CN108350028B - 对抗鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的肽大环 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐，其中X1至X8和R1至R8如本文所述。而且，本发明还涉及式(I)化合物的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为用于治疗由鲍曼不动杆菌引起的疾病和感染的药剂的用途。

Description

对抗鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的肽大环
介绍
本发明提供了呈现出对抗鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的活性的化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为用于治疗鲍曼不动杆菌引起的疾病和感染的药剂的用途。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐，
Figure BDA0001640213710000011
其中X1至X8和R1至R8如本文所述。
背景
鲍曼不动杆菌是革兰氏阴性需氧非发酵细菌，在近十年被识别为具有非常有限的治疗选项的新出现的病原体。
鲍曼不动杆菌(A.baumannii)被美国疾病预防控制中心(US Centers forDisease Control and Prevention)认为是严重的威胁，其属于目前引起大多数医院交叉感染和有效地“逃脱”抗微生物剂的活性的所谓‘ESKAPE’病原体(Enterococcus faecium,Staphylococcus aureus,Klebsiella pneumoniae,Acinetobacter baumannii,Pseudomonas aeruginosa和Enterobacter species&E.coli)。
鲍曼不动杆菌在重症监护病房和外科病房最常见，在那里，大量使用抗生素已经使得能够选择对抗所有已知抗微生物剂的抗性，并且在那里其引起了感染，包括菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染。
鲍曼不动杆菌具有特殊的正调节和获得抗性决定簇的能力，并且显示出环境持久性，这允许其在医院环境中存活和传播，使这种生物体成为感染和地方性健康护理相关病原体爆发的常见原因。
由于对大多数可获得的治疗选项(如果不是全部的话)的抗生素抗药性增加，多药耐药性(MDR)鲍曼不动杆菌感染、尤其是卡巴培南耐药性鲍曼不动杆菌引起的那些是非常难以治疗的，甚至是不可能治疗的，具有高的死亡率以及增加的发病率和延长的重症监护病房住院时间。
根据美国传染病协会(IDSA)Antimicrobial Availability Task Force(AATF)，已经定义了鲍曼不动杆菌并仍然保留为“在未满足的医学需求和现有的抗微生物研究和发展流水线之间不相配的主要实例”。因此，对识别出适于治疗鲍曼不动杆菌引起的疾病和感染的化合物存在非常高的要求和需求。
本发明提供了新的化学型(肽大环)，其呈现出对抗鲍曼不动杆菌的药敏性以及耐药性菌株的活性。已经常规地测试了该分子对抗药敏性鲍曼不动杆菌菌株(ATCC19606和ATCC 17978)和另外10种临床分离物组。选择了一些代表性分子用于体内性质。在小鼠败血症模型中的药物动力学性质以及效力均提示了进一步开发该化合物类别的非常大的潜能。
发明详述
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。虽然在本发明的实施和测试中可以使用与本文所述相似或等同的方法和材料，但是下文描述了适宜的方法和材料。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献整体引入本文作为参考。
本申请中所用的命名法基于IUPAC系统命名法，另有指示除外。
用于ISIS/Draw的AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)被用于产生IUPAC化学名。
在本文的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价键指氢的存在，另有指示除外。
术语“部分”指这样的原子或经化学键合的原子的集合：其通过一个或多个化学价键与另一个原子或分子连接，由此形成分子的一部分。例如，式(I)的变量R1、R2和R3指通过共价键与式(I)的核心结构连接的部分。
当表示取代基的数目时，术语“一个或多个”指从一个取代基至最大可能数目的取代基的范围，即，一个氢被取代基替换至所有氢被取代基替换。
术语“任选”或“任选地”指随后所述的事件或情况可以、但不是必须发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。
术语“取代基”指代替母体分子上的氢原子的原子或原子集合。
术语“取代”指特定基团载有一个或多个取代基。当任意基团可以载有多个取代基并且规定了多个可能的取代基时，取代基是独立选择的并且不需要相同。术语“未取代”指特定基团不载有取代基。术语“任选取代”或“任选被…取代”指特定基团是未取代的或者被一个或多个独立地选自可能的取代基的取代基所取代。当表示取代基的数目时，术语“一个或多个”指从一个取代基至最大可能数目的取代基，即，一个氢被取代基替换至所有氢被取代基替换。
术语“该发明的化合物”和“本发明的化合物”指如本文所公开的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂合物和盐(例如可药用盐)。
当本发明的化合物是固体时，本领域技术人员理解，这些化合物及其溶剂合物和盐可以以不同的固体形式、特别是不同的结晶形式存在，所有这些都意欲包括在本发明和所示式子的范围内。
术语“结构相关物质”指与具有生物学活性的物质共享共同的或核心的结构的物质，例如常规的药效团或olfactophore。但是这类结构相关化合物可以在它们的取代基方面相互不同。
术语“可药用酯”指其中羧基已经被转化为酯的本发明的化合物的衍生物，其中羧基指-C(O)O-。甲基-、乙基-、甲氧基甲基-、甲基硫基甲基-和新戊酰氧基甲基酯是这类适宜酯的实例。而且，术语“可药用酯”还包括其中羟基已经用无机或有机酸转化为相应的酯的本发明的化合物的衍生物，所述的酸例如有硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，并且其对活生物体是无毒的。
术语“可药用盐”指不是生物学或其它方面不期望的盐。可药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。
术语“可药用酸加成盐”指用无机酸和有机酸形成的那些可药用盐，所述的无机酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，所述的有机酸选自有机酸的脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类别，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天门冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“可药用碱加成盐”指用有机或无机碱形成的那些可药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。由可药用无毒碱衍生的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺、包括天然存在的被取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨基丁三醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂的盐。
本文所用的立体化学定义和约定通常遵循S.P.Parker,编辑的McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,纽约；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,纽约,1994。在描述具有旋光活性的化合物时，前缀D和L或者R和S用于指分子有关其手性中心的绝对构型。与所考虑的手性中心连接的取代基按照Sequence Rule of Cahn,Ingold andPrelog.(Cahn等人Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；勘误511)进行分级。前缀D和L或者(+)和(-)用于表示化合物使平面偏振光旋转的符号，(-)或L表示化合物是左旋的。带有前缀(+)或D的化合物是右旋的。
术语“卤素”、“卤代”和“卤化物”在本文中交互使用，表示氟、氯、溴或碘。卤素的特别实例是氟和氯。
术语“烷基”指1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特定的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，在更特定的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。烷基的特定实例是甲基、乙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，更特别是甲基和乙基。
术语“烷氧基”指式-O-R’的基团，其中R’是烷基基团。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。烷氧基的特定实例是甲氧基。
术语“卤代烷基”指其中烷基基团的至少一个氢原子已经被相同或不同的卤素原子、特别是氟原子替换的烷基基团。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。术语“全卤代烷基”指其中烷基基团的所有氢原子已经被相同或不同的卤素原子替换的烷基基团。卤代烷基的特定实例是三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”指其中烷氧基基团的至少一个氢原子已经被相同或不同的卤素原子、特别是氟原子替换的烷氧基基团。卤代烷氧基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。术语“全卤代烷氧基”指其中烷氧基基团的所有氢原子已经被相同或不同的卤素原子替换的烷氧基基团。
术语“羟基烷基”指其中烷基基团的至少一个氢原子已经被羟基基团替换的烷基基团。羟基烷基的实例包括羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基或2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
术语“双环环系”指两个环经由共同的单键或双键(捏合双环环系)、经由三个或更多个共同原子的系列(桥连双环环系)或经由共同的单原子(螺环双环环系)相互稠合。双环环系可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。双环环系可包含选自N、O和S的杂原子。
术语“环烷基”指3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基。在特定的实施方案中，环烷基指3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。双环指由两个共享一个或多个碳原子的饱和碳环组成。特定的环烷基基团是单环的。单环环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例有双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。特定的环烷基有环丙基。
术语“杂环烷基”指包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且其余环原子为碳的具有3至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环环系。在特定的实施方案中，杂环烷基是包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且其余环原子为碳的具有4至7个环原子的单价饱和单环环系。单环饱和杂环烷基的实例有吖丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例有8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例有二氢呋喃基、咪唑烷基、二氢-噁唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。杂环烷基的特定实例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基和二氢吡喃基。饱和杂环烷基的特定实例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基。部分不饱和的杂环烷基的特定实例有二氢吡喃基和二氢吲哚基。
术语“芳族”指文献、特别是IUPAC-Compendium of Chemical Terminology,第2版,A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications,Oxford(1997)中定义的芳香性的常规意见。
术语“芳基”指包含6-10个碳环原子的单价芳香族碳环单环或双环环系。芳基部分的实例包括苯基和萘基，最特别是苯基。特定的被芳基取代的芳基是联苯基。
术语“杂芳基”指具有5-12个环原子的包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子且其余环原子为碳的单价芳香族杂环单环或双环环系。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂卓基、二氮杂卓基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。杂芳基的特定实例是咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基和喹啉基。杂芳基的最特定的实例是吡啶基和吲哚基。
术语“保护基”指在合成化学中惯常与之相关的含义上选择性地阻断多官能性化合物的反应活性位点以至可以在其它未保护的反应活性位点选择性地进行化学反应的基团。保护基在适当的点被除去。示例性的保护基有氨基保护基、羧基保护基或羟基保护基。
术语“氨基保护基”指意欲保护氨基基团的基团，其包括苄基、苄氧基羰基(苄氧羰基、CBZ)、Fmoc(9-芴基甲氧羰基)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)和三氟乙酰基。这些基团的其它实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groupsin Organic Synthesis”,第2版,John Wiley&Sons,Inc.,纽约,NY,1991,第7章；E.Haslam,“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.G.W.McOmie,编辑,Plenum Press,纽约,NY,1973,第5章和T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wileyand Sons,纽约,NY,1981。术语“被保护的氨基基团”指被氨基保护基取代的氨基基团。
术语“羧基保护基”指意欲保护羧基基团的基团，包括酯基团和杂环烷基基团。这类酯基团的实例包括取代的芳基烷基酯，包括具有被取代的苄基如4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4,4’-二甲氧基二苯甲基、2,2’,4,4’-四甲氧基二苯甲基的酯，具有烷基或被取代的烷基如甲基、乙基、叔丁基烯丙基或叔戊基、三苯基甲基(三苯甲基)、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基的酯，硫代酸酯如叔丁基硫代酸酯，甲硅烷基酯如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基酯，苯甲酰基甲基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基和1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基。羧基保护基的其它实例有杂环烷基基团如1,3-噁唑啉基。这些基团的其它实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups inOrganic Synthesis”,第2版,John Wiley&Sons,Inc.,纽约,N.Y.,1991,第5章；E.Haslam,“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,纽约,N.Y.,1973,第5章和T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”,JohnWiley和Sons,纽约,NY,1981,第5章。术语“被保护的羧基基团”指被羧基保护基取代的羧基。
术语“羟基保护基”指意欲保护羟基基团的基团，包括形成酯和醚的基团，特别是四氢吡喃基氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨甲酰基氧基、苄基和甲硅烷基醚(如TBS,TBDPS)基团。这些基团的其它实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in OrganicSynthesis”,第2版,John Wiley&Sons,Inc.,纽约,NY,1991,第2-3章；E.Haslam,“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,纽约,NY,1973,第5章和T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley和Sons,纽约,NY,1981。术语“被保护的羟基基团”指被羟基保护基取代的羟基。
术语“脱保护”指这样的过程：在选择性反应完成后通过该过程除去保护基。脱保护试剂包括酸、碱或氢，特别是碳酸钾或钠、在醇性溶液中的氢氧化锂、在甲醇中的锌、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼。
术语“活性药物成分”(或“API”)指在药物组合物中具有特定生物活性的化合物或分子。
术语“药物组合物”和“药物制剂”(或“制剂”)互换使用，指意欲施用于需要其的哺乳动物如人的包含治疗有效量的活性药物成分连同可药用赋形剂的混合物或溶液。
术语“可药用”指可用于制备通常是安全无毒的、既非生物学也非其它方面所不希望的、并且是兽医学以及人药用可以接受的物质属性。
术语“可药用赋形剂”、“可药用载体”和“治疗惰性赋形剂”可互换使用，指药物组合物中不具有治疗活性并且对所施用对象无毒的任意可药用成分，例如配制药物产品中所用的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
术语“治疗有效量”指本发明的化合物或分子当施用于对象时能够产生如下作用的量：(i)治疗或阻止特定的疾病、病症或障碍；(ii)缓解、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状；或(iii)阻止或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状的发作。治疗有效量将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、对象的年龄和相对健康、施用途径和方式、参与医生或兽医的判断以及其它因素而变化。
术语“治疗”疾病状态包括抑制该疾病状态、即阻止该疾病状态或其临床症状发展或者缓解该疾病状态，即，使得该疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。
术语“预防”或“阻止”疾病状态指在可暴露于或易于出现该疾病状态、但是尚未经历该疾病状态或尚未出现其症状的对象中使得该疾病状态的临床症状不发生。
如本文所用的术语“氨基酸”指在羧基基团连接的位置上具有氨基部分的有机分子。氨基酸的实例包括：赖氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、脯氨酸。所用氨基酸在各个情况中任选地是L-形式。
详细地，本发明涉及式(I)化合物
Figure BDA0001640213710000101
其中:
X1是C-L1-R11或N，
X2是C-L2-R12或N，
X3是C-L3-R13或N，
X4是C-L4-R14或N，条件是，X1、X2、X3和X4中不多于三个是N；
X5是C-L5-R15或N，
X6是C-L6-R16或N，
X7是C-L7R17或N，
X8是C-L8-R18或N，条件是，X5、X6、X7和X8中不多于三个是N；
R1是-(CH2)m-杂芳基或-(CH2)m-杂环烷基，其中杂芳基任选被一个或多个卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C3-7-环烷基或C1-7-烷氧基取代；
R2、R4和R6各自独立地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基和C3-7-环烷基；
R3是-C1-7-烷基、-(CH2)n-NR20R21、-(CH2)n-C(O)NR20R21或-(CH2)n-O-(CH2)q-NR20R21；
R5是氢、C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基、-(CH2)o-NR22R23、-(CH2)o-C(O)-NR22R23、-(CH2)o-O-(CH2)q-NR20R21、-(CH2)o-NH-C(NH)-NR22R23、-(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23、-(CH2)o-NH-C(O)-OR26、-(CH2)o-C3-7-环烷基、-(CH2)o-杂环烷基、-(CH2)o-杂芳基、-(CH2)o-芳基，其中环烷基、杂环烷基、杂芳基和芳基任选被卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷氧基或芳基取代；
R5’是氢或C1-7-烷基；
R7和R8各自独立地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C3-7-环烷基和C1-7-烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、-NR24R25、C1-7-烷基-NR24R25、羟基、C1-7-烷氧基、卤代C1-7-烷氧基、-B(OH)2、苄氧基-丙炔基(-C≡C-CH2-O-苄基)、C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
其中杂芳基任选被一个C1-7-卤代烷基或C1-7-烷氧基取代；
R17是氢、卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、-NR24R25、C1-7-烷基-NR24R25、羟基、C1-7-烷氧基、卤代C1-7-烷氧基、B(OH)2、苄氧基-丙-1-炔基、C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
其中杂环烷基任选被一个-NR24R25取代，
其中芳基和杂芳基任选被一个、两个或三个选自如下的取代基取代：卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-羟基烷基、羟基、C1-7-烷氧基、-NR24R25、-SO2-C1-7-烷基、-SO2-NR24R25、杂环烷基和被C1-7-烷基取代的杂环烷基；
R18是氢、卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、羟基、C1-7-羟基烷基、C1-7-烷氧基、C1-7-卤代烷氧基、-NR24R25、C1-7-烷基-NR24R25、C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被一个、两个或三个选自如下的取代基取代：卤素、氰基、C1-7-烷基C1-7-卤代烷基、羟基、C1-7-烷氧基、-NR24R25、C1-7-烷基-NR24R25、-CO-NH-(CH2)r-NR24R25、-CO-NH-(CH2)r-OH、-CO-NH-(CH2)r-杂环烷基、-CO-OH、-O-C1-7-羟基烷基、-O-(CH2)r-CO-OH、-SO2-C1-7-烷基、-SO2-NR24R25、杂环烷基、-O-杂环烷基和被C1-7-烷基取代的杂环烷基；
R21和R23各自独立地选自氢和C1-7-烷基；
R24和R25各自独立地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-羟基烷基和C3-7-环烷基；
R26是氢、C1-7-烷基或苄基；
L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7和L8各自独立地选自单键、-C(O)-、-SO2-、-(CH2)p-、-CH＝CH-和-C≡C-；
m是1、2、3或4；
n是1、2、3或4；
o是0、1、2、3或4；
p是1、2、3或4；
q是1、2、3或4；
r是1、2、3或4；
或其可药用盐。
本发明的特定实施方案是式(I)化合物或其可药用盐。
而且，应当理解，如本文公开的涉及特定X1至X8、R1至R23、m、n或o的每个实施方案可以与如本文公开的涉及其它X1至X8、R1至R23、m、n或o的任意其它实施方案组合。
本发明的特定实施方案涉及式(I’)化合物
Figure BDA0001640213710000121
其中:
X1是C-L1-R11或N，
X2是C-L2-R12或N，
X3是C-L3-R13或N，
X4是C-L4-R14或N，条件是，X1、X2、X3和X4中不多于三个是N；
X5是C-L5-R15或N，
X6是C-L6-R16或N，
X7是C-L7R17或N，
X8是C-L8-R18或N，条件是，X5、X6、X7和X8中不多于三个是N；
R1是-(CH2)m-杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C3-7-环烷基或C1-7-烷氧基取代；
R2、R4和R6各自独立地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基和C3-7-环烷基；
R3是-(CH2)n-NR20R21；
R5是C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基、-(CH2)o-NR22R23、-(CH2)o-C(O)-NR22R23、-(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23、-(CH2)o-C3-7-环烷基、-(CH2)o-杂环烷基、-(CH2)o-杂芳基、-(CH2)o-芳基，其中环烷基、杂环烷基、杂芳基和芳基任选被卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基或C1-7-烷氧基取代；
R7和R8各自独立地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C3-7-环烷基和C1-7-烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、-NR24R25、羟基、C1-7-烷氧基、卤代C1-7-烷氧基、C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R20和R22各自独立地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C3-7-环烷基和-C(＝NH)-NH2；
R21和R23各自独立地选自氢和C1-7-烷基；
R24和R25各自独立地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基和C3-7-环烷基；
L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7和L8各自独立地选自单键、-C(O)-、-SO2-、-(CH2)p-、-CH＝CH-和-C≡C-；
m、n、o和p各自独立地选自1、2、3和4；
或其可药用盐。
本发明的特定实施方案涉及式(I)或(I’)化合物，其中：
X1是CR11或N，
X2是CR12或N，
X3是CR13或N，
X4是CR14或N，条件是，X1、X2、X3和X4中不多于两个是N；
X5是CR15或N，
X6是CR16或N，
X7是CR17或N，
X8是CR18或N，条件是，X5、X6、X7和X8中不多于两个是N；
R1是-(CH2)m-杂芳基或-(CH2)m-杂环烷基；其中杂芳基任选被一个或多个卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C3-7-环烷基或C1-7-烷氧基取代；和其中杂环烷基是部分不饱和的；
R2、R4和R6各自独立地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基和C3-7-环烷基；
R3是-C1-7-烷基、-(CH2)n-NR20R21、-(CH2)n-C(O)NR20R21或-(CH2)n-O-(CH2)q-NR20R21；
R5是氢、C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基、-(CH2)o-NR22R23、-(CH2)o-C(O)-NR22R23、-(CH2)o-O-(CH2)q-NR20R21、-(CH2)o-NH-C(NH)-NR22R23、-(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23、-(CH2)o-NH-C(O)-OR26、-(CH2)o-杂环烷基、-(CH2)o-杂芳基、-(CH2)o-芳基，其中环烷基、杂环烷基、杂芳基和芳基任选被卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷氧基或芳基取代；
R7和R8各自独立地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C3-7-环烷基和C1-7-烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、-NR24R25、C1-7-烷基-NR24R25、羟基、C1-7-烷氧基、卤代C1-7-烷氧基、-B(OH)2、苄氧基-丙炔基、C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中杂芳基任选被一个C1-7-卤代烷基或C1-7-烷氧基取代；
R17是氢、卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、-NR24R25、C1-7-烷基-NR24R25、羟基、C1-7-烷氧基、卤代C1-7-烷氧基、-B(OH)2、苄氧基-丙炔基、C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中杂环烷基任选被一个-NR24R25取代，其中芳基和杂芳基任选被一个、两个或三个选自如下的取代基取代：卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-羟基烷基、羟基、C1-7-烷氧基、-NR24R25、-SO2-C1-7-烷基、-SO2-NR24R25、杂环烷基和被C1-7-烷基取代的杂环烷基；
R18是氢、卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、羟基、C1-7-羟基烷基、C1-7-烷氧基、C1-7-卤代烷氧基、-NR24R25、C1-7-烷基-NR24R25、C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被一个、两个或三个选自如下的取代基取代：卤素、氰基、C1-7-烷基C1-7-卤代烷基、羟基、C1-7-烷氧基、-NR24R25、C1-7-烷基-NR24R25、-CO-NH-(CH2)r-NR24R25、-CO-NH-(CH2)r-OH、-CO-NH-(CH2)r-杂环烷基、-CO-OH、-O-C1-7-羟基烷基、-O-(CH2)r-CO-OH、-SO2-C1-7-烷基、-SO2-NR24R25、杂环烷基、-O-杂环烷基和被C1-7-烷基取代的杂环烷基；
R20和R22各自独立地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C3-7-环烷基和-C(＝NH)-NH2；
R21和R23各自独立地选自氢和C1-7-烷基；
R24和R25各自独立地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-羟基烷基和C3-7-环烷基；
R26是氢、C1-7-烷基或苄基；
m、n、o、p、q和r各自独立地选自1、2、3和4；
或其可药用盐。
本发明的特定实施方案涉及式(Ia)化合物
Figure BDA0001640213710000161
其中
X1至X8和R2至R8如本文所定义；
R9是氢、卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷氧基、C1-7-卤代烷氧基和C3-7-环烷基；
R10是氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基或C3-7-环烷基；
R19是氢、卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷氧基、C1-7-卤代烷氧基和C3-7-环烷基；
或其可药用盐。
本发明的特定实施方案涉及式(Ib)化合物
Figure BDA0001640213710000171
其中X1、X4、R2、R15、R17、R18和R9如本文所定义，且Y是-CH2-或-CO-；或其可药用盐。
本发明的特定实施方案涉及式(Ic)化合物
Figure BDA0001640213710000172
其中X1、X4、R2、R15、R17、R18和R9如本文所定义，且Y是-CH2-或-CO-；或其可药用盐。
在本发明的特定实施方案中，X1是N或CR11；特别是N、CH或C-卤素；更特别是N、CH或CF；最特别是CH。
在本发明的特定实施方案中，X2是N或CR12；特别是N、CH、C-卤素、C-CH2-NH2、C-芳基或C-杂芳基；特别是N、CH、CF、CBr、C-CH2-NH2、C-苯基或C-吡啶基；更特别是CH或CF；最特别是CH。
在本发明的特定实施方案中，X3是N或CR13；特别是N、CH、C-卤素或C-芳基；更特别是N、CH、CBr、C-苯基；最特别是CH。
在本发明的特定实施方案中，X4是N或CR14，特别是N或CH，最特别是CH。
在本发明的特定实施方案中，X5是N或CR15；特别是N、CH、C-卤素、C-C1-7-烷基、C-C1-7-卤代烷基、C-杂环烷基、C-芳基、C-杂芳基、C-被一个C1-7-卤代烷基取代的杂芳基或C-被一个C1-7-烷氧基取代的杂芳基；更特别是N、CH、CF、CCl、CCH3、CF3、C-吗啉基、C-苯基、C-吡啶基、C-被CF3取代的吡啶基或C-被甲氧基取代的吡啶基；甚至更特别是CH、CCl、CCH3或CCF3；最特别是CH或CCl。
在本发明的特定实施方案中，X6是N或CR16；特别是CH、C-卤素、C-C1-7-烷基、C-C1-7-卤代烷基、C-芳基或C-杂环烷基；更特别是N、CH、CF、CCl、CCH3、CCF3、C-苯基或C-吗啉基；最特别是CH。
在本发明的特定实施方案中，X6是N。
在本发明的特定实施方案中，X7是N或CR17。
在本发明的特定实施方案中，X7是N、CH、C-卤素、C-氰基、C-C1-7-烷基、C-C1-7-卤代烷基、C-NH2、C-C1-7-烷氧基、C-B(OH)2、C-C≡C-CH2-O-CH2-芳基、C-芳基、C-杂芳基或C-杂环烷基；其中芳基任选被一个选自卤素、氰基、SO2-C1-7-烷基和SO2-NH2的取代基取代；其中杂芳基任选被一个或两个选自卤素、氰基、C1-7-烷基、NH2、羟基、C1-7-烷氧基、SO2-C1-7-烷基、杂环烷基和C1-7-烷基-杂环烷基的取代基取代；和其中杂环烷基任选被一个NH2取代。
在本发明的特定实施方案中，X7是N、CH、CF、Cl、CBr、C-氰基、C-甲基、C-乙基、C-异丙基、C-叔丁基、CCF3、CNH2、C-甲氧基、C-B(OH)2、C-C≡C-CH2-O-CH2-苯基、C-苯基、C-杂芳基或C-杂环烷基；
其中苯基任选被一个选自卤素、氰基、SO2-C1-7-烷基和SO2-NH2的取代基取代；
其中杂芳基选自咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基和其中杂芳基任选被一个或两个选自卤素、氰基、C1-7-烷基、NH2、羟基、C1-7-烷氧基、SO2-C1-7-烷基、杂环烷基和C1-7-烷基-杂环烷基的取代基取代；且
其中杂环烷基是任选被一个NH2取代的吡咯烷基、吗啉基2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基和3,6-二氢-2H-吡喃基。
在本发明的特定实施方案中，X7是CH、C-卤素、C-C1-7-卤代烷基或C-C1-7-烷氧基。
在本发明的特定实施方案中，X7是CH、CCl、CCF3或C-甲氧基。
在本发明的特定实施方案中，X8是N或CR18。
在本发明的特定实施方案中，X8是N、CH、C-卤素、C-C1-7-卤代烷基、C-二C1-7-烷基氨基、C-芳基、C-杂芳基或C-杂环烷基；其中芳基任选被一个选自如下的取代基取代：C1-7-烷基-NH2、-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2、-CO-NH-(CH2)2-OH、-CO-NH-(CH2)2-杂环烷基、-CO-OH、-O-C1-7-羟基烷基、-O-CH2-CO-OH、-SO2-C1-7-烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH(CH2CH2OH)、杂环烷基和-O-杂环烷基；和其中杂芳基任选被一个选自如下的取代基取代：卤素、C1-7-烷基、NH2和羟基。
在本发明的特定实施方案中，X8是N、CH、CF、CCl、CBr、CCF3、CN(CH3)2、C-苯基、C-吡啶基或C-吗啉基；其中苯基任选被一个选自如下的取代基取代：-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH2、-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2、-CO-NH-(CH2)2-OH、-CO-NH-(CH2)2-吗啉基、-CO-OH、-O-(2,3-二羟基-丙氧基)、-O-CH2-CO-OH、-SO2-CH3、-SO2-NH2、-SO2-NH(CH2CH2OH)、哌啶基、哌嗪基和-O-哌啶基；和其中吡啶基任选被一个选自氟、甲基、NH2和羟基的取代基取代。
在本发明的特定实施方案中，X8是CH、C-卤素、C-C1-7-卤代烷基、C-芳基或C-杂芳基；其中芳基任选被一个选自-CO-OH、-O-CH2-CO-OH、-SO2-C1-7-烷基、-SO2-NH2和-SO2-NH(CH2CH2OH)的取代基取代；和其中杂芳基任选被一个选自NH2和羟基的取代基取代。
在本发明的特定实施方案中，X8是CH、CCl、CCF3、C-苯基或C-吡啶基；其中苯基任选被一个选自-CO-OH、-O-CH2-CO-OH、-SO2-CH3和-SO2-NH2的取代基取代；和其中吡啶基任选被一个选自NH2和羟基的取代基取代。
在本发明的特定实施方案中，R1是-(CH2)m-杂芳基或-(CH2)m-杂环烷基，其中杂芳基是单环或双环的，特别是双环的，并且任选被一个或多个卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C3-7-环烷基或C1-7-烷氧基取代；和其中杂环烷基是部分不饱和的。
在本发明的特定实施方案中，R1是-(CH2)m-吲哚基、-(CH2)m-喹啉基或-(CH2)m-二氢吲哚基，其中吲哚基、喹啉基和二氢吲哚基任选被一个或多个卤素或C1-7-烷基取代。
在本发明的特定实施方案中，R1是吲哚基甲基，任选被一个或两个选自氟、氯和甲基的取代基取代，或R1是2,3-二氢吲哚甲基或R1是喹啉基甲基。
在本发明的特定实施方案中，R1是1H-吲哚-3-基甲基、1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基、2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基、5-氟-1H-吲哚-3-基甲基、5-氯-1H-吲哚-3-基甲基、6-氯-1H-吲哚-3-基甲基、6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基、喹啉基-2-基甲基或2,3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基。
在本发明的特定实施方案中，R1是1H-吲哚-3-基甲基或2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基。
在本发明的特定实施方案中，R2是氢或C1-7-烷基，更特别是氢、甲基或乙基；最特别是甲基或乙基。
在本发明的特定实施方案中，R3是丁基、氨基-丙基、氨基-丁基、甲基氨基-丁基、丙酰胺基或氨基-乙氧基甲基。
在本发明的特定实施方案中，R3是丁基、3-氨基-丙基、4-氨基-丁基、4-甲基氨基-丁基、丙酰胺基或2-氨基-乙氧基甲基。
在本发明的特定实施方案中，R3是3-氨基-丙基或4-氨基-丁基；最特别是4-氨基-丁基。
在本发明的特定实施方案中，R4是氢。
在本发明的特定实施方案中，R5是氢、C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基、-(CH2)o-NR22R23、-(CH2)o-C(O)-NR22R23、-(CH2)o-O-(CH2)q-NR20R21、-(CH2)o-NH-C(NH)-NR22R23、-(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23、-(CH2)o-NH-C(O)-OR26、-(CH2)o-杂环烷基、-(CH2)o-杂芳基、-(CH2)o-芳基，其中杂环烷基、杂芳基和芳基任选被卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷氧基或芳基取代。
在本发明的特定实施方案中，R5是氢、甲基、异丙基、异丁基、羟基-甲基、羟基-乙基、羟基-丙基、氨基-丙基、氨基-丁基、甲基氨基-丁基、乙酰胺基、丙酰胺基、N-甲基-丙酰胺基、氨基-乙氧基甲基、脲基-甲基(ureyl-methyl)、胍基-甲基(guanidiyl-methyl)、苄基羧基-氨基-丙基、哌啶基、吡啶基-甲基、甲基咪唑基-甲基、联苯基-甲基或萘基-甲基。
在本发明的特定实施方案中，R5是-(CH2)o-NR22R23或-(CH2)o-C(O)-NR22R23。
在本发明的特定实施方案中，R5是3-氨基-丙基或丙酰胺基。
在本发明的特定实施方案中，R5’是氢或甲基，最特别是氢。
在本发明的特定实施方案中，R6是氢或甲基，最特别是氢。
在本发明的特定实施方案中，R7是氢或甲基，最特别是氢。
在本发明的特定实施方案中，R8是氢或C1-7-烷基；更特别是氢或甲基；最特别是氢。
在本发明的特定实施方案中，R9是氢或C1-7-烷基；更特别是氢或甲基；最特别是氢。
在本发明的特定实施方案中，R10是氢或C1-7-烷基；更特别是氢或甲基；最特别是氢。
在本发明的特定实施方案中，R11是氢或卤素；更特别是氢或氟；最特别是氢。
在本发明的特定实施方案中，R12是氢、卤素、C1-7-烷基-NR24R25、芳基或杂芳基；更特别是氢、氟、溴、氨基甲基、苯基或吡啶基；最特别是氢。
在本发明的特定实施方案中，R13是氢、卤素或芳基；更特别是氢、溴或苯基；最特别是氢。
在本发明的特定实施方案中，R14是氢。
在本发明的特定实施方案中，R15是氢、卤素、C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中杂芳基任选被一个C1-7-卤代烷基或C1-7-烷氧基取代。
在本发明的特定实施方案中，R15是氢、氟、氯、甲基、CF3、吗啉基、苯基或吡啶基，其中吡啶基任选被CF3或甲氧基取代。
在本发明的特定实施方案中，R15是氢，
在本发明的特定实施方案中，R16是氢、卤素、C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷基、杂环烷基或芳基。
在本发明的特定实施方案中，R16是氢、氟、氯、溴、甲基、CF3、吗啉基或苯基。
在本发明的特定实施方案中，R16是氢，
在本发明的特定实施方案中，R17是氢、卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、-NR24R25、C1-7-烷基-NR24R25、羟基、C1-7-烷氧基、-B(OH)2、苄氧基-丙炔基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中杂环烷基任选被一个氨基取代，其中芳基任选被一个卤素、氰基、-SO2-C1-7-烷基或-SO2-NR24R25取代和其中杂芳基任选被一个或两个选自如下的取代基取代：卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-羟基烷基、羟基、C1-7-烷氧基、-NR24R25、-SO2-C1-7-烷基、杂环烷基和被C1-7-烷基取代的杂环烷基。
在本发明的特定实施方案中，R17是氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、CF3、氨基、甲氧基、B(OH)2、苄氧基-丙炔基、吡咯烷基、氨基-吡咯烷基、吗啉基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-基、二氢吡喃基、苯基、氯-苯基、氰基-苯基、甲基磺酰基-苯基、氨基磺酰基-苯基、咪唑基、甲基-咪唑基、甲基-吡唑基、二甲基-吡唑基、吡咯基、二甲基-异噁唑基、吡啶基、氟-吡啶基、二氟-吡啶基、氯-吡啶基、氰基-吡啶基、甲基-吡啶基、氨基-吡啶基、二甲基氨基-吡啶基、羟基-吡啶基、甲氧基-吡啶基、甲基磺酰基-吡啶基、吗啉基-吡啶基、甲基哌嗪基-吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。
在本发明的特定实施方案中，R17是氢、卤素、C1-7-卤代烷基或C1-7-烷氧基。
在本发明的特定实施方案中，R17是氢、氯、CF3或甲氧基。
在本发明的特定实施方案中，R18是氢、卤素、C1-7-卤代烷基、-NR24R25、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基任选被一个选自如下的取代基取代：C1-7-烷基-NR24R25、-CO-NH-(CH2)r-NR24R25、-CO-NH-(CH2)r-OH、-CO-NH-(CH2)r-杂环烷基、-CO-OH、-O-C1-7-羟基烷基、-O-(CH2)r-CO-OH、-SO2-C1-7-烷基、-SO2-NR24R25、杂环烷基和-O-杂环烷基，且其中杂芳基任选被一个选自卤素、C1-7-烷基、氨基和羟基的取代基取代。
在本发明的特定实施方案中，R18是氢、氟、氯、溴、CF3、二甲基氨基、吗啉基、苯基或吡啶基，其中苯基任选被一个选自如下的取代基取代：氨基-甲基、氨基-乙基、-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2、-CO-NH-(CH2)2-OH、-CO-NH-(CH2)2-吗啉基、-CO-OH、2,3-二羟基-丙氧基、-O-CH2-CO-OH、-SO2-甲基、-SO2-NH2、-SO2-NH(羟基乙基)、哌啶基、哌嗪基和哌啶基氧基，且其中杂芳基任选被一个选自氟、甲基、氨基和羟基的取代基取代。
在本发明的特定实施方案中，R18是氢、氯、CF3、苯基或吡啶基，其中苯基任选被一个选自如下的取代基取代：-CO-OH、-O-CH2-CO-OH、-SO2-甲基、-SO2-NH2和-SO2-NH(羟基乙基)，且其中杂芳基任选被一个选自如下的取代基取代：氨基和羟基。
在本发明的特定实施方案中，R19是氢或卤素，更特别是氢或氯；最特别是氢。
在本发明的特定实施方案中，R20是氢或甲基，特别是氢。
在本发明的特定实施方案中，R21是氢。
在本发明的特定实施方案中，R22是氢、C1-7-烷基和-C(＝NH)-NH2；更特别是氢、甲基或-C(＝NH)-NH2；最特别是氢。
在本发明的特定实施方案中，R23是氢。
在本发明的特定实施方案中，R24是氢。
在本发明的特定实施方案中，R25是氢。
在本发明的特定实施方案中，R26是氢、甲基或苄基。
在本发明的特定实施方案中，m是1。
在本发明的特定实施方案中，n是1、3或4，特别是4。
在本发明的特定实施方案中，o是0、1、3或4，特别是3。
在本发明的特定实施方案中，p是1、2、3或4。
在本发明的特定实施方案中，q是2。
在本发明的特定实施方案中，r是1或2，特别是2。
本发明的特定实施方案涉及式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，其中：
X1是CR11；
X2是CR12；
X3是CR13；
X4是N；
X5是CR15；
X6是CR16或X6是N；
R1是-(CH2)m-吲哚基，其中吲哚基任选被一个或多个卤素或C1-7-烷基取代；
R2是氢或C1-7-烷基；
R3是3-氨基-丙基或4-氨基-丁基；
R4是氢；
R5是-(CH2)o-NR22R23或哌啶基；
R6是氢；
R7是氢；
R8是氢或C1-7-烷基；
R9是氢或C1-7-烷基；
R10是氢或C1-7-烷基；
R11是氢或卤素；
R12是氢或卤素；
R13是氢；
R14是氢；
R15是氢、卤素、C1-7-烷基或卤代-C1-7-烷基；
R16是氢、卤素、C1-7-烷基或卤代-C1-7-烷基；
R17是氢、卤素、C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基或芳基；
R18是氢、卤素或卤代-C1-7-烷基；
R19是氢或卤素；
R20是氢；
R21是氢；
R22是氢、C1-7-烷基和-C(＝NH)-NH2；
R23是氢；
m是1；
n是3或4，且
o是1、3或4；
或其可药用盐。
本发明的特定实施方案涉及式(Ia)化合物，其中
X1是CH或C-卤素；
X2是CH或C-卤素；
X3是CH；
X4是CH或N；
X5是CH、C-卤素、C-C1-7-烷基或C-C1-7-卤代烷基；
X6是N、CH、C-卤素、C-C1-7-烷基或C-C1-7-卤代烷基；
X7是CH、C-卤素、C-C1-7-烷基、C-C1-7-卤代烷基、C-C1-7-烷氧基或C-芳基；
X8是CH、C-卤素或C-C1-7-卤代烷基；
R1是吲哚基甲基，任选被一个或两个选自氯和甲基的取代基取代；
R2是氢或C1-7-烷基；
R3是3-氨基-丙基或4-氨基-丁基；
R4是氢；
R5是3-氨基-丙基、4-甲基氨基-丁基、胍基-甲基或哌啶基；
R6是氢；
R7是氢；
R8是氢或C1-7-烷基；
R9是氢或C1-7-烷基；
R10是氢或C1-7-烷基；
R19是氢或卤素；
或其可药用盐。
本发明的特定式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物是选自如下的那些：
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15,18-双-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-18-哌啶-4-基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
N-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基甲基]-胍；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-5-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-4,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-5,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-4-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-5-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(6-氯-1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-13-甲基-12-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(6-氯-1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(9S,12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-9,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6,7-二氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-7-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,7-二氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-7-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-7-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,6-二氯-23-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,7-二氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-4-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-13-甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-22-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-25-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,23-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,6-二氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-13-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-13-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-13-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-13-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-18-(4-甲基氨基-丁基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-4,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-氯-22-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-4,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-23-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-13-甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,13-二甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,6-二氯-13-甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(9S,12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-9,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-甲氧基-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-5,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-23-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-23-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-4,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-25-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-苯基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-叔丁基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-甲氧基-13-甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-异丙基-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-溴-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-11-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-11-吡啶-3-基甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-苯基-25-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-溴-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-25-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-溴-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22-溴-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23,25-双-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吗啉-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11,16-二甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11-异丙基-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-11-羟基甲基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吡啶-3-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吡啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11-异丁基-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23--六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-7,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-11-((S)-1-羟基-乙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11,11,16-三甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-11-萘-2-基甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-(6-氨基-吡啶-3-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-7,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-7,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-5,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-11-萘-1-基甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
{(7S,10S,13S)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-20-氯-13-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢吡啶并[2,3-b][1,5,8,11,14]苯并硫杂四氮杂环十七碳因-18-基}硼酸(十七碳因＝heptadecin)；
(12S,15S,18S)-15-(3-氨基-丙基)-18-联苯-4-基甲基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-19-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(2-氨基-乙氧基甲基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-11,14-双-(2-氨基-乙氧基甲基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(2-氨基-乙氧基甲基)-11-(3-氨基-丙基)--25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-5,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-5,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11R,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-24-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-24-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11R,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-24-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
2-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-乙酰胺；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-苯基-4-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吡咯烷-1-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-喹啉基-2-基甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15,18-双-(3-氨基-丙基)-4,6-二氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(5-氯-1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(2,3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吗啉-4-基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
{3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙基氨甲酸苄基酯；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-苯基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-6-(2-氯-苯基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-吡啶-3-基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-吡啶-4-基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(2-甲基-吡啶-4-基)-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吡嗪-2-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-吗啉-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-哒嗪-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吡啶-2-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15-18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-溴-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-1,4-二氯-9-甲基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮(环十七碳因＝heptadecine)；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-3-氯-9-甲基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-23-苯基-25-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-20-氯-12-甲基-18-(三氟甲基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,4-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-20-氯-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-1-氯-9-甲基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,4-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-18-氯-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
3-[(11S,14S,17S)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-23-苯基-25-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-14-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-23-吡啶-2-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2-氯-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(6-羟基-吡啶-3-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-18-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-5-溴-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-23-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-23-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-(4-甲磺酰基-苯基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-5-苯基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2-氟-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-18-(6-甲基吡啶-3-基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-3-氯-9-甲基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基甲基]-脲；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-23-吡啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2-氯-吡啶-4-基)-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2-氟-吡啶-4-基)-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-23-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-23-甲腈；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-(3-苄氧基-丙-1-炔基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-9-甲基-1-苯基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-吡啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-吡啶-3-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-9-甲基-2-吗啉代基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-9-甲基-4-吗啉代基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,4-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-9-甲基-1-(吡啶-3-基)-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-9-甲基-1-(吡啶-4-基)-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-18-溴-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-9-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-22-吡啶-3-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-9-甲基-1-吗啉代基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-22-吡啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(7S,10S,13S)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-20-氯-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢-12-甲基-13-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-18-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]吡啶并[2,3-b][1,5,8,11,14]苯并硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-18-吗啉代基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-18-(2-甲氧基吡啶-4-基)-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-23-溴-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-23-苯基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-23-吡啶-3-基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2,6-二氟-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3(8),4,6,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-N-甲基-丙酰胺；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-23-基]-苄腈；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-嘧啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-23-基]-苯磺酰胺；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-18-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-23-(4-氨基甲基-苯基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-18-(2-甲氧基吡啶-4-基)-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-18-吗啉代基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-24-溴-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-24-苯基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-22-吡啶-3-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-(2-氟-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-(2-氨基-吡啶-4-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-苯磺酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-22-(4-甲磺酰基-苯基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-3-氟-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-咪唑-1-基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22-(6-氨基-吡啶-3-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-23-基]-吡啶-2-甲腈；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-(6-羟基-吡啶-3-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-22-(2-氟-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(1H-吡咯-3-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-23-甲腈；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(4-甲磺酰基-苯基)-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-23-基]-苯磺酰胺；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-3-溴-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-17-(二甲基氨基)-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-17-(吡啶-3-基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-苯甲酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-[4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
{4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-苯氧基}-乙酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-22-(4-氨基甲基-苯基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-22-[3-(2-氨基-乙基)-苯基]-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(4-哌嗪-1-基-苯基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,2-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯--22-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(4-哌啶-4-基-苯基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-14-(4-甲基氨基-丁基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-11-(3-羟基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-11-(3-氨基-丙基)-14-丁基-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
及其可药用盐。
本发明的更特定的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物是选自如下的那些：
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-4,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,6-二氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-13-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-13-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,6-二氯-13-甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-25-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-吡啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-吡啶-3-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-22-吡啶-3-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-22-吡啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-22-吡啶-3-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-苯磺酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-22-(4-甲磺酰基-苯基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22-(6-氨基-吡啶-3-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-(6-羟基-吡啶-3-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-苯甲酸；
{4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-苯氧基}-乙酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺；
及其可药用盐。
本发明的最特定的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物是选自如下的那些：
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-4,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
及其可药用盐。
本发明的进一步特定的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物是选自如下的那些：
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-4,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,6-二氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-13-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-13-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,6-二氯-13-甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-25-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
及其可药用盐。
制备方法
如上文所定义的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物及其可药用盐可以按照本领域已知的标准方法进行制备。
1.系链(tether)的通用合成
式(III)的系链中间体可以按照本领域已知的标准方法、特别是按照如实施例中所述的方法(例如PG＝Fmoc)进行制备。
Figure BDA0001640213710000601
2.三肽的通用合成
式(IV)的三肽可以按照本领域已知的标准方法进行制备。
Figure BDA0001640213710000602
三肽序列可以例如经由如下的现有技术固相肽合成(SPPS)方案(例如Fmoc-化学)进行合成：
a)给作为固体载体的树脂(例如2-Cl-三苯甲基树脂)装载第一种N-被保护的氨基酸和Hünig's碱(N,N-二异丙基乙胺或DIPEA)，然后裂解保护基。
b)将第二种N-被保护的氨基酸与偶联剂和Hünig’s碱偶联，然后裂解保护基(例如Fmoc)。
c)将第三种N-被保护的氨基酸与偶联剂和Hünig’s碱偶联，然后裂解保护基。
当式(IV)化合物中存在N-甲基化氨基酸时，可以在固相上进行烷基化。在SPPS的适当步骤后，将末端氨基在第一步例如通过将树脂在四氢呋喃(THF)中膨胀和添加Hünig’s碱和2-硝基苯-1-1磺酰氯(Nbs)进行保护。在第二步中，可以将4-硝基苯磺酸甲基酯连同7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯可以加入在二甲基呋喃(DMF)中的树脂中。对于2-硝基苯-1-1磺酰胺保护基的除去，可以将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)加入在DMF中的树脂中，然后添加巯基乙醇。
在特定实施方案中，固体载体是2-氯-三苯甲基氯树脂。
在特定实施方案中，N-被保护的氨基酸是用9-芴基甲氧羰基(Fmoc)进行保护的。
在特定实施方案中，在步骤a)中在二氯甲烷(DCM)中给树脂装载0.1-1.0eq的第一种氨基酸和过量的Hünig’s碱。
在特定实施方案中，在步骤a)中的偶联反应后将树脂用二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)充分洗涤。
在特定实施方案中，Fmoc保护基在步骤a)中用50％哌啶在DCM/DMF(1:1)中的混合物裂解。
在特定实施方案中，在步骤a)中的脱保护后将树脂用DMF、DCM和甲醇(MeOH)充分洗涤，然后真空干燥和称重。
在特定实施方案中，步骤b)中的偶联试剂是Mukaiyama’s试剂(2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物)。
在特定实施方案中，步骤b)中的第二种氨基酸与4eq的偶联试剂Mukaiyama’s试剂和6eq的Hünig’s碱在DMF/DCM(1:1)中偶联。
在特定实施方案中，在步骤b)中的偶联反应后将树脂用二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)充分洗涤。
在特定实施方案中，Fmoc保护基在步骤b)中用50％哌啶在DCM/DMF(1:1)中的混合物裂解。
在特定实施方案中，在步骤b)中的脱保护后将树脂用DMF和DCM充分洗涤，然后真空干燥和称重。
在特定实施方案中，步骤c)中的偶联试剂是HATU(1-[双(二甲基-氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)。
在特定实施方案中，步骤c)中的第三种氨基酸与4eq的偶联试剂HATU和6eq的Hünig’s碱在DMF/DCM(1:1)中偶联。
在特定实施方案中，在步骤c)中的偶联反应后将树脂用二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)充分洗涤。
在特定实施方案中，Fmoc保护基在步骤c)中用20％哌啶在DMF中的混合物裂解。
在特定实施方案中，在步骤c)中的脱保护后将树脂用DMF和DCM充分洗涤，然后真空干燥和称重。
3.三肽向系链偶联的通用合成
式(I)化合物可以从式(III)和式(IV)化合物开始按照流程1获得。
Figure BDA0001640213710000621
将式(III)的系链醛或酮溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、原甲酸三甲基酯(TMOF)和乙酸(AcOH)的混合物中，将包含式(IV)三肽的树脂加入溶液中。搅拌混合物后，加入氰基硼氢化钠(NaCNBH3)，得到式(II)化合物。
在Borch反应后，裂解系链上的保护基(PG)，例如用20％哌啶在DMF中的混合物进行。三肽上的树脂可以被裂解、例如通过添加在DCM中的20％六氟异丙醇(HFIP)，和过滤。式(I)化合物最终通过用HATU和Hünig’s碱使裂解的式(II)化合物环化、然后使保留的被保护的氨基基团全面脱保护来获得。
本发明的特定实施方案涉及制备式(I)化合物的方法，该方法包括如下步骤：
a)采用氰基硼氢化钠(NaCNBH3)使式(III)化合物与式(IV)化合物反应，得到式(II)化合物；
Figure BDA0001640213710000631
b)从式(II)化合物裂解保护基(PG)和树脂；
Figure BDA0001640213710000632
c)然后采用HATU和Hünig’s碱使所裂解的式(II)化合物环化。
在特定实施方案中，式(IV)三肽用DCM洗涤，然后将其加入式(III)的系链醛或酮中。
在特定实施方案中，式(III)的系链醛的溶剂由N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、原甲酸三甲基酯(TMOF)和乙酸(AcOH)的混合物组成。
在特定实施方案中，反应混合物在Borch反应后用DMF、DCM、MeOH/DCM和/或DMF洗涤。
在特定实施方案中，脱保护和裂解的式(II)化合物的环化采用HATU和DIPEA在DMF中进行。
在特定实施方案中，全面BOC-脱保护通过用TFA在溶剂、特别是DCM中于RT来完成。
药物组合物
其它实施方案提供了包含本发明的化合物和治疗惰性的载体、稀释剂或可药用赋形剂的药物组合物或药剂以及采用本发明的化合物来制备这类组合物和药剂的方法。
组合物以符合良好医疗实践的方式进行配制、定量和施用。在该背景下的考虑因素包括所治疗的特定障碍、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、病因、活性物递送位点、施用方法、施用方案和医疗从业者已知的其它因素。
本发明的化合物可以以任意适宜的方式进行施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内和硬膜外和鼻内以及如果期望的话用于局部治疗、内部损伤施用。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明的化合物可以以任意方便的施用方式进行施用，例如片剂、粉末、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。该组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂、抗氧化剂和其它活性剂。它们还可以包含其它有治疗价值的物质。
典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。适宜的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如如下文献中详细记载：Ansel H.C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,费城；Gennaro A.R.等人，Remington:The Science and Practice ofPharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,费城；和Rowe R.C,Handbook ofPharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,芝加哥。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和优雅呈现药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的其它已知添加剂或生产药物产品(即药剂)中的助剂。
本发明的化合物可以施用的剂量可以在宽范围内变化，并且在每个特定情况中适合个体要求。通常，当口服施用时，每人约0.01-1000mg通式(I)化合物的日剂量应当是适当的，虽然当必要时也可以超过上限。
适宜口服剂型的实例是包含如下的片剂：约100mg至500mg的本发明的化合物，配合有约30至90mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁。首先将粉末化成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。所得复合物可以进行干燥、制粒、与硬脂酸镁混合和采用常规装置压制成片剂形式。
气雾剂制剂的实例可以通过将本发明的化合物、例如10-100mg本发明的化合物溶于适宜的缓冲溶液、例如磷酸盐缓冲液中来制备，如果需要的话加入张力调节剂如盐如氯化钠。溶液可以进行过滤、例如采用0.2μm滤器进行过滤以除去杂质和污染物。
用途
如上所述，式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物和它们的可药用盐具有用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属(Acinetobacter species)、最特别是鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染的有价值的药理性质。
式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物和它们的可药用盐呈现出作为抗生素、特别是作为对抗不动杆菌属的抗生素、更特别是作为对抗治疗鲍曼不动杆菌的抗生素、最特别是作为对抗鲍曼不动杆菌的病原体特异性抗生素的活性。
式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物和它们的可药用盐可以用作抗生素，即，用作抗细菌药用成分，适于治疗和预防细菌感染，特别是治疗和预防由不动杆菌属引起的细菌感染，更特别是治疗和预防由鲍曼不动杆菌引起的细菌感染。
本发明的化合物可以单独或与其它药物组合用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属、最特别是鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染。
本发明的特定实施方案涉及包含如上文定义的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或它们的可药用盐和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
本发明的特定实施方案涉及用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属、最特别是鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染的包含如上文定义的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或它们的可药用盐和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
本发明的特定实施方案涉及如上文定义的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或它们的可药用盐，用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属、最特别是鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染的治疗活性物质。
本发明的特定实施方案涉及用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属、最特别是鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染的如上文定义的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或它们的可药用盐。
本发明的特定实施方案涉及用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属、最特别是鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染的方法，该方法包括给对象施用如上文定义的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或它们的可药用盐。
本发明的特定实施方案涉及如上文定义的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或它们的可药用盐用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属、最特别是鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染的用途。
本发明的特定实施方案涉及如上文定义的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或它们的可药用盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属、最特别是鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染。这类药剂包含如上文定义的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或它们的可药用盐。
实施例
通过参考如下实施例将更充分地理解本发明。但是，它们不应当解释为限制本发明的范围。
所用缩略语
Agp:2-氨基-3-胍基-丙酸
Boc:叔丁氧羰基
DCM:二氯甲烷
DIPEA:N,N-二异丙基胺
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
EA:乙酸乙酯
EtOAc:乙酸乙酯
EtOH:乙醇
Fmoc:9-芴基甲氧羰基
Fmoc-OSu:N-(9-芴基甲氧羰基氧基)琥珀酰亚胺
HATU:O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐
HFIP:六氟异丙醇
HOBt:羟基-苯并三唑
LAH:氢化铝锂
Lys:赖氨酸
MeCN:乙腈
Mukaiyama’s试剂:2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物
MTBD:7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯
NMP:N-甲基吡咯烷酮
Orn:鸟氨酸
Pd2(dba)3:三(双苯亚甲基丙酮)二钯(0)
THF:四氢呋喃
TLC:薄层色谱法
TMOF:原甲酸三甲基酯
Trp:色氨酸
p-TSA:对甲苯磺酸
HMPA:六甲基磷酰胺
中间体1
N-[[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000681
向3-氯-2-氟-苯甲醛(2.8g,16.64mmol)和K2CO3(4.5g,33.29mmol)在DMF(15mL)中的混悬液中加入2-巯基-苯甲酸甲基酯(7.9g,49.93mmol)，反应混合物于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经硅胶柱色谱法纯化(20％乙酸乙酯和己烷)，得到2-(2-氯-6-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(4.4g,86.17％)，为白色固体。LC-MS:307.2[M+H]+.
向2-(2-氯-6-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(4.4g,14.37mmol)和叔丁基亚磺酰胺(2.61g,21.56mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入四乙醇钛(4.92g,21.56mmol)，反应混合物加热至80℃达3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经硅胶柱色谱法纯化(20％乙酸乙酯和己烷)，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氯-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(4.2g,71.25％)，为棕色固体。LC-MS:＝409.8[M+H]+。
向2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氯-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(4.2g,10.26mmol)在THF(50mL)中的冰冷溶液中分批加入LAH(1.1g,37.95mmol)，反应混合物在相同温度搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用硫酸钠水溶液(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其用己烷、继之以戊烷研制进行纯化，得到N-[[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.7g,94.06％)，为棕色固体。LC-MS:383.8[M+H].
