали при 2270
Зо діоксиду марганцю (4.44 г, 51.1 ммоль, Екв: 20) і перемішували при 22 "С протягом З г з досягненням повної конверсії. Суміш відфільтрували (мебранний фільтр), промили ТГФ/ДХМ 11 (2 х 15 мл) і фільтрат евапорували з одержанням продукту у вигляді жовтого осаду.
Неочищений продукт суспендували в 15 мл Меон (ультразвукова ванна протягом 30 хвилин і потім суспендували при 22 "С протягом 30 хвилин), осад відфільтрували, промили МеОнН (2 .х 6 мл), висушили в глибокому вакуумі з одержанням (9Н-флуорен-9-ілуметил 2-(5-бромо-2- формілфеніл)тіо)-3-хлорбензилкарбамату (1.287 г, 87 95) у вигляді сіро-білого осаду.
ЇС-М5: т/2 - 578.0 (М я Н) для моноізотопної маси 577.01 1Н ММА (600 МН, ОМ50-ав) 6 10.15 (5, 1 Н), 7.95 (д,9-8.2 НЯ, 1 Н), 7.86 - 7.91 (т, 2 Н), 7.66 - 7.69 (т, 1 Н), 7.68 (а, 9-7.6 Н2.1 Н), 7.57 - 7.64 (т, 2 Н), 7.37 - 7 4А (т, 2 Н), 7.37 - 7.40 (т, 1 Н), 7.33 (4,-7.5 Н2, 2 Н), 6.52 (5, 1 Н), 4.31 (аа,0-9.8, 6.5 Не, 4 Н), 4.20 (рга, У-6.5 Не, 1 Н)
Проміжна сполука 121 9Н-флуорен-9-ілметил М-ЦЗ-хлор-6-(2-фторпіридин-4-іл)-2-(З-формілпіридин-2- іл)усульфаніл|Іфеніл|метил)карбамат вай Я
Го) МН й
В: нан
М
М й сі
До перемішаного розчину М-(/6-бромо-2-(3-«-(трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин- 2-іл)усульфаніл|-3-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (4.0 г, 6.93 ммоль) в діоксані (30 мл) додали (2-фторпіридин-4-іл/боронову кислоту (1.17 г, 8.3 ммоль), МагСОз (2.2 г, 20.8 ммоль), воду (15 мл) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім в неї додали
РДАІ(РРз)4 (801 мг, 0.69 ммоль) і знову дегазували протягом 5 хв. Реакційну масу нагрівали до 120 7С протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 25 "С, відфільтрували через шар целіту і промили ЕІОАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колоночної хроматографії (502; 100-200 меш; 40-80 95
ЕОАс/Гексан) з одержанням М-(2-К3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-6-(2-фторпіридин-4-іл/фенілу. метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2 г, 48 95) у вигляді світло-жовтого в'язкого осаду. І! С-М5: 593.8 (МАНІ:
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-6-(2-фторпіридин-4-іл/уфенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2 г, 3.37 ммоль) в ТГФ (20 мл), додали 4М НСЇІ в діоксані (10 мл) при 0 "С їі реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Ц2-(«амінометил)-6-хлор-3-(2-фторпіридин-4-іл)феніл|сульфаніл)піридин-3- іл)уметанолу гідрохлориду (1.2 г), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 376.0 (МАНІ 7.
До перемішаної суспензії (2-Ц2-(амінометил)-6-хлор-3-(2-фторпіридин-4- іл/феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу гідрохлориду (1.2 г, 3.2 ммоль) в 5 95 МанНсСоОз (20 мл) додали Етоб-О5ИО (1.08 г, 3.2 ммоль) в діоксані (20 мл) при 25"С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 16 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували за допомогою 10 9о метанолу в дихлорметані. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску до 9Н-флуорен-9-ілметил М-(ЦЗ-хлор-6-(2-фторпіридин-4-іл)-2-1І3-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл) феніл|метил)карбамату (2 г) у вигляді сіро-білого осаду; який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 597.8 (МАНІ:
Зо До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-/З-хлор-6-(2-фторпіридин-4-іл)-2-1(3- (гідроксиметил)піридин-2-ілїісульфаніл)/феніл|метил)ікарбамату в ДХМ:ТГФ (1:71, 30 мл) додали
Мпо:» (5.82 г, 67.0 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії (5іО2; 100-200 меш; 40-80 96 ЕІАс/Гексан) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-6-(2-фторпіридин- 4-іл)-2-КЗ-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|Іфеніл|метилікарбамату (610 мг) у вигляді сіро-білого осаду з чистотою 90 У5 РХМС. І.С-М5: 596.0 МАНІ" 1Н ММА (400 МН, ЮОМ5О-а6): б 4.10 (ЗН, 5), 4.14 - 4.19 (2Н, т), 7.27 - 7.51 (8Н, т), 7.59 (ІН, 5), 7.64 (2Н, а, у) - 7.4 Но), 7.74 (1Н, а, у - 8.3 Но), 7.82 - 7.98 (2Н, т), 8.25(1Н, й, 9 - 4.7 Н2), 8.35(1Н, й, У - 6.2 Но), 8.44 - 8.49 (ІН, т), 10.20 (1Н, 5).
Проміжна сполука 122 9Н-флуорен-9-ілметил М-(5-(2-«трет-бутоксикарбоніламіно)-4-піридил|-З-хлор-2-((3-форміл- 2-піридил)усульфаніл|Іфеніл|метилІкарбамат ой з 0; Мн -х ву і ф сі д / - хм ра
До перемішаного розчину М-(5-бромо-2-((3-(трет-бутил(диметил)силіл|оксиметилі|-2- піридил|сульфаніл|-З-хлор-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 3.46 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали трет-бутиліч-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2- 5 піридилікарбамат (1.44 г, 4.5 ммоль), МагбОз (11мг, 0.1 ммоль), воду (10 мл) і реакційну масу продули аргоном протягом 15 хв. Потім РА(РРІПз)4 (0.2 г, 0.17 ммоль) додали і реакційну масу нагріли до 120 "С в закритій пробірці протягом 16 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску з одержанням М-|((5-(2-аміно-4-піридил)-2-
І(З-Ктрет-бутил(диметил)силіл|оксиметилі|-2-піридил|сульфаніл|-З-хлор-феніл|метил|-2-метил- пропан-2-сульфінаміду (2 г) у вигляді коричневої смоли. І С-М: 590.7 (МАНІ
До перемішаного розчину М-((5-(2-аміно-4-піридил)-2-(Ц(З-Ц(трет-бутил(диметил) силіл|оксиметил|-2-піридил|сульфаніл|-З-хлор-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 3.38 ммоль) в ТГФ (10 мл) додали 4М НСІ в діоксані (10 мл, 40 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-(2-(амінометил)-4-(2-аміно-4-піридил)-б-хлор-феніл|сульфаніл-З-піридил метанолу гідрохлориду (1.2 г) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 373.0(М--НІ"
До перемішаної суспензії (2-(2-(амінометил)-4-(2-аміно-4-піридил)-6-хлор-феніл|сульфаніл-3- піридил|метанолу гідрохлориду (1.2 г, 2.93 ммоль) в 595 МанНсСоОз (20 мл) додали Етос-О50) (988.8 мг, 2.93 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом.
Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5-80 90 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((5-(2-аміно-4-піридил)-3-хлор-2-|((З-(гідроксиметил)-2- піридил|сульфаніл|феніл|метилікарбамату (1.4 г) у вигляді сіро-білого осаду. І С-Ме: 594.7|М--НІ
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-(5-(2-аміно-4-піридил)-3-хлор-2-((3- (гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|феніл|метилікарбамату (1.4 г, 2.35 ммоль) в трет-бутанолі (10 мл) додали ВОС ангідрид (2.7мл, 11.76 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 С
Зо протягом 16 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску і одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5- 4095 етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил /- М-((5-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-4-піридил|-З-хлор-2-І((З-«(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніліфеніл) метилікарбамату (850 мг) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 695.2(М.-НІ
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-І((5-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4- піридил|-З-хлор-2-|(З-«гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|Іфеніл|метилІкарбамату (850 мг, 1.22 ммоль) ДХМ:ТГ Ф (1:11, 40 мл) додали МпоОг (2.13 г, 24.45 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 10-50 9о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(5-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4-піридил|-3-хлор-2-((3-форміл-2- піридил)сульфанілІфеніл|метилікарбамату (425 мг) у вигляді сіро-білого осаду. ЇС-Ме: 693.1
ІМ-АНІ"
"Н-ММА: (400 МН, ЮОМ5О-а6): б 1.42 (9Н; 5); 4.27-4.36 (5Н, т), 7.22-7.25 (т; 2Н); 7.35-7.40 (АН; т); 7.64-7.87 (2Н; т); 7.85-7.87 (2Н; т); 7.94 (ІН; т); 8.09 (1Н; 5); 8.34-8.39 2Н; т); 8.46 (ІН; т); 9.94 (1Н; 5); 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 123 9Н-флуорен-9-ілметил М-Д(З-хлор-2-(З-форміл-2-піридил)сульфаніл|-6-(4- сульфамоїлфеніл)феніл|метиліІікарбамат а о о; вві ПоМн, ; де 5
Х
М й с
До перемішаного розчину М-(б-бромо-2-((3-(трет-бутил(диметил)силіл|оксиметил|-2- піридилІ|сульфаніл|-З-хлор-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 3.46 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали (4-аміносульфонілфеніл)/боронову кислоту (904 мг, 4.5 ммоль), карбонат натрію (1.1 г, 10.38 ммоль), воду (10 мл) і реакційну суміш продули аргоном протягом хв. Потім РЯА(РРз)4« (2 мг, 0.002 ммоль) додали і реакційну суміш нагрівали до 120 С в закритій пробірці протягом 16 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску з одержанням 4-І3-(3-Ц(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметил|- 15 2-піридил|сульфаніл|-2-Ктрет-бутилсульфініламіно)метил|-4-хлор-феніл|рсензолсульфонаміду (2 г) у вигляді коричневої смоли. І С-М: 654.1 (МАНІ:
До перемішаного розчину 4-ІЗ-Ц(З-Ц(Дтрет-бутилідиметил)силіл|Іоксиметилі|-2- піридил|сульфаніл|-2-Ктрет-бутилсульфініламіно)метил|-4-хлор-феніл|Ірензолсульфонаміду (2.0 г, 3.06 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали 4М НСЇ в діоксані (8.0 мл, 32 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням 4-(2-(амінометил)-4-хлор-3-((З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфанілі|феніл бензолсульфонамідагідрохлориду (1.3 г) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 435.8 (МАНІ:
До перемішаної суспензії 4-(2-(амінометил)-4-хлор-3-І((З-(гідроксиметил)-2- піридилІісульфанілІфеніл|ІсСензолсульфонаміду гідрохлориду (1.3 г, 2.75ммоль) в 595 МанНсСоОз (20.0 мл) додали Етос-О5И (0.93 г, 2.75 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-((З-хлор-2-((З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|-6-(4-сульфамоїлфеніл)феніл|метил
Зо карбамату (1.5 г) у вигляді сіро-білого осаду. С-М5: 657.9|ІМ--НІ"
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил /- М-((З-хлор-2-((З-(гідроксиметил)-2- піридил|сульфаніл|-6-(4-сульфамоїлфеніл)феніл|метилікарбамату (1.5 г, 2.28 ммоль) в
ДХМ':ТФ (1:1, 30 мл) додали МпО:» (3.96 г, 45.58 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 2570 протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 10-50 90 етилацетату в гексані з одержанням 9Н- флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-2-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|-6-(4-сульфамоїлфеніл)феніл метилікарбамату (640 мг) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 656.0 (М.-НІ: "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-аб): б 4.13-4.11 (БН, т), 7.31-7.45 (7Н; т); 7.5-7.72 (БА: т); 7.86- 7.90 (4Н; т); 8.35 (ІН; т); 8.48 (ІН; т); 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 124 9Н-флуорен-9-ілметил М-Д(З-хлор-2-(З-форміл-2-піридил)сульфаніл|-6-(4- метилсульфонілфеніл)феніл|метилІкарбамат о Я (6; Мн
У д 5 дО
ФУ ф сі п» о
До перемішаного розчину М-(б-бромо-2-((3-(трет-бутил(диметил)силіл|оксиметил|-2- піридил|сульфаніл|-З-хлор-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 3.46 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали 4-(метилсульфоніл/фенілборонову кислоту (0.9 г, 4.5 ммоль), карбонат натрію (1.1 г, 10.38 ммоль), воду (10 мл) і реакційну суміш продули аргоном протягом 15 хв. РДА(РРПз)4 (0.2 г, 0.17 ммоль) додали і реакційну масу нагрівали до 120 "С в закритій пробірці протягом 16 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску з одержанням /-М-(2-(З-Цтрет-бутил(диметил)силіл|оксиметил|-2- піридил|сульфаніл|-З-хлор-6-(4-метилсульфонілфеніл) феніл|метил|-2-метил-пропан-2- сульфінаміду (2 г) у вигляді коричневої смоли. І С-М5: 653.2 (МАНІ:
До перемішаного розчину М-(2-(З-Цтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі/|-2-піридил сульфаніл|-3-хлор-6-(4-метилсульфонілфеніл)феніл|метилі|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 3.06 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали 4М НСЇ в діоксані (8.0 мл, 32 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-(2-«амінометил)-6-хлор-3-(4-метилсульфонілфеніл)феніл|сульфаніл-3- піридил|метанолу гідрохлориду (1.4 г) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 434.7 МАНІ"
До перемішаної суспензії (2-(2-«амінометил)-б-хлор-3-(4- метилсульфонілфеніл)феніл|сульфаніл-З-піридил|метанолу гідрохлориду (1.4 г, 2.97 ммоль) в 56 МаНсСо:з (20 мл) додали Етос-О5И (1.0 г, 2.97 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) при 25"7С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували за допомогою 10 95 метанолу в ДХМ. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил и М-|(З-хлор-2-((З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|-6-(4- метилсульфонілфеніл)феніл|метилікарбамату (1.8 г) у вигляді сіро-білого осаду. ЇС-М: 656.8
ІМ-АНІ:
До перемішаного розчину ЗН-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-((З-(гідроксиметил)-2- піридил|сульфаніл|-6-(4-метилсульфонілфеніл)феніл|метилікарбамату (1.8 г, 2.74 ммоль) в
ДХМ':ТФ (171, 80 мл) додали МпО» (4.76 г, 54.78 ммоль) і реакційну масу перемішували при 2570 протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували
Зо при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 10-50 95 етилацетату в гексані з одержанням 9Н- флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-2-|((З-форміл-2-піридил)сульфаніл|-6-(4-метилсульфонілфеніл) феніл|метил|карбамату (920 мг) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М5: 654.9 (М.-НІ: "Н-ММА: (400 МН, ЮОМ5О-а6): 6 3.18 (ЗН; 5); 4.03-4.11 (5Н, т), 7.30-7.38 (ЗН; т); 7.38-7.45 (ЗН; т); 7.58 (ІН; т); 7.64-7.71 (5И; т); 7.89 (2Н; т); 7.95-7.97 (2Н; т); 8.95 (1Н; Бга; У - 7.04 Н2); 8.48 (1Н; т); 10.20 (1Н, 5).
Проміжна сполука 125 (9Н-флуорен-9-іл)метил 2-((5-фтор-3-формілпіридин-2-іл)тіо)бензилкарбамат пове (9) МН й
М
Е хх
До перемішаного розчину метил 2-сульфанілбензоату (2.5 г, 14.86 ммоль) в ДМФ (30 мл) додали С52С0Оз3 (7.267 г, 22.29 ммоль) з подальшим 2-хлор-5-фторпіридин-3-карбальдегідом (2.371 г, 14.86 ммоль) і нагрівали при 70 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавили водою і 5 екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промили водою, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку, очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в н-гексані (0-6 90) як елююючого розчинника з одержанням метил 2-К5-фтор-3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|бензоату (2.65 г, 61 95) у вигляді сіро-білого осаду.
І б-м5: 292.0 (М.--НІ".
До перемішаного розчину метил 2-(5-фтор-3-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|бензоату (2.6 г, 8.93 ммоль) в толуолі (50 мл) додали етиленгліколь (1.5 мл, 26.78 ммоль), р-Т5А (0.17 г, 0.89 ммоль) і нагрівали при 100 "С протягом 2 г. Реакційну суміш відфільтрувалии сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в н-гексані (0-10 95) як елююючого розчинника з одержанням метил 2-13-(1,3-діоксолан-2-іл)-5-фторпіридин-2-іл|сульфаніл/ібензоату (2.26 г, 75 95) у вигляді світло-жовтої рідини. І С-М: 335.7 (М.-НІ 7.
До перемішаного розчину метил 2-113-(1,3-діоксолан-2-іл)-5-фторпіридин-2- іл|сульфанілібензоату (1.5 г, 4.47 ммоль) в ТГФ (15 мл) додали ГІ іІВНа (0.292 г, 13.42 ммоль) при 0 "С ї нагрівали при 60 "С протягом 4 г. Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином хлориду амонію, розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в н-гексані (0-10 9о) як елююючого розчинника з одержанням (2-1Ї3- (1,3-діоксолан-2-іл)-5-фторпіридин-2-іл|ісульфанілуфеніл)метанолу (855 мг, 62 Фо) у вигляді сіро- білого осаду. ГС-Ме: 308.1 (МАНІ.
До перемішаного розчину (2-113-(1,3-діоксолан-2-іл)-5-фторпіридин-2- ілф!ісульфаніл)уфеніл)метанолу (250 мг, 0.81 ммоль) в ТГФ (5 мл) додали ЮОРРА (0.3 мл, 1.22 ммоль) з подальшим ОВО (0.2 мл, 1.22 ммоль) і перемішували при 25 "С протягом 15 г.
Зо Реакційну суміш розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в н-гексані (0-8 90) як елююючого розчинника з одержанням 2-12- (азидометил)феніл|сульфаніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)-5-фторпіридину (200 мг, 74 95) у вигляді світло-жовтої рідини. ГО-М: 332.9 (М.АНІ х.
До перемішаного розчину 2-Ц2-(азидометил)феніл|сульфаніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)-5- фторпіридину (200 мг, 0.60 ммоль) в 2-пропанолі (5 мл) додали 1,3-пропандитіол (6.5 мл, 0.06 ммоль), ЕввМ (0.2 мл, 1.20 ммоль), Мавна» (34 мг, 0.90 ммоль) і перемішували при 25 "С протягом 2 т. Реакційну суміш сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили колоночною хроматографією на аміносилікагелі з використанням етилацетату в н- гексані як елююючого розчинника з одержанням (2-13-(1,3-діоксолан-2-іл)-5-фторпіридин-2- іл|сульфанілуфеніл)метанаміну (125 мг, 68 95) у вигляді безбарвної рідини. Ї С-Ме: 306.8 (МАНІ 7.
До перемішаної суспензії (2-(ІЗ-11,З-діоксолан-2-іл)-5-фтор-2- піридилІісульфаніл|Іфеніл|метанаміну (400 мг, 1.31 ммоль) в 5 95 водної МансСоз (5 мл) додали
Етос-О5и (440.44 мг, 1.31 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл) і перемішували при 25 "С протягом 4 г.
Реакційну суміш розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили колоночною хроматографією на системі СотріШавзхй з використанням етилацетату в н-гексані (0-10 90) як елююючого розчинника з одержанням 9УН- флуорен-9-ілметил М-ЦФ2-(3-(11,3-діоксолан-2-іл)-5-фтор-2-піридил|сульфаніл|феніл) метилікарбамату (330 мг, 47.82 95 вихід)у вигляді білого осаду. І! С-Ме: 528.8 (МАНІ 7.
До розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-ЦФ2-(3-(1,3-діоксолан-2-іл)-5-фтор-2- піридилІісульфаніл|Іфеніл|метилікарбамату (485 мг, 0.920 ммоль) в ацетоні (15 мл) додали водну
НОСІ (12 н, З мл, 36 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 4 г. Реакційну суміш сконцентрували під вакуумом, розбавили залишок водою (10 мл), погасили водним насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл) і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в н-гексані (0-8 96) як елююючого розчинника з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-К5-фтор-3-формілпіридин-2- іл)усульфаніл|фенілуметил)карбамату (146 мг, 33 95 вихід) у вигляді білого осаду. І 0-М: 484.9
ІМ-АНІ". 1Н ММА: (400 МН, ОМ50-а,) 5 4.20 (ЗН, а, 9- 5.6Н2), 4.31 (2Н, а, 2- 6.8Н2), 7.31-7.35 (4Н, т), 7.41 (2Н, а, 9- 7.4Н2), 7.49 (2Н, аа, 9у- 15.3, 7.3Н2), 7.69 (2Н, а, 9- 7.3Н2), 7.76 (1Н, її, у- 4.52), 7.89 (2Н, а, 9- 7.22), 8.31 (1Н, аа, 9У- 8.6, 2.7Н2), 8.54 (ІН, а, 90- 3.2Н2), 10.19 (1Н, 5).
Проміжна сполука 126 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-2-|((З-форміл-2-піридил)сульфаніл|-5-імідазол-1-іл- феніл|метилікарбамат но й Я (9) ЇЙ в
ЗЕ
5
М хо Ах 0 шт
До перемішаного розчину М-(5-бромо-2-((3-(трет-бутил(диметил)силіл|оксиметилі|-2- піридил|сульфаніл|-З-хлор-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (500 мг, 0.86 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) додали імідазол (70.66 мг, 1.04 ммоль), КзРОх (0.37 г, 1.73 ммоль) їі ОМЕВА (0.04 мл, 0.35 ммоль) і дегазували в атмосфері аргону протягом 5 хв. Потім до нього додали Си (32.94 мг, 0.17 ммоль) і нагрівали при 110 "С протягом 16 г. Реакційну суміш потім екстрагували етилацетатом і відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над
Зо сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очистили за допомогою колоночної хроматографії (1 95-10 96 МеоН в ДХМ) з одержанням М-ІГ(2-
І(З-Ктрет-бутил(диметил)силіл|оксиметил|-2-піридил|сульфаніл|-З-хлор-5-імідазол-1-іл- феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (125 мг) у вигляді світло-жовтого осаду. І С-М5: 565.0 (МААНІ|-
До перемішаного розчину М-(2-(З-Цтрет-бутил(ідиметил)силіл|юоксиметилі-2- піридил|сульфаніл|-З-хлор-5-імідазол-1-іл-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (500 мг, 0.88 ммоль)в ТГФ (10 мл) додали 4М НСІ в діоксані (4.0 мл, 16 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-(2-(амінометил)-6-хлор-4-імідазол-1-іл-феніл|сульфаніл-З-піридил|метанолу гідрохлориду (300 мг) у вигляді світло коричневої смоли. І С-М: 346.9 (МАНІ:
До перемішаної суспензії (|2-(2-(амінометил)-6б-хлор-4-імідазол-1-іл-феніл|!сульфаніл-3- піридил|метанолу гідрохлориду (300 мг, 0.78 ммоль) в 5 95 МансСоз (10 мл) додали Етос-О50
(264 мг, 0.78 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) при 25 "С і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом.
Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-|З-хлор-2-|(З- (гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|-5-імідазол-1-іл-феніл|метилікарбамату.
До перемішаного розчину ЗН-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-((З-(гідроксиметил)-2- піридил|сульфаніл|-5-імідазол-1-іл-феніл|метилікарбамату (400 мг, 0.7 ммоль) в ДХМ:ТГФ (1-1, 40 мл) додали МпО» (1222 мг, 14.06 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-3 о метанолу в ДХМ з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-((З3- форміл-2-піридил)сульфаніл|-5-імідазол-1-іл-феніл|метил|карбамату (127 мг) у вигляді сіро- білого осаду. ГС-Ме: 566.7 (МАНІ: "Н-ММА: (400 МН, ЮОМ5О-а6): б 4.02-4.08 (1Н, т), 4.19-4.28 (2Н, т), 4.28-4.48 (2Н, т) 7.18 (ІН; т); 7.27-7.26 (2Н, т), 7.35-7.39 (ЗН, т), 7.65-7.67 (2Н, т), 7.81-7.82 (2Н, т), 7.85-7.86 (2Н; т); 7.89-7.90 (1Н; т); 8.36-8.43 (ЗН; т); 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 127 9Н-флуорен-9-ілметил М-((6-(6-«трет-бутоксикарбоніламіно)-З-піридил|-З-хлор-2-((3-форміл- 2-піридил)усульфаніл|Іфеніл|метилІкарбамат но й Я (9) Мн у ду: 5 и й | х М -
М 0; й: сі )
До оперемішаного розчину /М-Ц(б-бромо-2-(З-Цтрет-бутил(диметил)силіл|оксиметил|-2- піридил|сульфаніл|-З-хлор-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 3.46 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали 2-аміно-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин (989.8 мг, 4.5 ммоль), карбонат натрію (1.1 г, 10.38 ммоль), воду (10 мл) і реакційну масу продули аргоном протягом 15 хв. Потім Ра(РРз)« (199.97 мг, 0.170 ммоль) додали і реакційну масу нагрівали до 120 "С в закритій пробірці протягом 16 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску з одержанням М-І((6-(6б-аміно-3- піридил)-2-(Ц(З-Ц(трет-бутилідиметил)силіл|Іоксиметил|-2-піридил|сульфаніл|-З-хлор-феніл|метилі) -2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2 г) у вигляді світгло-коричневої смоли. І С-М: 590.7 (МАНІ
Зо До перемішаного розчину ІМ-((6-(б-аміно-З3-піридил)-2-(З-Цтрет-бутил(ідиметил)силіл оксиметил|-2-піридил|сульфаніл|-3-хлор-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 3.38 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали 4М НСІ в діоксані (10.0 мл, 40 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-(2-(амінометил)-3-(6-аміно-3-піридил)-б-хлор-феніл|сульфаніл-З-піридил метанолу гідрохлориду (1.3 г) у вигляді світло-жовтого осаду. І С-Ме: 372.8 МАНІ
До перемішаної суспензії (2-(2-(амінометил)-3-(6-аміно-3-піридил)-6-хлор-феніл|сульфаніл-3- піридил|метанолу гідрохлориду (1.3 г, 3.18 ммоль) в 5 95 МанНсСоОз (20 мл) додали Етос-О5) (1.07 г, 3.18 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували за допомогою 10 95 метанолу в ДХМ. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-5 95 метанолу в ДХМ з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((6-(6-аміно-3-піридил)-3-хлор-2-|(3-
(гідроксиметил)-2-піридилІсульфаніл|Іфеніл|метилікарбамату (1.2 г) у вигляді сіро-білого осаду.
І б-м5: 594.8 (М.АНІ-
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-((6-(б-аміно-З-піридил)-3-хлор-2-((3- (гідроксиметил)-2-піридилІсульфаніл|Іфеніл|метилікарбамату (1.2 г, 2.02 ммоль) в трет-бутанолі (10 мл) додали ВОС ангідрид (2.32 мл, 10.08 ммоль) і реакційну масу перемішували при 2570 протягом 16 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску і одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 5- 4095 етилацетату в гексані 3 одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил /- М-І((6-(6-(трет- бутоксикарбоніламіно)-З-піридил|-З-хлор-2-І((З-«(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл) феніл|метил|карбамату (800 мг, 1.15 ммоль) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 695.0 (МАНІ:
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-І((6-(6б-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- піридил|-З-хлор-2-|(З-«гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|Іфеніл|метилІкарбамату (800 мг, 1.15 ммоль) в ДХМ:ТГФ (1:11, 40 мл) додали МпО2 (2.0 г, 23.01 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 10-50 9о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-((6-(6-(«трет-бутоксикарбоніламіно)-З-піридил|-З-хлор-2-|(3- форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метилікарбамату (420 мг) у вигляді сіро-білого осаду. 1 Сб-
М: 693.1 (МАНІ: "Н-ММА: (400 МН2, ОМ50-ав): 6 1.46 (9Н; 5); 4.27-4.36 (5Н, т), 7.22-7.25 (7Н; т); 7.57-7.70 (АН; т); 7.80-7.89 (4Н; т); 8.30-8.35 (2Н; т); 8.47 (1Н; т); 9.91 (1Н; 5); 10.21 (ІН; 5).
Проміжна сполука 128 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ц(З-хлор-5-(2-ціано-4-піридил)-2-(З-форміл-2- піридил)сульфаніл|феніл|метилікарбамат но й з (0) Мн -е со й | й Х
М -- й (ФІ М
М и
До перемішаного розчину сполуки М-(5-бромо-2-(3-(Ктрет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)усульфаніл|-3-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (2 г, 3.46 ммоль) в діоксані (20 мл) додали 4-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридин-2-карбонітрил (1.03 г, 4.5 ммоль), МагСОз (1.1 г, 10.3 ммоль) і дегазували протягом 10 хв в атмосфері аргону. Потім до нього додали Ра(РРІз): (200 мг, 0.173 ммоль) і знову дегазували протягом 10 хв. Реакційну масу нагріли до 120 "С протягом 16 г. Реакційну суміш знову охолодили до 25 "С, відфільтрували через шар целіту, промили ЕЮАс. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили колоночною хроматографією на силікагелі (502; 100-200 меш; 1095-6095 етилацетат в гексані) з одержанням /-М-(2-(З3-(трет-бутил(диметил)силіл|оксиметил|-2-піридил|сульфаніл|-3-хлор-5-(2- ціано-4-піридил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (850 мг) у вигляді жовтого осаду.
