EA032469B1

EA032469B1 - Новые трициклические соединения в качестве противораковых средств

Info

Publication number: EA032469B1
Application number: EA201691070A
Authority: EA
Inventors: Дерек Дж. Норрис; Джордж В. Делукка; Ашвиникумар В. Гаваи; Клод А. Кеснелль; Патрис Джилл; Дэниэл О'Малли; Уэйн Ваккаро; Фрэнсис И. Ли; Миккел В. Дебенедетто; Эндрю П. Дегнан; Хайкан Фанг; Мэттью Д. Хилл; Хонг Хуанг; Уилльям Д. Шмитц; Джон Е. мл. Старретт; Вен-Чинг Хан; Джон С. Токарски; Сунил Кумар Мандал
Original assignee: Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date: 2013-12-24
Filing date: 2014-12-23
Publication date: 2019-05-31
Also published as: DK3087071T3; US20160318928A1; PH12016500953A1; HRP20210212T1; AU2014369982B2; JP6675501B2; AR123996A2; PT3466949T; ES2857848T3; KR20160095168A; KR102457145B1; MX369491B; MY176489A; WO2015100282A1; DK3466949T3; BR112016013744A2; HUE041719T2; CL2016001629A1; SI3087071T1; AU2014369982A1

Abstract

Изобретение относится к новым трициклическим соединениям формулы (II), где все переменные такие, как в формуле изобретения, фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, и способам применения указанных композиций для лечения различных нарушений, для которых показан ингибитор бромдомена.

Description

Ссылка на родственные заявки

Согласно заявке на настоящий патент испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США с серийным № 61/920500, поданной 24 декабря 2013 г., содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к новым трициклическим соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим соединения, и способам их применения, например, для лечения или предупреждения некоторых злокачественных опухолей, а также к их применению в терапии.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Геномы эукариотических организмов высокоорганизованы в ядре клетки. Длинные нити двухнитевой ДНК оборачиваются вокруг октамера гистоновых белков с образованием нуклеосомы. Затем эта основная единица дополнительно сжимается за счет агрегации и сворачивания нуклеосом с образованием высокоуплотненной хроматиновой структуры. Возможен диапазон различных состояний уплотнения, и плотность этой структуры варьирует в ходе клеточного цикла, являясь наиболее компактной в ходе процесса клеточного деления. В последнее время было признано, что хроматиновые матрицы формируют фундаментально важный набор механизмов контроля генов, называемых эпигенетической регуляцией. Путем обеспечения широкого диапазона специфических химических модификаций в гистонах и ДНК (таких как ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинилирование и сумоилирование) эпигенетические регуляторы модулируют структуру, функцию и доступность нашего генома, тем самым оказывая огромное влияние на экспрессию генов.

Ацетилирование гистона чаще всего ассоциируется с активацией генной транскрипции, поскольку модификация ослабляет взаимодействие ДНК и гистонового октамера путем изменения электростатики. Вдобавок к такому физическому изменению специфические белки связываются с ацетилированными лизиновыми остатками в гистонах для считывания эпигенетического кода. Бромодомены представляют собой небольшие (~110 аминокислот) отдельные домены в белках, которые обычно связываются с ацетилированными лизиновыми остатками, но не исключительно в контексте гистонов. Существует семейство из приблизительно 50 белков, которые, как известно, содержат бромодомены, и они характеризуются диапазоном функций в клетке. Семейство содержащих бромодомен белков ВЕТ включает в себя 4 белка (ΒΚΌ2, ΒΚΌ3, ΒΚΌ4 и ΒΚΌ-Т), которые содержат тандемные бромодомены, способные связываться с двумя ацетилированными лизиновыми остатками в непосредственной близости, повышая специфичность взаимодействия.

Сообщали, что ΒΚΌ2 и ΒΚΌ3 ассоциируются с гистонами вдоль активно транскрибируемых генов и могут быть вовлечены в содействие транскрипционной элонгации (Ьегоу е! а1., Мо1. Се11. 2008, 30(1): 51-60), тогда как ΒΚΌ4, очевидно, вовлекается в рекрутинг комплекса рТЕГ-13 в отношении индуцибельных генов, что приводит к фосфорилированию РНК-полимеразы и повышенному транскрипционному выходу (Нагдгеауез е! а1., Се11, 2009, 138(1): 1294145). Сообщали о том, что все представители семейства обладают некоторой функцией в контролировании или выполнении аспектов клеточного цикла, и было показано, что остаются в комплексе с хромосомами в ходе клеточного деления, что указывает на роль в поддержании эпигенетической памяти. Кроме того, некоторые вирусы используют эти белки, чтобы привязывать их геномы к хроматину клетки-хозяина, как часть процесса репликации вируса (Уои е! а1., Се11, 2004, 117(3): 349-60).

Последние статьи, относящиеся к этой теме, включают в себя РпщЕа е! а1., Тгепбз ΐπ РЕагтасо1о§1са1 8с1епее8, МагсЕ 2012, Уо1. 33, Ыо. 3, р. 146-153; Соп^ау, ЛС8 Меб. СЕет. Ье!!., 2012, 3, 691-694, и Не^ΐπ§8 е! а1., I. Меб. СЕет., 2012, 55, 9393-9413.

Низкомолекулярные ингибиторы ΒΕΈ, которые, как сообщают, находятся в разработке, включают в себя О8К-525762Л, ОТХ-015, ТЕЫ-010, а также другие от Оксфордского университета и Соп§!е11а!юп РЕагтасеи!1са1§ 1пс.

Идентифицировали сотни эпигенетических эффекторов, многие из которых представляют собой связывающие хроматин белки или модифицирующие хроматин ферменты. Эти белки были ассоциированы с рядом нарушений, таких как нейродегенеративные нарушения, метаболические заболевания, воспаление и злокачественная опухоль. Таким образом, такие соединения, которые ингибируют связывание бромодомена с его когнатными ацетилированными белками, обеспечивают новые подходы в лечении ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний или состояний, а также в лечении различных типов злокачественной опухоли.

Краткое описание настоящего изобретения

По настоящему изобретению предусмотрено соединение формулы

(П)

- 1 032469

где А представляет собой

К независимо представляет собой один или более из водорода, ί.Ό₃. галогена, галоген(С₁-С₆)алкила, гидрокси(С1-С₆)алкила, СЫ, СЕ₃, СН₂Е, СНЕ₂, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, (С₃-С₆)циклоалкила, -ОК⁴, -СОХГК/ -ЫК³К⁴, ЫК³К⁴(С1-С6)алкила-, -ЫК⁶ОСОК³, -ЫК⁶СОК³, ЫК⁶СОК³(С1-С₆)алкила-, -ЫК⁶СО₂К³, ЫК⁶СО2К³(С1-С6)алкила-, -ЫК⁶СОЫК³К⁴, -«ГХГК / 8О2(С1-С6)алкила-, -ХКХО-ХГК/ -ХКХО;1Х или ЫК⁶8О2К⁴(С1 -С6)алкила-;

X и Υ независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного (С₃-С₈)циклоалкила, необязательно замещенного (С₄-С₈)арила, необязательно замещенного (С₄-С₈)гетероарила, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или необязательно замещенного (С₄-С₈)гетероцикло, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где необязательные заместители в каждом случае независимом представляют собой (С₁-С₆)алкил, (С₃С8)циклоалкил, (С4-С8)арил или галоген;

Ζ представляет собой водород, галоген, -ОН, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, -ХК³К⁴, -СОЫК³К⁴, -ОСОЫК³К⁴, -ХК⁶ОСОК³, -1ХК⁶СОХК³К⁴, -ХК⁶8О2ЫК³К⁴ или -ХК⁶8О2К⁴;

К¹ независимо в каждом случае представляет собой один или более из водорода, галогена, -СЫ, -ОК⁴, -ХК³К⁴, -СОЫК³К⁴, -СООН, -ОСОЫК³К⁴, -ХК⁶ОСОК³, -ХК⁶СОЫК³К⁴, -ХК⁶8О2ЫК³К⁴, -ХК⁶8О2К⁴, необязательно замещенного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С2-С6)алкенила, необязательно замещенного (С2-С6)алкинила, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил-8О2-, необязательно замещенного (С4-С8)арил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С4-С8)гетероциклил-СО-, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, необязательно замещенного 4-10членного моно- или азабицикло гетероциклила, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О, Р(=О) и 8(О)Р, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-8О2-, -ХК⁶8О2-необязательно замещенного (С₁-С₆)алкила, -ХК⁶8О2-необязательно замещенного (С4-С8)гетероцикло, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Х, О и 8, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-ЫК⁶8О2- или необязательно замещенного (С₄-С₈)гетероциклоХК⁶8О2-, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Х, О и 8, где необязательные заместители в каждом случае независимо представляют собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₄-С₈)арил, 5-7-членный гетероциклил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N и О, галогена, гало(С₁-С₆)алкила, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, оксо, (С₁С₆)алканоила, (С₄-С₈)арилокси, (С₁-С₆)алканоилокси, амино, (С₁-С₆)алкиламино, (С₄-С₈)ариламино, (С₄С₈)арил(С₁-С₆)алкиламино, дизамещенные амины, в которых 2 аминозаместителя выбирают из (С₁С₆)алкила, (С₄-С₈)арила или (С₄-С₈)арил(С₁-С₆)алкила; (С₁-С₆)алканоиламино, (С₄-С₈)ароиламино, (С₄С₈)ар(С₁-С₆)алканоиламино, (С₄-С₈)ариламино, тиола, (С₁-С₆)алкилтио, (С₄-С₈)арилтио, (С₄-С₈)арил(С₁С₆)алкилтио, (С₁-С₆)алкилтионо, (С₄-С₈)арилтионо, (С₄-С₈)арил(С₁-С₆)алкилтионо, (С₁С₆)алкилсульфонила, (С₄-С₈)арилсульфонила, (С₄-С₈)арил(С₁-С₆)алкилсульфонила -8О₂ЫН₂, нитро, циано или карбокси, р равно 0, 1 или 2;

К² представляет собой водород, галоген, -СЫ, ОН, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₁-С₆)алкокси, (С4-С8)арил, (С4-С8)гетероарил, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Х, О и 8, или (С4-С8)гетероцикло, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Х, О и 8;

К³ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, циано(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, (С₄-С₈)арил, (С₄-С₈)арил(С₁-С₆)алкил, (С₄-С₈)арилокси(С₁С₆)алкил, (С₁-С₆)алкил-8О₂-, (С₄-С₈)гетероциклил, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Х, О и 8, (С4-С8)гетероциклил(С1-С6)алкил, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Х, О и 8, (С4-С8)гетероарил, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или (С₄-С₈)гетероарил(С₁-С₆)алкил, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Х, О и 8;

К⁴ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил или (С₃-С₈)циклоалкил;

или К³ и К⁴ могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием (С4-С8) гетероарильного кольца, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных изгруппы состоящей из Ν, О и 8, или (С₄-С₈) гетероциклического кольца, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;

К⁶ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

- 2 032469 и/или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер. Согласно другому аспекту предусмотрено соединение формулы

X и Υ независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного (С1-С₆)алкила, необязательно замещенного (С₃-С₈)циклоалкила, необязательно замещенного (С₄-С₈)арила, необязательно замещенного (С₄-С₈)гетероарила, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или необязательно замещенного (С₄-С₈)гетероцикло, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где необязательные заместители в каждом случае независимом представляют собой (С₁-С₆)алкил, (С₃С₈)циклоалкил, (С₄-С₈)арил или галоген;

Ζ представляет собой водород, галоген, -ОН, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, -ΝΚ³Κ⁴, -ССЖКЖ'¹, -ΟίΌΝΚΊΖ, ^К⁶ОСОК³, -ΝΚ^ΟΝΚ³Κ⁴, -ΝΚ⁶8Ο2ΝΚ³Κ⁴ или -ΝΚ⁶8Ο2Κ⁴;

К¹ независимо в каждом случае представляет собой один или более из водорода, галогена, -ΟΝ, -ΟΚ⁴, -ΝΚ³Κ⁴, -С ΟΝ К Ж'¹, -ΌΟΟΗ, -ΟΟΟΝΊΚΑ'¹, -\1С()С(Ж^;, -ΝΚ^ΟΝΚ³Κ⁴, -ΝΚ⁶8Ο2ΝΚ³Κ⁴, -ΝΚ⁶8Ο2Κ⁴, необязательно замещенного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С2-С6)алкенила, необязательно замещенного (С2-С6)алкинила, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил-8Ο2-, необязательно замещенного (С4-С8)арил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С4-С8)гетероциклил-СО-, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, необязательно замещенного 4-10членного моно- или азабицикло гетероциклила, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О, Р(=О) и 8(Ο)Ρ, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-8Ο2-, -NΚ⁶8Ο2-необязательно замещенного (С₁-С₆)алкила, -NΚ⁶8Ο2-необязательно замещенного (С4-С8)гетероцикло, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-NΚ⁶8Ο2 или необязательно замещенного (С₄-С₈)гетероциклоΝΚ⁶8Ο₂-, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где необязательные заместители в каждом случае независимо представляют собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₄-С₈)арил, 5-7-членный гетероциклил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома выбранных из Ν и О, галогена, гало(С₁-С₆)алкила, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, оксо, (С₁С₆)алканоила, (С₄-С₈)арилокси, (С₁-С₆)алканоилокси, амино, (С₁-С₆)алкиламино, (С₄-С₈)ариламино, (С₄С₈)арил(С₁-С₆)алкиламино, двухзамещенных аминов, в которых 2 аминозаместителя выбирают из (С₁С₆)алкила, (С₄-С₈)арила или (С₄-С₈)арил(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алканоиламино, (С₄-С₈)ароиламино, (С₄С8)ар(С1-С6)алканоиламино, (С4-С8)ариламино, тиола, (С1-С6)алкилтио, (С4-С8)арилтио, (С4-С8)арил(С1С₆)алкилтио, (С₁-С₆)алкилтионо, (С₄-С₈)арилтионо, (С₄-С₈)арил(С₁-С₆)алкилтионо, (С₁С₆)алкилсульфонила, арилсульфонила, (С₄-С₈)арил(С₁-С₆)алкилсульфонила -8Ο₂ΝΗ₂, нитро, циано или карбокси;

К² представляет собой водород, галоген, -ΟΝ, ОН, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₁-С₆)алкокси, (С4-С8)арил, (С4-С8)гетероарил, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или (С4-С8)гетероцикло, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;

К³ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, циано(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, (С₄-С₈)арил, (С₄-С₈)арил(С₁-С₆)алкил, (С₄-С₈)арилокси(С₁С₆)алкил, (С₁-С₆)алкил-8Ο₂-, (С₄-С₈)гетероциклил, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, (С₄-С₈)гетероциклил(С₁-С₆)алкил, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей

- 3 032469 из Ν, О и 8, (С₄-С₈)гетероарил, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или (С₄-С₈)гетероарил(С₁-С₆)алкил, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;

или К³ и К⁴ могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием (С₄-С₈) гетероарильного кольца, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или (С₄-С₈) гетероциклического кольца, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;

и/или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер.

Согласно другому аспекту предусмотрено соединение, выбранное из следующих: 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(1,1,1,7,7,7-гексафторгептан-4-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол,

2-[3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь] индол-7-ил] пропан-2-ол,

2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(18)-4,4,4-трифтор-1-фенилбутил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол,

2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол,

2-[3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол,

2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол,

2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол,

2- { 3 - [4-(гидроксиметил)-1 -метил-1 Η-1,2,3 -триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

- { 7-метансульфонил-5 - [(8)-оксан-4-ил(фенил)метил] -5Н-пиридо[3,2-Ь] индол-3 - 4 032469 ил } -4-(²Н₃)метил-1 -метил- 1Н-1,2,3 -триазол,

- { 5 - [(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил] -7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2Ь] индол-3 -ил } -4-(²Н₃ )метил-1 -метил-1 Η-1,2,3 -триазол,

2-{5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1 -метил- 1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол, (1 К)-1 -циклопропил-1 -[3 -(диметил-1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил)-6-фтор-5 - [(8)-оксан-

4- ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ол,

2- { 3 - [5 -(²Н₃ )метил-3 -метил-1,2-оксазол-4-ил] -5 - [(8)-оксан-4-ил(фенил)метил] 5Н-пиридо[3,2-Ь] инд ол-7-ил } пропан-2-ол,

2-{3-[4-(²Н₃)метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил] -5Н-пирид о[3,2-Ь] инд ол-7-ил } пропан-2-ол,

2- [3 -(4-метокси-1 -метил-1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил)-5 - [(8)-оксан-4-ил(фенил)метил] 5Н-пиридо[3,2-Ь] инд ол-7-ил] пропан-2-ол, (1 К)-1 -циклопропил-1 -[3 -(диметил-1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил)-6-фтор-5 - [(8)-(2фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ол,

2- { 6-фтор-5 -[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил] -3 - [4-(²Н₃ )метил-1 -метил-1Н-

1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол, (18)-1 -циклопропил-1 - { 6-фтор-З -[4-(²Н₃)метил-1 -метил-1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил] -

5- [(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1-ол, (1К)-1-циклопропил-1-{6-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1-ол,

2- { 5 - [(3 -фторпиридин-2-ил)(оксан-4-ил)метил] -3 -[4-(²Н₃)метил-1 -метил-1Н-

1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-{8-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-

2-{6-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил] -5Н-пирид о[3,2-Ь] инд ол-7-ил } пропан-2-ол,

2- { 5 - [(8)-(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил] -3 - [4-(²Н₃)метил-1 -метил-1Н-

2-{8-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил] -5Н-пирид о[3,2-Ь] инд ол-7-ил } пропан-2-ол, (1К)-1 -циклопропил-1 -{ 6-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил] -3-[4(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1-ол,

- 5 032469

2-{6-фтор-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1метил-1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил] -5Н-пирид о[3,2-Ь] инд ол-7-ил } пропан-2-ол,

2-{6-хлор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил] -5Н-пирид о[3,2-Ь] инд ол-7-ил } пропан-2-ол,

2-[(К)-(4,4-дифторциклогексил)([9-фтор-7-метансульфонил-3-[4-(²Н₃)метил-1метил-1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил] -5Н-пирид о[3,2-Ь] инд ол-5 -ил } )метил] -3 -фторпиридин, (18)-1-циклопропил-1-{6-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1-ол,

2-{8-фтор-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1метил-1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил] -5Н-пирид о[3,2-Ь] инд ол-7-ил } пропан-2-ол,

2- { 5 - [(5 -хлорпиридин-2-ил)(оксан-4-ил)метил] -3 - [4-(²Н₃ )метил-1 -метил-1Н-

2- { 5 - [(3 -хлорпиридин-2-ил)(оксан-4-ил)метил] -3 - [4-(²Н₃ )метил-1 -метил-1Н-

2- { 5 - [(4-хлорпиридин-2-ил)(оксан-4-ил)метил] -3 - [4-(²Н₃ )метил-1 -метил-1Н-

2-{5-[(4,4-дифторциклогексил)(3-фторпиридин-2-ил)метил]-6-фтор-3-[4(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

2- { 6-фтор-5 -[(3 -фторпирид ин-2-ил)(оксан-4-ил)метил] -3 - [4-(²Н₃)метил-1 -метил1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-{8-фтор-5-[(3-фторпиридин-2-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-{3-[4-(²Н3)метокси-1-(²Н3)метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил] -5Н-пирид о[3,2-Ь] инд ол-7-ил } пропан-2-ол,

2-{3-[4-метокси-1-(²Н₃)метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил] -5Н-пирид о[3,2-Ь] инд ол-7-ил } пропан-2-ол,

5-{7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3 ил } -4-метокси-1 -метил-1 Η-1,2,3 -триазол,

2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-амин,

М-[2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил] -5Н-пирид о[3,2-Ь] инд ол-7-ил] пропан-2-ил } ацетамид,

Т4-{2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4- 6 032469 ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ил} метансульфонамид, метил-1\[-{2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ил} карбамат, 5-{6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил } -1,4-диметил-1 Η-1,2,3 -триазол,

5-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь ] индол-3 -ил} -4-(²Н₃ )метил-1 -метил-1 Η-1,2,3 -триазол,

- { 6-метансу льфонил-9-метокси-5 - [(8)-оксан-4-ил(фенил)метил] -5Н-пиридо[3,2Ь ] индол-3 -ил } -1,4-диметил-1 Η-1,2,3 -триазол,

N-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-ил]циклопропансульфонамид, 5-{9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил } -1,4-диметил-1 Η-1,2,3 -тпиазол,

5-{9-метансульфонил-6,7-диметокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол,

5-{9-фтор-7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол или

2-{3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол, и/или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер.

Согласно другому аспекту предусмотрено соединение по настоящему изобретению, где 1С₅₀ в раскрытом анализе БКЕТ БКО4 составляет менее 1500 нМ.

Согласно другому аспекту предусмотрено соединение по настоящему изобретению, где 1С₅₀ в раскрытом анализе БКЕТ ΒΚΌ4 составляет менее 25 нМ.

Согласно другому аспекту предусмотрено соединение по настоящему изобретению, где 1С₅₀ в раскрытом анализе БКЕТ ΒΚΌ4 составляет менее 5 нМ.

Согласно другому аспекту предусмотрена фармацевтическая композиция, которая включает соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей.

Согласно другому аспекту предусмотрено применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при лечении заболеваний или состояний, для которых показан ингибитор бромодомена. Согласно другому аспекту предусмотрено применение соединения по настоящему изобретению, причем заболеванием или состоянием является злокачественная опухоль. Согласно другому аспекту предусмотрен способ лечения заболеваний или состояний, для которых показан ингибитор бромодомена, у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно другому аспекту предусмотрен способ ингибирования бромодомена, причем способ включает приведение в контакт бромодомена с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью.

Согласно другому аспекту предусмотрен способ лечения злокачественной опухоли, причем способ включает введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно другому аспекту злокачественная опухоль предсталяет собой мелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, немелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, злокачественную опухоль толстой и прямой кишки, множественную миелому, острый миелоидный лейкоз (АМБ), острый лимфобластный лейкоз (АББ), злокачественную опухоль поджелудочной железы, злокачественную опухоль печени, печеночно-клеточную злокачественную опухоль, нейробластому, другие солидные опухоли или другие гематологические злокачественные опухоли. Согласно другому аспекту злокачественная опухоль представляет собой мелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, немелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, злокачественную опухоль толстой и прямой кишки, множественную миелому или АМБ. Согласно другому аспекту предусмотрено соединение формулы

- 7 032469 или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер.

Согласно другому аспекту предусмотрен способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, при котором злокачественная опухоль представляет собой мелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, немелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, злокачественную опухоль толстой и прямой кишки, множественную миелому или АМН

Подробное описание настоящего изобретения

Согласно первому аспекту настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I) к¹*

х4>

Ζ к² (I) где А представляет собой необязательно замещенный гетероцикло или необязательно замещенный гетероарил, причем заместителями являются один или несколько К;

К независимо представляет собой один или несколько из водорода, СО₃, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, СК, СЕ₃, СН₂Е, СНЕ₂, необязательно замещенного (С1-С₆)алкила, необязательно замещенного (С1-С₆)алкокси, необязательно замещенного (С₃-С₆)циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикло, -ОК⁴, -СОКК³К⁴, -ΝΚ³Κ⁴, КК³К⁴(СгСб)алкил-, -КК⁶ОСОК³, -КК⁶СОК³, \К⁶СОК³(С|Сб)алкил-, ЮК⁶СО2К³, КК⁶СО2К³(С1-Сб)алкил-, -\К⁶СО\К³К⁴, -8О2КК³К⁴, 8О₂(С_гС6)алкил-,

-КК⁶8О2КК³К⁴, ЮК⁶8О2К⁴ или КК⁶8О2К⁴(С1-С₆)алкил-;

X и Υ независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С₃-С₈)циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила или необязательно замещенного гетероцикло;

Ζ представляет собой водород, галоген, -ОН, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, -ΝΚ³Κ⁴, -СОКК³К⁴, -ОСОКК³К⁴, -КК⁶ОСОК³, -КК⁶СОКК³К⁴, -т⁶8О2т³К⁴ или -КК⁶8О2К⁴;

К¹ независимо в каждом случае представляет собой один или несколько из водорода, галогена, -СК, -ОК⁴, -ΝΚ³Κ⁴, -СОКК³К⁴, -СООН, -ОСОКК³К⁴, -КК⁶ОСОК³, -КК⁶СОКК³К⁴, -КК⁶8О2КК³К⁴, -КК⁶8О2К⁴, необязательно замещенного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С2-С6)алкенила, необязательно замещенного (С2-С6)алкинила, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил-8О2-, необязательно замещенного арил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного гетероциклил-СО-, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-8О2-, -КК⁶8О2-необязательно замещенного (С₁-С₆)алкила, -КК⁶8О2необязательно замещенного гетероцикло, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-КК⁶8О2 или необязательно замещенного гетероцикло-КК⁶8О₂-;

К² представляет собой водород, галоген, -СК, ОН, -СОКК³К⁴, -КК⁶СООК⁴, -КК⁶СОКК³К⁴, -КК⁶СОК⁴, -КК⁶8О2К⁵, -8О2КК³К⁴, -КК⁶8О2КК³К⁴, необязательно замещенный (С1-С₆)алкил, необязательно замещенный (С₃-С₈)циклоалкил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил-8О₂-, необязательно замещенный арил-8О₂, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикло;

К³ представляет собой водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С3-С8)циклоалкил, необязательно замещенный (С2-С6)алкенил, необязательно замещенный (С2С₆)алкинил, циано(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный арилокси(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил-8О₂-, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклил (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарил(С1-С6)алкил;

К⁴ представляет собой водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный (С3-С8)циклоалкил;

или К³ и К⁴ могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного (С4-С8) гетероарильного или (С4-С8) гетероциклического кольца;

К⁵ представляет собой водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С3-С8)циклоалкил, необязательно замещенный (С2-С6)алкенил, необязательно замещенный (С2С₆)алкинил, циано(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный арилокси(С₁-С₆)алкил, необязательно заме

- 8 032469 щенный (С₁-С₆)алкил-8О₂-, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарил(С₁-С₆)алкил;

К⁶ представляет собой водород или необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил;

К⁷ представляет собой водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, -ОК⁴, СЫ или галоген; и/или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предусмотрено соединение по п.1 формулы (II)

ζ (П) где А представляет собой необязательно замещенный гетероцикло или необязательно замещенный гетероарил, причем заместителями являются один или несколько К;

К независимо представляет собой один или несколько из водорода, СЭ₃, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, СЫ, СЕ₃, СН₂Е, СНЕ₂, необязательно замещенного (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного (С₃-С₆)циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикло, -ОК⁴, -СОЫК³К⁴, -ЫК³К⁴, ЫК³К⁴(С1-С6)алкил-, -ЫК⁶ОСОК³, -ЫК⁶СОК³, ЫК⁶СОК³(С1С6)алкил-, -ХК’СОфФ. ЫКС )%(С|-С(,)а.1ки,1-. -ЫК⁶СОЫК³К⁴, -8ОХК'К'. 8О2(С1-С₆)алкил-,

-ЫК⁶8О2ЫК³К⁴, -\1<'’8О2К' или ЫК⁶8О2К⁴(С1-С6)алкил-;

X и Υ независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила или необязательно замещенного гетероцикло;

Ζ представляет собой водород, галоген, -ОН, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, -ЫК³К⁴, -СОЫК³К⁴, -ОСОЫК³К⁴, -ЫК⁶ОСОК³, -ЫК⁶СОЫК³К⁴, -ЫК⁶8О2ЫК³К⁴ или -ЫК⁶8О2К⁴;

К¹ независимо в каждом случае представляет собой один или несколько из водорода, галогена, -СЫ, -ОК⁴, -ЫК³К⁴, -СОЫК³К⁴, -СООН, -ОСОЫК³К⁴, -ЫК⁶ОСОК³, -ЫК⁶СОЫК³К⁴, -ЫК⁶8О2ЫК³К⁴, -ЫК⁶8О2К⁴, необязательно замещенного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С2-С6)алкенила, необязательно замещенного (С2-С6)алкинила, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил-8О2-, необязательно замещенного арил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного гетероциклил-СО-, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-8О2-, -ЫК⁶8О2-необязательно замещенного (С₁-С₆)алкила, -ЫК⁶8О2необязательно замещенного гетероцикло, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-ЫК⁶8О2 или необязательно замещенного гетероцикло-ЫК⁶8О₂-;

К² представляет собой водород, галоген, -СЫ, ОН, -СОЫК³К⁴, -ЫК⁶СООК⁴, -ЫК⁶СОЫК³К⁴, -ЫК⁶СОК⁴, -ЫК⁶8О2К⁵, -8О2ЫК³К⁴, -ЫК⁶8О2ЫК³К⁴, необязательно замещенный (С^алкил, необязательно замещенный (С₃-С₈)циклоалкил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил-8О₂-, необязательно замещенный арил-8О₂, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикло;

К³ представляет собой водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С₃-С₈)циклоалкил, необязательно замещенный (С₂-С₆)алкенил, необязательно замещенный (С₂С₆)алкинил, циано(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный арилокси(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил-8О₂-, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарил(С₁-С₆)алкил;

К⁵ представляет собой водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С3-С8)циклоалкил, необязательно замещенный (С2-С6)алкенил, необязательно замещенный (С2С₆)алкинил, циано(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный арилокси(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил-8О₂-, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарил(С₁-С₆)алкил;

К⁷ представляет собой водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, -ОК⁴, СЫ или галоген;

- 9 032469 и/или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения в пределах объема первых двух аспектов предусмотрено соединение формулы (II)

где А представляет собой необязательно замещенный гетероцикло или необязательно замещенный гетероарил, причем заместителями являются один или несколько К;

К независимо представляет собой один или несколько из водорода, СО₃, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, СЫ, СЕ₃, СН₂Е, СНЕ₂, необязательно замещенного (С ₁-С₆) алкила, необязательно замещенного (С1-С₆)алкокси, необязательно замещенного (С₃-С₆) циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикло, -ОК⁴, -СОЫК³К⁴, -ЫК³К⁴, НК³К⁴(СгС6)алкил-, -ЦК⁶ОСОК³, -ЫК⁶СОК³, ЫК⁶СОК³(С1С6)алкил-, -ЦК⁶СО2К³, НК⁶СО2К³(СгС6)алкил-, -ЫК⁶СОЦК³К⁴, -8О2ЫК³К⁴, 8О2(СгС6)алкил-,

-ЫК⁶8О2КК³К⁴, -ЫК⁶8О2К⁴ или КК⁶8О2К⁴(С1-С6)алкил-;

X и Υ независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного (С₃-С₈)циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила или необязательно замещенного гетероцикло;

Ζ представляет собой водород, галоген, -ОН, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, -ЫК³К⁴, -СОЫК³К⁴, -ОСОЫК³К⁴, -ЫК⁶ОСОК³, -МКСОМПС, -НК⁶8О2НК³К⁴ или -ЫК⁶8О2К⁴;

К¹ независимо в каждом случае представляет собой один или несколько из водорода, галогена, -СЫ, -ОК⁴, -ЫК³К⁴, -СОЫК³К⁴, -СООН, -ОСОЫК³К⁴, -ЫК⁶ОСОК³, -МССОМПС, -НК⁶8О2НК³К⁴, -ЫК⁶8О2К⁴, необязательно замещенного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С2-С6)алкенила, необязательно замещенного (С2-С6)алкинила, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил-8О2-, необязательно замещенного арил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного гетероциклил-СО-, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-8О2-, -ЫК⁶8О2-необязательно замещенного (С₁-С₆)алкила, -ЫК⁶8О2необязательно замещенного гетероцикло, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-ЫК⁶8О2- или необязательно замещенного гетероцикло-ЫК⁶8О₂-;

К² представляет собой водород, галоген, -СН, ОН, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С₃-С₈)циклоалкил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикло;

К³ представляет собой водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С3-С8)циклоалкил, необязательно замещенный (С2-С6)алкенил, необязательно замещенный (С2С₆)алкинил, циано(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный арилокси(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил-8О₂-, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарил(С₁-С₆)алкил;

Согласно четвертому аспекту в пределах объема предыдущих аспектов предусмотрено соединение формулы

где А представляет собой

- 10 032469

V 4 к к	V к
' Ν-0 К	к /*ν^ν Ν-Ν
К *
к К	Μ-, А⁰
λ,ο адл Р К

К независимо представляет собой один или несколько из водорода, СЭ₃, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, ΟΝ, СР₃, СН₂Р, СНР₂, необязательно замещенного (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного (С₃-С₆)циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикло, -ОК⁴, -СОМСК¹. -ЛК³К⁴, Ж³К⁴(СгС6)алкил-, -ЛК⁶ОСОК³, -ЛК⁶СОК³, Ж⁶СОК³(СГ С₆)алкил-, -Ж⁶СО2К³, Ж⁶СО2К³(С1-С6)алкил-, -Ж^ЖЪ⁴, -8О2Ж³К⁴, 8О₂(С₁-С₆)алкил-,

-Ж⁶8О2Ж³К⁴, -Ж⁶8О2К⁴ или Ж⁶8О2К⁴(СгС₆)алкил-;

Ζ представляет собой водород, галоген, -ОН, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, ^К³К⁴, -СО^³К⁴, -ОСОХк³К⁴, -Кк⁶ОСОК³, -КК^СОХ^К⁴, -КК^О^^К⁴ или -КК⁶8О₂К⁴;

К¹ независимо в каждом случае представляет собой один или несколько из водорода, галогена, -СН -ОК⁴, -ΝΗ^⁴, -СОМ^К⁴, -СООН, -ОСОNК³К⁴, -Ъ[К⁶ОСОК³, -NК⁶СОNК³К⁴, -NК⁶8О2NК³К⁴, -NК⁶8О2К⁴, необязательно замещенного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С2-С6)алкенила, необязательно замещенного (С2-С6)алкинила, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил-8О2-, необязательно замещенного арил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного гетероциклил-СО-, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-8О2-, -NК⁶8О2-необязательно замещенного (С₁-С₆)алкила, ^К^О^ необязательно замещенного гетероцикло, необязательно замещенного (С₁-С₆)алкил-NК⁶8О2- или необязательно замещенного гетероцикло-NК⁶8О2-;

К² представляет собой водород, галоген, -СИ ОН, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С₃-С₈)циклоалкил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикло;

Согласно пятому аспекту настоящего изобретения в пределах объема предыдущих аспектов предусмотрено соединение формулы

- 11 032469 где А представляет собой

К независимо представляет собой один или несколько из водорода, СЭ₃, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, (Ν, СГ₃, СН₂Г, СНГ₂, необязательно замещенного (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного (С₃-С₆)циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикло, -ΟΚ⁴, -ΌΟΝΚ’Κ⁴, -ΝΚ³Κ⁴, ΝΙΙΊΝΚ.' -Сб)алкил-, -ΝΊΓΟί,'ΟΙΝ, -ΝΚΑΟΚ³, ΝΚΤΟΧΚ.' С6)алкил-, -ΝΚ^Κ³, ΝΚΧΟΧΊΤ.· -(. Λι.ικίι.ι-, -ΝΚ⁶(ΟΝΚ³Κ⁴, -δΟΛΙΓΚ⁴, 8Ο2(С1-С6)алкил-, -ΝΚ⁶8Ο2ΝΚ³Κ⁴, -ΝΚ'ΟΧ или ΝΚ^Κ^ΰ1-Сб)алкил-;

Ζ представляет собой водород, галоген, -ОН, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, -ΝΚ³Κ⁴, -(ΟΝΚ³Κ⁴, -Ο(ΟΝΚ³Κ⁴, -ΝΚ⁶Ο(ΟΚ³, -ΝΚ⁶(ΟΝΚ³Κ⁴, -ΝΚ⁶8Ο2ΝΚ³Κ⁴ или -ΝΚ⁶8Ο2Κ⁴;

Κ¹ независимо в каждом случае представляет собой один или несколько из водорода, галогена, -(Ν, -ΟΚ⁴, -ΝΚ³Κ⁴, ΑΟΝΚ³Κ⁴, ΑΟΟΗ, -Ο(ΟΝΚ³Κ⁴, -ΝΚ⁶Ο(ΟΚ³, -ΝΚ⁶(ΟΝΚ³Κ⁴, -ΝΚ⁶8Ο2ΝΚ³Κ⁴, -ΝΚ⁶8Ο2Κ⁴, необязательно замещенного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С2-С6)алкенила, необязательно замещенного (С2-С6)алкинила, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил-8Ο2-, необязательно замещенного арил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного гетероциклил-СО-, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-8Ο2-, -\Κ⁶8Ο2-необязательно замещенного (С₁-С₆)алкила, -ΝΚ⁶8Ο2необязательно замещенного гетероцикло, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-\Κ⁶8Ο2 или необязательно замещенного гетероцикло-\Κ⁶8Ο₂-;

Κ² представляет собой водород, галоген, -(Ν, ОН, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С₃-С₈)циклоалкил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикло;

Κ³ представляет собой водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С₃-С₈)циклоалкил, необязательно замещенный (С₂-С₆)алкенил, необязательно замещенный (С₂С₆)алкинил, циано(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный арилокси(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил-8Ο₂-, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарил(С₁-С₆)алкил;

Κ⁴ представляет собой водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный (С3-С8)циклоалкил;

или Κ³ и Κ⁴ могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного (С4-С8) гетероарильного или (С4-С8) гетероциклического кольца;

Κ⁶ представляет собой водород или необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил;

Согласно шестому аспекту настоящего изобретения в пределах объема предыдущих аспектов предусмотрено соединение формулы

- 12 032469

один или несколько из водорода, СО₃, галогена, галогеналкила, где А представляет собой

К независимо представляет собой гидроксиалкила, СК, СБ₃, СН₂Р, СНР₂, необязательно замещенного (С1-С₆)алкила, необязательно замещенного (С1-С₆)алкокси, необязательно замещенного (С₃-С₆)циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикло, -ОК⁴, -СОЛК³К⁴, -ΝΚ³Κ⁴, ЛК³К⁴(С1-Сб)алкил-, -КК⁶ОСОК³, -КК⁶СОК³, ЛК⁶СОК³(С1Сб)алкил-, -КК’ССШ³, КК⁶СО2К³(СгС6)алкил-, -КК⁶СОКК³К⁴, -8О2КК³К⁴, 8О2(С,-С6)алкил-,

-КК⁶8О2КК³К⁴, -КК⁶8О2К⁴ или КК⁶8О2К⁴(С1-С₆)алкил-;

Ζ представляет собой водород, галоген, -ОН, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, -ΝΚ³Κ⁴, -СОКК³К⁴, -ОСОКК³К⁴, -КК⁶ОСОК³, -КК⁶СОКК³К⁴, -КК⁶8О2КК³К⁴ или -КК⁶8О2К⁴;

К¹ независимо в каждом случае представляет собой один или несколько из водорода, галогена, -СК, -ОК⁴, -ΝΚ³Κ⁴, -СОКК³К⁴, -СООН, -ОСОКК³К⁴, -КК⁶ОСОК³, -КК⁶СОКК³К⁴, -КК⁶8О2КК³К⁴, -КК⁶8О2К⁴, необязательно замещенного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С2-С6)алкенила, необязательно замещенного (С2-С6)алкинила, необязательно замещенного (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил-8О2-, необязательно замещенного арил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного гетероциклил-СО-, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-8О2-, -КК⁶8О2-необязательно замещенного (С₁-С₆)алкила, -КК⁶8О2необязательно замещенного гетероцикло, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-КК⁶8О2- или необязательно замещенного гетероцикло-КК⁶8О₂-;

К² представляет собой водород, галоген, -СК, ОН, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С₃-С₈)циклоалкил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарила или необязательно замещенный гетероцикло;

К³ представляет собой водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С3-С8)циклоалкил, необязательно замещенный (С2-С6)алкенил, необязательно замещенный (С2С₆)алкинил, циано(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный арилокси(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил-8О₂-, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарил(С1-С6)алкил,

К⁶ представляет собой водород или необязательно замещенный (С1-С6)алкил;

Согласно седьмому аспекту настоящего изобретения в пределах объема предыдущих аспектов предусмотрено соединение формулы

где А представляет собой

- 13 032469 н₃с

н₃с

О₃С ϋ₃Ο

ϋ₃ΟΟ н₃с

Н₃СО н₃с

Н₃с

ϋ₃Ο

Н₃СО

Ζ представляет собой водород, галоген, -ОН, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, -Ν^Ρ⁴, -ΟΘΝ^Ρ⁴, -ОСОК^К⁴, -Н^ОСОК³, -NК⁶СΘNК³К⁴, ^⁶^^¾⁴ или

К¹ независимо в каждом случае представляет собой один или несколько из водорода, галогена, -ΟΝ, -ОК⁴, -Ν^Ε⁴, -СОМК³К⁴, -СООН, -ОСОИК^⁴, -И^ОСОК³, -NК⁶СΘNК³К⁴, -ЯК^О^^К⁴, -НК⁶8О2К⁴, необязательно замещенного (С1-С₆)алкила, необязательно замещенного (С₂-С₆)алкенила, необязательно замещенного (С₂-С₆)алкинила, необязательно замещенного (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного (С₃-С₈)циклоалкила, необязательно замещенного (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного (С₃-С₈)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С₃-С₈)циклоалкил-8О₂-, необязательно замещенного арил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного гетероциклил-СО-, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного (С₁-С₆)алкил-8О₂-, -NК⁶8Θ2-необязательно замещенного (С1-С6)алкила, -NК⁶8Θ2необязательно замещенного гетероцикло, необязательно замещенного (С₁-С₆)алкил-NК⁶8Θ2- или необязательно замещенного гетероцикло-NК⁶8Θ2-;

К² представляет собой водород, галоген, -ΟΝ, ОН, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С₃-С₈)циклоалкил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарила или необязательно замещенный гетероцикло;

К³ представляет собой водород, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С3-С8)циклоалкил, необязательно замещенный (С2-С6)алкенил, необязательно замещенный (С2С₆)алкинил, циано(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный арилокси(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил-8О₂-, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарил(С₁-С₆)алкил,

Согласно другому аспекту по настоящему изобретению предусмотрено соединение, выбранное из проиллюстрированных примеров в пределах объема первого аспекта, или его фармацевтически прием лемая соль, таутомер или стереоизомер.

Согласно другому аспекту по настоящему изобретению предусмотрено соединение, выбранное из любой подгруппы перечисленных соединений в пределах объема любого из указанных выше аспектов.

Согласно другому аспекту предусмотрено соединение, выбранное из следующих:

2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(1,1,1,7,7,7-гексафторгептан-4-ил)-5Нпиридо [3,2-Ь ] индол-7-ил] пропан-2-ол,

2-[3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2- 14 032469

Ь] индол-7-ил] пропан-2-ол,

2- [3 -(диметил-1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил)-5 - [(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил] -5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол,

2-{3-[4-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил] -5Н-пирид о[3,2-Ь] индол-7-ил } пропан-2-ол,

5-{7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3· ил } -4-(²Н₃)метил-1 -метил- 1Н-1,2,3 -триазол,

2-{5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол, (1 К)-1 -циклопропил-1 -[3 -(диметил-1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил)-6-фтор-5 - [(8)-оксан-

2- { 3 - [5 -(²Н₃ )метил-3 -метил-1,2-оксазол-4-ил] -5 - [(8)-оксан-4-ил(фенил)метил] 5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-{3-[4-(²Н₃)метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил] -5Н-пирид о[3,2-Ь] индол-7-ил } пропан-2-ол,

2- [3 -(4-метокси-1 -метил-1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил)-5 - [(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]

5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол, (1К)-1 -циклопропил-1 -[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-(2фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ол,

5- [(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1-ол, (1 К)-1 -циклопропил-1 - { 6-фтор-З -[4-(²Н₃ )метил-1 -метил-1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил] - 15 032469

5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1-ол,

2- { 8-фтор-5 -[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил] -3 - [4-(²Н₃ )метил-1 -метил-1Н-

2-{8-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил] -5Н-пирид о[3,2-Ь] инд ол-7-ил } пропан-2-ол, (1К)-1-циклопропил-1-{6-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1-ол,

2- { 6-хлор-З -[4-(²Н₃ )метил-1 -метил-1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил] -5 - [(8)-оксан-4ил(фенил)метил] -5Н-пирид о[3,2-Ь] инд ол-7-ил } пропан-2-ол,

2- { 5 - [(5 -хлорпиридин-2-ил)(оксан-4-ил)метил] -3 - [4-(²Н₃)метил-1 -метил-1Н-

2- { 5 - [(3 -хлорпиридин-2-ил)(оксан-4-ил)метил] -3 - [4-(²Н₃)метил-1 -метил-1Н-

2- { 5 - [(4,4-д ифторциклогексил)(3 -фторпиридин-2-ил)метил] -6-фтор-З -[4(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

- 16 032469

2-{3-[4-(²Н3)метокси-1-(²Н3)метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-{ 3 -[4-метокси-1 -(²Н₃) метил-111-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

5-{7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил } -4-метокси-1 -метил-1 Η-1,2,3 -триазол,

М-{2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ил}ацетамид,

Г1-{2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ил}метансульфонамид, метил-М-{2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ил}карбамат,

5-{6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил } -1,4-диметил-1 Η-1,2,3 -триазол,

5-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь] индол-3 -ил } -4-(²Н₃ )метил-1 -метил-1 Η-1,2,3 -триазол,

5-{6-метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь ] индол-3 -ил } -1,4-диметил-1 Η-1,2,3 -триазол,

М-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-ил]циклопропансульфонамид,

5-{9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил } -1,4-диметил-1 Η-1,2,3 -триазол,

- { 9-метансульфонил-6,7-диметокси-5 - [(8)-оксан-4-ил(фенил)метил] -5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол и

2-{3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол и/или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения предусмотрены соединения, где А представляет собой необязательно замещенный гетероцикло или необязательно замещенный гетероарил, причем заместителями являются один или несколько К.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения предусмотрены соединения, где А представляет собой к к к к

		гА /-А	V
к	к	К К	к
к	к	К к	к , 1 г.
ф к	/-Л Ν*Ο	/Ά /Ά ν-ν ν*ν	К
к	К	с
/г к	/Г к		Н . N
\|\| N	1 о
К	К

и К независимо представляет собой один или несколько из водорода, СЭ₃, ОСЭ₃, СЕ₃, СНЕ₂ или (С₁- 17 032469

С₃)алкила.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения предусмотрены соединения, к к ν

где А представляет собой ^{к к} ; и К независимо представляет собой один или несколько из водорода, СЭ₃, ОСЭ₃, СТ₃, СНТ₂ или (С_гС₃)алкила.

Согласно другому варианту осуществления соединения по настоящему изобретению обладают значениями 1С₅₀ < 250 нМ.

Согласно другому варианту осуществления соединения по настоящему изобретению обладают значениями 1С₅₀ < 25 нМ

Согласно другому варианту осуществления соединения по настоящему изобретению обладают значениями 1С₅₀ < 5 нМ.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения

В соответствии с другими вариантами осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В соответствии с другими вариантами осуществления настоящее изобретение относится к процессу получения соединения в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В соответствии с другими вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности опосредованного содержащим бромодомен белком нарушения у больного при необходимости этого, предусматривающему стадию введение указанному больному по меньшей мере одного соединения в соответствии с настоящим изобретением.

В соответствии с другими вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения различных типов злокачественной опухоли, предусматривающему введение больному при необходимости такого лечения и/или предупреждения терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением, отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением в соответствии с настоящим изобретением и/или по меньшей мере одним другим типом терапевтического средства.

В соответствии с другими вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения различных типов злокачественной опухоли, в том числе без ограничения мелкоклеточной злокачественной опухоли легкого, немелкоклеточной злокачественной опухоли легкого, злокачественной опухоли толстой и прямой кишки, множественной миеломы, острого миелоидного лейкоза (ЛМЬ), острого лимф областного лейкоза (ЛЬЕ), злокачественной опухоли поджелудочной железы, злокачественной опухоли печени, печеночно-клеточной злокачественной опухоли, нейробластомы, других солидных опухолей или других гематологических злокачественных опухолей.

В соответствии с другими вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения различных типов злокачественной опухоли, в том числе без ограничения мелкоклеточной злокачественной опухоли легкого, немелкоклеточной злокачественной опухоли легкого, злокачественной опухоли толстой и прямой кишки, множественной миеломы или ЛМЬ.

В соответствии с другими вариантами осуществления настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с настоящим изобретением для применения в терапии.

В соответствии с другими вариантами осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному препарату соединения в соответствии с настоящим изобретением и дополнительного терапевтического средства (средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.

В соответствии с другими вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования содержащего бромодомен белка, предусматривающему введение в контакт указанного белка с любым иллюстрированным соединением или его фармацевтически приемлемой солью или композицией.

Терапевтические применения

Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением представляют собой ингибиторы бромодомена и обладают потенциальной применимостью в лечении заболеваний и состояний, для которых показан ингибитор бромодомена.

В соответствии с одним вариантом осуществления представлен способ лечения заболевания или состояния, для которого показан ингибитор бромодомена, у субъекта при необходимости этого, который предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В соответствии с другим вариантом осуществления представлен способ лечения хронического аутоиммунного и/или воспалительного состояния у субъекта при необходимости этого, который преду

- 18 032469 сматривает введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли.

В соответствии со следующим вариантом осуществления представлен способ лечения злокачественной опухоли у субъекта при необходимости этого, который предусматривает введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли.

В соответствии с одним вариантом осуществления субъектом при необходимости этого является млекопитающее, в частности, человек.

Полагают, что ингибиторы бромодомена являются применимыми в лечении ряда заболеваний или состояний, связанных с системным или тканевым воспалением, воспалительными реакциями на инфекцию или гипоксию, активацией и пролиферацией клеток, метаболизмом липидов, фиброзом, а также в предупреждении и лечении вирусных инфекций.

Ингибиторы бромодомена могут быть применимыми в лечении широкого ряда хронических аутоиммунных и воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, острая подагра, псориаз, системная красная волчанка, множественный склероз, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь дыхательных путей, пневмония, миокардит, перикардит, миозит, экзема, дерматит, облысение, витилиго, буллезные заболевания кожи, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессия, ретинит, увеит, склерит, гепатит, панкреатит, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, болезнь Аддисона, гипофизит, тиреоидит, сахарный диабет I типа и острое отторжение трансплантированных органов.

Ингибиторы бромодомена могут быть применимыми в лечении широкого ряда острых воспалительных состояний, таких как острая подагра, гигантоклеточный артериит, нефрит, в том числе волчаночный нефрит, васкулит с вовлечением органов, такой как гломерулонефрит, васкулит, в том числе гигантоклеточный артериит, гранулематоз Вегенера, узелковый полиартериит, болезнь Бехчета, болезнь Кавасаки, артериит Такаясу и острое отторжение трансплантированных органов.

Ингибиторы бромодомена могут быть применимыми в предупреждении или лечении заболеваний или состояний, которые предусматривают воспалительные реакции на инфекции бактерий, вирусов, грибков, паразитов или их токсинов, таких как сепсис, септический синдром, септический шок, наличие в крови эндотоксинов, синдром системных воспалительных реакций (81К8), синдром дисфункции нескольких органов, синдром токсического шока, острое поражение легкого, ЛКИ8 (респираторный дистресс-синдром взрослых), острая почечная недостаточность, молниеносный гепатит, ожоги, острый панкреатит, постхирургические синдромы, саркоидоз, реакции Херксхеймера, энцефалит, миелит, менингит, малярия, 81К8, ассоциированный с вирусными инфекциями, такими как грипп, опоясывающий герпес, простой герпес и инфекция коронавируса.

Ингибиторы бромодомена могут быть применимыми в предупреждении или лечении состояний, ассоциированных с ишемическим-реперфузионным повреждением, таким как инфаркт миокарда, церебрально-васкулярная ишемия (инсульт), острые коронарные синдромы, почечное реперфузионное повреждение, трансплантация органа, шунтирование коронарной артерии, процедуры сердечно-легочного шунтирования и легочная, почечная, печеночная, желудочно-кишечная эмболия или периферических сосудов конечности эмболия.

Ингибиторы бромодомена могут быть применимыми в лечении нарушений липидного метаболизма путем регуляции АРО-А1, таких как гиперхолестеринемия, атеросклероз и болезнь Альцгеймера.

Ингибиторы бромодомена могут быть применимыми в лечении фиброзных состояний, таких как идиопатический легочный фиброз, почечный фиброз, послеоперационная стриктура, келоидное образование, склеродермия и фиброз миокарда.

Ингибиторы бромодомена могут быть применимыми в предупреждении и лечении вирусных инфекций, таких как инфекции вируса герпеса, вируса папилломы человека, аденовируса, поксвируса и других ДНК-содержащих вирусов.

Ингибиторы бромодомена также могут быть применимыми в лечении злокачественной опухоли, в том числе гематологической, эпителиальной, включающих в себя карциномы легкого, молочной железы и толстой кишки, медуллярные карциномы, мезенхимальные, печеночные, почечные и неврологические опухоли.

В соответствии с одним вариантом осуществления заболевание или состояние, для которого показан ингибитор бромодомена, выбрано из заболеваний, ассоциированных с синдромом системной воспалительной реакции, таким как сепсис, ожоги, панкреатит, обширная травма, кровоизлияние и ишемия. В соответствии с этим вариантом осуществления ингибитор бромодомена будут вводить на момент установления диагноза для снижения частоты 81К8, наступления шока, синдрома дисфункции нескольких органов, который включает в себя наступление острого повреждения легких, ЛКИ8, острого почечного, печеночного, сердечного и желудочно-кишечный повреждения и смерти. В соответствии с другим вариантом осуществления ингибитор бромодомена будут вводить до хирургических или других процедур, ассоциированных с высоким риском сепсиса, кровоизлияния, обширного повреждения тканей, 81К8 или МОИ8 (синдрома дисфункции нескольких органов). В соответствии с конкретным вариантом осуществ

- 19 032469 ления заболеванием или состоянием, для которого показан ингибитор бромодомена, является сепсис, септический синдром, септический шок, наличие в крови эндотоксинов. В соответствии с другими вариантами осуществления ингибитор бромодомена показан для лечения острого или обострения хронического панкреатита. В соответствии с другим вариантом осуществления ингибитор бромодомена показан для лечения ожогов.

В соответствии с одним вариантом осуществления заболевание или состояние, для которого показан ингибитор бромодомена, выбрано из инфекций и реактиваций простого герпеса, герпетической лихорадки, инфекций и реактиваций опоясывающего герпеса, ветряной оспы, опоясывающего лишая, вируса папилломы человека, новообразования в шейке матки, аденовирусных инфекций, в том числе острого респираторного заболевания и поксвирусных инфекций, таких как коровья оспа и натуральная оспа, и вирус африканской лихорадки свиней.

Термин заболевания или состояния, для которых показан ингибитор бромодомена включают в себя любые или все из вышеупомянутых болезненных состояний.

В соответствии с одним вариантом осуществления представлен способ ингибирования бромодомена, который предусматривает введение в контакт бромодомена с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.

Хотя и возможно, что для применения в терапии соединение формулы (I), а также его фармацевтически приемлемые соли могут быть введены в виде соединения самого по себе, чаще оно представлено в виде фармацевтической композиции.

Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме однократных доз, содержащих предварительно определенное количество активного ингредиента на однократную дозу. Предпочтительными композициями однократной дозировки являются композиции, содержащие суточную дозу, или поддозу, или ее соответствующую часть активного ингредиента. Поэтому, такие однократные дозы могут быть введены чаще чем один раз в сутки. Предпочтительными композициями однократной дозировки являются композиции, содержащие суточную дозу, или поддозу (для введения более чем один раз в сутки), как описано выше в настоящем документе, или ее соответствующую часть активного ингредиента.

Типы злокачественных опухолей, которые можно лечить соединениями в соответствии с настоящим изобретением включают в себя без ограничения злокачественные опухоли головного мозга, злокачественные опухоли кожи, злокачественные опухоли мочевого пузыря, злокачественные опухоли яичника, злокачественные опухоли молочной железы, злокачественные опухоли желудка, злокачественные опухоли поджелудочной железы, злокачественные опухоли предстательной железы, злокачественные опухоли толстой кишки, злокачественные опухоли крови, злокачественные опухоли легкого и злокачественные опухоли кости. Примеры таких типов злокачественной опухоли включают в себя нейробластому, карциному кишечника, такую как карцинома прямой кишки, карцинома толстой кишки, семейная аденоматозная полипозная карцинома и наследственная неполипозная злокачественная опухоль толстой и прямой кишки, эзофагеальную карциному, губную карциному, карциному гортани, карциному гипофаринкса, карциному языка, карциному слюнной железы, карциному желудка, аденокарциному, медуллярную карциному щитовидной железы, папиллярную карциному щитовидной железы, карциному почки, карциному паренхимы почки, карциному яичника, карциному шейки матки, карциному тела матки, карциному эндометрия, хориокарциному, карциному поджелудочной железы, карциному предстательной железы, карциному яичка, карциному молочной железы, карциному мочевыводящих путей, меланому, опухоли головного мозга, такие как глиобластома, астроцитома, менингиома, медуллобластома, и периферические нейроэктодермальные опухоли, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфому Беркитта, острый лимфатический лейкоз (ЛЬЬ), хронический лимфатический лейкоз (СЬЬ), острый миелоидный лейкоз (ЛМЬ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), Т-клеточные лейкоз/лимф ому взрослых, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (^^ΒС^), почечноклеточную карциному, карциному желчного пузыря, бронхиальную карциному, мелкоклеточную карциному легкого, немелкоклеточную карциному легкого, множественную миелому, базалиому, тератому, ретинобластому, хориоидальную меланому, семиному, рабдомиосаркому, краниофарингиому, остеосаркому, хондросаркому, миосаркому, липосаркому, фибросаркому, саркому Юинга и плазмосаркому.

Считают, что в дополнение к апоптозным дефектам, обнаруженным в опухолях, дефекты в способности элиминировать аутореактивные клетки иммунной системы в результате устойчивости к апоптозу играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Аутоиммунные заболевания характеризуются тем, что клетки иммунной системы продуцируют антитела против своих собственных органов и молекул или непосредственно атакуют ткани, что приводит к разрушению последних. Неспособность таких аутореактивных клеток к апоптозу приводит к проявлению заболевания. Дефекты в регуляции апоптоза были идентифицированы в аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка или ревматоидный артрит.

Таким образом, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения аутоиммунного заболевания путем обеспечения для больного при необходимости этого соединения или композиции в соответствии с настоящим изобретением. Примеры таких аутоиммунных заболеваний включают в себя без ограничения коллагеновые болезни, такие как ревматоид

- 20 032469 ный артрит, системная красная волчанка, синдром Шарпа, синдром СЯЕ8Т (кальциноз, синдром Рейно, пищеводная дискинезия, телеангиэктазия), дерматомиозит, васкулит (болезнь Вегенера) и синдром Шегрена, почечные заболевания, такие как синдром Гудпасчера, быстро прогрессирующий гломерулонефрит и мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит II типа, эндокринные заболевания, такие как сахарный диабет I типа, аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия (ЛРЕСЕЭ). аутоиммунный паратиреоз, пернициозная анемия, гонадная недостаточность, идиопатическая болезнь Аддисона, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото и первичная микседема, кожные заболевания, такие как обыкновенная пузырчатка, буллезный пемфигоид, гестационный герпес, буллезный эпидермолиз и тяжелая многоформная эритема, заболевания печени, такие как первичный билиарный цирроз, аутоиммунный холангит, аутоиммунный гепатит 1 типа, аутоиммунный гепатит 2 типа, первичный склерозирующий холангит, нервные заболевания, такие как множественный склероз, миастения гравис, миастенический синдром Ламберта-Итона, приобретенная нейромиотомия, синдром Гийена-Барре (синдром МюллераФишера), синдром мышечной скованности, мозжечковая дегенерация, атаксия, опсоклонус, сенсорная нейропатия и ахалазия, заболевания крови, такие как аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа), инфекционные заболевания с ассоциированными аутоиммунными реакциями, такие как ЛШ8, малярия и болезнь Шагаса.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением применимы для лечения некоторых типов злокачественной опухоли сами по себе, или в комбинации, или при совместном введении с другими терапевтическими средствами или с лучевой терапией. Таким образом, в соответствии с одним вариантом осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением вводят совместно с лучевой терапией или со вторым терапевтическим средством с цитостатической или противоопухолевой активностью. Приемлемые цитостатические химиотерапевтические соединения включают в себя без ограничения (ΐ) антиметаболиты, (ίί) фрагментирующие ДНК средства, (ίίί) сшивающие ДНК средства, (ίν) интеркалирующие средства, (ν) ингибиторы синтеза белков, (νί) ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецин или топотекан; (νίί) ингибиторы топоизомеразы II, (νίίί) направленные на микротрубочки средства, (ίχ) ингибиторы киназы, (х) различные исследуемые средства, (χί) гормоны и (χίί) антагонисты гормонов. Предполагается, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть применимыми в комбинации с любым известными средствами, подразделяющимися на более чем 12 классов, а также с любыми будущими средствами, которые на данный момент находятся в разработке. В частности, предполагается, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть применимыми в комбинации с имеющимися на данный момент стандартами лечения, а также с любыми из тех, которые будут получены в обозримом будущем. Конкретные режимы дозировок и дозирования будут основываться на новых знаниях врачей и общей информации в уровне техники.

Далее в настоящем документе представлены способы лечения, при которых соединения в соответствии с настоящим изобретением вводят с одним или несколькими иммуноонкологическими средствами. Иммуноонкологические средства, используемые в настоящем документе, также известные как противораковые иммунотерапевтические средства, являются эффективными для усиления, стимулирования и/или активации иммунных реакций у субъекта. Согласно одному аспекту введение соединения в соответствии с настоящим изобретением с иммуноонкологическим средством характеризуется синергическим эффектом в ингибировании роста опухоли.

Согласно одному аспекту соединение(ия) в соответствии с настоящим изобретением последовательно вводят до введения иммуноонкологического средства. Согласно другому аспекту соединение(ия) в соответствии с настоящим изобретением вводят одновременно с иммуноонкологическим средством. Согласно еще одному аспекту соединение(ия) в соответствии с настоящим изобретением последовательно вводят после введения иммуноонкологического средства.

Согласно другому аспекту соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены совместно с иммуноонкологическим средством.

Иммуноонкологические средства включают в себя, например, низкомолекулярное лекарственное средство, антитело или другое биологическое средство или малую молекулу. Примеры биологических иммуноонкологических средств включают в себя без ограничения противораковые вакцины, антитела и цитокины. Согласно одному аспекту антителом является моноклональное антитело. Согласно другому аспекту моноклональное антитело является гуманизированным или человеческим.

Согласно одному аспекту иммуноонкологическим средством является (1) агонист стимуляторного (в том числе костимуляторного) рецептора или (ίί) антагонист ингибиторного (в том числе коингибиторного) сигнала в Т-клетках, оба из которых приводят к амплификации антиген-специфических Т-клеточных ответов (часто называемые регуляторами иммунных контрольных точек).

Некоторые из стимуляторных и ингибиторных молекул являются представителями суперсемейства иммуноглобулинов (!§8Ρ). Одним важным семейством связанных с мембраной лигандов, связывающихся с костимуляторными или коингибиторными рецепторами, является семейство В7, которое включает в себя В7-1, В7-2, В7-Н1 (ΡΌ-Ш), Β7-ΌΟ (ΡΌ-Ε2), В7-Н2 (ΣϋΟδ-Ε), В7-Н3, В7-Н4, В7-Н5 (Μ8ΤΑ) и В7Н6. Другим семейством связанных с мембраной лигандов, которые связываются с костимуляторными или коингибиторными рецепторами, является семейство ΤΝΕ из молекул, связывающихся с представите

- 21 032469 лями семейства когнатных рецепторов ΤΝΕ, которое включает в себя СЭ40 и СО40Ь, ОХ-40, ОХ-40Ь, СЭ70, СО27Ь, СП30, СП30Ь, 4-1ВВЬ, СП137 (4-1ВВ), ТКА1Ь/Лро2-Ь, ТКА1ЬК1/ОК4, ТКА1ЬК2/ОК5, ТКА1БК3, ТКА1БК4, ОРО, КЛ\К. КЛХКР. ТАЕАКК/Еп14, ТАЕАК, ВАРЕК, НОЛИ. ΧΕΌΑΒ, ТАС1, АРК1Ь, ВСМА, ЬТРК, ЬЮНТ, ПсК3, НУЕМ, УЕС1/ТЫА, ТКАМР/ОК3, ЕВАН, ЕОА1, ХЕОАК, ЕОА2, ТКЕК1, лимфотоксин-а/ТКЕЗ, ТКЕК2, ТКЕа, ЬТЗК, лимфотоксин-а 1 β2, ЕА8, ЕА8Ь, КЕЬТ, ОК6, ТКОУ КОЕК.

Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является цитокин, который ингибирует активацию Т-клеток (например, 1Ь-6, 1Ь-10, ТСЕ-β, УЕСЕ и другие иммуносупрессорные цитокины), или цитокин, который стимулирует активацию Т-клеток, для стимуляции иммунной реакции.

Согласно одному аспекту Т-клеточные ответы могут быть стимулированы с помощью комбинации соединения в соответствии с настоящим изобретением и одного или нескольких из (1) антагониста белка, который ингибирует активацию Т-клеток (например, ингибиторов иммунных контрольных точек), такого как СТЬА-4, ΡΌ-1, ΡΌ-Ы, РО-ЕЗ, ЬАС-3, Т1М-3, галектин-9, СЕАСАМ-1, ВТЬА, СП69, галектин-1, Т1С1Т, СП113, СРК56, У18ТА, 2В4, СП48, САКР, Р1)11 Е ЬА1К1, Т1М-1 и Т1М-4, и (ίί) агониста белка, который стимулирует активацию Т-клеток, таких как В7-1, В7-2, СО28, 4-1ВВ (СО137), 4-1ВВЬ, 1СО8, 1СО8Ь, ОХ40, ОХ40Ь, С1ТК, С1ТКЬ, СП70, СП27, СП40, ОК3 и СО28Н.

Другие средства, которые могут быть объединены с соединениями в соответствии с настоящим изобретением для лечения злокачественной опухоли, включают в себя антагонистов ингибиторных рецепторов на естественных клетках-киллерах или агонистов активирующих рецепторов на естественных клетках-киллерах. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть объединены с антагонистами К1К, такими как лирилумаб.

Следующие средства для комбинированных терапевтических средств включают в себя средства, которые ингибируют или истощают макрофаги или моноциты, в том числе без ограничения антагонисты С8Е-1К, такие как антитела-антагонисты С8Е-1К, в том числе КС7155 (АО 11/70024, АО 11/107553, АО 11/131407, АО 13/87699, АО 13/119716, АО 13/132044) или ЕРА-008 (АО 11/140249; АО 13169264; АО 14/036357).

Согласно другому аспекту соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы с одним или несколькими из агонистических средств, которые лигируют положительные костимуляторные рецепторы, блокирующих средств, которые аттенюируют передачу сигнала через ингибиторные рецепторы, антагонистов и одного или нескольких средств, которые системно увеличивают частоту противоопухолевых Т-клеток, средств, которые преодолевают отдельные пути подавления иммунитета в микроокружении опухоли (например, блокируют вовлечение ингибиторного рецептора (например, взаимодействия с РП-Ь1/РП-1), истощают или ингибируют регуляторные Т-клетки (например, с использованием моноклонального антитела против СЭ25 (например, даклизумаба) или с помощью истощения ех νίνο связанных с гранулами антител против СЭ25), ингибируют метаболические ферменты, такие как ГОО, или обращают/предотвращают нечувствительность или истощение Т-клеток), и средств, которые запускают природную иммунную активацию и/или воспаление на участках опухоли.

Согласно одному аспекту иммуноонкологическим средством является антагонист СТЬА-4, такой как антагонистическое антитело против СТЬА-4. Приемлемые антитела против СТЬА-4 включают в себя, например, ΥΕКVОΥ (ипилимумаб) или тремелимумаб.

Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является антагонист РЬ-Е такой как антагонистическое антитело против РЬ-Е Приемлемые антитела против РЬ-1 включают в себя, например, ОРЭ1УО (ниволумаб), КΕΥΤКυ^Α (пембролизумаб) или МЕЬ1-0680 (АМР-514; АО 2012/145493). Иммуноонкологическое средство также может включать в себя пидилизумаб (СТ-011), хотя его специфичность по отношению к связыванию к РЬ-1 была поставлена под сомнение. Другой подход к нацеливанию на рецептор РЬ-1 предусматривает рекомбинантный белок, состоящий из внеклеточного домена РЬ-Ь2 (В7-ЭС), слитого с Ес-частью 1дС1, называемый АМР-224.

Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является антагонист РЬ-ЬЕ такой как антагонистическое антитело против РЬ-Ь1. Приемлемые антитела против РЬ-Ь1 включают в себя, например, МРОЬ3280А (КС7446; АО 2010/077634), дурвалумаб (МЕП14736), ВМ8-936559 (АО 2007/005874) и М8В0010718С (АО 2013/79174).

Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является антагонист ЬАС-3, такой как антагонистическое антитело против ЬАС-3. Приемлемые антитела против ЬАС-3 включают в себя, например, ВМ8-986016 (АО 10/19570, АО 14/08218), или 1МР-731, или 1МР-321 (АО 08/132601, АО 09/44273).

Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является агонист СЬ137 (4-1ВВ), такой как агонистическое антитело против СЬ137. Приемлемые антитела против СЭ137 включают в себя, например, урелумаб и РЕ-05082566 (АО 12/32433).

Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является агонист С1ТК, такой как агонистическое антитело против С1ТК. Приемлемые антитела против С1ТК включают в себя, например, ВМ8-986153, ВМ8-986156, ТКХ-518 (АО 06/105021, АО 09/009116) и МК-4166 (АО 11/028683).

- 22 032469

Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является антагонист ГОО. Приемлемые антагонисты ГОО включают в себя, например, ΙΝΤ’Β-024360 (ХУО 2006/122150, XVО 07/75598, УО 08/36653, ХУО 08/36642), индоксимод или ΝΣΟ-919 (УО 09/73620, ХУО 09/1156652, ХУО 11/56652, ХУО 12/142237).

Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является агонист ОХ40, такой как агонистическое антитело против ОХ40. Приемлемые антитела против ОХ40 включают в себя, например, ΜΕΌΙ-6383 или ΜΕΌΙ-6469.

Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является антагонист ОХ40Б, такой как антагонистическое антитело ОХ40Б. Приемлемые антагонисты ОХ40Б включают в себя, например, КО-7888 (УО 06/029879).

Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является агонист СГО40, такой как агонистическое антитело против СГО40. В соответствии со следующим вариантом осуществления иммуноонкологическим средством является антагонист СГО40, такой как антагонистическое антитело СГО40. Приемлемые антитела против СГО40 включают в себя, например, лукатумумаб или дацетузумаб.

Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является агонист СГО27, такой как агонистическое антитело против СГО27. Приемлемые антитела против СГО27 включают в себя, например, варлилумаб.

Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является ΜΟΆ271 (к В7Н3) (УО 11/109400).

Комбинационная терапия предусматривает введение таких терапевтических средств последовательно, т.е. когда каждое терапевтическое средство вводят в разное время, а также введение таких терапевтических средств или по меньшей мере двух из терапевтических средств практически одновременно. Практически одновременное введение может быть выполнено, например, с помощью введения субъекту однократной дозированной формы с фиксированным отношением каждого терапевтического средства или нескольких однократных дозированных форм для каждого из терапевтических средств. Последовательное или практически одновременное введение каждого терапевтического средства может быть осуществлено любым соответствующим путем, в том числе без ограничения пероральными путями, внутривенными путями, внутримышечными путями и непосредственной абсорбцией через ткани слизистых оболочек. Терапевтические средства могут быть введены тем же самым путем или различными путями. Например, первое терапевтическое средство выбранной комбинации может быть введено внутривенной инъекцией, тогда как другие терапевтические средства комбинации могут быть введены перорально. В качестве альтернативы, например, все терапевтические средства могут быть введены перорально, или все терапевтические средства могут быть введены внутривенной инъекцией. Комбинационная терапия также может предусматривать введение терапевтических средств, как описано выше, в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами и нелекарственными терапевтическими средствами (например, с хирургическим или лучевым лечением). Если комбинационная терапия дополнительно предусматривает нелекарственное лечение, то нелекарственное лечение может быть проведено в любое приемлемое время, при условии, что достигается благоприятный эффект от совместного действия комбинации терапевтических средств и нелекарственного лечения. Например, в соответствующих случаях благоприятный эффект все равно достигается, если нелекарственное лечение временно прекращают при введении терапевтических средств, возможно на несколько дней или даже недель.

Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах без отступления от его идеи или существенных признаков. Настоящее изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов настоящего изобретения, упомянутых в настоящем документе. Следует понимать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты совместно с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также следует понимать, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления сам представляет собой независимый вариант осуществления. Кроме того, предусматривается объединение любого элемента варианта осуществления с любыми и всеми другими элементами какого-либо варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.

Фармацевтические композиции и дозировка

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, которые включают в себя терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений формулы Ι, составленных вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (добавками) и/или разбавителями, и необязательно, одним или несколькими описанными выше дополнительными терапевтическим агентами. Как описано более подробно ниже, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть специально составлены для введения в твердой или жидкой форме, включая композиции, адаптированные для следующего: (1) пероральное введение, например, жидкие лекарственные формы (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки, например, предназначенные для трансбуккального, сублингвального и системного всасывания, болюсы, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык; (2) парентеральное введение, например, в виде подкожной, внутримышечной, внутривенной или эпидуральной инъекции, например, стерильный раствор или суспензия, или со

- 23 032469 став с замедленным высвобождением; (3) местное нанесение, например, в виде крема, мази, или пластырь или спрей с контролируемым высвобождением, нанесенный на кожу; (4) интравагинально или инстраректально, например, в виде пессария, крема или пены; (5) сублингвально; (6) через глаза; (7) трансдермально или (8) назально.

Выражение фармацевтически приемлемый в настоящем описании используют по отношению к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения подходят для применения при контакте с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.

Используемое в настоящем описании выражение фармацевтически приемлемый носитель означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или среду для лекарства, например, жидкий или твердый заполнитель, разбавитель, наполнитель, производственное вспомогательное средство (например, смазывающее вещество, тальк, стеарат магния, кальция или цинка, или стеариновую кислоту), или вещество для инкапсулирования растворителя, принимающее участие в переноске или передаче заявленного соединения от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле соответствия другим ингредиентам состава и не вредным для пациента. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают в себя (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмал, такой как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза; (4) порошкообразную трагакантовую камедь; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) носители, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; (9) масла, такие как ореховое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, сезамовое масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) рН буферные растворы; (21) сложные полиэфиры, поликарбонаты и/или полиангидриды и (22) другие не токсичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических составах.

Также в композициях могут находиться увлажнители, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные агенты, глазировочные агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие добавки, консерванты и антиоксиданты.

Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают в себя (1) растворимые в воде антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеина гидрохлорид, бисульфат натрия, матабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п. и (3) металл-хелирующие агенты, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΑ), сорбит, виннокаменная кислота, фосфорная кислота и т.п.

Составы по настоящему изобретению включают в себя составы, подходящие для перорального, назального, местного (включая трансбуккальное и сублингвальное), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Составы в целях удобства могут присутствовать в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любыми способами, хорошо известными из области фармации. Количество активного ингредиента, который может быть объединен с носителем с получением одной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от состояния пациента, которого лечили, и конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, который может быть объединен с носителем с получением одной лекарственной формы, будет обычно таким количеством соединения, которое создает терапевтический эффект. Как правило, из ста процентов это количество будет в диапазоне от 0,1 до приблизительно 99% активного ингредиента, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 70%, наиболее предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 30%.

Согласно определенным вариантам осуществления состав по настоящему изобретению содержит наполнитель, выбранный из группы, состоящей из циклодекстринов, целлюлоз, липосом, мицеллообразователей, например, желчных кислот и полимерных носителей, например, сложных полиэфиров и полиангидридов; и соединение по настоящему изобретению. Согласно определенным вариантам осуществления вышеупомянутый состав делает перорально биодоступным соединение по настоящему изобретению.

Способы получения этих составов или композиций предусматривают стадию смешивания соединения по настоящему изобретению с носителем, и, необязательно, одним или несколькими дополнительными соединениями. Как правило, составы получали равномерным и тщательным смешиванием соединения по настоящему изобретению с жидкими носителями или высокодисперсными твердыми носителями, или обоими, а затем при необходимости, придавали форму продукту.

Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть в форме капсул, облаток, пилюль, таблеток, леденцов (с применением ароматизированной основы, обычно сахарозы и аравийской или трагакантовой камеди), порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в водной или не водной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде

- 24 032469 эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с применением инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь), и/или в виде жидкости для полоскания рта и т. п., каждое содержит предопределенное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение по настоящему изобретению также может быть введено в виде болюса, электуария или пасты.

В твердых лекарственных формах по настоящему изобретению для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы, лепешки и т.п.), активный ингредиент был смешан с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальция фосфат, и/или с любым из следующего: (1) заполнители или разбавители, такие как крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) смачивающие средства, такие как глицерин; (4) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; (5) замедлители растворения, такие как парафин; (6) ускорители впитывания, такие как соединения четвертичного аммония и поверхностно-активные вещества, такие как полоксамер и лаурилсульфат натрия; (7) увлажнители, такие как, например, цетиловый спирт, глицеролмоностеарат и неионогенные поверхностно-активные вещества; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, стеарат цинка, стеарат натрия, стеариновая кислота и их смеси; (10) красители и (11) агенты контролируемого высвобождения, такие как кросповидон или этилцеллюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут включать в себя буферные агенты. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве заполнителей в желатиновые капсулы с мягкой и твердой оболочкой с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли высокой молекулярной массы и т. п.

Таблетка может быть получена прессованием или формованием необязательно с одним или несколькими вспомогательными компонентами. Прессованные таблетки могут быть получены с использованием связывающего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрия крахмалгликолята или поперечно сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.

Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций по настоящему изобретению, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно могут быть с насечкой или получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, и другие покрытия, хорошо известные из области фармацевтических составов. Также они могут быть составлены так, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента в ходе этого с применением, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в меняющихся пропорциях с получением требуемого профиля высвобождения, других полимерных матриксов, липосом и/или микросфер. Они могут быть составлены для быстрого высвобождения, например, быть высушенными сублимацией. Они могут быть стерилизованы, например, при помощи фильтрации через удерживающий бактерии фильтр, или включением стерилизующих агентов в форму стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-нибудь другой стерильной инъецируемой среде сразу перед применением. Эти композиции также могут необязательно содержать замутняющие агенты и могут быть композицией, которая высвобождает только активный(ые) ингредиент(ы), или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно пролонгированным способом. Примеры внедренных композиций, которые могут быть использованы, включают в себя полимерные вещества и воск. Активный ингредиент также может быть в микрокапсулированной форме, при необходимости, с одним или несколькими описанными выше наполнителями.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения соединений по настоящему изобретению включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, широко используемые в области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, угольноэтиловый эфир, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей, оливковое, касторовое и сезамовое масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоль и сложные эфиры жирной кислоты и сорбитана и их смеси.

Помимо инертных разбавителей пероральные композиции также могут включать в себя адъюванты, такие как увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые вещества, красители, отдушки и консерванты.

Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеарильные спирты, сложные эфиры полиэтоксилированного

- 25 032469 сорбита и полиэтоксилированного сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакантовая камедь и их смеси.

Составы фармацевтических композиций по настоящему изобретению для ректального или вагинального введения могут присутствовать в виде суппозитория, который может быть получен смешиванием одного или нескольких соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими подходящими не вызывающими раздражение наполнителями или носителями, включая, например, какао-масло, полиэтиленгликоль, воск для суппозитория или салицилат, и который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре тела и, таким образом, будет таять в полости прямой кишки или вагинальной полости, и высвобождать активное соединение.

Составы по настоящему изобретению, которые подходят для вагинального введения, также включают в себя пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенистые или спреевые составы, содержащие такие носители, которые являются подходящими, как известно из области техники.

Лекарственные формы для местного или трансдермального нанесения соединения по настоящему изобретению включают в себя порошки, спреи, мазь, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и лекарственные формы для ингаляции. Активное соединение может быть смешано при стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут быть необходимы.

Мазь, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к активному соединению по настоящему изобретению, наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воск, парафины, крахмал, трагакантовая камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоль, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, оксид талька и цинка или их смеси.

Порошки и спреи могут содержать, в дополнение к соединению по настоящему изобретению, наполнители, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Спреи дополнительно могут содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды, и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

Трансдермальные пластыри обладают дополнительным преимуществом обеспечения контролируемой доставки соединения по настоящему изобретению в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены растворением или диспергированием соединения в соответствующей среде. Усилители абсорбции также могут быть использованы для усиления продвижения соединения по всей коже. Скорость такого потока может контролироваться или обеспечением мембраной, контролирующей скорость, или диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.

Офтальмологические составы, глазная мазь, порошки, растворы и т.п. также предусмотрены в пределах объема настоящего изобретения.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, включают в себя одно или несколько соединений по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или не водными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильными порошками, которые могут быть повторно растворены в стерильных инъецируемых растворах или дисперсиях сразу перед применением, которые могут содержать сахара, спирты, антиоксиданты, буферы, бактериостаты, растворенные вещества, которые придают составу изотоничность с кровью целевого реципиента, или суспендирующие агенты, или загустители.

Примеры подходящих водных и не водных носителей, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают в себя воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т. п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Подходящая текучесть может сохраняться, например, с применением материалов для покрытий, таких как лецитин, сохранением требуемого размера частиц в случае дисперсий, и при применении поверхностноактивных веществ.

Эти композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергаторы. Предотвращение действия микроорганизмов на заявленные соединения может быть обеспечено включением различных противобактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Также может быть необходимо включение изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п., в композиции. Кроме того, пролонгированная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть обусловлена включением агентов, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.

В некоторых случаях для пролонгирования эффекта лекарственного средства желательно замедлять абсорбцию лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть выполнено с применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества со слабой растворимостью в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства тогда зависит от его скорости растворения, которая в свою очередь может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленную абсорбцию парентерально вводимой лекарственной формы выполняли растворени

- 26 032469 ем или суспендированием лекарственного средства в масляной среде для лекарства.

Инъецируемые формы замедленного всасывания получали образованием микроинкапсулированных матриц заявленных соединений в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства к полимеру и от природы конкретно используемого полимера, скорость высвобождения лекарственного средства может быть контролируемой.

Примеры других биоразлагаемых полимеров включают в себя поли(сложные ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые составы замедленного всасывания также получали захватом лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканью организма.

Если людям и животным соединения по настоящему изобретению вводили в виде лекарственных препаратов, они могут быть доставлены рег §е или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99% (более предпочтительно от 10 до 30%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Независимо от выбранного пути введения, соединения по настоящему изобретению, которые могут быть использованы в подходящей гидратной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению составлены в фармацевтически приемлемые лекарственные формы традиционными способами, известными специалистам настоящей области техники.

Точные уровни дозировки активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут варьировать, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для получения требуемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения без токсичности по отношению к пациенту.

Выбранный уровень дозировки будет зависеть от различных факторов, включая активность используемого конкретного соединения по настоящему изобретению или его сложного эфира, соли или амида, путь введения, время введения, скорость экскреции или метаболизма используемого конкретного соединения, скорость и степень абсорбции, продолжительность лечения, другие лекарственные препараты, соединения и/или вещества, используемые в комбинации с используемым конкретным соединением, возраст, пол, вес, состояние, общее состояние здоровья и предыдущую историю заболевания пациента, которого лечили, и подобные факторы, хорошо известные из области медицины.

Врач или ветеринар со средним уровнем компетентности сможет быстро определить и установить эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать дозировку соединений по настоящему изобретению, используемых в фармацевтических композициях, с уровней, которые ниже требуемых, для достижения нужного терапевтического эффекта, и постепенно будет увеличивать дозировку до достижения нужного эффекта.

Как правило, допустимой суточной дозой соединения по настоящему изобретению будет такое количество соединения, которое является самой низкой дозой, эффективной для образования терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно будет зависеть от описанных выше факторов. Как правило, пероральные, внутривенные, интрацеребровентрикулярные и подкожные дозы соединения по настоящему изобретению для пациента будут находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг на килограмм веса тела в сутки.

При необходимости эффективная суточная доза активного соединения может быть введена в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более частей дозы, вводимых отдельно при соответствующих интервалах в течение суток, необязательно в виде стандартных лекарственных форм. В определенных аспектах настоящего изобретения дозирование представляет собой одно введение в сутки.

Несмотря на то что для соединения по настоящему изобретению является возможным отдельное введение, является предпочтительным вводить соединение в виде фармацевтического состава (композиции).

Определения

Если особым образом не отмечено иное, ссылки, которые сделаны на форму единственного числа, также могут включать в себя форму множественного числа. Например, формы единственного числа могут относиться или к одному, или к одному или нескольким.

Если не отмечено иное, предполагается, что любой гетероатом с ненасыщенной валентностью содержит достаточно атомов водорода для насыщения валентностей.

По всему описанию и приложенной формуле изобретения представленная химическая формула или название должны охватывать все стерео- и оптические изомеры и их рацематы, если такие изомеры существуют. Если не отмечено иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы находятся в пределах объема настоящего изобретения. Много геометрических изомеров двойных связей С=С, двойных связей С=Ы, кольцевых систем и т.п. также могут присутствовать в соединениях, и все такие стабильные изомеры предусмотрены в настоящем изобретении. Описаны цис- и транс- (или Еи Ζ-) геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению, и они могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Оптически активные формы могут быть получены расщеплением рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных веществ. Все способы, используемые для получения соединений по настоящему изобретению и получен

- 27 032469 ных при этом промежуточных соединений, рассматривают как часто настоящего изобретения. При получении энантиомерных или диастереомерных продуктов они могут быть разделены традиционными способами, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией. В зависимости от условий способа, конечные продукты по настоящему изобретению получали или в свободной (нейтральной), или в солевой форме. И свободная форма, и соли этих конечных продуктов находятся в пределах объема настоящего изобретения. При необходимости одна форма соединения может быть превращена в другую форму. Свободное основание или кислота могут быть превращены в соль; соль может быть превращена в свободное соединение или другую соль; смесь изомерных соединений по настоящему изобретению может быть разделена на отдельные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, свободная форма и их соли, могут существовать во многих таутомерных формах, в которых атомы водорода перемещены в другие части молекул, а химические связи между атомами молекул соответственно перегруппированы. Следует понимать, что все таутомерные формы, поскольку они могут существовать, включены в настоящее изобретение.

Если заместитель указан как необязательно замещенный, заместители выбраны из, например, таких заместителей, как алкил, циклоалкил, арил, гетероцикло, галоген, гидрокси, алкокси, оксо, алканоил, арилокси, алканоилокси, амино, алкиламино, ариламино, арилалкиламино, дизамещенные амины, в которых 2 аминозаместителя выбраны из алкила, арила или арилалкила; алканоиламино, ароиламино, агалканоиламино, замещенный алканоиламино, замещенный ариламино, замещенный аралканоиламино, тиол, алкилтио, арилтио, арилалкилтио, алкилтионо, арилтионо, арилалкилтионо, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, сульфонамидо, например, -8ОЕН₂, замещенный сульфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамил, например, -СОХН₂, замещенный карбамил, например, -СОХН-алкил, -СОХН-арил, -СОХН-арилалкил, или случаи, в которых присутствуют два заместителя при азоте, выбранные из алкила, арила или арилалкила; алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, гуанидино, гетероциклил, например индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пирролидил, пиридил, пиримидил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил и т.п., и замещенный гетероциклил, если не отмечено иное.

С целью исключения двусмысленного толкования и в соответствии со стандартным обозначением в области техники, символ использовали в формулах и таблицах для обозначения связи, которая является точкой присоединения фрагмента или заместителя к ядру/центру структуры.

Кроме того, с целью исключения двусмысленного толкования, если заместитель содержит черту (-), которая не находится между двумя буквами или символами, она используется для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -СОХН₂ присоединен через атом углерода.

Кроме того, с целью исключения двусмысленного толкования, если в конце сплошной линии не показан заместитель, это означает, что метильная (СН3) группа соединена со связью.

Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин алкил или алкилен включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью с конкретным числом атомов углерода. Например, С1-С₆-алкил обозначает алкил, содержащий 1-6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают в себя без ограничения метил (Ме), этил (Εΐ), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил).

Термин алкенил обозначает углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько двойных связей и типично от 2 до 20 атомов углерода в длину. Например, С₂-С₈-алкенил содержит от двух до восьми атомов углерода. Алкенильные группы включают в себя без ограничения, например, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил, гептенил, октенил и т. п.

Термин алкинил обозначает углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько тройных связей и типично от 2 до 20 атомов углерода в длину. Например, С2-С8-алкенил содержит от двух до восьми атомов углерода. Типичные алкинильные группы включают в себя без ограничения, например, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, гептинил, октинил и т. п.

Термин алкокси или алкилокси относится к -О-алкильной группе. Подразумевается, что С1_-6алкокси (или алкилокси) включает в себя С_ь С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆ алкоксигруппы. Примеры алкоксигрупп включают в себя без ограничения метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси.

Подобным образом, алкилтио или тиоалкокси представляет алкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например, метил-8- и этил-8-.

Термин арил, или отдельно, или как часть большего фрагмента, такого как аралкил, аралкокси или арилоксиалкил, относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим всего от 5 до 15 кольцевых членов, причем по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от трех до семи кольцевых членов. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения арил относится к аромати- 28 032469 ческой кольцевой системе, которая включает в себя без ограничения фенил, бифенил, инданил, 1-нафтил, 2-нафтил и тетрагидронафтил. Термин аралкил или арилалкил относится к алкильному остатку, присоединенному к арильному кольцу. Неограничивающие примеры включают в себя бензил, фенэтил и т.п. Конденсированные арилы могут быть соединены с другой группой или в подходящем положении при циклоалкильном кольце, или через ароматическое кольцо. Например

Линии со стрелками, изображенные от кольцевой системы, означают, что связь может быть присоединена к любому их подходящих кольцевых атомов.