向N-[[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.7g,9.64mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂环戊二烯-3(1H)-酮)(12.26g,28.90mmol)，反应混合物于室温搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，用DCM萃取(3x 100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到N-[[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.7g,19.02％)，为白色固体。LC-MS:381.8[M+H]+。
向N-[[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.800g,2.09mmol)在二噁烷(10mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(0.9mL)，所得反应混合物于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。在减压下除去挥发物，得到2-[2-(氨基甲基)-6-氯-苯基]硫基苯甲醛(0.660g,定量)，为灰白色固体。LC-MS:278.0[M+H]+。
向2-[2-(氨基甲基)-6-氯-苯基]硫基苯甲醛(0.660g,2.09mmol)在5％NaHCO3水溶液(6mL)中的溶液中加入在CH3CN(20mL)中的Fmoc-OSu(0.754g,2.24mmol)，反应混合物于室温搅拌3小时。通过TLC监测反应混合物的进程。完成后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、继之以盐水进行洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的5-7％溶液)，得到N-[[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.460g,44％)，为灰白色固体。LC-MS:500.3[M+H]
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.22-4.19(1H,m),4.33-4.29(4H,m),6.47(1H,d,J＝8.00Hz),7.37-7.28(4H,m),7.47-7.40(3H,m),7.57(1H,t,J＝7.8Hz),7.64(1H,d,J＝7.6Hz),7.68(2H,d,J＝7.4Hz),7.90-7.81(3H,m),8.00(1H,d,J＝7.5Hz),10.20(1H,s)。
中间体2
N-[[4-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000701
类似于中间体1，从相应被取代的苯甲醛开始，产生中间体2。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ4.20-4.22(m；3H)；4.32(2H；d；J＝6.8Hz)；7.6(1H；d；J＝7.6Hz)；7.31-7.36(m；4H)；7.40(3H；t；J＝7.4Hz)；7.46(1H；br s)；7.54(2H；t；J＝8.4Hz)；7.69(2H；d；J＝7.6Hz)；7.82-7.84(m；1H)；7.90(2H；d；J＝7.2Hz)；7.99(1H；d；J＝7.2Hz)；10.21(1H；s)。
中间体3
N-[[5-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000702
类似于中间体1，从相应被取代的苯甲醛开始，产生中间体3。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ4.23-4.25(m；3H)；4.32(2H；d；J＝6.8Hz)；6.7(1H；d；J＝8.0Hz)；7.31(2H；t；J＝7.4Hz)；7.39-7.43(4H；m)；7.44-7.54(2H；m)；7.70(2H；d；J＝7.6Hz)；7.82-7.84(m；2H)；7.98(2H；d；J＝7.2Hz)；10.20(1H；s)。
中间体4
N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000711
相应地从可购买获得的[2-[2-(氨基甲基)苯基]硫基苯基]甲醇产生中间体4。
1H NMR(600MHz,CHCl3-d6)δppm 4.15-4.22(m,1H)4.38(d,J＝6.9Hz,2H)4.48(d,J＝6.3Hz,2H)5.12-5.20(m,1H)6.77(d,J＝7.8Hz,1H)7.17-7.25(m,1H)7.27-7.58(m,12H)7.76(d,J＝7.6Hz,2H)7.86(d,J＝7.6Hz,1H)10.13-10.40(m,1H)。
中间体5
N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-甲氧基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000712
将Na2S.H2O(2.43g,31.16mmol)和MgSO4(7.79g,64.93mmol)在NMP(80mL)中的混悬液在N2气氛下加热至80℃达30分钟。在相同温度下向所得反应混合物中滴加2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(4.0g,25.97mmol)，加热至80℃达1小时。然后反应混合物冷却至0℃，滴加乙酸酐(3.42mL,36.36mmol)，继续搅拌1小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离出有机层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的30％溶液)，得到硫羟乙酸S-(2-甲酰基-4-甲氧基-苯基)酯(2.5g,45％)，为粘稠油。LC-MS:210.9(M+H)。
向硫羟乙酸S-(2-甲酰基-4-甲氧基-苯基)酯(2.5g,11.90mmol)在无水THF(70mL)中的搅拌溶液中加入叔丁基亚磺酰胺(1.44g,11.90mmol)、继之以乙醇钛(IV)(2.49mL,11.90mmol)。所得反应混合物在氩气气氛下加热至60℃达1小时。通过TLC监测反应进程。然后反应混合物倒入水(50mL)中，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的25％溶液)，得到硫羟乙酸S-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基-亚氨基甲基]-4-甲氧基-苯基]酯(1.56g,42％)，为淡红色油。LC-MS:313.7(M+H)。
将硫羟乙酸S-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-甲氧基-苯基]酯(1.9g,6.07mmol)在THF/EtOH(4:1；50mL)中的溶液用氩气脱气10分钟，于0℃分批加入NaBH4(1.61g,42.5mmol)。反应混合物搅拌1小时。然后反应混合物用丙酮/乙醇(1:1；用氩气脱气)淬灭，于室温搅拌1小时。挥发物在减压下蒸发，在氩气下释放，得到N-[(5-甲氧基-2-硫烷基-苯基)甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.65g,粗品)，为黄色固体，将其未经进一步纯化原样用于下一步骤.LC-MS:273.9(M+H)。
向N-[(5-甲氧基-2-硫烷基-苯基)甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g,2.05mmol)在DMF(40mL，在添加前用氩气脱气约10分钟)中的溶液中依次加入K2CO3(1.61g,11.72mmol)和2-氟苯甲醛(0.93mL,8.79mmol)，反应混合物于70℃搅拌5小时。然后反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、继之以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速柱色谱法纯化(EtOAc在己烷中的50％溶液)，得到N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-甲氧基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.64g,历经两步为24.3％)，为灰白色固体。LC-MS:378.1(M+H)。
向N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-甲氧基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.64g,1.69mmol)在二噁烷(3mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(10mL)，使反应混合物于室温搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。挥发物在减压下蒸发，得到2-[2-(氨基甲基)-4-甲氧基-苯基]硫基苯甲醛(0.52g,99％)，为灰白色固体。LC-MS:274.1(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-4-甲氧基-苯基]硫基苯甲醛(0.52g,1.68mmol)在乙腈(20mL)和5％NaHCO3水溶液(2mL)中的冰冷混悬液中加入在CH3CN(20mL)中的Fmoc-OSu(0.57g,1.68mmol)，反应混合物于室温搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，分离出有机层。有机层用水、继之以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。有机层在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(EtOAc在己烷中的10％溶液)，得到N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-甲氧基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.50g,60％)，为灰白色固体。LC-MS:496.4(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,CDCl3):δ3.84(3H,s),4.15(1H,t,J＝7.00Hz),4.34(2H,d,J＝7.1Hz),4.41(2H,d,J＝6.4Hz),5.16(1H,t,J＝5.8Hz),6.65(1H,d,J＝8.0Hz),6.90(1H,dd,J＝8.5,2.6Hz),7.11(1H,d,J＝2.5Hz),7.31-7.17(4H,m),7.39-7.36(2H,m),7.53-7.47(3H,m),7.74(2H,d,J＝7.5Hz),7.81(1H,d,J＝7.6Hz),10.27(1H,s)。
中间体6
N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000731
将Na2S.9H2O(4.79g,61.41mmol)和MgSO4(10.87g,90.31mmol)在NMP(100mL)中的混悬液在氩气气氛下于80℃搅拌30分钟的时间。于80℃向所得反应混合物中滴加2-氟-3-甲基苯甲醛(5g,36.12mmol)在NMP(25mL)中的溶液，于80℃继续搅拌30分钟。然后反应混合物在冰浴中冷却。向所得反应混合物中滴加乙酸酐(6mL)，反应混合物搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。然后反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配；分离出有机层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的25％溶液)，得到硫羟乙酸S-(2-甲酰基-6-甲基-苯基)酯(3.2g,45.64％)，为棕色固体。LC-MS:194.25(M+H)。
向硫羟乙酸S-(2-甲酰基-6-甲基-苯基)酯(3.2g,16.47mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中依次加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.99g,16.47mmol)和四乙醇钛(3.76g,16.474mmol)。所得反应混合物在氩气气氛下于60℃搅拌2小时的时间。然后反应混合物冷却至环境温度，倒入冰水中，经硅藻土短柱过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，合并的有机层用盐水洗涤(100mL x 2)，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的10-20％溶液)，得到硫羟乙酸S-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-甲基-苯基]酯(2.9g,59.30％)，为粘稠油。LC-MS:297.44(M+H)。
将硫羟乙酸S-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-甲基-苯基]酯(2.7g,9.091mmol)在THF-乙醇(4:1；75mL)中的溶液用氩气脱气15分钟，然后于0℃分批加入硼氢化钠(2.75g,72.727mmol)。所得反应混合物于0℃搅拌30分钟，于室温搅拌30分钟。然后反应混合物用丙酮/乙醇(1:1；30mL)(用氩气脱气)淬灭，于0℃搅拌1小时。挥发物在减压下蒸发，在氩气下释放，得到2-甲基-N-[(3-甲基-2-硫烷基-苯基)甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(粗品)，为黄色固体。该化合物未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:257.41(M+H)。
向2-甲基-N-[(3-甲基-2-硫烷基-苯基)甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(2.31g,8.98mmol)在DMF(80mL)(在添加前用氩气脱气10分钟)中的溶液中加入碳酸钾(2.48g,17.947mmol)和2-氟苯甲醛(3.34g,26.92mmol)，反应混合物加热至70℃达5小时。然后反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)、继之以盐水(50mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经硅胶(100-200目)柱色谱法(甲醇在DCM中的3％溶液)纯化，得到N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.0g,历经两步为25％)，为棕色粘稠油。LC-MS:361.53(M+H)。
向N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.950g,2.63mmol)在二噁烷(10mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(0.95mL)，所得反应混合物于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。挥发物在减压下蒸发，得到粗化合物，将其用二乙醚洗涤和干燥，得到2-[2-(氨基甲基)-6-甲基-苯基]硫基苯甲醛(0.670g,87.10％)，为白色固体。该化合物未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:257.36(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-6-甲基-苯基]硫基苯甲醛(0.670g,2.607mmol)在5％碳酸氢钠(5mL)中的搅拌混悬液中加入Fmoc-OSU(0.879g,2.607mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，反应混合物于室温搅拌3小时。然后反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。将如此获得的粗品经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的25％溶液)，得到N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.48g,44.12％)，为白色固体。LC-MS:479.60(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ2.29(3H,s),4.20(1H,t,J＝6.7Hz),4.26(2H,d,J＝6.00Hz),4.30(2H,t,J＝6.8Hz),6.45(1H,d,J＝8.00Hz),7.21(1H,d,J＝7.56Hz),7.35-7.29(4H,m),7.48-7.38(4H,m),7.69(2H,d,J＝7.52Hz),7.78(1H,t,J＝6.00Hz),7.89(2H,d,J＝7.5Hz),7.97(1H,d,J＝6.2Hz),10.22(1H,s)。
中间体7
N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-4-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000751
将硫化钠(4.8g,78.04mmol)和MgSO4(10.8g,90.48mmol)在NMP(100mL)中的混悬液在氩气气氛下于80℃搅拌30分钟的时间。于80℃向所得反应混合物中滴加2-氟-4-甲基苯甲醛(5g,36.19mmol)在NMP(25mL)中的溶液，继续于80℃搅拌30分钟。然后反应混合物在冰浴中冷却。向所得反应混合物中滴加乙酸酐(5.1mL,54.29mmol)，反应混合物搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。然后反应混合物在水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配，分离出有机层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经Combiflash纯化(乙酸乙酯在己烷中的30％溶液)，得到硫羟乙酸S-(2-甲酰基-5-甲基-苯基)酯(4.8g,68％)，为樱桃色固体。LC-MS:195.0(M+H)。
向硫羟乙酸S-(2-甲酰基-5-甲基-苯基)酯(4.8g,24.71mmol)在无水THF(100mL)中溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.9g,24.71mmol)、继之以四乙醇钛(5.6g,24.71mmol)，所得反应混合物在氩气气氛下于60℃搅拌30分钟的时间。然后反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，经硅藻土短柱过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，用盐水洗涤(100mL x 2)，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经combiflash纯化(乙酸乙酯在己烷中的10-20％溶液)，得到硫羟乙酸S-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-5-甲基-苯基]酯(4.5g,61％)，为浅橙色固体。LC-MS:313.6(M+H)。
将硫羟乙酸S-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-5-甲基-苯基]酯(1.5g,4.78mmol)在THF-乙醇(4:1；40mL)中的溶液用氩气脱气15分钟，然后于0℃分批加入硼氢化钠(1.4g,38.28mmol)，反应混合物于0℃搅拌30分钟，于室温搅拌30分钟。然后反应混合物用丙酮/乙醇(1:1；30mL)(用氩气脱气)淬灭，继续于0℃搅拌1小时。挥发物在减压下蒸发，在氩气下释放，得到2-甲基-N-[(4-甲基-2-硫烷基-苯基)甲基]丙烷-2-亚磺酰胺，为黄色固体。该化合物未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:258(M+H)。
向2-甲基-N-[(4-甲基-2-硫烷基-苯基)甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(3g,粗品)在DMF(60mL)(在添加前用氩气脱气约10分钟)中的溶液中加入碳酸钾(1.2g,9.32mmol)和2-氟苯甲醛(1.7g,13.98mmol)，反应混合物加热至70℃达5小时。然后反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)、继之以盐水(50mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经硅胶(100-200目)柱色谱法(甲醇在DCM中的5％溶液)纯化，得到N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-4-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.6g,历经两步为16％)，为无色液体。LC-MS:362.1(M+H)。
向N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-4-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.8g,2.216mmol)在二噁烷(10mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(0.8mL)，所得反应混合物于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。挥发物在减压下蒸发，得到粗化合物，将其用二乙醚洗涤和干燥，得到2-(2-乙基-5-甲基-苯基)硫基苯甲醛(0.56g,98％)，为浅黄色固体。该化合物未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:258.0(M+H)。
向2-(2-乙基-5-甲基-苯基)硫基苯甲醛(0.56g,2.17mmol)在5％碳酸氢钠(5mL)中的搅拌混悬液中加入Fmoc-OSU(0.73g,2.18mmol)在乙腈(2mL)中的溶液，反应混合物于室温搅拌3小时。然后反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水洗涤(50mL)。有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经Combiflash纯化(乙酸乙酯在己烷中的30％溶液)，得到N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-4-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.51g,56％)，为灰白色固体。LC-MS:480.5(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,CDCl3):δ2.33(3H,s),4.16(1H,t,J＝7.0Hz),4.35(2H,d,J＝7.0Hz),4.41(2H,d,J＝6.0Hz),5.12(1H,br t,J＝5.3Hz),6.75(1H,d,J＝7.7Hz),7.33-7.23(5H,m),7.42-7.35(4H,m),7.52(2H,d,J＝7.6Hz),7.74(2H,d,J＝7.5Hz),7.84(1H,d,J＝7.6Hz),10.29(1H,s)。
中间体8
N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000771
将Na2S.H2O(4.79g,61.41mmol)和MgSO4(10.87g,90.31mmol)在NMP(100mL)中的混悬液在氩气气氛下于80℃搅拌30分钟的时间。于80℃向所得反应混合物中滴加2-氟-5-甲基苯甲醛(5g,36.12mmol)在NMP(25mL)中的溶液，继续于80℃搅拌30分钟。然后反应混合物在冰浴中逐渐冷却。向所得反应混合物中滴加乙酸酐(6mL)，反应混合物搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。然后反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离出有机层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的30％溶液)，得到硫羟乙酸S-(2-甲酰基-4-甲基-苯基)酯(3.3g,47％)，为棕色固体。LC-MS:194.25(M+H)。
向硫羟乙酸S-(2-甲酰基-4-甲基-苯基)酯(3.3g,17.01mmol)在无水THF(100mL)中的搅拌溶液中加入叔丁基亚磺酰胺(2.06g,17.01mmol)、继之以四乙醇钛(3.88g,17.01mmol)，所得反应混合物在氩气气氛下于60℃搅拌2小时的时间。然后反应混合物倒入冰水中，经硅藻土短柱过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，用盐水洗涤(100mL x 2)，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经combiflash纯化(乙酸乙酯在己烷中的10-20％溶液)，得到硫羟乙酸S-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-甲基-苯基]酯(3.0g,59.40％)，为粘稠油。LC-MS:297.44(M+H)。
将硫羟乙酸S-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-甲基-苯基]硫羟乙酸酯(2.0g,6.73mmol)在THF-乙醇(4:1；75mL)中的溶液用氩气脱气15分钟，然后于0℃分批加入硼氢化钠(2.03g,53.87mmol)，反应混合物于0℃搅拌30分钟，于室温搅拌30分钟。然后反应混合物用丙酮/乙醇(1:1；30mL)(用氩气脱气)淬灭，于0℃搅拌1小时。挥发物在减压下蒸发，在氩气下释放，得到2-甲基-N-[(5-甲基-2-硫烷基-苯基)甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(粗品)，为黄色固体。该化合物未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:257.41(M+H)。
向2-甲基-N-[(5-甲基-2-硫烷基-苯基)甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(1.73g,6.7mmol)在DMF(80mL)(在添加前用氩气脱气约10分钟)中的溶液中依次加入碳酸钾(1.86g,13.463mmol)和2-氟苯甲醛(2.50g,20.194mmol)，反应混合物加热至70℃达5小时。通过TLC监测反应进程。然后反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)、继之以盐水(50mL x2)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经硅胶(100-200目)色谱法(甲醇在DCM中的3％溶液)纯化，得到N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.840g,历经两步为21％)，为棕色粘稠油。LC-MS:361.5(M+H)。
向N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.840g,3.26mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(0.87mL)，反应混合物于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。挥发物在减压下蒸发，得到粗化合物，将其用二乙醚洗涤和干燥，得到2-(2-乙基-4-甲基-苯基)硫基苯甲醛(0.600g,88.10％)，为白色固体。该化合物未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:257.36(M+H)。
向2-(2-乙基-4-甲基-苯基)硫基苯甲醛盐酸盐(0.600g,2.33mmol)在5％碳酸氢钠(5mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(10mL)中的Fmoc-OSU(0.787g,2.334mmol)，反应混合物于室温搅拌3小时。然后反应混合物用乙酸乙酯(50mL)、继之以盐水(50mL)稀释，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的25％溶液)，得到N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.5g,51％)，为灰白色固体。LC-MS:480.1(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ2.36(3H,s),4.23-4.21(3H,br m),4.30-4.28(2H,br m),6.64(1H,d,J＝8.0Hz),7.24-7.20(2H,m),7.37-7.30(3H,m),7.47-7.38(4H,m),7.70(2H,d,J＝7.4Hz),7.81(1H,t,J＝5.7Hz),7.90(2H,d,J＝7.5Hz),7.95(1H,d,J＝7.6Hz),10.20(1H,s)。
中间体9
N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000791
向2-氟-3-三氟甲基-苯甲醛(2.0g,10.41mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入K2CO3(2.8g,20.82mmol)、继之以2-巯基-苯甲酸甲基酯(2.62g,15.61mmol)，反应混合物于室温搅拌6小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水稀释(30mL)，用乙酸乙酯萃取(70mL)。有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-[2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.0g,84.67％)，为灰白色固体。LC-MS:341.0(M+H)。
向2-[2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3g,8.81mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中加入叔丁基亚磺酰胺(1.6g,13.22mmol)、继之以乙醇钛(IV)(3.49mL,16.6mmol)，反应混合物在氩气气氛下加热至80℃达1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水稀释(30mL)，用乙酸乙酯萃取(70mL)。分离出有机层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-甲基-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.8g,97.19％)，为浅黄色粘稠油。LC-MS:443.8(M+H)。
向LAH(0.977g,25.73mmol)在THF(30mL)中的冰冷混悬液中加入在THF(30mL)中的2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-甲基-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.8g,8.57mmol)，反应混合物于℃搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用饱和硫酸钠溶液(3mL)淬灭，经硅藻土过滤。残余物用乙酸乙酯(80mL)洗涤，将滤液浓缩，得到N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.6g,72.6％)，为灰白色固体。LC-MS:418.1(M+H)。
向N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.6g,6.235mmol)在DCM(100mL)中的冰冷溶液中加入Dess-Martin过碘烷(7.931g,18.70mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用DCM萃取(3x 100mL)。合并的有机层用硫代硫酸钠洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物经Combiflash纯化(乙酸乙酯)，得到N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,46％)，为灰白色固体。LC-MS:415.9(M+H)。
向N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,2.88mmol)在二噁烷(12mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(1.2mL)，反应混合物于室温搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，挥发物在减压下蒸发，得到2-[2-(氨基甲基)-6-甲基-苯基]硫基苯甲醛(0.88g,97.87％)，为黄色固体。LC-MS:311.9(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-6-甲基-苯基]硫基苯甲醛(0.88g,2.82mmol)在乙腈(15mL)和5％NaHCO3水溶液(8mL)中的冰冷混悬液中加入Fmoc-OSu(0.953g,2.82mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液，反应混合物于室温搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，分离出有机层。有机层用水、继之以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。粗化合物经快速色谱法纯化(EtOAc在己烷中的5-7％溶液)，得到N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.1g,82％)，为白色固体。LC-MS:533.9(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.20(3H,br),4.33(2H,d,J＝6.6Hz),6.36(1H,d,J＝7.9Hz),7.44-7.31(6H,m),7.61(1H,d,J＝7.4Hz),7.68(2H,d,J＝7.4Hz),7.86-7.76(2H,m),7.92-7.88(3H,m),8.01(1H,d,J＝7.4Hz),10.17(1H,s)。
中间体10
N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000811
向2-氟-4-三氟甲基-苯甲醛(2.0g,10.41mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入K2CO3(2.8g,20.82mmol)、继之以2-巯基-苯甲酸甲基酯(2.62g,15.61mmol)，反应混合物于室温搅拌6小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(70mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.0g,84.67％)，为灰白色固体。LC-MS:341.1(M+H)。
向2-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3g,8.81mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中加入叔丁基亚磺酰胺(1.6g,13.22mmol)、继之以乙醇钛(IV)(2.77g,13.22mmol)，反应混合物在氩气气氛下加热至80℃达1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(70mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-5-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.8g,97.19％)，为浅黄色粘稠油。LC-MS:443.9(M+H)。
向LAH(0.977g,25.73mmol)在THF(30mL)中的冰冷混悬液中加入在THF(30mL)中的2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-5-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.8g,8.57mmol)，反应混合物于0℃搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用饱和硫酸钠溶液(3mL)淬灭，经硅藻土过滤。残余物用乙酸乙酯洗涤(80mL)，将滤液浓缩，得到N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.5g,99％)，为黄色油。LC-MS:418.1(M+H)。
向N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.5g,8.39mmol)在DCM(100mL)中的冰冷溶液中加入Dess-Martin过碘烷(10.67g,25.18mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用DCM萃取(3 x 100mL)。合并的有机层用硫代硫酸钠洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物经Combiflash纯化(乙酸乙酯)，得到N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.7g,48.75％)，为黄色粘稠油。LC-MS:415.9(M+H)。
向N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.7g,4.091mmol)在二噁烷(17mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(1.7mL)，反应混合物于室温搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，挥发物在减压下蒸发，得到2-[2-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲醛(1.1g,86％)，为灰白色固体。LC-MS:311.9(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲醛(1.1g,3.53mmol)在乙腈(15mL)和5％NaHCO3水溶液(8mL)中的冰冷混悬液中加入Fmoc-OSu(1.19g,3.53mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液，反应混合物于室温搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，分离出有机层。有机层用水、继之以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。粗化合物经快速色谱法纯化(EtOAc在己烷中的5-7％溶液)，得到N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-4-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.530g,31％)，为灰白色固体。LC-MS:534.2(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.22(1H,t,J＝6.7Hz),4.29(2H,d,J＝5.7Hz),4.35(2H,d,J＝6.7Hz),6.76(1H,d,J＝7.9Hz),7.35-7.31(2H,m),7.46-7.40(3H,m),7.52(1H,d,J＝7.2Hz),7.56(1H,d,J＝7.8Hz),7.69(2H,d,J＝7.4Hz),7.91-7.85(3H,m),7.73(1H,s).,7.94(1H,t,J＝8.00Hz),8.00(1H,d,J＝7.4Hz),10.22(1H,s)。
中间体11
N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000831
向2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛(2.0g,10.41mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入K2CO3(2.8g,20.82mmol)、继之以2-巯基-苯甲酸甲基酯(2.67g,15.61mmol)，反应混合物于室温搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-[2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.5g,98.78％)，为灰白色固体。LC-MS:340.7(M+H)。
向2-[2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.5g,16.6mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中加入叔丁基亚磺酰胺(2.01g,16.6mmol)、继之以乙醇钛(IV)(3.49mL,16.6mmol)，反应混合物在氩气气氛下加热至80℃达2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离出有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(4.0g,54.11％)，为灰白色固体。LC-MS:444.0(M+H)。
向LAH(1.02g,27.0mmol)在THF(60mL)中的冰冷混悬液中加入在THF(40mL)中的2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(4.0g,9.02mmol)，反应混合物于0℃搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用饱和硫酸钠溶液(5mL)淬灭，经硅藻土过滤。残余物用乙酸乙酯洗涤(3 x 50mL)，将滤液浓缩，得到N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.0g,79.58％)，为灰白色固体。LC-MS:418(M+H)。
向N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.0g,7.1mmol)在DCM(100mL)中的冰冷溶液中加入Dess-Martin过碘烷(9.1g,21.5mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用DCM萃取(3 x 100mL)。合并的有机层用硫代硫酸钠洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物采用快速色谱法进行纯化(乙酸乙酯)，得到N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.7g,56.87％)，为灰白色固体。LC-MS:415.7(M+H)。
向N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.7g,4.09mmol)在二噁烷(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(1.7mL)，反应混合物于室温搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，挥发物在减压下蒸发，得到2-[2-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲醛(1.1g,86.36％)，为灰白色固体。LC-MS:312.1(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲醛(1.0g,3.53mmol)在5％NaHCO3水溶液(8mL)中的混悬液加入在CH3CN(10mL)中的Fmoc-OSu(1.19g,3.53mmol)，反应混合物于室温搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，分离出有机层。有机层用水、继之以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。粗化合物经快速色谱法纯化(EtOAc在己烷中的30％溶液)，得到N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.410g,26.79％)，为灰白色固体。LC-MS:533.9(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,CDCl3):δ4.19(1H,t,J＝6.7Hz),4.41(2H,d,J＝6.9Hz),4.53(2H,d,J＝6.2Hz),5.22(1H,br),6.93(1H,d,J＝7.6Hz),7.31-7.27(1H,m),7.47-7.33(6H,m),7.56-7.51(3H,m),7.76-7.74(3H,m),7.91(1H,d,J＝8.5Hz),10.29(1H,s)。
中间体12
N-[(1S)-1-[5-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]乙基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000851
将1-(5-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮(2.0g,11.588mmol)、(2-硫烷基苯基)甲醇(1.625g,11.588mmol)、63％NaOH水溶液(0.7mL)和HMPA(5mL)的溶液加热至100℃达5小时。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用EtOAc在己烷中的20％溶液纯化，得到1-[5-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]乙酮(2.67g,78％)，为无色粘性液体。
向1-[5-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]乙酮(1.0g,3.425mmol)在THF(7mL)中的搅拌溶液中加入(S)2-甲基2-丙烷亚磺酰胺(415mg,3.425mmol)和Ti(OEt)4(3.59mL,17.123mmol)，加热至70℃达48小时。反应混合物用盐水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到N-[(1S)-1-[5-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.0g,粗品)，为粘性液体。
于-78℃向N-[(1S)-1-[5-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.5g,6.925mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中加入L-selectride(三仲丁基硼氢化锂)(10mL)，在相同条件下搅拌2小时。然后反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到粗品，将其经正相二氧化硅柱(30％EtOAc-己烷)纯化，得到N-[(1S)-1-[5-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.9g,68％)，为灰白色粘性固体。MS实测:398.2(M+H)。
于0℃向N-[(1S)-1-[5-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.0g,2.513mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl/二噁烷(5mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应完成后，反应混合物在减压下浓缩，得到[2-[2-[(1S)-1-氨基乙基]-4-氯-苯基]硫基苯基]甲醇(900mg,粗品)，为无色液体。MS实测:294.1(M+H)。
于25℃向[2-[2-[(1S)-1-氨基乙基]-4-氯-苯基]硫基苯基]甲醇(900mg,2.727mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(20mL)中的Fmoc OSU(919.636mg,2.727mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。然后如此获得的粗品经正相二氧化硅柱(20％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到N-[(1R)-1-[5-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]乙基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为粘性固体(800mg,56％)。MS实测:516.3(M+H)。
向N-[(1R)-1-[5-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]乙基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(540mg,1.046mmol)在DCM/THF(1:1,24mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(1.819g,20.928mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用5-20％EA/己烷纯化，得到N-[(1S)-1-[5-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]乙基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(300mg,55％)，为浅黄色固体。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(3H；d；J＝6.92Hz)；4.21-4.23(2H；m)；5.08-5.12(1H；m)；6.83(1H；d；J＝7.8Hz)；7.31-7.33(2H；m)；7.39-7.40(4H；m)；7.45-7.46(m；2H)；7.66-7.69(3H；m)；7.90(2H；d；J＝7.4Hz)；7.96(1H；d；J＝7.4Hz)；8.03(1H；d；J＝7.36Hz)；10.21(1H；s)。
中间体13
N-[[3,6-二氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000871
向3,6-二氯-2-氟-苯甲醛(3g,15.54mmol)和K2CO3在DMF(10mL)中的冰冷混悬液中加入2-巯基-苯甲酸甲基酯，反应混合物于室温搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物，将其用己烷研制，得到2-(3,6-二氯-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(4.5g,85％)，为灰白色固体。
向2-(3,6-二氯-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸酯(4.5g,13.19mmol)在无水THF(100mL)中的搅拌溶液中加入叔丁基亚磺酰胺(2.39g,19.79mmol)、继之以乙醇钛(IV)(4.51mL,19.79mmol)，反应混合物在氩气气氛下加热至60℃达1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物倒入水(200mL)中，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(200mL)洗涤。分离出有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其用己烷研制，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3,6-二氯-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(5.6g,96％)，为白色固体。
向LAH(1.43g,37.95mmol)在THF(50mL)中的冰冷混悬液中加入在THF(50mL)中的2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3,6-二氯-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(5.6g,12.61mmol)，反应混合物搅拌30分钟。然后反应混合物用饱和硫酸钠溶液(15mL)淬灭，经硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到粗化合物，将其用己烷研制，得到N-[[3,6-二氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,96％)，为灰白色固体。LC-MS:418.0(M+H)。
向N-[[3,6-二氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(4.2g,10.76mmol)在DCM(100mL)中的冰冷溶液中加入Dess-Martin过碘烷(6.84g16.14mmol)，反应混合物于环境温度搅拌过夜。然后反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用DCM萃取(100mL x 3)。合并的有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速柱色谱法纯化(EtOAc在己烷中的10％溶液)，得到N-[[3,6-二氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g,36％)，为粘性固体，将其未经进一步纯化原样用于下一步骤。MS计算值:415MS；实测值:416.0(M+H)。
向N-[[3,6-二氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g,3.84mmol)在二噁烷(12mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(4mL)，反应混合物于环境温度搅拌6小时。挥发物在减压下蒸发，得到2-[2-(氨基甲基)-3,6-二氯-苯基]硫基苯甲醛(1.1g,92％)，为浅黄色固体。LC-MS:311.9(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-3,6-二氯-苯基]硫基苯甲醛(1.1g,3.52mmol)在乙腈(25mL)中的冰冷混悬液中加入5％NaHCO3水溶液(10mL)、继之以Fmoc-OSu(1.18g,3.52mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液，反应混合物于环境温度搅拌4小时。然后反应混合物用乙酸乙酯(80mL)和水(50mL)稀释。分离出有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。有机层在减压下浓缩，由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(EtOAc在己烷中的20％溶液)，得到N-[[3,6-二氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.83g,44％)，为白色固体。LC-MS:534.2(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,CDCl3):δ4.10(1H,t,J＝7.2Hz),4.26(2H,d,J＝7.1Hz),4.80(2H,d,J＝6.0Hz),5.10(1H,br),6.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.31-7.27(4H,m),7.37(2H,t,J＝7.4Hz),7.52-7.46(4H,m),7.73(2H,d,J＝7.5Hz),7.84(1H,d,J＝6.2Hz),10.28(1H,s)。
中间体14
N-[[2,3-二氯-6-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000891
向2,3-二氯-6-氟-苯甲醛(3g,15.54mmol)和K2CO3(4.29g,31.08mmol)在DMF(10mL)中的冰冷混悬液中加入2-巯基-苯甲酸甲基酯(2.12mL,15.54mmol)，反应混合物搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL x3)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物，将其经快速柱色谱法纯化(EtOAc在己烷中的10％溶液)，得到2-(3,4-二氯-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(3g,57％)，为灰白色固体。
向2-(3,4-二氯-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(3g,8.79mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中依次加入叔丁基亚磺酰胺(1.60g,13.19mmol)和乙醇钛(IV)(3mL,13.19mmol)，所得反应混合物在氩气气氛下加热至60℃达1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物倒入水(100mL)中，经硅藻土过滤，硅藻土床用乙酸乙酯洗涤。分离出有机层，用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其用己烷研制，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3,4-二氯-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.8g,92％)，为灰白色固体。
向LAH(0.97g,25.67mmol)在THF(40mL)中的冰冷混悬液中加入在THF(30mL)中的2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3,4-二氯-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.8g,8.56mmol)，反应混合物搅拌30分钟。然后反应混合物用饱和硫酸钠溶液(5mL)淬灭，经硅藻土过滤，硅藻土床用乙酸乙酯洗涤(3 x 50mL)。将滤液浓缩，由此获得的粗化合物用己烷研制，得到N-[[2,3-二氯-6-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.5g,70％)，为灰白色固体。LC-MS:417.8(M+H)。
向N-[[2,3-二氯-6-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.5g,5.98mmol)在DCM(100mL)中的冰冷溶液中加入Dess-Martin过碘烷(3.80g,8.97mmol)，所得反应混合物于环境温度搅拌1小时。完成后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用DCM萃取(100mL x 3)。合并的有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。有机层在减压下浓缩，由此获得的粗化合物经快速柱色谱法纯化(EtOAc在己烷中的10％溶液)，得到N-[[2,3-二氯-6-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.7g,69％)，为灰白色固体。LC-MS:416.0(M+H)。
向N-[[2,3-二氯-6-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.7g,4.08mmol)在二噁烷(25mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(10mL)，使所得反应混合物于环境温度搅拌6小时。挥发物在减压下蒸发，得到粗化合物，将其用二乙醚研制，得到2-[2-(氨基甲基)-3,4-二氯-苯基]硫基苯甲醛(1.27g,99％)，为白色固体。LC-MS:311.9(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-3,4-二氯-苯基]硫基苯甲醛(1.3g,4.16mmol)在乙腈(40mL)中的冰冷混悬液中加入5％NaHCO3水溶液(10mL)、继之以Fmoc-OSu(1.40g,4.16mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液，反应混合物于环境温度搅拌3小时。然后反应混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。分离出有机层，用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速柱色谱法纯化(EtOAc在己烷中的20％溶液)，得到N-[[2,3-二氯-6-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.610g,28％)，为白色固体。LC-MS:534.1(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,CDCl3):δ4.17-4.15(1H,m),4.22-4.21(2H,m),4.50(2H,d,J＝4.4Hz),6.89(1H,d,J＝7.8Hz),7.30(2H,t,J＝7.4Hz),7.42-7.38(4H,m),7.51(2H,t,J＝7.5Hz),7.70-7.64(3H,m),7.88(2H,d,J＝7.6Hz),7.97(1H,d,J＝7.8Hz),10.19(1H,s)。
中间体15
N-[[2-氯-6-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000911
向2-氯-6-氟-苯甲醛(3g,18.92mmol)和K2CO3在DMF(10mL)中的冰冷混悬液中加入2-巯基-苯甲酸甲基酯(2.6mL,18.92mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物，将其经快速柱色谱法纯化(EtOAc在己烷中的10％溶液)，得到2-(3-氯-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(3.4g,59％)，为白色固体。
向2-(3-氯-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(3.4g,11.11mmol)在无水THF(100mL)中的搅拌溶液中加入叔丁基亚磺酰胺(2.01g,16.66mmol)、继之以乙醇钛(IV)(3.8mL,16.66mmol)。所得反应混合物在氩气气氛下加热至60℃达1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物倒入水(150mL)中，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(150mL)洗涤。分离出有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其用己烷研制，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3-氯-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(4.4g,97％)，为灰白色固体。
向LAH(1.05g,27.87mmol)在THF(30mL)中的冰冷浆液中加入在THF(40mL)中的2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3-氯-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.8g,9.29mmol)，反应混合物于室温搅拌0.5小时。然后反应混合物用饱和硫酸钠(10mL)淬灭，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤(3 x 75mL)。将滤液浓缩，得到粗化合物，将其用己烷研制，得到N-[[2-氯-6-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.2g,90％)，为白色固体。LC-MS:384.0(M+H)。
向N-[[2-氯-6-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.2g,8.35mmol)在DCM(100mL)中的冰冷溶液中加入Dess-Martin过碘烷(5.31g,12.53mmol)，反应混合物于环境温度搅拌1小时。完成后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用DCM萃取(100mL x 3)。合并的有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物经快速柱色谱法纯化(EtOAc在己烷中的10％溶液)，得到N-[[2-氯-6-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.1g,66％)，为灰白色固体。LC-MS:382.1(M+H)。
向N-[[2-氯-6-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.1g,5.51mmol)在二噁烷(30mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(10mL)，使反应混合物于室温搅拌6小时。挥发物在减压下蒸发，得到2-[2-(氨基甲基)-3-氯-苯基]硫基苯甲醛(1.5g,98％)，为白色固体，将其未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:277.9(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-3-氯-苯基]硫基苯甲醛(1.5g,4.90mmol)在乙腈(40mL)中的冰冷混悬液中加入5％NaHCO3水溶液(15mL)、继之以Fmoc-OSu(1.65g,4.90mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液，反应混合物于环境温度搅拌4小时。然后反应混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释。分离出有机层，用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物，将其经combiflash色谱法纯化(EtOAc在己烷中的20％溶液)，得到N-[[2-氯-6-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.93g,39％)，为白色固体。LC-MS:499.9(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.20-4.14(3H,m),4.47(2H,d,J＝4.4Hz),6.86(1H,d,J＝7.9Hz),7.32-7.28(2H,m),7.43-7.36(5H,m),7.53-7.49(1H,m),7.62-7.59(2H,m),7.68(2H,d,J＝7.4Hz),7.87(2H,d,J＝7.5Hz),7.96(1H,d,J＝6.6Hz),10.20(1H,s)。
中间体16
N-[[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-6-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000931
向甲基2-巯基-苯甲酸甲基酯(2g,11.89mmol)和2,3-二氯-6-(三氟甲基)苯甲醛(2.89g,11.889mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(1.64g,11.89mmol)，反应物于25℃搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-5％溶液纯化，得到2-[6-氯-2-甲酰基-3-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(2.3g,51％)，为白色固体。MS实测:375(M+H)。
向2-[6-氯-2-甲酰基-3-(三氟甲基)苯基]硫基-苯甲酸甲基酯(4.5g,12.007mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.45g,12.0mmol)、Ti(OEt)4(12.68mL,60.04mmol)，反应物加热至70℃达16小时。反应物用饱和氯化钠溶液淬灭，所得固体经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氯-3-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸乙基酯(5.8g粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:491.8(M+H)。
向2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氯-3-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸乙基酯(5.8g,15.185mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液中加入LiBH4(3.2g,151.85mmol)，反应物加热至50℃达4小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-40％溶液纯化，得到N-[[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.7g,69％,2步)，为灰白色固体。MS实测:452.2(M+H)。
于0℃向N-[[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.7g,8.18mmol)在MeOH(40mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(20mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应完成后，反应混合物在减压下浓缩，得到[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-3-(三氟甲基)苯基]硫基苯基]甲醇(3.6g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:347.8(M+H)。
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-3-(三氟甲基)苯基]硫基苯基]甲醇(3.6g,9.368mmol)在5％NaHCO3(35mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(35mL)中的Fmoc OSU(3.1g,9.368mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-30％溶液纯化，得到N-[[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2.96g,63％,2步)，为灰白色固体。MS实测:569.9(M+H)。
向N-[[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2.9g,5.087mmol)在DCM/THF(1:1,60mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(8.84g,101.749mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-20％溶液纯化，得到N-[[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2g,69％)，为灰白色固体。MS实测:567.9(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ4.01-4.03(1H；m)；4.22-4.28(2H；m)；4.41(2H；d；J＝5.6Hz)；6.53(1H；d；J＝7.76Hz)；7.30(2H；t；J＝7.4Hz)；7.42(3H；t；J＝7.4Hz)；7.49-7.51(1H；m)；7.67(2H；d；J＝7.36Hz)；7.74(1H；br s)；7.89(2H；d；J＝7.8Hz)；7.99-8.03(2H；m)；8.07(1H；s)；10.20(1H；s)。
中间体17
N-[[3,6-二氟-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000951
向甲基2-巯基-苯甲酸甲基酯(1.37g,8.153mmol)和2-氯-3,6-二氟苯甲醛(1.43g,8.153mmol)在DMF(12mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(1.12g,8.153mmol)，反应物于25℃搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-2％溶液纯化，得到2-(3,6-二氟-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1g,40％)，为黄色固体。MS实测:309.3(M+H)。
向2-(3,6-二氟-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.7g,5.519mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.669g,5.519mmol)、Ti(OEt)4(5.786mL,27.597mmol)，反应物加热至70℃达4小时。反应物用饱和氯化钠溶液淬灭，所得固体经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3,6-二氟-苯基]硫基苯甲酸乙基酯(2.4g粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:425.7(M+H)。
向2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3,6-二氟-苯基]硫基苯甲酸乙基酯(2.4g,5.647mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中加入LiBH4(1.23g,56.471mmol)，反应物加热至70℃达2小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-50％溶液纯化，得到N-[[3,6-二氟-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g,75％,2步)，为灰白色固体。MS实测:385.9(M+H)。
于0℃向N-[[3,6-二氟-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g,3.855mmol)在MeOH(25mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(12mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应完成后，反应混合物在减压下浓缩，得到[2-[2-(氨基甲基)-3,6-二氟-苯基]硫基苯基]甲醇(1.6g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:281.9(M+H)。
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-3,6-二氟-苯基]硫基苯基]甲醇(1.6g,5.112mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(20mL)中的Fmoc OSU(1.724g,5.112mmol)，反应混合物于25℃搅拌3小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的30％溶液纯化，得到N-[[3,6-二氟-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2g,95％,2步)，为灰白色固体。MS实测:503.9(M+H).
向N-[[3,6-二氟-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2g,3.976mmol)在DCM/THF(1:1,50mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(6.913g,79.523mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-12％溶液纯化，得到N-[[3,6-二氟-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1g,50％)，为灰白色固体。MS实测:502.1(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ4.12-4.14(3H；m)；4.40(2H；d；J＝3.68Hz)；6.70(1H；d；J＝7.76Hz)；7.20-7.31(2H；m)；7.33-7.45(4H；m)；7.49-7.53(1H；m)；7.64(2H；d；J＝7.44Hz)；7.69(1H；m)；7.82(2H；d；J＝7.52Hz)；7.99(1H；d；J＝7.4Hz)；10.19(1H；s)。
中间体18
N-[[2-(2-氟-6-甲酰基-苯基)硫基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000971
向2,3-二氟-苯甲醛(4.0g,28.16mmol)和K2CO3(7.77g,56.33mmol)在DMF(15mL)中的冰冷混悬液中加入2-巯基-苯甲酸甲基酯(4.7g,28.16mmol)，反应混合物于0℃搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2 x100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其用己烷研制，得到2-(2-氟-6-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(5.5g,67％)，为灰白色固体。LCMS:290.9(M+H)。
向2-(2-氟-6-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(即3d)(3g,10.34mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入乙二醇(1.2mL,20.68mmol)和p-TSA(0.19g,1.03mmol)，反应混合物采用Dean-Stark冷凝器加热至140℃达3小时。通过TLC监测反应进程。然后反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(2 x 50mL)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3g,86％)，其未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:334.7(M+H)。
向LAH(1.19g,31.43mmol)在THF(40mL)中的冰冷混悬液中加入2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.5g,10.47mmol)在THF(40mL)中的溶液，反应混合物搅拌30分钟。然后反应混合物用饱和硫酸钠溶液(20mL)淬灭，搅拌30分钟，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤(3 x 100mL)。将滤液浓缩，得到[2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟-苯基]硫基苯基]甲醇(3g,93％)，为粘稠油。LC-MS:324(M+NH4)。
向[2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟-苯基]硫基苯基]甲醇(3g,9.80mmol)在DCM(50mL)中的冰冷溶液中加入Et3N(4.08mL,29.41mmol)和甲磺酰氯(1.13g,14.70mmol)，所得反应混合物搅拌30分钟。然后反应混合物用水(100mL)稀释，用DCM(50mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到甲磺酸[2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟-苯基]硫基苯基]甲基酯(3.5g,93％)，为浅黄色液体，将其未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:384.9(M+H)。
于-78℃向甲磺酸[2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟-苯基]硫基苯基]甲基酯(3.5g,9.11mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入液氨(15mL)。然后反应混合物逐渐加热至55℃达4小时。在减压下除去挥发物，得到[2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟-苯基]硫基苯基]甲胺(2.5g,94％)，为粘稠油。LCMS:305.8(M+H)。
向[2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟-苯基]硫基苯基]甲胺(2.5g,8.19mmol)在乙腈(60mL)中的冰冷混悬液中加入5％NaHCO3水溶液(5mL)、继之以Fmoc-OSu(2.76g,8.19mmol)在CH3CN(40mL)中的溶液，反应混合物于环境温度搅拌4小时。然后将其用乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)稀释。分离出有机层，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(EtOAc在己烷中的20％溶液)，得到N-[[2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟-苯基]硫基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.5g,39％)，为白色固体。LC-MS:527.6(M+H)。
向N-[[2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟-苯基]硫基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.5g,2.84mmol)在丙酮(50mL)中的冰冷溶液中加入浓HCl溶液(8mL)，反应混合物于RT搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，在减压下除去挥发物，粗反应混合物溶于碳酸氢钠溶液中。水层用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到粗化合物，将其经快速柱色谱法(EtOAc在己烷中的20％溶液)进一步纯化，得到N-[[2-(2-氟-6-甲酰基-苯基)硫基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.0g,72％)，为白色固体。LC-MS:483.9(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.26-4.23(1H,m),4.38-4.35(4H,m),6.86(1H,d,J＝7.7Hz),7.19-7.14(1H,m),7.23-7.22(2H,m),7.33(2H,t,J＝7.3Hz),7.42(2H,t,J＝7.3Hz),7.79-7.64(5H,m),7.93-7.88(3H,m),10.44(1H,s)。
中间体19
N-[[3-氟-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710000991
向2,3-二氟-苯甲醛(4.7g,28.16mmol)和K2CO3(7.77g,56.33mmol)在DMF(15mL)中的冰冷混悬液中加入2-巯基-苯甲酸甲基酯(4g,28.16mmol)，反应混合物于0℃搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2 x100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其用己烷研制，得到2-(2-氟-6-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(5.5g,67％)，为灰白色固体。LCMS:290.9(M+H)。
在氩气气氛下于室温向2-(2-氟-6-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(3g,10.34mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中加入叔丁基亚磺酰胺(1.87g,15.51mmol)、继之以乙醇钛(IV)(3.53g,15.51mmol)，反应混合物加热至70℃达3小时。完成后，反应混合物冷却至室温，倒入水(10mL)中，经硅藻土床过滤。硅藻土床用乙酸乙酯(100mL)洗涤。分离出有机层，用水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。有机层在减压下浓缩，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氟-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(2.5g,61％)，为黄色固体。LCMS:393.8(M+H)。
向LAH(0.72g,19.04mmol)在THF(30mL)中的冰冷混悬液中加入在THF(40mL)中的2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氟-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(2.5g,6.36mmol)，反应混合物在该温度搅拌30分钟。然后反应混合物用饱和硫酸钠溶液(15mL)淬灭，经硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到N-[[3-氟-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.2g,94％)，为灰白色固体。LCMS:367.8(M+H)。
向N-[[3-氟-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.2g,5.99mmol)在DCM(100mL)中的冰冷溶液中加入Dess-Martin过碘烷(3.81g,8.99mmol)，反应混合物于RT搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用NaHCO3(100mL)稀释，用DCM萃取(2x100mL)。合并的有机层用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到粗化合物，将其经快速柱色谱法纯化(EtOAc在己烷中的50％溶液)，得到N-[[3-氟-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.8g,82％)，为白色固体。LCMS:365.8(M+H)。
向N-[[3-氟-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.8g,2.88mmol)在二噁烷(40mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的溶液(20mL,4M)，反应混合物于RT搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。在减压下除去挥发物，粗化合物用二乙醚研制，然后在减压下干燥，得到2-[2-(氨基甲基)-6-氟-苯基]硫基苯甲醛(1g,88％)，为白色固体。LCMS:261.7(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-6-氟-苯基]硫基苯甲醛(1.0g,3.83mmol)在乙腈(50mL)和5％水溶液中的搅拌混悬液中加入Fmoc-OSu(1.29g,3.83mmol)在乙腈(30mL)中的溶液，反应混合物于环境温度搅拌4小时。然后将其用乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)稀释。分离出有机层，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的10％溶液)，得到N-[[3-氟-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.65g,历经两步为22％)，为白色固体。LCMS:484.0(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.21(1H,t,J＝6.6Hz),4.33-4.28(4H,m),6.60(1H,d,J＝8.0),7.23(1H,d,J＝7.7Hz),7.48-7.30(7H,m),7.64-7.58(1H,m),7.68(2H,d,J＝7.4Hz),7.90-7.85(3H,m),8.00(1H,d,J＝6.9Hz),10.19(1H,s)。
中间体20
N-[[5-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001011
向5-氯-2-氟-3-三氟甲基-苯甲醛(1.5g,6.62mmol)和K2CO3(1.8g,13.24mmol)在DMF(15mL)中的混悬液中加入2-巯基-苯甲酸甲基酯(1.1g,6.62mmol)，反应混合物于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x 250mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经硅胶(100-200目)柱色谱法(20％乙酸乙酯和己烷)纯化，得到2-[4-氯-2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(2.3g,93％)，为棕色固体。
向2-[4-氯-2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(2.6g,6.95mmol)和叔丁基亚磺酰胺(1.8g,15.29mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入四乙醇钛(3.48g,15.29mmol)，反应混合物加热至60℃达3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥和浓缩，得到粗化合物，将其经硅胶(100-200目)柱色谱法(30％乙酸乙酯和己烷)纯化，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-氯-6-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(1.9g,57％)，为棕色固体。LC-MS:477.9(M+H)。
向LAH(0.45g,11.95mmol)在THF(20mL)中的冰冷混悬液中加入2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-氯-6-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(1.9g,3.98mmol)在THF(30mL)中的溶液，反应混合物搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用硫酸钠水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其用己烷、继之以戊烷洗涤，得到N-[[5-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g,89％)，为灰白色固体。LC-MS:452.0(M+H)。
向N-[[5-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g,3.54mmol)在DCM(50mL)中的混悬液中加入Dess-Martin过碘烷(3.7g,8.86mmol)，反应混合物于RT搅拌2小时。反应进程通过TLC监测。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，用DCM萃取(3 x 100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经硅胶(100-200目)柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，在减压下浓缩，得到N-[[5-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.900g,56％)，为白色固体。LC-MS:449.7(M+H)。
向N-[[5-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.9g,0.0020mol)在1,4-二噁烷(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(4mL)，反应混合物于环境温度搅拌2小时。在减压下除去挥发物，得到2-[2-(氨基甲基)-4-氯-6-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲醛(0.65g,94％)，为灰白色固体。LC-MS:346.0(M+H)。
向N-[[5-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.9g,0.0020mol)在5％NaHCO3水溶液(12mL)中的溶液中加入在CH3CN(50mL)中的Fmoc-OSu(0.558g,0.0020mol)，反应混合物于室温搅拌3小时。然后反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、继之以盐水洗涤。分离出有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化，得到N-[[5-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.435g,32％)，为灰白色固体。LC-MS:568.0(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.23-4.20(3H,m),4.32-4.30(2H,m),6.43(1H,d,J＝8.0Hz),7.34-7.30(2H,m),7.44-7.37(4H,m),7.67(2H,d,J＝7.4Hz),7.70(1H,br s),7.89(3H,d,J＝7.5Hz),8.03-8.00(2H,m),10.15(1H,s)。
中间体21
N-[[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001031
将3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛(2.5g,11.06mmol)和K2CO3(3.0g,22.12mmol)在DMF(15mL)中的混悬液加入2-巯基-苯甲酸甲基酯(1.8g,11.06mmol)，反应混合物于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3x 250mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200目)采用20％乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂纯化，得到2-[2-氯-6-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.5g,85％)，为棕色固体。
向2-[2-氯-6-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.5g,9.36mmol)和叔丁基亚磺酰胺(1.6g,14.03mmol)在THF(50mL)中的混悬液中加入四乙醇钛(3.2g,14.03mmol)，反应混合物加热至60℃达3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经硅胶(100-200目)柱色谱法(30％乙酸乙酯和己烷)纯化，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸甲基酯(4g,89％)，为棕色固体。LC-MS:477.9(M+H)。
向LAH(0.955g,25.15mmol)在THF(25mL)中的冰冷混悬液中加入2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲酸酯(4g,8.38mmol)在THF(25mL)中的溶液，反应混合物搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用硫酸钠水溶液(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x 250mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其用己烷、继之以戊烷洗涤进行纯化，得到N-[[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.9g,95％)，为棕色固体。LC-MS:452.1(M+H)。
向N-[[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.9g,8.64mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(9.17g,21.62mmol)，反应混合物于RT搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用NaHCO3溶液(100mL)稀释，用DCM萃取(3 x 100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经硅胶(100-200目)柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到N-[[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2g,51％)，为白色固体。LC-MS:449.7(M+H)。
向N-[[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2g,4.45mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(4mL)，所得反应混合物于环境温度搅拌2小时。挥发物在减压下蒸发，得到2-[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲醛(1.5g,98％)，为灰白色固体。LC-MS:346.1(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(三氟甲基)苯基]硫基苯甲醛(2g,5.24mmol)在5％NaHCO3水溶液(12mL)中的溶液中加入在CH3CN(50mL)中的Fmoc-OSu(1.42g,4.19mmol)，反应混合物于环境温度搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、继之以盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物，将其经纯化快速色谱法，得到N-[[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.700g,34％)，为灰白色固体。LC-MS:568.1(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,CDCl3):δ4.15(1H,t,J＝6.9Hz),4.37(2H,d,J＝6.9Hz),4.55(2H,d,J＝6.4Hz),5.29-5.26(1H,br),6.52(1H,d,J＝7.0Hz),7.29-7.27(2H,m),7.34-7.30(2H,m),7.41-7.36(2H,m),7.51(2H,d,J＝7.4Hz),7.76-7.73(4H,m),7.87-7.85(1H,m),10.25(1H,s)。
中间体22
N-[[3-氯-6-氟-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001051
向2,3二氯6-氟苯甲醛(1.0g,5.208mmol)在DMF(7.0mL)中的溶液中加入K2CO3(720mg,5.208mmol)和2-硫烷基苯甲酸甲基酯(876mg,5.208mmol)，于25℃搅拌30分钟。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到化合物，将其经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-2％溶液纯化，得到2-(6-氯-3-氟-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(354mg,21％)，为黄色固体。
向2-(6-氯-3-氟-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.7g,5.247mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基2-丙烷亚磺酰胺(0.636g,5.247mmol)和Ti(OEt)4(5.5mL,26.235mmol)，反应混合物加热至70℃达4小时。反应混合物用盐水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到2-({6-氯-3-氟-2-[(1Z)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]苯基}硫基)苯甲酸乙基酯(2.2g,粗品)，为黄色液体。MW实测:442.3(M+H)。
于0℃向2-({6-氯-3-氟-2-[(1Z)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]苯基}硫基)苯甲酸乙基酯(2.4g,5.442mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中加入LiBH4(1.185g,54.422mmol)，反应物加热至70℃达4小时。蒸发溶剂，反应混合物用NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-50％溶液纯化，得到N-[[3-氯-6-氟-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g,64％)，为灰白色固体。MS实测:402.2(M+H)。
于0℃向N-[[3-氯-6-氟-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g,3.373mmol)在MeOH(25mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(12mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应完成后，反应混合物在减压下浓缩，得到[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-3-氟-苯基]硫基苯基]甲醇(1.4g,粗品)，为白色固体。MS实测:298.2(M+H)。
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-3-氟-苯基]硫基苯基]甲醇(1.4g,4.714mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(20mL)中的Fmoc OSU(1.589g,4.714mmol)，反应混合物于25℃搅拌3小时。然后反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-50％溶液纯化，得到N-[[3-氯-6-氟-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.6g,88％,2步)，为灰白色固体。MS实测:520(M+H)。
向N-[[3-氯-6-氟-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.6g,3.083mmol)在DCM/THF(1:1,50mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(5.36g,61.657mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-13％溶液纯化，得到N-[[3-氯-6-氟-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.0g,63％)，为灰白色固体。MS实测:517.8(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ4.12-4.14(3H；m)；4.40(2H；br s)；6.55(1H；d；J＝7.92Hz)；7.28-7.31(2H；m)；7.33-7.45(4H；m)；7.51(1H；t；J＝8.96Hz)；7.62(2H；d；J＝7.44Hz)；7.70-7.72(1H；m)；7.82(2H；d；J＝7.52Hz)；7.99(1H；d；J＝7.4Hz)；10.19(1H；s)
中间体23
N-[[2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001071
向2-氟-3-三氟甲基-苯甲醛(3.2g,20.87mmol)在DMF(30mL)中的冰冷溶液中分批加入氢化钠(1.663g,9.16mmol)，反应混合物搅拌30分钟。向所得反应混合物中滴加2-巯基-烟酸甲基酯(2.2g,13.87mmol)在DMF(10mL)中的溶液，反应混合物加热至90℃达9小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物冷却至0℃，加入碳酸钾(3.83g,27.742mmol)、继之以甲基碘(5.90g,27.74mmol)。反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，反应混合物用冰冷的水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物经快速色谱法纯化(EtOAc在己烷中的30％溶液)，得到2-[2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(1.3g,33％)，为灰白色固体。LC-MS:341.7(M+H)。
向2-[2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(1.3g,3.81mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中加入叔丁基亚磺酰胺(2.31g,19.06mmol)、继之以乙醇钛(IV)(4.34g,19.06mmol)，反应混合物在氩气气氛下加热至60℃达2h。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离出有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(EtOAc在己烷中的30％溶液)，得到2-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(1.3g,77％)，为灰白色固体。LC-MS:444.9(M+H)。
向LAH(0.277g,7.32mmol)在THF(50mL)中的冰冷混悬液中加入在THF(30mL)中的2-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲酸酯(1.3g,2.93mmol)，反应混合物于0℃搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用饱和硫酸钠(5mL)淬灭，经硅藻土过滤。残余物用乙酸乙酯洗涤(3 x 50mL)，将滤液浓缩，得到N-[[2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.1g,90％)，为粘性物质。LC-MS:418.7(M+H)。
向N-[[2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.1g,2.63mmol)在DCM(100mL)中的冰冷溶液中加入Dess-Martin过碘烷(1.45g,3.421mmol)，反应混合物于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用DCM萃取(3 x 100mL)。合并的有机层用硫代硫酸钠洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物经纯化快速色谱法(EtOAc在己烷中的30％溶液)，得到N-[[2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.750g,69％)，为灰白色固体。LC-MS:416.9(M+H)。
向N-[[2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.750g,1.80mmol)在二噁烷(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(1.0mL)，反应混合物于室温搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，挥发物在减压下蒸发，得到2-[2-(氨基甲基)-6-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲醛(0.620g,100％)，为灰白色固体。LC-MS:313.0(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-6-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲醛(0.620g,1.9808mmol)在5％NaHCO3水溶液(5mL)中的混悬液中加入在CH3CN(10mL)中的Fmoc-OSu(0.534g,1.5846mmol)，反应混合物于室温搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，分离出有机层。有机层用水、继之以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。粗化合物经快速色谱法纯化(EtOAc在己烷中的30％溶液)，得到N-[[2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.635g,60％)，为白色固体。LC-MS:534.8(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.21(3H,m),4.34(2H,d,J＝8.8Hz),7.44-7.29(5H,m),7.58(1H,d,J＝7.6Hz),7.72-7.67(3H,m),7.83-7.81(2H,m),7.89(2H,d,J＝7.5Hz),8.40-8.36(2H,m),10.18(1H,s)。
中间体24
N-[[5-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001091
向5-氯-2-氟-苯甲醛(5.14g,33.10mmol)在DMF中(80mL)的冰冷溶液中分批加入氢化钠(1.52g,66.20mmol)，反应混合物搅拌30分钟。向所得反应混合物中加入在DMF(20mL)中的2-巯基-烟酸甲基酯(3.5g,22.06mmol)，反应混合物于90℃加热9小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物于0℃冷却，加入碳酸钾(6.1g,44.14mmol)和甲基碘(9.39g,66.20mmol)。然后反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，反应混合物用冰冷的水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物经快速色谱法纯化(EtOAc在己烷中的30％溶液)，得到2-(4-氯-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(2.5g,37％)，为粘稠油。LC-MS:308.0(M+H)。
向2-(4-氯-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(2.5g,8.14mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中加入叔丁基亚磺酰胺(4.93g,40.72mmol)、继之以乙醇钛(IV)(9.28g,40.72mmol)，反应混合物在氩气气氛下加热至60℃达2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离出有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(EtOAc在己烷中的30％溶液)，得到2-[4-氯-2-[(Z)-三氟甲基亚磺酰基亚氨基甲基]苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(1.5g,45％)，为灰白色固体。LC-MS:411.1(M+H)。
向LAH(0.277g,7.32mmol)在THF(50mL)中的冰冷混悬液中加入在THF(70mL)中的粗2-[4-氯-2-[(Z)-三氟甲基亚磺酰基亚氨基甲基]苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(1.5g,4.39mmol)，反应混合物于0℃搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用饱和硫酸钠溶液(5mL)淬灭，经硅藻土过滤。残余物用乙酸乙酯洗涤(3 x 50mL)，将滤液浓缩，得到N-[[5-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-1,1,1-三氟-甲烷亚磺酰胺(1.1g,65％)，为灰白色固体。LC-MS:385.0(M+H)。
向N-[[5-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-1,1,1-三氟-甲烷亚磺酰胺(1.1g,2.86mmol)在DCM(100mL)中的冰冷溶液中加入Dess-Martin过碘烷(1.57g,3.72mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用DCM萃取(3 x 100mL)。合并的有机层用硫代硫酸钠洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗N-[[5-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]-1,1,1-三氟-甲烷亚磺酰胺(0.750g,68％)，为灰白色固体。LC-MS:382.7(M+H)。
向N-[[5-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]-1,1,1-三氟-甲烷亚磺酰胺(0.750g,1.96mmol)在二噁烷(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(1.0mL)，反应混合物于室温搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，挥发物在减压下蒸发，得到2-[2-(氨基甲基)-4-氯-苯基]硫基吡啶-3-甲醛的盐酸盐(0.650g,66％)，为粘性物质。LC-MS:279.1(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-4-氯-苯基]硫基吡啶-3-甲醛(0.650g,2.34mmol)在5％NaHCO3水溶液(5mL)中的混悬液中加入在CH3CN(10mL)中的Fmoc-OSu(0.788g,2.34mmol)，反应混合物于室温搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，分离出有机层。有机层用水、继之以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。有机层在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物经快速色谱法纯化(EtOAc在己烷中的30％溶液)，得到N-[[5-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.390g,36％)，为白色固体。LC-MS:501.0(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.24-4.18(3H,m),4.30(2H,d,J＝6.9Hz),7.43-7.31(7H,m),7.54(1H,d,J＝7.9Hz),7.69(2H,d,J＝7.4Hz),7.90-7.84(3H,m),8.34(1H,dd,J＝7.6,1.7Hz),8.44(1H,dd,J＝4.7,1.7Hz),10.18(1H,s)。
中间体25
N-[[2-氯-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001111
于室温向2-氯-6-氟-苯甲醛(2.0g,12.89mmol)在乙醇(80mL,用氩气充气的)中的溶液中加入乙醇钠(2.19g,32.22mmol)和2-巯基-烟酸(2.04g,12.89mmol)。反应混合物加热至回流达4小时。通过TLC监测反应进程。完成后，在减压下除去挥发物，得到2-(3-氯-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸(6g,粗品)，为棕色固体，将其未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:294.1(M+H)。
在氩气气氛下向2-(3-氯-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸(6.0g,粗品)在DMF(25mL)中的冰冷溶液中加入K2CO3(2.827g,20.46mmol)，反应混合物于0℃搅拌30分钟。向所得反应混合物中加入MeI(1.27mL,20.46mmol)，反应混合物于室温搅拌16小时。然后反应混合物用水(100mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的10％溶液)，得到2-(3-氯-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(1.6g,历经两步为40％)，为黄色固体。LC-MS:307.7(M+H)。
在氩气气氛下向2-(3-氯-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(1.6g,5.20mmol)在干燥THF(100mL)中的搅拌溶液中加入乙醇钛(IV)(2.96g,13.00mmol)、继之以叔丁基亚磺酰胺(1.57g,13.00mmol)，所得反应混合物加热至60℃达4小时。然后反应混合物冷却至室温，倒在水(100mL)中，经硅藻土床过滤。硅藻土床用乙酸乙酯洗涤。分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的25％溶液)，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3-氯-苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(1.8g,84％)，为粘稠油。LC-MS:410.6(M+H)。根据1H-NMR,该化合物是乙基和甲基酯的混合物。MS实测:424.9(M+H)。
在氩气气氛下向2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3-氯-苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(1.8g,4.38mmol)在THF(50mL)中的冰冷溶液中分批加入LAH(0.416g,10.95mmol)，反应混合物于0℃搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用乙酸乙酯和饱和硫酸钠溶液淬灭。然后反应混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，得到N-[[2-氯-6-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g,95％)，为灰白色固体。LC-MS:384.9(M+H)。
向N-[[2-氯-6-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g,4.15mmol)在DCM(50mL)中的冰冷溶液中分批加入Dess Martin过碘烷(2.227g,5.40mmol)，反应混合物在氩气气氛下于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用DCM(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释。分离出有机层，水层用DCM(50mL x 2)萃取。合并的有机层用硫代硫酸钠溶液、然后用水洗涤。在减压下除去挥发物，得到N-[[2-氟-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g)，为粘稠油。LC-MS:382.9(M+H)。
向N-[[2-氟-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,粗品)在二噁烷(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(30mL)，反应混合物于室温搅拌2小时的时间。反应进程通过LCMS监测。在减压下除去挥发物，得到粗化合物，将其用二乙醚洗涤(30mL x 2)，充分干燥，得到2-[2-(氨基甲基)-3-氯-苯基]硫基吡啶-3-甲醛(2.0g,粗品)，为黄色固体。LC-MS:279.1(M+H)。
向粗2-[2-(氨基甲基)-3-氯-苯基]硫基吡啶-3-甲醛(2.0g,粗品)在5％碳酸氢钠溶液和乙腈(30mL,1:1)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(15mL)中的Fmoc-OSu(1.08g,3.21mmol)，反应混合物于室温搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，在减压下除去挥发物，粗反应混合物用水(50mL)稀释。水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(50mL x 1)，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的30％溶液)，得到预期化合物，将其进一步用乙酸乙酯洗涤(5mL)和干燥，得到N-[[2-氯-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.515g,历经两步为20％)，为白色固体。LC-MS:500.9(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.19-4.15(3H,m),4.36(2H,d,J＝4.6Hz),7.30(2H,t,J＝7.4Hz),7.42-7.34(4H,m),7.47(1H,t,J＝4.5Hz),7.53(1H,d,J＝7.0Hz),7.61(1H,d,J＝7.9Hz),7.67(2H,s,J＝7.4Hz),7.88(2H,d,J＝7.5Hz),8.33(1H,dd,J＝7.6,1.7Hz),8.44(1H,dd,J＝4.7,1.7Hz),10.18(1H,s)。
中间体26
N-[[3,5-二氯-2-(4-氟-2-甲酰基-苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001131
于0℃向5-氟-2-巯基-苯甲酸(1g,5.808mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氯-乙亚胺酸叔丁基酯(3.6mL,20.328mmol)、继之以缓慢加入BF3.OEt2(0.615mL,5.808mmol)，于25℃搅拌2小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗品，将其经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的2％溶液纯化，得到5-氟-2-硫烷基-苯甲酸叔丁基酯(620mg,47％)，为无色液体。
向5-氟-2-硫烷基-苯甲酸叔丁基酯(600mg,2.628mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入2,3,5-三氯-苯甲醛(660mg,3.154mmol)、Cs2CO3(2.13g,6.571mmol)，反应混合物于60℃加热3小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗品，将其经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的2％溶液纯化，得到2-(2,4-二氯-6-甲酰基-苯基)硫基-5-氟-苯甲酸叔丁基酯(660mg,62％)，为无色液体。
向2-(2,4-二氯-6-甲酰基-苯基)硫基-5-氟-苯甲酸酯(900mg,2.243mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基2-丙烷磺酰胺(271mg,2.243mmol)和Ti(OEt)4(2.3mL,11.214mmol)，加热至70℃达16小时。反应混合物用盐水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4,6-二氯-苯基]硫基-5-氟-苯甲酸叔丁基酯(1g,粗品)，为黄色液体。MS实测:504.1(M+H)。
向2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4,6-二氯-苯基]硫基-5-氟-苯甲酸叔丁基酯(1g,1.982mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入LiBH4(215mg,9.911mmol)，反应物加热至50℃达4小时。反应物用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[[3,5-二氯-2-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,粗品)，为灰白色固体。MS实测:435.7(M+H)。
于0℃向N-[[3,5-二氯-2-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,2.75mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl/二噁烷(10mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应完成后，反应混合物在减压下浓缩，得到[2-[2-(氨基甲基)-4,6-二氯-苯基]硫基-5-氟-苯基]甲醇(1g,粗品)，为灰白色固体。MS实测:332(M+H)。