ІГб-м5: 600.9 (М-АНІ-
До перемішаного розчину М-(2-(З-Цтрет-бутил(диметил)силіл|юоксиметил|-2- піридил|сульфаніл|-З-хлор-5-(2-ціано-4-піридил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (850 мг, 1.41 ммоль) в ТГФ (20 мл), додали 4М НСІ в діоксані (10 мл) при 0 "С їі реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням 4-|(3-(амінометил)-5-хлор-4-|((З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|феніл|піридин-
2-карбонітрила гідрохлориду (550 мг), який відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 382.7 (МАНІ
До перемішаної суспензії 4-(З--амінометил)-5-хлор-4-|(З-(гідроксиметил)-2- піридил|сульфаніл|феніл|піридин-2-карбонітрилу гідрохлориду (550 мг, 1.31 ммоль) в 595
МаНсо»з (20 мл) додали Етос-О50 (442 мг, 1.31 ммоль) в діоксані (20 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували за допомогою 1095 метанолу в ДХМ. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил и /- М-(З-хлор-5-(2-ціано-4-піридил)-2-((З-(гідроксиметил)-2- піридил|сульфаніл|феніл|метил|Ікарбамату (750 мг) у вигляді сіро-білого осаду, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М: 605.0 (МАНІ -
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-5-(2-ціано-4-піридил)-2-|(З- (гідроксиметил)-2-піридилІсульфанілІфеніл|метилікарбамату (750 мг, 1.24 ммоль) в ДХМ:ТГФ (11, 60 мл) додали МпоО» (2.15 г, 24.79 ммоль) і реакційну масу перемішували при 2570 протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили колоночною хроматографією на силікагелі (502; 100-200 меш; 1095-5095 етилацетат в гексані) з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-Д(З-хлор-5-(2-ціано-4-піридил)-2-(З-форміл-2- піридил)сульфаніл| феніл|метилікарбамату (430 мг) у вигляді сіро-білого осаду. С-М: 603.1
ІМ-АНІ" "Н-ММА: (400 МН, ЮОМ50-аб6): б 4.02-4.08 (1Н, т), 4.19-4.28 (2Н, т), 4.28-4.29 (2Н, т) 7.27- 7.26 (2Н, т), 7.35-7.39 (2Н, т), 7.65-7.67 (2Н, т), 7.86-7.87 (4Н, т), 8.11-8.12 (ІН; т); 8.14-8.15 (ІН; т); 8.38-8.40 (1Н; т); 8.40-8.41 (ІН; т); 8.51-8.52 (1Н; т); 8.78 (1Н; Бга; у - 7.2 Ні) 10.21 (ІН, 5).
Проміжна сполука 129 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-2-КЗ-форміл-2-піридил)сульфаніл|-6-(6б-гідрокси-3- піридил)феніл|метиліІікарбамат но й З о, МН / он д ! 5 Фк
М й: (о)
До перемішаного розчину М-(б-бромо-2-((3-(трет-бутил(диметил)силіл|оксиметилі-2-
Зо піридил|сульфаніл|-З-хлор-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 3.46 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали (б-гідроксипіридин-З-іл)/боронову кислоту (0.62 г, 4.5 ммоль), карбонат натрію (1.1 г, 10.38 ммоль), воду (10 мл) і реакційну масу продули аргоном протягом 15 хв. Потім РЯ(РРІз)« (199.97 мг, 0.17 ммоль) додали і реакційну масу нагрівали до 120 С в закритій пробірці протягом 16 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску З одержанням М-Ц(2-(З-Цтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиметил|-2-піридил|сульфаніл|-З-хлор-6-(6б-гідрокси-3-піридил)феніл метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2 г) у вигляді світло-жовтої смоли. І С-М: 592.1. (МАНІ.
До перемішаного розчину М-(2-(З-Цтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі|-2- піридил|сульфаніл|-З-хлор-6-(6-гідрокси-3-піридил)феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 3.38 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали 4М НСІ в діоксані (12.0 мл, 48 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням 5-(2-(амінометил)-4-хлор-3-((З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|феніл|піридин- 2-олу гідрохлориду (1.3 г) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М5: 374.0 (М.-НІ"
До перемішаної суспензії 5-(2-(амінометил)-4-хлор-3-|(З-(гідроксиметил)-2- піридилІісульфаніл|Іфеніл|піридин-2-олу гідрохлориду (1.3 г, 3.18 ммоль) в 5 95 МанНсСоОз (20 мл)
додали Гтос-О5И (1.07 г, 3.18 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) при 25"7С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували за допомогою 1095 метанолу в ДХМ. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил и М-|(З-хлор-2-((З-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|-6-(6- гідрокси-З3-піридил)феніл|метилікарбамату (1.5 г) у вигляді світло-жовтого осаду. І! С0-Ме: 596.0
ІМ-АНІ"
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил /- М-((З-хлор-2-((З-(гідроксиметил)-2- піридил|сульфаніл|-6-(б-гідрокси-З-піридил)феніл|метилІікарбамату (1.5 г, 2.52 ммоль)в
ДХМЛТФ (1:11, 40 мл) додали МпО» (4.37 г, 50.33 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 2570 протягом 2 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску. Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 0-3 96 метанолу в ДХМ з одержанням 9Н-флуорен-9- ілметил М-(З-хлор-2-КЗ-форміл-2-піридил)сульфаніл|-6-(6б-гідрокси-3- піридил)феніл|метилікарбамату (140 мг) у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 593.9 (МАНІ: "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-абв): б 4.13-4.19 (БН, т), 7.32-7.34 (ЗН, т), 7.40-7.42 (4Н, т), 7.49- 7.52 (2Н, т), 7.65-7.67 (ЗН, т), 7.82 (2Н, ра, У - 6.92 Н2), 8.34 (1Н, ра, у - 5.2 Н2г), 8.45 (1Н, 5), 10.20 (1Н, 5), 11.81 (1Н, 5).
Проміжна сполука 130 9Н-флуорен-9-ілметил М-(З-хлор-2-(З-форміл-2-піридил)сульфаніл|-5-(1 Н-пірол-3- іл)феніл|метилІікарбамат ой Я о МН
ЗЕ
5
У о
М й СІ тУух
МН
-
До перемішаного розчину М-(5-бромо-2-((3-(трет-бутил(диметил)силіл|оксиметилі-2- піридил|сульфаніл|-З-хлор-феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 3.46 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)пірол-1- карбоксилат (1.32 г, 4.5 ммоль), карбонат натрію (1.1 г, 10.38 ммоль), воду (10 мл) і реакційну суміш продули аргоном протягом 15 хв. Потім РЯА(РРИз)« (199.89 мг, 0.17 ммоль) додали і реакційну масу нагрівали до 120 "С в закритій пробірці протягом 16 г. Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску з одержанням М-
Зо (2-((З3-(трет-бутил(диметил)силіл|оксиметил|-2-піридил|сульфаніл|-З-хлор-5-(1 Н-пірол-3- іл/уфеніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2 г) у вигляді желовтої смоли. !С-М: 564.3.
ІМ-АНІ"
До перемішаного розчину М-(2-(З-Цтрет-бутил(диметил)силіл|юоксиметил|-2- піридил|сульфаніл|-З-хлор-5-(1 Н-пірол-3-іл)уфеніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (2.0 г, 3.54 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) додали 4М НСІ в діоксані (6.0 мл, 24 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-(2-«амінометил)-б-хлор-4-(1Н-пірол-3-ілуфеніл|сульфаніл-З3-піридил|метанолу гідрохлориду (1.3 г) у вигляді сіро-білого осаду. І С-М: 345.8 (МАНІ:
До перемішаної суспензії (2-(2-(амінометил)-6-хлор-4-(1Н-пірол-3-іл)феніл|сульфаніл-3- піридил|метанолу гідрохлориду (1.3 г, 3.4 ммоль) в 5 95 МаНСоОз (20 мл) додали Етос-О50) (1.15
Г, 3.4 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) при 25 "С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 2 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску до 9Н-флуорен-9-ілметил М-((З-хлор-2-((З-(гідроксиметил)-2- піридил|сульфаніл|-5-(1 Н-пірол-3-ілуфеніл|метилікарбамату (1.5 г) у вигляді сіро-білого осаду.
І б-м5: 568.0 (МАНІ
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил /- М-((З-хлор-2-((З-(гідроксиметил)-2- піридил|сульфаніл|-5-(1 Н-пірол-3-ілуфеніл|метилікарбамату (1.5 г, 2.64 ммоль) в ДХМЛТФ (171, 60 мл) додали МпО?» (4.59 г, 52.81 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану неочищену речовину очистили за допомогою звичайної колонки з силікагелем з використанням 10-50 9о етилацетату в гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-|(З-хлор- 2-(3-форміл-2-піридил)сульфаніл|-5-(1 Н-пірол-3-ілуфеніл|метилІкарбамату (535 мг)у вигляді світло-жовтого осаду. І. С-Ме: 566.1 ІМ-АНІ- "Н-ММВ: (400 МН, ОМ5О-46): 5 4.19-4.28 (5Н, т), 6.48 (1Н; Біг); 6.85 (1Н; Брг5); 7.28-7.29 (2Н; т); 7.32-7.37 (2Н; т); 7.47-7.42 (2Н; т); 7.53 (1Н; Бг5); 7.69-7.70 (ЗН; т); 7.81-7.83 (ІН; т); 7.88 (2нН;:а;у - 7.44 Но); 8.34 (1Н; а; у - 7.0 Но); 8.34 (1Н; ріг); 10.21 (1Н, 5); 1113 (1; 5).
Проміжна сполука 131 (9Н-флуорен-9-іл)метил 2-(5-бромо-3-формілпіридин-2-іл)тіо)дбензилкарбамат
Бо У 6) МН
У
5
М
Вг й
Дану сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 125 з використанням як вихідної речовини 5-бромо-2-хлор-піридин-3-карбальдегіду і метилтіосаліцилату, за за винятком останньої стадії, яку виконали наступним чином.
До розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-Ц2-(5-бромо-3-(1,3-діоксолан-2-іл)-2- піридилІісульфаніл|Іфеніл|метилікарбамату (800 мг, 1.36 ммоль) в ацетоні (15 мл) і воді (3 мл) додали піридинію п-толуолсульфонат (204.62 мг, 0.810 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 25 г. Реакційну суміш сконцентрували під вакуумом, розбавили залишок водою (20 мл), погасили 5 95 водним насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл) і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за
Зо допомогою колоночної хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в н-гексані (0- 8 95) як елююючого розчинника з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил. М-(2-(5-бромо-3-форміл- 2-піридил)сульфанілІфеніл|метилікарбамату (120 мг, 27 95 вихід) у вигляді сіро-білого осаду.
І 0-м5: 545.2 (МАНІ «.. 1Н ММА: (400 МН, ОМ50-а6) б 4.19 (ЗН, а, У- 5.8Н2), 4.30 (2Н, а, 9- 7.0Н2), 7.34 (4Н, а, О- 7.1Н2), 7.42 (2Н, її, 9У- 7.5Н2), 7.49 (2Н, аа, о- 12.8, 7.1Н27), 7.69 (2Н, а, 9У- 7.7НІ), 7.75 (1Н, ї, ю- 5.8Н2), 7.89 (2Н, й, 9- 7.2Н2), 8.58 (2Н, 5), 10.13 (1Н, 5).
Проміжна сполука 132 (9Н-флуорен-9-іл)уметил((2-(диметиламіно)-4-((З3-формілпіридин-2-іл)тіо)піридин-3- іл)уметил)карбамат пох
Го) МН 7
М й | й й | т фі фі
До перемішаного розчину 2-меркаптонікотинової кислоти (10г, 64.45 ммоль) в ДМСО (40 мл) додали трифтор оцтової кислоти (0.49 мл, 6.44 ммоль) при 0 "С і реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 24 г. Реакційну суміш знову охолодили до 0 "С, ДМФ (100 мл) і карбонат калію (8.91 г, 64.45 ммоль) потім додали і перемішували протягом 30 хв при 0 "С. Потім йодметан (12.04 мл, 193.34 ммоль) повільно додали при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 257 протягом 16 г. Потім реакційну суміш охолодили до 0 "С, розчин оцтової кислоти (13 мл) в воді (150 мл) додали повільно і одержану суміш перемішували при 25"С протягом 6 г.
Преципітовану білу тверду речовину відфільтрували, промили водою (3х70 мл) потім гексан (3х30 мл), висушили під вакуумом з одержанням метил 2-(З-метоксикарбоніл-2- піридил)дисульфаніл|піридин-З-карбоксилату (8.24 г, неочищений) у вигляді білого осаду, який використовували без додаткового очищення. І С-М: 336.6 ІМ.--НІ.
До перемішаного розчину метил 2-((З-метоксикарбоніл-2-піридил)дисульфаніл|піридин-3- карбоксилату (8.2 г, 24.38 ммоль) в 1,4-діоксані (34 мл) додали трифенілфосфін (8.95 г, 34.13 ммоль) і воду (18 мл) послідовно при 25 "С і нагрівали при 65 "С протягом 16 г. Реакційну суміш сконцентрували під вакуумом. Залишок, одержаний таким чином, розбавили ЕН (85 мл) і нагрівали при 75 "С протягом 15 хв. Потім реакційну суміш повільно охолодили до 25 "С і потім до 0 "С за 4 г. Осад потім зібрали за допомогою фільтрації і добре висушили під вакуумом з одержанням метил 2-сульфанілпіридин-З-карбоксилату (7.54 г, 69.17 95 вихід за 2 стадії) у вигляді жовтого осаду. І С-Ме: 170.1 (МАНІ.
До перемішаного розчину метил 2-сульфанілпіридин-3-карбоксилату (800 мг, 4.73 ммоль) в
ДМФ (8 мл) додали карбонат калію (1306.91 мг, 9.46 ммоль) при 0 "С по порціях і перемішували протягом 15 хв. Потім 2-хлор-4-фтор-піридин-3-карбальдегід (829.81 мг, 5.2 ммоль) в ДМФ (2 мл) додали повільно при тій самій температуреї і повільно дали досягнути 25 "С і перемішували протягом 2 г. Після завершення реакції реакційну суміш охолодили до 0 "С, погасили оцтовою кислотою (0.5 мл), з подальшою водою (12 мл) і перемішували при 25 "С протягом 1 г.
Преципітований таким чином осад зібрали за допомогою фільтрації, промили н-гексаном і потім висушили під вакуумом з одержанням метил 2-(2-хлор-3-форміл-4-піридил)сульфаніл|піридин-
З-карбоксилату (1.05 г, 71.93 95 вихід) у вигляді жовтого осаду. І! С-М5: 308.8 (МАНІ 7.
Зо В закритій пробірці до перемішаного розчину метил 2-(2-хлор-3-форміл-4- піридил)сульфаніл|піридин-З-карбоксилату (1.0 г, 3.24 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) додали диметиламін (2М в ТГФ, 16.19 мл, 32.39 ммоль) і нагрівали при 120 "С протягом 12 г. Реакційну суміш сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в н-гексані (0-30 90) як елююючого розчинника З одержанням метил 2-(2-(диметиламіно)-3-форміл-4- піридил|сульфаніл|піридин-3З-карбоксилату (930 мг, 90.47 95) у вигляді жовтого осаду. І С-М5: 317.8 ІМ-АНІ х.
До перемішаного розчину метил 2-(2-(диметиламіно)-3-форміл-4- піридил|сульфаніл|піридин-З-карбоксилату (910 мг, 2.87 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) додали 2-метил-2-пропансульфінамід (347.53 мг, 2.87 ммоль) і етоксид титану (ІМ) (1.8 мл, 8.6 ммоль) їі нагрівали при 70 "С протягом 2 г. Реакційну суміш погасили сольовим розчином (30 мл), етилацетат (50 мл) додали і відфільтрували. Водний шар екстрагували етилацетатом,
Об'єднані органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату в гексані (0-20 90) як елююючого розчинника з одержанням етил 2-((3-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-2-(диметиламіно)-4-
піридил|сульфаніл|піридин-З-карбоксилату (1.22 г, неочищений, суміш етилового та ізопропілового ефіру) у вигляді коричневої в'язкої рідини, яку використовували без додаткового очищення. І С-М: 434.6, 448.6 (М.Н х.
До перемішаного розчину етил 2-((3-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|-2-(диметиламіно)- 4-піридил|сульфаніл|піридин-З-карбоксилату (1.2 г, 2.76 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл) повільно додали алюмогідрид літію (2М в ТГФ, 2.7 мл, 5.52 ммоль) при 0 "С. Реакційній суміші потім дали повільно досягнути 25 "С і перемішували протягом 30 хв. Потім реакційну суміш погасили водним насиченим розчином сульфату натрію (25 мл), розбавили етилацетатом (50 мл) і відфільтрували. Водний шар потім екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням М-|((2- (диметиламіно)-4-((З-«гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|-З-піридил|метил|-2-метил-пропан-2- сульфінаміду (1.01 г, неочищений) у вигляді світло-коричневої рідини, яку використовували без додаткового очищення. І С-Ме: 394.8 (МАНІ х.
До перемішаного розчину М-(2-(диметиламіно)-4-(З-(гідроксиметил)-2-піридилІ|сульфаніл|-3- піридил|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (1 г, 2.53 ммоль) в метанолі (10 мл) додали хлороводень (4 М в діоксані) (15.0 мл) при 0 "С. Реакційній суміші потім дали досягнути 25 "С і перемішували протягом 30 хв. Потім реакційну суміш сконцентрували під вакуумом з одержанням (2-(З-(амінометил)-2-(диметиламіно)-4-піридил|сульфаніл|-З-піридил|метанолу гідрохлориду (805 мг, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду, який використовували без додаткового очищення. І С-Ме: 291.2 МАНІ 7.
До перемішаного розчину 12-((З-(амінометил)-2-(диметиламіно)-4-піридил|сульфаніл|-3- піридил|метанолу гідрохлориду (800 мг, 2.45 ммоль) в водному 5 95 МанНсСоОз (15.0 мл, 2.45 ммоль) додали Етос-О5и (825.68 мг, 2.45 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) і перемішували при 25"С протягом 1 г. Реакційну суміш розбавили водою (10 мл) і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили тритуруванням з 30 95 етилацетатом в н-гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(2-(диметиламіно)-4-|(3- (гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|-З-піридил|метиліІкарбамату (680 мг, 46 95 вихід за 4 стадії) у вигляді білого осаду. І! С-Ме: 512.8ІМ--НІ х.
Зо До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил. М-(2-(диметиламіно)-4-|((З-(гідроксиметил)- 2-піридил|сульфаніл|-3З-піридил|метилікарбамату (500 мг, 0.980 ммоль) в дихлорметані (10 мл) і тетрагідрофурані (10 мл) додали оксид марганцю (ІМ) (1695.93 мг, 19.51 ммоль) і перемішували при 25"С протягом 1 г. Після завершення реакції реакційну суміш відфільтрувалий сконцентрували під вакуумом. Одержану таким чином неочищену сполуку очистили тритуруванням з 20 956 етилацетатом в н-гексані з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил. М-(2- (диметиламіно)-4-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|-З-піридил|метилікарбамату (247.7 мг, 49.74 95 вихід)у вигляді білого осаду. І С-М5: 330.1|М--НІ 7. 1Н ММА: (400 МН?, ЮМ50-а6) б 2.83 (6Н, 5), 4.19 (1Н, а, У- 6.6Н2), 4.23 (2Н, а, 9- 6.9Н2), 4.28 (2Н, й, 90- 3.9Н2), 6.92 (1Н, а, 9У- 5.0Н2), 7.30 (2Н, її, 9У- 7.1Н2), 7.36 - 7.48 (ЗН, т), 7.52 - 7.59 (ІН, т), 7.66 (2Н, а, 9У- 7.4Н2), 7.88 (2Н, й, 9- 7.4Н2), 8.12 (1Н, а, 90- 5.1Н27), 8.28 - 8.35 (1Н, т), 8.53 (1Н, аа, 9У- 4.6, 1.6Н2), 10.19 (1Н, 5).
Проміжна сполука 133 (9Н-флуорен-9-іл)уметил((2-хлор-4-((3-формілпіридин-2-іл)тіо)упіридин-3-ілуметил)карбамат пох
Го) МН ва 5 с й | й фі фі
До перемішаного розчину 2-меркаптонікотинової кислоти (10 г, 64.45 ммоль) в ДМСО (40 мл) додали трифтороцтову кислоту (0.49 мл, 6.44 ммоль) при 0 "С і реакційну суміш нагрівали при
60 "С протягом 24 г. Потім реакційну суміш охолодили до 0 "С, ДМФ (100 мл) і карбонат калію (8.91 г, 64.45 ммоль) потім додали і перемішували протягом 30 хв при 0 "С. Потім йодометан (12.04 мл, 193.34 ммоль) повільно додали при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 257 протягом 16 г. Реакційну суміш знову охолодили до 0 "С, розчин оцтової кислоти (13 мл) в воді (150 мл) повільно додали і одержану суміш перемішували при 25"С протягом 6 г.
Преципітований білий осад відфільтрували, промили водою (3х70 мл) з подальшим гексаном (3х30 мл), висушили під вакуумом з одержанням метил 2-(З-метоксикарбоніл-2- піридил)дисульфаніл|піридин-3-карбоксилату (8.24 г, неочищений) у вигляді білого осаду. І С-
М: 336.6 (МАНІ 7.
До перемішаного розчину метил 2-(З-метоксикарбоніл-2-піридил)дисульфаніл|піридин-3- карбоксилату (8.2 г, 24.38 ммоль) в 1,4-діоксані (34 мл) додали трифенілфосфін (8.95 г, 34.13 ммоль) і воду (18 мл) послідовно при 25 "С і нагрівали при 65 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш сконцентрували під вакуумом. Залишок, одержаний таким чином, розбавили ЕН (85 мл) і нагрівали при 75 "С протягом 15 хв. Реакційну суміш знову охолодили до 25 "С і потім повільно до 0"С за 4 г. Осад потім зібрали за допомогою фільтрації і висушили під вакуумом з одержанням метил 2-сульфанілпіридин-З-карбоксилату (7.54 г, 69.17 95 вихід за 2 стадії) у вигляді жовтого осаду. І С-Ме: 170.1 (МАНІ 7.
Сполуку, зазначену в заголовку потім одержали за аналогією з Проміжною сполукою 63 з використанням як вихідної речовини 2-хлор-4-фтор-піридин-З-карбальдегіду і метил 2- сульфанілпіридин-З-карбоксилату. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого осаду (655 мг). М5 Е5І (п/з): 502.0 (МАН) 1Н ММ: (400 МН, ОМ50-а6) б 4.18 (1Н, а, 9У- 6.2Н2), 4.24 (2Н, а, 20- 6.8Н2), 4.37 (2Н, а, у- 4.2Н2), 7.31 (2Н, її, 9- 7.3НІ), 7.40 (2Н, її, уЧ- 7.4Н2), 7.45 (1Н, ад, о- 7.4, 5.0Н2), 7.50 (1Н, са, 9У- 5.0Н2), 7.67 (ЗН, а, 9- 7.3Н2), 7.88 (2Н, й, 9- 7.4Н2), 8.35 - 8.39 (2Н, т), 8.52 (1Н, а, 9У- 3.3Н2), 10.18 (1Н, 5).
Проміжна сполука 134 9Н-флуорен-9-ілметил М-(/3-хлор-2-((3З-формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(піролідин-1- іл/феніл)метил)карбамат и Си о, МН 5 8 сх 4
М й: (ФІ М
Зо До перемішаного розчину М-(/5-бромо-2-(3-«-(трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин- 2-іл)усульфаніл|-3-хлорфеніл)метил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (500 мг, 0.867 ммоль) в толуолі (5 мл) додали піролідин (73.955 мг, 1.04 ммоль) і трет-бутоксид натрію (224.844 мг, 2.34 ммоль) і дегазували в атмосфері аргону протягом 5 хв. Потім до нього додали 2- дитретбутилфосфінобіфеніл (23.272 мг, 0.078 ммоль) і Ра(ара)г (39.861 мг, 0.069 ммоль) і нагрівали до 110 "С протягом 16 г. Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту і фільтрат евапорували при зниженому тиску З одержанням М-(32-(3-((трет-
Бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)сульфаніл|-З-хлор-5-(піролідин-1-іл)уфеніл)метил)- 2-метилпропан-2-сульфінаміду (500 мг, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду; який відразу використовували на наступній стадії. І С-М: 584.3 (МАНІ
До оперемішаного розчину /-М-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2- іл)усульфаніл|-З-хлор-5-(піролідин-1-іл/уфенілуметил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (600 мг, 1.058 ммоль) в Меон (10 мл), додали 4М НОСІ в діоксані (5 мл) при 0 "С ії реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Реакційну масу евапорували при зниженому тиску з одержанням (2-Ц2-(амінометил)-6б-хлор-4-(піролідин-1-іл)/феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу у вигляді НСІ солі (350 мг, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду, який відразу використовували на наступній стадії. І С-М: 349.8 (МАНІ
До перемішаної суспензії (2-(2-(амінометил)-6-хлор-4-(піролідин-1- іл/феніл|сульфаніл)піридин-3-іл)уметанолу НСІ солі (1.0 г, 2.865 ммоль) в 5 95 МаНсСоОз (10 мл) додали Етос О5И (966 мг, 2.865 ммоль) в діоксані (10 мл) при 25"С і реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 16 г. Потім реакційну масу розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і евапорували при зниженому тиску з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил
М-КЗ-хлор-2-(ЦЗ-(гідроксиметил)піридин-2-іл|ісульфаніл)-5-(піролідин-1-іл)уфеніл)метилі карбамату (1.1 г, неочищений) у вигляді сіро-білого осаду; який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-Ме: 571.8 (МАНІ -
До перемішаного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил М-|((З-хлор-2-13-(гідроксиметил)піридин-2- іл|сульфаніл)-5-(піролідин-1-іл)уфеніл)метилікарбамату (1.1 г,1.926 ммоль) в ДХМ/ТГФ (1:11, 20 мл) додали МпО» (2.512 г, 28.897 ммоль)) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 2 г.
Реакційну масу відфільтрували через шар целіту; фільтрат евапорували при зниженому тиску.
Одержану таким чином неочищену сполуку очистили колночною хроматографією на системі
Сотбійаєй (40 г; 40-80 95 ЕІАС/гексани) з одержанням забрудненої суміші, яку очистили оборотно-фазовою препаративною ВЕРХ з одержанням 9Н-флуорен-9-ілметил М-(/3-хлор-2-|(3- формілпіридин-2-іл)усульфаніл|-5-(піролідин-1-ілуфеніліметил)карбамату (150 мг, 10 95, 4 стадії) у вигляді сіро-білого осаду. Ї С-Ме: 570.0 (МАНІ "Н-ММА: (400 МН, ОМ50-аб): б 1.90-1.95 (4Н, т), 3.23 (4Н, т), 4.20-4.27 (БН, т), 6.51 (1Н, 5), 6.62(1Н,5) 7.30-7.32 (ЗН, т), 7.39-7.41 (2Н, т), 7.68 (2Н, й, 9-7.2Н2), 7.70 (1Н, т), 7.90(2Н.а, 9-7.12Н2), 8.91 (1Н, т), 8.4(1Н,5), 10.21 (1Н, 5).