Термин циклоалкил относится к циклизированным алкильным группам. Подразумевается, что С_3-6циклоалкил включает в себя С₃, С₄, С₅ и С₆ циклоалкильные группы. Примеры циклоалкильных групп включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, включены в определение циклоалкила. Термин циклоалкенил относится к циклизированным алкенильным группам. Подразумевается, что С4-6циклоалкенил включает в себя С4, С5 и С6 циклоалкенильные группы. Примеры циклоалкенильных групп включают в себя без ограничения циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.

Термин циклоалкилалкил относится к циклоалкилу или замещенному циклоалкилу, связанному с алкильной группой, соединенной с карбазольным ядром соединения.

Гало или галоген включает в себя фтор, хлор, бром и йод. Подразумевается, что галогеналкил включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы как с неразветвленной, так и с неразветвленной цепью, содержащие конкретное число атомов углерода, замещенные 1 или несколькими атомами галогена. Примеры галогеналкила включают в себя без ограничения фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галогеналкила также включают в себя фторалкил, подразумевается, что он включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы и с неразветвленной, и с разветвленной цепью, содержащие конкретное число атомов углерода, замещенные 1 или несколькими атомами фтора.

Галогеналкокси или галогеналкилокси представляет собой галогеналкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. Например, подразумевается, что С_1-6галогеналкокси включает в себя С₁, С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆ галогеналкоксигруппы. Галогеналкоксигруппы включают в себя без ограничения трифторметокси, 2,2,2трифторэтокси и пентафторэтокси. Подобным образом, галогеналкилтио или тиогалогеналкокси представляют собой галогеналкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например, трифторметил-8- и пентафторэтил-8-.

Используемый в настоящем описании термин бензил относится к метильной группе, в которой один из атомов водорода заменен фенильной группой.

Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин гетероцикл, гетероциклил или гетероциклическая группа означает стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из Ν, О и 8; и включает в себя любую полициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (т.е. Ν^Ο и 8(Ο)_Ρ, где р равно 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. Ν или ΝΚ, где Κ представляет собой Н или другой заместитель, если определено). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к своей боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Описанные в настоящем документе гетероциклические кольца могут быть замещенными при атоме углерода или азота, если полученное соединение является стабильным. Азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизирован. Является предпочтительным, что если общее число атомов 8 и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Является предпочтительным, если общее число атомов 8 и О в гетероцикле не более 1. При использовании термина гетероцикл, подразумевается, что он включает в себя гетероарил.

Примеры гетероциклов включают в себя без ограничения акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазо- 29 032469 лил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Ниндолил, изатионил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включены конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.

Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин бициклический гетероцикл или бициклическая гетероциклическая группа означает стабильную 9- или 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5-членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензокольцо, каждое конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным, и включает в себя 5-членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензо, когда второе кольцо представляет собой карбоцикл).

Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена к своей боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Описанная в настоящем документе бициклическая гетероциклическая группа может быть замещенной при атоме углерода или азота, если полученное соединение является стабильным. Является предпочтительным, что если общее число атомов 8 и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Является предпочтительным, если общее число атомов 8 и О в гетероцикле не более 1.

Примеры бициклической гетероциклической группы включают в себя без ограничения хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 2,3дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил.

Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил означает стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, которые включают в себя по меньшей мере один гетероатомный кольцевой член, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают в себя без ограничения пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные группы являются замещенными или незамещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным (т.е. Ν или ΝΗ, где К представляет собой Н или другой заместитель, если определено). Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (т.е. N^О и 8(О)р, где р равно 0, 1 или 2).

Кольца с мостиковыми связями также включены в определение гетероцикла. Кольцо с мостиковыми связями возникает, если один или несколько, предпочтительно от одного до трех, атомов (т.е. С, О, Ν или 8) связывают два не смежных атома углерода или азота. Примеры колец с мостиковыми связями включают в себя без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Было отмечено, что мостиковые связи всегда превращают моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо с мостиковыми связями, перечисленные для кольца заместители также могут присутствовать в мостиковой связи.

Термин гетероциклилалкил относится к гетероциклилу или замещенному гетероциклилу, связанному с алкильной группой, соединенной с карбазольным ядром соединения.

Термин противоион использовали для обозначения отрицательно заряженных частиц, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат, или положительно заряженных частиц, таких как натрий (Να'), калий (К⁺), аммоний (К_ηNН_т ⁺, где п=0-4 и т=0-4) и т.п.

Термин электроноакцепторная группа (Е\УС) относится к заместителю, который поляризует

- 30 032469 связь, оттягивая плотность электронов к себе и от других связанных атомов. Примеры Е\УС включают в себя без ограничения СР₃, СР₂СР₃, СЫ, галоген, галогеналкил, ΝΟ₂, сульфон, сульфоксид, сложный эфир, сульфонамид, карбоксамид, алкокси, алкоксиэфир, алкенил, алкинил, ОН, С(О)алкил, СО₂Н, фенил, гетероарил, -О-фенил и -О-гетероарил. Предпочтительные примеры Е\УС включают в себя без ограничения СЕ₃, СЕ₂СЕ₃, СЫ, галоген, 8О₂(С_1-4алкил), СОЫН(С_1-4алкил), СОЫ(С_1-4алкил)₂ и гетероарил. Более предпочтительные примеры Е\УС включают в себя без ограничения СБ₃ и СЫ.

Используемый в настоящем описании термин аминозащитная группа означает любую группу, известную из области органического синтеза для защиты аминогрупп, которая устойчива к действию сложноэфирного восстановителя, двухзамещенного гидразина, В4-М и В7-М, нуклеофила, гидразинового восстановителя, активатора, сильного основания, затрудненного аминового основания и циклиризующего агента. Такие аминозащитные группы, соответствующие этим критериям, включают в себя перечисленные в \νιιΐ5. Р. 6. М. апб Сгсспс. Т/ν. Ргоксбпд Сгоирз ίη Огдатс ЗуШйсФ. 41Н Ебйюп, XVПсу (2007) и ТНе Рерббез: Апа1у818, 8уп1йе518, Вю1оду, Уо1. 3, Асабетк Ргезз, №\ν Уогк (1981), раскрытие которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Примеры аминозащитных групп включают в себя без ограничения следующее: (1) ацильные типы, такие как формил, трифторацетил, фталил и пара-толуолсульфонил; (2) ароматические карбаматные типы, такие как бензилоксикарбонил (СЬх) и замещенные бензилоксикарбонилы, 1-(пара-бифенил)-1-метилэтоксикарбонил и 9флуоренилметилоксикарбонил (Ртос); (3) алифатические карбаматные типы, такие как третбутилоксикарбонил (Вос), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил; (4) циклические алкилкарбаматные типы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил; (5) алкильные типы, такие как трифенилметил и бензил; (6) триалкилсилан, такой как триметилсилан; (7) тиолсодержащие типы, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил; и (8) алкильные типы, такие как трифенилметил, метил и бензил; и замещенные алкильные типы, такие как 2,2,2-трихлорэтил, 2фенилэтил и трет-бутил; и триалкилсилановые типы, такие как триметилсилан.

Согласно изложенному, термин замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен неводородной группой, при условии, что сохранялись нормальные валентности, и что замещение приводит к стабильному соединению. Используемые в настоящем описании кольцевые двойные связи означают двойные связи, которые образованы между двумя смежными кольцевыми атомами (например, С=С, С=Ы или Ν=Ν).

В случаях, если соединения по настоящему изобретению содержат атомы азота (например, амины), они могут быть превращены в Ν-оксиды при помощи обработки окислителем (например, мСРВА и/или пероксидами водорода) с получением других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, полагают, что все представленные и заявленные атомы азота охватывают как представленный азот, так и его Ν-оксидное (Ы^О) производное.

Если любая переменная возникает более одного раза в любой составляющей или формуле для соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа замещена 0-3 В, тогда указанная группа необязательно может быть замещенной вплоть до трех В групп, и в каждом случае В независимо выбрана из определения В. Также, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом кольца. Если заместитель представлен без обозначения атома, при котором такой заместитель связан с остатком соединения представленной формулы, тогда такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Предусмотрено, что настоящее изобретение включает в себя все изотопы атомов, встречающиеся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают в себя такие атомы, которые обладают одинаковым атомным числом, но разными массовыми числами. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают в себя дейтерий и тритий. Изотопы водорода могут быть обозначены как ¹Н (водород), ²Н (дейтерий) и ³Н (тритий). Также они обычно обозначаются как Ό для дейтерия и Т для трития. В настоящем изобретении ί.Ό₃ обозначает метильную группу, в которой все атомы водорода являются атомами дейтерия.

Изотопы углерода включают в себя ¹³С и ¹⁴С. Изотопно меченные соединения по настоящему изобретению обычно могут быть получены традиционными способами, известными специалистам настоящей области техники, или способами, аналогичными описанным в настоящем изобретении, с применением подходящего изотопно меченного реагента вместо используемого в других случаях не меченого изотопом реагента.

Используемые в настоящем описании фармацевтически приемлемые соли относятся к производным раскрытых соединении, причем исходное соединение модифицировано образованием его кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включает в себя без ограничения соли неорганических или органических кислот основных групп, таких как амины; и щелочные или орга- 31 032469 нические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя традиционные не токсичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованные, например, из не токсичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные не токсичные соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфамовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, виннокаменная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изетиновая и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, традиционными химическими способами. Обычно, такие соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия свободных кислотных или основных форм таких соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическим растворителе, или в смеси этого; обычно, предпочтительной является неводная среда, такая как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей представлены в Веттд1оп: ТНе 8с1епсе апб Ргасйсе оГ РНагтасу, 22^пбΕάίΐίοη, А11еп, Ь. V. 1г., Еб.; Рйагтасеийса1 Ргезз, Ропбоп, ИК (2012), раскрытие которого включено посредством ссылки.

Кроме того, соединения формулы I могут обладать пролекарственными формами. Любое соединение, которое будет превращено ΐη у1уо с получением биологически активного агента (т.е. соединения формулы I), является пролекарством в пределах объема и сущности настоящего изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны из области техники. Для примеров таких производных пролекарств см.:

a) Випддаагд, Н., ед., ϋβ8ί§η ор Ргос1ги§8, Είδβνίβτ (1985), апд ХУ1ддег, К. βΐ а1., едз., Μβύιοάα ίη Епгуто1о§у, 112:309-396, Асадепйс Ргезз (1985);

b) Випддаагд, Н., СЬар1ег 5, «ОеФдп апд АррНсадоп о£ Ргодгидз», А ТехЛоок о/ 1)гир 1)емрп αηά ΌβνβΙορηιβηί, рр. 113-191, Кгоздаагд-Еагаеп, Р. е! а1., едз., Напуоод Асадепйс РиЬНзЬега (1991);

c) Випддаагд, Η., Αάν. 1)гир Реку. Κβν., 8:1-38 (1992);

д) Випддаагд, Н. е! а1., Э. Ркагт. 8сй, 77:285 (1988);

е) Какеуа, Ν. е! ак, Скет. Ркагт. ВиИ., 32:692 (1984); апд

Г) Каийо, 1 (Едйог). РгоВгщр αηά Τατ§βίβά Рекуегу (Ме1кос1>, αηάΡήηάρΙβα ίη

ΜβάίάηαΙ СкепйМгу), Уо1 47, ХУПеу-УСН, 2011.

Соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат в качестве пролекарств, будучи гидролизованными в организме, с получением соединений формулы I рег зе. Такие пролекарства предпочтительно вводили перорально, поскольку гидролиз во многих случаях возникает преимущественно под влиянием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, если сложный эфир рег зе является активным, или в таких случаях, если гидролиз возникает в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы I включают в себя С1_-6алкил, С1_-6алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С1_-6алканоилокси-С1_-6алкил (например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), С1_-6алкоксикарбонилокси-С1_-6алкил (например, метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, 5-метил-2-оксо-1,3диоксолен-4-ил)метил) и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, используемые, например, в области пенициллинов и цефалоспоринов. Такие сложные эфиры могут быть получены традиционными способами, известными из области техники.

Получение пролекарств хорошо известно из области техники и описано, например, у Ктд, Ε.Ώ., еб., Мебюта1 СНет181гу: Рппс1р1ез апб Ргасйсе, ТНе Коуа1 8ос1е1у о Г СНет181гу, СатЬпбде, ИК (2^пб ебйюп, гергобисеб, 2006); Тез1а, В. е1 а1., Нубго1уз18 т Эгид апб Ргобгид Ме1аЬо11зт. СНет181гу, Вюсйет181гу апб Епгуто1оду, VСНΑ апб ШПеу-νθ 1, /ипсй, 8\\'11/ег1апб (2003); Шегти1К, С.О., еб., ТНе Ргасбсе оГ Меб1с1па1 СНет181гу, 3^гб ебйюп, Асабетю Ргезз, 8ап Э1едо, СА (2008).

Термин сольват означает физическую связь соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя, или органического, или неорганического. Эта физическая связь включает в себя водородное связывание. В некоторых случаях сольват может быть способен к выделению, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого тела. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в правильном расположении и/или в не упорядоченном расположении. Сольват может содержать или стехиометрическое, или нестехиометрическое количество молекул растворителя. Сольват охватывает и жидкую фазу, и отделимые сольваты. Приводимые в качестве примера сольваты включают в себя без ограничения гид

- 32 032469 раты, этаноляты, метаноляты и изопропанолаты. Способы сольватации обычно известны из области техники.

Используемый в настоящем описании термин пациент относится к организмам, которые лечили способами по настоящему изобретению. Такие организмы предпочтительно включают в себя без ограничения млекопитающих (например, мышиных, обезьяньих, лошадиных, бычьих, свиней, псовых, кошачьих и т.п.), и наиболее предпочтительно относятся к людям.

Используемый в настоящем описании термин эффективное количество означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического агента, т.е. соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который обратился, например, к исследователю или клиницисту. Более того, термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, не получившим такое количество, приводит к улучшенному лечению, выздоравливанию, предотвращению или облегчению протекания заболевания, нарушения или побочных эффектов, или сокращению скорости прогресса заболевания или нарушения. Эффективное количество может быть введено одним или несколькими введениями, нанесениями или дозировками, и не предусмотрено ограничение конкретным составом или путем введения. Термин также включает в себя количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.

Используемый в настоящем описании термин лечение включает в себя любой эффект, например, уменьшение, сокращение, модуляцию, облегчение или устранение, который приводит к улучшению состояния, протекания заболевания, нарушения и т.п., или облегчению его симптома.

Используемый в настоящем описании термин фармацевтическая композиция относится к комбинации активного агента с носителем, инертным или активным, что делает композицию особым образом подходящей для диагностического или терапевтического применения ίη νίνο или ех νίνο.

Примеры оснований включают в себя без ограничения гидроксиды щелочных металлов (например, натрия), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, магния), аммиак и соединения формулы Ν\ν.·ι'. где V представляет собой С_1-4алкил и т.п.

Для терапевтического применения соли соединений по настоящему изобретению рассматривали как фармацевтически приемлемые. Тем не менее, соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения.

Способы получения

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, хорошо известными специалисту области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с применением способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными из области органического синтеза, или при помощи их вариантов, как отмечено специалистами настоящей области техники. Предпочтительные способы включают в себя без ограничения способы, описанные ниже. Все цитируемые в настоящем описании ссылки включены при помощи ссылки в своей полноте.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с применением взаимодействий и способов, описанных в настоящем разделе. Реакции проводили в растворителях, подходящих для используемых реагентов и веществ, и они подходят для осуществляемых преобразований. Также, при описании представленных ниже способов синтеза подразумевается, что представленные условия реакции, включая выбор растворителя, атмосферу реакции, температуру реакции, длительность эксперимента и процедуры исследования, выбирали как условия, стандартные для такой реакции, которая должна быть легко определена специалистом настоящей области техники. Специалистам области органической химии будет понятно, что такие функциональные группы, присутствующие в различных частях молекулы, должны соответствовать предлагаемым реагентам и реакциям. Такие ограничения заместителей, которые соответствуют условиям реакций, будут легко очевидны специалисту в настоящей области техники, и тогда могут быть использованы альтернативные способы. Иногда будет требоваться оценка модификации порядка стадий синтеза или выбора одной конкретной схемы способа относительно другой для получения необходимого соединения по настоящему изобретению. Также будет принято во внимание, что другим главным фактором при планировании любого пути синтеза в этой области является рациональный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетным источником, в котором описано много альтернатив для подготовленного специалиста-практика, является Огеепе апб \νιιΐ5 (Рго1ес1|уе Огоирк 1п Огдашс 8уп1йез18, ТЫгб Ε6ίίίοη, \νίΚν апб δοηβ, 1999).

Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со способами, представленными на следующих схемах. Как показано в настоящем описании, конечным продуктом является соединение с такой же структурной формулой, что и формула (I). Является понятным, что любое соединение формулы (I) может быть получено при помощи схемы путем подходящего выбора реагентов с соответствующим замещением. Растворители, температура, давление и другие реакционные условия легко могут быть отобраны специалистом настоящей области техники. Исходные вещества являются коммерчески доступны

- 33 032469 ми или они легко могут быть получены специалистом настоящей области техники. Составляющие соединений таковы, как определено в настоящем разделе или в любом месте настоящего описания.

Схема 1

он

^Ζ 10

Общие способы, относящиеся к соединениям, описанным в настоящем изобретении, представлены на схемах 1-13, где заместители К¹, К², X, Υ, Ζ и А определены ранее в тексте, или являются функциональной группой, которая может быть превращена в требуемый конечный заместитель. Заместитель На1 представляет собой галогенид. Ь представляет собой уходящую группу, такую как галогенид или ОН, которая может быть легко превращена в уходящую группу, такую как трифлат. Как показано на схеме 1, общий способ получения соединений по настоящему изобретению предусматривает начало с замещенного аминопиридина 1. Сочетание соединения 1 с ароматическим гетероциклом А (соединение 2, где М представляет собой подходящего участника сочетания, такого как бороновая кислота, сложный эфир бороновой кислоты или станнан) с применением подходящего катализатора может давать в результате функционализованные аминопиридины 3. Например, соединение 3 может быть получено в результате реакции сочетания Сузуки между 5-бром-2-хлорпиридин-3-амином и гетероароматической бороновой кислотой с применением Рб(брр()С12 в качестве катализатора. Последующее сочетание с получением функционализованного анилина 6 может быть выполнено с применением различных условий, известных из литературы. Например, аминопиридин 3 может подвергаться опосредованному медью сочетанию с подходяще замещенным ареном 4 (где М представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты или станнан) с получением анилина 6. Альтернативно, соединение 6 может быть получено из реакции Ы-арилирования по Бухвальду соединения 3 с ароматическим галогенидом 5 (где На1 представляет собой галогенид). Замыкание циклов с образованием карболина 7 может быть получено с применением Рб катализатора в присутствии основания, такого как ацетат натрия. На конечной стадии азот карболина может быть замещен при условиях Мицунобу с применением трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата (ГИЛЮ) алкилирующим агентом 8 (где X представляет собой ОН). Альтернативно, функционализованный карболин 10 может быть образован из реакции вытеснения между карболином 7 и алкилирующим агентом 9, где Ь представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, мезилат или трифлат, в присутствии основания, такого как карбонат калия. В случаях, если соединение 10 представляет собой рацемат, хиральное разделение может обеспечивать энантиомерно чистые продукты. Дальнейшее получение производных К¹ может обеспечивать дополнительные соединения по настоящему изобретению. Например, если К¹ представляет собой сложный эфир, при добавлении реактива Гриньяра или алкиллития могут быть образованы третичные спирты. Тот же К¹ сложный эфир вместо этого может быть гидролизован с применением, например, гидроксида натрия с получением карбоновой кислоты (К¹⁼СО2Н) в виде конечного заместителя.

Альтернативный синтез карболинов 7 и 10 начинали из нитропиридина 11, как показано на схемах 2-4. При помощи реакции Сузуки между, например, 2,5-дибром-3-нитропиридином и соответствующим образом замещенным ареном (соединение 12, где М представляет собой подходящего участника сочетания, такого как бороновая кислота или сложный эфир бороновой кислоты) может быть получен функционализированный пиридин 13. При помощи восстановительной циклизации, опосредованной фосфиновым реагентом, таким как 1,2-бис-(дифенилфосфино)этан (брре), может быть получен карболин 14.

- 34 032469

Путем сочетания соединения 14 с ароматическим гетероциклом А (соединение 2, где М представляет собой подходящего участника сочетания, такого как бороновая кислота, сложный эфир бороновой кислоты или станнан) с применением подходящего катализатора затем получали карболин 7, как показано на схеме 3.

Поочередно, азот карболина промежуточного соединения 14 сначала может быть замещен при условиях Мицунобу алкилирующим агентом 8 (где X представляет собой ОН) или алкилирующим агентом 9, где Г представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, мезилат или трифлат, в присутствии основания, такого как карбонат калия, как ранее описано на схеме 1, с получением промежуточного соединения 15. Затем сочетанием соединения 15 с ароматическим гетероциклом А (соединение 2, где М представляет собой подходящего участника сочетания, такого как бороновая кислота, сложный эфир бороновой кислоты или станнан) с применением подходящего катализатора затем получали конечный карболин 10, как показано на схеме 4.

Схема 3

Схема 4

Альтернативный синтез карболинов 10 может быть проведен, как показано на схеме 5. Уходящая группа, Г, соединения 15 (полученного, как показано на схеме 4) может быть превращена в соответствующий участник сочетания, М (предпочтительно сложный эфир бороновой кислоты или бороновую кислоту), под действием палладиевого катализатора с получением соединения 16. Сочетанием соединения 16 с ароматическим гетероциклом А (соединение 17, где Г представляет собой соответствующую уходящую группу, такую как галоген или трифлат) с применением подходящего катализатора могут быть получены карболины 10.

Схема 5

16 Ю

Производные гидроксиметилпиразола, такие как 20, могут быть получены согласно схеме 6. Промежуточное соединение 16 (где М представляет собой соответствующий участник сочетания, такой как бороновая кислота или сложный эфир бороновой кислоты, полученный, как показано на схеме 5) может быть соединено с соответствующим образом защищенным триазолом 18 под действием подходящего катализатора. Триазол 18 является доступным за одну стадию из опосредованной медью реакции циклоприсоединения (азидометил)триметилсилана с пропаргиловым спиртом с защитными группами. Затем с промежуточного соединения 19 могут быть сняты защитные группы с применением различных условий. Например, если РС представляет собой трет-бутилдиметилсилил, обработкой тетрабутиламмонийфторидом может быть получено конечное соединение 20. Дальнейшим получением производных гидроксильной группы (например: алкилированием, превращением в уходящую группу и заменой, окислением или в альдегид, или карбоновую кислоту, и последующим исследованием) могут быть получены дополнительные соединения по настоящему изобретению с применением способов, которые будут очевидны специалисту настоящей области техники.

- 35 032469

Поочередно, промежуточное соединение 15 (получено, как показано на схеме 4) может сразу соединяться с соответствующим ароматическим гетероциклом 21 при помощи опосредованной палладием активации С-Н с получением соединений 10. Это представлено на схеме 7.

Схема 7

Поочередно, с ароматического гетероцикла 21 могут быть сняты защитные группы при помощи сильного основания, такого как н-ВиБ1, и он может быть трансметаллирован с замещением атома металла на цинк, олово или бор с получением соединений 2. Соединения 2 затем могут быть соединены сочетанием по Негиши, Стиллу или Сузуки с промежуточным соединением 15 (полученным, как описано на схеме 4) под влиянием соответствующего палладиевого катализатора с получением соединений 10. Это показано на схеме 8.

Схема 8

Альтернативный синтез карболинов 14 может быть проведен, как описано на схеме 9. Анилин 22 может быть соединен с пиридином 23, где Б и Б' представляют собой две уходящие группы, такие как галогенид или трифлат, с применением реакции Ν-арилирования по Бухвальду с получением промежуточного соединения 24. Например, соединение 24 может быть получено из реакции Ν-арилирования по Бухвальду между 3,5-дибромпиридином и соответствующим анилином. При помощи окислительного замыкания циклов с применением соответствующего катализатора, такого как Рб(ОАс)₂, в кислотной среде, такой как трифторуксусная кислота, могут быть получены карболины 14. Это показано на схеме 9.

Пиридины 23 (где Б и Б' представляют собой две уходящие группы, такие как галогениды или трифлаты) также могут быть соединены с ароматическими гетероциклами 2 (где М представляет собой соответствующий участник сочетания, такой как сложный эфир бороновой кислоты, бороновая кислота или станнан) или соединением 21 способами, аналогичными способам, описанным на схемах 1, 3, 4, 7 и 8. Пиридины 25 могут быть соединены с анилинами 22 при помощи реакции Ν-арилирования по Бухвальду с получением промежуточного соединения 26. При помощи окислительного замыкания циклов с применением соответствующего катализатора, такого как Рб(ОЛс)₂, в кислотной среде, такой как трифторуксусная кислота, могут быть получены карболины 7. Это показано на схеме 10.

Алкоксизамещенные триазолы 32 могут быть получены, как показано на схеме 11. Альдегид 27 может быть превращен в ацеталь 29 путем обработки спиртом 28 (где А1к представляет собой С1-С₆-алкил или С₃-С₆-циклоалкил, необязательно замещенный дейтерием) в присутствии кислоты или дегидрати

- 36 032469 рующего агента, такого как СаС1₂. Ацеталь 29 может быть превращен в алкоксизамещенные алкины 30 обработкой сильным основанием, таким как диэтиламид лития или амид натрия. Соединения 30 могут быть превращены в триазолы 32 при помощи катализируемой медью 3+2 реакции циклоприсоединения с азидом 31. Триазолы 32 могут быть непосредственно соединены с карболинами, как показано на схеме 7. В большинстве случаев указанные сочетания приводили к потере триметилсилильной группы. В случаях, в которых триметилсилильная группа не теряется, она может быть удалена обработкой тетрабутиламмоний фторидом.

Схема 11

А1к	А1к 1	А1к 1 ,0
г°	ОН ²⁸ г
сг		сД
27		29

Ν_3χ/ΤΜ3 тмз £,ν

Ο^Ν

А1к 32

Алкилзамещенные триазолы 39 могут быть получены, как показано на схеме 12. Ацетилен 33 может быть алкилирован соединением 34 (где А1к представляет собой С₁-С₆-алкил или С₃-С₆-циклоалкил, необязательно замещенный дейтерием, и где Ь представляет собой соответствующую уходящую группу, такую как йодид, бромид, хлорид или сульфонат) под воздействием сильного основания, такого как нΒπΓΐ. Алкин 35 может быть превращен в триазолы 36 при помощи катализируемой медью 3+2 реакции циклоприсоединения с соединением 31. Триазолы 36 могут прямо соединяться с карболинами, как показано на схеме 7. Поочередно, триметилсилильная группа соединения 36 может быть удалена сразу же при воздействии тетрабутиламмоний фторида с получением Ы-метил-триазола 37. Депротонирование соединения 37 при помощи сильного основания, такого как н-Βи^^, с последующей реакцией с соответствующим электрофилом 38 (где Ь представляет собой уходящую группу, такую как галогенид или алкоксид, и М представляет собой соответствующую группу для обеспечения опосредованного металлом сочетания, такую как трибутилолово или сложный эфир бороновой кислоты; например, М-^=Βи₃8ηС1 или Β(ОМе)₃) может давать в результате триазолы 39, которые могут легко соединяться, как показано на схемах 1, 3, 4, 8 и 10.

Схема 12 тмз ^А1к

А1к	Ν_3χγΓΜ3 γΤΜ8	Ме	_1ΖΜ Ме ь мл
\| \|	31	ггЧ	³⁸ г Τ N
ТМЗ	II ,,Ν αι^ν	—* II ,,Ν αι^ν	----- 1 ^Ν αι^^ν
35	36	37	39

Можно менять заместители триазола, как показано на схеме 13. Уходящая группа соединения 34 (где А1к представляет собой С1-С6-алкил или С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный дейтерием, и где Ь представляет собой соответствующую уходящую группу, такую как йодид, бромид, хлорид или сульфонат) может быть заменена при обработке азидом натрия с получением соединения 40. Алкины 41 или 42 могут быть соединены в азидами 40 с получением триазолов 43 путем катализируемой медью 3+2 реакции циклоприсоединения. Триазолы 43 могут прямо соединяться с карболинами, как показано на схеме 7. Поочередно, депротонирование соединения 43 при помощи сильного основания, такого как нΒπΓΐ, с последующей реакцией с соответствующим электрофилом 38 (где Ь представляет собой уходящую группу, такую как галогенид или алкоксид и М представляет собой соответствующую группу для обеспечения опосредованного металлом сочетания, такую как трибутилолово или сложный эфир бороновой кислоты; например, М-^=Βи₃8ηС1 или Β(ОМе)₃) может давать в результате триазолы 44, которые могут легко соединяться, как показано на схемах 1, 3, 4, 8 и 10.

Схема 13

Примеры

Настоящее изобретение дополнительно определяется последующими примерами. Следует понимать, что примеры представлены исключительно в порядке иллюстрации. Исходя из представленного выше обсуждения и примеров, специалист в данной области техники сможет выявить существенные характеристики настоящего изобретения и, без отступления от его существа и объема, сможет внести различные изменения и модификации для приспособления настоящего изобретения под различные применения и условия. В результате, настоящее изобретение не ограничивается иллюстративными примерами, представленными ниже в настоящем документе, а предпочтительно определяется прилагаемой формулой изобретения.

- 37 032469

Сокращения.

ΜεϋΝ	ацетонитрил
АсОН	уксусная кислота
А1Мез	триметилалюминий
водн.	водный
Вп	бензил
Вос	отреот-бутоксикарбонил
ВосгО	ди-отреот-бутилдикарбонат
СВг	бензилоксикарбонил
ЭСС	1,3 -д ициклогексилкарбод иимид
ЭСМ	дихлорметан
ΌΌΡ	2,3 -дихлор-5,6-д ициано-1,4-бензохинон
ΌΙΑΟ	диизопропилазодикарбоксилат
ϋΙΕΑ	диизопропилэтиламин
ΌΜΑΡ	4-диметиламинопиридин
ΌΜΑ	диметилацетамид
ΌΜΕ	диметоксиэтан
ΌΜΕ	диметилформамид
ΌΜ8Ο	диметилсульфоксид
ЕЭС	гидрохлорид 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимид а
Εΐ₂Αΐα	хлорид диэтилалюминия
Εΐ₃Ν	триэтиламин
Εΐ₂Ο	диэтиловый эфир
ΕΐΟΗ	этанол
ЕЮАс	этилацетат
ЭКВИВ.	эквивалент(ы)
Γ	грамм(ы)
4	час(ы)
ΗΟΒΐ	гидроксибензотриазол
НРЬС	жидкостная хроматография высокого давления
ϊΡγΟΗ	изопропиловый спирт
ΚΟΐΒυ	щре/и-бутоксид калия
ЬС/М8	жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
ЬОА	диизопропиламид лития
ΠΗΜϋδ	бис(триметилсилил)амид лития
Ме	метил
Ме1	метилйодид
МеОН	метанол
мин	минута(ы)
мл	миллитр(ы)
ммоль	миллимоль
МТВЕ	метил-отреот-бутиловый эфир
ΝαΗΜϋδ	бис(триметилсилил)амид натрия
//-ВиЬ1	//-бутиллитий
ΝΗ₄ΟΑο	аммония ацетат
ΝΜΡ	Л'-метилпирролидинон
Рй(ОАс)₂	палладия ацетат

- 38 032469

Ρά(άρρί)012	[1,Г-бг/с(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)
КТ или Κΐ	время удерживания
нас.	насыщенный
8ЕС	сверхкритическая жидкостная хроматография
СВи	/77/7<Л77-буТИЛ
СВи1л	/77/7<Л77-буТИЛЛИТИЙ
СВиОН	/77/7<?/77-буТИЛОВЫЙ СПИрТ
СВиОМе	777/2в777-буТИЛМеТИЛОВЫЙ эфир
твти	тетрафторборат О-( 1 Н-бензотриазол-1 -ηπ)-Ν,Ν,Ν’ ,Ν’ -тетраметилурония
тсти	тетрафторборат О-(1Н-6-хлорбензотриазол-1-ил)-ХХ,Х’,Х’- тетраметилурония
ТЕА	триэтиламин
ТЕА	трифторуксусная кислота
ТЕО	трифторметилсульфоновый ангидрид
ТНЕ	тетрагидрофуран

Следующие условия НРЬС могут быть использованы в указанных случаях.

Способ 1 аналитической НРЬС: колонка: Ша1ег8 АссцШу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 298% В в течение 1 мин, затем удерживание в течение 0,5 мин при 98% В; поток: 0,8 мл/мин; обнаружение: УФ при 254 нм.

Способ 2 аналитической НРЬС: колонка: Ша1ег8 АссцШу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,7 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; обнаружение: УФ при 254 нм.

ЬС/М8 способ 1: колонка: РЬепошепех-Ьипа 2,0x30 мм, частицы 3 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода=10/90, 0,1% ТРА; подвижная фаза В: метанол/вода=90/10, 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

ЬС/М8 способ 2: колонка: Ша1ег8 АсциВу 8Ώ8; подвижная фаза А: 100% вода, 0,1% ТРА; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил, 0,1% ТРА; температура: 50°С; градиент: 2-98% В в течение 2,2 мин; поток: 0,8 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

ЬС/М8 способ 3: Ша1ег8 ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0% В, 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,5 мин при 100% В; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

ЬС/М8 способ 4: Ша1ег8 ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: метанол/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,5 мин при 100% В; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Способ 1 препаративной НРЬС: колонка: ХВпёде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 30-70% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин.

Способ 2 препаративной НРЬС: колонка: ХВпёде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: метанол/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 35-75% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин.

Способ 3 препаративной НРЬС: колонка: ХВпёде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,1% трифторуксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,1% трифторуксусной кислотой; градиент: 15-55% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин.

Примеры 1 и 2.

2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан2-ол

- 39 032469

Стадия 1. 2-Хлор-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-амин.

В круглодонную колбу емкостью 500 мл, содержащую 5-бром-2-хлорпиридин-3-амин (Ма1п\, 4,0 г, 19,3 ммоль) и (3,5-диметилизоксазол-4-ил)бороновую кислоту (АОВСЕет, 3,26 г, 23,1 ммоль) в ТНЕ (150 мл) добавляли трикалийфосфат (2 М водн., 28,9 мл, 57,8 ммоль) с получением желтой суспензии. Затем, добавляли Рй(йрр1)С1₂-СН₂С1₂ (1,58 г, 1,93 ммоль) и барботировали смесь Ν₂ в течение 4 мин. Полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, концентрировали, а затем разбавляли 10% раствором Й1С1 и экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой концентрировали и фильтровали через Се1Ее®. Маточный раствор очищали с использованием хроматографии на силикагеле КСО (колонка 220 г, градиент от 0 до 50% ЕЮАс в СН₂С1₂). Путем растирания с холодным ЕГО получали указанное в заголовке соединение (3,14 г, 73%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 7,71 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,20 (ушир.с, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н);

ЕС/М8 (М+Н)=224,1. НРЕС КТ=1,39 мин (колонка: СЕгото1ЕЕ ОЭ8 85 4,х50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. Метил-3-((2-хлор-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-ил)амино)бензоат.

В круглодонную колбу емкостью 250 мл, содержащую 2-хлор-5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)пиридин-3-амин (2,0 г, 8,9 ммоль), (3-(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (А1йпсЕ, 3,22 г, 17,9 ммоль), Си(ОАс)₂ (2,43 г, 13,4 ммоль) и измельченные в порошок 4А молекулярные сита (7,0 г), добавляли СНС13 (50 мл) и пиридин (1,45 мл, 17,9 мл). Атмосферу заменяли на О2, и перемешивали реакционную смесь в атмосфере подаваемого из баллона О₂ в течение 6 ч. Дополнительно добавляли (3(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (3,22 г, 17,9 ммоль), пиридин (1,45 мл, 17,9 ммоль) и 4А молекулярные сита (1,7 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Дополнительно добавляли к реакционной смеси (3-(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (3,22 г, 17,9 ммоль), пиридин (1,45 мл, 17,9 ммоль) и Си(ОАс)₂ (400 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 7 ч, реакционную смесь фильтровали через Се1Ее®, промывая СНС1₃. Фильтрат разбавляли водой, и добавляли гидроксид аммония (18,6 мл, 143 ммоль). Водный слой экстрагировали СНС1₃, и промывали объединенные органические слои 10% Й1С1. Органический слой концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка 220 г, градиент от 0 до 50% ЕЮАс в СН2С12). Фракции концентрировали в условиях вакуума до получения белого осадка, который собирали путем фильтрования и промывали ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения (1,33 г, 57%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ 7,94 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,82 (дт, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,48 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,36 (ддд, 1=8,0, 2,3, 1,0 Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н);

ЙС/М8 (М+Н)=358,2; НРЙС КТ=2,70 мин (колонка: СЕгото1ЕЕ ОЭ8 85 4,6х50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 3. Метил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Во флакон емкостью 40 мл, содержащий метил-3-((2-хлор-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин3-ил)амино)бензоат (515 мг; 1,44 ммоль) и натрия ацетат тригидрат (480 мг; 3,52 ммоль) в ЭМА (5,0 мл), добавляли хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (81 мг; 0,12 ммоль). Реакционную смесь барботировали Ν₂ в течение 1 мин. Флакон закрывали крышкой и нагревали при 180°С в течение 15-30 мин. Затем, реакционную смесь концентрировали и сразу очищали с использованием хроматографии на силикагеле КСО (колонка 40 г, градиент от 0 до 100% ЕЮАс в СН₂С1₂). Полученное оранжевое масло растворяли в ЕЮАс (7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный желтый осадок собирали путем фильтрования и промывали ЕЮАс. Маточный раствор концентрировали и повторно очищали с использованием хроматографии на силикагеле КСО (колонка 40 г, градиент от 0 до 50% ЕЮАс в СН₂С1₂). После растирания с холодным ЕЮАс, твердые вещества объединяли с получением указанного в заголовке соединения (301 мг; 65%). НРГС КТ=2,01 мин (колонка: СЕгото1ЕЕ ОЭ8 85 4,6х50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 4. Метил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Во флакон емкостью 5 мл, содержащий метил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2

- 40 032469

Ь]индол-7-карбоксилат (87 мг; 0,27 ммоль) и фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (104 мг; 0,54 ммоль) [Оца1е8, А. е! а1. I. Мед. СЬет. 2003, 46, 5512-5532] в ТНЕ (2,0 мл), добавляли Р11₃Р (141 мг; 0,54 ммоль) и ЭТАЭ (0,11 мл, 0,54 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали. Остаток очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г, градиент от 0 до 50% Е!ОАс в СН₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения (139 мг) в виде содержащей примеси смеси, которую переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. ЬС/М8 (М+Н)=496,2; НРЬС КТ=3,06 мин (колонка: СйготоШЬ ΘΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 5. 2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ол.

Круглодонную колбу емкостью 250 мл, содержащую метил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (1,58 г, 3,19 ммоль) в СН₂С1₂ (50 мл), охлаждали на бане со льдом в МеОН. Медленно в течение 2 мин добавляли МеМдВг (3 М в Е!₂О, 17,0 мл, 51,0 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 2,5 ч, а затем осторожно гасили добавлением нас. КН₄С1. К реакционной смеси добавляли лед, а затем 10% раствор Ь1С1. Водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (2х). Органический слой сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением рацемического 2-[3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, который разделяли с использованием хиральной препаративной 8ЕС (колонка: СЫга1 ОЭ-Н 25x3 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 85 мл/мин). Пик, элюируемый быстрее, концентрировали до небольшого объема. Добавляли воду с получением белого осадка, который собирали путем фильтрования, промывая водой, с получением белого твердого вещества, которое определяли как энантиомер А (0,59 г, 36%). Пик, выходящий медленнее, обрабатывали аналогичным образом и определяли как энантиомер В (0,51 г, 31%).

Энантиомер А:

Ή-ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 8,40 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,42 (дд, 1=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 5,56 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,06 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,89-3,83 (м, 1Н), 3,55 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,35 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,10 (кв, 1=10,8 Гц, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,03 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 1,89 (с, 1Н), 1,74 (с, 6Н), 1,68-1,59 (м, 1Н), 1,46-1,36 (м, 1Н), 1,12 (д, 1=12,2 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=496,4; НРЬС КТ=2,46 мин (колонка: СГготоНШ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8ЕС КТ=5,36 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В:

Ή-ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 8,40 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,42 (дд, 1=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 5,56 (д, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,7, 2,5 Гц, 1Н), 3,86 (дд, 1=11,5, 2,8 Гц, 1н), 3,55 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,35 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,23 (с, 3н), 2,03 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,90 (с, 1Н), 1,74 (с, 6Н), 1,68-1,58 (м, 1Н), 1,46-1,36 (м, 1Н), 1,12 (д, 1=12,4 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=496,4; НРЬС КТ=2,46 мин (колонка: СГготоНШ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8ЕС КТ=14,95 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин).

Примеры 3-24.

Соединения, представленные в табл. 1, получали в соответствии с методиками, описанными в примере 1.

- 41 032469

Таблица 1

Пример	X	Υ	НРЬС кт (мин)	ЬС/М8 (М+Н)	Оптическое вращение [а]и²⁰	Способ НРЬС
3	0	0	2,92	488,1	Ν/Α	А
4			1,79	392,2	Ν/Α	В
5 (рацемат)	/О^А	0	2,42	456,4	Ν/Α	А
6			1,98	527,2	Ν/Α	В
7		Λ^Οχ	1,51	423,2	Ν/Α	В
8			2,66	420,4	Ν/Α	А
9 Энантиомер А	ЕзС-^	0	3,25	508,4	-43,39 (с=0,10, СНС1₃)	С
10 Энантиомер В	ЕзС^^	0	9,44	508,4	Ν/Α	С
И Энантиомер А	0	0	9,40	452,4	Ν/Α	ϋ
12 Энантиомер В	0	0	14,11	452,4	+32,61 (с=0,07, СНС1₃)	ϋ
13 Энантиомер А	0	0	6,50	466,5	-73,83 (с=0,06, СНС1з)	ϋ
14 Энантиомер В	0	0	10,66	466,5	+75,20 (с=0,09, СНС1з)	ϋ
15 Энантиомер А	У		13,60	484,4	-70,71 (с=0,54, МеОН)	Ε
16 Энантиомер В	0	0,	16,61	484,4	+52,84 (с=0,60, МеОН)	Ε
17		0х^\			-118,89
Энантиомер А	0	хк	14,82	542,5	(с=0,11, МеОН)	Ε
18
Энантиомер В	0	0,	9,14	542,5	Ν/Α	Ε
19 Энантиомер А			5,06	515,3	-52,83 (с=0,41, МеОН)	С
20 Энантиомер В	⁵О^Л	Υρ	6,82	515,3	+50,15 (с=0,43, МеОН)	С
21	^А				-133,04
Энантиомер А	оСГ	Ό	9,20	497,5	(с=0,08, МеОН)	С
22					+ 133,47
Энантиомер В	оСГ	Ό	11,94	497,5	(с=0,08, МеОН)	С
23 Энантиомер А	РзС^^	0	4,38	509,4	-79,87 (с=0,30, МеОН)	С
24 Энантиомер В	ЕзС·^	0	5,31	509,4	+79,60 (+=о,зз, МеОН)	С

Условия проведения НРЬС для табл. 1.

Способ А.

Колонка: СΗ^οтο1^ΐΗ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕЛ; подвиж

- 42 032469 ная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Способ В.

Колонка: Уа1ег§ Асциту ИРБС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Способ С.

Колонка: СЕйа1се1 ОБ-Н 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Способ Ό.

Колонка: СЕ1га1рак ΙΒ, 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Способ Е.

Колонка: РЕепошепех Бих Се11и1о§е 2, 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Примеры 25 и 26.

Стадия 1. (4-Фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол.

Во флакон емкостью 40 мл, содержащий магний (0,39 г, 16,1 ммоль) в ТНЕ (15 мл), медленно добавляли 4-бромтетрагидро-2Н-пиран (РЕагтаВ1оск, 1,8 мл, 16,1 ммоль), при необходимости охлажденный на водяной бане. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем охлаждали на водяной бане. Медленно добавляли 4-фторбензальдегид (АШпсЕ, 1,2 мл, 10,7 ммоль). Полученную оранжевую реакционную смесь удаляли с водяной бани, и спустя 10 мин гасили добавлением нас. Ν^Ο. Добавляли 10% раствор Б1С1 и экстрагировали смесь ГЕО (2х). Органический слой сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 80 г, градиент от 0 до 50% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г, 33%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СБСУ δ 7,31-7,27 (м, 2Н), 7,08-7,02 (м, 2Н), 4,37 (дд, 1=7,7, 2,4 Гц, 1Н), 4,06-3,99 (м, 1Н), 3,94-3,87 (м, 1Н), 3,37 (тд, 1=11,9, 2,2 Гц, 1Н), 3,29 (тд, 1=11,8, 2,3 Гц, 1Н), 1,94-1,87 (м, 2Н), 1,81 (тдт, 1=11,6, 7,7, 3,8 Гц, 1Н), 1,45 (кв.д, 1=12,3, 4,7 Гц, 1Н), 1,36-1,27 (м, 1Н), 1,16 (ддкв, 1=13,2, 3,9, 2,0 Гц, 1Н);

ЕС/М8 (М+Н-Н₂О)=193,1; НРЕС КТ=1,65 мин (колонка: СЕгошоШН ОБ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. 2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ол.

Следуя методикам, аналогичным описанным на стадиях 4 и 5 примера 1, метил-3-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (100 мг; 0,31 ммоль) и (4фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (131 мг; 0,62 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-[3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8ЕС с получением энантиомера А (18 мг; 11%) и энантиомера В (22 мг; 12%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (500 МГц, СБСЬ) δ 8,41 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,46-7,37 (м, 3Н), 7,06-6,99 (м, 2Н), 5,53 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=11,7, 2,5 Гц, 1Н), 3,87 (дд, 1=11,8, 3,0 Гц, 1Н), 3,54 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,34 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,11-3,01 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,98 (д, 1=13,4 Гц, 1Н), 1,89 (с, 1Н), 1,73 (с, 6Н), 1,66-1,59 (м, 1Н), 1,46-1,36 (м, 1Н), 1,13 (д, 1=13,3 Гц, 1Н);

ЕС/М8 (М+Н)=514,4; НРЕС КТ=2,55 мин (колонка: СЕгошоШЕ ОБ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8ЕС КТ=6,56 мин (колонка: СЕ1га1се1 ОБ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В:

- 43 032469 ¹Н-ЯМР (500 МГц, СВС1₃) δ 8,41 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,46-7,37 (м, 3Н), 7,06-6,99 (м, 2Н), 5,53 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=11,7, 2,5 Гц, 1Н), 3,87 (дд, 1=11,8, 3,0 Гц, 1Н), 3,54 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,34 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,11-3,01 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,98 (д, 1=13,4 Гц, 1Н), 1,89 (с, 1Н), 1,73 (с, 6н), 1,66-1,59 (м, 1Н), 1,46-1,36 (м, 1Н), 1,13 (д, 1=13,3 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=514,4; НРЬС ВТ=2,55 мин (колонка: СРготоШР ОО8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС ВТ=8,58 мин (колонка: СЫга1се1 ОО-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин); [а]_о ²⁰=+89,91 (с=0,14, СНС1₃).

Примеры 27 и 28.

2-{5-[(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо [3,2Ъ]индол-7-ил}пропан-2-ол

Энантиомер А, Пример 27

Энантиомер В, Пример 28

Стадия 1. (4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метанон.

В круглодонную колбу емкостью 50 мл, содержащую 4,4-дифтор-N-метокси-Nметилциклогексанкарбоксамид (500 мг; 2,41 ммоль) [ГеРтапп-Гт!;/, Т. е! а1. РСТ 1пР Арр1., 2011, VΟ 2011104334] в ТНР (10 мл) при -78°С медленно добавляли фениллитий (1,8 М в дибутиловом эфире, 4,69 мл, 8,45 ммоль). Спустя 1 ч реакционную смесь при перемешивании выливали на лед и 1 М НС1 (10,8 мл, 10,8 ммоль). Смесь разбавляли нас. №С1 и экстрагировали ЕрО. Органический слой сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (532 мг; 98%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 7,98-7,89 (м, 2Н), 7,64-7,55 (м, 1Н), 7,54-7,44 (м, 2Н), 3,46-3,27 (м, 1Н), 2,36-2,11 (м, 2Н), 2,09-1,73 (м, 6Н);

НРЬС ВТ=2,39 мин (колонка: СРготоШР ОО8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. (4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метанол.

В круглодонную колбу емкостью 100 мл, содержащую (4,4-дифторциклогексил)(фенил)метанон (532 мг; 2,37 ммоль) в МеОН (15 мл), на бане со льдом в воде добавляли №В1 / (135 мг; 3,56 ммоль) малыми порциями в течение 20 с. После перемешивания на бане со льдом в воде в течение 30 мин, реакционную смесь разбавляли водой и концентрировали. Остаток подкисляли до рН=6 добавлением 1н. лимонной кислоты и экстрагировали СН₂С1₂ (2х). Органический слой сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (562 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. НРЬС ВТ=2,35 мин (колонка: СРготоШР ОО8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 3. 2- {5-[(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Нпиридо [3,2-Ъ]индол-7-ил } пропан-2-ол.

Следуя методикам, аналогичным описанным на стадиях 4 и 5 примера 1, метил-3-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилат (80 мг; 0,25 ммоль) и (4,4дифторциклогексил)(фенил)метанол (141 мг; 0,62 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-{5-[(4,4дифторциклогексил)(фенил)метил]-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил}пропан-2ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС с получением энантиомера А (23 мг; 30%) и энантиомера В (23 мг; 30%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (500 МГц, СВС1₃) δ 8,40 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,47-7,39 (м, 3Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1н), 5,56 (д, 1=10,5 Гц, 1н), 2,94 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,28-2,15 (м, 5Н), 2,05-1,83 (м, 3Н), 1,77-1,72 (м, 6Н), 1,71-1,58 (м, 2Н), 1,44-1,31 (м, 2Н);

ЬС/М8 (М+Н)=530,4; НРЬС ВТ=2,81 мин (колонка: СРготоШР ОО8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС ВТ=3,54 мин (колонка: СЫга1се1 ОО-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин); [а]_о ²⁰=-101,98 (с=0,07, СНС1₃).

Энантиомер В:

¹Н-ЯМР (500 МГц, СВС1₃) δ 8,40 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,47-7,39 (м, 3Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 5,56 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,94 (д, 1=8,1 Гц,

- 44 032469

ЬС/М8 (М+Н)=530,4; НРЬС КТ=2,81 мин (колонка: СйгошоШЬ ΟΏ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРЛ; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРЛ; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС КТ=7,58 мин (колонка: СЫга1се1 ΟΙ9-11 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин); [а]_о ²⁰=+104,36 (с=0,10, СНС1₃).

Примеры 29 и 30.

2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[фенил(1,3-тиазол-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ол 'Ν ι о

Энантиомер А, Пример 29

Энантиомер В, Пример 30

Стадия 1. Фенил(тиазол-4-ил)метанол.

Раствор тиазол-4-карбальдегида (0,32 г, 2,83 ммоль) в ТНР (18,9 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли фенилмагнийбромид (3 М в Εΐ₂Ο, 2,83 мл, 8,49 ммоль). Спустя 1,5 ч реакционную смесь гасили добавлением нас. ЫН₄С1, а затем разбавляли водой. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс, органический слой промывали нас. ЫаС1, сушили с Ыа₂8О₄ и концентрировали. Остаток очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г, градиент от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, 82%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,80 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,49-7,44 (м, 2Н), 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,35-7,29 (м, 1Н), 7,13 (дд, 1=2,0, 0,9 Гц, 1Н), 6,01 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 2,94 (д, 1=4,3 Гц, 1Н);

ЕС/М8 (М+Н-Н₂О)=174,1.

Стадия 2. 2- [3 -(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[фенил(1,3-тиазол-4-ил)метил]- 5Н-пиридо [3,2-Ь] индол7-ил]пропан-2-ол.

Следуя методикам, аналогичным описанным на стадиях 4 и 5 примера 1, метил-3-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (80 мг; 0,25 ммоль) и фенил(тиазол-4ил)метанол (95 мг; 0,50 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-[3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5[фенил(1,3-тиазол-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС с получением энантиомера А (10 мг; 8%) и энантиомера В (10 мг; 8%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СО₃ОО) δ 9,05 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,53-7,44 (м, 3Н), 7,39-7,33 (м, 3Н), 7,27-7,18 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,58 (с,

6Н);

ЕС/М8 (М+Н)=495,4; НРЕС КТ=7,24 мин (колонка: 8ип1тге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм); 8РС КТ=8,45 мин (колонка: СЫга1рак ΑΌ-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин); [а]_о ²⁰=+42,45 (с=0,06, СНС1₃).

Энантиомер В:

6Н);

ЕС/М8 (М+Н)=495,4; НРЕС КТ=7,24 мин (колонка: 8ип1тге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм); 8РС КТ=11,91 мин (колонка: СЫга1рак ΑΌ-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин); [а]_о ²⁰=-35,86 (с=0,06, СНС1₃).

Пример 31.

2-[5-(Дициклобутилметил)-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол 'Ν /

-о

Стадия 1. Дициклобутилметанол.

К суспензии магния (0,58 г, 23,8 ммоль) в ТНР (32 мл) добавляли 4 капли 1,2-дибромэтана. Суспензию нагревали до 50°С, затем по каплям добавляли бромциклобутан (3,21 г, 23,8 ммоль). Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, затем добавляли циклобутанкарбальдегид (1,0 г, 11,9 ммоль) в ТНР

- 45 032469 (7,9 мл). Спустя 1 ч реакционную смесь гасили добавлением нас. Ν^Π, затем экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали нас. №С1, сушили с №₂8О₄ и концентрировали. Остаток очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г, градиент от 0 до 50% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г, 62%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 3,40 (тд, 1=6,9, 4,8 Гц, 1Н), 2,38-2,23 (м, 2Н), 1,98-1,68 (м, 12Н), 1,30-

1,27 (м, 1Н).

Стадия 2. Метил-5-(дициклобутилметил)-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилат.

К суспензии метил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (100 мг; 0,31 ммоль) и дициклобутилметанола (87 мг; 0,62 ммоль) в толуоле (3,1 мл) добавляли 2(триметилфосфоранилиден)ацетонитрил (0,5 М в ТНЕ, 1,2 мл, 0,62 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение ночи. Дополнительно добавляли дициклобутилметанол (87 мг; 0,62 ммоль) и 2(триметилфосфоранилиден)ацетонитрил (0,5 М в ТНЕ, 1,2 мл, 0,62 ммоль) и продолжали перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали остаток с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 24 г, градиент от 0 до 50% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (57 мг; 41%).

БС/М8 (М+Н)=444,5.

Стадия 3. 2-[5-(Дициклобутилметил)-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 5 примера 1, метил-5-(дициклобутилметил)-3(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (80 мг; 0,25 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (19 мг; 30%) в виде неразделимой смеси атропоизомеров после очистки методом препаративной НРЬС (колонка: РЕеп Бипа С18, 30x100 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,1% ТЕА; градиент: 10-100% В в течение 14 мин, затем удерживание в течение 2 мин при 100% В; поток: 40 мл/мин).

БС/М8 (М+Н)=444,5; НРБС КТ=6,96 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм).

Примеры 32 и 33.

2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(1-фторциклобутил)(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ол

Пример 32, Энантиомер А

Пример 33, Энантиомер В

Стадия 1. (1-Фторциклобутил)(фенил)метанон.

Суспензию Ассийиог™ \ЕТН (А1йпсй, 50% на оксиде алюминия, 6,03 г, 9,36 ммоль) и циклобутил(фенил)метанона (0,75 г, 4,68 ммоль) [Ваизег, М. еЧ а1. РСТ Ιηΐ. Арр1., 2005, УО 2005039569] в МеОН (46,8 мл) разделяли между двумя толстостенными флаконами емкостью 40 мл и перемешивали в течение ночи при 70°С. Дополнительно добавляли Ассийиог™ Ν1-ΊΊ1 (2,0 г), и продолжали нагревание в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, затем декантировали и концентрировали. Добавляли СН2С12, и отфильтровывали нерастворимое вещество. Органический слой последовательно промывали водой и нас. №0, затем сушили с Nа28О₄ и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (600 мг; 72%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7,90-8,05 (2Н, м), 7,52-7,63 (1Н, м), 7,41-7,50 (2Н, м), 2,71-2,91 (2Н, м), 2,42-2,64 (2Н, м), 2,00 (1Н, дд, 1=11,1, 3,7 Гц), 1,74 (1Н, дтд, 1=11,2, 8,9, 8,9, 2,3 Гц).

Стадия 2. (1-Фторциклобутил)(фенил)метанол.

Раствор (1-фторциклобутил)(фенил)метанона (0,780 г, 4,38 ммоль) в МеОН (14,59 мл) охлаждали до 0°С, и порциями добавляли ШВ^ (0,248 г, 6,57 ммоль). Спустя 1 ч добавляли небольшое количество воды, затем концентрировали реакционную смесь. Остаток суспендировали в СН2С12, затем осторожно добавляли нас. раствор Ν^Π. Слои разделяли, а затем повторно экстрагировали водный слой СН₂С1₂. Органический слой промывали солевым раствором, сушили с сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле 18СО (колонка 40 г; градиент 0-30% гексан в ЕЮАс) с получением (1фторциклобутил)(фенил)метанола (0,651 г, 3,61 ммоль, выход 83%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ 7,48-7,43 (м, 2Н), 7,41-7,31 (м, 3Н), 4,77 (дд, 1=18,5, 4,7 Гц, 1Н), 2,482,13 (м, 5Н), 1,83-1,70 (м, 1Н), 1,25-1,13 (м, 1Н).

¹⁹Е-ЯМР (376 МГц, СБС1э) δ -142,70 (с, 1Е).

Стадия 3. 2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(1-фторциклобутил)(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2

- 46 032469

Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

Следуя методикам, аналогичным описанным на стадиях 4 и 5 примера 1, метил-3-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (75 мг; 0,23 ммоль) и (1фторциклобутил)(фенил)метанол (84 мг; 0,47 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-[3-(диметил1,2-оксазол-4-ил)-5-[(1-фторциклобутил)(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС с получением энантиомера А (29 мг; 18%) и энантиомера В (30 мг; 19%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 8,39-8,35 (м, 2Н), 7,89 (ушир.с, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,31-

7,28 (м, 6Н), 6,27-6,10 (м, 1Н), 2,92-2,65 (м, 2Н), 2,40-2,26 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,95-1,83 (м, 2Н), 1,74 (с, 6Н);

ЙС/М8 (М+Н)=484,5; НРЬС КТ=8,20 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРЛ; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). 8РС КТ=6,57 (колонка: СР1га1ее1 О1)-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин); [а]в²°=-10,66 (с=0,08, СНС1³).

Энантиомер В:

ЙС/М8 (М+Н)=484,5; НРЬС КТ=8,20 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). 8РС КТ=13,73 (колонка: СЫга1се1 ОО-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин); [^^=+15,73 (с=0,08, СНС1₃).

Примеры 34 и 35.

2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[4,4,4-трифтор-1-(1,3-оксазол-4-ил)бутил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Стадия 1. N-Метокси-N-метилоксазол-4-карбоксамид.

Суспензию оксазол-4-карбоновой кислоты (0,50 г, 4,42 ммоль) и НОВТ (0,74 г, 4,86 ммоль) перемешивали в течение 10 мин, а затем добавляли НО-диметилгидроксиламина НС1 (0,47 г, 4,86 ммоль) и □1РА (0,85 мл, 4,86 ммоль). Спустя 10 мин добавляли ЕЭС (0,93 г, 4,86 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем разбавляли 1 М НС1. Слои разделяли и экстрагировали водный слой СН₂С1₂. Органический слой последовательно промывали нас. ΝαΙ 1СО₃ и нас. №С1, сушили над Ж₂8О₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 33%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,22 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,41 (с, 3Н).

Стадия 2. 4,4,4-Трифтор-1-(оксазол-4-ил)бутан-1-он.

К суспензии магния (0,070 г, 2,88 ммоль) в ТНР (15 мл) добавляли 2 капли 1,2-дибромэтана, а затем раствор 3-бром-1,1,1-трифторпропана (0,51 г, 2,88 ммоль) в ТНР (5,0 мл). Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем добавляли суспензию N-метокси-N-метилоксазол-4-карбоксамида (0,22 г, 1,44 ммоль) в ТНР (5,0 мл). Спустя 1,5 ч реакционную смесь гасили добавлением нас. ΝΙ рС1, а затем экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенный органический слой промывали нас. №С1, сушили с Ж₂8О₄ и концентрировали до указанного в заголовке соединения (0,25 г, выход 89%), которое использовали без дополнительной очистки на последующей стадии.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,30 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 3,31-3,19 (м, 2Н), 2,57 (дт, 1=10,8, 7,7 Гц, 2Н).

Стадия 3. 4,4,4-Трифтор-1-(оксазол-4-ил)бутан-1-ол.

Раствор 4,4,4-трифтор-1-(оксазол-4-ил)бутан-1-она (0,25 г, 1,28 ммоль) в МеОН (4,3 мл) охлаждали до 0°С и добавляли ΝαΒΙ Р (0,073 г, 1,92 ммоль). Спустя 1,5 ч добавляли небольшое количество воды, и концентрировали реакционную смесь. Остаток разбавляли СН₂С1₂, затем осторожно гасили водой нас. ΝΙ 1.|С1. Слои разделяли и экстрагировали водный слой СН₂С1₂. Объединенный органический слой сушили с Ж₂8О₄ и концентрировали. Остаток очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 24 г, градиент от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, 63%).

- 47 032469 ¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7,88 (с, 1Н), 7,62 (т, 1=0,9 Гц, 1Н), 4,85-4,76 (м, 1Н), 2,40 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 2,38-2,19 (м, 2Н), 2,16-2,06 (м, 2Н).

Стадия 4. 2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[4,4,4-трифтор-1-(1,3-оксазол-4-ил)бутил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

Следуя методикам, аналогичным описанным на стадиях 4 и 5 примера 1, метил-3-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (100 мг; 0,31 ммоль) и 4,4,4-трифтор-1(оксазол-4-ил)бутан-1-ол (91 мг; 0,47 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-[3-(диметил-1,2оксазол-4-ил)-5-[4,4,4-трифтор-1-(1,3-оксазол-4-ил)бутил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8ЕС с получением энантиомера А (26 мг; 17%) и энантиомера В (27 мг; 17%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (500 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8,41 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,51 (дд, 1=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 6,16 (дд, 1=10,2, 5,4 Гц, 1Н), 2,98-2,73 (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,37 (дт, 1=14,9, 5,6 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 1,91-1,76 (м, 1Н), 1,64 (с, 6Н);

ГС/М8 (М+Н)=499,5; НРГС КТ=7,19 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). 8ЕС КТ=4,21 мин (колонка: РЕепотепех ШХ Се11и1озе 2 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин); [а]_о ²⁰=+16,38 (с=0,17, СНСЬ).

Энантиомер В:

ГС/М8 (М+Н)=499,5; НРГС КТ=7,19 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). 8ЕС КТ=5,10 мин (колонка: РЕепотепех ШХ Се11и1озе 2 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин); [а]_о ²⁰=-9,16 (с=0,08, СНСЬ).

Примеры 36 и 37.

2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[4,4,4-трифтор-1-(1,2-оксазол-4-ил)бутил]-5Н-пиридо[3,2-

Стадия 1. 4,4,4-Трифтор-1-(изоксазол-4-ил)бутан-1-ол.

Смесь 3-бром-1,1,1-трифторпропана (1,37 г, 7,73 ммоль), магния (0,19 г, 7,73 ммоль) и дибромэтан (2-3 капли) в ТНЕ (13 мл) нагревали до 50°С в течение 30 мин. Затем, реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и медленно добавляли изоксазол-4-карбальдегид (0,50 г, 5,15 ммоль) в ТНЕ (5,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем гасили добавлением нас. ЫН₄С1 (3 мл) и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х). Органический слой разделяли, концентрировали и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле КСО (колонка 40 г, градиент от 0 до 40% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (710 мг; 71%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8,63 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 4,77 (дд, 1=8,1, 4,9 Гц, 1Н), 2,482,17 (м, 2Н), 2,08-1,86 (м, 2Н).

Стадия 2. 2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[4,4,4-трифтор-1-(1,2-оксазол-4-ил)бутил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

Следуя методикам, аналогичным описанным на стадиях 4 и 5 примера 1, метил-3-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (75 мг; 0,23 ммоль) и 4,4,4-трифтор-1(изоксазол-4-ил)бутан-1-ол (68 мг; 0,35 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-[3-(диметил-1,2оксазол-4-ил)-5-[4,4,4-трифтор-1-(1,2-оксазол-4-ил)бутил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8ЕС с получением энантиомера А (6 мг; 5%) и энантиомера В (5 мг; 4%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,89 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=14,5 Гц, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 1,2 Гц, 1Н), 6,21 (дд, 1=11,1, 4,5 Гц, 1Н), 3,01-2,87 (м, 1Н), 2,83-2,71 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,40-2,29 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 1,84-1,67 (м, 1Н), 1,64 (с, 6Н);

- 48 032469

ЬС/МЗ (М+Н)=499,4; НРЬС КТ=9,35 мин (колонка: ЗипЯге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). 8РС КТ=8,36 мин (колонка: СЕ1га1рак Ю 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,89 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=14,5 Гц, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 6,21 (дд, 1=11,2, 4,4 Гц, 1Н), 3,02-2,88 (м, 1Н), 2,82-2,72 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,39-2,29 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 1,82-1,68 (м, 1Н), 1,64 (с, 6Н);

ЬС/МЗ (М+Н)=499,3; НРЬС КТ=9,28 мин (колонка: ЗипЯге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм); ЗРС КТ=12,41 мин (колонка: СЕ1га1рак !С, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин).

Примеры 38 и 39.

4-[7-Метансульфонил-5-(4,4,4-трифтор-1-фенилбутил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]-3,5-диметил1,2-оксазол

Энантиомер А, Пример 38

Энантиомер В, Пример 39

Рацемический 4-[7-метансульфонил-5-(4,4,4-трифтор-1-фенилбутил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]3,5-диметил-1,2-оксазол получали в соответствии с методиками, описанными для получения примера 1, заменяя (3-(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту на стадии 2 (3(метилсульфонил)фенил)бороновой кислотой (СотЬ^Β1оск8). Путем разделения с использованием хиральной препаративной ЗРС получали энантиомеры А и В.

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (500 МГц, СЭСЬ) δ 8,63 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,95 (дд, 1=8,2,

1,4 Гц, 1Н), 7,42-7,32 (м, 4Н), 7,28 (д, 1=1,7 Гц, 2Н), 6,06 (дд, 1=10,9, 5,1 Гц, 1Н), 3,17 (с, 3Н), 2,98-2,89 (м, 1Н), 2,81 (ддт, 1=19,7, 10,6, 5,2 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,25-2,16 (м, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 1,88-1,76 (м, 1Н);

ЬС/МЗ (М+Н)=528,3; НРЬС КТ=2,87 мин (колонка: СЕготоШЕ ОЭЗ З5 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); ЗРС КТ=10,03 мин (колонка: СЕ1га1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин); [а]_о ²⁰=-56,9 (с=0,12, СНС1₃).

Энантиомер В:

¹Н-ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 8,63 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,95 (дд, 1=8,2,

ЬС/МЗ (М+Н)=528,3; НРЬС КТ=2,87 мин (колонка: СЕготоШЕ ОЭЗ З5 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); ЗРС КТ=19,50 мин (колонка: СЕ1га1се1 ОЭ-11 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин); [а]_о ²⁰=+62,7 (с=0,14, СНС1₃).

Примеры 40 и 41.

2-{5-[(4-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(5-метил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил}пропан-2-ол

Энантиомер А, Пример 40

Энантиомер В, Пример 41

Стадия 1. Метил-4-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)бензоат.

К смеси 2,5-дибром-3-нитропиридина (2,00 г, 7,09 ммоль), (4-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (1,28 г, 7,09 ммоль) и Рб(бррГ)С1₂ (0,36 г, 0,50 ммоль) в ТНР (30 мл) добавляли трикалийфосфат (3 М в воде) (7,09 мл, 21,3 ммоль). Реакционную смесь продували Ы₂ ^), а затем перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Водный слой разделяли. Органический слой сушили с Ыа₂ЗО₄, фильтровали через небольшой слой Се11!е®, промывали Е!ОАс и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с использованием хроматографии на силикагеле ^СО (колонка 120 г, градиент от 0 до 50% Е!ОАс в СН₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения (1,64 г, 69%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-06) δ 9,15 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,88 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,17-8,02 (м, 2Н), 7,78

- 49 032469

7,63 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н).

Стадия 2. Метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Смесь метил-4-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)бензоата (1,64 г, 4,86 ммоль) и 1,2-бис (дифенилфосфино)этана (2,42 г, 6,08 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (30 мл) продували Ν₂ (3х), а затем нагревали с обратным холодильником. Спустя 4 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток суспендировали в СНС1₃, обрабатывали ультразвуком, а затем фильтровали. Твердое вещество промывали СНС1₃ и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,84 г, 57%) в виде бежевого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сР) δ 11,85 (с, 1Н), 8,60 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 1=5,1, 3,1 Гц, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,3, 1,4 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=305,1.

Стадия 3. Метил-3-бром-5-((4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 4 примера 1, метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат (840 мг; 2,75 ммоль) и (4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (стадия 1 примера 25, 868 мг; 4,13 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения в виде рацемата (1,26 г, 92%), который использовали без дополнительной очистки на последующей стадии. ЬС/М8 (М+Н)=497,2.

Стадия 4. Метил-5-((4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

К смеси метил-3-бром-5-((4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-карбоксилата (500 мг; 1,01 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (306 мг; 1,21 ммоль), Ρά(άρρΓ)ί.Ί_; (37 мг; 0,050 ммоль) и КОАс (197 мг; 2,01 ммоль) во флаконе с завинчивающейся крышкой добавляли диоксан (10 мл). Флакон закрывали крышкой с тефлоновой септой и продували Ν₂ (3х). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г, градиент от 0 до 90% ЕЮАс в СН₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения (254 мг; 46%).

ЬС/М8 (М+Н)=463,4.

Стадия 5. Метил-5-((4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-метилизоксазол-4-ил)5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-карбоксилат.

Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли метил-5-((4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (125 мг; 0,23 ммоль), 4-йод-5-метилизоксазол (48 мг; 0,23 ммоль), Р4(4ррГ)С1₂ (8 мг; 0,011 ммоль) и фосфат калия (0,23 мл, 0,69 ммоль), а затем ТНЕ (1,5 мл). Полученную суспензию нагревали при 80°С в течение 45 мин, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и гасили добавлением воды. Органический слой промывали водой, нас. №С1, сушили и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 24 г, градиент от 0 до 100% ЕЮАс в СН₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения (83 мг; 72%).

ЬС/М8 (М+Н)=500,1; НРЬС КТ=3,68 мин (колонка: \Уа1ег5 8ипГйе С18 5 мкм, 2,1х50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; градиент: 0100% В в течение 4 мин; поток: 1 мл/мин; Обнаружение: УФ при 220 нм).

Стадия 6. 2-{ 5-[(4-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3 -(5-метил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо [3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 5 примера 1, метил-5-((4фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-метилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилат (105 мг; 0,21 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-{5-[(4-фторфенил)(оксан-4ил)метил]-3-(5-метил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола (60 мг; 57%), который разделяли методом хиральной препаративной 8РС с получением энантиомеров А и В.

Энантиомер А:

^!Н-ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8,75 (с, 1Н), 8,52 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,34-8,13 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,797,62 (м, 2Н), 7,46 (дд, 1=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,76 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,19-3,75 (м, 3Н), 3,68-3,54 (м, 1Н), 3,50-3,35 (м, 2Н), 2,64 (с, 2Н), 2,08-1,86 (м, 1Н), 1,86-1,74 (м, 1Н), 1,74-1,53 (м, 6Н), 1,53-0,99 (м, 4Н);

ЬС/М8 (М+Н)=500,5; 8РС КТ=7,68 (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин); [а]_с ²⁰=-79,08 (с=0,11, МеОН).

Энантиомер В:

^!Н-ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8,75 (с, 1Н), 8,52 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,26 (с, 2Н), 8,12-7,90 (м, 1Н), 7,817,60 (м, 2Н), 7,58-7,34 (м, 1Н), 7,10 (с, 2Н), 5,88-5,64 (м, 1Н), 4,15-3,74 (м, 3Н), 3,72-3,55 (м, 1Н), 3,37 (с, 2Н), 2,64 (с, 2Н), 2,10-1,90 (м, 1Н), 1,68 (д, 1=3,7 Гц, 6Н), 1,51-1,26 (м, 2Н), 1,25-1,01 (м, 2Н);

ЬС/М8 (М+Н)=500,5; 8РС КТ=10,51 (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза:

- 50 032469

СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин).

Примеры 42 и 43.

2-{5-[(4-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(3 -метил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7 ил}пропан-2-ол

Энантиомер А, Пример 42

Энантиомер В, Пример 43

Рацемический 2-{5-[(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол получали в соответствии с методиками, описанными для получения примера 40, заменяя 4-йод-5-метилизоксазол на стадии 5 4-бром-3-метилизоксазолом [С1Ь§оп, С. е! а1. I. Мед. СЬет. 2009, 52, 4370-4279]. Путем разделения с использованием хиральной препаративной 8ЕС получали энантиомеры А и В.

Энантиомер А:

Ή-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,96 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,40-8,16 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1=8,6, 5,3 Гц, 2Н), 7,47 (дд, 1=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,76 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,18-3,76 (м, 3Н), 3,37 (с, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 2,39-2,21 (м, 1Н), 1,68 (д, 1=3,7 Гц, 11Н), 1,46-0,95 (м, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=500,5; 8ЕС КТ=7,92 (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин); [а]о²⁰=25,54 (с=0,35, СНСБ).

Энантиомер В:

Ή-ЯМР (400 МГц, СП₃ОП) δ 8,96 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,40-8,16 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1=8,6, 5,3 Гц, 2Н), 7,47 (дд, 1=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,76 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,18-3,76 (м, 3Н), 3,37 (с, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 2,39-2,21 (м, 1Н), 1,68 (д, 1=3,7 Гц, 11Н), 1,46-0,95 (м, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=500,5; 8ЕС КТ=10,45 (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин).

Пример 44.

3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоновая ки- слота

Во флакон емкостью 5 мл, содержащий метил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-(фенил(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (стадия 4 примера 1, 54 мг; 0,11 ммоль) в МеОН (2,0 мл) добавляли 1н. КаОН (1,10 мл, 1,10 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин, а затем концентрировали. Добавляли 1 М лимонную кислоту (1,10 мл, 1,10 ммоль), белое твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде рацемата (17 мг; 31%).

Ή-ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8,57-8,47 (м, 3Н), 8,15 (дд, 1=8,3, 1,1 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,31 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,62 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,13-4,04 (м, 1Н), 3,923,81 (м, 1Н), 3,62-3,52 (м, 1Н), 3,42-3,33 (м, 1Н), 3,14 (кв, 1=10,9 Гц, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,05 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 1,69-1,63 (м, 1Н), 1,48-1,40 (м, 1Н), 1,12 (д, 1=13,3 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=482,1; НРЬС КТ=2,74 мин (колонка: СЬготоИФ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 45.

3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-(дифенилметил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7 -карбоновая кислота

А °ν\Υί	Д'	<4 / ⁰
НО N

и
Следуя методике аналогичной описанной	для	примера 44, метил-5-бензгидрил-3-(3,5-

диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (стадия 4 примера 3, 17 мг; 0,035 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (14 мг; 84%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,57-8,48 (м, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 8,16 (д, .1=8,0 Гц, 1Н), 7,42-7,34 (м, 6Н), 7,31 (с, 1Н), 7,25-7,19 (м, 4Н), 6,96 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=474,0; НРЬС КТ=3,11 мин (колонка: СЬготоИФ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза

- 51 032469

А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 46. 2-[5-Бензил-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Стадия 1. Метил-5-бензил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Во флакон емкостью 5 мл, содержащий метил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат (стадия 3 примера 1, 39 мг; 0,12 ммоль) и Κ₂ΟΟ₃ (50 мг; 0,36 ммоль) в БМР (0,5 мл) добавляли бензилбромид (0,021 мл, 0,18 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Дополнительно добавляли бензилбромид (0,021 мл, 0,18 ммоль) и продолжали нагревание при 70°С в течение 10 мин, а затем при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сразу очищали с использованием хроматографии на силикагеле Ζ8ΟΟ (колонка 40 г, градиент от 0 до 50% ЕЮАс в СН₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения (36 мг; 74%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СВС1₃) δ 8,52 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,48 (дд, 1=8,0, 0,6 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=0,6 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 1=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,34-7,28 (м, 3Н), 7,16 (дд, 1=7,6, 1,8 Гц, 2Н), 5,61 (с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=412,1; НРЬС ^=3,03 мин (колонка: СЬгошоШЬ ΟΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. 2-[5-Бензил-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 5 примера 1, метил-5-бензил-3-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (36 мг; 0,087 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (2 мг; 4%) после очистки методом препаративной НРЬС (колонка: РЬеп Ьипа С18, 30x100 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,1% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 12 мин, затем удерживание в течение 2 мин при 100% В; поток: 40 мл/мин).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СБСУ δ 8,45 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,45 (дд, 1=8,3,

1,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,34-7,29 (м, 4Н), 7,19-7,15 (м, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,70 (с, 6Н);

ЬС/М8 (М+Н)=412,1; НРЬС 1<Т=2,42 мин (колонка: СЬгошоШЬ ΟΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Примеры 47-49.

Соединения, представленные в табл. 2, получали в соответствии с методиками, описанными в примере 46.

Таблица 2

Условия проведения НРЬС для табл. 2.

Способ А:

колонка: СЬгошоШЬ ΟΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Пример 50.

4-[5-Бензил-7-(дифторметил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]-3,5-диметил-1,2-оксазол

- 52 032469

Стадия 1. 3-((2-Хлор-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-ил)амино)бензальдегид.

В круглодонную колбу емкостью 100 мл, содержащую 2-хлор-5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)пиридин-3-амин (стадия 1 примера 1, 1,00 г, 4,47 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(11) (прекатализатор Х-рРоз, 0,21 г, 0,27 ммоль) и 3-бромбензальдегид (1,56 мл, 13,4 ммоль) в толуоле (20 мл), добавляли карбонат цезия (2,91 г, 8,94 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс (100 мл). Путем фильтрования через СеШе® и концентрирования получали неочищенный остаток, который очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 24 г, градиент от 0 до 100% Е!ОАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (359 мг; 24%).

ЙС/М8 (М+Н)=328,1; НРЬС ВТ=1,63 мин (колонка: Уа1етз Асциту ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы

1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм).

Стадия 2. 3-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбальдегид.

Во флакон для микроволновой обработки емкостью 5 мл, содержащий 3-((2-хлор-5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-ил)амино)бензальдегид (359 мг; 1,10 ммоль) и натрия ацетат (225 мг; 2,74 ммоль) в ЭМА (5,0 мл), добавляли хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (62 мг, 0,088 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 170°С в микроволновом реакторе в течение 20 мин, затем при 180°С в течение 20 мин, затем при 200°С в течение 40 мин. Реакционную смесь сразу очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 24 г, градиент от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (69 мг; 22%).

ЙС/М8 (М+Н)=292,2; НРЬС ВТ=0,88 мин (колонка: Уа1етз Асциту ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы

Стадия 3. 5-Бензил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбальдегид.

В круглодонную колбу емкостью 25 мл, содержащую 3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Нпиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбальдегид (22 мг; 0,076 ммоль) и карбонат цезия (98 мг; 0,30 ммоль) в ЭМР (1,0 мл), добавляли бензилбромид (0,018 мл, 0,15 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 4 г, градиент от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (9 мг; 31%).

ЙС/М8 (М+Н)=382,2; НРЬС ВТ=1,18 мин (колонка: Уа1етз Асциту ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы

Стадия 4. 4-[5-Бензил-7-(дифторметил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил]-3,5-диметил-1,2-оксазол.

В круглодонную колбу емкостью 25 мл, содержащую 5-бензил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Нпиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбальдегид (9 мг; 0,024 ммоль) в СН₂С1₂ (2,0 мл), добавляли Эеохойиог (104 мг; 0,24 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЙС/М8 (колонка: Ма1ел8 ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 25-100% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (1 мг; 14%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б₆) δ 8,58 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,36-7,20 (м, 6Н), 5,83 (с, 2н), 2,47 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н);

ЙС/М8 (М+Н)=404,3; НРЬС ВТ=1,98 мин (колонка: Ма1ел8 Асциту ЕРЕС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм).

Пример 51.

4-(5-Бензил-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил)-3,5-диметил-1,2-оксазол

- 53 032469

Стадия 1. 2-Хлор-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ы-фенилпиридин-3-амин.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 1 примера 50, 2-хлор-5-(3,5-диметилизоксазол4-ил)пиридин-3-амин (стадия 1 примера 1, 0,50 г, 2,24 ммоль) и бромбензол (1,05 г, 6,71 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (200 мг; 30%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, 1)М8С-с1.,) δ 7,98 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 7,22 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,02 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=300,2; НРЬС КТ=1,23 мин (колонка: Ша1егз Асс]ш1у ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы

1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм).

Стадия 2. 3,5-Диметил-4-(5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)изоксазол.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 2 примера 50, 2-хлор-5-(3,5-диметилизоксазол4-ил)-Ы-фенилпиридин-3-амин (200 мг; 0,67 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (73 мг; 42%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 11,51 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,63-7,57 (м, 1Н), 7,57-7,50 (м, 1Н), 7,28 (тд, 1=7,4, 1,1 Гц, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=264,2; НРЬС КТ=0,84 мин (колонка: Ша1егз Асс]ш1у ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы

Стадия 3. 4-(5-Бензил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-3,5-диметил-1,2-оксазол.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 1 примера 46, 3,5-диметил-4-(5Н-пиридо[3,2Ь]индол-3-ил)изоксазол (73 мг; 0,28 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (51 мг; 52%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 8,55 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,62 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,31-7,18 (м, 5Н), 5,77 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=354,2; НРЬС КТ=1,98 мин (ШаХегз Асцийу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм).

Пример 52.

4-(5-Бензил-7-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-3,5-диметил-1,2-оксазол

Стадия 1. 2-Хлор-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ы-(3-(метилсульфонил)фенил)-пиридин-3-амин.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 2 примера 1, 2-хлор-5-(3,5-диметилизоксазол4-ил)пиридин-3-амин (стадия 1 примера 1, 284 мг; 1,27 ммоль) и (3-(метилсульфонил)фенил)бороновую кислоту (СотЬ1В1оскз, 533 мг; 2,67 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (100 мг; 21%).

ЬС/М8 (М+Н)=378,3; НРЬС КТ=2,08 мин (колонка: СНготоНЛ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. 4-(5-Бензил-7-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-3,5-диметил-1,2-оксазол.

Следуя методикам, аналогичным описанным на стадиях 2 и 3 примера 50, 2-хлор-5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-Ы-(3-(метилсульфонил)фенил)пиридин-3-амин (99 мг; 0,26 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (23 мг; 20% в 2 стадии).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8,61 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=8,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 3Н), 7,15 (дд, 1=7,2, 2,2 Гц, 2Н), 5,63 (с, 2Н),

3,16 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=432,4; НРЬС КТ=2,55 мин (колонка: СНготоШН ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

- 54 032469

Пример 53.

2-[5-Бензил-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-ил]пропан-2-ол

Стадия 1. 5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-амин.

Во флакон емкостью 40 мл, содержащий 5-бромпиридин-3-амин (АМпсй, 200 мг; 1,16 ммоль) и 3,5диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (АШпсй, 516 мг; 2,31 ммоль) в ТНР (10 мл), добавляли водн. трикалийфосфат (2 М, 1,7 мл, 3,47 ммоль) с получением желтой суспензии. Затем, добавляли Рд(дрр1)С1₂-СН₂С1₂ (94 мг; 0,12 ммоль) и барботировали смесь Ν₂ в течение 2 мин. Полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, концентрировали и очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г, градиент от 0 до 10% МеОН в СН₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения (213 мг; 97%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества. ЬС/М8 (М+Н)=190; НРЬС КТ=0,51 мин (колонка: СйтошоШЬ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. Метил-3-((5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-ил)амино)бензоат.

В толстостенный флакон емкостью 40 мл, содержащий 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3амин (212 мг; 1,12 ммоль), метил-3-бромбензоат (Ьапса81ег, 241 мг; 1,12 ммоль) и С§₂СО₃ (730 мг; 2,24 ммоль) в толуоле (10 мл), добавляли хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(11) (88 мг; 0,11 ммоль). Реакционную смесь барботировали Ν₂ в течение 1 мин. Флакон герметизировали и нагревали до 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 80 г, градиент от 0 до 100% ЕЮАс в СН₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг; 36%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СВС1₃) δ 8,37 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,89-7,79 (м, 1Н), 7,70 (дт, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,28 (дд, 1=2,4, 1,0 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=324; НРЬС КТ=1,90 мин (колонка: СйтошоШЬ ОБ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 3. Метил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-карбоксилат.

Толстостенный флакон емкостью 40 мл, содержащий метил-3-((5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)пиридин-3-ил)амино)бензоат (130 мг; 0,40 ммоль), палладия(11) ацетат (18 мг; 0,08 ммоль) и К₂СО₃(11,1 мг; 0,08 ммоль) в триметилуксусной кислоте (2 мл), нагревали открытым на воздухе при 110°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли МТВЕ (6 мл) и фильтровали осадок со смывами МТВЕ. В толстостенном флаконе емкостью 40 мл твердое вещество растворяли в ТРА (3 мл) и добавляли палладия(11) ацетат (18,1 мг; 0,08 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 100°С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры дополнительно добавляли палладия(11) ацетат (18 мг; 0,08 ммоль). Реакционную смесь закрывали крышкой и нагревали дополнительно в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и очищали с использованием препаративной НРЕС (колонка Еипа С18 30x100, градиент от 10% В до 100% В в течение 12 мин) с получением указанного в заголовке соединения (4 мг; 3%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СВ₃ОВ) δ 8,85 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,78 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 1=7,5, 0,8 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 1=8,5, 0,7 Гц, 1Н), 7,98 (дд, 1=8,5, 7,6 Гц, 1Н), 4,21 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н);

ЕС/М8 (М+Н)=322; НРЕС КТ=1,78 мин (колонка: СйтошоШЬ ОО8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 4. Метил-5-бензил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-карбоксилат.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 1 примера 46, метил-3-(3,5-диметилизоксазол4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-карбоксилат (4 мг; 0,012 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (4 мг; 76%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СВС1₃) δ 8,61 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,2, 1,1 Гц, 1Н), 7,67-7,62 (м, 1Н), 7,61-7,55 (м, 1Н), 7,45 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,35-7,27 (м, 3Н), 7,11 (дд, 1=7,4, 2,1 Гц, 2Н), 5,59 (с, 2Н), 4,15 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н).

Стадия 5. 2-[5-Бензил-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-ил]пропан-2-ол.

Флакон емкостью 5 мл, содержащий метил-5-бензил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2

- 55 032469

Ь]индол-9-карбоксилат (4 мг; 9,5 мкмоль) в ТНЕ (0,2 мл), охлаждали до -78°С и по каплям добавляли МеБ1 (1,6 М в Е!₂О, 36 мкл, 57 мкмоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем гасили добавлением нас. ΝΙ 1.|С1 и экстрагировали ЕЮАс (2ж). Органический слой концентрировали и очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 12 г, градиент от 50 до 100% ЕЮАс в СН₂С1₂) и дополнительно очищали с использованием препаративной НРЬС (колонка: РЕеп Бипа С18, 30x100 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,1% ТЕА; градиент: 10-100% В в течение 12 мин, затем удерживание в течение 2 мин при 100% В; поток: 40 мл/мин). Фракцию, содержащую целевой продукт, разбавляли нас. раствором №11СО₃ и концентрировали. Остаток повторно растворяли в нас. растворе NаНСО₃ и экстрагировали СНС1₃ (3ж).

Органический слой сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2 мг; 43%).

²Н-ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 8,81 (ушир.с, 1Н), 8,42 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,58-7,52 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 4Н), 7,18-7,12 (м, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 1,85 (с, 6Н);

БС/М8 (М+Н)=412,2; НРБС КТ=2,73 мин (колонка: СЕгошо1йЕ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Примеры 54 и 55. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ол

Стадия 1. 2-Хлор-5-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-амин.

В круглодонную колбу емкостью 100 мл, содержащую 5-бром-2-хлорпиридин-3-амин (2,90 г, 14,0 ммоль), 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол (2,70 г, 6,99 ммоль) [8ее£е1д, М.А. е! а1. РСТ Ιηΐ. Арр1., 2008, УО 2008098104] и Рй(РрЕ₃)₄ (0,61 г, 0,52 ммоль) в ЭМЕ (20 мл), добавляли йодид меди(1) (0,20 г, 1,05 ммоль) и Е^ (1,9 мл, 14,0 ммоль). Реакционную смесь продували Ν₂ в течение 3 мин, а затем нагревали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли 10% раствором Б1С1 и экстрагировали ЕЮАс (2ж). Объединенные органические слои промывали нас. №С1, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Добавляли СН₂С1₂, и собирали полученный осадок путем фильтрования. Маточный раствор концентрировали и очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г, градиент от 0 до 100% ЕЮАс в СН₂С1₂). Полученное твердое вещество объединяли с осадком и растирали с холодным ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения (740 мг; 47%) в виде светло-рыжеватого твердого вещества. БС/М8 (М+Н)=224,1; НРБС КТ=1,03 мин (колонка: СЕгошо1йЕ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. Метил-3-((2-хлор-5-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-ил)амино)бензоат.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 2 примера 1, 2-хлор-5-(1,4-диметил-1 Н-1,2,3триазол-5-ил)пиридин-3-амин (740 мг; 3,31 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (644 мг; 54%).