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-4,6-二氯-苯基]硫基-5-氟-苯基]甲醇(1g,2.712mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(20mL)中的Fmoc OSU(914mg,2.712mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-30％溶液纯化，得到N-[[3,5-二氯-2-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(800mg,64％,4步)，为灰白色固体。MS实测:554(M+H)。
向N-[[3,5-二氯-2-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(800mg,1.661mmol)在DCM/THF(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(2.88g,33.221mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应混合物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-20％溶液纯化，得到N-[[3,5-二氯-2-(4-氟-2-甲酰基-苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(700mg,76％)，为灰白色固体。MS实测:552.3(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.17-4.12(3H,m),4.35(2H,d,J＝5.1hz),7.45-7.28(6H,m),7.67-7.60(4H,m),7.88(2H,d,J＝7.5Hz),8.35(1H,dd,J＝7.6,1.8Hz),8.41(1H,dd,J＝4.8,1.8Hz),10.19(1H,s)。
中间体27和中间体28
N-[[3-氯-6-氟-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001151
和N-[[3-氯-2-氟-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001161
于室温向3-氯-2,6-二氟-苯甲醛(2.0g,12.88mmol)在乙醇(80mL,氩气净化)中的溶液中加入乙醇钠(2.192g,32.21mmol)和2-巯基-烟酸(2.26g,12.88mmol)，反应混合物加热至回流4小时。通过TLC监测反应进程。完成后，在减压下除去挥发物，得到2-(6-氯-3-氟-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸和2-(4-氯-3-氟-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸的混合物(6g,粗品)，为棕色固体，将其未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:312.1(M+H)。
在氩气气氛下向上述混合物(6.0g,粗品)在DMF(25mL)中的冰冷溶液中加入K2CO3(2.66g,19.24mmol)，反应混合物于0℃搅拌30分钟。向所得反应混合物中加入MeI(1.198mL,19.248mmol)，反应混合物于室温搅拌16小时。然后反应混合物用水(100mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的10％溶液)，得到2-(4-氯-3-氟-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲基酯和2-(4-氯-3-氟-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲基酯的混合物(2.3g,历经两步为57％)，为黄色固体。LC-MS:325.7(M+H)。
在氩气气氛下向上述混合物(2.3g,7.06mmol)在无水THF(100mL)中的搅拌溶液中加入乙醇钛(IV)(4.027g,17.65mmol)、继之以叔丁基亚磺酰胺(2.139g,17.65mmol)，所得反应混合物于室温搅拌1小时，加热至60℃达4小时。然后反应混合物冷却至室温，倒在水(100mL)中，经硅藻土床过滤。硅藻土床用乙酸乙酯洗涤。分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的25％溶液)，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-氯-3-氟-苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯和2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-氯-3-氟-苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯的混合物(1.9g,63％)，为粘稠油。LC-MS:428.6(M+H)。
在氩气气氛下向上述混合物(1.9g,4.43mmol)在THF(50mL)中的冰冷溶液中分批加入LAH(0.42g,11.07mmol)，反应混合物于0℃搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用乙酸乙酯和饱和硫酸钠溶液淬灭。然后反应混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，得到N-[[3-氯-2-氟-6-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺和N-[[3-氯-2-氟-6-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺的混合物(1.6g,90％)，为灰白色固体。LC-MS:402.9(M+H)。
向上述混合物(1.6g,3.97mmol)在DCM(50mL)中的冰冷溶液中分批加入DessMartin过碘烷(2.128g,5.162mmol)，反应混合物在氩气气氛下于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用DCM(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释。分离出有机层，水层用DCM(50mL x 2)萃取。合并的有机层用硫代硫酸钠溶液、然后用盐水洗涤。在减压下除去挥发物，得到N-[[2-氟-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺和N-[[3-氯-2-氟-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺的混合物(1.6g,定量)，为粘稠油。LC-MS:400.8(M+H)。
向上述混合物(2.0g,粗品)在二噁烷(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(30mL)，反应混合物于室温搅拌2小时的时间。反应进程通过LCMS监测。在减压下除去挥发物，得到粗化合物，将其用二乙醚洗涤(30mL x 2)和干燥，得到2-[2-(氨基甲基)-4-氯-3-氟-苯基]硫基吡啶-3-甲醛和2-[2-(氨基甲基)-4-氯-3-氟-苯基]硫基吡啶-3-甲醛的混合物(2.0g,粗品)，为黄色固体。LC-MS:297.1(M+H)。
向上述混合物(2.0g,粗品)在5％碳酸氢钠溶液和乙腈(30mL,1:1)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(15mL)中的Fmoc-OSu(1.422g,4.21mmol)，反应混合物于室温搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，在减压下除去挥发物，粗反应混合物用水(50mL)稀释。水相用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL x 1)，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的20％溶液)，得到两种异构体的混合物1.6g。将异构体混合物经制备型HPLC纯化，得到作为白色固体的N-[[3-氯-2-氟-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.910g,历经两步为35％)和作为白色固体的N-[[3-氯-2-氟-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.210g,历经两步为8％)。LC-MS:518.9(M+H).和LC-MS:519.0(M+H)。
1H-NMR N-[[3-氯-2-氟-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯:(400MHz,DMSO-d6):δ4.17-4.12(3H,m),4.35(2H,d,J＝5.1Hz),7.45-7.28(6H,m),7.67-7.60(4H,m),7.88(2H,d,J＝7.5Hz),8.35(1H,dd,J＝7.6,1.8Hz),8.41(1H,dd,J＝4.8,1.8Hz),10.19(1H,s)。
1H-NMR N-[[3-氯-2-氟-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯:(400MHz,DMSO-d6):δ4.18-4.13(3H,m),4.27(2H,d,J＝4.2Hz),7.30(2H,t,J＝7.4Hz),7.42-7.34(4H,m),7.66-7.60(4H,m),7.9(2H,d,J＝7.5Hz),8.34(1H,dd,J＝7.6,1.8Hz),8.44(1H,dd,J＝4.8,1.8Hz),10.18(1H,s)。
中间体29
N-[[2,3-二氯-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001181
向2,3-二氯-6-氟-苯甲醛(2g,12.88mmol)在乙醇(20mL)中的冰冷溶液中依次加入乙醇钠(2.1g,32.22mmol)和2-巯基-烟酸(2.7g,14.17mmol)，反应混合物加热至90℃达5小时。通过TLC监测反应进程。在减压下除去挥发物，得到2-(3,4-二氯-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸(6.8g,粗品)，为浅黄色固体，将其未经进一步纯化原样用于下一步骤。
向2-(3,4-二氯-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸(4.2g,粗品)在DMF(30mL)中的冰冷溶液中依次加入碳酸钾(4.4g,32.10mmol)和甲基碘(2.3mL,38.52mmol)，反应混合物于室温搅拌15小时。通过TLC监测反应进程。然后反应混合物用水(50mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并的有机层用盐水溶液洗涤(50mL x 2)，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸除溶剂，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化，得到2-(3,4-二氯-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(2.5g,历经两步为56％)，为浅黄色固体。
向2-(3,4-二氯-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(2.5g,7.30mmol)在无水THF(40mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.7g,14.61mmol)和四乙醇钛(3.33g,14.61mmol)。所得反应混合物在氩气气氛下加热至60℃达1小时的时间。然后反应混合物冷却至环境温度，倒入冰水中，经硅藻土短柱过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(100mL x2)，用盐水洗涤(100mL x 2)，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(梯度为乙酸乙酯在己烷中的10-20％溶液)，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3,4-二氯-苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(1.9g,58％)，为浅橙色固体。LC-MS:444.6(M+H)。
在氩气气氛下向2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3,4-二氯-苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(2.2g,4.93mmol)在THF(30mL)中的冰冷溶液中分批加入LAH(0.375g,9.879mmol)，反应混合物于室温搅拌45分钟。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(～5mL)淬灭，经硅藻土床过滤，将床用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，得到N-[[2,3-二氯-6-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,96％)，为灰白色固体。LC-MS:418.6(M+H)。
向N-[[2,3-二氯-6-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.1g,5.01mmol)在DCM(20mL)中的冰冷溶液中分批加入Dess-Martin过碘烷(2.7g,6.51mmol)，反应混合物在氩气气氛下于室温搅拌2小时的时间。通过TLC监测反应进程。所得反应混合物用二乙醚(25mL)稀释，倒入含有硫代硫酸钠(4g)的饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，搅拌直至观察到分离的两层。分离出有机层，水相用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL x 2)、继之以盐水(25mL x 2)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到N-[[2,3-二氯-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,95％)，为浅黄色固体，将其未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:416.7(M+H)。
向N-[[2,3-二氯-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,4.79mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中缓慢加入HCl在二噁烷中的4M溶液(2.0mL)，所得反应混合物于环境温度搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。在减压下除去挥发物，得到粗化合物，将其用二乙醚洗涤和干燥，得到2-[2-(氨基甲基)-3,4-二氯-苯基]硫基吡啶-3-甲醛(1.6g,粗品)，为浅黄色固体。该化合物未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:313.1(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-3,4-二氯-苯基]硫基吡啶-3-甲醛(1.6g,粗品)在5％碳酸氢钠(15mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(2mL)中的Fmoc-OSU(1.8g,5.62mmol)，反应混合物于室温搅拌3小时。然后反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水洗涤(50mL x 1)，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。由此获得的粗化合物经Combiflash纯化(乙酸乙酯在己烷中的30％溶液)，得到N-[[2,3-二氯-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.0g,历经两步为40％)，为灰白色固体。LC-MS:534.9(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.33-4.13(3H,m),4.39(2H,d,J＝4.5Hz),7.30(2H,t,J＝7.4Hz),7.42-7.35(3H,m),7.55-7.53(2H,m),7.69-7.66(3H,m),7.88(2H,d,J＝7.5Hz),8.34(1H,dd,J＝7.6,1.4Hz),8.45(1H,dd,J＝4.8,1.7Hz),10.17(1H,s)。
中间体30
N-[[3,6-二氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001211
向3,6-二氯-2-氟-苯甲醛(2g,12.88mmol)在乙醇(30mL)中的冰冷溶液中依次加入乙醇钠(2.1g,32.22mmol)和2-巯基-烟酸(2.7g,14.17mmol)，反应混合物加热至90℃达5小时。通过TLC监测反应进程。在减压下除去挥发物，得到2-(3,6-二氯-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸(6.8g,粗品)，为浅黄色固体，将其未经进一步纯化原样用于下一步骤。
向2-(3,6-二氯-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸(4.2g,粗品)在DMF(30mL)中的溶液中依次加入碳酸钾(4.42g,31.99mmol)和甲基碘(2.3mL,38.39mmol)，反应混合物于室温搅拌15小时。通过TLC监测反应进程。然后反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并的有机层用盐水溶液洗涤(50mL x 2)，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸除溶剂，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化，得到2-(3,6-二氯-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(2.6g,历经两步为60％)，为浅黄色油。
向2-(3,6-二氯-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(2.6g,7.598mmol)在无水THF(40mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.8g,15.19mmol)和四乙醇钛(3.4g,15.19mmol)。所得反应混合物在氩气气氛下加热至60℃达1小时。然后反应混合物在环境温度中冷却，倒入冰水中，经硅藻土短柱过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，用盐水洗涤(100mL x 2)，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(梯度为乙酸乙酯在己烷中的10-20％溶液)，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3,6-二氯-苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(2g,59％)，为浅橙色固体。LC-MS:444.9(M+H)。
在氩气气氛下向2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3,6-二氯-苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(2.2g,4.93mmol)在THF(40mL)中的冰冷溶液中分批加入LAH(0.37g,9.87mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(～5mL)淬灭，经硅藻土床过滤，将床用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，得到N-[[3,6-二氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,96％)，为灰白色固体。LC-MS:418.9(M+H)。
向N-[[3,6-二氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.1g,5.01mmol)在DCM(20mL)中的冰冷溶液中分批加入Dess-Martin过碘烷(2.7g,6.50mmol)，反应混合物在氩气气氛下于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。所得反应混合物用二乙醚(25mL)稀释，倒入含有硫代硫酸钠(4g)的饱和碳酸氢钠溶液(30mL)的溶液中，搅拌直至观察到分离的两层。分离出有机层，水相用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL x 2)、继之以盐水(25mL x 2)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到N-[[3,6-二氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,95％)，为浅棕色油，将其未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:416.7(M+H)。
向N-[[3,6-二氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,粗品)在二噁烷(20mL)中的溶液中滴加HCl在二噁烷中的4M溶液(2.0mL)，反应混合物于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。在减压下除去挥发物，得到粗化合物，将其用二乙醚洗涤和干燥，得到2-[2-(氨基甲基)-3,6-二氯-苯基]硫基吡啶-3-甲醛(1.8g,粗品)，为浅黄色固体。该化合物未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:313.0(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-3,6-二氯-苯基]硫基吡啶-3-甲醛(1.8g,粗品)在5％碳酸氢钠(15mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(25mL)中的Fmoc-OSU(2.1g,6.322mmol)，反应混合物于室温搅拌3小时。然后反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水洗涤(50mL x 1)，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的30％溶液)，得到N-[[3,6-二氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.98g,历经两步为38％)，为灰白色固体。LC-MS:534.8(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.21-4.14(3H,m),4.45(2H,d,J＝4.4Hz),7.31(2H,t,J＝7.32Hz),7.42-7.35(3H,m),7.55(1H,t,J＝4.4Hz),7.68-7.62(4H,m),7.88(2H,d,J＝7.52Hz),8.36(1H,dd,J＝7.52,1.48Hz),8.43(1H,dd,J＝4.8,1.76Hz),10.19(1H,s)。
中间体31
N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001231
向NaH(1.13g,27.80mmol)在DMF(10mL)中的冰冷溶液中加入在DMF(10mL)中的2-硫代烟酸(2.15g,13.90mmol)，反应混合物搅拌15分钟。向所得反应混合物中加入3-氯-2-氟-6-甲基-苯甲醛(2.1g,9.26mmol)在DMF(10mL)中的溶液，反应混合物于室温搅拌9小时。然后反应混合物冷却至0℃，加入K2CO3(3.84g,27.80mmol)、继之以甲基碘(3.10mL,27.80mmol)。所得反应混合物于室温搅拌16小时。然后反应混合物通过饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(60mL)。分离出有机层，用水(2 x 30mL)、继之以盐水(2 x30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。有机层在减压下浓缩，粗化合物经快速色谱法纯化，得到2-[6-氯-2-甲酰基-3-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(1.3g,37％)，为灰白色固体。LC-MS:375.7(M+H)。
向2-[6-氯-2-甲酰基-3-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(1.4g,3.72mmol)在THF(30mL)中的脱气溶液中加入乙醇钛(IV)(8.49g,37.25mmol)、继之以叔丁基亚磺酰胺(4.50g,37.25mmol)，所得反应混合物加热至60℃达2小时。然后反应混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc萃取(70mL)。有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氯-3-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(1.25g,70％)，为灰白色固体。其为乙基和甲基酯的混合物。MS实测:478.7(M+H)。
向LAH(0.297g,7.83mmol)在THF(10mL)中的冰冷溶液中加入在THF(15mL)中的2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氯-3-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(1.25g,2.61mmol)，反应混合物在相同温度搅拌0.5小时。然后反应混合物通过饱和硫酸钠溶液(2mL)和EtOAc(80mL)淬灭。反应混合物经硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩，得到N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.1g,93％)，为灰白色固体。MS实测:452.8(M+H)。
向N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.1g,2.42mmol)在DCM(30mL)中的冰冷溶液中加入Dess-Martin过碘烷(2.06g,4.85mmol)，使反应混合物于环境温度搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用DCM萃取(3 x 50mL)。合并的有机层用硫代硫酸钠洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.0g,91％)，为灰白色固体。MS实测:450.8(M+H)。
向N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,2.66mmol)在二噁烷(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(15mL)，使反应混合物于环境温度搅拌1小时。TLC显示起始物质被消耗。挥发物在减压下蒸发，得到2-[2-(氨基甲基)-6-氯-3-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲醛(0.91g,99％)，为灰白色固体。
向2-[2-(氨基甲基)-6-氯-3-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲醛(0.91g,2.62mmol)在乙腈(15mL)中的冰冷混悬液中加入5％NaHCO3水溶液(12mL)和在CH3CN(15mL)中的Fmoc-OSu(0.708g,2.09mmol)，反应混合物于环境温度搅拌4小时。然后将其用乙酸乙酯(80mL)和水(30mL)稀释。分离出有机层，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。有机层在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经纯化快速色谱法，得到N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.590g,40％)，为灰白色固体。LC-MS:569.0(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,CDCl3):δ4.21-4.16(3H,m),4.43(2H,br s),7.33-7.29(2H,m),7.43-7.36(3H,m),7.56(1H,br s),7.66(2H,m),7.94-7.84(4H,m),8.38(1H,d,J＝7.4Hz),8.43(1H,d,J＝3.8Hz),10.19(1H,s)。
中间体32
N-[[3,6-二氟-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001251
向2-硫代烟酸(4.0g,25.77mmol)在乙醇(80mL,氩气净化)中的溶液中依次加入乙醇钠(4.385g,64.437mmol)和2,3,6-三氟-苯甲醛(4.95g,30.93mmol)，反应混合物加热至回流4小时。通过TLC监测反应进程。完成后，在减压下除去挥发物，得到2-(3,6-二氟-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸(12g,粗品)，为棕色固体，将其未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:296.1(M+H)。
在氩气气氛下向2-(3,6-二氟-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸(12.0g,粗品)在DMF(25mL)中的冰冷溶液中加入K2CO3(5.617g,40.64mmol)，反应混合物于0℃搅拌30分钟。向所得反应混合物中加入MeI(2.53mL,40.64mmol)，反应混合物于室温搅拌16小时。然后反应混合物用水(100mL)稀释，水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经Combiflash纯化(乙酸乙酯在己烷中的10％溶液)，得到2-(3,6-二氟-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(2.3g,历经两步为29％)，为黄色固体。LC-MS:311.1(M+2H),MS实测:310.1(M+H)。
在氩气气氛下向2-(3,6-二氟-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(2.3g,7.43mmol)在干燥THF(100mL)中的搅拌溶液中加入乙醇钛(IV)(4.24g,18.59mmol)、继之以叔丁基亚磺酰胺(2.25g,18.59mmol)。所得反应混合物于室温搅拌1小时，加热至60℃达4小时。然后反应混合物冷却至室温，倒入水(100mL)中，经硅藻土床过滤。硅藻土床用乙酸乙酯洗涤。分离出有机层，水层用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经Combiflash纯化(乙酸乙酯在己烷中的25％溶液)，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3,6-二氟-苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(1.6g,52％)，为粘稠油。LC-MS:412.6(M+H)。
在氩气气氛下向2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3,6-二氟-苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(1.6g,3.88mmol)在THF(30mL)中的冰冷溶液中分批加入LAH(0.368g,9.70mmol)，反应混合物于0℃搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用乙酸乙酯和饱和硫酸钠溶液淬灭。然后反应混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，得到N-[[3,6-二氟-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g,94％)，为灰白色固体。LC-MS:387.0(M+H)。
向N-[[3,6-二氟-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g,3.62mmol)在DCM(50mL)中的冰冷溶液中分批加入Dess-Martin过碘烷(2.239g,5.43mmol)，反应混合物在氩气气氛下于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用DCM(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释。分离出有机层，水层用DCM(50mL x 2)萃取。合并的有机层用硫代硫酸钠溶液、然后用盐水洗涤。在减压下除去挥发物，得到N-[[3,6-二氟-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g,定量)，为粘稠油。LC-MS:384.9(M+H)。
向N-[[3,6-二氟-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g,4.14mmol)在二噁烷(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(30mL)，反应混合物于室温搅拌2小时的时间。反应进程通过LC-MS监测。在减压下除去挥发物，得到粗化合物，将其用二乙醚洗涤(30mL x 2)，充分干燥，得到2-[2-(氨基甲基)-3,6-二氟-苯基]硫基吡啶-3-甲醛(1.6g,粗品)，为黄色固体。LC-MS:281.0(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-3,6-二氟-苯基]硫基吡啶-3-甲醛(1.6g,粗品)在5％碳酸氢钠溶液和乙腈(30mL,1:1)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(15mL)中的Fmoc-OSu(1.08g,3.21mmol)，反应混合物于室温搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，在减压下除去挥发物，粗反应混合物用水(50mL)稀释。水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(50mL x 1)，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的20％溶液)，得到预期化合物，将其进一步用正戊烷(5mL)洗涤和干燥，得到N-[[3,6-二氟-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.85g,历经两步为47％)，为白色固体。LC-MS:502.9(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.20-4.11(3H,m),4.32(2H,d,J＝4.2Hz),7.30(2H,m),7.47-7.35(5H,m),7.66-7.64(3H,m),7.87(2H,d,J＝7.5Hz),8.35(1H,dd,J＝7.6,1.8Hz),8.42(1H,dd,J＝4.8,1.8Hz),10.18(1H,s)。
中间体33
N-[[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-甲氧基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001271
于-5℃向3-氯-2-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(2.4g,12.903mmol)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中加入Et3N(2.72mL,19.355mmol)、三氟甲磺酸酐(3.27mL,19.355mmol)，反应物于-5℃搅拌30分钟。反应物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-8％溶液纯化，得到三氟甲磺酸(2-氯-6-甲酰基-4-甲氧基-苯基)酯(2.4g,58％)，为无色液体。
向三氟甲磺酸(2-氯-6-甲酰基-4-甲氧基-苯基)酯(2.915g,9.167mmol)在二噁烷(25mL)中的搅拌脱气的溶液中加入DIPEA(3.159mL,18.333mmol)、Xanthphos(165.205mg,0.458mmol)、Pd2(dba)3(209.848mg,0.229mmol)、2-硫烷基苯甲酸甲基酯(770mg,4.583mmol)，反应物加热至110℃达2.5小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用0-3％乙酸乙酯和己烷纯化，得到2-(2-氯-6-甲酰基-4-甲氧基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.2g,78％)，为浅黄色固体。
向2-(2-氯-6-甲酰基-4-甲氧基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.2g,3.571mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(433mg,3.571mmol)、Ti(OEt)4(3.74mL,17.857mmol)，反应物加热至70℃达4小时。反应物用饱和氯化钠溶液淬灭，所得固体经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氯-4-甲氧基-苯基]硫基苯甲酸乙基酯(1.8g粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:453.8(M+H)。
于0℃向2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氯-4-甲氧基-苯基]硫基苯甲酸乙基酯(1.8g,3.974mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中加入LiBH4(0.865g,39.735mmol)，反应物加热至50℃达4小时。溶剂蒸发，反应物用NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-甲氧基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:413.9(M+H)。
于0℃向N-[[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-甲氧基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g,3.39mmol)在MeOH(25mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(12mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应完成后，反应混合物在减压下浓缩为[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-4-甲氧基-苯基]硫基苯基]甲醇(1.4g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:310.0(M+H)。
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-4-甲氧基-苯基]硫基苯基]甲醇(1.4g,4.531mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(20mL)中的Fmoc OSU(1.528g,4.531mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发为N-[[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-甲氧基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.4g,粗品)，为灰白色固体。MS实测:531.8(M+H)。
向N-[[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-甲氧基-苯基]甲基]氨甲酸酯(1.4g,2.637mmol)在DCM/THF(1:1,50mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(4.584g,52.731mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-13％溶液纯化为N-[[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-甲氧基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(600mg,32％,5步)，为灰白色固体。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ3.84(3H；s)；4.20-4.29(5H；m)；6.51(1H；d；J＝8.0Hz)；6.97(1H；br s)；7.26(1H；br s)；7.33-7.36(3H；m)；7.399-7.44(2H；m)；7.69(2H；d；J＝7.40Hz)；7.80(1H；m)；7.89(2H；d；J＝7.52Hz)；7.99(1H；d；J＝7.4Hz)；10.18(1H；s)
中间体34
N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001301
向三氟甲磺酸2-甲酰基-4-甲氧基-6-甲基苯基酯(3.01g,10.106mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌脱气溶液中加入DIPEA(3.53mL,20.212mmol)、Xanthphos(292mg,0.505mmol)、Pd2(dba)3(231mg,0.253mmol)、2-硫烷基苯甲酸甲基酯(850mg,5.053mmol)，反应物加热至110℃达2小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用0-5％乙酸乙酯和己烷纯化，得到2-(2-甲酰基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.3g,81％)，为灰白色固体。
向2-(2-甲酰基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.3g,4.109mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(498mg,4.109mmol)、Ti(OEt)4(4.33mL,20.545mmol)，反应物加热至70℃达16小时。反应物用饱和氯化钠溶液淬灭，所得固体经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-甲氧基-6-甲基-苯基]硫基苯甲酸乙基酯(1.5g粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:434(M+H)。
于0℃向2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-甲氧基-6-甲基-苯基]硫基苯甲酸乙基酯(1.5g,3.459mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入LiBH4(751mg,34.595mmol)，反应物加热至50℃达4小时。溶剂蒸发，反应物用NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.3g粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:394(M+H)。
于0℃向N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.3g,3.303mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(10mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应完成后，反应混合物在减压下浓缩，得到[2-[2-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基-苯基]硫基苯基]甲醇(1.1g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:290(M+H)。
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基-苯基]硫基苯基]甲醇(1.1g,3.375mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(20mL)中的Fmoc OSU(1.1g,3.375mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-30％溶液纯化，得到N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.2g,57％,4步)，为灰白色固体。MS实测:511.9(M+H)。
向N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.2g,2.345mmol)在DCM/THF(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(4.07g,46.907mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-20％溶液纯化为N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(800mg,67％)，为灰白色固体。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ2.13(3H；s)；3.79(3H；s)；4.20-4.29(5H；m)；6.42(1H；d；J＝8.0Hz)；6.87(1H；br s)；6.99(1H；br s)；6.29-6.33(3H；m)；6.42(3H；t；J＝5.4Hz)；7.69(2H；d；J＝7.40Hz)；7.77-7.82(1H；m)；7.89(2H；d；J＝7.52Hz)；7.96(1H；d；J＝7.4Hz)；10.21(1H；s)
中间体35
N-[[5-氟-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001321
向2,5-二氟-苯甲醛(5.21g,30.98mmol)和2-巯基-苯甲酸甲基酯(4.0g,28.17mmol)在DMF(20mL,用氩气净化10分钟)中的冰冷溶液中加入碳酸钾(7.78g,56.33mmol)，反应混合物于0℃搅拌30分钟。然后反应混合物用水(100mL)稀释，水相用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的5％溶液)，得到2-(4-氟-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(2.4g,27％)，为灰白色固体。MS实测:291.1(M+H)。
在氩气气氛下向2-(4-氟-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(2.9g,10mmol)在干燥THF(50mL)中的搅拌溶液中加入乙醇钛(IV)(4.56g,20mmol)、继之以叔丁基亚磺酰胺(2.42g,20mmol)，所得反应混合物加热至70℃达4小时。然后反应混合物冷却至室温，倒入水(100mL)中，胶状白色物质经硅藻土过滤。硅藻土床用乙酸乙酯(50mL)充分洗涤。分离出有机层。水层用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-氟-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.9g,99％)，为白色固体。MS实测:394.1(M+H)。
向LAH(1.15g,30.53mmol)的冰冷混悬液中加入2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-氟-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(4.0g,10.17mmol)在THF(50mL)中的溶液，反应混合物于0℃搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用乙酸乙酯和饱和硫酸钠溶液淬灭。反应混合物经硅藻土过滤，用EtOAc(50mL)充分洗涤。将滤液浓缩，得到N-[[5-氟-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.6g,96％)，为灰白色固体。MS实测:367.8(M+H)。
向N-[[5-氟-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.0g,8.17mmol)在DCM(150mL)中的冰冷溶液中分批加入Dess-Martin过碘烷(5.2g,12.26mmol)，反应混合物在氩气气氛下于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用DCM(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释。分离出有机层，水层用DCM(2 x50mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠、然后用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。化合物经快速色谱法纯化(EtOAc在己烷中的50％溶液)，得到N-[[5-氟-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,67％)，为白色固体。MS实测:365.9(M+H)。
向N-[[5-氟-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,粗品)在二噁烷(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(30mL)，反应混合物于室温搅拌2小时的时间。反应进程通过LCMS监测。在减压下除去挥发物，得到粗化合物，将其用二乙醚洗涤(2 x 30mL)和干燥，得到2-[2-(氨基甲基)-4-氟-苯基]硫基苯甲醛(1.37g,粗品)，为黄色固体。
向2-[2-(氨基甲基)-4-氟-苯基]硫基苯甲醛(1.37g,粗品)在5％碳酸氢钠溶液和乙腈(30mL,1:1)中的搅拌混悬液中加入Fmoc-OSu(1.047g,3.05mmol)在乙腈(15mL)中的溶液，反应混合物于室温搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，在减压下除去挥发物，粗反应混合物用水(50mL)稀释。水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的20％溶液)，得到预期化合物，将其用正戊烷(5mL)进一步洗涤和干燥，得到N-[[5-氟-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.6g,历经两步为23％)，为白色固体。LC-MS:484.2(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.23-4.21(3H,m),4.33(2H,d,J＝6.9Hz),6.63(1H,d,J＝8.0Hz),7.17(1H,dd,J＝10.0、2.7Hz),7.35-7.24(4H,m),7.45-7.36(3H,m),7.48(1H,t,J＝6.3Hz),7.58(1H,dd,J＝8.5,5.9Hz),7.69(2H,d,J＝7.4Hz),7.89(2H,d,J＝7.8Hz),7.98(1H,dd,J＝7.5,1.3Hz),10.19(1H,s)。
中间体36
N-[[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001341
在氩气气氛下向3-氯-2-氟-5-甲基-苯甲醛(4g,23.25mmol)和2-巯基-苯甲酸甲基酯(3.91g,23.25mmol)在DMF(30mL)中的冰冷溶液中加入碳酸钾(6.4g,46.51mmol)，反应物于室温搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并的有机层用盐水洗涤(15mL x 3)，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的10％溶液作为洗脱剂纯化，得到2-(2-氯-6-甲酰基-4-甲基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(4.5g,61％)，为浅黄色固体。LC-MS:321.0(M+H)。
向2-(2-氯-6-甲酰基-4-甲基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(3g,9.375mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中加入叔丁基亚磺酰胺(1.7g,14.062mmol)、继之以乙醇钛(IV)(3.2g,14.062mmol)，反应混合物在氩气气氛下加热至70℃达2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离出有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氯-4-甲基-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3g,76％)，为灰白色固体。LC-MS:424.0(M+H)。
向LAH(0.807g,21.27mmol)在THF(50mL)中的冰冷混悬液中加入在THF(30mL)中的2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氯-4-甲基-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3g,7.092mmol)，反应混合物于0℃搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用饱和硫酸钠(5mL)淬灭，经硅藻土过滤。残余物用乙酸乙酯洗涤(3 x 50mL)，将滤液浓缩，得到N-[[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.5g,90％)，为白色固体。LC-MS:397.8(M+H)。
向N-[[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,5.04mmol)在DCM(100mL)中的冰冷溶液中加入Dess-Martin过碘烷(2.34g,5.54mmol)，反应混合物于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用DCM萃取(3 x 100mL)。合并的有机层用硫代硫酸钠洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物经Combiflash纯化(EtOAc在己烷中的30％溶液)，得到N-[[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,76％)，为灰白色固体。LC-MS:396.1(M+H)。
向N-[[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,3.79mmol)在二噁烷(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(2mL)，反应混合物于室温搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，挥发物在减压下蒸发，得到2-[2-(氨基甲基)-6-氯-4-甲基-苯基]硫基苯甲醛(1.2g,粗品)，为灰白色固体。LC-MS:292.1(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-6-氯-4-甲基-苯基]硫基苯甲醛(1.2g,4.12mmol)在5％NaHCO3水溶液(5mL)中的混悬液中加入Fmoc-OSu(0.973g,2.88mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液，反应混合物于室温搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，分离出有机层。有机层用水、继之以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。有机层在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物经快速色谱法纯化(EtOAc在己烷中的17％溶液)，得到N-[[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.0g,53％)，为白色固体。LC-MS:513.9(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ2.37(3H,s),4.22-4.18(1H,m),4.32-4.28(4H,m),6.48(1H,d,J＝8.0Hz),7.22(1H,s).,7.38-7.31(3H,m),7.46-7.40(3H,m),7.54(1H,s).,7.69(2H,d,J＝7.4Hz),7.85(1H,t,J＝6.1Hz),7.89(2H,d,J＝7.5Hz),7.99(1H,dd,J＝7.52,1.16Hz),10.19(1H,s)。
中间体37
N-[[3,5-二氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001361
在氩气气氛下向3,5-二氯-2-氟-苯甲醛(2.78g,16.57mmol)在DMF(20mL,用氩气净化10分钟)中的冰冷溶液中缓慢加入2-巯基-苯甲酸甲基酯(4.0g,20.72mmol)和碳酸钾(8.59g,62.17mmol)，反应混合物于0℃搅拌30分钟。然后反应混合物用水(100mL)稀释，水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的5％溶液)，得到2-(2,4-二氯-6-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.6g,23％)，为灰白色固体。LC-MS:339.8(M+H)。
在氩气气氛下向2-(2,4-二氯-6-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.6g,4.69mmol)在干燥THF(50mL)中的搅拌溶液中加入乙醇钛(IV)(2.14g,9.38mmol)、继之以叔丁基亚磺酰胺(1.137g,9.38mmol)。所得反应混合物于室温搅拌1小时，加热至60℃达4小时。然后反应混合物冷却至室温，倒入水(100mL)中，经硅藻土床过滤。硅藻土床用乙酸乙酯洗涤。分离出有机层，水层用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经Combiflash纯化(乙酸乙酯在己烷中的25％溶液)，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4,6-二氯-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(2.0g,95％)，为粘稠油。LC-MS:443.9(M+H).
在氩气气氛下向2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4,6-二氯-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(2.0g,4.5mmol)在THF(50mL)中的冰冷溶液中分批加入LAH(0.512g,13.50mmol)，反应混合物于0℃搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用乙酸乙酯和饱和硫酸钠溶液淬灭。然后反应混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，得到N-[[3,5-二氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.8g,95％)，为灰白色固体。LC-MS:417.7(M+H)。
向N-[[3,5-二氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.8g,4.30mmol)在DCM(50mL)中的冰冷溶液中分批加入Dess-Martin过碘烷(2.24g,6.45mmol)，反应混合物在氩气气氛下于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用DCM(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释。分离出有机层，水层用DCM(50mL x2)萃取。合并的有机层用硫代硫酸钠溶液、然后用盐水洗涤。在减压下除去挥发物，得到N-[[3,5-二氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,粗品)，为粘稠油，将其未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:416.0(M+H)。
向N-[[3,5-二氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,粗品)在二噁烷(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(30mL)，反应混合物于室温搅拌2小时的时间。通过LCMS监测反应进程。在减压下除去挥发物，得到粗化合物，将其用二乙醚洗涤(30mL x 2)和充分干燥，得到2-[2-(氨基甲基)-4,6-二氯-苯基]硫基苯甲醛(1.2g,粗品)，为黄色固体。LC-MS:312.1(M+H)
向2-[2-(氨基甲基)-4,6-二氯-苯基]硫基苯甲醛(1.2g,粗品)在5％碳酸氢钠溶液和乙腈(30mL,1:1)中的搅拌混悬液中加入Fmoc-OSu(1.047g,3.10mmol)在乙腈(15mL)中的溶液，反应混合物于室温搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，在减压下除去挥发物，粗反应混合物用水(50mL)稀释。水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(50mL x 1)，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的20％溶液)，得到预期化合物，将其进一步用正戊烷(5mL)洗涤和干燥，得到N-[[3,5-二氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.75g,历经3步为33％)，为白色固体。LC-MS:533.7(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.22-4.19(2H,m),4.31-4.29(3H,m),6.51(1H,d,J＝7.9Hz),7.37-7.31(3H,m),7.47-7.38(4H,m),7.68(2H,d,J＝7.4Hz),7.85(1H,d,J＝2.0Hz),7.89(2H,d,J＝7.5Hz),7.94(1H,t,J＝5.9Hz),8.01(1H,d,J＝7.4Hz),10.18(1H,s)。
中间体38
N-[[5-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001381
在冰冷条件下向5-氯-2-氟-3-甲基苯甲酸(2.0g,10.605mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中滴加LiAlH4(21.0mL,21.0mmol)，于25℃搅拌30分钟。然后将其用饱和Na2SO4溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到(5-氯-2-氟-3-甲基-苯基)甲醇(1.8g,粗品)，为浅黄色液体。向(5-氯-2-氟-3-甲基-苯基)甲醇(1.8g,10.345mmol)在DCM/THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(8.993g,103.448mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的2％溶液纯化，得到5-氯-2-氟-3-甲基-苯甲醛(1.2g,64.86％,2步)，为黄色液体。
向5-氯-2-氟-3-甲基-苯甲醛(1.0g,5.814mmol)在DMF(15.0mL)中的溶液中加入Cs2CO3(4.727g,14.535mmol)和2-硫烷基苯甲酸甲基酯(0.978g,5.814mmol)，于60℃搅拌2.5小时。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到化合物，将其经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-2％溶液纯化为2-(4-氯-2-甲酰基-6-甲基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.5g,80.43％)，为黄色固体。MS实测:321.2(M+H)。
向2-(4-氯-2-甲酰基-6-甲基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.5g,4.688mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(568mg,4.688mmol)、Ti(OEt)4(4.914mL,23.438mmol)，反应物加热至70℃达16小时。反应物用饱和氯化钠溶液淬灭，所得固体经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到2-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-氯-6-甲基-苯基]硫基苯甲酸乙基酯(2.0g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:438.2(M+H)。
于0℃向2-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-氯-6-甲基-苯基]硫基苯甲酸乙基酯(2.0g,4.577mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中加入LiBH4(0.997g,45.767mmol)，反应物加热至50℃达4小时。溶剂蒸发，反应物用NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[[5-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.8g粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:398.1(M+H)。
于0℃向N-[[5-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.8g,4.534mmol)在MeOH(40mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(20mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应完成后，反应混合物在减压下浓缩，得到[2-[2-(氨基甲基)-4-氯-6-甲基-苯基]硫基苯基]甲醇(1.6g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:293.8(M+H)。
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-4-氯-6-甲基-苯基]硫基苯基]甲醇(1.6g,5.461mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(20mL)中的Fmoc OSU(1.841g,5.461mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-30％溶液纯化为N-[[5-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.4g,72％,4步)，为灰白色固体。MS实测:516.2(M+H)。
向N-[[5-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.6g,3.107mmol)在DCM/THF(1:1,50mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(5.401g,62.136mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-20％溶液纯化为N-[[5-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.1g,68％)，为灰白色固体。MS实测:514.4(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ2.32(3H；s)；4.19-4.29(5H；m)；6.47(1H；d；J＝7.8Hz)；6.29-6.37(4H；m)；7.37-7.44(3H；m)；7.51(1H；br s)；7.69(2H；d；J＝7.36Hz)；7.87(1H；m)；7.96(2H；d；J＝7.4Hz)；7.99(1H；d；J＝7.6Hz)；10.20(1H；s)
中间体39
N-[[2-(4-氟-2-甲酰基-苯基)硫基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001401
向2,5-二氟-苯甲醛(5.21g,30.98mmol)和2-硫烷基苯甲酸甲基酯(4.0g,28.17mmol)在DMF(20mL,用氩气净化10分钟)中的冰冷溶液中加入碳酸钾(7.78g,56.33mmol)，反应混合物于0℃搅拌30分钟。然后反应混合物用水(100mL)稀释，水相用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的5％溶液)，得到2-(4-氟-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(2.4g,27％)，为灰白色固体。MS实测:291.1(M+H)。
将2-(4-氟-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(即3a)(2.0g,6.89mmol)、乙二醇(1.28g,20.69mmol)、p-TSA(0.131g,0.69mmol)在甲苯(100.0mL)中的溶液加热至140℃达6小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，分离出有机层。水层进一步用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸除溶剂，得到2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-氟-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(1.70g,74％)，为灰白色固体。LC-MS:335.0(M+NH4)
向LAH(0.454g,11.97mmol)在THF(50mL)中的冰冷混悬液中加入在THF(30mL)中的2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-氟-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(1.6g,4.79mmol)，反应混合物于0℃搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用饱和硫酸钠溶液(5mL)淬灭，经硅藻土过滤。残余物用乙酸乙酯洗涤(3 x 50mL)，滤液在减压下浓缩，得到[2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-氟-苯基]硫基苯基]甲醇(1.4g,96％)，为白色固体。MS实测:324.1(M+18)
将[2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-氟-苯基]硫基苯基]甲醇(2.56g,9.80mmol)、叠氮化钠(0.486g,7.84mmol)在四氯化碳(5.0mL)和DMF(15.0mL)中的混悬液加热至80℃达5小时。通过TLC监测反应进程。反应混合物用水(20mL)稀释，化合物用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的30％溶液)，得到2-[2-[2-(叠氮基甲基)苯基]硫基-5-氟-苯基]-1,3-二氧戊环(0.9g,70％)，为粘稠油。MS实测:349.1(M+NH4)
向2-[2-[2-(叠氮基甲基)苯基]硫基-5-氟-苯基]-1,3-二氧戊环(0.9g,2.71mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入Pd-C(0.3g)，反应混合物在氢气球压力下搅拌16小时。然后反应混合物经硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，得到[2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-氟-苯基]硫基苯基]甲胺(0.800g,96％)，为粘稠油。MS实测:305.9(M+H)。
向[2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-氟-苯基]硫基苯基]甲胺(0.800g,2.62mmol)在5％碳酸氢钠(3mL)中的混悬液中加入在乙腈(20mL)中的Fmoc-OSu(0.619g,1.84mmol)，反应混合物于环境温度搅拌3小时。在减压下除去挥发物，粗反应混合物用水(50mL)稀释。水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(50mL x 1)，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的19％溶液)、继之以用二乙醚:戊烷(5mL,1:1)洗涤，得到N-[[2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-氟-苯基]硫基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.750g,54％)，为白色固体。MS实测:528.1(M+H)。
向N-[[2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-氟-苯基]硫基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.750g,1.42mmol)在丙酮(40mL)中的溶液中加入5N HCl(15mL)，反应混合物于室温搅拌2小时。在减压下除去挥发物，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并的有机层用5％NaHCO3溶液(50mL)、继之以水(50mL)洗涤。有机层在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的17％溶液)、继之以用二乙醚-戊烷(5mL,1:1)洗涤，得到N-[[2-(4-氟-2-甲酰基-苯基)硫基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.550g,80％)，为灰白色固体。LC-MS:483.8(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.26-4.19(3H,m),4.33(2H,d,J＝6.8Hz),6.86(1H,dd,J＝8.8,5.0Hz),7.48-7.31(9H,m),7.70(2H,d,J＝7.4Hz),7.86-7.79(2H,m),7.89(2H,d,J＝7.5Hz),10.21(1H,s)。
中间体40
N-[[2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001421
将Na2S.xH2O(1.35g,17.374mmmol)和MgSO4(4g)在N,N-二甲基乙酰胺(40mL)中的混悬液在氮气气氛下于80℃搅拌30分钟的时间，然后在相同温度下加入2-氟-3-甲基-苯甲醛(2g,14.478mmmol)。于80℃继续搅拌另外30分钟。反应混合物冷却至0℃，滴加乙酸酐(1.9mL,20.269mmmol)，混合物于0℃搅拌另外30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-5％溶液纯化，得到硫羟乙酸S-(2-甲酰基-6-甲基-苯基)酯(830mg,29％)，为灰白色固体。
向硫羟乙酸S-(2-甲酰基-6-甲基-苯基)酯(800mg,4.118mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基2-丙烷亚磺酰胺(499mg,4.118mmol)和Ti(OEt)4(4.349mL,20.592mmol)，加热至70℃达45分钟。反应混合物用盐水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-10％溶液纯化，得到硫羟乙酸S-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-甲基-苯基]酯(800mg,65％)，为无色粘性液体。MS实测:298.2(M+H)。
将硫羟乙酸S-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-甲基-苯基]酯(800mg,2.69mmol)在THF(30mL)中的溶液用氩气脱气约10分钟，然后在冷却条件下分批加入NaBH4(1017mg,26.896mmol)，搅拌30分钟。然后，反应物用丙酮(10mL)(用氩气脱气)淬灭，在冷却条件下搅拌1小时。反应物在减压下浓缩，释放入氩气中，得到2-甲基-N-[(3-甲基-2-硫烷基-苯基)甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(650mg,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:258.0(M+H)。
向2-甲基-N-[(3-甲基-2-硫烷基-苯基)甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g,5.439mmol)和2-氯-烟酸叔丁基酯(1.16g,5.439mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(1.5g,10.877mmol)，反应混合物加热至70℃达4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经硅胶色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的5-40％溶液纯化，得到2-[2-[(叔丁基亚磺酰基氨基)甲基]-6-甲基-苯基]硫基吡啶-3-甲酸叔丁基酯(700mg,30％,2步)，为灰白色固体。MS实测:435(M+H)。
向2-[2-[(叔丁基亚磺酰基氨基)甲基]-6-甲基-苯基]硫基吡啶-3-甲酸叔丁基酯(1.4g,3.665mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入LiBH4(795mg,36.654mmol)，反应混合物加热至70℃达4小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-60％溶液纯化，得到N-[[2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(800mg,57％)，为灰白色固体。MS实测:364.8(M+H)。
于0℃向N-[[2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(800mg,2.195mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl/二噁烷(30mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应完成后，反应混合物在减压下浓缩，得到[2-[2-(氨基甲基)-6-甲基-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇(650mg,粗品)，为灰白色固体。MS实测:260.9(M+H)。
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-6-甲基-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇(650mg,2.19mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(30mL)中的Fmoc OSU(738mg,2.19mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。然后反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-30％溶液纯化，得到N-[[2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(700mg,66％,2步)，为灰白色固体。MS实测:482.9(M+H)。
向N-[[2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(700mg,1.45mmol)在DCM/THF(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(2.52g,29.009mmol l)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应混合物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经二氧化硅色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的5-30％溶液纯化，得到N-[[2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(490mg,70％)，为灰白色固体。遵循NMR。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ2.32(3H；s)；4.18-4.29(5H；m)；7.16(1H；d；J＝7.48Hz)；7.28-7.37(5H；m)；7.40-7.44(3H；m)；7.69(2H；d；J＝7.20Hz)；7.87(1H；m)；7.96(2H；d；J＝7.48Hz)；8.31(1H；d；J＝7.32Hz)；8.40(1H；br d；J＝4.04Hz)；10.23(1H；s)
中间体41
N-[(1S)-1-[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]乙基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001451
将1-(3-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮(4g,23.176mmol)、(2-硫烷基苯基)甲醇(3.25g,23.176mmol)、63％NaOH水溶液(1.2mL)和HMPA(40mL)的溶液加热至100℃达5小时。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将所得粗物质经二氧化硅色谱法(100-200目)采用EtOAc在己烷中的0-20％溶液纯化，得到1-[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]乙酮(4g,59％)，为无色粘性液体。
向1-[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]乙酮(4g,13.662mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中加入(S)2-甲基2-丙烷亚磺酰胺(1.65g,13.662mmol)和Ti(OEt)4(14.4mL,68.308mmol)，加热至70℃达16小时。反应混合物用盐水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-30％溶液纯化，得到N-[1-[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.2g,59％)，为黄色固体。MS实测:395.9(M+H)。
于25℃向N-[1-[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(600mg,1.515mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入L-selectride(7.5mL,7.5mmol)，在相同温度下搅拌16小时。然后反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到N-[(1S)-1-[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(600mg,粗品)，为灰白色粘性固体。MS实测:398.0(M+H)。
于0℃向N-[(1S)-1-[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,1.256mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl/二噁烷(10mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应完成后，反应混合物在减压下浓缩，得到[2-[2-[(1S)-1-氨基乙基]-6-氯-苯基]硫基苯基]甲醇(400mg,粗品)，为灰白色固体。MS实测:294.0(M+H)。
于25℃向[2-[2-[(1S)-1-氨基乙基]-6-氯-苯基]硫基苯基]甲醇(480mg,1.453mmol)在5％NaHCO3(10mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(10mL)中的Fmoc OSU(489mg,1.453mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。然后反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-30％溶液纯化，得到N-[(1S)-1-[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]乙基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(420mg,54％,3步)，为灰白色固体。MS实测:516.2(M+H)。
向N-[(1S)-1-[3-氯-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]乙基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(420mg,0.814mmol)在DCM/THF(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(1.414g,16.277mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-20％溶液纯化，得到N-[(1S)-1-[3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]乙基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(350mg,83％)，为灰白色固体。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(3H；d；J＝6.76Hz)；4.18-4.23(3H；m)；5.23(1H；m)；6.59(1H；d；J＝8.04Hz)；7.31-7.43(5H；m)；7.58(2H；m)；7.68(2H；m)；7.90(2H；d；J＝7.4Hz)；7.96(1H；d；J＝7.4Hz)；8.03(1H；d；J＝7.36Hz)；10.21(1H；s)
中间体42
N-[[3-氯-2-(4-氟-2-甲酰基-苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001471
于0℃向4-氟-3-甲酰基-苯甲酸(2.5g,14.535mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氯乙烷甲亚氨酸叔丁基酯(9.112mL,50.872mmol)、继之以缓慢添加BF3.OEt2(1.54mL,14.535mmol)，于室温搅拌2小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗物质，将其经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的1％溶液纯化，得到5-氟-2-硫烷基-苯甲酸叔丁基酯(1.7g,51％)，为黄色固体。
向5-氟-2-硫烷基苯甲酸叔丁基酯(2g,8.761mmol)和3-氯-2-氟-苯甲醛(1.38g,8.761mmol)在DMF(12mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(2.4g,17.522mmol)，反应物于25℃搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-2％溶液纯化，得到2-(2-氯-6-甲酰基-苯基)硫基-5-氟-苯甲酸叔丁基酯(1.8g,56％)，为黄色固体。
向2-(2-氯-6-甲酰基-苯基)硫基-5-氟-苯甲酸叔丁基酯(1.8g,4.907mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基2-丙烷亚磺酰胺(595mg,4.907mmol)和Ti(OEt)4(5.18mL,24.534mmol)，加热至70℃达1小时。反应混合物用盐水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到2-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氯-苯基]硫基-5-氟-苯甲酸叔丁基酯(2g,粗品)，为黄色固体。MS实测:470.2(M+H)。
向2-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氯-苯基]硫基-5-氟-苯甲酸叔丁基酯(2g,4.255mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中加入LiBH4(923mg,42.55mmol)，反应混合物加热至70℃达8小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[[3-氯-2-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.7g,粗品)，将其直接用于下一步骤。MS实测:401.7(M+H)。
于0℃向N-[[3-氯-2-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.7g,4.2229mmol)在MeOH(24mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl/二噁烷(12mL)，反应混合物于25℃搅拌20分钟。反应完成后，反应混合物在减压下浓缩，得到[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-苯基]硫基-5-氟-苯基]甲醇(1.4g,粗品)，为粘性液体。MS实测:298.1(M+H)。
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-苯基]硫基-5-氟-苯基]甲醇(1.4g,4.188mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(20mL)中的Fmoc OSU(1.41g,4.188mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[[3-氯-2-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:520.1(M+H)。
向N-[[3-氯-2-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1g,1.923mmol)在DCM/THF(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(3.3g,38.459mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应混合物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-40％溶液纯化，得到N-[[3-氯-2-(4-氟-2-甲酰基-苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(420mg,42％,5步)，为灰白色固体。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ4.12-4.33(5H；m)；6.55-6.59(1H；m)；7.30-7.41(5H；m)；7.56(1H；t；J＝7.72Hz)；7.61-7.66(3H；m)；7.84-7.90(4H；m)；10.19(1H；s)
中间体43
N-[[2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-5-甲氧基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001491
将Na2S.xH2O(1.2g,15.57mmmol)和MgSO4(4g)在N,N-二甲基乙酰胺(40mL)的混悬液在氮气气氛下于90℃搅拌达90分钟的时间、继之以在相同温度下加入2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(2g,12.975mmmol)。于90℃继续搅拌另外5小时。反应混合物冷却至0℃，滴加乙酸酐(12.2mL,129.752mmmol)，混合物于0℃搅拌30分钟，于25℃搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到硫羟乙酸S-(2-甲酰基-4-甲氧基-苯基)酯(2g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:211.0(M+H)。
向S-(2-甲酰基-4-甲氧基-苯基)(2.8g,13.333mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基2-丙烷亚磺酰胺(1.616g,13.333mmol)和Ti(OEt)4(2.795mL,13.333mmol)，加热至70℃达45分钟。反应混合物用盐水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-10％溶液纯化，得到硫羟乙酸S-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-甲氧基-苯基]酯(980mg,17％,2步)，为无色粘性液体。MS实测:313.8(M+H)。
将硫羟乙酸S-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-甲氧基-苯基]酯(980mg,3.131mmol)在THF(15mL)中的溶液用氩气脱气约10分钟，然后在冷却条件下分批加入NaBH4(1.184g,31.31mmol)，于0℃搅拌30分钟。反应物然后用丙酮(10mL)(用氩气脱气)淬灭，在冷却条件下搅拌1小时。反应物在减压下浓缩，释放入氩气中，得到N-[(5-甲氧基-2-硫烷基-苯基)甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(855mg,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
向N-[(5-甲氧基-2-硫烷基-苯基)甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(854mg,3.128mmol)和2-氯-烟酸叔丁基酯(668.497mg,3.128mmol)在乙腈(15mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(1.08g,7.821mmol)，反应物加热至70℃达4小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10-60％溶液纯化，得到2-[2-[(叔丁基亚磺酰基氨基)甲基]-4-甲氧基-苯基]硫基吡啶-3-甲酸叔丁基酯(420mg,30％,2步)，为白色粘性固体。MS实测:450.8(M+H)。
向2-[2-[(叔丁基亚磺酰基氨基)甲基]-4-甲氧基-苯基]硫基吡啶-3-甲酸叔丁基酯(470mg,1.044mmol)在THF(12mL)中的搅拌溶液中加入LiBH4(227.48mg,10.44mmol)，反应物加热至70℃达4小时。反应物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水干燥，在减压下蒸发，得到N-[[2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-5-甲氧基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(370mg,粗品)，为灰白色粘性固体。MS实测:380.9(M+H)。
于0℃向N-[[2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-5-甲氧基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(370.0mg,0.974mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl/二噁烷(5mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应完成后，反应混合物在减压下浓缩，得到[2-[2-(氨基甲基)-4-甲氧基-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇(300mg,粗品)，为灰白色固体。MS实测:276.9(M+H)。
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-4-甲氧基-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇(300mg,1.087mmol)在5％NaHCO3(5mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(5mL)中的Fmoc OSU(366.522mg,1.087mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[[2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-5-甲氧基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(350mg,粗品)，为灰白色固体。MS实测:498.8(M+H)。
向N-[[2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-5-甲氧基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(350mg,0.703mmol)在DCM/THF(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(610.954mg,7.028mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-30％溶液纯化，得到N-[[2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-5-甲氧基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(250mg,48％,4步)，为灰白色固体。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ3.79(3H；s)；4.17-4.21(3H；m)；4.26-4.28(2H；m)；6.90-6.92(1H；m)；6.96(1H；m)；7.30-7.36(3H；m)；7.39-7.44(3H；m)；7.69(2H；d；J＝7.48Hz)；7.84(1H；m)；7.90(2H；d；J＝7.4Hz)；8.30(1H；d；J＝7.4Hz)；8.4(1H；d；J＝3.56Hz)；10.19(1H；s)
中间体44
N-[[2-(4-氟-2-甲酰基-苯基)硫基-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001511
向5-氟-2-硫烷基苯甲酸叔丁基酯(1.2g,5.256mmol)和2-氟-3-甲基-苯甲醛(726mg,5.256mmol)在DMF(12mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(3.4g,10.513mmol)，反应物加热至70℃达3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。所得粗物质经二氧化硅色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的0-2％溶液纯化，得到5-氟-2-(2-甲酰基-6-甲基-苯基)硫基-苯甲酸叔丁基酯(600mg,33％)，为无色粘性液体。
向5-氟-2-(2-甲酰基-6-甲基-苯基)硫基-苯甲酸叔丁基酯(1.2g,3.464mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基2-丙烷亚磺酰胺(420mg,3.464mmol)和Ti(OEt)4(3.65mL,17.32mmol)，加热至70℃达1小时。反应混合物用盐水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩为2-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-甲基-苯基]硫基-5-氟-苯甲酸叔丁基酯(1.3g,粗品)，为黄色固体。MS实测:449.7(M+H)。
向2-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-甲基-苯基]硫基-5-氟-苯甲酸叔丁基酯(1.3g,2.891mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入LiBH4(627mg,28.914mmol)，反应物加热至70℃达8小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用5-50％EA/己烷纯化，得到N-[[2-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1g,75％,2步)，为灰白色固体。MS实测:382.0(M+H)。
于0℃向N-[[2-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1g,2.62mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl/二噁烷(5mL)，反应混合物于25℃搅拌。反应完成后，反应混合物在减压下浓缩，得到[2-[2-(氨基甲基)-6-甲基-苯基]硫基-5-氟-苯基]甲醇(800mg,粗品)，为粘性液体。MS实测:277.9(M+H)。
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-6-甲基-苯基]硫基-5-氟-苯基]甲醇(800mg,2.549mmol)在5％NaHCO3(10mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(10mL)中的Fmoc OSU(859mg,2.549mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。所得粗物质经二氧化硅色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的5-30％溶液纯化，得到N-[[2-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(800mg,61％,2步)，为灰白色固体。MS实测:500.1(M+H)。
向N-[[2-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(800mg,1.661mmol)在DCM/THF(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(2.88g,33.221mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应混合物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经二氧化硅色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的溶5-20％液纯化，得到N-[[2-(4-氟-2-甲酰基-苯基)硫基-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(510mg,61％)，为灰白色固体。MS实测:498.1(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ2.2(3H；s)；4.19-4.21(1H；m)；4.23-4.30(4H；m)；6.45(1H；m)；7.23(1H；br s；J＝6.88Hz)；7.32-7.45(7H；m)；7.67(1H；d；J＝7.04Hz)；7.78-7.90(4H；m)；10.20(1H；s)。
中间体45
N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001531
向2-巯基-烟酸甲基酯(1.23g,7.283mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入KOtBu(817mg,7.283mmol)，反应物于25℃搅拌30分钟。然后将3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛(1.5g,6.621mmol)加入反应物中，加热至80℃达1小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到2-[2-氯-6-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(2.3g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:375.5(M+H)。
向2-[2-氯-6-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(2.3g,6.121mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(742mg,6.121mmol)和Ti(OEt)4(6.4mL,30.605mmol)，加热至70℃达1小时。反应混合物用盐水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到2-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲酸乙基酯(2.8g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:492.6(M+H)。
于0℃向2-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲酸乙基酯(2.8g,5.68mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入LAH(1M,在THF中,11.36mL,11.36mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应混合物用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。所得粗物质经二氧化硅色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的10-60％溶液纯化，得到N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g,47％,3步)，为灰白色固体。MS实测:452.8(M+H)。
于0℃向N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g,3.091mmol)在MeOH(40mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(20mL)，反应混合物于25℃搅拌。反应完成后，混合物在减压下浓缩，得到[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(三氟甲基)苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇(1g,粗品)，为灰白色固体，将其直接用于下一步骤。MS实测:348.7(M+H)。
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(三氟甲基)苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇(1g,2.596mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(20mL)中的Fmoc OSU(875mg,2.596mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。然后反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗品，将其经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-30％溶液纯化为N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.1g,62％,2步)，为灰白色固体。MS实测:570.8(M+H)。
向N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸酯(1.1g,1.926mmol)在DCM/THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(3.34g,38.528mmol))，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发，得到粗品，将其经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-20％溶液纯化，得到N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为灰白色固体(650mg,59％)
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ4.20-4.21(1H；m)；4.22-4.28(2H；m)；4.34-4.35(2H；m)；7.28-7.32(2H；m)；7.39-7.43(3H；m)；7.66-7.68(3H；m)；7.89(2H；d；J＝7.4Hz)；7.96-7.97(1H；m)；7.99(1H；br s)；8.39-8.43(2H；m)；10.19(1H；s)
中间体46
N-[[3-(2-甲酰基苯基)硫基-4-吡啶基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001551
向2-氯-吡啶-3-甲醛(2.0g,14.124mmol)和硫代水杨酸甲基酯(2.376g,14.124mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(9.181g,28.249mmol)，反应物加热至70℃达2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经二氧化硅色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的10-50％溶液纯化，得到2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯甲酸甲基酯(3g,77％)，为黄色固体。
向2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯甲酸甲基酯(3.02g,11.062mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基2-丙烷亚磺酰胺(1.341g,11.062mmol)和Ti(OEt)4(11.597mL,55.311mmol)，加热至70℃达90分钟。反应混合物用盐水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到2-[[3-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-2-吡啶基]硫基]苯甲酸乙基酯(3.5g,粗品)，为黄色固体。MS实测:390.7(M+H)。
向2-[[3-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-2-吡啶基]硫基]苯甲酸乙基酯(3.5g,8.974mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中加入LiBH4(1.955g,89.744mmol)，反应混合物加热至70℃达3小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-吡啶基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3g,粗品)，为灰白色固体。MS实测:350.8(M+H)。
于0℃向N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-吡啶基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.0g,8.571mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl/二噁烷(15mL)，反应混合物于25℃搅拌。反应完成后，混合物在减压下浓缩，得到[2-[[3-(氨基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲醇(2.5g,粗品)，为粘性液体。MS实测:247.1(M+H)。
于25℃向[2-[[3-(氨基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲醇(2.5g,10.163mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(20mL)中的Fmoc OSU(3.427g,10.163mmol)，反应物于25℃搅拌3小时。然后反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经二氧化硅色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的5-50％溶液纯化，得到N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-吡啶基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.6g,31％,4步)，为灰白色固体。MS实测:468.8(M+H)。
向N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-吡啶基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2.0g,4.274mmol)在DCM/THF(1:1,50mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(7.43g,85.47mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应混合物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10-70％溶液纯化，得到N-[[3-(2-甲酰基苯基)硫基-4-吡啶基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(600mg,28％,3步)，为灰白色固体。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ4.11-4.24(3H；m)；4.37-4.38(2H；m)；6.62(2H；d；J＝7.52Hz)；7.25(1H；m)；7.32-7.35(3H；m)；7.42-7.47(3H；m)；7.47-7.49(1H；m)；7.70(2H；d；J＝7.16Hz)；7.92(2H；br d；J＝6.88Hz)；8.01(1H；br d；J＝6.92Hz)；8.5(1H；br s)；8.66(1H；d；J＝4.76Hz)；10.21(1H；s)
中间体47
N-[[3,5-二氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001571
向2-巯基-烟酸(2.44g,15.755mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中加入KOtBu(3.2g,28.645mmol)，反应混合物于25℃搅拌30分钟。然后向反应物中加入2,3,5-三氯-苯甲醛(3g,14.323mmol)，将其加热至80℃达4小时。然后加入K2CO3(5.93g,42.968mmol)，继之以添加MeI(2.67mL,42.968mmmol)，反应物于25℃搅拌16小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-15％溶液纯化，得到2-(2,4-二氯-6-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(2.3g,46％)，为黄色固体。MS实测:341.8(M+H)。
向2-(2,4-二氯-6-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(2.3g,6.721mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(815mg,6.721mmol)和Ti(OEt)4(7.09mL,33.606mmol)，反应物加热至70℃达1小时。反应混合物用盐水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4,6-二氯-苯基]硫基吡啶-3-甲酸乙基酯(2.6g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:458.7(M+H)。
于0℃向2-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4,6-二氯-苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(2.6g,5.659mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中加入LAH(1M,在THF中,11.31mL,11.31mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应混合物用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10-60％溶液纯化，得到N-[[3,5-二氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,53％,2步)，为灰白色固体。MS实测:418.8(M+H)。
于0℃向N-[[3,5-二氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.9g,11.429mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(12mL)，反应混合物于25℃搅拌。反应完成后，混合物在减压下浓缩，得到[2-[2-(氨基甲基)-4,6-二氯-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇(1.9g,粗品)，为灰白色固体，将其直接用于下一步骤。MS实测:315.1(M+H)。
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-4,6-二氯-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇(1.9g,6.051mmol)在5％NaHCO3(25mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(25mL)中的Fmoc OSU(2.04g,6.051mmol)，反应物于25℃搅拌3小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[[3,5-二氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2.5g,粗品)，将其直接用于下一步骤。MS实测:537.0(M+H)。
向N-[[3,5-二氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2.5g,4.664mmol)在DCM/THF(1:1,70mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(4.055g,46.642mmol)，反应物于25℃搅拌3小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发，得到粗品，将其经二氧化硅色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的5-40％溶液纯化，得到N-[[3,5-二氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为灰白色固体(1.7g,69％,3步)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ4.21-4.30(5H；m)；7.25-7.43(6H；m)；7.67(2H；d；J＝7.26Hz)；7.79(1H；s)；7.90(2H；br d；J＝7.16Hz)；8.36(1；br d；J＝7.36Hz)；8.40(1H；brs)；10.18(1H；s)
中间体48
N-[[6-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001591
向乙基2-巯基-烟酸(2.116g,13.636mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中加入KOtBu(2.782g,24.793mmol)，反应物于25℃搅拌30分钟。然后向反应物中加入2,6-二氯-3-三氟甲基-苯甲醛(3.0g,12.397mmol)，将其加热至80℃达4小时。然后加入K2CO3(5.14g,37.19mmol)，继之以添加MeI(2.325mL,39.19mmol)，反应混合物于25℃搅拌16小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经二氧化硅色谱法采用乙酸甲酯在己烷中的0-10％溶液纯化，得到2-[3-氯-2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(3.3g,71％)，为黄色固体。
向用以得到在THF(30mL)中的2-[3-氯-2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(3.5g,9.314mmol)的乙酸甲基酯在己烷中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.12g,9.314mmol)和Ti(OEt)4(9.837mL,46.572mmol)，反应物加热至70℃达1小时。反应混合物用盐水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3-氯-6-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(4.2g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS实测:492.5(M+H)。
于0℃向2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3-氯-6-(三氟甲基)苯基]硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(4.2g,8.52mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中加入LAH(1M,在THF中,17.04mL,17.04mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应混合物用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10-60％溶液纯化，得到N-[[6-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.7g,52％,2步)，为灰白色固体。MS实测:452.9(M+H)。
于0℃向N-[[6-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,3.319mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(10mL)，反应混合物于25℃搅拌。反应完成后，反应混合物在减压下浓缩，得到[2-[2-(氨基甲基)-3-氯-6-(三氟甲基)苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇(1.5g,粗品)，为黄色粘性固体，将其直接用于下一步骤。MS实测:348.7(M+H)。
向[2-[2-(氨基甲基)-3-氯-6-(三氟甲基)苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇(2.0g,3.509mmol)在DCM/THF(1:1,60mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(3.05g,35.088mmol)，反应物于25℃搅拌3小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发，得到粗物质，将其经二氧化硅色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的5-40％溶液纯化，得到N-[[6-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-3-甲基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为灰白色固体(1.1g,58％,3步).