Проміжна сполука 135 3-К125,155,185)-15-(4-трет-бутоксикарбоніламіно-бутил)-18-(З-трет-бутоксикарбоніламіно- пропіл)-6-бромо-4-хлор-13-метил-11,14,17-триоксо-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12-ілметилі-індол-1-карбонової
Зо кислоти трет-бутиловий ефір (0; о чу
КОЖ
(І | хі о й ще
М
Нн Н (0) Го)
НМ (0) М
СІ Вг
Проміжну сполукау 135 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного
Макроциклічного Синтезу, але ВОС-захисні групи залишили інтактними (без депротекції за допомогою ТФО) з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-І-Тттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-Ї -От(ВОС)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 89
М5 (М.Н): очікувана 1082.37; спостережувана 1082.5
Проміжна сполука 136
3-К125,155,185)-15-(4-трет-Бутоксикарбоніламіно-бутил)-18-(З-трет-бутоксикарбоніламіно- пропіл)-5-бромо-4-хлор-13-метил-11,14,17-триоксо-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12-ілметилі-індол-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір р оби о ра «Мо о / (о; Нн ту чт
М о Н 0) нм о
М
Ї в
У
(
ВІ
Проміжну сполуку 136 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного
Макроциклічного Синтезу, але ВОС-захисні групи залишили інтактними (без депротекції за допомогою ТФО) з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-І-Тттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 100
М5 (М.Н): очікувана 1082.37; спостережувана 1082.5
Проміжна сполука 137 3-К125,155,185)-15-(4-трет-Бутоксикарбоніламіно-бутил)-18-(З-трет-бутоксикарбоніламіно- пропіл)-23-бромо-4-хлор-13-метил-11,14,17-триоксо-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12-ілметилі-індол-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір р: об о ра
Хо / М 6) о нН ту ше
М
6) Н о; нм о
М н
Вг сі
Проміжну сполуку 137 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного
Макроциклічного Синтезу, але ВОС-захисні групи залишили інтактними (без депротекції за допомогою ТФО) з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-І-Тттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 115
М5 (М.Н): очікувана 1082.37; спостережувана 1082.5
Проміжна сполука 138 3-К125,155,185)-15-(4-трет-Бутоксикарбоніламіно-бутил)-18-(З-трет-бутоксикарбоніламіно- пропіл)-24-бромо-4-хлор-13-метил-11,14,17-триоксо-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12-ілметилі-індол-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір р он о ра
Хо // М 0; о нн зу же
М
6) Н 0; нм і;
М н 5 с
Ве
Проміжну сполуку 138 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного
Макроциклічного Синтезу, але ВОС-захисні групи залишили інтактними (без депротекції за допомогою ТФО) з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-І-Тттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 120
М5 (М.Н): очікувана 1082.37; спостережувана 1082.6
Проміжна сполука 138 3-К125,155,185)-15-(4-трет-Бутоксикарбоніламіно-бутил)-18-(З-трет-бутоксикарбоніламіно- пропіл)-24-бромо-4-хлор-13-метил-11,14,17-триоксо-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12-ілметилі-індол-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір р: ок о ра
Хо / М 0); о н |! ту с
М
9) н 6); нм і;
М
Н с
ВІ
Проміжну сполуку 138 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного
Макроциклічного Синтезу, але ВОС-захисні групи залишили інтактними (без депротекції за допомогою ТФО) з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1 Ртос-І-пр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І -ї ув(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 120
М5 (М.Н): очікувана 1082.37; спостережувана 1082.6
Проміжна сполука 139 (75,105,135)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-20-хлор-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідро-12- метил-13-(2-метил-1 Н-індол-3-іл)уметил|-18-(2-(4-метил-1-піперазиніл)-4-піридиніл|піридо|2,3-
БІ1(1,5,8,11,14|бензотіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон р: в (о) ра
Хо / М 0) о нН |! ту же 4
М
6) н 6)
НМ о
М
Н
5
І
М і: а Ве
Проміжну сполуку 138 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного
Макроциклічного Синтезу, але ВОС-захисні групи залишили інтактними (без депротекції за допомогою ТФО) з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти:
1. Гтос-І-Тттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 60
М5 (М.Н): очікувана 1083.3; спостережувана 1084.5
Проміжна сполука 140 1Н-індол-1-карбонова кислота, 3-Щ(75,105,135)-17-бромо-20-хлор-10-(4-((1,1- диметилетокси)карбоніл|аміно|бутилі|-7-(3-((1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно|пропіл|- 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідро-12-метил-8,11,14-триоксопіридо|2,3-
БІ(1,5,8,11,14|бензотіатетраазациклогептадецин-13-іл|метилі-, 1,1-диметилетиловий ефір р: он о ра
Хо / М 0) 0); Н ту с
М
0); Нн 6) нм і;
М
Н
5 ВІ 3 су
М и сі
Проміжну сполуку 140 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного
Макроциклічного Синтезу, але ВОС-захисні групи залишили інтактними (без депротекції за допомогою ТФО) з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-І-Тттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 59
М5 (М.Н): очікувана 1083.3; спостережувана 1084.5
Проміжна сполука 141 (25)-5-Ігрет-бутилідиметил)силіл|окси-2-(ЗН-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)пентанова кислота -5- 9) 0)
ЖД он (о; М н кі і
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали відповідно до наступної схеми: ош,УН г ак: і ! ( Бонн АК Ї о С В у ра а а ТІмавн, оц: Ме Вс дит а тро її НІЙ маш І й кі Н Ї --ц Щ о іш Й я й
ЕІ піз що НАВ !
ТІВОМ5С а й ранку 9 В тх о Її 4 рт ца р и не А он Ні, катал. Ліндлара Є У р М А о Ах хи те М Шо во по кни Яка УТ з би і. но І пани вч ОО че Х о руде й ц о
Н йо У з й й ля На: - піс
Стадія 1: Одержання бензил (25)-2-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-5-гідрокси- пентаноату (сполука іт416б)
До суміші (45)-5-бензилокси-4-"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-5-оксо-пентанової кислоти (1141а, 1.84 г, 4 ммоль) і 4-метилморфоліну (607 мг,0.66 мл, 6 ммоль) в безводному ТГФ (20 мл) при -10 "С додали по краплях ізобутилхлорформіат (660 мг, 4.8 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при -10 "С протягом 2 годин, потім влили в суміш МавВна (460 мг, 12 ммоль) і льоду (10 г) і перемішували протягом додаткових 30 хвилин. Реакційну суміш розбавили охолодженою на льоду водою, і екстрагували за допомогою ЕА двічі. Об'єднану органічну фазу висушили і сконцентрували. Залишок очистили на колонці з силікагелем з одержанням сполуки і1416 (1.34 г). М5 (М.-НУ): 446.
Стадія 2: Одержання бензил (25)-5-|Ігрет-бутилідиметил)силіл|окси-2-"9ЗН-флуорен-9- ілметоксикарбоніламіно)пентаноату (сполука і141с)
До суміші бензил (25)-2-(ЗН-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-о-гідрокси-пентаноату (сполука і1416, 1.34 г, З ммоль) та імідазолу (610 мг, 9 ммоль) в ДХМ (15 мл) додали розчин трет-бутилхлордиметилсилану (540 мг, 3.6 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, і потім сконцентрували. Залишок розчинили в
РЕ/ЕА:-5/1, і промили водою. Органічну фазу відділили і сконцентрували. Залишок очистили на колонці з силікагелем з одержанням сполуки і141с (1.3 г). М5 (М.Н): 560.
Стадія З: Одержання (25)-5-Ігтрет-бутилідиметил)силіл|окси-2-(9Н-флуорен-9- ілметоксикарбоніламіно)пентанової кислоти (проміжна сполука і141)
До розчину бензил (25)-5-(грет-бутилідиметил)силіл|окси-2-(9Н-флуорен-9- ілметоксикарбоніламіно)пентаноату (сполука і141с, 1.3 г, 2.3 ммоль) в ЕЮН/-РгОН/НгО-89/5/6 (15 мл) додали каталізатор Ліндлара (Аїйгісп, 390 мг). Реакційну суміш нагрівали при 40 "С під балоном з Не протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш відфільтрували. Фільтрат обробили водн.розчином НСІ (1 М) до рН-б і сконцентрували.
Залишок розчинили в ЕА, промили сольовим розчином, висушили, і сконцентрували з одержанням неочищеної сполуки і141 (1.0 г). М5 (М.Н): 470.
Загальна методика для Пептидного Макроциклічного Синтезу 1. Твердофазний пептидний синтез
Трипептидну послідовність синтезували вручну за допомогою протоколу твердофазного синтезу з рівня техніки (Етос-хімія) як зазначено, наприклад: Каїех5 апа Аїбегісіо, Еа5., "Боїїа
Ріазе Зупіпевзів: Аргасіісаідціде", Магсеї! ОесКег, Мем, ХогК, Вазеї, 2000.
Як тверду підкладку використовували смолу 2-хлортритил хлориду (1.6 м екв./г, 100-200 меш). Смолу завантажили 0.6 еквівалентами амінокислоти і 8 екв. ОІРЕА в безводному ДХМ протягом ночі при КТ. Після інтенсивного промивання за допомогою ДМФ і ДХМ, Етос-групу відщепили сумішшю 50 95 піперидину в ДХМ/ДМФ (1: 1) в ДМФ (свіжоприготований) протягом 30 хв при КТ. Після промивання за допомогою ДМФ, ДХМ та Меон смолу висушили під вакуумом при КТ протягом ночі. Завантаження смоли визначили за допомогою збільшення ваги.
Другу амінокислоту зв'язали з 4 екв реагенту Мукаями як зв'язувального реагенту, б екв
ПІРЕА в ДМФ/ДХМ (1:1) протягом ночі при КТ. Смолу інтенсивно промили за допомогою ДМФ і
ДХМ і ступінь зв'язування контролювали за допомогою тестового розщеплення.
Етос-групу з дипептиду відщепили за допомогою суміші 50 9о піперидину (25 90/ДХМ (25 9бо) в ДМФ протягом максимум 5 хв з подальшим промиванням ДМФ і ДХМ. Ступінь відщеплення знову контролювали тестовим розщепленням.
Третю амінокислоту приєднали з використанням надлишку 4 екв НАТИ як зв'язувального реагенту і 6 екв ОІРЕА. Повне зв'язування проводили при КТ протягом 2-4 годин зі ступенем відщеплення знову контролювали тестовим розщепленням.
Етос-групу від трипептиду відщепили за допомогою суміші 2095 піперидину в ДМФ протягом 2 х 15-20 хв при КТ з подальшим промиванням ДМФ і ДХМ (тестове розщеплення).
М-метилування на кульках:
У разі, коли не були комерційно доступні М-метильовані амінокислоти, їх алкілували на твердій фазі наступним чином: - Смолі дали розбухнути в ТГФ (прибл. 10 мл/г смоли). 12 екв БІРЕА додали і реакційну суміш струшували при КТ протягом 15 хв. З екв 2-нітробензол-1-сульфонілхлориду і смолу струшували при КТ протягом ночі. Потім смолі дали стекти, промили за допомогою ДХМ і ДМФ.
Ступінь зв'язування контролювали за допомогою тестового розщеплення. - Для другої стадії смолу суспендували в ДМФ, 12 екв МТВО (7-метил-1,5,7- триазабіцикло|4.4.0|дец-5-ен) додали і реакційну суміш струшували при КТ протягом 10 хв.
Потім З екв метил-4-нітробензолсульфонату додали і суспензію струшували при КТ. Через 30 хв. смолі дали стекти і промили ДМФ і ДХМ. Ступінь зв'язування контролювали за допомогою тестового розщеплення.
Зо - Для видалення 2-нітробензол-1-їІсульфонамід захисної групи смолу суспендували в ДМФ, 12 екв ОВи додали, суспензію струшували протягом 5 хв, потім 12 екв меркаптоетанолу додали і реакційну суміш струшували при КТ протягом 1 г. Смолі дали стекти і промили ДМФ і ДХМ.
Ступінь депротекції контролювали за допомогою тестового розщеплення. 2. Відновне амінування:
Смолу с трипептидом промили за допомогою ДХМ, відповідну проміжну сполуку розчинили в суміші ММР/ТМОР/АсСОНн (49.7/49.7/0.6) і розчин додали до смоли. Суміш струшували при КТ протягом 30 хв до З г, потім 10 екв МасМВнНз додали і реакційну суміш струшували при КТ протягом ночі. На закінчення смолу промили ДМФ, ДХМ, МеОНн/ДХМ (1:11) і ДМФ.
Етос-групу на третій амінокислоті відщепили за допомогою суміші 20 95 піперидину в ДМФ протягом 2 х 15-20 хв при КТ з подальшим промиванням ДМФ і ДХМ (тестове розщеплення). 3. Відщеплення:
Суміш для відщеплення 20 95 НЕРІР в ДХМ додали до смоли і суміш перемішували протягом 2 г при КТ. Смолу відфільтрували і розчин евапорували насухо. Залишок розчинили у воді/ацетонітрилі і ліофілізували. 4. Циклізація:
Одержану лінійну сполуку циклізували за допомогою розчинення порошку в ДМФ. 1.2 екв
НАТИ ї 5 екв ПІРЕА додали і реакційну суміш перемішували при КТ. Проходження реакції контролювали за допомогою ВЕРХ. Після завершення реакції розчинник евапорували, одержаний залишок розчинили у воді/ацетонітрилі (1:1) і ліофілізували. 5. Очищення:
Пептидні макроцикли очистили з використанням обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ) з використанням колонки Кергозрпег 100 С18-ТОЕ (250 х 20 мм, 5 мкм розмір частинок) як стаціонарної фази і води/ацетонітрилу як елюенту (градієнт 40- 10095 МесмМм протягом 60 хв). Фракції зібрали і аналізували за допомогою РХ/МС. Зразки чистого продукту об'єднали і ліофілізували. Ідентифікацію продукту провели за допомогою мас- спектрометрії. 6. Загальна депротекція:
Фінальну ВОС-депротекцію провели за допомогою обробки 50 95 ТФО (ДХМ) протягом 2 г при КТ. Реакційний розчин сконцентрувалі і залишок ліофілізували з одержанням незахищеного бо продукту у вигляді ТФО солі. Всі пептиди одержали у вигляді білого порошку з чистотою » 90 95.
Загальна методика сполучення за Сузукі похідних боронових кислот з проміжними сполуками Пептидних Макроциклів:
У реакційній пробірці в розчин захищеного броміду Макроциклічної Проміжної Сполуки (46.1 мкмоль, Екв: 1) в діоксані (1.2 мл) додали при 22 "С воду (400 мкл) з подальшим карбонатом натрію (115 мкмоль, Екв: 2.53 і Похідну Боронової Кислоти (92.3 мкмоль, Екв: 2). Суміш дегазували барботуванням аргоном через реакційну суміш протягом 5 хвилин. Потім додали тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) (2.31 мкмоль, Екв: 0.05), пробірку продули інертним газом, закрили і реакційну суміш перемішували при 809С протягом 2 г або до завершення конверсії.
Суміш евапорували, обробили водою (2 мл) і екстрагували за допомогою ДХМ (2 х 2 мл).
Органічні шари висушили, евапорували насухо, очистили за допомогою препаративної ВЕРХ і ліофілізували з одержанням чистого продукту у вигляді ліофілізованого осаду.
Вос-депротекція
До розчину ліофілізованого осаду (15 мкмоль) в ДХМ (1.6 мл) додали при 22 "С ТФО (0.4 мл) (5.22 ммоль - са. 350 екв.) і перемішували протягом 2 г з досягненням повної конверсії.
Через всього 2 г суміш евапорували, залишок розчинили в АСМ і НгО (містить 0.1 956 ФО), залишили на 4 г при 22"С і висушили заморожуванням / ліофілізували з одержанням пептидного макроциклу у вигляді білого ліофілізованого осаду.
Приклад 1 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-2- тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон
Мн, бомн 6) (Ф);
Нн аа М 2 Н М мн
НМ о
Приклад 1 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-Ї -От(ВОС)-ОН.
Зо Лінкер: Проміжна сполука 4
М5 (М.Н): очікувана 696.3; спостережувана 670.3
Приклад 2 (125,155,185)-15,18-біс-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-3З-ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19- тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17-тріон
Мн, омн д-- 9) н (6; (6) І у Мн йо
Приклад 2 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І -От(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 4
М5 (М.Н): очікувана 655.3; спостережувана 656.3
Приклад З (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-18-піперидин-4-іл-2-тіа- 10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
Нн
М т6тОх
МН ше (6)
М
НМ Н Ї
І); / МН 6); 5
Приклад З одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. 2-(ЕГтос-аміно)-2-(1-Вос-4-піперидил)оцтова кислота.
Лінкер: Проміжна сполука 4
М5 (М.Н): очікувана 695.4; спостережувана 696.4
Приклад 4
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон
НІМ "то МН ши 0) хЖ о
НМ : Ї о ГЛ Мн
Мн, (ФІ 5 Приклад 4 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука З
М5 (М.Н): очікувана 703.3; спостережувана 704.3
Приклад 5
М-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2- тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,87|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11- ілметил|-гуанідин
МН ши 2 Яомн
ШОН
НМ Н о
М.Х о
НМ : 7 9) / ян
Мн, 5
Приклад 5 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І -Аар(Восг2)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 4
М5 (М.Н): очікувана 683.3; спостережувана 684.3
Приклад 6 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-5-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М тОхО мн шНН- 6) я Ж о
НИ І Ї о Л Мн чн, 5
СІ
Приклад 6 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 2
М5 (М.Н): очікувана 703.3; спостережувана 704.3
Приклад 7 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6-метокси-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон
НІМ й мн ши У (о); в о
НМ І Ї о / Мн
Мн, от
Приклад 7 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 5
М5(МАН) жк: очікувана 699.4; спостережувана 700.4
Приклад 8 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-3-ілметил)-4,13-диметил- 2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон
НОМ й 2 МН и (6) кА о нм : Її о / Мн
Мн, 5
Приклад 8 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 6
М5 (М.Н): очікувана 683.4; спостережувана 684.4
Приклад 9 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-3З-ілметил)-5,13-диметил- 2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон
НОМ тт 2 МН
Дн (6)
Ж о
НМ : Ї о / Мн
Мн, 5
Приклад 9 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 7
М5 (М.Н): очікувана 683.4; спостережувана 684.4
Приклад 10 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-3-ілметил)-6,13-диметил- 2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон
Н.М й чн шин (Ф)
КК о
НМ : Ї 7 Мн
Мн,
Приклад 10 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 8
М5 (М.Н): очікувана 683.4; спостережувана 684.4
Приклад 11 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М тт 2 Мн нн (6);
Ж о нм : Ї о / Мн
Мн, 5 (Фі
Приклад 11 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН,
2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 1
М5(М-АН) к: очікувана 703.3; спостережувана 705.2
Приклад 12 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-4- трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон
НО.М т 2 Мн шн 6) н нм : Ї 9) / Мн
Мн, 5
Е
Е
Е
Приклад 12 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 9
М5(МАН) ж: очікувана 737.3; спостережувана 738.1
Приклад 13 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-5- трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон
Н.М т 2 МН ше (Ф) н
Ж о
НМ : Ї о / Мн
Мн,
Е Е
Е
Приклад 13 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 10
М5(МАН) жк: очікувана 737.3; спостережувана 738.4
Приклад 14 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-6- трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон
Н.М тет 2 Мн шо
ІФ) в о
НМ : Ї о) / Мн
Мн,
Е
Е
Е
Приклад 14 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 11
М5 (М.Н): очікувана 737.3; спостережувана 738.3
Приклад 15 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(б-хлор-1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон (Фі
МН ьо
Н ІФ)
М.Х о нм гом о 4 | МН
Мн, 5
Приклад 15 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Етос-І -6-СІ-Ттр-ОН, з подальшим М-метилуванням Тгр альфа-М на кульках, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 4
М5 (М.Н): очікувана 703.3; спостережувана 704.3
Приклад 16 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(6б-хлор-1-метил-1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон (о)
Мн, --
М-- --і
Н 6) м. Ж о
НМ Н о 4 | МН
Мн, 5
М-Метилування по азоту індолу було проведено до М-алкілування активованого Тгтр альфа-
М. Приклад 16 виділили з неочищеної суміші прикладу 15 з використанням звичайних умов очищення ВЕРХ.
М5 (М.Н): очікувана 717.3; спостережувана 718.3
Приклад 17 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(З-аміно-пропіл)-6-хлор-13-метил-12-(1-метил-1Н-індол-
З-ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,68"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М й 2 М-- шн-
Н (0)
М. Ж о нм : 7 о) / МН
Мн,
СІ
Приклад 17 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Етос-І-Т/р(ММе)-ОН, з подальшим М-метилуванням Тгр альфа-М на кульках, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука З
М5 (М.Н): очікувана 717.3; спостережувана 718.3
Приклад 18 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-12-(6-хлор-1Н-індол-З-ілметил)- 13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон
СІ
Н.М ЯоМН ши
Н (6)
М. ДЖ о нм : 7 о / Мн
Мн, 5
СІ
Приклад 18 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Етос-І -6-СІ-Ттр-ОН, з подальшим М-метилуванням Тгр альфа-М на кульках, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука З
М5(МАН) жк: очікувана 737.3; спостережувана 738.3
Приклад 19 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-12-(6-хлор-1-метил-1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон сі
НОМ т 2 М-- и (0;
Н в о
НМ : Ї 7 МН
Мн, 5 с
М-Метилування по азоту індолу було проведено до М-алкілування активованого Тгтр альфа-
М. Приклад 19 виділили з неочищеної суміші прикладу 18 з використанням звичайних умов очищення ВЕРХ.
М5(МАН) жк: очікувана 751.3; спостережувана 752.3
Приклад 20 (95,125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-12-(1Н-індол-3З-ілметил)- 9,13-диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон
Н.М ном о
Н /
Оки М дтмн о У- нх Мн нос
Су (о)
Приклад 20 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 12
М5 (М.Н): очікувана 717.3; спостережувана 718.3
Приклад 21 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6,7-дихлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М
НОМ о
Нн / шв М дтМн о У-
НМ МН у / нос сн, (о 5 (ФІ
Приклад 21 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 14
М5(МАН) жк: очікувана 737.3; спостережувана 738.3
Приклад 22
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-7-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон
НОМ н
М о КІ н / (Ф) М М дич, і; / нос сн,
СІ
5 Приклад 22 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 15
М5 (М.Н): очікувана 703.3; спостережувана 704.3
Приклад 23 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4,7-дихлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М н їі 0) ХХ,
Нн / (о; М М дич, о
НМ ня МН /
Нне,С сн,
СІ
5
СІ
Приклад 23 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 13
М5 (М.Н): очікувана 737.3; спостережувана 738.4
Приклад 24 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-7-трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон
НО. н
М
"шк
Н / о М М дич, о
НО.М 2 НИМ МН у ще
НІС СНУ в
Су: пу (ФІ
Приклад 24 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 16
М5 (М.Н): очікувана 771.3; спостережувана 772.2
Приклад 25 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-6-трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон
Но.М
Ї в
М
(о; ХХ,
Н / 0) М М дич, о
Н.С сн,
Е
Е
СІ
Е
Приклад 25 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 21
М5 (М.Н): очікувана 771.2; спостережувана 772.3
Приклад 26 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-7-фтор-12-(1Н-індол-З-ілметил)- 13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон
НОМ нН
ЩЕ
(о; Ж
Нн / (9) М М дич, Й
НОМ НМ М Нн
Н,С сн,
Е
5
СІ
Приклад 26 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 22
М5 (М.Н): очікувана 721.3; спостережувана 722.3
Приклад 27 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4,6-дихлор-23-фтор-12-(1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Упентакоза-1(25),9,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон
Н.М нн
ЩЕ
(о) хх
Н /
Го) М М дич, й
НІМ НМ Мн у
Н.,С сн,
Е сі СІ
Приклад 27 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 26
М5(МАН) жк: очікувана 755.3; спостережувана 756.3
Приклад 28 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон
Н.М н ще о хх
Н / о. М ді й
НІМ НМ МН у
Нь,С сн, хм (ФІ
Приклад 28 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 54
М5(МАН) жк: очікувана 704.3; спостережувана 705.4
Приклад 29 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4,7-дифтор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М МН
Н 6) ра нм : 7 і Ї н.с Л сн,
Мн, 5 Е
Е
Приклад 29 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 17
М5 (М.Н): очікувана 705.3; спостережувана 706.3
Приклад 30 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-фтор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон
НОМ т 2 Мн шн-н- 6) н
Ж о нм : Ї о / Мн
Мн, м)
Е
Приклад 30 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-Ї -От(ВОС)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 19
М5 (М.Н): очікувана 687.3; спостережувана 688.3
Приклад 31 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-4-трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон
НОМ н
ЩЕ
(6) хх
Н / о М М дич, о
НІМ нк Мн /
Н,С сн, 5
Е
СІ
Е
Е
Приклад 31 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 20
М5 (М.Н): очікувана 771.3; спостережувана 772.3
Приклад 32 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-13-метил-12-(2-метил-1 Н-індол-3- ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон
НОМ тет 2 Мн ше (Ф) н
М Ж о ни : Ї о) / Мн
Мн, к)
Приклад 32 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. ЕГтос-2-метил-ї -Ттр-ОН, з подальшим М-метилуванням на кульках Тгтр альфа-М, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 4
М5 (М.Н): очікувана 683.4; спостережувана 684.4
Приклад 33 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон
Н.М
І ві г о хх
Н / (9) М М ди, й
НІМ ня Мн /
Н,сС сн, тре «ЧІ
СІ
Приклад 33 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 24
М5(МАН): очікувана 704.3; спостережувана 705.3
Приклад 34 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон
Н.М н ще 6; хх н / 0) М М дич, о
НІМ нт Ми сі 0т | 5
ХО ОМ
Приклад 34 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 25
М5(МАН): очікувана 704.3; спостережувана 705.4
Приклад 35 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(З-аміно-пропіл)-22-фтор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М тт 2 МН ше 6) н
ХХ о нм : Ї 9) ГЛ Мн
Мн,
Е 5
Приклад 35 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 53
М5(МАН) жк: очікувана 687.3; спостережувана 688.3
Приклад 36 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-25- трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон
НОМ н г о хх н / (0) М М ди, о
НОМ Нн М Мн /
Н,С сн, «ЧІ
Е
Е
Приклад 36 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 23
М5(МАН)": очікувана 738.3; спостережувана 739.2
Приклад 37 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,23-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М
НОМ я;
Нн / еВ М йтмн о У- н в Мн / нос сн,
СІ й 5
ОМ
СІ
Приклад 37 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 29
Ме(МАН) жк: очікувана 738.3; спостережувана 739.2
Приклад 38 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М т 2 Мн шен (9) н
Кк Х о нм : Ї о) ГЛ Мн
Мн, 5 сі
ЩІ
М й а
Приклад 38 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 30
М5(МАН)": очікувана 738.3; спостережувана 739.3
Приклад 39 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
НОМ
Ї в її оС н / (6) М М дич, (Ф)
Н.М нт МН / ніс СНІ Кк т Е
ІЗ Е
ОМ
СІ
Приклад 39 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 31
М5(МАН)": очікувана 772.3; спостережувана 9773.2
Приклад 40 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-22,25-дифтор-17-(1Н-індол-З3-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М т 2 Мн шен 6) н
Кк Х о нм : Ї о ГЛ МН
Мн, 5 Е
Щі
М
В:
Приклад 40 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 32
М5(МАН)": очікувана 706.3; спостережувана 707.3
Приклад 41 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6,13- диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М н
М нг
Н / (9) М М дич, і;
Но.М НМ Ми / нс сн, є Ох (ФІ
Приклад 41 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 36
М5(МАН)": очікувана 717.3; спостережувана 718.3
Приклад 42 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4,6-дихлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон
НОМ
Н
М
"шу
Нн / (0) М М дич, і; / нс сн, (о) (ФІ
Приклад 42 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 37
М5(МАН) жк: очікувана 737.3; спостережувана 738.3
Приклад 43 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-13-етил-12-(1Н-індол-З3- ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М т 2 Мн
НН
(0) н кЖ о нм З)
Мн, ко (ФІ
Приклад 43 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-МЕНІ -Ттр(ВОС)-ОН (проміжна сполука 55), 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука З
М5(МАН)»: очікувана 717.3; спостережувана 718.3
Приклад 44 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3-аміно-пропіл)-13-етил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6- метокси-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М т 2 МН ше 6) н в о нм З»)
Мн, от
Приклад 44 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-МЕНІ -Ттр(ВОС)-ОН (проміжна сполука 55), 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 5
М5(МАН): очікувана 729.4; спостережувана 730.4
Приклад 45 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-13-етил-12-(1Н-індол-З3- ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М т 2 Мн шен (Ф) ) в кЖ о
НМ : М о ГЛ щ Мн
Мн, 5 с
Приклад 45 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Етос-МЕІ-Ттр(ВОС)-ОН (проміжна сполука 55), 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 1
М5(МАН)": очікувана 717.3; спостережувана 718.3
Приклад 46 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-13-етил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-4- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М т 2 МН шен (9) н кЖ о
НМ : М о ГЛ щ Мн
Мн, 5
Приклад 46 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-МЕНІ -Ттр(ВОС)-ОН (проміжна сполука 55), 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука б
М5(МАН): очікувана 697.4; спостережувана 698.4
Приклад 47 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-фтор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М
Н.М Н / о. М М л"7Мн о по-
НМ МН ст
Е
Приклад 47 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 35
М5(МАН) жк: очікувана 687.3; спостережувана 688.3
Приклад 48 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-18-(4- метиламіно-бутил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло(/19.4.0.073,8"|Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17-тріон ех омн шен
Н (0) м. Д о нм : 7 9) / Мн
Мн, 5 (о)
Приклад 48 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І ув(Ме,8ОС)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 1
М5(МАН): очікувана 731.4; спостережувана 732.4
Приклад 49 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6- метокси-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон
Н.М
НМ т 2 Н / (9) М їі Мн о д-
НМ ля
М
НнУ,С сн,
СІ Ї
Приклад 49 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 33
М5(МАН)": очікувана 733.3; спостережувана 734.3
Приклад 50 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-3З-ілметил)-б-метокси- 4,13-диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон
НОМ
НО.М о 2 Нн /
ОМ М Мн о п-
НМ пня у
Н,сС сн,
Ї
Приклад 50 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 34
М5(МАН)": очікувана 713.4; спостережувана 714.4
Приклад 51 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(З-аміно-пропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16,25- диметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон
НОМ н ще (0) хх н / о. М М пи, й ном нм чн
М / н.с сн; й | « «ШІ
Приклад 51 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 40
М5(МАН)": очікувана 684.4; спостережувана 685.3
Приклад 52 (115,1455175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-23-хлор-22-фтор-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
НОМ т 2 ян шен (Ф) ) в кЖ о
НМ : Ї о ГЛ Мн
Мн,
Е
Щі
М
- сі
Приклад 52 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 28
М5(МАН): очікувана 722.3; спостережувана 723.3
Приклад 53 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-22- трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон
НОМ н
ЩЕ о хх
Н / о. М М
Й й
НОМ Мн Гл
Е й | с і й
Приклад 53 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН,
2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 23
М5(МАН)": очікувана 738.3; спостережувана 739.3
Приклад 54 (115,1455175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-22-фтор-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М т 2 МН ше (6) н кЖ о нм : Ї 9) ГЛ Мн
Мн, 5 Е
Щі
М й а
Приклад 54 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 27
М5(МАН): очікувана 722.3; спостережувана 723.3
Приклад 55 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-4,13- диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М в
НОМ / н о М М й МН о ш-6 нм ни
М н,сС сн, (ФІ)
Приклад 55 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 38
М5(МАН)": очікувана 717.3; спостережувана 718.3
Приклад 56 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(З-аміно-пропіл)-23-фтор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М
Нн
ЩЕ о) хх
Н / (Ф) М М дич, (0;
Н.М НМ Мн н.с сн,
Е
Приклад 56 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 39
М5(МАН) жк: очікувана 687.3; спостережувана 688.3
Приклад 57 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-хлор-13-метил-12-(2-метил-1Н-індол-
З-ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,68"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М т 2 Мн шен 6)
Нн кЖ о
НМ : Ї 9) ГЛ Мн
Мн, 5 СІ
Приклад 57 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. ЕГтос-2-метил-ї -Ттр-ОН, з подальшим М-метилуванням на кульках Тгтр альфа-М, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука З
М5(МАН) жк: очікувана 717.3; спостережувана 718.3
Приклад 58 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4,13-диметил-12-(2-метил-1Н-індол-З3- ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М т 2 Мн ня (Ф) нн
ХХ о нм : Ї о) / Мн
Мн,
Приклад 58 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. ЕГтос-2-метил-ї -Ттр-ОН, з подальшим М-метилуванням на кульках Тгтр альфа-М, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 6
М5(МАН): очікувана 697.7; спостережувана 698.4
Приклад 59 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4,6-дихлор-13-метил-12-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон
Н.М т 2 Мн інш (0) нм : Ї 9) / Мн
Мн, 5 (ФІ! сі
Приклад 59 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. ЕГтос-2-метил-ї -Ттр-ОН, з подальшим М-метилуванням на кульках Тгтр альфа-М, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 37
М5(МАН)": очікувана 751.3; спостережувана 752.3
Приклад 60 (95,125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)- 9,13-диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8пентакоза-1(25),9,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон
НМ
Н ще (0) Ж
Н / о. М М дич, Й
НО.М НМ ІК в
М
Н,С
Фі (ФІ
Приклад 60 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 41
М5(МАН)»: очікувана 717.3; спостережувана 718.3
Приклад 61 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-17-(1Н-індол-3-ілметил)-23-метокси-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон
Но.М
НМ х (0; - ном Н / о. М М (9)
МН і нс сн, 7 -0 «ШИ її
Приклад 61 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 43
М5(МАН)": очікувана 700.3; спостережувана 701.6
Приклад 62 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М
Нн 7 (9) о
Н / (Ф) М М дич, й
Н.М НМ Мн у те
Е
«ШІ
СІ
Ек
Приклад 62 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 45
М5(МАН): очікувана 772.3; спостережувана 773.3
Приклад 63 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-2- тіа-5,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17- тріон н
ПК
(6, ж н / о. М М дич, Й
Н.М НМ ля
М нс сн, х 5 р
М
Приклад 63 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 46
М5(МАН)": очікувана 670.3; спостережувана 671.3
Приклад 64 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-23-фтор-12-(1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон
Н.М нН
ЩЕ
(0) хх
Н /
Ге) М М дич, (0)
Н.М НМ ле нс сн,
Е с
Приклад 64 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН,
2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 42
М5(МАН)": очікувана 721.3; спостережувана 772.3
Приклад 65 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(З-аміно-пропіл)-23-фтор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-4,13- диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон
Но.М н
ПК
0) Ж
Н / о. М М дич, (Ф)
Н.М НМ МН
М
НнИ,сС СН, учи ї З
Е
Приклад 65 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 44
М5(МАН)": очікувана 701.3; спостережувана 702.6
Приклад 66 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-етил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон
Но.М
Н
ПШх 0) і н / о. М М
Й й
Н.М НМ лях
Х
Н,С сн,
Приклад 66 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 49
М5(МАН)": очікувана 997.4; спостережувана 998.4
Приклад 67 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Чпентакоза-1(25),93,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М
Нн
ПШх (0) ж н / о. М М сич, й
НОМ НМ ле
Х
Нно.С сн,
М а сі а
Приклад 67 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-ЮОт(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5(МАН) жк: очікувана 738.3; спостережувана 739.3
Приклад 68 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-25-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М н
ПК
(Ф) що
Н / о. М М
Й й
НОМ НМ М Н ух н.с сн,
СІ й | « «І
Е
ЕЕ
Приклад 68 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 48
М5(МАН)": очікувана 772.3; спостережувана 773.3
Приклад 69 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-6- феніл-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М н
ЛШ
(Ф) ж
Н / о. М М сич, 6)
Н.М НМ Мч
М н.с сн; зщоне
Приклад 69 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 50
М5(МАН) жк: очікувана 745.4; спостережувана 746.4
Приклад 70 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-б-трет-бутил-12-(1Н-індол-З-ілметил)- 13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М
Н
ПЩ
0) й н / о. М М дич, Й
Н.М НМ ле
Х
НУ.С сн,
Приклад 70 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 51
М5(МАН)": очікувана 725.4; спостережувана 726.4
Приклад 71 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-метокси-13-метил-12-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон
Н.М т 2 МН нн 6)
ХХ о нм : Ї о / Мн
Мн, от
Приклад 71 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. ЕГтос-2-метил-ї -Ттр-ОН, з подальшим М-метилуванням на кульках Тгтр альфа-М, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 5
М5(МАН)»: очікувана 713.9; спостережувана 714.4
Приклад 72 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6-ізопропіл-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон
Н.М і
ПК
(6) що
Н / о. М М дич, Й
НОМ НМ ле
М н.с СН,
Приклад 72 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти:
1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 52
М5(МАН) к: очікувана 711.4; спостережувана 712.4
Приклад 73 (115,1455175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-22-фтор-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),5,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Но.