²Н-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7,94 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,83 (дт, 1=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,36 (ддд, 1=8,0, 2,3, 0,9 Гц, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н);

БС/М8 (М+Н)=358,2; НРБС КТ=2,34 мин (колонка: СЕгошо1йЕ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 3. Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 3 примера 1, метил-3-((2-хлор-5-(1,4-диметил1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-ил)амино)бензоат (2,82 г, 7,88 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (1,58 г, 62%).

²Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-д₆) δ 11,93 (с, 1Н), 8,62 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 1=8,2, 0,6 Гц, 1Н), 8,29-

8,22 (м, 1Н), 8,16 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н);

БС/М8 (М+Н)=322,3; НРБС КТ=1,98 мин (колонка: СЕгошо1йЕ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С;

- 56 032469 градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Альтернативный синтез метил-3 -(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7карбоксилата.

Смесь метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (стадия 2 примера 40, 3,000 г, 9,83 ммоль), 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазола (4,18 г, 10,82 ммоль), медиЦ) йодида (0,281 г, 1,475 ммоль), Рй(РЬ₃Р)₄ (0,738 г, 0,639 ммоль) и триэтиламина (2,74 мл, 19,66 ммоль) в ОМЕ (25 мл) продували струей азота, а затем нагревали в нагревательном устройстве при 95°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали введением в этилацетат. Промывали водой, ЫН₄ОН, солевым раствором и концентрировали. Остаток растирали с 100 мл СНС1₃, твердое вещество отфильтровывали и промывали СНС1₃ с получением 1,6 г продукта. Фильтрат наносили на силикагель КСО (колонка 330 г, А: ЭСМ; В: 0-100% градиент 10% МеОН в ЭСМ) и подвергали хроматографии с получением дополнительно 0,7 г метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-

5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (всего 2,30 г, 7,16 ммоль, выход 72,8%).

Стадия 4. Метил-3 -(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 4 примера 1, метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (80 мг; 0,25 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (65 мг; 53%) после очистки методом препаративной НРЬС (колонка: РЕеп Ьцпа С18, 30x100 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,1% ТЕА; градиент: 10-100% В в течение 14 мин, затем удерживание в течение 2 мин при 100% В; поток: 40 мл/мин).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,51 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=8,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,40-7,30 (м, 3Н), 5,62 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 4,114,03 (м, 4Н), 3,92-3,83 (м, 4Н), 3,56 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,35 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,18-3,05 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,04 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 1,71-1,58 (м, 1Н), 1,50-1,37 (м, 1Н), 1,09 (д, 1=12,8 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=496,3; НРЬС КТ=2,93 мин (колонка: СНготоШН ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 5. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 5 примера 1, метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (65 мг; 0,13 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8ЕС (колонка: СЕ1га1рак Ш 25x2 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 50 мл/мин);с получением энантиомера А (24 мг; 36%) и энантиомера В (26 мг; 38%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 8,44 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,47-7,41 (м, 3Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 5,59 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,90-3,84 (м, 4Н), 3,55 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,35 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,15-3,04 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,04 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,92 (с, 1Н), 1,75 (с, 6Н), 1,69-1,58 (м, 1Н), 1,47-1,38 (м, 1Н), 1,12 (д, 1=13,4 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=496,4; НРЬС КТ=2,46 мин (колонка: СНготоШН ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин). 8ЕС КТ=5,50 мин (колонка: СЕ1га1рак ГВ 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин); 8ЕС КТ=1,06 мин (колонка: СЕ1га1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(МеОН/СН₃СЫ=1/1)=50/50; поток: 2 мл/мин); [а]п²⁰=-117,23 (с=0,08, СНС1₃).

Энантиомер В:

ЬС/М8 (М+Н)=496,4; НРЬС КТ=2,46 мин (колонка: СНготоШН ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин). 8ЕС КТ=8,30 мин (колонка: СЕ1га1рак ΣΒ 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин); 8ЕС КТ=2,83 мин (колонка: СЕ1га1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(МеОН/СН₃СЫ=1/1)=50/50; поток: 2 мл/мин); [а]_с ²⁰=+88,78 (с=0,10, СНС1₃).

Альтернативный синтез примера 54.

- 57 032469

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ол

Энантиомер А, Пример 54

Стадия 1. (8)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Энантиомеры фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (2,0 г, 10,4 ммоль) Юцакз, А. е1 а1. I. Меб. СЬет. 2003, 46, 5512-5532] разделяли методом препаративной 8РС (колонка: СЫга1рак А1) 5x25 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=74/26; поток: 270 мл/мин; температура: 30°С). Разделенные пики концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением белых твердых веществ.

Энантиомер А: (8)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (0,91 г, 45,5%); 8РС 1<Т=2,32 мин (колонка: СЬ1га1рас А1) 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 3 мл/мин); температура: 40°С.

Энантиомер В: (Κ)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (0,92 г, 46%); 8РС ΚΓ=3,09 мин (колонка: СЬ1га1рас А1) 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 3 мл/мин); температура: 40°С.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 4 примера 1, за исключением использования толуола (120 мл) в качестве растворителя, метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат (4 г, 12,45 ммоль) и (Κ)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (представленный выше энантиомер В, 5,86 г, 30,5 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (5,0 г, 81%). НРЬС ΚΓ=2,91 мин (колонка: СЬгошоИШ ΟΏ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. (8)-2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

Круглодонную колбу емкостью 500 мл, содержащую (8)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (5,0 г, 10,09 ммоль) в ТНР (150 мл), охлаждали на бане со льдом в МеОН. Медленно в течение 4 мин добавляли МеМдВг (3 М в 1ί₂Ο, 17,0 мл, 51,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч, а затем осторожно гасили нас. Ν^Ο. Реакционную смесь разбавляли 10% раствором Ь1С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8Ο₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с использованием хроматографии на силикагеле !8СС) (колонка 120 г, градиент от 0 до 6% МеОН в СН2С12). Продукт собирали и концентрировали, затем растворяли в горячем МеОН (35 мл). К смеси добавляли 15 мл воды, и охлаждали смесь до комнатной температуры. Полученный белый осадок собирали путем фильтрования со смывом МеОН/вода=2/1, затем сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 62%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 8,40 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,42 (дд, 1=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 5,56 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,06 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,89-3,83 (м, 1Н), 3,55 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,35 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,10 (кв, 1=10,8 Гц, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,03 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 1,89 (с, 1Н), 1,74 (с, 6Н), 1,68-1,59 (м, 1Н), 1,46-1,36 (м, 1Н), 1,12 (д, 1=12,2 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=496,3; НРЬС ΚΓ=2,44 мин (колонка: СЬготоШЬ ΟΏ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС ^=2,01 мин (колонка: СЫга1се1 ΟΏ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СΟ₂/(МеΟΗ/СΗ₃СN=1/1)=60/40; поток: 2 мл/мин). 8РС ΚΓ=1,06 мин (колонка: СЫга1се1 ΟΏ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СΟ₂/(МеΟΗ/СΗ₃СN=1/1)=50/50; поток: 2 мл/мин).

Примеры 56-65.

Соединения, представленные в табл. 3, получали в соответствии с методиками, описанными в примере 54:

- 58 032469

Таблица 3

Пример	X	Υ	НРЬС кт (мин)	ьс/м 8 (М+Н )	Оптическое вращение Мн²⁰	Спосо б НРЬС
56	ЕГ^λ		2,67	528,4	Ν/Α	А
57 Энантиомер А		Л)	4,14	508,4	-42,34 (с=0,14, СНС1₃)	В
58 Энантиомер В	ЕзС^	Л)	11,51	508,4	+56,43 (с=0,09, СНС1₃)	в
59 Энантиомер А	ОЙ		35,27	514,4	-91,54 (с=0,09, СНС1з)	с
60 Энантиомер В	ей		39,50	514,4	+93,98 (с=0,06, СНС1з)	с
61			2,58	420,4	Ν/Α	А
62 Энантиомер А	Сй	ЙЭ	7,22	497,5	Ν/Α	В
63 Энантиомер В	ей	ДД	9,68	497,5	Ν/Α	в
64 Энантиомер А	ей	йо	5,13	514,4	-122,49 (с=3,03, СНС1з)	в
65 Энантиомер В	ей	ЙО	9,35	514,4	+116,15 (с=3,03, СНС1з)	в

Условия проведения НРЬС для табл. 3.

Способ А:

колонка: СЕготоШЕ ОБЗ З5 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Способ В:

колонка: СЕ1га1се1 ОБ-Н 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Способ С:

СЕ1га1рак ГС 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Примеры 66 и 67.

2-{5-[(4-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(1 -метил-1 Н-1,2,3 -триазол-5-ил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол7-ил}пропан-2-ол

	\	___{_} Ν—,	\
	Υ'Ν м	йгСНЛ	Α-ν
НО N	НО N
ПАА
Μ Μ	'Р	оД дд	Ρ
Энантиомер А, Пример 66	Энантиомер В, Пример 67

Стадия 1. Метил-5-((4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Смесь 1-метил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазола (244 мг; 0,66 ммоль) [А11§е1ег, Н. е! а1., РСТ ГС!. Арр1., 2006, АО 2006108591], метил-3-бром-5-((4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (стадия 3 примера 40, 163 мг; 0,33 ммоль), медиД) йодида (9 мг; 0,05 ммоль), Рй(РРЕ₃)₄ (28 мг; 0,02 ммоль) и триэтиламина (0,091 мл, 0,65 ммоль) в БМР (2,0 мл) продували Ы₂ ^), а затем нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через СеШе®, промывая ЕЮАс. Фильтрат промывали 10% раствором Ь1С1 и нас. ЫаС1, сушили над Ыа₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием хроматографии на силикагеле ^СО (колонка 24 г, градиент от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (64 мг; 39%).

ЬС/МЗ (М+Н)=500,2.

Стадия 2. 2- {5 - [(4-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(1 -метил-1 Н-1,2,3 -триазол-5-ил)-5Н

- 59 032469 пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил} пропан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 5 примера 1, метил-5-((4фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат (65 мг; 0,13 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-{5-[(4фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС с получением энантиомера А (20 мг; 30%) и энантиомера В (20 мг; 30%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8С-й₆) δ 8,59 (с, 1Н), 8,56-8,47 (ушир.с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,12-8,03 (м, 2Н), 7,73 (дд, 1=8,6, 5,5 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,83 (д, 1=11,2 Гц, 1Н),

5,22 (с, 1Н), 4,14 (с, 3Н), 3,92 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 3,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,56-3,35 (м, 2Н), 3,27 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,58 (м, 7Н), 1,42-1,21 (м, 1Н), 0,98 (д, 1=12,8 Гц, 1Н);

ГС/М8 (М+Н)=500,3; НРГС КТ=7,29 мин (колонка: 8ипГ1ге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). 8РС КТ=9,86 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин); [а]п²⁰=-99,55 (с=0,14, СНСЬ).

Энантиомер В:

¹Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆) δ 8,59 (с, 1Н), 8,56-8,46 (ушир.с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,03-8,11 (м, 2Н), 7,73 (дд, 1=8,6, 5,5 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,83 (д, 1=11,2 Гц, 1Н),

5,22 (с, 1Н), 4,14 (с, 3Н), 4,01-3,84 (м, 1Н), 3,81-3,66 (м, 1Н), 3,49 (с, 2Н), 3,30-3,18 (м, 1Н), 1,82-1,65 (м, 1Н), 1,58 (м, 7Н, перекрывание 2СН3 и 1СН), 1,40-1,21 (м, 1Н), 1,10-0,89 (м, 1Н);

ГС/М8 (М+Н)=500,3; НРГС КТ=7,28 мин (колонка: 8ипГ1ге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). 8РС КТ=12,09 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин); [а]п²⁰=+98,84 (с=0,14, СНСЬ).

Пример 69.

2-[5-Бензил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Следуя методикам, аналогичным описанным в примере 46, метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (стадия 3 примера 54, 58 мг; 0,18 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (57 мг; 78% в 2 стадии).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 8,49 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,35-7,29 (м, 3Н), 7,16 (дд, 1=7,7, 1,8 Гц, 2Н), 5,59 (с, 2Н),

3,89 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,87 (с, 1Н), 1,71 (с, 6Н);

ГС/М8 (М+Н)=412,4; НРГС КТ=2,33 мин (колонка: СйготоШй ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Примеры 70 и 71.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил]пропан-2-ол

Энантиомер А, Пример 70

Энантиомер В, Пример 71

Стадия 1. Метил-3-((2-хлор-5-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-ил)амино)-2фторбензоат.

В толстостенный флакон емкостью 70 мл, содержащий 2-хлор-5-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)пиридин-3-амин (стадия 1 примера 54, 500 мг; 2,24 ммоль), метил-3-бром-2-фторбензоат (Оак^оой, 781 мг; 3,35 ммоль) и Сз₂СО₃ (728 мг; 2,24 ммоль) в диоксане (10 мл), добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (62,0 мг; 0,11 ммоль), Рй(ОАс)₂ (85 мг; 0,38 ммоль) и ХаПрйоз (65 мг; 0,11 ммоль). Реакционную смесь барботировали Ν2 в течение 2 мин. Флакон герметизировали и нагревали до 100°С в течение 24 ч. Добавляли прекатализатор ВгейРйоз (100 мг; 0,12 ммоль) и дополнительно метил

- 60 032469

3-бром-2-фторбензоат (781 мг; 3,35 ммоль). Реакционную смесь барботировали Ν₂ в течение 2 мин, а затем продолжали нагревание при 110°С в течение 24 ч. Дополнительно добавляли прекатализатор Вге11РЬоз (100 мг; 012 ммоль), и продолжали перемешивание при 120°С в течение 5 ч. Снова добавляли прекатализатор ВгеЦРЬоз (100 мг; 0,12 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 120°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли СНС1₃ и фильтровали через Се1Ие®, промывая СНС1₃. Фильтрат концентрировали и очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г, градиент от 0 до 100% ЕЮАс в СН₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг; 17%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7,90 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,74 (ддд, 1=8,0, 6,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,52-7,44 (м, 1Н), 7,24 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 3,97 (д, 1=0,7 Гц, 6н), 2,32 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=376,3; НРЬС КТ=2,23 мин (колонка: СЬгошоШЬ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

Следуя методикам, аналогичным описанным на стадиях 3, 4 и 5 примера 1, метил-3-((2-хлор-5-(1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-ил)амино)-2-фторбензоат (139 мг; 0,37 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС с получением энантиомера А (28 мг; 15% в 3 стадии) и энантиомера В (27 мг; 14% в 3 стадии).

Энантиомер А:

Ή-ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 8,44 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=8,2, 6,7 Гц, 1Н), 7,54-7,47 (м, 3Н), 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,31 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,15 (ушир.с, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,6, 2,3 Гц, 1Н),

3,89 (дд, 1=11,5, 2,1 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,56 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,39-3,28 (м, 1Н), 3,03 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,23 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 2,11-2,03 (м, 1Н), 1,85 (д, 1=2,7 Гц, 6н), 1,68-1,60 (м, 1Н), 1,531,47 (м, 1Н), 1,02 (д, 1=13,3 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=514,4; НРЬС КТ=2,84 мин (колонка: СЬгошоШЬ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС КТ=9,50 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин); [о]_о ²⁰=-142,33 (с=0,08, СНС1₃).

Энантиомер В:

ЬС/М8 (М+Н)=514,4; НРЬС КТ=2,84 мин (колонка: СЬгошоШЬ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС КТ=11,86 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин); [о]_о ²⁰=+92,61 (с=0,10, СНС1₃).

Примеры 72-77.

Соединения, представленные в табл. 4, получали в соответствии с методиками, описанными в примере 70.

Таблица 4

Пример	X	Υ	НРЬС кт (мин)	ЬС/М8 (М+Н)	Оптическое вращение [а]о²⁰	Способ НРЬС
72 Энантиомер А	7	ν	11,65	532,4	+89,59 (с=0,08, СНС1₃)	А

- 61 032469

73 Энантиомер В	оС/		13,56	532,4	Ν/Α	А
74			2,93	546,4	Ν/Α	В
75			3,12	438,5	Ν/Α	В
76 Энантиомер А	СА	0	5,86	532,4	-145,77 (+=1,45, СНСЬ)	с
77 Энантиомер В	СА	0	7,12	532,4	+147,40 (+=2,02, СНСЬ)	с

Условия проведения НРЬС для табл. 4.

Способ А:

колонка: РНечютепех Ьих СеПиЬзе 2, 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Способ В:

колонка: СΗ^οтο1^ΐΗ ΟΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРЛ; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Способ С:

колонка: СЫга1се1 ΟΌ-Н 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Примеры 78 и 79.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-фтор-5-[(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Энантиомер А, Пример 78

Энантиомер В, Пример 79

Стадия 1. Метил-4-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)-2-фторбензоат.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 1 примера 40, 2,5-дибром-3-нитропиридин (2,28 г, 8,08 ммоль) и (3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (1,60 г, 8,08 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (1,8 г, 63%).

11-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,97 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,05 (т, .1 7,7 _Гц, _Ш), 7,73. 7,71 (м, 1Н), 7,40 (дд, 1=10,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=8,1, 1,7 Гц, 1Н), 3,99 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=355,2; НРЬС КТ=2,58 мин (колонка: СΗ^οтο1^ΐΗ ΟΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. Метил-3-бром-6-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат и метил-3-бром-8-фтор-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 2 примера 40, преобразование метил-4-(5бром-3-нитропиридин-2-ил)-2-фторбензоата (1,80 г, 5,07 ммоль) приводило к получению смеси указанных в заголовке соединений, которые разделяли с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 120 г, градиент от 50 до 70% ЕЮАс в гексанах) с получением метил-3-бром-6-фтор-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (200 мг; 12%) и метил-3-бром-8-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилата (240 мг; 15%) в виде белых твердых веществ.

Метил-3-бром-6-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат:

'Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 12,43 (ушир.с, 1Н), 8,64 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,3, 6,1 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=323,1; НРЬС КТ=2,62 мин (колонка: СΗ^οтο1^ΐΗ ΟΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Метил-3-бром-8-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат:

'Н-ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-б6) δ 11,81 (с, 1Н), 8,59 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=323,1; НРЬС КТ=2,56 мин (колонка: СΗ^οтο1^ΐΗ ΟΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

- 62 032469

Стадия 3. Метил-3 -(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-фтор-5Н-пиридо [3,2-Ъ]индол-7 карбоксилат.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 1 примера 66, метил-3-бром-8-фтор-5Нпиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилат (240 мг; 0,74 ммоль) и 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3триазол (344 мг; 0,89 ммоль) [8ее£е1б, М.А. е! а1. РСТ 1п!. Арр1., 2008, VΟ 2008098104] преобразовывали до указанного в заголовке соединения (115 мг; 46%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВ₃ОВ) δ 8,58 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н);

ЙС/М8 (М+Н)=340,2; НРЬС ВТ=2,13 мин (колонка: СЬготоШЬ ОБ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 4. 2- [3 -(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5 -ил)-8-фтор-5-[(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил]пропан-2-ол.

Следуя методикам, аналогичным описанным на стадиях 4 и 5 примера 1, метил-3-(1,4-диметил-1Н1,2,3-триазол-5-ил)-8-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилат (115 мг; 0,34 ммоль) и (4фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (стадия 1 примера 25, 143 мг; 0,68 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-фтор-5-[(4-фторфенил)(оксан-4ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил]пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС с получением энантиомера А (10 мг; 11%) и энантиомера В (10 мг; 11%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 8,46 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,7, 5,1 Гц, 2Н), 7,10-7,02 (м, 2Н), 5,53 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=11,7, 2,7 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,89 (дд, 1=11,7, 2,8 Гц, 1Н), 3,60-3,49 (м, 1Н), 3,36 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,12-2,98 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,26 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 1,99 (д, 1=13,4 Гц, 1Н), 1,81 (с, 6Н), 1,69-1,55 (м, 1Н), 1,48-1,35 (м, 1Н), 1,11 (д, 1=12,8 Гц, 1Н);

ЙС/М8 (М+Н)=532,4; НРЬС ВТ=10,52 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). 8РС ВТ=6,71 мин (колонка: СШга1се1 О1)-Н 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин). [а]_о ²⁰=-100,86 (с=0,68, СНС1₃).

Энантиомер В:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБСЙ) δ 8,46 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,7, 5,1 Гц, 2Н), 7,11-7,02 (м, 2н), 5,53 (д, 1=10,5 Гц, 1н), 4,07 (дд, 1=11,7, 2,8 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,89 (дд, 1=11,9, 2,8 Гц, 1Н), 3,60-3,51 (м, 1Н), 3,36 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,12-2,99 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,28 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 1,99 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 1,81 (с, 6Н), 1,68-1,55 (м, 1Н), 1,49-1,36 (м, 1Н), 1,11 (д, 1=12,6 Гц, 1Н);

ЙС/М8 (М+Н)=499,3; НРЬС ВТ=10,54 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм); 8РС ВТ=8,09 мин (колонка: СШга1се1 О1)-Н 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин). [а]_о ²⁰=91,50 (с=1,58, СНС1₃).

Примеры 80 и 81.

2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-6-фтор-5-[(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-

Энантиомер А, Пример 80

Энантиомер В, Пример 81

Рацемический 2-[3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-6-фтор-5-[(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил]пропан-2-ол получали, следуя методикам, аналогичным описанным для получения примера 70, заменяя 2-хлор-5-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-амин на стадии 1 2хлор-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-амином (стадия 1 примера 1). Путем разделения методом хиральной препаративной 8РС получали энантиомеры А и В.

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, БМ8О-66) δ 8,47 (ушир.с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,53-7,81 (м, 3Н), 7,12-7,23 (м, 3Н), 5,94 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,88 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 3,75 (дд, 1=10,5, 3,2 Гц, 1Н), 3,44-3,53 (м, 1Н), 3,26 (дд, 1=11,8, 10,0 Гц, 2Н), 2,42 (ушир.с, 3Н), 2,24 (ушир.с, 3Н), 1,78 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,67 (ушир.с, 6Н), 1,25-1,40 (м, 1Н), 0,98-1,09 (м, 1Н);

- 63 032469

ЙС/М8 (М+Н)=532,4; НРЬС КТ=9,36 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). 8ЕС КТ=15,16 мин (колонка: РЬепотепех Ьих Се11и1озе 4, 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В:

Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06) δ 8,47 (ушир.с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,54-7,77 (м, 3Н), 7,17 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 5,94 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,88 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,72-3,79 (м, 1Н), 3,49 (дд, 1=11,6, 10,0 Гц, 1Н), 3,21-3,31 (м, 1Н), 2,42 (ушир.с, 3Н), 2,24 (ушир.с, 3Н), 1,78 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 1,67 (ушир.с, 6Н), 1,30 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 1,03 (д, 1=12,5 Гц, 1Н);

ЙС/М8 (М+Н)=532,4; НРЬС КТ=9,36 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин); 8ЕС КТ=18,88 мин (колонка: РЬепотепех йих Се11и1озе 4, 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин).

Примеры 82-87.

Соединения, представленные в табл. 5, получали в соответствии с методикой, описанной для примера 80.

Таблица 5

Пример	X	Υ	НРЬС КТ (мин)	ЬС/М8 (М+Н)	Оптическое вращение [а]п²⁰	Способ НРЬС
82	А—X	/Ή-д	10,18	438,3	Ν/Α	А
83		^СР,	10,16	546,3	Ν/Α	А
84 Энантиомер А	г-Л		3,70	594,4	-74,05 (с=0,14, СНС1₃)	В
85 Энантиомер В	г-Л		4,26	594,4	+72,70 (с=0,20, СНС1₃)	в
86 Энантиомер А	г-Л	/о	6,30	560,4	-181,90 (с=0,08, СНС1з)	в
87 Энантиомер В		/о	7,53	560,4	+165,57 (с=0,10, СНС1з)	в

К/А: данные отсутствуют/не установлено.

Условия проведения НРЬС для табл. 5.

Способ А:

колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Способ В:

колонка: СЫга1рак 1С, 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Пример 88.

(8)-2-(3-(4-(Г идроксиметил)- 1-метил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ол

Стадия 1. 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-йод-1 -((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3триазол.

Смесь трет-бутилдиметил(проп-2-ин-1-илокси)силана (А1длсЬ, 0,85 мл, 4,19 ммоль), (азидометил)триметилсилана (ТС1, 0,560 г, 4,61 ммоль), меди(1) йодида (0,88 г, 4,61 ммоль), 1-бромпирролидин2,5-диона (АИпсЬ, 0,90 г, 5,03 ммоль) и 1Э1ЕА (0,73 мл, 4,19 ммоль) в ТНЕ (35,0 мл) перемешивали при

- 64 032469 комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали в условиях вакуума. Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали конц. ^Ж₄ОН/нас. раствор ΝΉ₄0=10/90, водой и нас. №С1, а затем сушили над №₂8О₄. Путем фильтрования и концентрирования получали неочищенное масло, которое очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 80 г, градиент от 0 до 50% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г, 22%) в виде янтарного масла. ЬС/М8 (М+Н)=426,2;

Ή-ЯМР (400 МГц, δ 4,77 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 1,00-0,86 (м, 9Н), 0,25-0,19 (м, 9Н), 0,16-0,11 (м, 6Н).

Стадия 2. (8)-Метил-3-бром-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилат.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 4 примера 1, метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат (стадия 2 примера 40, 1,00 г, 3,28 ммоль) и (К.)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанол (1,26 г, 6,55 ммоль) [полученный после хиральной 8РС рацемического фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метанола, полученного в соответствии с Ода1е8, А. е! а1. 1. Меб. СНет. 2003, 46, 5512-5532] преобразовывали до указанного в заголовке соединения (2,06 г) в виде содержащей примеси смеси, которую переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. ЬС/М8 (М+Н)=481,2.

Стадия 3. (8)-Метил-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 4 примера 40, (8)-метил-3-бром-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (800 мг; 1,67 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (365 мг; 42%).

ЬС/М8 (М+Н)=445,4 (бороновая кислота).

Стадия 4. (8)-Метил-3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1 -((триметилсилил)метил)-1Н1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Флакон, содержащий смесь (8)-метил-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (360 мг; 0,68 ммоль), 4(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-йод-1-((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазола (393 мг; 0,92 ммоль), РбС1₂брр£ (25 мг; 0,034 ммоль) и водн. фосфата калия (3 М, 0,68 мл, 2,05 ммоль) в ТНР (5 мл) дегазировали Ν₂ (3x4 Полученную смесь нагревали до 80°С, перемешивали в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЕЮАс, переносили в делительную воронку, промывали водой и нас. №С1, и сушили над №₂8О₄. Путем фильтрования и концентрирования получали масло, которое очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г, градиент от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (277 мг; 58%).

ЬС/М8 (М+Н)=698,6.

Стадия 5. (8)-2-(3 -(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-1-((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 5 примера 1, (8)-метил-3-(4-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-1-((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (270 мг; 0,39 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (212 мг; 79%).

ЬС/М8 (М+Н)=698,7.

Стадия 6. (8)-2-(3 -(4-(Гидроксиметил)-1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ол.

К охлажденному до 0°С раствору (8)-2-(3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)-метил)-1((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ола (208 мг; 0,30 ммоль) в ТНР (3,0 мл) и воде (11 мкл, 0,60 ммоль) добавляли ТВАР (1 М в ТНР, 0,74 мл, 0,74 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Дополнительно добавляли ТВАР (1 М в ТНР, 0,74 мл, 0,74 ммоль),и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. Снова добавляли ТВАР (1 М в ТНР, 0,74 мл, 0,74 ммоль), после перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь гасили добавлением нас. ИН₄С1 и переносили в делительную воронку. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2κ). Объединенные экстракты промывали нас. N^01, водой и нас. №С1, а затем сушили над №1₂8О₄. Путем фильтрования и концентрирования получали остаток, который очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 24 г, градиент от 0 до 10% МеОН в СН₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения (128 мг; 78%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆) δ 8,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,54 (ушир.с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,53-7,45 (м, 1Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 7,26 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,79 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 5,37 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 4,54 (т, 1=4,6 Гц, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,89 (ушир.с, 1Н), 3,74 (ушир.с, 1Н), 3,45 (д, 1=13,0 Гц, 2Н), 3,29 (ушир.с, 1Н), 1,67 (ушир.с, 1Н), 1,59 (м, 7Н), 1,40-1,20 (м, 1Н), 1,05 (ушир.с, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=512,4; НРЬС: КТ=6,08 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА;

- 65 032469 градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин).

Пример 89.

2-{3-[4-(Метоксиметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

Стадия 1. Метил-3-(4-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Фторид тетрабутиламмония (1 М в ТНЕ, 16,1 мл, 16,1 ммоль) добавляли к находящемуся при комнатной температуре раствору (8)-метил-3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, полученного на стадии 4 примера 88 (750 мг; 1,07 ммоль), в ТНЕ (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. раствора Ν^Π, переносили в делительную воронку и экстрагировали этилацетатом. Экстракты объединяли, промывали нас. водн. раствором Ν^Π, водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением прозрачного желтого масла. Неочищенный продукт очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г, от 0 до 100% этилацетат в дихлорметане) с получением (8)-метил-3-(4-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (500 мг; 0,977 ммоль, 91%). Методом аналитической хиральной 8ЕС обнаруживали оптическую чистоту 93%. Соединение подвергали разделению методом препаративной хиральной 8ЕС с получением (8)-метил-3(4-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (400 мг; 0,782 ммоль, 73% выход, хиральная чистота >99% согласно данным препаративной хиральной 8ЕС. БС/М8(М+Н)=512,3.

Стадия 2. (8)-Метил-3-(4-(метоксиметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Гидрид натрия (60% в масле, 8,44 мг; 0,211 ммоль) добавляли во флакон, содержащий находящийся при 0°С раствор (8)-метил-3-(4-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (54,0 мг; 0,106 ммоль) в ЭМЕ (1 мл). Происходило выделение газа, и перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин, после чего добавляли йодметан (0,0130 мл, 0,211 ммоль). Спустя 10 мин дополнительно добавляли гидрид натрия (60% в масле, 8,44 мг; 0,211 ммоль) и йодметан (0,0130 мл, 0,211 ммоль). Реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. ΝΙΙ/Ί, разбавляли этилацетатом, переносили в делительную воронку, промывали 10% раствором Б1С1, водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного (8)-метил-3-(4-(метоксиметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (72,0 мг; 0,137 ммоль, 130%) в виде желтого масла. БС/М8 (М+Н)=525,0. Продукт использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3. (8)-2-(3-(4-(Метоксиметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ол.

К находящемуся при 0°С раствору (8)-метил-3-(4-(метоксиметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (56,0 мг; 0,107 ммоль) в ТНЕ (1 мл) добавляли метилмагнийбромид (3 М в Е1₂О, 0,533 мл, 1,60 ммоль). Спустя 15 мин реакционную смесь гасили осторожным добавлением нас. водн. раствора хлорида аммония, переносили в делительную воронку, разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением прозрачного масла. Масло растворяли в минимальном количестве дихлорметана и очищали на хроматографической системе 18СО Сошрашоп (картридж с 12 г силикагеля, элюируя 0-10% метанола в дихлорметане, 30 мл/мин) с получением содержащего примеси (8)-2-(3-(4-(метоксиметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ола (41,4 мг; 0,0790 ммоль, 74%).

БС/М8 (М+Н)=526,4. НРБС: КТ=3,02 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: метанол/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: метанол/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; градиент: 0-100% В в течение 5 мин; поток: 1,0 мл/мин). Продукт дополнительно очищали методом препаративной БС/М8 в следующих условиях: колонка: Уа1егз ХВпйде С18, 19x250 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 17-57% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением (8)-2-(3-(4-(метоксиметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5

- 66 032469 (фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ола (32,4 мг; 0,0620 ммоль, 58%), и его чистота согласно данным ЬС/М8-анализа составила 100%. Два аналитических ЬС/М8-введения использовали для определения конечной чистоты. НРЬС (колонка: Ша1егз Асцийу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; обнаружение: УФ при 220). КТ: 1,59 мин. ЬС/М8 (М+Н)=526,3 нм. НРЬС (колонка: Ша1егз Асс]ш1у ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,1% трифторуксусной кислотой; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм);

НРЬС КТ: 1,39. ЬС/М8 (М+Н)=526,3.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 8,57 (с, 1Н), 8,49 (ушир.с, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,29-7,20 (м, 1Н), 5,80 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 4,07 (ушир.с, 3Н), 3,91 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,75 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,32-3,21 (м, 4Н), 2,51 (ушир.с, 2Н), 1,70 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,59 (т, 7Н), 1,40-1,25 (м, 1Н), 1,11-0,93 (м, 1Н).

Примеры 90 и 91.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)(²Н)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил]пропан-2-ол

Энантиомер А, Пример 90

Энантиомер В, Пример 91

Стадия 1. Ы-Метокси-Ы-метилоксан-4-карбоксамид.

В круглодонной колбе емкостью 1 л раствор тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (46,0 г, 353 ммоль) в дихлорметане (250 мл) порциями обрабатывали 1,1'-карбонилдиимидазолом (63,0 г, 389 ммоль; внимание: выделение газа). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем обрабатывали порциями Ы,О-диметилгидроксиламина-НС1 (37,9 г, 389 ммоль), а затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Промывали водой и солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением Ы-метокси-Ы-метилоксан4-карбоксамида (55,0 г, 302 ммоль, 85%) в виде светло-янтарного масла.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 4,02 (ддд, 1=11,4, 4,2, 2,1 Гц, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,46 (тд, 1=11,8, 2,2 Гц, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 1,93-1,80 (м, 2Н), 1,69-1,62 (м, 2Н).

Стадия 2. 4-Бензоилоксан.

Раствор Ы-метокси-Ы-метилоксан-4-карбоксамида (5,00 г, 28,9 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) в круглодонной колбе охлаждали до -78°С на бане с сухим льдом в ацетоне в атмосфере азота. Раствор медленно в течение 10 мин обрабатывали 1,8 М фениллитием в дибутиловом эфире (24,1 мл, 43,3 ммоль), вводимым через шприц. Полученную темную смесь перемешивали на бане в течение 2 ч, после чего вливали ее в лед в нас. водн. хлориде аммония и экстрагировали введением в этилацетат.

Органические слои промывали водой и солевым раствором и концентрировали. Светло-желтое масло очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле на ^СО Сотрапюп (колонка с 120 г силикагеля) и элюировали градиентом ЕЮАс в гексане (10-50%). Содержащие продукт фракции собирали, и удаляли летучие вещества с получением 4-бензоилоксана (4,30 г, 22,6 ммоль, 78%) в виде почти бесцветного масла. ЬС/М8: Ша1егз Асцийу 8Ώ8. Колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н2О-0,1% ТЕА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТЕА. КТ=0,78 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=191,1. НРЬС: СЬготоНЛ ОО8 85 4,6x50 мм (градиент 0-100% В в течение 4 мин). Скорость потока=4 мл/мин. Вводимый объем=10 мкл. Длина волны=220 нм. Температурный режим=40°С. Растворитель А: 10% МеОН-90% Н₂О-0,1% ТЕА. Растворитель В: 90% МеОН-10% Н₂О-0,1% ТЕА. НРЬС: КТ=1,65 мин.

Стадия 3. Оксан-4-ил(фенил)(²Н)метанол.

Раствор 4-бензоилоксана (300 мг; 1,58 ммоль) в метаноле (3 мл) в сцинтилляционном флаконе медленно порциями обрабатывали натрия бордейтеридом 98% I) (99,0 мг; 2,37 ммоль) с немедленным выделением газа. После завершения добавления, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали введением в этилацетат. Органические слои промывали водой и солевым раствором и концентрировали с получением оксан-4-ил(фенил)(²Н)метанола (300 мг; 98%) в виде густого масла. Масло использовали без дополнительной очистки. НРЬС: СНготюЙИ ОЭ8 85 4,6x50 мм (градиент 0-100% В в течение 4 мин). Скорость потока=4 мл/мин. Вводимый объем=10 мкл. Длина волны=220 нм. Температурный режим=40°С. Растворитель А: 10% МеОН-90% Н2О-0,1% ТЕА. Растворитель В: 90% МеОН-10% Н₂О-0,1% ТЕА. НРЬС: КТ=1,443 мин; ЬС/М8: \\Легч Асцийу 8Ώ8. Ко

- 67 032469 лонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТРА. ЬС/М8: ΚΓ=0,77 мин; (Е8): т/ζ (М+Н-Н2О)⁺=176,1.

Стадия 4. Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)(²Н)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Суспензию метил-3 -(1,4-диметил-1 Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (249 мг; 0,776 ммоль), фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)(²Н)метанола (300 мг; 1,55 ммоль) и трифенилфосфина (407 мг; 1,55 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в круглодонной колбе и по каплям обрабатывали ШАГ) (0,302 мл, 1,55 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь добавляли непосредственно на колонку с силикагелем и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на ΚΟΟ Сотрашоп (колонка с 40 г силикагеля) и элюировали этилацетатом. Содержащие продукт фракции собирали и удаляли летучие вещества с получением метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)(²Н)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (190 мг; 0,383 ммоль, 49%) в виде белого твердого вещества. ЬС/М8: ^а1ег8 Асцийу 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н2О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТРА. 1.СМ8: ^=0,89 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=497,2.

Стадия 5. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)(²Н)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

В круглодонной колбе раствор метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)(²Н)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (190 мг; 0,383 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали на бане со льдом в атмосфере азота и обрабатывали метилмагнийбромидом (3 М в эфире, 3,06 мл, 9,20 ммоль). Спустя 2 ч реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. хлорида аммония и экстрагировали введением в этилацетат. Органические слои промывали водой, и концентрировали летучие вещества с получением 120 мг белого твердого вещества. Вещество очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на ΚΟΟ Сотрашоп (колонка с 40 г силикагеля) и элюировали градиентом (0-100%) (СΗ₂С1₂/МеΟΗ/\Η₄ΟΗ=90/9/1) в СН₂С1₂. Содержащие продукт фракции собирали, и удаляли летучие вещества с получением 150 мг рацемата, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1 ΟΌ-Н 25x3 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 85 мл/мин) с получением 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)(²Н)метил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, энантиомера А (50,0 мг; 26%) и 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5-[(Κ)-оксан-4-ил(фенил)(²Н)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, энантиомера В (50,0 мг; 26%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,42 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,35 (дд, 1=8,3, 0,5 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,48-7,40 (м, 3Н), 7,37-7,27 (м, 3Н), 4,05 (дд, 1=11,2, 3,3 Гц, 1Н), 3,89-3,81 (м, 4н), 3,54 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,34 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,13-3,03 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,06-1,97 (м, 2Н), 1,74 (с, 6Н), 1,69-1,60 (м, 1Н), 1,48-1,35 (м, 1Н), 1,11 (д, 1=12,2 Гц, 1Н).

1.СМ8: ΚΓ=0,76 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=497,3 (Ша1егн Асцийу 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм,

1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТРА).

НРЬС: ΚΓ 8,148 мин; (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС ΚΓ=1,06 мин (колонка: СЫга1се1 ΟΌ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СΟ₂/(МеΟΗ/СΗ₃СN=1/1)=50/50; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС ΚΓ=2,83 мин (колонка: СЫга1се1 ΟΌ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=50/50; поток: 2 мл/мин).

Примеры 92 и 93.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(2-фторфенил)(²Н)метил]-5Н-пиридо[3,2-

Энантиомер А, Пример 92 Энантиомер В, Пример 93

Стадия 1. 4-(2-Фторбензоил)оксан.

Раствор 1-бром-2-фторбензола (10,1 г, 57,7 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) в круглодонной колбе охлаждали до -78°С на бане с сухим льдом в ацетоне, медленно шприцем обрабатывали 2,5 М пВиЬ1 в

- 68 032469 гексанах (23,1 мл, 57,7 ммоль) и перемешивали полученный янтарный раствор на бане в течение 35 мин. Смесь обрабатывали вводимым через шприц раствором N-метокси-N-метилоксан-4-карбоксамида (5,00 г, 28,9 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана с получением темного раствора. Спустя 2 ч смесь гасили добавлением нас. водн. ΝΉ₄α и экстрагировали введением в этилацетат. Органические слои промывали водой и солевым раствором, и концентрировали летучие вещества с получением темно-желтого масла. Вещество очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на 18СО Сотрашоп (колонка с 120 г силикагеля) и элюировали градиентом (10-40%) ЕЮАс в гексане. Содержащие продукт фракции собирали, и удаляли летучие вещества с получением 4-(2-фторбензоил)оксана (4,50 г, 21,6 ммоль, 75%) в виде светло-янтарного масла. ЬС/М8: \Уа1ег5 АсдиНу 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент

2-98% В в течение 1,6 мин).

Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н2О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТРА. ЬС/М8: КТ=0,81 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=209,1. НРЬС: СЬтотоШЬ ОЭ8 85 4,6x50 мм (градиент 0100% В в течение 4 мин). Скорость потока=4 мл/мин. Вводимый объем=10 мкл. Длина волны=220 нм. Температурный режим=40°С. Растворитель А: 10% МеОН-90% Н2О-0,1% ТРА. Растворитель В: 90% МеОН-10% Н₂О-0,1% ТРА. НРЬС: КТ=1,797 мин.

Стадия 2. 2-Фторфенил(оксан-4-ил)(²Н)метанол.

Раствор (2-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона (300 мг; 1,44 ммоль) в метаноле (3 мл) в сцинтилляционном флаконе медленно порциями обрабатывали натрия бордейтеридом (90,0 мг; 2,16 ммоль) с немедленным выделением газа. После завершения добавления, смесь перемешивали при комнатной температуре 1,5 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали введением в этилацетат. Органические слои промывали водой и солевым раствором, и концентрировали летучие вещества с получением 2фторфенил(оксан-4-ил)(²Н)метанола (304 мг; 100%) в виде бесцветного масла. НРЬС: СЬготоШГ ОЭ8 85 4,6x50 мм (градиент 0-100% В в течение 4 мин). Скорость потока=4 мл/мин. Вводимый объем=10 мкл. Длина волны=220 нм. Температурный режим=40°С. Растворитель А: 10% МеОН-90% Н2О-0,1% ТРА. Растворитель В: 90% МеОН-10% Н₂О-0,1% ТРА. НРЬС: КТ=1,557 мин.

Стадия 3. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(2-фторфенил)(²Н)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол и 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(К)-оксан-4-ил(2фторфенил)(²Н)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)оксан-4-ил(фенил)(²Н)метил]-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил] пропан-2-ола, метил-3 -(1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (228 мг; 0,710 ммоль) и (2-фторфенил)(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)(²Н)метанол (300 мг; 1,42 ммоль) преобразовывали до 150 мг рацемического 2-[3(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(-оксан-4-ил(2-фторфенил)(²Н)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1 ОЭ-Н 25x3 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 85 мл/мин) с получением 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(2-фторфенил)(²Н)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, энантиомера А (70,0 мг; 35%) и 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(К)-оксан-4-ил(2фторфенил)(²Н)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, энантиомера В (50,0 мг; 25%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, ТОСТ) δ 8,46 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,36-8,30 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,82-7,72 (м, 2Н), 7,45 (дд, 1=8,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,37-7,28 (м, 1Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 7,04 (ддд, 1=10,5, 8,2, 1,2 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1=10,6, 3,4 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,87 (дд, 1=11,7, 2,4 Гц, 1Н), 3,57-3,48 (м, 1Н), 3,33 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,16 (т, 1=11,3 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 1,95 (с, 1Н), 1,88 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 1,73 (д, 1=2,9 Гц, 6Н), 1,63 (м, 1Н), 1,47-1,34 (м, 1Н), 1,12 (д, 1=12,6 Гц, 1Н).

ЬС/М8: КТ=0,78 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=515,3 (№а!ега АсдиНу 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм,

НРЬС: КТ=8,133 мин (колонка: 8ипПге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС КТ=4,335 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС КТ=7,569 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин).

Примеры 94 и 95.

2-{5-[(2,3-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

- 69 032469

Стадия 1. 4-(2,3-Дифторбензоил)оксан.

Раствор 4-бром-1,2-дифторбензола (2,40 г, 12,4 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в круглодонной колбе охлаждали до -78°С на бане с сухим льдом в ацетоне, медленно по каплям обрабатывали вводимым через шприц 2,5 М пВиЬ1 в гексанах (4,97 мл, 12,4 ммоль), и перемешивали на бане в течение 20 мин. Затем, смесь обрабатывали вводимым через шприц раствором Ы-метокси-Ы-метилоксан-4карбоксамида (0,718 г, 4,15 ммоль) в 2 мл тетрагидрофурана с получением светло-коричневого раствора. Спустя 1 ч смесь гасили добавлением нас. водн. ЫН₄С1 и экстрагировали введением в этилацетат. Органические слои промывали водой и солевым раствором, и концентрировали летучие вещества с получением масла. Анализ методом ЛС/М8 обнаружил формирование 2 изомерных продуктов. Вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле на ^СО Сотрашоп (колонка с 40 г силикагеля) и элюировали градиентом (0-50%) ЕЮАс в гексане. Содержащие основной изомер фракции собирали и удаляли летучие вещества с получением 4-(2,3-дифторбензоил)оксана (350 мг; 37%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7,54 (ддт, 1=7,9, 6,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,37 (дтд, 1=9,5, 8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,20 (тдд, 1=8,1, 4,6, 1,4 Гц, 1Н), 4,05 (дт, 1=11,4, 3,5 Гц, 2Н), 3,55 (тд, 1=11,3, 2,9 Гц, 2Н), 3,42-3,30 (м, 1Н), 1,93-1,74 (м, 4Н).

Содержащие минорный изомер фракции собирали и удаляли летучие вещества с получением 4-(3,4дифторбензоил)оксана (130 мг; 14%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7,83-7,70 (м, 2Н), 7,33-7,22 (м, 1Н), 4,11-4,01 (м, 2Н), 3,56 (тд, 1=11,6,

2.5 Гц, 2Н), 3,43 (тт, 1=11,0, 4,0 Гц, 1Н), 1,95-1,82 (м, 2Н), 1,81-1,71 (м, 2Н).

Стадия 2. (2,3-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метанол.

Раствор 4-(2,3-дифторбензоил)оксана (350 мг; 1,55 ммоль) в метаноле (10 мл) медленно порциями обрабатывали ЫаВН₄ (88,0 мг; 2,32 ммоль) с немедленным выделением газа. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли и распределяли остаток между нас. водн. ЫН₄С1 и этилацетатом. Органические слои промывали водой, и концентрировали летучие вещества с получением (2,3-дифторфенил)(оксан-4-ил)метанола (350 мг; 99%) в виде бесцветного масла. ЛС/М8: Ша1ег5 Асс]ш1у 8Ώ8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение

1.6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТЕА. Растворитель В: ацетонитрил0,1% ТЕА. ЛС/М8: КТ=0,74 мин; (Е8): т/ζ (М+Н-Н2О)⁺=211.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС^) δ 7,26-7,17 (м, 1Н), 7,14-7,06 (м, 2Н), 4,80 (дд, 1=7,2, 4,3 Гц, 1Н), 4,03 (дд, 1=11,4, 3,8 Гц, 1Н), 3,95 (дд, 1=10,9, 4,1 Гц, 1Н), 3,42-3,26 (м, 2Н), 2,12 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 1,97-1,89 (м, 1Н), 1,89-1,80 (м, 1Н), 1,56-1,39 (м, 2Н), 1,31-1,23 (м, 1Н).

Стадия 3. 2- {5- [(2,3 - Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-( диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)- 5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)оксан-4-ил(фенил)(²Н)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола и 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5-[(К)-оксан-4-ил(фенил)(²Н)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, 3-(1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (150 мг; 0,467 ммоль) и (2,3дифторфенил)-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (213 мг; 0,934 ммоль) преобразовывали до 140 мг рацемического 2-{5-[(2,3-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола в виде белого твердого вещества, которое разделяли методом хиральной препаративной 8ЕС (колонка: СЕ1га1 ОЭ-Н 25x3 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=75/25; поток: 85 мл/мин) с получением энантиомера А (50 мг; 23%) и энантиомера В (40 мг; 22%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,49 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,58-7,51 (м, 1Н), 7,46 (дд, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,23-7,11 (м, 2Н), 5,77 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 4,12-4,05 (м, 1н), 4,03 (с, 3Н), 3,88 (дд, 1=11,9, 2,6 Гц, 1Н), 3,59-3,47 (м, 1Н), 3,34 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,24-3,11 (м, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,00 (с, 1Н), 1,88 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 1,74 (д, 1=4,9 Гц, 6Н), 1,67-1,53 (м, 1Н), 1,49-1,33 (м, 1н), 1,14 (д, 1=11,7 Гц, 1Н).

ЛС/М8: КТ=0,78 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=532,4 (колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 298% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н2О-0,1% ТЕА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТЕА). НРЬС КТ=9,133 мин (колонка: 8ип1'|ге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; гради

- 70 032469 ент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС

КТ=6,660 мин (колонка: СЫга1се1 ОБ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС КТ=11,635 мин (колонка: СЫга1се1 ОБ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин).

Примеры 96 и 97.

2-{5-[(3,4-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо [3,2-

Энантиомер А, Пример 96 Энантиомер В, Пример 97

Стадия 1. 4-(3,4-Дифторбензоил)оксан.

К раствору 4-бром-1,2-дифторбензола (1,18 мл, 10,4 ммоль) в безводном ТНР (50 мл) через шприц добавляли изопропилмагнийхлорид (5,21 мл, 10,4 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли N-метокси-N-метилоксан-4-карбоксамид (1,64 г, 9,47 ммоль) в эфире, и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №₂8О₄ и концентрировали. Неочищенный остаток также очищали (соединение наносили на силикагель; колонка 24 г СошЫйазЕ, элюировали 10-15% ЕА в петролейном эфире) с получением 4-(3,4-дифторбензоил)оксана (700 мг; 32%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОСУ δ 7,83-7,70 (м, 2Н), 7,33-7,22 (м, 1Н), 4,11-4,01 (м, 2Н), 3,56 (тд, 1=11,6, 2,5 Гц, 2Н), 3,43 (тт, 1=11,0, 4,0 Гц, 1Н), 1,95-1,82 (м, 2Н), 1,81-1,71 (м, 2Н).

Стадия 2. (3,4-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метанол.

К перемешанному раствору 4-(3,4-дифторбензоил)оксана (2,80 г, 12,4 ммоль) в МеОН (60 мл) порциями в течение 2 мин добавляли ΝηΒΙ 1₄ (0,937 г, 24,8 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол выпаривали, остаток гасили добавлением воды со льдом (55 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). ЕЮАс экстракт сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением (3,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метанола (2,50 г, 11,0 ммоль, 88%) в виде бесцветной жид кости.

¹Н-ЯМР (400 МГц, С1Х.'1.'| δ 7,23-7,10 (м, 2Н), 7,03 (ддд, 1=1,8, 4,1, 8,2 Гц, 1Н), 4,38 (дд, 1=2,8, 7,3 Гц, 1Н), 4,08-3,88 (м, 2Н), 3,42-3,23 (м, 2Н), 1,97 (с, 1Н), 1,91-1,72 (м, 2Н), 1,50-1,29 (м, 2Н), 1,24-1,13 (м, 1Н).

Стадия 3. 2- {5 - [(3,4-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-{5-[(2,3-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-

3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, (3,4- дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (355 мг; 1,56 ммоль) преобразовывали до 114 мг рацемического 2- {5- [(3,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола в виде белого твердого вещества, которое разделяли методом хиральной препаративной НРЬС (колонка: Ьих Се11и1о§е 4 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: 0,2% БЕА в гексане/метанол=70/30; поток: 18 мл/мин) с получением энантиомера А (20,0 мг; 8%) и энантиомера В (40 мг; 16%).

Энантиомер А:

Ή-ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 8,47 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 7,63 (ддд, 1=2,3, 7,8, 11,5 Гц, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,47-7,41 (м, 1Н), 7,24 (тд, 1=8,5, 10,5 Гц, 1Н), 5,75 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 4,00 (дд, 1=2,8, 11,8 Гц, 1Н), 3,82 (дд, 1=2,8, 11,8 Гц, 1Н), 3,60 (дт, 1=2,0, 11,8 Гц, 1Н), 3,45-3,34 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 1,89 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,68 (д, 1=4,0 Гц, 7Н), 1,65-1,57 (м, 1Н), 1,44-1,38 (м, 1Н), 1,13 (д, 1=12,0 Гц, 1Н).

ЙС/М8: КТ=1,852 мин; М8 (Е8): ш//=532,5 [М+Н]⁺ (АСМНгО с НСОО№₄, АзсепИз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1)мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС КТ=13,127 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 30 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная НРЬС КТ=15,105 мин (колонка: Ьих Се11и1о§е 4, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 0,2% БЕА в гексане/метанол=70/30; поток: 1 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная НРЬС КТ=18,032 мин (колонка: Ьих Се11и1о§е 4, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 0,2% БЕА в гексане/метанол=70/30; поток: 1 мл/мин).

- 71 032469

Примеры 98 и 99.

2-{5-[(3,5-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-{5-[(3,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-

3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5 -ил)-5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-ил } пропан-2-ола, (3,5- дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол преобразовывали до 40 мг рацемического 2-{5-[(3,5дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил}пропан-2-ола в виде белого твердого вещества, которое разделяли методом хиральной препаративной 8РС (колонка: йих СеПикзе 4, 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в метаноле)=60/40; поток: 60 мл/мин) с получением энантиомера А (14,0 мг; 8%) и энантиомера В (14,0 мг; 8%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, С^зΟ^) δ 8,47 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 7,51 (дд, 1=1,3, 8,3 Гц, 1Н), 7,36-7,23 (м, 2Н), 6,93-6,84 (м, 1Н), 5,76 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,08-3,94 (м, 4Н), 3,86-3,77 (м, 1Н), 3,64-3,54 (м, 1Н), 3,44-3,33 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,92-1,83 (м, 1Н), 1,73-1,57 (м, 7Н), 1,45-1,36 (м, 1Н), 1,14 (д, 1=13,6 Гц, 1Н).

ЙС/М8: ЬТ 2,423 мин; М8 (Е8): тА=532,2, [М+Н]⁺ (АСЖНЮ с №ΟΟΝΜ₄, Азсепйз Ехргезз С18

2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС КТ=8,633 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС КТ=3,58 мин (колонка: Ьих СеПикзе 4, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: №₂/(0,25% ЭЕА в метаноле)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС КТ=4,69 мин (колонка: Ьих СеНи^зе 4, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в метаноле)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Примеры 100 и 101.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(3-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил] пропан-2-ол

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-{5-[(3,5-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-

3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, (3- фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (355 мг; 1,56 ммоль) преобразовывали до 120 мг рацемического 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(3-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола в виде белого твердого вещества, которое разделяли методом хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1 Οϋ-Н 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 70 мл/мин) с получением энантиомера А (48,0 мг; 19%) и энантиомера В (47,0 мг; 18%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, С^зΟ^) δ 8,46 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,32-8,27 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,46-7,40 (м, 2Н), 7,39-7,32 (м, 1Н), 7,06-6,98 (м, 1Н), 5,78 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,98 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 3,82 (дд, 1=2,5, 11,5 Гц, 1Н), 3,60 (дт, 1=2,3, 11,9 Гц, 1Н), 3,43-3,33 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,92 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 1,71-1,66 (м, 7Н), 1,48-1,33 (м, 1Н), 1,13 (д, 1=12,0 Гц, 1Н).

ЙС/М8: КТ=1,822 мин; М8 (Е8): тА=514 [М+Н]⁺ (АСЖНЮ с №ΟΟΝΜ₄, Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС КТ=8,155 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС КТ=6,16 мин (колонка: СЫга1се1 Οϋ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=70/30; поток: 3

- 72 032469 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8ЕС КТ=3,81 мин (колонка: СЕ1га1се1 ОБ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% БЕА в МеОН)=70/30; поток: 3 мл/мин).

Примеры 102 и 103.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4-ил(2,4,6-трифторфенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Энантиомер А, Пример 102

Энантиомер В, Пример 103

3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил} пропан-2-ола, (2,4,6- трифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол преобразовывали до 40 мг рацемического 2-[3(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4-ил(2,4,6-трифторфенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ола в виде белого твердого вещества, которое разделяли методом хиральной препаративной 8ЕС (колонка: СЕ1га1рак О1-Н 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% БЕА в МеОН)=80/20; поток: 60 мл/мин) с получением энантиомера А (12,0 мг; 6%) и энантиомера В (11,0 мг; 6%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,50 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,37 (ушир.с, 1Н), 8,33-8,27 (м, 1Н), 8,10-8,03 (м, 1Н), 7,52 (дд, 1=1,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,02-6,92 (м, 2Н), 6,04 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,15-4,07 (м, 3Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 3,80 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,60-3,51 (м, 1Н), 3,46-3,34 (м, 2Н), 2,42-2,37 (м, 3Н), 1,79 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 1,71-1,55 (м, 7Н), 1,40 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 1,09 (ушир.с, 1Н).

БС/М8: КТ=2,394 мин; М8 (Е8): ш//=550,2 [М+Н]⁺ (АС^^О с НСОО^, Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРБС КТ=8,445 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8ЕС КТ=2,94 мин (колонка: СЕ1га1рак О1-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% БЕА в МеОН)=80/20; поток: 3 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8ЕС КТ=4,29 мин (колонка: СЕ1га1рак О1-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% БЕА в МеОН)=80/20; поток: 3 мл/мин).

Примеры 104 и 105.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5-[оксан-4-ил(2,4,6-трифторфенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Энантиомер А, Пример 104

Энантиомер В, Пример 105

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-{5-[(3,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил} пропан-2-ола, (2,4,6трифторфенил)(оксан-4-ил)метанол и метил-3 -(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5Н-пиридо [3,2Ь]индол-7-карбоксилат преобразовывали до рацемического 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор5-[оксан-4-ил(2,4,6-трифторфенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8ЕС (колонка: Бих Се11и1озе 2, 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% БЕА в МеОН)=60/40; поток: 60 мл/мин) с получением энантиомера А (17,0 мг; 33%) и энантиомера В (19,0 мг; 37%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,53 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,43 (ушир.с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 7,04-6,95 (м, 2Н), 6,07 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 4,03 (д, 1=14,6 Гц, 1Н), 3,85-3,77 (м, 1Н), 3,59-3,51 (м, 1Н), 3,43-3,35 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 1,78 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 1,69-1,61 (м, 7Н), 1,42 (м, 1Н), 1,07 (д, 1=11,5 Гц, 1Н).

БС/М8: КТ=1,859 мин; М8 (Е8): ш//=568,2 [М+Н]⁺ (АС^^О с НСОО^, Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРБС КТ=9,155 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонит

- 73 032469 рил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8ЕС КТ=8,15 мин (колонка: Ьих Се11и1озе 2, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 3 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8ЕС КТ=9,58 мин (колонка: Ьих Се11и1озе 2, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 3 мл/мин).

Примеры 106 и 107.

2-{5-[(2,5-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

Ε Е

Энантиомер А, Пример 106

Энантиомер В, Пример 107

3- (диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, (2,5-дифторфенил)(оксан-

4- ил)метанол и метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат преобразовывали до рацемического 2- {5-[(2,5-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1 Н-1,2,3триазол-5-ил)-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8ЕС (колонка: СЫга1се1 ОО-Н, 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=80/20; поток: 60 мл/мин) с получением энантиомера А (22,0 мг; 44%) и энантиомера В (25,0 мг; 48%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СПэОЭ) δ 8,49 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,39 (ушир.с, 1Н), 7,99-7,90 (м, 1Н), 7,83 (ушир.с, 1Н), 7,21 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 7,14-7,04 (м, 2Н), 5,99 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 4,02-3,95 (м, 1Н), 3,81 (дд, 1=2,8, 11,8 Гц, 1Н), 3,65-3,56 (м, 1Н), 3,42-3,34 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,97-1,86 (м, 1Н), 1,721,59 (м, 7Н), 1,45-1,40 (м, 1Н), 0,98 (д, 1=13,1 Гц, 1Н).

БС/М8: КТ=1,85 мин; М8 (Е8): тА=550,2 [М+Н]⁺ (АСЫ/Н₂О с НСООЫН₄, Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС КТ=8,838 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8ЕС КТ=8,39 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=75/25; поток: 3 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8ЕС КТ=10,10 мин (колонка: СЫга1се1 ОО-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=75/25; поток: 3 мл/мин).

Примеры 108 и 109.

2-{5-[(2,3-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5Н-

Энантиомер А, Пример 108

Энантиомер В, Пример 109

3- (диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, (2,3-дифторфенил)(оксан-

4- ил)метанол и метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат преобразовывали до рацемического 2- {5-[(2,3-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1 Н-1,2,3триазол-5-ил)-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8ЕС (колонка: СЫга1се1 ОО-Н, 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=65/35; поток: 75 мл/мин) с получением энантиомера А (22,0 мг; 44%) и энантиомера В (15,0 мг; 30%).

Энантиомер А:

- 74 032469 ²Н-ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,52 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,39 (ушир.с, 1Н), 7,97-7,82 (м, 2Н), 7,39-7,19 (м, 3Н), 6,07 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,12-3,99 (м, 4Н), 3,83 (дд, 1=3,0, 11,5 Гц, 1Н), 3,67-3,56 (м, 1Н), 3,46-3,37 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,93 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,76-1,61 (м, 7Н), 1,49-1,40 (м, 1Н), 0,99 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ЬС/М8: ВТ=1,85 мин; М8 (Е8): тА=550,2 [М+Н]⁺ (АСМН₂О с НСООЯН₄, Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС ВТ=8,918 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС ВТ=2,609 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=70/30; поток: 3 мл/мин).

Энантиомер В: СЫга1 8РС ВТ 4,36 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=70/30; поток: 3 мл/мин).

Примеры 110 и 111. 2-{5-[(2,4-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5Нпиридо [3,2-Ъ]индол-7-ил} пропан-2-ол

3- (диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил}пропан-2-ола, (2,4-дифторфенил)(оксан-

4- ил)метанол и метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилат преобразовывали до рацемического 2-{5-[(2,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил}пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1рак 1С, 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 60 мл/мин) с получением энантиомера А (12,0 мг; 21%) и энантиомера В (10,0 мг; 17%).

Энантиомер А:

²Н-ЯМР (400 МГц, СП₃ОП) δ 8,50 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,37 (ушир.с, 1Н), 8,19-8,10 (м, 1Н), 7,80 (ушир.с, 1Н), 7,24-7,07 (м, 2Н), 6,95 (ддд, 1=2,5, 8,7, 10,9 Гц, 1Н), 5,97 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,09-3,97 (м, 4Н), 3,81 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,64-3,55 (м, 1Н), 3,42-3,35 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 1,90 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 1,70-1,60 (м, 7Н), 1,45-1,39 (м, 1Н), 0,96 (д, 1=14,6 Гц, 1Н).

ЬС/М8: ВТ=1,86 мин; М8 (Е8): тА=550,2 [М+Н]⁺ (АСМНО с НСООЬИд, Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм (5x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС ВТ=9,112 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС ВТ=10,61 мин (колонка: СЫга1рак 1С, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС ВТ=12,94 мин (колонка: СЫга1рак 1С, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Примеры 112 и 113.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5-[(3-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-

3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил}пропан-2-ола, (3-фторфенил)(оксан-4ил)метанол и метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилат преобразовывали до рацемического 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5-[(3- фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил]пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н, 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25%

- 75 032469 □ЕА в МеОН)=60/40; поток: 75 мл/мин) с получением энантиомера А (5,00 мг; 9%) и энантиомера В (15,0 мг; 29%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВ₃ОВ) δ 8,40 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8. 2 (ушир.с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,34-7,26 (м, 3Н), 7,18 (м, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 5,70 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,90 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,40-3,37 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,93 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,76-1,61 (м, 7Н), 1,49-1,40 (м, 1н), 0,99 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ЕСМ8: КТ=1,85 мин; М8 (Е8): ш//=532,2 [М+Н]⁺ (АСМНО с НСΟΟNН4, АзсепИз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм). НРЬС КТ=8,907 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС КТ=2,09 мин (колонка: СЫга1се1 ОО-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/(0,25% ПЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Энантиомер В: СЫга1 8РС КТ 3,00 мин (колонка: СЫга1се1 ОО-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ОЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Пример 114.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

3- (диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, (К)-(2-фторфенил)(оксан-

4- ил)метанол и метил-3 -(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат преобразовывали до 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола. ЬС/М8: КТ=1,617 мин; (е8): т/ζ (М+Н)⁺=532,2; (колонка: Ша1ег8 Асс]ш1у ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-б6) δ 8,57 (ушир.с, 1Н), 8,23 (ушир.с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,46-7,26 (м, 3Н), 7,22 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 7,18-7,05 (м, 1Н), 6,05 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,01 (ушир.с, 3Н), 3,94-3,86 (м, 1Н), 3,73 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 3,49 (ушир.с, 1Н), 3,22 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,30 (ушир.с, 3Н), 1,75 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 1,691,60 (м, 2Н), 1,55 (ушир.с, 6Н), 1,36 (д, 1=9,1 Гц, 1Н).

Примеры 115 и 116.

5-{5-[(2-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-9-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4диметил-1Н- 1,2,3-триазол

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-{5-[(3,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, (2-фторфенил)(оксан-4ил)метанол и метил-3-(диметил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)-9-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилат преобразовывали до рацемического 5-{5-[(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-9метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}- 1,4-диметил-1Н- 1,2,3-триазола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1се1 ОО-Н, 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ОЕА в МеОН)=60/40; поток: 75 мл/мин) с получением энантиомера А (14,0 мг; 9%) и энантиомера В (15,0 мг; 9%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВзОВ) δ 8,71 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,42 (ушир.с, 2Н), 8,21-8,14 (м, 1Н), 8,08 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,84 (ушир.с, 1Н), 7,43-7,33 (м, 2Н), 7,12-7,03 (м, 1Н), 6,16 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,10-3,98 (м, 4Н), 3,85-3,77 (м, 4Н), 3,63 (дд, 1=10,0, 11,5 Гц, 1Н), 3,49-3,36 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,03-1,94 (м, 1Н), 1,76

- 76 032469

1,62 (м, 1Н), 1,45 (дт, 1=7,8, 12,4 Гц, 1Н), 0,92 (д, 1=14,1 Гц, 1Н).

1.СМ8: КТ=1,863 мин; М8 (Е8): тД534,2 [М+Н]⁺ (АСК/Н₂О с НСООКН₄, АзсепИз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм). НРЬС КТ=9,004 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8ЕС КТ=3,58 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% 1)ЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Энантиомер В: СЫга1 8ЕС КТ 6,18 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% 1)ЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Примеры 117 и 118.

5-{9-Метансульфонил-5-[оксан-4-ил(2,4,6-трифторфенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол

		А
Д⁰ Ν-Λ	\	Д°	\
ОАД 1 1	/'Ν Ч-Ν	1 Ϊ	Л Ч-Ν
ААА		ААо
А 1 Е .о

Энантиомер А, Пример 117	Энантиомер В, Пример 118

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-{5-[(3,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, (2,4,6трифторфенил)(оксан-4-ил)метанол и метил-3-(диметил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)-9-метансульфонил-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат преобразовывали до рацемического 5-{9-метансульфонил-5-[оксан-4ил(2,4,6-трифторфенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола, который разделяли методом хиральной препаративной 8ЕС (колонка: СЫга1се1 ()1)-11, 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% 1)ЕА в МеОН)=60/40; поток: 75 мл/мин) с получением энантиомера А (13,0 мг; 8%) и энантиомера В (13,0 мг; 8%).

Энантиомер А:

Ή-ЯМР (400 МГц, СП₃ОП) δ 8,76 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,47 (ушир.с, 1Н), 8,34 (ушир.с, 1Н), 8,11 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,93-7,82 (м, 1Н), 7,02 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,22 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,14 (с, 3Н), 4,05 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,86-3,76 (м, 4Н), 3,61-3,52 (м, 1Н), 3,46-3,36 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,83 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 1,771,63 (м, 1Н), 1,50-1,39 (м, 1Н), 1,01 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ЕС\18: КТ=1,898 мин; М8 (Е8): тД570,2 [М+Н]⁺ (АСК/Н₂О с НСООКН₄, Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм). НРЬС КТ=9,683 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8ЕС КТ=3,18 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% 1)ЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Энантиомер В: СЫга1 8ЕС КТ 4,78 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% 1)ЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Примеры 119 и 120.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(2-фтор-4-метоксифенил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Энантиомер А, Пример 119

Энантиомер В, Пример 120

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-{5-[(3,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, (2-фтор-4метоксифенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол преобразовывали до рацемического 2-[3-(диметил1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(2-фтор-4-метоксифенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ола, который разделяли с использованием хиральной препаративной 8ЕС (колонка: СЫга1 ОЭ-Н 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% 1)ЕА в МеОН)=60/40; поток: 70 мл/мин) с получением 2 энантиомеров.

Энантиомер А:

- 77 032469 ¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,47 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,98 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,53-7,47 (м, 1Н), 6,89 (дд, 1=2,0, 8,5 Гц, 1Н), 6,68 (дд, 1=2,5, 12,5 Гц, 1Н), 5,92 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,10-3,97 (м, 4Н), 3,86-3,75 (м, 4Н), 3,66-3,57 (м, 1Н), 3,43-3,36 (м, 2Н), 2,42-2,34 (м, 3Н), 1,95 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 1,72-1,60 (м, 7Н), 1,43 (дкв, 1=4,5, 12,4 Гц, 1Н), 0,98 (д, 1=12,0 Гц, 1Н).

ЙС/М8: КТ=1,831 мин; М8 (Е8): т^=544,4 [М+Н]⁺ (АСЖН₂О с НСОО^^ АзсепЮ Ехрге§§ С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС КТ=8,114 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС КТ=2,20 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС КТ=3,40 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Примеры 121 и 122.

2-{5-[(2,3-Дифтор-4-метоксифенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7 -ил } пропан-2-ол

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-{5-[(3,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, (2,3-дифтор-4метоксифенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол преобразовывали до рацемического 2-{5-[(2,3дифтор-4-метоксифенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил}пропан-2-ола, который разделяли с использованием хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1

ОЭ-Н 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 70 мл/мин) с получением 2 энантиомеров.

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ м.д. 8,46 (д, 1=1,51 Гц, 1Н) 8,29 (д, 1=8,53 Гц, 2Н) 8,02 (с, 1Н) 7,78 (т, 1=7,28 Гц, 1Н) 7,48 (д, 1=8,03 Гц, 1Н) 7,03 (т, 1=7,28 Гц, 1Н) 5,92 (д, 1=11,04 Гц, 1Н) 4,05 (с, 3Н) 3,99 (д, 1=9,04 Гц, 1Н) 3,88 (с, 3Н) 3,79 (д, 1=10,04 Гц, 1Н) 3,58 (т, 1=11,04 Гц, 1Н) 3,34-3,40 (м, 2Н) 2,35 (с, 3Н) 1,91 (д, 1=11,55 Гц, 1Н) 1,57-1,70 (м, 7Н) 1,37-1,46 (м, 1Н) 0,95 (д, 1=14,06 Гц, 1Н).

ЙС/М8: КТ=2,38 мин; М8 (Е8): т^=560 [М-Н]^- (АС^^О с НСООNН4, Азсепйз Ехрге§§ С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС КТ=7,953 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС КТ=2,19 мин (ко лонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС КТ=3,27 мин (колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Примеры 123 и 124.

2-{5-[(2,5-Дифтор-4-метоксифенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7 -ил } пропан-2-ол

Энантиомер А, Пример 123

Энантиомер В, Пример 124

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-{5-[(3,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, (2,5-дифтор-4метоксифенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол преобразовывали до рацемического 2-{5-[(2,5дифтор-4-метоксифенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол

- 78 032469

7-ил}пропан-2-ола, который разделяли с использованием хиральной препаративной 8РС (колонка: Ьих Се11и1озе 4, 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: ΟΟ₂/(0,25% БЕА в метаноле)=60/40; поток: 75 мл/мин) с получением 2 энантиомеров.

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ м.д. 8,46 (д, 1=1,51 Гц, 1Н) 8,34 (ушир.с, 1Н) 8,28 (д, 1=8,03 Гц, 1Н) 8,03 (с, 1Н) 7,89 (дд, 1=12,05, 7,03 Гц, 1Н) 7,49 (дд, 1=8,28, 1,25 Гц, 1Н) 6,89 (дд, 1=11,55, 7,03 Гц, 1Н) 5,91 (д, 1=11,55 Гц, 1Н) 4,06 (с, 3Н) 4,00 (д, 1=7,03 Гц, 1Н) 3,76-3,84 (м, 4Н) 3,60 (т, 1=10,79 Гц, 1Н) 3,35-3,41 (м, 2Н) 2,36 (с, 3Н) 1,83-1,93 (м, 1Н) 1,58-1,69 (м, 7Н) 1,43 (ушир.с, 1Н) 0,99 (д, 1=13,05 Гц, 1Н).

ЕС/М8: ΚΓ=1,83 мин; М8 (Е8): тА562 [М+Н]⁺ ^ΟΝ^Ο с НССЮ^, Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЕС ΚΓ=7,953 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС ΚΓ=6,70 мин (колонка: йих Се11и1озе 4, 250x21 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% БЕА в метаноле)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС ΚΓ=12,06 мин (колонка: Еих Се11и1озе 4, 250x21 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% БЕА в метаноле)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Примеры 125 и 126.

2-{5-[(2,4-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил}пропан-2-ол

Энантиомер А, Пример 125

Энантиомер В, Пример 126

3- (диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, 3-(3,5-диметилизоксазол-

4- ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат и (2,4-дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол преобразовывали до рацемического 2-{5-[(2,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1,2-оксазол-

4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, который разделяли с использованием хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1 ΟΌ-Н 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=75/25; поток: 70 мл/мин) с получением 2 энантиомеров.

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, ά4^ΟΑ δ 8,39 (м, 1Н), 8,28-8,12 (м, 3Н), 8,02 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 5,95 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,33 (м, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 1,91 (м, 1Н), 1,68 (с, 6Н), 1,64 (м, 1Н), 1,43 (м, 1Н), 0,99 (м, 1Н).

1.СМ8: ΚΓ=2,00 мин; М8 (Е8): тА532,5 [М+Н]⁺ ^ΟΝ^Ο с ^ΟΟΝ^, Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС ΚΓ=8,530 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС ΚΓ=4,06 мин (колонка: СЫга1се1 ΟΌ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭРА в МеОН)=75/25; поток: 3 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС ΚΓ=4,87 мин (колонка: СЫга1се1 ΟΌ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭРА в МеОН)=75/25; поток: 3 мл/мин).

Примеры 127 и 128.

2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4-ил(2,4,6-трифторфенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил]пропан-2-ол

Энантиомер А, Пример 127

Энантиомер В, Пример 128

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-{5-[(3,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, метил-3-(3,5

- 79 032469 диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат и (2,4,6-трифторфенил)(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метанол преобразовывали до рацемического 2-[3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4ил(2,4,6-трифторфенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, который разделяли с использованием хиральной препаративной ЗРС (колонка: Ьих Се11и1озе 2, 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в метаноле)=75/25; поток: 60 мл/мин) с получением 2 энантиомеров.

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, 64-МеОН) δ 8,42 (м, 1Н), 8,28 (м, 2Н), 8,06 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 6,99 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,05 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 1,81 (м, 1Н), 1,67 (м, 8Н), 1,41 (м, 1Н), 1,16 (м, 1Н).

ЬС/МЗ: КТ=2,01 мин; МЗ (ЕЗ): тА=550,5 [М+Н]⁺ (АСЫ/Н₂О с НСООЫН₄, АзсепГС Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС КТ=8,529 мин (колонка: ЗипГне С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная ЗРС КТ=7,40 мин (колонка: Ьих Се11и1озе 2, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в метаноле)=70/30; поток: 3 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная ЗРС КТ=8,59 мин (колонка: Ьих Се11и1озе 2, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=70/30; поток: 3 мл/мин).

Примеры 129 и 130. 2-{5-[(3,5-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил } пропан-2-ол

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-{5-[(3,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, метил-3-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат и (3,5-дифторфенил)(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метанол преобразовывали до рацемического 2-{5-[(3,5-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, который разделяли с использованием хиральной препаративной ЗРС (колонка: Ьих Се11и1озе 2, 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в метаноле)=65/35; поток: 60 мл/мин) с получением 2 энантиомеров.

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СО₃ОП) δ 8,43-8,38 (м, 1Н), 8,30 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,547,48 (м, 1Н), 7,30 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 6,96-6,87 (м, 1Н), 5,77 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,02 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,84 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,69-3,58 (м, 1Н), 3,48-3,36 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,92 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,70 (д, 1=4,0 Гц, 6Н), 1,67 (м, 1Н), 1,43 (м, 1Н), 1,16 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ЬС/МЗ: КТ=2,26 мин; МЗ (ЕЗ): тА=532,2 [М+Н]⁺ (АСЫ/Н₂О с НСООЫН₄, АзсепГС Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС КТ=8,948 мин (колонка: ЗипГне С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная ЗРС КТ=3,79 мин (колонка: Ьих Се11и1озе 2, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в метаноле)=70/30; поток: 3 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная ЗРС КТ=4,67 мин (колонка: Ьих Се11и1озе 2, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=70/30; поток: 3 мл/мин).

Примеры 131 и 132.

2-{5-[(2,5-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

- 80 032469

Стадия 1. Метил-3-бром-5-((2,5-дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат.

К смеси метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (300 мг; 0,983 ммоль) и (2,5дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (449 мг; 1,97 ммоль) в ЭСМ (18 мл) по каплям в течение 2 мин добавляли трифенилфосфин (516 мг; 1,97 ммоль) и ПЕШ (0,382 мл, 1,97 ммоль) при 25°С, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на !8СО Сошрашоп (флэш-колонка 24 г силикагеля) с использованием градиента от 0 до 1% МеОН в СНС1₃ в течение 30 мин. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали, и растирали полученное твердое вещество с диэтиловым эфиром (10 мл) с получением метил-3-бром-5-((2,5-дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилата (200 мг; 37%) в виде белого твердого вещества. ЬС/М8: НРЬС: КТ=1,21 мин, М8 (Е8): т^=515, 517 [М+Н]⁺; (АСЫ/Н₂О с ЫН₄ОАс, АсциНу ВЕН С18 1,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=3 мин, длина волны=220 нм).

Стадия 2. Метил-5-((2,5 -дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Перемешанный раствор метил-3-бром-5-((2,5-дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (0,400 г, 0,287 ммоль) и 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3триазола (0,122 г, 0,316 ммоль) в ЭМЕ (1,5 мл) продували струей азота в течение нескольких минут. К смеси добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0,022 г, 0,0190 ммоль), йодид медиЦ) (8,20 мг; 0,0430 ммоль) и Βί₃Ν (0,0800 мл, 0,574 ммоль), и нагревали смесь до 95°С в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (30 млx2), и концентрировали экстракты. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле Д8СО, флэшколонка 12 г силикагеля, 0-1,5% МеОН в СНС1₃ в течение 30 мин). Содержащие продукт фракции концентрировали с получением метил-5-((2,5-дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (0,100 г, 0,188 ммоль, 66%) в виде белого твердого вещества. ЕС/М8: НРЕС: КТ=1,04 мин, М8 (Е8): ш^=532 [М+Н]⁺; (АСЫ/Н₂О с ЫН₄ОАс, Асцийу ВЕН С18 1,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=3 мин, длина волны=220 нм).

Стадия 3. 2-{5-[(2,5-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадии 2 синтеза 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)(²Н)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, метил-5-((2,5дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат преобразовывали до рацемического 2-{5-[(2,5-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола в виде белого твердого вещества, которое разделяли методом хиральной препаративной 8ЕС (колонка: СЕ1га1 ОЭ-Н 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=80/20; поток: 70 мл/мин) с получением энантиомера А (20,0 мг; 20%) и энантиомера В (16,0 мг; 16%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,47 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,37 (ушир.с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,987,88 (м, 1Н), 7,54-7,46 (м, 1Н), 7,14-7,05 (м, 2Н), 5,98 (д, 1=11,0 Гц, 1н), 4,06 (с, 3н), 4,00 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,81 (ушир.с, 1Н), 3,66-3,57 (м, 1Н), 3,43-3,34 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 1,90 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 1,70-1,61 (м, 7Н), 1,43 (дт, 1=7,8, 12,4 Гц, 1Н), 1,00 (д, 1=13,6 Гц, 1Н).

1.СМ8: КТ=1,822 мин; М8 (Е8): т^=532,5 [М+Н]⁺ (АСЫ/Н₂О с НСООЫН₄, Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЕС КТ=8,178 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8ЕС КТ=8,76 мин (колонка: СЕ1га1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=80/20; поток: 3 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8ЕС КТ=8,17 мин (колонка: СЕ1га1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=80/20; поток: 3 мл/мин).

Примеры 133 и 134.

2-{5-[(2,6-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

Энантиомер А, Пример 133

Энантиомер В, Пример 134

- 81 032469

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-{5-[(2,5-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, (2,6дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол преобразовывали до рацемического 2-{5-[(2,6дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил}пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1 ΘΌ-Н 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=70/30; поток: 60 мл/мин) с получением энантиомера А (30,0 мг; 22%) и энантиомера В (30,0 мг; 22%).

Энантиомер А:

Ή-ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,50-8,51 (м, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=8,00 Гц, 1Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,40-7,44 (м, 1Н),7,39-7,43 (м, 1Н), 7,05-7,09 (м, 2Н), 6,09-6,12 (м, 1Н), 4,12 (с, 3Н), 4,03-4,06 (м, 1Н), 3,81-3,84 (м, 1Н), 3,54-3,62 (м, 1Н), 3,45-3,51 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 1,82-1,85 (м, 1Н), 1,70 (с, 6Н), 1,31-1,46 (м, 2Н), 1,23-1,31 (м, 1н), 1,08-1,12 (м, 1н).

1.СМ8: КТ=2,43 мин; М8 (Е8): ο/ζ=532,2 [М+Н]⁺ (АСЫ/ЩО с НСΘΘNН4, Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС КТ=8,053 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС КТ=7,83 мин (колонка: Ьих Се11и1о8е 2, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС КТ=9,03 мин (колонка: Ьих Се11и1озе 2, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Примеры 135 и 136.

2-{5-[(2,4-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-{5-[(2,5-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, (2,4дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол преобразовывали до рацемического 2-{5-[(2,4дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил}пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС (колонка: Ьих Се11и1озе 4, 250x21,5 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=65/35; поток: 70 мл/мин)) с получением энантиомера А (26,0 мг; 8%) и энантиомера В (20,0 мг; 6%).

Энантиомер А:

Ή-ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,46 (м, 1Н), 8,32-8,27 (м, 2Н), 8,14 (м, 1Н), 8,01 (м, 1Н), 7,48 (дд, 1=8,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 5,95 (д, I 11,2 Гц, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,99 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,89 (м, 1н), 1,66 (с, 3Н), 1,64 (с, 3Н), 1,61 (м, 1Н), 1,41 (м, 1н), 0,95 (м, 1Н).

1.СМ8: КТ=1,84 мин; М8 (Е8): ο/ζ=532,2 [М+Н]⁺ (АСМЩО с НСΘΘNН4, Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС КТ=8,301 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС КТ=4,32 мин (колонка: Ьих Се11и1озе 4, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=65/35; поток: 4 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС КТ=9,15 мин (колонка: Ьих Се11и1озе 4, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=65/35; поток: 4 мл/мин).

Примеры 137 и 138.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-9-метокси-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

- 82 032469

Энантиомер В, Пример 138

Энантиомер А, Пример 137

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-{5-[(2,5-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, (2-фторфенил)(оксан-4ил)метанол и метил-3-бром-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат преобразовывали до рацемического 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-9-метокси-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8ЕС (колонка: СЕ1га1 ОГ)-11 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕ А в МеОН)=60/40; поток: 60 мл/мин) с получением энантиомера А (30,0 мг; 22%) и энантиомера В (30,0 мг; 22%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8,4 (с, 1Н), 8,3 (ушир.с, 1Н), 8,1 (тд, 1=7,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,37,4 (м, 2Н), 7,0-7,1 (м, 2Н), 6,0 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,1 (с, 3Н), 4,0-4,1 (м, 4Н), 3,8 (дд, 1=11,5, 3,0 Гц, 1Н), 3,6-3,7 (м, 1Н), 3,4 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,4 (с, 3Н), 1,9 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 1,6-1,7 (м, 7Н), 1,4 (кв.д, 1=12,3, 4,3 Гц, 1Н), 1,0 (д, 1=13,1 Гц, 1Н).

БС/М8: КТ=1,76 мин; М8 (Е8): ο/ζ=544,4 [М+Н]⁺ (АС^^О с ΠСООNΠ4, АзсепЩ Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРБС КТ=7,960 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8ЕС КТ=1,90 мин (колонка: СЕ1га1 ОГ)-11 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8ЕС КТ=2,90 мин (колонка: СЕ1га1 ОГ)-11 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Примеры 139 и 140. 2-{5-[(2,5-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил}пропан-2-ол

К смеси метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (300 мг; 0,983 ммоль) и (2,5дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (449 мг; 1,97 ммоль) в ЭСМ (18 мл) по каплям в течение 2 мин добавляли трифенилфосфин (516 мг; 1,97 ммоль) и Э1АЭ (0,382 мл, 1,97 ммоль) при 25°С, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на 18СО Сошрашоп (флэш-колонка 24 г силикагеля, от 0 до 1% МеОН в СНС1₃ в течение 30 мин). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали, и растирали полученное твердое вещество с диэтиловым эфиром (10 мл) с получением метил-3бром-5-((2,5-дифторфенил)-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (250 мг; 49%) в виде белого твердого вещества. БС/М8: НРБС: КТ=1,19 мин, М8 (Е8): ш//=515, 517 [М+Н]⁺; (АС\/Π₂О с Н^ОАс, Асцш1у ВЕН С18 1,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=3 мин, длина волны=220 нм).

Стадия 2. Метил-5-((2,5 -дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(3,5-диметилизоксазол-

4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Смесь метил-3-бром-5-((2,5-дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилата (200 мг; 0,388 ммоль), 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)изоксазола (130 мг; 0,582 ммоль), К₂СО₃ (161 мг; 1,16 ммоль), аддукта РЬС1₂(άррί)-СΠ₂С1₂ (31,7 мг; 0,0390 ммоль), 1,4-диоксана (6,5 мл) и воды (1,3 мл) Во флаконе продували струей аргона в течение 5 мин. Флакон закрывали крышкой с септой, удаляли воздух, заполняли аргоном, а затем нагревали до

- 83 032469

100°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли 30 мл воды и экстрагировали ЕЮАс (45 млx2), сушили над Ν₂8Ο₄, фильтровали, концентрировали и очищали неочищенный продукт с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на 18СС) (флэш-колонка 12 г силикагеля, от 0 до 2% МеОН в СНС1₃ в течение 30 мин) с получением метил-5-((2,5-дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (200 мг; 0,376 ммоль, 97%) в виде желтой жидкости. ЙС/М8: КТ=0,96 мин; М8 (Е8): тЪ=532 [М+1]⁺ (АСМВД с Я^Ас, Асцийу ВЕН С18 1,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=3 мин, длина волны=220 нм).

Стадия 3. 2-{5-[(2,5-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

Перемешанный раствор метил-5-((2,5-дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил )-3-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (150 мг; 0,282 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) охлаждали до -20°С и через шприц обрабатывали метилмагнийбромидом (3 М в ТНР, 0,470 мл, 1,41 ммоль), а после завершения добавления реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 5 ч. Смесь охлаждали на бане со льдом, гасили добавлением нас. водн. ЯН₄С1 (20 мл), и экстрагировали водный слой ЕЮАс (30 млx2). Экстракт сушили над Ν₂8Ο₄, фильтровали, концентрировали и очищали остаток методом препаративной НРЬС (колонка: 8ипйге С18 (250x307 мкм), подвижная фаза А: 10 мМ N1 ЬСМс в воде, подвижная фаза В: АСЯ, Растворимость: ΜΕΟН+ТНΕ, поток: 30 мл/мин) с получением рацемического 2-{5-((2,5-дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]-3(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола (100 мг; 0,184 ммоль, 65%) в виде белого твердого вещества, которое разделяли методом хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1 Οϋ-Н 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=85/15; поток: 60 мл/мин) с получением энантиомера А (40 мг; 26%) и энантиомера В (40 мг; 26%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, С^зΟ^) δ 8,38 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=1,3, 8,3 Гц, 1Н), 7,13-7,05 (м, 2Н), 5,95 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,00 (дд, 1=2,8, 11,5 Гц, 1Н), 3,80 (дд, 1=3,0, 11,8 Гц, 1Н), 3,67-3,56 (м, 1Н), 3,43-3,34 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,92 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 1,66 (д, 1=3,8 Гц, 7Н), 1,42 (дд, 1=4,3, 12,5 Гц, 1Н), 0,98 (д, 1=13,3 Гц, 1Н).

ЙС/М8: КТ=1,99 мин; М8 (Е8): т/г=532,4 [М+Н]⁺ (АСЖад с №ΟΟΝ^, Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС ВТ=8,487 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС ВТ=3,67 мин (колонка: СЫга1се1 Οϋ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% 1)ЕА в МеОН)=70/30; поток: 3 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС ВТ=4,38 мин (колонка: СЫга1се1 Οϋ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=70/30; поток: 3 мл/мин).

Примеры 141 и 142.

2-{5-[(3,4-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил}пропан-2-ол

для синтеза 2-{5-[(2,5-дифторфенил)(тетрагидро-2Н(3,4Следуя методике, аналогичной описанной пиран-4-ил)метил]-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол преобразовывали до рацемического 2-{5-[(3,4дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2ола (90,0 мг; 49%), который разделяли методом хиральной препаративной 8РС (колонка: Еих СеПи^зе 4, 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=65/35; поток: 60 мл/мин) с получением энантиомера А (25,0 мг; 14%) и энантиомера В (23,0 мг; 13%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, С^зΟ^) δ 8,37 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,68-7,57 (м, 1Н), 7,52-7,39 (м, 2Н), 7,24 (тд, 1=8,5, 10,5 Гц, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 4,06-3,95 (м, 1Н), 3,89-3,78 (м, 1Н), 3,66-3,55 (м, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,92 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 1,68 (д, 1=3,5 Гц, 6Н), 1,65-1,58 (м, 1Н), 1,45-1,34 (м, 1Н), 1,16-1,07 (д, 1=13,3 Гц, 1Н).