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ4.16-4.22(3H；m)；4.32-4.45(2H；m)；7.32(2H；br t；J＝7.28Hz)；7.40(3H；br t；J＝7.28Hz)；7.60(1H；m)；7.67(2H；br d；J＝7.24Hz)；7.73(2H；br d；J＝7.96Hz)；7.86(3H；m)；8.32(1H；br d；J＝6.56Hz)；8.46(1H；m)；10.18(1H；s)。
中间体49
N-[[5-乙基-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001611
向2-氟-5-碘-苯甲醛(2.0g,8mmol)在二噁烷:水(30mL)中的溶液中依次加入乙烯基硼酸频哪醇酯(1.6mL,9.6mmol)和Cs2CO3(3.9g,12mmol)。然后反应混合物用氩气脱气，加入Pd(PPh3)4(0.184g,0.16mmol)。所得反应混合物加热至70℃达2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用EtOAc(3 x 50mL)萃取。合并的有机层用水、继之以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到粗化合物，将其经快速色谱法进一步纯化(己烷)，得到2-氟-5-乙烯基-苯甲醛(0.83g,69％)，为无色油。
向2-氟-5-乙烯基-苯甲醛(0.83g,5.5mmol)在干燥DMF(4mL)中的脱气溶液中加入K2CO3(1.2g,13.8mmol)和硫代水杨酸甲基酯(0.91mL,0.66mmol)。然后反应混合物搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc萃取(3 x 20mL)。合并的有机层用水、继之以盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，得到粗化合物，将其经combiflash纯化(乙酸乙酯在己烷中的20％溶液)，得到2-(2-甲酰基-4-乙烯基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.4g,85％)，为黄色油。MS实测:299.2(M+H)。
向2-(2-甲酰基-4-乙烯基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.4g,4.6mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的脱气溶液中加入PtO2(0.05g)，反应混合物在氢气氛下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物经硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩，得到2-(4-乙基-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.4g,99％)，为白色固体。MS实测:301.0(M+H)。
向2-(4-乙基-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.4g,4.6mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g,11.66mmol)、继之以乙醇钛(2.4mL,11.66mmol)，反应混合物于55℃加热2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(30mL)稀释，经硅藻土过滤。分离出有机层，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-乙基-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(1.6g,85％)，为无色油。MS实测:404.3(M+H)。
向LAH(0.471g,12.40mmol)在干燥THF(10mL)中的冰冷溶液中加入2-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-乙基-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(2.5g,6.20mmol)在THF(20mL)中的溶液，所得反应混合物搅拌0.5小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应物用饱和硫酸钠溶液(5mL)和乙酸乙酯淬灭。然后反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液在减压下浓缩，得到N-[[5-乙基-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,93％)，将其原样用于下一步骤。MS实测:378.1(M+H)。
向N-[[5-乙基-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,4.23mmol)在乙腈(20mL)中的冰冷溶液中加入5％碳酸氢钠溶液(12mL)、继之以Fmoc-Osu(1.4g,4.29mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，反应混合物于环境温度搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(50mL)和乙酸乙酯(80mL)稀释。分离有机层，在减压下从其中除去挥发物，得到粗化合物，然后将其经快速色谱法(乙酸乙酯在己烷中的20％溶液)纯化为N-[[5-乙基-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.670g,35％)，为白色固体。LC-MS:494.0(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ1.20(3H,t,J＝7.6Hz),2.65(2H,q,J＝7.6Hz),4.30-4.23(5H,m),6.66(1H,d,J＝8.0Hz),7.36-7.23(5H,m),7.48-7.38(4H,m),7.70(2H,d,J＝7.4Hz),7.83(1H,t,J＝5.9Hz),7.89(2H,d,J＝7.5Hz),7.95(1H,d,J＝7.6Hz),10.21(1H,s)。
中间体50
N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-苯基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001631
将4-氟-联苯(2g,11.61mmol)和PMDTA(3mL)在THF(50mL)中的溶液冷却至-78℃，滴加1.6M nBuLi(10.88mL,17.42mmol)。所得反应混合物于-60℃搅拌40分钟。反应混合物再次冷却至-78℃，加入DMF(2.12mL,29.03mmol)。然后反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后使混合物温热至室温。反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，将整个混合物用二乙醚(30mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的10％溶液)，得到2-氟-5-苯基-苯甲醛(1.8g,77％)，为粘稠油。
向2-氟-5-苯基-苯甲醛(2.5g,10mmol)在二噁烷-水(1:1)(30mL)中的溶液中依次加入硼酸苯基酯(1.45g,12mmol)和Cs2CO3(4.87g,15mmol)。然后将溶液用氩气脱气30分钟。向该溶液中加入Pd(PPh3)4(0.23g,0.2mmol)，加热至70℃达2小时。然后反应混合物过滤,将滤液浓缩，用水(50mL)稀释。水层用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。有机层浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的10％溶液)，得到2-氟-5-苯基-苯甲醛(1.7g,85％)，为粘稠油。
向2-氟-5-苯基-苯甲醛(1.7g,8.5mmol)和硫代水杨酸甲基酯(1.43g,8.5mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(2.35g,17mmol)，反应混合物加热至60℃达16小时。然后反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)。合并的有机层用盐水洗涤(40mL x 2)，经硫酸钠干燥和浓缩，得到粗化合物，将其经combiflash(乙酸乙酯在己烷中的30％溶液)进一步纯化，得到2-(2-甲酰基-4-苯基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.8g,60％)，为灰白色固体。LCMS:349.1(M+H)。
向2-(2-甲酰基-4-苯基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.7g,4.88mmol)在无水THF(50mL)中的搅拌溶液中依次加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.18g,9.77mmol)和四乙醇钛(2.23g,9.77mmol)，所得反应混合物于60℃加热5小时。然后反应混合物倒入冰水中，经硅藻土短柱过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，用盐水洗涤(100mL x 2)，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱柱纯化(乙酸乙酯在己烷中的10-20％溶液)，得到2-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-苯基-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(1.8g,粗品)，为粘性物质。MS实测:452.1(M+H)。
向LAH(0.279g,7.54mmol)在THF(50mL)中的冰冷混悬液中加入2-[2-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-苯基-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(1.7g,粗品)在THF(50mL)中的溶液，反应混合物于0℃搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用饱和硫酸钠溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)稀释。反应混合物经硅藻土过滤，将滤液浓缩，得到N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-苯基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g,粗品)，为白色固体。MS实测:426.1(M+H)。
向N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-苯基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2g,粗品)在DCM(50mL)中的冰冷溶液中分批加入Dess-Martin过碘烷(2.59g,6.12mmol)，反应混合物在氩气气氛下于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用DCM(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释。分离出有机层，水层用DCM(50mL x2)萃取。合并的有机层用硫代硫酸钠溶液、然后用盐水洗涤。在减压下除去挥发物，得到N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-苯基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.8g,历经4步为40％)，为粘稠油。MS实测:423.9(M+H)。
向N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-苯基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,3.5mmol)在二噁烷(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液，反应混合物在相同温度搅拌1小时。在减压下除去挥发物，得到粗化合物，将其用二乙醚研制，得到2-[2-(氨基甲基)-4-苯基-苯基]硫基苯甲醛(0.9g,79％)，为白色固体。MS实测:320.0(M+H)。
向2-[2-(氨基甲基)-4-苯基-苯基]硫基苯甲醛(0.7g,1.88mmol)在5％碳酸氢钠溶液(12mL)中的搅拌混悬液中加入Fmoc-OSu(0.443g,1.314mmol)在乙腈(30mL)中的溶液，反应混合物于室温搅拌3小时。在减压下除去挥发物，粗反应混合物用水(10mL)稀释。然后水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的10％溶液)为N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-苯基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.45g,44％)，为白色固体。LC-MS:542.2(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.22-4.19(1H,m),4.28(2H,d,J＝7.0Hz),4.35(2H,d,J＝5.6Hz),6.82(1H,d,J＝7.9Hz),7.25(2H,t,J＝7.4Hz),7.44-7.36(4H,m),7.55-7.47(4H,m),7.69-7.67(5H,m),7.76(1H,s).,7.87(2H,d,J＝7.4Hz),7.99-7.96(2H,m),10.24(1H,s)。
中间体51
N-[[5-叔丁基-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001651
于-78℃向1-叔丁基-4-氟苯(2.0g,13.15mmol)在干燥THF(20mL)中的搅拌溶液中加入PMDTA(3.4mL,19.73mmol)和n-BuLi(1.6M,在THF中,12.3mL,26.31mmol)，所得反应混合物在相同温度搅拌1小时。于-78℃向反应混合物中加入DMF(2.6mL,32.89mmol)，在相同温度搅拌另外1小时。然后反应混合物通过添加饱和NH4Cl(20mL)进行淬灭，用二乙醚(2x25mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的1％溶液)，得到5-叔丁基-2-氟-苯甲醛(2.1g,88％)，为浅黄色油。
向5-叔丁基-2-氟-苯甲醛(1.3g,7.22mmol)在干燥DMF(20mL)中的搅拌溶液中依次加入硫代水杨酸甲基酯(2.0mL,14.44mmol)和KOtBu(1.6g,14.44mmol)，所得反应混合物加热至50℃达16小时。然后反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2 x25mL)。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的1.8％溶液)，得到2-(4-叔丁基-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(0.7g,30％)，为浅黄色油。MS实测:329.3(M+H)。
向2-(4-叔丁基-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(0.7g,2.13mmol)在干燥THF(20mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.6g,5.33mmol)、继之以乙醇钛(IV)(1.1mL,5.33mmol)，所得反应混合物加热至70℃达2小时。然后反应混合物冷却至室温，用水稀释，经硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。合并的有机层用水洗涤(10mL)、继之以盐水(10mL)，经无水Na2SO4干燥。有机层在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的18％溶液)，得到2-[4-叔丁基-2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]苯基]硫基苯甲酸甲基酯(0.9g,97％)，为浅黄色油。
向LAH(0.2g,6.26mmol)在干燥THF(20mL)中的冰冷溶液中加入2-[4-叔丁基-2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]苯基]硫基苯甲酸甲基酯(0.9g,2.08mmol)在干燥THF(20mL)中的溶液，所得反应混合物于室温搅拌2小时。然后反应混合物用乙酸乙酯(30mL)淬灭，经硅藻土过滤，在减压下浓缩，得到N-[[5-叔丁基-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.7g,82％)，为白色固体。
向N-[[5-叔丁基-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.7g,1.72mmol)在干燥DCM(10mL)中的冰冷溶液中加入Dess-Martin过碘烷(0.8g,1.90mmol)，所得反应混合物于室温搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液(25mL)淬灭，用DCM萃取(2 x 25mL)。合并的有机层用水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的50％溶液)，得到N-[[5-叔丁基-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.55g,78％)，为灰白色固体。
向N-[[5-叔丁基-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.55g,1.36mmol)在二噁烷(2mL)中的冰冷溶液中加入二噁烷在HCl中的4M溶液(2mL)，所得反应混合物于室温搅拌3小时。挥发物在减压下浓缩，得到2-[2-(氨基甲基)-4-叔丁基-苯基]硫基苯甲醛(0.45g,100％)，为黄色固体。粗品原样用于下一步骤。
向2-[2-(氨基甲基)-4-叔丁基-苯基]硫基苯甲醛(0.45g,1.34mmol)在乙腈(10mL)中的冰冷溶液中加入5％NaHCO3溶液(3mL)、继之以Fmoc-OSu(0.3g,0.94mmol)，所得反应混合物于室温搅拌5小时。然后反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2 x20mL)。合并的有机层用水(10mL)、继之以盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。由此获得的粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的15％溶液)，得到N-[[5-叔丁基-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.45g,64％)，为黄色固体。LC-MS:522.4(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,CDCl3):δ1.34(9H,s),4.17(1H,t,J＝7.1Hz),4.34(2H,d,J＝7.1Hz),4.46(2H,d,J＝6.2Hz),5.14(1H,br),6.76(1H,d,J＝8.2Hz),7.30-7.27(3H,m),7.42-7.32(5H,m),7.55-7.51(3H,m),7.74(2H,d,J＝7.4Hz),7.84(1H,d,J＝7.9Hz),10.30(1H,s)。
中间体52
N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-异丙基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001671
向5-溴-2-氟-苯甲醛(2g,9.85mmol)在二噁烷:水(1:1)(40mL,1:1)中的溶液中依次加入硼酸异丙烯基酯(1.98g,11.82mmol)和Cs2CO3(8g,24.63mmol)。然后反应混合物用氩气脱气0.5小时，向其中加入Pd(PPh3)4(0.22g,0.19mmol)。然后反应混合物于70℃加热2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物过滤。将滤液浓缩，用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用水、继之以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。有机层浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的20％溶液)，得到2-氟-5-异丙烯基-苯甲醛(1.2g,74％)，为粘稠油。
在氩气气氛下向2-氟-5-异丙烯基-苯甲醛(1.3g,7.92mmol)和硫代水杨酸甲基酯(1.59g,9.51mmol)在DMF(30mL)中的冰冷溶液中加入碳酸钾(2.73g,19.81mmol)，反应混合物于60℃加热3小时。然后反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(40mL x 3)。有机层用盐水洗涤(40mL x 3)，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的30％溶液)，得到2-(2-甲酰基-4-异丙烯基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(2.2g,89％)，为浅黄色固体。MS实测:313.1(M+H)。
向2-(2-甲酰基-4-异丙烯基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.6g,5.12mmol)在THF(50mL)中的脱气溶液中加入阮内镍(0.2g)，然后反应混合物在氢气氛下搅拌16小时。然后反应混合物经硅藻土过滤，用THF洗涤，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的60％溶液)，得到2-[2-(羟基甲基)-4-异丙基-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(1.4g,87％)，为粘稠油。MS实测:317.1(M+H)。
向2-[2-(羟基甲基)-4-异丙基-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(1.4g,4.43mmol)在DCM(50mL)中的冰冷溶液中分批加入Dess-Martin过碘烷(2.25g,5.31mmol)，反应混合物在氩气气氛下于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用DCM(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL x 2)稀释。分离出有机层，水层用DCM(50mL x 2)萃取。合并的有机层用硫代硫酸钠溶液、然后用盐水洗涤。在减压下除去挥发物，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的30％溶液)，得到2-(2-甲酰基-4-异丙基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.2g,86％)，为粘稠油。MS实测:314.9(M+H)。
向2-(2-甲酰基-4-异丙基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(1.2g,3.82mmol)在无水THF(50mL)中的搅拌溶液中依次加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.15g,9.55mmol)和四乙醇钛(2.17g,9.77mmol)。所得反应混合物在氩气气氛下于60℃加热5小时。然后反应混合物倒入冰水中，经硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，用盐水洗涤(100mL x 2)，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速柱纯化(乙酸乙酯在己烷中的10-20％溶液)，得到2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-异丙基-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(1.45g,91％)，为棕色固体。MS实测:418.2(M+H)。
向LAH(0.25g,6.95mmol)在THF(30mL)中的冰冷混悬液中加入所得2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-异丙基-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(1.45g,3.47mmol)在THF(20mL)中的溶液，反应混合物于0℃搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用饱和硫酸钠溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)稀释。反应混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-异丙基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.1g,81％)，为白色固体。MS实测:392.0(M+H)。
向N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-异丙基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1g,2.55mmol)在二噁烷(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液，所得反应混合物于室温搅拌1小时。在减压下除去挥发物，得到粗化合物，将其用二乙醚研制和干燥，得到[2-[2-(氨基甲基)-4-异丙基-苯基]硫基苯基]甲醇(0.735g,87％)，为白色固体。MS实测:287.9(M+H)。
向[2-[2-(氨基甲基)-4-异丙基-苯基]硫基苯基]甲醇(0.7g,2.16mmol)在5％碳酸氢钠溶液(12mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(30mL)中的Fmoc-OSu(0.51g,1.51mmol)，反应混合物于环境温度搅拌3小时。挥发物在真空下浓缩，然后用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物.粗化合物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的20％溶液)，得到[2-(2-乙基-4-异丙基-苯基)硫基苯基]甲醇(0.7g,63％)，为白色固体。MS实测:510.2(M+H)。
向[2-(2-乙基-4-异丙基-苯基)硫基苯基]甲醇(0.7g,1.38mmol)在DCM(30mL)中的冰冷溶液中分批加入Dess-Martin过碘烷(0.75g,1.78mmol)，反应混合物在氩气气氛下于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用DCM(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL x 2)稀释。分离出有机层，水层用DCM(50mL x 2)萃取。合并的有机层用硫代硫酸钠溶液、然后用盐水洗涤。在减压下除去挥发物，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的30％溶液)，得到N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-异丙基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.530g,76％)，为白色固体。LC-MS:508.1(M+H)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ1.21(6H,d,J＝6.9Hz),2.92(1H,sep,J＝6.9Hz),4.28-4.19(5H,m),6.67(1H,d,J＝8.0Hz),7.49-7.25(9H,m),7.70(2H,d,J＝7.4Hz),7.85(1H,t,J＝5.7Hz),7.89(2H,d,J＝7.5Hz),7.96(1H,d,J＝7.3Hz),10.21(1H,s)。
中间体53
N-[[2-氟-6-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001701
向2-硫烷基苯甲酸甲基酯(3g,21.11mmol)和K2CO3(5.8g,42.22mmol)在DMF(50mL)中的混悬液中加入2,6-二氟苯甲醛(3.5g,21.11mmol)，反应混合物于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x 250mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的20％溶液)，得到化合物2-(3-氟-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(4.1g,67％)，为棕色固体。
向2-(3-氟-2-甲酰基-苯基)硫基苯甲酸甲基酯(2.5g,8.62mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.60g,21.55mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入四乙醇钛(4.9g,21.52mmol)，反应混合物于70℃加热3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x 250mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗的2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3-氟-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.2g,94％)，其未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:393.8(M+H)。
向LAH(0.9g,25.95mmol)的冰冷混悬液中加入2-[2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-3-氟-苯基]硫基苯甲酸甲基酯(3.4g,8.65mmol)在THF(50mL)中的溶液，反应混合物在相同温度搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用硫酸钠水溶液(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其用己烷和戊烷洗涤，得到N-[[2-氟-6-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.8g,88％)，为棕色固体。LC-MS:367.7(M+H)。
向N-[[2-氟-6-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.8g,7.62mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(8.07g,19.04mmol)，反应混合物于RT搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用碳酸氢钠溶液(100mL)稀释，用DCM萃取(3x100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经硅胶柱色谱法纯化，得到固体N-[[2-氟-6-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2g,72％)，为白色固体。LC-MS:365.7(M+H)。
向N-[[2-氟-6-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.8g,2.88mmol)在二噁烷(40mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(20mL)，反应混合物于室温搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。在减压下除去挥发物，粗化合物用二乙醚研制，得到2-[2-(氨基甲基)-3-氟-苯基]硫基苯甲醛(2g,粗品)，为白色固体。LC-MS:361.7(M+H).
向2-[2-(氨基甲基)-3-氟-苯基]硫基苯甲醛(2g,4.96mmol)在5％NaHCO3水溶液(15mL)中的混悬液中加入Fmoc-OSu(1.1g,3.47mmol)在乙腈(50mL)中的溶液，反应混合物于环境温度搅拌3小时。然后反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、继之以盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化，得到N-[[2-氟-6-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.550g,历经两步为16％)，为灰白色固体。LC-MS:483.9(M+H)。
中间体54
N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001721
向亚氯酸钠(6.81g,75.68mmol)在水(30mL)中的冰冷溶液中加入3-氯-2-氟-苯甲醛(3g,18.92mmol)在丙酮(75mL)中的溶液，反应混合物搅拌5分钟。于0℃向所得反应混合物中一次性加入氨基磺酸(5.50g,56.761mmol)，继续搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物用水(5mL)稀释和过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤在减压下浓缩，得到3-氯-2-氟-苯甲酸(3.2g,97％)，为白色固体。LC-MS:172.9(M-H)。
向3-氯-2-氟-苯甲酸(0.55g,3.151mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入浓硫酸(1mL)，反应混合物于80℃加热16小时。挥发物在减压下浓缩，粗反应混合物用乙酸乙酯稀释。然后反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液、然后用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到3-氯-2-氟-苯甲酸甲基酯(0.5g,84％)，为无色液体。
向3-氯-2-氟-苯甲酸甲基酯(0.05g,0.265mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入Na2S(0.05g)，反应混合物加热至70℃达5小时。然后反应混合物用10％HCl酸化，用EtOAc萃取(3 x 25mL)。合并的有机层用水、继之以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和浓缩，得到3-氯-2-硫烷基-苯甲酸甲基酯(0.035g,粗品)，为黄色固体。LC-MS:201.1(M-H)。
向3-氯-2-硫烷基-苯甲酸甲基酯(0.05g,0.247mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中依次加入K2CO3(136mg,0.987mmol)和2-氟-吡啶-3-甲醛(61mg,0.493mmol)，反应混合物于70℃加热16小时。然后反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到粗化合物，将其经柱色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的25％溶液)，得到3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯甲酸甲基酯(0.015g,历经两步为12％)，为白色固体。LC-MS:308.0(M+H)。
将3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯甲酸甲基酯(1.3g,4.23mmol)、乙二醇(0.789g,12.70mmol)、p-TSA(0.081g,0.423mmol)在甲苯(30.0mL)中的混合物加热至140℃达2小时。通过TLC监测反应进程。然后反应混合物用水(100mL)稀释，水相用乙酸乙酯(50mLx 2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，溶剂在减压下蒸除，得到粗的3-氯-2-[[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-吡啶基]硫基]苯甲酸甲基酯(1.4g,94％)，为无色油，将其原样用于下一步骤。LC-MS:351.9(M+H)。
向3-氯-2-[[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-吡啶基]硫基]苯甲酸甲基酯(1.4g,粗品)在THF(25mL)中的冰冷溶液中分批加入LAH粉末(0.302g,7.96mmol)，反应混合物于RT搅拌30分钟。然后反应混合物用乙酸乙酯和饱和硫酸钠溶液淬灭。然后反应混合物经硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到粗化合物，将其进一步用柱色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的50％溶液)，得到[3-氯-2-[[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲醇(1.2g,93％)，为白色固体。LC-MS:324.1(M+H)。
将[3-氯-2-[[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲醇(1g,粗品)、三苯膦(2.5g,0.040mmol)、叠氮化钠(2g,0.007mmol)在四氯化碳中(0.1mL)和DMF(5.0mL)中的溶液加热至70℃达3小时。通过TLC监测反应进程。反应混合物用水(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，溶剂在减压下蒸除，得到粗化合物，将其经柱色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的30％溶液)，得到2-[2-(叠氮基甲基)-6-氯-苯基]硫基-3-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(0.12g,11％)，为粘稠油。LC-MS:348.9(M+H)。
向2-[2-(叠氮基甲基)-6-氯-苯基]硫基-3-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(0.45g,1.29mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中加入Pd-C(0.138g,7.96mmol)，反应混合物在氢气压力下搅拌16小时。然后反应混合物经硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，得到[3-氯-2-[[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲胺(0.350g,83％)，为粘稠油，将其未经进一步纯化原样用于下一步骤。LC-MS:322.9(M+H)。
向[3-氯-2-[[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲胺(0.35g,粗品)在5％碳酸氢钠(0.5mL)中的溶液中加入在乙腈(10mL)中的Fmoc-OSu(0.31g,0.93mmol)，反应混合物于室温搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。完成后，在减压下除去挥发物，粗反应混合物用水(10mL)稀释。水相用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物。粗化合物经Combiflash纯化(乙酸乙酯在己烷中的30％溶液)，得到预期化合物，将其进一步用二乙醚(5mL)、继之以戊烷(5mL)洗涤，干燥，得到N-[[3-氯-2-[[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.300g,59％)，为灰白色固体。LC-MS:544.9(M+H)。
向N-[[3-氯-2-[[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.3g,0.642mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中加入浓HCl(2mL)，反应混合物于室温搅拌4小时。完成后，在减压下除去挥发物，粗反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。然后所得反应混合物用乙酸乙酯(3 x 25mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的50％溶液)，得到N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.115g,36％)，为灰白色固体。LC-MS:500.9(M+H)。
1H-NMR(400MHz,CDCl-3):δ4.13-4.16(1H；m)；4.39(2H；d；J＝6.76Hz)；4.57(2H；d；J＝6.76Hz)；7.18-7.20(1H；m)；7.26-7.29(1H；m):7.35-7.39(3H；m)；7.37-7.50(4H；m)；7.74(2H；d；J＝7.56Hz)；7.74-7.79(1H；m)；8.29-8.30(1H；m)；10.45(1H:s)。
中间体55
3-{(S)-2-羧基-2-[乙基-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-氨基]-乙基}-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001640213710001751
将(2S)-2-氨基-3-(1-叔丁氧羰基吲哚-3-基)丙酸(2g,6.57mmol)、邻硝基苯磺酰氯(1.64g,7.42mmol)在饱和碳酸钠溶液和二噁烷(132mL,1:1)中的溶液搅拌18小时。然后用0.5M HCl调节溶液的pH至7.0。减压除去溶剂，粗反应混合物用乙醚萃取(3 x 50mL)。合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到(2S)-3-(1-叔丁氧羰基吲哚-3-基)-2-[(2-硝基苯基)磺酰基氨基]丙酸(2.4g,75％)，为黄色固体。向(2S)-3-(1-叔丁氧羰基吲哚-3-基)-2-[(2-硝基苯基)磺酰基氨基]丙酸(1.6g,3.26mmol)在干燥DMF(25mL)中的溶液中依次加入碳酸钾(1.5g,11.44mmol)和乙基碘(1.5,9.8mmol)，反应混合物搅拌8小时。然后反应混合物倒入水(25mL)中，水层用乙醚萃取(3 x 30mL)。合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的20％溶液)，得到3-[(2S)-3-乙氧基-2-[乙基-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]-3-氧代-丙基]吲哚-1-甲酸叔丁基酯(0.3g,17％)，为粘稠油。LC-MS:544.1(M-H)
向3-[(2S)-3-乙氧基-2-[乙基-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]-3-氧代-丙基]吲哚-1-甲酸叔丁基酯(3.4g,6.2mmol)在干燥DMF(50mL)中的溶液中依次加入K2CO3(2.5g,18.72mmol)和苯硫酚(0.825g,7.4mmol)，反应混合物于RT搅拌2小时。完成后，反应混合物用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。分离出有机层，用水洗涤(50mL x 2)，经Na2SO4干燥。有机层在减压下蒸发，由此获得的粗化合物经色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的20％溶液)，得到3-[(2S)-3-乙氧基-2-(乙基氨基)-3-氧代-丙基]吲哚-1-甲酸叔丁基酯(1.5g,67％)，为粘稠物质。LC-MS:361.0(M+H)。
向3-[(2S)-3-乙氧基-2-(乙基氨基)-3-氧代-丙基]吲哚-1-甲酸叔丁基酯(1.5g,4.17mmol)在THF-水(40mL,3:1)中的溶液中加入LiOH(0.21g,5.0mmol)，反应混合物于室温搅拌24小时。完成后，反应混合物用0.5N HCl进行中和，在减压下蒸发。所得粗化合物用水(50mL)洗涤，充分干燥，得到(2S)-3-(1-叔丁氧羰基吲哚-3-基)-2-(乙基氨基)丙酸(1.3g,96％)，为白色固体。LC-MS:332.9(M+H).
向(2S)-3-(1-叔丁氧羰基吲哚-3-基)-2-(乙基氨基)丙酸(1.4g,4.2mmol)在THF:水(40mL,1:1)中的溶液中加入5％NaHCO3、继之以Fmoc-OSU(1.4g,4.2mmol)，反应混合物于室温搅拌5小时。然后反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。分离出有机层，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经快速色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的50％溶液)，得到预期化合物。将如此获得的化合物通过向其中加入甲苯和蒸馏甲苯(10mLx 5)进行干燥。所得固体用二乙醚-正戊烷(20mL,1:4)洗涤，干燥，得到(2S)-3-(1-叔丁氧羰基吲哚-3-基)-2-[乙基(9H-芴-9-基甲氧羰基)氨基]丙酸(0.48g,21％)，为灰白色固体。LC-MS:554.9(M+H)。
中间体56
[5-溴-2-(3-甲酰基-吡啶-2-基硫基)-3-甲基-苄基]-氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001771
于0℃向2-巯基-烟酸(3.94g,25.3mmol)在DMF(60mL)中的搅拌溶液中加入NaH(1.844g,46.076mmol)，所得反应混合物于25℃搅拌1小时。然后向反应物中加入5-溴-2-氟-3-甲基-苯甲醛(5g,23mmol)，将其加热至80℃达32小时。起始物质消耗后，将反应混合物冷却至室温，加入K2CO3(9.6g,69.1mmol)和甲基碘(4.4mL,69.1mol)，于25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗物质，将其经正相硅胶(100-200目)柱色谱法、用EtOAc在己烷中的12％溶液洗脱进行纯化，得到2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲基-苯基硫基)-烟酸甲基酯(2.5g,29％)，为黄色固体。LC-MS:366.0[M+H]+
于室温向2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲基-苯基硫基)-烟酸甲基酯(2.55g,6.9mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(770mg,6.9mmol)和Ti(OEt)4(7.3mL,34.8mmol)，反应混合物加热至70℃达16小时。反应混合物用盐水淬灭，经硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗物质，将其经柱色谱法用EtOAc在己烷中的10％溶液洗脱进行纯化，得到预期化合物2-(4-溴-2-甲基-6-{[(Z)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基亚氨基]-甲基}-苯基硫基)-烟酸乙基酯(2.75g,82％)，为灰白色固体。LC-MS:485.0[M+H]+
于0℃向2-(4-溴-2-甲基-6-{[(Z)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基亚氨基]-甲基}-苯基硫基)-烟酸乙基酯(3.11g,6.6mmol)在THF(15mL)中的搅拌脱气溶液中加入LAH(1M,在THF中,13mL,13.3mmol)，反应物于25℃搅拌1小时。反应混合物用饱和Na2SO4溶液淬灭，用EtOAc萃取。分离的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸5-溴-2-(3-羟基甲基-吡啶-2-基硫基)-3-甲基-苄基酰胺(2.3g,78％)，为灰白色固体。LC-MS:445.0[M+H]+
于0℃向2-甲基-丙烷-2-亚磺酸5-溴-2-(3-羟基甲基-吡啶-2-基硫基)-3-甲基-苄基酰胺(3g,6.8mmol)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在1,4-二噁烷中的4M溶液(20mL)，在相同温度搅拌2小时。起始物质消耗后，反应混合物浓缩，得到[2-(2-氨基甲基-4-溴-6-甲基-苯基硫基)-吡啶-3-基]-甲醇HCl盐(2.6g,粗品)，为灰白色固体。该粗品未经进一步纯化用于下一步骤。
于25℃向[2-(2-氨基甲基-4-溴-6-甲基-苯基硫基)-吡啶-3-基]-甲醇(2.6g,6.9mmol)在5％NaHCO3溶液(15mL)中的搅拌溶液中加入在CH3CN(15mL)中的Fmoc-OSU(2.4g,6.9mmol)，在相同温度下继续搅拌3小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗物质，将其经正戊烷洗涤进行纯化，得到预期化合物[5-溴-2-(3-羟基甲基-吡啶-2-基硫基)-3-甲基-苄基]-氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(3.6g,92％)，为灰白色固体。LC-MS:561.1[M+H]+
于室温向[5-溴-2-(3-羟基甲基-吡啶-2-基硫基)-3-甲基-苄基]-氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(6.4g,11.4mmol)在DCM:THF(1:1,60mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(20g,228mmol)，在相同温度下继续搅拌2小时。通过硅胶TLC监测起始物质消耗后，反应混合物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质用正戊烷和正己烷洗涤，得到[5-溴-2-(3-甲酰基-吡啶-2-基硫基)-3-甲基-苄基]-氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(5.5g,86％).LC-MS:560.1[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ2.36(3H,s),4.22-4.26(5H,m),7.33-7.39(7H,m),7.54(1H,brs),7.63(2H,d,J＝7.2Hz),7.81(1H,m),7.90(2H,d,J＝7.3Hz),8.32(1H,m),8.41(1H,m),10.20(1H,s)。
中间体57
N-({2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-苯基-3-(三氟甲基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001791
向2-巯基烟酸(3.2g,20.3mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％,1.47g,36.9mmol)，反应物于25℃搅拌30分钟。然后加入5-溴-2-氟-3-三氟甲基-苯甲醛(5.0gm,18.5mmol)，反应混合物于80℃搅拌1小时。然后加入K2CO3(7.6g,55.3mmol)，继之以添加MeI(3.4mL,55.3mmmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-30％溶液纯化，得到2-{[4-溴-2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基]硫基}吡啶-3-甲酸甲基酯(5g,64％)，为黄色固体。
向2-{[4-溴-2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基]硫基}吡啶-3-甲酸甲基酯(4.5g,10.7mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.6g,21.4mmol)、Ti(OEt)4(6.7mL,32.1mmol)，反应物加热至70℃达1小时。反应物用饱和氯化钠溶液淬灭，所得固体经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-({4-溴-2-[(1E)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]-6-(三氟甲基)苯基}硫基)吡啶-3-甲酸甲基酯(5.5g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:523.0[M+H]+
于0℃向2-({4-溴-2-[(1E)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]-6-(三氟甲基)苯基}硫基)吡啶-3-甲酸甲基酯(5.5g,10.5mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入LAH(2M,在THF中,10.5mL,21mmol)，反应物于0℃搅拌1小时。反应混合物用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(5-溴-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-3-(三氟甲基)苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.0g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:496.7[M+H]+
于0℃向N-[(5-溴-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-3-(三氟甲基)苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.6g,7.2mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中加入咪唑(1.5g,21.7mmol)和TBDMSCl(1.6gm,10.9mmol)，于25℃搅拌2小时。反应物用NaHCO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经Combiflash柱色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的20％溶液纯化，得到N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-(三氟甲基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.1g,70％,3步)，为灰白色固体。LC-MS:611.1[M+H]+
向化合物N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-(三氟甲基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(250mg,0.4mmol)在甲苯(8mL)中的搅拌溶液中加入苯基硼酸(140.5mg,0.7mmol)、Na2CO3(129.9mg,1.2mmol)、水(2.0mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(47.23mg,0.04mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至100℃达12小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到粗物质，将其经combiflash柱色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的0-25％溶液纯化，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-5-苯基-3-(三氟甲基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg,80％)，为无色粘性液体。LC-MS:609.0[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-5-苯基-3-(三氟甲基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.2g,3.6mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(10mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-4-苯基-6-(三氟甲基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(1.2g,粗品)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:390.7[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-4-苯基-6-(三氟甲基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(1.2g,3.1mmol)在5％NaHCO3(30mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(30mL)中的Fmoc-OSU(1.13g,3.35mmol)，反应物在相同温度搅拌3小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。所得粗物质经柱色谱法纯化(10％-30％乙酸乙酯-己烷)，得到N-[(2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-苯基-3-(三氟甲基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.5g,79％,2步)，为白色固体。
向N-[(2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-苯基-3-(三氟甲基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.5g,2.45mmol)在DCM:THF(1:1,50mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(3.15g,36.7mmol)，反应物于25℃搅拌4小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经Combiflash色谱法纯化(10％-30％乙酸乙酯-己烷)，得到N-({2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-苯基-3-(三氟甲基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.0g,66％)，为白色固体，纯度为95.56％。LC-MS:611.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.98-4.08(1H,m),4.21(1H,d,J＝5.9Hz),4.27(3H,d,J＝6.6Hz),7.24(2H,t,J＝6.3Hz),7.36-7.40(3H,m),7.51(4H,dq,J＝13.3,6.8Hz),7.67(2H,d,J＝7.1Hz),7.78(3H,d,J＝7.4Hz),7.87(2H,d,J＝7.5Hz),7.89-7.97(1H,m),8.00(2H,d,J＝17.9Hz),8.37-8.47(2H,m),10.20(1H,s)
中间体58
N-({5-溴-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-3-(三氟甲基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001821
向2-巯基烟酸(3.2g,20.3mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％,1.47g,36.9mmol)，反应物于25℃搅拌30分钟。然后加入5-溴-2-氟-3-三氟甲基-苯甲醛(5.0gm,18.5mmol)，反应混合物于80℃搅拌1小时。然后加入K2CO3(7.6g,55.3mmol)，继之以添加MeI(3.4mL,55.3mmmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-30％溶液纯化，得到2-{[4-溴-2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基]硫基}吡啶-3-甲酸甲基酯(5g,64％)，为黄色固体。
向2-{[4-溴-2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基]硫基}吡啶-3-甲酸甲基酯(4.5g,10.7mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.6g,21.4mmol)、Ti(OEt)4(6.7mL,32.1mmol)，反应物加热至70℃达1小时。反应物用饱和氯化钠溶液淬灭，所得固体经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-({4-溴-2-[(1E)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]-6-(三氟甲基)苯基}硫基)吡啶-3-甲酸甲基酯(5.5g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:523.0[M+H]+
于0℃向2-({4-溴-2-[(1E)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]-6-(三氟甲基)苯基}硫基)吡啶-3-甲酸甲基酯(5.5g,10.5mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入LAH(2M,在THF中,10.5mL,21.0mmol)，反应物于0℃搅拌1小时。反应混合物用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(5-溴-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-3-(三氟甲基)苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.0g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:496.7[M+H]+
于0℃向N-[(5-溴-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-3-(三氟甲基)苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,3.0mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(8mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-4-溴-6-(三氟甲基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(1g)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:392.7[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-4-溴-6-(三氟甲基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(1.2g,2.8mmol)在5％NaHCO3(120mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(50mL)中的Fmoc OSU(1.04g,3.1mmol)，反应物在相同温度搅拌3小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱10％-30％乙酸乙酯-己烷纯化，得到N-[(5-溴-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-3-(三氟甲基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.2g,68％,2步)，为灰白色固体。LC-MS:617.0[M+H]+
向N-[(5-溴-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-3-(三氟甲基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.5g,2.4mmol)在DCM:THF(1:1,50mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(3.14g,36.6mmol)，反应物于25℃搅拌4小时。反应物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。所得粗物质经Combiflash色谱法用乙酸乙酯在己烷中的10％-30％溶液洗脱进行纯化，得到N-({5-溴-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-3-(三氟甲基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(700mg,46％)，为白色固体，纯度为95.13％。LC-MS:615.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.21-4.30(5H,m),7.31-7.34(2H,m),7.40-7.41(3H,m),7.68(3H,m),7.69(2H,d,J＝7.0Hz),7.81(1H,m),7.80-7.90(3H,m),8.01(1H,m),8.37-8.39(2H,m),10.16(1H,s)
中间体59
N-({5-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001841
向2-巯基烟酸(10.7g,69.5mmol)在DMF(150mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％,5.1g,126.3mmol)，反应物于25℃搅拌30分钟。然后加入5-溴-3-氯-2-氟-苯甲醛(15g,63.1mmol)，反应混合物于70℃搅拌4小时。然后加入K2CO3(26.1g,189.5mmol)，继之以添加MeI(11.8mL,189.5mmol)，反应物于25℃搅拌16小时。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-8％溶液纯化，得到2-[(4-溴-2-氯-6-甲酰基苯基)硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(12g,49％)，为黄色固体。
向2-[(4-溴-2-氯-6-甲酰基苯基)硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(15g,38.9mmol)在THF(80mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.71g,38.9mmol)、Ti(OEt)4(40.7mL,194.3mmol)，反应物加热至70℃达2小时。反应物用饱和氯化钠溶液淬灭，所得固体经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-({4-溴-2-氯-6-[(1Z)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]苯基}硫基)吡啶-3-甲酸乙基酯(17g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:502.7[M+H]+
于0℃向2-({4-溴-2-氯-6-[(1Z)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]苯基}硫基)吡啶-3-甲酸乙基酯(17g,33.8mmol)在THF(80mL)中的搅拌溶液中加入LAH(2M,在THF中,25.3mL,50.7mmol)，反应物于0℃搅拌1小时。反应混合物用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(5-溴-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(16g)，为灰白色固体。LC-MS:464.8[M+H]+
于0℃向N-[(5-溴-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12g,12.9mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(30mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应物在减压下蒸发，得到(5-溴-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲胺鎓HCl盐(4.5g)，将其直接用于下一步骤。
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-3-溴-6-氯苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(2.5g,6.5mmol)在5％NaHCO3(100mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(50mL)中的FmocOSU(2.4g,7.1mmol)，反应物在相同温度搅拌16小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-50％溶液纯化，得到N-[(5-溴-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.9g,50％,4步)，为灰白色固体。LC-MS:583.0[M+H]+
向N-[(5-溴-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2.3g,3.9mmol)在DCM:THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(3.4g,39.6mmol)，反应物于25℃搅拌16小时。反应物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-30％溶液纯化，得到N-({5-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.9g,82％)，为灰白色固体，纯度为97.5％。LC-MS:580.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.26(2H,d,J＝5.8Hz),4.29(2H,d,J＝6.8Hz),7.33(2H,t,J＝7.3Hz),7.41(3H,q,J＝5.8,4.4Hz),7.51(1H,s),7.68(2H,d,J＝7.4Hz),7.86-7.91(4H,m),8.38(1H,d,J＝7.4Hz),8.43(1H,d,J＝3.3Hz),10.18(1H,s)。
中间体60
N-({6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001861
向2-巯基烟酸(2.4g,15.5mmol)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％,1.23g,30.95mmol)，反应物于25℃搅拌30分钟。然后加入6-溴-3-氯-2-氟-苯甲醛(4.05g,17.05mmol)，反应混合物于90℃搅拌16小时。然后加入K2CO3(6.4g,46.4mmol)，继之以添加MeI(2.9mL,46.4mmol)，反应物于25℃搅拌5小时。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-30％溶液纯化，得到2-[(3-溴-6-氯-2-甲酰基苯基)硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(4g,67％)，为黄色固体。LC-MS:387.9[M+H]+
向2-[(3-溴-6-氯-2-甲酰基苯基)硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(5.0g,12.9mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.57g,12.9mmol)、Ti(OEt)4(8.147mL,38.9mmol)，反应物加热至70℃达45分钟。反应物用饱和氯化钠溶液淬灭，所得固体经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-({3-溴-6-氯-2-[(1E)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]苯基}硫基)吡啶-3-甲酸乙基酯(6g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:504.6[M+H]+
于0℃向2-({3-溴-6-氯-2-[(1E)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]苯基}硫基)吡啶-3-甲酸乙基酯(6.0g,11.9mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入LAH(2M,在THF中,8.9mL,17.9mmol)，反应物于0℃搅拌1小时。反应混合物用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的50-90％溶液纯化，得到N-[(6-溴-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.0g)，为灰白色固体。LC-MS:464.9[M+H]+
于0℃向N-[(6-溴-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.0g,8.6mmol)在MeOH(40mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(20mL)，反应混合物于25℃搅拌20分钟。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-3-溴-6-氯苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(4g)，将其直接用于下一步骤。
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-3-溴-6-氯苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(4.0g,11.1mmol)在5％NaHCO3(25mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(25mL)中的Fmoc-OSU(3.7g,11.1mmol)，反应物在相同温度搅拌3小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(6-溴-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(4.5g)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:582.8[M+H]+
向N-[(6-溴-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2.0g,3.4mmol)在DCM:THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(3g,34.4mmol)，反应物于25℃搅拌1小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用甲醇在DCM中的0-10％溶液纯化，得到N-({6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.3g)，为灰白色固体，LCMS纯度为0.7％。LC-MS:581.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.14-4.25(3H,m),4.46(2H,d,J＝3.9Hz),7.31(2H,t,J＝7.5Hz),7.34-7.45(3H,m),7.48-7.54(1H,m),7.56(1H,d,J＝8.5Hz),7.67(2H,d,J＝7.4Hz),7.81(1H,d,J＝8.6Hz),7.88(2H,d,J＝7.6Hz),8.37(1H,d,J＝7.5Hz),8.44(1H,dd,J＝4.8,1.8Hz),10.19(1H,s)。
中间体61
N-({2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-3,5-双(三氟甲基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001881
于-78℃向1-氟-2,4-双(三氟甲基)苯(3g,12.9mmol)、TMEDA(2.3mL,15.5mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中加入nBuLi(2.2M,在THF中,6.4mL,14.2mmol)，反应物于-78℃搅拌1小时。然后于-78℃将1-甲酰基哌啶(2.2mL,19.4mmol)加入反应物中，将其于-78℃搅拌1小时，然后于25℃搅拌1小时。反应物用饱和氯化铵溶液淬灭，用戊烷萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到2-氟-3,5-双(三氟甲基)苯甲醛(2.2g)。
向2-巯基烟酸(3.9g,25.4mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％,1.8g,46.1mmol)，反应物于25℃搅拌30分钟。然后加入2-氟-3,5-双(三氟甲基)苯甲醛(6g,23.1mmol)，反应混合物于70℃搅拌4小时。然后加入K2CO3(9.6g,69.2mmol)，继之以添加MeI(4.3mL,69.2mmmol)，反应物于25℃搅拌16小时。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-8％溶液纯化，得到2-{[2-甲酰基-4,6-双(三氟甲基)苯基]硫基}吡啶-3-甲酸甲基酯(1.4g,11％,2步)，为黄色固体。LC-MS:409.5
向2-{[2-甲酰基-4,6-双(三氟甲基)苯基]硫基}吡啶-3-甲酸甲基酯(1.4g,3.4mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(415mg,3.4mol)、Ti(OEt)4(3.6mL,17.1mmol)，反应物加热至70℃达1小时。反应物用饱和氯化钠溶液淬灭。所得固体经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-({2-[(1E)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]-4,6-双(三氟甲基)苯基}硫基)吡啶-3-甲酸乙基酯(1.6g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:527.1[M+H]+
于0℃向2-({2-[(1E)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]-4,6-双(三氟甲基)苯基}硫基)吡啶-3-甲酸乙基酯(1.5g,2.8mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入LAH(2M,在THF中,2.13mL,4.3mmol)，反应物于0℃搅拌2小时。反应混合物用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-60％溶液纯化，得到N-[(2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-3,5-双(三氟甲基)苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(800mg,48％,2步)，为灰白色固体。LC-MS:486.7[M+H]+
于0℃向N-[(2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-3,5-双(三氟甲基)苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(800mg,1.6mmol)在MeOH(8mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(4mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-4,6-双(三氟甲基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(650mg,粗品)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:382.8[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-4,6-双(三氟甲基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(650mg,1.6mmol)在5％NaHCO3(100mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(20mL)中的Fmoc-OSU(523mg,1.6mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-3,5-双(三氟甲基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(950mg)，为灰白色固体。LC-MS:605.2[M+H]+
向N-[(2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-3,5-双(三氟甲基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(950mg,1.6mmol)在DCM/THF(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(2.7g,31.46mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤。滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-20％溶液纯化，得到N-({2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-3,5-双(三氟甲基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(600mg)，为灰白色固体，LCMS纯度为95％。LC-MS:602.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.22(1H,d,J＝6.8Hz),4.29(4H,d,J＝6.8Hz),7.31(2H,t,J＝7.4Hz),7.41(3H,t,J＝6.0Hz),7.67(2H,d,J＝7.5Hz),7.89(2H,d,J＝7.4Hz),7.94(1H,s),8.01(1H,s),8.12(1H,s),8.41(2H,d,J＝7.2Hz),10.18(1H,s)。
中间体62
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(吗啉-4-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001901
向N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,2.6mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中加入吗啉(272mg,3.1mmol)和叔丁醇钠(675mg,7.0mmol)，在氩气气氛中脱气5分钟。然后向其中加入2-二叔丁基膦基联苯(70mg,0.2mmol)和Pd(dba)2(120mg,0.21mmol)，加热至110℃达16小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经Combiflash柱色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的20-80％溶液纯化，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(吗啉-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(530mg)，为棕色粘性固体。LC-MS:584.3[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(吗啉-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(530mg,0.9mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(5mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(500mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:365.8[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(500mg,1.4mmol)在5％NaHCO3(10mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(10mL)中的Fmoc-OSU(461mg,1.4mmol)，反应物在相同温度搅拌16小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(吗啉-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(530mg)，为灰白色固体。LC-MS:588.2[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(吗啉-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(530mg,0.90mmol)在DCM:THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(1.18g,13.5mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。所得粗物质经柱色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的30-80％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(吗啉-4-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(230mg,42％,3步)，为灰白色固体。LC-MS:585.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.19(4H,s),3.70(4H,s),4.18-4.28(5H,m),6.91(1H,s),7.07(1H,s),7.27-7.36(3H,m),7.41(2H,d,J＝7.2Hz),7.69(2H,d,J＝6.9Hz),7.79(1H,s),7.90(2H,d,J＝7.7Hz),8.32(1H,d,J＝6.5Hz),8.42(1H,s),10.20(1H,s)。
中间体63
3-氯-2-((3-甲酰基吡嗪-2-基)硫基)-5-(三氟甲基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710001921
将3-巯基吡嗪-2-甲酸(1g,6.4mmol,Eq:1)、3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.45g,942μl,6.4mmol,Eq:1)和K2CO3(1.77g,12.8mmol,Eq:2)在DMF(10.7mL)中的混合物于60℃搅拌2小时。反应混合物冷却至室温。然后加入碘甲烷(4.54g,2mL,32mmol,Eq:5)，继续于室温搅拌2小时。反应混合物在真空中浓缩。残余物用水处理，用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。获得3-((2-氯-6-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基)硫基)吡嗪-2-甲酸甲基酯，为棕色固体(1.84g)，未经进一步纯化进行使用。MS ESI(m/z):377.0[(M+H)+]
向3-((2-氯-6-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基)硫基)吡嗪-2-甲酸甲基酯(1.84g,4.88mmol,Eq:1)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(592mg,4.88mmol,Eq:1)在THF(20.4mL)中的混合物中加入乙醇钛(IV)(5.57g,5.12mL,24.4mmol,Eq:5)。反应混合物加热至70℃和搅拌2小时。混合物用盐水淬灭，经玻璃纤维滤纸过滤，用EtOAc洗涤多次。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。获得3-((2-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-6-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)吡嗪-2-甲酸乙基酯，为浅棕色固体(2.26g)，未经进一步纯化进行使用。MS ESI(m/z):494.2[(M+H)+]
于0℃向3-((2-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-6-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)吡嗪-2-甲酸乙基酯(2.2g,3.56mmol,Eq:1)和氯化钙(1.38g,12.5mmol,Eq:3.5)在乙醇(14.8mL)和THF(20.8mL)中的混合物中加入NaBH4(607mg,16mmol,Eq:4.5)，反应混合物于0℃搅拌1小时,然后于室温搅拌1小时。混合物于0℃用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。获得N-(3-氯-2-((3-(羟基甲基)吡嗪-2-基)硫基)-5-(三氟甲基)苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为浅棕色泡沫(2.0g)，未经进一步纯化进行使用。MS ESI(m/z):454.2[(M+H)+]
向N-(3-氯-2-((3-(羟基甲基)吡嗪-2-基)硫基)-5-(三氟甲基)苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g,3.52mmol,Eq:1)在MeOH(17.6mL)中的混合物加入HCl在二噁烷中的4M溶液(8.81mL,35.2mmol,Eq:10)，反应混合物于室温搅拌2小时。反应混合物在真空中浓缩。获得(3-((2-(氨基甲基)-6-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇盐酸盐，为暗棕色泡沫(2.3g)，未经进一步纯化进行使用。MS ESI(m/z):350.1[(M+H)+]
向(3-((2-(氨基甲基)-6-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇盐酸盐(2.3g,3.57mmol,Eq:1)和碳酸氢钠(600mg,7.15mmol,Eq:2)在乙腈(11.9mL)和水(11.9mL)中的混合物中加入Fmoc-OSu(1.21g,3.57mmol,Eq:1)。反应混合物于室温搅拌1小时。再次加入Fmoc-OSu(120mg,0.1eq)，混合物搅拌另外1小时。然后混合物用EtOAc和水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。获得3-氯-2-((3-(羟基甲基)吡嗪-2-基)硫基)-5-(三氟甲基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯，为黄色泡沫(2.7g)，未经进一步纯化进行使用。MS ESI(m/z):572.2[(M+H)+]
于0℃向3-氯-2-((3-(羟基甲基)吡嗪-2-基)硫基)-5-(三氟甲基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(2.7g,3.54mmol,Eq:1)在DCM(50.6mL)中的溶液中加入dess-martin过碘烷(1.8g,4.25mmol,Eq:1.2)。移除冷却浴，混合物于室温搅拌30分钟。混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc萃取。有机层用饱和Na2S2O3水溶液洗涤，合并，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。粗物质经硅胶色谱法采用庚烷/EtOAc作为洗脱剂纯化。所得物质用EtOAc研制。获得标题化合物3-氯-2-((3-甲酰基吡嗪-2-基)硫基)-5-(三氟甲基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯，为浅黄色固体(1.02g)。MS ESI(m/z):570.2[(M+H)+]
中间体64
3-氯-2-((3-甲酰基吡嗪-2-基)硫基)-6-(三氟甲基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710001941
该物质类似于中间体63、从3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛和3-巯基吡嗪-2-甲酸开始制得。获得标题化合物，为浅黄色泡沫(0.454g)。MS ESI(m/z):570.2[(M+H)+]
中间体65
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(吡啶-3-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001951
向2-巯基烟酸(10.8g,69.5mmol)在DMF(150mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％,5.1g,126.3mmol)，反应物于25℃搅拌30分钟。然后加入5-溴-3-氯-2-氟-苯甲醛(15g,63.2mmol)，反应混合物于70℃搅拌4小时。然后加入K2CO3(26.2g,189.5mmol)，继之以添加MeI(11.8mL,189.58mmol)，反应物于25℃搅拌16小时。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-8％溶液纯化，得到2-[(4-溴-2-氯-6-甲酰基苯基)硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(12g,49％)，为黄色固体。
向2-[(4-溴-2-氯-6-甲酰基苯基)硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(15g,38.9mmol)在THF(80mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.7g,38.9mmol)、Ti(OEt)4(40.7mL,194.3mmol)，反应物加热至70℃达2小时。反应物用饱和氯化钠溶液淬灭，所得固体经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-({4-溴-2-氯-6-[(1Z)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]苯基}硫基)吡啶-3-甲酸乙基酯(17g)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:502.7[M+H]+
于0℃向2-({4-溴-2-氯-6-[(1Z)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]苯基}硫基)吡啶-3-甲酸乙基酯(17g,33.8mmol)在THF(80mL)中的搅拌溶液中加入LAH(2M,在THF中,25.3mL,50.7mmol)，反应物于0℃搅拌1小时。反应混合物用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(5-溴-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(16g)，为灰白色固体。LC-MS:464.8[M+H]+
于0℃向化合物N-[(5-溴-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6g,12.9mmol)在DCM(60mL)中的搅拌溶液中加入咪唑(2.6g,38.8mmol)和TBDMSCl(2.9g,19.4mmol)，于25℃搅拌3小时。反应物用NaHCO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经Combiflash柱色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的5-20％溶液纯化，得到N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6g,69％)，为灰白色固体。LC-MS:578.8[M+H]+
向化合物N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g,3.5mmol)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入吡啶-3-硼酸(553mg,4.5mmol)、Na2CO3(1.1g,10.4mmol)、水(10mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(200mg,0.17mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到粗品，将其经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-80％溶液纯化，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(吡啶-3-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.3g,65％)，为黄色固体。LC-MS:576.2[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(吡啶-3-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.3g,2.2mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(10mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(吡啶-3-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(900mg,粗品)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:358.0[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(吡啶-3-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(900mg,2.3mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(30mL)中的Fmoc-OSU(769mg,2.3mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(吡啶-3-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.2g,粗品)，为灰白色固体。LC-MS:580.0[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(吡啶-3-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.2g,2.1mmol)在DCM:THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(3.6g,41.4mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-20％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(吡啶-3-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(700mg,53％,3步)，为灰白色固体，纯度为93.6％。LC-MS:577.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.21(1H,d,J＝7.0Hz),4.28(2H,d,J＝6.9Hz),4.37(2H,d,J＝5.5Hz),7.25(2H,t,J＝7.4Hz),7.33-7.44(3H,m),7.55(1H,dd,J＝7.7,4.9Hz),7.67(2H,d,J＝7.6Hz),7.73(1H,s),7.87(2H,d,J＝7.8Hz),7.96(1H,s),8.15(1H,d,J＝7.2Hz),8.38(1H,d,J＝6.7Hz),8.45(1H,d,J＝3.3Hz),8.67(1H,d,J＝3.9Hz),8.98(1H,s),10.22(1H,s)。
中间体66
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(吡啶-4-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710001981
向化合物N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g,3.5mmol)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入吡啶-4-硼酸(553mg,4.5mmol)、Na2CO3(1.1g,10.4mmol)、水(10mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(200mg,0.17mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到粗品，将其经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-80％溶液纯化，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(吡啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,60％)，为黄色固体。LC-MS:576.1[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(吡啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,2.1mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(10mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(吡啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(850mg,粗品)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:357.8[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(吡啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(850mg,2.1mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(30mL)中的Fmoc-OSU(726mg,2.1mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(吡啶-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.1g,粗品)，为灰白色固体。LC-MS:579.9[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(吡啶-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.1g,1.9mmol)在DCM:THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(3.3g,37.9mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-20％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(吡啶-4-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(650mg)，为灰白色固体，LCMS纯度为95％。LC-MS:578.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.16-4.25(1H,m),4.28(2H,d,J＝6.5Hz),4.34-4.40(2H,m),7.26(2H,t,J＝7.4Hz),7.39(3H,t,J＝7.3Hz),7.67(2H,d,J＝7.3Hz),7.75(3H,d,J＝5.3Hz),7.88(2H,d,J＝7.4Hz),8.01(1H,s),8.38(1H,d,J＝6.9Hz),8.44(1H,d,J＝4.6Hz),8.69(2H,d,J＝5.6Hz),10.22(1H,s)。
中间体67
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002001