М
(6) й
Н / о. М М дич, й
Н.М НМ І ві
Е й | Ф
М
Сх са
Приклад 73 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 27
М5(МАН): очікувана 722.3; спостережувана 723.3
Приклад 74 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон шен
Н 6)
М. Ж о нм : 7 о) л Мн
Мн,
Щі
До Е
СІ Е
Е
Приклад 74 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. ЕГтос-2-метил-ї -Ттр-ОН, з подальшим М-метилуванням на кульках Тгтр альфа-М, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 45
М5(МАН)": очікувана 786.6; спостережувана 787.3
Приклад 75 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-1 7-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон т ше
Н 6)
М. Ж о нм : ЇЇ о) / Мн
Мн,
ЕЕ
З-Х 5
Е
М с
Приклад 75 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. ЕГтос-2-метил-ї -Ттр-ОН, з подальшим М-метилуванням на кульках Тгтр альфа-М,
2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 31
М5(МАН) жк: очікувана 786.3; спостережувана 787.3
Приклад 76 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-16-метил-17-(2-метил- 1Н-індол-З3-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.023,8|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон шен н 6) ве о нм : 7 о / МН
Мн, 5
Щі 2" с сі
Приклад 76 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-2-метил-ї -Ттр-ОН, з подальшим М-метилуванням на кульках Тгр альфа-М, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5(МАН): очікувана 752.3; спостережувана 753.3
Приклад 77 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон т
Н.М МН шн-
Н 6)
МД о нм том р С МН
Мн,
Ще рі й
СІ Е
Е
Приклад 77 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-МЕНІ -Ттр(ВОС)-ОН (проміжна сполука 55), 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 45
М5(МАН)": очікувана 786.3; спостережувана 787.4
Приклад 78 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,25-дихлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон тт іш
Н ІФ)
МД іо; нм М») 7 й
Мн, 5 с
Щі "М с
Приклад 78 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-МЕНІ -Ттр(ВОС)-ОН (проміжна сполука 55),
2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 30
М5(МАН)": очікувана 752.3; спостережувана 753.3
Приклад 79 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М -О чн шен
Н (6) в о нм гом 7 С Мн
Мн,
ЕЕ
ЗХ 5
Е
М дб а
Приклад 79 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Етос-МЕІ-Ттр(ВОС)-ОН (проміжна сполука 55), 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 31
М5(МАН)": очікувана 786.3; спостережувана 787.3
Приклад 80 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон тх шен
Н (Ф)
М. Ж о
НМ том 7 С МН
Мн,
Щі 2" с сі
Приклад 80 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-МЕНІ -Ттр(ВОС)-ОН (проміжна сполука 55), 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5(МАН): очікувана 752.3; спостережувана 753.3
Приклад 81 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон ня
ІФ)
Нн ки оо
НК їн в) / МН
Мн, 5
Щі
М й а сі
Приклад 81 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти:
1. Гтос-І-Тттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5(МАН)": очікувана 724.2; спостережувана 725.2
Приклад 82 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон
Н.М -6И чн ше
Н 0)
М. Ж о нм й 6) / Мн
Мн, 5 (ФІ
Щі "са
Приклад 82 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-І-Тттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-Ї -От(ВОС)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 30
М5(МАН)": очікувана 724.2; спостережувана 725.2
Приклад 83 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-етил-17-(1Н-індол-3- ілметил)-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
20Тт ше
ІФ) н
МД о нм том о / С Мн
Мн,
Щі
Е
М й а Е
Е
Приклад 83 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-МЕНІ -Ттр(ВОС)-ОН (проміжна сполука 55), 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 45
М5 (М.АНУ): очікувана 796.3; спостережувана 787.3
Приклад 84 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-23-бромо-16-етил-17-(1 Н-індол-3- ілметил)-25-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/!19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон пн шен (0) в
М Ж о нм том о / щ МН
Мн, 5
Щі
М й ВІ
Приклад 84 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Ртос-МЕНІ -Ттр(ВОС)-ОН (проміжна сполука 55), 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-Ї -От(ВОС)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 56
М5 (М.АНУ): очікувана 776.8; спостережувана 777.3
Приклад 85 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-11-(3-метил-ЗН- імідазол-4-ілметил)-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
М 7 МН
ЧО -
М (9) і кХ
М (9)
НМ : Ї о І Мн
Мн, 5 ех
Е
М
ХХ а
Е
Е
Приклад 85 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. (5)-2--9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-3-(З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)у-пропіонова кислота.
Лінкер: Проміжна сполука 45
М5 (М-АНУ): очікувана 809.3; спостережувана 810.3
Приклад 86 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-11-піридин-3- ілметил-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
М тет -е ХхН с р (0) н
НМ : Ї о, / Мн
Мн,
Щі
Е
М й а
Е
Е
Приклад 86 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. (5)-2--9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-З-піридин-З-іл-пропіонова кислота.
Лінкер: Проміжна сполука 45
М5 (М-АНУ): очікувана 806.3; спостережувана 807.3
Приклад 87 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-23- феніл-25-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, "ж
Мн пт М й
М
Н.М Нн (0; 6)
НМ М
Нн 5 рай і ще М
Е
Приклад 87 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти:
1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 57
М5 (М-АНУ): очікувана 806.3; спостережувана 807.3
Приклад 88 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23-бромо-17-(1 Н-індол-З3-ілметил)-16- метил-25-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),9,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, о ужпн пит М нн
М
НІМ Нн 6) (0)
НМ М н 5 0 що ОМ
ВІ й Е Й
Приклад 88 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 58
М5 (М.АНУ): очікувана 816.8; спостережувана 817.5
Приклад 89 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-23-бромо-25-хлор-17-(1 Н-індол-3- ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
ГИ | МН пилу М ----
М
НОМ Н о) ? о
НМ М
Н
5 0 що ОМ сі Вг
Приклад 89 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-Ї -От(ВОС)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 59
М5 (М-АНУ): очікувана 783.2; спостережувана 784.2
Приклад 90 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-22-бромо-25-хлор-17-(1 Н-індол-3- ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, пилу М Шк
М
НО.М 2 Нн 0 (6)
НМ М ві 5 Вг і
М ех (о)
Приклад 90 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-Ї -От(ВОС)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 60
М5 (М.АНУ): очікувана 783.2; спостережувана 784.2
Приклад 91 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 23,25-біс-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, (0) дтмн пит М я
М
Н.М Нн (0) (о;
НМ М
Нн й
І Е
Е
Е Е Е Е
Приклад 91 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 61
М5 (М.АНУ): очікувана 805.9; спостережувана 807.3
Приклад 92 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-морфолін-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),9,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, о л'"Мн пит М ри
М
Н.М | (Ф) (0;
НМ М
Н
5 й
Ще. М о
Приклад 92 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 62
М5 (М.АНУ): очікувана 789.4; спостережувана 790.3
Приклад 93 (145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-2-тіа- 4,10,13,16,19-пентааза-трицикло(|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, о І
Мн
М рий
Н о (о;
НМ М
Нн рай щ- ОМ (о) сі 5 Приклад 93 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І -Спу-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М.АНУ): очікувана 682.7; спостережувана 683.2
Приклад 94 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-11,16-диметил-2-тіа- 4,10,13,16,19-пентааза-трицикло(|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, о І
Мн
М рі
І о (Ф)
НМ М
Нн 5 й т ОМ с (о
Приклад 94 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І -Аіа-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М.АНУ): очікувана 695.7; спостережувана 696.2
Приклад 95
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-11-ізопропіл-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон
Мн, о І
ОтМН
М рий
Й о (6)
НМ М
) в 0
Ще М (ФІ СІ 5 Приклад 95 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-1 -І е0-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М.АНУ): очікувана 723.7; спостережувана 724.3
Приклад 96 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-11-гідроксиметил-17-(1 Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, о І он йеЗМн
М рі
Й о (6)
НМ М н 5 рай
Ще М
СІ СІ
Приклад 96 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І -5еціВи)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М.АНУ): очікувана 711.7; спостережувана 712.2
Приклад 97
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-трифторметил-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
ЛК ві ши У 6) н Н
М М
НМ н М о т 9)
Мн,
Мт
Е
ХО хх
Е
Е
5 Приклад 97 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 63
М5 (М.АНУ): очікувана 773.3; спостережувана 774.3
Приклад 98 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-трифторметил-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
МН шнн 6) н н
М М
НУ : М о х 9)
Мн,
Е
Е
М й щи
ЩО М
СІ
Приклад 98 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 64
М5 (М.АНУ): очікувана 773.3; спостережувана 774.3
Приклад 99 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-піридин-З3-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15, 18-тріон
Мн, (6)
Демн пит М дян
М
НІМ Нн 6) 0)
НМ М н 5 рай
Ще М (ФІ | тЗМ роя
Приклад 99 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН,
2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 65
М5 (М.АНУ): очікувана 781.4; спостережувана 782.4
Приклад 100 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-піридин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, о
Мн пилу М шддння
М
Н.М н (0) 6)
НМ М н 5 лай ще М (ФІ | ех
АМ
Приклад 100 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 66
М5 (М.АНУ): очікувана 781.4; спостережувана 782.4
Приклад 101 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-11-ізобутил-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23--гексаєн- 12,15,18-тріон
Мн, (6) дтмн
М р
Н о (6)
НМ М
Нн 5 й
ОМ сі СІ
Приклад 101 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-І еи-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М.АНУ): очікувана 737.8; спостережувана 738.3
Приклад 102 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-23-(2- метокси-піридин-4-іл)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8|Іпентакоза- 10. 1(25),5,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, 9 | лМНн пилу їй -
М
НІМ | (0) (6)
НИ М н 5 й
І (Ф)
СІ | ех ке
А-М
Приклад 102 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 67
М5 (М.АНУ): очікувана 811.4; спостережувана 812.4
Приклад 103 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід
Мн,
ІФ)
НІМ 9 | дтюмн
М рий
Й о (0)
НМ М
І ві 5 й «кі
СІ СІ
Приклад 103 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-Ї -Сіп( Ти) -ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М.АНУ): очікувана 752.7; спостережувана 753.3
Приклад 104 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-7,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
Дня 6)
Нн н
ЩО
НМ н М о) не о)
Мн, 5 СІ
М й: СІ
Приклад 104 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-Ї -От(ВОС)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 68
М5 (М.АНУ): очікувана 738.4; спостережувана 739.3 (МАН)
Приклад 105 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-(2-метил-піридин-4-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, о І л Мн пилу х -Щ
М
Н.М Н Го) (6)
НМ М
Нн рай щ- ОМ (Фі | хх
А- М
Приклад 105 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 65
М5 (М.АНУ): очікувана 795.4; спостережувана 796.4
Приклад 106 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-11-((5)-1-гідрокси-етил)-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),9,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, о он деМмн н М т Й о н (6) нм М
Нн 5 й ще М (ФІ (ФІ
Приклад 106 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І -ТиКІВи)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М.АНУ): очікувана 725.7; спостережувана 726.3
Приклад 107
(145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-11,11,16б-триметил-2-тіа- 4,10,13,16,19-пентааза-трицикло(|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, о
Мн
М рий
Й о (6)
НМ М н й хо ОМ
СІ СІ
Приклад 107 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного 5 Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-АЇБ-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М.АНУ): очікувана 709.7; спостережувана 710.3
Приклад 108 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-11- нафтален-2-ілметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, о
Мн
М р
Н о (6)
НМ М н 5 й т. М
СІ СІ
Приклад 108 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-2-МаІ-Он.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М.АНУ): очікувана 821.8; спостережувана 822.3
Приклад 109
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-23-(6-аміно-піридин-3-іл)-25-хлор-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон "30 вх МН ше
Н (0)
М. Ж о
НМ : 7 о / Мн
Мн,
Ух
М й са й м мн, 5 Приклад 109 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гув(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 70
М5 (М.АНУ): очікувана 796.4; спостережувана 797.3
Приклад 110 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
МН шЩн 6) н н
М їх
НМ : М о) іє о
Мн, ч- / 5 (о) хо ОМ
Приклад 110 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 71
М5 (М.АНУ): очікувана 739.3; спостережувана 740.3 (МАН)
Приклад 111 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-трифторметил-2-тіа-7,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, й
МН нн (6)
Нн Нн
М М
НМ н М г) у 9)
МН Е
2 Е
МО В
Е рт
СІ
Приклад 111 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 72
М5 (М.АНУ): очікувана 772.3; спостережувана 773.3 (МАН)
Приклад 112 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-трифторметил-2-тіа-7,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
МН ше (0)
Нн н
М М іш н М о) ху )
Мн,
М й і : (Фі
Е
Е
Приклад 112 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 73
М5 (М.АНУ): очікувана 772.3; спостережувана 773.3 (МАН
Приклад 113 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-5,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон
Мн,
КО в шЩ- 6) н н
М М
НМ 7 М о т о
Мн,
Ех й (ФІ М
Приклад 113 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 74
М5 (М.АНУ): очікувана 704.3; спостережувана 705.3 (МАН)
Приклад 114 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-11- нафтален-1-ілметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, 6)
ДеУякн
М ри
Й о 0)
НМ М н 5 й
Ще М
СІ СІ
Приклад 114 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-1І -1-МаІ-Он.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М.АНУ): очікувана 821.8; спостережувана 822.3
Приклад 115 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-(2-(4-метил-піперазин-1-іл)-піридин-4-іл|-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
ІФ)
ДеУмн пит М р аптннннння
М
Н.М Н о) (6)
НМ М
Н
5 до го
М Мо (ФІ | сх
АМ
Приклад 115 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 75
М5 (М.АНУ): очікувана 821.8; спостережувана 822.3
Приклад 116 (75,105,135)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-20-хлор-13-(1 Н-індол-З-ілуметил/|-12- метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідропіридої2,3-
Б1(1,5,8,11,14|бензотіатетраазациклогептадецин-18-іл)/боронова кислота
Мн, 6)
Демн пилу М пд
М
Н.М ) в (0; (6)
НМ М
Нн 5 рай хх ОМ он сі в" он
Приклад 116 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 76
М5 (М-АНУ): очікувана 748.1; спостережувана 749.4
Приклад 117 (125,155,185)-15-(3-аміно-пропіл)-18-біфеніл-4-ілметил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-19-метил-2- тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17- тріон
Н.М НМ хх ша (0) н
М
М
Нн 6)
М (0) ду
Приклад 117 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-І-Тттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І -От(ВОС)-ОН,
З. Етос-І -ММе-Вір(ВОС)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 4
М5 (М.Н): очікувана 765.35; спостережувана 765.42
Приклад 118 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(2-аміно-етоксиметил)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
НМ
НМ х
М -щ о) о)
М
М н (6) (Ф)
НМ МН
Е
5 й Е
ЦЕ Е
У
(Фі!
Приклад 118 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-І -ММе- Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. (5)-3-(2-трет-Бутоксикарбоніламіно-етокси)-2-(ЗН-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)- пропіонова кислота
Лінкер: Проміжна сполука 31
М5 (М.Н): очікувана 789.29; спостережувана 789.34
Приклад 119 (115,1455175)-11,14-біс-(2-аміно-етоксиметил)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, 1 : (9) о) о | / р о М
М н (0;
НМ о
М
НЕ
5 й Е й: с
Приклад 119 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-І -ММе- Ттр(ВОС)-ОН, 2. (5)-3-(2-трет-Бутоксикарбоніламіно-етокси)-2-(ЗН-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)- пропіонова кислота 3. (5)-3-(2-трет-Бутоксикарбоніламіно-етокси)-2-(ЗН-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)- пропіонова кислота
Лінкер: Проміжна сполука 31
М5 (М.Н): очікувана 791.26; спостережувана 791.27
Приклад 120 (115,145,175)-14-(2-аміно-етоксиметил)-11-(3-аміно-пропіл)--25-хлор-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, ц !
ІФ) о ! / р
НІМ М
М н (Ф) нм о
М
НЕ й Е
М, Е
ХУ
СІ
Приклад 120 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 Етос-І -ММе- Тр(ВОС)-ОН, (5)-3-(2-трет-Бутоксикарбоніламіно-етокси)-2-(ЗН-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)- пропіонова кислота
Етос-І-ЮОт(вОС)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 31
М5 (М.Н): очікувана 775.27; спостережувана 775.22
Приклад 121 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід
Мн,
ІФ) о
М р
Й о (0)
НМ М н 5 СІ й щ-оО ОМ с
Приклад 121 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І -СПп(Ти)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 30
М5 (М.АНУ): очікувана 752.7; спостережувана 753.3
Приклад 122
(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-трифторметил-2-тіа-5,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),5,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
МН шен (0)
Н Н
М М
НМ 7 М о х о
Мн,
Е
Е рай
Е чо
М (о)
Приклад 122 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням наступних реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-
Ї-Ттр(Вос)-ОН, Етоеос-І -І ув(Вос)-ОН, Етос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 77. Макроциклізація: 2.4 екв. НАТО, 10 екв. ОІРЕА, в ДМФ при КТ 4 г.
Депротекція: ДХМ/ТФО 2:1. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого порошку (6 мг). М5 ЕЗ5І (т/з2): 773.3 (МАН)
Приклад 123 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-трифторметил-2-тіа-5,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
МН шН- (0)
Н н
М М
НМ : М 9) К 9)
Мн, й
Е чо
М (Фі
Е
Е
Приклад 123 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного 5 Макроциклічного Синтезу з використанням наступних реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-
Ї-Ттр(Вос)-ОН, Етоеос-І -І ув(Вос)-ОН, Етос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 78. Макроциклізація: 2.4 екв. НАТИ, 10 екв. ОІРЕА, в ДМФ при КТ 2 г.
Депротекція: ДХМ/ТФО 2:1. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді червоного осаду (12 мг). М5 Е5І (т/г): 773.3 (МАН)
Приклад 124 (118,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-24- феніл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло(|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон
Мн,
М о Й
НІМ М 4 ач М
Н 0) нм о
М н а ще М
СІ
Приклад 124 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-І-Тттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-0О-От(ВОС)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 79
М5 (М.Н): очікувана 767.32; спостережувана 767.33
Приклад 125 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-24- феніл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло(|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон
Мн,
М о ц-Й
НІМ М -4
М н (9) нм о
М
Н
5 а щ М
СІ
Приклад 125 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-І-Тттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 79
М5 (М.Н): очікувана 767.32; спостережувана 767.32
Приклад 126 (118,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-24-феніл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
М о А.
НОМ М ач М
Нн (0; нм о
М
Н
5 ще М с
Приклад 126 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-І -ММе- Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-0О-От(ВОС)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 79
М5 (М.Н): очікувана 781.33; спостережувана 781.34
Приклад 127 2-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-ацетамід й (6) КО в! и
НОМ о
Нн
Ж о нм : Ї о / МН
Мн,
Щі
М
ХХ а сі
Приклад 127 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І -Азп(Тп)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М.АНУ): очікувана 738.7; спостережувана 739.2
Приклад 128 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-6- феніл-4-трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
М
(0; | /
НОМ М "т
М
Н ІФ) нм о
М
Н
5
А Ще
Е
Е
Приклад 128 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти:
1. Гтос-І -ММе- Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 80
М5 (М.Н): очікувана 814.36; спостережувана 814.37
Приклад 129 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-феніл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М т 2 МН шен (6) н
Ж о
НМ : Ї 7 МН
Мн, 5 Ф
М
2 а
Приклад 129 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 81
М5 (М.АНУ): очікувана 780.4; спостережувана 781.3
Приклад 130 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-піролідин-1-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М т 2 Мн ши (6)
Нн
МЖК о
НМ : Ї о ГЛ Мн
Мн,
Щі
М й а Її
Приклад 130 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 5 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 134
М5 (М.АНУ): очікувана 773.4; спостережувана 774.4
Приклад 131 (115,1455175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(5-фтор-1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
М о Ай.
НІМ М
М н ІФ) нм о
М
НЕ Е
5 Е й
Е
ЩО їі
СІ
Приклад 131 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. ЕРтос-Ї -ММе-5-Е-Ттр-ОН,
2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 31
М5 (М.Н): очікувана 791.28; спостережувана 791.44
Приклад 132 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-17-хінолін-2-ілметил- 22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, о ! / хх
М
Н ІФ)
НМ о
М
НЕ
5 Е о
Е хм (ФІ
Приклад 132 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Етос-І -ММе-рВ-(2-хіноліл)-Аїа-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 31
М5 (М.Н): очікувана 785.29; спостережувана 785.43
Приклад 133 (125,155,185)-15,18-біс-(3З-аміно-пропіл)-4,6-дихлор-12-(1Н-індол-3З-ілметил)-13-метил-2-тіа- 10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон
Н.М НМ Їх с 9
М
М
НІМ но о
НМ МН т (Фі! сі
Приклад 133 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-От(вос) -Он.
З. Етос-І-ЮОт(вос) -Он.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М.Н): очікувана 724.25; спостережувана 724.20
Приклад 134 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-23-(2-метокси-піридин- 4-іл)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23гексаєн-11-іл|-пропіонамід 2 Мн ше (0) н
Ж о
НМ : Ї о / Мн
Мн, 5
Щі
М 6) й а 7 «ЧИ
Приклад 134 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І -СПп(Ти)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 67
М5 (М.-АНУ): очікувана 825.4; спостережувана 826.3
Приклад 135 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(5-хлор-1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
М
(0; | /
НОМ М т
М н ІФ) нм о
М
НЕ СІ г Е й
Е і їі
СІ
Приклад 135 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Етос-Ї -ММе-5-СІ-Ттр-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 31
М5 (М.Н): очікувана 807.25; спостережувана 807.39
Приклад 136 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(2,3-дигідро-1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
І ві
М
ГІ
НІМ М
М н (9) нм о
М
НЕ
З Е й
Е і їі
СІ
Приклад 136 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Ртос-Ї -ММе-ОНТ(ВОС)-ОН (де ОНТ являє собою дигідротриптофан), 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 31
М5 (М.Н): очікувана 775.30; спостережувана 775.42
Приклад 137 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-23-морфолін- 4-іл-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід
НОМ 6) т 2 МН шНнН
ІФ) н
КК о нм : Ї о л МН
Мн,
Щі
М ро СІ 77 сю
Приклад 137 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 5 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І -СПп(Ти)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 62
М5 (М-АНУ): очікувана 803.4; спостережувана 804.3
Приклад 138 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)- 17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М тт 2 МН шен 0)
І ві
М Ж о
НМ : Ї о ГЛ Мн
Мн,
Щі
М
ХХ а д
ІФ)
Приклад 138 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 5 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 83
М5 (М.АНУ): очікувана 786.4; спостережувана 787.4
Приклад 139
І3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропілкарбамінової кислоти бензиловий ефір
Мн, оОомн ше (6) и т) нм ЇЇ о | Мн (6) 5 СІ
ЩІ
М й а
Приклад 139 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(Св2)-ОнН.