ЙС/М8: ВТ=2,05 мин; М8 (е8): т/г=532,4 [М+Н]⁺ (АСЯ/НЮ с №ΟΟΝΒ₄, Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

- 84 032469

НРЬС КТ=8,911 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8ЕС КТ=3,36 мин (колонка: Ьих Се11и1озе 4, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% СЕА в МеОН)=55/45; поток: 3 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8ЕС КТ=3,89 мин (колонка: Ьих Се11и1озе 4, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% СЕА в МеОН)=55/45; поток: 3 мл/мин).

Примеры 143 и 144. 2-{5-[(2,6-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил } пропан-2-ол

Энантиомер В, Пример 144 для синтеза 2-{5-[(2,5-дифторфенил)(тетрагидро-2НЭнантиомер А, Пример 143 Следуя методике, аналогичной описанной пиран-4-ил)метил]-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, (2,6дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол преобразовывали до рацемического 2-{5-[(2,6дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8ЕС (колонка: СЫга1се1 ОС-Н, 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% СЕА в МеОН)=60/40; поток: 70 мл/мин) с получением энантиомера А (7,00 мг; 9%) и энантиомера В (6,00 мг; 7%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8,40 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,29-8,20 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 7,55-7,50 (м, 1Н), 7,45-7,35 (м, 1Н), 7,09-7,02 (м, 2Н), 6,07 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,03 (д, 1=9,0 Гц, 1н), 3,81 (д, 1=11,5 Гц, 1н), 3,61-3,50 (м, 1Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 1,83 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 1,66 (с, 6Н), 1,72-1,62 (м, 1Н), 1,42 (м, 1Н), 1,06 (д, 1=13,1 Гц, 1Н).

ЬС/М8: КТ=1,85 мин; М8 (Е8): шА=532,4 [М+Н]⁺ (АСЫ I ЕО с НСООЫНд, Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС КТ=8,403 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8ЕС КТ=2,62 мин (колонка: СЫга1се1 ОС-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% СЕА в МеОН)=55/45; поток: 3 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8ЕС КТ=3,66 мин (колонка: СЫга1се1 ОС-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% СЕА в МеОН)=55/45; поток: 3 мл/мин).

Примеры 145 и 146. 2-{5-[(2,3-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил}пропан-2-ол

для синтеза 2-{5-[(2,5-дифторфенил)(тетрагидро-2Н(2,3Следуя методике, аналогичной описанной пиран-4-ил)метил]-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, дифторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол преобразовывали до рацемического 2-{5-[(2,3дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8ЕС (колонка: СЫга1се1 ОС-Н, 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% СЕА в МеОН)=60/40; поток: 70 мл/мин) с получением энантиомера А (52,0 мг; 30%) и энантиомера В (54,0 мг; 31%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8,38 (д, 1=1,60 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=8,40 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,89 (т, 1=7,60 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,00 Гц, 1Н), 7,20-7,32 (м, 2Н), 6,00 (д, 1=12,00 Гц, 1Н), 3,99 (дд, 1=3,20, 11,00 Гц, 1Н), 3,80 (дд, 1=2,80, 11,40 Гц, 1Н), 3,60 (дт, 1=11,60, Гц, 1Н), 3,33-3,40 (м, 2Н), 2,48 (с,

- 85 032469

3Н), 2,32 (с, 3Н), 1,89-2,04 (м, 1Н), 1,60-1,70 (м, 7Н), 1,37-1,47 (м, 1Н), 0,97 (д, 1=12,80 Гц, 1Н).

1.СМ8: КТ=2,013 мин; М8 (Е8): т^=532,5 [М+Н]⁺ (АСМН₂О с НСΟΟNН4, АзсепИз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС КТ=8,534 мин (колонка: 8ипГие С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС КТ=2,38 мин (колонка: СР1га1се1 ОО-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ОЕА в МеОН)=55/45; поток: 4 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС КТ=2,96 мин (колонка: СЫга1се1 ОО-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ОЕА в МеОН)=55/45; поток: 4 мл/мин).

Примеры 147 и 148.

2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(3-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ол

для синтеза 2-{5-[(2,5-дифторфенил)(тетрагидро-2Н(3Следуя методике, аналогичной описанной пиран-4-ил)метил]-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол преобразовывали до рацемического 2-[3-(диметил-1,2оксазол-4-ил)-5-[(3-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола (110 мг; 48%), который разделяли методом хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1се1 ОО-Н, 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ОЕА в МеОН)=65/35; поток: 60 мл/мин) с получением энантиомера А (30,0 мг; 13%) и энантиомера В (30,0 мг; 13%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, С1ЕО1Е) δ 8,36 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,51-7,31 (м, 4Н), 7,06-6,98 (м, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 4,04-3,97 (м, 1Н), 3,82 (дд, 1=2,5, 11,5 Гц, 1Н), 3,66-3,56 (м, 1Н), 3,47-3,40 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,94 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 1,68 (д, 1=3,0 Гц, 6Н), 1,65-1,59 (м, 1Н), 1,46-1,38 (м, 1Н), 1,16-1,08 (м, 1Н).

ЕСМ8: КТ=2,02 мин; М8 (Е8): т^=514,4 [М+Н]⁺ (АСМН₂О с НСΟΟNН₄, АзсепИз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРЬС КТ=8,511 мин (колонка: 8ипГие С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС КТ=3,28 мин (колонка: СЫга1се1 ОО-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ОЕА в МеОН)=65/35; поток: 3 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС КТ=5,06 мин (колонка: СЫга1се1 ОО-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ОЕА в МеОН)=65/35; поток: 3 мл/мин).

Примеры 149 и 150. 2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ол

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 2-{5-[(2,5-дифторфенил)(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил]-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, (2фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол преобразовывали до рацемического 2-[3-(диметил-1,2оксазол-4-ил)-5-[(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола (70,0 мг; 70%), который разделяли методом хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1се1 ОО-Н, 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ОЕА в МеОН)=60/40; поток: 70 мл/мин) с получением энантиомера А (35,0 мг; 34%) и энантиомера В (35,0 мг; 34%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВзОВ) δ 8,34-8,35 (м, 1Н), 8,24 (д, 1=8,00 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,02-8,09 (м, 2Н),

- 86 032469

7,43-7,46 (м, 1Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,03-7,08 (м, 1Н), 5,94-5,97 (м, 1Н), 3,97-3,98 (м, 1Н), 3,77-3,81 (м, 1Н), 3,56-3,62 (м, 1Н), 3,30-3,39 (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,88-1,93 (м, 1Н), 1,60-1,68 (м, 7Н), 1,391,43 (м, 1Н), 0,95-0,98 (м, 1Н).

ЙС/М8: ВТ=2,28 мин; М8 (Е8): шА=514,2 [М+Н]⁺ (АС^НгО с НСΟΟNН₄, АзсепЕз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

ПРЕС ВТ=8,068 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС ВТ=2,25 мин (колонка: СШга1се1 ОО-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=55/45; поток: 3 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС ВТ=3,59 мин (колонка: СШга1се1 ОО-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=55/45; поток: 3 мл/мин).

Пример 151.

N-Циклопропил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ъ]индол-9-карбоксамид

Стадия 1. Метил-2-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)бензоат.

Во флакон емкостью 40 мл добавляли смесь 2,5-дибром-3-нитропиридина (2,00 г, 7,09 ммоль), (2(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (1,41 г, 7,80 ммоль) и 2 М водного трикалийфосфата (7,09 мл, 14,2 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), и продували реакционную смесь струей азота в течение нескольких минут. Затем, смесь обрабатывали аддуктом РбС1₂(брр£)-СН₂С1₂ (0,290 г, 0,355 ммоль), закрывали септой, выкачивали воздух, и трижды продували азотом. Затем, реакционную смесь нагревали в нагревательном устройстве при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали введением в этилацетат. Органические слои промывали водой, и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления с получением темного остатка. Вещество очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на 18СО Сотрапюп (колонка с 80 г силикагеля) и элюировали градиентом (10-50%) ЕЮАс в гексане с получением метил-2-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)бензоата (1,10 г, 3,26 ммоль, 46%) в виде светло-желтого остатка, который медленно отверждался. БС/М8: Аа1егз Асс]ш1у 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТРА; БС/М8: ВТ=0,92 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=337,0, 339,0.

Стадия 2. 3-Бром-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-9-карбоксилат.

Раствор метил-2-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)бензоата (1,00 г, 2,97 ммоль) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (1,35 г, 3,26 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) герметизировали в большом флаконе емкостью 20 мл и нагревали в нагревательном устройстве при 155°С в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях высокого вакуума с получением темного остатка, который очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на 18СО Сотрапюп (колонка с 80 г силикагеля) и элюировали градиентом (20-50%) ЕЮАс в гексане с получением метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-9карбоксилата (220 мг; 0,721 ммоль, 24%). БС/М8: Аа1егз Асс]ш1у 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н2О-0,1% ТРА.

Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТРА. БС/М8: ВТ=0,60 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=305,0, 307,0.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 8,71 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,40 (ушир.с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,66-7,54 (м, 2Н), 4,12 (с, 3Н).

Стадия 3. Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-9-карбоксилат.

Раствор метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-9-карбоксилата (220 мг; 0,721 ммоль), 1,4-диметил-5(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазола (334 мг; 0,865 ммоль), меди(1) йодида (27,5 мг; 0,144 ммоль), рб(РР₃Р)₄ (83,0 мг; 0,0720 ммоль), ТЕА (0,201 мл, 1,44 ммоль) и ЭМР (5 мл) во флаконе емкостью 20 мл закрывали крышкой и нагревали в нагревательном устройстве при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Ν11.|О11 (водн.) и водой, и экстрагировали введением в этилацетат. Органические слои промывали водой и солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на 18СО Сотрапюп (колонка с 40 г силикагеля) и элюировали градиентом (0-10%) МеОН в СН₂С1₂ с получением метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ъ]индол-9-карбоксилата (70,0 мг; 0,218 ммоль, 30%).

БС/М8: Аа1егз Асс]ш1у 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение

1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н2О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил

- 87 032469

0,1% ТРА. ЬС/М8: КТ=0,56 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=322,2.

Стадия 4. (8)-Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-карбоксилат.

Раствор метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-карбоксилата (70,0 мг; 0,218 ммоль), (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (84,0 мг; 0,436 ммоль) и трифенилфосфина (114 мг; 0,436 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали по каплям О1АЭ (0,0850 мл, 0,436 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь наносили непосредственно на колонку с силикагелем. Вещество очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на 18СО Сотратоп (колонка с 40 г силикагеля) и элюировали градиентом (0-10%) МеОН в СН2С12. Содержащие продукт фракции собирали, и удаляли летучие вещества с получением желтого масла, которое второй раз очищали на 18СО Сотрашоп (колонка с 24 г силикагеля) и элюировали этилацетатом с получением (8)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-карбоксилата (35,0 мг; 35%).

ЬС/М8: \Уа1ег5 АсдиНу 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение

1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил0,1% ТРА; ЬС/М8: КТ=0,74 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=496,3.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-д₆) δ 8,58 (с, 1Н), 8,33 (ушир.с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=7,4 Гц, 3Н), 7,45 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,37-7,30 (м, 2Н), 7,28-7,21 (м, 1Н), 5,90 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,02 (ушир.с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,91 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 3,52-3,38 (м, 2Н), 3,27 (т, 1=11,3 Гц, 1Н), 2,30 (ушир.с, 3Н), 1,73 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 1,61-1,51 (м, 1Н), 1,36-1,25 (м, 1Н), 0,97 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

Стадия 5. N-Циклопропил-3 -(диметил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь]индол-9-карбоксамид.

Раствор (8)-метил-3 -(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-карбоксилата (35,0 мг; 0,0710 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывали 1н. №ОН (0,706 мл, 0,706 ммоль) и перемешивали светло-желтый раствор при комнатной температуре. Смесь концентрировали на роторном испарителе с получением твердого остатка. Остаток обрабатывали 1н. НС1 и растворяли в 2 мл метанола, и концентрировали раствор на роторном испарителе с получением (8)-3 -(1,4-диметил- 1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-9-карбоновой кислоты (34,0 мг; 0,0710 ммоль) в виде белого твердого вещества, которое использовали без очистки. ЬС/М8: \Уа1ег5 АсдиНу 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТРА. ЬС/М8: КТ=0,80 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=482,3.

Раствор (8)-3 -(1,4-диметил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-9-карбоновой кислоты (34,0 мг; 0,0710 ммоль) в ЭМЕ (2 мл) обрабатывали ЕЭС (27,1 мг; 0,141 ммоль), НОВТ (21,6 мг; 0,141 ммоль), а затем циклопропиламином (20,2 мг; 0,353 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и 1н. НС1. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои промывали водой и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: \Уа1ег5 ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-55% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 55% В; поток: 20 мл/мин.

Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением N-циклопропил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-карбоксамида (6,00 мг; 16%).

ЬС/М8: КТ=1,72 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=521,3 (колонка: №а!ега АсдиНу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-а₆) δ 12,17 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,68 (ушир.с, 1Н), 8,64-8,36 (м, 1Н), 8,15 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,76 (ушир.с, 1Н), 7,67 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,40-7,30 (м, 2Н), 7,29-7,21 (м, 1Н), 5,99 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,03 (ушир.с, 3Н), 3,90 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,71 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,49 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,42-3,35 (м, 1Н), 3,25 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,07 (тд, 1=7,2, 3,9 Гц, 1Н), 2,31 (ушир.с, 3Н), 1,76 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 1,66-1,52 (м, 1Н), 1,36-1,24 (м, 1Н), 0,91 (д, 1=10,1 Гц, 1Н), 0,83 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 0,73 (ушир.с, 2Н).

Пример 152.

[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-6-ил]метанол

- 88 032469

Б

Стадия 1. Метил-3-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)-4-фторбензоат.

Смесь 2,5-дибром-3-нитропиридина (705 мг; 2,50 ммоль) и (2-фтор-5(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (495 мг; 2,50 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) во флаконе емкостью 20 мл продували струей азота, а затем обрабатывали 2 М водным трикалийфосфатом (3,75 мл, 7,50 ммоль) (формировались твердые вещества), а затем аддуктом РЬС1₂(брр1)-СН₂С1₂ (204 мг; 0,250 ммоль). Флакон закрывали крышкой с септой, удаляли воздух и трижды продували азотом, после чего реакционную смесь нагревали в нагревательном устройстве до 80°С. Замечание: при нагревании твердые вещества постепенно растворялись. Спустя 3 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали введением в этилацетат. Органические слои промывали водой, и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления с получением темного остатка. Вещество очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на 1ЗСО Сотрашоп (колонка с 80 г силикагеля) и элюировали градиентом (10-40%) ЕЮАс в гексане с получением метил-3-(5-бром-3-нитропиридин-2ил)-4-фторбензоата (507 мг; 1,43 ммоль, 57%) в виде белого кристаллического твердого вещества. ЬС/МЗ: Аа1егз Λοιμιιΐν ЗЭЗ. Колонка: ΒΕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТРА. 1.С..МЗ: КТ=0,99 мин; (ЕЗ): т/ζ (М+Н)⁺=355,0, 356,9.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,99 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,39 (дд, 1=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 8,18 (ддд, 1=8,7, 5,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=9,7, 8,8 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н).

Стадия 2. Метил-3-бром-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-6-карбоксилат.

Смесь метил-3-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)-4-фторбензоата (500 мг; 1,41 ммоль) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этана (701 мг; 1,76 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (5 мл) закрывали крышкой во флаконе емкостью 20 мл и нагревали в нагревательном устройстве при 170°С в течение 5 ч. Реакционную смесь удаляли из нагревательного устройства, темную смесь переносили в круглодонную колбу и концентрировали в условиях высокого вакуума. Полученный темный остаток растворяли в ЭСМ и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на 1ЗСО Сотрашоп (колонка с 40 г силикагеля), и элюировали градиентом ЕЮАс в гексане (15-50%) с получением метил-3-бром-9-фтор-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-6-карбоксилата (170 мг; 0,526 ммоль, 37%) в виде белого твердого вещества. ЬС/МЗ: Аа1егз Асιμιιΐν ЗЭЗ. Колонка: ΒΕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТРА. ЬС/МЗ: КТ=0,93 мин; (ЕЗ): т/ζ (м+Н)⁺=323,0, 325,0.

Стадия 3. Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-6карбоксилат.

Во флакон емкостью 20 мл добавляли смесь 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазола (264 мг; 0,684 ммоль), метил-3-бром-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-6-карбоксилата (170 мг; 0,526 ммоль), меди(1) йодида (20,0 мг; 0,105 ммоль) а ТЕА (0,147 мл, 1,05 ммоль) в ЭМР (5 мл), и продували смесь струей азота. Затем, добавляли Рб(Рй₃Р)₄ (60,8 мг; 0,0530 ммоль) и закрывали флакон септой. Из флакона удаляли воздух и трижды продували его азотом, а затем нагревали реакционную смесь в нагревательном устройстве при 95°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и водным гидроксидом аммония и экстрагировали введением в этилацетат. Органические слои промывали водой и солевым раствором и удаляли летучие вещества. Полученный остаток растворяли в ЭСМ и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на 1ЗСО Сотрашоп (колонка с 24 г силикагеля) и элюировали этилацетатом с получением метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-6-карбоксилата (160 мг; 0,292 ммоль, 56%) в виде грязнобелого твердого вещества. ЬС/МЗ: Аа1егз ЛссрпК ЗЭЗ. Колонка: ΒΕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТРА. ЬС/МЗ: КТ=0,75 мин; (ЕЗ): т/ζ (М+Н)⁺=340,1.

Стадия 4. (З)-Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-6-карбоксилат.

Во флакон емкостью 20 мл добавляли метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-6-карбоксилат (160 мг; 0,472 ммоль), (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (181 мг; 0,943 ммоль) и дихлорметан (6 мл), затем реакционную смесь обрабатывали трифенилфосфином (247 мг; 0,943 ммоль) и по каплям обрабатывали О1АО (0,183 мл, 0,943 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь наносили непосредственно на колонку с силикагелем и очищали на 1ЗСО Сотрашоп (колонка с 40 г силикагеля) с этилацетатом с получением (З)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5

- 89 032469 (фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-6-карбоксилата (150 мг; 60%) в виде белого твердого вещества. ЙС/М8: ^а!ег§ Асциту 8Ώ8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТРА. ЬС/М8: ВД=0,92 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=514,2.

Стадия 5. [3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-6-ил]метанол.

Во флаконе емкостью 20 мл раствор (8)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-6-карбоксилата (40,0 мг; 0,0780 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждали на бане со льдом и обрабатывали твердым Ь1А1Н₄ (5,91 мг; 0,156 ммоль), и перемешивали смесь на бане. Спустя 1 ч дополнительно добавляли Ь1А1Н₄ (5,91 мг; 0,156 ммоль). Спустя 2 ч смесь гасили добавлением нас. водн. хлорида аммония и экстрагировали введением в этилацетат. Органические слои промывали водой, и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления с получением белого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: \\'а1ег8 ХВпс1де С18, 19x250 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-55% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 55% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением [3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-6-ил]метанола (8,00 мг; 20%).

ЬС/М8: ΚΓ 1,39 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=486,2 (колонка: \\'а1ег8 Асцийу ЕРРС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ^М8Ο-ά6) δ 8,57 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,64-7,58 (м, 1Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,11 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 5,10-5,04 (м, 2Н), 3,923,87 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,71 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,55-3,40 (м, 2н), 3,23 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 1,92 (м, 1Н), 1,60-1,44 (м, 2Н), 0,70 (д, 1=12,8 Гц, 1Н).

Пример 153.

4-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8ил]-2-метилбутан-2-ол

Стадия 1. Метил-3-(3-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)фенил)пропаноат.

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза метил-3-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)-4фторбензоата, 2,5-дибром-3-нитропиридин (1084 мг; 3,85 ммоль) и (3-(3-метокси-3оксопропил)фенил)бороновую кислоту (800 мг; 3,85 ммоль) преобразовывали до метил-3-(3-(5-бром-3нитропиридин-2-ил)фенил)пропаноата (700 мг; 1,92 ммоль, 50%) в виде светло-желтого густого масла. ЙС/М8: ^=1,00 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=365,0, 367,0. (ЬС/М8: \\а1ег8 Асцийу 8Ώ8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н2О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТРА).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,91 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,45-7,31 (м, 4Н), 3,69 (с, 3Н), 3,02 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,67 (т, 1=7,8 Гц, 2Н).

Стадия 2. Метил-3-(3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-6-ил)пропаноат.

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза метил-3-бром-9-фтор-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-6-карбоксилата, метил-3-(3-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)фенил)-пропаноат (700 мг; 1,92 ммоль) преобразовывали до метил-3-(3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-6-ил)пропаноата (280 мг; 0,840 ммоль, 44%) в виде белого твердого вещества. ЬС/М8: ΙΚΊ'0,83 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=333,0, 335,0 (\\'а1ег§ Асцийу 8Ώ8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н2О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТРА).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 9,21 (ушир.с, 1Н), 8,60 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,38-7,34 (м, 1Н), 7,30 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,32-3,22 (м, 2Н), 2,88-2,78 (м, 2Н). Из реакционной смеси также получали изомерный метил-3-(3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-ил)пропаноат (210 мг; 0,630 ммоль, 33%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,60 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,18-8,16 (м, 1Н), 8,06 (ушир.с, 1Н), 7,88 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,44-7,39 (м, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 3,17 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,81-2,71 (м, 2Н).

ЙС/М8: ВД=0,79 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=333,0, 335,0 (\Ра1ег8 Асдийу 8Ώ8. Колонка: ВЕН С18

- 90 032469

2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТЕА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТЕА).

Стадия 3. (8)-Метил-3-(3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-ил)пропаноат.

Следуя методике, аналогичной описанной на стадиях 3 и 4 синтеза (8)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-

1.2.3- триазол-5-ил)-9-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-6- карбоксилата, метил-3-(3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-ил)пропаноат (210 мг; 0,630 ммоль) преобразовывали до (8)-метил-3-(3-(1,4-диметил-Ш-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-ил)пропаноата (33,0 мг; 18%).

БС/М8: КТ=0,86 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=524,3 (Уа1егз Асцийу 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм,

1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н2О-0,1% ТЕА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТЕА).

¹Н-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ 8,51 (с, 1Н), 8,07 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,37-7,27 (м, 2Н), 7,27-7,17 (м, 1Н), 5,77 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,01 (ушир.с, 3Н), 3,88 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,48-3,34 (м, 2Н), 3,27 (т, 1=11,3 Гц, 1Н), 3,05 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,80-2,68 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,67 (д, 1=12,5 Гц, 1н), 1,60-1,45 (м, 1Н), 1,37-1,19 (м, 1Н), 1,00 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

Стадия 4. 4-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-8-ил]-2-метилбутан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза (8)-2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, (8)-Метил-3-(3-(1,4-диметил-1Н-

1.2.3- триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-ил)пропаноат преобразовывали до 4-[3-(диметил-Ш-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-8-ил]-2-метилбутан-2-ола.

¹Н-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ 8,50 (с, 1Н), 8,04 (с, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,37-7,27 (м, 2Н), 7,27-7,17 (м, 1Н), 5,76 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,01 (ушир.с, 3Н), 3,88 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=9,4 Гц, 1н), 3,55-3,36 (м, 2Н), 3,27 (т, 1=11,3 Гц, 1Н), 2,85-2,76 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,79-1,71 (м, 2Н), 1,67 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,58-1,46 (м, 1Н), 1,35-1,24 (м, 1Н), 1,18 (с, 6Н), 1,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н).

БС/М8: КТ=1,75 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=524,35 (БС/М8: колонка: Уа1егз Асцийу БРБС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин).

Примеры 154 и 155.

4-{5-[(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-3,5диметил-1,2-оксазол

Энантиомер В, Пример 155

Энантиомер А, Пример 154

Стадия 1. 3-Бром-5-((4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил)-7-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол.

Во флакон емкостью 20 мл добавляли смесь 3-бром-7-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (300 мг; 0,923 ммоль), (4,4-дифторциклогексил)(фенил)метанола (417 мг; 1,85 ммоль), трифенилфосфина (484 мг; 1,85 ммоль) и дихлорметана (10 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре, по каплям обрабатывая ΠΙΛΟ (0,359 мл, 1,85 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре. В процессе добавления, суспензия постепенно становилась раствором. Спустя 5 ч смесь наносили на колонку с силикагелем, очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на 18СО Сотрашоп (колонка с 120 г силикагеля) и элюировали градиентом (20-0%) ЕЮАс в гексане с получением 3-бром-5-((4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил)-7-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (492 мг; 0,922 ммоль, 100%).

БС/М8: КТ=1,06 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=533,0, 535,0. (Уа1егз Асцийу 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н2О-0,1% ТЕА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТЕА).

Стадия 2. 4-{5-[(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол3-ил}-3,5-диметил-1,2-оксазол.

Во флакон емкостью 2 драм добавляли смесь 3-бром-5-((4,4-дифторциклогексил)-(фенил)метил)-7- 91 032469 (метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (150 мг; 0,281 ммоль), 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола (94,0 мг; 0,422 ммоль), аддукта РбС1₂(бррГ)-СН₂С1₂ (34,4 мг; 0,0420 ммоль), 2 М водного трикалийфосфата (0,422 мл, 0,844 ммоль) и тетрагидрофуран (3 мл). Смесь продували струей азота. Флакон закрывали крышкой и нагревали в нагревательном устройстве при 90°С в течение 3 ч. Неочищенное вещество очищали методом препаративной БС/М8 в следующих условиях: колонка: ^а!ег§ ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 25-100% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением рацемического 4-{5-[(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]-7-метансульфонил-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-3,5-диметил-1,2-оксазола, который разделяли методом хиральной препаративной НРЬС (СЫга1се1 ()1) 20x250 мм, 20 мл/мин, 15% ЕЮН/0,5% ЭЕА в гептане) с получением энантиомера А (5,00 мг; 3%) и энантиомера В (4,00 мг; 3%).

Энантиомер А:

Ή-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 8,76 (ушир.с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,38 (ушир.с, 1Н), 7,85 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,38-7,31 (м, 2Н), 7,30-7,22 (м, 1Н), 6,05 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,17-1,97 (м, 3Н), 1,92 (ушир.с, 2Н), 1,84-1,68 (м, 1Н), 1,64 (ушир.с, 1Н), 1,37 (д, 1=13,4 Гц, 1Н), 1,28-1,13 (м, 1Н).

1.С М8: КТ=1,98 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=550,1. (колонка: \Са1ег> АсциНу I 'Р1.С ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин). Хиральная НРЬС: КТ=11,761 мин (колонка: СЫга1се1 ()1) 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 20% этанол (0,1% ЭЕА) в гептане (0,1% ЭЕА); поток: 1 мл/мин).

Энантиомер А: хиральная НРЬС: КТ=13,669 мин (колонка: СЫга1се1 ()1) 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 20% этанол (0,1% ЭЕА) в гептане (0,1% ЭЕА); поток: 1 мл/мин).

Примеры 156 и 157.

5-{5-[(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4диметил-1 Н-1,2,3-триазол

Ε Е

Энантиомер А, Пример 156

Энантиомер В, Пример 157

Во флакон емкостью 2 драм добавляли смесь 3-бром-5-((4,4-дифторциклогексил)-(фенил)метил)-7(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (150 мг; 0,281 ммоль), 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-

1,2,3-триазола (163 мг; 0,422 ммоль), йодид меди(1) (10,7 мг; 0,0560 ммоль), Рб(Рй₃Р)₄ (32,5 мг; 0,0280 ммоль) и ЭМР (2 мл). Смесь обрабатывали Е!^ (0,118 мл, 0,844 ммоль) и продували струей азота. Флакон закрывали крышкой, нагревали в нагревательном устройстве при 90°С в течение 4 ч, фильтровали через 0,45 мкм нейлоновый мембранный фильтр, и очищали неочищенное вещество методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: ^а!ег§ ХВпбде С18, 19x200 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-70% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Вещество дополнительно очищали методом хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1 ГО 25x3 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 85 мл/мин) с получением 5-{5-[(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4диметил-1Н-1,2,3-триазола, энантиомера А (20,0 мг; 13%) и энантиомера В (20,0 мг 13%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 8,79 (ушир.с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,58-8,53 (м, 1Н), 8,50 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,41-7,31 (м, 2Н), 7,30-7,22 (м, 1Н), 6,06 (д, 1=11,0 Гц,

1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,39 (ушир.с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,16-1,98 (м, 2Н), 1,91 (ушир.с, 2Н), 1,83-1,53 (м, 3Н),

1,38 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 1,23 (ушир.с, 1Н).

1.С М8: КТ=1,742 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=550,15 (колонка: Ла1ег> АсциНу иРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин). Хиральная 8РС КТ=7,50 мин (колонка: СЫга1се1 ГО 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 2

- 92 032469 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8ЕС КТ=8,50 мин (колонка: СЕ1га1се1 ГО 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин).

Примеры 158 и 159. 5-{5-[(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н₃)метил-1 -метил-1 Н-1,2,3-триазол

Энантиомер В, Пример 159 описанной для синтеза

5-{5-[(4,4Энантиомер А, Пример 158 Следуя методике, аналогичной дифторциклогексил)(фенил)метил]-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил-1Н-

1,2,3-триазола, 4-(²Н3)метил-1-метил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол и 3-бром-5-((4,4- дифторциклогексил)(фенил)метил)-7-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол преобразовывали до 5{5-[(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола, энантиомера А (16,0 мг; 10%) и энантиомера В (17,0 мг; 11%) после проведения хиральной препаративной 8ЕС (колонка: СЕ1га1 ГО 25x3 см, 5 мкм; Подвижная фаза: СО2/МеОН=70/30; поток: 85 мл/мин).

Энантиомер А:

²Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-Й6) δ 8,77 (ушир.с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,59-8,52 (м, 1Н), 8,50 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,42-7,31 (м, 2Н), 7,31-7,22 (м, 1Н), 6,06 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н), 2,16-1,98 (м, 3Н), 1,91 (ушир.с, 2Н), 1,83-1,67 (м, 1Н), 1,65-1,52 (м, 1Н), 1,38 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 1,23 (ушир.с, 1Н).

БС/М8: КТ=1,736 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=553,10 (колонка: \Уа!ег® АсуиИу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин). Хиральная 8ЕС КТ=7,50 мин (колонка: СЕ1га1се1 ГО 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин).

Пример 160. 5-{6,7-Дифтор-9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}1,4-диметил-1 Н-1,2,3-триазол

Стадия 1. (2-Бром-4,5-дифторфенил)(метил)сульфан.

Во флаконе емкостью 40 мл раствор 1-бром-2,4,5-трифторбензол (2,00 г, 9,48 ммоль) в ЭМ8О (15 мл) обрабатывали Ыа8Ме (3,32 г, 47,4 ммоль), и перемешивали полученную суспензию при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ, и промывали органические слои водой и солевым раствором. Летучие вещества концентрировали с получением (2-бром-4,5дифторфенил)(метил)сульфана (2,20 г, 98%), который использовали без дополнительной очистки в последующей реакции.

²Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7,23 (дд, 1=8,7, 5,7 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 1=8,5, 6,4 Гц, 1Н), 2,46 (с, 3Н).

НРЬС: КТ=2,756 мин; (СЕготоШЕ ОЭ8 85 4,6x50 мм), (градиент 0-100% В в течение 4 мин). Скорость потока=4 мл/мин. Вводимый объем=10 мкл. Длина волны=220 нм. Температурный режим=40°С. Растворитель А: 10% МеОН-90% Н₂О-0,1% ТЕА. Растворитель В: 90% МеОН-10% Н₂О-0,1% ТЕА).

Стадия 2. 1-Бром-4,5-дифтор-2-(метилсульфонил)бензол.

Раствор (2-бром-4,5-дифторфенил)(метил)сульфана (2,20 г, 9,20 ммоль) в 2-пропаноле (50 мл) в круглодонной колбе обрабатывали оксоном (11,3 г, 18,4 ммоль), суспензию энергично перемешивали и разбавляли некоторым количеством воды для растворения твердого оксона с получением молочно-белой суспензии, которую перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали введением в ЭСМ, и концентрировали объединенные органические слои с получением

- 93 032469

1-бром-4,5-дифтор-2-(метилсульфонил)бензола (2,40 г, 8,85 ммоль, 96%) в виде белого твердого вещества. НРЬС: КТ=1,362 мин; (СЬготоШЕ ОЭ8 85 4,6x50 мм), (градиент 0-100% В в течение 4 мин). Скорость потока=4 мл/мин. Вводимый объем=10 мкл. Длина волны=220 нм. Температурный режим=40°С. Растворитель А: 10% МеОН-90% Н₂О-0,1% ТЕА. Растворитель В: 90% МеОН-10% Н₂О-0,1% ТЕА).

ЬС/М8: КТ=0,79 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=270,8, 272,9. (Аа1ег§ Асчийу 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТЕА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТЕА).

^!Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7,76 (дд, 1=7,1, 5,7 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,4, 5,0 Гц, 1Н), 3,25 (д, 1=0,6 Гц, 3Н).

Стадия 3. 2-(4,5-Дифтор-2-(метилсульфонил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

В большом флаконе емкостью 40 мл добавляли смесь 1-бром-4,5-дифтор-2(метилсульфонил)бензола (2,40 г, 8,85 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (2,70 г, 10,6 ммоль), калия ацетата (2,61 г, 26,6 ммоль) и аддукта РдС1₂ (дрр£)-СН₂С1₂ (0,362 г, 0,443 ммоль) в диоксане (20 мл). Флакон закрывали крышкой и нагревали в нагревательном устройстве при 90°С в течение ночи. Разбавляли водой и экстрагировали введением в этилацетат. Органические слои промывали водой, летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, полученный черный остаток растворяли в ЭСМ и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на 18СО Сотрашоп (колонка с 40 г силикагеля), элюируя градиентом (50-100%) ЕЮАс в гексане, с получением 2-(4,5-дифтор-2-(метилсульфонил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,1 г, 6,60 ммоль, 74,6%) в виде желтого медленно отверждающегося остатка.

'Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7,69-7,58 (м, 2Н), 3,25 (д, 1=0,6 Гц, 3Н), 1,41-1,37 (м, 12Н).

ЬС/М8: КТ=0,54 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=237,1 (бороновая кислота) (Аа1ег§ Асс.|ш1у 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТЕА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТЕА).

Стадия 4. 5-Бром-2-(4,5-дифтор-2-(метилсульфонил)фенил)-3-нитропиридин.

Во флакон емкостью 40 мл добавляли смесь 2,5-дибром-3-нитропиридина (1,861 г, 6,60 ммоль), 2(4,5-дифтор-2-(метилсульфонил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,1 г, 6,60 ммоль), аддукта РдС1₂(дрр£)-СН₂С1₂ (0,404 г, 0,495 ммоль) и 2 М водного трикалийфосфата (9,90 мл, 19,8 ммоль), и продували смесь струей азота. Флакон закрывали крышкой и нагревали в нагревательном устройстве при 80°С в течение 3 ч. Разбавляли водой и экстрагировали введением в этилацетат. Органические слои промывали водой и солевым раствором и концентрировали с получением черного остатка, который очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на 18СО Сотрашоп (колонка с 120 г силикагеля), элюируя градиентом (0-50%) СН₂С1₂ в ЕЮАс, с получением 5-бром-2-(4,5-дифтор-2(метилсульфонил)фенил)-3-нитропиридина (1,2 г, 3,05 ммоль, 46,2%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЬС/М8: КТ=0,90 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=392,7, 394,7. (Аа1ег§ Асс.|ш1у 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТЕА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТЕА).

'Н-ЯМР (400 МГц, СРС1₃) δ 9,04 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,6, 5,3 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=9,2, 5,1 Гц, 1Н), 3,32 (д, 1=0,5 Гц, 3Н).

Стадия 5. 3-Бром-6,7-дифтор-9-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

Во флаконе емкостью 40 мл раствор 5-бром-2-(4,5-дифтор-2-(метилсульфонил)фенил)-3нитропиридина (1,2 г, 3,05 ммоль) и 1,2-бис-(дифенилфосфино)этана (1,459 г, 3,66 ммоль) в 1,2дихлорбензоле (15 мл) закрывали крышкой и нагревали в нагревательном устройстве при 170°С в течение 5 ч. Растворители выпаривали на роторном испарителе при нагревании в условиях высокого вакуума, и очищали остаток с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на 18СО Сотрашоп (колонка с 120 г силикагеля), элюируя градиентом (20-70%) СН₂С1₂ в ЕЮАс, с получением 3-бром-6,7дифтор-9-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (230 мг; 0,637 ммоль, 21%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЬС/М8: КТ=0,81 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=360,9, 362,9. (Аа1ег§ Асс.|ш1у 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТЕА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТЕА).

'Н-ЯМР (400 МГц, СРС1₃) δ 8,70 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=8,8, 4,2 Гц, 1Н), 3,33 (с, 3Н).

Стадия 6. (8)-3-Бром-6,7-дифтор-9-(метилсульфонил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)5Н-пиридо [3,2-Ь] индол.

В круглодонную колбу добавляли суспензию 3-бром-6,7-дифтор-9-(метилсульфонил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индола (230 мг; 0,637 ммоль) и (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (245 мг; 1,27 ммоль) в дихлорметане (6 мл), и обрабатывали полученную реакционную смесь трифенилфосфином (334 мг; 1,27 ммоль), после чего при комнатной температуре по каплям добавляли О1АР (0,248 мл, 1,27 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Вещество очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на 18СО Сотрашоп (колонка с 80 г силикагеля) и элюировали градиентом (0-100%) СН₂С1₂ в ЕЮАс с получением (8)-3-бром-6,7-дифтор-9

- 94 032469 (метилсульфонил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (315 мг; 0,588 ммоль, 92%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЬС/М8: КТ=1,01 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=534,9, 536,9. (\а1егз Асциту 8Ώ8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТЕА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТЕА).

Стадия 7. 5-{6,7-Дифтор-9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь] индол-3-ил }-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол.

Во флакон емкостью 2 драм добавляли смесь (8)-3-бром-6,7-дифтор-9-(метилсульфонил)-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (30,0 мг; 0,0560 ммоль), 1,4-диметил5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазола (32,5 мг; 0,0840 ммоль), меди(Т) йодида (2,13 мг; 0,0110 ммоль), Рс1(Р11₃Р).| (6,47 мг; 5,60 мкмоль) и ТЕА (0,0230 мл, 0,168 ммоль) в ОМЕ (1 мл). Флакон закрывали крышкой и нагревали в нагревательном устройстве при 80°С в течение ночи. Затем, реакционную смесь разбавляли гидроксидом аммония и водой, и экстрагировали введением в этилацетат. Органические слои промывали водой и солевым раствором, и концентрировали органические слои. Вещество очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на !8СО Сотрапюп (колонка с 24 г силикагеля) и элюировали этилацетатом. Содержащие продукт фракции собирали, и удаляли летучие вещества с получением 15,0 мг белого твердого вещества. Это вещество дополнительно очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: \\'а1ег8 ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-70% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 5-{6,7-дифтор-9-метансульфонил-5-[(8)оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола (5,10 мг; 16%).

ЬС/М8: КТ=1,605 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=552,10; (колонка: \\'а1ег8 Асцийу ЕРЕС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б₆) δ 8,74 (ушир.с, 1Н), 8,34 (ушир.с, 1Н), 7,69 (ушир.с, 2Н), 7,51 (ушир.с, 1Н), 7,38 (ушир.с, 2Н), 7,31 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,97 (ушир.с, 1Н), 3,97-3,86 (м, 4Н), 3,76 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,63-3,45 (м, 5Н), 3,28 (т, 1=10,6 Гц, 1Н), 2,22 (ушир.с, 3Н), 1,83 (ушир.с, 1Н), 1,39 (ушир.с, 2Н), 1,04 (д, 1=12,2 Гц, 1Н).

Пример 161.

5-{6,7-Дифтор-9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н₃)метил-1 -метил-1 Н- 1,2,3-триазол

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 5-{6,7-дифтор-9-метансульфонил-5-[(8)оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола, (8)-3-бром-6,7дифтор-9-(метилсульфонил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол и 4(²Н3)метил-1-метил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол преобразовывали до 5-{6,7-дифтор-9метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-

1,2,3-триазола. ЬС/М8: КТ=1,634 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=5 55,10; (колонка: \а1егз Асцийу ЕРЕС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б₆) δ 8,76 (ушир.с, 1Н), 8,37 (ушир.с, 1Н), 7,71 (ушир.с, 2Н), 7,52 (ушир.с, 1Н), 7,38 (ушир.с, 2Н), 7,32 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,98 (ушир.с, 1Н), 4,01-3,85 (м, 4Н), 3,77 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 3,60-3,41 (м, 5Н), 3,34-3,22 (м, 1Н), 1,81 (ушир.с, 1Н), 1,40 (ушир.с, 2Н), 1,05 (д, 1=12,3 Гц, 1Н).

Пример 162.

5-{9-Метансульфонил-6,7-диметокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил }-4-(²Н₃)метил-1-метил-1 Н-1,2,3-триазол

- 95 032469

Во флаконе емкостью 2 драм смесь 5-{6,7-дифтор-9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (10,0 мг; 0,0180 ммоль) и КО1Ви (10,1 мг; 0,0900 ммоль) в метаноле (1 мл) нагревали в нагревательном устройстве при 90°С в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ГС/М8 в следующих условиях: колонка: Ша1егь ХВгМде 8Ые1б КР18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-100% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Содержащие продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 5-{9-метансульфонил-6,7-диметокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (4,40 мг; 40%).

ГС/М8: КТ=1,605 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=579,2. (колонка: \\а1ел Асцийу ИРГС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин).

ГС/М8: КТ=0,81 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=579,2 (№а1ег§ Асцийу 8Ώ8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н2О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТРА).

Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-йб) δ 8,64 (с, 1Н), 8,14 (ушир.с, 1Н), 7,61 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,26 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,26 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 4,16 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 3,94-3,84 (м, 4Н), 3,77 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,47 (ушир.с, 5Н), 3,34 (т, 1=11,3 Гц, 1Н), 1,80 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,45 (д, 1=12,1 Гц, 2Н), 1,11 (д, 1=12,1 Гц, 1Н).

Пример 163.

5-{7-Фтор-9-метансульфонил-6-метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-

Во флаконе емкостью 2 драм смесь 5-{6,7-дифтор-9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (13,0 мг; 0,0230 ммоль) и КО1Ви (22,0 мг; 0,200 ммоль) в метаноле (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 11 суток. Полученную белую суспензию разбавляли водой и НС1, и экстрагировали введением в этилацетат. Органические слои промывали водой, и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления с получением белого твердого вещества. Вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: Ша1егь ХВгМде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-65% В в течение 5 мин, затем удерживание в течение 20 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 5-{7-фтор-9-метансульфонил-6-метокси-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1 -метил-1Н- 1,2,3-триазола (8,50 мг; 44%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-йб) δ 8,68 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,39-7,29 (м, 2Н), 7,29-7,19 (м, 1Н), 6,24 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 4,19 (с, 3Н), 3,93-3,83 (м, 4Н), 3,76 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 3,66-3,52 (м, 2Н), 3,49 (с, 3Н), 3,33 (т, 1=11,1 Гц, 1Н), 1,80 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,50-1,36 (м, 1=12,1, 12,1 Гц, 2Н), 1,10 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ГС/М8: КТ=1,696 мин; (е8): т/ζ (М+Н)⁺=567,1 (колонка: ^а1ег§ Асцийу ИРГС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин).

Пример 164.

5-{5-[(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-6,7-дифтор-9-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-3-ил }-4-(²Н₃)метил-1 -метил-1Н-1,2,3-триазол (энантиомер А)

- 96 032469

Стадия 1. 3-Бром-5-((4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил)-6,7,9-трифтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

Во флакон емкостью 20 мл добавляли суспензию 3-бром-6,7,9-трифтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (400 мг; 1,33 ммоль), (4,4-дифторциклогексил)(фенил)метанола (601 мг; 2,66 ммоль), трифенилфосфина (697 мг; 2,66 ммоль) и дихлорметана (6 мл). Смесь перемешивали в процессе добавления по каплям ΌΙΛΙ) (0,517 мл, 2,66 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь наносили на колонку с силикагелем и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на I8СΟ Сοтраη^οη (колонка с 80 г силикагеля), элюируя градиентом (10-50%) ЕЮАс в гексане, с получением 3-бром-5-((4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил)-6,7,9-трифтор-5Н-пиридо[3,2Ь]индола (300 мг; 0,589 ммоль, 44%) в виде белого твердого вещества. ЬС/М8: КТ=1,22 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=509,0, 511,0. (\\а1егз ЛссцЩу 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТРА).

Стадия 2. 5-{-[(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-6,7,9-трифтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол.

Во флакон емкостью 20 мл добавляли смесь 3-бром-5-((4,4-дифторциклогексил)-(фенил)метил)6,7,9-трифтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (300 мг; 0,589 ммоль), 4-(²Н3)метил-1-метил-5-(трибутилстаннил)1Н-1,2,3-триазола (344 мг; 0,884 ммоль), меди(1) йодида (22,4 мг; 0,118 ммоль) и Рб(РЬ3Р)4 (68,1 мг; 0,0590 ммоль) в 1)М1^; (6 мл). Смесь продували струей азота в течение нескольких минут, затем добавляли Εΐ3Ν (0,246 мл, 1,767 ммоль), флакон закрывали крышкой и нагревали в нагревательном устройстве при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водн. гидроксидом аммония и водой, и экстрагировали введением в этилацетат. Органические слои промывали водой и солевым раствором и концентрировали. Вещество очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле на I8СΟ ^трапюп (колонка с 40 г силикагеля) и элюировали градиентом (50100%) ЕЮАс в гексане с получением 5-{-[(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]-6,7,9-трифтор-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (230 мг; 0,435 ммоль, 74%) в виде белого твердого вещества, которое разделяли методом хиральной препаративной 8РС (Γο1ιιιιιιι \\ΊκΊΙ<-Ο Κ,Κ 25x3 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=85/15; поток: 85 мл/мин) с получением энантиомера А (110 мг; 34%) и энантиомера В (106 мг; 33%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 8,55 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,50-7,45 (м, 2Н), 7,43-7,31 (м, 3Н), 6,98 (ддд, 1=10,5, 9,0, 5,3 Гц, 1Н), 6,02 (ушир.с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,95-2,82 (м, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,22 (д, 1=11,6 Гц, 2Н), 2,11-2,01 (м, 1Н), 2,00-1,82 (м, 1Н), 1,76-1,62 (м, 1Н), 1,51 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 1,27 (ушир.с, 1Н), 0,91-0,84 (м, 1Н).

1.С М8: КТ=1,09 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=529,2; (\\'а1егз Асдийу 8Ό8. Колонка: ВЕН С18 2,1x500 мм, 1,7 мкм (градиент 2-98% В в течение 1,6 мин). Скорость потока=0,8 мл/мин. Растворитель А: Н₂О-0,1% ТРА. Растворитель В: ацетонитрил-0,1% ТРА).

НРЬС: КТ=3,468 мин; ((ΊιΐΌΐιιο1ίΐ1ι ΟΌ8 85 4,6x50 мм), (градиент 0-100% В в течение 4 мин). Скорость потока=4 мл/мин. Вводимый объем=10 мкл. Длина волны=220 нм. Температурный режим=40°С Растворитель А: 10% МеОН-90% Н₂О-0,1% ТРА. Растворитель В: 90% МеОН-10% Н₂О-0,1% ТРА).

НРЬС: КТ=14,067 мин; (8ипйге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; от 95/5 до 5/95 Н₂Ο/СН₃СN/0,05% ТРА, поток=5 мл/мин, градиент=15 мин, при 220 нм). Хиральная 8РС КТ=12,219 мин (колонка: ^Ье^Ю К,К, 250x21 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/метанол=80/20; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС КТ=14,392 мин (колонка: ^Ье^Ю К,К, 250x21 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/метанол=80/20; поток: 2 мл/мин).

Стадия 3. 5-{-[(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-6,7,-дифтор-9-метансульфонил-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол, энантиомер А.

Во флакон емкостью 2 драм добавляли смесь 5-{-[(4,4-дифторциклогексил)-(фенил)метил]-6,7,9трифтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола Энантиомера А (20,0 мг; 0,0380 ммоль) и натрия метансульфината (38,0 мг; 0,372 ммоль) в ^Μ8Ο (1 мл), флакон закрывали крышкой и нагревали в нагревательном устройстве при 90°С в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: \\а1егз ХВпбце С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-100% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт,

- 97 032469 объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 5-{-[(4,4дифторциклогексил)(фенил)метил]-6,7,-дифтор-9-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола Энантиомера А. (6,80 мг; 30%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-Й6) δ 8,75 (ушир.с, 1Н), 8,31 (ушир.с, 1Н), 7,67 (ушир.с, 2Н), 7,51 (ушир.с, 1Н), 7,41-7,26 (м, 3Н), 5,97 (ушир.с, 1Н), 3,93 (ушир.с, 3Н), 3,56 (ушир.с, 3Н), 2,14-1,89 (м, 5Н), 1,87-1,67 (м, 1Н), 1,48-1,26 (м, 3Н).

ЙС/М8: КТ=1,93 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=589,1; (колонка: Аа1ег8 Асцийу ПРЕС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин).

Примеры 165 и 166.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-амин

Энантиомер А, Пример 165 Энантиомер В, Пример 166

Стадия 1. 7-(2-Азидопропан-2-ил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

Смесь 2-(3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ола (600 мг; 0,847 ммоль) и ТМ8-Ю (0,281 мл, 2,12 ммоль) в ОСМ (20 мл) охлаждали до 0°С и по каплям в течение 2 мин обрабатывали ВР₃»ОЕ!₂ (0,537 мл, 4,24 ммоль). Смесь медленно возвращали к комнатной температуре в течение 2 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили добавлением 25 мл воды, а затем 25 мл 10% раствора NаНСО₃и экстрагировали ОСМ (50 млx2). Органические слои сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали и очищали остаток с использованием колоночной хроматографии на силикагеле с получением 7-(2азидопропан-2-ил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (430 мг; 0,826 ммоль, 84%) в виде белого твердого вещества. ЙС/М8: НРЬС: КТ=1,10 мин; М8 (Е8): т^=521 [М+1]⁺ (АСМ^О с NН4ОΑс, Асцийу ВЕН С18 1,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=3 мин, длина волны=220 нм).

Стадия 2. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-амин.

Перемешанную суспензию 7-(2-азидопропан-2-ил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (0,400 г, 0,768 ммоль), МеОН (10 мл) и Рд/С (10% н угле, 0,0400 г, 0,376 ммоль) гидрировали при комнатной температуре в атмосфере подаваемого из баллона водорода (газ) в течение 3 ч. Смесь фильтровали через СеШе® и промывали метанолом (50 мл), и концентрировали фильтрат с получением рацемического 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол5-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-амина (0,300 г, 0,607 ммоль, 86%) в виде белого твердого вещества, которое разделяли методом хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1 ОО-Н 25x2,1 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭРА в МеОН)=70/30; поток: 75 мл/мин) с получением энантиомера А и энантиомера В.

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 8,43 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,34-8,29 (м, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,54 (дд, 1=1,5, 8,0 Гц, 1Н), 7,39-7,32 (м, 2Н), 7,30-7,22 (м, 1Н), 5,82 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,03-3,96 (м, 4Н), 3,82 (дд, 1=3,0, 11,5 Гц, 1Н), 3,66-3,57 (м, 1Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 2,33-2,29 (м, 3Н), 1,98 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,69-1,62 (м, 7Н), 1,45 (дд, 1=4,0, 13,1 Гц, 1Н), 1,07 (д, 1=12,0 Гц, 1Н).

1.СМ8: НРЬС: КТ=1,73 мин М8 (Е8): т^=495,5 [М+Н]⁺ (АСНН₂О с НСООNН₄, Аясепйз Ехрге§8 С18 2,7 мкм (5x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм). НРЬС КТ=5,81 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин; поток: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Хиральная 8РС КТ=2,41 мин (колонка: СЫга1се1 ОО-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭРА в МеОН)=70/30; поток: 4 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС КТ=3,65 мин (колонка: СЫга1се1 ОО-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭРА в МеОН)=70/30; поток: 4 мл/мин).

Примеры 167 и 168.

N-{2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ил}-2-(диметиламино)ацетамид

- 98 032469

Энантиомер А, Пример 167 Энантиомер В, Пример 168

Раствор 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол7-ил]пропан-2-амина (50,0 мг; 0,101 ммоль) в ЭМР (1 мл) обрабатывали 2-(диметиламино)уксусной кислотой (13,6 мг; 0,131 ммоль), Еΐ₃N (0,0420 мл, 0,303 ммоль) и НАТИ (50,0 мг; 0,131 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь гасили добавлением 10 мл воды, экстрагировали ЕЮАс (25 млx2), сушили над Ж₂8О₄, фильтровали и концентрировали и очищали остаток методом препаративной НРЬС (колонка: ХВг1б§е С18 (250x19,5 мкм), подвижная фаза А=Буфер: 10 мМ Ацетат аммония в Н₂О, подвижная фаза В=АС^ поток: 17 мл/мин, градиент: Т% В: 0/30, 10/60) с получением рацемического N-{2-[3-(диметил-1Η-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил]пропан-2-ил}-2-(диметиламино)ацетамида (35,0 мг; 0,0590 ммоль, 49%) в виде белого твердого вещества, которое разделяли методом хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин) с получением энантиомера А и энантиомера В.

Энантиомер А:

Ή-ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,44 (д, 1=1,60 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,58-7,60 (м, 2Н), 7,45 (дд, 1=8,40, Гц, 1Н), 7,33-7,37 (м, 2Н), 7,25-7,29 (м, 1Н), 5,77 (д, 1=10,80 Гц, 1Н), 3,90-4,00 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,81 (дд, 1=8,40, Гц, 1Н), 3,58-3,61 (м, 1Н), 3,39-3,40 (м, 2Н), 3,00 (с, 2Н), 2,37 (с, 6Н), 2,30 (с, 3Н), 1,89-1,98 (м, 1Н), 1,67-1,82 (м, 6Н), 1,58-1,67 (м, 1Н), 1,41-1,44 (м, 1Н), 1,09 (д, 1=12,00 Гц, 1Н).

ГС/М8: ВТ=1,98 мин, М8 (Е8): тА=580,4 [М+Н]⁺ ^Ν/Η^ с НСООКН₄, Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм);

НРГС ВТ=5,96 мин (8ипйге С18 (4,6x150) мм, 3,5 мкм, подвижная фаза А: 0,05% ТРА в воде/ацетонитриле (95/5), подвижная фаза В: ацетонитрил/0,05% ТРА в воде (95/5), поток: 1 мл/мин, длина волны=220 нм); хиральная 8РС ВТ=2,31 (СЫга1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% □ЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная 8РС ВТ=4,86 (СЫга1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% ЭЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Примеры 169 и 170.

4-[7-(2-Гидроксипропан-2-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил]-3,5диметил-2,3-дигидро-1,3-тиазол-2-он

Энантиомер А, Пример 169 Энантиомер В, Пример 170

Стадия 1. Метил-3-(5-формил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидротиазол-4-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилат.

Смесь метил-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилата (489 мг; 0,929 ммоль), 4-хлор-3-метил-2оксо-2,3-дигидротиазол-5-карбальдегида (150 мг; 0,845 ммоль) и трикалийфосфата (2 М в воде, 1,27 мл, 2,53 ммоль) в ТНР (10 мл) продували струей аргона в течение 5 мин. Добавляли аддукт РЪС1₂(брр!)СН2С12 (69,0 мг; 0,0850 ммоль), флакон закрывали септой, удаляли воздух, трижды продували аргоном, а затем нагревали до 80°С в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь гасили добавлением воды (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (75 млx2), сушили над Ж₂8О₄, концентрировали и очищали остаток с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (18СО флэш-колонка с 40 г силикагеля, 0-2% МеОН в СНС13 в течение 45 мин) с получением метил-3-(5-формил-3-метил-2-оксо-2,3дигидротиазол-4-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7карбоксилата. ГС/М8: ВТ=1,17 мин М8 (Е8): тА=542 [М+1]⁺ (АСN/Η2Ο с ЬНОАс, Асцийу ВЕН С18 1,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=3 мин, длина волны=220 нм).

Стадия 2. Метил-3-(5-(гидроксиметил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидротиазол-4-ил)-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилат.

Перемешанный раствор метил-3-(5-формил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидротиазол-4-ил)-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилата (200 мг; 0,369 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывали ЖВН₄ (18,2 мг; 0,480 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре

- 99 032469 в течение 45 мин. Смесь гасили добавлением нас. водн. ЫН₄С1 (30 мл), экстрагировали БСМ (50 млx2), сушили над Ыа₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали с получением метил-3-(5-(гидроксиметил)-3-метил2-оксо-2,3-дигидротиазол-4-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилата (180 мг; 0,331 ммоль, 90%) в виде желтого твердого вещества. ЬС/МЗ: НРЬС: КТ=1,03 мин; МЗ (ЕЗ): тА=544 [М+1]⁺ (АСЫ/Н₂О с ЫН₄ОАс, Асциту ΒΕН С18 1,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=3 мин, длина волны=220 нм).

Стадия 3. Метил-3-(3,5-диметил-2-оксо-2,3-дигидротиазол-4-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

К перемешанному раствору метил-3-(5-(гидроксиметил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидротиазол-4-ил)-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (100 мг; 0,184 ммоль) в □СМ (10 мл) в атмосфере Ы₂ (газ) добавляли триэтилсилан (0,147 мл, 0,920 ммоль), а затем ТРА (10,0 мл, 130 ммоль), и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворители удаляли в условиях вакуума, остаток гасили добавлением льда в воде, подщелачивали добавлением водн. ЫаНСО₃ (15 мл) и экстрагировали 1)СМ (30 млx2). Экстракт сушили над Ыа₂ЗО₄, фильтровали, концентрировали и очищали остаток с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (1ЗСО флэшколонка с 12 г силикагеля, 0-2% МеОН в СНС1₃ в течение 45 мин) с получением метил-3-(3,5-диметил-2оксо-2,3-дигидротиазол-4-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилата (90,0 мг; 0,171 ммоль, 93%) в виде желтого твердого вещества. ЬС/МЗ: НРЬС: КТ=1,15 мин; МЗ (ЕЗ): тА=528 [М+1]⁺ (АСЫ/Н₂О с ЫН₄ОАС, Асцийу ΒΕН С18 1,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=3 мин, длина волны=220 нм).

Стадия 4. 4-[7-(2-Гидроксипропан-2-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]3,5-диметил-2,3-дигидро-1,3 -тиазол-2-он.

Перемешанный раствор метил-3-(3,5-диметил-2-оксо-2,3-дигидротиазол-4-ил)-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (100 мг; 0,191 ммоль) в тетрагидрофуране (0,7 мл) охлаждали до -20°С и обрабатывали метилмагнийбромидом (3 М в ТНР, 0,316 мл, 0,948 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. ЫН4С1 (30 мл) и экстрагировали Е!ОАс (50 млx2), сушили над Ыа₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом препаративной НРЬС (колонка: ΧΒηά^ РЕепу1 (250x19 мм, 5 мкм), подвижная фаза А: 10 мМ аммония ацетат в воде, подвижная фаза В: АСЫ, поток: 17 мл/мин, изократ. 0/30, 10/60) с получением рацемического 4-[7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]-3,5диметил-2,3-дигидро-1,3-тиазол-2-она (45,0 мг; 0,0840 ммоль, 37%) в виде белого твердого вещества, которое разделяли методом хиральной препаративной ЗРС (колонка: СЕ1га1 ОО-Н 250x30 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% БЕА в МеОН)=60/40; поток: 80 мл/мин) с получением энантиомера А (18,0 мг; 0,0330 ммоль, 17%) и энантиомера В (17,0 мг; 0,0320 ммоль, 16%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВ₃ОВ) δ 8,37 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,48 (дд, 1=1,3, 8,3 Гц, 1Н), 7,38-7,31 (м, 2Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 5,74 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,00 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,83 (д, 1=8,0 Гц, 1н), 3,66-3,57 (м, 1н), 3,50-3,38 (м, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 2,092,04 (м, 3Н), 1,95 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 1,70-1,60 (м, 7Н), 1,47-1,40 (м, 1Н), 1,13 (д, 1=13,1 Гц, 1Н).

ЬС/МЗ: КТ=2,00 мин МЗ (ЕЗ): тА=528 [М+Н]⁺ (АСЫ/ЩО с НСООЫН4, АзсепЩ Ехргезз С18 2,7 мкм (50x2,1) мм, градиент=4 мин, длина волны=220 нм). НРЬС-КТ=8,67 мин Зипйге С18 (4,6x150) мм, 3,5 мкм, подвижная фаза А: 0,05% ТРА в воде/ацетонитрил (95/5), подвижная фаза В: ацетонитрил/0,05% ТРА в воде (95/5), поток: 1 мл/мин, длина волны=220 нм). Хиральная ЗРС КТ=2,92 (СЕ1га1 ОБ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% БЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Энантиомер В: хиральная ЗРС КТ=10,04 (СЕ1га1 О1)-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/(0,25% БЕА в МеОН)=60/40; поток: 4 мл/мин).

Пример 171.

4-{7-Метансульфонил-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-3,5-диметил1,2-оксазол

Следуя методикам, аналогичным описанным для (З)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, промежуточный 4(7-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-3,5-диметил-1,2-оксазол (30,0 мг; 0,0880 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (18,5 мг; 37%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 8,57 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,53 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,2,

- 100 032469

1,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 5,58 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=11,7, 2,8 Гц, 1Н), 3,87 (дд, 1=11,7, 2,7 Гц, 1Н), 3,55 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,36 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 3,17-3,04 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,03 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 1,671,59 (м, 1Н), 1,45-1,34 (м, 1Н), 1,07 (д, 1=13,1 Гц, 1Н);

БС/М8 (М+11)'=516; НРБС КТ=2,593 мин (колонка: СЕгото1ЕЕ ΘΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 172. 4-{5-[(8)-(4-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-3,5диметил-1,2-оксазол

Энантиомеры (4-фторфенил)(оксан-4-ил)метанола (1,10 г, 5,23 ммоль) разделяли методом препаративной 8ЕС. (колонка: СЕна1рак АО-11 5x25 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 150 мл/мин; температура: 40°С). Фракции, разделенные пики, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением белых твердых веществ.

Энантиомер А: (8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метанол (496 мг; 45%); 8ЕС КТ=2,30 мин (колонка: СЕ1га1рас АО 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 3 мл/мин); температура: 35°С.

Энантиомер В: (К)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метанол (530 мг; 48%); 8ЕС КТ=3,17 мин (колонка: СЕ1га1рас АО 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 3 мл/мин); температура: 35°С.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 4-{7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-3,5-диметил-1,2-оксазола, промежуточный 4-(7(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-3,5-диметил-1,2-оксазол (30,0 мг; 0,0880 ммоль) и (К)(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метанол (37 мг; 0,176 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (13,9 мг; 29%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 8,57 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,2,

1,3 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,44 (дд, 1=8,6, 5,1 Гц, 2Н), 7,10-7,02 (м, 2Н), 5,55 (д, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=11,6, 2,7 Гц, 1Н), 3,87 (дд, 1=11,8, 2,7 Гц, 1Н), 3,55 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,39-3,30 (м, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 3,12-3,02 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 1,99 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,67-1,59 (м, 1Н), 1,45-1,34 (м, 1Н), 1,08 (д, 1=13,1 Гц, 1Н);

БС/М8 (М+Н)⁺=534,4; НРБС КТ=2,645 мин (колонка: СЕгото1ЕЕ ОБ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Примеры 173-174.

Соединения, представленные в табл. 6, получали в соответствии с методикой, описанной для 4-{7метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-3,5-диметил-1,2оксазола:

Таблица 6

Пример	X	Υ	НРЬС кт (мин)	ЬС/М8 (М+Н)	Способ НРЬС
173 Энантиомер А	О	ίο	8,69	534,4	А
174 Энантиомер В	σ'	ίο	10,64	534,4	А

Ν/А: данные отсутствуют/не установлено.

Условия проведения НРБС для табл. 6.

Способ А: колонка: СЕпа1 1В, 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

- 101 032469

Пример 175.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8ил]пропан-2-ол

Стадия 1. Метил-4-((2-хлор-5-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-ил)амино)бензоат.

Следуя методикам, аналогичным описанным для метил-3-((2-хлор-5-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол5-ил)пиридин-3-ил)амино) бензоата, 2-хлор-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-амин (200 мг; 0,894 ммоль) и 4-(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (322 мг; 1,79 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (122 мг; 38%).

БС/М8 (М+Н)=358,2; НРЬС КТ=2,268 мин (колонка: СЕготоШЕ О1)8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. Метил-4-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Следуя методикам, аналогичным описанным для метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, метил-4-((2-хлор-5-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3ил)амино)бензоат (121 мг, 0,340 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (96,0 мг; 88%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 9,24-9,08 (м, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,58 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 1=8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н);

БС/М8 (М+Н)=322,3; НРЬС КТ=1,895 мин (колонка: СЕготоШЕ О1)8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 3. (8)-Метил-4-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Следуя методикам, аналогичным описанным для (8)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, метил-4-(1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (30,0 мг; 0,0930 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (19,6 мг; 42%).

БС/М8 (М+Н)=496; НРЬС КТ=2,836 мин (колонка: СЕготоШЕ О1)8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 4. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-8-ил]пропан-2-ол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для (8)-2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, (8)-метил-4-(1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (19,6 мг; 0,0400 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (19,6 мг; 100%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СВС1₃) δ 8,50 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 5,50 (д, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,94-3,84 (м, 4Н), 3,54 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,36 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,10 (кв.т, 1=11,1, 3,5 Гц, 1н), 2,31 (с, 3Н), 2,01 (д, 1=13,4 Гц, 1Н), 1,87 (с, 1Н), 1,75 (д, 1=1,5 Гц, 6Н), 1,65-1,59 (м, 1Н), 1,47-1,36 (м, 1н), 1,19-1,11 (м, 1Н);

БС/М8 (М+Н)=496,4; НРЬС КТ=2,535 мин (колонка: СЕготоШЕ О1)8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 176.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-8-ил]пропан-2-ол

Стадия 1. (8)-Метил-4-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(4-фторфенил(тетрагидро-2Н-пиран- 102 032469

4- ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Следуя методикам, аналогичным описанным для (8)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-

5- (фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, метил-4-(1,4- диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (30,0 мг; 0,0930 ммоль) и (К)-(4фторфенил)(оксан-4-ил)метанол (36,6 мг; 0,174ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (19,6 мг; 42%).

ЬС/М8 (М+Н)=496; НРЬС КТ=2,836 мин (колонка: С11гото1п11 ΟΏ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-8-ил]пропан-2-ол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-ил]пропан-2-ола, (8)-метил-4-(1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5-(4-фторфенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (15,3 мг; 0,0300 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (14,8 мг; 95%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8,50 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,46-7,39 (м, 2Н), 7,07-7,01 (м, 2Н), 5,46 (д, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,6, 2,6 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,87 (дд, 1=11,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,54 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,36 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,11-3,01 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 1,96 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 1,86 (с, 1Н), 1,74 (с, 6Н), 1,65-1,59 (м, 1Н), 1,45-1,36 (м, 1Н), 1,20-1,13 (м, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=514,4; НРЬС КТ=2,577 мин (колонка: С11гото1п11 ΟΏ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 177.

5-{7-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил1Н-1,2,3-триазол

Стадия 1. 2-Хлор-5-( 1,4-диметил-1 Н- 1,2,3-триазол)-N-(3 -(метилсульфонил)фенил)пиридин-3 -амин.

Следуя методикам, аналогичным описанным для метил-3-((2-хлор-5-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол5-ил)пиридин-3-ил)амино)бензоата, 2-хлор-5-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-амин (500 мг; 2,24 ммоль) и (3-(метилсульфонил)фенил)-бороновую кислоту (939 мг; 4,69 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (287 мг; 34%).

ЬС/М8 (М+Н)=378,2; НРЬС КТ=1,700 мин (колонка: С11гото1п11 ΟΏ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. 5-(7-(Метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо [3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, 2-хлор-5-( 1,4-диметил-1Η-1,2,3-триазол)-N-(3-(метилсульфонил)фенил)пиридин-3-амин (287 мг; 0,760 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (111 мг; 43%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8,83 (с, 1Н), 8,63 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,60 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 3=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,06 (с, 3Н), 3,19 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=322,3; НРЬС КТ=1,512 мин (колонка: С11гото1п11 ΟΏ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 3. 5-{7-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 4-{7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-3,5-диметил-1,2-оксазола, 5-(7-(метилсульфонил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол (30,0 мг; 0,0880 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (18,8 мг; 41%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8,60 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,93 (дд, 1=8,2,

1,3 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,47-7,42 (м, 2Н), 7,41-7,35 (м, 2Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 5,61 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=11,6, 2,9 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,88 (дд, 1=11,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,56 (тд, 1=12,0, 1,8 Гц, 1Н), 3,36 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,16-3,06 (м, 1Н), 2,34-2,29 (м, 3Н), 2,04 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 1,681,60 (м, 1Н), 1,47-1,36 (м, 1Н), 1,07 (д, 1=13,0 Гц, 1Н);

- 103 032469

БС/М8 (М+Н)=516,4; НРЬС КТ=2,362 мин (колонка: СЬготоШЪ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 178.

5-{5-[(8)-(4-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола, 5-(7-(метилсульфонил)5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол (30,0 мг; 0,0880 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (16,4 мг; 34%).

Ή-ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8,61 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,5, 5,0 Гц, 2Н), 7,07 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 5,57 (д, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=11,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,88 (дд, 1=11,7, 2,7 Гц, 1Н), 3,55 (тд, 1=11,9, 1,7 Гц, 1Н), 3,39-3,32 (м, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,12-3,02 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 1,99 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 1,67-1,60 (м, 1Н), 1,40 (кв.д, 1=12,3, 4,5 Гц, 1Н), 1,08 (д, 1=13,0 Гц, 1Н);

БС/М8 (М+Н)=534,4; НРЬС КТ=2,408 мин (колонка: СЬготоШЪ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 179.

(5-{7-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1-метил-1Н1,2,3-триазол-4-ил)метанол

Стадия 1. 5-Бром-2-(4-метансульфонилфенил)-3-нитропиридин.

Следуя методикам, аналогичным описанным для метил-4-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)бензоата, (3-(метилсульфонил)фенил)бороновую кислоту (114 мг; 0,568 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (185 мг; 91%).

БС/М8 (М+Н)=357; НРЬС КТ=1,798 мин (колонка: СйготоИШ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. 3-Бром-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилата, 5-бром-2-(4-метансульфонилфенил)-3-нитропиридин (185 мг; 0,520 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (74,8 мг; 44%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8,71 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,48 (ушир.с, 1Н), 8,16-8,13 (м, 1Н), 8,02 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 3,16 (с, 3Н);

БС/М8 (М+Н)=325; НРЬС КТ=1,945 мин (колонка: СйготоИШ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 3. 3-Бром-7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола, 3-бром-7метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (74,0 мг; 0,230 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (57,0 мг; 50%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 8,66 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,50-7,44 (м, 2Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 5,45 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=11,8, 3,0 Гц, 1Н), 3,87 (дд, 1=11,8, 3,0 Гц, 1Н), 3,56 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,38 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,19-3,07 (м, 4Н), 1,98 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 1,65-1,57 (м, 1Н), 1,43-1,32 (м, 1Н), 1,03 (дд, 1=13,4, 1,3 Гц, 1Н);

БС/М8 (М+Н)=499; НРЬС КТ=2,828 мин (колонка: СБготоШБ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С;

- 104 032469 градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 4. (5-{7-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, 3-бром-7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол (57,0 мг; 0,114 ммоль) и 4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-5(трибутилстаннил)-1-[(триметилсилил)метил]-1Н-1,2,3-триазол (101 мг; 0,171 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (61,0 мг; 99%) после десилилирования с 1 М ТВАР в ТНР (1,70 мл, 1,70 ммоль).

Ή-ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 8,68 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,60 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,56-7,50 (м, 2Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 5,58 (д, 1=10,8 Гц, 1н), 4,80-4,74 (м, 1Н), 4,72-4,66 (м, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 4,06 (дд, 1=11,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,87 (дд, 1=11,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,55 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,41 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,30-3,22 (м, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 2,36 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 1,97 (д, 1=13,4 Гц, 1Н), 1,64-1,59 (м, 1Н), 1,46-1,36 (м, 1Н), 1,10 (д, 1=12,5 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=532; НРЬС КТ=2,107 мин (колонка: СНготоШН ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 180.

4-(Фторметил)-5-{7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-

1-метил-1 Н-1,2,3-триазол

В колбу емкостью 20 мл, содержащую (5-{7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанол (47,0 мг; 0,0880 ммоль), охлаждаемую на бане при -78°С, добавляли ЭА8Т (53,0 мкл, 0,398 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч на бане при -78°С, затем добавляли нас. водн. №11СО₃, и оставляли нагреваться реакционную смесь до комнатной температуры. Затем, реакционную смесь разбавляли 10% водн. Ь1С1 и дважды экстрагировали СНС1₃. Объединенные органические слои сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали на колонке с силикагелем (40 г) и элюировали градиентом от 100% СН2С12 до 4% МеОН в СН2С12. Пробирки с продуктом собирали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (33,7 мг; 71%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС^) δ 8,66 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 5,58 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 5,53-5,45 (м, 1Н), 5,40-5,33 (м, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 4,08-4,02 (м, 1Н), 3,87 (дд, 1=12,0, 2,8 Гц, 1Н), 3,60-3,50 (м, 1Н), 3,38 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,20-3,12 (м, 1Н), 1,97 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,65-1,57 (м, 1Н), 1,47-1,35 (м, 1Н), 1,09 (д, 1=12,8 Гц, 1н);

ЬС/М8 (М+Н)=534; НРЬС КТ=2,375 мин (колонка: СНготоШН ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 181.

5-{9-Фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4диметил-1 Н-1,2,3-триазол

Стадия 1. 5-Бром-2-(2-фтор-5-метансульфонилфенил)-3-нитропиридин.

Следуя методикам, аналогичным описанным для метил-4-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)бензоата,

2-(2-фтор-5-метансульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (500 мг; 1,66 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (325 мг; 52%).

Ή-ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 9,02 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 1=6,5, 2,4 Гц, 1Н), 8,10 (ддд, 1=8,7, 4,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=9,4, 8,8 Гц, 1Н), 3,15 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=375; НРЬС КТ=1,977 мин (колонка: СНготоШН ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. 3-Бром-9-фтор-6-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

- 105 032469

Следуя методикам, аналогичным описанным для метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилата, 5-бром-2-(2-фтор-5-метансульфонилфенил)-3-нитропиридин (325 мг; 0,866 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (173 мг; 58%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ 11,99 (с, 1Н), 8,68 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 1=8,5, 4,9 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=9,8, 8,7 Гц, 1Н), 3,38 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=343; НРЬС КТ=1,998 мин (колонка: СНготоШЬ ОБ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 3. 3-Бром-9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола, 3-бром-9-фтор-6метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (100 мг; 0,290 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (121 мг; 81%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ 8,71 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 1=8,8, 5,3 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,44-7,31 (м, 3Н), 7,18 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,06 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,86-3,70 (м, 1Н), 3,53 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,34-3,15 (м, 4Н), 2,92 (кв, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,11 (д, 1=13,4 Гц, 1н), 1,97-1,79 (м, 1Н), 1,54-1,44 (м, 1Н), 0,37 (д, 1=12,4 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=517; НРЬС КТ=2,913 мин (колонка: СНготоНШ ОБ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 4. 5-{9-Фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, 3-бром-9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (60,0 мг; 0,116 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (21,8 мг; 33%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СВС1₃) δ 8,64 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 1=8,9, 5,3 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,43-7,37 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 1Н), 7,24 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=11,6, 2,6 Гц, 1Н), 3,78 (дд, 1=11,7, 3,1 Гц, 1н), 3,72 (с, 3Н), 3,57-3,50 (м, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 3,21 (тд, 1=12,0, 2,0 Гц, 1Н), 3,00-2,87 (м, 1Н), 2,20 (ушир.с, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,68-1,58 (м, 1Н), 0,38 (д, 1=12,7 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=534; НРЬС КТ=2,463 мин (колонка: СНготоШЬ ОБ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 182.

5-{6-Метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол

Во флакон емкостью 8 мл, содержащий 5-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол (50,0 мг; 0,0940 ммоль) в БМ8О (2 мл), добавляли ЫаОМе (101 мг; 1,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем разбавляли водой, охлаждали на льду и нейтрализовали добавлением 1 М водн. лимонной кислоты. Образовавшийся белый осадок собирали путем фильтрования и очищали методом препаративной НРЬС (колонка: РНеп Ьипа С18, 30x100 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,1% ТЕА; градиент: 10-100% В в течение 12 мин, затем удерживание в течение 3 мин при 100% В; поток: 40 мл/мин). Содержащие продукт пробирки подщелачивали добавлением нас. водн. К2СО3 и концентрировали для удаления ацетонитрила. Белый осадок, образовавшийся при концентрировании и фильтровании с водой, промывали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (27,1 мг; 52%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СВС1₃) δ 8,63 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,04-6,93 (м, 2Н), 4,30 (с, 3Н), 4,06 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,75 (дд, 1=11,3, 2,9 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,52 (т, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,32 (с, 3Н), 3,23-3,13 (м, 1Н), 2,98-2,85 (м, 1Н), 2,22-2,14 (м, 4Н), 2,03-1,91 (м, 1Н), 1,63-1,58 (м, 1Н), 0,36 (д, 1=12,8 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=546; НРЬС КТ=2,325 мин (колонка: СНготоШЬ ОБ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С;

- 106 032469 градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 183.

5-{6-Метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н₃)метил-1 -метил-1Н- 1,2,3-триазол

Стадия 1. 5-Бром-2-(5-метансульфонил-2-метоксифенил)-3-нитропиридин.

2- (5-метансульфонил-2-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,00 г, 3,20 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (789 мг; 63%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,96 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,12 (с, 3Н);

БС/М8 (М+Н)=387; НРЬС КТ=1,952 мин (колонка: СЬготоШЬ ОР)8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. 3-Бром-6-метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилата, 5-бром-2-(5-метансульфонил-2-метоксифенил)-3-нитропиридин (788 мг; 2,03 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (321 мг; 44%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-д₆) δ 11,65 (с, 1Н), 8,60 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,30 (с, 3Н);

БС/М8 (М+Н)=355; НРЬС КТ=1,635 мин (колонка: СЬготоШЬ ОР)8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 3. 3-Бром-6-метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}- 1,4-диметил-1Н- 1,2,3-триазола, 3-бром-6метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (166 мг; 0,470 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (172 мг; 69%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,70 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,44-7,36 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 6,98-6,91 (м, 2Н), 4,25 (с, 3Н), 4,05 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,74 (дд, 1=11,9, 2,7 Гц, 1Н), 3,51 (т, 1=10,9 Гц, 1Н), 3,27-3,15 (м, 4Н), 2,98-2,83 (м, 1Н), 2,10 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 1,97-1,83 (м, 1Н), 1,51-1,42 (м, 1Н), 0,35 (д, 1=12,6 Гц, 1Н);

БС/М8 (М+Н)=529; НРЬС КТ=2,766 мин (колонка: СЬготоШЬ ОР)8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 4. 5-{6-Метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-

3- ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол.

Во флаконе емкостью 4 мл объединяли 3-бром-6-метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (30,0 мг; 0,0570 ммоль), 4-(²Н3)метил-1[(триметилсилил)метил]-1Н-1,2,3-триазол (19,5 мг; 0,113 ммоль) и тетрабутиламмония ацетат (34,2 мг; 0,113 ммоль) в КМР (0,1 мл). К смеси добавляли аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладийхлороформ (5,80 мг; 0,00500 ммоль), флакон герметизировали в атмосфере К₂ (газ) и нагревали при 100°С на нагревательном устройстве в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 М раствор ТВАЕ в ТНЕ (0,560 мл, 0,560 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин, добавляли нас. водн. КН₄ОН, а затем концентрировали смесь для удаления ТНЕ. Остаток разбавляли 10% водн. Ь1С1 и собирали полученный осадок путем фильтрования. Неочищенное твердое вещество очищали методом препаративной НРЬС (колонка: РЬеп кипа С18, 30x100 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,1% ТЕА; градиент: 10-100% В в течение 12 мин, затем удерживание в течение 3 мин при 100% В; поток: 40 мл/мин). Содержащие продукт пробирки подщелачивали добавлением нас. водн. К2СО3 и концентрировали для удаления ацетонитрила. Белый осадок, образовавшийся при концентрировании и фильтровании с водой, промывали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (11,7 мг; 37%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 8,63 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,02-6,95 (м, 2Н), 4,30 (с, 3Н), 4,06 (дд, 1=11,7, 2,7

- 107 032469

Гц, 1Н), 3,75 (дд, 1=11,3, 3,1 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,52 (т, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,32 (с, 3Н), 3,18 (тд, 1=12,0, 1,8

Гц, 1Н), 2,99-2,87 (м, 1Н), 2,24-2,14 (м, 1Н), 2,04-1,92 (м, 1Н), 1,63-1,57 (м, 1Н), 0,36 (д, 1=13,0 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=549; НРЬС ВТ=2,292 мин (колонка: СШошоШЬ ОО8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 184.

5-[6-(²Н3)Метансульфонил-9-(²Н3)метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-

3-ил]-1,4-диметил-1Н- 1,2,3-триазол

Во флаконе емкостью 4 мл, содержащем раствор КС)1Ви (56,8 мг; 0,510 ммоль) в СО₃ОО (0,750 мл), добавляли 5-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил}1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол (27,0 мг; 0,0510 ммоль) с получением белой суспензии. Реакционную смесь разбавляли ОМ8О (0,4 мл), и растворяли твердые вещества. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре, реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1 М водн. лимонной кислоты, а затем концентрировали. Смесь разбавляли водой, и собирали полученный белый осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (23,3 мг; 83%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СВС1₃) δ 8,63 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,02-6,92 (м, 2Н), 4,05 (дд, 1=11,8, 2,7 Гц, 1Н), 3,75 (дд, 1=11,6, 3,1 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,55-3,47 (м, 1Н), 3,22-3,13 (м, 1Н), 2,98-2,86 (м, 1Н), 2,24-2,13 (м,

4Н), 2,03-1,92 (м, 1Н), 1,57-1,50 (м, 1Н), 0,36 (д, 1=12,8 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=552; НРЬС ВТ=2,325 мин (колонка: СКготоШК ОО8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 185.

4-{6-Метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил}-3,5- диметил-1,2-оксазол

Стадия 1. 4-{9-Фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3ил}-3,5-диметил-1,2-оксазол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 2-хлор-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3амина, 3-бром-9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол (60,0 мг; 0,116 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (55,0 мг; 88%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СВС13) δ 8,60 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 1=8,9, 5,3 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 2Н),

7,43-7,37 (м, 3Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 7,21 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,6, 2,7 Гц, 1Н), 3,77 (дд, 1=11,7, 3,1 Гц, 1Н), 3,52 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,34 (с, 3Н), 3,21 (тд, 1=12,0, 2,0 Гц, 1Н), 3,01-2,87 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,22-2,14 (м, 1Н), 2,08 (с, 3Н), 2,02-1,90 (м, 1Н), 1,63-1,57 (м, 1Н), 0,38 (д,

1=12,8 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=534; НРЬС ВТ=2,731 мин (колонка: СКготоШК ОО8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. 4-{6-Метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-

3-ил}-3,5-диметил-1,2-оксазол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{6-метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил}-1,4-диметил-1Н- 1,2,3-триазола, 4- {9-фтор-6метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил}-3,5-диметил-1,2-оксазол (55,0 мг; 0,100 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (21,7 мг; 38%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 8,59 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,43-

3,50 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 3,17 (т, 1=10,9 Гц, 1Н), 2,99-2,85 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,17 (д, 1=14,1

- 108 032469

Гц, 1Н), 2,07 (с, 3Н), 2,03-1,91 (м, 1Н), 1,51 (ушир.с, 1Н), 0,36 (д, 1=12,5 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=546; НРЬС КТ=2,428 мин (колонка: СйготоШИ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 186.

4-{5-[(8)-(2-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил}-3,5-диметил-1,2-оксазол

Стадия 1. 3-Бром-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-9-метокси-5Нпиридо[3,2-Ь]индол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-3-ил }-1,4-диметил-1Н-1,2,3 -триазола, 3 -бром-6метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (75,0 мг; 0,210 ммоль) и (К)-(2-фторфенил)(оксан-4ил)метанол (89,0 мг; 0,422 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (96,3 мг; 83%).

ЬС/М8 (М+Н)=547; НРЬС КТ=2,668 мин (колонка: СйготоШЬ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. 4-{5-[(8)-(2-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-3-ил}-3,5-диметил-1,2-оксазол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 4-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-3,5-диметил-1,2-оксазола, 3-бром-5-[(8)-(2фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (30,0 мг; 0,0550 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (21,7 мг; 66%).

²Н-ЯМР (500 МГц, СЭСр) δ 8,56 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,75 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 7,01-6,94 (м, 2Н), 4,27 (с, 3Н), 4,11-4,04 (м, 1Н), 3,84 (дд, 1=11,5, 3,1 Гц, 1Н), 3,58-3,47 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 3,29-3,21 (м, 1Н), 3,05 (кв, 1=11,1 Гц, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,15-2,04 (м, 4Н), 2,00-1,89 (м, 2Н), 0,58 (д, 1=12,7 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=564; НРЬС КТ=2,280 мин (колонка: СйготоШЬ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 187.

4-{5-[(8)-(4-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил}-3,5-диметил-1,2-оксазол

Следуя методикам, аналогичным описанным для 4-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-3,5-диметил-1,2-оксазола, 3-бром-5-[(8)-(4фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (32,5 мг; 0,0590 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (28,5 мг; 83%).

²Н-ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 8,60 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,5, 5,1 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,11-7,04 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,28 (с, 3Н), 4,05 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,73 (дд, 1=11,6, 2,9 Гц, 1Н), 3,49 (т, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,31 (с, 3Н), 3,20-3,11 (м, 1Н), 2,93-2,82 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,17-2,08 (м, 4Н), 1,97-1,85 (м, 1Н), 1,51-1,40 (м, 1Н), 0,33 (д, 1=13,4 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=564; НРЬС КТ=2,473 мин (колонка: СйготоШЬ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза

А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С;

градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 188.

5-{5-[(8)-(2-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол

- 109 032469

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола, 3-бром-5-[(8)-(2фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (30,0 мг; 0,0550 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (13,5 мг; 43%).

*Н-ЯМР (500 МГц, СЭС1э) δ 8,59 (ушир.с, 1Н), 8,50 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,75 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,51 (ушир.с, 1Н), 7,39-7,28 (м, 2Н), 7,03-6,87 (м, 2Н), 4,28 (с, 3Н), 4,12-4,02 (м, 1Н), 3,85 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,76 (ушир.с, 3Н), 3,53 (т, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 3,26 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,04 (д, 1=10,7 Гц, 1Н), 2,24-1,90 (м, 6Н), 0,59 (д, 1=13,0 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=564; НРЬС КТ=2,243 мин (колонка: СЬ^οтο1^ΐЬ ΟΏ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 189.

5-{5-[(8)-(2-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил}-4-(²Нз)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{6-метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола, 3-бром-5-[(8)(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (30,0 мг; 0,0550 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (6,70 мг; 21%).

*Н-ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 8,60 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,75 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,02-6,94 (м, 2Н), 4,28 (с, 3Н), 4,10-4,06 (м, 1Н), 3,85 (дд, 1=11,9, 3,1 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,57-3,49 (м, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 3,26 (тд, 1=12,0, 1,8 Гц, 1Н), 3,10-2,99 (м, 1Н), 2,18-1,93 (м, 3Н), 0,59 (д, 1=12,2 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=567; НРЬС КТ=2,237 мин (колонка: СЬ^οтο1^ΐЬ ΟΏ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 190.

5-{5-[(8)-(4-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил }-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола, 3-бром-5-[(8)-(4фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (32,5 мг; 0,0590 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (26,0 мг; 77%).

*Н-ЯМР (500 МГц, СЭСЬ) δ 8,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,5, 5,2 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,12-7,04 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 4,29 (с, 3Н), 4,05 (дд, 1=11,5, 2,8 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,75 (дд, 1=11,7, 3,1 Гц, 1Н), 3,54-3,46 (м, 1Н), 3,34 (с, 3Н), 3,16 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 2,94-2,82 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,12 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,99-1,86 (м, 1Н), 1,53-1,45 (м, 1Н), 0,34 (д, 1=12,5 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=564; НРЬС КТ=2,405 мин (колонка: СЬ^οтο1^ΐЬ ΟΏ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 191.

5-{5-[(8)-(4-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3- 110 032469 ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{6-метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3 -ил }-4-(²Н₃)метил-1 -метил-Ш-1,2,3-триазола, 3 -бром-5-[(8)(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (28,5 мг; 0,0520 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (2,80 мг; 9,4%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,3, 5,1 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,10-7,05 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,29 (с, 3Н), 4,05 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,75 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 3,50 (т, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,34 (с, 3Н), 3,21-3,11 (м, 1Н), 2,95-2,82 (м, 1Н), 2,12 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 1,98-1,86 (м, 1Н), 1,50 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 0,34 (д, 1=12,7 Гц, 1Н);

ГС/М8 (М+Н)=567; 11Р1.С КТ=2,392 мин (колонка: СЕгото1ЕЕ ΘΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 192.