向化合物N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,2.6mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(516mg,3.4mmol)、Na2CO3(825mg,7.8mmol)、水(5mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(150mg,0.13mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g)，为黄色固体。LC-MS:605.8[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,2.5mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(15mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(950mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:388.8[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(950mg,2.2mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(30mL)中的Fmoc-OSU(754mg,2.2mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.3g)，为灰白色固体。LC-MS:609.9[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.3g,2.1mmol)在DCM:THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(3.7g,42.6mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-20％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(650mg)，为灰白色固体，LCMS纯度为96.9％。LC-MS:608[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.92(3H,s),4.21(1H,d,J＝6.3Hz),4.27(2H,d,J＝6.7Hz),4.36(2H,d,J＝5.8Hz),7.20(1H,s),7.26(2H,t,J＝7.3Hz),7.37(4H,dd,J＝16.2,7.0Hz),7.67(2H,d,J＝7.3Hz),7.76(1H,s),7.84-7.93(3H,m),7.98(1H,s),8.28(1H,d,J＝5.3Hz),8.38(1H,d,J＝7.8Hz),8.44(1H,d,J＝5.6Hz),10.21(1H,s)。
中间体68
3,6-二氯-2-((2-甲酰基吡啶-3-基)硫基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002021
该物质类似于中间体63、从3,6-二氯-2-氟苯甲醛和3-巯基吡啶甲酸开始直至倒数第二步骤而制得。最后步骤：将3,6-二氯-2-((2-(羟基甲基)吡啶-3-基)硫基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(18mg,33.5μmol,Eq:1)和二氧化锰(58.2mg,670μmol,Eq:20)在THF(335μl)和DCM(335μl)中的混合物于室温搅拌1小时。所得混合物经玻璃纤维滤纸过滤，用DCM洗涤。将滤液在真空中浓缩。获得标题化合物，为白色固体。MS ESI(m/z):535.2[(M+H)+]
中间体69
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(2-甲基吡啶-4-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002031
向化合物N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,2.6mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(462mg,3.4mmol)、Na2CO3(825mg,7.8mmol)、水(5mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(150mg,0.13mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(2-甲基吡啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,粗品)，为黄色固体。LC-MS:589.8[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(2-甲基吡啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,2.5mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(15mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(940mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:371.8[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(940mg,2.3mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(30mL)中的Fmoc-OSU(776mg,2.2mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.3g,粗品)，为灰白色固体。LC-MS:593.8[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.3g,2.19mmol)在DCM/THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(3.8g,43.8mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-20％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(2-甲基吡啶-4-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(600mg)，为灰白色固体，LCMS纯度为86％。LC-MS:592.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.50(3H,s),4.21(1H,d,J＝6.7Hz),4.28(2H,d,J＝6.6Hz),4.37(2H,d,J＝5.1Hz),7.25(2H,t,J＝7.5Hz),7.34-7.43(3H,m),7.50-7.60(3H,m),7.57-7.71(6H,m),7.76(1H,s),7.84-7.95(3H,m),7.98(1H,s),8.39(1H,d,J＝7.5Hz),8.44(1H,d,J＝3.3Hz),8.55(1H,d,J＝5.2Hz),10.22(1H,s)。
中间体70
N-{[5-(6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡啶-3-基)-3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002051
向化合物N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(600mg,1.0mmol)在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中加入5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(296mg,1.3mmol)、Na2CO3(330mg,3.1mmol)、水(2.5mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(60mg,0.05mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10-70％溶液纯化，得到N-{[5-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基]甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg)，为黄色固体。LC-MS:590.8[M+H]+
于0℃向N-{[5-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基]甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,1.1mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(5mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-6-氯苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(450mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:372.8[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-6-氯苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(450mg,1.1mmol)在5％NaHCO3(10mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(15mL)中的Fmoc-OSU(370mg,1.1mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-{[5-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(600mg)，为灰白色固体。LC-MS:594.9[M+H]+
向N-{[5-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(550mg,0.9mmol)在叔丁醇(30mL)中的搅拌溶液中加入boc酸酐(242mg,1.1mmol)，反应物于25℃搅拌16小时。反应物在减压下蒸发，如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-40％溶液纯化，得到N-{[5-(6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡啶-3-基)-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(330mg)，为黄色固体。LC-MS:695.2[M+H]+
向N-{[5-(6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡啶-3-基)-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(350mg,0.50mmol)在DCM:THF(1:1,10mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(875mg,10.1mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-30％溶液纯化，得到N-{[5-(6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡啶-3-基)-3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(220mg,63％)，为灰白色固体，LCMS纯度为94.7％。LC-MS:693.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.50(9H,s),4.21(1H,d,J＝6.9Hz),4.27(2H,d,J＝7.7Hz),4.35(2H,d,J＝5.3Hz),7.27(2H,t,J＝7.8Hz),7.38(3H,t,J＝7.1Hz),7.67(3H,d,J＝7.8Hz),7.85-7.92(5H,m),8.11(1H,d,J＝9.5Hz),8.33-8.41(1H,m),8.44(1H,d,J＝4.2Hz),8.66(1H,s),10.02(1H,s),10.21(1H,s)。
中间体71
3,6-二氯-2-((3-甲酰基吡嗪-2-基)硫基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002071
该物质类似于中间体68、从3,6-二氯-2-氟苯甲醛和3-巯基吡嗪-2-甲酸开始制得。获得标题化合物，为浅黄色泡沫(500mg)。MS ESI(m/z):536.2[(M+H)+]
中间体72
3-氯-2-((2-甲酰基吡啶-3-基)硫基)-6-(三氟甲基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002072
该物质类似于中间体63、从3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛和3-巯基吡啶甲酸开始制得。获得标题化合物，为浅棕色固体(618mg)。MS ESI(m/z):569.1[(M+H)+]
中间体73
3-氯-2-((2-甲酰基吡啶-3-基)硫基)-5-(三氟甲基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002081
该物质类似于中间体63、从3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛和3-巯基吡啶甲酸开始制得。获得标题化合物，为棕色固体(183mg)。MS ESI(m/z):569.1[(M+H)+]
中间体74
((2-氯-3-((2-甲酰基苯基)硫基)吡啶-4-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002082
向2-巯基苯甲酸酯(2g,1.64mL,11.5mmol,Eq:1)在DMF(19.2mL)中的混合物中加入2-氯-3-氟异烟碱醛(1.86g,11.6mmol,Eq:1.01)和K2CO3(3.17g,23mmol,Eq:1.99)，混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，合并，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗物质经硅胶色谱法采用庚烷/EtOAc作为溶剂纯化。获得2-((2-氯-4-甲酰基吡啶-3-基)硫基)苯甲酸甲基酯，为黄色固体(2.12g)，未经进一步纯化进行使用。MS ESI(m/z):308.1[(M+H)+]
将2-((2-氯-4-甲酰基吡啶-3-基)硫基)苯甲酸甲基酯(1.28g,4.16mmol,Eq:1)、乙酸钠(478mg,5.82mmol,Eq:1.4)和羟基胺盐酸盐(376mg,5.41mmol,Eq:1.3)在乙酸(16.6mL)中的混合物于室温搅拌30分钟。然后加入锌(1.36g,20.8mmol,Eq:5)，反应混合物于室温搅拌30分钟。反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。获得2-((4-(氨基甲基)-2-氯吡啶-3-基)硫基)苯甲酸甲基酯，为白色固体(935mg)，未经进一步纯化进行使用。MS ESI(m/z):309.1[(M+H)+]
向2-((4-(氨基甲基)-2-氯吡啶-3-基)硫基)苯甲酸甲基酯(1g,3.24mmol,Eq:1)和碳酸氢钠(1.36g,16.2mmol,Eq:5)在THF(10.8mL)和水(10.8mL)中的混合物中加入Fmoc-OSu(1.09g,3.24mmol,Eq:1)，反应混合物于室温搅拌2小时。反应混合物经烧结玻璃过滤，用二异丙基醚洗涤，收集固体并干燥。获得2-((4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-2-氯吡啶-3-基)硫基)苯甲酸甲基酯，为白色固体(1.9g)，未经进一步纯化进行使用。MS ESI(m/z):531.2[(M+H)+]。
向2-((4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-2-氯吡啶-3-基)硫基)苯甲酸甲基酯(1.9g,3.58mmol,Eq:1)在四氢呋喃(24.6mL)中的混悬液中加入LiBH4(390mg,17.9mmol,Eq:5)，反应混合物于室温搅拌5小时。反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用水稀释。混合物用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。粗物质经硅胶色谱法采用庚烷/EtOAc作为洗脱剂纯化。获得((2-氯-3-((2-(羟基甲基)苯基)硫基)吡啶-4-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯，为白色泡沫(716mg)，未经进一步纯化进行使用。MS ESI(m/z):503.2[(M+H)+]。
将((2-氯-3-((2-(羟基甲基)苯基)硫基)吡啶-4-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(280mg,557μmol,Eq:1)和二氧化锰(484mg,5.57mmol,Eq:10)在THF(3.98mL)和DCM(3.98mL)中的混合物于室温搅拌3小时。反应混合物经烧结玻璃过滤，在真空中浓缩。获得标题化合物，为白色固体(265mg)。MS ESI(m/z):501.2[(M+H)+]
中间体75
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002101
向化合物N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,2.6mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]硼酸(746mg,3.4mmol)、Na2CO3(825mg,7.8mmol)、水(5mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后将其加入Pd(PPh3)4(150mg,0.13mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g)，为黄色固体。LC-MS:674.1[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g,2.4mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(15mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(1g)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:456.1[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(1g,2.0mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(30mL)中的Fmoc-OSU(685mg,2.0mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.3g)，为灰白色固体。LC-MS:678.1[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.0g,1.5mmol)在DCM:THF(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(2.5g,29.5mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用甲醇在DCM中的0-5％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(600mg)，为灰白色固体，纯度为96.5％。LC-MS:675.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.22(3H,s),2.39(4H,s),3.56(4H,s),4.26(3H,d,J＝6.0Hz),4.36(2H,d,J＝4.9Hz),6.95(1H,d,J＝5.4Hz),7.11(1H,s),7.26(2H,t,J＝5.9Hz),7.34-7.42(3H,m),7.67(2H,d,J＝7.3Hz),7.72(1H,s),7.88(3H,d,J＝7.8Hz),7.98(1H,s),8.20(1H,d,J＝4.9Hz),8.38(1H,d,J＝6.9Hz),8.44(1H,d,J＝2.8Hz),10.22(1H,s)。
中间体76
3-氯-5-({[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}甲基)-4-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]硼酸
Figure BDA0001640213710002121
向N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,2.6mmol)在二噁烷(12.0mL)中的搅拌溶液中加入双联频哪醇二硼烷(1.6g,6.2mmol)和乙酸钾(1.0g,10.4mmol)，在氩气气氛中脱气5分钟。然后向其中加入PdCl2(dppf)(424mg,0.52mmol)，加热至110℃达16小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发，然后滤液用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:625.3[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g,2.6mmol)在MeOH(24mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(12mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇，为HCl盐(1.6g)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:＝407[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(1.6g,3.9mmol)在5％NaHCO3(25mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(25mL)中的Fmoc OSU(1.329g,3.9mmol)，反应物在相同温度搅拌16小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发为N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.8g)，为棕色粘性固体；将其未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:629.1[M+H]
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.0g,1.59mmol)在DCM:THF(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(3.74g,43mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品用乙酸乙酯洗涤进行纯化，得到[3-氯-5-({[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}甲基)-4-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]硼酸(270mg)，为灰白色粘性固体。LC-MS:544.9[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.02-4.08(2H,m),4.15-4.22(2H,m),4.28-4.29(2H,m)7.27-7.32(4H,m),7.39-7.40(2H,m),7.57-7.69(2H,m),7.80-7.81(2H,m),7.85-7.95(2H,m)；8.20-8.40(m；2H)；10.19(1H,s)。
中间体77
3-氯-2-((4-甲酰基吡啶-3-基)硫基)-6-(三氟甲基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002141
该物质类似于中间体63、从3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛和3-巯基异烟酸盐酸盐开始制得。仅如下进行还原步骤：
于室温向3-((2-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-6-氯-3-(三氟甲基)苯基)硫基)异烟酸乙基酯(295mg,598μmol,Eq:1)在DCM(6mL)中的溶液中滴加DIBAL-H在THF中的1M溶液(1.8mL,1.8mmol,Eq:3)，搅拌2小时。反应混合物于0℃用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。获得标题化合物，为浅棕色泡沫(183mg)。MS ESI(m/z):569.1[(M+H)+]
中间体78
3-氯-2-((4-甲酰基吡啶-3-基)硫基)-5-(三氟甲基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002151
该物质类似于中间体77、从3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛和3-巯基异烟酸盐酸开始制得，除了最后步骤类似于RO7117947-000进行。获得标题化合物，为白色固体(110mg)。MS ESI(m/z):569.1[(M+H)+]
中间体79
N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-4-苯基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002152
向1-溴-2-氯-3-氟苯(1.0g,4.79mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中加入苯基硼酸(875mg,7.18mmol)、Na2CO3(1.52g,14.35mmol)、水(5mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(553mg,0.48mmol)，再次脱气5分钟。反应加热至100℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗产物，将其经combiflash柱色谱法采用己烷纯化，得到2-氯-1-氟-3-苯基苯(920mg,93％)，为黄色粘性液体。
于-78℃向2-氯-1-氟-3-苯基苯(4.0g,19.42mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中加入LDA(2M,在THF中,14.4mL)，反应物在相同条件下搅拌1小时。然后于-78℃向反应混合物中加入DMF(5mL)，于室温搅拌2小时。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗产物，将其经二氧化硅柱色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的0-10％溶液纯化，得到3-氯-2-氟-4-苯基苯甲醛，为浅黄色固体(2.5g,54％)。
向2-巯基烟酸(3.6g,23.2mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％,1.11g,46.4mmol)，反应物于25℃搅拌30分钟。然后加入3-氯-2-氟-4-苯基苯甲醛(5.971g,25.519mmol)，反应混合物于90℃搅拌6小时。然后加入K2CO3(9.62g,69.6mmol)，继之以添加甲基碘(4.33mL,69.597mmol)，反应物于25℃搅拌16小时。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。粗产物经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-20％溶液纯化，得到2-[(2-氯-6-甲酰基-3-苯基苯基)硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(4.5g,50％)，为粘性固体。
LC-MS:m/z＝383.9(M+H)+对于单同位素质量而言383.04
向2-[(2-氯-6-甲酰基-3-苯基苯基)硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(4.5g,11.75mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.42g,11.75mmol)、Ti(OEt)4(12.317mL,58.747mmol)，反应加热至70℃达45分钟。反应物用饱和氯化钠溶液淬灭，所得固体经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-({2-氯-6-[(1Z)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]-3-苯基苯基}硫基)吡啶-3-甲酸甲基酯(4.8g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
LC-MS:m/z＝486.8(M+H)+对于单同位素质量而言486.08
于0℃向2-({2-氯-6-[(1Z)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]-3-苯基苯基}硫基)吡啶-3-甲酸甲基酯(4.8g,9.88mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中加入LAH(2M,在THF中,7.4mL,14.81mmol)，反应物于0℃搅拌1小时。反应混合物用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。所得粗产物经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的50-90％溶液纯化，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-4-苯基苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.0g,74％2步)，为灰白色固体。
LC-MS:m/z＝460.8(M+H)+对于单同位素质量而言460.10
于0℃向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-4-苯基苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.0g,8.7mmol)在MeOH(40mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(20mL)，反应混合物于25℃搅拌3小时。溶剂在减压下蒸发，得到(2-{[6-(氨基甲基)-2-氯-3-苯基苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(3.5g,粗品)，将其直接用于下一步骤。
LC-MS:m/z＝356.9(M+H)+对于单同位素质量而言356.08
于25℃向(2-{[6-(氨基甲基)-2-氯-3-苯基苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(3.5g,9.831mmol)在5％NaHCO3(25mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(25mL)中的Fmoc OSU(3.32g,9.83mmol)，反应物在相同温度搅拌16小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-4-苯基苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(3.7g,粗品)，将其直接用于下一步骤。
LC-MS:m/z＝579.1(M+H)+对于单同位素质量而言578.14
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-4-苯基苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(3.7g,6.40mmol)在DCM/THF(1:1,60mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(5.57g,64.01mmol)，反应物于25℃搅拌1小时。反应物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。粗产物经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10-30％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-4-苯基苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(3.5g,70％)，为灰白色固体。
LC-MS:m/z＝577.0(M+H)+对于单同位素质量而言576.13
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.47(d,1H),8.36(d,1H),7.89(d,2H),7.69(d,2H),7.51-7.31(m,12H),4.33-4.29(m,4H),4.22(m,1H)
中间体80
N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-5-苯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002191
向5-溴-2-氟-3-三氟甲基苯甲醛(4.63g,21.4mmol)和2-硫烷基苯甲酸甲基酯(3.0g,17.9mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(4.93g,35.7mmol)，反应物于25℃搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。分离的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。所得粗产物经Combiflash柱色谱法采用10％EA/己烷纯化，得到2-{[4-溴-2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基]硫基}苯甲酸甲基酯(6g,80％)，为灰白色固体。
向2-{[4-溴-2-甲酰基-6-(三氟甲基)苯基]硫基}苯甲酸甲基酯(0.5g,1.19mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(288.6mg,2.38mol)、Ti(OEt)4(0.75mL,3.57mmol)，反应物加热至70℃达2小时。反应物用饱和氯化钠溶液淬灭，所得固体经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-({4-溴-2-[(1Z)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]-6-(三氟甲基)苯基}硫基)苯甲酸乙基酯(0.6g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
LC-MS:甲基酯和乙基酯的混合物，比例约3:1；对于甲基酯而言m/z＝522.2(M+H)+(对于单同位素质量而言MW 520.99)和对于乙基酯而言m/z＝536.2(M+H)+(对于单同位素质量而言MW 535.01)
于0℃向2-({4-溴-2-[(1Z)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]-6-(三氟甲基)苯基}硫基)苯甲酸乙基酯(0.9g,1.724mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入LiAlH4(2M,在THF中,1.7mL,3.44mmol)，反应物于0℃搅拌1小时。反应混合物用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[[5-溴-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.8g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
LC-MS:m/z＝495.9(M+H)+对于单同位素质量而言495.01
于0℃向N-[[5-溴-2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1g,2mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中加入咪唑(0.41g,6mmol)和TBDMSCl(0.455g,3.mmol)，于25℃搅拌1小时。反应物用NaHCO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。粗产物经正相硅胶柱色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的10％溶液纯化，得到N-({5-溴-2-[(2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)硫基]-3-(三氟甲基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.95g,77％)，为无色粘性液体。
LC-MS:m/z＝611.8(M+H)+对于单同位素质量而言609.10
向N-({5-溴-2-[(2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)硫基]-3-(三氟甲基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.5g,9.55mmol)在甲苯(88mL)中的搅拌溶液中加入苯基硼酸(1.75g,14.3mmol)、Na2CO3(3.03g,28.6mmol)、水(22mL)，混合物在氩气气氛下脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(1.1g,0.955mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至110℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物经正相硅胶柱色谱法用乙酸乙酯在己烷中的50％溶液洗脱进行纯化，得到N-({2-[(2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)硫基]-5-苯基-3-(三氟甲基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.7g,81％)，为黄色固体。
于0℃向N-({2-[(2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)硫基]-5-苯基-3-(三氟甲基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,2.47mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(6mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。溶剂在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-4-苯基-6-(三氟甲基)苯基]硫基}苯基)甲醇盐酸盐(1.1g,粗品)，将其直接用于下一步骤。
LC-MS:m/z＝390.2(M+H)+对于单同位素质量而言389.11
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-4-苯基-6-(三氟甲基)苯基]硫基}苯基)甲醇盐酸盐(3.5g,9mmol)在5％NaHCO3(250mL)中的搅拌混悬液中加入在CH3CN(70mL)中的Fmoc N-羟基琥珀酰亚胺酯(3.03g,9mmol)，反应物在相同温度搅拌16小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[[2-[2-(羟基甲基)苯基]硫基-5-苯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(3.7g,粗品)，将其直接用于下一步骤。
LC-MS:m/z＝594.3(M+H-H2O)+对于单同位素质量而言611.17
向N-[(2-{[2-(羟基甲基)苯基]硫基}-5-苯基-3-(三氟甲基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(3.5g,5.7mmol)在DCM/THF(1:1,160mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(7.47g,85.9mmol)，反应物于25℃搅拌1小时。反应混合物经硅藻土过滤；滤液在减压下蒸发。粗产物经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10％溶液纯化，得到N-({2-[(2-甲酰基苯基)硫基]-5-苯基-3-(三氟甲基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(3.2g,91％)，为灰白色固体。
LC-MS:m/z＝592.4(M+H-H2O)+对于单同位素质量而言609.16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.11(s,1H),8.03-7.93(m,3H),7.86(d,2H),7.78(d,2H),7.66(d,2H),7.56-7.43(m,4H),7.38(t,3H),7.23(t,2H),6.50(d,1H),4.33-4.26(m,4H),4.20(m,1H)
中间体81
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-6-苯基苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002221
于0℃向N-[(6-溴-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.9g,19.2mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中加入咪唑(3.9g,57.6mmol)和TBDMSCl(4.33g,28.8mmol)，于25℃搅拌2小时。反应物用NaHCO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经Combiflash柱色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的0-20％溶液纯化，得到N-({6-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9g)，为灰白色固体。LC-MS:578.6[M+H]+
向化合物N-({6-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,2.6mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入苯基硼酸(411mg,3.4mmol)、Na2CO3(825mg,7.8mmol)、水(5mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(150mg,0.13mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-6-苯基苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.3g)，为黄色固体。LC-MS:575.0[M+H]+
于0℃向N N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-6-苯基苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.3g,2.26mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(10mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-3-苯基苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(890mg,粗品)，将其直接用于下一步骤。
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-3-苯基苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(890mg,2.3mmol)在5％NaHCO3(10mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(20mL)中的Fmoc OSU(762mg,2.3mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-6-苯基苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.2g)，为灰白色固体。LC-MS:578.8[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-6-苯基苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.2g,2.1mmol)在DCM/THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(3.6g,41.4mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土过滤，滤液在减压下蒸发，得到粗物质，将其经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10-40％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-6-苯基苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(710mg)，为灰白色固体，纯度为98％。LC-MS:576.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.08-4.15(5H,m),7.34(4H,q,J＝7.3,6.2Hz),7.42(7H,d,J＝8.1Hz),7.58(1H,s),7.64-7.71(3H,m),7.89(2H,d,J＝7.5Hz),8.33(1H,d,J＝7.7Hz),8.48(1H,d,J＝3.2Hz),10.21(1H,s)。
中间体82
N-{[5-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002241
向N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(750mg,1.3mmol)在甲苯(7mL)中的搅拌溶液中加入吡咯烷-3-甲酸叔丁基酯(290.5mg,1.5mmol)和叔丁醇钠(337.3mg,3.5mmol)，在氩气气氛中脱气5分钟。然后向其中加入2-二叔丁基膦基联苯(34.9mg,0.12mmol)和Pd(dba)2(59.8mg,0.1mmol)，加热至110℃达16小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经Combiflash柱色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的60％溶液纯化，得到N-(1-{4-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-{[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]甲基}苯基}吡咯烷-3-基)氨甲酸叔丁基酯(450mg)，为灰白色固体。LC-MS:683.1[M+H]+
向N-(1-{4-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-{[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]甲基}苯基}吡咯烷-3-基)氨甲酸叔丁基酯(900mg,1.3mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入在1(M)THF中的TBAF(1.9mL)，反应混合物于25℃搅拌1小时。反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发，得到N-[1-(3-氯-4-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-{[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]甲基}苯基)吡咯烷-3-基]氨甲酸叔丁基酯(700mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:568.6[M+H]+
于0℃向N-[1-(3-氯-4-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-{[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]甲基}苯基)吡咯烷-3-基]氨甲酸叔丁基酯(700mg,1.2mmol)在MeOH(8mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(4mL)，反应混合物于25℃搅拌15分钟。反应物在减压下蒸发，得到N-{1-[3-(氨基甲基)-5-氯-4-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]吡咯烷-3-基}氨甲酸叔丁基酯盐酸盐(600mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:464.9[M+H]+
于25℃向N-{1-[3-(氨基甲基)-5-氯-4-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]吡咯烷-3-基}氨甲酸叔丁基酯HCl盐(600mg,1.3mmol)在5％NaHCO3(10mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(10mL)中的Fmoc-OSU(436.0mg,1.3mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-{[5-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(700mg)，为灰白色固体；将其未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:687.0[M+H]+
向N-{[5-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(700mg,1.02mmol)在DCM:THF(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(1.8g,20.4mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的30％-80％溶液纯化，得到N-{[5-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(250mg)，为灰白色固体，LCMS纯度为96％。LC-MS:685.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.40(9H,s),1.87-1.96(1H,m),2.14(1H,dd,J＝12.4,7.0Hz),3.09(1H,dd,J＝8.4,3.6Hz),3.26(1H,dd,J＝8.6,7.0Hz),3.34-3.42(1H,m),3.49(1H,dd,J＝9.6,7.0Hz),4.24(5H,dd,J＝18.9,6.4Hz),6.51(1H,s),6.60(1H,s),7.32(4H,q,J＝5.8Hz),7.41(2H,t,J＝5.8Hz),7.68(2H,d,J＝7.1Hz),7.78(1H,s),7.89(2H,d,J＝7.2Hz),8.29(1H,d,J＝7.2Hz),8.42(1H,d,J＝3.7Hz),10.21(1H,s)。
中间体83
N-{[3-氯-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002261
向N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,2.1mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(567mg,2.7mmol)、Na2CO3(660mg,6.2mmol)、水(5mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(120mg,0.1mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g)，为黄色粘性固体；将其未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:580.9[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,2.0mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(5mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(820mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:362.8[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(820mg,2.0mmol)在5％NaHCO3(10mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(20mL)中的Fmoc-OSU(692mg,2.0mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-{[3-氯-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1g)，为灰白色固体，将其未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:584.9[M+H]+
向N-{[3-氯-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.0g,1.7mmol)在DCM:THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(2.97g,34.2mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10％-40％溶液纯化，得到N-{[3-氯-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(550mg)，为灰白色固体，LCMS纯度为94％。LC-MS:582.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.39-2.48(3H,m),3.80(2H,t,J＝4.6Hz),4.22(3H,s),4.27(3H,d,J＝6.7Hz),6.39(1H,s),7.31(2H,t,J＝7.0Hz),7.37-7.47(4H,m),7.60(1H,s),7.69(2H,d,J＝7.5Hz),7.89(3H,t,J＝7.1Hz),8.36(1H,d,J＝7.6Hz),8.42(1H,d,J＝4.8Hz),10.20(1H,s)。
中间体84
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(吡嗪-2-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002281
向N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,2.6mmol)在二噁烷(12mL)中的搅拌和脱气溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.6g,6.2mmol)和乙酸钾(1.0g,10.4mmol)、PdCl2dppf(424mg,0.52mmol)，反应物加热至110℃达16小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:625.3[M+H]+
向2-溴吡嗪(500mg,3.1mmol)在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中加入N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.3g,3.7mmol)、Na2CO3(1.0g,9.4mmol)、水(2mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(363mg,0.31mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用甲醇在DCM中的0-10％溶液纯化，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(吡嗪-2-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(450mg)，为灰白色固体。LC-MS:577.1[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(吡嗪-2-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(450mg,0.781mmol)在MeOH(8mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(4mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(吡嗪-2-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(400mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:358.9[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(吡嗪-2-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(400mg,1.1mmol)在5％NaHCO3(6mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(6mL)中的Fmoc-OSU(376mg,1.1mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(吡嗪-2-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(500mg,粗品)，为灰白色固体。LC-MS:581.1[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(吡嗪-2-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(500mg,0.86mmol)在DCM:THF(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(1.49g,17.24mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10-80％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(吡嗪-2-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(130mg)，为灰白色固体。LC-MS:578.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.24-4.32(3H,m),4.34-4.41(2H,m),7.28(2H,t,J＝6.9Hz),7.37-7.42(3H,m),7.69(2H,d,J＝7.7Hz),7.88(2H,d,J＝7.5Hz),7.92-8.00(1H,m),8.17-8.22(1H,m),8.28-8.34(1H,m),8.35-8.42(1H,m),8.41-8.47(1H,m),8.68-8.75(2H,m),9.35(1H,s),10.22(1H,s)。
中间体85
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-6-(吗啉-4-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002301
向2-巯基烟酸(719mg,4.6mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％,336mg,8.4mmol)，反应物于25℃搅拌30分钟。然后加入6-溴-3-氯-2-氟-苯甲醛(1g,4.2mmol)，反应混合物于90℃搅拌4小时。然后加入K2CO3(1.74g,12.6mmol)，继之以添加MeI(0.8mL,12.6mmmol)，反应物于25℃搅拌16小时。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-15％溶液纯化，得到2-[(3-溴-6-氯-2-甲酰基苯基)硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(800mg,49％)，为黄色固体。LC-MS:388.0[M+H]+
向化合物2-[(3-溴-6-氯-2-甲酰基苯基)硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(1.3g,3.4mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中加入吗啉(352mg,4.0mmol)和Cs2CO3(2.9g,9.1mmol)，在氩气气氛中脱气5分钟。然后向其中加入Xanthphos(175mg,0.3mmol)、Pd2(dba)3(247mg,0.27mmol)，加热至110℃达16小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经Combiflash柱色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的20-60％溶液纯化，得到2-{[6-氯-2-甲酰基-3-(吗啉-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-甲酸甲基酯(260mg)，为棕色粘性固体。LC-MS:393.0[M+H]+
向2-{[6-氯-2-甲酰基-3-(吗啉-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-甲酸甲基酯(550mg,1.4mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(170mg,1.40mmol)、Ti(OEt)4(1.5mL,7.0mmol)，反应物加热至70℃达45分钟。反应物用饱和氯化钠溶液淬灭，所得固体经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-[(6-氯-2-{[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基}-3-(吗啉-4-基)苯基)硫基]吡啶-3-甲酸乙基酯(600mg,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:509.6[M+H]+
于0℃向2-[(6-氯-2-{[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基}-3-(吗啉-4-基)苯基)硫基]吡啶-3-甲酸酯(600mg,1.2mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中加入LAH(2M,在THF中,1.2mL,2.3mmol)，反应物于0℃搅拌1小时。反应混合物用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-6-(吗啉-4-基)苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(530mg,粗品)，为灰白色固体。LC-MS:469.6[M+H]+
于0℃向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-6-(吗啉-4-基)苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(530mg,1.1mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(5mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-3-(吗啉-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(450mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:365.8[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-3-(吗啉-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(450mg,1.2mmol)在5％NaHCO3(10mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(10mL)中的Fmoc-OSU(415.7mg,1.2mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的20-60％溶液纯化，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-6-(吗啉-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(300mg)，为灰白色固体。LC-MS:588.0[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-6-(吗啉-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(300mg,0.51mmol)在DCM:THF(1:1,12mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(888mg,10.2mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的30-50％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-6-(吗啉-4-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(160mg)，为灰白色固体，LCMS纯度为97％。LC-MS:585.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.79-2.94(4H,m),3.66(4H,s),4.12-4.23(3H,m),4.43(2H,d,J＝3.9Hz),7.27-7.41(7H,m),7.57(1H,d,J＝8.6Hz),7.63(2H,d,J＝7.3Hz),7.88(2H,d,J＝7.1Hz),8.30-8.37(1H,m),8.37-8.44(1H,m),10.21(1H,s)。
中间体86
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(哒嗪-4-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002321
向化合物N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,2.1mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入(哒嗪-4-基)硼酸(514mg,2.5mmol)、Na2CO3(661mg,6.4mmol)、水(5mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(240mg,0.21mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用甲醇在DCM中的1-5％溶液纯化，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(哒嗪-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(400mg)，为浅黄色固体。LC-MS:576.8[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(哒嗪-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(400mg,0.7mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(5mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(哒嗪-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(250mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:358.7[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(哒嗪-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(250mg,0.7mmol)在5％NaHCO3(5mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(5mL)中的Fmoc-OSU(235mg,0.7mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(哒嗪-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(300mg,粗品)，为灰白色固体。LC-MS:581.1[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(哒嗪-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(300mg,0.5mmol)在DCM/THF(1:1,10mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(900mg,10.4mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的30-80％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(哒嗪-4-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(130mg)，为灰白色固体，LCMS纯度为95.2％。LC-MS:578.7[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.21(1H,d,J＝7.0Hz),4.28(2H,d,J＝6.8Hz),4.38(2H,d,J＝5.3Hz),7.27(2H,d,J＝7.4Hz),7.34-7.45(4H,m),7.67(2H,d,J＝7.1Hz),7.87(4H,d,J＝6.5Hz),8.03-8.09(1H,m),8.16(1H,s),8.39(1H,d,J＝6.5Hz),8.44(1H,d,J＝3.3Hz),9.36(1H,d,J＝5.1Hz),9.69(1H,s),10.21(1H,s)。
中间体87
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-苯基苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002341
向化合物N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,1.9mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中加入苯基硼酸(311mg,2.5mmol)、Na2CO3(625mg,5.9mmol)、水(5mL)，在氩气气氛中脱气15分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(114mg,0.1mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至110℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-苯基苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g)，为无色粘性液体。LC-MS:575.3[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-苯基苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,2.1mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(5mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-苯基苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(800mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:356.9[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-苯基苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(800mg,2.0mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(40mL)中的Fmoc-OSU(685mg,2.0mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-苯基苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.1g)，为灰白色固体。LC-MS:579.3[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-苯基苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.1g,1.9mmol)在DCM:THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(3.3g,38mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-20％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-苯基苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(800mg)，为灰白色固体，LCMS纯度为96％。LC-MS:577.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.16-4.24(1H,m),4.27(2H,d,J＝7.0Hz),4.36(2H,d,J＝5.6Hz),7.25(2H,t,J＝7.5Hz),7.36-7.42(3H,m),7.49(3H,dt,J＝15.5,7.1Hz),7.70(5H,dd,J＝23.8,7.0Hz),7.83-7.89(3H,m),7.92(1H,t,J＝6.1Hz),8.38(1H,d,J＝6.1Hz),8.45(1H,d,J＝4.6Hz),10.22(1H,s)。
中间体88
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(吡啶-2-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002361
向N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g,3.5mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中加入2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.9g,5.2mmol)和LiCl(44mg,1.0mmol)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(400mg,0.34mmol)，反应物加热至110℃达16小时。然后反应混合物经硅藻土垫过滤，在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-60％溶液纯化，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(吡啶-2-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g)，为无色粘性液体。LC-MS:576.2[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(吡啶-2-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g,2.4mmol)在MeOH(12mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(6mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(吡啶-2-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(850mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:357.8[M+H]+
于25℃向((2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(吡啶-2-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(850mg,2.2mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(40mL)中的Fmoc-OSU(727mg,2.2mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(吡啶-2-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.2g)，为灰白色固体。LC-MS:580.2[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(吡啶-2-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.2g,2.1mmol)在DCM:THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(3.6g,41.4mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10-50％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(吡啶-2-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(800mg)，为灰白色固体，LCMS纯度为98.0％。LC-MS:578.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.24-4.30(3H,m),4.33-4.39(2H,m),7.27(2H,t,J＝7.4Hz),7.35-7.49(4H,m),7.69(2H,d,J＝7.1Hz),7.88(2H,d,J＝7.1Hz),7.96(2H,dd,J＝10.0、2.1Hz),8.05(1H,d,J＝7.1Hz),8.16(1H,s),8.22(1H,s),8.34-8.42(1H,m),8.44(1H,d,J＝2.7Hz),8.68(1H,d,J＝3.3Hz),10.22(1H,s)。
中间体89
5-溴-3-氯-2-((2-甲酰基苯基)硫基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002371
于-20℃向二异丙基胺(4.02g,5.66mL,39.7mmol,Eq:1.04)在THF(28mL)中的溶液中滴加(10分钟)正丁基锂在己烷中的1.6M溶液(24.8mL,39.7mmol,Eq:1.04)，于0℃搅拌20分钟。混合物冷却至-78℃，继之以滴加(20分钟)4-溴-2-氯-1-氟苯(8g,38.2mmol,Eq:1)，黄色混悬液于-78℃搅拌45分钟。然后滴加(5分钟–放热)N,N-二甲基甲酰胺(4.19g,4.44mL,57.3mmol,Eq:1.5)，除去冷却浴，将混合物温热至-20℃以得到完全转化。于-20℃将澄清溶液用饱和NH4Cl(80mL)淬灭，用TBME(80mL)萃取。水层再次用TBME(40mL)萃取。有机层干燥和蒸发。残余物(9.03g,100％)经快速色谱法纯化(硅胶)，得到5-溴-3-氯-2-氟苯甲醛(6.88g,76％)，为白色固体。
GC-MS:m/z＝236.9(M+H)+(单同位素质量235.90)
于22℃向5-溴-3-氯-2-氟苯甲醛(1.19g,5mmol,Eq:1)在DMF(12mL)中的溶液中加入2-巯基苯甲酸甲基酯(867mg,709μl,5mmol,Eq:1)、继之以碳酸钾(691mg,5mmol,Eq:1)，于22℃搅拌5分钟，得到近似完全转化。总共30分钟后，将浓厚混悬液用水(25mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(2 x 25mL)。将含固体的有机层合并，过滤固体，用乙酸乙酯洗涤(2 x 6mL)，在HV中干燥，得到2-((4-溴-2-氯-6-甲酰基苯基)硫基)苯甲酸甲基酯(1.5g,3.89mmol,77.8％产率)，为浅黄色固体。
GC-MS:m/z＝325.9(M+H-HCOOMe)+对于单同位素质量而言383.92，对于P1。
于22℃向2-((4-溴-2-氯-6-甲酰基苯基)硫基)苯甲酸甲基酯(1.43g,3.71mmol,Eq:1)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(449mg,3.71mmol,Eq:1)在THF(16mL)中的混悬液加入乙醇钛(IV)(4.23g,3.84mL,18.5mmol,Eq:5)，得到澄清黄色溶液，然后加热至回流，于70℃搅拌1小时，得到近似完全转化。总共3小时后，将澄清黄色溶液冷却至22℃，用饱和NaCl(20mL)淬灭。混合物经Dicalite过滤，用乙酸乙酯洗涤(2 x 20mL)。滤液干燥和蒸发，得到(E)-2-((4-溴-2-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-6-氯苯基)硫基)苯甲酸甲基酯(1.73g,3.54mmol,95.4％产率)(1.73g,95％)，为浅黄色泡沫。
NMR:乙基酯和甲基酯P2/P1的约3:2的混合物-->产率必须校正(约94％)
LC-MS:对于P1而言m/z＝488.0和490.0(M+H)+，对于P2而言第二个主峰502.0和504.0(M+H)+
于22℃向(E)-2-((4-溴-2-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-6-氯苯基)硫基)苯甲酸甲基酯(1.679g,3.43mmol,Eq:1)在THF(17mL)中的溶液中加入LiBH4(748mg,34.3mmol,Eq:10)，此时颜色立即变为深绿色，温度升至31℃。混合物于22℃搅拌10分钟，得到双键的近似完全还原，但是仍然是酯。同时黄色反应混合物温热至50℃，于50℃搅拌总共20小时：完全转化。混合物冷却至22℃，滴加饱和NH4Cl(50mL)进行淬灭，用EtOAc(1x50mL)完全萃取。有机层用饱和NaCl(50mL)洗涤，干燥和蒸发，得到1.53g(96％)粗产物，为灰白色固体；混悬于3ml DCM中，滤出固体，用DCM(1 x 2mL)和Hep/EtOAc-4:1混合物(2 x 4mL)洗涤，在HV中干燥，得到化合物P-1.1(811mg,51％)，为白色固体。NMR:OK，但是含有硼烷信号；LC-MS:m/z＝462.0(M+H)+。对于破坏硼烷复合物，将P-1.1溶于THF/EtOAc 2:5(70mL)中，用5％KH2PO4(75ml-pH 5)和饱和NaCl(75mL)萃取；将有机层干燥和蒸发，得到N-(5-溴-3-氯-2-((2-(羟基甲基)苯基)硫基)苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(P-1.1＝766mg,48％)，为白色固体。NMR:OK；LC-MS:m/z＝462.1(M+H)+。将以前获得的滤液经快速色谱法纯化(硅胶,40g,EtOAc在庚烷中的30％至90％溶液,然后MeOH在DCM中的9％溶液)，得到另外的产物P-1.2(363mg,23％)，为白色固体。NMR:OK-纯；LC-MS:m/z＝462.0(M+H)+对于单同位素质量而言460.99。注释：纯产物的总产率：P-1.1+P-1.2＝1.129g＝71％
于0℃向N-(5-溴-3-氯-2-((2-(羟基甲基)苯基)硫基)苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(330mg,713μmol,Eq:1)在甲醇(3.3mL)中的混悬液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(1.78mL,7.13mmol,Eq:10)，然后温热至22℃，将固体完全溶解，于22℃搅拌30分钟，得到完全转化。在减压下除去溶剂，在HV中干燥，得到(2-((2-(氨基甲基)-4-溴-6-氯苯基)硫基)苯基)甲醇盐酸盐(334mg,119％)，为灰白色固体。
LC-MS:m/z＝358.0(M+H)+(游离胺MW 358.68；对于单同位素质量而言356.96)
于22℃向(2-((2-(氨基甲基)-4-溴-6-氯苯基)硫基)苯基)甲醇盐酸盐(267mg,676μmol,Eq:1)在甲醇(15mL)中的溶液中加入吡啶(214mg,219μl,2.7mmol,Eq:4)、继之以(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸(9H-芴-9-基)甲基酯(239mg,709μmol,Eq:1.05)在甲醇(3mL)中的混悬液，于22℃搅拌1小时，但是仍然观察到离析物。总共16小时后，更多固体沉淀出，转化近似完全。滤出固体，用甲醇(2 x 3mL)洗涤，在高真空中干燥，得到5-溴-3-氯-2-((2-(羟基甲基)苯基)硫基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(230mg,59％)，为白色固体。
LC-MS:m/z＝562.0(M+H-H2O)+对于单同位素质量而言579.03
于22℃向5-溴-3-氯-2-((2-(羟基甲基)苯基)硫基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(205mg,353μmol,Eq:1)在THF(7mL)和DCM(7mL)中的溶液(略微温热以溶解所有固体)中加入二氧化锰(614mg,7.06mmol,Eq:20)，于22℃搅拌3小时，得到完全转化。混合物过滤(0.45RC注射器滤器)，用THF/DCM 1:1(2 x 2mL)洗涤，滤液蒸发，得到193mg粗产物。将粗产物混悬于6ml DCM/MeOH 1:1中，滤出固体，用MeOH(1 x 2mL)和DCM(1 x 2mL)洗涤，在HV中干燥，得到标题化合物(99mg,49％)，为白色固体。
将滤液浓缩(除去DCM)，所得混悬液再次过滤。固体用MeOH(2 x 2mL)洗涤，在HV中干燥，得到标题化合物(60mg,29％)，为白色固体。
LC-MS:m/z＝560.0(M+H-H2O)+对于单同位素质量而言577.01(对于分子量的弱电离；在失水后对于苄基阳离子的主要信号)总产率:159mg＝78％
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H),7.86(br d,J＝7.4Hz,1H),7.76(br d,J＝7.5Hz,3H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.52(br d,J＝7.3Hz,2H),7.28-7.45(m,8H),6.56(br d,J＝8.0Hz,1H),5.16-5.26(m,1H),4.48(br d,J＝6.3Hz,2H),4.38(br d,J＝6.7Hz,2H),4.16(br t,J＝6.9Hz,1H)
中间体90
((2,5-二氯-3-((2-甲酰基苯基)硫基)吡啶-4-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002411
该物质类似于中间体68、从2,3,5-三氯异烟碱醛和2-巯基苯甲酸甲基酯开始制得。获得标题化合物，为白色固体(2.7g).1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ＝10.27(s,1H),8.52(s,1H),7.94-7.83(m,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,2H),7.53-7.28(m,8H),6.56(br d,J＝7.5Hz,1H),5.24(br s,1H),4.76(br d,J＝6.0Hz,2H),4.30(br d,J＝6.4Hz,2H),4.10(brs,1H)
中间体91
((2-氯-5-((2-甲酰基苯基)硫基)吡啶-4-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002412
该物质类似于中间体68从2-氯-5-氟异烟碱醛和2-巯基苯甲酸甲基酯开始制得。获得标题化合物，为白色固体(220mg)。MS ESI(m/z):501.2[(M+H)+]
中间体92
3-氯-2-((3-甲酰基吡啶-4-基)硫基)-5-(三氟甲基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002421
向3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(5g,22.07mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.675g,22.07mmol)和Ti(OEt)4(23.3mL,110.35mmol)，于70℃加热2小时。反应混合物用盐水溶液淬灭，加入乙酸乙酯，过滤。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将如此获得的粗品经硅胶色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的溶液(0-5％)作为洗脱剂纯化，得到N-[(1Z)-[3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.54g,76.13％)，为黄色液体。LC-MS:330.1[M+H]+。
向Na2S.xH2O(0.473g,6.07mmol)在DMA(30mL)中的混悬液中加入MgSO4(4g)，于105℃加热1小时。然后在相同温度向反应混合物中加入在DMA(2mL)中的N-[(1Z)-[3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1g,3.03mmol)、MgSO4(0.2g)，继续加热另外1小时。然后将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入Ac2O(1.2mL,6.07mmol)，于0℃搅拌另外30分钟。然后将反应混合物用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到粗品，将其经硅胶色谱法采用在正己烷中的乙酸乙酯(0-6％)作为洗脱溶剂纯化(与另一个平行批次合并)，得到N-[(1Z)-[2-(乙酰基硫基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.12g,48％)，为棕色液体。LC-MS:385.7[M+H]+。
将N-[(1Z)-[2-(乙酰基硫基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(160mg,0.42mmol)在THF(5mL)中的溶液用氩气脱气，然后加入DTT(64mg,0.42mmol)。然后反应混合物冷却至0℃，向反应混合物中分批加入NaBH4(156.9mg,4.15mmol)，在相同温度搅拌30分钟。然后反应混合物用水(用氩气脱气)淬灭，于0℃用乙酸乙酯(用氩气脱气)萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩(所有操作在氩气气氛下进行)，得到N-{[3-氯-2-硫烷基-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(130mg,粗品)，为浅黄色固体，将其原样用于下一步骤。LC-MS:344.2[M-H]-。
向N-{[3-氯-2-硫烷基-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(粗品,100mg,0.29mmol)在二噁烷(用氩气脱气,3ml)中的搅拌溶液中加入DTT(44.6mg,0.29mmol)、4-氯吡啶-3-甲醛(49.1mg,0.35mmol)、DIPEA(0.2mL,1.16mmol)，用氩气净化。然后向反应混合物中加入Xantphos(16.7mg,0.03mmol)、Pd2(dba)3(13.2mg,0.01mmol)，再次用氩气净化，于110℃加热1.5小时。反应混合物用水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将由此所得的产品经硅胶色谱法采用乙酸乙酯在正己烷中的溶液(0-50％)作为洗脱溶剂纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-4-基)硫基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(61mg,42％,历经2步)，为棕色固体。LC-MS:451.02[M+H]+。
于0℃向N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-4-基)硫基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(700mg,1.55mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中分批加入NaBH4(88.1mg,2.33mmol)，于25℃搅拌30分钟。然后反应混合物用饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-4-基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(685mg,粗品)，未经进一步纯化进行使用.LC-MS:452.8[M+H]+。
于0℃向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-4-基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(粗品,680mg,1.5mmol)在MeOH中的搅拌溶液中(10mL)加入HCl在二噁烷中的4N溶液(20mL)，于25℃搅拌30分钟。完成后，反应混合物在真空下浓缩，得到(4-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(三氟甲基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(566mg,粗品)，为棕色固体，未经进一步纯化进行使用。LC-MS:348.6[M+H]+。
向(4-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(三氟甲基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(粗品,560mg,1.45mmol)在5％NaHCO3水溶液(15mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(25mL)中的Fmoc-OSu(490.3mg,1.45mmol)，于25℃搅拌30分钟。反应混合物用水(25mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将如此获得的粗品经硅胶色谱法采用乙酸乙酯在正己烷中的溶液(0-80％)作为洗脱溶剂纯化，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-4-基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(305mg,49％,历经3步).LC-MS:570.6[M+H]+。
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-4-基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(410mg,0.72mmol)在DCM(10mL)和THF(10mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(624.2mg,7.18mmol)，于25℃搅拌1小时。反应完成后，反应混合物过滤，在真空下浓缩，得到粗品，将其经硅胶柱色谱法采用乙酸乙酯在正己烷中的溶液(0-20％)作为洗脱溶剂纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-4-基)硫基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(151mg,37％)，为白色固体。LC-MS:569.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ4.11-4.21(1H,m),4.40(2H,d,J＝6.8Hz),4.48-4.55(2H,m),5.24(1H,ddt,J＝6.1,3.5,1.0Hz),6.36-6.44(1H,m),7.26-7.34(2H,m),7.39(2H,t,J＝6.6Hz),7.48-7.56(2H,m),7.71-7.77(3H,m),7.80(1H,s),8.35-8.44(1H,m),8.94(1H,s),10.24(1H,s)。
中间体93
((5-氯-4-((3-甲酰基吡啶-2-基)硫基)吡啶-3-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002451
该物质类似于中间体78、从4,5-二氯烟碱醛和2-巯基烟酸开始制备。获得标题化合物，为浅黄色泡沫(151mg)。MS ESI(m/z):502.1[(M+H)+]
中间体94
((5-氯-4-((2-甲酰基苯基)硫基)吡啶-3-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002452
该物质类似于中间体77、从4,5-二氯烟碱醛和2-巯基苯甲酸甲基酯开始制备。获得标题化合物，为浅黄色泡沫(361mg)。MS ESI(m/z):501.1[(M+H)+]
中间体95
((2-氯-5-((3-甲酰基吡啶-2-基)硫基)吡啶-4-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002461
在压力试管中将2-巯基烟酸(2.5g,16.1mmol,Eq:1)和Na2CO3(5.12g,48.3mmol,Eq:3)在DMSO(53.7mL)中的混合物充入氩气。然后加入2-氯-5-氟异烟碱醛(2.57g,1.79mL,16.1mmol,Eq:1)，将试管密封，反应混合物于90℃搅拌1.5小时。混合物冷却至室温，然后缓慢加入硫酸二甲基酯(6.1g,4.62mL,48.3mmol,Eq:3)，混合物于室温搅拌1小时。然后在最高24℃缓慢加入25％氨水(4.5g,5mL,66.1mmol,Eq:4.1)和5ml水的溶液，混合物于室温搅拌1小时。反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。粗物质经硅胶色谱法采用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，获得2-((6-氯-4-甲酰基吡啶-3-基)硫基)烟酸甲基酯，为黄色固体(848mg)。MS ESI(m/z):309.0[(M+H)+]
中间体96
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002471
向N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,2.6mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]吗啉(905mg,3.12mmol)、Na2CO3(827mg,7.8mmol)、水(5mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(300mg,0.26mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗品，将其经柱色谱法纯化(SiO2；100-200目；50-90％EtOAc/己烷)，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.1g,63％)，为灰白色固体。LC-MS:661.5[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.1g,1.7mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(10mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(900mg)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:443.2[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(900mg,1.98mmol)在5％NaHCO3(15mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(15mL)中的Fmoc-OSU(0.667g,1.98mmol)，反应物在相同温度搅拌16小时。然后反应物用水稀释，用甲醇在二氯甲烷中的10％溶液萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.0g)，为粘性固体，将其未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:665.3[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯在DCM:THF(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(2.62g,30.1mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经柱色谱法纯化(SiO2；100-200目；40-70％EtOAc/己烷)，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(290mg)，为灰白色固体，纯度为88.5％。LC-MS:663.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.53(4H,s),3.69(4H,s),4.21(1H,d,J＝5.9Hz),4.26(2H,d,J＝6.4Hz),4.36(2H,d,J＝5.1Hz),6.99(1H,d,J＝4.5Hz),7.13(1H,s),7.27(1H,d,J＝7.3Hz),7.39(3H,t,J＝7.0Hz),7.61(1H,d,J＝11.7Hz),7.67(2H,d,J＝7.4Hz),7.73(1H,s),7.88(3H,d,J＝7.5Hz),7.99(1H,s),8.22(1H,d,J＝5.0Hz),8.38(1H,d,J＝7.1Hz),8.43(1H,s),10.22(1H,s)。
中间体97
N-{[3-氯-5-(2-氯吡啶-4-基)-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002491
向N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.5g,4.3mmol)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入(2-氯吡啶-4-基)硼酸(818mg,5.2mmol)、Na2CO3(1.4g,13mmol)、水(10mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。向其中加入Pd(PPh3)4(501mg,0.43mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将如此获得的粗品经二氧化硅柱色谱法纯化(SiO2；100-200目；50-90％EtOAC/己烷)，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(2-氯吡啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.8g)，为灰白色固体。LC-MS:609.8[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(2-氯吡啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.8g,4.6mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(15mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(2-氯吡啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(1.5g)，为灰白色粘性固体，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:392.2[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(2-氯吡啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(1.5g,3.8mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(20mL)中的Fmoc-OSU(1.3g,3.8mmol)，反应物在相同温度搅拌16小时。然后反应物用水稀释，用EtOAc萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-{[3-氯-5-(2-氯吡啶-4-基)-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2.7g)，为灰白色固体；将其未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:614.3[M+H]+