Лінкер: Проміжна сполука 30
М5 (М.АНУ): очікувана 872.9; спостережувана 873.3
Приклад 140 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-6-феніл-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
М
6) | /
НОМ М -4
М
Нн (о; нм і;
М
Н
Ще
Й Ф
Приклад 140 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 135
Похідна Боронової Кислоти: фенілборонова кислота
М5 (М.Н): очікувана 780.34; спостережувана 780.5
Приклад 141 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-6-(2-хлор-феніл)-12-(1Н-індол-
З-ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
М о ! / р
НОМ М
М
Нн 0; нм о
М
Н
Ще й Ф сі
Приклад 141 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 135
Похідна Боронової Кислоти: (2-хлорфеніл)боронова кислота
М5 (МАН): очікувана 814.30; спостережувана 814.5
Приклад 142 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-6-піридин-З-іл-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
М о Ай.
НОМ М
М
Нн (0; нм о
М
Н
5 с й -ї
М
Приклад 142 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 135
Похідна Боронової Кислоти: піридин-3-ілборонова кислота
М5 (МАН): очікувана 781.33; спостережувана 781.6
Приклад 143
(125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-6-піридин-4-іл-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
М
(6) | /
НОМ М 4
М нН (0; нм о
М
Н с й «ЧИ 5 Приклад 143 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 135
Похідна Боронової Кислоти: піридин-4-ілборонова кислота
М5 (М.Н): очікувана 781.33; спостережувана 781.5
Приклад 144 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
М
(0) | /
НОМ М 2-й
М
Нн 0; нм і;
М
Н
5 с ! хх
М-АМ
Приклад 144 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 135
Похідна Боронової Кислоти: 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол
М5 (МАН): очікувана 783.34; спостережувана 784.4
Приклад 145 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-23-(2-метил- піридин-4-іл)-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід
Н.М (6) т 2 МН шен (6) н
М Ж о
НМ : Ї о ГЛ МН
Мн, 5
Щі
М
Ж а д «ЧІ
Приклад 145 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І -СПп(Ти)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 69
М5 (М.-АНУ): очікувана 809.4; спостережувана 810.3
Приклад 146 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-піразин-2-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8"|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М тт 2 Мн ши 6)
Ж о нм : Ї о / Мн
Мн,
Що
М
Ж а ям ка
Приклад 146 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 5 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 84
М5 (М.АНУ): очікувана 782.4; спостережувана 783.3
Приклад 147 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-морфолін-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М тя 2 МН шН (6)
М Ж о нм : Ї о л МН
ХНн 2 (77о : щу
Що
М й а
Приклад 147 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 85
М5 (М.АНУ): очікувана 789.4; спостережувана 790.4
Приклад 148 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-піридазин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М й 2 Мн ши (9)
МК о
НМ Н Ї о ГЛ Мн
Мн, 5
Щі
М
Х а З «І
М
Приклад 148 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 86
М5 (М.АНУ): очікувана 782.4; спостережувана 783.3
Приклад 149 11-(З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-23-феніл-2-тіа-4,10,13,16,19- пентааза-трицикло|19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, о Ї л Мн пу й -
М
Н.М Н 2 о (0)
НМ М
Нн м) я
М р сі Ці
Приклад 149 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 87
М5 (М.АНУ): очікувана 780.4; спостережувана 781.5
Приклад 150 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-піридин-2-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15-18-тріон
Мн, о І й МН поту й -
М
Н.М н (0; ? о
НМ М
Н
5
Ух
М р (Фі | Ух
М
Приклад 150 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 88
М5 (М.АНУ): очікувана 781.4; спостережувана 782.6
Приклад 151 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-6-бромо-4-хлор-12-(1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
М о ! / р
НОМ М
М н 10)
НМ о
М
Нн
СІ Вг
Приклад 151 одержали ВОС-депротекцією проміжної сполуки 135.
М5 (МАН): очікувана 782.22; спостережувана 782.3
Приклад 152 (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-1,4-дихлор-9- метил-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензої|б|Іпіридо|4,3- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон
Мн,
МН
ШІ і; н н
М М
НМ : М о не о,
МН
5 (о хх -
СІ М
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 90. Макроциклізація: 1.4 екв. НАТИи, 10 екв. ОІРЕА, в ДХМ при КТ протягом ночі. Депротекція: ДХМ/ТФО 1:1 при 40 "С. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді блакитного порошку (13 мг). М5 Е5І (т/з2): 739.3 (МН)
Приклад 153
(855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-3-хлор-9-метил- 5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо||піридо|(4,3-р|П1,5,8,11,14)гіатетраазациклогептадецин- 7,10,13(14Н)-тріон
Мн, бух
Мн ше (0)
Нн Н
М М
НМ : М о) У о
Мн,
Ех р
М (6)! 5 Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 91 з використанням ММР/Меон/АсоОН 1:1:0.012 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 2.4 екв. НАТИ, 10 екв. СПІРЕА, в ДХМ при КТ протягом ночі. Депротекція:
ДХМ/ТФО 1:1 при 30 "С. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді сіро-білого порошку (6 мг). М5 ЕЗ5І (т/з2): 705.3 (МАН)
Приклад 154 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-6-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
М о; | /
НОМ М 4
М н (0; нм і;
М зі зу (о) т
М--
Маш/
Приклад 154 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 135
Похідна Боронової Кислоти: 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- імідазол
М5 (М.Н): очікувана 784.34; спостережувана 784.4
Приклад 155
3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-23- феніл-25-трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід
Мн,
М о ! /
НІМ М "т
Н о о нм 9)
М н ій Ще і Ф
Е
5 Приклад 155 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-І -ММе- Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І -сСіп(ТАТ)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 80
М5 (МАН): очікувана 828.34; спостережувана 828.6
Приклад 156 (75,105,135)-13-(1 Н-індол-3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-20-хлор-12- метил-18-(трифторметил)-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідробензої|р|Іпіридої3,4- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон
Мн, омн ше о н Нн
Де М
НМ : М (9) е о
МН. 5 щ
Е
М сі
Е
Е
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Тір(Вос)-ОН, Ртос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, Етос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 92 з використанням ММР/МЕОН/АсСОН 1:1:0.01 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 2.4 екв. НАТИ, 10 екв. ОІРЕА, в ДХМ при КТ 1 г. Депротекція: ДХМ// ФО 1:1 при
30 "С. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого осаду (3 мг). М5 Еб5І (т/лг): 773.3 (М.Н)
Приклад 157 (75,105,135)-13-(1 Н-індол-3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-20-хлор-12- метил-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:324- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон
Мн, т
МН шен 16;
Нн н в М
НМ : М о ї. і;
Мн, 5 «І М сах
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Ртос-І-І уз(Вос)-ОН, Етос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 93 з використанням ДМФ/МеонН/АсоОН 1:1:0.02 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.2 екв. НАТИи, 4 екв. ОІРЕА, в ДХМ при КТ 1 г. Депротекція: ДХМ/ТФО 11, потім концентрування під вакуумом, додавання води і перемішування протягом ночі. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді оранжевого осаду (31 мг). МБ Е5І (пт/2): 706.4 (МН
Приклад 158 (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-1-хлор-9-метил- 5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|р|Іпіридої|3,4-р|/1,5,8,11,14)гіатетраазациклогептадецин- 7,10,13(14Н)-тріон
Мн, й о ві ше (0)
Н н
НМ - М о У о
Мн, 5 сх
М сл
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Тір(Вос)-ОН, Гтос-1І-І ув(Вос)-ОН, Гтос-І -Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1 екв. Проміжної сполуки 94 з використанням ММР/МеоН/АсОоНн 1:1:0.01 як суміші розчинників. Макроциклізація: 2.4 екв. НАТИ, 10 екв. ОІРЕА, в ДХМ при КТ 1 г. Депротекція: ДХМ/Т/ФО 1:1 при 30 "С. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді жовтого осаду (9 мг). М5 Е5І (т/2): 705.3 (МАН)
Приклад 159 (75,105,135)-13-(1 Н-індол-3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-18-хлор-12- метил-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:2453'- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон
Мн, омн ше
І; н Н
М.Х М
НМ : М о ху о
Мн т 2 км -
М СІ
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 95 з використанням ММР/МеоОнН/АсОНн 1:1:0.01 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 2.4 екв. НАТИ, 10 екв. ОІРЕА, в ДХМ при КТ 1 г. Депротекція: ДХМ/Т ФО 1:1 при 30 "С. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого осаду (4 мг). МО ЕБІ (т/2): 706.5 (М--Н)АІ
Приклад 160 3-К115,145,175)-14-(3-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід
Н.М 0; "3 2 Мн ваш 0);
Ж о нм : Ї г МН 2М 5
ЩІ
М й а сі
Приклад 160 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І -СПп(Ти)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М.АНУ): очікувана 738.7; спостережувана 739.7
Приклад 161 3-К115,145,175)-11-(3-аміно-пропіл)-17-(1 Н-індол-3-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-23- феніл-25-трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-14-іл|-пропіонамід
Н.М 9)
М о ! /
НІМ М 4
М
Н о ня о
М
Н
5
С і Фф
Е
Приклад 161 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
Амінокислоти: 1. Гтос-І -ММе- Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І -сіп(ТАеТ)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 80
М5 (М.Н): очікувана 814.33; спостережувана 814.4
Приклад 162 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-(2-морфолін-4-іл-піридин-4-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, о Ї у Мн поту й Шк
М
НМ Н о ? (9)
НМ М н 5
Щі щік;
М Ф р М (Фі | Ух
АМ
Приклад 162 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 96
М5 (М.АНУ): очікувана 867.6; спостережувана 868.5
Приклад 163 (КО7188308-001-001) 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-23-піридин-2-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.023,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід
Мн, о 9 І лтМн
Ху М
М
НМ Н (о) ? о
НМ М н 5
Ух
М р (Фі | ех
М а
Приклад 163 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І -СПп(Ти)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 88
М5 (М.АНУ): очікувана 795.4; спостережувана 796.6
Приклад 164 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(2-хлор-піридин-4-іл)-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
Мн, о | дтмн
М р й
Й о (6) нм М
Нн 5 щ
М (ФІ й с ай «ЧІ
Приклад 164 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 97
М5 (МАН): очікувана 815.8; спостережувана 816.6
Приклад 165 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(6-гідрокси-піридин-З-іл)- 17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон
НІМ "што МН шН- 0)
Ж о нм : Ї о ГЛ МН
Мн, 5
Щі
М
ХХ а В -А
М он
Приклад 165 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 98
М5 (М.АНУ): очікувана 797.4; спостережувана 798.3
Приклад 166 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(б-диметиламіно-піридин-3- іл)-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
) зі тя зм Мн ши Я о
Ж о нм : Ї о / Мн
Мн,
Щі
М
ХХ а 2 п
М т
Приклад 166 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 5 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 99
М5 (М.АНУ): очікувана 824.5; спостережувана 825.5
Приклад 167 (75,105,135)-13-(1 Н-індол-3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-18-(2- метилпіридин-4-іл)-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:473'- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон
Мн,
Мн ше 6)
Н н
М.Х М
НМ н М 9) й. о
Мн т 2 хх ОМ -
М й «І
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 95 з використанням ММР/МеонН/АсоОНн 1:1:0.01 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 2.4 екв. НАТО, 10 екв. СОІРЕА, в ДХМ при КТ 1 г. Сузукі за аналогією з прикладом 189 з використанням (2-метилпіридин-4-іл/боронової кислоти. Депротекція:
ДХМ/1ФО 1.1, концентрування під вакуумом, потім перемішування в ацетонітрилі/воді. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді коричневого осаду (12 мг). МБ Е5І (т/2): 763.5 (Ману
Приклад 168 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-5-бромо-4-хлор-12-(1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
М о АЙ
НІМ М 4
М
Нн 6) нм о
М
Нн зу (ФІ
ВІ
Приклад 168 одержали ВОС-депротекцією проміжної сполуки 136.
М5 (МАН): очікувана 782.22; спостережувана 782.5
Приклад 169 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-23-(3,5-диметил-ізоксазол-4-іл)-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід н 9) "й Томн 0)
КА причи нм : Її о / Мн
Мн, 5
Ух
М
- сі то о -и
М
Приклад 169 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І -СПп(Ти)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 101
М5 (М.АНУ): очікувана 813.4; спостережувана 814.3
Приклад 170 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-23-(2-метил-піридин-4-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М те 2 МН шен (6) н
Ж о нм : Ї р МН
Мн, 5
Щі
М й а д «ЧИ
Приклад 170 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. (5)-2--"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-3-(2-метил-1 Н-індол-З3-іл)у-пропіонова кислота 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 69
М5 (М.-АНУ): очікувана 809.5; спостережувана 810.4
Приклад 171 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(2-метокси-піридин-4-іл)-16- метил-17-(2-метил-1Н-індол-З-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
НО. т 2 МН нн 0;
Ж о
НМ : Ї о / Мн
Мн,
ЩІ
М о й а 4 «ЧІ
Приклад 171 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. (5)-2--"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-3-(2-метил-1 Н-індол-З3-іл)у-пропіонова 5 кислота, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 67
М5 (М.АНУ): очікувана 825.4; спостережувана 826.4
Приклад 172 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-23-(4- метансульфоніл-феніл)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
НІМ т6тОх мн шен (9)
Ж о нм : Ї о ГЛ Мн
Мн,
М й а Ф (9) 5
Те (9)
Приклад 172 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 5 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 102
М5 (М.АНУ): очікувана 858.5; спостережувана 859.3
Приклад 173 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-23-(5- метансульфоніл-піридин-3-іл)-16б-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Нн й "в МН
НН
(6) в о нм : Ї о / Мн
Мн, 5
Щі Ї
Пи
М 5
ХХ а са | хо а
М
Приклад 173 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 103
М5 (М.АНУ): очікувана 859.5; спостережувана 860.3
Приклад 174 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23-(3З-аміно-піролідин-1-іл)-25-хлор-17- (ІН-індол-3З-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8У|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон т
НОМ чн ше о;
Ж о нм : Ї р МН
Мн, 5
ЩІ
М р
Приклад 174 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 82
М5 (М.АНУ): очікувана 788.4; спостережувана 789.4
Приклад 175 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4- іл)-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М "3Ух МН нн (9)
Ж о нм : Ї о / Мн
Мн,
Щі
М ря (ФІ | ве /
М н
Приклад 175 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 5 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 104
М5 (М.АНУ): очікувана 798.4; спостережувана 799.4
Приклад 176 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-5-феніл-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
М о ! /
НІМ М -4
М
Нн 9)
НМ о
М
) в во (Фі
Приклад 176 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 136
Похідна Боронової Кислоти: фенілборонова кислота
М5 (М.Н): очікувана 780.34; спостережувана 780.5
Приклад 177 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(2-фтор-піридин-4-іл)-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, о І лМн пу й -
М
Н.М Нн о 7 о
НМ М
Н
5 хх 2 п які -М
Приклад 177 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І-ЮОт(вос) -Он.
Лінкер: Проміжна сполука 105
М5 (М.АНУ): очікувана 799.4; спостережувана 800.6
Приклад 178 (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-18-(6- метилпіридин-3-іл)-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:473'- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон
МН,
МН шен (6) н н
МД М нм : М 9) ї. 0) с Мн, «фі -
М й ее
М
Зоо
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Ептос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 95 з використанням ММР/Меон/АсоОН 1:1:0.012 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.2 екв. НАТО, 4 екв. СІРЕА, в ДХМ при КТ 1 г. Сузукі за аналогією з прикладом 189 з використанням (б-метилпіридин-З-іл)/боронової кислоти. Депротекція:
ДХМ/1ФО 1:11, сконцентрували під вакуумом, потім перемішування в ацетонітрилі/воді. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді оранжевого осаду (9 мг). М5 Е5БІ (т/2): 763.6 (М.--Н)
Приклад 179 (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-3-хлор-9-метил- 5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|р|Іпіридої|3,2-рІ(11,5,8,11,14)гіатетраазациклогептадецин- 7,10,13(14Н)-тріон
Мн, помн ши (0;
Н Нн
МД М
НМ 7 М о У о
МН
« 2
Ех
М
4 с
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ ув(Вос)-ОН, Гтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 106 в ММР/МеонН/АсОн 1:1:0.012 як суміші розчинників. Макроциклізація: 1.2 екв. НАТИ, 4 екв. ОІРЕА, в ДХМ при КТ 1 г. Депротекція: ДХМ/Т ФО 1:1, потім концентрування під вакуумом і перемішування з ацнетонітрилом/водою 1:1. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтої піни (46 мг). М5 Е5І (т/2): 705.5 (МАН)
Приклад 180
І115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.023,8|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-11-ілметил|-сечовина ше Я ту Мн ш-Н--
НМ о
Ж о нм : Ї о / Мн
Мн,
Щі
М й а сі
Приклад 180 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 5 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. (5)-2--9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-3-уреїдо-пропіонова кислота.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М.АНУ): очікувана 753.7; спостережувана 754.2
Приклад 181 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-23-піридин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М й 2 Мн шен (6) я Ж о
НМ : Ї о ГЛ Мн
Мн, 5
Що
М й а д «І
Приклад 181 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
1. (5)-2--"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-3-(2-метил-1 Н-індол-З3-іл)у-пропіонова кислота, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 66
М5 (М.АНУ): очікувана 795.4; спостережувана 796.4
Приклад 182 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(2-хлор-піридин-4-іл)-16- метил-17-(2-метил-1Н-індол-З-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М т 2 Мн нн (0) я Ж о нм : Ї р МН
Мн,
З
ЩІ
М (ФІ
ХХ а 24 «ЧІ
Приклад 182 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. (5)-2--"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-3-(2-метил-1 Н-індол-З3-іл)у-пропіонова кислота, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 97
М5 (М.АНУ): очікувана 829.9; спостережувана 830.3
Приклад 183 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(2-фтор-піридин-4-іл)-16- метил-17-(2-метил-1Н-індол-З-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4, 6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
ЗОЗ
Н.М тт 2 Мн нн (6)
КК о
НМ Н Ї о Л Мн
Мн,
Щі
М Е
ХХ а д «І
Приклад 183 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. (5)-2--"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-3-(2-метил-1 Н-індол-З3-іл)у-пропіонова 5 кислота, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 105
М5 (М.АНУ): очікувана 813.4; спостережувана 814.4
Приклад 184 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-23-феніл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід
Мн, о 0) ймжпн
Хо» й -щ-
М
Н.М н 2 о (Ф)
НМ М
Нн 5
М сі Ці
Приклад 184 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І -СПп(Ти)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 87
М5 (М.АНУ): очікувана 794.4; спостережувана 795.6
Приклад 185 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-23-карбонітрил
Мн, о Ї
Мн до й й
М
Н.М Н о ? о
НМ М
Нн м)
Ух 2 а хх
М
Приклад 185 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 107
М5 (М.АНУ): очікувана 729.3; спостережувана 730.4
Приклад 186 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(3,5-диметил-ізоксазол-4- іл)-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
НОМ т 2 МН нн 6) к Ж о нм : Ї о / Мн
Мн, 5
Щі
М сі 07 о -
М
Приклад 186 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 101
М5 (М.АНУ): очікувана 799.4; спостережувана 800.3
Приклад 187 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-(2-окса-5-аза-біцикло|2.2.1)гепт-5-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло(/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М тт 2 Мн шНнН 0);
Ж о нм Н Ї о / Мн
Мн, 5
Щі
М й а М і;
Приклад 187 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 108
М5 (М.АНУ): очікувана 801.4; спостережувана 802.4
Приклад 188 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-23-(3-бензилокси-проп-1-ініл)-25-хлор- 17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М ту 2 МН ше о
Ж о нм : Ї р ХВ в
Мн,
ЩІ
М
- (ФІ
СК а
Приклад 188 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 5 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 109
М5 (М.-АНУ): очікувана 848.5; спостережувана 849.4
Приклад 189 (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-9-метил- 1-феніл-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридо|4,3- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон
Мн, омн ше 6)
Н Нн
М. ЖД М
НМ : М о; К. 9,
МН
5 с ох -
М
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 90 з використанням ММР/МеонН/АсоОНн 1:1:0.02 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.2 екв. НАТИ, 4 екв. ОІРЕА, в ДМФ при КТ 2 г.
В пробірці для роботи під тиском в розчин трет-бутил 3-((85,115,145)-11-(4-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-14-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-1,4-дихлор-9-метил- 07 ,10,13-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідробензо|б|піридо|4,3-р|(1,5,8,11,14) тіатетраазациклогептадецин-8-іл)метил)-1 Н-індол-1-карбоксилату (0.025 г, 24 мкмоль, Екв: 1) і фенілборонової кислоти пінаколового ефіру (6.38 мг, 31.2 мкмоль, Екв: 1.3) в діоксані (192 мкл) додали 2М водний карбонат натрію (48.1 мкл). Суміш продули аргоном протягом 2 хв, при цьому обробляли ультразвуком пробірку в УЗ ванні. Потім 4(РАзР)а (5.56 мг, 4.81 мкмоль, Екв: 0.2) додали, продувку продовжили протягом 1 хвилини, пробірку закрили і реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом 1.5 годин, потім до 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавили етилацетатом, 1М водним розчином Ма»жбОз і сольовим розчином. Суміш екстрагували етилацетатом і органічні шари промили сольовим розчином. Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом натрію, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом.
Одержаний матеріал відразу використовували без додаткового очищення на стадії депротекції.
Депротекція: ДХМ/ТФО 2:1, потім концентрування під вакуумом при кімнатній температурі і перемішування в ацетонітрилі/воді 1:11. Одержаний розчин відразу очистили препаративною обернено-фазовою ВЕРХ (Колонка: Рпепотепех Септіпі-МХ 5и 110А, І: 100 мм, діаметр: 30 мм) з використанням води, що містить 0.1 96 ТФО/ацетонітрил як елюент. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-коричневого порошку (17 мг). М5 Е5І (п/2): 781.4 (МАН)
Приклад 190 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-піридин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, о )
МН
М
НОМ Нн 9 (0)
НМ МН й й ЩІ М
Ц Ми і: а
Приклад 190 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
Зо 3. Етос-Ї -От(ВОС)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 110
М5 (М.АНУ): очікувана 781.4; спостережувана 782.5
Приклад 191 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-піридин-З3-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Зо8
Нн 2М ту мн ше 6)
Ж о
НМ Н Ї о / Мн
Мн, де
Є М
ЩІ й
М
ХХ а
Приклад 191 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 111
М5 (М.АНУ): очікувана 781.4; спостережувана 781.3
Приклад 192 (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-9-метил-2- морфоліно-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридої3,2- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон
Мн, томн ш-Н- 0, н Н к.Ж М
НМ - М в) У (9)
Мн, 5
Ех
М с
З
6)
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 0.9 екв.
Проміжної сполуки 112 в ММР/МеоН/АсОон 1:1:0.012 як суміші розчинників. Макроциклізація: 1.2 екв. НАТИ, 4 екв. ОІРЕА, в ДХМ при КТ 1 г. Депротекція: ДХМ//ФО 1:1. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого порошку (16 мг). М5 ЕЗ5І (п/з): 756.6 МАН)
Приклад 193 (85,115,145)-8-(1 Н-індол-З-іл)уметил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-9-метил-4- морфоліно-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридої3,4- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон
Мн,
МН ше (0)
Н ) зі
М М
НМ : М о; їй о,
Мн, (779
Фо ех
М
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Ртос-І-І уз(Вос)-ОН, Етос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.3 екв.
Проміжної сполуки 113 з використанням ММР/Меон/АсоОН 1:1:0.02 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.2 екв. НАТИ, 5 екв. ОІРЕА, в ДМФ при КТ З г. Депротекція: ДХМ/тФО 271, концентрування під вакуумом, потім перемішування в воді. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді коричневої піни (87 мг). М5 Е5І (т/з2): 756.5 (МАН)
Приклад 194 (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-9-метил- 1-(піридин-З-іл)-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридоїЇ4,3- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон
Мн, омн ш- 0; н н
М М ни - М о) й і,
Мн, 5 (Фі хх ря
Що М
М
М
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.3 екв.
Проміжної сполуки 90 з використанням ММР/МеонН/АсоОНн 1:1:0.02 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.2 екв. НАТО, 4 екв. СІРЕА, в ДМФ при КТ 2 г. Сузукі за аналогією з прикладом 189 з використанням З-піридинкарбонової кислоти пінаколового ефіру. Депротекція:
ДХМ/1ФО 2:1, концентрування під вакуумом, перемішування з водою. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білої піни (29 мг). М5 Е5І (т/2): 782.6 (МАН)
Приклад 195 (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-9-метил- 1-(піридин-4-іл)-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридої|4,3- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон
Мн, т
Мн шен о н н
М М
НМ : М о у і;
Мн, 5 с
І роя щ М
М.М
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.3 екв.
Проміжної сполуки 90 з використанням ММР/МеонН/АсоОНн 1:1:0.02 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.2 екв. НАТИУ, 4 екв. СОІРЕА, в ДМФ при КТ 2 г. Сузукі за аналогією з прикладом 189 з використанням 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину.
Депротекція: ДХМ/ТФО 2:1, концентрування під вакуумом, перемішування в воді. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білої піни (23 мг). М5 ЕБІ (т/з2): 782.5 (МН)
Приклад 196 (85,115,145)-8-(1 Н-індол-3-іл)уметил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-1-(2- метоксипіридин-4-іл)-9-метил-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридоїЇ4, 3- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон
Мн, т36тОх
ЛК ві ше 6)
Нн Нн
М М
НМ : М 9) т о
Мн, (Фі
Ух й
Що М
А щи голе
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.3 екв. 5 Проміжної сполуки 90 з використанням ММР/МеОНнН/АсОН 1:1:0.02 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.2 екв. НАТИУ, 4 екв. СОІРЕА, в ДМФ при КТ 2 г. Сузукі за аналогією з прикладом 189 з використанням 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридину. Депротекція: ДХМ/ТФО 2:1, концентрування під вакуумом, перемішування в воді.
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білої піни (33 мг). М5 Е5І (т/2): 812.3 (МАН)
Приклад 197 (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-18-бромо-12- метил-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:27,3'- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон
Мн, т
МН інши У (0) н н
М М
НМ 7 М о х о с Мн, т | | М фі удЙп
Вг
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 114 з використанням ММР/МеОН/АсОонН 1:1:0.012 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.2 екв. НАТО, 4 екв. ОСІРЕА, в ДХМ при КТ 1 г. Депротекція: ДХМ// ФО 211, концентрування під вакуумом, перемішування в воді. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого порошку (11 мг). М5 Е5І (пт/2): 752.3 (МАН)
Приклад 198 (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-9-метил- 1-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|р|піридої|4,3- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон
Мн, "36
ЛК ві
НН
6) н Н
М М
НМ н М о т о,
Мн, 5 с
Ух - щО- М
А
М. М
Е
Е
Е
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї - Ттр(Вос)-ОН, Ртос-І-І уз(Вос)-ОН, Етос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.3 екв.
Проміжної сполуки 90 з використанням ММР/МеоОН/АсоОН 1:1:0.02 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.2 екв. НАТИУ, 4 екв. СОІРЕА, в ДМФ при КТ 2 г. Сузукі за аналогією з прикладом 189 З використанням 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2- (трифторметил)піридину. Депротекція: ДХМ//ФО 2:1, концентрування під вакуумом, перемішування в воді. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білої піни (25 мг). М5
ЕБІ (т/2): 850.6 (МАН
Приклад 199 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(5-метансульфоніл- піридин-3-іл)-16-метил-17-(2-метил-1 Н-індол-З-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
НОМ тт 2 МН шен 6) н
ХК о нм : Ї 9) ГЛ Мн
Мн,
Щі
Ме
Ак с с в-2о х 0) роя
М
Приклад 199 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. (5)-2--"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-3-(2-метил-1 Н-індол-З3-іл)у-пропіонова 5 кислота, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 103
М5 (М.АНУ): очікувана 873.5; спостережувана 874.5
Приклад 200 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-1 7-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-22-піридин-3-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М т 2 Мн ше (6)
Ж о нм : Ї о ГЛ Мн
Мн, щ
М
Щі й
М
Ж а
Приклад 200 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. (5)-2--"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-3-(2-метил-1 Н-індол-З3-іл)у-пропіонова 5 кислота, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-Отвосссн.
Лінкер: Проміжна сполука 111
М5 (М.АНУ): очікувана 795.4; спостережувана 796.4
Приклад 201 (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-9-метил- 1-морфоліно-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|р|піридої|4,3- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон
Мн, т
МН ше (0;
Нн н
М М
НМ н М о т 9)
Мн, сі ех -- (С М и
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.3 екв. 5 Проміжної сполуки 90 з використанням ММР/МеОН/АсОН 1:1:0.02 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.2 екв. НАТИ, 4 екв. ОІРЕА, в ДМФ прикКТ 2 г.