2-{3-[5-(²Н₃)Метил-3-метил-1,2-оксазол-4-ил]-5- [(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо [3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

Во флакон емкостью 4 мл, содержащий 2-[3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол (20,0 мг; 0,0400 ммоль) в СП₃ОБ (1,5 мл), добавляли КО1Ви (20,4 мг; 0,182 ммоль). Смесь нагревали при 80°С на нагревательном устройстве в течение 23 ч, затем при комнатной температуре добавляли нас. водн. ΝηΙΙΓΟ;, и концентрировали смесь для удаления СП₃ОБ. Смесь разбавляли водой, и собирали полученный белый осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (18,1 мг; 89%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,39 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,42 (дд, 1=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 5,56 (д, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,7, 2,6 Гц, 1Н), 3,86 (дд, 1=11,7, 2,8 Гц, 1Н), 3,55 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,35 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,16-3,04 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,03 (д, 1=13,4 Гц, 1Н), 1,93 (с, 1Н), 1,74 (с, 6Н), 1,68-1,59 (м, 1Н), 1,47-1,36 (м, 1Н), 1,11 (д, 1=13,6 Гц, 1Н);

ГС/М8 (М+Н)=499; 11Р1.С КТ=2,422 мин (колонка: СЕгото1ЕЕ ΘΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 193. 4-[6-(²Н3)Метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил]-5-(²Н₃)метил-3-метил-1,2-оксазол

Следуя методикам, аналогичным описанным для 2-{3-[5-(²Н₃)метил-3-метил-1,2-оксазол-4-ил]-5[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, 4-{6-метансульфонил-9метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3 -ил }-3,5-диметил-1,2-оксазол (11,0 мг; 0,0200 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (9,00 мг; 80%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,59 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,417,35 (м, 3Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 6,99-6,93 (м, 2Н), 4,28 (с, 3Н), 4,05 (дд, 1=11,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,74 (дд, 1=11,6, 3,2 Гц, 1Н), 3,51 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,18 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,00-2,87 (м, 1Н), 2,17 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 2,07 (с, 3Н), 2,03-1,92 (м, 1Н), 1,53 (дд, 1=12,8, 4,4 Гц, 1Н), 0,35 (д, 1=13,0 Гц, 1Н);

ГС/М8 (М+Н)=552; 11Р1.С КТ=2,392 мин (колонка: СЕгото1ЕЕ ΘΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза

А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С;

Пример 194.

5-{9-Фтор-7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4- 111 032469 диметил-1Н-1,2,3-триазол

Е

Стадия 1. 5-Бром-2-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)-3-нитропиридин.

Следуя методикам, аналогичным описанным для метил-4-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)бензоата, 2-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (2,96 г, 9,86 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (469 мг; 13%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 9,03 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,02-7,86 (м, 2Н), 7,73 (дд, 1=9,2, 1,5 Гц, 1Н), 3,14 (с, 3Н);

НРЬС КТ=1,973 мин (колонка: СЕготоШЕ ОЭЗ З5 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. 3-Бром-9-фтор-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилата, 5-бром-2-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)-3-нитропиридин (469 мг; 1,25 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (136 мг; 32%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-0₆) δ 12,34 (ушир.с, 1Н), 8,69 (ушир.с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,34 (ушир.с, 3Н);

ЬС/МЗ (М+Н)=343; НРЬС КТ=1,940 мин (колонка: СЕготоШЕ ОЭЗ З5 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 3. 3-Бром-9-фтор-7-метансульфонил-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{7-метансульфонил-5-[(З)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола, 3-бром-9-фтор-7метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (136 мг; 0,400 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (76,0 мг; 37%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СЭСГ) δ 8,75 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 5,46 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=11,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,88 (дд, 1=11,8, 3,0 Гц, 1Н), 3,57 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,38 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,15-3,05 (м, 4Н), 2,00 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 1,64-1,57 (м, 1Н), 1,42-1,32 (м, 1Н), 1,00 (д, 1=12,2 Гц, 1Н);

ЬС/МЗ (М+Н)=517; НРЬС КТ=2,761 мин (колонка: СЕготоШЕ ОЭЗ З5 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 4. 5-{9-Фтор-7-метансульфонил-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, 3-бром-9-фтор-7-метансульфонил-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (38,0 мг; 0,0730 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (28,2 мг; 71%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СЭСГ) δ 8,66 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,64-7,59 (м, 1Н), 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,36-7,32 (м, 1Н), 5,61 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=11,7, 2,8 Гц, 1Н), 3,95-3,84 (м, 4Н), 3,56 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,36 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,15-3,04 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,06 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 1,63 (дд, 1=13,4, 4,0 Гц, 1Н), 1,46-1,34 (м, 1Н), 1,04 (д, 1=13,0 Гц, 1Н);

ЬС/МЗ (М+Н)=534; НРЬС КТ=2,363 мин (колонка: СЕготоШЕ ОЭЗ З5 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 195.

5-{9-Фтор-7-метансульфонил-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н₃)метил-1 -метил-1Н-1,2,3-триазол

Е

- 112 032469

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{6-метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола, 3-бром-9-фтор7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (38,0 мг; 0,0730 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (18,0 мг; 45%).

²Н-ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 8,66 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 1Н), 5,61 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=11,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,94-3,85 (м, 4Н), 3,56 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,36 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,153,05 (м, 1Н), 2,06 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 1,68-1,59 (м, 1Н), 1,41 (кв.д, 1=12,4, 4,4 Гц, 1Н), 1,04 (д, 1=13,0 Гц, 1Н);

ГС/М8 (М+Н)=537; НРГС КТ=2,362 мин (колонка: СЕготоШЕ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 196.

5-{9-Фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил }-4-(²Н₃)метил-1-метил-1 Н-1,2,3 -триазол

Е

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола, 3-бром-9-фтор-5-[(8)-(2фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (150 мг; 0,280 ммоль) и 4(²Н3)метил-5-(трибутилстаннил)-1-[(триметилсилил)метил]-1Н-1,2,3-триазол (194 мг; 0,420 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (68,7 мг; 44%).

²Н-ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8,68 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,80 (ушир.т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,41-7,34 (м, 1Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,11-7,03 (м, 1Н), 5,78 (ушир.д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,07 (ушир.дд, 1=11,8, 2,8 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,88 (ушир.дд, 1=11,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,59-3,51 (м, 1Н), 3,38-3,29 (м, 1Н), 3,23-3,11 (м, 4Н), 1,95 (ушир.д, 1=13,3 Гц, 1Н), 1,66-1,60 (м, 1Н), 1,39 (кв.д, 1=12,3, 4,4 Гц, 1Н), 0,99 (ушир.д, 1=12,8 Гц, 1Н);

ГС/М8 (М+Н)=555; НРГС КТ=2,367 мин (колонка: СЕготоШЕ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 197.

5-{7-Метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н₃)метил-1 -метил-1 Н-1,2,3-триазол

Во флакон емкостью 8 мл добавляли 5-{9-фтор-7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол (20,0 мг; 0,0370 ммоль) в МеОН (2 мл). К смеси добавляли КО1Ви (20,6 мг; 0,184 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 80°С на нагревательном устройстве. После нагревания в течение 17 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали добавлением 1 М водн. лимонной кислоты. Смесь концентрировали для удаления МеОН и разбавляли водой, затем добавляли нас. водн. К2СО3, и собирали белый осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (16,4 мг; 78%).

²Н-ЯМР (500 МГц, СЭС^) δ 8,65 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,46-7,40 (м, 2Н), 7,407,30 (м, 4Н), 5,60 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,27 (с, 3Н), 4,07 (ушир.дд, 1=11,7, 2,8 Гц, 1Н), 3,91-3,82 (м, 4Н), 3,603,51 (м, 1Н), 3,39-3,30 (м, 1Н), 3,21 (с, 3н), 3,15-3,04 (м, 1Н), 2,06 (ушир.д, 1=14,2 Гц, 1Н), 1,69-1,60 (м, 1Н), 1,45-1,33 (м, 1Н), 1,01 (ушир.д, 1=13,0 Гц, 1Н);

ГС/М8 (М+Н)=549; НРГС КТ=2,273 мин (колонка: СЕготоШЕ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза

Пример 198.

5-{5-[(8)-(2-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-7-метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил }-4-(²Н₃)метил-1-метил-1 Н-1,2,3 -триазол

- 113 032469

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{7-метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола, 5-{9-фтор-5[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1метил-1Н-1,2,3-триазол (20,0 мг; 0,0360 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (14,3 мг; 66%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,68 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,22-7,98 (м, 1Н), 7,93-7,74 (м, 2Н), 7,39-7,29 (м, 3Н), 7,08-7,00 (м, 1Н), 5,76 (ушир.д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,25 (с, 3Н), 4,09-4,04 (м, 1Н), 4,03-3,95 (м, 3Н), 3,893,81 (м, 1Н), 3,58-3,51 (м, 1Н), 3,37-3,29 (м, 1Н), 3,17 (с, 4Н), 1,94 (ушир.д, 1=13,0 Гц, 1Н), 1,43-1,33 (м, 1Н), 0,97 (ушир.д, 1=14,2 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=567; НРЬС КТ=2,297 мин (колонка: СйготоШЬ ΟΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Примеры 199 и 200.

5-{5-[(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-9-фтор-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил }-4-(²Н₃)метил-1-метил- 1Н-1,2,3-триазол

Энантиомер А, Пример 199

Энантиомер В, Пример 200

Стадия 1. 3-Бром-5-[(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]-9-фтор-7-метансульфонил-5Нпиридо[3,2-Ь]индол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 3-бром-5-[(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола, 3-бром-9-фтор-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (50,0 мг; 0,148 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (71,0 мг; 88%).

ЬС/М8 (М+Н)=551; НРЬС КТ=3,045 мин (колонка: СйготоШЬ ΟΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. 5-{5-[(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-9-фтор-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-3 -ил }-4-(²Н₃)метил-1 -метил-1 Н-1,2,3-триазол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{5-[(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]-7метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола, 3-бром-5-[(4,4дифторциклогексил)(фенил)метил]-9-фтор-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (80,0 мг; 0,145 ммоль) преобразовывали до рацемического 5-{5-[(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]-9-фтор-7метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС с получением энантиомера А (19,1 мг; 22%) и энантиомера В (20,7 мг; 24%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (500 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,67 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,45-7,32 (м, 5Н), 5,61 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,21 (с, 3Н), 2,95 (кв, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,23 (ушир.д, 1=12,5 Гц, 2Н), 2,08-1,84 (м, 2Н), 1,77-1,62 (м, 2Н), 1,39 (кв.д, 1=12,9, 3,5 Гц, 1Н), 1,27 (ушир.д, 1=10,2 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=571; НРЬС КТ=2,587 мин (колонка: СйготоШЬ ΟΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; ΙΆν: 4 мл/мин); 8РС КТ=15,4 мин (колонка: СЫга1рак 1С, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=55/45; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В:

¹Н-ЯМР (500 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,67 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,45-7,32 (м, 5Н), 5,61 (д, 1=10,7 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,21 (с, 3Н), 2,95 (кв, 1=11,0 Гц, 1Н),

2,23 (ушир.д, 1=12,7 Гц, 2Н), 2,10-1,84 (м, 2Н), 1,76-1,59 (м, 2Н), 1,44-1,34 (м, 1Н), 1,28 (ушир.с, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=571; НРЬС КТ=2,583 мин (колонка: СйготоШЬ ΟΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С;

- 114 032469 градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС КТ=17,5 мин (колонка: СЫга1рак 1С, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=55/45; поток: 2 мл/мин).

Пример 201.

5-{9-Фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола, 3-бром-9-фтор-5-[(8)-(4фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (72,7 мг; 0,136 ммоль) и 4(²Н3)метил-5-(трибутилстаннил)-1-[(триметилсилил)метил]-1Н-1,2,3-триазол (79,0 мг; 0,200 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (40,5 мг; 53%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,68 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,7, 1,0 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,8, 5,0 Гц, 2Н), 7,13-7,04 (м, 2Н), 5,57 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 4,08 (ушир.дд, 1=12,2, 2,5 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3н), 3,89 (ушир.дд, 1=11,9, 2,7 Гц, 1н), 3,60-3,50 (м, 1Н), 3,41-3,30 (м, 1Н), 3,21 (с, 3Н),

3,12-3,00 (м, 1Н), 2,01 (ушир.д, 1=12,3 Гц, 1Н), 1,64-1,60 (м, 1Н), 1,46-1,34 (м, 1Н), 1,05 (ушир.д, 1=12,2 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=555; НРЬС КТ=2,492 мин (колонка: СЬготоШЬ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 202.

5-{5-[(8)-(4-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-7-метансульфонил-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{7-метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола, 5-{9-фтор-5[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1метил-1Н-1,2,3-триазол (30,0 мг; 0,0540 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (25,6 мг; 80%).

²Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,67 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,6, 5,1 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,07 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 5,56 (ушир.д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,27 (с, 3Н), 4,07 (ушир.дд, 1=11,7, 2,6 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,87 (ушир.дд, 1=11,6, 3,4 Гц, 1Н), 3,54 (ушир.тд, 1=11,7, 1,6 Гц, 1Н), 3,34 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,12-2,99 (м, 1Н), 2,01 (ушир.д, 1=13,7 Гц, 1Н), 1,68-1,60 (м, 1Н), 1,38 (кв.д, 1=12,4, 4,7 Гц, 1Н), 1,02 (ушир.д, 1=12,7 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=567; НРЬС КТ=2,443 мин (колонка: СЬготоШЬ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Примеры 203 и 204.

2-{5-[(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7- ил} пропан-2- ол

Е

Энантиомер А, Пример 203

Энантиомер В, Пример 204

Стадия 1. Метил-3-бром-5-[(8)-(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилат.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 3-бром-5-[(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола, метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (45,0

- 115 032469 мг; 0,147 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения и использовали без очистки на следующей стадии. ЬС/М8 (М+Н)=513; НРЬС КТ=3,520 мин (колонка: СНготоШН ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. Метил-5-[(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{5-[(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]-7метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1 -метил-1Н- 1,2,3-триазола, метил-3-бром-5[(8)-(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат преобразовывали до указанного в заголовке соединения (25,4 мг; 32%).

ЬС/М8 (М+Н)=533; НРЬС КТ=3,128 мин (колонка: СНготоШН ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 3. 2-{5-[(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для (8)-2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, метил-5-[(4,4дифторциклогексил)(фенил)метил]-3- [4-(²Н3)метил-1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]- 5Н-пиридо [3,2Ь]индол-7-карбоксилат (25,4 мг; 0,0480 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-{5-[(4,4дифторциклогексил)(фенил)метил]-3- [4-(²Н3)метил-1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]- 5Н-пиридо [3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС с получением энантиомера А (11,1 мг; 42%) и энантиомера В (10,7 мг; 41%).

Энантиомер А:

Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС^) δ 8,45 (д, 1=1,7 Гц, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 7,60 (ушир.с, 1Н), 7,49-7,41 (м, 3Н), 7,38-7,34 (м, 2Н), 7,33-7,29 (м, 1н), 5,61 (ушир.д, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 2,99-2,86 (м, 1Н), 2,22 (ушир.д, 1=10,8 Гц, 2Н), 2,06-1,83 (м, 3Н), 1,75 (д, 1=2,7 Гц, 6Н), 1,72-1,69 (м, 1Н), 1,45-1,31 (м, 2Н);

ЬС/М8 (М+Н)=533; НРЬС КТ=2,783 мин (колонка: СНготоШН ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС КТ=7,4 мин (колонка: СЫга1 1В, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В:

Ή-ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 8,44 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,47-7,41 (м, 3Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 5,59 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 2,992,89 (м, 1Н), 2,21 (ушир.д, 1=12,7 Гц, 2Н), 2,05-1,96 (м, 1Н), 1,96-1,83 (м, 2Н), 1,75 (д, 1=2,6 Гц, 6Н), 1,62 (ушир.с, 1Н), 1,45-1,32 (м, 2Н);

ЬС/М8 (М+Н)=533; НРЬС КТ=2,781 мин (колонка: СНготоШН ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС КТ=11,0 мин (колонка: СЫга1 1В, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин).

Примеры 205 и 206.

2-{5-[(8)-(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

Стадия 1. Метил-5-[(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Следуя методикам, аналогичным описанным для метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, метил-3-бром-5-[(8)-(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (38,0 мг; 0,0740 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (19,8 мг; 50%).

ЬС/М8 (М+Н)=530; НРЬС КТ=3,128 мин (колонка: СНготоШН ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Стадия 2. 2-{5-[(8)-(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

Следуя методикам, аналогичным описанным для (8)-2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан- 116 032469

4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, метил-5-[(4,4- дифторциклогексил)(фенил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилат (19,8 мг; 0,0370 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-{5-[(8)-(4,4дифторциклогексил)(фенил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил}пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС с получением энантиомера А (7,90 мг; 39%) и энантиомера В (8,20 мг; 40%).

Энантиомер А:

Ή-ЯМР (500 МГц, СВС1₃) δ 8,44 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,47-7,41 (м, 3Н), 7,37-7,33 (м, 2Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 5,59 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 2,992,89 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,21 (ушир.д, 1=12,2 Гц, 2Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,96-1,83 (м, 2Н), 1,75 (д, 1=2,7 Гц, 6Н), 1,62 (ушир.с, 1Н), 1,45-1,33 (м, 2Н);

БС/М8 (М+Н)=530; НРЬС КТ=2,785 мин (колонка: СйготоНШ ОБ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС КТ=7,4 мин (колонка: СЫга1 1В, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В:

Ή-ЯМР (500 МГц, СБСВ) δ 8,44 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,47-7,42 (м, 3Н), 7,37-7,33 (м, 2Н), 7,32-7,29 (м, 1н), 5,59 (д, 1=10,5 Гц, 1н), 3,88 (с, 3Н), 2,94 (ушир.кв, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,27-2,17 (м, 2Н), 2,05-1,96 (м, 1Н), 1,96-1,83 (м, 2Н), 1,75 (д, 1=2,6 Гц, 6Н), 1,64-1,59 (м, 1Н), 1,44-1,32 (м, 2Н);

БС/М8 (М+Н)=530; НРЬС КТ=2,786 мин (колонка: СйготоНШ ОБ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС КТ=11,0 мин (колонка: СЫга1 1В, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин).

Примеры 207 и 208.

3-Фтор-2-[{7-метансульфонил-9-метокси-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-5-ил}(оксан-4-ил)метил]пиридин

Энантиомер А, Пример 207 Энантиомер В, Пример 208

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{7-метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола, 3-фтор-2-({9фтор-7-метансульфонил-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5ил}(оксан-4-ил)метил)пиридин (53,0 мг; 0,0930 ммоль) преобразовывали до рацемического 3-фтор-2-[{7метансульфонил-9-метокси-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5ил}(оксан-4-ил)метил]пиридина, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС с получением энантиомера А (4,00 мг; 7%) и энантиомера В (4,0 мг, 7%).

Энантиомер А:

Ή-ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 8,68 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,52 (ушир.с, 1Н), 8,28-8,04 (м, 1Н), 7,45-7,39 (м, 1Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 5,86 (ушир.д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,25 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,00 (ушир.дд, 1=11,7, 2,8 Гц, 1н), 3,83 (ушир.дд, 1=11,8, 3,0 Гц, 1Н), 3,51 (ушир.т, 1=11,1 Гц, 2Н), 3,30 (ушир.т, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,21 (ушир.с, 3Н), 1,71 (ушир.д, 1=10,4 Гц, 1Н), 1,49 (кв.д, 1=11,9, 4,0 Гц, 1Н), 1,40-1,28 (м, 1Н), 0,86 (ушир.д, 1=12,1 Гц, 1Н);

БС/М8 (М+Н)=568; НРЬС КТ=2,213 мин (колонка: СйготоНШ ОБ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС КТ=5,1 мин (колонка: СЫга1 О1-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В:

Ή-ЯМР (500 МГц, СБСВ) δ 8,68 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,52 (ушир.с, 1Н), 8,27-8,06 (м, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 5,86 (ушир.д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,25 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,00 (ушир.дд, 1=11,7, 3,0 Гц, 1н), 3,83 (ушир.дд, 1=11,8, 3,0 Гц, 1Н), 3,51 (ушир.т, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,30 (ушир.т, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,21 (ушир.с, 3Н), 1,71 (ушир.д, 1=11,3 Гц, 1Н), 1,53-1,44 (м, 1Н), 1,39-1,29 (м, 1Н), 0,91-0,82 (м, 1Н);

БС/М8 (М+Н)=568; НРЬС КТ=2,208 мин (колонка: СйготоНШ ОБ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС КТ=6,9 мин (колонка: СЫга1 О1-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин).

- 117 032469

Примеры 209 и 210.

5-{5-[(8)-(4,4-Дифторциклогексил)(фенил)метил]-9-этокси-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2Ъ]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил- 1Н-1,2,3-триазол

Энантиомер А, Пример 209

Энантиомер В, Пример 210

Во флакон емкостью 20 мл, содержащий КО!Ви (72,4 мг; 0,645 ммоль) в Е!ОН (3 мл), добавляли рацемический 5-{5-[(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]-9-фтор-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2Ъ]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол (36,6 мг; 0,0640 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 80°С на нагревательном устройстве в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1 М водн. лимонной кислоты и концентрировали для удаления Е!ОН. К смеси добавляли воду и собирали полученный белый осадок путем фильтрования с получением рацемического 5-{5-[(8)-(4,4-дифторциклогексил)-(фенил)метил]-9-этокси-7метансульфонил-5Н-пиридо [3,2-Ъ] индол-3 -ил }-4-(²Н3)метил-1 -метил-1Н-1,2,3-триазола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС с получением энантиомера А (15,9 мг; 41%) и энантиомера В (15,6 мг; 40%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (500 МГц, СВС1₃) δ 8,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,38-7,34 (м, 2Н), 7,34-7,31 (м, 2Н), 5,59 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,55 (кв, 1=7,0 Гц, 2н), 3,87 (с, 3Н), 3,20 (с, 3Н), 2,93 (кв, 1=10,7 Гц, 1Н), 2,24 (ушир.д, 1=11,0 Гц, 2Н), 2,05-1,84 (м, 2Н), 1,68 (т, 1=7,0 Гц, 4Н), 1,62 (ушир.с, 1Н), 1,41-1,31 (м, 1Н), 1,28-1,20 (м, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=597; НРЬС ВТ=2,760 мин (колонка: СйгошоЕШ О1О8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС ВТ=7,57 мин (колонка: СЫга1 ОО-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В:

¹Н-ЯМР (500 МГц, СВС1₃) δ 8,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,42-7,39 (м, 2Н), 7,38-7,34 (м, 2Н), 7,34-7,30 (м, 2Н), 5,59 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,55 (кв, 1=7,0 Гц, 2н), 3,87 (с, 3Н), 3,20 (с, 3Н), 2,93 (кв, 1=10,8 Гц, 1Н), 2,24 (ушир.д, 1=11,6 Гц, 2Н), 2,05-1,82 (м, 2Н), 1,74-1,61 (м, 5Н), 1,42-1,31 (м, 1Н), 1,28-1,20 (м, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=597; НРЬС ВТ=2,765 мин (колонка: СйгошоЕШ О1О8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС ВТ=8,96 мин (колонка: СЫга1 ОО-Н, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин).

Примеры 211 и 212.

2-[(4,4-Дифторциклогексил)({9-фтор-7-метансульфонил-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-

Энантиомер А, Пример 211

Энантиомер В, Пример 212

Стадия 1. 2-({3-Бром-9-фтор-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-5-ил}(4,4дифторциклогексил)метил)-3-фторпиридин.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 2-({3-бром-9-фтор-6-метансульфонил-5Нпиридо[3,2-Ъ]индол-5-ил}(4,4-дифторциклогексил)метил)-3-фторпиридина, 3-бром-9-фтор-7метансульфонил-5Н-пиридо [3,2-Ъ] индол (60,0 мг; 0,175 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения и использовали без очистки на следующей стадии. ЬС/М8 (М+Н)=570; НРЬС ВТ=3,011 мин (колонка: СШошоШЬ О1О8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

- 118 032469

Стадия 2. 2-[(4,4-Дифторциклогексил)({9-фтор-7-метансульфонил-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил})метил]-3-фторпиридин.

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{5-[(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]-7метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола, 2-({3-бром-9фтор-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил}(4,4-дифторциклогексил)метил)-3-фторпиридин преобразовывали до рацемического 2-[(4,4-дифторциклогексил)({9-фтор-7-метансульфонил-3-[4(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил})метил]-3-фторпиридина (75,1 мг; 72% в 2 стадии). Проводили хиральное разделение рацемического соединения (37,0 мг; 0,0630 ммоль) с использованием хиральной препаративной 8РС с получением энантиомера А (17,4 мг; 46%) и энантиомера В (17,4 мг; 46%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 8,70 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,59-8,35 (м, 2Н), 7,61 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,48-7,41 (м, 1Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 5,88 (ушир.д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 3,38 (ушир.с, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 2,16 (ушир.с, 1Н), 1,97 (ушир.д, 1=3,9 Гц, 1Н), 1,88 (ушир.д, 1=14,7 Гц, 2Н), 1,72-1,61 (м, 1Н), 1,49 (ушир.д, 1=11,4 Гц, 1Н), 1,42-1,27 (м, 2Н), 1,12 (ушир.д, 1=13,0 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=590; НРЬС КТ=2,608 мин (колонка: (ΊιΐΌΐιιο1ίΐ1ι ΟΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС КТ=7,7 мин (колонка: СЫга1 А8, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=90/10; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 8,70 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,60-8,33 (м, 2Н), 7,61 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,49-7,41 (м, 1Н), 7,40-7,34 (м, 1Н), 5,87 (ушир.д, 1=10,6 Гц, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 3,38 (ушир.с, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 2,232,11 (м, 1Н), 2,05-1,80 (м, 3Н), 1,72-1,61 (м, 1Н), 1,52-1,43 (м, 1Н), 1,42-1,24 (м, 2Н), 1,12 (ушир.д, 1=12,2 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=590; НРЬС КТ=2,606 мин (колонка: (ΊιΐΌΐιιο1ίΐ1ι ΟΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС КТ=9,6 мин (колонка: СЫга1 А8, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=90/10; поток: 2 мл/мин).

Примеры 213 и 214. 2-[(4,4-Дифторциклогексил)({7-метансульфонил-9-метокси-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил})метил]-3-фторпиридин

X X

Энантиомер А, Пример 213

Энантиомер В, Пример 214

Следуя методикам, аналогичным описанным для 5-{7-метансульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола, рацемический 2[(4,4-дифторциклогексил)({ 9-фтор-7-метансульфонил-3-[4-(²Н3 )метил-1 -метил- 1Н-1,2,3-триазол-5-ил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил})метил]-3-фторпиридин (37,0 мг; 0,0630 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-[(4,4-дифторциклогексил)({7-метансульфонил-9-метокси-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил})метил]-3-фторпиридина, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС с получением энантиомера А (15,5 мг; 40%) и энантиомера В (17,0 мг; 44%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 8,69 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 7,46-7,39 (м, 1Н), 7,38-7,31 (м, 2Н), 5,86 (ушир.д, 1=9,9 Гц, 1Н), 4,25 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 3,37 (ушир.с, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 2,14 (ушир.с, 1Н), 2,02-1,79 (м, 3Н), 1,70-1,59 (м, 1Н), 1,51-1,44 (м, 1Н), 1,39-1,25 (м, 2Н), 1,07 (ушир.д, 1=11,2 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=602; НРЬС КТ=2,575 мин (колонка: (ΊιΐΌΐιιο1ίΐ1ι ΟΌ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8РС КТ=7,8 мин (колонка: СЫга1 А8, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=85/15; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 8,69 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 7,46-7,39 (м, 1Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 5,86 (ушир.д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,25 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 3,38 (ушир.с, 1Н), 3,25-3,17 (м, 3Н), 2,21-2,10 (м, 1Н), 2,03-1,80 (м, 3Н), 1,71-1,60 (м, 1Н), 1,48 (ушир.д, 1=14,2 Гц, 1Н), 1,39-1,23 (м, 2Н), 1,08 (ушир.д, 1=11,7 Гц, 1Н);

- 119 032469

ЬС/М8 (М+Н)=602; НРЬС КТ=2,582 мин (колонка: СйготоШЬ ОЭ8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин); 8ЕС КТ=10,0 мин (колонка: СЫга1 А8, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=85/15; поток: 2 мл/мин).

Пример 216.

К-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-9-ил]метансульфонамид

К перемешанному раствору 5-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола (15,0 мг; 0,0280 ммоль) и метансульфонамида (15 мг; 0,158 ммоль) в КМР (0,15 мл) добавляли !-ВиОК (11,0 мг; 0,0980 ммоль). Эту смесь нагревали при 65°С в течение 24 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли 10% раствором ЫС1 и экстрагировали Е!ОАс (2x). Органические слои сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: Аа1ег§ ХВг1д§е РЬепу1, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 0-100% В в течение 20 мин; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением указанного в заголовке соединения (1,6 мг; 9%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-дб) δ 8,58 (ушир.с, 1Н), 8,27 (ушир.с, 1Н), 7,80 (ушир.с, 1Н), 7,55 (ушир.д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,43 (ушир.д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,36-7,27 (м, 3Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 6,71 (ушир.д, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,84 (ушир.д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,62 (ушир.с, 1Н), 3,58 (ушир.с, 3Н), 3,46 (ушир.т, 1=11,3 Гц, 1Н), 3,27 (ушир.д, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,18 (ушир.т, 1=11,8 Гц, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,93 (ушир.с, 1Н), 1,66-1,50 (м, 2Н), 0,44 (ушир.д, 1=11,8 Гц, 1Н).

БС/М8: КТ=1,64 мин;

(Е8): т/ζ (М+Н)+=609,4; 1.С М8: колонка: Аа1ег§ Асцийу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин. НРЬС-чистота при 220 нм: 100%.

Примеры 217-219.

Соединения, представленные в табл. 7, получали в соответствии с методикой, описанной выше (пример 216):

Таблица 7

Пример	К	НРЬС КТ (мин)	ЬС/М8 (М+Н)	Способ НРЬС
217		1,53	623,0	В
218	Л	1,72	635,2	В
219	Αλ	1,83	649,4	В

Условия проведения НРЬС для табл. 7.

Способ В: колонка: Аа1ег§ Асцийу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Пример 221.

5-{9-Фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н₃)метил-1 -метил-1Н-1,2,3-триазол

- 120 032469

Во флаконе емкостью 4 мл (8)-3-бром-9-фтор-6-(метилсульфонил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-

4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (150 мг; 0,290 ммоль), 4-(²Н3)метил-5-(трибутилстаннил)-1- [(триметилсилил)метил]-1Н-1,2,3-триазол (241 мг; 0,522 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (40,2 мг; 0,0350 ммоль) растворяли в ЭМЕ (1,00 мл) с получением оранжевой суспензии. Добавляли йодид меди (I) (8,28 мг; 0,0430 ммоль) и Е1₃Ы (0,0890 мл, 0,638 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 5 мин, а затем нагревали при 95°С в течение 40 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и объединяли с 1 М пВи₄ЫЕ в ТНЕ (1,16 мл, 1,16 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и разбавляли Е1ОАс. Смесь промывали 10% водн. раствором Ь1С1 и солевым раствором. Органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали с получением неочищенной смеси. Эту смесь очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебупе 18СО СотЬ1Е1азй, градиент от 0 до 100% А/В=гексан/ЕЮАс, Кеб18ер 8Ю₂ 80 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали 5-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол (156 мг; 65%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 8,68 (с, 1Н), 8,38 (дд, 1=8,8, 5,0 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,62 (ушир.д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,41 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 6,79 (ушир.д, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,933,82 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,65 (ушир.д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,54-3,46 (м, 1Н), 3,40 (ушир.с, 1Н), 3,24-3,13 (м, 1Н), 1,96 (ушир.д, 1=13,1 Гц, 1Н), 1,77-1,56 (м, 2Н), 0,46 (ушир.д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ЬС/М8: КТ=1,572 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=537,10; ЬС/М8: колонка: \а!егз Асцийу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин. НРЬС-чистота при 220 нм: 99%.

Пример 222.

Ы-{6-Метансульфонил-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-ил}циклопропансульфонамид

К перемешанному раствору 5-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (25,0 мг; 0,0500 ммоль) и циклопропансульфонамида (22,6 мг; 0,190 ммоль) в ЫМР (0,25 мл) добавляли ΐ-ВиОК (18,3 мг; 0,160 ммоль). Эту смесь нагревали при 65°С в течение 17 ч, после чего охлаждали ее до комнатной температуры. Затем, смесь разбавляли 10% водн. раствором Ь1С1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали с получением неочищенной смеси. Смесь очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: \а!егз ХВпбде РНепу1, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-70% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением Ы-{6-метансульфонил-3-[4(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9ил}циклопропансульфонамида (14,7 мг; 50%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 8,70 (с, 1Н), 8,34 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,95-7,91 (м, 1Н), 7,63 (ушир.д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 7,30-7,22 (м, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 3,88 (ушир.д, 1=16,2 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,68 (ушир.с, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,51 (ушир.д, 1=12,1 Гц, 1Н), 3,43 (ушир.д, 1=10,1 Гц, 1Н), 3,25-3,20 (м, 1Н), 3,15 (ушир.д, 1=4,4 Гц, 1Н), 2,54 (с, 1Н), 1,95 (ушир.д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,64 (ушир.д, 1=8,4 Гц, 2Н), 1,21 (ушир.с, 2Н), 1,10 (ушир.д, 1=8,1 Гц, 2Н), 0,51 (ушир.д, 1=12,1 Гц, 1Н).

ЬС/М8: КТ=1,792 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)+=638,15; ЬС/М8: колонка: \а!егз Асцийу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; под

- 121 032469 вижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин. НРБС-чистота при 220 нм: 98%.

Пример 223.

Соединение, представленное в табл. 8, получали в соответствии с методикой, описанной выше (пример 222):

Таблица 8

Пример	К	НРЬС КТ (мин)	ЬС/М8 (М+Н)	Способ НРЬС
223	\ ^н	1,75	626,1	В

Условия проведения НРБС для табл. 8.

Способ В: колонка: Уа1егз Асс]ш1у БРБС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.

Пример 225.

4-({6-Метансульфонил-3-[4-(²Н₃)метил-1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-ил}амино)бутановая кислота

К перемешанному раствору 5-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (20,0 мг; 0,0400 ммоль) и пирролидин2-она (0,100 мл, 0,0400 ммоль) в НМР (0,10 мл) добавляли 1-ВиОК (20,0 мг; 0,180 ммоль). Эту смесь нагревали при 95°С в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли МеОН и очищали методом препаративной БС/М8 в следующих условиях: колонка: Уа1егз ХВпбде РЕепу1, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-70% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 4-({6-метансульфонил-3-[4(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9ил}амино)бутановой кислоты (5,80 мг; 25%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с1₆) δ 8,55 (с, 1Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 8,10 (ушир.д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,57 (ушир.д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,37-7,27 (м, 2Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,77-6,69 (м, 2Н), 3,87 (ушир.д, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,67 (ушир.д, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,52 (ушир.с, 1Н), 3,46 (с, 1Н), 3,36 (ушир.с, 1Н), 3,20 (ушир.т, 1=11,8 Гц, 1н), 2,54 (с, 5Н), 2,40 (ушир.т, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,98-1,88 (м, 3н), 1,72-1,53 (м, 2Н), 0,53 (ушир.д, 1=11,8 Гц, 1н).

БС/М8: КТ=1,328 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)+=620,10. БС/М8: колонка: Уа1егз Асцш1у БРБС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин. НРБС-чистота при 220 нм: 98%.

Пример 226.

\-(2-Амино-2-метилпропил)-6-метансульфонил-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-амин

- 122 032469

К перемешанному раствору 5-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (22,0 мг; 0,0410 ммоль) и 3,3-диметил1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диона (44,1 мг; 0,290 ммоль) в ЫМР (0,10 мл) добавляли ΐ-ΒиОΚ (32,0 мг; 0,280 ммоль). Эту смесь постепенно нагревали до 95°С в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли МеОН и очищали методом препаративной ЬС/МЗ в следующих условиях: колонка: \\'а1ег8 КИпсЬе РЕепу1, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 1570% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением Ы-(2-амино-2-метилпропил)-6-метансульфонил-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-амина (8,60 мг; 35%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ΏΜδΘ-άβ) δ 8,51 (с, 1Н), 8,42 (ушир.т, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,54 (ушир.д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,26-7,19 (м, 1Н), 6,75 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,70 (ушир.д, 1=10,1 Гц, 1Н), 3,85 (ушир.д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,71 (ушир.с, 2Н), 3,65 (ушир.с, 3Н), 3,60 (ушир.д, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,51-3,45 (м, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,30 (ушир.д, 1=9,4 Гц, 1Н), 3,19 (ушир.т, 1=11,8 Гц, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 1,95 (ушир.д, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,72-1,63 (м, 1Н), 1,60 (ушир.д, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,27 (с, 6Н), 0,51 (ушир.д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ЬС/МЗ: КТ=1,299 мин; (ЕЗ): т/ζ (М+Н)+=605,15; ЬС/МЗ: колонка: Аа1ег§ ЛссщПу ЬРЬС ΒΕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин. НРЬС-чистота при 220 нм: 100%.

Пример 227.

6-Метансульфонил-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(З)-оксан-4ил(фенил)метил]-5 Н-пиридо [3,2-Ь] индол-9-амин

5-{9-Фтор-6-метансульфонил-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол (8,00 мг; 0,0200 ммоль) смешивали с 0,5 М ЫН3 в диоксане (0,200 мл, 0,100 ммоль). Эту смесь нагревали до 95 °С в течение 7 ч и охлаждали до комнатной температуры. Затем, к этой смеси добавляли 0,5 М ЫН3 в диоксане (0,500 мл, 0,250 ммоль), и нагревали при 125°С в течение 14 ч в толстостенном герметизированном флаконе. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли МеОН. Смесь очищали методом препаративной ЬС/МЗ в следующих условиях: колонка: \\'а1ег8 КИпсЬе РЕепу1, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 1570% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 6-метансульфонил-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-амина (4,60 мг; 57%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ЭМЗО-д,) δ 8,52 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,57 (ушир.д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,50 (с, 2Н), 7,35-7,28 (м, 2Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 6,73 (ушир.д, 1=10,1 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 3,87 (ушир.д, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,68 (ушир.д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,55-3,47 (м, 1Н), 3,46-3,41 (м, 1Н), 3,21 (ушир.т, 1=11,6 Гц, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 1,94 (ушир.д, 1=13,5 Гц, 1Н), 1,73-1,56 (м, 2Н), 0,55 (ушир.д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ЬС/МЗ: КТ=1,586 мин; (ЕЗ): т/ζ (М+Н)⁺=534,10, ЬС/МЗ: колонка: Аа1ег§ ЛссрШу ЬРЬС ΒΕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100%

- 123 032469

В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин. НРЬС-чистота при 220 нм: 99%.

Пример 228.

2,2,2-Трифтор-Н-{6-метансульфонил-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-ил}этан-1-сульфонамид

К перемешанному раствору 6-метансульфонил-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-амина (41,2 мг; 0,0800 ммоль) в ВСЕ (1,00 мл) добавляли ВША (0,200 мл, 1,15 ммоль) и 2,2,2-трифторэтансульфонилхлорид (0,0500 мл, 0,450 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин и разбавляли ЕЮАс. Полученную смесь промывали насыщенным водн. раствором №НСО3 и солевым раствором. ЕЮАс слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: Аа1е1® ХВпйде РЕепу1, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-70% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 2,2,2-трифтор-Ы-{6-метансульфонил-3-[4-(²Н3)метил-1-метил1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-9-ил}этан-1сульфонамида (2,19 мг; 3%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, БМ8О-й₆) δ 8,72 (с, 1Н), 8,35 (ушир.д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,63 (ушир.д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,53 (ушир.д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,34 (ушир.т, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 6,77 (ушир.д, 1=10,4 Гц, 1Н), 5,14 (ушир.д, 1=9,5 Гц, 2Н), 3,87 (ушир.д, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,75 (ушир.с, 1Н), 3,66-3,61 (м, 1Н), 3,50 (ушир.т, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,40 (ушир.д, 1=18,8 Гц, 1Н), 3,21 (ушир.т, 1=11,6 Гц, 1н), 2,54 (с, 3Н), 1,94 (ушир.д, 1=11,9 Гц, 1Н), 1,70-1,58 (м, 2Н), 0,50 (ушир.д, 1=12,1 Гц, 1н).

ЕС М8: КТ=1,791 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)+=680,10. ЬС/М8: колонка: \Е;Нег> Асциту ЕРЕС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин. НРЬС-чистота при 220 нм: 99%.

Пример 229.

5-[9-(2,2-Дифторэтокси)-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь] индол-3-ил]-4-(²Н₃)метил-1 -метил- 1Н-1,2,3-триазол

о—?

К перемешанному раствору 5-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (28,0 мг; 0,0500 ммоль) и 2,2дифторэтанола (37,0 мг; 0,450 ммоль) в ЫМР (0,30 мл) добавляли ΐ-ВиОК (112 мг; 0,210 ммоль). Эту смесь нагревали при 65°С в течение 5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли МеОН и очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: Аа1е1® ХВпйде РЕепу1, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-70% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 5-[9-(2,2дифторэтокси)-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]-4(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (6,50 мг; 20%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 8,61 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,56 (ушир.д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,38-7,29 (м, 2Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,75 (ушир.д, 1=10,1 Гц, 1Н), 6,69-6,39 (м, 1Н), 4,78-4,67 (м, 2Н), 3,85 (ушир.д, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3н), 3,62 (ушир.с, 1Н), 3,49 (ушир.т, 1=11,4

- 124 032469

Гц, 1Н), 3,34 (ушир.д, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,18 (ушир.т, 1=11,8 Гц, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 1,96 (ушир.д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,77-1,66 (м, 1Н), 1,63-1,51 (м, 1Н), 0,42 (ушир.д, 1=12,1 Гц, 1Н).

1.С М8: КТ=1,594 мин; (Е8): т/ζ (М+н)⁺=599,05, ЬС/М8: колонка: \\';Пег> Асцш1у ЦРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин. НРЬС-чистота при 220 нм: 95%.

Пример 230.

5-[9-(2,2-Дифторпропокси)-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь] индол-3 -ил]-4-(²Н₃)метил-1 -метил- 1Н-1,2,3-триазол

К перемешанному раствору 5-{9-фтор-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (31,0 мг; 0,0600 ммоль) и 2,2дифторпропан-2-ола (27,8 мг; 0,290 ммоль) в NМР (0,30 мл) добавляли ΐ-ВиОК (25,9 мг; 0,230 ммоль). Эту смесь нагревали при 65°С в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли МеОН и очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: Аа!е1ъ ХВпс1це РЬепу1, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-70% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 5-[9-(2,2дифторпропокси)-6-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]-4(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (13,8 мг; 37%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-Й6) δ 8,60 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,56 (ушир.д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 4,67 (ушир.т, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,86 (ушир.д, 1=15,1 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,60-3,55 (м, 1Н), 3,49 (ушир.т, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,33 (ушир.д, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,23-3,16 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 1,95 (ушир.т, 1=19,4 Гц, 3Н), 1,69 (ушир.д, 1=10,8 Гц, 1Н), 1,62-1,50 (м, 1Н), 1,22 (ушир.д, 1=8,8 Гц, 1Н), 0,43 (ушир.д, 1=12,0 Гц, 1Н).

1.С М8: КТ=1,731 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)+=613,15, ЬС/М8: колонка: %а1ег> Асцш1у ЦРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин. НРЬС-чистота при 220 нм: 95%.

Пример 231.

5-{9-Фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-

Стадия 1. (8)-3-Бром-9-фтор-5-((2-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-6(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

К перемешанному раствору 3-бром-9-фтор-6-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (100 мг; 0,290 ммоль) и (К)-(2-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (123 мг; 0,580 ммоль) в толуоле (2,0 мл) добавляли трифенилфосфин (153 мг; 0,580 ммоль) и О1А1) (0,110 мл, 0,580 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем сразу очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1едупе 18СО СошЬ1Р1а§й, градиент от 0 до 100% А/В=гексан/ЕЮАс, Кед18ер 81О₂ 24 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали (8)-3-бром-9-фтор-5-[(8)-2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-5Нпиридо[3,2-Ь]индол (156 мг) с количественным выходом.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ВМ8О-й₆) δ 8,86 (с, 1Н), 8,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,42 (дд, 1=8,9, 5,4 Гц, 1Н), 8,178,12 (м, 1Н), 8,11 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 7,07-6,99 (м, 1Н), 6,96 (д,

- 125 032469

1=10,4 Гц, 1Н), 4,77 (дт, 1=12,3, 6,2 Гц, 1Н), 3,89 (ушир.д, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,73 (ушир.дд, 1=11,0, 2,9 Гц, 1Н), 3,64-3,58 (м, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,40-3,33 (м, 1Н), 1,93-1,66 (м, 3Н), 0,70 (ушир.д, 1=11,9 Гц, 1Н).

НРЬС: КТ=2,771 мин (СЬготойШ ΟΌ8 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТРА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм);

М8 (Е8): тА535, 537 (изотопная модель Вг) [М+Н]⁺.

Стадия 2. 5-{9-Фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-3-ил }-4-(²Н₃)метил-1 -метил-1 Н-1,2,3-триазол.

К перемешанному раствору (8)-3-бром-9-фтор-5-((2-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-

6-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (216 мг; 0,400 ммоль) и 4-(²Н₃)метил-1-метил-5- (трибутилстаннил)-1-Н-1,2,3-триазола (283 мг; 0,730 ммоль) в ЭМР (4,0 мл) добавляли Е1А (0,120 мл, 0,880 ммоль), и продували смесь азотом. В процессе продувки добавляли йодид меди(1) (11,5 мг; 0,0600 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0) (55,9 мг; 0,0500 ммоль). Реакционную смесь дополнительно продували азотом в течение 5 мин, а затем нагревали при 95°С в течение 40 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли МеОН, и очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: \\'а1ег8 ХВпйде РЬепу1, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-70% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 5-{9-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (9,50 мг; 4%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ^М8Ο-ά6) δ 8,63 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1=8,8, 5,3 Гц, 1Н), 8,14-8,07 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,41 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,05-6,99 (м, 1Н), 6,96 (ушир.д, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,88 (ушир.д, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,71 (ушир.с, 1Н), 3,57 (ушир.с, 2Н), 3,27 (ушир.т, 1=11,3 Гц, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 1,95-1,84 (м, 1Н), 1,83-1,69 (м, 2Н), 0,74 (ушир.д, 1=12,3 Гц, 1Н).

ЬС/М8: КТ=1,577 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)+=555,15. ЬС/М8: колонка: \Еа1еш Асяийу иРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин. НРЬС-чистота при 220 нм: 97%. ЬС/М8: КТ=1,577 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=555,15.

Пример 233.

5-{9-Фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил }-4-(²Н₃)метил-1-метил- 1Н-1,2,3-триазол

Стадия 1. 3-Бром-9-фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-5Нпиридо[3,2-Ь]индол.

К перемешанному раствору 3-бром-9-фтор-6-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (100 мг; 0,290 ммоль) и (К)-(4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (123 мг; 0,580 ммоль) в толуоле (2,0 мл) добавляли трифенилфосфин (153 мг; 0,580 ммоль) и 1)1А1) (0,110 мл, 0,580 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем сразу очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ейупе Ι8ΟΟ СотЬ1Р1а8Й, градиент от 0 до 100% АВ гексанЕЮАс, КеШ8ер 8ΐΟ₂ 24 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали 3-бром-9-фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-5Нпиридо[3,2-Ь]индол (156 мг) с количественным выходом.

Ή-ЯМР (400 МГц, ^М8Ο-ά₆) δ 8,86 (с, 1Н), 8,66 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 1=8,9, 5,3 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,6, 5,4 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 4,77 (дт, 1=12,4, 6,2 Гц, 1Н), 3,86 (ушир.дд, 1=11,0, 2,7 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,63 (ушир.дд, 1=11,1, 3,2 Гц, 1Н), 3,55 (ушир.т, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,35 (ушир.с, 1Н), 3,26-3,15 (м, 1Н), 1,91 (ушир.д, 1=13,4 Гц, 1Н), 1,71-1,47 (м, 1Н), 1,23 (ушир.д, 1=3,4 Гц, 1Н), 0,36 (ушир.д, 1=11,9 Гц, 1Н).

НРЬС: КТ=2,935 мин (СЬготоШЬ ΟΌ8 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТРА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм); М8 (Е8): тА535, 537 (изотопная модель Вг) [М+Н]⁺.

Стадия 2. 5-{9-Фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-3-ил }-4-(²Н₃)метил-1 -метил-1 Н-1,2,3-триазол.

К перемешанному раствору 3-бром-9-фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6

- 126 032469 метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь] индола (233 мг; 0,430 ммоль) в ЭМЕ (4,0 мл) добавляли Е!₃К (0,140 мл, 0,960 ммоль), и продували смесь азотом. В процессе продувки добавляли йодид меди(1) (12,4 мг; 0,0700 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (60,3 мг; 0,0500 ммоль). Реакционную смесь продували азотом дополнительно в течение 5 мин, а затем нагревали при 95°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли МеОН, и очищали методом препаративной БС/М8 в следующих условиях: колонка: Аа1егз ХВпдде РЬепу1, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-70% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 5-{9-фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (50,3 мг; 21%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-д6) δ 8,68 (с, 1Н), 8,37 (ушир.дд, 1=8,6, 5,0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,70-7,64 (м, 2Н), 7,40 (ушир.т, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,17 (ушир.т, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,75 (ушир.д, 1=10,2 Гц, 1Н), 3,86 (ушир.д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,64 (ушир.д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,53-3,51 (м, 1Н), 3,37 (ушир.с, 1Н), 3,18 (ушир.т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 1,90 (ушир.с, 1Н), 1,69-1,54 (м, 2Н), 0,46 (ушир.д, 1=12,0 Гц, 1Н).

БС/М8: КТ=1,604 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=555,15, БС/М8: колонка: Аа1егз Асцийу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин. НРЬС-чистота при 220 нм: 99%.

Примеры 235 и 236. 3-Фтор-2-({9-фтор-6-метансульфонил-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-5-ил }(оксан-4-ил)метил)пиридин

5-(9-Фтор-6-метансульфонил-5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-3-ил)-4-(²Н₃)метил-1-метил-1 НСтадия 1.

1,2,3-триазол.

К перемешанному раствору 3-бром-9-фтор-6-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (50,0 мг; 0,150 ммоль) и 4-(²Н3)метил-1-метил-5-(трибутилстаннил)-1-Н-1,2,3-триазола (102 мг; 0,260 ммоль) в ЭМЕ (1,00 мл) добавляли Е!3К (0,0500 мл, 0,320 ммоль). В процессе продувки азотом, смесь объединяли с йодидом меди(1) (4,16 мг; 0,0200 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (20,2 мг; 0,0200 ммоль). Смесь нагревали при 95°С в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К этой охлажденной смеси добавляли 4-(²Н3)метил-1-метил-5-(трибутилстаннил)-1-Н-1,2,3-триазол (102 мг; 0,260 ммоль), Е!₃К (0,0500 мл, 0,320 ммоль), йодид меди(1) (4,16 мг; 0,0200 ммоль) итетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20,2 мг; 0,0200 ммоль) в атмосфере азота. Смесь затем нагревали при 95°С в течение 14 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли 10% водн. раствором Ь1С1 и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные Е!ОАс экстракты промывали солевым раствором, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали с получением неочищенной смеси. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1едупе 18СО СотЫИазИ, градиент от 0 до 100% А/В=ЭСМ/10% МеОН в ЭСМ, Кед18ер 81О₂ 24 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали 5-(9-фтор-6-метансульфонил-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол (25,0 мг; 47%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 10,99 (ушир.с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,08 (дд, 1=8,6, 4,6 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н),

НРЬС: КТ=0,65 мин (СйготоШЬ ОЭ8 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТЕА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм); М8 (Е8): тА=363,1 [М+Н]⁺.

Стадия 2. 3 -Фтор-2-({ 9-фтор-6-метансульфонил-3 -[4-(²Н₃)метил-1 -метил- 1Н-1,2,3-триазол-5-ил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил}(оксан-4-ил)метил)пиридин.

К перемешанному раствору 5-(9-фтор-6-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-4(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (25,0 мг; 0,0700 ммоль) и (3-фторпиридин-2-ил)(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метанола (29,1 мг; 0,140 ммоль) в толуоле (0,5 мл) добавляли трифенилфосфин (36,2 мг; 0,140 ммоль) и П1АП (0,0270 мл, 0,140 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре, и проводили мониторинг методом БС/М8 до завершения реакции. Затем, реакционную смесь сразу очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1едупе 18СО СотЬ1Е1а8Й, градиент от 0 до 100% А/В=ПСМ/Е1ОАс, Кед18ер 81О₂ 12 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концен

- 127 032469 трирования соответствующих фракций получали рацемический 3-фтор-2-({9-фтор-6-метансульфонил-3[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-5-ил}(оксан-4-ил)метил)пиридин (14,0 мг). Эту рацемическую смесь разделяли методом хиральной препаративной 8РС (Вегдег 8РС МОН, колонка: СШга1 О1)-Н 25x3 см ГО, 5 мкм. Скорость потока: 85,0 мл/мин. Подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30, длина волны детектора: 220 нм) с получением энантиомера А (5,20 мг; 14%) и энантиомера В (4,00 мг; 10%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,49 (дт, 1=4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 1=8,9, 5,4 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (м, 2Н), 7,30-7,29 (м, 1Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,83 (ушир.дд, 1=11,6, 3,4 Гц, 1Н), 3,48 (тд, 1=11,4, 3,1 Гц, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 3,23-3,22 (м, 1Н), 3,22 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 1,96-1,88 (м, 1Н), 1,84-1,74 (м, 2Н), 0,56 (ушир.д, 1=11,4 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=556,2; 8РС ВТ=6,457 мин (колонка: СШга1се1 О1Э-11 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В:

Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,49 (дт, 1=4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 1=8,9, 5,4 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (м, 2Н), 7,30-7,29 (м, 1Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,83 (ушир.дд, 1=11,6, 3,4 Гц, 1Н), 3,48 (тд, 1=11,4, 3,1 Гц, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 3,23-3,22 (м, 1Н), 3,22 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 1,96-1,88 (м, 1Н), 1,84-1,74 (м, 2Н), 0,56 (ушир.д, 1=11,4 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=556,2; 8РС ВТ=8,286 мин (колонка: СШга1се1 О1Э-11 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин).

Примеры 239 и 240.

2-[(4,4-Дифторциклогексил)({7-метансульфонил-3-[4-(²Н₃)метил-1 -метил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил]5Н- пиридо [3,2-Ъ] индол-5-ил })метил]-3- фторпиридин \ \

Р Р

Энантиомер А, Пример 239 Энантиомер В, Пример 240

Стадия 1. 4,4-Дифторциклогексил)(3-фторпиридин-2-ил)метанон.

К перемешанному раствору 2-бром-3-фторпиридина (2,00 г, 11,4 ммоль) в ТНР (20 мл) в атмосфере азота на бане с сухим льдом в ацетоне медленно в течение 15 мин по стене реакционной колбы добавляли пБиЬ1 (2,5 М в гексане, 5,00 мл, 12,5 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в атмосфере азота в течение 95 мин. В этот момент, в течение 5 мин добавляли раствор 4,4-дифтор-N-метокси-Nметилциклогексанкарбоксамида (2,35 г, 11,4 ммоль) в ТНР (4 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь гасили добавлением насыщенного водн. раствора ΝΗ₄Ο и экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс экстракт промывали солевым раствором, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебупе 18СО СотЪ1Р1азЬ, градиент от 0 до 30% А/В=ОСМ/ЕЮАс, Веб18ер 8Ю₂40 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали 4,4-дифторциклогексил)(3-фторпиридин-2-ил)метанон (722 мг; 2,97 ммоль, 26%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,48 (дт, 1=4,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,59-7,42 (м, 2Н), 3,83-3,72 (м, 1Н), 2,27-2,10 (м, 2Н), 2,00 (ушир.дд, 1=7,2, 3,1 Гц, 2Н), 1,92-1,78 (м, 4Н).

НРЬС: ВТ=1,937 мин (СШотоШЬ ОО8 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТРА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм); М8 (Е8): тА=244,1 [М+Н]⁺.

К перемешанному раствору (4,4-дифторциклогексил)(3-фторпиридин-2-ил)метанона (0,920 г, 3,78 ммоль) в МеОН (10,0 мл) при 0°С в течение 5 мин порциями добавляли ЖВН₄ (0,215 г, 5,67 ммоль). Смесь перемешивали на бане со льдом в воде в течение 20 мин и гасили добавлением воды. Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным водн. раствором №11СО₃ и солевым раствором. Органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали с получением (4,4-дифторциклогексил)(фенил)метанола (0,860 г, 93%);

Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 8,42 (дт, 1=4,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (ддд, 1=10,4, 8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,40 (дт, 1=8,4, 4,3 Гц, 1Н), 5,30 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,62-4,52 (м, 1Н), 2,09-1,87 (м, 3Н), 1,84-1,57 (м, 2Н), 1,401,08 (м, 4Н).

НРЬС: ВТ=0,72 мин (СйготоШЬ ОО8 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТРА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм); М8 (Е8): тА=246,1 [М+Н]⁺.

Стадия 3. 5-((4,4-Дифторциклогексил)(4-фторпиридин-3-ил)метил)-7-(метилсульфонил)-5Н

- 128 032469 пиридо [3,2-Ь] индол.

К перемешанному раствору 3-бром-7-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (60,0 мг; 0,185 ммоль) и (4,4-дифторциклогексил)(3-фторпиридин-2-ил)метанола (91,0 мг; 0,369 ммоль) в толуоле (2,0 мл) добавляли трифенилфосфин (97,0 мг; 0,369 ммоль) и О1АО (0,0720 мл, 0,369 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем сразу очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебупе 18СО СошЬ1Р1а8Й, градиент от 0 до 100% А/В=ОСМ/Е1ОАс, Кеб18ер 81О₂ 24 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали 5-((4,4-дифторциклогексил)(4-фторпиридин-3-ил)метил)-7-(метилсульфонил)5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (102 мг) с количественным выходом.

Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-06) δ 8,86 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,62 (ушир.д, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,82 (ушир.д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,74-7,64 (м, 1Н), 7,51 (дт, 1=8,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,46-7,30 (м, 1Н), 6,32 (ушир.д, 1=11,1 Гц, 1Н), 5,48-5,23 (м, 1Н), 4,87 (дд, 1=12,6, 6,4 Гц, 1Н), 4,78 (ддд, 1=18,6, 12,4, 6,3 Гц, 1Н), 4,45-4,20 (м, 1Н), 3,29 (ушир.с, 3Н), 1,45-1,34 (м, 1Н), 1,23 (ушир.д, 1=3,5 Гц, 2Н), 1,21-1,12 (м, 2Н).

НРЬС: КТ=3,036 мин (СЬгошой1Ь ОЭ8 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТРА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм); М8 (Е8): т^=552,0 [М+Н]⁺.

Стадия 4. 2-[(4,4-Дифторциклогексил)({7-метансульфонил-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5 -ил] - 5 Н-пиридо [3,2-Ь] индо л-5-ил })метил]-3-фторпиридин.

К перемешанному раствору 3-бром-5-((4,4-дифторциклогексил)(4-фторпиридин-3-ил)метил)-7(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (77,4 мг; 0,140 ммоль) и 4-(²Н3)метил-1-метил-5(трибутилстаннил)-1-Н-1,2,3-триазола (98,0 мг; 0,252 ммоль) в ОМЬ (1,0 мл) добавляли Ε13Ν (0,0430 мл, 0,308 ммоль), и продували смесь азотом. В процессе продувки добавляли йодид меди(1) (4,00 мг; 0,0210 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0) (19,4 мг; 0,0170 ммоль). Реакционную смесь дополнительно продували азотом в течение 5 мин, а затем нагревали при 95°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 10% водн. раствором 1.1С1. Смесь экстрагировали Е1ОАс. Объединенные Е1ОАс экстракты промывали солевым раствором, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенной смеси. Неочищенный продукт затем очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебупе 18СО СотЫРкзИ, градиент от 0 до 100% А/В=ОСМ/10% МеОН в ОСМ, Кеб18ер 81О2 24 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали рацемический 2-[(4,4-дифторциклогексил)({7-метансульфонил-3[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил})метил]-3-фторпиридин (125 мг). Эту рацемическую смесь разделяли методом хиральной препаративной 8РС (Вегдег 8РС МОП, колонка: СЫга1 АО-11 25x3 см ГО, 5 мкм. Скорость потока: 85,0 мл/мин, подвижная фаза: СО₂/МеОН=85/15; Длина волны детектора: 220 нм) с получением энантиомеров А (11,8 мг; 14%) и В (12,6 мг; 15%).

Энантиомер А:

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,59 (д, 1=1,7 Гц, 2Н), 8,56 (с, 1Н), 8,53 (ушир.д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,46-7,39 (м, 1Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 5,89 (ушир.д, 1=10,6 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,20 (с, 3Н), 2,15 (ушир.с, 1Н), 1,99-1,91 (м, 1Н), 1,86 (ушир.с, 1Н), 1,55-1,44 (м, 1Н), 1,39-1,24 (м, 2Н), 1,12 (ушир.д, 1=12,6 Гц, 1Н), 1,03-0,94 (м, 2Н);

ЬС/М8 (М+Н)=572,3, 8РС КТ=7,453 мин (колонка: СЫга1се1 АО 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=85/15; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В:

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС^) δ 8,59 (д, 1=1,7 Гц, 2Н), 8,57 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,53 (ушир.д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,46-7,39 (м, 1Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 5,89 (ушир.д, 1=10,8 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3н),

3,20 (с, 3Н), 2,15 (ушир.с, 1Н), 1,95 (ушир.д, 1=13,3 Гц, 1Н), 1,88 (ушир.д, 1=14,8 Гц, 1Н), 1,55-1,44 (м, 1Н), 1,42-1,22 (м, 2Н), 1,12 (ушир.д, 1=12,1 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=572,3; 8РС КТ=8,218 мин (колонка: СЫга1се1 АО 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=85/15; поток: 2 мл/мин).

Пример 243.

3-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-

Ь] индол-7-ил] оксетан-3 -ол

Стадия 1. ((3-(4-Бромфенил)оксетан-3-ил)окси)(трет-бутил)диметилсилан.

К перемешанному реакционному раствору 3-(4-бромфенил)оксетан-3-ола (6,24 г, 27,2 ммоль; АО 2011/159760; (2011); (А1)), трет-бутилхлордиметилсилана (7,39 г, 49,0 ммоль) и имидазола (3,71 г, 54,5

- 129 032469 ммоль) в БМР (50,0 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (3,33 г, 27,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 67 ч, а затем разбавляли эфиром. Полученную смесь промывали 10% водн. раствором Ь1С1 и солевым раствором. Органический слой сушили ^^Ο^, фильтровали и концентрировали с получением неочищенной смеси. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебупе 18СЮ С'отЫРЫзк градиент от 0 до 100% А/В=гексан/ЕЮАс, Яеб18ер 8Ю₂ 120 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали ((3-(4-бромфенил)оксетан-3-ил)окси)(трет-бутил)диметилсилан (7,11 г, 76%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 7,57-7,44 (м, 4Н), 5,04-4,95 (м, 2Н), 4,80-4,72 (м, 2Н), 0,96 (с, 9Н), 0,04 (с, 6Н);

НРЬС: КТ=1,27 мин (СЬ^οтο1^ίЬ ΟΌ8 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТРА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

Стадия 2. трет-Бутилдиметил((3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)оксетан-3ил)окси)силан.

К перемешанному раствору ((3-(4-бромфенил)оксетан-3-ил)окси)(трет-бутил)диметилсилан (100 мг; 0,291 ммоль) в атмосфере азота в ТНР (2,00 мл) при -78°С медленно добавляли пВиЫ (2,5 М в гексанах, 0,128 мл, 0,320 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, после чего добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (74,0 мг; 0,291 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Затем, смесь гасили добавлением насыщенного водн. раствора ЯН₄С1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали солевым раствором, сушили ^^ΟΑ фильтровали и концентрировали с получением трет-бутилдиметил((3-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)оксетан-3-ил)окси)силана (105 мг; 92%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 7,72 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,27-7,24 (м, 2Н), 4,87-4,84 (м, 2Н), 4,73-4,68 (м, 2Н), 1,23 (с, 9Н), 1,14 (с, 12Н), 0,82 (с, 6Н);

НРЬС: КТ=3,875 мин (СЬ^οтο1^ίЬ ΟΌ8 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТРА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

Стадия 3. 5-Бром-2-(4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)оксетан-3-ил)фенил)-3-нитропиридин. трет-Бутилдиметил((3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)оксетан-3ил)окси)силан (1,25 г, 3,20 ммоль) и 2,5-дибром-3-нитропиридин (0,990 г, 3,51 ммоль) объединяли в диоксане (15 мл) в атмосфере азота. К этой смеси добавляли 2 М водн. трикалийфосфат (4,80 мл, 9,61 ммоль), и продували смесь азотом. В процессе продувки добавляли аддукт РбС1₂(брр!)-СН₂С1₂ (0,392 г, 0,480 ммоль). Смесь нагревали при 85°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали солевым раствором, сушили (Μд8Ο₄), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебупе 18СЮ СοтЬ^Р1азЬ, градиент от 0 до 100% А/В=гексан/ЕЮАс, Кеб18ер 8Ю₂ 80 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали 5-бром-2-(4-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)оксетан-3-ил)фенил)-3-нитропиридин (0,570 г, 38%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 8,93 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,77-7,69 (м, 2Н), 7,60 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,03 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,84 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 0,98 (с, 9Н), 0,08 (с, 6Н);

НРЬС: КТ=3,711 мин (СЬ^οтο1^ίЬ ΟΌ8 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТРА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм); М8 (Е8): ιη/ζ=465; 467,1 (изотопная модель Вг) [М+Н]⁺.

Стадия 4. 3-Бром-7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)оксетан-3-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

5-Бром-2-(4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)оксетан-3-ил)фенил)-3-нитропиридин (1,67 г, 3,59 ммоль) и 1,2-бис-(дифенилфосфино)этан (1,79 г, 4,49 ммоль) объединяли в 1,2-дихлорбензоле (35,0 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревали при 160°С в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь сразу очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебупе Ι8ΡΟ СотЫРЫзк градиент от 0 до 100% А/В=БСМ/ЕЮАс. Веб18ер 8Ю₂ 120 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали 3-бром-7-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)оксетан-3-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (1,03 г, 66%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 8,62 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 7,90 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 5,08 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,92 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 0,99 (с, 9Н), 0,01 (с, 6Н);

НРЬС: ВТ=3,416 мин (СЬ^οтο1^ίЬ ΟΌ8 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТРА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм); М8 (Е8): тА=433,1; 435,1 (изотопная модель Вг) [М+Н]⁺.

Стадия 5. 7-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)оксетан-3-ил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

Перемешанную смесь 3 -бром-7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)оксетан-3 -ил)-5Н-пиридо [3,2Ь]индола (503 мг; 1,16 ммоль), 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазола (896 мг; 2,32 ммоль)

- 130 032469 и Εΐ₃N (0,485 мл, 3,48 ммоль) в ОМЕ (8,00 мл) продували азотом. В процессе продувки, смесь обрабатывали йодидом меди(1) (33,2 мг; 0,174 ммоль) и Рб(РЕ₃Р)₄ (134 мг; 0,116 ммоль), а затем нагревали реакционную смесь при 95°С в течение ночи. Охлажденную смесь разбавляли Е1ОАс и промывали 10% водн. раствором Е1С1 и солевым раствором. Органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебупе 18СО СотЫИакЕ, градиент от 0 до 100% А/В затем смыв 100% А/В=гексан/Е1ОАс, КеЛ8ер 81О₂ 24 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали 7-(3 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)оксетан-3 -ил)-3 -(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол (450 мг; 86%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-дб) δ 11,72 (с, 1Н), 8,53 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 4,92 (с, 4Н), 4,01 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 0,92 (с, 9Н), 0,05 (с, 6Н);

НРЕС: КТ=3,048 мин (СНготоШН ΘΌ8 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТЕА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм); М8 (Е8): ιη/ζ=450,2 [М+Н]⁺.

Стадия 6. (8)-7-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)оксетан-3 -ил)-3 -(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол5-ил)-5-((4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

К перемешанному раствору 7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)оксетан-3-ил)-3-(1,4-диметил-1Н-

1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (100 мг; 0,222 ммоль) и ((К)-(4-фторфенил)(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метанола (94,0 мг; 0,445 ммоль) в толуоле (1,50 мл) на бане с холодной водой добавляли трифенилфосфин (117 мг; 0,445 ммоль) и ΟΙΛΩ (0,0860 мл, 0,445 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего добавляли другую порцию (К)-(4-фторфенил)(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метанола (94,0 мг; 0,445 ммоль), трифенилфосфина (117 мг; 0,445 ммоль) и О1АЭ (0,0860 мл, 0,445 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебупе 18СО СотЫИакЕ, градиент от 0 до 100% Λ/Β=^СΜ/ΕΐОАс, КеЛ8ер 81О₂ 24 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали (8)-7-(3-((трет- бутилдиметилсилил)окси)оксетан-3-ил)-3 -(1,4-диметил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)-5-((4фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (81,0 мг; 57%).

НРЕС: КТ=3,578 мин (СНготоШН ΘΌ8 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТЕА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм); М8 (Е8): ιη/ζ=642,3 [М+Н]⁺.

Стадия 7. 3-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7-ил] оксетан-3 -ол.

К перемешанному раствору (8)-7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)оксетан-3-ил)-3-(1,4-диметил1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-((4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (81,0 мг; 0,126 ммоль) в ТНЕ (4,00 мл) добавляли 1 М ТВАЕ в ТНЕ (1,20 мл, 1,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в ОМЕ и очищали методом препаративной ЕС/М8 в следующих условиях: колонка: Уа1ег§ ХВпбде РЕепу1, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-70% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 3-[3(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]оксетан-3-ола (33,6 мг; 51%).

^!Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-дб) δ 8,52 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,71-7,66 (м, 3Н), 7,59 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,15 (ушир.т, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,86 (ушир.д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,88 (ушир.с, 4Н), 4,00 (ушир.с, 3Н), 3,88 (ушир.д, 1=9,4 Гц, 1Н), 3,71 (ушир.д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,47-3,41 (м, 1Н),

3,23 (ушир.т, 1=11,3 Гц, 1Н), 3,17-3,09 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,67 (ушир.д, 1=11,4 Гц, 1Н), 1,56 (ушир.д, 1=8,8 Гц, 2Н), 0,97 (ушир.д, 1=12,1 Гц, 1Н).

ЕС/М8: КТ=1,30 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=528,2, ЕС/М8: колонка: Уа1ег8 Асдийу ИРЕС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин. НРЕС-чистота при 220 нм: 100%.

Пример 244.

3-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]оксетан-3-ол

- 131 032469

Стадия 1. 4-(7-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)оксетан-3-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-3,5диметилизоксазол.

К перемешанному раствору 3-бром-7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-оксетан-3-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индола (418 мг; 0,964 ммоль) и (3,5-диметилизоксазол-4-ил)бороновой кислоты (272 мг; 1,93 ммоль) в ТНЕ (8,0 мл) добавляли трикалийфосфат (2 М в Н₂О, 1,21 мл, 2,41 ммоль). Реакционную смесь дегазировали барботированием азота, затем добавляли аддукт РбС1₂(брр1)-СН₂С1₂ (65,3 мг; 0,0800 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 85°С в течение 55 мин. Охлажденную смесь разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс. Объединенные Е1ОАс экстракты сушили (М§8О₄), фильтровали и концентрировали с получением неочищенной смеси. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебупе 18СО СошЫЕЛЛ, градиент от 0 до 100% А/ВЕ)СА1/ЕлОАс, Кеб18ер 81О₂ 24 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали 4-(7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)оксетан-3-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-3-ил)-3,5-диметилизоксазол (254 мг; 59%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 11,59 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=1,0 Гц, 1н), 7,49 (дд, 1=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 4,94 (с, 4Н), 2,50 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 0,94 (с, 9Н), -0,04 (с, 6Н).

НРЬС: КТ=2,983 мин (С11гото1п11 ОО8 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТЕА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм); М8 (Е8): т^=450,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2. (8)-4-(7-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)оксетан-3-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-

4-ил)метил)-5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-3-ил)-3,5-диметилизоксазол.

К перемешанному раствору 4-(7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)оксетан-3-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-3-ил)-3,5-диметилизоксазола (250 мг; 0,556 ммоль) и ((К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанола (214 мг; 1,11 ммоль) в толуоле (4,50 мл) на бане с холодной водой добавляли трифенилфосфин (292 мг; 1,11 ммоль) и Е)ЕАЕ) (0,216 мл, 1,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли другую порцию (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (214 мг; 1,11 ммоль), трифенилфосфина (292 мг; 1,11 ммоль) и Е)ЕАЕ) (0,216 мл, 1,112 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебупе 18СО СошЫЕЛЛ, градиент от 0 до 100% А/ВЕ)СА1/ЕлОАс, Кеб18ер 81О₂ 24 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали (8)-4-(7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-оксетан-3ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-3,5-диметилизоксазол (400 мг; 0,641 ммоль, 115%).

НРЬС: КТ=3,573 мин (СйгошоШй ОЭ8 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТЕА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм); М8 (Е8): т^=624,3 [М+Н]⁺.

Стадия 3. 3-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил]оксетан-3-ол.

К перемешанному раствору (8)-4-(7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-оксетан-3-ил)-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-3,5-диметилизоксазола (410 мг; 0,657 ммоль) в ТНЕ (7,00 мл) добавляли 1 М ТВАЕ в ТНЕ (3,20 мл, 3,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в ОМЕ и очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: А'аЮгз ХВпбде РЕепу1, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-70% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 3-[3-(диметил-1,2оксазол-4-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]оксетан-3-ола (16,5 мг; 5%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-бб) δ 8,48 (с, 1Н), 8,27 (ушир.д, 1=8,4 Гц, 3Н), 7,68 (ушир.д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,61 (ушир.д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,36 (ушир.т, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 5,88 (ушир.д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,91 (ушир.с, 4Н), 3,97-3,89 (м, 1Н), 3,76 (ушир.д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,52 (ушир.д, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,42 (ушир.с, 1Н), 3,28 (ушир.т, 1=11,3 Гц, 1Н), 2,54 (ушир.с, 3Н), 2,33 (ушир.с, 3Н), 1,76 (ушир.д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,62 (ушир.д, 1=9,8 Гц, 1Н), 1,35 (ушир.д, 1=8,8 Гц, 1Н), 1,00 (ушир.д, 1=13,1 Гц, 1Н).

ЕС/М8: КТ=1,29 мин; (Е8): т/ζ (М+Н)⁺=510,2. ЬС/М8: колонка: \а1ег§ Асцийу ОРЕС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100%

- 132 032469

В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин. НРЬС-чистота при 220 нм: 96%.

Примеры 245 и 246. 2-{[9-(2,2-Дифторэтокси)-6-метансульфонил-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-5-ил](оксан-4-ил)метил}-3-фторпиридин

Энантиомер В, Пример 246

Энантиомер А, Пример 245

Стадия 1. 3-Бром-9-(2,2-дифторэтокси)-6-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

К перемешанной реакционной смеси 3-бром-9-фтор-6-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (50,0 мг; 0,146 ммоль) и 2,2-дифторэтанола (120 мг; 1,46 ммоль) в NМР (0,50 мл) добавляли !-ВиОК (131 мг; 1,17 ммоль). Смесь нагревали при 65°С в течение 17 ч. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали солевым раствором. ЕЮАс слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали с получением неочищенной смеси. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебупе 18СО СотЬ1Р1а§Ь, градиент от 0 до 100% А/В=ОСМ/10% МеОН в ОСМ, Кеб18ер 8Ю₂ 12 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали 3-бром-9-(2,2-дифторэтокси)-6-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (64,0 мг; 108%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆) δ 11,75 (ушир.с, 1Н), 8,65 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,13 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,72 (тд, 1=14,4, 3,7 Гц, 2Н), 3,33-3,32 (м, 1Н), 2,69 (с, 3Н).

НРЬС: КТ=2,067 мин (СйготоШй ОО8 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТРА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм); М8 (Е8): т/2=405,1; 407 (изотопная модель Вг) [М+Н]⁺.

Стадия 2. 5-[9-(2,2-Дифторэтокси)-6-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]-4-(²Н₃)метил-1метил-1Н-1,2,3-триазол.

Перемешанный раствор 3-бром-9-(2,2-дифторэтокси)-6-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (62,3 мг; 0,154 ммоль) и 4-(²Н3)метил-1-метил-5-(трибутилстаннил)-1-Н-1,2,3-триазола (108 мг; 0,277 ммоль) в ОМР (0,80 мл) и ЕЦК (0,0470 мл, 0,338 ммоль) продували азотом. В процессе продувки азотом, к этой смеси добавляли Рб(РРЬ3)4 (21,3 мг; 0,0180 ммоль) и йодид меди(1) (4,39 мг; 0,0230 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 5 ч. Охлажденную смесь разбавляли 10% водн. раствором 1.1С1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенной смеси. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебупе 18СО СотЬ1Р1а§Ь, градиент от 0 до 100% А/В=ОСМ/10% МеОН в ОСМ, Кеб18ер 8Ю2 12 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали 5-[9-(2,2-дифторэтокси)-6метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол (24,3 мг; 37%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СО₃ОО) δ 8,58 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,02 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 4,68 (тд, 1=13,0, 4,2 Гц, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н).

НРЬС: КТ=1,750 мин (СйготоШй ОО8 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТРА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм); М8 (Е8): т^=425,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3. 2-{[9-(2,2-Дифторэтокси)-6-метансульфонил-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил](оксан-4-ил)метил}-3-фторпиридин.

5-[9-(2,2-Дифторэтокси)-6-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-

1,2,3-триазол (22,0 мг; 0,0520 ммоль) и (3-фторпиридин-2-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (21,9 мг; 0,104 ммоль) объединяли в толуоле (0,50) на бане с холодной водой. К этой смеси добавляли трифенилфосфин (27,2 мг; 0,104 ммоль) и ΠΙΛΟ (0,0200 мл, 0,104 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебупе 18СО СотЬ1Р1а§Ь, градиент от 0 до 100% А/В=ОСМ/10% МеОН в ОСМ, Кеб18ер 8Ю₂ 12 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали рацемический 2-{[9-(2,2-дифторэтокси)-6-метансульфонил-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил](оксан-4-ил)метил}-3-фторпиридин (105 мг). Эту рацемическую смесь разделяли методом хиральной препаративной 8РС (Вегдег 8РС МОП, колонка: СЫга1 1В 25x2,1 см ΙΌ, 5 мкм, скорость потока: 50,0 мл/мин. Подвижная фаза: СО2/МеОН=78/22, длина волны детектора: 220 нм) с получением энантиомеров А (1,10 мг; 3%) и В (1,00 мг; 3%).

Энантиомер А:

Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б₆) δ 8,66 (с, 1Н), 8,51 (ушир.д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,63 (ушир.т, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,46 (дт, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,96 (ушир.д, 1=10,2

- 133 032469

Гц, 1Н), 6,69-6,42 (м, 1Н), 4,73 (тд, 1=14,3, 3,2 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,83 (ушир.д, 1=10,9 Гц, 1Н), 3,62 (ушир.д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,58-3,53 (м, 1Н), 3,36-3,28 (м, 1Н), 3,12 (ушир.т, 1=11,7 Гц, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 1,791,64 (м, 2Н), 1,63-1,51 (м, 1Н), 0,42 (ушир.д, 1=12,2 Гц, 1Н).

ЬС/МЗ (М+Н)=618,3; ЗРС КТ=5,019 мин (колонка: СЕ1га1се1 ΙΒ 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В:

¹Н-ЯМР (500 МГц, ПМЗО-дв) δ 8,67 (с, 1Н), 8,52 (ушир.д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,68-7,57 (м, 1Н), 7,52-7,41 (м, 1Н), 7,24 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,96 (ушир.д, 1=10,1 Гц, 1Н), 6,71-6,38 (м, 1Н), 4,74 (тд, 1=14,3, 3,2 Гц, 2Н), 3,93-3,88 (м, 3Н), 3,84 (ушир.д, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,63 (ушир.д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,54 (с, 1Н), 3,36-3,26 (м, 1Н), 3,12 (ушир.т, 1=11,7 Гц, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 1,79-1,65 (м, 2Н), 1,63-1,50 (м, 1Н), 0,42 (ушир.д, 1=12,0 Гц, 1Н).

ЬС/МЗ (М+Н)=618,3. ЗРС КТ=6,211 мин (колонка: СЕ1га1се1 ОО-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин).

Примеры 247 и 248.

2-{ [9-(2,2-Дифторпропокси)-6-метансульфонил-3-[4-(²Н₃)метил-1 -метил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-5-ил](оксан-4-ил)метил}-3-фторпиридин

Энантиомер В, Пример 248

Энантиомер А, Пример 247

К перемешанной реакционной смеси 3-бром-9-фтор-6-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (50,0 мг; 0,146 ммоль) и 2,2-дифторпропан-1-ола (140 мг; 1,46 ммоль) в ЫМР (0,50 мл) добавляли 1-Βιι()Κ (131 мг; 1,17 ммоль). Смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой и солевым раствором. ЕЮАс слой сушили (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали с получением неочищенной смеси. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1едупе 1ЗСО СотЬ1Р1азЕ, градиент от 0 до 100% А ИОСМ Ί0% МеОН в ОСМ, КеШЗер З1О₂ 12 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали 3-бром-9-(2,2-дифторэтокси)-6-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (61,0 мг; 100%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ПМЗО-дв) δ 11,73 (ушир.с, 1Н), 8,64 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,67 (т, 1=12,2 Гц, 2Н), 3,32-3,27 (м, 3Н), 2,69 (с, 3Н).

НРЬС: КТ=2,392 мин (СйтотоШЕ О1)З 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТРА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм); МЗ (ЕЗ): тА=419; 421 (изотопная модель Βγ) [М+Н]⁺.

Стадия 2. 5-[9-(2,2-Дифторпропокси)-6-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]-4(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол.

Перемешанный раствор 3-бром-9-(2,2-дифторпропокси)-6-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индола (60,3 мг; 0,144 ммоль) и 4-(²Н3)метил-1-метил-5-(трибутилстаннил)-1-Н-1,2,3-триазола (101 мг; 0,259 ммоль) в ОМЕ (0,80 мл) и Е13\ (0,044 мл, 0,316 ммоль) продували азотом. В процессе продувки азотом, к этой смеси добавляли Рд(РРЕ3)4 (19,9 мг; 0,0170 ммоль) и йодид меди(1) (4,11 мг; 0,0220 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 1,5 ч. Охлажденную смесь разбавляли 10% водн. раствором Ь1С1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали солевым раствором, сушили (МдЗО4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенной смеси. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1едупе 1ЗСО СотЬ1Р1а§Е, градиент от 0 до 100% А/Β=^СΜ/10% МеОН в 1)СМ, КеШЗер ЗЮ2 12 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали 5-[9-(2,2дифторпропокси)-6-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол (40,0 мг; 63%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ПМЗО-йб) δ 11,79 (с, 1Н), 8,68 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,70 (т, 1=12,1 Гц, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 2,04-1,90 (м, 3Н).

НРЬС: КТ=1,995 мин (СйготоШЕ О1)З 4,6x50 мм, 4 мин градиент: элюирование в течение 4 мин 1090% водным МеОН с 0,1% ТРА, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм); МЗ (ЕЗ): тА=439,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3. 2-{ [9-(2,2-Дифторпропокси)-6-метансульфонил-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил](оксан-4-ил)метил}-3-фторпиридин.

5-[9-(2,2-Дифторпропокси)-6-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]-4-(²Н₃)метил-1-метил1Н-1,2,3-триазол (38,0 мг; 0,0870 ммоль) и (3-фторпиридин-2-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол

- 134 032469 (36,6 мг; 0,173 ммоль) перемешивали в толуоле (1,00 мл) на бане с холодной водой. К этой смеси добавляли трифенилфосфин (45,5 мг; 0,173 ммоль) и ОМ!) (0,0340 мл, 0,173 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ейупе 18СО СотЬ1Е1азЕ, градиент от 0 до 100% А/В=ОСМ/10% МеОН в ЭСМ, Кей18ер 81О₂ 12 г, обнаружение при 254 нм и мониторинг при 220 нм). Путем концентрирования соответствующих фракций получали рацемический 2- {[9-(2,2-дифторпропокси)-6-метансульфонил-3-[4-(²Н₃)метил-1 -метил-1 Н-

1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил](оксан-4-ил)метил}-3-фторпиридин (164 мг). Эту рацемическую смесь разделяли методом хиральной препаративной 8ЕС (Вегдег 8ЕС МОН, колонка: СЕ1га1 1В 25x2,1 см 1В, 5 мкм, скорость потока: 50,0 мл/мин. Подвижная фаза: СО₂/МеОН=78/22, длина волны детектора: 220 нм) с получением энантиомеров А (4,30 мг; 8%) и В (4,30 мг; 8%).

Энантиомер А:

¹Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-Й6) δ 8,66 (с, 1Н), 8,52 (ушир.д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,63 (ушир.т, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,47 (дт, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,98 (ушир.д, 1=10,2 Гц, 1Н), 4,68 (ушир.т, 1=11,9 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,84 (ушир.д, 1=9,4 Гц, 1Н), 3,63 (ушир.д, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,56-3,50 (м, 1Н), 3,34 (ушир.т, 1=10,9 Гц, 1Н), 3,13 (ушир.т, 1=11,3 Гц, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 1,97 (ушир.т, 1=19,4 Гц, 3Н), 1,80-1,66 (м, 2Н), 1,64-1,52 (м, 1Н), 0,44 (ушир.д, 1=11,8 Гц, 1Н).

1Х7М8 (М+Н)=632,3; 8ЕС КТ=6,376 мин (колонка: СЕ1га1се1 1В 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=75/25; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В:

¹Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-й₆) δ 8,66 (с, 1Н), 8,52 (ушир.д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,63 (ушир.т, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,47 (дт, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,98 (ушир.д, 1=10,1 Гц, 1Н), 4,68 (ушир.т, 1=11,9 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,83 (ушир.с, 1Н), 3,63 (ушир.д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,55-3,49 (м, 1Н), 3,37-3,27 (м, 1Н), 3,13 (ушир.т, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 1,97 (ушир.т, 1=19,4 Гц, 3н), 1,80-1,65 (м, 2Н), 1,63-1,52 (м, 1Н), 0,44 (ушир.д, 1=11,4 Гц, 1н).

1Х7М8 (М+Н)=632,2; 8ЕС КТ=7,707 мин (колонка: СЕ1га1се1 ОЭ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=70/30; поток: 2 мл/мин).

Примеры 249 и 250. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(4-метоксифенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Стадия 1. Н-Метокси-Н-метилоксан-4-карбоксамид.

В круглодонную колбу емкостью 500 мл, содержащую раствор оксан-4-карбоновой кислоты (8,00 г, 61,5 ммоль) в СН₂С1₂ (100 мл), порциями добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (12,0 г, 73,8 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем, одной порцией добавляли Н,О-диметилгидроксиламина гидрохлорид (6,60 г, 67,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водн. хлорида аммония и разделяли. Органический слой промывали насыщенным водн. ЫаНСО₃, сушили с сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (9,50 г, 89%), которое использовали без очистки.

'Н-ЯМР (400 МГц, С1>_;О|)| δ 3,99 (ддд, 1=11,5, 4,2, 2,1 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,51 (тд, >11,8, 2,4 Гц, 2Н), 1,7 Гц, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,06 (ушир.с, 1Н), 1,88-1,52 (м, 4Н);

1Х7М8 (М+Н)=174,2; НРЬС КТ=1,39 мин (колонка: Ша!егь 8ипйге С18, 2,1x50 мм, частицы 3,5 мкм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин, затем удерживание в течение 1,00 мин при 100% В; поток: 4 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм).

Стадия 2. 4-(4-Метоксибензоил)оксан.

В круглодонную колбу емкостью 100 мл, содержащую раствор 1-бром-4-метоксибензола (3,24 г, 17,3 ммоль) в ТНЕ (10 мл) и охлажденную до -78°С, по каплям добавляли 1,6 М пВиЫ в гексанах (10,8 мл, 17,3 ммоль). Реакционный раствор становился мутным, его перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 10 мин с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь затем обратно охлаждали до -78°С и обрабатывали раствором Н-метокси-Н-метилоксан-4карбоксамида (1,00 г, 5,77 ммоль) в 5 мл ТНЕ с получением очень темного раствора. Раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили путем вливания ее в смесь льда и насыщенного водн. ЫН₄С1, и экстрагировали продукт введением в этилацетат. Органическую фазу промывали водой и концентрировали с получением грязно-белого твердого вещества. Неочищенную смесь очищали с ис

- 135 032469 пользованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г, градиент от 0 до 25% ЕЮАс в ЭСМ в течение 10 мин) с получением указанного в заголовке соединения (1,02 г, 80%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,07-7,86 (м, 2Н), 7,06-6,91 (м, 2Н), 4,15-4,00 (м, 2Н), 3,94-3,86 (м, 3Н), 3,66-3,31 (м, 3Н), 2,06-1,69 (м, 4Н);

ЬС/М8 (М+Н)=221,0; НРЬС КТ=0,80 мин (колонка: №а!ега Асяийу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,1% трифторуксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,1% трифторуксусной кислотой; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин, затем удерживание в течение 0,2 мин при 100% В; поток: 0,8 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм).

Стадия 3. (4-Метоксифенил)(оксан-4-ил)метанол.

В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружали раствор 4-(4-метоксибензоил)оксана (1000 мг; 4,54 ммоль) в МеОН (10 мл). Реакционный раствор охлаждали на бане со льдом. К реакционному раствору малыми порциями медленно добавляли твердый NаΒН₄ (258 мг; 6,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на бане со льдом в воде в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды, и концентрировали реакционный раствор в условиях вакуума. Раствор подкисляли до рН 4 добавлением лимонной кислоты, и экстрагировали ЭСМ (2x). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г, градиент от 0 до 25% ЕЮАс в ЭСМ в течение 15 мин) с получением указанного в заголовке соединения (0,910 г, 90%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7,28-7,21 (м, 2Н), 7,35-7,17 (м, 7Н), 6,91 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,48-3,85 (м, 4Н), 3,83 (с, 3Н), 3,69-3,17 (м, 2Н), 1,79 (д, 1=2,9 Гц, 3Н), 1,57-0,97 (м, 14Н);

ЬС/М8 (М-18)=205; НРЬС КТ=0,70 мин (колонка: \\а!ег8 Асчийу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,1% трифторуксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,1% трифторуксусной кислотой; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин, затем удерживание в течение 0,2 мин при 100% В; поток: 0,8 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм).