向N-{[3-氯-5-(2-氯吡啶-4-基)-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯在DCM:THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(7.66g,88.1mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。将如此获得的粗品经柱色谱法(SiO2；100-200目；40-80％EtOAc/己烷)纯化为N-{[3-氯-5-(2-氯吡啶-4-基)-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.5g)，为灰白色固体，纯度为96.46％。LC-MS:612.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.19-4.37(5H,m),7.27(2H,t,J＝7.36Hz),7.36-7.39(3H,m),7.67(2H,d,J＝7.2Hz),7.81(3H,m),7.88(2H,d,J＝7.21Hz),7.94(1H,m),8.37(1H,d,J＝7.31Hz),8.34(1H,m),8.54(1H,d,J＝5.12Hz),10.21(1H,s)
中间体98
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(6-羟基吡啶-3-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002511
将N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.5g,4.3mmol)、(6-羟基吡啶-3-基)硼酸(0.79g,5.6mmol)和碳酸钠(1.38g,13mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(5mL)中的溶液在密闭试管中用氩气脱气10分钟，加入Pd(PPh3)4(0.25g,0.22mmol)。反应混合物于120℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。粗混合物用水稀释，用EtOAc萃取(100mL x 2)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物，将其经combiflash纯化(乙酸乙酯在己烷中的70％溶液)，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(6-羟基吡啶-3-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.0g)，为棕橙色固体。LC-MS:592.1[M+H]+
向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(6-羟基吡啶-3-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.0g,1.69mmol)在MeOH(20mL)中的冰冷溶液中加入4M HCl/二噁烷(10mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。在减压下除去挥发物，得到粗化合物，将其用二乙醚洗涤(50mL x 2)，得到5-(3-氯-5-乙基-4-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)吡啶-2-醇盐酸盐(1.0g,粗品)，为黄色固体。LC-MS:373.8[M+H]+
向5-(3-氯-5-乙基-4-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)吡啶-2-醇盐酸盐(1.0g,2.69mmol)在CH3CN(20mL)中的搅拌溶液中加入5％NaHCO3溶液(20mL)、继之以滴加在CH3CN(10mL)中的Fmoc-OSu(0.9g,2.69mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。然后反应混合物用水(50.0mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。合并的有机层用盐水溶液洗涤(3 x20mL)，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(6-羟基吡啶-3-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.0g)，为白色固体。LC-MS:593.8[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(6-羟基吡啶-3-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.2g)在DCM(30mL)中的冰冷溶液中分批加入Dess-Martin过碘烷(1.28g,3.02mmol)。然后所得混合物于环境温度搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，分离出有机层。有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤(2 x 50mL)，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，所得粗化合物经Combiflash纯化(乙酸乙酯在己烷中的70％溶液)，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(6-羟基吡啶-3-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.25g)，为棕橙色固体，LCMS纯度为92％。LC-MS:594.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.21(1H,d,J＝6.1Hz),4.26(2H,d,J＝6.7Hz),4.32(2H,d,J＝5.8Hz),6.45(1H,d,J＝9.5Hz),7.28(2H,t,J＝7.4Hz),7.34-7.44(3H,m),7.57(1H,d,J＝1.5Hz),7.67(2H,d,J＝7.5Hz),7.78-7.92(7H,m),8.36(1H,dd,J＝7.6,1.7Hz),8.43(1H,dd,J＝4.7,1.7Hz),10.20(1H,s),12.04(1H,s)
中间体99
N-({3-氯-5-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002531
将N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.5g,4.33mmol)、[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]硼酸(0.93g,5.63mmol)和碳酸钠(1.38g,13mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(5mL)中的溶液用氩气脱气10分钟，加入Pd(PPh3)4(0.25g,0.22mmol)。然后反应混合物于120℃加热2小时。通过TLC监测反应进程。粗反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(100mL x 2)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗化合物经Combiflash纯化(乙酸乙酯在己烷中的80％溶液)，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.85g)，为灰白色固体。LC-MS:618.8[M+H]+
向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.85g,1.4mmol)在MeOH(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(8.0mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。在减压下除去挥发物，得到粗化合物，将其用二乙醚洗涤(50mL x 2)，得到[2-({2-氯-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-6-乙基苯基}硫基)吡啶-3-基]甲醇盐酸盐(1.0g)，为黄色固体。LC-MS:400.8[M+H]+
向[2-({2-氯-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-6-乙基苯基}硫基)吡啶-3-基]甲醇盐酸盐(1.0g,粗品,2.5mmol)在CH3CN(20.0mL)中的搅拌混悬液中加入5％NaHCO3(20mL)、继之以在CH3CN(30mL)中的Fmoc-OSu(0.84g,2.5mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液洗涤(3x20mL)，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-({3-氯-5-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.1g)，为白色固体。LC-MS:623.3[M+H]+
向N-({3-氯-5-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.1g)在DCM(30mL)中的冰冷溶液中分批加入Dess-Martin过碘烷(1.12g,2.65mmol)，然后反应混合物于25℃搅拌2小时。然后反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中(2 x 50mL)，分离出有机层。有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤(2x 50mL)，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经combiflash纯化(MeOH在DCM中的2％溶液)，得到N-({3-氯-5-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.35g)，为棕橙色固体，LCMS纯度为91％。LC-MS:621.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.10(6H,s),4.22(1H,d,J＝6.1Hz),4.27(2H,d,J＝6.6Hz),4.33(2H,d,J＝5.9Hz),7.29(2H,t,J＝7.5Hz),7.33-7.46(4H,m),7.62(1H,s),7.69(2H,d,J＝7.5Hz),7.81(1H,d,J＝1.6Hz),7.88(4H,d,J＝8.1Hz),8.37(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),8.45(1H,dd,J＝4.6,1.6Hz),8.52(1H,d,J＝2.2Hz),10.21(1H,s)
中间体100
N-[[4-溴-3-氯-2-(2-甲酰基苯基)硫基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002551
于-20℃向二异丙基胺(5.02g,7.08mL,49.7mmol,Eq:1.04)在THF(35mL)中的机械搅拌溶液中滴加(5分钟)正丁基锂在己烷中的1.6M溶液(31mL,49.7mmol,Eq:1.04)，于0℃搅拌20分钟。混合物冷却至-78℃、继之以滴加(20分钟)1-溴-2-氯-3-氟苯(10g,47.7mmol,Eq:1)在THF(10mL)中的溶液，将浓厚黄色混悬液于-78℃搅拌60分钟。然后滴加(5分钟–放热)N,N-二甲基甲酰胺(5.23g,5.55mL,71.6mmol,Eq:1.5)，移除冷却浴，混合物温至-20℃，得到完全转化。于-20℃将澄清黄色溶液用饱和NH4Cl(100mL)淬灭，用TBME(100mL)萃取。水层再次用TBME(50mL)萃取。有机层干燥，在仅50mbar下蒸发短时间。黄色残余物于55℃溶于庚烷/乙酸乙酯10:1(约30mL)中，浓缩为1/3，搅拌至22℃，此时开始结晶。30分钟后，混悬液冷却至0℃达30分钟，滤出固体，用庚烷(2 x 15mL)洗涤和干燥(仅短时间)，得到4-溴-3-氯-2-氟苯甲醛(5.27g,47％)，为浅黄色固体。
滤液蒸发，经快速色谱法(硅胶,70g,在isolute吸着剂HM-N上吸收,EtOAc的庚烷溶液,0％至5％)纯化，得到另外的化合物(4.073g,36％)，为灰白色固体。
GC-MS:m/z＝235.9M.+(单同位素质量235.90)
于22℃向4-溴-3-氯-2-氟苯甲醛(4.073g,17.2mmol,Eq:1)在DMF(41mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.37g,17.2mmol,Eq:1)、继之以2-巯基苯甲酸甲基酯(2.98g,2.43mL,17.2mmol,Eq:1)(内温升至24℃，用水浴冷却)，搅拌1小时，得到完全转化。将黄色乳液用水淬灭(100ml-放热)，用乙酸乙酯萃取(100mL)，但是没有相分离。加入5g氯化钠，得到层的分离。水层用乙酸乙酯萃取(1 x 50mL)。有机层用饱和NaCl洗涤(1 x 50mL)，干燥和蒸发。残余物经快速色谱法纯化(硅胶,330g,吸收在10g Isolute HM-N上,EtOAc在庚烷中的0％至10％至20％至40％溶液)，得到2-((3-溴-2-氯-6-甲酰基苯基)硫基)苯甲酸甲基酯(2.546g,39％)，为浅黄色固体。
LC-MS:m/z＝385.0(M+H)+(单同位素质量383.92)
于22℃向2-((3-溴-2-氯-6-甲酰基苯基)硫基)苯甲酸甲基酯(2.48g,6.43mmol,Eq:1)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(779mg,6.43mmol,Eq:1)在THF(28mL)中的浑浊溶液中加入乙醇钛(IV)(7.33g,6.67mL,32.2mmol,Eq:5)，得到澄清黄色溶液，然后加热至回流，于70℃搅拌30分钟，得到完全转化。将略浑浊的黄色溶液冷却至22℃，用饱和NaCl(30mL)淬灭，得到浓厚混悬液。混合物经dicalite过滤，用乙酸乙酯洗涤(2 x 30mL)。滤液(1-相-体系)干燥和蒸发，得到(E)-2-((3-溴-6-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯苯基)硫基)苯甲酸甲基酯和(E)-2-((3-溴-6-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯苯基)硫基)苯甲酸乙基酯的混合物(3.04g,6.22mmol,97％产率)，为黄色固体。
NMR:甲基酯和乙基酯的混合物,比例约3:1
LC-MS:对于甲基酯而言m/z＝488.0(M+H)+(对于单同位素质量而言MW 486.97)和对于乙基酯而言m/z＝502.0(M+H)+
于22℃在水浴冷却下向(E)-2-((3-溴-6-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-2-氯苯基)硫基)苯甲酸甲基酯(3.04g,6.22mmol,Eq:1,甲基酯和乙基酯的3:1混合物)在THF(60mL)中的溶液中一次性加入氢硼化锂(1.35g,62.2mmol,Eq:10)，此时颜色立即变为深绿色并且内温升至31℃。脱色(5分钟)后，混合物温热至50℃，于50℃搅拌24小时，得到完全转化。混合物冷却至22℃，滴加(冒泡和放热–用冰水浴冷却)饱和NH4Cl(50mL)进行淬灭，用乙酸乙酯进行完全萃取(1 x 50mL)。有机层用5％KH2PO4(1 x 50mL,pH 5，以破坏硼烷复合物)和饱和NaCl(1 x 50mL)洗涤，干燥和蒸发，得到粗产物，为白色固体。固体溶于50ml处于回流的乙酸乙酯中，冷却至22℃，此时一次性加入50ml庚烷。溶液于22℃搅拌30分钟，此时开始结晶。然后冷却至5℃和搅拌30分钟，将固体滤出，用EtOAc/Hep 1:1(1 x 20mL)和戊烷(1x 20mL)洗涤，在HV中干燥，得到N-(4-溴-3-氯-2-((2-(羟基甲基)苯基)硫基)苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.296g,80％)，为白色固体。
LC-MS:m/z＝484.0(M+Na)+(单同位素质量460.99)
于0℃向N-(4-溴-3-氯-2-((2-(羟基甲基)苯基)硫基)苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,3.24mmol,Eq:1)在甲醇(15mL)中的混悬液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(8.1mL,32.4mmol,Eq:10)，使之温热至22℃，此时固体完全溶解，将其于22℃搅拌60分钟，得到完全转化。在减压下除去溶剂，在HV中干燥为(2-((6-(氨基甲基)-3-溴-2-氯苯基)硫基)苯基)甲醇盐酸盐(1.56g,122％)，为灰白色泡沫。
NMR:含有叔丁基亚磺酸，无进一步转化–原样用于下一步骤
LC-MS:m/z＝358.0(M+H)+(单同位素质量356.96)
于22℃向(2-((6-(氨基甲基)-3-溴-2-氯苯基)硫基)苯基)甲醇盐酸盐(1.51g,3.82mmol,Eq:1)在甲醇(90mL)中的溶液中加入吡啶(1.21g,1.24mL,15.3mmol,Eq:4)、继之以(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸(9H-芴-9-基)甲基酯(1.35g,4.01mmol,Eq:1.05)，于22℃搅拌20小时，此时沉淀出更多固体，得到完全转化。将固体滤出，用甲醇/戊烷1:2(1 x30mL)、戊烷(1 x 30mL)洗涤，在HV中干燥，得到4-溴-3-氯-2-((2-(羟基甲基)苯基)硫基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(1.174g,53％)，为白色固体。
LC-MS:m/z＝602.0(M+Na)+(单同位素质量579.03)
于22℃向4-溴-3-氯-2-((2-(羟基甲基)苯基)硫基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(1.115g,1.92mmol,Eq:1)在THF(38mL)和DCM(38mL)中的溶液中加入二氧化锰(3.34g,38.4mmol,Eq:20)，于22℃搅拌3小时，得到完全转化。混合物过滤(膜滤器)，用THF/DCM 1:1(2 x 10mL)洗涤，滤液蒸发，得到粗产物，为黄色泡沫。将残余物几乎完全溶于15ml DCM中，但是然后在注射器中开始结晶(计划向柱子上上样)。将固体滤出，用DCM(2 x 5mL)洗涤和干燥，得到208mg(＝19％,P1)白色固体。滤液经快速色谱法纯化(硅胶,40g,EtOAc在庚烷中的0％至100％溶液，然后MeOH在DCM中的10％溶液)，将产物级分与P1合并，全部蒸发和在HV中干燥，得到4-溴-3-氯-2-((2-甲酰基苯基)硫基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(0.95g,86％)，为白色固体。
LC-MS:m/z＝560.1(M+H-H2O)+(单同位素质量577.01)
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H),7.86(br d,J＝7.1Hz,1H),7.73-7.78(m,3H),7.51(br d,J＝7.5Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,3H),7.28-7.33(m,1H),7.27-7.31(m,2H),7.27-7.36(m,2H),6.55(br dJ,＝7.7Hz,1H),5.22(br t,J＝5.9Hz,1H),4.45(br d,J＝6.3Hz,2H),4.38(d,J＝6.7Hz,2H),4.15(t,J＝6.5Hz,2H)
中间体101
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002581
将N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.5g,4.33mmol)、(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)硼酸(0.79g,5.63mmol)和碳酸钠(1.38g,13mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(5mL)中的溶液用氩气脱气10分钟，加入Pd(PPh3)4(0.25g,0.22mmol)。然后反应混合物于120℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。粗反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(25mL x 2)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。有机层在减压下浓缩，由此获得的粗化合物经Combiflash纯化(乙酸乙酯在己烷中的70％溶液)，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g)，为棕橙色固体。LC-MS:594.2[M+H]+
向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,3.4mmol)在MeOH(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(15mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。然后在减压下除去挥发物，得到粗化合物，然后将其用二乙醚洗涤(50mL x 2)，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(1.0g,粗品)，为黄色固体。LC-MS:376.1[M+H]+
向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(1.0g,粗品)在CH3CN(20mL)中的搅拌溶液中加入5％NaHCO3溶液(20mL)、继之以滴加在CH3CN(10.0mL)中的Fmoc-OSu(0.9g,2.67mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。然后反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。合并的有机层用盐水溶液洗涤(3x20mL)，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-{[3-氯-5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.4g)，为棕色固体。LC-MS:597.8[M+H]+
向N-{[3-氯-5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.4g)在DCM(30.0mL)中的冰冷溶液中分批加入Dess-Martin过碘烷(1.49g,3.51mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，分离出有机层。有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤(2 x 50mL)，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，所得粗化合物经Combiflash纯化(甲醇在DCM中的1％溶液)，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.3g)，为棕橙色固体，LCMS纯度为96％。LC-MS:596.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.25(3H,s),2.41(3H,s),4.20(1H,t,J＝6.8Hz),4.29(4H,d,J＝6.4Hz),7.26(3H,d,J＝8.5Hz),7.36-7.40(3H,m),7.62(1H,s),7.66(2H,d,J＝7.5Hz),7.87-7.91(3H,m),8.38(1H,d,J＝7.7Hz),8.47(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),10.21(1H,s)
中间体102
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002601
向N-[(5-溴-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10g,21.56mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中依次加入咪唑(4.4g,64.68mmol)和TBDMSCl(4.87g,32.34mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。完成后，反应混合物用碳酸氢钠溶液洗涤，用DCM萃取(100mL x 3)。合并的有机层在减压下浓缩，得到粗化合物，将其经combiflash纯化(乙酸乙酯在己烷中的60％溶液)，得到N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10g)，为灰白色固体。LC-MS:579.2[M+2H]+
将N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.6g,4.51mmol)、(4-甲烷磺酰基苯基)硼酸(1.17g,5.86mmol)和碳酸钠(1.43g,13.52mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(5.0mL)中的溶液用氩气脱气10分钟，加入Pd(PPh3)4(0.26g,0.23mmol)。然后反应混合物于120℃加热4小时。通过TLC监测反应进程。粗混合物用水稀释，用EtOAc萃取(50mL x 2)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。由此获得的粗化合物经柱色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的70％溶液)，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.g,68％)，为黄色固体。LC-MS:653.4[M+H]+
向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,3.1mmol)在MeOH(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(15mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。然后在减压下除去挥发物，得到粗化合物，将其用二乙醚洗涤(50mL x 2)，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(4-甲烷磺酰基苯基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(1.2g)，为黄色固体。LC-MS:435.0[M+H]+
向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(4-甲磺酰基苯基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(1.2g,2.76mmol)在CH3CN(20mL)中的搅拌溶液中加入5％NaHCO3溶液(20mL)、继之以滴加在CH3CN(10.0mL)中的Fmoc-OSu(0.93g,2.77mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。然后反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3 x20mL)，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.2g)，为黄色固体。LC-MS:656.6[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.9g,粗品)在DCM(30mL)中的冰冷溶液中分批加入Dess-Martin过碘烷(0.87g,2.05mmol)，然后反应混合物于25℃搅拌2小时。然后反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，分离出有机层。有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤(50 x 2mL)，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，所得粗化合物经Combiflash纯化(甲醇在DCM中的1％溶液)，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.3g,历经3步为15％)，为棕橙色固体，LCMS纯度为96％。LC-MS:655.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.29(3H,s),4.21(1H,d,J＝6.7Hz),4.27(2H,d,J＝7.0Hz),4.37(2H,d,J＝6.1Hz),7.24(2H,t,J＝7.4Hz),7.37(2H,d,J＝7.4Hz),7.38-7.45(1H,m),7.67(2H,d,J＝7.4Hz),7.73(1H,s),7.87(2H,d,J＝7.5Hz),7.93(1H,t,J＝5.6Hz),7.96-8.00(2H,m),8.04(3H,t,J＝9.6Hz),8.39(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),8.46(1H,dd,J＝4.7,1.6Hz),10.22(1H,s)
中间体103
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(5-甲磺酰基吡啶-3-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002621
将N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.6g,1.04mmol)、(5-甲磺酰基吡啶-3-基)硼酸(0.27g,1.35mmol)和碳酸钠(0.33g,3.12mmol)在1,4-二噁烷(25mL)和水(5mL)中的溶液在密闭试管中用氩气脱气10分钟，加入Pd(PPh3)4(0.06g,0.05mmol)。反应混合物于120℃加热4小时。通过TLC监测反应进程。粗混合物用水稀释，用EtOAc萃取(50mL x 2)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，粗化合物经柱色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的70％溶液)，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(5-甲磺酰基吡啶-3-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.42g,62％)，为黄色固体。LC-MS:653.6[M+H]+
向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(5-甲磺酰基吡啶-3-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,1.83mmol)在MeOH(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(12mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。在减压下除去挥发物，得到粗化合物，将其用二乙醚洗涤(50mL x 2)和干燥，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(5-甲磺酰基吡啶-3-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇(1g,粗品)，为白色固体。LC-MS:436.1[M+H]+
向{2-[2-氨基甲基-6-氯-4-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-苯基硫基]-吡啶-3-基}-甲醇盐酸盐(1g,2.3mmol)在CH3CN(20mL)中的搅拌溶液中加入5％NaHCO3溶液(20mL)、继之以滴加在CH3CN(10mL)中的Fmoc-OSu(0.78g,2.3mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。然后反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。合并的有机层用盐水溶液洗涤(3 x 20mL)，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(5-甲磺酰基吡啶-3-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.1g,粗品)，为白色固体。LC-MS:658.4[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(5-甲磺酰基吡啶-3-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.1g,粗品)在DCM(30mL)中的冰冷溶液中分批加入Dess-Martin过碘烷(1.06g,2.51mmol)，然后反应混合物于25℃搅拌2小时。然后反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中(2 x 50mL)，分离出有机层。有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤(2x 50mL)，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，所得粗化合物经柱色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的50％溶液)，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(5-甲磺酰基吡啶-3-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.55g)，为棕橙色固体，LCMS纯度为91％。LC-MS:656.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.42(3H,s),4.20(1H,d,J＝6.7Hz),4.27(2H,d,J＝6.9Hz),4.38(2H,d,J＝5.6Hz),7.25(2H,t,J＝7.4Hz),7.37(3H,t,J＝7.5Hz),7.65(2H,d,J＝7.5Hz),7.82-7.92(4H,m),8.13(1H,s),8.39(1H,d,J＝7.5Hz),8.43(1H,d,J＝4.7Hz),8.66(1H,s),9.14(1H,s),9.30(1H,s),10.22(1H,s)
中间体104
4-[3-氯-5-[(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-甲基]-4-(3-甲酰基-吡啶-2-基硫基)-苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002641
将N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.5g,4.33mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.25g,5.63mmol)和碳酸钠(1.38g,12.99mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(5.0mL)中的溶液用氩气脱气10分钟，加入Pd(PPh3)4(0.25g,0.22mmol)。然后反应混合物于120℃加热16小时。通过TLC监测反应进程。然后粗反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(50mL x 2)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。由此获得的粗化合物经柱色谱法纯化(乙酸乙酯在己烷中的90％溶液)，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.9g)，为棕色固体。LC-MS:593.1[M+H]+
向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.9g,1.517mmol)在MeOH(20mL)中的冰冷溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(10.0mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。然后在减压下除去挥发物，得到浅橙色粗固体化合物，然后将其用二乙醚洗涤(50mL x 2)，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(0.9g,粗品)，为黄色固体。LC-MS:374.8[M+H]+
向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(1.1g,2.94mmol)在CH3CN(20mL)中的搅拌溶液中加入5％NaHCO3溶液(10mL)、继之以滴加在CH3CN(10.0mL)中的Fmoc-OSu(1.98g,5.88mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。然后反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3x20mL)，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。由此获得的粗化合物经Combiflash纯化(甲醇在DCM中的2-5％溶液)，得到作为白色固体的N-{[3-氯-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.4g)和作为灰白色固体的4-[3-氯-5-({[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}甲基)-4-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.6g)。LC-MS:819.7[M+H]+
向4-[3-氯-5-({[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}甲基)-4-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.5g,0.61mmol)在DCM(20.0mL)中的冰冷溶液中分批加入Dess-Martin过碘烷(0.39g,0.92mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。然后反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，分离出有机层。有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤(2 x 50mL)，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，所得粗化合物经Combiflash纯化(甲醇在DCM中的1％溶液)，得到4-[3-氯-5-({[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}甲基)-4-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.27g,54％)，为棕橙色固体，LCMS纯度为91％。LC-MS:817.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.03(3H,s),2.21(3H,s),4.29(5H,d,J＝5.9Hz),4.48(1H,t,J＝5.6Hz),4.84(2H,d,J＝6.0Hz),7.15-7.22(6H,m),7.28-7.36(6H,m),7.41(4H,t,J＝7.5Hz),7.50(1H,s),7.65(2H,d,J＝7.4Hz),7.80(2H,d,J＝7.5Hz),7.88(5H,t,J＝6.6Hz),8.38(1H,d,J＝7.3Hz),8.47(1H,d,J＝3.6Hz),10.21(1H,s)
中间体105
N-{[3-氯-5-(2-氟吡啶-4-基)-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002661
向N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10.0g,17.3mmol)在二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中加入(2-氟吡啶-4-基)硼酸(2.93g,20.8mmol)、Na2CO3(5.51g,52mmol)、水(25mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(2.0g,1.73mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗品，将其经柱色谱法纯化(SiO2；100-200目；50-90％EtOAc/己烷)，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(2-氟吡啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.5g,72％)，为灰白色固体。LC-MS:593.9[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(2-氟吡啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.5g,12.6mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(25mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(6.5g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:376.0[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(6.5g,17.33mmol)在5％NaHCO3(50mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(50mL)中的Fmoc-OSU(5.84g,17.33mmol)，反应物在相同温度搅拌16小时。然后反应物用水稀释，用甲醇在二氯甲烷中的10％溶液萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发为N-{[3-氯-5-(2-氟吡啶-4-基)-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(8.0g)，为灰白色固体；将其未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:598.1[M+H]+
向N-{[3-氯-5-(2-氟吡啶-4-基)-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯在DCM/THF(1:1,100mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(23.3g,268.0mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。将如此获得的粗品经柱色谱法纯化(SiO2；100-200目；40-80％EtOAc/己烷)，得到N-{[3-氯-5-(2-氟吡啶-4-基)-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(5.2g)，为灰白色固体，纯度为95.7％。LC-MS:596.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.20(1H,t,J＝7.1Hz),4.28(2H,d,J＝6.9Hz),4.38(2H,d,J＝5.5Hz),7.26(2H,t,J＝7.4Hz),7.36-7.40(3H,m),7.62(1H,s),7.67(2H,d,J＝7.5Hz),7.74(1H,d,J＝5.0Hz),7.82(1H,s),7.87(3H,d,J＝7.5Hz),8.08(1H,s),10.21(1H,s)。
中间体106 RO7189105-000
((5-氯-2-((2-甲酰基苯基)硫基)吡啶-3-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002681
该物质类似于中间体68、从2,5-二氯烟碱醛和2-巯基苯甲酸甲基酯开始制备。获得标题化合物，为浅黄色泡沫(230mg)。MS ESI(m/z):501.1[(M+H)+]
中间体107
N-({3-氯-5-氰基-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002682
向5-溴-3-氯-2-氟苯甲醛(1.5g,6.3mmol)在NMP(11.5ml)中的搅拌溶液中加入CuCN(680mg,7.59mmol)，于170℃在微波条件下加热30分钟。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗品。将如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-15％溶液纯化，得到3-氯-4-氟-5-甲酰基苄腈(562mg,48％)，为黄色固体。
向2-巯基烟酸(1.4g,9.0mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％,0.393g,16.39mmol)，反应物于25℃搅拌30分钟。然后加入3-氯-4-氟-5-甲酰基苄腈(1.5g,8.19mmol)，反应混合物于70℃搅拌4小时。然后加入K2CO3(3.39g,24.59mmol)，继之以添加MeI(1.54mL,24.6mmol)，反应物于25℃搅拌16小时。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。将如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的4-20％溶液纯化，得到2-[(2-氯-4-氰基-6-甲酰基苯基)硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(1.0g,36％)，为浅黄色固体。
向2-[(2-氯-4-氰基-6-甲酰基苯基)硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(1.0g,3.01mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(365mg,3.01mmol)、Ti(OEt)4(3.15ml,15.06mmol)，反应物加热至70℃达45分钟。反应物用饱和氯化钠溶液淬灭，所得固体经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-[(2-氯-4-氰基-6-{[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基}苯基)硫基]吡啶-3-甲酸乙基酯(1.2g)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:449.8[M+H]+
于0℃向2-[(2-氯-4-氰基-6-{[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基}苯基)硫基]吡啶-3-甲酸乙基酯(1.3g,2.89mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入LiBH4(189.0mg,8.68mmol)，反应物加热至70℃达2小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗品。将如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-60％溶液纯化，得到N-[(3-氯-5-氰基-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为灰白色固体(510mg)，为灰白色固体。LC-MS:410.1[M+H]+
于0℃向N-[(3-氯-5-氰基-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(510mg,1.25mmol)在MeOH(8mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(4mL)，反应混合物于25℃搅拌20分钟。反应完成后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到3-(氨基甲基)-5-氯-4-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苄腈HCl盐(350mg,粗品)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:306.0[M+H]+
于25℃向3-(氨基甲基)-5-氯-4-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苄腈HCl盐(350mg,1.15mmol)在5％NaHCO3(10mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(10mL)中的Fmoc-OSU(386.95mg,1.148mmol)，反应物在相同温度搅拌16小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-5-氰基-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(450mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:528.1[M+H]+
向N-[(3-氯-5-氰基-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(450mg,0.85mmol)在DCM:THF(1:1,14mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(1.48g,17.07mmol)，反应物于25℃搅拌1小时。反应物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。将如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的20-40％溶液纯化，得到N-({3-氯-5-氰基-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(200mg)，为灰白色固体，LCMS纯度为94％。LC-MS:525.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.15-4.38(5H,m),7.28-7.36(2H,m),7.42(2H,t,J＝8.2Hz),7.68(2H,d,J＝7.9Hz),7.89(2H,d,J＝7.1Hz),8.11-8.21(1H,m),8.36-8.48(2H,m),10.14-10.23(1H,m)。
中间体108
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-{2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基}苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002711
向N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,0.86mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中加入2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(141mg,1.04mmol)和叔丁醇钠(333mg,3.46mmol)，在氩气气氛中脱气5分钟。然后向其中加入2-二叔丁基膦基联苯(23.3mg,0.078mmol)和Pd(dba)2(39.9mg,0.07mmol)，加热至110℃达16小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。如此获得的粗品经Combiflash柱色谱法采用甲醇在二氯甲烷中的5％溶液纯化，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-{2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基}苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg,58％)，为浅黄色固体。LC-MS:595.8[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-{2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基}苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(900mg,1.51mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(5mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-{2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基}苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(700mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:377.6[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-{2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基}苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(700mg,1.85mmol)在5％NaHCO3(10mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(10mL)中的Fmoc-OSU(626mg,1.85mmol)，反应物在相同温度搅拌16小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-{2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基}苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(800mg)，为灰白色固体，将其未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:600.2[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-{2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基}苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(800mg,1.33mmol)在DCM:THF(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(2.32g,26.7mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。将如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的30％-80％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-{2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基}苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(170mg)，为灰白色固体，纯度为90.89％。LC-MS:598.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.02(1H,d,J＝9.5Hz),3.44(1H,d,J＝10.1Hz),3.64(1H,d,J＝7.1Hz),3.71(1H,d,J＝8.0Hz),4.22(5H,dd,J＝16.7,6.3Hz),4.62(2H,d,J＝22.8Hz),6.56(1H,s),6.79(1H,s),7.27-7.38(3H,m),7.42(2H,t,J＝6.9Hz),7.69(2H,d,J＝7.7Hz),7.70-7.78(1H,m),7.89(2H,d,J＝7.7Hz),8.30(1H,d,J＝7.1Hz),8.43(1H,d,J＝5.0Hz),10.20(1H,s)。
中间体109
N-({5-[3-(苄氧基)丙-1-炔-1-基]-3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002731
向N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g,3.46mmol)、[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]苯(1mL,6.9mmol)在三乙胺(8mL)中的搅拌脱气混悬液中加入CuI(13mg,0.07mmol)、乙酸钯(8mg,0.04mmol)、PPh3(18mg,0.07mmol)，反应物加热至80℃达6小时。反应物在减压下蒸发，所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的0-30％溶液纯化，得到N-({5-[3-(苄氧基)丙-1-炔-1-基]-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1g,45％)，为无色粘性液体。LC-MS:643.2[M+H]+
于0℃向N-({5-[3-(苄氧基)丙-1-炔-1-基]-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1g,1.5mmol)在MeOH(8mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(4mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-4-[3-(苄氧基)丙-1-炔-1-基]-6-氯苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(700mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:425.1[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-4-[3-(苄氧基)丙-1-炔-1-基]-6-氯苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(700mg,1.5mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(40mL)中的Fmoc-OSU(511mg,1.5mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-({5-[3-(苄氧基)丙-1-炔-1-基]-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(850mg)，为灰白色固体，其未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:647.0[M+H]+
向N-({5-[3-(苄氧基)丙-1-炔-1-基]-3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(850mg,1.31mmol)在DCM:THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(2.28g,26.3mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10％-50％溶液纯化，得到N-({5-[3-(苄氧基)丙-1-炔-1-基]-3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(500mg)，为灰白色固体，纯度为91％。LC-MS:645.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.26-4.30(5H,m),4.49(2H,s),4.62(2H,s),7.30-7.42(11H,m),7.68(3H,d,J＝7.0Hz),7.88(3H,d,J＝7.1Hz),8.38(1H,d,J＝7.6Hz),8.42(1H,d,J＝4.6Hz),10.19(1H,s)。
中间体110
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-6-(吡啶-4-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002751
向化合物N-({6-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4g,6.93mmol)在二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中加入吡啶-4-硼酸(1.1g,9.01mmol)、Na2CO3(2.2g,20.79mmol)、水(15mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(0.8g,0.69mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到粗品，将其经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-80％溶液纯化，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-6-(吡啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.2g,55％)，为灰白色固体。LC-MS:575.8[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-6-(吡啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.2g,3.82mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(10mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-3-(吡啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(1.3g)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:358.2[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-3-(吡啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(1.3g,3.64mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(20mL)中的Fmoc-OSU(1.22g,3.64mmol)，反应物在相同温度搅拌16小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-6-(吡啶-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2g)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:580.2[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-6-(吡啶-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2.0g,3.45mmol)在DCM:THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(6.0g,69mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。将如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的40-80％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-6-(吡啶-4-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(650mg)，为灰白色固体，LCMS纯度为90％。LC-MS:577.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.10-4.14(5H,m),7.33-7.46(8H,m),7.58(1H,s),7.65(2H,d,J＝7.3Hz),7.73(1H,d,J＝8.3Hz),7.89(2H,d,J＝7.4Hz),8.35(1H,d,J＝7.7Hz),8.48(1H,d,J＝3.1Hz),8.59(2H,d,J＝5.5Hz),10.21(1H,s)。
中间体111(RO7189173-000-001)
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-6-(吡啶-3-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002771
向化合物N-({6-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4g,6.9mmol)在二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中加入吡啶-3-硼酸(1.1g,8.9mmol)、Na2CO3(2.2g,20.7mmol)、水(20mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(400mg,0.34mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-6-(吡啶-3-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4g,粗品)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:575.6[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-6-(吡啶-3-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4g,6.9mmol)在MeOH(40mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(20mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-3-(吡啶-3-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(2.5g)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:357.8[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-3-(吡啶-3-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(2.5g,6.3mmol)在5％NaHCO3(40mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(80mL)中的Fmoc-OSU(2.13g,6.3mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-6-(吡啶-3-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(3g)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:580.0[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-6-(吡啶-3-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(3g,5.17mmol)在DCM:THF(1:1,60mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(8.99g,103.4mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。将如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10-50％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-6-(吡啶-3-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.2g)，为灰白色固体，LCMS纯度为89％。LC-MS:577.7[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.07-4.16(5H,m),7.29-7.50(7H,m),7.59(1H,s),7.65(2H,d,J＝7.5Hz),7.72(1H,d,J＝8.3Hz),7.88(3H,t,J＝7.8Hz),8.34(1H,d,J＝6.3Hz),8.48(1H,d,J＝4.6Hz),8.61(1H,d,J＝4.1Hz),8.65(1H,s),10.21(1H,s)。
中间体112
N-[[2-(2-甲酰基苯基)硫基-6-吗啉-4-基吡啶-3-基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002791
向2,6-二氯烟碱醛(200mg,1.14mmol,Eq:1)和Et3N(115mg,158μl,1.14mmol,Eq:1)在DMF(2.6mL)中的溶液中加入吗啉(99mg,99.4μl,1.14mmol,Eq:1)在DMF(520μl)中的溶液。反应混合物于室温搅拌1小时。反应混合物在真空中浓缩，所得2-氯-6-吗啉代烟碱醛(350mg黄色固体)未经进一步纯化用于下一步骤。MS ESI(m/z):227.1[(M+H)+]
该物质类似于中间体68、从2-氯-6-吗啉代烟碱醛和2-巯基苯甲酸甲基酯开始制备。获得标题化合物，为浅黄色固体(50mg)。MS ESI(m/z):552.2[(M+H)+]
中间体113
((4-((2-甲酰基苯基)硫基)-2-吗啉代吡啶-3-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002801
向2-硫烷基苯甲酸甲基酯(5g,29.72mmol)在DMF(50ml)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(19.369g,59.45mmol)、继之以2,4-二氯吡啶-3-甲醛(5.231g,29.72mmol)，于70℃加热2小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将如此获得的粗品经硅胶柱色谱法采用乙酸乙酯在正己烷中的溶液(0-8％)作为洗脱溶剂纯化，得到2-[(2-氯-3-甲酰基吡啶-4-基)硫基]苯甲酸甲基酯(6.1g,66.69％)，为浅黄色固体。LC-MS:307.9[M+H]+。
向2-[(2-氯-3-甲酰基吡啶-4-基)硫基]苯甲酸甲基酯(2.5g,8.12mmol)在甲苯(30mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(7.93g,24.35mmol)、吗啉(0.8mL,9.74mmol)，用氩气净化。然后向反应混合物中加入xantphos(0.235g,0.41mmol)、Pd2(dba)3(0.372g,0.41mmol)，再次用氩气净化，于110℃加热6小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将如此获得的粗品经硅胶柱色谱法采用乙酸乙酯在正己烷中的溶液(0-40％)作为洗脱溶剂纯化，得到2-{[3-甲酰基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]硫基}苯甲酸甲基酯(2.1g,72％)，为白色固体。LC-MS:359.6[M+H]+。
向2-{[3-甲酰基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]硫基}苯甲酸甲基酯(2.1g,5.87mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.711g,5.87mmol)和Ti(OEt)4(6.2mL,29.33mmol)，于70℃加热2小时。反应混合物用盐水溶液淬灭，加入乙酸乙酯，过滤。水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将如此获得的粗品经combi快速柱色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的溶液(0-40％)作为洗脱溶剂纯化，得到2-({3-[(1E)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基}硫基)苯甲酸甲基酯(690mg,26％)，为黄色固体。LC-MS:462.1[M+H]+。
于0℃向2-({3-[(1E)-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]甲基]-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基}硫基)苯甲酸甲基酯(900mg,1.95mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入LiAlH4(2M,在THF中,1.95mL,3.91mmol)，于25℃搅拌30分钟。反应混合物用饱和硫酸钠水溶液(15mL)淬灭，过滤，在真空下浓缩，得到N-[(4-{[2-(羟基甲基)苯基]硫基}-2-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(720mg,粗品)，将其未经进一步纯化进行使用。LC-MS:435.7[M+H]+。
于0℃向N-[(4-{[2-(羟基甲基)苯基]硫基}-2-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(粗品,700mg,1.62mmol)在MeOH(6mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4N溶液(10mL)，于25℃搅拌30分钟。反应混合物在真空下浓缩，得到(2-{[3-(氨基甲基)-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]硫基}苯基)甲醇盐酸盐(670mg,粗品)，为棕色固体，未经进一步纯化进行使用。LC-MS:332.4[M+H]+。
向(2-{[3-(氨基甲基)-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]硫基}苯基)甲醇盐酸盐(粗品,650mg,1.64mmol)在5％NaHCO3水溶液(5mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(5mL)中的Fmoc-OSu(609.241mg,1.81mmol)，于25℃搅拌30分钟。反应混合物过滤，在真空下浓缩。将如此获得的粗品经硅胶色谱法采用乙酸乙酯在正己烷中的溶液(0-40％)作为洗脱溶剂纯化，得到N-[(4-{[2-(羟基甲基)苯基]硫基}-2-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(700mg,65％,历经3步)，为白色固体。LC-MS:553.9[M+H]+。
于0℃向N-[(4-{[2-(羟基甲基)苯基]硫基}-2-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(650mg,1.18mmol)在DCM(10mL)中的搅拌混悬液中加入dess-martin过碘烷(747.8mg,1.76mmol)，于25℃搅拌2小时。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液、继之以盐水洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将如此获得的粗品经硅胶柱色谱法采用乙酸乙酯在正己烷中的溶液(0-40％)作为洗脱溶剂纯化，得到N-({4-[(2-甲酰基苯基)硫基]-2-(吗啉-4-基)吡啶-3-基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(230mg,36％)，为白色固体。LC-MS:551.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ3.07(4H,s),3.70(4H,s),4.18-4.26(1H,m),4.32(2H,d,J＝6.6Hz),4.40-4.47(2H,m),6.41(1H,d,J＝5.3Hz),7.28(2H,t,J＝6.7Hz),7.38(2H,t,J＝6.9Hz),7.48(1H,d,J＝7.7Hz),7.65-7.77(5H,m),7.87(2H,d,J＝7.2Hz),7.99(1H,d,J＝6.4Hz),8.04(1H,d,J＝5.2Hz),10.29(1H,s)。
中间体114
((6-溴-3-((3-甲酰基吡啶-2-基)硫基)吡啶-2-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002821
该物质类似于中间体95、从6-溴-3-氟吡啶甲醛和2-巯基烟酸开始制备。获得标题化合物，为浅红色泡沫(133mg)。MS ESI(m/z):546.0、548.0[(M+H)+]
中间体115
[2-(4-溴-2-甲酰基-苯基硫基)-3-氯-苄基]-氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002831
于22℃向无水硫化钠(4.14g,2.23mL,53mmol,Eq:2)在无水DMF(100mL)中的混悬液中加入3-氯-2-氟苯甲酸甲基酯(5.00g,26.5mmol,Eq:1)，温热至70℃，此时颜色变为暗绿色，于70℃搅拌2小时，此时颜色变为黄色，得到完全转化。混合物冷却至5℃，通过缓慢滴加入冰冷的10％HCl-溶液(200mL)中进行淬灭，用饱和NaCl(200mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2 x 300mL)。有机层干燥和蒸发，得到黄色油。粗产物经快速色谱法纯化(硅胶,80g,吸收在Isolute HM-N上,EtOAc在庚烷中的0％至10％至50％溶液)，得到3-氯-2-巯基苯甲酸甲基酯(2.95g,55％)，为浅黄色油。
于22℃向3-氯-2-巯基苯甲酸甲基酯(2.5g,12.3mmol,Eq:1)在DMF(50mL)中的溶液中加入5-溴-2-氟苯甲醛(3.76g,18.5mmol,Eq:1.5)、继之以碳酸钾(1.7g,12.3mmol,Eq:1)，温热至70℃，于70℃搅拌3小时，得到完全转化。混悬液冷却至22℃，将沉淀的固体滤出，用醚(1 x 15mL)洗涤。滤液蒸发，将黄色浑浊的油经快速色谱法纯化(硅胶,120g,吸收在Isolute sorbent HM-N上,EtOAc在庚烷中的0％至30％溶液)，得到2-((4-溴-2-甲酰基苯基)硫基)-3-氯苯甲酸甲基酯(2.536g,53％)，为浅黄色固体。
LC-MS:m/z＝385.0(M+H)+(单同位素质量383.92)
于22℃向2-((4-溴-2-甲酰基苯基)硫基)-3-氯苯甲酸甲基酯(2.41g,6.25mmol,Eq:1)在甲苯(72mL)中的溶液中加入乙二醇(776mg,697μl,12.5mmol,Eq:2)、继之以对甲苯磺酸一水合物(119mg,625μmol,Eq:0.1)，用Dean-Stark-trap加热至回流，于111℃(油浴145℃)搅拌10小时，但是LC-MS显示仅72％转化。另外加入1.4ml乙二醇(＝4eq)、继之以另外的119mg(＝0.1eq)对甲苯磺酸一水合物，再次如所述那样回流加热4小时，得到更多的杂质(LC-MS)和没有进一步转化。在减压下除去溶剂，残余物用饱和NaHCO3(100mL)处理，用乙酸乙酯萃取(2 x 100mL)。有机层干燥和蒸发。残余物经快速色谱法纯化(硅胶,120g,吸收在Isolute HM-N上,Hep/DCM 2:1至100％DCM)，得到2-((4-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)硫基)-3-氯苯甲酸甲基酯(2.257g,84％)，为无色油。
LC-MS:m/z＝429.0(M+H)+(对于单同位素质量而言427.95)
于0℃向2-((4-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)硫基)-3-氯苯甲酸甲基酯(2.2g,5.12mmol,Eq:1)在四氢呋喃(44mL)中的溶液中滴加氢化铝锂在THF中的2M溶液(7.68mL,15.4mmol,Eq:3)，于0℃搅拌3小时，得到完全转化。混合物通过滴加2.5ml水(约2.5eq-放热,产气)进行淬灭，于0℃搅拌1小时。然后使之温热至22℃，用Na2SO4处理，用乙酸乙酯(16mL)稀释，滤出。滤液蒸发和干燥，得到标题化合物(1.711g,83％)，为无色油。原样用于下一步骤。
LC-MS:69％,m/z＝339.1(M+H–乙二醇)+对于产物(对于单同位素质量而言399.95)和20％杂质,m/z＝261.0(M+H–乙二醇)+对于脱溴副产物
于0℃向(2-((4-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)硫基)-3-氯苯基)甲醇(1.65g,4.11mmol,Eq:1)在二氯甲烷(17mL)中的溶液中加入三乙胺(1.25g,1.72mL,12.3mmol,Eq:3)，然后滴加(5分钟)甲磺酰氯(706mg,480μl,6.16mmol,Eq:1.5)，同时内温保持为低于5℃，于0℃搅拌30分钟，得到完全转化。混合物用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取。有机层干燥和蒸发。残余物经快速色谱法纯化(硅胶,80g,吸收在Isolute HM-N上,EtOAc在庚烷中的0％至50％溶液)，得到甲磺酸2-((4-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)硫基)-3-氯苄基酯(1.132g,57％)，为无色油。
LC-MS:m/z＝479.0(M+H)+(对于单同位素质量而言477.93)
于-78℃向甲磺酸2-((4-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)硫基)-3-氯苄基酯(1.05g,2.19mmol,Eq:1)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中经由在-78℃冷凝加入氨(11.2g,14.2mL,657mmol,Eq:300)，然后经漏斗转移至干冰冷却的高压釜中，密封，使之温热至22℃。总共2小时后，将高压釜再次冷却至约-50℃，打开阀，使之温热，此时过量的氨被吸收进含5M HCl的洗瓶中。将剩余的反应混合物用氩气净化20分钟，混合物过滤。滤液蒸发，得到(2-((4-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)硫基)-3-氯苯基)甲胺(715mg,82％)，为无色油。
LC-MS:m/z＝400.0(M+H)+(对于单同位素质量而言398.97)
于22℃向(2-((4-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)硫基)-3-氯苯基)甲胺(660mg,1.65mmol,Eq:1)在5％碳酸氢钠水溶液(8.3g,7.69mL,4.94mmol,Eq:3)中的乳液中加入(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸(9H-芴-9-基)甲基酯(556mg,1.65mmol,Eq:1)在乙腈(6.6mL)中的溶液，于22℃搅拌2小时。在减压下除去有机溶剂，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2 x 20mL)。有机层用饱和NaCl(1 x 20mL)洗涤，干燥和蒸发。残余物经快速色谱法纯化(硅胶,24g,吸收在Isolute HM-N上,EtOAc在庚烷中的0％至30％溶液)，得到2-((4-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)硫基)-3-氯苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(920mg,90％)，为白色泡沫。
LC-MS:m/z＝622.0(M+H)+(对于单同位素质量而言621.04)
于22℃向2-((4-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)硫基)-3-氯苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(872mg,1.4mmol,Eq:1)在丙酮(26mL)的溶液中加入盐酸、5M水溶液(11.2mL,56mmol,Eq:40)，于22℃搅拌2小时，此时沉淀出固体，得到完全转化。混合物在减压下浓缩为一半体积，滤出固体，用乙腈(1 x 5mL)、戊烷(2 x 5mL)洗涤，在HV中干燥，得到2-((4-溴-2-甲酰基苯基)硫基)-3-氯苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(785mg,97％)，为白色固体。
LC-MS:m/z＝560.0(M+H-H2O)+(对于单同位素质量而言MW 577.0)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H),7.96(m,1H),7.76(m,3H),7.52(br s,3H),7.41(m,6H),7.28(m,3H),6.45(br d,J＝8.5Hz,1H),5.22(br t,J＝5.9Hz,1H),4.50(m,2H),4.39(d,J＝6.9Hz,2H),4.15(m,2H)
中间体116
N-{[3-氯-5-(4-氰基苯基)-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002861
向化合物N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g,3.46mmol)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入(4-氰基苯基)硼酸(661mg,4.49mmol)、Na2CO3(1.1g,10.38)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(200mg,0.17mmol)，再次脱气10分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将如此获得的粗品经二氧化硅柱色谱法(SiO2；100-200目；乙酸乙酯在己烷中的0％-30％溶液)纯化，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(4-氰基苯基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g,67％)，为灰白色固体。LC-MS:600.2[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(4-氰基苯基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g,2.33mmol)在MeOH(8mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(4mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到4-[3-(氨基甲基)-5-氯-4-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]苄腈盐酸(1g)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:381.7[M+H]+
于25℃向4-[3-(氨基甲基)-5-氯-4-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]苄腈盐酸(1g,2.39mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(40mL)中的Fmoc-OSU(0.81g,2.39mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-{[3-氯-5-(4-氰基苯基)-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.6g)，为灰白色固体；将其未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:604.1[M+H]+
向N-{[3-氯-5-(4-氰基苯基)-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.6g,2.65mmol)在DCM:THF(1:1,80mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(4.6g,52.97mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经二氧化硅柱色谱法(SiO2；100-200目；10％-50％EtOAc/己烷)纯化，得到N-{[3-氯-5-(4-氰基苯基)-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(730mg)，为灰白色固体，LCMS纯度为97％。LC-MS:602.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.20(1H,d,J＝6.8Hz),4.27(2H,d,J＝7.1Hz),4.37(2H,d,J＝5.5Hz),7.25(2H,t,J＝7.5Hz),7.39(3H,q,J＝7.8,6.9Hz),7.66(2H,d,J＝7.2Hz),7.74(1H,s),7.89(3H,t,J＝7.6Hz),7.97(5H,q,J＝8.9Hz),8.38(1H,d,J＝7.6Hz),8.44(1H,d,J＝4.4Hz),10.22(1H,s)。
中间体117
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-6-(2-甲基吡啶-4-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002881
向化合物N-({6-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3g,5.18mmol)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(924mg,6.74mmol)、Na2CO3(1.65g,15.56mmol)、水(10mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(300mg,0.25mmol)，再次脱气10分钟。反应物加热至120℃达16小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-6-(2-甲基吡啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3g)，为灰白色固体。LC-MS:589.7[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-6-(2-甲基吡啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3g,5.08mmol)在MeOH(12mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(6mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇(1.7g)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:371.9[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇(1.7g,4.16mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(40mL)中的Fmoc-OSU(1.4g,4.16mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-6-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2g,粗品)，为灰白色固体；将其未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:593.6[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-6-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2.0g,3.36mmol)在DCM:THF(1:1,60mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(5.85g,67.32mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。将如此获得的粗品经二氧化硅柱色谱法(SiO2；100-200目；10％-50％EtOAc/己烷)纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-6-(2-甲基吡啶-4-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(650mg,21％,4步)，为灰白色固体，纯度为94.83％。LC-MS:591.7[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.43(3H,s),4.12(5H,s),7.25(1H,d,J＝4.8Hz),7.28-7.35(4H,m),7.33-7.40(1H,m),7.39(1H,d,J＝4.3Hz),7.43(2H,d,J＝8.1Hz),7.60(1H,s),7.66(2H,d,J＝7.4Hz),7.71(1H,d,J＝8.3Hz),7.89(2H,d,J＝7.5Hz),8.35(1H,d,J＝7.6Hz),8.44(1H,d,J＝5.0Hz),8.47(1H,d,J＝3.5Hz),10.21(1H,s)。
中间体118(RO7125868-000-001)
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(嘧啶-5-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002901
向N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(650mg,1.13mmol)在甲苯(7mL)中的搅拌溶液中加入4-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(623mg,1.69mmol)和LiCl(14mg,0.034mmol)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(130.1mg,0.11mmol)，反应物加热至110℃达16小时。然后反应混合物经硅藻土垫过滤，在减压下蒸发。将如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用甲醇在DCM中的1-8％溶液纯化，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(嘧啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(260mg,40％)，为浅黄色固体。LC-MS:576.8[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(嘧啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(260mg,0.45mmol)在MeOH(8mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(4mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(嘧啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(200mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:358.9[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(嘧啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(200mg,0.56mmol)在5％NaHCO3(5mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(5mL)中的Fmoc-OSU(188mg,0.56mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(嘧啶-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(250mg)，为灰白色固体。LC-MS:581.0[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(嘧啶-4-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(250mg,0.43mmol)在DCM:THF(1:1,10mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(749.3mg,8.62mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的30-80％溶液纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(吡嗪-2-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(145mg)，为灰白色固体，LCMA纯度为96％。LC-MS:578.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.23(1H,dd,J＝5.0、1.2Hz),4.28(2H,d,J＝6.5Hz),4.38(2H,d,J＝5.4Hz),7.28(2H,t,J＝6.5Hz),7.40(3H,t,J＝6.6Hz),7.69(2H,d,J＝7.4Hz),7.89(2H,d,J＝7.6Hz),7.95-8.03(1H,m),8.18(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(1H,s),8.34(1H,s),8.39(1H,d,J＝7.8Hz),8.42-8.47(1H,m),8.95(1H,d,J＝5.2Hz),9.25(1H,s),10.22(1H,s)。
中间体119
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(4-氨磺酰基苯基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002921
向化合物N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3g,5.19mmol)在二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中加入(4-氨磺酰基苯基)硼酸(1.35g,6.7mmol)、Na2CO3(1.65g,15.5mmol)、水(15mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(300mg,0.26mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到4-{4-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-{[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]甲基}苯基}苯-1-磺酰胺(3g)，为无色粘性液体。LC-MS:654.0[M+H]+
于0℃向4-{4-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-{[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]甲基}苯基}苯-1-磺酰胺(3g,4.58mmol)在MeOH(12mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(6mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到4-[3-(氨基甲基)-5-氯-4-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]苯-1-磺酰胺盐酸盐(2.2g)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:435.7[M+H]+
于25℃向4-[3-(氨基甲基)-5-氯-4-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]苯-1-磺酰胺盐酸盐(2g,4.23mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中在二噁烷(40mL)中的加入Fmoc-OSU(1.43g,4.23mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用甲醇在二氯甲烷中的10％溶液萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(4-氨磺酰基苯基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2.5g)，为灰白色固体。LC-MS:657.9[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(4-氨磺酰基苯基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2.5g,3.8mmol)在DCM/THF(1:1,60mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(6.6g,75.9mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经二氧化硅柱(SiO2；100-200目；乙酸乙酯在己烷中的10-50％溶液)纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(4-氨磺酰基苯基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(520mg)，为灰白色固体，LCMS纯度为95％。LC-MS:654.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.21(1H,d,J＝6.5Hz),4.28(2H,d,J＝6.8Hz),4.37(2H,d,J＝5.7Hz),7.25(2H,t,J＝7.4Hz),7.39(4H,q,J＝7.4Hz),7.48(2H,s),7.67(2H,d,J＝7.5Hz),7.72(1H,s),7.89(4H,dd,J＝12.8,7.0Hz),7.93-8.02(1H,m),8.38(1H,d,J＝6.3Hz),8.45(1H,d,J＝3.4Hz),10.22(1H,s)。
中间体120
2-((5-溴-2-甲酰基苯基)硫基)-3-氯苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710002941
于22℃向无水硫化钠(2.46g,1.32mL,31.5mmol,Eq:2)在无水DMF(73mL)中的混悬液中加入4-溴-2-氟苯甲酸甲基酯(3.67g,15.7mmol,Eq:1)，温热至70℃，此时颜色变为棕色，于70℃搅拌2小时以得到完全转化。混合物冷却至5℃，通过缓慢滴加冰冷的10％HCl-溶液(100mL)进行淬灭，用饱和NaCl(100mL)稀释，同时内温保持低于10℃，用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。有机层干燥和蒸发，得到黄色半固体。粗产物经快速色谱法纯化(硅胶,80g,吸收在Isolute HM-N上,EtOAc在庚烷中的5％至10％至20％至60％溶液)，得到4-溴-2-巯基苯甲酸甲基酯(1.29g,33％)，为浅黄色油。
LC-MS:m/z＝245.0(M-H)-(对于单同位素质量而言MW 245.94)
于22℃向4-溴-2-巯基苯甲酸甲基酯(1.29g,5.22mmol,Eq:1)在DMF(25.8mL)中的溶液中加入3-氯-2-氟苯甲醛(1.24g,7.83mmol,Eq:1.5)、继之以碳酸钾(721mg,5.22mmol,Eq:1)，温热至70℃，于70℃搅拌30分钟，得到近似完全转化。混悬液冷却至22℃，将沉淀的固体滤出(dicalite)，用醚(1 x 15mL)洗涤。滤液在HV中蒸发，黄色油经快速色谱法纯化(硅胶,80g,EtOAc在庚烷中的0％至20％至60％溶液)，得到4-溴-2-((2-氯-6-甲酰基苯基)硫基)苯甲酸甲基酯(1.73g,86％)，为浅黄色固体。
LC-MS:m/z＝385.0(M+H)+(单同位素质量383.92)
于22℃向4-溴-2-((2-氯-6-甲酰基苯基)硫基)苯甲酸甲基酯(1.73g,4.49mmol,Eq:1)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(544mg,4.49mmol,Eq:1)在THF(19mL)中的溶液中加入乙醇钛(IV)(5.12g,4.65mL,22.4mmol,Eq:5)，得到澄清黄色溶液，然后加热至，于70℃搅拌1小时，得到完全转化。略浑浊黄色混悬液冷却至22℃，用饱和NaCl(25mL)淬灭，得到浓厚混悬液。混合物经dicalite过滤，用乙酸乙酯洗涤(2 x 25mL)。滤液(2-相-体系)转移至分离漏斗中，分离水层，有机层干燥和蒸发，得到(E)-4-溴-2-((2-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-6-氯苯基)硫基)苯甲酸甲基酯和(E)-4-溴-2-((2-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-6-氯苯基)硫基)苯甲酸乙基酯的混合物(2.16g,97％)，为浅黄色泡沫。
NMR:甲基酯和乙基酯的混合物，比例约7:4。
LC-MS:m/z＝488.1和502.1(M+H)+(对于单同位素质量而言MW:486.97和500.98)
于22℃向(E)-4-溴-2-((2-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-6-氯苯基)硫基)苯甲酸甲基酯和(E)-4-溴-2-((2-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-6-氯苯基)硫基)苯甲酸乙基酯(比例7:4,2.16g,4.42mmol,Eq:1)在THF(21.6mL)中的溶液中加入氢硼化锂(963mg,44.2mmol,Eq:10)，此时颜色立即变为深绿色和内温升至31℃。混合物温热至50℃，于50℃搅拌20小时，得到完全转化。混合物冷却至22℃，滴加(冒泡和放热-用冰水浴进行冷却)饱和NH4Cl(100mL)进行淬灭，用乙酸乙酯进行完全萃取(1 x 50mL)，通过搅拌30分钟直至产气已经停止。有机层用5％KH2PO4(1 x 50mL,pH 5)和饱和NaCl(1 x 50mL)洗涤，干燥和蒸发，得到粗产物，为白色固体。将固体在回流下混悬于20ml乙酸乙酯中。移去油浴，一次性加入20ml庚烷，冷却至22℃，此时析出固体。混悬液冷却至5℃，搅拌60分钟，将固体滤出，用EtOAc/Hep 1:1(1 x 10mL)洗涤，在HV中干燥，得到N-(2-((5-溴-2-(羟基甲基)苯基)硫基)-3-氯苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.538g,75％)，为白色固体。