У пробірці для роботи під тиском морфолін (8.38 мг, 8.38 мкл, 96.1 мкмоль, Екв: 10) додали в трет-бутил 3-((85,115,145)-11-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-14-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-1,4-дихлор-9-метил-7,10,13-триоксо- 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідробензо|Б|Іпіридо|(4,3-рІ(1,5,8,11,141 тіатетраазациклогептадецин-8-іл)метил)-1 Н-індол-1-карбоксилат (0.01 г, 9.61 мкмоль, Екв: 1) і фторид цезію (2.92 мг, 19.2 мкмоль, Екв: 2), пробірку продули аргоном, закрили і нагрівали до 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш розчинили в ацетонітрилі, обробили водою і суміш ліофілізували. Одержаний матеріал використовували без додаткового очищення
Депротекція: ДХМ/Т ФО 2:1, концентрування під вакуумом, перемішування в воді. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-коричневої піни (10 мг). М5 Е5І (пт/2): 790.4 (Ману
Приклад 202 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-22-піридин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М т 2 Мн ше (6)
Ж о
НМ : Ї о / Мн
Мн,
АМС!
Щі й
М й а
Приклад 202 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. (5)-2--"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-3-(2-метил-1 Н-індол-З3-іл)у-пропіонова кислота, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 110
М5 (М.АНУ): очікувана 795.4; спостережувана 796.4
Приклад 203 (75,105,135)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-20-хлор-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідро-12- метил-13-(2-метил-1 Н-індол-3-іл)уметил|-18-(2-(4-метил-1-піперазиніл)-4-піридиніл|піридо|2,3-
БІ1(1,5,8,11,14|бензотіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон
Н.М -тТ 2 чн ши 6)
Ж о нм : Ї о / Мн
Мн,
У п
М ко
ХХ а | й
АМ
Приклад 203 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. (5)-2--"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-3-(2-метил-1 Н-індол-З3-іл)у-пропіонова 5 кислота, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 75
М5 (М.-АНУ): очікувана 894.5; спостережувана 894.4
Приклад 204 (КО7192360-001-001) (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-18- морфоліно-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:43'- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон
Мн,
МН
НН
(0); н н
М М
НМ : М ге) У і;
Мн, «І -
М м щ
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв. 5 Проміжної сполуки 95 в ММР/МеОН/Асон 1:1:0.012 як суміші розчинників. Макроциклізація: 1.2 екв. НАТИ, 4 екв. ОІРЕА, в ДХМ при КТ 1 г.
Суспензію трет-бутил 3-((75,105,135)-10-(4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-18-хлор-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідродипіридо|2,3-6:243-р|(1,5,8,11,14) тіатетраазациклогептадецин-13-ілуметил)-1 Н- індол-1-карбоксилату (25 мг, 24.8 мкмоль, Екв: 1) в морфоліні (82.8 мкл) у пробірці для роботи під тиском нагріли до 100 С і перемішували протягом 2 г. Реакційну суміш розбавили ацетонітрилом/водою і ліофілізували. Трет-бутил 3-((75,105,135)-10-(4-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-18- морфоліно-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідродипіридо|2,3-6:24,3'-
РІ1,5,8,11,14|. тіатетраазациклогептадецин-13-іл)уметил)-1Н-індол-1-карбоксилат одержали у вигляді білого порошку і використовували без очищення.
Депротекція: ДХМ/Т/ФО 1:1, концентрування під вакуумом, потім перемішування з водою.
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого порошку (З мг). М5 ЕбБІ (т/лг): 757.6 (Ману
Приклад 205 (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-18-(2- метоксипіридин-4-іл)-12-метил-б,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:473- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон
Мн,
МН шен (6) н н
М М
НМ - М о) й. 9)
Мн, «ФІ - о;
М й «ЧІ
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв. 5 Проміжної сполуки 95 в ММР/МеОН/Асон 1:1:0.012 як суміші розчинників. Макроциклізація: 1.2 екв. НАТИ, 4 екв. ЮІРЕА, в ДХМ при КТ 1 г. Сузукі за аналогією з прикладом 189 з використанням 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину. Депротекція:
ДХМ/1ФО 1:1, концентрування під вакуумом, перемішування з водою. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого порошку (З мг). М5 Е5І (пт/2): 779.5 (МН)
Приклад 206 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-23-бромо-4-хлор-12-(1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
М
(0) | /
НІМ М -4
М
Нн (0; нм о
М
Н
5
ВІ сі
Приклад 206 одержали ВОС-депротекцією проміжної сполуки 137.
М5 (МАН): очікувана 782.22; спостережувана 782.2
Приклад 207 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-23-феніл-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
М
6) | /
НОМ М 4
М
Нн (о; нм і;
М
Н
ФІ
Ф Й
Приклад 207 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 137
Похідна Боронової Кислоти: фенілборонова кислота
М5 (М.Н): очікувана 780.34; спостережувана 780.5
Приклад 208 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-23-піридин-3-іл-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
М о ! /
НОМ М 4
М
Нн (о; нм о
М
Н
5 й | СІ че
М
Приклад 208 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 137
Похідна Боронової Кислоти:піридин-3З-ілборонова кислота
М5 (М.Н): очікувана 781.33; спостережувана 781.3
Приклад 209 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(2,6-дифтор-піридин-4-іл)- 17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-
1(21),3(8),4,6,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М шщ-
МН й
Н ГІ о) о ;
Мн,
МН
ХУ -5
М Е
- сі 7 і «І
Е
Приклад 209 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 139
Похідна Боронової Кислоти: (2,6-дифторпіридин-4-іл)/боронова кислота
М5 (М.АНУ): очікувана 817.3; спостережувана 818.3
Приклад 210 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-М-метил-пропіонамід
НМ (0) 7 МН шен 6)
Ж щі нм : Її о ГЛ Мн
Мн, 5 ох
М й а сі
Приклад 210 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук:
1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. (5)-2--9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-4-метилкарбамоїл-бутанова кислота
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М.АНУ): очікувана 766.8; спостережувана 767.3
Приклад 211 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-23-іл|-бензонітрил н т
М Мн нн о;
Ж о
НМ : Ї о / МН
Мн, 5 ф Щі
М й а ЩІ
М
Приклад 211 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 116
М5 (М-АНУ): очікувана 805.4; спостережувана 806.3
Приклад 212 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-(2-метил-піридин-4-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М т 2 МН ши 6)
Ж о
НУ Н Її о / Мн
Мн,
ТМ в
Щі й
М
ХХ а
Приклад 212 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 117
М5 (М.АНУ): очікувана 795.4; спостережувана 796.4
Приклад 213 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-піримідин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
Мн, о | Дтмн
М речи
Я о (9)
НМ М н 5 щ
М М й: СІ й й «І
Приклад 213 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гув(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 118
М5 (М.АНУ): очікувана 782.4; спостережувана 783.4
Приклад 214
4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-23-іл|"- бензолсульфонамід
Мн,
Мн, о | дтмн
М рий
Н о 0)
НМ М
Нн за «Як сі Ф до
З
Помн, (0) 5 Приклад 214 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 119
М5 (М.АНУ): очікувана 859.5; спостережувана 860.7
Приклад 215 (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-18-(2- метилпіридин-4-іл)-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:27,9'- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон
Мн. бокмн шН 0;
Н Нн
МД М
НМ : М о У о
МН н 2
ОМ
- уд ! «І
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 114 з використанням ММР/МеОН/АсОН 1:1:0.02 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.2 екв. НАТО, 4 екв. ОІРЕА, в ДХМ при КТ 1 г. Сузукі за аналогією з прикладом 189 з використанням /2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридину. Депротекція: ДХМ/ТФО 1:1, концентрування під вакуумом, перемішування в воді.
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді жовтого осаду (50 мг). М5 Е5І (п/з): 763.4 (Ман)
Приклад 216 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-23-(4-амінометил-феніл)-18-(3-аміно-пропіл)-4-хлор-12- (1Н-індол-3З-ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),9,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
М о ! Ф
НІМ М
М н 6) нм і;
М н
ФІ
СІ
Н.М
Приклад 216 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 137
Похідна Боронової Кислоти: (4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)феніл)/боронова кислота
М5 (М.Н): очікувана 809.36; спостережувана 809.7
Приклад 217 (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-18-(2- метоксипіридин-4-іл)-12-метил-б,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:2,3- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон
Мн,
МН
6) н Нн
М.Х М
НМ : М (в; У і;
Мн, ши;
ОМ 0); - де «І
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв. 5 Проміжної сполуки 114 з використанням ММР/МеОН/АсоОН 1:1:0.02 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.2 екв. НАТИУ, 4 екв. ОІРЕА, в ДХМ при КТ 1 г. Сузукі за аналогією з прикладом 189 з використанням 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридину. Депротекція: ДХМ/ТФО 1:1, концентрування під вакуумом, перемішування в воді.
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді жовтого порошку (40 мг). М5 Е5І (т/зг): 779.6 (М--Н)У
Приклад 218 (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-18- морфоліно-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-0:27,3'- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон
Мн,
Мн ше о
Нн н
М М
НМ н М 9) ху о
Мн, 5 ай | | М фі уд к7 7 що.
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 114 з використанням ММР/Меон/АсоОН 1:1:0.02 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.2 екв. НАТИ, 4 екв. ОІРЕА, в ДХМ прикКТ 1 г.
Суспензію трет-бутил 3-((75,105,135)-18-бромо-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл) аміно)бутил)- 7-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо- 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідродипіридо|2,3-0:2,3-р|(1,5,8,11,141 тіатетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1Н-індол-1-карбоксилату (30 мг, 28.5 мкмоль, Екв: 1) в морфоліні (143 мкл) в закритій пробірці нагріли до 70 С протягом ночі. Реакційну суміш сконцентрували під вакуумом і використовували без додаткового очищення.
Депротекція: ДХМ/ТФО 1:11, концентрування під вакуумом, перемішування у воді. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді оранжевого порошку(14 мг). Ме Е5І (пт/2): 757.5 (Ману
Приклад 219 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-24-бромо-4-хлор-12-(1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло/19.4.0.073,8|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
М
6) | /
НМ М -4
М
) зі 0; нм і;
М н 5 сі
ВІ
Приклад 219 одержали ВОС-депротекцією проміжної сполуки 138.
М5 (МАН): очікувана 782.22; спостережувана 782.3
Приклад 220 (125,155,185)-15-(4-аміно-бутил)-18-(3З-аміно-пропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-24-феніл-2-тіа-10,13,16,19-тетрааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон
Мн,
М о ! / р
НОМ М
М
Н 0) нм о
М н
ФІ
(Фі!
Приклад 220 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 138
Похідна Боронової Кислоти: фенілборонова кислота
М5 (МАН): очікувана 780.34; спостережувана 780.5
Приклад 221 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-22-піридин-З-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.023,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід 2 МН шН (6) я Ж о нм : Ї о ГЛ Мн
Мн,
ЩІ
5 її
Щі й
М й а
Приклад 221 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І -СПп(Ти)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 111
М5 (М.АНУ): очікувана 795.4; спостережувана 796.4
Приклад 222 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-22-(2-фтор-піридин-4-іл)-17- (1нН-індол-З-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,2Згексаєн-12,15,18-тріон
Н.М т 2 Мн ше (6)
Н
Ж о нм : Ї о я Мн
Л Ї
Мн, г я
Щі й
М
ХХ а
Приклад 222 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 121
М5 (М.АНУ): очікувана 799.4; спостережувана 800.3
Приклад 223 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-23-(2-аміно-піридин-4-іл)-25-хлор-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
Мн, 6) дтмн
М рі
Н о (0;
НМ М
Нн щ «ШИ Мн, (ФІ й «ЧІ
Приклад 223 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 5 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 122
М5 (М.АНУ): очікувана 796.4; спостережувана 797.7
Приклад 224
А-(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|"- бензолсульфонамід
Мн,
Мн, (9)
Детмн
М р
Й о
НМ о
М 9)
Н // 5 М «ШІ (Ф)
Приклад 224 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 123
М5 (М.АНУ): очікувана 859.5; спостережувана 860.7
Приклад 225 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-22-(4- метансульфоніл-феніл)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8пентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
Мн, (9) утмн
М рий
Н о (9)
НМ М 6,
Н // щт-
Ф хо «І (о)
Приклад 225 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 5 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 124
М5 (М.АНУ): очікувана 858.5; спостережувана 859.7
Приклад 226 (75,105,135)-13-(1 Н-індол-3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-3-фтор-12- метил-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідробензої|б|Іпіридої3,2- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон
Мн,
МН шт (9)
Н Нн
М М
НМ 7 М о не о
Мн, 5
І
М
-
Е
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 125 з використанням ММР/Меон/АсоОН 1:1:0.02 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.4 екв. НАТИ, 4 екв. ОІРЕА, в ДМФ при КТ 2 г. Депротекція: ДХМ//ФО 271, концентрування під вакуумом, перемішування у воді. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого порошку (39 мг). М5 Е5І (пт/2): 698.6 (МАН)
Приклад 227 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-імідазол-1-іл-17-(1Н-індол-
З-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-
1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
Мн, (6) дтмян
М р й
Й о (6)
НМ М н щ «ШІ
СІ Мк
М
-
Приклад 227 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 5 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука126
М5 (М.АНУ): очікувана 770.4; спостережувана 771.2
Приклад 228 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-22-(6-аміно-піридин-3-іл)-25-хлор-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
Мн, (Ф)
Дтмн
М рий
Н о (6)
НМ М
Нн
Ф --
М
«І
СІ
Приклад 228 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 127
М5 (М.АНУ): очікувана 796.4; спостережувана 797.3
Приклад 229 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-
1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-23-іл|-піридин-2-карбонітрил
Мн,
Мн, (6)
Дтмн
М рий
Й о (6) нм М
Нн щі
М ще й: СІ | УМ
КАМ
Приклад 229 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 5 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 128
М5 (М.АНУ): очікувана 806.4; спостережувана 807.4
Приклад 230 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-22-(6-гідрокси-піридин-З-іл)- 17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн,
Мн, (0) ц ху
М Х її н (6)
НМ о
ЇВ ві дп он 5 дп ! фі «ШІ сі
Приклад 230 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 129
М5 (М.АНУ): очікувана 797.4; спостережувана 798.2
Приклад 231 3-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-25-хлор-22-(2-фтор-піридин-4-іл)-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11-іл|-пропіонамід
Мн,
Мн,
І) о л Мн
М рай
Н о (0) нм М
Нн Е й й ЩІ М
Ц М и й: (Фі!
Приклад 231 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН,
З. Етос-І-От(ТИ)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 121
М5 (М.АНУ): очікувана 813.4; спостережувана 814.3
Приклад 232 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-23-(1Н-пірол-3-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Нн "ту зм Мн ш-Н-Н- 0);
М Ж о нм : Ї о ГЛ Мн
Мн, 5
ЩІ
М р (ФІ ту чн виш
Приклад 232 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 130
М5 (М.АНУ): очікувана 769.4; спостережувана 770.3
Приклад 233 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н-
індол-З-ілметил)-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-23-карбонітрил
Н.М "8тОх МН шн
ІФ)
Ж о нм : Ї о ГЛ Мн
Мн,
Ух
М р (ФІ 5
Приклад 233 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного 5 Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. (5)-2--"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-3-(2-метил-1 Н-індол-З3-іл)у-пропіонова кислота, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 107
М5 (М.АНУ): очікувана 743.3; спостережувана 744.3
Приклад 234 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-23-(4-метансульфоніл-феніл)- 16-метил-17-(2-метил-1Н-індол-З-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
НІМ ян нн (9)
Ж о
НМ Н Ї
9) / Мн
Мн, 5 ваш
М й с Ще во - 10)
Приклад 234 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. (5)-2--"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-3-(2-метил-1 Н-індол-З3-іл)у-пропіонова кислота, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 102
М5 (М.АНУ): очікувана 872.5; спостережувана 873.3
Приклад 235 (КО7198462-001-001) 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-23-іл|-Сензолсульфонамід
НІМ КН ши У 9) я Ж ЖК со нм : Ї р МН
Мн, 5
М й а
Р у он;
Приклад 235 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. (5)-2--"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-3-(2-метил-1 Н-індол-З3-іл)у-пропіонова кислота, 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 119
М5 (М.АНУ): очікувана 873.5; спостережувана 874.3
Приклад 236 (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-3-бромо-12- метил-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідробензої|б|Іпіридої3,2- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон
Мн,
Мн
ШО
0); н н
М. ЖД М
НМ : М о їв о
Мн, -х
М
Вг -4
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв. 5 Проміжної сполуки 131 з використанням ММР/МеОН/АсОН 1:1:0.02 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.2 екв. НАТИ, 4 екв. ОІРЕА, в ДМФ при КТ З г. Депротекція: ДХМ/ТФО 271, концентрування під вакуумом, перемішування в воді. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого порошку (12 мг). М5 Е5І (пт/2): 749.6 (МАН)
Приклад 237 (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-17- (диметиламіно)-12-метил-б6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-Б:3,4- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон
Мн,
МН дн (о; нн н
М М
НМ : М г) й о
Мн, 5 М ра ш
М р
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї -
Ттр(Вос)-ОН, Гтос-І-ІГ уз(Вос)-ОН, ЕГтос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 132 з використанням ММР/Меон/АсоОН 1:1:0.02 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.2 екв. НАТИ, 4 екв. ОІРЕА, в ДМФ при КТ 2 г. Депротекція: ДХМ/тФО 271, концентрування під вакуумом, потім перемішування у воді. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого осаду (59 мг). М5 Е5І (т/2): 715.6 (М.Н)
Приклад 238 (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-17- (піридин-3-іл)-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-0:324-
р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон
Мн,
МН шн (0) н Нн
М М
НМ : М о т о й
Мн,
М
Ух | Ух а ря ль
Дану сполуку одержали за аналогією з Загальною Методикою для Пептидного
Макроциклічного Синтезу з використанням таких реагентів/умов: амінокислоти: Етос-ММе-Ї - 5 ТПір(Вос)-ОН, Етос-І-І уб(Вос)-ОН, Етос-І-Огп(Вос)-ОН. Відновне амінування: 1.2 екв.
Проміжної сполуки 133 з використанням ММР/Меон/АсоОН 1:1:0.02 як суміші розчинників.
Макроциклізація: 1.2 екв. НАТИУ, 4 екв. СОІРЕА, в ДМФ при КТ 2 г. Сузукі за аналогією з прикладом 189 з використанням 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину.
Депротекція: ДХМ/ТФО 2:1. Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді жовтого аморфного осаду (6 мг). М5 Е5І (т/2): 749.4 (МАН)
Приклад 239 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-бензойна кислота
Н.М ту чн
НН
6)
КК о нм : Ї
Го! Е МН
Л Її
Мн, он 5
М
4 а
Приклад 239 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 140
Похідна Боронової Кислоти: 4-(трет-Бутоксикарбоніл)/фенілборонова кислота
М5 (М.-АНУ): очікувана 824.3; спостережувана 825.3
Приклад 240 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-22-(4-(2,3-дигідрокси- пропокси)-феніл|-17-(1 Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Нн "89 зм чн шт (0)
Ж о нм : Ї о и ян он
Мн, (9) : Ф в
М й а
Приклад 240 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 140
Похідна Боронової Кислоти: 2-(4-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл/уметокси)феніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан
М5 (М.АНУ): очікувана 870.4; спостережувана 871.4
Приклад 241 14-Щ115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-фенокси)-оцтова кислота
Нн й зм Мн ше (0)
Ж о нм : Ї
Ге) Е МН он 0
Мн, ІФ) ! Ф
М й а
Приклад 241 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 140
Похідна Боронової Кислоти: трет-бутил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфенокси)ацетат
М5 (М-АНУ): очікувана 8554.3; спостережувана 855.3
Приклад 242 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-(4-(піперидин-4-ілокси)-феніл)|-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6, 21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М туя МН шн (9)
Ж о
НМ Н Ї о ГЛ Мн
Мн, (0; вовше:
М
ХХ а
Приклад 242 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 140
Похідна Боронової Кислоти: трет-бутил 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфенокси)піперидин-1-карбоксилат
М5 (М.АНУ): очікувана 879.4; спостережувана 880.4
Приклад 243 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-22-(4-амінометил-феніл)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
ЗА й
Нам Мн іш У 6)
ХХ о
НМ Н Ї о Х КИ ві
ЛІ Мн,
Мн,
АХ
М
ХХ а
Приклад 243 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 140
Похідна Боронової Кислоти: (4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)уметил)феніл)боронова кислота
М5 (М.АНУ): очікувана 809.4; спостережувана 810.4
Приклад 244 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-22-І3-(2-аміно-етил)-феніл|-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
НОМ "38 МН ш-Н-Н- 6)
Ж о
НИ Н Ї о / Мн
Мн, в їх Ще мн.
М й а
Приклад 244 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 140
Похідна Боронової Кислоти: (3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)детил/феніл)боронова кислота
М5 (М.АНУ): очікувана 823.4; спостережувана 824.3
Приклад 245 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-(4-піперазин-1-іл-феніл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,2-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М ту 2 Мн шен (0)
Ж о нм : Ї о н Мн
Я шк
Мн, мой ве
М й а
Приклад 245 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 140
Похідна Боронової Кислоти: (|4-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл/уфеніл|роронова кислота
М5 (М.АНУ): очікувана 864.4; спостережувана 865.4
Приклад 246 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-М-(2-гідрокси-етил)-бензолсульфонамід
НЬМ тто 2 МН ш-Н- (6)
Ж о
НМ : Ї о! н Мн
ЛІ о о ж
Мн, В м й он ф Ще
М й а
Приклад 246 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук: 5 Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 140
Похідна Боронової Кислоти: |4-(2-гідроксіетилсульфамоїл)феніл|боронова кислота
М5 (М.-АНУ): очікувана 903.3; спостережувана 904.3
Приклад 247 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-М-(2-гідрокси-етил)-бензамід
Н.М т 2 Мн ши У 6)
Ж о нм : Ї о Х МН л її
Мн, М ра чі н 5
М
Ж а
Приклад 247 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 140
Похідна Боронової Кислоти: |4-(2-гідроксіетилкарбамоїл)феніл|боронова кислота
М5 (М.АНУ): очікувана 867.4; спостережувана 868.4
Приклад 248 4-К115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн--22-іл|-Х-(2-диметиламіно-етил)-бензамід
Н.М "ту чн шен 6)
Ж їй нм : Ї о х Мн
Л її
Мн, МАТ
Ф Нн 5
М й а
Приклад 248 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 140
Похідна Боронової Кислоти: |4-(2-(диметиламіно)етилкарбамоїл|Іфеніл|роронова кислота; гідрохлорид
М5 (М.АНУ): очікувана 894.4; спостережувана 895.3
Приклад 249
А-(115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-М-(2-морфолін-4-іл-етил)-бензамід
НМ й МН ше 6)
Ж о
НМ Н Ї
Го) х МН / Ше,
Мн, ми
Ф Н
5
М й а
Приклад 249 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 140
Похідна Боронової Кислоти: І(4-(2-морфоліноетилкарбамоїл)феніл|боронова кислота
М5 (М-АНУ): очікувана936.4; спостережувана 937.4
Приклад 250 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-11-(3З-аміно-пропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-22-(4-піперидин-4-іл-феніл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза- трицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Н.М т36тОх МН шНН- 6)
Ж о нм : Її
Го) є МН
ЛІ Мн
Мн, вв
М й а
Приклад 250 одержали відповідно до загальної методики для сполучення за Сузукі похідних боронових кислот до Пептидних Макроциклічних Проміжних Сполук з використанням наступних вихідних сполук:
Макроциклічна Проміжна сполука: Проміжна сполука 140
Похідна Боронової Кислоти: |4-(1-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидил)феніл|роронова кислота
М5 (М.-АНУ): очікувана 863.4; спостережувана 864.4
Приклад 251 (115,1455175)-11-(3-аміно-пропіл)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-14-(4- метиламіно-бутил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон
Мн, омн шо (0) н н
М М
НМ - М о ів і) тн
Ох
М й с сі
Приклад 251 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 5 2. (5)-6-(трет-Бутоксикарбоніл-метил-аміно)-2-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)- гексанова кислота 3. Етос-І-От(вос)-он.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М.АНУ): очікувана 753.7; спостережувана 753.6
Приклад 252 (115,145,175)-14-(4-аміно-бутил)-23,25-дихлор-11-(3-гідрокси-пропіл)-17-(1 Н-індол-3- ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон он пе 6)
Н н я ДЛ вк
НМ : М о іч (в)
Мн, ех 2 са сі
Приклад 252 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 5 2. Етос-І-Гуг(ВОС)-ОН, 3. Проміжна сполука 141)
Лінкер: Проміжна сполука 47
ТВ5 Депротекція
Депротектований загальним способом макроцикл (110 мг, 0.1 ммоль, одержаний відповідно до загальних методик) змішали з розчином тетрабутиламонію фториду в ТГФ (1.0 М, 1 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш сконцентрували і залишок очистили на колонці з силікагелем з подальшою препаративною ВЕРХ (Умаїег5 Зип Ріге
С18, 5 мкм, ОВО7М 30 х 100 мм; рухома фаза: А, ацетонітрил і В, 0.195 ТФО у воді) з одержанням необхідного макроциклічного спирту (20 мгГг).
Фінальна ВОС-Депротекція
До розчину макроциклічного спирту, одержаного вище (20 мг, 21 мкмоль) в дихлорметані (500 мкл) додали ТФО (250 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, і плтім сконцентрували під вакуумом при кімнатній температурі. Залишок розчинили в -2 мл води і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. МесСМ/НгО (у//-1/1, 1.5 мл) додали і суміш ліофілізували з одержанням кінцевого продукту (16 мгГг).
М5 (М.АНУ): очікувана 739.2; спостережувана 740.3
Приклад 253 (115,1455175)-11-(3-аміно-пропіл)-14-бутил-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон
Мн, шт 6) н н
ЩО;
НМ : М
Мі сх
М
ХХ а сі
Приклад 253 одержали відповідно до загальної методики для Пептидного Макроциклічного
Синтезу з використанням наступних вихідних сполук: 1. Гтос-ММе-І -Ттр(ВОС)-ОН, 5 2. Етос-І -Міе-ОН (Етос-І -норлейцин), 3. Етос-Ї -От(ВОС)-ОН.
Лінкер: Проміжна сполука 47
М5 (М-АНУ): очікувана 723.2; спостережувана 724.3.
Приклад 254
Тестування протимікробної сприйнятливості:
Визначення мінімальної інгібуючої концентрації (МІС)
Протимікробну активність сполук іп міго визначали методом мікророзведень для мінімальної інгібуючої концентрації (МІС), виконаному відповідно до керівництва Інституту клінічних та лабораторних стандартів (СІ 5І - МО7-АЗ дап 2012. Метод ог Оіїшіоп Апіїтістобіа! Зивсеріїрійу
Тевів ог Васієгіа ТНаї Стом АегобісайПу; Арргомейд біападага - Міпій Едйоп, Сіїпіса! апа І арогайогу
Зіападагаз Іпзійце, М/аупе/РА, ОЗапа Ше СІ 5І - М100-524 дап 2014. Репоптапсе еїапаагав5 ог
Апіїтістобіа! Зивсеріїріїйу Тевіїпу; Арргомед 5іапдага - ЕошпА Іптоптаїййопа! Зирріетепі, Сіїпісаї апа Гарогаїгу сіапаагаз Іпзійше, Уаупе/РА, 05).
Стоковий розчин сполуки приготували свіжим при 10 х необхідної найвищої концентрації для визначення МІС, тобто при 1280 мг/л, відновленням сухої сполуки в суміші 50:50 вода: ДМСО.
Полістирольні необроблені 96 лункові мікропланшети використовували для приготування панелі, що містить серійне двократне розведення при подвійній кінцевій тестованій концентрації (наприклад, діапазон від 64 до 0.06 мкг/мл) в живильному середовищі Мюллера-Хінтона, врівноваженим за катіонами (САМНВ).
Посівну культуру одержали "методом прямої суспензії колоній". Колонії А. рашитаппії
АТСОСС19606 або клінічні ізоляти суспендували в сольовому розчині і доводили до 0.5 за шкалою
Мак Фарланда, розбавили 100 разів в середовищі САМНВ і 50 мкл додали в кожну лунку (кінцева концентрація клітин - 5 х 105) КОЕ/мл і кінцева концентрація /лунка 100 мкл).
Мікропланшети закрили та інкубували при 35 5 2 76.
Зо Значення МІС зчитували через 20 годин інкубування і записували у виде найменшої концетрації протимікробного засобу, яка інгібувала більше 80 95 росту організму під даними неозброєного погляду з використанням мікропланшетного рідера оптичної щільності (00 600
НМ).