Стадия 4. Метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-((4-метоксифенил)(оксан-4-ил)метил)-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7-карбоксилат.

В круглодонную колбу емкостью 25 мл, содержащую раствор метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (85,0 мг; 0,265 ммоль) и 4-метоксифенил)(оксан-4ил)метанола (118 мг; 0,529 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при 0°С добавляли твердый трифенилфосфин (139 мг; 0,529 ммоль) и О1АЭ (0,103 мл, 0,529 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали. Неочищенную смесь очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г, градиент от 0 до 100% ЕЮАс в СН₂С1₂ в течение 15 мин) с получением указанного в заголовке соединения (75,0 мг; 54%).

ЬС/М8 (М+Н)=526; НРЬС КТ=0,93 мин (колонка: ^а!ег§ Асяийу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,1% трифторуксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,1% трифторуксусной кислотой; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин, затем удерживание в течение 0,2 мин при 100% В; поток: 0,8 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм).

Стадия 5. 2-[3 -(Диметил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(4-метоксифенил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7-ил] пропан-2-ол.

Круглодонную колбу емкостью 25 мл, содержащую метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-((4метоксифенил)(оксан-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (75,0 мг; 0,143 ммоль) в ТНР (8 мл) охлаждали на бане со льдом в МеОН. Медленно по каплям добавляли раствор метилмагнийбромида (3 М в Е1₂О, 0,381 мл, 1,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на бане со льдом в МеОН в течение 15 мин, а затем давали нагреться до комнатной температуры в течение 10 мин. Реакционную смесь повторно охлаждали на бане со льдом в МеОН и добавляли другую порцию метилмагнийбромида (3 М в Е1₂О, 0,381 мл, 1,14 ммоль). Спустя 15 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 10 мин. Реакционную смесь повторно охлаждали на бане со льдом в МеОН, гасили добавлением насыщенного водн. раствора ΝΗ₄Ο и разбавляли 10% водн. раствором Ь1С1. Водный слой экстрагировали СНС1₃ (2x), органический слой сушили над ^^О^ фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 24 г, градиент от 0 до 100% ЕЮАс в СН₂С1₂ в течение 15 мин) с получением рацемического указанного в заголовке соединения, которое разделяли с использованием хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1рак 1В, 2x2 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; поток: 50 мл/мин). Пик, выходящий быстрее, обозначали как энантиомер А (16,0 мг; 20%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, С1)₃ОО) δ 8,44 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,59-7,38 (м, 3Н), 6,90 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,73 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,08-3,94 (м, 4Н), 3,82 (дд, 1=11,3, 3,0 Гц, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,65-3,49 (м, 1Н), 3,48-3,35 (м, 1Н), 2,44-2,23 (м, 2Н), 1,98 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,81-1,50 (м, 7Н), 1,51-1,02 (м, 3Н);

- 136 032469

ЙС/М8 (М+Н)=526,5; НРЬС КТ=8,08 мин (колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм, 3,0x150 мм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,05% ТЕА; градиент: 0-100% В в течение 15 мин; поток: 1,0 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм); хиральная НРЬС КТ=8,778 мин (колонка: СЫга1рак 1В, 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; скорость потока: 2,0 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм). Пик, выходящий медленнее, обозначали как энантиомер В (14,3 мг; 19%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-д₆) δ 8,56-8,22 (м, 1Н), 8,22-8,01 (м, 1Н), 7,57 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,73 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,00 (ушир.с, 2Н), 3,89 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,67-3,54 (м, 2Н), 3,46 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,39-3,15 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,70 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,65-1,40 (м, 6Н), 1,30 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 0,99 (д, 1=11,4 Гц, 1Н);

ЙС/М8 (М+Н)=526,5; НРЬС КТ=1,608 мин, колонка: Аакегз Асцийу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм; хиральная НРЬС КТ=12,020 мин (колонка: СЫга1рак 1В, 250x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=75/25; скорость потока: 2,0 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм).

Пример 251.

2-{5-[Циклобутил(4-фторфенил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил} пропан-2-ол

Стадия 1. Циклобутил(4-фторфенил)метанол.

Смесь магния (0,783 г, 32,2 ммоль), бромциклобутана (4,35 г, 32,2 ммоль) и 2 капель дибромэтана в ТНЕ (40,3 мл) обрабатывали ультразвуком в течение 2 мин, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С, а затем медленно добавляли раствор 4-фторбензальдегида (2,00 г, 16,1 ммоль) в ТНЕ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением КН₄С1, и экстрагировали смесь ЕЮАс (3x). Органический слой разделяли, концентрировали и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, градиент от 0 до 50% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г, 52%) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7,30 (дд, 1=8,6, 5,7 Гц, 2Н), 7,03 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,58 (дд, 1=7,9, 3,3 Гц, 1Н), 2,72-2,53 (м, 1Н), 2,17-2,07 (м, 1Н), 2,05-1,95 (м, 1Н), 1,91 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 1,89-1,75 (м, 4Н);

ЙС/М8 (М+Н-Н₂О)= 163,1; НРЬС КТ=0,87 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТЕА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 2. 2-{5-[Циклобутил(4-фторфенил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7-ил} пропан-2-ол.

Следуя методикам, аналогичным описанным на стадиях 4 и 5 процесса получения 2-[3-(диметил-

1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, метил-3-(1,4- диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (75,0 мг; 0,230 ммоль) и циклобутил(4-фторфенил)метанол (84,0 мг; 0,480 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-{5[циклобутил(4-фторфенил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил}пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8ЕС с получением указанного в заголовке соединения (15,0 мг; 19%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,45 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,94 (ушир.с, 2Н), 7,537,48 (м, 2Н), 7,38-7,32 (м, 3Н), 7,07 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,13 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,70 (с, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,08-1,98 (м, 2Н), 1,86-1,76 (м, 2Н), 1,65 (д, 1=1,7 Гц, 6Н);

ЙС/М8 (М+Н)=484,5; НРЬС КТ=0,85 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТЕА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин); 8ЕС КТ=13,03 мин (колонка: СЫга1се1 О1-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=89/11; поток: 2 мл/мин).

Пример 252.

1-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]-2метилпропан-2-ол

- 137 032469

Стадия 1. Этил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетат.

Суспензию этил-2-(4-бромфенил)ацетата (500 мг; 2,06 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (1,05 мг; 4,11 ммоль) и ацетата калия (606 мг; 6,17 ммоль) в диоксане (4 мл) дегазировали барботированием азотом. Добавляли аддукт РЪС1₂(брр1)-СН₂С1₂ (84,0 мг; 0,100 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и фильтровали через СеШе®. Органический слой промывали солевым раствором, разделяли и сушили с сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, градиент от 0 до 20% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (471 мг; 79%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1.) δ 7,79 (д, .17,9 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 4,16 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 1,36 (с, 12Н), 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=291,3; НРЬС ВТ=1,03 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 2. Этил-2-(4-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)фенил)ацетат.

К раствору этил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетата (460 мг; 1,59 ммоль) и 2,5-дибром-3-нитропиридина (447 мг; 1,59 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли трикалийфосфат (2 М) (1,50 мл, 3,17 ммоль). Реакционную смесь дегазировали барботированием азотом, а затем добавляли аддукт РбС1₂(брр1)-СН₂С1₂ (64,7 мг; 0,0790 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь переносили в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор ЖНСО₃ (25 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка 24 г, градиент от 0 до 20% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (265 мг; 46%) в виде бесцветного масла. ЬС/М8 (М+Н)=365,2; НРЬС ВТ=0,98 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 3. Этил-2-(3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил)ацетат.

Раствор этил-2-(4-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)фенил)ацетата (260 мг; 0,710 ммоль) и 1)РР1: (355 мг; 0,890 ммоль) в о-дихлорбензоле (2,4 мл) нагревали до 170°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле (колонка 24 г, градиент от 0 до 30% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (155 мг; 65%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,61 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,10 (ушир.с, 1Н), 7,88 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 4,21 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);

ГС/М8 (М+Н)=334,9; НРГС ВТ=0,84 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 4. Этил-2-(3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил)ацетат.

К суспензии этил-2-(3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил)ацетата (150 мг; 0,450 ммоль) и (3,5диметилизоксазол-4-ил)бороновой кислоты (127 мг; 0,900 ммоль) в ОМР (2 мл) добавляли трикалийфосфат (3 М в Н₂О) (675 мкл, 1,35 ммоль). Раствор дегазировали барботированием азотом. Добавляли РЪС1₂(брр!) (16,5 мг; 0,0230 ммоль), и смесь нагревали в толстостенном флаконе при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь переносили в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор ЖНСО₃ (25 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл), сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка 24 г, градиент от 0 до 5% МеОН в ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения (82,0 мг; 52%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,94 (с, 1Н), 8,44 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,24 (дд, 1=8,1, 1,1 Гц, 1Н), 4,22 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);

ГС/М8 (М+Н)=350,3; НРГС ВТ=0,68 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 5. 1-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол7-ил]-2-метилпропан-2-ол.

1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил]пропан-2-ола, этил-2-(3-(3,5

- 138 032469 диметилизоксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)ацетат (30,0 мг; 0,0900 ммоль) и (К)фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (33,0 мг; 0,170 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (9,50 мг; 47%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 8,56 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,31 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,40-7,34 (м, 3Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 5,86 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,01 (дд, 1=11,6, 2,8 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 1=11,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,62 (тд, 1=11,8, 1,9 Гц, 1Н), 3,49-3,39 (м, 2Н), 3,07 (с, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,74-1,57 (м, 1Н), 1,51-1,38 (м, 1Н), 1,27 (д, 1=12,2 Гц, 6Н), 1,14 (д, 1=12,7 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=510,4; НРЬС КТ=0,81 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток:

0,8 мл/мин). Примеры 253 и 254. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[4,4,‘ Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

-трифтор-1-(пиридин-2-ил)бутил]-5Н-пиридо[3,2-

Энантиомер А, Пример 253

Энантиомер В, Пример 254

Стадия 1. 4,4,4-Трифтор-1-(пиридин-2-ил)бутан-1-ол.

К смеси магния (0,340 г, 14,0 ммоль) и дибромэтана (2 капли) в ТНР (23,3 мл) добавляли 3-бром1,1,1-трифторпропан (2,45 г, 14,0 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем медленно добавляли пиколинальдегид (1,00 г, 9,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 2 мл раствора и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x). Органический слой разделяли, концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г, 57%) в виде рыжеватого твер дого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 8,52-8,42 (м, 1Н), 7,86 (тд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,63-7,53 (м, 1Н), 7,32 (ддд, 1=7,5, 4,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,76 (дд, 1=8,3, 4,3 Гц, 1Н), 2,36-2,19 (м, 2Н), 2,14-2,00 (м, 1Н), 1,96-1,85 (м, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=206,2; НРЬС КТ=0,49 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 2. 2-(3-(1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(4,4,4-трифтор-1-(пиридин-2-ил)бутил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ол.

1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, метил-3-(1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (100 мг; 0,310 ммоль) и 4,4,4трифтор-1-(пиридин-2-ил)бутан-1-ол (128 мг; 0,620 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-(3-(1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(4,4,4-трифтор-1-(пиридин-2-ил)бутил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил)пропан-2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной 8РС с получением энантиомеров А и В.

Энантиомер А:

Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 8,67 (дд, 1=4,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,74 (тд, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=7,2, 5,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,32 (дд, 1=10,0, 5,7 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,17-3,03 (м, 1Н), 2,992,85 (м, 1Н), 2,43 (дт, 1=14,7, 5,5 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,98-1,80 (м, 1Н), 1,64 (с, 6Н);

ЬС/М8 (М+Н)=509,3; НРЬС КТ=0,79 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин); 8РС КТ=5,41 (колонка: СЫга1се1 ΟΌ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин).

Энантиомер В:

Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 8,67 (дд, 1=4,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,74 (тд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=7,2, 5,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,32 (дд, 1=10,1, 5,6 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,16-3,04 (м, 1Н), 2,992,85 (м, 1Н), 2,42 (с, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,97-1,83 (м, 1Н), 1,64 (с, 6Н);

ЬС/М8 (М+Н)=509,4; НРЬС КТ=0,79 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин); 8РС КТ=6,68 (колонка: СЫга1се1 ΟΌ-Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=80/20; поток: 2 мл/мин).

- 139 032469

Пример 255.

1-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8ил]-2-метилпропан-2-ол

Стадия 1. Метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетат.

Суспензию метил-2-(3-бромфенил)ацетата (5,00 г, 21,8 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (11,1 г, 43,7 ммоль) и ацетата калия (6,43 г, 65,5 ммоль) в диоксане (43,7 мл) дегазировали барботированием азотом. Добавляли аддукт РйС1₂(йрр£)-СН₂С1₂ (0,446 г, 0,546 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и фильтровали через Се111е®. Органический слой промывали солевым раствором, разделяли и сушили с сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле (колонка 220 г, градиент от 0 до 40% Е1ОАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (6,00 г, 100%) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС^) δ 7,74 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,40 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,65 (с, 2Н), 1,36 (с, 12Н);

ЬС/М8 (М+Н)=277,3; НРЬС КТ=0,99 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 2. Метил-2-(3-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)фенил)ацетат.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения этил-2-(4-(5-бром-3-нитропиридин-2ил)фенил)ацетата, метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетат (5,00 г, 18,1 ммоль) и 2,5-дибром-3-нитропиридин (5,10 г, 18,1 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (4,20 г, 66%).

'Н-ЯМР (400 МГц, 1.)\18С-и..) δ 9,10 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,82 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,42-7,41 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=351,1; НРЬС КТ=0,93 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 3. Метил-2-(3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-ил)ацетат.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения этил-2-(3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил)ацетата, метил-2-(3-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)фенил)-ацетат (4,00 г, 11,4 ммоль) и ОРРЕ (5,67 г, 14,2 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (1,05 г, 29%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆) δ 11,57 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,56-7,52 (м, 1Н), 7,45 (дд, 1=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=319,1; НРЬС КТ=0,78 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 4. Метил-2-(3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-ил)ацетат.

Раствор метил-2-(3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-ил)ацетата (100 мг; 0,313 ммоль), 1,4-диметил-5(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазола (242 мг; 0,627 ммоль), триэтиламина (87,0 мкл, 0,627 ммоль) и йодида меди(1) (8,95 мг; 0,0470 ммоль) в ОМЕ (2089 мкл) дегазировали барботированием азотом. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (36,2 мг; 0,0310 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой, затем экстрагировали Е1ОАс (2x). Органический слой промывали гидроксидом аммония, солевым раствором, разделяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель концентрировали и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле (колонка 24 г, градиент от 0 до 5% МеОН в ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения (32,0 мг; 31%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ВМ8О-06) δ 9,08 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,54-7,49 (м, 1Н), 7,48-7,43 (м, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,86 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=336,2; НРЬС КТ=0,59 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 5. 1-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-8-ил]-2-метилпропан-2-ол.

1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, метил-2-(3(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-ил)ацетат (57,0 мг; 0,170 ммоль) и (К)

- 140 032469 фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (66,0 мг; 0,340 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (16,0 мг; 19%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, С[)_:(Ю) δ 8,45 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,39-7,33 (м, 2Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 5,75 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,99 (ушир.с, 1Н), 3,84 (дд, 1=11,1, 2,6 Гц, 1Н), 3,64-3,56 (м, 1Н), 3,46-3,36 (м, 3Н), 2,99 (с, 2Н), 2,34 (с, 3н), 1,63 (дд, 1=12,6, 3,9 Гц, 1Н), 1,49-1,36 (м, 1Н), 1,27 (с, 6Н);

ЬС/М8 (М+Н)=510,4; НРЬС КТ=0,80 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Пример 256.

1-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]-2-метилпропан-2-ол

Стадия 1. Этил-2-(3-(1,4-диметил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)ацетат.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения метил-2-(3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-ил)ацетата, этил-2-(3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)ацетат (200 мг; 0,600 ммоль) и 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол (464 мг; 1,20 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (111 мг; 53%).

ЬС/М8 (М+Н)=350,2; НРЬС КТ=0,66 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 2. 1-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]-2-метилпропан-2-ол.

1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, этил-2-(3-(1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)ацетат (55,0 мг; 0,160 ммоль) и (К)-(4фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (66,2 мг; 0,320 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (3,20 мг; 4%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-ά₆) δ 8,50 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,92 (ушир.с, 1Н), 7,73 (дд, 1=8,2, 5,6 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,77 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,03 (ушир.с, 2Н), 3,90 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 3,73 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,53-3,35 (м, 1Н), 3,26 (т, 1=11,1 Гц, 1Н), 2,92 (ушир.с, 1Н), 2,31 (ушир.с, 3Н), 1,77 (с, 1Н), 1,65 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,56-1,46 (м, 1Н), 1,35-1,22 (м, 1Н), 1,20 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 1,16-1,07 (м, 6Н), 1,05 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 0,99 (д, 1=6,1 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=528,3; НРЬС КТ=0,79 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Пример 257.

5-{5-[(8)-(4-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-9-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол

Стадия 1. 4,4,5,5-Тетраметил-2-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан.

Суспензию 1-бром-2-(метилсульфонил)бензола (800 мг; 3,40 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (1040 мг; 4,08 ммоль) и ацетата калия (668 мг; 6,81 ммоль) в диоксане (4 мл) дегазировали барботированием азотом. Добавляли аддукт РЬС1₂(брр£)-СН₂С1₂ (139 мг; 0,170 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 95°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл) и фильтровали через СеШе®.

Органический слой промывали солевым раствором и сушили с сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, градиент от 0 до 40% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (626 мг; 65%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 8,03 (дд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,72-7,67 (м, 1Н), 7,61 (дтд, 1=18,6, 7,4, 1,5 Гц, 2Н), 5,32 (с, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 1,43 (с, 12Н);

- 141 032469

БС/М8 (М+Н)=283,2; НРЬС КТ=0,89 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 2. 5-Бром-2-(2-(метилсульфонил)фенил)-3-нитропиридин.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения этил-2-(4-(5-бром-3-нитропиридин-2ил)фенил)ацетата, 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан (620 мг; 2,20 ммоль) и 2,5-дибром-3-нитропиридин (650 мг; 2,31 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (554 мг; 71%).

БС/М8 (М+Н)=359,0; ПРЕС КТ=0,81 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 3. 3-Бром-9-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения этил-2-(3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил)ацетата, 5-бром-2-(2-(метилсульфонил)фенил)-3-нитропиридин (550 мг; 1,54 ммоль) и ОРРЕ (767 мг; 1,93 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (201 мг; 40%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ВМ8О-б₆) δ 12,28 (с, 1Н), 8,71 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 1=8,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,82-7,72 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н);

БС/М8 (М+Н)=327,0; НЕЕС КТ=0,76 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 4. 3-(1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения 2-(3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-ил)ацетата, 3-бром-9-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (200 мг; 0,615 ммоль) и 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол (475 мг; 1,23 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (195 мг; 93%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ВМ8С-б₆) δ 12,37 (с, 1Н), 8,74 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,06-8,00 (м, 1Н), 7,93 (дд, 1=7,5, 0,7 Гц, 1Н), 7,82-7,75 (м, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н);

БС/М8 (М+Н)=342,1; НЕЕС КТ=0,60 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 5. 5-{ 5- [(8)-(4-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-9-метансульфонил-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3 ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол.

К суспензии 3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (50,0 мг; 0,146 ммоль), (К)-(4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (61,6 мг; 0,293 ммоль) и трифенилфосфина (77,0 мг; 0,293 ммоль) в ТНР (1,5 мл), охлажденной на бане со льдом, добавляли ΌΙΛΙ) (57,0 мкл, 0,293 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали. Остаток очищали методом НРБС с обращенной фазой (колонка: Ша1ег5 ХВпбде Рйепу1, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-55% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 55% В; поток: 20 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (18,6 мг; 24%);

¹Н-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-06) δ 8,77 (ушир.с, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 7,88 (ушир.с, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,1, 5,4 Гц, 2Н), 7,18 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,04 (д, 1=11,1 Гц, 1н), 4,05 (ушир.с, 3Н), 3,91 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,72 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,49 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,25 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 2,33 (ушир.с, 3Н), 1,72 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 1,58 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 1,29 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 0,94 (ушир.с, 1Н);

БС/М8 (М+Н)=534,2; НРБС КТ=0,83 мин (колонка: СйготоШй ОО8 85 4,6x50 мм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 4 мл/мин).

Пример 258.

2-{1-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил]-4,4,4трифторбутил } пиридин

Следуя методике, аналогичной описанной для получения 5-{5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4ил)метил]-9-метансульфонил-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3-ил }-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола, 3-(1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (50,0 мг; 0,150 ммоль) и

- 142 032469

4,4,4-трифтор-1-(пиридин-2-ил)бутан-1-ол (60,1 мг; 0,290 ммоль) преобразовывали до рацемического 2{1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил]-4,4,4трифторбутил} пиридина, который разделяли с использованием хиральной препаративной 8ЕС (колонка: СЫга1 ОЭ-Н 25x3 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=77/23; поток: 85 мл/мин). Пик, выходящий медленнее, концентрировали с получением 11,2 мг продукта (15%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СП₃ОП) δ 8,72 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,22-8,15 (м, 2Н), 8,10 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,85-7,78 (м, 1Н), 7,74 (тд, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=7,1, 5,0 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,44 (дд, 1=10,3, 6,0 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,16-3,06 (м, 1Н), 2,99-2,86 (м, 1Н), 2,49-2,36 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 1,97-1,83 (м, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=529,3; НРЬС КТ=0,85 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТЕА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Пример 259. 5-{9-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил1Н-1,2,3-триазол °фо

Следуя методике, аналогичной описанной для получения 5-{5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4ил)метил]-9-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил }-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола, 3-( 1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (50,0 мг; 0,150 ммоль) и (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (56,3 мг; 0,290 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (15,0 мг; 20%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 8,96 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,84 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,77 (ушир.с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,98-7,93 (м, 2Н), 7,86 (ушир.с, 1Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 6,03 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 5,36 (квинт, 1=6,2 Гц, 1н), 4,09 (с, 3Н), 3,91 (ушир.с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,72 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,50 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,26 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3н), 1,76 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,63-1,56 (м, 1Н), 1,31 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 0,93 (д, 1=10,8 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=516,3; НРЬС КТ=0,83 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТЕА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Пример 260.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Стадия 1. Метил-3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения 4,4,5,5-тетраметил-2-(2(метилсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана, метил-4-бром-3-метоксибензоат (1,30 г, 5,30 ммоль) и бис-(пинаколато)дибор (1,62 г, 6,37 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (820 мг; 53%).

ЬС/М8 (М+Н)=293,2; НРЬС КТ=0,97 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТЕА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 2. Метил-4-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)-3-метоксибензоат.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения этил-2-(4-(5-бром-3-нитропиридин-2ил)фенил)ацетата, метил-3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (820 мг; 2,81 ммоль) и 2,5-дибром-3-нитропиридин (831 мг; 2,95 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (705 мг; 68%).

ЬС/М8 (М+Н)=367,0; НРЬС КТ=0,98 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТЕА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 3. Метил-3-бром-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

- 143 032469

Следуя методике, аналогичной описанной для получения этил-2-(3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил)ацетата, метил-4-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)-3-метоксибензоат (620 мг; 1,69 ммоль) и ЭРРЕ (841 мг; 2,11 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (238 мг; 42%).

²Н-ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,54 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 4,14 (с, 3н), 3,99 (с, 3Н);

БС/М8 (М+Н)=335,1; НРБС КТ=0,74 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТЕА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 4. Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилат.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения 2-(3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-ил)ацетата, метил-3-бром-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (235 мг; 0,700 ммоль) и 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол (542 мг; 1,40 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (151 мг; 61%).

²Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 11,76 (ушир.с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 4,19 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н);

БС/М8 (М+Н)=352,2; НРБС КТ=0,61 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТЕА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 5. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, метил-3-(1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (150 мг; 0,430 ммоль) и (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (123 мг; 0,640 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (7,90 мг; 4%).

²Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,54 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,53-7,50 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 6,37 (ушир.с, 2Н), 5,58 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,21 (с, 3Н), 4,07 (дд, 1=12,0, 2,7 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,61-3,51 (м, 1Н), 3,40-3,30 (м, 1Н), 3,08 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,09-2,00 (м, 2Н), 1,76 (д, 1=3,4 Гц, 6Н), 1,66 (тд, 1=12,4, 4,0 Гц, 2Н), 1,41 (дд, 1=12,8, 4,2 Гц, 1н);

БС/М8 (М+Н)=526,5; НРБС КТ=0,71 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТЕА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Пример 261.

1-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]-2-метилпропан-2-ол

1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, этил-2-(3-(1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)ацетат (55,0 мг; 0,160 ммоль) и (К)фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (60,5 мг; 0,320 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (3,20 мг; 4%).

²Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-Т₆) δ 8,56 (с, 2Н), 8,15 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,35-7,28 (м, 2Н), 7,24 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 5,79 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,02 (ушир.с, 3Н), 3,89 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,73 (д, 1=10,1 Гц, 1Н), 3,52-3,38 (м, 2Н), 3,27 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,94 (с, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,68 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,53 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 1,35-1,25 (м, 1Н), 1,12 (д, 1=10,4 Гц, 6Н);

БС/М8 (М+Н)=510,3; НРБС КТ=0,78 мин (колонка: ВЕН С18 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТЕА; градиент: 2-98% В в течение 1,6 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Пример 262.

2-{3-[4-(²Н3)Метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь] индол-7-ил } пропан-2-ол

- 144 032469

Стадия 1. 4-(²Н3)Метил-1-((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазол.

Раствор аскорбата натрия (344 мг; 1,74 ммоль) в воде (2170 мкл) добавляли к перемешанному раствору триметил(²Н3-проп-1-ин-1-ил)силана (получали в соответствии с международной заявкой согласно РСТ 2007112352 от 04 октября 2007 г., 200 мг; 1,74 ммоль) и (азидометил)триметилсилана (294 мг; 1,91 ммоль) в 1-ВиОН (4340 мкл) при температуре окружающей среды. За тем, по каплям добавляли пятиводный сульфат меди(11) (87,0 мг; 0,347 ммоль) в воде (2170 мкл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, после чего разбавляли водой (10 мл) и этилацетатом (20 мл). Два слоя разделяли, и дополнительно промывали водный слой этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, твердые вещества отфильтровывали и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом (0-60%) этилацетата в гексанах. 4(²Н3)Метил-1-((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазол (125 мг; 0,725 ммоль, 42%) выделяли в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 7,16 (ушир.с, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 0,15 (с, 9Н);

ЬС/М8 (М+Н)=173,2; ЬС/М8 КТ=1,20 мин (колонка: РЬепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. Метил-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-карбоксилат.

(8)-Метил-3-бром-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилат (174 мг; 0,363 ммоль), 4-(²Н3)метил-1-((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазол (125 мг; 0,725 ммоль), хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (25,5 мг; 0,0360 ммоль) и ацетат тетраметиламмония (72,5 мг; 0,544 ммоль) перемешивали в NМР (1810 мкл) при 90°С в атмосфере Ν2 (газ) в течение 16 ч. Реакционную смесь затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, после чего дополнительно добавляли порции хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (25,5 мг; 0,0360 ммоль) и ацетата тетраметиламмония (72,5 мг; 0,544 ммоль). Реакционный сосуд продували Ν2 (газ) и дополнительно нагревали в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом (0-100%) этилацетата в гексанах с получением метил-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (51,0 мг; 0,102 ммоль, 28%).

¹Н-ЯМР (ПМ8О-а₆) δ: 8,73 (ушир.с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,37 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 7,24-7,28 (м, 1Н), 6,00 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 3,86-3,93 (м, 1Н), 3,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,35-3,52 (м, 2Н), 3,25 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 1,591,77 (м, 2Н), 1,27-1,40 (м, 1Н), 0,96 (д, 1=13,9 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=499,3; ЬС/М8 КТ=1,10 мин (колонка: \Уа1ег5 АдиНу ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; температура: 40°С; градиент: 2-98% В в течение 1,5 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 3. 2-{ 3 -[4-(²Н₃)Метил-1 -метил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7-ил}пропан-2-ол.

К перемешанному раствору метил-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (50,0 мг; 0,100 ммоль) в ТНР (1000 мкл) в атмосфере Ν2 (газ) при -78°С добавляли метиллитий (251 мкл, 0,401 ммоль) в Е12О. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония (8 мл) и разбавляли этилацетатом (20 мл), поддерживая температуру -78°С. Смесь удаляли с охлаждающей бани и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Слои разделяли и промывали водную фазу второй порцией этилацетата (20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, твердые вещества отфильтровывали и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпдде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: метанол/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 40-100% В в течение 5 мин, затем удерживание в течение 20 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Вещество дополнительно очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпаде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-60% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 2{3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола (6,70 мг; 0,0130 ммоль, 13%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-а₆) δ 8,50 (с, 1Н), 8,41 (ушир.с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,28-7,21 (м, 1Н), 5,82 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 5,26 (с, 1Н),

- 145 032469

4,01 (с, 3Н), 3,90 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 3,75 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,53-3,36 (м, 2Н), 3,27 (т, 1=11,0 Гц, 1Н), 1,72 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,59 (с, 7Н), 1,40-1,25 (м, 1Н), 1,02 (д, 1=12,1 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=499,3; ЬС/М8 КТ=0,92 мин (колонка: Ша1ег5 Ацийу ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 2-98% В в течение 1,5 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Пример 263.

5-{7-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-

1-метил- 1Н-1,2,3-триазол

Стадия 1. 4-(²Н₃)Метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол.

К перемешанному раствору 4-(²Н3)метил-1-((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазола (получали в процессе получения метил-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, 8,75 г, 50,8 ммоль) и воды (1,83 мл, 102 ммоль) в ТНЕ (203 мл) при 0°С по каплям добавляли ТВАЕ (60,9 мл, 60,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, после чего удаляли с охлаждающей бани и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли из водного слоя в условиях пониженного давления. Полученное масло очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом (0-20%) метанола в этилацетате. 1-Метил-4-(²Н3)метил-1Н-1,2,3-триазол (4,67 г, 46,6 ммоль, 92%) выделяли в виде желтого масла.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-Й6) δ 7,76 (с, 1Н), 3,98 (с, 3Н);

1.СМ8 (М+Н)=101,2; ЬС/М8 КТ=0,57 мин (колонка: \\а1еа Ацийу ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 2-98% В в течение 1,5 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 2. 4-(²Н3)Метил-1-метил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол.

К перемешанному раствору 1-метил-4-(²Н3)метил-1Н-1,2,3-триазола (2,00 г, 20,0 ммоль) в ТНЕ (49,9 мл) при -78°С в атмосфере Ν₂ (газ) по каплям добавляли п-ВиЕ1 (9,59 мл, 24,0 ммоль) в гексанах. После добавления формировался белый осадок. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, после чего по каплям добавляли хлорид трибутилолова (5,96 мл, 22,0 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 10 мин, после чего удаляли охлаждающую баню, и оставляли реакционную смесь нагреваться до температуры окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония (20 мл) и разбавляли 10% водным Ь1С1 (20 мл). Слои разделяли и промывали водный слой диэтиловым эфиром (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, твердые вещества отфильтровывали и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом (0-50%) этилацетата в гексанах. 1Метил-5-(трибутилстаннил)-4-(²Н3)метил-1Н-1,2,3-триазол (6,02 г, 15,5 ммоль, 77%) выделяли в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-Й6) δ 3,97 (с, 3Н), 1,62-1,39 (м, 6Н), 1,35-1,25 (м, 6Н), 1,24-1,10 (м, 6Н), 0,91-0,83 (м, 9Н).

Стадия 3. 5-{7-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол.

Раствор (8)-3-бром-7-(метилсульфонил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индола (139 мг; 0,278 ммоль), 1-метил-5-(трибутилстаннил)-4-(²Н3)метил-1Н-1,2,3-триазола (119 мг; 0,306 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (32,2 мг; 0,0280 ммоль), йодида меди(1) (10,6 мг; 0,0560 ммоль) и триэтиламина (46,6 мкл, 0,334 ммоль) в ОМЕ (2783 мкл) дегазировали барботированием Ν2 (газ) в течение 3 мин. Затем, реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом (0-20%) метанола в этилацетате. 5-{7Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил1Н-1,2,3-триазол (114,0 мг; 0,215 ммоль, 77%) выделяли в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-й₆) δ 8,78 (ушир.с, 1Н), 8,68 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,56 (ушир.с, 1Н), 8,49 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 6,03 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,91 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,54-3,44 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,31-3,23 (м, 1Н), 1,73 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 1,68-1,56 (м, 1Н), 1,44-1,30 (м, 1Н), 0,97 (д, 1=11,7 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=519,3; ЬС/М8 КТ=1,41 мин (колонка: РЕепотепех Еипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА;

- 146 032469 температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Примеры 264-267.

Соединения, представленные в табл. 9, получали в соответствии с методиками, описанными для 5{7-метансульфонил-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3-ил }-4-(²Н3)метил-1 -метил1Н-1,2,3-триазола. Преобразование промежуточных сложный метиловых эфиров до конечных соединений проводили в соответствии с методикой, описанной для 2-{3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол5-ил]-5- [(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил } пропан-2-ола (стадия 3):

Таблица 9

Пример	К¹	Υ	ЬС/М8 КТ (мин)	ЬС/М8 (М+Н)	Способ ЬС/М8
264	СН3О28-	ЙО	1,46	537,2	А
265	СН3О28-	Со	1,88	537,2	В
266	НО(СНз)₂С-	ЙО	1,39	517,3	А
267	НО(СНз)₂С-	Л	1,49	517,3	А

Условия проведения НРЬС для табл. 9.

Способ А: колонка: РЕепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин.

Способ В: колонка: РЕепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: МеОН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: МеОН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин.

Пример 268. 5-{9-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил1-метил- 1Н-1,2,3-триазол

Стадия 1. 5 - { 9-Метансульфонил-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3 -ил }-4-(²Н₃)метил-1 -метил- 1Н-1,2,3 триазол.

Раствор 3-бром-9-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (получали в процессе получения 5-{5[(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-9-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил-1Н-

1,2,3-триазола, 300 мг; 0,923 ммоль), 4-(²Н3)метил-1-метил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазола (395 мг; 1,02 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (107 мг; 0,0920 ммоль), йодида меди(1) (35,1 мг; 0,185 ммоль) и Е!3Ы (154 мкл, 1,11 ммоль) в ΌΜΤ (9230 мкл) дегазировали барботированием Ы2 (газ) в течение 3 мин. Затем, реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом (015%) метанола в этилацетате. 5-{9-Метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил1Н-1,2,3-триазол (121 мг; 0,352 ммоль, 38%) выделяли в виде смолистого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ПМЗО-б6) δ 12,37 (с, 1Н), 8,75 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=8,2, 0,9 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,79 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н);

ЬС/МЗ (М+Н)=345,2; ЬС/МЗ КТ=1,04 мин (колонка: РЕепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. (К)-Циклогексил(фенил)метилметансульфонат.

К перемешанному раствору (К)-циклогексил(фенил)метанол (получали в процессе получения (З)-2[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2ола, 40,0 мг; 0,208 ммоль) и Е!₃Ы (58,0 мкл, 0,416 ммоль) в ЬСМ (2080 мкл) при 0°С в атмосфере Ы₂ (газ)

- 147 032469 по каплям добавляли метансульфонилхлорид (24,3 мкл, 0,312 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего реакционный сосуд удаляли с охлаждающей бани, и оставляли реакционную смесь нагреваться до температуры окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного КаНСО₃ (5 мл). Слои разделяли и промывали водный слой диэтиловым эфиром (2x7 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, твердые вещества отфильтровывали и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления. Продукт использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3. 5-{9-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол.

5-{9-Метансульфонил-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3 -ил }-4-(²Н₃)метил-1 -метил-1Н-1,2,3 -триазол (40,0 мг; 0,116 ммоль), (К)-циклогексил(фенил)метилметансульфонат (62,8 мг; 0,232 ммоль) и карбонат цезия (151 мг; 0,465 ммоль) перемешивали в БМЕ (581 мкл) при 60°С в атмосфере К₂ (газ) в течение 16 ч. Ле тучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом препаративной БС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпдде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 25-65% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 5-{9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (12,7 мг; 0,0240 ммоль, 21%).

Ή-ЯМР (500 МГц, БМ8О-д₆) δ 8,86-8,34 (м, 3Н), 7,96 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,92-7,77 (м, 1Н), 7,69 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 7,30-7,23 (м, 1Н), 6,02 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,04 (ушир.с, 3н), 3,91 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,53-3,45 (м, 1Н), 3,40 (ушир.с, 1Н), 3,27 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 1,75 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 1,65-1,53 (м, 1Н), 1,37-1,23 (м, 1Н), 0,94 (д, 1=11,7 Гц, 1Н);

БС/М8 (М+Н)=519,3; БС/М8 КТ=1,46 мин (колонка: Рйепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Примеры 269 и 270.

Соединения, представленные в табл. 10, получали в соответствии с методиками, описанными для 5{9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил1Н-1,2,3-триазола:

Таблица 10

Пример	Υ	ЬС/М8 КТ (мин)	ЬС/М8 (М+Н)	Способ ЬС/М8
269	(О	1,06	537,1	А
270	А,	1,49	537,3	В

Условия проведения НРЬС для табл. 10.

Способ А: колонка: Аа1ег§ Ас]ш!у ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 2-98% В в течение 1,5 мин; поток: 0,8 мл/мин.

Способ В: колонка: Рйепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин.

Пример 271.

2-{6-Фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-ил } пропан-2-ол

- 148 032469

Стадия 1. Метил-6-фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]- 5Н-пиридо [3,2-Ъ] индол-7-карбоксилат.

Метил-6-фтор-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7карбоксилат (получали в процессе получения (1В)-1-циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил]этан-1-ола, 12,5 мг; 0,0370 ммоль), (В)-(4фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилметансульфонат (получали в соответствии со стадией 2 процесса получения 5-{9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил}4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола, 15,8 мг; 0,0550 ммоль) и карбонат цезия (29,7 мг; 0,0910 ммоль) перемешивали в ОМЕ (183 мкл) при 60°С в атмосфере Ν2 (газ) в течение 16 ч. Добавляли вторую порцию (В)-(4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилметансульфоната (15,8 мг; 0,0550 ммоль) и карбоната цезия (29,7 мг; 0,0910 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С дополнительно в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и использовали вещество без дополнительной очистки. ЛС/М8 (М+Н)=535,4; ЛС/М8 ВТ=1,66 мин (колонка: РЬепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. 2- {6-Фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1 -метил- 1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил}пропан-2-ол.

К перемешанному раствору метил-6-фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилата (19,0 мг; 0,0360 ммоль) в ТНР (355 мкл) в атмосфере Ν2 (газ) при -20°С добавляли метилмагнийбромид (355 мкл, 1,07 ммоль, 3 М). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем, реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония (8 мл) и разбавляли этилацетатом (20 мл), поддерживая температуру при -20°С. Смесь удаляли с охлаждающей бани и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Слои разделяли и промывали водную фазу второй порцией этилацетата (20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, твердые вещества отфильтровывали и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЛС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 30-70% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 2-{6-фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил}пропан-2-ол (1,30 мг; 2,47 мкмоль, 7%).

ЛС/М8 (М+Н)=535,4; ЛС/М8 ВТ=1,49 мин (колонка: РЬепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Пример 272.

2-{6-Фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил}пропан-2-ол

2-{6-Фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1 -метил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил]5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил}пропан-2-ол (3,60 мг; 6,73 мкмоль, 19%) получали в соответствии с методиками, описанными для 2-{6-фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-

1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил}пропан-2-ола. ЛС/М8 (М+Н)=535,4; ЛС/М8 ВТ=1,44 мин (колонка: РЬепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Пример 273.

2-{9-Метокси-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил}пропан-2-ол

- 149 032469

Стадия 1. Метил-9-метокси-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат.

Раствор метил-3-бром-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (получали в процессе получения 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-9-метокси-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, 300 мг; 0,895 ммоль), 1-метил-5-(трибутилстаннил)-4-(²Н3)метил1Н-1,2,3-триазола (получали в процессе получения 5-{7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола, 383 мг; 0,985 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (103 мг; 0,0900 ммоль), йодида меди(1) (34,1 мг; 0,179 ммоль) и Еΐ₃N (150 мкл, 1,07 ммоль) в БМР (8950 мкл) дегазировали барботированием Ν₂ (газ) в течение 3 мин. Затем, реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом (0-10%) метанола в этилацетате. Метил-9-метокси-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат выделяли в виде желтого кристаллического твердого вещества (239 мг; 0,673 ммоль, 75%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ^М8Ο-ά6) δ 11,98 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=555,3; ЬС/М8 КТ=1,03 мин (колонка: РЕепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. Метил-9-метокси-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Метил-9-метокси-3 -[4-(²Н3)метил-1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5 -ил]-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7 карбоксилат (40,0 мг; 0,113 ммоль), (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилметансульфонат (получали в процессе получения 5-{9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола, 61,0 мг; 0,226 ммоль) и карбонат цезия (147 мг; 0,451 ммоль) перемешивали в БМР (564 мкл) при 60°С в атмосфере Ν₂ (газ) в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и использовали вещество без дополнительной очистки. ЬС/М8 (М+Н)=529,5; ЬС/М8 КТ=1,39 мин (колонка: РЕепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 3. 2-{9-Метокси-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

К перемешанному раствору метил-9-метокси-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (59,0 мг; 0,112 ммоль) в ТНР (1120 мкл) в атмосфере Ν2 (газ) при -20°С добавляли метилмагнийбромид (1120 мкл, 3,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония (8 мл) и разбавляли этилацетатом (20 мл), поддерживая температуру при -20°С. Реакционную смесь удаляли с охлаждающей бани и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Слои разделяли и промывали водную фазу второй порцией этилацетата (20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, твердые вещества отфильтровывали и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: метанол/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 30-70% В в течение 30 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 2-{9-метокси-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола (20,4 мг; 0,0370 ммоль, 33%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, 1)М8( )-Ί) δ 8,47 (с, 1Н), 8,38-8,22 (м, 1Н), 7,74-7,59 (м, 3Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 7,28-7,21 (м, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 5,78 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,03-3,95 (м, 6Н), 3,89 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,51-3,45 (м, 2н), 3,25 (т, 1=11,4 Гц, 1н), 1,73 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,59 (д, 1=6,6 Гц, 7Н), 1,35-1,20 (м, 1Н), 0,97 (д, 1=13,2 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=529,5; ЬС/М8 КТ=1,18 мин (колонка: РЕепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

- 150 032469

Примеры 274 и 275.

Соединения, представленные в табл. 11, получали в соответствии с методиками, описанными для 2{9-метокси-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-

Таблица 11

Пример	Υ	ЬС/М8 КТ (мин)	ЬС/М8 (М+Н)	Способ ЬС/М8
274		1,19	547,8	А
275	01.	1,21	547,5	А

Условия проведения НРЬС для табл. 11.

Способ А: колонка: РЬе^тепех Йипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин.

Пример 276.

2-{8-Фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

Стадия 1. Метил-8-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Метил-8-фтор-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилат (получали в процессе получения 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-фтор-5-[(4фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, 105 мг; 0,307 ммоль), (К)-(2фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилметансульфонат (получали по аналогии со стадией 2 процесса получения 5-{9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола, 221 мг; 0,767 ммоль) и карбонат цезия (400 мг; 1,23 ммоль) перемешивали в БМР (1530 мкл) при 60°С в атмосфере Ν2 (газ) в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и использовали метил-8-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-

3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат без дополнительной очистки. ЬС/М8 (М+Н)=535,3; ЬС/М8 КТ=2,48 мин (колонка: РЬе^тепех Йипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. 2- { 8-Фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1 -метил- 1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил } пропан-2-ол.

К перемешанному раствору метил-8-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (160 мг; 0,299 ммоль) в ТНР (2990 мкл) в атмосфере Я2 (газ) при -20°С добавляли метилмагнийбромид (2990 мкл, 8,98 ммоль).

Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония (8 мл) и разбавляли этилацетатом (20 мл), поддерживая температуру при -20°С. Смесь удаляли с охлаждающей бани и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Слои разделяли и промывали водную фазу второй порцией этилацетата (20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, твердые вещества отфильтровывали и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпдде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 25-65% В в течение 15 мин, затем удерживание в

- 151 032469 течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания.

Вещество дополнительно очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: метанол/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 40-80% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 2-{8фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола (16,3 мг; 0,0290 ммоль, 10%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с1,,) δ 8,54 (с, 1Н), 8,42 (ушир.с, 1Н), 8,14 (ушир.с, 2Н), 7,88 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 7,43-7,28 (м, 2Н), 7,17-7,10 (м, 1Н), 5,94 (ушир.с, 1Н), 5,55 (с, 1Н), 4,00 (ушир.с, 3Н), 3,90 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,54-3,44 (м, 1Н), 3,40 (ушир.с, 1Н), 3,26-3,11 (м, 1Н), 1,74 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 1,64-1,48 (м, 7Н), 1,32 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 0,79 (ушир.с, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=535,3; ЬС/М8 КТ=2,23 мин (колонка: Рйепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Пример 277.

2-{8-Фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-

Стадия 1. 2-{8-Фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

2-{8-Фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол (12,3 мг; 22,0 мкмоль, 7%) получали в соответствии с методиками, описанными для 2-{8-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-

1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола.

Ή-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с1,,) δ 8,53 (с, 1Н), 8,44 (ушир.с, 1Н), 8,21 (ушир.с, 1Н), 7,90 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 7,72-7,66 (м, 2Н), 7,18 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,76 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,90 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,41-3,38 (м, 2Н), 3,25 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 1,68 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,64-1,44 (м, 7Н), 1,36-1,21 (м, 1Н), 0,97 (д, 1=12,8 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=535,3; ЬС/М8 КТ=2,30 мин (колонка: Рйепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Пример 278.

2-{6-Фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь]индол-7-ил } пропан-2-ол

Стадия 1. 5-{7-Хлор-6-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол.

5-{7-Хлор-6-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол (680 мг; 2,13 ммоль, 85%) получали из 3-бром-7-хлор-6-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (получали в процессе получения 1-циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ола) в соответствии со стадией 1 процесса получения 5-{9метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-

1,2,3-триазола.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ВМ8О-б6) δ 12,47 (с, 1Н), 8,63 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,11-8,05 (м, 2Н), 7,43 (дд, 1=8,6, 6,4 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=319,2; ЬС/М8 КТ=1,30 мин (колонка: Рйепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. 5-{7-Хлор-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол.

К перемешанному раствору трифенилфосфина (123 мг; 0,471 ммоль) в ТНЕ (2350 мкл) при 0°С по каплям добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (108 мг; 0,471 ммоль) в ТНЕ (1 мл). Реакционную

- 152 032469 смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего одной порцией добавляли (К)-оксан-4ил(фенил)метанол (получали в процессе получения (8)-2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, 90,0 мг; 0,471 ммоль). Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 10 мин, после чего дополнительно в течение 10 мин по каплям добавляли 3-бром-7-хлор-6-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (75,0 мг; 0,235 ммоль) в ТНЕ (1 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение 16 ч. Добавляли ТЕА (181 мкл, 2,35 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли однозамещенный фосфат калия (5 мл, 1,5 М), а затем этилацетат (10 мл). Слои разделяли, и сушили органические слои над сульфатом натрия. Водный слой промывали этилацетатом (2x10 мл), и сушили объединенные органические слои над сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали с использованием препаративной НРЬС с обращенной фазой (ТЕА/ацетонитрил/вода). 5-{7-Хлор-6-фтор-5-[(8)оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол (116 мг; 0,235 ммоль, 100%) выделяли в виде желтого масла. ЬС/М8 (М+Н)=494,1; ЬС/М8 КТ=1,88 мин (колонка: РЕепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 3. 1-{6-Фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1 -он.

Раствор 5-{7-хлор-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (116 мг; 0,235 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)олова (170 мг; 0,471 ммоль), Рб2(йЪа)3 (21,6 мг; 0,0240 ммоль), трициклогексилфосфина (13,2 мг; 0,0470 ммоль) и карбоната цезия (153 мг; 0,471 ммоль) в диоксане (2350 мкл) дегазировали барботированием Ν2 (газ) в течение 3 мин. Реакционную смесь затем перемешивали при 105°С в течение 72 ч. По каплям добавляли 1н. водный НС1 (2 мл), и перемешивали реакционную смесь в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 1,5 М водного однозамещенного фосфата калия (5 мл), и разделяли слои. Водный слой промывали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления. 1{6-Фтор-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил}этан-1-он использовали без дополнительной очистки. ЕС/М8 (М+Н)=501,5; ЕС/М8 КТ=1,60 мин (колонка: РЕепотепех Еипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 4. 2-{6-Фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-ил}пропан-2-ол.

К перемешанному раствору 1-{6-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-

4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1-она (118 мг; 0,236 ммоль) в ТНЕ (2360 мкл) в атмосфере Ν2 (газ) при -20°С добавляли метилмагнийбромид (2360 мкл, 7,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония (8 мл) и разбавляли этилацетатом (20 мл), поддерживая температуру при 20°С. Смесь удаляли с охлаждающей бани и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Слои разделяли и промывали водную фазу второй порцией этилацетата (20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, твердые вещества отфильтровывали и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЕС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 25-65% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 2-{6-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил}пропан-2-ола (11,1 мг; 0,0210 ммоль, 9%).

'Н-ЯМР (1)\18О-Т.) δ: 8,51 (ушир.с, 1Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,54-7,66 (м, 3Н), 7,29-7,37 (м, 2Н), 7,21-7,28 (м, 1Н), 5,97 (ушир.с, 1Н), 3,82-3,97 (м, 4Н), 3,75 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,48 (т, 1=11,0 Гц, 2Н), 3,28 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 1,79 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 1,68 (с, 6Н), 1,33 (д, 1=10,6 Гц, 2Н), 1,07 (д, 1=12,1 Гц, 1Н);

ЕС/М8 (М+Н)=517,5; ЕС/М8 КТ=1,46 мин (колонка: РЕепотепех Еипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Пример 279.

2-{8-Фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

- 153 032469

Стадия 1. 5-{7-Хлор-8-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол.

5-{7-Хлор-8-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол (334 мг; 1,05 ммоль, 78%) получали из 3-бром-7-хлор-8-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (получали в процессе получения 1-циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-

5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ола) в соответствии со стадией 1 процесса получения 5-{9метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-

1.2.3- триазола.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-06) δ 11,84 (с, 1Н), 8,58 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,01 (с, 1Н);

БС/М8 (М+Н)=319,2; БС/М8 КТ=1,28 мин (колонка: Рйепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. 5-{7-Хлор-8-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол.

5-{7-Хлор-8-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1метил-1Н-1,2,3-триазол (60,7 мг; 0,123 ммоль, 78%) получали из 5-{7-хлор-8-фтор-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола в соответствии со стадией 2 процесса получения 2-{6-фтор-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола. БС/М8 (М+Н)=493,5; БС/М8 КТ=1,74 мин (колонка: Рйепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 3. 1-{8-Фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1-он.

1- { 8-Фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1 -метил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н- пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1-он получали из 5-{7-хлор-8-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола в соответствии со стадией 3 процесса получения 2-{6-фтор-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола. БС/М8 (М+Н)=501,3; БС/М8 КТ=1,15 мин (колонка: Аа1ег§ АсцнК ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; температура: 40°С; градиент: 2-98% В в течение 1,5 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 4. 2-{8-Фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

2- {8-Фтор-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол (4,40 мг; 8,52 мкмоль, 17%) получали из 1-{8-фтор-3-[4(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил}этан-1-она в соответствии со стадией 4 процесса получения 2-{6-фтор-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-

1.2.3- триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола.

Ή-ЯМР (ЭМ8О-дб) δ: 8,53 (с, 1Н), 8,38-8,49 (м, 1Н), 8,20-8,27 (м, 1Н), 7,89 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,31-7,39 (м, 2Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 5,74 (д, 1=11,4 Гц, 1н), 4,01 (с, 3Н), 3,90 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,46 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,32-3,39 (м, 1Н), 3,26 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 1,71 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,48-1,65 (м, 7Н), 1,31 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 0,98 (д, 1=12,5 Гц, 1Н);

БС/М8 (М+Н)=517,3; БС/М8 КТ=1,45 мин (колонка: Рйепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Примеры 280 и 281.

2-{5-[(2,4-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

Энантиомер А, Пример 280

Энантиомер В, Пример 281

- 154 032469

Стадия 1. Метил-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилат.

Метил-3-[4-(²Н3)метил-1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (400 мг; 1,23 ммоль, 100%) получали из метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата в соответствии со стадией 1 процесса получения 5-{9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-3 -ил }-4-(²Н3)метил-1 -метил- 1Н-1,2,3-триазола.

Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-Й6) δ: 11,94 (с, 1Н), 8,62 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 1=1,3, 0,7 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н).

Стадия 2. Метил-5-[(2,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Метил-5-[(2,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат получали из метил-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата и (2,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метанол (получали в процессе получения 2-{5-[(2,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола) в соответствии со стадией 2 процесса получения 2-{6-фтор-3-[4(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил}пропан-2-ола. БС/М8 (М+Н)=535,1; БС/М8 КТ=1,15 мин (колонка: ^а!ег§ АциЛу ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА; температура: 40°С; градиент: 2-98% В в течение 1,5 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 3. 2-{5-[(2,4-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил]-5 Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил } пропан-2-ол.

2-{5-[(2,4-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол получали из метил-5-[(2,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата в соответствии со стадией 2 процесса получения 2-{6-фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола. Энантиомеры А и В разделяли с использованием хиральной 8РС (колонка: препаративная колонка СЫга1се1 ОЭ-Н, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% метанол в СО₂, 150 бар; поток: 70 мл/мин; температура: 35°С). Энантиомер, элюируемый первым, обозначали как энантиомер А (11,4 мг; 0,0210 ммоль, 13%), а Энантиомер, элюируемый вторым, обозначали как энантиомер В (13,7 мг; 0,0250 ммоль, 15%).

Ή-ЯМР (ПМ8О-Й6) δ: 8,35-8,72 (м, 2Н), 8,28 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,98 (ушир.с, 1Н), 7,47 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,12-7,24 (м, 2Н), 5,99 (д, 1=11,0 Гц, 1н), 4,02 (ушир.с, 3Н), 3,85-3,94 (м, 1Н), 3,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,34-3,54 (м, 2Н), 3,14-3,25 (м, 2Н), 1,66-1,78 (м, 1Н), 1,45-1,66 (м, 6Н), 1,28-1,42 (м, 1Н), 0,74-0,89 (м, 1Н);

БС/М8 (М+Н)=535,6; БС/М8 КТ=1,32 мин (колонка: РЬепотепех Рипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Примеры 282 и 283. 2-{5-[(2,4-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил]-5 Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил } пропан-2-ол

Энантиомер В, Пример 283

Энантиомер А, Пример 282

Стадия 1. 2-{5-[(2,4-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

2-{5-[(2,4-Дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-фтор-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол получали из ранее описанных исходных веществ, следуя способу для 2-{5-[(2,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола. Энантиомеры А и В разделяли с использованием хиральной препаративной НРЬС (колонка: СЫга1рак ОН 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: 13% этанол в гептане с 0,1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин). Энантиомер, элюируемый первым, обозначали как энантиомер А (3,50 мг; 6,33 мкмоль, 6%), а Энантиомер, элюируемый вторым, обозначали как энантиомер В (3,70 мг; 6,70 мкмоль, 6%).

Ή-ЯМР (ОМ8О-Л₆) δ: 8,49-8,56 (м, 1Н), 8,22-8,33 (м, 1Н), 8,07-8,14 (м, 1Н), 8,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,10-7,24 (м, 2Н), 6,17-6,30 (м, 1Н), 3,85-3,95 (м, 4Н), 3,71-3,83 (м, 1Н), 3,25 (т, 1=11,9 Гц, 1Н), 3,17 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 1,74-1,81 (м, 1н), 1,66 (ушир.с, 6н), 1,31-1,43 (м, 2Н), 0,99-1,09 (м, 1Н);

БС/М8 (М+Н)=553,3; БС/М8 КТ=1,50 мин (колонка: РЛепотепех Рипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная

- 155 032469 фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Пример 284. 2-{5-[(8)-(4-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[5-(²Н₃)метил-3-метил-1,2-оксазол-4-ил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

Стадия 1. Метил-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Метил-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат получали из метил-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилата (получали в процессе получения 2-[3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола) и (К)-(4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-

4- ил)метилметансульфоната в соответствии со стадиями 2 и 3 процесса получения 5-{9-метансульфонил-

5- [(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола).

ЬС/М8 (М+Н)=514,3; ЬС/М8 КТ=1,71 мин (колонка: РЬепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. 2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ол (40,0 мг; 0,0780 ммоль, 50%) получали из метил-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-(4фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата в соответствии со стадией 2 процесса получения 2-{6-фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола. ЬС/М8 (М+Н)=514,3; ЬС/М8 КТ=1,36 мин (колонка: РЬепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 3. 2-{5-[(8)-(4-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[5-(²Н₃)метил-3-метил-1,2-оксазол-4-ил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ол (40,0 мг; 0,0780 ммоль) и трет-бутоксид натрия (44,9 мг; 0,467 ммоль) перемешивали в СП₃ОЭ (779 мкл) при 80°С в течение 16 ч. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпдде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 40-80% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 2-{5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[5-(²Н₃)метил-3-метил1,2-оксазол-4-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола (8,40 мг; 0,0160 ммоль, 20%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а₆) δ 8,42 (с, 1Н), 8,23 (ушир.с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,75-7,63 (м,

2Н), 7,45 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,80 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,90 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 3,74 (д,

1=11,0 Гц, 1Н), 3,54-3,29 (м, 4Н), 3,25 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 1,69 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,58 (с, 6Н), 1,30 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 0,99 (д, 1=12,5 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=517,3; ЬС/М8 КТ=1,36 мин (колонка: РЬепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Пример 285.

2-{5-[(8)-(2-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[5-(²Н₃)метил-3-метил-1,2-оксазол-4-ил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

2-{5-[(8)-(2-Фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[5-(²Н3)метил-3-метил-1,2-оксазол-4-ил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол (23,0, 0,0450 ммоль, 38%) получали в соответствии с методиками, описанными для 2-{5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[5-(²Н3)метил-3-метил-1,2-оксазол-4-ил]

- 156 032469

5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил}пропан-2-ола.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-д₆) δ 8,42 (с, 1Н), 8,30-8,07 (м, 3Н), 7,95 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,39-7,26 (м, 2Н), 7,11 (т, 1=9,4 Гц, 1Н), 5,98 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,90 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,55-3,32 (м, 3Н), 3,27-3,14 (м, 1Н), 2,29 (ушир.с, 3Н), 1,74 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,67-1,43 (м, 7Н), 1,431,25 (м, 1н), 0,81 (д, 1=12,1 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=517,4; ЬС/М8 ВТ=1,37 мин (колонка: РРепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Примеры 286 и 287. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил]пропан-2-ол

Стадия 1. (5-Метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метанол.

К перемешанной суспензии магния (58,9 мг; 2,42 ммоль) и одного кристалла йода в ТНР (1700 мкл) при температуре окружающей среды по каплям добавляли 4-бромоксан (270 мкл, 2,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего одной порцией добавляли 5-метил-1,2-оксазол-3карбальдегид (119 мкл, 1,28 ммоль). Затем, реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением минимального количества насыщенного водного хлорида аммония (5 мл), и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления. Неочищенное реакционное вещество очищали с использованием препаративной НРЬС с обращенной фазой (ТРА/ацетонитрил/вода). (5Метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метанол (90,9 мг; 0,461 ммоль, 36%) выделяли в виде бесцветного масла. ЬС/М8 (М+Н)=198,2; ЬС/М8 ВТ=0,84 мин (колонка: РРепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. (5-Метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метилметансульфонат.

(5-Метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метилметансульфонат (119 мг; 0,431 ммоль, 94%) получали из (5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метанола в соответствии со стадией 2 процесса получения 5-{9метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-

1,2,3-триазола.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-д₆) δ 6,37 (с, 1Н), 5,46 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,92-3,79 (м, 2Н), 3,42-3,18 (м, 2Н), 3,16 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,12 (дтд, 1=11,5, 7,6, 3,9 Гц, 1Н), 1,70 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 1,47-1,18 (м, 2Н), 0,98 (ушир.с, 1Н).

Стадия 3. Метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилат.

Метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилат получали из (5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4ил)метилметансульфоната и метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7карбоксилата (получали в процессе получения 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил]пропан-2-ола) в соответствии со стадией 3 процесса получения 5-{9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил1-метил-1Н-1,2,3-триазола. ЬС/М8 (М+Н)=501,3; ЬС/М8 ВТ=1,42 мин (колонка: РРепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 4. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил]пропан-2-ол.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил]пропан-2-ол получали из метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(5-метил1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилата в соответствии со стадией 3 процесса получения 2-{3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил}пропан-2-ола. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпдде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-65% В в течение 30 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центро

- 157 032469 бежного упаривания с получением рацемического 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(5-метил-1,2оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол. Энантиомеры А и В разделяли с использованием хиральной препаративной НРЬС (колонка: СЕ1га1рак ОП 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: 10% этанол в гептане с 0,1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин). Энантиомер, элюируемый первым, обозначали как энантиомер А (6,10 мг; 0,0120 ммоль, 4%), а Энантиомер, элюируемый вторым, обозначали как энантиомер В (6,00 мг; 0,0120 ммоль, 4%).

^ХН-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-Й6) δ 8,56 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,34 (ушир.с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,04 (ушир.с, 1Н), 7,50 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,30 (ушир.с, 1Н), 5,97 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 3,92 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,69 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,41 (т, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,19 (кв, 1=11,9 Гц, 2Н), 2,35-2,28 (м, 6Н), 1,71-1,59 (м, 1Н), 1,56 (с, 6Н), 1,33-1,15 (м, 2Н), 0,86 (д, 1=10,3 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=501,3; ЬС/М8 КТ=1,19 мин (колонка: РЕепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Примеры 288-307.

Соединения, представленные в табл. 12, получали из коммерчески доступных или ранее описанных исходных веществ в соответствии с методиками, аналогичными описанным для 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2ола, 2-{6-фтор-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола или 2-{5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[5-(²Н3)метил3-метил-1,2-оксазол-4-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола:

Таблица 12

Пример	Структура	НРЬС кт (мин)	Способ НРЬС	М8 (М+Н)
288 Энантиомер А	γ-γΥ-γ ^^НзсСог	29,60	А	533,3
289 Энантиомер В	^^НзηοΥν^ тт	36,73	А	533,3

- 158 032469

290 Энантиомер В	λλ-<^νά £^Нз НО / у-Ν Сч СН₃	22,68	В	519,3
291^а	гуЛ-х ?^НзсА Н₃СО	2,06	С	527,3
292^а Энантиомер А	Г -.Αν н₃с	1,88	ϋ	498,3
293^а Энантиомер А	^^Нз НО Ν'^^^-Ν оД	17,94	Е	515,3
294^а Энантиомер В	уШ НО ^^^ΧΝ'^Ζ^'^ у—N Дт	25,67	Е	515,3
295^а Энантиомер А	ГА Ζ^Ν-Χ '^Нз АД д~1 ΑΥ^Ν'Ν НО ^<4Ν^χ) ' у—N д\А СН₃	15,41	Е	511,3

- 159 032469

296^а Энантиомер А	24 ?^НзΛγ^Ν'Ν но ' д-ν V ^Νν	19,86	Е	498,4
297^а Энантиомер А	х ГЧ-/Л £^НзНО Ν^ζ^^^/^γ-Ν Лу С1	12,58	Г	531,4
298^а Энантиомер В	ГЭх Ж ?^Нз44С4у НО Ν'' Д-Ν сЛу С1	16,29	Г	531,4
299^а,в Энантиомер А	-^Нз \2 э! ' ^ν НО Ν^'' Д-Ν оС+·	18,75	σ	502,5
300^А’^в Энантиомер В	гуА -^НзНО^ Ή ^НзС оЦ1Г^СНз	22,33	σ	502,5
301^А Энантиомер А	гл24 '^Нз НО 1ч ^Д-Ν оУт	12,25	Е	511,5

- 160 032469

302^а Энантиомер В	υα £^Нз НО^ αΥ	16,01	Е	511,5
303^А Энантиомер А	ΖΓΥ<^ΝΆ Г .окт	1,44	Н	531,4
304^а Энантиомер В	/ '^Нз НО у-Ν ОЁТ	1,44	Н	531,4
305^а Энантиомер В	ГАуА '^Нз НО / ⁷ у—N όΥ	80,08	I	533,5
306 Энантиомер А	\ГА7Ч ?^Нзно^ О0'^с СН₃	34,43	I	501,5
307 Энантиомер В	?^Нз НО^ СН₃	39,51		501,5

Ссылка А: конечные соединения получали с использованием метиллития в соответствии со стадией 3 процесса получения 2-{3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола.

Ссылка В: (3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(оксан-4-ил)метанол получали в соответствии с Атагазт§Ье, К. Ώ. Ώ.; е! а1. ТейаНебгоп Реп. 2006, 47, 3629-3631.

Условия проведения НРЬС для табл. 12.

Способ А: колонка: СШга1се1 ΟΙ) 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: этанол/гептан=20/80 с 0,1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин.

Способ В: колонка: препаративная колонка СШга1се1 АЭ-Н, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% метанол в СΟ₂, 100 бар; поток: 70 мл/мин.

Способ С: колонка: РЬсчютепех Ьипа С18 50x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 0,8 мл/мин.

Способ Ώ: колонка: РЬсчютепех Ьипа С18 50x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 0,8 мл/мин.

Способ Е: колонка: СШга1се1 ΟΙ) 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: этанол/гептан=15/85 с 0,1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин.

Способ Р: колонка: препаративная колонка СШга1се1 ΟΏ-Н, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 20% метанол в СΟ₂, 150 бар; поток: 70 мл/мин.

Способ О: колонка: СШга1се1 ΟΏ-Н препаративная колонка, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% метанол в ССА 150 бар; поток: 70 мл/мин.

Способ Н: колонка: \а!егз ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0% В, 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,5 мин при 100% В; поток: 1 мл/мин.

Способ I: колонка: СШга1рак АО 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: этанол/гептан=12/78 с 0,1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин.

- 161 032469

Способ I: колонка: препаративная колонка СЕ1га1се1 ΘΌ-Н, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% метанол в СО₂, 150 бар; поток: 70 мл/мин.

Примеры 308 и 309. 2-{5-[(5-Метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

309

Энантиомер А, Пример 308 ...

Стадия 1. Метил-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Метил-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат получали из метил-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (получали в процессе получения 2-{5-[(2,4дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола) и (5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метансульфоната (получали на стадии 2 процесса получения 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола) в соответствии со стадией 3 процесса получения 2[3-(диметил- 1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола. БС/М8 (М+Н)=504,3; БС/М8 КТ=1,43 мин (колонка: РЕепотепех Бипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. 2- {5-[(5-Метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1 -метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

2-{5-[(5-Метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол получали из метил-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 процесса получения метил-6-фтор-5-[(8)-(4фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-карбоксилата. Неочищенное вещество очищали методом препаративной БС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 2060% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением рацемического 2-{5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-

1.2.3- триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола. Энантиомеры А и В разделяли с использованием хиральной препаративной НРБС (колонка: СЕ1га1се1 ΘΌ 21x250 мм, частицы 10 мкм; подвижная фаза А: гептан с 0,1% диэтиламина; подвижная фаза В: этанол; градиент: 12% В в течение 41 мин; поток: 15 мл/мин). Энантиомер, элюируемый первым, обозначали как энантиомер А (6,60 мг; 0,0130 ммоль, 9%), а Энантиомер, элюируемый вторым, обозначали как энантиомер В (6,90 мг; 0,0140 ммоль, 9%).

'Н-ЯМР (500 МГц, БМ8О-д6) δ 8,56 (с, 1Н), 8,32 (ушир.с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,03 (ушир.с, 1Н), 7,50 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,30 (ушир.с, 1Н), 5,97 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 3,95-3,88 (м, 1Н), 3,69 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,46-3,32 (м, 1Н), 3,26-3,13 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,90 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 1,70-1,59 (м, 1Н), 1,56 (с, 6Н), 1,33-1,19 (м, 1Н), 0,87 (д, 1=11,0 Гц, 1Н);

БС/М8 (М+Н)=504,5; БС/М8 КТ=1,22 мин (колонка: РЕепотепех Бипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Примеры 310-329.

Соединения, представленные в табл. 13, получали из коммерчески доступных или ранее описанных исходных веществ в соответствии с методиками, аналогичными описанным для 2-{5-[(5-метил-1,2оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил}пропан-2-ола, 2-{6-фтор-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, 2-{8-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-

1.2.3- триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, 2-{5-[(8)(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[5-(²Н3)метил-3-метил-1,2-оксазол-4-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил}пропан-2-ола или (1К)-1-циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ола. Все соединения являются гомохиральными:

- 162 032469

Таблица 13

Пример	Структура	НРЬС кт (мин)	Способ НРЬС	М8 (М+Н)
310 Энантиомер А	Γ-ν /а '^Нз НО оСбТ	3,41	А	518,3
311 Энантиомер В	/Γν/^Ν-γ '^Нз НО пут	5,71	А	518,3
312 Энантиомер В	ОСН₃ Α /^Ν=\ 9^НзоА1М НО Ν Д-Ν АА СН₃	80,20	В	534,4
313 Энантиомер А	^рУа /Ю А’ НО Ν Д-Ν АА СН₃	14,09	С	522,4
314 Энантиомер В	АА /а -^Нзα-Ύ^Ν'ν НО Д-Ν с/д СН₃	23,94	ϋ	522,4
315 Энантиомер А	\Τν<^ΝΉ £^Нз но оёт	18,76	Е	518,5

- 163 032469

316 Энантиомер В	НО оА	25,62	Е	518,5
317 Энантиомер В	. о Г³ вс <и Хд_г	49,19	Е	518,3
318 Энантиомер А	юГУТЧ Ζ³ НО 14 ^/^0-Ν оА	9,91	О	568,5
319 Энантиомер В	ЧУТЧ Ζ³ НО 14 ^//^0-Ν сА	11,18	О	568,5
320 Энантиомер В	υ^γ4ύ^νΆ Ζ³ оА	46,73	Е	534,3
321 Энантиомер А	4\α^νΆ Ζ³ НО у-Ν А	81,38	В	534,5

- 164 032469

322 Энантиомер В	£^Нз НО ΙΨ оДт	118,13	В	534,5
323 Энантиомер В	га/у ίΓ³ ΗΟ/^Ν^^^-Ν	25,91	н	536,6
324^А Энантиомер А	уа/у ίΓ³ ΗΟ/^Ν^^^-Ν	29,18	н	536,6
325 Энантиомер А	Ж ζ^Ν> А НО У-Ν оСЁуг ОСН₃	8,66	I	548,3
326 Энантиомер В	Уу/а л^Нзοάχ ОСН₃	13,68	I	548,3
327 Энантиомер А	гуА ?^Нз °^зС <и °Х<^{о 0} СЮз	11,88	с	508,7
328 Энантиомер В	/Γγ/^Ν=γ ?^Нз НО 14 ^^-0 /хУж °^зСи °х° ⁰ СЮз	13,47	с	508,7
329 Диастереоизомер ϋ	НО СН₃	40,44	1	548,7

Условия проведения НРЬС для табл. 13.

Способ А: колонка: препаративная колонка СЫга1се1 О1-Н, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 30% метанол в СО2, 140 бар; поток: 70 мл/мин.

Способ В: колонка: СЫга1се1 О1 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: этанол/гептан=10/90 с 0,1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин.

Способ С: колонка: препаративная колонка СЫга1се1 ОЭ-Н, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15%

- 165 032469 метанол в СО2, 150 бар; поток: 70 мл/мин.

Способ Ό: колонка: препаративная колонка СЫга1се1 ΆΏ-Η, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% этанол в СО2, 150 бар; поток: 70 мл/мин.

Способ Е: колонка: СЫга1се1 ОО 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: этанол/гептан=15/85 с 0,1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин.

Способ Р: колонка: СЫга1рак АО 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: этанол/гептан=8/92 с 0,1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин.

Способ О: колонка: препаративная колонка СЫга1се1 О1-Н, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% метанол в СО2, 150 бар; поток: 70 мл/мин.

Способ Н: колонка: препаративная колонка СШга1рак 1В, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% метанол в СО2, 150 бар; поток: 70 мл/мин.

Способ I: колонка: СЫга1се1 ОО 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: этанол/гептан=25/75 с 0,1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин.

Способ I: колонка: Ьих Се11и1о§е 2 препаративная колонка, 21x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 20% этанол в СО2, 150 бар; поток: 50 мл/мин.

Примеры 330 и 331.

5-{7-Метансульфонил-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3ил }-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н- 1,2,3-триазол

Н₃СО₂8

Энантиомер А, Пример 330

Стадия 1. 5-{7-Метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3 триазол.

5-{7 -Метансульфонил-5Н-пиридо [3,2-Ъ] индол-3-ил }-4-(²Н3)метил-1 -метил-1 Н-1,2,3 -триазол (233 мг; 0,677 ммоль, выход>100%) получали из 3-бром-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индола и 4(²Н3)метил-1-метил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазола (получали в процессе получения 5-{7метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-

1,2,3-триазола) в соответствии со стадией 1 процесса получения 5-{9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола.

Ή-ЯМР (400 МГц, ВМ8О-66) δ 12,13 (с, 1н), 8,66 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,51-8,43 (м, 1Н), 8,24-8,13 (м, 2Н), 7,83 (дд, 1=8,2, 1,1 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,32 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=345,3; ЬС/М8 ВТ=1,05 мин (колонка: РКепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. 5- {7-Метансульфонил-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ъ]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил- 1Н-1,2,3-триазол.

5-{7-Метансульфонил-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3ил }-4-(²Н3)метил-1-метил- 1Н-1,2,3-триазол получали из 5-{7-метансульфонил-5Н-пиридо [3,2-Ъ] индол-3ил }-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н- 1,2,3-триазола и (5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4ил)метилметансульфоната (получали в процессе получения 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(5метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил]пропан-2-ола) в соответствии со стадией 3 процесса получения 5-{9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ъ]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: СШга1се1 ОО 21x250 мм, частицы 10 мкм; подвижная фаза А: гептан с 0,1% диэтиламина; подвижная фаза В: этанол; градиент: 12% В в течение 41 мин; поток: 15 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением рацемического 5-{7-метансульфонил-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил}-4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола. Энантиомеры А и В разделяли с использованием хиральной 8РС (колонка: препаративная колонка СЫга1се1 О1-Н, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 20% метанол в СО2, 150 бар; поток: 70 мл/мин). Энантиомер, элюируемый первым, обозначали как энантиомер А (12,1 мг; 0,0230 ммоль, 10%), а Энантиомер, элюируемый вторым, обозначали как энантиомер В (12,6 мг; 0,0240 ммоль, 10%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-66) δ 8,79-8,58 (м, 2Н), 8,52 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,90 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,38 (ушир.с, 1Н), 6,18 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,06 (с, 3н), 3,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,68 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,42 (т, 1=12,1 Гц, 1Н), 3,29-3,12 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,87 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,68 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 1,37-1,21 (м, 1Н), 0,88-0,76 (м, 1Н);

- 166 032469

ЬС/М8 (М+Н)=524,4; ЬС/М8 КТ=1,28 мин (колонка: РИепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Примеры 332-340.

Соединения, представленные в табл. 14, получали из коммерчески доступных альдегидов в соответствии с методиками, описанными для 5-{7-метансульфонил-5-[(5-метил-1.2-оксазол-3-ил)(оксан-4ил)метил]-5Н-пиридо[3.2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1.2.3-триазола. Все соединения являются гомохиральными:

Таблица 14

Пример	Υ	НРЬС кт (мин)	Способ НРЬС	М8 (М+Н)
332 Энантиомер А	ίύ	35,36	А	538,5
333 Энантиомер В	/О	47,99	А	538,5
334 Энантиомер В	А,	20,22	В	554,5
335 Энантиомер А	% С1	34,53	С	554,5
336 Энантиомер А	осн₃	16,78	ϋ	550,5
337 Энантиомер А	СН₃	67,13	Е	534,0
338 Энантиомер В	А,	78,46	Р	534,3
339 Энантиомер А	А	51,77	С	554,5
340 Энантиомер В	А	65,34	О	554,5

Условия проведения НРЬС для табл. 14.

Способ А: колонка: СЫга1рак АО 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: этанол/гептан=18/82 с 0,1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин.

Способ В: колонка: СЫга1рак АО 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: этанол/гептан=25/75 с 0,1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин.

Способ С: колонка: препаративная колонка СЫга1рак АЭ-Н, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% метанол в СО2, 100 бар; поток: 70 мл/мин.

Способ О: колонка: СЫга1се1 ОО 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: этанол/гептан=30/70 с 0,1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин.

Способ Е: колонка: СЫга1рак АО 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: этанол/гептан=10/90 с 0,1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин.

Способ Р: колонка: СЫга1рак АО 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: этанол/гептан=12/88 с 0,1%

- 167 032469 диэтиламина; поток: 15 мл/мин.

Способ О: колонка: СЕ1га1рак .-ГО 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: этанол/гептан=15/85 с 0,1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин.

Примеры 341 и 342.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

СН₃ СН₃

Энантиомер А, Пример 341

Энантиомер В, Пример 342

Стадия 1. (1,3-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)(оксан-4-ил)метанол.

(1,3-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)(оксан-4-ил)метанол получали в соответствии со стадией 1 процесса получения 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола. БС/М8 (М+Н)=211,2; БС/М8 КТ=0,92 мин (колонка: РЕепотепех кипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. Метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)(оксан-4ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (получали в процессе получения 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, 92,0 мг; 0,285 ммоль), (1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)(оксан-4-ил)метанол (90,0 мг; 0,428 ммоль) и 2-(триметилфосфоранилиден)ацетонитрил (856 мкл, 0,428 ммоль) перемешивали в толуоле (2850 мкл) при 85°С в атмосфере Ν₂ (газ) в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и использовали реакционную смесь без очистки. БС/М8 (М+Н)=514,3; БС/М8 КТ=0,98 мин (колонка: \\'а!ет5 Аци^у ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 2-98% В в течение 1,5 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 3. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)(оксан-4ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол получали из метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(1,3диметил-1Н-пиразол-5-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата в соответствии со стадией 3 процесса получения 2-{3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола. Неочищенное вещество очищали методом препаративной БС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпйде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-45% В в течение 30 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением рацемического 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан2-ола. Энантиомеры А и В разделяли с использованием хиральной 8ЕС (колонка: СЕ1га1Рак 1С-Н, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 40% метанол в СО₂, 150 бар; поток: 70 мл/мин; температура: 35°С). Энантиомер, элюируемый первым, обозначали как энантиомер А (2,10 мг; 3,43 мкмоль, 2%), а Энантиомер, элюируемый вторым, обозначали как энантиомер В (3,10 мг; 5,79 мкмоль, 3%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 8,54 (с, 1Н), 8,41-8,01 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 5,96 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,01 (ушир.с, 3Н), 3,91 (ушир.с, 1Н), 3,68 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 3,43 (ушир.с, 1Н), 3,21-3,05 (м, 2Н), 2,30 (ушир.с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,97-1,82 (м, 1Н), 1,72-1,46 (м, 7Н), 1,31-1,21 (м, 3Н), 0,89-0,77 (м, 1Н), 0,72 (д, 1=10,6 Гц, 1Н);

БС/М8 (М+Н)=514,3; БС/М8 КТ=0,87 мин (колонка: \\'а1ег5 Аци^у ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 2-98% В в течение 1,5 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Примеры 343 и 344.

2-{5-[(3-Фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)(²Н)метил]-3-[5-(²Н3)метил-3-метил-1,2-оксазол-4-ил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

- 168 032469

Стадия 1. (3-Фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)метанол.

(3-Фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)метанол (301 мг; 1,42 ммоль, 47%) получали из 3-фторпиридин-

4- карбальдегида в соответствии со стадией 1 процесса получения 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-

5- [(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола. ЬС/М8 (М+Н)=212,2; ЬС/М8 КТ=0,40 мин (колонка: Рйепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. (3-Фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)метилметансульфонат.

(3-Фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)метилметансульфонат получали из (3-фторпиридин-4-ил)(оксан4-ил)метанола в соответствии со стадией 2 процесса получения 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола.

Стадия 3. Метил-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(3-фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Метил-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(3-фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат получали из метил-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилата (получали в процессе получения 2-[3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан-4ил(фенил)метил]- 5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-ил] пропан-2-ола) и (3 - фторпиридин-4-ил )(оксан-4ил)метилметансульфоната в соответствии со стадией 3 процесса получения 5-{9-метансульфонил-5-[(8)оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола. ЬС/М8 (М+Н)=515,7; ЬС/М8 КТ=1,46 мин (колонка: Рйепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 4. 3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(3-фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(3-фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол получали из метил-3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(3-фторпиридин-4ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата в соответствии со стадией 3 процесса получения 2-{3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола. ЬС/М8 (М+Н)=515,3; ЬС/М8 КТ=1,18 мин (колонка: Рйепотепех кипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 5. 2-{5-[(3-Фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)(²Н)метил]-3-[5-(²Н₃)метил-3-метил-1,2-оксазол-

4- ил]-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил } пропан-2-ол.

2-{5-[(3-Фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)(²Н)метил]-3-[5-(²Н3)метил-3-метил-1,2-оксазол-4-ил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол получали из 2-[3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(3-фторпиридин-4ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола в соответствии со стадией 3 процесса получения 2-{5-[(2,4-дифторфенил)(оксан-4-ил)метил]-6-фтор-3 -[4-(²Н3)метил-1 -метил-1Н-1,2,3 -триазол-

5- ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпдде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-60% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением рацемического 2-{5-[(3-фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)(²Н)метил]-3[5-(²Н₃)метил-3-метил-1,2-оксазол-4-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола. Энантиомеры А и В разделяли с использованием хиральной 8РС (колонка: СЫга1се1 препаративная колонка ОБ-Н, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 20% метанол в СО2, 150 бар; поток: 70 мл/мин; температура: 35°С). Энантиомер, элюируемый первым, обозначали как энантиомер А (1,90 мг; 3,66 мкмоль, 2%), а Энантиомер, элюируемый вторым, обозначали как энантиомер В (2,10 мг; 3,89 мкмоль, 2%).

ЬС/М8 (М+Н)=519,3; ЬС/М8 КТ=1,18 мин (колонка: Рйепотепех кипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Примеры 345 и 346.

2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(3-фторпиридин-2-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2- 169 032469

Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Энантиомер В, Пример 346

Энантиомер А, Пример 345

Стадия 1. 2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(3-фторпиридин-2-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(3-фторпиридин-2-ил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол получали в соответствии со стадиями 1-4 процесса получения 2-{5-[(3фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)(²Н)метил]-3-[5-(²Н3)метил-3-метил-1,2-оксазол-4-ил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола. Неочищенное вещество очищали методом препаративной БС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпс1це С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 30-70% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением рацемического 2-{5-[(3-фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)(²Н)метил]-3-[5(²Н₃)метил-3-метил-1,2-оксазол-4-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола. Энантиомеры А и В разделяли с использованием хиральной препаративной НРБС (колонка: СЕ1га1се1 О1 21x250 мм, частицы 10 мкм; подвижная фаза А: гептан с 0,1% диэтиламина; подвижная фаза В: этанол; градиент: 8% В в течение 110 мин; поток: 15 мл/мин). Энантиомер, элюируемый первым, обозначали как энантиомер А (10,9 мг; 0,0210 ммоль, 21%), а Энантиомер, элюируемый вторым, обозначали как энантиомер В (9,00 мг; 0,0170 ммоль, 17%).

'[ Ι-ЯМР (ЭМ8О-й₆) δ: 8,60 (ушир.с, 1Н), 8,24-8,53 (м, 2Н), 7,99-8,14 (м, 2Н), 7,68 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,40-7,52 (м, 2Н), 6,14 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,87 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 3,69 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 3,44-3,52 (м, 4Н), 3,18 (т, 1=11,7 Гц, 1Н), 2,35 (ушир.с, 3Н), 1,71 (ушир.с, 1Н), 1,43-1,64 (м, 8Н), 1,26-1,38 (м, 1Н), 0,70 (д, 1=12,8 Гц, 1Н);

БС/М8 (М+Н)=515,5; БС/М8 КТ=2,50 мин (колонка: РЕепотепех Бипа С18 50x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Примеры 347 и 348.

2-{5-[(3-Фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)метил]-9-метокси-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]- 5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-ил } пропан-2-ол

Энантиомер В, Пример 348

Энантиомер А, Пример 347

Стадия 1. Метил-3-бром-5-[(3-фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)метил]-9-метокси-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат.

Метил-3-бром-5-[(3-фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)метил]-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилат получали из метил-3-бром-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (получали в процессе получения 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-9метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола) и (3-фторпиридин-4-ил)(оксан-4ил)метилметансульфоната (получали в процессе получения 2-{5-[(3-фторпиридин-4-ил)(оксан-4ил)(²Н)метил]-3-[5-(²Н3)метил-3-метил-1,2-оксазол-4-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола) в соответствии со стадией 3 процесса получения 5-{9-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола. БС/М8 (М+Н)=528,2; БС/М8 КТ=2,24 мин (колонка: РЕепотепех Бипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. 2- {3 -Бром-5-[(3-фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)метил]-9-метокси-5Н-пиридо [3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

2-{3-Бром-5-[(3-фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)метил]-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил}пропан-2-ол (22,3 мг; 0,0420 ммоль, 12%) получали из метил-3-бром-5-[(3-фторпиридин-4-ил)(оксан4-ил)метил]-9-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата в соответствии со стадией 2 процесса по

- 170 032469 лучения 2-{6-фтор-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1 -метил-1Н- 1,2,3-триазол-5ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола. ЬС/М8 (М+Н)=528,2; ЬС/М8 КТ=1,83 мин (колонка: РКепотепех Ьипа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 3. 2-{5-[(3-Фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)метил]-9-метокси-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

2-{5-[(3-Фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)метил]-9-метокси-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол получали в соответствии со стадией 3 процесса получения 5-{7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазола. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпдде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,1% трифторуксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,1% трифторуксусной кислотой; градиент: 10-50% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением рацемического 2-{5-[(3-фторпиридин-4-ил)(оксан-4-ил)метил]9-метокси-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола. Энантиомеры А и В разделяли с использованием хиральной препаративной НРЬС (колонка: СЫга1се1 О1 21x250 мм, частицы 10 мкм; подвижная фаза А: гептан с 0,1% диэтиламина; подвижная фаза В: этанол; градиент: 30% В в течение 30 мин; поток: 15 мл/мин). Энантиомер, элюируемый первым, обозначали как энантиомер А (3,90 мг; 7,12 мкмоль, 17%), а Энантиомер, элюируемый вторым, обозначали как энантиомер В (4,00 мг; 7,30 мкмоль, 18%).

ЬС/М8 (М+Н)=548,3; ЬС/М8 КТ=1,11 мин (колонка: Рйепошепех Енпа 30x2,0 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Пример 351.

5-[7-(2-Фторпропан-2-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]-1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол

К холодному (-78°С) перемешанному раствору (8)-2-(3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ола (43,2 мг; 0,0870 ммоль) в дихлорметане (9,7 мл) в атмосфере К2 добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,050 мл, 0,378 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, нагревали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли нас. водн. КаНСО3 (2 мл), и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЭСМ, промывали Н₂О, сушили (М§8О₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 (колонка: Аакегз ХВпдде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 25-100% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин).

Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением (5-[7-(2-фторпропан-2-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил]-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола (17,7 мг; 40%):

Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-06) δ 8,53 (с, 1Н), 8,43 (ушир.с, 1Н), 8,22 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,09 (ушир.с, 1Н), 7,66 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,1 Гц, 1н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,21-7,27 (м, 1Н), 5,89 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,84-3,93 (м, 1Н), 3,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,48 (т, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,37 (ушир.с, 1Н), 3,25 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 1,75-1,88 (м, 6Н), 1,70 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,52-1,65 (м, 1Н), 1,25-1,40 (м, 1Н), 0,98 (д, 1=12,5 Гц, 1Н);

НРЬС: КТ=1,84 мин (колонка: Аакегз Асцийу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм); М8 (Е8): шА=498 [М+1]⁺.

Пример 352.

5-[6-Фтор-7-(2-фторпропан-2-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]-1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол

- 171 032469

К холодному (-78°С) перемешанному раствору (8)-2-(3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ола (50,4 мг; 0,0980 ммоль) в дихлорметане (4,9 мл) в атмосфере Ν₂ (газ) добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,050 мл, 0,378 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 90 мин. Реакционную смесь помещали на баню при 0°С и перемешивали в течение 40 мин. К реакционной смеси добавляли нас. водн. №11ΟΟ₃ (2 мл), и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЭСМ, промывали Η₂Ο, сушили (Мд8Ο4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 (колонка: Ша1егк ХВпёде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 25-95% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением (5-[6-фтор-7-(2-фторпропан-2-ил)-5-[(8)оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола (20,0 мг; 40%)): Методом Ή-ЯМР обнаруживали смесь атропоизомеров:

Ή-ЯМР (500 МГц, ^М8Ο-ά₆) δ 8,25 (ушир.с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,64 (ушир.с, 3Н), 7,43 (ушир.с, 2Н), 7,34 (ушир.с, 4Н), 7,26 (ушир.д, 1=7,1 Гц, 2Н), 6,00-5,89 (м, 2Н), 4,00-3,82 (м, 7Н), 3,76 (ушир.д, 1=9,1 Гц, 2Н), 3,54-3,43 (м, 1Н), 3,41 (ушир.д, 1=7,4 Гц, 1Н), 3,27 (ушир.т, 1=11,3 Гц, 2н), 2,22 (ушир.с, 6Н), 2,01-1,69 (м, 14Н), 1,34 (ушир.д, 1=10,4 Гц, 4Н), 1,06 (ушир.д, 1=12,8 Гц, 2Н);

НРЬС: КТ=2,13 мин (колонка: Ша1егк АсциЛу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм); М8(Е8):тА=516[М+1]⁺.