LC-MS:m/z＝462.1(M+H)+对于单同位素质量而言460.99
于0℃向N-(2-((5-溴-2-(羟基甲基)苯基)硫基)-3-氯苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.478g,3.19mmol,Eq:1)在甲醇(14.8mL)中的混悬液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(7.98mL,31.9mmol,Eq:10)，使之温热至22℃，此时固体完全溶解，于22℃搅拌30分钟，得到完全转化。总共60分钟后，在减压下除去溶剂，在HV中干燥，得到(2-((2-(氨基甲基)-6-氯苯基)硫基)-4-溴苯基)甲醇盐酸盐(1.26g,100％)，为白色固体。
LC-MS:m/z＝358.0(M+H)+(对于单同位素质量而言，游离胺MW356.96)
于22℃向(2-((2-(氨基甲基)-6-氯苯基)硫基)-4-溴苯基)甲醇盐酸盐(1.23g,3.11mmol,Eq:1)在甲醇(73.4mL)中的溶液中加入吡啶(985mg,1.01mL,12.5mmol,Eq:4)、继之以(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸(9H-芴-9-基)甲基酯(1.1g,3.27mmol,Eq:1.05)，于22℃搅拌3天，此时已经析出更多固体，得到完全转化。固体滤出，用甲醇(2 x 15mL)洗涤，在HV中干燥，得到2-((5-溴-2-(羟基甲基)苯基)硫基)-3-氯苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(1.538g,85％)，为白色固体。
LC-MS:m/z＝562.2(M+H-H2O)+(对于单同位素质量而言MW 579.03)
于22℃向2-((5-溴-2-(羟基甲基)苯基)硫基)-3-氯苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(1.485g,2.56mmol,Eq:1)在THF(50mL)和DCM(50mL)中的溶液中加入二氧化锰(4.44g,51.1mmol,Eq:20)，于22℃搅拌3小时以得到完全转化。混合物过滤(膜滤器)，用THF/DCM 1:1(2 x 15mL)洗涤，滤液蒸发，得到产物，为黄色固体。粗产物混悬于15ml MeOH中(超声浴30分钟，然后于22℃混悬30分钟)，固体滤出，用MeOH洗涤(2 x 6mL)，在HV中干燥，得到2-((5-溴-2-甲酰基苯基)硫基)-3-氯苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(1.287g,87％)，为灰白色固体。
LC-MS:m/z＝578.0(M+H)+对于单同位素质量而言577.01
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.86-7.91(m,2H),7.66-7.69(m,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.64(m,2H),7.37-7.44(m,2H),7.37-7.40(m,1H),7.33(tJ,＝7.5Hz,2H),6.52(s,1H),4.31(dd,J＝9.8,6.5Hz,4H),4.20(br d,J＝6.5Hz,1H)
中间体121
N-{[3-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002971
向N-({6-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.0g,6.93mmol)在二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中加入(2-氟吡啶-4-基)硼酸(1.17g,8.3mmol)、Na2CO3(2.2g,20.8mmol)、水(15mL)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(801mg,0.69mmol)，再次脱气5分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗品，将其经柱色谱法纯化(SiO2；100-200目；40-80％EtOAc/己烷)，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g,48％)，为浅黄色粘性固体。LC-MS:593.8[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g,3.37mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(10mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-3-(2-氟吡啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(1.2g)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:376.0[M+H]+。
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-3-(2-氟吡啶-4-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(1.2g,3.2mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(20mL)中的Fmoc-OSU(1.08g,3.2mmol)，反应物在相同温度搅拌16小时。然后反应物用水稀释，用甲醇在二氯甲烷中的10％溶液萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发为N-{[3-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2g)，为灰白色固体；将其未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:597.8[M+H]+
向N-{[3-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯在DCM:THF(1:1,30mL)的搅拌溶液中加入MnO2(5.82g,67.0mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。将如此获得的粗品经柱色谱法纯化(SiO2；100-200目；40-80％EtOAc/己烷)，得到N-{[3-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基]甲基}氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(610mg)，为灰白色固体，LCMS纯度为90％。LC-MS:596.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.10(3H,s),4.14-4.19(2H,m),7.27-7.51(8H,m),7.59(1H,s),7.64(2H,d,J＝7.4Hz),7.74(1H,d,J＝8.3Hz),7.82-7.98(2H,m),8.25(1H,d,J＝4.7Hz),8.35(1H,d,J＝6.2Hz),8.44-8.49(1H,m),10.20(1H,s)。
中间体122
N-[[5-[2-(叔丁氧羰基氨基)-4-吡啶基]-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710002991
向N-[[5-溴-2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,3.46mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]氨甲酸叔丁基酯(1.44g,4.5mmol),Na2CO3(11mg,0.1mmol)、水(10mL)，反应物用氩气净化15分钟。然后加入Pd(PPh3)4(0.2g,0.17mmol)，反应物在密闭试管中加热至120℃达16小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发，得到N-[[5-(2-氨基-4-吡啶基)-2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2g)，为棕色树脂。LC-MS:590.7[M+H]+
向N-[[5-(2-氨基-4-吡啶基)-2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,3.38mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(10mL,40mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到[2-[2-(氨基甲基)-4-(2-氨基-4-吡啶基)-6-氯-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐酸盐(1.2g)，为灰白色固体。LC-MS:373.0[M+H]+
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-4-(2-氨基-4-吡啶基)-6-氯-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐酸盐(1.2g,2.93mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在1,4-二噁烷(30mL)中的Fmoc-OSU(988.8mg,2.93mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-80％溶液纯化，得到N-[[5-(2-氨基-4-吡啶基)-3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.4g)，为灰白色固体。LC-MS:594.7[M+H]+
向N-[[5-(2-氨基-4-吡啶基)-3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.4g,2.35mmol)在叔丁醇(10mL)中的搅拌溶液中加入BOC酸酐(2.7mL,11.76mmol)，反应物于25℃搅拌16小时。反应物在减压下蒸发，将如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-40％溶液纯化，得到N-[[5-[2-(叔丁氧羰基氨基)-4-吡啶基]-3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(850mg)，为灰白色固体。LC-MS:695.2[M+H]+
向N-[[5-[2-(叔丁氧羰基氨基)-4-吡啶基]-3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(850mg,1.22mmol)在DCM:THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(2.13g,24.45mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10-50％溶液纯化，得到N-[[5-[2-(叔丁氧羰基氨基)-4-吡啶基]-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(425mg)，为灰白色固体。LC-MS:693.1[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ1.42(9H；s)；4.27-4.36(5H,m),7.22-7.25(m；2H)；7.35-7.40(4H；m)；7.64-7.87(2H；m)；7.85-7.87(2H；m)；7.94(1H；m)；8.09(1H；s)；8.34-8.39 2H；m)；8.46(1H；m)；9.94(1H；s)；10.21(1H,s)。
中间体123
N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-6-(4-氨磺酰基苯基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710003011
向N-[[6-溴-2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,3.46mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入(4-氨基磺酰基苯基)硼酸(904mg,4.5mmol)、碳酸钠(1.1g,10.38mmol)、水(10mL)，反应物用氩气净化15分钟。然后加入Pd(PPh3)4(2mg,0.002mmol)，将反应物质在密闭试管中加热至120℃达16小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发，得到4-[3-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-2-[(叔丁基亚磺酰基氨基)甲基]-4-氯-苯基]苯磺酰胺(2g)，为棕色树脂.LC-MS:654.1[M+H]+
向4-[3-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-2-[(叔丁基亚磺酰基氨基)甲基]-4-氯-苯基]苯磺酰胺(2.0g,3.06mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(8.0mL,32mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到4-[2-(氨基甲基)-4-氯-3-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]苯磺酰胺盐酸盐(1.3g)，为灰白色固体。LC-MS:435.8[M+H]+
于25℃向4-[2-(氨基甲基)-4-氯-3-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]苯磺酰胺盐酸盐(1.3g,2.75mmol)在5％NaHCO3(20.0mL)中的搅拌混悬液中加入在1,4-二噁烷(30mL)中的Fmoc-OSU(0.93g,2.75mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-6-(4-氨磺酰基苯基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.5g)，为灰白色固体。LC-MS:657.9[M+H]+
向N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-6-(4-氨磺酰基苯基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.5g,2.28mmol)在DCM:THF(1:1,30mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(3.96g,45.58mmol)，将反应物质于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10-50％溶液纯化，得到N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-6-(4-氨磺酰基苯基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(640mg)，为灰白色固体。LC-MS:656.0[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.13-4.11(5H,m),7.31-7.45(7H；m)；7.5-7.72(5h:m)；7.86-7.90(4H；m)；8.35(1H；m)；8.48(1H；m)；10.21(1H,s)。
中间体124
N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-6-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710003021
向N-[[6-溴-2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,3.46mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.9g,4.5mmol)、碳酸钠(1.1g,10.38mmol)、水(10mL)，反应物用氩气净化15分钟。加入Pd(PPh3)4(0.2g,0.17mmol)，反应物在密闭试管中加热至120℃达16小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发，得到N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-6-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2g)，为棕色树脂.LC-MS:653.2[M+H]+
向N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-6-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,3.06mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(8.0mL,32mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-3-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐酸盐(1.4g)，为灰白色固体。LC-MS:434.7[M+H]+
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-3-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐酸盐(1.4g,2.97mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在1,4-二噁烷(40mL)中的Fmoc-OSU(1.0g,2.97mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用甲醇在DCM中的10％溶液萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-6-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.8g)，为灰白色固体。LC-MS:656.8[M+H]+
向N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-6-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.8g,2.74mmol)在DCM:THF(1:1,80mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(4.76g,54.78mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10-50％溶液纯化，得到N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-6-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(920mg)，为灰白色固体。LC-MS:654.9[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ3.18(3H；s)；4.03-4.11(5H,m),7.30-7.38(3H；m)；7.38-7.45(3H；m)；7.58(1H；m)；7.64-7.71(5h；m)；7.89(2H；m)；7.95-7.97(2H；m)；8.35(1H；br d；J＝7.04Hz)；8.48(1H；m)；10.20(1H,s)。
中间体125
2-((5-氟-3-甲酰基吡啶-2-基)硫基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710003041
向2-硫烷基苯甲酸甲基酯(2.5g,14.86mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(7.267g,22.29mmol)、继之以2-氯-5-氟吡啶-3-甲醛(2.371g,14.86mmol)，于70℃加热30分钟。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。如此获得的粗品经硅胶柱色谱法采用乙酸乙酯在正己烷中的溶液(0-6％)作为洗脱溶剂纯化，得到2-[(5-氟-3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯甲酸甲基酯(2.65g,61％)，为灰白色固体。LC-MS:292.0[M+H]+。
向2-[(5-氟-3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯甲酸甲基酯(2.6g,8.93mmol)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液中加入乙二醇(1.5mL,26.78mmol)、p-TSA(0.17g,0.89mmol)，于100℃加热2小时。反应混合物过滤，在真空下浓缩。将如此获得的粗品经硅胶色谱法采用乙酸乙酯在正己烷中的溶液(0-10％)作为洗脱溶剂纯化，得到2-{[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-氟吡啶-2-基]硫基}苯甲酸甲基酯(2.26g,75％)，为浅黄色液体。LC-MS:335.7[M+H]+。
于0℃向2-{[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-氟吡啶-2-基]硫基}苯甲酸甲基酯(1.5g,4.47mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入LiBH4(0.292g,13.42mmol)，于60℃加热4小时。反应混合物用饱和水性氯化铵溶液淬灭，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将如此获得的粗品经硅胶柱色谱法采用乙酸乙酯在正己烷中的溶液(0-10％)作为洗脱溶剂纯化，得到(2-{[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-氟吡啶-2-基]硫基}苯基)甲醇(855mg,62％)，为灰白色固体。LC-MS:308.1[M+H]+。
向(2-{[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-氟吡啶-2-基]硫基}苯基)甲醇(250mg,0.81mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入DPPA(0.3mL,1.22mmol)、继之以DBU(0.2mL,1.22mmol)，于25℃搅拌15小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将如此获得的粗品经硅胶柱色谱法采用乙酸乙酯在正己烷中的溶液(0-8％)作为洗脱溶剂纯化，得到2-{[2-(叠氮基甲基)苯基]硫基}-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-氟吡啶(200mg,74％)，为浅黄色液体。LC-MS:332.9[M+H]+。
向2-{[2-(叠氮基甲基)苯基]硫基}-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-氟吡啶(200mg,0.60mmol)在2-丙醇(5mL)中的搅拌溶液中加入1,3-丙烷二硫醇(6.5mL,0.06mmol)、Et3N(0.2mL,1.20mmol)、NaBH4(34mg,0.90mmol)，于25℃搅拌2小时。反应混合物在真空下浓缩。将如此获得的粗品经胺硅胶柱色谱法采用乙酸乙酯在正己烷中的溶液作为洗脱溶剂纯化，得到(2-{[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-氟吡啶-2-基]硫基}苯基)甲胺(125mg,68％)，为无色液体。LC-MS:306.8[M+H]+。
向[2-[[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-氟-2-吡啶基]硫基]苯基]甲胺(400mg,1.31mmol)在5％NaHCO3水溶液(5mL)中的搅拌混悬液中加入在乙腈(8mL)中的Fmoc-OSu(440.44mg,1.31mmol)，于25℃搅拌4小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将如此获得的粗品经combi快速柱色谱法采用乙酸乙酯在正己烷中的溶液(0-10％)作为洗脱溶剂纯化，得到N-[[2-[[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-氟-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(330mg,47.82％产率)，为白色固体。LC-MS:528.8[M+H]+。
向N-[[2-[[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-氟-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(485mg,0.920mmol)在丙酮(15ml)中的溶液中加入HCl水溶液(12N,3ml,36mmol)，反应混合物于25℃搅拌4小时。反应混合物在真空下浓缩，将残余物用水(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将如此获得的粗品经硅胶柱色谱法采用乙酸乙酯在正己烷中的溶液(0-8％)作为洗脱溶剂纯化，得到N-({2-[(5-氟-3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(146mg,33％产率)，为白色固体。LC-MS:484.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d,)δ4.20(3H,d,J＝5.6Hz),4.31(2H,d,J＝6.8Hz),7.31-7.35(4H,m),7.41(2H,d,J＝7.4Hz),7.49(2H,dd,J＝15.3,7.3Hz),7.69(2H,d,J＝7.3Hz),7.76(1H,t,J＝4.5Hz),7.89(2H,d,J＝7.2Hz),8.31(1H,dd,J＝8.6,2.7Hz),8.54(1H,d,J＝3.2Hz),10.19(1H,s)。
中间体126
N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-5-咪唑-1-基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710003061
向N-[[5-溴-2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,0.86mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入咪唑(70.66mg,1.04mmol)、K3PO4(0.37g,1.73mmol)和DMEDA(0.04mL,0.35mmol)，在氩气气氛中脱气5分钟。然后向其中加入CuI(32.94mg,0.17mmol)，于110℃加热16小时。然后反应混合物用乙酸乙酯萃取，分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗品，将其经柱色谱法纯化(MeOH在DCM中的1％-10％溶液)，得到N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-5-咪唑-1-基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(125mg)，为浅黄色固体。LC-MS:565.0[M+H]+
向N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-5-咪唑-1-基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,0.88mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(4.0mL,16mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-4-咪唑-1-基-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐酸盐(300mg)，为浅棕色树脂.LC-MS:346.9[M+H]+
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-4-咪唑-1-基-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐酸盐(300mg,0.78mmol)在5％NaHCO3(10mL)中的搅拌混悬液中加入在1,4-二噁烷(20mL)中的Fmoc-OSU(264mg,0.78mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-5-咪唑-1-基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯。
向N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-5-咪唑-1-基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(400mg,0.7mmol)在DCM:THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(1222mg,14.06mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用甲醇在DCM中的0-3％溶液纯化，得到N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-5-咪唑-1-基-苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(127mg)，为灰白色固体。LC-MS:566.7[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.02-4.08(1H,m),4.19-4.28(2H,m),4.28-4.48(2H,m)7.18(1H；m)；7.27-7.26(2H,m),7.35-7.39(3H,m),7.65-7.67(2H,m),7.81-7.82(2H,m),7.85-7.86(2H；m)；7.89-7.90(1H；m)；8.36-8.43(3H；m)；10.21(1H,s)。
中间体127
N-[[6-[6-(叔丁氧羰基氨基)-3-吡啶基]-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710003081
向N-[[6-溴-2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,3.46mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(989.8mg,4.5mmol)、碳酸钠(1.1g,10.38mmol)、水(10mL)，反应物用氩气净化15分钟。然后加入Pd(PPh3)4(199.97mg,0.170mmol)，反应物在密闭试管中加热至120℃达16小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发，得到N-[[6-(6-氨基-3-吡啶基)-2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2g)，为浅棕色树脂。LC-MS:590.7[M+H]+
向N-[[6-(6-氨基-3-吡啶基)-2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,3.38mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(10.0mL,40mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到[2-[2-(氨基甲基)-3-(6-氨基-3-吡啶基)-6-氯-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐酸盐(1.3g)，为浅黄色固体。LC-MS:372.8[M+H]+
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-3-(6-氨基-3-吡啶基)-6-氯-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐酸盐(1.3g,3.18mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在1,4-二噁烷(40mL)中的Fmoc-OSU(1.07g,3.18mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用甲醇在DCM中的10％溶液萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。将如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用甲醇在DCM中的0-5％溶液纯化，得到N-[[6-(6-氨基-3-吡啶基)-3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.2g)，为灰白色固体。LC-MS:594.8[M+H]+
向N-[[6-(6-氨基-3-吡啶基)-3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.2g,2.02mmol)在叔丁醇(10mL)中的搅拌溶液中加入BOC酸酐(2.32mL,10.08mmol)，反应物于25℃搅拌16小时。反应物在减压下蒸发，将如此获得的粗品经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的5-40％溶液纯化，得到N-[[6-[6-(叔丁氧羰基氨基)-3-吡啶基]-3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(800mg,1.15mmol)，为灰白色固体。LC-MS:695.0[M+H]+
向N-[[6-[6-(叔丁氧羰基氨基)-3-吡啶基]-3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(800mg,1.15mmol)在DCM:THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(2.0g,23.01mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10-50％溶液纯化，得到N-[[6-[6-(叔丁氧羰基氨基)-3-吡啶基]-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(420mg)，为灰白色固体。LC-MS:693.1[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ1.46(9H；s)；4.27-4.36(5H,m),7.22-7.25(7H；m)；7.57-7.70(4H；m)；7.80-7.89(4H；m)；8.30-8.35(2H；m)；8.47(1H；m)；9.91(1H；s)；10.21(1H；s)。
中间体128
N-[[3-氯-5-(2-氰基-4-吡啶基)-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710003101
向化合物N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g,3.46mmol)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲腈(1.03g,4.5mmol)、Na2CO3(1.1g,10.3mmol)，在氩气气氛中脱气10分钟。然后向其中加入Pd(PPh3)4(200mg,0.173mmol)，再次脱气10分钟。反应物加热至120℃达16小时。然后反应混合物冷却至25℃，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将如此获得的粗品经二氧化硅柱色谱法纯化(SiO2；100-200目；乙酸乙酯在己烷中的10％-60％溶液)，得到N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-5-(2-氰基-4-吡啶基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(850mg)，为黄色固体。LC-MS:600.9[M+H]+
于0℃向N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-5-(2-氰基-4-吡啶基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(850mg,1.41mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(10mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到4-[3-(氨基甲基)-5-氯-4-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]吡啶-2-甲腈盐酸盐(550mg)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:382.7[M+H]+
于25℃向4-[3-(氨基甲基)-5-氯-4-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]吡啶-2-甲腈盐酸盐(550mg,1.31mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(20mL)中的Fmoc-OSU(442mg,1.31mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用甲醇在DCM中的10％溶液萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[[3-氯-5-(2-氰基-4-吡啶基)-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(750mg)，为灰白色固体，将其未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:605.0[M+H]+
向N-[[3-氯-5-(2-氰基-4-吡啶基)-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(750mg,1.24mmol)在DCM:THF(1:1,60mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(2.15g,24.79mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。将如此获得的粗品经二氧化硅柱色谱法纯化(SiO2；100-200目；乙酸乙酯在己烷中的10％-50％溶液)，得到N-[[3-氯-5-(2-氰基-4-吡啶基)-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(430mg)，为灰白色固体。LC-MS:603.1[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.02-4.08(1H,m),4.19-4.28(2H,m),4.28-4.29(2H,m)7.27-7.26(2H,m),7.35-7.39(2H,m),7.65-7.67(2H,m),7.86-7.87(4H,m),8.11-8.12(1H；m)；8.14-8.15(1H；m)；8.38-8.40(1H；m)；8.40-8.41(1H；m)；8.51-8.52(1H；m)；8.78(1H；br d；J＝7.2Hz)10.21(1H,s)。
中间体129
N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-6-(6-羟基-3-吡啶基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710003121
向N-[[6-溴-2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,3.46mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入(6-羟基吡啶-3-基)硼酸(0.62g,4.5mmol)、碳酸钠(1.1g,10.38mmol)、水(10mL)，反应物用氩气净化15分钟。然后加入Pd(PPh3)4(199.97mg,0.17mmol)，反应物在密闭试管中加热至120℃达16小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发，得到N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-6-(6-羟基-3-吡啶基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2g)，为浅黄色胶。LC-MS:592.1.[M+H]+
向N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-6-(6-羟基-3-吡啶基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,3.38mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(12.0mL,48mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到5-[2-(氨基甲基)-4-氯-3-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]吡啶-2-醇盐酸盐(1.3g)，为灰白色固体。LC-MS:374.0[M+H]+
于25℃向5-[2-(氨基甲基)-4-氯-3-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]吡啶-2-醇盐酸盐(1.3g,3.18mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在1,4-二噁烷(40mL)中的Fmoc-OSU(1.07g,3.18mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用甲醇在DCM中的10％溶液萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-6-(6-羟基-3-吡啶基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.5g)，为浅黄色固体。LC-MS:596.0[M+H]+
向N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-6-(6-羟基-3-吡啶基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.5g,2.52mmol)在DCM/THF(1:1,40mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(4.37g,50.33mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用甲醇在DCM中的0-3％溶液纯化，得到N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-6-(6-羟基-3-吡啶基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(140mg)，为灰白色固体。LC-MS:593.9[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.13-4.19(5H,m),7.32-7.34(3H,m),7.40-7.42(4H,m),7.49-7.52(2H,m),7.65-7.67(3H,m),7.82(2H,brd,J＝6.92Hz),8.34(1H,brd,J＝5.2Hz),8.45(1H,s),10.20(1H,s),11.81(1H,s)。
中间体130
N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-5-(1H-吡咯-3-基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710003131
向N-[[5-溴-2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,3.46mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯-1-甲酸叔丁基酯(1.32g,4.5mmol)、碳酸钠(1.1g,10.38mmol)、水(10mL)，反应物用氩气净化15分钟。然后加入Pd(PPh3)4(199.89mg,0.17mmol)，反应物在密闭试管中加热至120℃达16小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发，得到N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-5-(1H-吡咯-3-基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2g)，为黄色树脂LC-MS:564.3.[M+H]+
向N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-5-(1H-吡咯-3-基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,3.54mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(6.0mL,24mmol)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(1H-吡咯-3-基)苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐酸盐(1.3g)，为灰白色固体。LC-MS:345.8[M+H]+
于25℃向[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(1H-吡咯-3-基)苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐酸盐(1.3g,3.4mmol)在5％NaHCO3(20mL)中的搅拌混悬液中加入在1,4-二噁烷(40mL)中的Fmoc-OSU(1.15g,3.4mmol)，反应物在相同温度搅拌2小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发为N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-5-(1H-吡咯-3-基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.5g)，为灰白色固体。LC-MS:568.0[M+H]+
向N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-5-(1H-吡咯-3-基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.5g,2.64mmol)在DCM/THF(1:1,60mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(4.59g,52.81mmol)，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗物质经正相二氧化硅柱采用乙酸乙酯在己烷中的10-50％溶液纯化，得到N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-5-(1H-吡咯-3-基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(535mg)，为浅黄色固体。LC-MS:566.1[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ4.19-4.28(5H,m),6.48(1H；brs)；6.85(1H；brs)；7.28-7.29(2H；m)；7.32-7.37(2H；m)；7.47-7.42(2H；m)；7.53(1H；brs)；7.69-7.70(3H；m)；7.81-7.83(1H；m)；7.88(2H；d；J＝7.44Hz)；8.34(1H；d；J＝7.0Hz)；8.34(1H；brs)；10.21(1H,s)；11.13(1H；s)。
中间体131
2-((5-溴-3-甲酰基吡啶-2-基)硫基)苄基氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710003151
该物质类似于中间体125、从5-溴-2-氯-吡啶-3-甲醛和硫代水杨酸甲基酯开始制备，例外的是，最后步骤如下进行。
向N-[[2-[[5-溴-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(800mg,1.36mmol)在丙酮(15mL)和水(3mL)中的溶液中加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(204.62mg,0.810mmol)，反应混合物于60℃加热25小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物用水(20mL)稀释，用5％饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将如此获得的粗品经硅胶柱色谱法采用乙酸乙酯在正己烷中的溶液(0-8％)作为洗脱溶剂纯化，得到N-[[2-[(5-溴-3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(120mg,27％产率)，为灰白色固体。LC-MS:545.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ4.19(3H,d,J＝5.8Hz),4.30(2H,d,J＝7.0Hz),7.34(4H,d,J＝7.1Hz),7.42(2H,t,J＝7.5Hz),7.49(2H,dd,J＝12.8,7.1Hz),7.69(2H,d,J＝7.7Hz),7.75(1H,t,J＝5.8Hz),7.89(2H,d,J＝7.2Hz),8.58(2H,s),10.13(1H,s)。
中间体132
((2-(二甲基氨基)-4-((3-甲酰基吡啶-2-基)硫基)吡啶-3-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710003161
于0℃向2-巯基烟酸(10g,64.45mmol)在DMSO(40mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.49mL,6.44mmol)，反应混合物于60℃加热24小时。然后反应混合物冷却至0℃，然后加入DMF(100mL)和碳酸钾(8.91g,64.45mmol)并于0℃搅拌30分钟。然后于0℃缓慢加入碘甲烷(12.04mL,193.34mmol)，反应混合物于25℃搅拌16小时。然后反应混合物冷却至0℃，缓慢加入乙酸(13mL)在水(150mL)中的溶液，所得混合物于25℃搅拌6小时。将析出的白色固体过滤，用水(3x70mL)、继之以己烷(3x30mL)洗涤，在真空下干燥，得到2-[(3-甲氧基羰基-2-吡啶基)二硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(8.24g,粗品)，为白色固体，未经进一步纯化进行使用。LC-MS:336.6[M+H]+。
于25℃向2-[(3-甲氧基羰基-2-吡啶基)二硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(8.2g,24.38mmol)在1,4-二噁烷(34mL)中的搅拌溶液中依次加入三苯膦(8.95g,34.13mmol)和水(18mL)，于65℃加热16小时。反应混合物在真空下浓缩。将如此获得的残余物用EtOH(85mL)稀释，于75℃加热15分钟。然后反应混合物冷却至25℃、然后通过4小时缓慢冷却至0℃。然后过滤收集固体，在真空下充分干燥，得到2-硫烷基吡啶-3-甲酸甲基酯(7.54g,69.17％产率,历经2步)，为黄色固体。LC-MS:170.1[M+H]+。
于0℃向2-硫烷基吡啶-3-甲酸甲基酯(800mg,4.73mmol)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中分批加入碳酸钾(1306.91mg,9.46mmol)，搅拌15分钟。然后在相同温度缓慢加入在DMF(2mL)中的2-氯-4-氟-吡啶-3-甲醛(829.81mg,5.2mmol)，使之缓慢达到25℃，搅拌2小时。反应完成后，反应混合物冷却至0℃，用乙酸(0.5mL)、继之以水(12mL)淬灭，于25℃搅拌1小时。过滤收集如此析出的黄色固体，用正己烷洗涤，然后在真空下干燥，得到2-[(2-氯-3-甲酰基-4-吡啶基)硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(1.05g,71.93％产率)，为黄色固体。LC-MS:308.8[M+H]+。
在密闭试管中，向2-[(2-氯-3-甲酰基-4-吡啶基)硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(1.0g,3.24mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入二甲胺(2M,在THF中,16.19mL,32.39mmol)，于120℃加热12小时。反应混合物在真空下浓缩。将如此获得的粗品经硅胶色谱法采用乙酸乙酯在正己烷中的溶液(0-30％)作为洗脱溶剂纯化，得到2-[[2-(二甲基氨基)-3-甲酰基-4-吡啶基]硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(930mg,90.47％)，为黄色固体。LC-MS:317.8[M+H]+。
向2-[[2-(二甲基氨基)-3-甲酰基-4-吡啶基]硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(910mg,2.87mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(347.53mg,2.87mmol)和乙醇钛(IV)(1.8mL,8.6mmol)，于70℃加热2小时。反应混合物用盐水(30mL)淬灭，加入乙酸乙酯(50mL)和过滤。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将如此获得的粗品经硅胶柱色谱法采用乙酸乙酯在己烷中的溶液(0-20％)作为洗脱溶剂纯化，得到2-[[3-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-2-(二甲基氨基)-4-吡啶基]硫基]吡啶-3-甲酸乙基酯(1.22g,粗品,乙基酯和异丙基酯的混合物)，为棕色粘稠液体，未经进一步纯化进行使用。LC-MS:434.6,448.6[M+H]+。
于0℃向2-[[3-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-2-(二甲基氨基)-4-吡啶基]硫基]吡啶-3-甲酸乙基酯(1.2g,2.76mmol)在四氢呋喃(15mL)中的搅拌溶液中缓慢加入氢化铝锂(2M,在THF中,2.7mL,5.52mmol)。然后使反应混合物缓慢达到25℃和搅拌30分钟。然后反应混合物用饱和硫酸钠水溶液(25mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤。然后水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到N-[[2-(二甲基氨基)-4-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-3-吡啶基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.01g,粗品)，为浅棕色液体,未经进一步纯化进行使用。LC-MS:394.8[M+H]+。
于0℃向N-[[2-(二甲基氨基)-4-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-3-吡啶基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1g,2.53mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢(4M,在二噁烷中)(15.0mL)。然后使反应混合物达到25℃和搅拌30分钟。然后反应混合物在真空下浓缩，得到[2-[[3-(氨基甲基)-2-(二甲基氨基)-4-吡啶基]硫基]-3-吡啶基]甲醇盐酸盐(805mg,粗品)，为灰白色固体，未经进一步纯化进行使用。LC-MS:291.2[M+H]+。
向[2-[[3-(氨基甲基)-2-(二甲基氨基)-4-吡啶基]硫基]-3-吡啶基]甲醇盐酸盐(800mg,2.45mmol)在水性5％NaHCO3(15.0mL,2.45mmol)中的搅拌溶液中加入在乙腈(20mL)中的Fmoc-OSu(825.68mg,2.45mmol)，于25℃搅拌1小时。反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将如此获得的粗品通过用30％乙酸乙酯在正己烷中研磨进行纯化，得到N-[[2-(二甲基氨基)-4-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-3-吡啶基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(680mg,4步产率为46％)，为白色固体。LC-MS:512.8[M+H]+。
向N-[[2-(二甲基氨基)-4-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-3-吡啶基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(500mg,0.980mmol)在二氯甲烷(10mL)和四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中加入氧化锰(IV)(1695.93mg,19.51mmol)，于25℃搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物过滤，在真空下浓缩。将如此获得的粗品通过用20％乙酸乙酯在正己烷中研磨进行纯化，得到N-[[2-(二甲基氨基)-4-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-3-吡啶基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(247.7mg,49.74％产率)，为白色固体。LC-MS:330.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ2.83(6H,s),4.19(1H,d,J＝6.6Hz),4.23(2H,d,J＝6.9Hz),4.28(2H,d,J＝3.9Hz),6.92(1H,d,J＝5.0Hz),7.30(2H,t,J＝7.1Hz),7.36-7.48(3H,m),7.52-7.59(1H,m),7.66(2H,d,J＝7.4Hz),7.88(2H,d,J＝7.4Hz),8.12(1H,d,J＝5.1Hz),8.28-8.35(1H,m),8.53(1H,dd,J＝4.6,1.6Hz),10.19(1H,s)。
中间体133
((2-氯-4-((3-甲酰基吡啶-2-基)硫基)吡啶-3-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0001640213710003191
于0℃向2-巯基烟酸(10g,64.45mmol)在DMSO(40mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.49mL,6.44mmol)，反应混合物于60℃加热24小时。然后反应混合物冷却至0℃，然后加入DMF(100mL)和碳酸钾(8.91g,64.45mmol)和于0℃搅拌30分钟。然后于0℃缓慢加入碘甲烷(12.04mL,193.34mmol)，反应混合物于25℃搅拌16小时。然后反应混合物冷却至0℃，缓慢加入乙酸(13mL)在水(150mL)中的溶液，所得混合物于25℃搅拌6小时。将析出的白色固体过滤，用水(3x70mL)、继之以己烷(3x30mL)洗涤，在真空下干燥，得到2-[(3-甲氧基羰基-2-吡啶基)二硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(8.24g,粗品)，为白色固体。LC-MS:336.6[M+H]+。
于25℃向2-[(3-甲氧基羰基-2-吡啶基)二硫基]吡啶-3-甲酸甲基酯(8.2g,24.38mmol)在1,4-二噁烷(34mL)中的搅拌溶液中依次加入三苯膦(8.95g,34.13mmol)和水(18mL)，于65℃加热16小时。然后反应混合物在真空下浓缩。将如此获得的残余物用EtOH(85mL)稀释，于75℃加热15分钟。然后反应混合物冷却至25℃、然后通过4小时缓慢冷却至0℃。然后过滤收集固体，在真空下干燥，得到2-硫烷基吡啶-3-甲酸甲基酯(7.54g,69.17％产率,历经2步)，为黄色固体。LC-MS:170.1[M+H]+。
然后类似于中间体63、从2-氯-4-氟-吡啶-3-甲醛和2-硫烷基吡啶-3-甲酸甲基酯开始制备标题化合物。获得标题化合物，为白色固体(655mg)。MS ESI(m/z):502.0[(M+H)+]
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ4.18(1H,d,J＝6.2Hz),4.24(2H,d,J＝6.8Hz),4.37(2H,d,J＝4.2Hz),7.31(2H,t,J＝7.3Hz),7.40(2H,t,J＝7.4Hz),7.45(1H,dd,J＝7.4,5.0Hz),7.50(1H,d,J＝5.0Hz),7.67(3H,d,J＝7.3Hz),7.88(2H,d,J＝7.4Hz),8.35-8.39(2H,m),8.52(1H,d,J＝3.3Hz),10.18(1H,s)。
中间体134
N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(吡咯烷-1-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0001640213710003201
向N-({5-溴-2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,0.867mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中加入吡咯烷(73.955mg,1.04mmol)和叔丁醇钠(224.844mg,2.34mmol)，在氩气气氛中脱气5分钟。然后向其中加入2-二叔丁基膦基联苯(23.272mg,0.078mmol)和Pd(dba)2(39.861mg,0.069mmol)，加热至110℃达16小时。反应物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发，得到N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(吡咯烷-1-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,粗品)，为灰白色固体；将其直接用于下一步骤。LC-MS:584.3[M+H]+
于0℃向N-({2-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)硫基]-3-氯-5-(吡咯烷-1-基)苯基}甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(600mg,1.058mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(5mL)，反应混合物于25℃搅拌2小时。反应物在减压下蒸发，得到(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇，为HCl盐(350mg,粗品)，为灰白色固体，将其直接用于下一步骤。LC-MS:349.8[M+H]+
于25℃向(2-{[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基]硫基}吡啶-3-基)甲醇HCl盐(1.0g,2.865mmol)在5％NaHCO3(10mL)中的搅拌混悬液中加入在二噁烷(10mL)中的Fmoc OSU(966mg,2.865mmol)，反应物在相同温度搅拌16小时。然后反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(吡咯烷-1-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.1g,粗品)，为灰白色固体；将其未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:571.8[M+H]+
向N-[(3-氯-2-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]硫基}-5-(吡咯烷-1-基)苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.1g,1.926mmol)在DCM/THF(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(2.512g,28.897mmol))，反应物于25℃搅拌2小时。反应物经硅藻土垫过滤；滤液在减压下蒸发。将如此获得的粗品经combi-快速柱色谱法(40g；40-80％EtOAC/己烷)纯化，得到不纯的混合物，将其最后通过反相制备型HPLC进行纯化，得到N-({3-氯-2-[(3-甲酰基吡啶-2-基)硫基]-5-(吡咯烷-1-基)苯基}甲基)氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(150mg,10％,4步)，为灰白色固体。LC-MS:570.0[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ1.90-1.95(4H,m),3.23(4H,m),4.20-4.27(5H,m),6.51(1H,s),6.62(1H,s)7.30-7.32(3H,m),7.39-7.41(2H,m),7.68(2H,d,J＝7.2Hz),7.70(1H,m),7.90(2H,d,J＝7.12Hz),8.31(1H,m),8.4(1H,s),10.21(1H,s)。
中间体135
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-叔丁氧羰基氨基-丁基)-18-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基)-6-溴-4-氯-13-甲基-11,14,17-三氧代-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12-基甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001640213710003221
中间体135如下制得：按照用于肽大环合成的通用方法，但是BOC-保护基保持不改变(无TFA脱保护)，采用如下起始原料：
氨基酸：
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体89
MS(M+H)+:预期1082.37；实测1082.5
中间体136
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-叔丁氧羰基氨基-丁基)-18-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基)-5-溴-4-氯-13-甲基-11,14,17-三氧代-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12-基甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001640213710003231
中间体136如下制得：按照用于肽大环合成的通用方法，但是BOC-保护基保持不改变(无TFA脱保护)，采用如下起始原料：
氨基酸：
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体100
MS(M+H)+:预期1082.37；实测1082.5
中间体137
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-叔丁氧羰基氨基-丁基)-18-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基)-23-溴-4-氯-13-甲基-11,14,17-三氧代-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12-基甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001640213710003241
中间体137如下制得：按照用于肽大环合成的通用方法，但是BOC-保护基保持不改变(无TFA脱保护)，采用如下起始原料：
氨基酸：
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体115
MS(M+H)+:预期1082.37；实测1082.5
中间体138
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-叔丁氧羰基氨基-丁基)-18-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基)-24-溴-4-氯-13-甲基-11,14,17-三氧代-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12-基甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001640213710003251
中间体138如下制得：按照用于肽大环合成的通用方法，但是BOC-保护基保持不改变(无TFA脱保护)，采用如下起始原料：
氨基酸：
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体120
MS(M+H)+:预期1082.37；实测1082.6
中间体138
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-叔丁氧羰基氨基-丁基)-18-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基)-24-溴-4-氯-13-甲基-11,14,17-三氧代-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12-基甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001640213710003261
中间体138如下制得：按照用于肽大环合成的通用方法，但是BOC-保护基保持不改变(无TFA脱保护)，采用如下起始原料：
氨基酸：
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体120
MS(M+H)+:预期1082.37；实测1082.6
中间体139
(7S,10S,13S)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-20-氯-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢-12-甲基-13-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-18-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]吡啶并[2,3-b][1,5,8,11,14]苯并硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710003271
中间体138如下制得：按照用于肽大环合成的通用方法，但是BOC-保护基保持不改变(无TFA脱保护)，采用如下起始原料：
氨基酸：
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体60
MS(M+H)+:预期1083.3；实测1084.5
中间体140
1H-吲哚-1-甲酸3-[[(7S,10S,13S)-17-溴-20-氯-10-[4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丁基]-7-[3-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙基]-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-12-甲基-8,11,14-三氧代吡啶并[2,3-b][1,5,8,11,14]苯并硫杂四氮杂环十七碳因-13-基]甲基]-1,1-二甲基乙基酯
Figure BDA0001640213710003281
中间体140如下制得：按照用于肽大环合成的通用方法，但是BOC-保护基保持不改变(无TFA脱保护)，采用如下起始原料：
氨基酸：
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体59
MS(M+H)+:预期1083.3；实测1084.5
中间体141
(2S)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)戊酸
Figure BDA0001640213710003291
标题化合物按照如下流程制得：
Figure BDA0001640213710003292
步骤1：(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-5-羟基-戊酸苄基酯(化合物i141b) 的制备
于-10℃向(4S)-5-苄氧基-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-5-氧代-戊酸(i141a,1.84g,4mmol)和4-甲基吗啉(607mg,0.66mL,6mmol)在干燥THF(20mL)中的混合物中滴加氯甲酸异丁基酯(660mg,4.8mmol)。所得反应混合物于-10℃搅拌2小时，然后倒入NaBH4(460mg,12mmol)和冰(10g)的混合物中，搅拌另外30分钟。反应混合物用冰冷的水稀释，用EA萃取两次。合并的有机相进行干燥和浓缩。残余物经硅胶柱纯化，得到化合物i141b(1.34g)。MS(M+H+):446。
步骤2：(2S)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基) 戊酸苄基酯(化合物i141c)的制备
向(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-5-羟基-戊酸苄基酯(化合物i141b,1.34g,3mmol)和咪唑(610mg,9mmol)在DCM(15mL)中的混合物中加入叔丁基氯代二甲基硅烷(540mg,3.6mmol)在DCM(5mL)中的溶液。反应混合物于室温搅拌3小时，然后浓缩。残余物溶于PE/EA＝5/1中，用水洗涤。有机相分离和浓缩。残余物经硅胶柱纯化，得到化合物i141c(1.3g)。MS(M+H+):560。
步骤3：(2S)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基) 戊酸(中间体i141)的制备
向(2S)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)戊酸苄基酯(化合物i141c,1.3g,2.3mmol)在EtOH/i-PrOH/H2O＝89/5/6(15mL)中的溶液中加入Lindlar催化剂(Aldrich,390mg)。反应混合物于40℃在H2气囊下加热5小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤。滤液用HCl水溶液(1N)处理至pH＝6，进行浓缩。残余物溶于EA中，用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到粗化合物i141(1.0g)。MS(M+H+):470。
用于肽大环合成的通用方法
1.固相肽合成
经由现有技术的固相肽合成方案(Fmoc-化学)手工合成了三肽序列，如参考例如Kates和Albericio编辑,“Solid Phase Synthesis:A practical guide”,Marcel Decker,纽约,巴塞尔,2000。
使用2-氯-三苯甲基氯树脂(1.6meq/g,100-200目)作为固体载体。该树脂于RT装载有在无水DCM中的0.6eq氨基酸和8eq DIPEA。在用DMF和DCM充分洗涤后，于RT用在DMF中的在DCM/DMF(1:1)中的50％哌啶(新鲜制备)裂解Fmoc-基团30分钟。在用DMF、DCM和MeOH洗涤后，将树脂于RT真空干燥过夜。经由重量增加确定树脂载量。
第二个氨基酸用作为偶联试剂的4eq Mukaiyama-试剂、6eq DIPEA在DMF/DCM(1:1)中于RT进行偶联过夜。将树脂用DMF和DCM充分洗涤，通过测试-裂解控制偶联速率。
用50％哌啶(25％)/DCM(25％)在DMF中的混合物从二肽裂解Fmoc-基团最多5分钟，然后用DMF和DCM洗涤。再次通过测试-裂解控制裂解速率。
第三个氨基酸采用过量的4eq采用4eq HATU作为偶联试剂和6eq DIPEA进行偶联。于RT进行完全偶联2-4小时，偶联速率再次通过测试-裂解进行控制。
于RT用20％哌啶在DMF中的混合物从三肽裂解Fmoc-基团2 x 15-20分钟，然后用DMF和DCM洗涤(测试-裂解)。
On-bead N-甲基化：
当N-甲基化氨基酸不可购买获得时，将它们在固体载体上如下进行烷基化：
●树脂在THF中溶胀(约10ml/g树脂)。加入12eq DIPEA，反应混合物于RT振摇15分钟。加入3eq 2-硝基苯-1-1磺酰氯，树脂于RT振摇过夜。然后将树脂排干，用DCM和DMF洗涤。偶联速率通过测试-裂解进行控制。
●对于第二个步骤，将树脂混悬于DMF中，加入12eq MTBD(7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯)，反应混合物于RT振摇10分钟。然后加入3eq 4-硝基苯磺酸甲基酯，将浆液RT振摇。30分钟后。将树脂排干，用DMF和DCM洗涤。偶联速率通过测试-裂解进行控制。
●对于除去2-硝基苯-1-1磺酰胺保护基，将树脂混悬于DMF中，加入12eq DBU，将浆液振摇5分钟，然后加入12eq巯基乙醇，将反应混合物于RT振摇1小时。将树脂排干，用DMF和DCM洗涤。脱保护速率通过测试-裂解进行控制。
2.还原性胺化：
将具有三肽的树脂用DCM洗涤，相应的中间体溶于NMP/TMOF/AcOH(49.7/49.7/0.6)的混合物中，溶液加入树脂中。将混合物于RT振摇30min直至3小时，然后加入10eqNaCNBH3，反应混合物于RT振摇过夜。最后，将树脂用DMF、DCM、MeOH/DCM(1:1)和DMF洗涤。
于RT用20％哌啶在DMF中的混合物裂解第三个氨基酸上的Fmoc-基团2 x 15-20分钟，然后用DMF和DCM洗涤(测试-裂解)。
3.裂解：
将20％HFIP在DCM中的裂解混合物加入树脂中，将混合物于RT搅拌2小时。滤出树脂，将溶液蒸发至干。残余物溶于水/乙腈中，冷冻干燥。
4.环化：
将所得粗线性化合物通过将粉末溶于DMF中进行环化。加入1.2eq HATU和5eqDIPEA，反应混合物于RT搅拌。反应进程通过HPLC监测。完成后，蒸发溶剂，所得残余物溶于水/乙腈(1:1)和冷冻干燥。
5.纯化：
肽大环如下进行纯化：采用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)，采用Reprospher100C18-TDE柱(250 x 20mm,5um粒度)作为固定相，采用水/乙腈作为洗脱剂(梯度40-100％MeCN,历经60分钟)。收集级分，通过LC/MS进行分析。合并纯产物样品，进行冷冻干燥。通过质谱法获得产物鉴别。
6.全面脱保护：
最后的BOC-脱保护通过于RT用50％TFA(DCM)处理2小时来完成。将反应溶液浓缩，将残余物冷冻干燥，得到脱保护的产物，为TFA盐。所有肽以白色粉末形式获得，纯度>90％。
用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木(Suzuki)偶联的通用方法
在反应试管中，于22℃向被保护的溴化物大环中间体(46.1μmol,Eq:1)在二噁烷(1.2mL)中的溶液中加入水(400μl)、继之以碳酸钠(115μmol,Eq:2.5)和硼酸衍生物(92.3μmol,Eq:2)。通过向反应混合物中充入氩气5分钟使混合物脱气。然后加入四(三苯膦)钯(0)(2.31μmol,Eq:0.05)，将试管惰化，密封，反应混合物于80℃搅拌2小时或直至完全转化。
将混合物蒸发，用水(2mL)处理，用DCM萃取(2 x 2mL)。有机层干燥，蒸发至干，通过制备型HPLC纯化，冷冻干燥，得到纯产物，为冷冻干燥固体。
Boc-脱保护
于22℃向冷冻干燥固体(15μmol)在DCM(1.6mL)中的溶液中加入TFA(0.4mL)(5.22mmol＝约350eq)，搅拌2小时，得到完全转化。
总共2小时后，将混合物蒸发，残余物溶于ACN和H2O(含0.1％TFA)中，使之于22℃静置4小时，冷冻干燥/冻干，得到肽大环，作为白色冻干固体。
实施例1
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003341
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例1：氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体4
MS(M+H)+:预期696.3；实测670.3
实施例2
(12S,15S,18S)-15,18-双-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003351
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例2：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体4
MS(M+H)+:预期655.3；实测656.3
实施例3
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-18-哌啶-4-基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003361
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例3：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.2-(Fmoc-氨基)-2-(1-Boc-4-哌啶基)乙酸。
系链：中间体4
MS(M+H)+:预期695.4；实测696.4
实施例4
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003371
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例4：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体3
MS(M+H)+:预期703.3；实测704.3
实施例5
N-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基甲基]-胍
Figure BDA0001640213710003381
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例5：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Agp(Boc2)-OH.
系链：中间体4
MS(M+H)+:预期683.3；实测684.3
实施例6
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-5-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003391
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例6：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体2
MS(M+H)+:预期703.3；实测704.3
实施例7
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003401
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例7：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体5
MS(M+H)+:预期699.4；实测700.4
实施例8
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-4,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003411
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例8：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体6
MS(M+H)+:预期683.4；实测684.4
实施例9
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-5,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003421
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例9：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体7
MS(M+H)+:预期683.4；实测684.4
实施例10
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003431
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例10：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体8
MS(M+H)+:预期683.4；实测684.4
实施例11
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003441
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例11：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体1
MS(M+H)+:预期703.3；实测705.2
实施例12
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-4-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003451
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例12：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体9
MS(M+H)+:预期737.3；实测738.1
实施例13
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-5-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003461
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例13：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体10
MS(M+H)+:预期737.3；实测738.4
实施例14
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003471
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例14：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体11
MS(M+H)+:预期737.3；实测738.3
实施例15
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(6-氯-1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003481
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例15：
氨基酸：
1.Fmoc-L-6-Cl-Trp-OH，继之以Trpα-N的on-bead N-甲基化，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体4
MS(M+H)+:预期703.3；实测704.3
实施例16
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003491
吲哚氮处的N-甲基化经由激活的Trpα-N的N-烷基化发生。采用标准HPLC纯化条件从实施例15的粗混合物分离出实施例16。
MS(M+H)+:预期717.3；实测718.3
实施例17
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-13-甲基-12-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003501
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例17：
氨基酸：
1.Fmoc-L-Trp(NMe)-OH，继之以Trpα-N的on-bead N-甲基化，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体3
MS(M+H)+:预期717.3；实测718.3
实施例18
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(6-氯-1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003511
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例18：
氨基酸：
1.Fmoc-L-6-Cl-Trp-OH，继之以Trpα-N的on-bead N-甲基化，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体3
MS(M+H)+:预期737.3；实测738.3
实施例19
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003521
吲哚氮处的N-甲基化经由激活的Trpα-N的N-烷基化发生。采用标准HPLC纯化条件从实施例18的粗混合物分离出实施例19。
MS(M+H)+:预期751.3；实测752.3
实施例20
(9S,12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-9,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003531
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例20：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体12
MS(M+H)+:预期717.3；实测718.3
实施例21
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6,7-二氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003541
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例21：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体14
MS(M+H)+:预期737.3；实测738.3
实施例22
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-7-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003551
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例22：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体15
MS(M+H)+:预期703.3；实测704.3
实施例23
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,7-二氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003561
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例23：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体13
MS(M+H)+:预期737.3；实测738.4
实施例24
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-7-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003571
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例24：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体16
MS(M+H)+:预期771.3；实测772.2
实施例25
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003581
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例25：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体21
MS(M+H)+:预期771.2；实测772.3
实施例26
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-7-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003591
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例26：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体22
MS(M+H)+:预期721.3；实测722.3
实施例27
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,6-二氯-23-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003601
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例27：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体26
MS(M+H)+:预期755.3；实测756.3
实施例28
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710003611
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例28：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体54
MS(M+H)+:预期704.3；实测705.4
实施例29
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,7-二氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003621
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例29：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体17
MS(M+H)+:预期705.3；实测706.3
实施例30
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003631
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例30：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体19
MS(M+H)+:预期687.3；实测688.3
实施例31
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-4-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003641
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例31：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体20
MS(M+H)+:预期771.3；实测772.3
实施例32
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-13-甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003651
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例32：
氨基酸：
1.Fmoc-2-甲基-L-Trp-OH，继之以Trpα-N的on-bead N-甲基化，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体4
MS(M+H)+:预期683.4；实测684.4
实施例33
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710003661
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例33：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体24
MS(M+H)+:预期704.3；实测705.3
实施例34
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710003671
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例34：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体25
MS(M+H)+:预期704.3；实测705.4
实施例35
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-22-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003681
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例35：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体53
MS(M+H)+:预期687.3；实测688.3
实施例36
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-25-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710003691
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例36：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体23
MS(M+H)+:预期738.3；实测739.2
实施例37
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,23-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710003701
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例37：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体29
MS(M+H)+:预期738.3；实测739.2
实施例38
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710003711
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例38：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体30
MS(M+H)+:预期738.3；实测739.3
实施例39
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710003721
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例39：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体31
MS(M+H)+:预期772.3；实测9773.2
实施例40
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710003731
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例40：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体32
MS(M+H)+:预期706.3；实测707.3
实施例41
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003741
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例41：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体36
MS(M+H)+:预期717.3；实测718.3
实施例42
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,6-二氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003751
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例42：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体37
MS(M+H)+:预期737.3；实测738.3
实施例43
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-13-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003761
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例43：
氨基酸：
1.Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(中间体55)，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体3
MS(M+H)+:预期717.3；实测718.3
实施例44
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-13-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003771
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例44：
氨基酸：
1.Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(中间体55)，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体5
MS(M+H)+:预期729.4；实测730.4
实施例45
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-13-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003781
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例45：
氨基酸：
1.Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(中间体55)，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体1
MS(M+H)+:预期717.3；实测718.3
实施例46
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-13-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003791
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例46：
氨基酸：
1.Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(中间体55)，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体6
MS(M+H)+:预期697.4；实测698.4
实施例47
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003801
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例47：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体35
MS(M+H)+:预期687.3；实测688.3
实施例48
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-18-(4-甲基氨基-丁基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003811
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例48：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-Lys(Me,BOC)-OH.