В Таблицях 2, 3, 4 і 5 наведені мінімальні інгібуючі концентрації (МІС) в мікрограмах на мілілітр сполуки за даним винаходом, одержаних проти А. раштаппії штаму АТОС19606 (Таблиці 2, 3, 4 і 5).
Конкретні сполуки даного винаходу проявляють МІС (АТОС19606) «х 64 мкг/мл.
Більш конкретні сполуки даного винаходу проявляють МІС (АТСС19606) «х 16 мкг/мл.
Найбільш переважні сполуки даного винаходу проявляють МІС (АТОС19606) « 2 мкг/мл.
Приклад 255
Тестування протимікробної сприйнятливості:
Визначення 50 95 інгібуючої концентрації (ІС50)
Протимікробну активність сполук іп мійго альтернативно визначали у відповідності з наступною методикою:
В аналізі використовувалося 10-точкове живильне середовище Ізо-5епз5йеві для кількісного виміру іп міго активності сполук проти А. Ббаштаппії АТОС 17978.
Стічні сполуки в ДМСО серійно дворазово розводили (наприклад, діапазон від 50 до 0.097 мкм кінцева концентрація) в 384 лункових мікропланшетах та інокулювали 49 мкл бактеріальної суспензії в живильному середовищі Ізо-Зепвіїезі з одержаним фінальної концентрації х- 5 х100)
КОЕ/мл в кінцевому об'ємі/лунка 50 мкл/лунка. Мікропланшети інкубували при 35 ж 2 76.
Рост бактеріальних клітин визначали вимірюванням оптичної щільності при Л-600 нм кожні 20 хвилин протягом періоду часу в 16 г.
Інгібування росту розраховували протчгом логарифмічного росту бактеріальних клітин з визначенням концентрації, інгібуючої 50 95 (ІС50) і 90 95 (ІС9О) росту.
В Таблицях 3, 4 і 5 надані 50 95 інгібуючі концентрації (ІС50) в мікромолях на літр сполук даного винаходу, одержані проти А. баштаппії штаму АТСС17978.
Конкретні сполуки даного винаходу проявляють ІС50 (АТОС17978) х 10 мкмоль/.
Більш конкретні сполуки даного винаходу проявляють ІС50 (АТСС17978) х 1 мкмоль/.
Найбільш переважні сполуки даного винаходу проявляють ІС5О (АТОС17978) х 0.5 мкмоль/.
Таблиця 2
Мінімальна інгібуюча концентрація (МІС) в мікрограмах на мілілітр сполук даного винаходу, одержана проти А. Ббаштаппії штаму АТОС19606 60 | ж 2 6 | 2 | 8 8 11 05 898 1 16 66 | щ05 68 | 05 69 | 4 80 | о0л2 нин нин
Таблиця З
Мінімальна інгібуюча концентрація (МІС) в мікрограмах на мілілітр сполук даного винаходу, одержана проти А. раштаппії штаму АТОС19606 і 50 95 інгібуюча концентрація (ІС50) в мікромолі на літр сполук даного винаходу, одержана проти А. Ббаштаппії штаму АТСС17978
АТОС19606 АТСС19606 їС5о
Приклад МІС (мкг/мл | Приклад МІС (мкг/мл | АТОС17978 мкмоль 3 111111 вл 18 Її 05 / 9 Її 4 її 86 | 16 | 120 | 05 / 87 | в | 3121 11112111 122 | 1 її 89 | щ 02 | 123 Її 111 780 | 5 южф 025 | 7124 | 7771349 125. | ЙЙЙЙ7777/7171 233 7126. | 77/71 303 127. | 716 Її 128. | 2 1 8 Щ 795 | 8 | 7129... | 025 и. | 4 | 3180 Її 111 191 | 025 798 | щ 02 | 132 | 7777777171111117 5896 Ж Щ| 4 | них ши пи ж ПО 134 | 2 1 71985. | Б Її 02 1936. | щМл Її 06 7137. | в 198. | щЩщ05Б / 189,7. Її щЮщДЙД2 1 г Щ 140 Її 77777106 707. | 8в г Ф | и 11111111 42 | 77777771 «040 143. | 7777771717171711711 «040 44 | 71777711 145. | 4 її 146 | 1 Її 147. | 012 148. | 8 /ї 149 | 1 Її 76 | в | 150 Ї71111117111111
Таблиця 4
Мінімальна інгібуюча концентрація (МІС) в мікрограмах на мілілітр сполук даного винаходу, одержана проти А. раштаппії штаму АТОС19606 і 50 95 інгібуюча концентрація (ІС50) в мікромолі на літр сполук даного винаходу, одержана проти А. Ббаштаппії штаму АТСС17978
ІСБО ІСБО мкг/мл | МІС мкг/мл
Імкмоль/Л Імкмоль/Л 16 11111111111711111102111000Ї 7185 | 05 152 17777771 17111«03977110001 7186 | 05 153 17777111 11111к039710001 7187 | 2 0 Щ 154 17711172 17771111 7188 | 20 ЇЇ 155 177111111111111111111712711000Ї 7189 | 740011 156 17711111 7190 ол 157. 1.77117716 17777777 7191 | ол 158. 17717171 171111к0397711001 7192 | 64 159.17. 17111«0397 1001 7193 | 6 | ( 71во 17711174 7194 | 77777711 1111133 0 л1вб1 17111111 1111171681111010001 7195 | | з 162 17771105... | ....7771717171141001 17196 | Й 7/1 0л 7168. 17771141 17771111 7197 | 177771111171711111102 716417... 025. | 10 7198. | 77777771 03 2 7165 ї..1714 17777171 7199 Ї11 1111 7166..1..105..Ю | щл 100 200 | 02 167. 17711732 | 77777771 271 11111111 04 7168. 1777771717171717171717171171171111лк041000| 202 | 0л2 | щ(- 71691714 17771111 2311 Її 170.177711105 2 Щ Щ | щ(Б | 204 | 6 ли 1111105... ЇЇ 205 | 16 72 17111105... | .....7.71174710011 206 | Б | 14 шт ши ши и по ПН ОО ТУ ДО ПО ПО ХО 174 17771116 17777711 208 Ї11111111111111111125 1755 17111712 17711111 209. |. 025. | Ж Ж 176 17111115 20 |Ї11116 Її 1 11111111 г 116 Її 178 17711782 77711111 212 | 1732 179..177711782 | 77777771 213 | 2 ло 17711171 214 | 1025
ЛВ 171025. | 77777101 215 |.7777111171111112 182 177105... | ....777717171717171141001 216 | 77771711 0 18317025 | 77777771 217 Її 184 | 77712 | 77771711 218 |! 11171112
ЗБ2
Таблиця 5
Мінімальна інгібуюча концентрація (МІС) в мікрограмах на мілілітр сполук даного винаходу, одержана проти А. раштаппії штам АТОС19606 і 50 95 інгібуюча концентрація (ІС50) в мікромолі на літр сполук даного винаходу, одержана проти А. Ббаштаппії штам АТСС17978
МІС (мкг/мл АТСС17978 |мкмоль/! вові нити: нин нижи,ининши нини или хкнннининнннннншшшш нити шили линии ниптжтииннхнннининниннинишшшш ниплллЬНЬЬНИНниннинннниннишнш 22811111 шити нин: х нини ши нини га 23311105. ем 111211 нн: пиши п хи ПО 23611113 23111108 28811156 шини, :хж нини ниншлІтннншннннининнншЕ нини нити нн ще Її нн хлІюнншнннннше нини 11111111 нин нин нини нини нинІжиннннниннншЕ нин нн ллІжюшннннннше нин нини нин шинлжинниннннннниннншш нини нинлтнниннининниш хни нинжІжииннинининнинниннннн нини нинкхллжлииннниннинннниннишЕУнннншш шин ишиинининининининннн: нишшшш

Claims (22)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (1):
о В В Я А и В М 2 СГ - би 1 54 В. ві Й 1 5 8 І м Іе А 7 -Х хх - «Х 6 де: Х' являє собою С-17-В" або М, Х2 являє собою С-1 2-82 або М, ХЗ являє собою С-1 3-В'З або М, Х" являє собою С-1 1-8!" або М, за умови, що не більше ніж три з Х", Х2, ХЗ і Х'являють собою М; Хо являє собою С-1 5-85 або М, Хе являє собою С-1 6-В'!Є або М, Х" являє собою С-І "В" або М, ХУ являє собою С-1 8-В'З або М, за умови, що не більше ніж три з ХУ, Х9, Х" і Хе являють собою М; А" являє собою -(СНг)т-9-10-членний гетероарил, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, або - (СНг)т-9-членний гетероциклоалкіл, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, де гетероарил можливо заміщений одним або двома замісниками, вибраними з галогену, С:-4«-алкілу; В2, Ви їі КУ, кожний, незалежно вибрані з водню, Сі-4-алкілу; ВЗ являє собою -С1-4-алкіл, -«СНг)н-МАгоВ2, «(СНг)-С(О)МА2ОВ?! або -(СНег)-О-(СНг)а-МАгоВ; В? являє собою водень, Сі-4-алкіл, гідроксі-С1-4-алкіл, -«(«СНг)о-МА22Агз, -«(СНг)о-С(О)-МАеА2, - (СНг)о-О-(СНг)а-МАгоВг,. ««СНг)ю-МН-С(МН)-МАгАг, ««СНг)о-МН-С(О)-МАгАа, «(СНг)о-МН-С(О)-
Ов, -(СНг)о-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, -(СНг)о-5-6- членний гетероарил, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М, -(СНг)о-6-10--ленний арил, де гетероарил і арил можливо заміщені Сі-4-алкілом або фенілом;
В? являє собою водень; В'ї Е8, кожний, незалежно вибрані з водню, С: -4-алкілу;
А", В, ВЗ А, В Її В'Є, кожний, незалежно вибрані з водню, галогену, Сі---алкілу, С1-4- галогеналкілу, -МН2В2»5, Сі-4-алкокси, 6-ч-ленного гетероциклоалкілу, що містить 2 гетероатоми, вибрані з М і О, фенілу і б-членного гетероарилу, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, де гетероарил можливо заміщений одним С:---галогеналкілом або С:-4-алкокси;
В'" являє собою водень, галоген, ціано, С.і-4-алкіл, С.-4-галогеналкіл, -МА2Н2», Сі-«-алкіл-
Зо МА», С1-4-алкокси, В(ОН)», бензилоксипроп-1-ініл, 5-7--ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М і 0, феніл і 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-2 гетероатоми, вибраніз Міо, де гетероциклоалкіл можливо заміщений одним -МА2"А25, де феніл і гетероарил можливо заміщені одним або двома замісниками, вибраними з групи:
галоген, ціано, С:-4-алкіл, гідрокси, С:-4-алкокси, -МА?Н», -502-С1-4-алкіл, -502-МНА», б6- членний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М і О, можливо заміщений С-- а«-алкілом;
В'З являє собою водень, галоген, С:-4--галогеналкіл, -МН2А2», б-членний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М ї О, феніл і б-членний гетероарил, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, де феніл і гетероарил можливо заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи: галоген, ціано, Сі-4-алкіл, гідрокси, -МА2А2», С1-4-алкіл-МАА», -0О-МН-А(СНг)-МАА, - СОо-МнН-(СнНг)-ОН, -СО-МН-(СНег)-6-членний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М ї О, -СО-ОН, -0О-С..4«-гідроксіалкіл, -0-(СНг)-СО-ОН, -502-С1-4-алкіл, -502-МА2А», 6-
членний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М, -0О-6б-членний- гетероциклоалкіл, що містить 1 гетероатом, вибраний з М; В2ої 2, кожний, незалежно вибрані з водню, Сі-4-алкілу і -С(-МН)-МН»; В? ї КЕ, кожний, незалежно вибрані з водню і С: -«-алкілу; Вії 2», кожний, незалежно вибрані з водню, С: -4-алкілу, С-«-гідроксіалкілу; В2г6 являє собою бензил; І,12,15,17,15,16, | 7118, кожний, незалежно вибрані з одинарного зв'язку і -СЕС-; т являє собою 1; п являє собою 1, 2, 3, або 4; о являє собою 0, 1, 2, З або 4; д являє собою 1 або 2; г являє собою 1 або 2; або її фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука за п. 1, що має структуру формули (1): 2 (6) в Кк 1 ; я Кк їх Ї ці в о (0) в в! 8 М Кк н 1 5 8 'оте сх Її 4 7 ою хх вих х (в) де: Х' являє собою С-17-В" або М, Х2 являє собою С-1 2-82 або М, ХЗ являє собою С-1 3-В'З або М, Х" являє собою С-12-В'" або М, за умови, що не більше ніж три з Х", Х2, ХЗ і Х'являють собою М; Хо являє собою С-1 5-85 або М, Хе являє собою С-1 8-В'6 або М, Х" являє собою С-І "В"" або М, Хе являє собою С-1 8-В'8 або М, за умови, що не більше ніж три з Х», Хе, Х" і Хв являють собою М; А' являє собою -(СНг)т-9-10-членний гетероарил, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, де гетероарил можливо заміщений одним або двома замісниками, вибраними з галогену, С1-4- алкілу; Ко) 82, Вії 25, кожний, незалежно вибрані з водню, Сі-«-алкілу; ВЗ являє собою -(СНг)н-МА2ОВ2; АВ» являє собою Сі-4-алкіл, гідроксі-С1-4-алкіл, -«"«СНг)о-МІ22АгЗ, -«(СНг)о-С(О)-МААгз, -(СНг)о-МН- С(0О)-МАА, -«(СНег)о-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, - (СНг)о-5-6-членний гетероарил, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М, -(СНег)о-6-10 членний арил, де гетероарил і арил можливо заміщені С:-«-алкілом; В'ї КУ, кожний, незалежно вибрані з водню, С:-«-алкілу; А", В, ВЗ АТ, Вб ї В'Є, кожний, незалежно вибрані з водню, галогену, Сі-«-алкілу, С1-4- галогеналкілу, -МН2В2»5, Сі-4-алкокси, 6-ч-ленного гетероциклоалкілу, що містить 2 гетероатоми, вибрані з М і О, фенілу і б-членного гетероарилу, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, В" є вибраним з водню, галогену, ціано, С:-4-алкілу, Сі-«-галогеналкілу, -МА2"А», С-4-алкокси, 5- 7-ч-ленного гетероциклоалкілу, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М ї О, фенілу і 5-6- членного гетероарилу, що містить 1-2 гетероатоми, вибраніз М і 0;
В'З є вибраним з водню, галогену, С:-4--галогеналкілу, -МА2"А2», б-членного гетероциклоалкілу, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М ї О, фенілу і б-ч-ленного гетероарилу, що містить 1 гетероатом, вибраний з М; гої г, кожний, незалежно вибрані з водню, Сі-4«-алкілу і -С(-МН)-МН»; В? ї КЕ, кожний, незалежно вибрані з водню і С: -«-алкілу; Вії 2», кожний, незалежно вибрані з водню, С: -4-алкілу; І,12,15,17,15,16, | 7118, кожний, незалежно вибрані з одинарного зв'язку і -СЕС-; т являє собою 1, п і о, кожний, незалежно вибрані з 1, 2, З і 4; або її фармацевтично прийнятні солі.
3. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2, де: Х' являє собою СЕ" або М, Х? являє собою СЕ: або М, ХЗ являє собою СЕ! або М, Х" являє собою СЕ: або М, за умови, що не більше ніж два з Х", Х2, ХЗ ї Х' являють собою М; Х? являє собою СЕ" або М, Хе являє собою СЕ! або М, Х" являє собою СЕ" або М, ХУ являє собою СЕ З або М, за умови, що не більше ніж два з ХУ, Х6, Х" і Х являють собою М; А" являє собою -(СНг)т-9-10-членний гетероарил, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, або - (СНг)т-9-членний гетероциклоалкіл, що містить 1 гетероатом, вибраний з М; де гетероарил можливо заміщений одним або двома замісниками, вибраними з галогену, С:-4«-алкілу; і де гетероциклоалкіл є частково ненасиченим; В2, Вл ї КУ, кожний, незалежно вибрані з водню, С.-4«-алкілу; ВЗ являє собою -Сі-4-алкіл, -«СНг)и-МАгов2, ««СНг)-С(О)МА2оВг або -«(СНг)п-О-(СНг)а- Меггі; АВ? являє собою водень, Сі-4-алкіл, гідроксі-С1-4-алкіл, -«(«СНг)о-МА22Агз, -«(СНг)о-С(О)-МАеА2, - (СНг)о-О-(СНг)а-МАговВг,. «(«СНг)о-МН-С(МН)-МА?еАгя, «(СНг)о-МН-С(О)-МА2А, «(СНа)о-МН-С(О)- Ов, -«(СНг)о-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, -(СНг)о-5-6- членний гетероарил, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М, -(СНег)-6-10--ленний арил, де гетероарил і арил можливо заміщені Сі-4-алкілом або фенілом; Ко) В' її 28, кожний, незалежно вибрані з водню, С:-4«-алкілу; А", В, ВЗ АТ, В Її В'Є, кожний, незалежно вибрані з водню, галогену, Сі-«-алкілу, С1-4- галогеналкілу, -МН2Нг», С1-4-алкокси, б-членного гетероциклоалкілу, що містить 2 гетероатоми, вибрані з М і О, фенілу і б-ч-ленного гетероарилу, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, де гетероарил можливо заміщений одним С:---галогеналкілом або С:-4-алкокси; В'" являє собою водень, галоген, ціано, С.і-4-алкіл, С.-4-галогеналкіл, -МА2Н2», Сі-«-алкіл- МА», С1-4-алкокси, -«В(ОН)», бензилоксипропініл, 5-7--ленний гетероциклоалкіл, що містить 1- 2 гетероатоми, вибрані з М ї О, феніл і 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-2 гетероатоми, вибраніз Мі 0, де гетероциклоалкіл можливо заміщений одним -МНАА2», де феніл і гетероарил можливо заміщені одним або двома замісниками, вибраними з групи: галоген, ціано, С:-4-алкіл, гідрокси, С:-4-алкокси, -МА?Н», -502-С1-4-алкіл, -502-МНА», б6- членний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М і О, можливо заміщений С-- «-алкілом; В'З являє собою водень, галоген, С:-4--галогеналкіл, -МН2А2», б-членний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М ї О, феніл і б-членний гетероарил, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, де феніл і гетероарил можливо заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи: галоген, ціано, Сі-4-алкіл, гідрокси, -МА2А2», С1-4-алкіл-МАА», -0О-МН-А(СНг)-МАА, - СОо-МнН-(СнНг)-ОН, -СО-МН-(СНег)-6-членний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 гетероатоми, 5О вибрані з М ї О, -СО-ОН, -0О-С..4«-гідроксіалкіл, -0-(СНг)-СО-ОН, -502-С1-4-алкіл, -502-МА2А», 6- членний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М, -О0-6б-членний гетероциклоалкіл, що містить 1 гетероатом, вибраний з М; гої г, кожний, незалежно вибрані з водню, Сі-4«-алкілу і -С(-МН)-МН»; В? ї КЕ, кожний, незалежно вибрані з водню і С: -«-алкілу; Ві К2, кожний, незалежно вибрані з водню, Сч-«-алкілу, С1-«-гідроксіалкілу; 825 являє собою бензил; т являє собою 1, п і о, кожний, незалежно вибрані з 1, 2, З і 4, д і г, кожний, незалежно вибрані з 112; або її фармацевтично прийнятні солі. бо 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де сполука має структуру формули (Іа):
10 т м--В я 9 о В В. Ге) Во М М Мо І Мн Кк (6) ви 7 8 );: Е В 1 5 8 В м ву - - Хх чую ча Хх ; (Ів) де: Х!-Х8, і К2-В8 є такими, як визначено в пункті 1; АВ? являє собою водень, Сз-4-алкіл; Во являє собою водень, Сі-4-алкіл; В"? являє собою водень, галоген; або її фармацевтично прийнятні солі.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де сполука має структуру формули (ІБ): Мн, 7-ИУх Мн шн 9 (0) 4 (6) ї М НІМ М ХМ» Н 54 Мн НМ о 18 5 ВЕ 1 в у Х 15 17 ще В В ; (ІБ) де Х, ХУ, Вг, В», В і 8 є такими, як визначено в пункті 1, КЕ? є таким, як визначено в пункті 4, а М являє собою -СНо- або -СО-; або її фармацевтично прийнятні солі.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де сполука має структуру формули (Іс): Мн, ть МН ШО о В 6) чї М нм М Хо н Кк чн НМ о ! « в , че у х ще в В! ; (Іс) де Х", Х", 82, В», В і 88 є такими, як визначено в пункті 1, Е? є таким, як визначено в пункті 4, а М являє собою -СНо- або -СО-; або її фармацевтично прийнятні солі.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де Хе являє собою М.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де ЕК" являє собою -(СНг)т-9-10 членний гетероарил, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, або -(СНег)т-9-членний гетероциклоалкіл, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, де гетероарил є біциклічним і можливо заміщений одним або двома замісниками, вибраними з галогену, Сч-4- алкілу; і де гетероциклоалкіл є частково ненасиченим.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де ЕЗ являє собою бутил, 3-амінопропіл, 4-амінобутил, 4-метиламінобутил, пропіонамід або 2- аміно-етоксиметил, В" являє собою водень, В? являє собою водень, Сі-4-алкіл, гідроксі-С:1-4-алкіл, -(СНг)о-МА22В2З,. -«(СНг)о-С(0)-МАеА2, - (СНг)о-О-(СНг)а-МАгоВг,. ««СНг)ю-МН-С(МН)-МАгАг, ««СНг)о-МН-С(О)-МАгАа, «(СНг)о-МН-С(О)- Овг6, -«(СНг)о-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, -(СНг)о-5-6- членний гетероарил, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М, -(СНг)о-6-10--ленний арил, де гетероарил і арил можливо заміщені С:-4-алкілом або фенілом; і де о, д, 20-23 ї 26 є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1-3; В? являє собою водень або метил; В" являє собою водень або метил; ВЗ являє собою водень або Сз.4-алкіл; В" являє собою водень або галоген; В"? являє собою водень, галоген, феніл або б-членний гетероарил, що містить 1 гетероатом, вибраний з М; В'З являє собою водень, галоген або феніл; В"" являє собою водень; В"? являє собою водень, галоген, Сі-4-алкіл, гало-С.1-4--алкіл, б6--ленний гетероциклоалкіл, що Зо містить 2 гетероатоми, вибрані з М ї О, феніл або б-членний гетероарил, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, де гетероарил можливо заміщений одним С:-4--галогеналкилом або С:-«-алкокси; В'Є являє собою водень, галоген, Сі-4-алкіл, гало-С:-4--алкіл, б6--ленний гетероциклоалкіл, що містить 2 гетероатоми, вибрані з М і О, або феніл; В" являє собою водень, галоген, ціано, Сі-4--алкіл, Сі-«-галогеналкіл, -МА?"Н?», Сі-«-алкіл- МА», С1-4-алкокси, -«В(ОН)»г, бензилоксипропініл, 5-7-членний гетероциклоалкіл, що містить 1- 2 гетероатоми, вибрані з М і О, феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М ї О, де гетероциклоалкіл можливо заміщений одним аміно, де феніл можливо заміщений одним галогеном, ціано, -502-С1-4--алкілом, або -502-МН2"Н2», і де гетероарил можливо заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи: галоген, ціано, Сі-4- алкіл, гідрокси, С:-4-алкокси, -МА2А», -502-С.1-4-алкіл, 6--ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М і О, і можливо заміщений С.-4-алкілом; В'З являє собою водень, галоген, Сі-4-галогеналкіл, -МА2"В2», б-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М ії О, феніл або б-членний гетероарил, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, де феніл можливо заміщений одним замісником, вибраним з групи: С:-4«-алкіл-МА2А2», -2О-МН- (СНнг)-МА А, -СО-МН-(СНг)-ОН, -СО-МН-(СнНег)-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М ї 0, -ФО-ОН, -0-С1-4-гідроксіалкіл, -0О-(СНг)-СО-ОН, -502-01-4-алкіл, - З0О2-МА2А», б-членний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М, і -0-6- членний гетероциклоалкіл, що містить 1 гетероатом, вибраний з М, і де гетероарил можливо заміщений одним замісником, вибраним з галогену, С:-«-алкілу, аміно і гідрокси, і В2? являє собою водень або метил.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де В2 являє собою водень; В являє собою водень, Сз-7-алкіл і -С(-МН)-МН»; В2з являє собою водень; В2" являє собою водень; Ве5 являє собою водень; 825 являє собою бензил; т являє собою 1; п являє собою 1, З або 4; о являє собою 0, 1, З або 4; д являє собою 2 і г являє собою 1 або 2.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де Х' являє собою СЕ; Х2 являє собою СВ; Ко) ХЗ являє собою СВ; Х" являє собою М; Хо являє собою СІВ»; Хе являє собою СЕ! З або Х9 являє собою М; В' являє собою -(СНг)т-індоліл, де індоліл можливо заміщений одним або двома замісниками, вибраними з галогену або Сі-4-алкілу; Вг являє собою водень або Сі..4-алкіл; ВЗ являє собою З3-амінопропіл або 4-амінобутил; В" являє собою водень; В: являє собою -(СНг)о-МА22А2 або піперидиніл; ВУ являє собою водень; В" являє собою водень; ВЗ являє собою водень або Сз.4-алкіл; ВА" являє собою водень або галоген; В": являє собою водень або галоген; ВЗ являє собою водень; В"" являє собою водень; В!5 являє собою водень, галоген, Сі-«-алкіл або гало-С.-4-алкіл; В'є являє собою водень, галоген, Сі-«-алкіл або гало-С.-4-алкіл; В'" являє собою водень, галоген, С.-«-алкіл, гало-С:-4-алкіл, Сі-4--алкокси або феніл; БО В'В8 являє собою водень, галоген або гало-Сі.-4-алкіл; В29 являє собою водень; В2 являє собою водень; де являє собою водень, Сз-4-алкіл або -С(-МН)-МНе; В2з являє собою водень; т являє собою 1; п являє собою З або 4 і о являє собою 1, З або 4; або її фармацевтично прийнятні солі.
12. Сполука формули (Іа) за п. 4, де 60 Х' являє собою СН або С-галоген;
Х2 являє собою СН або С-галоген; ХЗ являє собою СН; Х" являє собою СН або М; Х? являє собою СН, С-гало, С-С.-4-алкіл або С-С:.4-галогеналкіл; ХУ являє собою М, СН, С-гало, С-С.-«-алкіл або С-С.-4-галогеналкіл; Х" являє собою СН, С-гало, С-С.-4-алкіл, С-С.4-галогеналкіл, С-С:-4-алкокси або С-феніл; ХУ являє собою СН, С-галоген або С-С..4-галогеналкіл; В2 являє собою водень або Сз.4-алкіл; ВЗ являє собою З3-амінопропіл або 4-амінобутил; В" являє собою водень; ВА» являє собою З3-амінопропіл, 4-метиламінобутил, гуанідиніл-метил або піперидиніл; А являє собою водень; В" являє собою водень; АВ? являє собою водень або Сі..4-алкіл; В? являє собою водень або Сз.4-алкіл; В"? являє собою водень або С..-4-алкіл; В"? являє собою водень або галоген; або її фармацевтично прийнятні солі.
13. Сполука, яка має структуру формули (Іс): Мн, т Мн шн- о В 6) ч М нм М Х 2 Н Е Мн НМ о « в! в 4
Ще. в; в! ; (Іс) де Х' являє собою СН; Х" являє собою М або СН; В2 являє собою метил або етил; В? являє собою водень; В"? являє собою водень; В'"" являє собою водень; В'З являє собою водень, хлор, СЕз, феніл або піридиніл; де феніл можливо заміщений одним замісником, вибраним з групи: -СО-ОН, -0О-СНо-СО-ОН, - ЗО2-метил, -502-МН» і -502-МН(гідроксіетил), і де гетероарил можливо заміщений одним замісником, вибраним з аміно і гідрокси, і У являє собою -СНе- або -СО-; або її фармацевтично прийнятні солі.