Пример 353.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-8-метокси-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7-ил] пропан-2-ол

Стадия 1. Метил-2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат.

В круглодонную колбу емкостью 100 мл, оснащенную мешальником, при температуре окружающей среды добавляли метил-4-бром-2-метоксибензоат (1,79 г, 7,30 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (2,78 г, 10,9 ммоль), РЬС1₂(дрр!) (0,267 г, 0,365 ммоль) и ацетат калия (2,15 г, 21,9 ммоль). Колбу герметизировали септой, добавляли диоксан (36,5 мл), и продували колбу Ν₂ (газ). Реакционную смесь затем нагревали до 90°С при перемешивании в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в ЕЮАс и промывали 1 М водн. НС1 и нас. водн. №01. Органические слои сушили (№₂8Ο₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1еёупе Ι8ΟΟ СотЬ1Р1азЕ КГ, градиент от 0 до 100% растворитель А/В=СН₂С1₂/ЕЮАс в течение 15 объемов колонки, Кеё18ер 8Ю₂ 80 г, наносили в виде раствора в ЭСМ) с получением (метил-2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензоата (1,87 г, 88%) в виде рыжеватого твердого вещества:

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΟΏΟ1₃) δ 7,76 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 1,36 (с, 12Н);

НРЬС: КТ=1,284 мин (Ша1егк АсциЛу ВЕН С18 1,7 мкм 2,0x50 мм, ΟΗ₃ΟΝ/Η₂Ο/0,1% ТРА, градиент в течение 1,5 мин, длина волны=254 нм); М8 (Е8): тА=293 [М+1]⁺.

Стадия 2. Метил-3-бром-6-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат и метил-3-бром-8метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

К перемешанному раствору метил-2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензоата (1,30 г, 4,43 ммоль), 2,5-дибром-3-нитропиридина (1,04 г, 3,69 ммоль) и РдС1₂(дрр1) (0,140 г, 0,191 ммоль) в ТНР (37 мл) добавляли трикалийфосфат (3 М в Η₂Ο, 3,7 мл, 11,1 ммоль), продували Ν₂(газ), реакционную смесь нагревали до 75°С при перемешивании в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры, частично концентрировали, разбавляли ЕЮАс, промывали Η₂Ο, нас. водн. №С1 и сушили над сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали, и концентрировали летучие вещества в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1еёупе

- 172 032469

18СО СотЫР1а511 КТ, градиент от 0 до 100% А/В=СН₂С1₂/Е1ОАс в течение 15 объемов колонки, Кед18ер 81О₂ 120 г, наносил в виде раствора в ЭСМ) с получением смеси моно- и бис-сочетанных продуктов (1,04 г) в виде бледно-желтого твердого вещества: Данные НРЬС для основного продукта: КТ=1,212 мин (\Уа1ег8 АсдиНу ВЕН С18 1,7 мкм 2,0x50 мм, СН₃СN/Н₂О/0,1% ТРА, градиент в течение 1,5 мин, длина волны=254 нм); М8 (Е8): ш^=367/369 Вг⁷⁹/Вг⁸¹ [М+1]⁺.

В круглодонную колбу емкостью 100 мл КВ добавляли описанную выше смесь (1,04 г) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этан (1,27 г, 3,19 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (12 мл), и нагревали колбу в предварительно нагретом нагревательном устройстве при 170°С в течение 90 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь вливали в 150 мл гексанов, твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали гексанами и сушили на воздухе. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1едупе 18СО СотЫР1а511 КТ, градиент от 0 до 100% А/В=гексаны/Е1ОАс в течение 15 объемов колонки, Кед18ер 81О₂ 220 д Со1д). Чистые фракции отставляли в сторону, а смешанные фракции снова подвергали флэш-хроматографии (Те1едупе 18СО СотЫР1а511 КТ, градиент от 0 до 30% А/В=СН₂С1₂/Е1ОАс в течение 19 объемов колонки, Кед18ер 81О₂ 12 д Со1д). Получали два региоизомера:

метил-3-бром-6-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (339,7 мг; 36%) в виде кремового твердого вещества:

¹Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-0₆) δ 12,04 (с, 1Н), 8,59 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н);

НРЬС: КТ=0,97 мин (\Уа1ег5 АсдиНу ВЕН С18 1,7 мкм 2,0x50 мм, СН₃СN/Н₂О/0,05% ТРА, градиент в течение 1 мин, длина волны=220 нм); М8 (Е8): т/г=335/337 Вг⁷⁹/Вг⁸¹ [М+1]⁺; и (метил-3-бром-8-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (322 мг; 0,962 ммоль, 34%)) в виде желтого твердого вещества:

¹Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сР) δ 11,55 (с, 1Н), 8,53 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н);

НРЬС: КТ=0,90 мин (\\ а!еь АсдиНу ВЕН С18 1,7 мкм 2,0x50 мм, ^^/1^/0,05% ТРА, градиент в течение 1 мин, длина волны=220 нм); М8 (Е8): т/г=335/337 Вг⁷⁹/Вг⁸¹ [М+1]⁺.

Стадия 3. Метил-3 -(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-метокси-5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7 карбоксилат.

В круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли смесь метил-3-бром-8-метокси-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилата (322 мг; 0,962 ммоль), 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазола (533 мг; 1,38 ммоль) и ТЕА (0,270 мл, 1,94 ммоль) в ЭМР (19 мл) и барботировали смесь азотом. В процессе продувки добавляли йодид меди(1) (41,4 мг; 0,217 ммоль) и Ра(РЬ₃Р)₄ (69,5 мг; 0,0600 ммоль), колбу закрывали септой и нагревали в нагревательном устройстве при 95°С при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали, остаток растворяли в Е1ОАс, промывали Н₂О, нас. водн. №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток растворяли в смеси МеОН/ацетон, добавляли 81О₂ (6 г), и удаляли летучие вещества в условиях вакуума, а затем сушили в условиях вакуума. Вещество затем очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1еаупе 18СО СотЫР1а511 КТ, градиент от 0 до 100% А/В=СН₂С1₂/ацетон в течение 15 объемов колонки, Кеа18ер 81О₂ 40 г). Получали метил-3-(1,4-диметил1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (167,3 мг; 50%) в виде желтого твердого вещества:

¹Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сР) δ 11,62 (с, 1Н), 8,54 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н);

НРЬС: КТ=0,917 мин (\\ а!еь АсдиНу ВЕН С18 1,7 мкм 2,0x50 мм, ^^/1^/0,1% ТРА, градиент в течение 1,5 мин, длина волны=254 нм); М8 (Е8): шА=352 [М+1]⁺.

Стадия 4. (8)-Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-((4-фторфенил)-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-8-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

К холодной (0°С) перемешанной суспензии метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (89,6 мг; 0,255 ммоль), (К)-(4-фторфенил)(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метанола (110 мг; 0,522 ммоль) и трифенилфосфина (108 мг; 0,413 ммоль) в толуоле (5,2 мл) в атмосфере Ν₂ (газ) по каплям в течение 1 мин через шприц добавляли О1АЭ (0,100 мл, 0,514 ммоль), раствор перемешивали в течение 5 мин, затем удаляли с бани со льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли ТНР (5 мл), и продолжали перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и сушили в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1еаупе 18СО СотЫРРьН КТ, градиент от 0 до 30% А/В=СН₂С1₂/МеОН в течение 20 объемов колонки, Кеа18ер 81О₂ 40 г, наносили в виде раствора в ЭСМ). Продукт повторно очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1еаупе 18СО СотЫРРьН КТ, градиент от 0 до 100% А/В=гексаны/Е1ОАс в течение 12 объемов колонки, Кеа18ер 81О₂12 г, наносили в виде раствора в ЭСМ, затем меняли растворители на СН₂С1₂/МеОН, градиент от 0 до 10% в течение 12 объемов колонки. Получали (8)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-((4фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-8-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (36,0 мг;

- 173 032469

26%) в виде кремового твердого вещества:

Ή-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 8,47 (д, 6=1,8 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=5,2, 8,7 Гц, 2Н), 7,05 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,46 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 4,06 (с, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 3,99 (ушир.дд, 1=2,6, 3,7 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,59-3,48 (м, 1Н), 3,41-3,30 (м, 1Н), 3,11-2,96 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 1,95 (ушир.д, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,67-1,58 (м, 1Н), 1,50-1,36 (м, 1Н), 1,13 (ушир.д, 1=12,8 Гц, 1Н);

НРЬС: КТ=1,125 мин (\\'а1ег> Асцш!у ВЕН С18 1,7 мкм 2,0x50 мм, СН₃СМ'Н₂О/0,1% ТЕА, градиент в течение 1,5 мин, длина волны=254 нм); М8 (Е8): шА=544 [М+1]⁺.

Стадия 5. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-8-метокси5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

К холодному (-78°С) перемешанному раствору (8)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5((4-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-8-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (36,0 мг; 0,0660 ммоль) в ТНЕ (1,3 мл) в атмосфере Ν₂ (газ) добавляли метилмагнийбромид (3 М в Е1₂О, 0,330 мл, 0,990 ммоль). Спустя 20 мин реакционную смесь нагревали до -15°С (лед/МеОН) в течение 10 мин, затем реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. N11.|С1, разбавляли ЕЮАс, органическую фазу разделяли, промывали нас. водн. №С1, а затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 (колонка: \Уа1егз ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,1% трифторуксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,1% трифторуксусной кислотой; градиент: 15-50% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 50% В; поток: 20 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-8-метокси5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола (22,8 мг; 60%):

¹Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б₆) δ 8,46 (с, 1Н), 8,35 (ушир.с, 2Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,70-

7,63 (м, 2Н), 7,15 (ушир.т, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,67 (ушир.д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,00 (ушир.с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,88 (ушир.д, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,73 (ушир.д, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,50-3,37 (м, 1Н), 3,25 (ушир.т, 1=11,1 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 1,69-1,62 (м, 2Н), 1,60 (ушир.д, 1=12,8 Гц, 5Н), 1,54-1,43 (м, 1Н), 1,35-1,20 (м, 1Н), 0,98 (ушир.д, 1=12,5 Гц, 1Н);

НРЬС: КТ=1,52 мин (колонка: Аа1егз Асцийу ЕРЕС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм); М8 (Е8): ш/=544 [М+1]⁺.

Пример 354.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Стадия 1. (8)-Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-метокси-5-(фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

К холодной (0°С) перемешанной суспензии метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (39,6 мг; 0,113 ммоль), (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метанола (46,6 мг; 0,242 ммоль) и трифенилфосфина (62,1 мг; 0,237 ммоль) в ТНЕ (2,3 мл) в атмосфере Ν₂ (газ) по каплям в течение 1 мин через шприц добавляли 1)Е\1) (0,0500 мл, 0,257 ммоль). Суспензия быстро растворялась, желтый раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и сушили в условиях вакуума в течение ночи. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебупе 18СО СотЫЕ1аз11 К£, градиент от 0 до 7% А/В=СН₂С1₂/МеОН в течение 30 объемов колонки, Кеб18ер 81О₂ 24 г, наносили в виде раствора в ОСМ). (8)-Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-метокси-5-(фенил(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (29,2 мг; 50%) выделяли в виде бледножелтой пленки. НРЬС: КТ=1,111 мин (\Еа1ек Асцийу ВЕН С18 1,7 мкм 2,0x50 мм, СН₃С^Н₂О/0,1% ТЕА, градиент в течение 1,5 мин, длина волны=254 нм); М8 (Е8): ш/=526 [М+1]⁺.

Стадия 2. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

К холодному (-78°С) перемешанному раствору (8)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8метокси-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (29,2 мг; 0,0560 ммоль) в ТНЕ (1,1 мл) в атмосфере Ν₂ (газ) добавляли метилмагнийбромид (3 М в ЕьО, 296 мкл,

- 174 032469

0,889 ммоль). Спустя 15 мин реакционную смесь помещали на баню со льдом в воде и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. ЫН₄С1 (5 мл), разбавляли ЕЮАс, органическую фазу разделяли и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/МЗ (колонка: ΧΒπά§£ С18, 19x250 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-85% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-метокси-5-[(З)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола (14,3 мг; 49%):

Ή-ЯМР (500 МГц, ПМЗО-06) δ 8,45 (с, 1н), 8,37 (ушир.с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н),

7,63 (ушир.д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 5,65 (ушир.д, 1=11,1 Гц, 1н), 3,99 (с, 3н), 3,91 (с, 3Н), 3,87 (ушир.д, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,72 (ушир.д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,52 (ушир.с, 1Н), 3,44 (ушир.т, 1=11,3 Гц, 1Н), 3,35 (ушир.с, 1Н), 3,26 (ушир.т, 1=11,3 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,67 (ушир.д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,60 (ушир.д, 1=14,1 Гц, 6Н), 1,53-1,42 (м, 1Н), 1,35-1,23 (м, 1Н), 0,98 (ушир.д, 1=12,5 Гц, 1Н);

НРЬС: КТ=1,56 мин (колонка: Аа1егз АсциЬу ИРЬС ΒΕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм); МЗ (ЕЗ): тА=526 [М+1]⁺.

Пример 355.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-метокси-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Стадия 1. Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-метокси-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилат.

В круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли смесь метил-3-бром-6-метокси-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилата (340 мг; 1,01 ммоль), 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазола (603 мг; 1,56 ммоль) и ТЕА (0,290 мл, 2,08 ммоль) в ЭМР (21 мл), и продували смесь струей азота. В процессе продувки добавляли йодид меди(1) (39,0 мг; 0,205 ммоль) и Рд(РЕ₃Р)₄ (75,1 мг; 0,0650 ммоль), сосуд закрывали крышкой и нагревали в нагревательном устройстве при 95°С при перемешивании в течение 40 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли ЗЮ₂ (5 г), и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления. Вещество затем очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1едупе 1ЗСО СотЬ1Р1азЕ КГ, градиент от 0 до 100% А/Β=СН₂С1₂/ацетон в течение 20 объемов колонки, Кед1Зер ЗЮ₂ 40 г). Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-метокси-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (304 мг; 85%) выделяли в виде желтого твердого вещества: НРЬС: КТ=0,948 мин (Аа1егз АсциЬу ΒΕН С18 1,7 мкм 2,0x50 мм, СН₃СЫ/Н₂О/0,1% ТРА, градиент в течение 1,5 мин, длина волны=254 нм); МЗ (ЕЗ): тА=352 [М+1]⁺.

Стадия 2. (З)-Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-метокси-5-(фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

К охлажденной перемешанной суспензии метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-метокси5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (40,5 мг; 0,115 ммоль), (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанола (47,1 мг; 0,245 ммоль) и трифенилфосфина (60,2 мг; 0,230 ммоль) в ТНР (2,4 мл) в атмосфере Ы₂ (газ) по каплям в течение 1 мин через шприц добавляли Γ)ΙΛΓ) (0,0500 мл, 0,257 ммоль). Суспензия быстро растворялась, желтый раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и сушили в условиях вакуума в течение ночи. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Те1едупе 1ЗСО СотЬ1Р1азЕ КГ, градиент от 0 до 7% А^ЮНГСи/МеОН в течение 30 объемов колонки, Кед1Зер ЗЮ₂ 24 г, наносили в виде раствора в ЭСМ). (З)-Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-метокси-5-(фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (53,0 мг; 87%) выделяли в виде бледно-желтой пленки: НРЬС: КТ=1,179 мин (Аа1егз Асс]ш1у ΒΕН С18 1,7 мкм 2,0x50 мм, СН₃СЫ/Н₂О/0,1% ТРА, градиент в течение 1,5 мин, длина волны=254 нм); МЗ (ЕЗ): тА=526 [М+1]⁺.

Стадия 3. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-метокси-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

К холодному (-78°С) перемешанному раствору (З)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6метокси-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (53,0 мг; 0,101 ммоль) в ТНР (2017 мкл) в атмосфере Ы₂ (газ) добавляли метилмагнийбромид (3 М в ЕьО, 538 мкл, 1,61 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего оставляли нагреваться до

- 175 032469

0°С, и перемешивали в течение 15 мин, после чего гасили добавлением нас. водн. ΝΗ₄01 (5 мл). Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, органическую фазу разделяли, и удаляли летучие вещества. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 (колонка: Ша1егз ХВпбде 8Ые1б ВР₁₈, 19x250 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-75% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 2-[3-(диметил-1 Н-1,2,3-триазол5-ил)-6-метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил]пропан-2-ола (8,90 мг; 17%):

Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-06) δ 8,50 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (ушир.д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,19-7,14 (м, 1Н), 6,15 (ушир.д, 1=11,1 Гц,

(с, 3Н), 1,61 (ушир.д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,54 (ушир.д, 1=9,4 Гц, 1Н), 1,48-1,37 (м, 2Н);

НРЬС: ВТ=1,56 мин (колонка: Ша1егз Асс]ш1у ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм); М8 (Е8): тА=526 [М+1]⁺.

Пример 356.

[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-7-(проп-1-ен-2-ил)-5Нпиридо [3,2-Ъ] индол-6-ил] метанол

Стадия 1. 5-(Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-он.

В круглодонную колбу емкостью 100 мл добавляли 5-бромизобензофуран-1(3Н)-он (1,00 г, 4,69 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (1,31 г, 5,16 ммоль), аддукт РбС1₂(брр1)-СН₂С1₂ (0,383 г, 0,469 ммоль) и ацетат калия (1,15 г, 11,7 ммоль) в диоксане (20 мл) с получением суспензии. Колбу оснащали обратным холодильником и нагревали до 80°С при перемешивании в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл), органический слой сушили с Ж₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Реакционную смесь очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г, градиент от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,695 г, 57%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆) δ 7,97 (с, 1Н), 7,85 (с, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 1,33 (с, 12Н).

НРЬС ВТ=0,76 мин (колонка: Ша1егз Асс]ш1у ВЕН 0182,0x50 мм; подвижная фаза А: АСN/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: АСN/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. 5-(5-Бром-3-нитропиридин-2-ил)-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-он.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения метил-4-(5-бром-3-нитропиридин-2ил)бензоата, 5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-он (695 мг; 2,67 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения, которое очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 24 г, градиент от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах) с получением 568 мг продукта (70%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-06) δ 9,17 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,91 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,90-7,86 (м, 1Н), 7,75-7,69 (м, 1Н), 5,50 (с, 2Н).

ЬС/М8 (М+Н)=335; НРЬС ВТ=1,12 мин (колонка: Ша1егз Асс]ш1у ВЕН 0182,0x50 мм; подвижная фаза А: АСN/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: АСN/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 3. 8-Бром-1Н-фуро[3,4-д]пиридо[3,2-Ъ]индол-3(10Н)-он.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7карбоксилата, 5-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-он (568 мг; 1,70 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения, которое осаждали из реакционной смеси с использованием 1)СМ с получением 287 мг продукта (56%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆) δ 8,66 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,69 (с, 2Н).

ЬС/М8 (М+Н)=303; НРЬС ВТ=1,05 мин (колонка: Ша1егз Асс]ш1у ВЕН С 182,0x50 мм; подвижная фаза А: АС№/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: АСN/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 4. (8)-8-Бром-10-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-фуро[3,4-д]пиридо[3,2

- 176 032469

Ь]индол-3(10Н)-он.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения метил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, 8-бром-1Н-фуро[3,4д]пиридо[3,2-Ь]индол-3(10Н)-он (215 мг; 0,710 ммоль) и фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (363 мг; 0,890 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (248 мг; 73%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆) δ 8,65 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,33-7,27 (м, 3Н), 5,76 (с, 2Н), 3,95-3,85 (м, 2Н), 3,71 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 3,62-3,43 (м, 3Н), 1,76 (ушир.с, 1Н), 1,65-1,53 (м, 1Н), 1,41-1,30 (м, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=477; НРЬС КТ=1,32 мин (колонка: Уа1ег§ АсдиНу ВЕН 082,0x50 мм; подвижная фаза А: АС№вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: АС№/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 5. (8)-8-(1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-10-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)1Н-фуро [3,4-д]пиридо [3,2-Ь]индол-3 (10Н)-он.

Следуя методике, аналогичной описанной для альтернативного синтеза метил-3-(1,4-диметил-1Н1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилата, (8)-8-бром-10-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)-1Н-фуро[3,4-д]пиридо[3,2-Ъ]индол-3(10Н)-он (248 мг; 0,520 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (159 мг; 62%).

'Н-ЯМР (400 МГц, 0М80-с1₆) δ 8,48 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,36 (ушир.с, 1Н), 7,80 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,40-7,25 (м, 4Н), 5,21 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,91 (ушир.с, 1Н), 3,73 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,56-3,42 (м, 2Н), 3,26 (т, 1=10,8 Гц, 1Н), 2,25 (с, 4Н), 1,78 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 1,48-1,36 (м, 1Н), 1,25 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).

ЕС/М8 (М+Н)=494; НРЕС КТ=1,08 мин (колонка: Уа1ег§ АсдиНу ВЕН 082,0x50 мм; подвижная фаза А: АС№вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: АС№/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 6. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-(гидроксиметил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения 2-[3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[оксан4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, (8)-8-( 1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-10-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-фуро[3,4-д]пиридо[3,2-Ъ]индол-3(10Н)-он (15,0 мг; 0,0300 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (3,10 мг; 20%).

'Н-ЯМР (500 МГц, 0М80-с1₆) δ 8,46 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,25-7,17 (м, 1Н), 6,65 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 5,52 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 5,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,26 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 3,90 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,70 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,50 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,43-3,32 (м, 1Н), 3,22 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 1,90 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,75 (с, 6Н), 1,62-1,42 (м, 2Н), 0,69 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ЕС/М8 (М+Н)=526; НРЕС КТ=1,01 мин (колонка: Уа1ег8 АсдиНу ВЕН 082,0x50 мм; подвижная фаза А: АС№вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: АС№/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 7. [3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-7-(проп-1-ен-2-ил)5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-6-ил]метанол.

Раствор 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-(гидроксиметил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил]пропан-2-ола (122 мг; 0,230 ммоль) обрабатывали конц. водн. Н₂8О₄ (100 мкл, 1,88 ммоль) и нагревали до 50°С в течение 60 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и нас. водн. №-ьСО₃.

Органическую фазу сушили и упаривали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЕС/М8 в следующих условиях: колонка: Уа1ег§ ХВпа^е С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-55% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 55% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 7,10 мг.

Ή-ЯМР (500 МГц, :ЭМ8О-а₆) δ 8,52 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,39-7,33 (м, 2Н), 7,30-7,21 (м, 2Н), 5,77-5,70 (м, 1Н), 5,68-5,62 (м, 1Н), 5,14 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,94-3,84 (м, 4Н), 3,74 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,24 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 1,77 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,58 (д, 1=4,7 Гц, 6Н), 1,52-1,42 (м, 2Н), 1,32-1,18 (м, 2Н), 0,88 (д, 1=12,1 Гц, 1Н).

ЕС/М8 (М+Н)=508; НРЕС КТ=1,16 мин (колонка: Уа1ег§ АсдиНу ВЕН 082,0x50 мм; подвижная фаза А: АС№вода=10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: АС№/вода=90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин; поток: 1 мл/мин).

Пример 357.

2-[3-(Диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-5-[(К)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7ил]пропан-2-ол

- 177 032469

Стадия 1. Метил-3-бром-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения метил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, метил-3-бром-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (1,00 г, 3,28 ммоль) и фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (1,26 г, 6,55 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (0,902 г, 57%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, БМ8О-Й6) δ 8,62 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,33-8,27 (м, 1Н), 7,89 (дд, 1=8,1, 1,3 Гц, 1Н),

7,63 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 7,31-7,22 (м, 1Н), 5,93 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92-3,85 (м, 1Н), 3,71 (дд, 1=11,1, 2,5 Гц, 1Н), 3,57-3,47 (м, 1Н), 3,31 (с, 3Н), 3,29-3,22 (м, 1Н), 1,78-1,70 (м, 1Н), 1,691,54 (м, 1Н), 1,31 (кв.д, 1=12,4, 4,7 Гц, 1Н), 0,85 (д, 1=12,1 Гц, 1Н).

БС/М8 (М+Н)=479; НРЬС КТ=1,42 мин (колонка: ^а!ег8 Асцийу ВЕН С 182,0x50 мм; подвижная фаза А: АС% вода 10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: АС%вода 90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. Метил-3-{[(2,4-диметоксифенил)метил]амино}-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Во флакон с завинчивающейся крышкой емкостью 25 мл загружали метил-3-бром-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (800 мг; 1,67 ммоль) и диоксан (15 мл). Раствор барботировали азотом, в процессе чего добавляли 2,4-диметоксибензиламин (0,500 мл, 3,33 ммоль), 4,5бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (97,0 мг; 0,167 ммоль) и карбонат цезия (1090 мг; 3,34 ммоль), а затем добавляли бис-(дибензилиденацетон)палладий (77,0 мг; 0,134 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали до 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали на СеШе® и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления. Реакционную смесь очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 80 г, градиент от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,394 г, 42%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆) δ 8,40 (ушир.с, 1Н), 8,07 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,33-7,15 (м, 5н), 6,79 (ушир.с, 2Н), 6,66 (д, 1=2,2 Гц, 2н), 6,49 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 2Н), 5,66 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 4,28 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,68-3,59 (м, 1Н), 3,35 (т, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,15-3,00 (м, 1Н), 2,84 (ушир.с, 2Н), 1,58 (ушир.с, 4Н), 0,78 (д, 1=12,3 Гц, 2Н).

БС/М8 (М+Н)=566; НРЬС КТ=1,17 мин (колонка: ^а!ег§ Асциту ВЕН С 182,0x50 мм; подвижная фаза А: АС% вода 10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: АС%вода 90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 3. 2- [3 -(Диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-5 -[(К)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо [3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

К 20% раствору ТЕА в ВСМ добавляли метил-3-{[(2,4-диметоксифенил)метил]амино}-5-[(8)-оксан4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (394 мг; 0,697 ммоль), и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем, реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным №ъСО₃. Органическую фазу сушили и упаривали в условиях пониженного давления. К неочищенной смеси добавляли №[1-(диметиламино)этилиден]-^№ диметилэтангидразонамид (205 мг; 1,20 ммоль), и нагревали ее до 155°С в течение 16 ч. Реакционную смесь очищали с использованием хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 24 г, градиент от 0 до 20% МеОН в ВСМ). Полученный остаток растворяли в ТНЕ (2 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли метилмагнийбромид (3 М в диэтиловом эфире, 0,320 мл, 0,970 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. Затем, реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водн. №ъСО₃. Органическую фазу сушили и упаривали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной БС/М8 в следующих условиях: колонка: ^а!ег§ ХВпйде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 0-100% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 0 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 12 мг продукта (20%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-Й6) δ 8,57 (ушир.с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 7,28-7,21 (м, 1Н), 5,78 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,90 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,76 (д, 1=9,8 Гц, 1н), 3,47 (т, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,32-3,23 (м, 1Н), 2,90 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н), 1,66 (д, 1=12,1 Гц, 2Н), 1,58 (с, 6Н), 1,38-1,28 (м, 2н), 1,05 (д, 1=12,5 Гц, 2Н).

БС/М8 (М+Н)=496; НРЬС КТ=1,00 мин (колонка: ^а!ег§ Асциту ВЕН С 182,0x50 мм; подвижная фаза А: АС%вода 10/90 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: АС%вода 90/10 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин; поток: 1 мл/мин).

- 178 032469

Пример 364.

3,3,3-Трифторпропил-Н-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]карбамат

Стадия 1. Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

В круглодонную колбу емкостью 200 мл, содержащую метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (1,23 г, 2,49 ммоль) в ТНР (25 мл), добавляли гидроксид натрия (5 М, 2,49 мл, 12,5 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 60°С. Спустя 16 ч добавляли 100 г льда и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления. Значение рН корректировали до рН 2 добавлением концентрированного водн. НС1 и экстрагировали этилацетатом (2x250 мл). Реакционную смесь очищали с использованием хроматографии на силикагеле I8СΟ (колонка 80 г, градиент от 0 до 10% МеОН в НСМ) с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г, 96%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 8,69-8,49 (м, 4Н), 8,35-8,26 (м, 2Н), 7,93 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,36-7,32 (м, 2Н), 7,32-7,28 (м, 3Н), 5,94 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,94-3,82 (м, 2Н), 3,79-3,66 (м, 2Н), 3,293,09 (м, 2Н), 2,37-2,26 (м, 4Н), 1,99 (с, 3Н).

ЬС/М8 (М+Н)=482; НРЬС КТ=1,05 мин (колонка: Аа1егз Лсс]ш1у ВЕН 0 82,0x50 мм; подвижная фаза А: АСН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: АСН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 2. 0,05 М раствор 5-{7-изоцианато-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-

3-ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола в диоксане.

Во флакон с завинчивающейся крышкой емкостью 25 мл, содержащий (8)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоновую кислоту (0,193 г, 0,400 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,216 мл, 1,00 ммоль) и ТЕА (0,139 мл, 1,00 ммоль), добавляли диоксан (8 мл) с получением раствора. Этот раствор нагревали до 60°С в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и использовали без очистки.

Стадия 3. 3,3,3-Трифторпропил-Н-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]карбамат.

К 2 мл 0,05 М раствора 5-{7-изоцианато-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил}-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола в диоксане добавляли 3,3,3-трифтор-1-пропанол (200 мкл, 2,27 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 80°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЕСМ8 в следующих условиях: колонка: Аа1егз ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-100% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 0 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением 7,50 мг продукта (16%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 10,09 (ушир.с, 1Н), 8,48 (с, 2Н), 8,26 (ушир.с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,38-7,31 (м, 2Н), 7,29-7,21 (м, 1Н), 5,64 (ушир.с, 1Н), 4,41 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,02 (ушир.с, 3Н), 3,90 (ушир.с, 1Н), 3,75 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,45 (ушир.с, 1Н), 3,27 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,84-2,70 (м, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,69 (д, 1=12,8 Гц, 1н), 1,50 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 1,35-1,21 (м, 1Н), 1,07 (д, 1=12,8 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=593; НРЬС КТ=0,89 мин (колонка: Аа1егз Асс]ш1у ВЕН 082,0x50 мм; подвижная фаза А: АСН/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: АСН/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин; поток: 1 мл/мин).

Пример 365.

Метил-Н-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил] карбамат

Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики, аналогичной описанной для получения 3,3,3-трифторпропил-Н-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4

- 179 032469 ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]карбамата, с использованием МеОН (200 мкл, 4,94 ммоль) с получением 7,90 мг продукта (19%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-Й6) δ 10,02 (ушир.с, 1Н), 8,48 (с, 2Н), 8,30 (ушир.с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,42-7,31 (м, 3Н), 7,29-7,20 (м, 1Н), 5,64 (ушир.с, 1Н), 4,03 (ушир.с, 3Н), 3,91 (с, 2Н), 3,76 (с, 5Н), 2,31 (с, 4Н), 1,69 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,51 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 1,34-1,20 (м, 1Н), 1,08 (д, 1=11,8 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=511; НРЬС КТ=0,79 мин (колонка: Аа1ег§ Асцийу ВЕН С 182,0x50 мм; подвижная фаза А: АСМвода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: АСМвода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин; поток: 1 мл/мин).

Пример 366.

Этил-№[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил] карбамат

Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики, аналогичной описанной для получения 3,3,3-трифторпропил-П-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]карбамата, с использованием ЕЮН (200 мкл, 3,43 ммоль) с получением 8,70 мг продукта (21%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-Й6) δ 9,98 (ушир.с, 1Н), 8,48 (с, 2Н), 8,29 (ушир.с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,42-7,18 (м, 4Н), 5,64 (ушир.с, 1Н), 4,23 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,03 (ушир.с, 3Н), 3,95-3,86 (м, 1Н), 3,76 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,69 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,50 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,38-

1,21 (м, 4Н), 1,08 (д, 1=11,8 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=525; НРЬС КТ=0,84 мин (колонка: Аа1ег§ Асцийу ВЕН С 182,0x50 мм; подвижная фаза А: АСМвода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: АСМвода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин; поток: 1 мл/мин).

Пример 367.

Пропан-2-ил-П-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]карбамат

Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики, аналогичной описанной для получения 3,3,3-трифторпропил-П-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]карбамата, с использованием ί-РгОН (200 мкл, 2,60 ммоль) с получением 7,20 мг продукта (17%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й₆) δ 9,91 (ушир.с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,27 (ушир.с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,48-7,14 (м, 4Н), 5,63 (ушир.с, 1Н), 5,07-4,89 (м, 1Н), 4,02 (ушир.с, 3Н), 3,91 (с, 1Н), 3,75 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,48-3,35 (м, 2Н), 3,28 (т, 1=11,3 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,68 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,50 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 1,38-1,21 (м, 7Н), 1,08 (д, 1=12,8 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=539; НРЬС КТ=0,88 мин (колонка: Аа1ег§ Асцийу ВЕН С 182,0x50 мм; подвижная фаза А: АСМвода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: АСМвода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 1,5 мин; поток: 1 мл/мин).

Пример 369.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Е

Стадия 1. Метил-4-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)-3-фторбензоат.

К раствору (2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (0,500 г, 2,53 ммоль) и 2,5дибром-3-нитропиридина (0,712 г, 2,53 ммоль) в ТНР (8,42 мл) добавляли водн. трикалийфосфат (2 М, 2,53 мл, 5,05 ммоль). Реакционную смесь дегазировали барботированием азотом, затем добавляли аддукт РдС1₂(йрр1)-СН₂С1₂ (0,124 г, 0,152 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 70°С в течение 2 ч. Реакци

- 180 032469 онную смесь охлаждали, разбавляли водой и трижды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г; гексан/ЕЮАс; 0-100%) с получением метил-4-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)-3-фторбензоата (0,610 г, 68%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1₃) δ 9,01 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,84-7,73 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=355,1; НРЬС КТ=1,15 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Стадия 2. Метил-3-бром-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Раствор метил-4-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)-3-фторбензоата (0,610 г, 1,72 ммоль) и ЭРРЕ (0,855 г, 2,15 ммоль) в о-дихлорбензоле (5,73 мл) нагревали до 170°С. Спустя 1 ч реакционную смесь помещали на роторный испаритель и концентрировали. К остатку добавляли ЭСМ и небольшое количество гексанов, твердые вещества отфильтровывали и дважды промывали ЭСМ. Фильтрат концентрировали и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г; гексан/ЕЮАс; градиент 0-50%). Полученное после фильтрования твердое вещество объединяли с веществом, полученным с колонки, с получением метил-3-бром-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (0,380 г, 1,176 ммоль, 68,5%). ЬС/М8 (М+Н)=323,1; НРЬС КТ=0,88 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Стадия 3. Метил-3 -(1,4-диметил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7карбоксилат.

Раствор 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазола (0,272 г, 0,706 ммоль), метил-3-бром-9фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (0,190 г, 0,588 ммоль), триэтиламина (0,164 мл, 1,176 ммоль) и йодида меди(1) (0,017 г, 0,088 ммоль) в ЭМР (3,92 мл) дегазировали барботированием азотом. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,068 г, 0,059 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 90°С. Спустя 4,5 ч добавляли триэтиламин (0,164 мл, 1,176 ммоль), 1,4-диметил-5(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол (0,272 г, 0,706 ммоль), йодид меди(1) (0,017 г, 0,088 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,068 г, 0,059 ммоль) и триэтиламин (0,164 мл, 1,176 ммоль). Спустя еще 3 ч реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой, а затем дважды экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промывали гидроксидом аммония, затем солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле 18СО (гексан/ЕЮАс; градиент 0-100%) с получением метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (0,030 г, 30,1%).

^!Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1₃) δ 10,22 (с, 1Н), 8,65 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1=10,6, 1,0 Гц, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=340,3; НРЬС КТ=0,73 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Стадия 4. (8)-2-(3 -(1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ол.

Суспензию (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (0,0850 г, 0,442 ммоль), метил-3-(1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (0,0600 г, 0,177 ммоль) и трифенилфосфина (0,116 г, 0,442 ммоль) в ЭСМ (1,77 мл) охлаждали на водяной бане, и добавляли ΌΙΆΌ (0,0860 мл, 0,442 ммоль). После добавления суспендированные вещества растворялись. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 24 г; градиент 0100% ЭСМ в ЕЮАс) с получением частично очищенного (8)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-9-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат. Это вещество растворяли в ТНР (1770 мкл) и охлаждали на бане со льдом. Добавляли метилмагнийбромид (3 М в Е1₂О, 472 мкл, 1,42 ммоль). Спустя 1,25 ч реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. ΝΗ₄Ο и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали солевым раствором, сушили с сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 12 г; ЭСМ/МеОН; градиент 0-10%). Это вещество дополнительно очищали методом препаративной НРЬС в следующих условиях: колонка: Ьипа С18, 30x100 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,1% ТРА; градиент: 10-100% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 2 мин при 100% В; поток: 40 мл/мин, с получением (8)-

2-(3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ола (6,70 мг; 7%).

¹ Н-ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 8,46 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,40-7,32 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 5,79 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,98 (с, 4Н), 3,883,78 (м, 1Н), 3,60 (с, 1Н), 3,45-3,37 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,97 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,66 (с, 6Н), 1,62 (д, 1=3,3 Гц, 2Н), 1,43 (дд, 1=13,0, 4,6 Гц, 1Н), 1,08 (д, 1=12,7 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=514,4; НРЬС КТ=0,81 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Пример 370.

2-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-9-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ол

- 181 032469

Стадия 1. Метил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

К раствору (3,5-диметилизоксазол-4-ил)бороновой кислоты (0,166 г, 1,18 ммоль) и метил-3-бром-9фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (0,190 г, 0,588 ммоль) в ЭМЕ (3,92 мл) добавляли трикалийфосфат (2 М водный, 0,882 мл, 1,76 ммоль). Раствор дегазировали барботированием азотом, затем добавляли аддукт РдС1₂(дрр£)-ПСМ (0,0480 г, 0,059 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 90°С. Спустя 2 ч реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой. Реакционную смесь дважды экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промывали 10% раствором Б1С1, сушили с сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле 18СО (гексан/ЕЮАс; градиент 0-100%) с получением метил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилата (0,0440 г, 0,130 ммоль, 22%);

БС/М8 (М+Н)=340,3; НРЬС КТ=0,79 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Стадия 2. (8)-Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-

4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, (К)-фенил(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метанол (0,0850 г, 0,442 ммоль) и метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-9-фтор5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (0,0600 г, 0,177 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (3,70 мг; 6%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 9,28 (с, 1Н), 8,62 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,74-7,64 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н);

БС/М8 (М+Н)=514,3; НРЬС КТ=0,86 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Примеры 371 и 372. [3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил](имино)метил-Х^б-сульфанон

372

Диастереоизомер А, Пример 371

Стадия 1. 5-Бром-2-(4-(метилтио)фенил)-3-нитропиридин.

К раствору (4-(метилтио)фенил)бороновой кислоты (0,500 г, 2,98 ммоль) и (4(метилтио)фенил)бороновой кислоты (0,500 г, 2,98 ммоль) в ТНЕ (9,92 мл) добавляли водн. трикалийфосфат (2 М, 2,98 мл, 5,95 ммоль). Реакционную смесь дегазировали барботированием азотом, затем добавляли аддукт РЬС1₂(дрр1)-ОСМ (0,146 г, 0,179 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 70°С. Спустя приблизительно 1,5 ч реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и трижды экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г; гексан/ЕЮАс; градиент 0-50%) с получением 5-бром-2-(4-(метилтио)фенил)-3нитропиридин (0,684 г, 71%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,89 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,92-8,86 (м, 1Н), 8,26 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,51-7,45 (м, 2Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н).

Стадия 2. 3-Бром-7-(метилтио)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

Суспензию 5-бром-2-(4-(метилтио)фенил)-3-нитропиридина (0,684 г, 2,10 ммоль) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этана (1,05 г, 2,63 ммоль) в о-дихлорбензоле (7,01 мл) нагревали до 170°С. В процессе нагревания реакционной смеси суспендированные вещества растворялись. Спустя 1,5 ч реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г; градиент 0-100% гексана в ЕЮАс) с получением 3-бром-7-(метилтио)-5Н-пиридо[3,2Ь]индола (0,320 г, 1,09 ммоль, 52%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,58 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,60 (с, 3Н).

Стадия 3. 3-Бром-7-(метилсульфинил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

К раствору 3-бром-7-(метилтио)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (0,220 г, 0,750 ммоль) в ТНЕ (12,5 мл) и воде (2,50 мл) добавляли КВ8 (0,160 г, 0,900 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем концентрировали. Добавляли воду и нас. водн. раствор КаНСО3, затем твердое вещество от

- 182 032469 фильтровывали и промывали водой. После сушки получали 3-бром-7-(метилсульфинил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол (0,183 г, 0,592 ммоль, 79%).

ЬС/М8 (М+Н)=309,0; НРЬС КТ=0,87 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Стадия 4. 3-Бром-7-(метилсульфинил)-5-((8)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо [3,2-Ь] индол.

Суспензию (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (0,280 г, 1,46 ммоль), 3-бром-7(метилсульфинил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (0,180 г, 0,582 ммоль) и трифенилфосфина (0,382 г, 1,46 ммоль) в Э0М (5,82 мл) охлаждали на бане со льдом. Добавляли О1АЭ (0,283 мл, 1,46 ммоль); суспендированные вещества растворялись. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле Ι8ΟΟ (колонка 40 г; градиент 0-100% ЭСМ в ЕЮАс, затем градиент 0-10% Э0М в МеОН) с получением 3-бром-7(метилсульфинил)-5-((8)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (0,333 г, 0,689 ммоль, 118%) в виде смеси двух диастереоизомеров по положению сульфоксида. ЬС/М8 (М+Н)=483,2; НРЬС КТ=1,07 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Стадия 5. 3 -(1,4-Диметил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)-7-(метилсульфинил)-5-((8)-фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол.

Раствор 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазола (0,319 г, 0,827 ммоль), 3-бром-7(метилсульфинил)-5-((8)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (0,333 г, 0,689 ммоль) (Замечание: вес больше чем 100% выход предыдущей реакции), триэтиламина (0,192 мл, 1,38 ммоль) и йодида меди(1) (0,0200 г, 0,103 ммоль) в ОМЕ (2,30 мл) дегазировали барботированием азотом. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0520 г, 0,0450 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 90°С. Спустя 2 ч реакционную смесь охлаждали, а затем разбавляли водой и ЕЮАс. Твердое вещество отфильтровывали, затем добавляли гидроксид аммония, и дважды экстрагировали водный слой ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле Ι8ΟΟ (колонка 40 г; ^СМ/МеΟΗ; градиент 0-10%) с получением 3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)7-(метилсульфинил)-5-((8)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (0,111 г, 0,222 ммоль, 32%) в виде смеси диастереоизомеров по положению сульфоксида. ЬС/М8 (М+Н)=500,4; НРЬС КТ=1,02 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Стадия 6. [3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь] индол-7-ил](имино) метил-Х⁶-сульфанон.

3-(1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-7-(метилсульфинил)-5-((8)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (0,111 г, 0,222 ммоль), 4-нитробензолсульфонамид (0,0900 г, 0,444 ммоль), йодбензолдиацетат (0,150 г, 0,467 ммоль) и ацетилацетонат железа(Ш) (0,0160 г, 0,0440 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2,222 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем дополнительно добавляли 4-нитробензолсульфонамид (0,0900 г, 0,444 ммоль), ацетилацетонат железа(Ш) (0,0160 г, 0,0440 ммоль) и йодбензолдиацетат (0,150 г, 0,467 ммоль). Спустя еще 5 ч реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле Ι8ΟΟ (колонка 40 г; ^СМ/МеΟΗ; градиент 0-100%) с получением промежуточного сульфоксимина в виде смеси диастереоизомеров. Этот промежуточный продукт растворяли в ацетонитриле (2,22 мл) и Οδ₂ΟΟ₃ (0,289 г, 0,888 ммоль), и добавляли тиофенол (0,0870 мл, 0,844 ммоль). Спустя 6 ч дополнительно добавляли Ο5₂ΟΟ₃, (0,289 г, 0,888 ммоль) и тиофенол (0,0870 мл, 0,844 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли ацетонитрилом и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Растворимую в ЭСМ часть остатка очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле Ι8ΟΟ (колонка 24 г; ^СМ/МеΟΗ; градиент 0-10%) с получением 3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-7-(8метилсульфонимидоил)-5-((8)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола в виде смеси диастереоизомеров, которую разделяли с использованием хиральной препаративной 8РС (колонка: СЕ1га1рак 1В 25x2 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=78/22; поток: 50 мл/мин). Пик, выходящий быстрее, обозначали как диастереоизомер А (13,0 мг; 11%); пик, выходящий медленнее, обозначали как диастереоизомер В (11,6 мг; 10%).

Диастереоизомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 8,64-8,59 (м, 2Н), 8,57 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,99 (дд, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 5,88 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,04-3,96 (м, 4Н), 3,81 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,61 (с, 1Н), 3,45-3,39 (м, 2Н), 3,29-3,27 (м, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,98 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 1,73-1,59 (м, 1Н), 1,52-1,38 (м, 1Н), 1.06 (д, 1=12,7 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=515,3; НРЬС КТ=0,67 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Диастереоизомер В:

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 8,63 (с, 1Н), 8,60 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,99 (дд, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 7,30 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,88 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,04-3,96 (м, 4Н), 3,82 (дд, 1=11,5, 2,9 Гц, 1Н), 3,61 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,44-3,37 (м, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,96 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 1,73-1,60 (м, 1Н), 1,55-1,41 (м, 1Н), 1,07 (д, 1=13,3 Гц, 1Н);

- 183 032469

ЬС/М8 (М+Н)=515,3; НРЬС ВТ=0,67 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Примеры 373 и 374.

3-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(феиил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]-3гидроксипропаннитрил

Диастереоизомер А, Пример 373 Диастереоизомер В, Пример 374

Стадия 1. (8)-3-(3-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-5-(феиил(тетрагидро-2Н-пираи-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]иидол-7-ил)-3-оксопропаииитрил.

К раствору ацетонитрила (0,0160 мл, 0,303 ммоль) в ТНР (0,5 мл) при -78°С добавляли пВиЬ1 (2,5 М в гексане, 0,121 мл, 0,303 ммоль). Спустя 1 ч добавляли раствор (8)-метил-3-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-5-(феиил(тетрагидро-2Н-пираи-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]иидол-7-карбоксилата (0,0500 г, 0,101 ммоль) в ТНР (0,5 мл). Спустя 2,75 ч реакционную смесь гасили добавлением МеОН, затем концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 12 г; ОСМ/ЕЮАс; градиент 0-100%) с получением (8)-3-(3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-(феиил(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил)-3-оксопропаннитрила (0,0520 г, 0,103 ммоль, 102%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 8,55-8,47 (м, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,40-7,29 (м, 3Н), 5,59 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 4,06 (дд, 1=11,7, 2,8 Гц, 1Н), 3,85 (дд, 1=11,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,55 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,36 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,14 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,01 (ушир.с, 1Н), 1,71-1,56 (м, 1Н), 1,44-1,32 (м, 1Н), 1,14-1,03 (м, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=505,4; НРЬС ВТ=0,91 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Стадия 2. 3-[3-(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол7-ил]-3-гидроксипропаннитрил.

К раствору (8)-3-(3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ъ]индол-7-ил)-3-оксопропаннитрила (0,0510 г, 0,101 ммоль) в метаноле (1,01 мл) и ТНР (1,01 мл) добавляли бор гидрид натрия (3,82 мг; 0,101 ммоль). Спустя 1 ч реакционную смесь гасили добавлением небольшого количества 1 М водн. НС1, а затем концентрировали. Вещество растворяли в ОСМ, а затем промывали водой. ОСМ слой сушили с сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: Ша1егз ХВгхбде С18, 19x250 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетоиитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетоиитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 23-63% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Диастереоизомеры разделяли с использованием хиральной препаративной 8РС (колонка: СШгасе1 О1-Н 25x3 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО2/МеОН=75/25; поток: 85 мл/мин). Пик, выходящий быстрее, обозначали как диастереоизомер А (10,8 мг; 21%); пик, выходящий медленнее, обозначали как диастереоизомер В (11,7 мг; 23%).

Диастереоизомер А:

Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б₆) δ 8,39 (с, 1Н), 8,19 (ушир.д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,64 (ушир.д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,37 (ушир.д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,32-7,26 (м, 2Н), 7,24-7,16 (м, 1Н), 6,30 (ушир.д, 1=4,0 Гц, 1Н), 5,72 (ушир.д, 1=11,1 Гц, 1Н), 5,15 (ушир.д, 1=4,7 Гц, 1Н), 3,95-3,83 (м, 2Н), 3,69 (ушир.д, 1=7,4 Гц, 1Н), 3,53-3,43 (м, 1Н), 3,36 (ушир.д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,26 (ушир.т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,99 (ушир.д, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,25 (ушир.с, 3Н), 1,68 (ушир.д, 1=10,8 Гц, 1Н), 1,50 (ушир.д, 1=9,8 Гц, 1Н), 1,29 (ушир.д, 1=7,7 Гц, 1Н), 0,97 (ушир.д, 1=9,8 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=507,3; НРЬС ВТ=1,66 мин. Способ 2 аналитической НРЬС.

Диастереоизомер В:

Ή-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-66) δ 8,40 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,13 (ушир.с, 1Н), 7,65 (ушир.д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,35 (ушир.д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (м, 2Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 6,26 (ушир.д, 1=4,0 Гц, 1Н), 5,72 (ушир.д, 1=11,1 Гц, 1Н), 5,17 (ушир.д, 1=5,0 Гц, 1Н), 3,87 (ушир.д, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,68-3,59 (м, 2Н), 3,51-3,33 (м, 2Н), 3,27 (ушир.т, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,09-2,91 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,26 (ушир.с, 3Н), 1,68 (ушир.д, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,51 (ушир.д, 1=11,1 Гц, 1Н), 1,28 (ушир.д, 1=8,8 Гц, 1Н), 0,97 (ушир.д, 1=12,8 Гц, 1 Н);

ЬС/М8 (М+Н)=507,4; НРЬС ВТ=1,66 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Пример 375.

5-{8-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил}-1,4-диметил-

Н-1,2,3-триазол

- 184 032469

Стадия 1. 5-Бром-2-(3-(метилсульфонил)фенил)-3-нитропиридин.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения метил-4-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)-3фторбензоата, (3-(метилсульфонил)фенил)бороновую кислоту (1,00 г, 5,00 ммоль) и 2,5-дибром-3нитропиридин (1,41 г, 5,00 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (0,740 г, 41%).

ЬС/М8 (М+Н)=357,1; НРЬС КТ=0,82 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Стадия 2. 3-Бром-6-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол и 3-бром-8-(метилсульфонил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения метил-3-бром-9-фтор-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилата, 5-бром-2-(3-(метилсульфонил)фенил)-3-нитропиридин (0,740 г, 2,07 ммоль) преобразовывали до 3-бром-6-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (0,318 г, 47%) и 3-бром-8(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (0,105 г, 16%).

3-Бром-6-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол;

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 9,63 (ушир.с, 1Н), 8,70 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,62 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,7, 1,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,21 (с, 3Н). 3-Бром-8-(метилсульфонил)5Н-пиридо[3,2-Ь]индол;

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 8,98 (с, 1Н), 8,71 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,13 (дд, 1=8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,15 (с, 3Н).

Стадия 3. 3-(1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-9-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, 3-бром-8-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (110 мг; 0,338 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (30,0 мг; 26%).

ЬС/М8 (М+Н)=342,1; НРЬС КТ=0,57 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Стадия 4. 5-{8-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения 3-бром-7-(метилсульфинил)-5-((8)фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола, 3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-8-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (0,0300 г, 0,0880 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (18,0 мг; 26%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СПэОЭ) δ 8,98 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,32-8,25 (м, 1Н), 8,20 (ушир.д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,65 (ушир.д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,39-7,33 (м, 2Н), 7,30 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,88 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 4,00 (с, 4Н), 3,80 (ушир.с, 1Н), 3,65-3,56 (м, 2Н), 3,43-3,38 (м, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,03-1,90 (м, 1Н), 1,66 (с, 1Н), 1,45 (с, 1Н), 1,07 (ушир.д, 1=8,6 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=516,4; НРЬС КТ=0,78 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Пример 376.

5-{6-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил1Н-1,2,3-триазол

Стадия 1. 3-(1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

Раствор 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазола (0,449 г, 1,16 ммоль), 3-бром-6(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (0,315 г, 0,969 ммоль), йодид меди(1) (0,221 г, 1,16 ммоль) и триэтиламин (0,162 мл, 1,16 ммоль) в ОМЕ (9,69 мл) дегазировали барботированием азотом. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,112 г, 0,0970 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 100°С. Спустя 7,5 ч добавляли 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол (0,449 г, 1,162 ммоль), йодид меди(1) (0,221 г, 1,16 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,112 г, 0,0970 ммоль), и реакционную смесь нагревали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, затем разбавляли водой и водн. гидроксидом аммония. Водный слой дважды экстрагировали ЕЮАс. Органические слои дважды промывали 10% водн. 1яС1, сушили с сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле 18СО (колонка 40 г; ОСМ/МеОН; градиент 0-10%) с получе

- 185 032469 нием 3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (0,0890 г, 0,261 ммоль, 27%).

ЙС/М8 (М+Н)=342,2; НРЬС КТ=0,63 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Стадия 2. 5-{6-Метаисульфоиил-5-[(8)-оксаи-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]иидол-3-ил}-1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения (8)-2-(3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-9-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ола, (К)фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (0,0510 г, 0,264 ммоль) и 3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-6-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (0,0450 г, 0,132 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (15,0 мг; 22%).

²Н-ЯМР (400 МГц, СО₃ОО) δ 8,75 (дд, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,43 (дд, 1=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,66-7,56 (м, 3Н), 7,41-7,33 (м, 2Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 6,97 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 3,98 (ушир.дд, 1=11,3, 2,9 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73 (ушир.дд, 1=11,2, 3,6 Гц, 1Н), 3,65-3,56 (м, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,28-3,22 (м, 12Н), 2,15 (с, 4Н), 2,00-1,87 (м, 1Н), 1,77 (кв.д, 1=12,5, 4,5 Гц, 1Н), 0,49 (ушир.д, 1=12,8 Гц, 1Н);

ЙС/М8 (М+Н)=516,4; НРЬС КТ=0,82 мин. Способ 1 аналитической НРЬС.

Пример 377.

5-{6-Метансульфоннл-5-[(18)-4,4,4-трнфтор-1-феннлбутнл]-5Н-пнрндо[3,2-Ь]нндол-3-нл}-1,4днметнл-1Н-1,2,3-трназол

Следуя методике, аналогичной описанной для получения (8)-2-(3-(1,4-днметнл-1Н-1,2,3-трназол-5ил)-9-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ола, (К)4,4,4-трифтор-1-фенилбутан-1-ол (0,0540 г, 0,264 ммоль) и 3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (0,0450 г, 0,132 ммоль) преобразовывали до указанного в заголовке соединения (10,5 мг; 15%).

²Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,81 (дд, 1=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 1=7,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,68-7,58 (м, 2Н), 7,44-7,28 (м, 6Н), 3,74 (с, 3Н), 3,40 (с, 3Н), 3,04 (с, 1Н), 2,88-2,76 (м, 1Н), 2,682,54 (м, 1Н), 2,11 (с, 3Н), 1,67-1,47 (м, 1Н).

1Л7М8 (М+Н)=528,3; НРЬС КТ=0,92 мнн. Способ 1 аналитической НРЬС.

Пример 378.

2-{3-[4-(²Н₃)Метоксн-1-метнл-1Н-1,2,3-трназол-5-нл]-5-[(8)-оксан-4-нл(феннл)метнл]-5Нпнрндо [3,2-Ь]нндол-7-нл} пропан-2-ол

Стадия 1. (Азндометнл)трнметнлснлан.

В колбу загружали азнд натрня (5,09 г, 78,0 ммоль) н ЭМР (30 мл). К ннм добавляли (хлорметнл)трнметнлснлан (8,00 г, 65,2 ммоль). Колбу обеспечивали подачей нз баллона азота, помещали на баню прн 80°С н перемешивали прн этой температуре в течение 40 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционный сосуд оснащали колонной Вигро с рубашкой и дефлегматором для молекулярной дистилляции. Продукт подвергали перегонке в условиях низкого вакуума с получением единственной фракции. Сбор прекращали, когда температура в дефлегматоре начинала расти, и наблюдалось заметное изменение взаимодействие дистиллята с колонной Вигро (от полного покрытия дистиллятом до неравномерного распределения по стеклу колонны Вигро). Перегнанный материал весил 7,60 г (чистота 85% согласно ¹Н-ЯМР, 76%). Вещество использовали без дополнительной очистки.

²Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 2,77 (с, 2Н), 0,13 (с, 9Н).

¹³С-ЯМР (101 МГц, СЭСф) δ 42,1, -2,6.

Стадия 2. 2-Хлор-1,1-бнс-(²Н₃)метокснэтан.

В колбу загружали 2-хлорацетальдегнд (50% в воде, 20,0 г, 127 ммоль) н Э4-МеОН (10 мл). К ннм добавляли хлорид кальция (16,5 г, 149 ммоль), что приводило к значительному выделению тепла. После завершения выделения тепла, реакционную смесь помещали на баню при 55°С и выдерживали при этой температуре в течение ночн. Утром, реакционную смесь влнвалн в делительную воронку, н разделяли слои. Нижний вязкий водный слой экстрагировали 15 мл диэтилового эфира, который добавляли к первому органическому слою. Органические слон сушнлн над Мд8О₄, фильтровали, оснащалн колонной

- 186 032469

Вигро с рубашкой/дефлегматором для молекулярной дистилляции, и нагревали в колбонагревателе. Фракцию, отгоняемую между 90°С и 110°С, удерживали с получением 9,25 г продукта (56%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 4,54 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,52 (д, 1=5,3 Гц, 2Н).

¹³С-ЯМР (101 МГц, СПС1₃) δ 103,1, 53,1 (т), 43,0.

Стадия 3. (²Н₃)Метоксиэтин.

К раствору диэтиламина (15,6 мл, 149 ммоль) в ТНР (250 мл) при 0°С добавляли πΒπΕί (2,5 М в гексанах, 59,7 мл, 149 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин, реакционную смесь обрабатывали 2хлор-1,1-бис-(²Н3)метоксиэтаном (5,67 мл, 49,8 ммоль) в течение нескольких минут. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С, летучие вещества удаляли посредством концентрирования в условиях пониженного давления, продувая роторный испаритель азотом. К полученному порошку применяли условия высокого вакуума в течение 15 мин, после чего погружали его в баню при -78°С. К нему через делительную воронку с максимально возможной скоростью добавляли 125 мл солевого раствора, вращая колбу для облегчения полного гашения реакционной смеси. Колбу оснащали адаптером 24/40 14/20 и колонной Вигро с рубашкой и дефлегматором для молекулярной дистилляции. Принимающую колбу погружали в баню при -78°С. Перегонную колбу нагревали на колбонагревателе. Значительная фракция образовывалась без какого-либо изменения температуры дефлегматора (Фракция 1). Когда температура дефлегматора начинала расти, принимающую колбу переключали (Фракция 2). Температура росла до 38°С и стабилизировалась на этом уровне. Сбор Фракции 2 прекращали, когда температура дефлегматора начинала падать. Обе фракции анализировали методом Н-ЯМР. Фракция 1: 0,898 г, чистота ~94%.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СЬСТ³) δ 1,54 (с, 1Н).

Стадия 4. 4-(²Н₃)Метокси-1-[(триметилсилил)метил]-1Н-1,2,3-триазол.

К раствору (азидометил)триметилсилана (чистота 85,2%) (2,17 г, 14,3 ммоль) и (²Н₃)метоксиэтина (0,898 г, чистота ~94%, 14,3 ммоль) в ЭСМ (40,8 мл) при 0°С добавляли раствор пятиводного сульфата меди(11) (0,467 г, 1,87 ммоль) в воде (30,7 мл). К ним медленно добавляли аскорбат натрия (1,30 г, 6,54 ммоль). После добавления аскорбата, реакционная смесь становилась очень темной с появлением осадка, и перемешивание затруднялось. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение уикенда. Полученную смесь обрабатывали СеШе® и фильтровали через слой СеШе®, дополнительно промывая ЬСМ. Органические слои (водный слой удаляли при обработке Се1Не®) сушили над МдЗО₄, фильтровали и концентрировали с получением 0,750 г продукта (28%) в виде очень темного масла.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 6,88 (с, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 0,16 (с, 9Н). ¹³С-ЯМР (126 МГц, СПС13) δ 161,3, 106,6, 56,65-55,97 (м, 1С), 43,07-42,42 (м, 1С), -2,16-2,76 (м, 1С).

ЬС/МЗ (М+Н)=189,1.

Стадия 5. Метил-3-[4-(²Н₃)метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-карбоксилат.

В сухой продутый Ν₂ (газ) флакон емкостью 1 драм загружали ацетат триметиламмония (22,2 мг; 0,167 ммоль), дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (5,86 мг; 8,34 мкмоль) и (З)-метил-3-бром-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (40,0 мг; 0,083 ммоль, см. стадии 1-2 процесса получения 2-[8-бром-3-(4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(З)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола и 2-[3-(4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола). К ним добавляли 4(²Н₃)метокси-1-[(триметилсилил)метил]-1Н-1,2,3-триазол (31,4 мг; 0,167 ммоль). Флакон снова продували азотом. В нее добавляли ΝΜΓ (0,4 мл). Полученную смесь энергично перемешивали под струей азота в течение 10 мин. Флакон помещали на предварительно нагретую до 95°С баню и нагревали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, промывали водой (2x), затем солевым раствором, сушили над МдЗО₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (50% ЕЮАс в гексане 100% ЕЮАс) с получением 32,0 мг продукта (75%) в виде грязно-белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 8,50 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,22 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=7,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=7,5, 7,3 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,33 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 3,84 (ддд, 1=11,6, 4,5, 3,5 Гц, 1Н), 3,84 (ддд, 1=11,6, 4,5, 3,5 Гц, 1Н), 3,84 (ддд, 1=11,8, 11,6, 4,5 Гц, 1Н), 3,84 (ддд, 1=11,8, 11,6, 4,5 Гц, 1Н), 2,70 (тдт, 1=7,5, 5,8, 3,4 Гц, 1Н), 1,70 (дддд, 1=4,5, 3,5, 3,4, -13,9 Гц, 1Н), 1,67 (дддд, 1=4,5, 3,5, 3,4, 13,9 Гц, 1Н), 1,60 (дддд, 1=11,8, 7,5, 4,5, -13,9 Гц, 1Н), 1,57 (дддд, 1=11,8, 7,5, 4,5, -13,9 Гц, 1Н).

ЬС/МЗ (М+Н)=515,5.

Стадия 6. 2-{3-[4-(²Н₃)Метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

К раствору метил-3-[4-(²Н₃)метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(З)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (32,0 мг; 0,0620 ммоль) в ТНР (2 мл) при 0°С добавляли метилмагнийбромид (3 М в ЕьО, 0,311 мл, 0,933 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. Реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. ΝΗ₄Ο. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и вливали в воду. Слои разделяли. Органические слои концен

- 187 032469 трировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100% ЕЮАс) с получением почти чистого продукта. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси вода/ЕЮН (2/1). Маточный раствор удаляли пипеткой. Полученное твердое вещество собирали при помощи шприцевого фильтра. Перекристаллизованное твердое вещество дважды дополнительно промывали холодной смесью вода/ЕЮН (2/1). Смывы снова пропускали через шприцевые фильтры. Твердое вещество, которое удерживалось на фильтре, растворяли в ЕЮН и возвращали в перекристаллизованное твердое вещество. После упаривания этанола получали 27,0 мг продукта (80%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 8,59 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,34 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,53-7,48 (м, 2Н), 7,44 (дд, 1=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,39-7,34 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 5,56 (д, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 6=11,7, 2,6 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,88 (дд, 6=11,5, 2,8 Гц, 1Н), 3,56 (тд, 6=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,37 (тд, 6=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,19-3,07 (м, 1Н), 2,01 (д, 6=13,6 Гц, 1Н), 1,75 (с, 6Н), 1,69-1,61 (м, 1Н), 1,481,35 (м, 2Н), 1,14 (д, 6=13,2 Гц, 1Н).

1.С/М8 (М+Н)=515,6.

Пример 379. 2-[3-(4-Метокси-1-Метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Стадия 1. 4-Метокси-1-((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазол.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогичной описанной для получения метил-3-[4-(²Н₃)метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, используя в качестве исходного вещества коммерчески доступный 2-хлор-1,1-диметоксиэтан.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 6,88 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,83 (с, 2Н), 0,17 (с, 9Н). ¹³С-ЯМР (126 МГц, СЭСЕ) δ 161,3, 106,6, 57,2, 42,8, -2,05-2,90 (м, 1С).

1.С/М8 (М+Н)=186,1.

Стадия 2. (8)-Метил-3-(4-метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогичной описанной для получения метил-3-[4-(²Н₃)метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, используя в качестве исходного вещества 4-метокси-1((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазол.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8,66 (д, 6=1,7 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,44 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 8,07 (дд, 6=8,2, 1,1 Гц, 1Н), 7,94 (д, 6=1,7 Гц, 1Н), 7,51 (д, 6=7,4 Гц, 2Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 5,59 (д, 6=10,7 Гц, 1Н), 4,16 (с, 3Н), 4,11-4,06 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 3,87 (дд, 6=11,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,56 (тд, 6=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,37 (тд, 6=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,21-3,10 (м, 1Н), 2,01 (д, 6=13,2 Гц, 1Н), 1,70-1,58 (м, 1Н), 1,49-1,37 (м, 1Н), 1,10 (д, 6=12,6 Гц, 1Н).

1.С/М8 (М+Н)=512,5.

Стадия 3. 2-[3-(4-Метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

К раствору (8)-метил-3-(4-метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-

4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (77,0 мг; 0,151 ммоль) в ТНР (3 мл) при 0°С добавляли метилмагнийбромид (3 М в Εΐ₂Ο, 0,753 мл, 2,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. Реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. КН₄С1. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и вливали в воду. Слои разделяли. Органические слои концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100% ЕЮАс) с получением почти чистого продукта. Полученный остаток растворяли в ЕЮН (1,5 мл). К нему по каплям добавляли воду. С каждой каплей, индуцировалось мгновенное осаждение, а затем растворение. После добавление последней капли, в осадок выпадало большое количество твердого вещества. Полученную суспензию нагревали тепловой пушкой при энергичном перемешивании, но лишь малая часть переходила обратно в раствор. Суспензию осторожно перемешивали на шейкере в течение 48 ч. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования в воронке Бюхнера и промывали 2 мл холодной смеси вода/ЕЮН (2/1). Твердое вещество сушили на воздухе с получением 50,0 мг продукта (64%) в виде мелкодисперсного белого порошка.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 8,59 (д, 6=1,7 Гц, 1Н), 8,34 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,86 (д, 6=1,7 Гц, 1Н), 7,50 (д, 6=7,3 Гц, 2Н), 7,44 (дд, 6=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,39-7,34 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 5,56 (д, 6=10,7 Гц, 1Н), 4,16 (с, 3Н), 4,08 (дд, 6=11,4, 2,4 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,88 (дд, 6=11,8, 2,7 Гц, 1Н), 3,56 (тд,

- 188 032469

1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,37 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,13 (кв, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,01 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,96 (с, 1Н), 1,75 (с, 6Н), 1,69-1,61 (м, 1Н), 1,48-1,36 (м, 1Н), 1,14 (д, 1=13,2 Гц, 1Н).

1.С/М18 (М+Н)=512,6.

Пример 380. 2-{3-[4-(²Н3)Метокси-1-(²Н3)метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-

Стадия 1. 4-(²Н3)Метокси-1-(²Н3)метил-1Н-1,2,3-триазол.

К раствору (²Н₃)метоксиэтина (~11% в ТНР, 0,400 г, 0,745 ммоль) и 03-йодметана (0,0700 мл, 1,127 ммоль) в ТНР (0,6 мл) при 0°С добавляли раствор азида натрия (0,0730 г, 1,12 ммоль) в воде (1 мл). Колбу герметизировали и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и последовательно обрабатывали пятиводным сульфатом меди(11) (0,0240 г, 0,0980 ммоль) и аскорбатом натрия (0,0740 г, 0,372 ммоль). Смесь энергично перемешивали в течение 4 суток. Полученную смесь разбавляли ЕЮАс, обрабатывали Се1йе®, фильтровали через второй слой Се1йе® и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексан) с получением 0,0670 г продукта (76%).

Ή-ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 6,99 (с, 1Н).

1.С/М18 (М+Н)=120,1.

Стадия 2. Метил-3-[4-(²Н3)метокси-1-(²Н3)метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5 Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-карбоксилат.

В сухой продутый Ν₂ (газ) флакон емкостью 1 драм загружали ацетат тетраметиламмония (16,7 мг; 0,125 ммоль), дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (4,39 мг; 6,26 мкмоль) и (8)-метил-3-бром-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (30,0 мг; 0,0630 ммоль, см. стадии 1-2 процесса получения 2-[8-бром-3-(4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола и 2-[3-(4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола). К ним добавляли 4(²Н3)метокси-1-(²Н3)метил-1Н-1,2,3-триазол (14,9 мг; 0,125 ммоль). Флакон снова продували азотом. В нее добавляли NМР (0,5 мл). Полученную смесь энергично перемешивали под струей азота в течение 10 мин. Флакон помещали на предварительно нагретую до 95°С масляную баню и нагревали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, промывали водой (2x), затем солевым раствором, сушили над М§8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (50% ЕЮАс в гексане) с получением 31,7 мг продукта (98%) в виде прозрачного масла. ЬС/М8 (М+Н)=518,5. НРЬС КТ=1,58 мин (колонка: РЬепотепех ьит С18 2x30 мм; подвижная фаза А: АС\/вода 10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: АС\/вода 90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин; поток: 1 мл/мин).

Стадия 3. 2-{3-[4-(²Н3)Метокси-1-(²Н3)метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

К раствору метил-3-[4-(²Н3)метокси-1-(²Н3)метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (31,7 мг; 0,0610 ммоль) в ТНР (1 мл) при 0°С добавляли метилмагнийбромид (3 М в Е1₂О, 0,408 мл, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. Реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. ΝΙ14С1. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и солевым раствором. Слои разделяли. Органические слои концентрировали и очищали методом препаративной НРЬС (колонка: ХВпйде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-60% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин). Выход продукта составил 16,2 мг (51%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-06) δ 8,52 (с, 1Н), 8,40 (ушир.с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 5,79 (д, 1=11,4 Гц, 1н), 3,90 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,54-3,32 (м, 4Н), 3,26 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 1,81-1,66 (м, 1Н), 1,58 (с, 7Н), 1,40-1,23 (м, 1Н), 0,98 (д, 1=13,6 Гц, 1Н).

1.С/М18 (М+Н)=518,5.

Пример 381.

2-{3-[4-Метокси-1-(²Н₃)метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

- 189 032469

Стадия 1. 4-Метокси-1-(²Н₃)метил-1Н-1,2,3-триазол.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой получения 2-{3-[4(²Н3)метокси-1-(²Н3)метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, используя в качестве исходного вещества метоксиэтин (получали методикой, используемой для получения (²Н₃)метоксиэтина, используя в качестве исходного вещества коммерчески доступный 2-хлор-1,1-диметоксиэтан).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СВС13) δ 6,99 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н). ¹³С-ЯМР (126 МГц, СВС13) δ 161,8, 106,7, 57,4 (СО₃ не наблюдали).

БС/М8 (М+Н)=117,1.

Стадия 2. 2-{3-[4-Метокси-1-(²Н3)метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7-ил} пропан-2-ол.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой получения 2-{3-[4(²Н3)метокси-1-(²Н3)метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, используя в качестве исходного вещества 4-метокси-1-(²Н₃)метил-1Н-1,2,3 триазол.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-а6) δ 8,53 (с, 1Н), 8,41 (ушир.с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 5,80 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,90 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,55-3,33 (м, 3Н), 3,26 (т, 1=11,9 Гц, 1Н), 1,76-1,67 (м, 1Н), 1,58 (с, 6Н), 1,39-1,21 (м, 1Н), 1,10-0,93 (м, 2Н).

БС/М8 (М+Н)=515,6.

Пример 382.

2-[3-(4-Этокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой получения 2-{3-[4(²Н3)метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил}пропан-2-ола, используя в качестве исходного вещества коммерчески доступный этоксиэтин. Указанное в заголовке соединение очищали методом препаративной НРБС в следующих условиях: колонка: ХВг1а§е С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-60% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-а6) δ 8,55 (с, 1Н), 8,42 (ушир.с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,29-7,21 (м, 1Н), 5,82 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,40 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,07 (ушир.с, 3Н), 3,96-3,86 (м, 1Н), 3,74 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,56-3,33 (м, 2Н), 3,27 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,18 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 1,73 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,59 (с, 7Н), 1,36 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,34-1,25 (м, 1Н), 1,00 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

БС/М8 (М+Н)=526,3.

Примеры 383 и 384. 2-[8-Бром-3-(4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол и 2-[3-(4-Бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Пример 383

Пример 384

Стадия 1. (К)-Фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилметансульфонат.

К (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанолу (0,750 г, 3,90 ммоль) в ОСМ (26,0 мл) добавляли триэтиламин (0,952 мл, 6,83 ммоль), охлаждали смесь до 0°С,

Затем, по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,380 мл, 4,88 ммоль), и перемешивали смесь

- 190 032469 при 0°С в течение 0,5 ч, а затем при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали 80 мкл М§С1. Спустя 10 мин баню со льдом удаляли и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли эфиром, промывали водой, затем нас. водн. КаНСО₃, затем солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7,50-7,34 (м, 5Н), 5,22 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=11,7, 3,1 Гц, 1Н), 3,93 (дд, 1=11,7, 3,1 Гц, 1Н), 3,40 (тд, 1=11,9, 2,3 Гц, 1Н), 3,30 (тд, 1=11,8, 2,3 Гц, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 2,202,07 (м, 1Н), 2,06-1,97 (м, 1Н), 1,58-1,50 (м, 1Н), 1,39-1,28 (м, 1Н), 1,19-1,10 (м, 1Н).

Во флакон загружали метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (600 мг; 1,97 ммоль), (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилметансульфонат (1060 мг; 3,93 ммоль), карбонат цезия (1920 мг; 5,90 ммоль) и ОМЕ (5960 мкл). Флакон герметизировали и нагревали при 30°С в течение ночи. Флакон нагревали до 35°С и выдерживали при этой температуре в течение 48 ч. Флакон нагревали до 45°С и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали для удаления нерастворимых твердых веществ. Твердые вещества промывали ЕЮАс. Органические слои разбавляли водой/ЕЮАс и разделяли слои. Органические слои промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток суспендировали в 4 мл ЭСМ. Полученную суспензию изредка перемешивали в течение 5 мин. Суспензию дополнительно разбавляли 4 мл 25% ЕЮАс в гексане. Полученную суспензию фильтровали через слой ваты и наносили на колонку с силикагелем (150 мл 81О₂, 25% ЕЮАс в гексане) и элюировали до абсорбирования образца на колонке. Продукт элюировали 25% ЕЮАс в гексане. Фракции визуализировали сначала с использованием УФ (для обнаружения продукта и карболина), а затем с использованием РМА (для обнаружения бензилового спирта (который становится голубым после отжига)). Собирали два набора фракций. Первые снимаемые фракции представляли собой продукт с примесью непрореагировавшего карболина. Эти фракции собирали вместе и концентрировали. Полученный остаток растворяли в эфире с получением мелкодисперсного белого осадка. Осадок (непрореагировавший карболин) удаляли путем фильтрования и отбрасывали. Путем концентрирования полученного маточного раствора получали очень чистый продукт (502 мг; 53%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,61 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,05-7,98 (м, 2Н), 7,49 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 7,31 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,46 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=11,4, 2,9 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,86 (дд, 1=11,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,57 (тд, 1=11,9, 1,6 Гц, 1Н), 3,38 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,22-3,06 (м, 1Н), 1,99 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 1,68-1,51 (м, 1Н), 1,47-1,31 (м, 1Н), 1,04 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М(⁸¹Вг)+Н)=481,2.

Стадия 3. (8)-Метил-3-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-карбоксилат.

В сухой продутый К₂ (газ) флакон емкостью 1 драм загружали ацетат триметиламмония (33,3 мг; 0,250 ммоль), дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия (8,79 мг; 0,0130 ммоль) и (8)-метил-3-бром-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (60,0 мг; 0,125 ммоль). К ним добавляли 1-метил-1Н-1,2,3-триазол (20,8 мг; 0,250 ммоль). Флакон снова продували азотом. В нее добавляли КМР (0,5 мл). Полученную смесь энергично перемешивали под струей азота в течение 10 мин. Флакон помещали на предварительно нагретую до 95°С масляную баню и нагревали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, промывали водой (2x4 затем солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (100% ЕЮАс 1% МеОН в ЕЮАс) с получением 39,5 мг продукта (66%) в виде грязно-белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 8,61 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,53-7,45 (м, 2Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 5,63 (д, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,11-4,03 (м, 4Н), 3,98 (с, 3Н), 3,86 (дд, 1=11,7, 3,0 Гц, 1Н), 3,57 (тд, 1=11,9, 1,7 Гц, 1Н), 3,37 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,22-3,09 (м, 1Н), 2,11-2,01 (м, 1Н), 1,72-1,59 (м, 1Н), 1,50-1,38 (м, 1Н), 1,07 (д, 1=13,1 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=482,3.

Стадия 4. (8)-Метил-3-(4-бром-1 -метил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат и (8)-Метил-8-бром-3-(4-бром-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

К раствору (8)-метил-3 -(1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (39,5 мг; 0,0820 ммоль) в ОМЕ (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли КВ8 (16,1 мг; 0,0900 ммоль). Реакционную смесь помещали на предварительно нагретую до 45°С песчаную баню и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЭСМ и вливали в воду. Органические слои

- 191 032469 промывали водой (2x), затем солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Методом колоночной хроматографии (50% 100% ЕЮАс в гексане) получали два близко выходящих пятна, которые собирали вместе с получением 21,0 мг (~43%) смеси указанных в заголовке соединений. ЬС/М8 (колонка: Рйепотепех кипа С18 2x50 мм; подвижная фаза А: АСЖвода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: АСА/вода 90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 0,8 мл/мин). Данные: монобромид: (М+Н)=562,2. НРЬС КТ=3,14 мин; дибромид:

(М(⁷⁹Вг,⁸¹Вг)+Н)=640,1. НРЬС КТ=3,37 мин.

Стадия 5. 2-[8-Бром-3-(4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол и 2-[3-(4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

К смеси (8)-метил-3-(4-бром-1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5 -ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата и (8)-метил-8-бром-3-(4-бром-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (21,0 мг; 0,0350 ммоль) в ТНР (350 мкл) при 0°С добавляли метилмагнийбромид (3 М в кьО, 117 мкл, 0,350 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. Реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. ΝΗ₄Ο. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и вливали в воду. Слои разделяли. Органические слои промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (50% 100% ЕЮАс в гексанах 1% МеОН в ЕЮАс) с получением двух фракций. Верхнее пятно (Фракция 1) собирали, концентрировали, и повторно очищали методом препаративной НРЬС (колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 45-85% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин) с получением соединения примера 383 (6,30 мг; 28%). Нижнее пятно (Фракция 2) собирали с получением соединения примера 384 (9,40 мг; 43%).

Пример 383:

Ή-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ 8,62 (с, 2Н), 8,49 (ушир.с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=7,7 Гц, 2Н),

Пример 384:

Ή-ЯМР (500 МГц, СБСВ) δ 8,53 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=1,7

Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,47 (дд, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 7,30 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,59 (д, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=12,1, 3,5 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,87 (дд, 1=11,8, 3,0 Гц, 1Н), 3,56 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,37 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,22-3,09 (м, 1Н), 2,03 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 1,76 (с, 6н), 1,69-1,57 (м, 2Н), 1,48-1,37 (м, 1Н), 1,12 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

1.СМ8 (М(Вг)+Н)=562,2.

Пример 385.

2-[3-(4-Циклопропил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

2-[3-(4-Бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол (6,00 мг; 10,7 мкмоль), циклопропилбороновую кислоту (4,60 мг; 0,0540 ммоль), дихлорид бис-(трициклогексилфосфин)палладия (1,98 мг; 2,68 мкмоль) и фосфат калия (11,4 мг; 0,0540 ммоль) помещали во флакон, и продували смесь азотом. К ним добавляли толуол (0,5 мл) и \а!ег (0,05 мл). Флакон продували азотом в течение 15 мин при энергичном перемешивании. Флакон закрывали крышкой и помещали на предварительно нагретую до 110°С баню. Реакционную смесь выдерживали при 110°С в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под струей азота. Полученный остаток суспендировали в смеси ЭСМ/вода и энергично перемешивали. Смесь разбавляли ЕЮАс, и разделяли слои. Органические слои сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом многократной препаративной НРЬС (Первая НРЬС: колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-60% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Вторая НРЬС: колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-55% В в течение 30 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Третья НРЬС: колонка: ХВпбде С18,

- 192 032469

19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,1% трифторуксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,1% трифторуксусной кислотой; градиент: 10-50% В в течение 30 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин) с получением 3,8 мг (55%) трифторацетата.

¹Н-ЯМР (500 МГц, БМ8О-й₆) δ 8,54 (с, 1Н), 8,44 (ушир.с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 5,82 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,93-3,86 (м, 1Н), 3,74 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,47 (т, 1=12,1 Гц, 1Н), 3,26 (т, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,19-3,09 (м, 1н), 2,94 (ушир.с, 1Н), 1,83 (ушир.с, 1н), 1,72 (д, 1=12,1 Гц, 1н), 1,58 (с, 6н), 1,37-1,22 (м, 2н), 1,02 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 0,96-0,77 (м, 4Н).

1.СМ8 (М+Н)=522,3.

Примеры 386 и 387.

2-[8-Хлор-3-(4-хлор-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол и 2-[3-(4-хлор-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Пример 386 Пример 387

Указанные в заголовке соединения получали способом, аналогичным использованному для получения 2-[8-бром-3-(4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола и 2-[3-(4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола, заменяя Ν-бромсукцинимид Νхлорсукцинимидом. Выделение указанных в заголовке соединений осуществляли методом препаративной НРЬС (колонка: ХВпйде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-80% В в течение 40 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин) с получением соединений примеров 386 и 387.

Пример 386:

¹Н-ЯМР (500 МГц, БМ8О-Й6) δ 8,62 (с, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,39-7,31 (м, 2Н), 7,30-7,23 (м, 1Н), 5,74 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 4,09 (ушир.с, 3Н), 3,94-3,87 (м, 1Н), 3,74 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,51-3,32 (м, 2Н), 3,27 (т, 1=11,2 Гц, 1н), 1,73 (д, 1=15,0 Гц, 7н), 1,59-1,49 (м, 1Н), 1,32 (д, 1=8,4 Гц, 1н), 0,97 (д, 1=12,1 Гц, 1Н).

БС/М8 (М+Н)=550,5.

Пример 387:

¹Н-ЯМР (500 МГц, БМ8О-Й6) δ 8,61-8,47 (м, 2Н), 8,17 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,38-7,29 (м, 2Н), 7,28-7,21 (м, 1Н), 5,82 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 3,94-3,87 (м, 1Н), 3,74 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,52-3,22 (м, 4Н), 1,70 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,59 (с, 7Н), 1,39-1,27 (м, 1Н), 1,02 (д, 1=11,7 Гц, 1Н).

1.СМ8 (М+Н)=516,4.

Пример 388.

2-[3-(4-Этил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Стадия 1. 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)- 1-((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазол.

К раствору (азидометил )триметилсилана (чистота 85%, 2,40 г, 15,7 ммоль) и третбутилдиметил(проп-2-ин-1-илокси)силана (2,95 г, 17,3 ммоль) в трет-бутаноле (40 мл) добавляли раствор аскорбата натрия (3,12 г, 15,7 ммоль) в воде (20 мл). К раствору медленно добавляли раствор пятиводного сульфата меди(11) (0,785 г, 3,15 ммоль) в воде (20 мл). Полученную светло-желтую гетерогенную смесь энергично перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли смесью ЕΐОЛс/вода с получением эмульсии, которая была частично разделимой. После многократных промывок водным аммиаком (~10%) получали два легко разделимых слоя. После концентрирования органических слоев, вещество очищали методом колоночной хроматографии (12% 25% ЕЮАс в гексане) с получением 4,36 г продукта (92%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 7,35 (с, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 0,92 (с, 9Н), 0,15 (с, 9Н), 0,10 (с,

- 193 032469

6Н).

¹³С-ЯМР (101 МГц, СОС1_;) δ 148,5, 122,1, 58,1, 42,0, 25,9, 18,3, -2,5, -5,2.

ЬС/М8 (М+Н)=300,2.

Стадия 2. (8)-Метил-3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1 -((триметилсилил)метил)-1Н-

1.2.3- триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

К раствору 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1 -((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазола (562 мг; 1,88 ммоль) в ТНР (6,3 мл) при -78°С добавляли п-ВиИ (2,5 М в пентане, 801 мкл, 2,00 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Полученный желтый раствор обрабатывали хлоридом цинка (290 мг; 2,13 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, баню со льдом удаляли и перемешивали реакционную смесь еще в течение 1 ч с получением прозрачного бесцветного раствора. Полученный раствор обрабатывали одной порцией (8)-метил-3-бром-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилата (600 мг; 1,25 ммоль), Рб₂бЪа₃ (22,9 мг; 0,0250 ммоль) и Ви-РРоз (46,7 мг; 0,100 ммоль) в виде смеси твердых вещество под постоянной струей азота. Полученный красновато-янтарный раствор герметизировали и погружали в предварительно нагретую до 70°С масляную баню. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 ч при этой температуре. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ, вливали в воду, и разделяли слои. Органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Методом колоночной хроматографии (Е1ОАс/гексан) получали 650 мг продукта (74%) в виде пенистого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ 8,62 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 1=8,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,97 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 5,58 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,05 (с, 4Н), 3,85 (дд, 1=11,7, 2,8 Гц, 1Н), 3,66-3,51 (м, 2Н), 3,35 (тд, 1=11,9, 1,7 Гц, 1Н), 3,18 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 1,99 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,67-1,55 (м, 1Н), 1,48-1,37 (м, 1Н), 1,12 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 0,82 (с, 10Н), 0,09 (с, 3Н), 0,07 (с, 3Н), 0,02 (с, 9Н).

ЬС/М8 (М+Н)=698,4.

Стадия 3. (8)-2-(3 -(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1-((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пираи-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ол.

К раствору (8)-метил-3 -(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1 -((триметилсилил)метил)-1Н-

1.2.3- триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо [3,2-Ъ] индол-7-карбоксилата (650 мг; 0,931 ммоль) в ТНР (4660 мкл) при -20°С добавляли метилмагнийбромид (3 М в Е1₂О, 32483 мкл, 7,45 ммоль). Полученный раствор оставляли постепенно нагреваться до 0°С и выдерживали при этой температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением нас. водн. ΝΗ₄Ο. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и вливали в воду. Слои разделяли. Органические слои промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением 614 мг продукта (94%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ГОСТ) δ 8,53 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,88 (ушир.с, 1Н), 7,50 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,45 (дд, 1=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,34-7,23 (м, 3Н), 5,54 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,03 (дд, 1=11,7, 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 1=11,6, 2,6 Гц, 1Н), 3,65-3,50 (м, 2Н), 3,32 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,19-3,09 (м, 1Н), 1,96 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,75 (с, 6Н), 1,61-1,51 (м, 1Н), 1,44-1,35 (м, 1Н), 1,13 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 0,86-0,79 (м, 11Н), 0,07 (с, 3Н), 0,05 (с, 3Н), -0,01 (с, 9Н).

ЬС/М8 (М+Н)=698,5.

Стадия 4. (8)-2-(3 -(4-(Гидроксиметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо [3,2-Ъ] индол-7-ил)пропан-2-ол.

К раствору (8)-2-(3 -(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1-((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3 триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пираи-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ола (614 мг; 0,880 ммоль) и воды (0,0320 мл, 1,76 ммоль) в ТНР (5,6 мл) при 0°С добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М в ТНР, 2,64 мл, 2,64 ммоль). Спустя 10 мин при 0°С, баню со льдом удаляли и продолжали перемешивание в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. ΝΗ₄Ο и разбавляли Е1ОАс. Смесь вливали в воду, и разделяли слои. Органические слои промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Методом колоночной хроматографии (2% МеОН в Е1ОАс 10% МеОН в Е1ОАс) получали 376 мг продукта (84%) в виде белого твердого вещества. ЬС/М8 (М+Н)=512,3. НРЬС ВТ=1,98 мин (колонка: РНепотепех ЬиХА С18, 2x50 мм; подвижная фаза А: АСN/вода=10/90 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: АСN/вода=90/10 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 4 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 5. (8)-(5-(7-(2-Гидроксипропан-2-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-1-метил-1Η-1,2,3-триазол-4-ил)метилметансульфонат.

К раствору (8)-2-(3 -(4-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропаи-2-ола (125 мг; 0,244 ммоль) и ТЕА (51,1 мкл, 0,366 ммоль) в ЭСМ (1960 мкл) при 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (20,9 мкл, 0,269 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс и гасили добавлением нас. водн. NаΗСΟ₃. После краткого перемешивания при 0°С, реакционную смесь вливали в делительную воронку, и разделяли слои. Органические слои промывали водой, затем

- 194 032469 солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток использовали без очистки. ЬС/М8 (М+Н)=590,1. НРЬС КТ=1,57 мин (колонка: Ша1ег8 Ацийу ВЕН С18, 2,1x50 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% ТЕА; подвижная фаза В: ΑСN \νί!ΐι 0,05% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 2-50% В в течение 1,5 мин; выдерживание в течение 0,5 мин; поток: 0,8 мл/мин).