系链：中间体1
MS(M+H)+:预期731.4；实测732.4
实施例49
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003821
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例49：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体33
MS(M+H)+:预期733.3；实测734.3
实施例50
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-4,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003831
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例50：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体34
MS(M+H)+:预期713.4；实测714.4
实施例51
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710003841
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例51：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体40
MS(M+H)+:预期684.4；实测685.3
实施例52
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-氯-22-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710003851
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例52：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体28
MS(M+H)+:预期722.3；实测723.3
实施例53
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710003861
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例53：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体23
MS(M+H)+:预期738.3；实测739.3
实施例54
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710003871
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例54：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体27
MS(M+H)+:预期722.3；实测723.3
实施例55
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-4,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003881
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例55：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体38
MS(M+H)+:预期717.3；实测718.3
实施例56
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-23-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003891
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例56：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体39
MS(M+H)+:预期687.3；实测688.3
实施例57
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-13-甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003901
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例57：
氨基酸：
1.Fmoc-2-甲基-L-Trp-OH，继之以Trpα-N的on-bead N-甲基化，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体3
MS(M+H)+:预期717.3；实测718.3
实施例58
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,13-二甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003911
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例58：
氨基酸：
1.Fmoc-2-甲基-L-Trp-OH，继之以Trpα-N的on-bead N-甲基化，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体6
MS(M+H)+:预期697.7；实测698.4
实施例59
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,6-二氯-13-甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003921
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例59：
氨基酸：
1.Fmoc-2-甲基-L-Trp-OH，继之以Trpα-N的on-bead N-甲基化，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体37
MS(M+H)+:预期751.3；实测752.3
实施例60
(9S,12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-9,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003931
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例60：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体41
MS(M+H)+:预期717.3；实测718.3
实施例61
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-甲氧基-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710003941
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例61：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体43
MS(M+H)+:预期700.3；实测701.6
实施例62
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710003951
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例62：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体45
MS(M+H)+:预期772.3；实测773.3
实施例63
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-5,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003961
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例63：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体46
MS(M+H)+:预期670.3；实测671.3
实施例64
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-23-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003971
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例64：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体42
MS(M+H)+:预期721.3；实测772.3
实施例65
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-23-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-4,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003981
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例65：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体44
MS(M+H)+:预期701.3；实测702.6
实施例66
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710003991
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例66：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体49
MS(M+H)+:预期997.4；实测998.4
实施例67
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004001
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例67：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体47
MS(M+H)+:预期738.3；实测739.3
实施例68
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-25-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004011
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例68：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体48
MS(M+H)+:预期772.3；实测773.3
实施例69
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-苯基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710004021
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例69：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体50
MS(M+H)+:预期745.4；实测746.4
实施例70
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-叔丁基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710004031
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例70：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体51
MS(M+H)+:预期725.4；实测726.4
实施例71
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-甲氧基-13-甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710004041
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例71：
氨基酸：
1.Fmoc-2-甲基-L-Trp-OH，继之以Trpα-N的on-bead N-甲基化，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体5
MS(M+H)+:预期713.9；实测714.4
实施例72
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-异丙基-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710004051
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例72：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体52
MS(M+H)+:预期711.4；实测712.4
实施例73
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004061
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例73：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体27
MS(M+H)+:预期722.3；实测723.3
实施例74
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004071
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例74：
氨基酸：
1.Fmoc-2-甲基-L-Trp-OH，继之以Trpα-N的on-bead N-甲基化，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体45
MS(M+H)+:预期786.6；实测787.3
实施例75
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004081
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例75：
氨基酸：
1.Fmoc-2-甲基-L-Trp-OH，继之以Trpα-N的on-bead N-甲基化，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体31
MS(M+H)+:预期786.3；实测787.3
实施例76
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004091
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例76：
氨基酸：
1.Fmoc-2-甲基-L-Trp-OH，继之以Trpα-N的on-bead N-甲基化，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体47
MS(M+H)+:预期752.3；实测753.3
实施例77
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004101
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例77：
氨基酸：
1.Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(中间体55)，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体45
MS(M+H)+:预期786.3；实测787.4
实施例78
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004111
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例78：
氨基酸：
1.Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(中间体55)，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体30
MS(M+H)+:预期752.3；实测753.3
实施例79
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004121
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例79：
氨基酸：
1.Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(中间体55)，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体31
MS(M+H)+:预期786.3；实测787.3
实施例80
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004131
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例80：
氨基酸：
1.Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(中间体55)，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体47
MS(M+H)+:预期752.3；实测753.3
实施例81
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004141
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例81：
氨基酸：
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体47
MS(M+H)+:预期724.2；实测725.2
实施例82
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004151
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例82：
氨基酸：
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体30
MS(M+H)+:预期724.2；实测725.2
实施例83
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004161
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例83：
氨基酸：
1.Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(中间体55)，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体45
MS(M+H+):预期796.3；实测787.3
实施例84
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-溴-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004171
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例84：
氨基酸：
1.Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(中间体55)，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体56
MS(M+H+):预期776.8；实测777.3
实施例85
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-11-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004181
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例85：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-丙酸。
系链：中间体45
MS(M+H+):预期809.3；实测810.3
实施例86
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-11-吡啶-3-基甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004191
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例86：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-吡啶-3-基-丙酸。
系链：中间体45
MS(M+H+):预期806.3；实测807.3
实施例87
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-苯基-25-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004201
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例87：氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体57
MS(M+H+):预期806.3；实测807.3
实施例88
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-溴-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-25-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004211
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例88：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体58
MS(M+H+):预期816.8；实测817.5
实施例89
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-溴-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004221
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例89：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体59
MS(M+H+):预期783.2；实测784.2
实施例90
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22-溴-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004231
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例90：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体60
MS(M+H+):预期783.2；实测784.2
实施例91
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23,25-双-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004241
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例91：氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体61
MS(M+H+):预期805.9；实测807.3
实施例92
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吗啉-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004251
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例92：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体62
MS(M+H+):预期789.4；实测790.3
实施例93
(14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004261
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例93：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Gly-OH.
系链：中间体47
MS(M+H+):预期682.7；实测683.2
实施例94
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11,16-二甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004271
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例94：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Ala-OH.
系链：中间体47
MS(M+H+):预期695.7；实测696.2
实施例95
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11-异丙基-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004281
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例95：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Leu-OH.
系链：中间体47
MS(M+H+):预期723.7；实测724.3
实施例96
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-11-羟基甲基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004291
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例96：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Ser(tBu)-OH.
系链：中间体47
MS(M+H+):预期711.7；实测712.2
实施例97
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004301
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例97：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体63
MS(M+H+):预期773.3；实测774.3
实施例98
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004311
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例98：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体64
MS(M+H+):预期773.3；实测774.3
实施例99
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吡啶-3-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004321
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例99：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体65
MS(M+H+):预期781.4；实测782.4
实施例100
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吡啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004331
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例100：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体66
MS(M+H+):预期781.4；实测782.4
实施例101
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11-异丁基-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23--六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004341
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例101：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Leu-OH.
系链：中间体47
MS(M+H+):预期737.8；实测738.3
实施例102
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004351
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例102：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体67
MS(M+H+):预期811.4；实测812.4
实施例103
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺
Figure BDA0001640213710004361
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例103：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
系链：中间体47
MS(M+H+):预期752.7；实测753.3
实施例104
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-7,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004371
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例104：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体68
MS(M+H+):预期738.4；实测739.3[(M+H)+]
实施例105
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004381
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例105：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体65
MS(M+H+):预期795.4；实测796.4
实施例106
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-11-((S)-1-羟基-乙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004391
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例106：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Thr(tBu)-OH.
系链：中间体47
MS(M+H+):预期725.7；实测726.3
实施例107
(14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11,11,16-三甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004401
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例107：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-Aib-OH.
系链：中间体47
MS(M+H+):预期709.7；实测710.3
实施例108
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-11-萘-2-基甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004411
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例108：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-2-Nal-OH.
系链：中间体47
MS(M+H+):预期821.8；实测822.3
实施例109
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-(6-氨基-吡啶-3-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004421
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例109：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体70
MS(M+H+):预期796.4；实测797.3
实施例110
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004431
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例110：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体71
MS(M+H+):预期739.3；实测740.3[(M+H)+]
实施例111
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-7,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004441
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例111：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体72
MS(M+H+):预期772.3；实测773.3[(M+H)+]
实施例112
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-7,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004451
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例112：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体73
MS(M+H+):预期772.3；实测773.3[(M+H)+]
实施例113
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-5,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710004461
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例113：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体74
MS(M+H+):预期704.3；实测705.3[(M+H)+]
实施例114
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-11-萘-1-基甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004471
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例114：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-1-Nal-OH.
系链：中间体47
MS(M+H+):预期821.8；实测822.3
实施例115
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004481
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例115：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体75
MS(M+H+):预期821.8；实测822.3
实施例116
{(7S,10S,13S)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-20-氯-13-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢吡啶并[2,3-b][1,5,8,11,14]苯并硫杂四氮杂环十七碳因-18-基}硼酸
Figure BDA0001640213710004491
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例116：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体76
MS(M+H+):预期748.1；实测749.4
实施例117
(12S,15S,18S)-15-(3-氨基-丙基)-18-联苯-4-基甲基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-19-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710004501
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例117：氨基酸：
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-NMe-Bip(BOC)-OH.
系链：中间体4
MS(M+H)+:预期765.35；实测765.42
实施例118
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(2-氨基-乙氧基甲基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004511
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例118：
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.(S)-3-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-丙酸
系链：中间体31
MS(M+H)+:预期789.29；实测789.34
实施例119
(11S,14S,17S)-11,14-双-(2-氨基-乙氧基甲基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004521
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例119：
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH，
2.(S)-3-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-丙酸
3.(S)-3-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-丙酸
系链：中间体31
MS(M+H)+:预期791.26；实测791.27
实施例120
(11S,14S,17S)-14-(2-氨基-乙氧基甲基)-11-(3-氨基-丙基)--25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004531
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例120：
氨基酸：
●Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH，
●(S)-3-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-丙酸
●Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体31
MS(M+H)+:预期775.27；实测775.22
实施例121
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺
Figure BDA0001640213710004541
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例121：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
系链：中间体30
MS(M+H+):预期752.7；实测753.3
实施例122
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-5,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004551
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例122：
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体77。大环化：2.4eq HATU，10eq DIPEA，在DMF中，于rt，4小时。脱保护：DCM/TFA 2:1。获得标题化合物，为浅黄色粉末(6mg)。MS ESI(m/z):773.3[(M+H)+]
实施例123
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-5,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004561
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例123：
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体78。大环化：2.4eq HATU,10eq DIPEA,在DMF中，于rt，2小时。脱保护：DCM/TFA 2:1。获得标题化合物，为红色固体(12mg)。MS ESI(m/z):773.3[(M+H)+]
实施例124
(11R,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-24-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004571
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例124：
氨基酸：
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-D-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体79
MS(M+H)+:预期767.32；实测767.33
实施例125
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-24-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004581
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例125：
氨基酸：
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体79
MS(M+H)+:预期767.32；实测767.32
实施例126
(11R,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-24-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004591
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例126：
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-D-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体79
MS(M+H)+:预期781.33；实测781.34
实施例127
2-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-乙酰胺
Figure BDA0001640213710004601
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例127：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Asn(Trt)-OH.
系链：中间体47
MS(M+H+):预期738.7；实测739.2
实施例128
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-苯基-4-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710004611
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例128：氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体80
MS(M+H)+:预期814.36；实测814.37
实施例129
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004621
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例129：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体81
MS(M+H+):预期780.4；实测781.3
实施例130
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吡咯烷-1-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004631
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例130：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体134
MS(M+H+):预期773.4；实测774.4
实施例131
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004641
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例131：
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-5-F-Trp-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体31
MS(M+H)+:预期791.28；实测791.44
实施例132
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-喹啉基-2-基甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004651
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例132：
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-β-(2-喹啉基)-Ala-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体31
MS(M+H)+:预期785.29；实测785.43
实施例133
(12S,15S,18S)-15,18-双-(3-氨基-丙基)-4,6-二氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710004661
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例133：
氨基酸：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体47
MS(M+H)+:预期724.25；实测724.20
实施例134
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺
Figure BDA0001640213710004671
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例134：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
系链：中间体67
MS(M+H+):预期825.4；实测826.3
实施例135
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(5-氯-1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004681
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例135：
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-5-Cl-Trp-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体31
MS(M+H)+:预期807.25；实测807.39
实施例136
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(2,3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004691
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例136：
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-DHT(BOC)-OH(其中DHT是二氢色氨酸)，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体31
MS(M+H)+:预期775.30；实测775.42
实施例137
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吗啉-4-基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺
Figure BDA0001640213710004701
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例137：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
系链：中间体62
MS(M+H+):预期803.4；实测804.3
实施例138
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004711
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例138：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体83
MS(M+H+):预期786.4；实测787.4
实施例139
{3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙基氨甲酸苄基酯
Figure BDA0001640213710004721
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例139：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(CBZ)-OH.
系链：中间体30
MS(M+H+):预期872.9；实测873.3
实施例140
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-苯基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710004731
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例140：
●大环中间体：中间体135
●硼酸衍生物：苯基硼酸
MS(M+H)+:预期780.34；实测780.5
实施例141
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-6-(2-氯-苯基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710004741
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例141：
●大环中间体：中间体135
●硼酸衍生物：(2-氯苯基)硼酸
MS(M+H)+:预期814.30；实测814.5
实施例142
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-吡啶-3-基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710004751
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例142：
●大环中间体：中间体135
●硼酸衍生物：吡啶-3-基硼酸
MS(M+H)+:预期781.33；实测781.6
实施例143
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-吡啶-4-基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710004761
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例143：
●大环中间体：中间体135
●硼酸衍生物：吡啶-4-基硼酸
MS(M+H)+:预期781.33；实测781.5
实施例144
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710004771
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例144：
●大环中间体：中间体135
●硼酸衍生物：1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
MS(M+H)+:预期783.34；实测784.4
实施例145
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(2-甲基-吡啶-4-基)-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺
Figure BDA0001640213710004781
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例145：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
系链：中间体69
MS(M+H+):预期809.4；实测810.3
实施例146
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吡嗪-2-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004791
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例146：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体84
MS(M+H+):预期782.4；实测783.3
实施例147
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-吗啉-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004801
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例147：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体85
MS(M+H+):预期789.4；实测790.4
实施例148
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-哒嗪-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004811
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例148：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体86
MS(M+H+):预期782.4；实测783.3
实施例149
11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004821
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例149：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体87
MS(M+H+):预期780.4；实测781.5
实施例150
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吡啶-2-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15-18-三酮
Figure BDA0001640213710004831
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例150：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体88
MS(M+H+):预期781.4；实测782.6
实施例151
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-溴-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710004841
通过中间体135的BOC-脱保护，制得实施例151。
MS(M+H)+:预期782.22；实测782.3
实施例152
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-1,4-二氯-9-甲基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮
Figure BDA0001640213710004851
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体90。大环化：1.4eq HATU，10eq DIPEA,在DCM中，于RT过夜。脱保护：DCM/TFA 1:1，40℃。获得标题化合物，为蓝色粉末(13mg)。MS ESI(m/z):739.3[(M+H)+]
实施例153
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-3-氯-9-甲基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮
Figure BDA0001640213710004861
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体91，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.012作为溶剂混合物。大环化：2.4eq HATU，10eqDIPEA,在DCM中,于RT过夜。脱保护：DCM/TFA 1:1，30℃。获得标题化合物，为灰白色粉末(6mg)。MS ESI(m/z):705.3[(M+H)+]
实施例154
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710004871
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例154：
●大环中间体：中间体135
●硼酸衍生物：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑
MS(M+H)+:预期784.34；实测784.4
实施例155
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-23-苯基-25-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺
Figure BDA0001640213710004881
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例155：
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Gln(TRT)-OH.
系链：中间体80
MS(M+H)+:预期828.34；实测828.6
实施例156
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-20-氯-12-甲基-18-(三氟甲基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,4-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710004891
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体92，采用NMP/MEOH/AcOH 1:1:0.01作为溶剂混合物。大环化：2.4eq HATU，10eqDIPEA,在DCM中,于RT，1小时。脱保护：DCM/TFA 1:1，30℃。获得标题化合物，为白色固体(3mg)。MS ESI(m/z):773.3[(M+H)+]
实施例157
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-20-氯-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710004901
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体93，采用DMF/MeOH/AcOH 1:1:0.02作为溶剂混合物。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DCM中,于RT，1小时。脱保护：DCM/TFA 1:1，然后真空浓缩、加入水和搅拌过夜。获得标题化合物，为橙色固体(31mg)。MS ESI(m/z):706.4[(M+H)+]
实施例158
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-1-氯-9-甲基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,4-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮
Figure BDA0001640213710004911
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1eq中间体94，采用NMP/MeOH/AcOH1:1:0.01作为溶剂混合物。大环化：2.4eq HATU，10eq DIPEA,在DCM中,于RT，1小时。脱保护：DCM/TFA 1:1，30℃。获得标题化合物，为黄色固体(9mg)。MSESI(m/z):705.3[(M+H)+]
实施例159
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-18-氯-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710004921
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体95，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.01作为溶剂混合物。大环化：2.4eq HATU，10eqDIPEA,在DCM中,于RT，1小时。脱保护：DCM/TFA 1:1，30℃。获得标题化合物，为浅黄色固体(4mg)。MS ESI(m/z):706.5[(M+H)+]
实施例160
3-[(11S,14S,17S)-14-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺
Figure BDA0001640213710004931
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例160：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
系链：中间体47
MS(M+H+):预期738.7；实测739.7
实施例161
3-[(11S,14S,17S)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-23-苯基-25-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-14-基]-丙酰胺
Figure BDA0001640213710004941
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例161：
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Gln(TRT)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体80
MS(M+H)+:预期814.33；实测814.4
实施例162
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004951
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例162：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体96
MS(M+H+):预期867.6；实测868.5
实施例163(RO7188308-001-001)
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-23-吡啶-2-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺
Figure BDA0001640213710004961
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例163：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
系链：中间体88
MS(M+H+):预期795.4；实测796.6
实施例164
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2-氯-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004971
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例164：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体97
MS(M+H+):预期815.8；实测816.6
实施例165
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(6-羟基-吡啶-3-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004981
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例165：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体98
MS(M+H+):预期797.4；实测798.3
实施例166
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710004991
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例166：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体99
MS(M+H+):预期824.5；实测825.5
实施例167
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-18-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710005001
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体95，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.01作为溶剂混合物。大环化：2.4eq HATU，10eqDIPEA,在DCM中,于RT，1小时。铃木(Suzuki)类似于实施例189，采用(2-甲基吡啶-4-基)硼酸。脱保护：DCM/TFA 1:1，在真空中浓缩,然后在乙腈水中搅拌。获得标题化合物，为棕色固体(12mg)。MS ESI(m/z):763.5[(M+H)+]
实施例168
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-5-溴-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710005011
通过中间体136的BOC-脱保护，制得实施例168。
MS(M+H)+:预期782.22；实测782.5
实施例169
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-23-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺
Figure BDA0001640213710005021
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例169：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
系链：中间体101
MS(M+H+):预期813.4；实测814.3
实施例170
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-23-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005031
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例170：
1.(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体69
MS(M+H+):预期809.5；实测810.4
实施例171
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005041
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例171：
1.(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体67
MS(M+H+):预期825.4；实测826.4
实施例172
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-(4-甲磺酰基-苯基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005051
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例172：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体102
MS(M+H+):预期858.5；实测859.3
实施例173
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005061
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例173：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体103
MS(M+H+):预期859.5；实测860.3
实施例174
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005071
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例174：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体82
MS(M+H+):预期788.4；实测789.4
实施例175
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005081
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例175：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体104
MS(M+H+):预期798.4；实测799.4
实施例176
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-5-苯基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710005091
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例176：
●大环中间体：中间体136
●硼酸衍生物：苯基硼酸
MS(M+H)+:预期780.34；实测780.5
实施例177
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2-氟-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005101
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例177：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体105
MS(M+H+):预期799.4；实测800.6
实施例178
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-18-(6-甲基吡啶-3-基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710005111
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体95，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.012作为溶剂混合物。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DCM中,于RT，1小时。铃木(Suzuki)类似于实施例189，采用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸。脱保护：DCM/TFA 1:1，在真空中浓缩,然后在乙腈/水中搅拌。获得标题化合物，为橙色固体(9mg)。MS ESI(m/z):763.6[(M+H)+]
实施例179
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-3-氯-9-甲基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮
Figure BDA0001640213710005121
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体106，在作为溶剂混合物的NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.012中。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DCM中,于RT，1小时。脱保护：DCM/TFA 1:1,然后真空浓缩和在乙腈/水1:1中搅拌。获得标题化合物，为浅黄色泡沫(46mg)。MS ESI(m/z):705.5[(M+H)+]
实施例180
[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基甲基]-脲
Figure BDA0001640213710005131
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例180：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-脲基-丙酸。
系链：中间体47
MS(M+H+):预期753.7；实测754.2
实施例181
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-23-吡啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005141
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例181：
1.(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体66
MS(M+H+):预期795.4；实测796.4
实施例182
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2-氯-吡啶-4-基)-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005151
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例182：
1.(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体97
MS(M+H+):预期829.9；实测830.3
实施例183
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2-氟-吡啶-4-基)-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005161
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例183：
1.(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体105
MS(M+H+):预期813.4；实测814.4
实施例184
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-23-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺
Figure BDA0001640213710005171
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例184：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
系链：中间体87
MS(M+H+):预期794.4；实测795.6
实施例185
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-23-甲腈
Figure BDA0001640213710005181
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例185：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体107
MS(M+H+):预期729.3；实测730.4
实施例186
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005191
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例186：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体101
MS(M+H+):预期799.4；实测800.3
实施例187
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005201
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例187：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体108
MS(M+H+):预期801.4；实测802.4
实施例188
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-(3-苄氧基-丙-1-炔基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005211
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例188：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体109
MS(M+H+):预期848.5；实测849.4
实施例189
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-9-甲基-1-苯基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮
Figure BDA0001640213710005221
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体90，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02作为溶剂混合物。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DMF中，于rt，2小时。
在压力试管中，向3-(((8S,11S,14S)-11-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-14-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1,4-二氯-9-甲基-7,10,13-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(0.025g,24μmol,Eq:1)和苯基硼酸频哪醇酯(6.38mg,31.2μmol,Eq:1.3)在二噁烷(192μl)中的溶液中加入2M碳酸钠水溶液(48.1μl)。将混合物充入氩气2分钟，同时将容器在超声浴中进行超声。然后加入Pd(Ph3P)4(5.56mg,4.81μmol,Eq:0.2)，继续充气1分钟，将容器密封，反应混合物加热至80℃达1.5小时，然后加热至100℃过夜。反应混合物用乙酸乙酯、1M Na2CO3水溶液和盐水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。所得物质未经进一步纯化直接用于脱保护步骤中。
脱保护：DCM/TFA 2:1，然后于室温真空浓缩和在乙腈/水1:1中搅拌。所得溶液直接通过制备型反相HPLC(柱子:Phenomenex Gemini-NX 5u110A,l:100mm,直径:30mm)采用含0.1％TFA/乙腈的水作为洗脱剂进行纯化。获得标题化合物，为浅棕色粉末(17mg)。MSESI(m/z):781.4[(M+H)+]
实施例190
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-吡啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005231
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例190：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体110
MS(M+H+):预期781.4；实测782.5
实施例191
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-吡啶-3-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005241
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例191：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体111
MS(M+H+):预期781.4；实测781.3
实施例192
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-9-甲基-2-吗啉代基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮
Figure BDA0001640213710005251
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：0.9eq中间体112，在NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.012作为溶剂混合物中。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DCM中,于RT，1小时。脱保护：DCM/TFA 1:1。获得标题化合物，为白色粉末(16mg)。MS ESI(m/z):756.6[(M+H)+]
实施例193
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-9-甲基-4-吗啉代基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,4-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮
Figure BDA0001640213710005261
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.3eq中间体113，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02作为溶剂混合物。大环化：1.2eq HATU，5eqDIPEA,在DMF中，于rt，3小时。脱保护：DCM/TFA 2:1,在真空中浓缩,然后在水中搅拌。获得标题化合物，为棕色泡沫(87mg)。MS ESI(m/z):756.5[(M+H)+]
实施例194
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-9-甲基-1-(吡啶-3-基)-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮
Figure BDA0001640213710005271
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.3eq中间体90，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02作为溶剂混合物。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DMF中，于rt，2小时。铃木(Suzuki)类似于实施例189，采用3-吡啶硼酸频哪醇酯。脱保护：DCM/TFA 2:1,真空浓缩，与水进行搅拌。获得标题化合物，为白色泡沫(29mg)。MSESI(m/z):782.6[(M+H)+]
实施例195
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-9-甲基-1-(吡啶-4-基)-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮
Figure BDA0001640213710005281
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.3eq中间体90，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02作为溶剂混合物。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DMF中，于rt，2小时。铃木(Suzuki)类似于实施例189，采用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶。脱保护：DCM/TFA 2:1,真空浓缩，在水中搅拌。获得标题化合物，为白色泡沫(23mg)。MS ESI(m/z):782.5[(M+H)+]
实施例196
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮
Figure BDA0001640213710005291
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.3eq中间体90，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02作为溶剂混合物。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DMF中，于rt，2小时。铃木(Suzuki)类似于实施例189，采用2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶。脱保护：DCM/TFA 2:1,真空浓缩，在水中搅拌。获得标题化合物，为白色泡沫(33mg)。MS ESI(m/z):812.3[(M+H)+]
实施例197
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-18-溴-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710005301
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体114，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.012作为溶剂混合物。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DCM中,于RT，1小时。脱保护：DCM/TFA 2:1,真空浓缩，在水中搅拌。获得标题化合物，为白色粉末(11mg)。MS ESI(m/z):752.3[(M+H)+]
实施例198
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-9-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮
Figure BDA0001640213710005311
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.3eq中间体90，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02作为溶剂混合物。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DMF中，于rt，2小时。铃木(Suzuki)类似于实施例189，采用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶。脱保护：DCM/TFA 2:1,真空浓缩，在水中搅拌。获得标题化合物，为白色泡沫(25mg)。MS ESI(m/z):850.6[(M+H)+]
实施例199
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005321
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例199：
1.(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体103
MS(M+H+):预期873.5；实测874.5
实施例200
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-22-吡啶-3-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005331
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例200：
1.(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)OH。
系链：中间体111
MS(M+H+):预期795.4；实测796.4
实施例201
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-9-甲基-1-吗啉代基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮
Figure BDA0001640213710005341
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.3eq中间体90，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02作为溶剂混合物。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DMF中，于rt，2小时。
在压力试管中，将吗啉(8.38mg,8.38μl,96.1μmol,Eq:10)加入3-(((8S,11S,14S)-11-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-14-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1,4-二氯-9-甲基-7,10,13-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(0.01g,9.61μmol,Eq:1)和氟化铯(2.92mg,19.2μmol,Eq:2)中，将试管充入氩气，密封，加热至100℃过夜。将反应物溶于乙腈中，用水处理，将混合物冷冻干燥。所得物质未经进一步纯化进行使用。
脱保护：DCM/TFA 2:1,真空浓缩，在水中搅拌。获得标题化合物，为浅棕色泡沫(10mg)。MS ESI(m/z):790.4[(M+H)+]
实施例202
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-22-吡啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005351
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例202：
1.(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体110
MS(M+H+):预期795.4；实测796.4
实施例203
(7S,10S,13S)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-20-氯-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢-12-甲基-13-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-18-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]吡啶并[2,3-b][1,5,8,11,14]苯并硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710005361
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例203：
1.(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体75
MS(M+H+):预期894.5；实测894.4
实施例204(RO7192360-001-001)
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-18-吗啉代基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710005371
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体95，在NMP/MeOH/AcOH1:1:0.012作为溶剂混合物中。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DCM中,于RT，1小时。
将3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-18-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(25mg,24.8μmol,Eq:1)在吗啉(82.8μl)中的混悬液在压力试管中加热至100℃，搅拌2小时。反应混合物用乙腈/水稀释，冷冻干燥。获得3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-18-吗啉代基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯，为白色粉末，未经纯化进行使用。
脱保护：DCM/TFA 1:1,真空浓缩,然后与水进行搅拌。获得标题化合物，为白色粉末(3mg)。MS ESI(m/z):757.6[(M+H)+]
实施例205
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-18-(2-甲氧基吡啶-4-基)-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710005381
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体95，在NMP/MeOH/AcOH1:1:0.012作为溶剂混合物中。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DCM中,于RT，1小时。铃木(Suzuki)类似于实施例189，采用2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶。脱保护：DCM/TFA 1:1,真空浓缩，与水进行搅拌。获得标题化合物，为白色粉末(3mg)。MS ESI(m/z):779.5[(M+H)+]
实施例206
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-23-溴-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710005391
通过中间体137的BOC-脱保护，制得实施例206。
MS(M+H)+:预期782.22；实测782.2
实施例207
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-23-苯基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710005401
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例207：
●大环中间体：中间体137
●硼酸衍生物：苯基硼酸
MS(M+H)+:预期780.34；实测780.5
实施例208
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-23-吡啶-3-基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710005411
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例208：
●大环中间体：中间体137
●硼酸衍生物：吡啶-3-基硼酸
MS(M+H)+:预期781.33；实测781.3
实施例209
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2,6-二氟-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3(8),4,6,22,24-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005421
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例209：
●大环中间体：中间体139
●硼酸衍生物：(2,6-二氟吡啶-4-基)硼酸
MS(M+H+):预期817.3；实测818.3
实施例210
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-N-甲基-丙酰胺
Figure BDA0001640213710005431
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例210：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基氨甲酰基-丁酸
系链：中间体47
MS(M+H+):预期766.8；实测767.3
实施例211
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-23-基]-苄腈
Figure BDA0001640213710005441
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例211：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体116
MS(M+H+):预期805.4；实测806.3
实施例212
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005451
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例212：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体117
MS(M+H+):预期795.4；实测796.4
实施例213
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-嘧啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005461
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例213：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体118
MS(M+H+):预期782.4；实测783.4
实施例214
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-23-基]-苯磺酰胺
Figure BDA0001640213710005471
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例214：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体119
MS(M+H+):预期859.5；实测860.7
实施例215
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-18-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710005481
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体114，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02作为溶剂混合物。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DCM中,于RT1小时。铃木(Suzuki)类似于实施例189，采用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶。脱保护：DCM/TFA 1:1,真空浓缩，在水中搅拌。获得标题化合物，为黄色固体(50mg)。MS ESI(m/z):763.4[(M+H)+]
实施例216
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-23-(4-氨基甲基-苯基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710005491
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例216：
●大环中间体：中间体137
●硼酸衍生物：(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸
MS(M+H)+:预期809.36；实测809.7
实施例217
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-18-(2-甲氧基吡啶-4-基)-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710005501
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体114，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02作为溶剂混合物。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DCM中,于RT，1小时。铃木(Suzuki)类似于实施例189，采用2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶。脱保护：DCM/TFA 1:1,真空浓缩,在水中搅拌。获得标题化合物，为黄色粉末(40mg)。MS ESI(m/z):779.6[(M+H)+]
实施例218
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-18-吗啉代基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710005511
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体114，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02作为溶剂混合物。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DCM中,于RT，1小时。
将3-(((7S,10S,13S)-18-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢二吡啶并[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(30mg,28.5μmol,Eq:1)在吗啉(143μl)中的混悬液在密闭试管中加热至70℃过夜。反应混合物在真空中浓缩，未经进一步纯化进行使用。
脱保护：DCM/TFA 1:1,真空浓缩，在水中搅拌。获得标题化合物，为橙色粉末(14mg)。MS ESI(m/z):757.5[(M+H)+]
实施例219
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-24-溴-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710005521
通过中间体138的BOC-脱保护，制得实施例219。
MS(M+H)+:预期782.22；实测782.3
实施例220
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-24-苯基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮
Figure BDA0001640213710005531
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例220：
●大环中间体：中间体138
●硼酸衍生物：苯基硼酸
MS(M+H)+:预期780.34；实测780.5
实施例221
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-22-吡啶-3-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺
Figure BDA0001640213710005541
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例221：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
系链：中间体111
MS(M+H+):预期795.4；实测796.4
实施例222
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-(2-氟-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005551
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例222：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体121
MS(M+H+):预期799.4；实测800.3
实施例223
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-(2-氨基-吡啶-4-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005561
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例223：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体122
MS(M+H+):预期796.4；实测797.7
实施例224
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-苯磺酰胺
Figure BDA0001640213710005571
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例224：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体123
MS(M+H+):预期859.5；实测860.7
实施例225
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-22-(4-甲磺酰基-苯基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005581
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例225：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体124
MS(M+H+):预期858.5；实测859.7
实施例226
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-3-氟-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710005591
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体125，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02作为溶剂混合物。大环化：1.4eq HATU，4eqDIPEA,在DMF中，于rt，2小时。脱保护：DCM/TFA 2:1,真空浓缩，在水中搅拌。获得标题化合物，为白色粉末(39mg)。MS ESI(m/z):698.6[(M+H)+]
实施例227
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-咪唑-1-基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005601
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例227：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体126
MS(M+H+):预期770.4；实测771.2
实施例228
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22-(6-氨基-吡啶-3-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005611
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例228：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体127
MS(M+H+):预期796.4；实测797.3
实施例229
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-23-基]-吡啶-2-甲腈
Figure BDA0001640213710005621
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例229：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体128
MS(M+H+):预期806.4；实测807.4
实施例230
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-(6-羟基-吡啶-3-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005631
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例230：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体129
MS(M+H+):预期797.4；实测798.2
实施例231
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-22-(2-氟-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11-基]-丙酰胺
Figure BDA0001640213710005641
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例231：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(Trt)-OH.
系链：中间体121
MS(M+H+):预期813.4；实测814.3
实施例232
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(1H-吡咯-3-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005651
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例232：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体130
MS(M+H+):预期769.4；实测770.3
实施例233
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-23-甲腈
Figure BDA0001640213710005661
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例233：
1.(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体107
MS(M+H+):预期743.3；实测744.3
实施例234
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(4-甲磺酰基-苯基)-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005671
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例234：
1.(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体102
MS(M+H+):预期872.5；实测873.3
实施例235(RO7198462-001-001)
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-23-基]-苯磺酰胺
Figure BDA0001640213710005681
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例235：
1.(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体119
MS(M+H+):预期873.5；实测874.3
实施例236
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-3-溴-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710005691
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体131，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02作为溶剂混合物。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DMF中，于rt，3小时。脱保护：DCM/TFA 2:1,真空浓缩，在水中搅拌。获得标题化合物，为白色粉末(12mg)。MS ESI(m/z):749.6[(M+H)+]
实施例237
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-17-(二甲基氨基)-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710005701
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体132，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02作为溶剂混合物。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DMF中，于rt，2小时。脱保护：DCM/TFA 2:1,真空浓缩,然后在水中搅拌。获得标题化合物，为浅黄色固体(59mg)。MS ESI(m/z):715.6[(M+H)+]
实施例238
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-17-(吡啶-3-基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮
Figure BDA0001640213710005711
类似于用于肽大环合成的通用方法，采用如下试剂/条件，制得该物质：氨基酸：Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Orn(Boc)-OH。还原性胺化：1.2eq中间体133，采用NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02作为溶剂混合物。大环化：1.2eq HATU，4eqDIPEA,在DMF中，于rt，2小时。铃木(Suzuki)类似于实施例189，采用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶。脱保护：DCM/TFA2:1。获得标题化合物，为黄色无定形固体(6mg)。MS ESI(m/z):749.4[(M+H)+]
实施例239
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-苯甲酸
Figure BDA0001640213710005721
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例239：
●大环中间体：中间体140
●硼酸衍生物：4-(叔丁氧羰基)苯基硼酸
MS(M+H+):预期824.3；实测825.3
实施例240
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-[4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005731
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例240：
●大环中间体：中间体140
●硼酸衍生物：2-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
MS(M+H+):预期870.4；实测871.4
实施例241
{4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-苯氧基}-乙酸
Figure BDA0001640213710005741
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例241：
●大环中间体：中间体140
●硼酸衍生物：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)乙酸叔丁基酯
MS(M+H+):预期8554.3；实测855.3
实施例242
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005751
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例242：
●大环中间体：中间体140
●硼酸衍生物：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
MS(M+H+):预期879.4；实测880.4
实施例243
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-22-(4-氨基甲基-苯基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005761
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例243：
●大环中间体：中间体140
●硼酸衍生物：(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸
MS(M+H+):预期809.4；实测810.4
实施例244
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-22-[3-(2-氨基-乙基)-苯基]-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005771
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例244：
●大环中间体：中间体140
●硼酸衍生物：(3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)苯基)硼酸
MS(M+H+):预期823.4；实测824.3
实施例245
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(4-哌嗪-1-基-苯基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,2-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005781
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例245：
●大环中间体：中间体140
●硼酸衍生物：[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基]硼酸
MS(M+H+):预期864.4；实测865.4
实施例246
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺
Figure BDA0001640213710005791
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例246：
●大环中间体：中间体140
●硼酸衍生物：[4-(2-羟基乙基氨磺酰基)苯基]硼酸
MS(M+H+):预期903.3；实测904.3
实施例247
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001640213710005801
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例247：
●大环中间体：中间体140
●硼酸衍生物：[4-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基]硼酸
MS(M+H+):预期867.4；实测868.4
实施例248
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯--22-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001640213710005811
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例248：
●大环中间体：中间体140
●硼酸衍生物：[4-[2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基]苯基]硼酸；盐酸盐
MS(M+H+):预期894.4；实测895.3
实施例249
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001640213710005821
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例249：
●大环中间体：中间体140
●硼酸衍生物：[4-(2-吗啉代乙基氨甲酰基)苯基]硼酸
MS(M+H+):预期936.4；实测937.4
实施例250
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(4-哌啶-4-基-苯基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005831
按照用于硼酸衍生物向肽大环中间体的铃木偶联的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例250：
●大环中间体：中间体140
●硼酸衍生物：[4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)苯基]硼酸
MS(M+H+):预期863.4；实测864.4
实施例251
(11S,14S,17S)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-14-(4-甲基氨基-丁基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005841
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例251：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.(S)-6-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-己酸
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体47
MS(M+H+):预期753.7；实测753.6
实施例252
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-11-(3-羟基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005851
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例252：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH，
3.中间体141)
系链：中间体47
TBS脱保护
将全面保护的大环(110mg,0.1mmol,按照通用方法制得)与在THF中的四丁基氟化铵溶液(1.0M,1mL)混合，于室温搅拌3小时。反应混合物浓缩，残余物经硅胶柱、继之以制备型-HPLC(Waters SunFire C18,5μm,OBDTM 30×100mm；流动相:A,乙腈和B,TFA在水中的0.1％溶液)纯化，得到预期的大环醇(20mg)。
最终BOC-脱保护
向上文获得的大环醇(20mg,21μmol)在二氯甲烷(500μl)中的溶液中加入TFA(250μl)。混合物于室温搅拌2小时，然后于室温真空浓缩。残余物加入～2ml水中，于室温搅拌过夜。加入MeCN/H2O(v/v＝1/1,1.5mL)，将混合物冷冻干燥，得到最终产物(16mg)。
MS(M+H+):预期739.2；实测740.3
实施例253
(11S,14S,17S)-11-(3-氨基-丙基)-14-丁基-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0001640213710005861
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例253：
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH，
2.Fmoc-L-Nle-OH(Fmoc-L-正亮氨酸)，
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
系链：中间体47
MS(M+H+):预期723.2；实测724.3
实施例254
抗微生物敏感性测试：
最小抑制浓度(MIC)测定
通过按照“临床和实验室标准协会指导”(Clinical and Laboratory StandardInstitute guidelines,CLSI-M07-A9 2012年1月.Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved Standard–第9版,Clinical and Laboratory Standards Institue,Wayne/PA,US和CLSI-M100-S24 2014年1月.Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing；ApprovedStandard–Fourth Informational Supplement,Clinical and Laboratory StandardsInstitue,Wayne/PA,US)进行的微量肉汤最小抑菌浓度(MIC)方法测定了化合物的体外抗微生物活性。
对于MIC测定，通过将干燥化合物在50:50水:DMSO中重构，以10x所需最高浓度(即以1280mg/L)新鲜制备了化合物储备溶液。
聚苯乙烯未处理的96孔微量滴定板用于制备含有化合物的组，所述化合物在阳离子调节的Mueller Hinton肉汤培养基(CAMHB)中以最终测试浓度的两倍进行两倍系列稀释(例如从64至0.06μg/ml)。
接种物通过“直接集落混悬方法”制备。将鲍曼不动杆菌ATCC19606或临床分离物的集落混悬于盐水溶液中，调节至0.5McFarland，在CAMHB肉汤中稀释100倍，向各孔加入50μl(各孔最终浓度～5x10(5)CFU/ml和最终体积/孔为100μl)。将微量滴定板密封，于35±2℃孵育。
孵育2小时后读取MIC值，记录为抑制多于或等于80％微生物生长(如通过裸眼或采用微量滴定板光密度读数器(OD 600nm)所检测)的抗微生物的最低浓度。
表2、3、4和5提供了对抗鲍曼不动杆菌菌株ATCC19606所获得的最小抑菌浓度(MIC)，以本发明的化合物的微克/毫升表示(表2、3、4和5)。
特别地，本发明的化合物呈现出MIC(ATCC19606)≤64μg/ml。
更特别地，本发明的化合物呈现出MIC(ATCC19606)≤16μg/ml。
最特别地，本发明的化合物呈现出MIC(ATCC19606)≤2μg/ml。
实施例255
抗微生物敏感性测试：
50％生长抑制浓度(IC50)测定
按照如下方法供选地测定了化合物的体外抗微生物活性：
分析采用10-点Iso-Sensitest肉汤培养基来定量测定化合物对抗鲍曼不动杆菌ATCC 17978的体外活性。
将在DMSO中的储备化合物在384孔微量滴定板中两倍系列稀释(例如从50至0.097μM最终浓度)，在Iso-Sensitest培养基中用49μl细菌混悬液进行接种以具有～5x10(5)CFU/ml的最终孔浓度，最终体积/孔为50ul/孔。将微量滴定板于35±2℃孵育。
历经16小时的时间段，每20分钟确定细菌孔生长并测定了λ＝600nm处的光密度。
计算了细菌孔的对数生长期间的生长抑制并确定了生长的50％(IC50)和90％(IC90)抑制浓度。
表3、4和5提供了对抗鲍曼不动杆菌菌株ATCC17978所获得的50％生长抑制浓度(IC50)，以本发明的化合物的微摩尔/升表示。
特别地，本发明的化合物呈现出IC50(ATCC17978)≤10μmol/l。
更特别地，本发明的化合物呈现出IC50(ATCC17978)≤1μmol/l。
最特别地，本发明的化合物呈现出IC50(ATCC17978)≤0.5μmol/l。
Figure BDA0001640213710005891
表2.对抗鲍曼不动杆菌菌株ATCC19606所获得的最小抑菌浓度(MIC)，以本发明的化合物的微克/毫升表示。
Figure BDA0001640213710005901
表3.对抗鲍曼不动杆菌菌株ATCC19606获得的以本发明的化合物的微克/毫升表示的最小抑菌浓度(MIC)和对抗鲍曼不动杆菌菌株ATCC17978获得的以本发明的化合物的微摩尔/升表示的50％生长抑制浓度(IC50)。
Figure BDA0001640213710005911
表4.对抗鲍曼不动杆菌菌株ATCC19606获得的以本发明的化合物的微克/毫升表示的最小抑菌浓度(MIC)和对抗鲍曼不动杆菌菌株ATCC17978获得的以本发明的化合物的微摩尔/升表示的50％生长抑制浓度(IC50)。
Figure BDA0001640213710005921
表5.对抗鲍曼不动杆菌菌株ATCC19606获得的以本发明的化合物的微克/毫升表示的最小抑菌浓度(MIC)和对抗鲍曼不动杆菌菌株ATCC17978获得的以本发明的化合物的微摩尔/升表示的50％生长抑制浓度(IC50)。

Claims (23)

1.式(Ib)化合物：
Figure FDA0003308108640000011
其中，
X1是C-L1-R11或N；
X4是C-L4-R14或N；
R2选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基和C3-7-环烷基；
R11、R14、R15各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、-NR24R25、C1-7-烷基-NR24R25、羟基、C1-7-烷氧基、卤代C1-7-烷氧基、-B(OH)2、苄氧基-丙炔基(-C≡C-CH2-O-苄基)、C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
其中杂芳基任选被一个C1-7-卤代烷基或C1-7-烷氧基取代；
R17是氢、卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、-NR24R25、C1-7-烷基-NR24R25、羟基、C1-7-烷氧基、卤代C1-7-烷氧基、B(OH)2、苄氧基-丙-1-炔基、C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
其中杂环烷基任选被一个-NR24R25取代，
其中芳基和杂芳基任选被一个、两个或三个选自如下的取代基取代：
卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-羟基烷基、羟基、C1-7-烷氧基、-NR24R25、-SO2-C1-7-烷基、-SO2-NR24R25、杂环烷基和被C1-7-烷基取代的杂环烷基；
R18是氢、卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、羟基、C1-7-羟基烷基、C1-7-烷氧基、C1-7-卤代烷氧基、-NR24R25、C1-7-烷基-NR24R25、C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选被一个、两个或三个选自如下的取代基取代：
卤素、氰基、C1-7-烷基C1-7-卤代烷基、羟基、C1-7-烷氧基、-NR24R25、C1-7-烷基-NR24R25、-CO-NH-(CH2)r-NR24R25、-CO-NH-(CH2)r-OH、-CO-NH-(CH2)r-杂环烷基、-CO-OH、-O-C1-7-羟基烷基、-O-(CH2)r-CO-OH、-SO2-C1-7-烷基、-SO2-NR24R25、杂环烷基、-O-杂环烷基和被C1-7-烷基取代的杂环烷基；
R24和R25各自独立地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-羟基烷基和C3-7-环烷基；
L1和L4各自独立地选自单键、-C(O)-、-SO2-、-(CH2)p-、-CH＝CH-和-C≡C-；
R9是氢、卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷氧基、C1-7-卤代烷氧基和C3-7-环烷基；和
Y是-CH2-或-CO-；
p是1、2、3或4；和
r是1、2、3或4；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ic)结构：
Figure FDA0003308108640000031
其中X1、X4、R2、R15、R17、R18和R9如权利要求1中所定义和Y是-CH2-或-CO-；或其可药用盐。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中X1是N或CR11，其中R11如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中X4是N或CR14，其中R14如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是氢或C1-7-烷基。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中R9是氢或C1-7-烷基。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中R11是氢或卤素。
8.根据权利要求1或2的化合物，其中R14是氢。
9.根据权利要求1或2的化合物，其中R15是氢、卤素、C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中杂芳基任选被一个C1-7-卤代烷基或C1-7-烷氧基取代。
10.根据权利要求1或2的化合物，其中R17是氢、卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、-NR24R25、C1-7-烷基-NR24R25、羟基、C1-7-烷氧基、-B(OH)2、苄氧基-丙炔基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中杂环烷基任选被一个氨基取代，其中芳基任选被一个卤素、氰基、-SO2-C1-7-烷基或-SO2-NR24R25取代和其中杂芳基任选被一个或两个选自如下的取代基取代：卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-羟基烷基、羟基、C1-7-烷氧基、-NR24R25、-SO2-C1-7-烷基、杂环烷基和被C1-7-烷基取代的杂环烷基。
11.根据权利要求1或2的化合物，其中R18是氢、卤素、C1-7-卤代烷基、-NR24R25、杂环烷基、芳基或杂芳基，
其中芳基任选被一个选自如下的取代基取代：C1-7-烷基-NR24R25、-CO-NH-(CH2)r-NR24R25、-CO-NH-(CH2)r-OH、-CO-NH-(CH2)r-杂环烷基、-CO-OH、-O-C1-7-羟基烷基、-O-(CH2)r-CO-OH、-SO2-C1-7-烷基、-SO2-NR24R25、杂环烷基和-O-杂环烷基，
且其中杂芳基任选被一个选自如下的取代基取代：卤素、C1-7-烷基、氨基和羟基。
12.根据权利要求1或2的化合物，其中R24是氢。
13.根据权利要求1或2的化合物，其中R25是氢。
14.根据权利要求1或2的化合物，其中r是1或2。
15.根据权利要求1或2的化合物，其中
X1是CR11；
X4是N；
R2是氢或C1-7-烷基；
R9是氢或C1-7-烷基；
R11是氢或卤素；
R14是氢；
R15是氢、卤素、C1-7-烷基或卤代-C1-7-烷基；
R17是氢、卤素、C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基或芳基；
R18是氢、卤素或卤代-C1-7-烷基；
或其可药用盐。
16.根据权利要求1的化合物，其中
X1是CH或C-卤素；
X4是CH或N；
R2是氢或C1-7-烷基；
R9是氢或C1-7-烷基；
或其可药用盐。
17.化合物，所述化合物选自：
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15,18-双-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-18-哌啶-4-基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
N-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基甲基]-胍；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-5-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-4,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-5,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-4-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-5-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(6-氯-1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-13-甲基-12-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(6-氯-1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(9S,12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-9,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6,7-二氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-7-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,7-二氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-7-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-7-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,6-二氯-23-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,7-二氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-4-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-13-甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-22-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-25-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,23-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,6-二氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-13-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-13-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-13-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-13-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-18-(4-甲基氨基-丁基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-甲氧基-4,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-氯-22-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-4,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-23-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-氯-13-甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,13-二甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4,6-二氯-13-甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(9S,12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-9,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-甲氧基-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-5,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-23-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-23-氟-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-4,13-二甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-乙基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-25-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-苯基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-叔丁基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-甲氧基-13-甲基-12-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-异丙基-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-溴-16-乙基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-11-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-11-吡啶-3-基甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-苯基-25-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-溴-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-25-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-溴-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22-溴-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23,25-双-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吗啉-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11,16-二甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11-异丙基-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-11-羟基甲基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吡啶-3-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吡啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11-异丁基-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23--六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-7,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-11-((S)-1-羟基-乙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11,11,16-三甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-11-萘-2-基甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-(6-氨基-吡啶-3-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-7,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-7,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-5,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-11-萘-1-基甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
{(7S,10S,13S)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-20-氯-13-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢吡啶并[2,3-b][1,5,8,11,14]苯并硫杂四氮杂环十七碳因-18-基}硼酸；
(12S,15S,18S)-15-(3-氨基-丙基)-18-联苯-4-基甲基-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-19-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(2-氨基-乙氧基甲基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-11,14-双-(2-氨基-乙氧基甲基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(2-氨基-乙氧基甲基)-11-(3-氨基-丙基)--25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-5,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-三氟甲基-2-硫杂-5,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11R,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-24-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-24-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11R,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-24-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
2-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-乙酰胺；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-苯基-4-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吡咯烷-1-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-喹啉基-2-基甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15,18-双-(3-氨基-丙基)-4,6-二氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(5-氯-1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(2,3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-三氟甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吗啉-4-基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
{3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙基氨甲酸苄基酯；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-苯基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-6-(2-氯-苯基)-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-吡啶-3-基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-吡啶-4-基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(2-甲基-吡啶-4-基)-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吡嗪-2-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-吗啉-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-哒嗪-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-吡啶-2-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15-18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-6-溴-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-1,4-二氯-9-甲基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-3-氯-9-甲基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-23-苯基-25-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-20-氯-12-甲基-18-(三氟甲基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,4-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-20-氯-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-1-氯-9-甲基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,4-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-18-氯-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
3-[(11S,14S,17S)-11-(3-氨基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-23-苯基-25-三氟甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-14-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-23-吡啶-2-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2-氯-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(6-羟基-吡啶-3-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-18-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-5-溴-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-23-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-23-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-(4-甲磺酰基-苯基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-23-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-5-苯基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2-氟-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-18-(6-甲基吡啶-3-基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-3-氯-9-甲基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基甲基]-脲；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-23-吡啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2-氯-吡啶-4-基)-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2-氟-吡啶-4-基)-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-23-苯基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-23-甲腈；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-(3-苄氧基-丙-1-炔基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-9-甲基-1-苯基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-吡啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-吡啶-3-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-9-甲基-2-吗啉代基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-9-甲基-4-吗啉代基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,4-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-9-甲基-1-(吡啶-3-基)-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-9-甲基-1-(吡啶-4-基)-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-18-溴-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-9-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-22-吡啶-3-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(8S,11S,14S)-8-((1H-吲哚-3-基)甲基)-11-(4-氨基丁基)-14-(3-氨基丙基)-4-氯-9-甲基-1-吗啉代基-5,6,8,9,11,12,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[4,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-7,10,13(14H)-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-22-吡啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(7S,10S,13S)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-20-氯-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢-12-甲基-13-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-18-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]吡啶并[2,3-b][1,5,8,11,14]苯并硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-18-吗啉代基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-18-(2-甲氧基吡啶-4-基)-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-23-溴-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-23-苯基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-23-吡啶-3-基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(2,6-二氟-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3(8),4,6,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-N-甲基-丙酰胺；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-23-基]-苄腈；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-嘧啶-4-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-23-基]-苯磺酰胺；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-18-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-23-(4-氨基甲基-苯基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-18-(2-甲氧基吡啶-4-基)-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-18-吗啉代基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-24-溴-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
(12S,15S,18S)-15-(4-氨基-丁基)-18-(3-氨基-丙基)-4-氯-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-13-甲基-24-苯基-2-硫杂-10,13,16,19-四氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-11,14,17-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-22-吡啶-3-基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-(2-氟-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-23-(2-氨基-吡啶-4-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-苯磺酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-22-(4-甲磺酰基-苯基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-3-氟-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-咪唑-1-基-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-22-(6-氨基-吡啶-3-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-23-基]-吡啶-2-甲腈；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-(6-羟基-吡啶-3-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-25-氯-22-(2-氟-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11-基]-丙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(1H-吡咯-3-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-23-甲腈；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-23-(4-甲磺酰基-苯基)-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-16-甲基-17-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-23-基]-苯磺酰胺；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-3-溴-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-17-(二甲基氨基)-12-甲基-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-12-甲基-17-(吡啶-3-基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢二吡啶并[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳因-8,11,14(5H)-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-苯甲酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-[4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
{4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-苯氧基}-乙酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-22-(4-氨基甲基-苯基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-22-[3-(2-氨基-乙基)-苯基]-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(4-哌嗪-1-基-苯基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,2-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯--22-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(4-哌啶-4-基-苯基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-11-(3-氨基-丙基)-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-14-(4-甲基氨基-丁基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-23,25-二氯-11-(3-羟基-丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-11-(3-氨基-丙基)-14-丁基-23,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
或其可药用盐。
18.制备权利要求1-17任一项的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括如下步骤：
a)采用氰基硼氢化钠(NaCNBH3)使式(III)化合物与式(IV)化合物反应，得到式(II)化合物；
Figure FDA0003308108640000321
b)从式(II)化合物裂解保护基(PG)和树脂；
Figure FDA0003308108640000322
c)然后采用HATU和Hünig’s碱使所裂解的式(II)化合物环化。
19.药物组合物，包含权利要求1-17任一项的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用赋形剂。
20.用作治疗活性物质的权利要求1-17任一项的化合物或其可药用盐。
21.用作抗生素的权利要求1-17任一项的化合物或其可药用盐。
22.用于治疗或预防由鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病的权利要求1-17任一项的化合物或其可药用盐。
23.权利要求1-17任一项的化合物或其可药用盐在制备可用于治疗或预防由鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病的药剂中的用途。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY192108A (en) * 2014-08-13 2022-07-27 Huawei Tech Co Ltd Fbmc signal transmitting method and receiving method, transmitter and receiver
IL267352B2 (en) 2016-12-21 2023-10-01 Hoffmann La Roche A method for in vitro glycoengineering of antibodies
EP3388444A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-17 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-bacterial peptide macrocycles and use thereof
US11505573B2 (en) * 2018-03-28 2022-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
US11819532B2 (en) * 2018-04-23 2023-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
JP2022513851A (ja) * 2018-12-17 2022-02-09 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 抗菌剤としてのイミダゾピラジン誘導体
US11390604B2 (en) 2019-03-08 2022-07-19 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole-pyrazole derivatives
EP4093734A1 (en) 2020-01-22 2022-11-30 F. Hoffmann-La Roche AG Novel heterocyclic compounds
WO2021219578A1 (en) 2020-04-29 2021-11-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibacterial 8-phenylamino-3-(pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazine derivatives
JP2023527479A (ja) 2020-06-01 2023-06-28 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 新規イミダゾピラジン誘導体
WO2021249893A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazo-pyrazine derivatives
CN115916784A (zh) 2020-06-09 2023-04-04 豪夫迈·罗氏有限公司 新型咪唑并吡嗪衍生物
WO2022043486A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole-pyrazole derivatives as antibacterials
WO2022049011A1 (en) 2020-09-01 2022-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole-pyrazole derivatives with anti-bacterial properties
CN116096709A (zh) 2020-09-07 2023-05-09 豪夫迈·罗氏有限公司 新型杂环抗生素
CN116829546A (zh) 2021-02-07 2023-09-29 豪夫迈·罗氏有限公司 新型杂芳基取代的咪唑衍生物
WO2023280733A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Quaternary ammonium cation substituted compounds for the treatment of bacterial infections
WO2023285497A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives and their use as antibiotics
WO2023161316A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Zwitterionic antibacterial compounds
WO2024033278A1 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for manufacturing an antibiotic macrocyclic peptide

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001014346A1 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and preparation methods thereof
WO2004111077A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor
WO2005118613A2 (de) * 2004-05-26 2005-12-15 Aicuris Gmbh & Co.Kg Antibakterielle amid-makrozyklen

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10226921A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Antibakterielle Amid-Makrozyklen
RU2311415C2 (ru) * 2002-08-23 2007-11-27 Слоан-Кеттеринг Инститьют Фор Кэнсер Рисерч Синтез эпотилонов, их промежуточных продуктов, аналогов и их применения
WO2004018478A2 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7491695B2 (en) 2003-06-18 2009-02-17 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
EP1498422A1 (de) 2003-07-17 2005-01-19 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
EP2316846B1 (en) 2003-07-31 2019-10-02 Ocera Therapeutics, Inc. Spatially-defined macrocyclic compounds useful for drug discovery
EP1648923B1 (en) 2003-07-31 2008-12-31 Tranzyme Pharma Inc. Spatially-defined macrocycles incorporating peptide bond surrogates
CA2540646A1 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Antibacterial amide macrocycles
EP1737884B1 (en) 2004-03-19 2016-10-19 The University Of Queensland Alpha helical mimics, their uses and methods for their production
US20080161232A1 (en) 2005-01-17 2008-07-03 Jerini Ag C5a Receptor Antagonist
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8937080B2 (en) 2007-02-08 2015-01-20 Medivir Ab Pyrimidine substituted macrocyclic HCV inhibitors
CN104474529A (zh) 2008-02-08 2015-04-01 爱勒让治疗公司 治疗性的拟肽大环化合物
US8338565B2 (en) 2008-08-20 2012-12-25 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for inhibition of tumor necrosis factor alpha
JP2013508410A (ja) * 2009-10-23 2013-03-07 トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ酵素の大環状阻害剤を使用する方法
JP2013509434A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド 大環状グレリン受容体アンタゴニストおよびインバースアゴニストならびにその使用方法
US8859723B2 (en) 2010-08-13 2014-10-14 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
US20130123196A1 (en) 2011-08-31 2013-05-16 New York University Thioether-, ether-, and alkylamine-linked hydrogen bond surrogate peptidomimetics
US8927500B2 (en) 2012-02-15 2015-01-06 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
CN103387601B (zh) 2012-05-11 2017-01-11 南开大学 抗登革热病毒(denv)杂环肽类化合物及其制备方法和用途
MX2015006340A (es) 2012-11-21 2015-09-07 Rqx Pharmaceuticals Inc Antibioticos macrociclicos de amplio espectro.
US9493510B2 (en) 2013-01-10 2016-11-15 Noliva Therapeutics Llc Peptidomimetic compounds
EP3388444A1 (en) 2017-04-10 2018-10-17 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-bacterial peptide macrocycles and use thereof
US11505573B2 (en) 2018-03-28 2022-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
US11819532B2 (en) 2018-04-23 2023-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001014346A1 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and preparation methods thereof
WO2004111077A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor
WO2005118613A2 (de) * 2004-05-26 2005-12-15 Aicuris Gmbh & Co.Kg Antibakterielle amid-makrozyklen

Also Published As

Publication number Publication date
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