14. Сполука, вибрана з групи, що складається з наступних: (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(З-амінопропіл)-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-2-тіа- 10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15,18-біс-(З-амінопропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19- тетраазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-амінобутил)-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-18-піперидин-4-іл-2-тіа- 10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-б-хлор-12-(1Н-індол-3З-ілметил)-13-метил-2- тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17-
тріон; М-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа- 10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-ілметилі- гуанідин; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-5-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-2-
тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6б-метокси-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-4,13-диметил-2-тіа- 10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-5,13-диметил-2-тіа- 10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6,13-диметил-2-тіа-
10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-2- тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-4-
трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-5- трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон;
Зо (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-б- трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-12-(б-хлор-1Н-індол-3З-ілметил)-13-метил-2- тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17-
тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-12-(б-хлор-1-метил-1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-б-хлор-13-метил-12-(1-метил-1 Н-індол-3-
ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-б-хлор-12-(6б-хлор-1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-б-хлор-12-(6б-хлор-1-метил-1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-11,14,17-тріон; (95,125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-б-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-9,13- диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-
11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-6,7-дихлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3-амінопропіл)- 7-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-2-
тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17- тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4,7-дихлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-7- трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-6-
трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-7-фтор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4,6-дихлор-23-фтор-12-(1 Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-
тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4,7-дифтор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-фтор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-2-
тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-б-хлор-12-(1Н-індол-3З-ілметил)-13-метил-4- трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(З-амінопропіл)-13-метил-12-(2-метил-1Н-індол-З-ілметил)- 2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-23-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-
тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-22-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18- тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-22-фтор-12-(1Н-індол-З3-ілметил)-13-метил-
2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-25- трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-22,23-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-
12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-22,25-дифтор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-
метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-6,13- диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4,6-дихлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-б-хлор-13-етил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-2- тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17-
60 тріон;
(125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(З-амінопропіл)-13-етил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6-метокси- 2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-13-етил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-2-
тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-13-етил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-4-метил-2- тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-11,14,17- тріон;
(125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-6-фтор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-2- тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17- тріон;
(125,155,185)-15-(4-амінобутил)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-18-(4- метиламінобутил)-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-
гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-6-метокси- 13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(З-амінопропіл)-12-(1Н-індол-3-ілметил)-6-метокси-4,13-
диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1 Н-індол-З-ілметил)-16,25-диметил-2- тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18- тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-23-хлор-22-фтор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-22- трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-
гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-22-фтор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-б-хлор-12-(1Н-індол-3З-ілметил)-4,13-
диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-23-фтор-12-(1Н-індол-З3-ілметил)-13-метил- 2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17- тріон;
(125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-6-хлор-13-метил-12-(2-метил-1Н-індол-3- ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4,13-диметил-12-(2-метил-1 Н-індол-3- ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-
11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4,6-дихлор-13-метил-12-(2-метил-1Н-індол- З-ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон; (95,125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-9,13-
диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-23-метокси-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(З-амінопропіл)-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-2-тіа- 5,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-23-фтор-12-(1Н-індол-3З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-23-фтор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-4,13-
диметил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-6-етил-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-2- тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17- тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-22-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 25-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-
1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-б-феніл- 2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17- тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-б-трет-бутил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-
метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-б6-метокси-13-метил-12-(2-метил-1Н-індол-3- ілметил)-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-12-(1Н-індол-З-ілметил)-6-ізопропіл-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,87|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-22-фтор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-
Ко) 12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н-індол-3- ілметил)-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н-індол-3-
ілметил)-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-23,25-дихлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н- індол-З-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрициклої|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-16-етил-17-(1Н-індол-З-ілметил)-23- трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-22,25-дихлор-16-етил-1 7-(1Н-індол-3- ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-
гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-16-етил-17-(1Н-індол-З-ілметил)-22- трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-23,25-дихлор-16-етил-1 7-(1Н-індол-3-
ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З3-ілметил)-2-тіа- 4,10,13,16,19-пентаазатрициклої/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18- тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З3-ілметил)-2-тіа- 4,10,13,16,19-пентаазатрициклої/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18- тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-16-етил-17-(1Н-індол-З-ілметил)-23- трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,
60 23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-23-бромо-16-етил-17-(1 Н-індол-З-ілметил)- 25-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-11-(3-метил-ЗН-
імідазол-4-ілметил)-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил-11-піридин-3- ілметил-23-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1 Н-індол-З-ілметил)-16-метил-23-феніл- 25-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-23-бромо-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил- 25-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-
1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-23-бромо-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-22-бромо-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-
16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-23,25-біс- трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 23-морфолін-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (145,175)-14-(4-амінобутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
Ко) (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-23,25-дихлор-17-(1 Н-індол-3-ілметил)-11,16-диметил-2-тіа- 4,10,13,16,19-пентаазатрициклої|19.4.0.03,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-23,25-дихлор-17-(1 Н-індол-3З-ілметил)-11-ізопропіл-16-метил-2- тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18- тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-23,25-дихлор-11-гідроксиметил-17-(1 Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 23-трифторметил-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексаазатрицикло|19.4.0.073,8пентакоза-
1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 22-трифторметил-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексаазатрицикло|19.4.0.073,8пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-
23-піридин-3-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15, 18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 23-піридин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон;
БО (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-23,25-дихлор-17-(1 Н-індол-3-ілметил)-11-ізобутил-16-метил-2- тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18- тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-23-(2- метоксипіридин-4-іл)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрициклої!19.4.0.023,8"|Іпентакоза-
1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11-іл|Іпропіонамід;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-2-тіа-7,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-
23-(2-метилпіридин-4-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-
1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-23,25-дихлор-11-((5)-1-гідроксіетил)-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон;
(145,175)-14-(4-амінобутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-11,11,16-триметил-2-тіа- 4,10,13,16,19-пентаазатрициклої|19.4.0.03,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-23,25-дихлор-17-(1 Н-індол-3-ілметил)-16-метил-11-нафтален- 2-ілметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-23-(б-амінопіридин-3-іл)-25-хлор-17-(1 Н- індол-З-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-
12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 22-трифторметил-2-тіа-7,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-
23-трифторметил-2-тіа-7,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-2- тіа-5,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17- тріон;
Зо (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-23,25-дихлор-17-(1 Н-індол-3-ілметил)-16-метил-11-нафтален- 1-ілметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 23-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-піридин-4-іл|-2-тіа-4,10,13,16,19-
пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (75,105,135)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-20-хлор-13-(1 Н-індол-З-ілуметил|-12-метил- 8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідропіридої|2, 3- Б1(1,5,8,11,14|бензотіатетраазациклогептадецин-18-іл)/боронова кислота; (125,155,185)-15-(3-амінопропіл)-18-біфеніл-4-ілметил-12-(1Н-індол-З-ілметил)-19-метил-2-тіа-
10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(2-аміно-етоксиметил)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,1455175)-11,14-біс-(2-аміно-етоксиметил)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-22-
трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(2-аміно-етоксиметил)-11-(3-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
3-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11-іл|Іпропіонамід; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 22-трифторметил-2-тіа-5,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-
1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 23-трифторметил-2-тіа-5,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(118,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-24-феніл- 2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18- тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-24-феніл-2-
тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18- тріон; (118,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил- 24-феніл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон;
2-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-11-ілІ|-ацетамід; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(З-амінопропіл)-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-6-феніл- 4-трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-
гексаєн-11,14,17-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 22-феніл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-
23-піролідин-1-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрициклої/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(5-фтор-1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-16-метил-17-хінолін-2-ілметил-22- трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон; (125,155,185)-15,18-біс-(З-амінопропіл)-4,6-дихлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил-2-тіа- 10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон;
0 3-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-23-(2-метоксипіридин-4-іл)- 16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.023,8"|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23 гексаєн-11-іл|Іпропіонамід; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(5-хлор-1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8пентакоза-
1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(2,3-дигідро-1Н-індол-З- ілметил)-16-метил-22-трифторметил-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил-23-морфолін-4-іл-
12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|пропіонамід; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-23-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
І3-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-11-іл|Іпропіарбамінової кислоти бензиловий ефір; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-6- феніл-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-
11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-6-(2-хлор-феніл)-12-(1Н-індол-3- ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-6-
піридин-З-іл-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-6- піридин-4-іл-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23- гексаєн-11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-6- (1-метил-1Н-піразол-3-іл)-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-23-(2-
метилпіридин-4-іл)-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|пропіонамід; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 23-піразин-2-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 22-морфолін-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 23-піридазин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрициклої|19.4.0.073,8|пентакоза-
1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; 11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З3-ілметил)-16-метил-23-феніл-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 23-піридин-2-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза-
1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15-18-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-6-бромо-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(855115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-1,4-дихлор-9-метил-
5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|р|Іпіридо|4,3-р|(1,5,8,11,14)гіатетраазациклогептадецин- 7,10,13(14Н)-тріон;
(855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-3-хлор-9-метил- 5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|р|піридої|4,3-р|(1,5,8,11,14)гіатетраазациклогептадецин- 7,10,13(14Н)-тріон;
Зо (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-6- (1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.073,8"|Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-23- феніл-25-трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-
1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11-іл|пропіонамід;
(75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-20-хлор-12-метил- 18-(трифторметил)-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідробензо|б|піридої3,4- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон;
(75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-20-хлор-12-метил-
6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:3А-рІ(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин- 8,11,14(5Н)-тріон;
(855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-1-хлор-9-метил- 5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|р|Іпіридої|3,4-р|/1,5,8,11,14)гіатетраазациклогептадецин- 7,10,13(14Н)-тріон;
(75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-18-хлор-12-метил- 6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:24753'-рІ(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин- 8,11,14(5Н)-тріон; 3-К115,145,175)-14-(3-амінопропіл)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-
гексаєн-11-іл|Іпропіонамід; 3-К115,145,175)-11-(3З-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-23- феніл-25-трифторметил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-14-іл|Іпропіонамід; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-
23-(2-морфолін-4-іл-піридин-4-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.023,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо- 23-піридин-2-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|-пропіонамід;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-23-(2-хлор-піридин-4-іл)-17-(1Н- індол-З-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-23-(6-гідроксипіридин-З-іл)-17-(1 Н-
індол-З-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-23-(б-диметиламінопіридин-3-іл)- 17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-18-(2- метилпіридин-4-іл)-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:473'- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-5-бромо-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13- метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/19.4.0.023,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-
11,14,17-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-25-хлор-23-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|пропіонамід; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1Н-індол-3-
ілметил)-23-(2-метилпіридин-4-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/|19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-23-(2-метоксипіридин-4-іл)-16- метил-17-(2-метил-1Н-індол-3-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-23-(4- метансульфоніл-феніл)-16б-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-23-(5- метансульфоніл-піридин-3-іл)-16б-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-
пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-23-(3-амінопіролідин-1-іл)-25-хлор-17-(1 Н- індол-З-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-23-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-
17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-5- феніл-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-23-(2-фтор-піридин-4-іл)-17-(1 Н- індол-З-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-18-(6- метилпіридин-3-іл)-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:473'-
р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон;
(855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-3-хлор-9-метил- 5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|р|Іпіридої|3,2-рІ(11,5,8,11,14)гіатетраазациклогептадецин- 7,10,13(14Н)-тріон; І115,145,175)-14-(4-амінобутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил-12,15,18-
триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-11-ілметил|-сечовина; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1Н-індол-3- ілметил)-23-піридин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-23-(2-хлор-піридин-4-іл)-16-метил- 17-(2-метил-1Н-індол-З-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-23-(2-фтор-піридин-4-іл)-16-метил- 17-(2-метил-1Н-індол-З-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-
бо 1(25),3(8),4, 6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
3-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо- 23-феніл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-11-іл|Іпропіонамід; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-
12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.023,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-23-карбонітрил; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-23-(3,5-диметил-ізоксазол-4-іл)-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 23-(2-окса-5-аза-біцикло(2.2.1|гепт-5-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-23-(3-бензилоксипроп-1-ініл)-25-хлор-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|пентакоза-
1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-9-метил-1- феніл-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридоїЇ4,3- РІ1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-
22-піридин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 22-піридин-3-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(85,115,145)-8-(1 Н-індол-З-іл)уметил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-9-метил-2- морфоліно-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридої3,2- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон;
(85,115,145)-8-(1 Н-індол-З-іл)уметил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-9-метил-4- морфоліно-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридої3,4-
р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон;
(855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-9-метил-1- (піридин-3-іл)-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензої||Іпіридої4,3- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон; (855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-9-метил-1-
(піридин-4-іл)-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензої|Б|Іпіридої4,3- РІ1,5,8,11,14)гіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон;
(85,115,145)-8-(1 Н-індол-З3-іл)уметил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-1-(2- метоксипіридин-4-іл)-9-метил-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридоїЇ4, 3- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон;
(75,105,135)-13-(1 Н-індол-3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-18-бромо-12-метил- 6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:27,3'-рІ(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин- 8,11,14(5Н)-тріон;
(85,115,145)-8-(1 Н-індол-З-іл)уметил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-9-метил-1-(2- (трифторметил)піридин-4-іл)-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензої|р|піридої|4,3-
р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-23-(5-метансульфоніл-піридин-3- іл)-16-метил-1 7-(2-метил-1Н-індол-З-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1Н-індол-3-
ілметил)-22-піридин-З-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(855,115,145)-8-Ц1 Н-індол-З3-іл)метил)-11-(4-амінобутил)-14-(З-амінопропіл)-4-хлор-9-метил-1- морфоліно-5,6,8,9,11,12,15,16-октагідробензо|б|піридоїЇ4,3- р(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-7,10,13(14Н)-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1Н-індол-3- ілметил)-22-піридин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрициклої/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (75,105,135)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-20-хлор-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідро-12- метил-13-(2-метил-1 Н-індол-3-іл)уметил|-18-(2-(4-метил-1-піперазиніл)-4-піридиніл|піридо|2,3-
60 БІ1(1,5,8,11,14|бензотіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон;
(75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-18- морфоліно-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:43'- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-18-(2-
метоксипіридин-4-іл)-12-метил-б,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:473- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-23-бромо-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)- 13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон;
(125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)-13-метил- 23-феніл-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил- 23-піридин-3-іл-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-
гексаєн-11,14,17-тріон; (115,1455175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-23-(2,6-дифтор-піридин-4-іл)-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8пентакоза- 1(21),3(8),4,6,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил-12,15,18-
триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-11-іл|-М-метилпропіонамід; 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-23-іл|бензонітрил;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 22-(2-метилпіридин-4-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 23-піримідин-4-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-
гексаєн-12,15,18-тріон; 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-23-іл|рРензолсульфонамід;
(75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-18-(2-
метилпіридин-4-іл)-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:27,9'- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-23-(4-амінометилфеніл)-18-(З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1 Н- індол-З-ілметил)-13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-11,14,17-тріон;
(75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-18-(2- метоксипіридин-4-іл)-12-метил-б,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-6:2,3- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон;
(75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-18- морфоліно-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-0:27,3'-
р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-24-бромо-4-хлор-12-(1Н-індол-З-ілметил)- 13-метил-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; (125,155,185)-15-(4-амінобутил)-18-(3З-амінопропіл)-4-хлор-12-(1Н-індол-3-ілметил)-13-метил-
24-феніл-2-тіа-10,13,16,19-тетраазатрицикло/|19.4.0.073,8Іпентакоза-1(25),3,5,7,21,23-гексаєн- 11,14,17-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо- 22-піридин-3-іл-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-11-іл|пропіонамід;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-22-(2-фтор-піридин-4-іл)-17-(1 Н- індол-З-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-23-(2-амінопіридин-4-іл)-25-хлор-17-(1 Н- індол-З-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза-
бо 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон;
4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|рензолсульфонамід; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-22-(4-
метансульфоніл-феніл)-16б-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; (75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-3-фтор-12-метил- 6,7,9,10,12,13,15,16-октагідробензо|б|ІпіридоїЇ3,2-рІ(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин- 8,11,14(5Н)-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-23-імідазол-1-іл-17-(1Н-індол-З- ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-22-(6б-амінопіридин-3-іл)-25-хлор-17-(1 Н- індол-З-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза-
1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-23-іл|-піридин-2-карбонітрил;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-22-(6-гідроксипіридин-З-іл)-17-(1 Н-
індол-З-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-12,15,18-тріон; 3-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-25-хлор-22-(2-фтор-піридин-4-іл)-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8пентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-11-іл|пропіонамід;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 23-(1Н-пірол-З-іл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1Н-індол-3- ілметил)-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло!/19.4.0.023,8"|Іпентакоза-
Ко) 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-23-карбонітрил; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-23-(4-метансульфоніл-феніл)-16- метил-17-(2-метил-1Н-індол-3-ілметил)-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1Н-індол-
З-ілметил)-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-23-іл|рензолсульфонамід;
(75,105,135)-13-(1 Н-індол-3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-3-бромо-12-метил- 6,7,9,10,12,13,15,16-октагідробензо|б|ІпіридоїЇ3,2-рІ(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин- 8,11,14(5Н)-тріон;
(75,105,135)-13-(1 Н-індол-3-іл)уметил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-17-(диметиламіно)- 12-метил-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-Б:3,4- р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон;
(75,105,135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-амінобутил)-7-(З-амінопропіл)-12-метил-17- (піридин-3-іл)-6,7,9,10,12,13,15,16-октагідродипіридо|2,3-0:324-
р)/1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-8,11,14(5Н)-тріон; 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|рензойна кислота; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-22-(4-(2,3-дигідроксипропокси)-
феніл|-17-(1Н-індол-З3-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрицикло|19.4.0.073,8|Іпентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; 14-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-феноксі)-оцтова кислота;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 22-І4-(піперидин-4-ілокси)-феніл|-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-22-(4-амінометилфеніл)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н- індол-З-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза-
60 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон;
(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-22-(3-(2-аміно-етил)-феніл|-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н- індол-З-ілметил)-16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.023,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 22-(4-піперазин-1-іл-феніл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,2-гексаєн-12,15,18-тріон; 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-М-(2-гідроксіетил)бензолсульфонамійд; 4А-К(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-М-(2-гідроксіетил)бензамід; 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-М-(2-диметиламіноетил)бензамід; 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-М-(2-морфолін-4-іл-етил)бензамід; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 22-(4-піперидин-4-іл-феніл)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8|Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,1455175)-11-(3-амінопропіл)-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-14-(4- метиламінобутил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18-тріон; (115,145,175)-14-(4-амінобутил)-23,25-дихлор-11-(З-гідроксипропіл)-17-(1 Н-індол-З-ілметил)-16- метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн- 12,15,18-тріон; (115,1455175)-11-(3-амінопропіл)-14-бутил-23,25-дихлор-17-(1Н-індол-З3-ілметил)-16-метил-2- тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8"|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-12,15,18- тріон; та її фармацевтично прийнятні солі.
15. Сполука, яка являє собою 4-(К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17- (ІН-індол-3-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрицикло!|19.4.0.023,8"|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|Ірензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як терапевтично активної речовини, що проявляє активність проти Ас/легобасієг баитапцпії.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як антибіотика, що проявляє активність проти Асілегобасієї баитапції.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль для інгібування росту Асіпегобасієг Ббаитапгпії.
19. Фармацевтична композиція, що проявляє активність проти Ас/ілегобасієг раимтапгпії, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятну сіль в ефективній кількості та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.
20. Спосіб інгібування росту Асілеобасієег Баимтаппії, який включає введення сполуки за будь- яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятної солі.
21. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятної солі для інгібування росту Ас/легобасієї Ббаитапцпії.
22. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для інгібування росту Ас/легобасієег бамтапнпії.
UAA201805849A 2015-10-27 2016-10-24 Пептидні макроцикли проти acinetobacter baumannii UA124303C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15191743 2015-10-27
CN2016100125 2016-09-26
PCT/EP2016/075499 WO2017072062A1 (en) 2015-10-27 2016-10-24 Peptide macrocycles against acinetobacter baumannii

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124303C2 true UA124303C2 (uk) 2021-08-25

Family

ID=57200005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201805849A UA124303C2 (uk) 2015-10-27 2016-10-24 Пептидні макроцикли проти acinetobacter baumannii

Country Status (29)

Country Link
US (3) US10030047B2 (uk)
EP (1) EP3368544B1 (uk)
JP (2) JP7286317B2 (uk)
KR (1) KR20180063138A (uk)
CN (1) CN108350028B (uk)
AU (1) AU2016347456B2 (uk)
CA (1) CA2992926A1 (uk)
CL (1) CL2018000978A1 (uk)
CO (1) CO2017013708A2 (uk)
CR (1) CR20180232A (uk)
DK (1) DK3368544T3 (uk)
ES (1) ES2811911T3 (uk)
HK (1) HK1258443A1 (uk)
HR (1) HRP20201273T1 (uk)
HU (1) HUE050053T2 (uk)
IL (1) IL258060B (uk)
MX (2) MX2018005236A (uk)
MY (1) MY193014A (uk)
NZ (1) NZ738307A (uk)
PE (1) PE20180796A1 (uk)
PH (1) PH12018500904A1 (uk)
PL (1) PL3368544T3 (uk)
PT (1) PT3368544T (uk)
RS (1) RS60662B1 (uk)
RU (1) RU2729609C2 (uk)
SI (1) SI3368544T1 (uk)
TW (1) TWI720042B (uk)
UA (1) UA124303C2 (uk)
WO (1) WO2017072062A1 (uk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6334816B2 (ja) * 2014-08-13 2018-05-30 華為技術有限公司Ｈｕａｗｅｉ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． Ｆｂｍｃ信号送信方法及び受信方法、送信機及び受信機
UA124303C2 (uk) 2015-10-27 2021-08-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пептидні макроцикли проти acinetobacter baumannii
KR102293106B1 (ko) 2016-12-21 2021-08-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 항체의 시험관 내 당조작 방법
EP3388444A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-17 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-bacterial peptide macrocycles and use thereof
US11505573B2 (en) 2018-03-28 2022-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
US11819532B2 (en) 2018-04-23 2023-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
CN113164771A (zh) * 2018-12-17 2021-07-23 豪夫迈·罗氏有限公司 咪唑并吡嗪衍生物作为抗菌剂
TW202100522A (zh) 2019-03-08 2021-01-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新穎咪唑-吡唑衍生物
EP4093734A1 (en) 2020-01-22 2022-11-30 F. Hoffmann-La Roche AG Novel heterocyclic compounds
EP4143190A1 (en) 2020-04-29 2023-03-08 F. Hoffmann-La Roche AG Antibacterial 8-phenylamino-3-(pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazine derivatives
WO2021244997A1 (en) 2020-06-01 2021-12-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazopyrazne derivatives
CN115667264A (zh) 2020-06-08 2023-01-31 豪夫迈·罗氏有限公司 新型咪唑并-吡嗪衍生物
JP2023529866A (ja) 2020-06-09 2023-07-12 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 新規イミダゾピラジン誘導体
CN115989225A (zh) 2020-08-31 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 作为抗菌药物的咪唑-吡唑衍生物
EP4208454A1 (en) 2020-09-01 2023-07-12 F. Hoffmann-La Roche AG Imidazole-pyrazole derivatives with anti-bacterial properties
JP2023539782A (ja) 2020-09-07 2023-09-19 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 新規複素環式抗生物質
JP2024506021A (ja) 2021-02-07 2024-02-08 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 新規ヘテロアリール置換イミダゾール誘導体
EP4367102A1 (en) 2021-07-06 2024-05-15 F. Hoffmann-La Roche AG Quaternary ammonium cation substituted compounds for the treatment of bacterial infections
WO2023285497A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives and their use as antibiotics
WO2023161316A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Zwitterionic antibacterial compounds
WO2024033278A1 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for manufacturing an antibiotic macrocyclic peptide

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6660832B1 (en) * 1999-08-20 2003-12-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and preparation methods thereof
DE10226921A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Antibakterielle Amid-Makrozyklen
DE10234422A1 (de) 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Antibakterielle Ester-Makrozyklen
RU2311415C2 (ru) * 2002-08-23 2007-11-27 Слоан-Кеттеринг Инститьют Фор Кэнсер Рисерч Синтез эпотилонов, их промежуточных продуктов, аналогов и их применения
WO2004018478A2 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7491695B2 (en) 2003-06-18 2009-02-17 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
JP4928261B2 (ja) 2003-06-18 2012-05-09 トランザイム・ファーマ・インコーポレイテッド モチリン受容体の大環状拮抗薬
EP1498422A1 (de) 2003-07-17 2005-01-19 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
JP4928263B2 (ja) 2003-07-31 2012-05-09 トランザイム・ファーマ ペプチド結合サロゲートを組み入れた空間的に規定された大環状分子
JP4928262B2 (ja) 2003-07-31 2012-05-09 トランザイム・ファーマ 薬物発見に有用な空間的に規定された大環状化合物
JP2008502583A (ja) 2003-10-01 2008-01-31 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 抗細菌性アミド大員環
WO2005090388A1 (en) 2004-03-19 2005-09-29 The University Of Queensland Alpha helical mimics, their uses and methods for their production
DE102004025731A1 (de) * 2004-05-26 2005-12-15 Bayer Healthcare Ag Antibakterielle Amid-Makrozyklen III
US20060004185A1 (en) 2004-07-01 2006-01-05 Leese Richard A Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion
EP1838725A1 (en) 2005-01-17 2007-10-03 Jerini AG C5a receptor antagonists
DE102005014245A1 (de) 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Antibakterielle Amid-Makrozyklen V
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
CN105254637A (zh) 2007-02-08 2016-01-20 爱尔兰詹森科学公司 嘧啶取代的大环抑制剂
US20090275519A1 (en) 2008-02-08 2009-11-05 Aileron Therapeutics, Inc. Therapeutic peptidomimetic macrocycles
CA2733790A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Ensemble Discovery Corporation Macrocyclic compounds for inhibition of tumor necrosis factor alpha
US20120270769A1 (en) 2009-10-23 2012-10-25 Marsault Eric Methods of using macrocyclic inhibitors of serine protease enzymes
EP2493910A1 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same
KR20170058446A (ko) 2010-08-13 2017-05-26 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티도미메틱 거대고리
AU2012301605A1 (en) 2011-08-31 2014-04-17 New York University Thioether-,ether-, and alkylamine-linked hydrogen bond surrogate pertidomimentics
CA2862038C (en) 2012-02-15 2021-05-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
CN103387601B (zh) 2012-05-11 2017-01-11 南开大学 抗登革热病毒(denv)杂环肽类化合物及其制备方法和用途
EP2922829B1 (en) 2012-11-21 2021-08-11 RQX Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic broad spectrum antibiotics
US9493510B2 (en) 2013-01-10 2016-11-15 Noliva Therapeutics Llc Peptidomimetic compounds
EP3174852B1 (en) 2014-07-30 2018-07-18 Abac Therapeutics, S.L. Arylhydrazides containing a 2-pyridone moiety as selective antibacterial agents
UA124303C2 (uk) 2015-10-27 2021-08-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пептидні макроцикли проти acinetobacter baumannii
EP3388444A1 (en) 2017-04-10 2018-10-17 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-bacterial peptide macrocycles and use thereof
US11505573B2 (en) 2018-03-28 2022-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
US11819532B2 (en) 2018-04-23 2023-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii

Also Published As

Publication number Publication date
CR20180232A (es) 2018-05-31
CN108350028A (zh) 2018-07-31
MY193014A (en) 2022-09-22
IL258060B (en) 2021-05-31
MX2022010520A (es) 2022-09-19
US11098080B2 (en) 2021-08-24
HK1258443A1 (zh) 2019-11-15
PT3368544T (pt) 2020-08-20
RS60662B1 (sr) 2020-09-30
CA2992926A1 (en) 2017-05-04
JP7286317B2 (ja) 2023-06-05
MX2018005236A (es) 2018-08-15
DK3368544T3 (da) 2020-08-24
US12012466B2 (en) 2024-06-18
AU2016347456A1 (en) 2018-01-18
SI3368544T1 (sl) 2020-10-30
RU2018113426A (ru) 2019-11-28
JP2018535960A (ja) 2018-12-06
JP2022024009A (ja) 2022-02-08
RU2018113426A3 (uk) 2020-01-31
ES2811911T3 (es) 2021-03-15
WO2017072062A1 (en) 2017-05-04
NZ738307A (en) 2024-02-23
CL2018000978A1 (es) 2018-08-24
AU2016347456B2 (en) 2018-12-13
PL3368544T3 (pl) 2020-11-16
PH12018500904A1 (en) 2018-11-05
US20180362578A1 (en) 2018-12-20
US10030047B2 (en) 2018-07-24
HRP20201273T1 (hr) 2020-11-13
US20170233437A1 (en) 2017-08-17
IL258060A (en) 2018-05-31
EP3368544A1 (en) 2018-09-05
PE20180796A1 (es) 2018-05-09
TWI720042B (zh) 2021-03-01
KR20180063138A (ko) 2018-06-11
CN108350028B (zh) 2021-12-07
EP3368544B1 (en) 2020-06-17
US20220411468A1 (en) 2022-12-29
RU2729609C2 (ru) 2020-08-11
CO2017013708A2 (es) 2018-03-20
TW201718565A (zh) 2017-06-01
HUE050053T2 (hu) 2020-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124303C2 (uk) Пептидні макроцикли проти acinetobacter baumannii
AU2022200478B2 (en) Inhibitors of KEAP1-Nrf2 protein-protein interaction
JP6843767B2 (ja) 抗がん剤としての三環式化合物
EA032469B1 (ru) Новые трициклические соединения в качестве противораковых средств
TW200936581A (en) Fused aminodihydrothiazine derivatives
KR101496273B1 (ko) 1,7-디아자카르바졸 및 암 치료에서의 그 용도
TW200946528A (en) Piperidine derivatives
JP2021119188A (ja) 二環式ｂｅｔブロモドメイン阻害剤及びその使用
AU2018250843B2 (en) Anti-bacterial peptide macrocycles and use thereof
CN101679418A (zh) 用作蛋白质激酶抑制剂的[2,6]萘啶类化合物
SA04250088A (ar) مركبات كيميائية
KR20230043955A (ko) 키나아제 억제 활성을 갖는 화합물
WO2023036974A1 (en) Spirocyclic compounds
TW202126638A (zh) Bet分解劑