Стадия 6. 2-[3-(4-Этил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

В колбу загружали йодид меди(1) (34,9 мг; 0,183 ммоль) и продували ее азотом. В нее добавляли ТНЕ (0,5 мл). Полученную суспензию энергично перемешивали в течение 15 мин, охлаждали до 0°С, и обрабатывали метилмагнийбромидом (3 М в Е1₂О, 0,122 мл, 0,366 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 15 мин, гетерогенную смесь по каплям обрабатывали раствором (8)-(5-(7-(2-гидроксипропан-2ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-3 -ил)- 1-метил-1 Н-1,2,3-триазол4-ил)метилметансульфоната (18,0 мг; 0,0310 ммоль) в ТНЕ (0,5 мл). После перемешивания в течение 30 мин, реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. ΝΗ₄Ο и разбавляли ЕЮАс. Слои разделяли. Органические слои промывали 5% аммиаком в воде и концентрировали. Полученный остаток очищали методом препаративной НРЬС (колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-60% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин) с получением 5,50 мг продукта (35%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ 8,52-8,32 (м, 2Н), 8,16 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 7,28-7,20 (м, 1Н), 5,82 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,94-3,85 (м, 1Н), 3,75 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,56-3,34 (м, 2Н), 3,27 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,77-2,53 (м, 3Н), 1,71 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,64-1,51 (м, 7Н), 1,40-1,27 (м, 1Н), 1,17 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=510,3.

Пример 389.

2-[3-(4-Амино-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Стадия 1. (8)-5-(7-(2-Гидроксипропан-2-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбальдегид.

К раствору (8)-2-(3-(4-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)пропан-2-ола (230 мг; 0,450 ммоль) в БСМ (2997 мкл) при комнатной температуре добавляли перйодинан Десс-Мартина (229 мг; 0,539 ммоль). Спустя 1 ч реакционную смесь обрабатывали второй порцией перйодинана Десс-Мартина (115 мг). Спустя 1 ч реакционную смесь гасили добавлением тиосульфата натрия (600 мг) в воде (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин, смесь разбавляли ЕЮАс и нас. водн. №НСО₃, и разделяли слои. Органические слои промывали нас. водн. №НСО₃, затем солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением 220 мг продукта (96%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ 10,25 (с, 1Н), 8,54 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,46 (дд, 1=8,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 5,56 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 4,09-4,03 (м, 4Н), 3,86 (дд, 1=11,7, 2,8 Гц, 1Н), 3,58 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,47 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,31-3,19 (м, 1Н), 2,21 (с, 1Н), 1,99 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,76 (д, 1=1,3 Гц, 6Н), 1,641,55 (м, 1Н), 1,46-1,36 (м, 1Н), 1,11 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=510,5.

Стадия 2. (8)-5-(7-(2-Гидроксипропан-2-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота.

Маточный раствор окислителя получали путем объединения хлорита натрия (96,0 мг; 1,06 ммоль), моногидрата дигидрофосфата натрия (73,1 мг; 0,530 ммоль) и воды (1,2 мл). Отдельно, (8)-5-(7-(2гидроксипропан-2-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-1метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбальдегид (135 мг; 0,265 ммоль) растворяли в 1-ВиОН (2 мл) и ТНЕ (1,3 мл), реакционную смесь охлаждали до 0°С, и обрабатывали 2-метилбут-2-еном (0,312 мл, 2,65 ммоль). К ним добавляли 0,5 мл маточного раствора окислителя. После перемешивания 10 мин по каплям добавляли остаток маточного раствора. После добавления баню со льдом удаляли и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в воде (3 мл) и разбавляли ЕЮАс, который не смог растворить осадок. Твердое вещество собирали на воронке Бюхнера, промывали водой, затем ЕЮАс и сушили на воздухе с получением 63,0 мг продукта (45%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ 8,74-8,48 (м, 2Н), 8,20-8,05 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 5,77 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 3,99 (ушир.с, 3Н), 3,90 (д,

- 195 032469

1=9,3 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,54-3,22 (м, 5Н), 1,72-1,49 (м, 8Н), 1,38-1,26 (м, 1Н), 1,04 (д, 1=11,8 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=526,6.

Стадия 3. 2-[3-(4-Амино-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпирндо[3,2-Ь]индол-7-нл]пропан-2-ол и (8)-трет-бутил(5-(7-(2-гндроксипропан-2-ил)-5(фенил(тетрагндро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пирндо[3,2-Ь]индол-3-ил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4ил)карбамат.

Во флакон загружали (8)-5-(7-(2-гндроксипропан-2-ил)-5-(фенил(тетрагндро-2Н-пиран-4-ил)метил)5Н-пирндо[3,2-Ь]индол-3-ил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту (63,0 мг; 0,120 ммоль), ΐВиОН (0,75 мл), ТЕА (0,0250 мл, 0,180 ммоль) и дифенилфосфорилазнд (0,0310 мл, 0,144 ммоль). Флакон герметизировали. Полученную белую суспензию нагревали до 85°С и выдерживали при этой температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительной порцией ТЕА (0,0250 мл, 0,180 ммоль) и дифенилфосфорилазнда (0,0310 мл, 0,144 ммоль). Реакционную смесь герметизировали и нагревали при 85°С в течение 8 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под струей азота. Остаток разбавляли ЕΐΘΑс и обрабатывали нас. водн. ΝΑΙ 1СО₃. Слои разделяли. Органические слои трижды промывали водой и фильтровали через воронку Бюхнера для удаления нерастворимых твердых веществ, которые отбрасывали. Элюент концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии (100% ЕΐΘΑс, затем 20% МеОН в ЕΐΘΑс). Сначала элюировался карбамат, а затем свободный амин. Свободный амин повторно очищали методом препаративной НРЬС (колонка: ХВпс.1де С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-60% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин) с получением соединения примера 389 (13,5 мг; 22%).

Пример 389.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-Й6) δ 8,52 (с, 1Н), 8,35 (ушир.с, 1Н), 8,16-8,03 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 5,79 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,90 (ушир.с, 2Н), 3,99-3,86 (м, 4Н), 3,74 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,49 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,42 (с, 4Н), 3,27 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 1,72 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,57 (ушир.с, 7Н), 1,32 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,00 (д, 1=13,2 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=497,0.

(8)-трет-бутил (5-(7-(2-гндроксипропан-2-ил)-5-(фенил(тетрагндро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)карбамат:

¹Н-ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 8,48 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,91 (ушир.с, 1Н), 7,48 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,45 (дд, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,53 (д, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,08-4,01 (м, 1Н), 3,93-3,81 (м, 4Н), 3,54 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,38 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,23-3,10 (м, 1Н), 1,99-1,91 (м, 1Н), 1,78-1,69 (м, 9Н), 1,63-1,53 (м, 1Н), 1,39 (д, 1=4,1 Гц, 2Н), 1,32 (ушир.с, 9Н), 1,18-1,11 (м, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=597,7.

Пример 390.

2-{3-[1-Метил-4-(метиламино)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпирндо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

Во флакон загружали (8)-трет-бутил-(5-(7-(2-гндроксипропан-2-ил)-5-(фенил(тетрагндро-2Н-пиран4-ил)метил)-5Н-пирндо[3,2-Ь]индол-3-ил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)карбамат (13,0 мг; 0,0220 ммоль, см. стадия 3 процесса получения 2-[3-(4-амино-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пирндо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола) и ОМЕ (0,75 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С и обрабатывали гидридом натрия (1,74 мг; 0,0440 ммоль). Баню со льдом удаляли, и продолжали перемешивание в течение 10 мин. Реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С и обрабатывали йодметаном (2,72 мкл, 0,0440 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и гасили добавлением нас. водн. ΝΗ₄Ο. Реакционную смесь разбавляли ЕΐΘΑс. Смесь промывали водой (2x7 затем солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный Восзащищенный продукт растворяли в ТЕА/ОСМ (1/5 об./об.). Спустя 30 мин реакционную смесь концентрировали и очищали методом препаративной НРЬС (колонка: ХВпс.1де С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-60% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин) с получением 11 мг продукта (99%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а₆) δ 8,48 (с, 1Н), 8,34 (ушир.с, 1Н), 8,16-8,03 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=7,7 Гц,

- 196 032469

2Н), 7,45 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 7,28-7,21 (м, 1Н), 5,79 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 5,21 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,01-3,85 (м, 4Н), 3,74 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,53-3,45 (м, 1Н), 3,26 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 2,90 (с, 1Н), 2,79 (д, 1=5,1 Гц, 3Н), 2,74 (с, 1Н), 1,72 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,57 (с, 7Н), 1,40-1,23 (м, 1Н), 0,99 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=511,1.

Пример 391. 5-{7-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-метокси-1метил-1Н-1,2,3 -триазол

Стадия 1. (8)-3-Бром-7-(метилсульфонил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол.

Во флакон загружали 3-бром-7-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (200 мг; 0,615 ммоль) и карбонат цезия (601 мг; 1,85 ммоль). К ним добавляли раствор (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метилметансульфоната (333 мг; 1,23 ммоль) в 1)М1^; (3075 мкл). Флакон продували азотом, герметизировали и помещали на баню при 50°С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 4 суток. Полученную смесь разбавляли ЕЮАс, фильтровали через слой ваты и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 215 мг продукта (70%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟΓ) δ 8,68 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=8,2, 1,3 Гц, 1н), 7,49 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,42-7,36 (м, 2н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 5,47 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=11,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,88 (дд, 1=11,6, 3,1 Гц, 1Н), 3,58 (тд, 1=12,0, 2,0 Гц, 1Н), 3,40 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,17-3,11 (м, 5Н), 2,00 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 1,46-1,33 (м, 1Н), 1,04 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М (⁸¹Вг)+н)=501,3.

Стадия 2. 5-{7-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол.

В сухой продутый Ν₂ (газ) флакон емкостью 1 драм загружали ацетат тетраметиламмония (18,7 мг; 0,140 ммоль), дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (4,92 мг; 7,01 мкмоль) и (8)-3-бром-7(метилсульфонил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (35,0 мг; 0,0700 ммоль). К ним добавляли 4-метокси-1-((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазол (26,0 мг; 0,140 ммоль). Флакон снова продували азотом. В нее добавляли ЫМР (0,4 мл). Полученную смесь энергично перемешивали под струей азота в течение 10 мин. Флакон помещали на предварительно нагретую до 95°С масляную баню и нагревали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, промывали водой (2x), затем солевым раствором, сушили над Мд8Ο₄, фильтровали, концентрировали и очищали методом препаративной НРЬС (колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 10-50% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин) с получением 7,00 мг продукта (18%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ^М8Ο-ά6) δ 8,75 (ушир.с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,48 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,40-7,32 (м, 2Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 6,01 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 4,04 (с, 3н), 3,91 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,26 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,51 (ушир.с, 4Н), 1,79-1,57 (м, 2Н), 1,42-1,18 (м, 2Н), 0,92 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (М+Н)=532,5.

Пример 392.

Пропан-2-ил-N-{3-[4-(²Η₃)метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-ил } карбамат

Стадия 1. Фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилметансульфонат.

Раствор (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (450 мг; 2,34 ммоль) в 1)СМ (15 мл) обрабатывали триэтиламин (0,652 мл, 4,68 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,274 мл, 3,51 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Раствор гасили добавлением насыщенного водн. бикарбоната натрия и разбавляли эфиром. Органический слой промывали насыщенным водн. бикарбонатом натрия, затем солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 620 мг продукта (колич. выход).

- 197 032469 ^!Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7,44-7,36 (м, 5Н), 5,23 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 4,09-3,91 (м, 2Н), 3,4-3,3 (м, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 2,14-2,0 (м, 2Н), 1,55 (м, 1Н), 1,35-1,28 (м, 2Н), 1,16-1,12 (м, 1Н).

К смеси метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (1,20 г, 3,93 ммоль) и карбоната цезия (2,56 г, 7,87 ммоль) в ОМЕ (6 мл) добавляли фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилметансульфонат (1,17 г, 4,33 ммоль) в ОМЕ (6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нагревали до 40°С и выдерживали при этой температуре 24 ч. К ней добавляли дополнительную порцию фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилметансульфоната (1,06 г, 3,94 ммоль) и карбоната цезия (1,28 г, 3,94 ммоль). Смесь нагревали при 40°С в течение уикенда. Твердые вещества удаляли путем фильтрования и отбрасывали, и концентрировали фильтрат. Методом очистки на Вю1аде (30% ЕА в гексане) получали 300 мг продукта (16%).

^!Н-ЯМР (400 МГц, С0С1₃) δ 8,6 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=8,03 Гц, 1Н), 8,05-8,01 (м, 2Н), 7,50 (м, 2Н), 7,39-7,35 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 5,48 (а, 1=1,0 Гц, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,86 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,4 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,4 (м, 1Н), 1,06 (м, 1Н);

ЕС/М8 (М+Н)=479,1/481,1.

Стадия 3. Метил-3-[4-(²Н₃)метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-карбоксилат.

В сухой продутый Ν₂ (газ) флакон емкостью 1 драм загружали ацетат тетраметиламмония (38,9 мг; 0,292 ммоль), хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (10,3 мг; 0,0150 ммоль) и (8)-метил-3-бром-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилат (70,0 мг; 0,146 ммоль). К ним добавляли 4-(²Н₃)метокси-1-[(триметилсилил)метил]-1Н-1,2,3-триазол (65,5 мг; 0,292 ммоль). Флакон снова продували азотом, а затем добавляли NΜР (1 мл). Полученную смесь энергично перемешивали под струей азота в течение 10 мин. Флакон помещали на предварительно нагретую до 95°С масляную баню и нагревали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой (2x), затем солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Методом очистки на Вю1аде (70% ЕЮАс) получали 53,0 мг продукта (71%) в виде желтого масла. ЕС/М8 (М+Н)=515,5, ЕС КТ=1,613 мин (колонка: РЕепотепех ^υNА С18, 30x2, 3 мкм; подвижная фаза А: вода/ацетонитрил=90/10 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: вода/ацетонитрил=10/90 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин, удерживание в течение 1 мин; скорость потока: 1 мл/мин).

Стадия 4. 3-[4-(²Н₃)Метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7-карбоновая кислота.

К раствору метил-3-[4-(²Н₃)метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (53,0 мг; 0,103 ммоль) в ТНЕ (1 мл) добавляли гидроксид калия (17,3 мг; 0,309 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи и концентрировали. Добавляли воду, и экстрагировали полученную смесь ЕА (которые отбрасывали). Водный слой затем подкисляли до рН 5. Поскольку рН устанавливался в кислом диапазоне, в осадок выпадало белое твердое вещество. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 42,0 мг продукта (81%).

' Н-ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 8,85 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,6 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,42-7,31 (м, 3Н), 5,67 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,92 (м, 1Н), 3,6 (м, 1Н), 3,41 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 2,04 (м, 2Н), 1,68 (м, 1Н), 1,48 (м, 1Н), 1,14 (м, 1Н);

ЕС/М8 (М+Н)=501,4.

Стадия 5. 5-{7-Изоцианато-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил}-4(²Н₃)метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол.

Во флакон загружали 3-[4-(²Н₃)метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоновую кислоту (42,0 мг; 0,0840 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,0470 мл, 0,210 ммоль), Е+Ν (0,0290 мл, 0,210 ммоль) и диоксан (1,7 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Раствор изоцианата использовали в неизмененном виде в последующей реакции. ЕС/М8 (М+Н)=498,25, ЕС КТ=1,73 мин (колонка: РЕепотепех ^υNА С18, 30x2, 3 мкм; подвижная фаза А: вода/ацетонитрил=90/10 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: вода/ацетонитрил=10/90 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин, удерживание в течение 1 мин; скорость потока: 1 мл/мин).

Стадия 6. Пропан-2-ил-№{3-[4-(²Н₃)метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}карбамат.

К 5-{7-изоцианато-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метокси-1метил-1Н-1,2,3-триазолу (41,8 мг; 0,0840 ммоль) добавляли изопропанол (210 мкл, 2,73 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали и очищали методом препаративной НРЕС (колонка: ХВпа^е 19x200 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: АС№вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: АС№/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 35-75% В в течение 20 мин,

- 198 032469 удерживание в течение 5 мин; поток: скорость: 20 мл/мин) с получением 33,8 мг продукта (72%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ВМЗО-06) δ 8,49 (с, 1Н), 8,42 (ушир.с, 1Н), 8,25 (ушир.с, 1Н), 8,10 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 5,6 (м, 1Н), 5,06-

4,91 (м, 1Н), 4,08 (ушир.с, 3Н), 3,91 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,75 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,34-3,23 (м, 2Н), 1,69 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,50 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,32 (д, 1=6,2 Гц, 8Н), 1,05 (д, 1=12,5 Гц, 1Н);

ЬС/МЗ (М+Н)=558,5, ЬС КТ=1,49 мин.

Пример 393.

2-{6-Хлор-3-[4-(²Н₃)метил-1 -метил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7-ил } пропан-2 - ол

Стадия 1. Метил-4-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)-2-хлорбензоат.

В колбу загружали 2,5-дибром-3-нитропиридин (6,55 г, 23,24 ммоль) и (3-хлор-4(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (4,98 г, 23,24 ммоль), продували азотом и обрабатывали тетрагидрофураном (65 мл), а затем 2 М водным трикалийфосфатом (23,24 мл, 46,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали, барботируя смесь азотом в течение 30 мин. К смеси добавляли РйС1₂(йрр£) (0,595 г, 0,813 ммоль) и нагревали при 75°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в перемешанную смесь воды и этилацетата. Слои разделяли, органические слои промывали водой (2x), затем солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100% ЬСМ) с получением 5,76 г продукта (67%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВОД δ 8,97 (м, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 3,99 (с, 3Н), ЬС/МЗ (М+Н)=373,2.

Стадия 2. Метил-3-бром-6-хлор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Колбу емкостью 250 мл, содержащую метил-4-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)-2-хлорбензоат (5,76 г, 15,5 ммоль) и 1,2-бис-(дифенилфосфино)этан (6,79 г, 17,0 ммоль), продували азотом, обрабатывали 1,2-дихлорбензолом (77 мл) и перемешивали под струей азота в течение 15 мин. Колбу герметизировали и погружали в масляную баню при 165°С на 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали минимальным количеством толуола и отбрасывали. Элюент концентрировали и очищали на ИлИаде (5-50% ЕА в гексане) с получением 398 мг продукта (8%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ВМЗО-й₆) δ 12,23 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=8,03 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н);

ЬС/МЗ (М+Н)=341,2.

Стадия 3. (З)-Метил-3-бром-6-хлор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат.

Сухой флакон, содержащий метил-3-бром-6-хлор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (160 мг; 0,471 ммоль), трифенилфосфин (247 мг; 0,942 ммоль), (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (181 мг; 0,942 ммоль) и ТНР (4712 мкл), охлаждали до 0°С и обрабатывали ди-третбутилазодикарбоксилатом (217 мг; 0,942 ммоль). Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. К смеси добавляли ТРА (363 мкл, 4,71 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли фосфат калия (1,5 М), а затем этилацетат. Слои разделяли, и концентрировали органические слои. Методом очистки на Пюише (25% ЕА в гексане) получали 246 мг продукта в виде грязно-белого твердого вещества (чистота 57% согласно ЬС/МЗ).

ЬС/МЗ (М+Н)=515,3, ЬС КТ=2,08 мин (колонка: РЕепотепех ΕΙ’ΝΛ С18, 30x2, 3 мкм; подвижная фаза А: вода/ацетонитрил=90/10 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: вода/ацетонитрил=10/90 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин, удерживание в течение 1 мин; скорость потока: 1 мл/мин).

Стадия 4. Метил-6-хлор-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(З)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

(З)-Метил-3-бром-6-хлор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилат (30,0 мг; 0,0580 ммоль), 4-(²Н3)метил-1-метил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол (34,1 мг; 0,0880 ммоль), триэтиламин (0,0160 мл, 0,117 ммоль) и йодид меди(1) (1,11 мг; 5,84 мкмоль) в 1)М1^;(0,5 мл) дегазировали барботированием азотом. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (3,37 мг; 2,92 мкмоль) (смесь становилась темной), и нагревали реакционную смесь при 90°С в течение 3 ч. Методом ЬС/МЗ обнаруживали массу продукта. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой (3x)

- 199 032469 и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Путем очистки н Вюбаде (до 100% ЕА в гексане) получали 11,0 мг продукта (35%) в виде прозрачного масла.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,5 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=8,03 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,03 Гц, 1Н), 7,57-7,52 (м, 3Н), 7,41-7,38 (м, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 3,86 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,57 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,75-1,6 (м, 2Н), 1,35 (м, 1Н), 0,72 (м, 1Н);

ЬС/М8 (м+Н)=533,5.

Стадия 5. 2-{6-Хлор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения 2-{5-[(1К)-2-Циклопропил-1-(оксан-4ил)этил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, метил-6-хлор-3[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7карбоксилат (22,0 мг; 0,0410 ммоль) преобразовывали до 5,30 мг продукта (24%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 8,52 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,38-7,28 (м, 2Н), 7,27-7,16 (м, 2Н), 5,53 (с, 1Н), 3,89 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3н), 3,75 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 3,57-3,44 (м, 2н), 3,26 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 1,92 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,81 (д, 1=11,7 Гц, 6Н), 1,53-1,40 (м, 2Н), 0,89 (д, 1=12,1 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=533,5.

Примеры 394 и 395.

2-{5-[(1К)-2-Циклопропил-1-(оксан-4-ил)этил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

Стадия 1. Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Смесь метил-3-бром-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (0,800 г, 2,62 ммоль), 1,4-диметил-5(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазола (1,11 г, 2,88 ммоль), триэтиламина (0,731 мл, 5,24 ммоль) и ЭМР (7 мл) продували струей азота. К смеси добавляли йодид меди(1) (0,0750 г, 0,393 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (0,197 г, 0,170 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 85°С в течение 1,5 ч, затем при 95°С в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, снова продували азотом, обрабатывали 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазолом (0,910 г, 2,36 ммоль), йодидом меди(1) (0,0750 г, 0,393 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (0,197 г, 0,170 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой, затем водным ΝΗ₄ΟΗ, затем солевым раствором, сушили над Μβ8Ο₄, фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в небольшом количестве этилацетата. Полученное твердое вещество растирали с небольшим количеством этилацетата и сушили с получением 325 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Маточный раствор концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (40 г 8ΐΟ₂, от 100% ЕА до 5-10% МеОН в СН₂С1₂) с получением еще 175 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (всего 0,500 г, 59%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, 1)М8()-с1₆) δ 1,96 (с, 1Н), 8,63 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н),

8,17 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,91 (дд, Л=1,25 Гц, 12=8 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н);

ЬС/М8 (М+Н)=322,1.

Стадия 2. 2-Циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанол.

В сухую колбу емкостью 50 мл загружали магний (173 мг; 7,13 ммоль) и кристалл йода. В атмосфере азота, твердые вещества энергично перемешивали в процессе нагревания тепловой пушкой для переведения йода в аэрозольное состояние. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали ТНР (4 мл). Смесь нагревали тепловой пушкой и по каплям через сухую капельную воронку обрабатывали раствором 4-бромтетрагидро-2Н-пирана (0,530 мл, 4,76 ммоль) в ТНР (4 мл). После завершения добавления, смесь помещали на предварительно нагретую баню, и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор переносили к перемешанному раствору 2-циклопропилацетальдегида (400 мг; 2,38 ммоль) в ТНР (4 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 5 мин, баню со льдом удаляли, и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь помещали на баню при 0°С и гасили осторожным добавлением нас. водн. ΝΗ₄Ο (~4 мл). Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и вливали в солевой раствор (~10 мл). Слои разделяли и экстрагировали водный слой второй порцией ЕЮАс. Полученные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением продукта (410 мг; колич.) в виде почти бесцветного масла, которое использовали без очистки.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 4,03-4,0 (м, 2Н), 3,54-3,35 (м, 3Н), 1,51-1,34 (м, 4Н), 0,8 (м, 1Н),

- 200 032469

0,59-0,46 (м, 2Н), 0,19-0,05 (м, 2Н).

Стадия 3. Метил-5-(2-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Раствор трифенилфосфина (98,0 мг; 0,373 ммоль) в ТНР (2 мл) охлаждали до -20°С и обрабатывали В1АВ (0,0730 мл, 0,373 ммоль). После перемешивания при -20°С в течение 30 мин, добавляли метил-3(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (60,0 мг; 0,187 ммоль), и продолжали перемешивание при -20°С в течение 30 мин. К смеси по каплям добавляли раствор 2циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанола (63,6 мг; 0,373 ммоль) в ТНР (1 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-1% МеОН в ОСМ) с получением 89,0 мг продукта (чистота 79%) в виде вязкого желтого масла. ЬС/М8 (М+Н)=474,2, ЕС КТ=1,40 мин (колонка: Рйепотепех ШИА С18, 30x2, 3 мкм; подвижная фаза А: вода/ацетонитрил=90/10 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: вода/ацетонитрил=10/90 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин, удерживание в течение 1 мин; скорость потока: 1 мл/мин).

Стадия 4. 2- { 5- [(1 К)-2-Циклопропил-1 -(оксан-4-ил)этил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

Раствор метил-5-(2-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил )-3-( 1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (89,0 мг; 0,187 ммоль) в ТНР (2 мл) охлаждали до 78°С в атмосфере азота. К раствору по каплям добавляли метилмагнийбромид (3 М в эфире, 0,312 мл, 0,935 ммоль). Спустя 10 мин баню со льдом удаляли и продолжали перемешивание в течение 1 ч. Реакционную смесь помещали на баню при 0°С и гасили осторожным добавлением нас. водн. хлорида аммония. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и вливали в солевой раствор. Слои разделяли и экстрагировали водный слой второй порцией этилацетата. Полученные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Методом препаративной НРЬС (колонка: ХВпдде 19x200 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: АС^вода=5/95 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: АС^вода=95/5 с 0,1% ТРА; градиент: 10-60% В в течение 30 мин, удерживание в течение 5 мин; скорость потока: 20 мл/мин) получали 17,5 мг продукта (рацемический, 20%), который дополнительно очищали методом хиральной препаративной 8РС (колонка: СЫга1Се1 О1Э-11 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=85/15; поток: 70 мл/мин, Давление: 150 бар, Температура: 35°С, УФ: 272 нм) с получением энантиомера А (3,00 мг; 17%, 8РС КТ=14,6-16,75 мин):

Ή-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-Й6) δ 8,51 (д, 1=14,67 Гц, 1Н), 8,44-8,31 (м, 1Н), 8,23-8,16 (м, 1Н), 7,93-

7,91 (д, 1=13,57 Гц, 1Н), 7,47-7,43 (м, 1Н), 4,66 (ушир.с, 1Н), 4,05 (д, 1=7,3 Гц, 3н), 3,92 (д, 1=11,4 Гц, 1Н),

3,63 (м, 1Н), 3,23-2,93 (м, 2Н), 2,33 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 1,95-1,78 (м, 1Н), 1,60 (ушир.с, 1Н), 1,56 (с, 5Н), 1,53 (ушир.с, 1Н), 1,23-1,10 (м, 4н), 1,04 (ушир.с, 1Н), 0,75 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 0,16-0,09 (м, 4Н), -0,25 (д, 1=14,7 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=474,2, и энантиомера В (3,70 мг; 21%, 8РС КТ=18,75-21,75 мин):

ЬС/М8 (М+Н)=474,2.

Примеры 396 и 397.

2- [3-( Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(18)-2-метокси-1 -(оксан-4-ил)этил]-5Н-пиридо [3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Энантиомер А, Пример 396 Энантиомер В, Пример 397

Стадия 1. N,2-Диметокси-N-метилацетамид.

Раствор 2-метоксиуксусной кислоты (1,70 мл, 22,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали оксалилхлоридом (2,14 мл, 24,4 ммоль) при комнатной температуре. К смеси добавляли 2 капли ОМР, и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Смесь добавляли к раствору гидрохлорида НОдиметилгидроксиламина (3,25 г, 33,3 ммоль) и ТЕА (6,19 мл, 44,4 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Баню со льдом удаляли и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали водой, затем 1,5 М гидрофосфатом калия, затем 1н. соляной кислотой, затем солевым раствором и концентрировали с получением 535 мг продукта (18%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 4,24 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 3,22 (с, 3Н).

- 201 032469

Стадия 2. 2-Метокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанон.

В сухую колбу емкостью 50 мл в атмосфере азота загружали магний (197 мг; 8,11 ммоль) и кристалл йода. Твердые вещества энергично перемешивали в процессе нагревания тепловой пушкой для переведения йода в аэрозольное состояние. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали ТНЕ (4 мл). Смесь нагревали тепловой пушкой и по каплям через капельную воронку обрабатывали раствором 4-бромтетрагидро-2Н-пираном (0,678 мл, 6,08 ммоль) в ТНЕ (4 мл). После завершения добавления, смесь помещали на предварительно нагретую баню, и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор переносили к перемешанному раствору К,2-диметокси-К-метилацетамида (270 мг; 2,03 ммоль) в ТНЕ (12 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 5 мин, баню со льдом удаляли, и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь помещали на баню при 0°С, гасили добавлением нас. водн. хлорида аммония, концентрировали, разбавляли ЕЮАс, промывали водой, затем солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 260 мг продукта (81%) в виде прозрачного масла. Вещество использовали без очистки.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 4,11 (с, 2Н), 4,05-4,0 (м, 2Н), 3,5-3,44 (м, 2Н), 3,45 (с, 3Н), 2,8 (м, 1Н),

1,64 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н).

Стадия 3. 2-Метокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанол.

Раствор 2-метокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанона (60,0 мг; 0,379 ммоль) в метаноле (1 мл) при комнатной температуре порциями обрабатывали боргидридом натрия (14,4 мг; 0,379 ммоль) (выделение пузырьков газа). После перемешивания в течение 2 ч, раствор концентрировали, растворяли в ЕА, промывали нас. водн. хлоридом аммония, затем солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 60,0 мг продукта (колич.).

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 4,07-3,96 (м, 2Н), 3,59-3,47 (м, 1Н), 3,46-3,31 (м, 4Н), 1,87-1,77 (м, 1Н), 1,74-1,58 (м, 4Н), 1,53-1,40 (м, 2Н), 1,32 (с, 1Н).

Стадия 4. Метил-3 -(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(2-метокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Флакон для микроволновой обработки продували азотом и загружали метил-3-(1,4-диметил-1Н1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (60,0 мг; 0,187 ммоль), 2-метокси-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанол (59,8 мг; 0,373 ммоль) и дегазированный толуол (1,5 мл). Флакон продували азотом, загружали цианметилентриметилфосфоран (0,747 мл, 0,373 ммоль, 0,5 М в ТНЕ), герметизировали и нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом, промывали водой, затем солевым раствором и концентрировали с получением 108 мг продукта (чистота 50%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, 1)М8О-с1₆) δ 8,67 (ушир.с, 1Н), 8,55-8,45 (м, 2Н), 8,39 (ушир.с, 1Н), 7,95 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 4,99 (ушир.с, 1Н), 4,18 (ушир.с, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,96 (с, 4Н), 3,88 (ушир.с, 1Н), 3,62 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,33 (ушир.с, 1Н), 3,23-2,98 (м, 4Н), 2,72-2,62 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 1,81 (ушир.с, 1Н), 1,69 (ушир.с, 1Н), 1,15 (ушир.с, 1Н), 0,66 (ушир.с, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=464,2.

Стадия 5. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(18)-2-метокси-1-(оксан-4-ил)этил]-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7-ил] пропан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения 2-{5-[(1К)-2-циклопропил-1-(оксан-4ил)этил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-ил}пропан-2-ола, метил-3 -(1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(2-метокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат (108 мг; 0,233 ммоль) преобразовывали до 40,2 мг продукта (рацемический, 37%), который дополнительно очищали методом хиральной препаративной 8ЕС (колонка: СЫга1Рак А8-Н 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: СО₂/МеОН=88/12; скорость потока: 70 мл/мин, Давление: 150 бар, Температура: 35°С, УФ: 268 нм) с получением энантиомера А (5,60 мг; 15%, 8ЕС КТ=8,75 мин):

Ή-ЯМР (500 МГц, 1)М8О-с1₆) δ 8,5 (ушир.с, 1Н), 8,36-8,3 (м, 1Н), 8,21-8,16 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,81 (ушир.с, 1Н), 4,29-4,13 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,93-3,88 (м, 2Н), 3,63 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,42-3,23 (м, 1Н), 3,15 (с, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 1,87 (м, 1Н), 1,63 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,15 (дд, 1=12,1, 4,0 Гц, 1Н), 0,70 (ушир.с, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=464,2, и энантиомера В (6,40 мг; 17%, 8ЕС КТ=10,52 мин):

ЬС/М8 (М+Н)=464,2.

Примеры 398 и 399.

2-{5-[(8)-(4-Хлорфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

- 202 032469

Стадия 1. (4-Хлорфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения 2-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)этанола, 4-хлорбензальдегид (200 мг; 1,42 ммоль) преобразовывали до 186 мг продукта (58%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,36-7,33 (м, 2Н), 7,26 (м, 2Н), 4,4 (м, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,41-3,27 (м, 2Н), 1,84-1,78 (м, 1Н), 1,49-1,45 (м, 1Н), 1,37-1,28 (м, 2Н), 1,2-1,17 (м, 1Н).

Стадия 2. Метил-5-((4-хлорфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения метил-5-(2-циклопропил-1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)этил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, (4хлорфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (141 мг; 0,622 ммоль) преобразовывали до 115 мг продукта (70%).

ЬС/М8 (М+Н)=530,2, ЕС КТ=1,64 мин (колонка: Рйепотепех ^υNΆ С18, 30x2, 3 мкм; подвижная фаза А: вода/ацетонитрил=90/10 с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: вода/ацетонитрил=10/90 с 0,1% ТРА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин, удерживание в течение 1 мин; скорость потока: 1 мл/мин).

Стадия 3. 2-{5-[(8)-(4-Хлорфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения 2-{5-[(1К)-2-Циклопропил-1-(оксан-4ил)этил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, метил-5-((4хлорфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат (115 мг; 0,217 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-{5-[(8)-(4хлорфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной хроматографии (колонка: СЫга1Се1 ОБ 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: Растворитель А: 0,1% диэтиламин в гептане, растворитель В: этанол; скорость потока: 15 мл/мин; изократ.: 20% В, 28 мин; УФ: 254 нм) с получением энантиомера А (13,2 мг; 12%, 8РС КТ=12,4 мин):

Ή-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ 8,51 (с, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 8,15 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,4 Гц, 2н), 5,84 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,02 (ушир.с, 3Н), 3,90 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,47 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,25 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 1,72-1,64 (м, 1Н), 1,58 (ушир.с, 7Н), 1,37-1,13 (м, 2Н), 1,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=530,3, ЬС/М8 (М+Н)=530,3, и энантиомера В (13,3 мг; 12%, 8РС Кт=22,5 мин):

Ή-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б₆) δ 8,51 (с, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 8,15 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,4 Гц, 2н), 5,84 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,02 (ушир.с, 3Н), 3,90 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,47 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,25 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 1,72-1,64 (м, 1Н), 1,58 (ушир.с, 7Н), 1,37-1,13 (м, 2Н), 1,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н);

1.С М8 (М+Н)=530,3, 1.С М8 (М+Н)=530,3.

Примеры 400 и 401.

2-{5-[(8)-(3 -Хлорфенил)(оксан-4-ил)метил]-3 -(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5 -ил)-5Н-пиридо [3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

Стадия 1. (3-Хлорфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения 2-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)этанола, 3-хлорбензальдегид (200 мг; 0,162 ммоль) преобразовывали до 157 мг продукта (49%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СБСГ) δ 7,35-7,28 (м, 3Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 4,39 (д, 1=7,28 Гц, 1Н), 4,06-4,02 (м, 2Н), 3,96-3,92 (м, 2Н), 3,42-3,28 (м, 2Н), 1,93-1,23 (м, 5Н).

Стадия 2. Метил-5-((3-хлорфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3

- 203 032469 триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения метил-5-(2-циклопропил-1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)этил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, (3хлорфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (141 мг; 0,622 ммоль) преобразовывали до 120 мг продукта (73%).

БС/М8 (М+Н)=530,3, ЬС КТ=1,62 мин (колонка: РЕепотепех кСХА С18, 30x2, 3 мкм; подвижная фаза А: вода/ацетонитрил=90/10 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: вода/ацетонитрил=10/90 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин, удерживание в течение 1 мин; скорость потока: 1 мл/мин).

Стадия 3. 2-{5-[(8)-(3-Хлорфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения 2-{5-[(1К)-2-циклопропил-1-(оксан-4ил)этил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, метил-5-((3хлорфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилат (120 мг; 0,226 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-{5-[(8)-(3хлорфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной хроматографии (колонка: СЕ1га1Се1 ΘΌ 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: Растворитель А: 0,1% диэтиламин в гептане, растворитель В: этанол; скорость потока: 15 мл/мин; изократ.: 15% В, 60 мин; УФ: 254 нм) с получением энантиомера А (3,20 мг; 3%, 8ЕС КТ=18,1 мин):

¹Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 8,50-8,39 (м, 1Н), 8,55-8,31 (м, 2Н), 8,15 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,40-7,29 (м, 2Н), 5,85 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,03 (ушир.с, 3Н), 3,90 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,54-3,41 (м, 2Н), 3,26 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,70-1,51 (м, 8Н), 1,31 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 1,04 (д, 1=12,5 Гц, 1Н);

1.СМ8 (М+Н)=530,3, и энантиомера В (3,60 мг; 3%, 8ЕС КТ=32,3 мин):

1.СМ8 (М+Н)=530,3.

Примеры 402 и 403.

2-{5-[(8)-(2-Хлорфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол

Стадия 1. (2-Хлорфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения 2-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)этанола, 2-хлорбензальдегид (200 мг; 0,162 ммоль) преобразовывали до 96,0 мг продукта (30%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7,54-7,52 (м, 1Н), 7,37-7,3 (м, 2Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 1,76 (м, 1Н), 1,63 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н).

Стадия 2. Метил-5-((2-хлорфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

Следуя методике, аналогичной описанной для получения метил-5-(2-циклопропил-1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)этил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата, (2хлорфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (85,0 мг; 0,373 ммоль) преобразовывали до 49,0 мг продукта (50%).

БС/М8 (М+Н)=530,2, ЬС КТ=1,59 мин (колонка: РЕепотепех кСХА С18, 30x2, 3 мкм; подвижная фаза А: вода/ацетонитрил=90/10 с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: вода/ацетонитрил=10/90 с 0,1% ТЕА; температура: 40°С; градиент: 0-100% В в течение 2 мин, удерживание в течение 1 мин; скорость потока: 1 мл/мин).

Стадия 3. 2-{5-[(8)-(2-Хлорфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Нпиридо [3,2-Ь]индол-7-ил} пропан-2-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной для 2-{5-[(1К)-2-циклопропил-1-(оксан-4-ил)этил]-3(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола, метил-5-((2хлорфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2- 204 032469

Ь]индол-7-карбоксилат (49,0 мг; 0,0920 ммоль) преобразовывали до рацемического 2-{5-[(8)-(2хлорфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил } пропан2-ола, который разделяли методом хиральной препаративной хроматографии (колонка: СЫга1Се1 ОБ 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: Растворитель А: 0,1% диэтиламин в гептане, растворитель В: этанол; скорость потока: 15 мл/мин; изократ.: 30% В, 120 мин; УФ: 254 нм) с получением энантиомера А (10,2 мг; 21%, 8ЕС КТ=7,38 мин):

Ή-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ 8,52 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,52 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,95 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 4,00 (ушир.с, 3Н), 3,93-3,83 (м, 1н), 3,71 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,48 (т, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,18 (т, 1=11,6 Гц, 1н),

2,29 (м, 3Н), 1,71 (ушир.с, 1Н), 1,68-1,59 (м, 1Н), 1,51 (ушир.с, 7Н), 1,42 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 0,73 (ушир.с, 1Н);

ЬС/М8 (М+Н)=530,3, и энантиомера В (10,2 мг; 21%, 8ЕС КТ=14,17 мин): ¹Н-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ 8,52 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,52 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,95 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 4,00 (ушир.с, 3Н), 3,93-3,83 (м, 1н), 3,71 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,48 (т, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,18 (т, 1=11,6 Гц, 1н),

ЬС/М8 (М+Н)=530,3.

Пример 405. [3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил] метанол

Раствор метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилата (188 мг; 0,379 ммоль) в тетрагидрофуране (4,0 мл) охлаждали на бане со льдом в воде в течение 5 мин, а затем по каплям в течение приблизительно 1 мин добавляли 2,0 М алюмогидрид лития в ТНЕ (0,379 мл, 0,759 ммоль). Спустя 10 мин охлаждающую баню удаляли и продолжали перемешивание в течение 45 мин. Смесь снова охлаждали на бане со льдом в воде и гасили добавлением 28 мкл воды, 28 мкл 15% №ОН и 84 мкл воды. Добавляли небольшое количество сульфата натрия, смесь перемешивали в течение 20 мин, фильтровали и промывали этилацетат. Элюент концентрировали. Это вещество очищали на 81О₂ (4 г), уравновешенном 20% ацетоном в БСМ, наносили в БСМ и элюировали с использованием 20% ацетона в БСМ (200 мл), 30% ацетона в БСМ (200 мл), 40% ацетона в БСМ (200 мл). Содержащий фракции продукт концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (131 мг; 73%). Образец из наиболее чистой из этих фракций (12,4 мг) дополнительно очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-60% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания.

¹Н-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ 8,55-8,48 (м, 1Н), 8,48-8,38 (м, 1Н), 8,19 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,11-8,03 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,38-7,29 (м, 3Н), 7,28-7,21 (м, 1Н), 5,79 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,01 (ушир.с, 3Н), 3,93-3,86 (м, 1Н), 3,73 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,27 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 1,70 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,56 (ушир.с, 1Н), 1,38-1,22 (м, 1Н), 1,00 (д, 1=13,9 Гц, 1Н).

ЬС/М8 (468, [М+Н]⁺).

Пример 406.

{[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил] метил } диметиламин

Стадия 1. 3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбальдегид.

К раствору оксалилхлорида (0,0140 мл, 0,164 ммоль) в 1,0 мл БСМ при -78°С добавляли БМ8О (0,0230 мл, 0,329 ммоль). Спустя 10 мин по каплям добавляли раствор [3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]метанола (64,0 мг; 0,137 ммоль) в 0,5 мл

- 205 032469

ЭСМ (0,5 мл промывка). Эту смесь перемешнвалн прнблнзнтельно в течение 10 мнн, затем добавляли трнэтнламнн (0,0570 мл, 0,411 ммоль), н удаляли охлаждающую баню. Спустя 2 ч общего времени реакции, баню со льдом заменяли, реакционную смесь гаснлн добавлением воды, оставляли нагреваться до комнатной температуры н экстрагировали введением в этнлацетат. Объеднненные органические слон сушнлн над Мд8О₄, фильтровали н концентрнровалн. Это вещество очнщалн на 81О₂ (4 г), наноснлн на сухую колонку в ЭСМ н элюнровалн с нспользованнем 10-30% ацетона в ЭСМ с получением указанного в заголовке соединения (59,0 мг; 93%) в виде желтой пленкн.

²Н-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 10,25 (с, 1Н), 8,60-8,56 (м, 1Н), 8,54 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,51-7,44 (м, 2н), 7,41-7,29 (м, 3Н), 5,64 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=11,4, 2,9 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,88-3,83 (м, 1Н), 3,56 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,41-3,31 (м, 1Н), 3,14 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,32-2,28 (м, 3Н), 2,05 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 1,69-1,56 (м, 1Н), 1,50-1,35 (м, 1Н), 1,10 (д, 1=13,3 Гц, 1Н).

ГС/М8 (466, [М+Н]⁺).

Стадия 2. {[3-(Днметнл-1Н-1,2,3-трназол-5-нл)-5-[(8)-оксан-4-нл(феннл)метнл]-5Н-пнрндо[3,2Ь]индол-7-ил]метил}диметиламин.

К раствору 3-(днметнл-1Н-1,2,3-трназол-5-нл)-5-[(8)-оксан-4-нл(феннл)метнл]-5Н-пнрндо[3,2Ь]нндол-7-карбальдегнда (24,9 мг; 0,0530 ммоль) в ЭСМ (1,0 мл) добавляли днметнламнн (2,0 М в метаноле, 0,267 мл, 0,535 ммоль). Спустя 5 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (22,7 мг; 0,107 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Дополнительно добавляли 10 эквивалентов диметиламина, а затем триацетоксиборгидрид натрия (22,7 мг; 0,107 ммоль). Спустя 20 ч дополнительно добавляли 10 эквивалентов диметиламина, а затем триацетоксиборгидрид натрия (22,7 мг; 0,107 ммоль), и перемешивали полученную смесь еще в течение 3 ч. Смесь концентрировали и фильтровалн через 0,45 мкм РУЭР шприцевой фнльтр с нспользованнем метанола. Неочищенное вещество очнщалн методом препаративной ЙС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпйде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетоннтрнл/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетоннтрнл/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-60% В в течение 15 мнн, затем удерживание в течение 5 мнн прн 100% В; поток: 20 мл/мнн. Фракции, содержащие целевой продукт, объеднняли и сушили посредством центробежного упаривания с получением указанного в заголовке соединения (5,10 мг; 19%).

²Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-й₆) δ 8,52 (с, 1Н), 8,45 (ушнр.с, 1Н), 8,18 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,04 (ушнр.с, 1Н), 7,67 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,38-7,21 (м, 4н), 5,81 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,92-3,87 (м, 1Н), 3,73 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,70 (ушнр.с, 2Н), 3,48 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,37 (ушнр.с, 1Н), 3,26 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,25-2,18 (м, 6Н), 1,69 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,62-1,51 (м, 1Н), 1,37-1,26 (м, 1Н), 1,03 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ГС/М8 (466, [М+Н]⁺).

Пример 407.

[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7нл](²Н₂ )метанол

Раствор метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилата (22,7 мг; 0,0460 ммоль) в ТНР (4,0 мл) охлаждали на бане со льдом в воде в течение 5 мин. К раствору одной порцией добавляли алюмодейтерид натрия (2,10 мг; 0,0500 ммоль) в виде твердого вещества. Спустя 1 ч смесь гаснлн добавлением 2 капель воды, 2 капель 15% раствора ^ОН н 3 капель воды. Добавляли твердый сульфат натрия, полученную смесь разбавляли этилацетатом, обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Органические слои затем сушили с небольшим количеством Мд8О₄, фильтровали н концентрнровалн. Неочищенное вещество очнщалн методом препаративной ЙС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпйде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-60% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением указанного в заголовке соединения (8,50 мг; 39%).

²Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-а₆) δ 8,52 (с, 1Н), 8,44 (ушнр.с, 1Н), 8,19 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,08 (ушнр.с, 1Н), 7,68 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,39-7,29 (м, 3Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 5,80 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,01 (ушнр.с, 3Н), 3,94-3,87 (м, 1Н), 3,73 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,53-3,43 (м, 2Н), 3,42 (ушнр.с, 1Н), 3,27 (т, 1=11,7 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 1,70 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,61-1,48 (м, 1Н), 1,31 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 1,01 (д, 1=12,8 Гц, 1Н).

ГС/М8 (470, [М+Н]⁺).

Пример 408.

Дициклопропил[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2- 206 032469

Ь] индол-7 -ил] метанол

Раствор метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилата (25,5 мг; 0,0510 ммоль) в ТНР (0,5 мл) охлаждали на бане с сухим льдом в ацетоне. К раствору приблизительно в течение 5 мин добавляли циклопропилмагнийбромид (1,0 М в 2метилтетрагидрофуране, 0,515 мл, 0,515 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем переносили на баню со льдом в воде. Спустя 2 ч смесь гасили добавлением насыщенного водн. раствора хлорида аммония, экстрагировали введением в этилацетат, промывали солевым раствором, сушили над Мд8Ο₄, фильтровали и концентрировали с получением 40 мг желтой пленки. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 35-75% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением указанного в заголовке соединения (5,90 мг; 21%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ^М8Ο-ά6) δ 8,51 (с, 2Н), 8,15 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,28-7,19 (м, 1Н), 5,81 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,75 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,48 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,40 (ушир.с, 1Н), 3,27 (т, 1=11,2 Гц, 1н), 2,32 (с, 3Н), 1,71 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,63-1,47 (м, 1Н), 1,40-1,24 (м, 3Н), 1,05 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 0,64 (ушир.с, 2Н), 0,54-0,34 (м, 4Н), 0,26 (дт, 1=9,0, 4,3 Гц, 2Н).

ЬС/М8 (548, [М+Н]⁺).

Пример 409.

2-[8-Хлор-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

Стадия 1. Метил-8-хлор-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7 -карбоксилат.

Смесь метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоксилата (26,0 мг; 0,0520 ммоль) и ΝΟ8 (7,36 мг; 0,0550 ммоль) растворяли в БМР (0,5 мл) и нагревали до 45°С. Спустя 20 ч при 45°С, температуру повышали до 60°С. Спустя 150 ч смесь охлаждали, разбавляли 1)СМ, промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Мд8Ο₄, фильтровали и концентрировали с получением 26,8 мг желтой пленки. Это вещество очищали методом препаративной НРЬС (ХВпбде С18 30x100 мм; А=95% воды, 5% ацетонитрила + 10 мМ ацетата аммония; В=95% ацетонитрила, 5% воды +10 мМ ацетат аммония; 30% В в течение 30 мин со скоростью 30 мл/мин, длина волны=254 нм) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной белой пленки (11,6 мг; 39%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃) δ 8,51 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,39-7,31 (м, 3Н), 5,53 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 4,05 (с, 1Н), 3,91-3,88 (м, 3Н), 3,86 (ушир.с, 1Н), 3,55 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,36 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,15-3,00 (м, 1=11,0, 11,0, 11,0 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,64 (с, 1Н), 1,51-1,36 (м, 1=13,1, 4,3 Гц, 1Н), 1,07 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

1.СМ8 (530, [М+Н]⁺).

Стадия 2. 2-[8-Хлор-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол.

Раствор метил-8-хлор-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилата (8,50 мг; 0,0160 ммоль) в ТНР (0,5 мл) охлаждали на бане с сухим льдом в ацетоне, и медленно приблизительно в течение 5 мин добавляли метилмагнийбромид (1,0 М в ТНР, 0,160 мл, 0,160 ммоль). После завершения добавления, смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 мин, а затем удаляли охлаждающую баню. Спустя 30 мин смесь повторно охлаждали на бане с сухим льдом в ацетоне и гасили добавлением пары капель воды, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и концентрировали. Остаток распределяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония и дихлорметаном. Водную порцию затем экстрагировали двумя порциями дихлорметана. Объединенные органические слои сушили над Мд8Ο₄, фильтровали и концентрировали с получением

- 207 032469

8,00 мг прозрачной пленки. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 25-65% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением указанного в заголовке соединения (4,00 мг; 47%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-66) δ 8,56 (с, 1Н), 8,46 (ушир.с, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 5,74 (д, 6=11,0 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,93-3,86 (м, 1Н), 3,74 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 3,46 (т, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,36 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,31-3,22 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 1,73 (д, 1=15,8 Гц, 7Н), 1,60-1,47 (м, 1Н), 1,31 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 0,97 (д, 1=11,7 Гц, 1н).

ЬС/М8 (530, [М+Н]⁺).

Пример 411.

N-{2-[3-(Диметил-1Η-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксаи-4-ил(феиил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7ил]пропаи-2-ил}метаисульфоиамид

Стадия 1. 5-[7-(2-Азидопропаи-2-ил)-5-[(8)-оксаи-4-ил(феиил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил]1,4-диметил-1Н- 1,2,3-триазол.

Раствор 2-[3-(диметил-1Η-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксаи-4-ил(феиил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ъ]индол-7-ил]пропаи-2-ола (195 мг; 0,393 ммоль) в 1)С\-1 (5,0 мл) охлаждали на бане со льдом в воде, и добавляли триметилсилилазид (0,131 мл, 0,984 ммоль). Спустя 5 мин добавляли ВР₃-ОЕ1₂ (0,249 мл, 1,97 ммоль), и перемешивали смесь в течение 20 мин, после чего удаляли охлаждающую баню. Спустя 18 ч смесь разбавляли водой и насыщенным водным бикарбонатом, экстрагировали введением в этилацетат, солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (200 мг; 70%) в виде желтого твердого вещества. Оно соответствовало целевому продукту согласно Ή-ЯМР, но содержало значительное количество примеси (чистота 72%). Вещество использовали далее без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,46 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,49-7,42 (м, 3Н), 7,39-7,29 (м, 3Н), 5,57 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,09-4,04 (м, 1Н), 3,92-3,88 (м, 3Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 3,56 (тд, 1=12,0, 2,1 Гц, 1Н), 3,36 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,11 (дд, 1=10,7, 3,6 Гц, 1Н),

2,30 (с, 3Н), 2,10-1,99 (м, 1Н), 1,80 (с, 3Н), 1,79 (с, 3Н), 1,72-1,56 (м, 1Н), 1,49-1,35 (м, 1Н), 1,14 (д, 1=13,1 Гц, 1Н).

1.СМ8 (521, [М+Н]⁺).

Стадия 2. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксаи-4-ил(феиил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ъ]индол-7-ил]пропан-2-амин.

Колбу, содержащую раствор 5-[7-(2-азидопропаи-2-ил)-5-[(8)-оксаи-4-ил(феиил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ъ]индол-3-ил]-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола (200 мг; 0,384 ммоль) в МеОН (5 мл), продували азотом. Добавляли Рб/С (82,0 мг; 0,0770 ммоль), и несколько раз продували колбу Н₂ (газ), и в итоге перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере подаваемого из баллона водорода. Спустя 2 ч смесь несколько раз продували азотом, разбавляли этилацетатом и фильтровали через СеШе® с получением 146 мг белого твердого вещества. Это вещество было до некоторой степени нерастворимо в процессе фильтрования. Неочищенное вещество очищали (12 г 81О₂), элюируя 10% ацетоном в ОСМ (150 мл), 20% ацетоном в ОСМ (200 мл), 40% ацетоном в ОСМ (100 мл), 50% ацетоном в ОСМ (100 мл), 10% МеОН в ОСМ 100 мл. Целевой продукт элюировали во МеОН/ОСМ-фракциях с получением указанного в заголовке соединения (56,0 мг; 30%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,49 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,30 (ушир.с, 1Н), 8,13 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,55 (дд, 1=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 7,32-7,25 (м, 1Н), 5,86 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 4,04-3,96 (м, 4Н), 3,82 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,62 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,49-3,37 (м, 1н), 2,34-2,26 (м, 3Н), 2,00 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 1,82 (с, 6Н), 1,72-1,60 (м, 1Н), 1,46 (дд, 1=12,4, 4,1 Гц, 1Н), 1,07 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 0,93-0,80 (м, 1Н).

ЬС/М8 (495, [М+Н]⁺).

Стадия 3. N-{2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксаи-4-ил(феиил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ъ]индол-7-ил]пропан-2-ил}метансульфонамид.

К суспензии 2-[3-(диметил-1Η-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксаи-4-ил(феиил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ъ]индол-7-ил]пропаи-2-амииа (17,5 мг; 0,0350 ммоль) в ОСМ (1 мл) добавляли 2 капли триэтиламина (7,40 мкл, 0,0530 ммоль). Мутная суспензия становилась гомогенной, ее кратко охлаждали на бане со льдом в воде, и добавляли одну каплю метансульфонилхлорида (3,03 мкл, 0,0390 ммоль). Флакон удаля

- 208 032469 ли с бани. Спустя 15 мин смесь разбавляли ЭСМ, промывали водой и солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением прозрачной пленки (20,4 мг). Неочищенное вещество очищали методом препаративной БС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпа§е С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 25-65% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением указанного в заголовке соединения (9,70 мг; 48%).

'[ 1-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-а₆) δ 8,53 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=7,3 Гц, 3Н), 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,41-7,28 (м, 2Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 5,82 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,95-3,88 (м, 1Н), 3,73 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,53-3,42 (м, 2Н), 3,35 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,29 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 1,79 (с, 3Н), 1,76 (ушир.с, 3Н), 1,71 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,60-1,47 (м, 1Н), 1,31 (д, 1=9,5 Гц, 1н), 1,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н). При проведении аналитической БС/М8 для определения конечной чистоты использовали два введения; БС/М8 (573, [М+Н]⁺).

Пример 412.

МетилА-{2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ил}карбамат

К суспензии 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-амина (23,0 мг; 0,0460 ммоль) в ТНЕ (1 мл) и ЭСМ (1 мл) добавляли основание Хунига (0,0160 мл, 0,0930 ммоль). Смесь кратко охлаждали на бане со льдом в воде, и добавляли метилхлороформиат (4,31 мкл, 0,0560 ммоль). Спустя 3 ч дополнительно добавляли каплю хлороформиата. Спустя 30 мин смесь концентрировали, поглощали метанолом и очищали методом препаративной БС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпа§е С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 40-80% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением указанного в заголовке соединения (21,5 мг; 83%).

'[ 1-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-а6) δ 8,51 (с, 1Н), 8,47 (ушир.с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,00 (ушир.с, 1Н), 7,75 (ушир.с, 1Н), 7,66 (д, 1=7,7 Гц, 2н), 7,33 (т, 1=8,1 Гц, 3Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 5,79 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,95-3,86 (м, 2Н), 3,75 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,57-3,41 (м, 2Н), 3,36 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 3,27 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,68 (д, 1=4,8 Гц, 7Н), 1,54 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 1,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 1,03 (д, 1=12,8 Гц, 1Н).

БС/М8 (553, [М+Н]⁺).

Пример 413.

5-[7-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]1,4-диметил-1Н- 1,2,3-триазол

Стадия 1. 3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-карбоновая кислота.

В толстостенный флакон емкостью 20 мл загружали метил-3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (200 мг; 0,404 ммоль), ТНЕ (3363 мкл) и воду (673 мкл). Полученный раствор обрабатывали гидроксидом калия (67,9 мг; 1,21 ммоль), и герметизировали флакон. Спустя 3 ч реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Спустя 19 ч органические фазы удаляли под струей азота, а водную фазу переносили в делительную воронку. Щелочной раствор экстрагировали этилацетатом (2x), который отбрасывали. Водную фазу подкисляли до рН ~4 с использованием 1 мл 1н. водн. НС1. Эту смесь затем корректировали до рН ~5 с использованием 2 М раствора водного трикалийфосфата. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3ж). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения

- 209 032469 (192 мг; 99%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,59 (с, 1Н), 8,55 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 1=8,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,41-7,29 (м, 4Н), 5,66 (д, 1=10,5 Гц, 1н), 4,134,05 (м, 1Н), 3,92-3,86 (м, 4Н), 3,63-3,53 (м, 1Н), 3,38 (тд, 1=12,0, 1,5 Гц, 1Н), 3,14 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,10-2,02 (м, 1Н), 1,74-1,61 (м, 1Н), 1,55-1,43 (м, 1Н), 1,11 (д, 1=14,3 Гц, 1Н).

ЬС/МЗ (481, [М+Н]⁺).

Стадия 2. 5-[7-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь] индол-3 -ил] -1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол.

Смесь 3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-карбоновой кислоты (10,8 мг; 0,0220 ммоль), гидрохлорида 3-фторазетидина (5,00 мг; 0,0450 ммоль), основания Хунига (7,83 мкл, 0,0450 ммоль) и НАТИ (12,8 мг; 0,0340 ммоль) в ЛМР (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре. Спустя 1,5 ч смесь фильтровали через 0,45 мкм РУЛЕ шприцевой фильтр и очищали методом препаративной ЬС/МЗ в следующих условиях: колонка: ΧΒήά^ С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-60% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением указанного в заголовке соединения (7,10 мг; 56%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ЛМЗО-б6) δ 8,60 (с, 1Н), 8,49 (ушир.с, 1Н), 8,31 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,40-7,29 (м, 2Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 5,96 (д, 1=11,0 Гц, 1н), 5,56 (ушир.с, 1Н), 5,45 (ушир.с, 1Н), 4,52 (ушир.с, 3Н), 4,17 (ушир.с, 1Н), 4,01 (ушир.с, 3Н), 3,94-3,88 (м, 1Н), 3,72 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,56-3,34 (м, 3Н), 3,31-3,19 (м, 1Н), 2,30 (ушир.с, 3Н), 1,79-1,68 (м, 1Н), 1,61 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 1,31 (ушир.с, 1Н), 0,95 (ушир.с, 1Н).

ЬС/МЗ (539, [М+Н]⁺).

Пример 414.

5-[7-(3,3-Дифторазетидин-1-карбонил)-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил]-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол

Смесь 3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-карбоновой кислоты (10,0 мг; 0,0210 ммоль), гидрохлорида 3,3-дифторазетидина (5,38 мг; 0,0420 ммоль), основания Хунига (7,25 мкл, 0,0420 ммоль) и НАТИ (11,8 мг; 0,0310 ммоль) в ЛМР перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали через 0,45 мкм РУЛР шприцевой фильтр и очищали методом препаративной ЬС/МЗ в следующих условиях: колонка: ΧΒηά^ С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 25-65% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания с получением указанного в заголовке соединения (6,40 мг; 53%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ЛМЗО-Д₆) δ 8,61 (с, 1Н), 8,48 (ушир.с, 1Н), 8,33 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 7,30-7,18 (м, 1Н), 5,97 (д, 1=11,4 Гц, 1н), 4,90 (ушир.с, 1Н), 4,58 (ушир.с, 1Н), 4,01 (ушир.с, 1Н), 3,90 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,49 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,40-3,32 (м, 4Н), 3,25 (т, 1=11,7 Гц, 1Н), 2,30 (ушир.с, 3Н), 1,73 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,62 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 1,33 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 0,95 (д, 1=12,1 Гц, 1Н).

ЬС/МЗ (557, [М+Н]⁺).

Примеры 415 и 416.

1-Циклопропил-1-{6-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(З)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7 -ил} этан-1-ол

Диастереоизомер А, Пример 415 Диастереоизомер В, Пример 416

1-Циклопропил-1-{6-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(З)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1-ол получали в виде смеси диастереоизомеров в

- 210 032469 соответствии с методикой, описанной для получения 1-циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ола. Разделение смеси диастереоизомеров, полученной на последней стадии, проводили с использованием хиральной препаративной 8РС с получением диастереоизомера А и Диастереоизомера В: препаративная колонка СШга1рак ΟΙ-Н, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% МеОН в СО₂, 150 бар; температура: 35°С; скорость потока: 70,0 мл/мин в течение 47 мин. УФ-мониторинг при 270 нм. Введение: 0,75 мл ~6 мг/мл раствора в МеОН (~19 мг очищали методом множественного введения).

Диастереоизомер А:

²Н-ЯМР (500 МГц, 1)М8()-с1₆) δ 8,49 (с, 1Н), 8,43 (ушир.с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,66 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,28-7,18 (м, 1Н), 5,80 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,89 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 3,49 (с, 1Н), 3,41 (ушир.с, 1Н), 3,26 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 1,75-1,66 (м, 1Н), 1,57 (ушир.с, 3Н), 1,51 (ушир.с, 1Н), 1,29 (ушир.с, 2Н), 1,02 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 0,52 (ушир.с, 1Н), 0,41 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 0,26 (д, 1=7,3 Гц, 1Н).

Время удерживания согласно 8РС: 33 мин.

Диастереоизомер В:

²Н-ЯМР (500 МГц, 1)М8()-с1₆) δ 8,49 (с, 1Н), 8,44 (ушир.с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,65 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 5,80 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,01 (ушир.с, 3Н), 3,89 (ушир.с, 1н), 3,74 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 3,50 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 3,39 (ушир.с, 1Н), 3,26 (т, 1=11,7 Гц, 1Н), 1,71 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,56 (ушир.с, 3н), 1,54-1,50 (м, 1Н), 1,31 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 1,03 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 0,51 (ушир.с, 1Н), 0,41 (ушир.с, 2Н), 0,25 (ушир.с, 1Н).

Время удерживания согласно 8РС: 39 мин.

Пример 417. 5-{7-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил1Н-пиразол

Стадия 1. 5-Бром-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-нитропиридин.

Смесь аддукта РЬС1₂(дрр1)-СН₂С1₂ (0,732 г, 1,00 ммоль), фосфата калия (21,2 г, 100 ммоль), (4(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты (10,0 г, 50,0 ммоль) и 2,5-дибром-3-нитропиридины (14,1 г, 50,0 ммоль) в ТНР (100 мл) барботировали Ν₂ (газ) в течение 10 мин. Толстостенную бутыль герметизировали и нагревали при 80°С на масляной бани в течение 3 ч. Смесь охлаждали и вливали в воду и ЕЮАс, затем фильтровали через слой СеШе®. Органический слой промывали водой и солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия с получением твердого вещества, которое тщательно промывали Εΐ₂Ο с получением 7,40 г продукта.

²Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,99 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,10-8,02 (м, 2Н), 7,78-7,72 (м, 2Н), 3,13 (с, 3Н).

ЬС/М8 способ 1; КТ=1,8 мин., М+Н=356.

Стадия 2. 3-Бром-7-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружали 5-бром-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-3нитропиридин (2,00 г, 5,60 ммоль), трифенилфосфин (3,67 г, 14,0 ммоль) и 1,2-дихлорбензол (50 мл). Колбу помещали на масляную баню, на колбу монтировали обратный холодильник, и нагревали до 170°С в течение 1,5 ч. Летучие вещества удаляли в условиях высокого вакуума при 70°С, затем под струей азота в течение 36 ч с получением черного масла. Остаток растворяли в метиленхлориде и очищали на 220 г колонке 18СС), элюируя от 100% метиленхлорида до 40% ЕЮАс в метиленхлориде в течение 1800 мл, затем от 40% ЕЮАс в метиленхлориде до 80% ЕЮАс в метиленхлориде в течение 1800 мл. Содержащие целевой продукт фракции концентрировали с получением 920 мг продукта в виде светлорыжеватого твердого вещества.

²Н-ЯМР (400 МГц, 1)М8()-с1₆) δ 12,07 (с, 1Н), 8,66 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,30-8,12 (м, 1Н), 7,82 (дд, 1=8,2, 1,6 Гц, 1н), 3,31 (с, 3Н).

ЬС/М8 способ 2; КТ=0,92 мин. М+Н=325.

Стадия 3. (8)-3-Бром-7-(метилсульфонил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол.

3-Бром-7-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (0,920 г, 2,83 ммоль), (К)-фенил(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метанол (0,816 г, 4,24 ммоль) и трифенилфосфин (1,11 г, 4,24 ммоль) растворяли в 100 мл ТНР и охлаждали до 0°С. К смеси по каплям через иглу 18 размера добавляли ЮАР) (0,825 мл, 4,24 ммоль). Спустя 15 мин баню со льдом удаляли и перемешивали реакционную смесь еще в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, неочищенное вещество растворяли в метиленхлориде и очищали на 80 г колонке 18СС), элюируя от 0% ЕЮАс в метиленхлориде до 40% ЕЮАс в

- 211 032469 метиленхлориде в течение 800 мл. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением 1,52 г продукта в виде светло-коричневого твердого вещества. Способом 2 ЬС/М8 обнаруживали основной пик с массой, соответствующей указанному в заголовке соединению с чистотой 32%; КТ=1,17мин. М+Н=499.

Стадия 4. 5-{7-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4диметил-1Н-пиразол.

(8)-3-Бром-7-(метилсульфонил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (80,0 мг; 0,0800 ммоль) и 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (35,6 мг; 0,160 ммоль) растворяли в 2 мл БМ8О. К смеси добавляли карбонат натрия (25,5 мг; 0,240 ммоль) и 0,1 мл воды. Смесь барботировали аргоном в течение 5 мин, после чего добавляли аддукт РдС1₂(дрр1)СН₂С1₂ (6,54 мг; 8,01 мкмоль), а затем барботировали аргоном, обрабатывая ультразвуком в течение 30 с. Флакон закрывали крышкой и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 15 мин. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 (Способ 1 препаративной НРЬС): Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 14,1 мг (33%), а его чистота согласно данным ЬС/М8-анализа составила 98%. При проведении аналитической ЬС/М8 для определения конечной чистоты использовали два введения. Условия введения 1: ЬС/М8 способ 3; НРЬС КТ=1,67 мин. Условия введения 2: ЬС/М8 способ 4; НРЬС КТ=2,51 мин.

Ή-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-Й6) δ 8,74 (ушир.с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=7,7 Гц, 3Н), 7,46 (с, 1Н), 7,38-7,30 (м, 3Н), 7,30-7,21 (м, 1Н), 6,03 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,95-3,86 (м, 2Н), 3,73 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,57-3,43 (м, 2Н), 3,37 (ушир.с, 1Н), 3,27 (т, 1=12,1 Гц, 1Н), 2,90 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,81-1,69 (м, 1Н), 1,68-1,54 (м, 1Н), 1,45-1,28 (м, 1Н).

Пример 418.

5-{7-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1-метил-1Нпиразол

(8)-3-Бром-7-(метилсульфонил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (40,0 мг; 0,0400 ммоль) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (16,7 мг; 0,0800 ммоль) растворяли в 2 мл БМ8О. К смеси добавляли карбонат натрия (12,7 мг; 0,120 ммоль) и 0,1 мл воды. Реакционную смесь барботировали аргоном в течение 5 мин, обрабатывая ультразвуком. К смеси добавляли аддукт РдС1₂(дррГ)-СН₂С1₂ (3,27 мг; 4,00 мкмоль) и барботировали аргоном, обрабатывая ультразвуком в течение 30 с. Флакон нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом препаративной ЬС/М8 (Способ 2 препаративной НРЬС). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 3,10 мг (16%), а его чистота согласно данным ЬС/М8-анализа составила 100%. При проведении аналитической ЬС/М8 для определения конечной чистоты использовали два введения. Условия введения 1: ЬС/М8 способ 3; НРЬС КТ=1,54 мин. Условия введения 2: ЬС/М8 способ 4; НРЬС КТ=2,48 мин.

Ή-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-Й6) δ 8,69 (с, 1Н), 8,55 (ушир.с, 1Н), 8,47 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,40-7,32 (м, 2н), 7,28 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,03 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,91 (ушир.с, 3Н), 3,72 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 3,56-3,45 (м, 2н), 3,35 (д, 1=5,5 Гц, 3Н), 3,26 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 1,80-1,69 (м, 1Н), 1,63 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 1,37 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

Пример 419.

1-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]циклопропан-1-ол

В круглодонную колбу (24/40) емкостью 500 мл загружали 2,5-дибром-3-нитропиридин (8,07 г, 28,6 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту (4,97 г, 27,6 ммоль), ТНР (143 мл), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (1,05 г, 1,43 ммоль) и фосфат калия (2 М, 11,6 мл, 23,1 ммоль). Колбу герметизировали резиновой септой, реакционную смесь дегазировали с использованием чистого аргона и обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин. Колбу переносили на масляную баню, предварительно нагретую до 65°С, и выдерживали на ней в течение 4 ч. Смесь гасили добавлением воды, разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой СеШе®. Содержимое колбы переносили в делитель

- 212 032469 ную воронку и разделяли слои. Органический слой промывали водой (2x) и солевым раствором (2x4 Объединенный водный слой обратно экстрагировали этилацетатом, и отбрасывали водный слой.

Объединенные органические слои сушили с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (80 г 18СО Кеа18ер КЪ, наносили в/с ЭСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 1x100 мм, и элюировали дихлорметаном в гексанах 0% [200 мл], 0-20% [300 мл], 20% [1000 мл], 20-50% [500 мл], 50% [300 мл]) с получением 1,39 г продукта (59%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,95 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,18-8,11 (м, 2Н), 7,66-7,58 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н).

Обнаруженная масса: 337 [М+Н]⁺.

В круглодонную колбу (14/20) емкостью 100 мл загружали метил-4-(5-бром-3-нитропиридин-2ил)бензоат (6,68 г, 19,81 ммоль) и 1,2-бис-(дифенилфосфино)этан (9,87 г, 24,8 ммоль). Смесь суспендировали в 1,2-дихлорбензоле (20 мл), колбу герметизировали и продували подаваемым из баллона чистым азотом. Колбу переносили на масляную баню, предварительно нагретую до 160°С, и выдерживали на ней в течение 1 ч. После охлаждения, раствор разбавляли эфиром, вызывая формирование коричневого осадка, который удаляли путем фильтрования и отбрасывали. Надосадочную жидкость концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (80 г 18СО Кеа18ер КЪ, наносили в/с ЭСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали дихлорметаном в гексанах 0% [200 мл], 0-100% [300 мл], 100% [1500 мл]) с получением 2,80 г продукта (46%) в виде бежевого твердого вещества.

Обнаруженная масса: 305 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Метил-3 -(1,4-диметил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-карбоксилат.

В толстостенный флакон емкостью 40 мл загружали 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3триазол (3,90 г, 10,1 ммоль) и разбавляли ОМЕ (23 мл). К этому раствору добавляли метил-3-бром-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (2,80 г, 9,18 ммоль), йодид меди(1) (0,262 г, 1,38 ммоль), триэтиламин (2,56 мл, 18,4 ммоль) и Ра(РЬ₃Р)₄ (0,636 г, 0,551 ммоль). Флакон герметизировали, и реакционную смесь дегазировали с использованием сверхчистого аргона и обрабатывали ультразвуком в течение 3 мин. После этого, флакон помещали в реакционный блок, предварительно нагретый до 100°С. Спустя 30 мин смесь разбавляли этилацетатом и водой, и фильтровали содержимое флакона через слой Се1Ье®. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (40 г 18СО Кеа18ер КЪ, наносили в/с ЭСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали ацетоном в ЭСМ 0% [100 мл], 0-30% [150 мл], 30% [300 мл], 30-60% [500 мл], 60% [200 мл]) с получением 1,75 г продукта (59%) в виде светло-рыжеватого твердого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 11,94 (с, 1Н), 8,61 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,35 (дд, 1=8,3, 0,5 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 1=1,4, 0,6 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н).

Обнаруженная масса: 321 [М+Н]⁺.

Стадия 4. (8)-Метил-3 -(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

В круглодонную колбу (24/40) емкостью 50 мл загружали метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (250 мг; 0,778 ммоль), (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанол (299 мг; 1,56 ммоль) и трифенилфосфин (408 мг; 1,56 ммоль). Смесь суспендировали в ТНЕ (7780 мкл) и охлаждали до 0°С. Одной порцией добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (358 мг; 1,56 ммоль). Спустя 30 мин при 0°С, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, и реакционная смесь медленно становилась темно-красной. Спустя 30 мин при комнатной температуре, реакционную смесь гасили добавлением ТЕА (300 мкл, 3,89 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли этилацетатом, и нейтрализовали с использованием 1,5 М фосфата калия. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (24 г 18СО Кеа18ер КЪ, наносили в/с ЭСМ и сушили, размер фракции: 21 мл 16x150 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [50 мл], 0-20% [200 мл], 20% [150 мл], 20-30% [150 мл], 30% [350 мл]). Собирали фракции с получением 338 мг продукта (88%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,51 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,40-7,29 (м, 3Н), 5,63 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,11-4,01 (м, 4Н),

3,92-3,82 (м, 4Н), 3,61-3,51 (м, 1Н), 3,41-3,31 (м, 1Н), 3,12 (кв, 1=11,3 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,05 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 1,71-1,52 (м, 2Н), 1,51-1,37 (м, 1Н), 1,09 (д, 1=12,3 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 495 [М+Н]⁺.

- 213 032469

Стадия 5. (8)-Метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат.

В круглодонную колбу (14/20) емкостью 15 мл загружали изопропоксид титана(1У) (29,6 мкл, 0,101 ммоль) и разбавляли ТНР (1000 мкл). К этому раствору добавляли (8)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-карбоксилат (100 мг; 0,202 ммоль). Затем, при комнатной температуре добавляли этилмагнийбромид (1,0 М в ТНР, 1210 мкл, 1,210 ммоль). Спустя 20 мин реакционную смесь гасили добавлением метанола и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 в следующих условиях: колонка: ХВпс1це С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 25-65% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции собирали с получением 8,3 мг продукта (8,17%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й₆) δ 8,49 (с, 1Н), 8,39 (ушир.с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,65 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 5,80 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,05-3,94 (м, 3Н), 3,89 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,47 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,42-3,31 (м, 1Н), 3,26 (т, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,34-2,23 (м, 3Н), 1,71 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,61-1,50 (м, 1Н), 1,381,08 (м, 5Н), 0,99 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 494 [М+Н].

Пример 420.

1,4-Диметил-5-{5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-7-(проп-1-ен-2-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}1Н-1,2,3-триазол

Стадия 1. 5-Бром-2-(4-хлорфенил)-3-нитропиридин.

В трехгорлую круглодонную колбу (24/40) емкостью 500 мл загружали 2,5-дибром-3-нитропиридин (12,1 г, 42,9 ммоль) и (4-хлорфенил)бороновую кислоту (7,48 г, 47,8 ммоль). Смесь суспендировали с ТНР (150 мл) и фосфатом калия (2 М, 42,9 мл, 86,0 ммоль). Добавляли РдС1₂(дррГ) (0,314 г, 0,429 ммоль), колбу герметизировали и дегазировали с использованием обработки ультразвуком и ультрачистого аргона в течение 5 мин. Смесь нагревали до 65°С. Спустя 2 ч содержимое колбы переносили в круглодонную колбу емкостью 1 л и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученную черную суспензию разбавляли этилацетатом и водой и фильтровали через слой СеШе®. Содержимое колбы переносили в делительную воронку, и промывали органический слой солевым раствором (3x). Органические слои сушили с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (120 г 18СО КеШ8ер КГ, наносили в/с ОСМ и сушили, размер фракции: 18 мл 16x150 мм, и элюировали дихлорметаном в гексанах 0% [300 мл], 0-20% [450 мл], 20% [1503 мл], 20-50% [756 мл], 50% [450 мл]). Фракции собирали с получением 10,8 г продукта (80%). ΉЯМР соответствовал целевому продукту.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,92 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8.31 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,53-7,43 (м, 4Н).

Обнаруженная масса: 314 [М+Н]⁺.

Стадия 2. 3-Бром-7-хлор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

В круглодонную колбу (24/40) емкостью 250 мл загружали 5-бром-2-(4-хлорфенил)-3нитропиридин (8,83 г, 28,2 ммоль) и 1,2-бис-(дифенилфосфино)этан (22,4 г, 36,6 ммоль). Смесь суспендировали в 1,2-дихлорбензоле (60 мл). Колбу герметизировали и продували подаваемым из баллона азотом. Реакционный сосуд помещали на масляную баню, предварительно нагретую до 160°С. Спустя 2 ч смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением черной суспензии. Суспензию суспендировали в ОСМ с получением серого осадка, который собирали путем фильтрования с получением 1,5 г продукта. Надосадочную жидкость наносили на колонку и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (80 г 18СО КеШ8ер КГ, наносили в/с ОСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали дихлорметаном в гексанах 0% [200 мл], 0-100% [300 мл], 100% [1500 мл]). Фракции собирали и объединяли с ранее собранным продуктом с получением 3,17 г продукта (40%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-дб) δ 11,75 (ушир.с, 1Н), 8,56 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 280 [М+Н]⁺.

Стадия 3. 7-Хлор-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

В толстостенный флакон емкостью 40 мл загружали 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3триазол (5,10 г, 13,2 ммоль) и разбавляли БМР (16,5 мл). К этому раствору последовательно добавляли 3бром-7-хлор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (1,86 г, 6,61 ммоль), йодид меди(1) (0,189 г, 0,991 ммоль), триэтила

- 214 032469 мин (1,01 мл, 7,27 ммоль) и Рй(РЕ₃Р)₄ (0,229 г, 0,198 ммоль). Флакон герметизировали и дегазировали с использованием обработки ультразвуком и ультрачистого аргона в течение 2 мин. Флакон помещали на реакционный блок, предварительно нагретый до 100°С. Спустя 45 мин смесь разбавляли этилацетатом и водой и фильтровали через слой Се1йе®. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и дополнительно разбавляли этилацетатом и солевым раствором. Слои разделяли и промывали органический слой водой (2x) и солевым раствором (2x1 Объединенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x1 и отбрасывали водный слой. Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x1 сушили с сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток суспендировали в ОСМ с получением желтого твердого вещества, которое собирали путем фильтрования с получением 520 мг целевого продукта. Надосадочную жидкость очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (40 г 18СО Кей18ер К£, наносили в/с ОСМ и сушили, начальный сброс: 38 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [151 мл], 0-100% [501 мл], 100% [250 мл]). Фракции собирали и объединяли с ранее собранным продуктом с получением 1,56 г продукта (79%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,68 (ушир.с, 1Н), 8,53 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).

Обнаруженная масса: 298 [М+Н]⁺.

Стадия 4. (8)-7-Хлор-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

В круглодонную колбу (24/40) емкостью 100 мл загружали 7-хлор-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол5-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (250 мг; 0,840 ммоль), трифенилфосфин (440 мг; 1,68 ммоль) и (К)фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (242 мг; 1,26 ммоль). Смесь растворяли в ТНЕ (8397 мкл) и охлаждали до 0°С. Одной порцией добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (387 мг; 1,68 ммоль). Спустя 15 мин баню со льдом удаляли. Спустя 1 ч смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (24 г 18СО КеФ8ер К£, наносили в/с ОСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [75 мл], 15% [102 мл], 20% [150 мл], 20-60% [402 мл]). Фракции собирали с получением 286 мг продукта (72%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,46 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,40-7,30 (м, 4Н), 5,45 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,7, 2,9 Гц, 1Н),

3.92- 3,84 (м, 4Н), 3,55 (тд, 1=11,8, 2,0 Гц, 1Н), 3,36 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,14-3,00 (м, 1Н), 2,29 (с, 3н), 2,03 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 1,67-1,53 (м, 1Н), 1,50-1,34 (м, 1Н), 1,10 (д, 1=13,3 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 472 [М+Н]⁺.

Стадия 5. 1,4-Диметил-5-{5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-7-(проп-1-ен-2-ил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-3-ил}-1Н-1,2,3-триазол.

Во флакон для микроволновой обработки емкостью 2-5 мл загружали диоксан (10,1 мл) и трициклогексилфосфин (20 мас.% в толуоле, 0,784 мл, 0,503 ммоль). К этой смеси добавляли (8)-7-хлор-3-(1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (475 мг; 1,01 ммоль), карбонат цезия (656 мг; 2,01 ммоль), Рй₂(йЬа)₃ (230 мг; 0,252 ммоль) и пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (338 мг; 2,01 ммоль). Флакон герметизировали, и реакционную смесь дегазировали с использованием обработки ультразвуком и ультрачистого аргона в течение 2 мин. Флакон помещали на масляную баню, предварительно нагретую до 130°С. Спустя 4 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой Се1йе®', концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (40 г 18СО КеФ8ер К£, наносили в/с ОСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [105 мл], 15% [201 мл], 20% [201 мл], 30% [201 мл], 30-100% [402 мл]). Фракции собирали с получением 390 мг продукта (81%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,45 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,56 (тд, 1=4,1, 1,3 Гц, 2Н), 7,48-7,42 (м, 2Н), 7,40-7,29 (м, 3Н), 5,57 (с, 1Н), 5,28 (т, 1=1,4 Гц, 1Н), 4,07 (д, 1=12,0 Гц, 1Н),

3.92- 3,83 (м, 5Н), 3,61-3,51 (м, 1Н), 3,41-3,29 (м, 1Н), 3,10 (кв, 1=11,1 Гц, 1Н), 2,36-2,26 (м, 5Н), 2,10-1,99 (м, 1Н), 1,71-1,53 (м, 2Н), 1,50-1,38 (м, 1Н), 1,13 (д, 1=13,3 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 477 [М+Н]⁺.

Пример 421.

1-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]этан-1-он

- 215 032469

В толстостенный флакон емкостью 40 мл загружали (8)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-7-(проп-1-ен-2-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (200 мг; 0,419 ммоль) и растворяли в 1,4-диоксане (4188 мкл). К этому раствору при перемешивании добавляли воду (4188 мкл), а затем перйодат натрия (269 мг; 1,26 ммоль) и тетроксид осмия (2,5 мас.% в трет-бутаноле, 500 мкл, 0,0400 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Спустя 18,5 ч содержимое флакона переносили в делительную воронку, и разбавляли смесь 1)СМ и водой. Слои разделяли, водный слой экстрагировали 1)СМ (2x), и отбрасывали водный слой. Объединенные органические слои сушили с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (24 г 18СО Кеа18ер К£, наносили в/с 1)СМ и сушили, начальный сброс: 12 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [75 мл], 0-100% [300 мл], 100% [150 мл]). Фракции собирали с получением 112 мг продукта (56%).

'[ 1-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-а₆) δ 8,71 (ушир.с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,34 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,37-7,30 (м, 2Н), 7,28-7,21 (м, 1Н), 6,02 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,94-3,85 (м, 1Н), 3,72 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,47 (кв, 1=11,1 Гц, 2н), 3,25 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,78 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,76-1,70 (м, 1Н), 1,69-1,55 (м, 1Н), 1,43-1,29 (м, 1Н), 0,96 (д, 1=12,8 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 480 [М+Н]⁺.

Примеры 422 и 423. 1-Циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь]индол-7 -ил]этан-1 -ол

Энантиомер А, Пример 422 Энантиомер В, Пример 423

Стадия 1. 1-Циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь]индол-7 -ил]этан-1 -ол.

В высушенный на пламени флакон для микроволновой обработки емкостью 2,0-5,0 мл загружали 1[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1он (75,0 мг; 0,156 ммоль), и герметизировали флакон. Из флакона удаляли воздух и продували азотом. Добавляли ТНЕ (1 мл), и охлаждали смесь до -78°С. По каплям добавляли 1,0 М циклопропилмагнийбромид в 1-метилтетрагидрофуране (0,938 мл, 0,938 ммоль), изменяя цвет раствора с желтого до коричневого. Спустя 15 мин флакон удаляли с бани со льдом и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Спустя 2,5 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водн. раствора хлорида аммония и разбавляли этилацетатом. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором, сушили с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали с использованием флэш-хроматографии (4 г 18СО Кеа18ер К£, наносили в/с Р)СМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [51 мл], 0-60% [501 мл], 60% [99 мл]). Фракции собирали с получением целевого продукта в виде смеси диастереоизомеров. Смесь разделяли методом хиральной 8ЕС: препаративная колонка СЕ1га1 О1-Н, 30x250 мм, 5 мм, подвижная фаза: 10% МеОН в СО₂, 150 бар, Температура: 35°С, скорость потока: 70 мл/мин в течение 46 мин. УФ-мониторинг при 270 нм. Введение: 0,75 мл ~5 мг/мл в МеОН (20 мг очищали методом множественного введения) с получением энантиомера А (9,10 мг; 17%) и энантиомера В (10,5 мг; 19%).

Энантиомер А:

'[1-ЯМР (400 МГц, МЕТНАШЬ-а) δ 8,44 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,32-8,21 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,4, 1,1 Гц, 1н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,30-7,22 (м, 1Н), 5,76 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,00 (с, 4Н), 3,87-3,78 (м, 1Н), 3,65-3,55 (м, 1Н), 3,45-3,34 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,96 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,71-1,55 (м, 4Н), 1,49-1,20 (м, 2Н), 1,12 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 0,89 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 0,53 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 0,50-0,38 (м, 2Н).

Время удерживания согласно 8ЕС 33,12 мин. Обнаруженная масса: 521 [М+Н]⁺.

Энантиомер В:

'[ 1-ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 8,44 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,31-8,25 (м, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,56 (дд, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,38-7,31 (м, 2Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 5,76 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,03-3,94 (м, 4Н), 3,82 (дд, 1=11,4, 2,9 Гц, 1Н), 3,59 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,45-3,34 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,95 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,71-1,54 (м, 4Н), 1,50-1,33 (м, 2н), 1,12 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 0,96-0,82 (м, 1Н), 0,61-0,51 (м, 2Н), 0,50-0,38 (м, 2Н).

Время удерживания согласно 8ЕС 40,02 мин. Обнаруженная масса: 521 [М+Н]⁺.

Пример 424.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7- 216 032469 ил]пропан-1,2-диол

В сцинтилляционный флакон емкостью 20 мл загружали 1,4-диметил-5-{5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-7-(проп-1-ен-2-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1Н-1,2,3-триазол (100 мг; 0,209 ммоль), который затем суспендировали в п-РгОН (2094 мкл). К этой суспензии добавляли NМО 50% в Н₂О (66,3 мкл, 0,314 ммоль), а затем тетроксид осмия 4% в Н₂О (133 мкл, 0,0210 ммоль). Спустя ~5 мин реакционную смесь становилась гомогенной. Спустя 2,5 ч, летучие вещества упаривали с использованием струи азота, полученное желтое масло разбавляли этилацетатом и водой и переносили в делительную воронку, где слои разделяли. Органический слой промывали водой и солевым раствором. Объединенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x) и отбрасывали водный слой. Объединенные органические слои сушили с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (42 г 18СО Кеа18ер КТ, наносили в/с ОСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 6 мл 13x100 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [30 мл], 0-100% [201 мл], 100% [100 мл]). Собирали фракции с получением 67,0 мг продукта (63%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,45 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,40-7,29 (м, 4Н), 5,60 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 4,07 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,01-3,93 (м, 1Н), 3,91-3,78 (м, 5Н), 3,56 (т, 1=11,9 Гц, 1Н), 3,35 (т, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,10 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,04 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 1,85-1,77 (м, 1Н), 1,70 (с, 3Н), 1,64 (дд, 1=13,4, 4,4 Гц, 1Н), 1,49-1,36 (м, 1Н), 1,12 (д, 1=12,8 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 512 [М+Н].

Пример 427.

1-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8карбонил]-3-метилазетидин-3-ол

Стадия 1. 2-Хлор-5-( 1,4-диметил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-амин.

В круглодонную колбу (24/40) емкостью 250 мл загружали 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н1,2,3-триазол (5,00 г, 13,0 ммоль) и разбавляли БМР (43,2 мл). К этому раствору добавляли 5-бром-2хлорпиридин-3-амин (5,37 г, 25,9 ммоль), йодид меди(1) (0,370 г, 1,94 ммоль), триэтиламин (3,61 мл, 25,9 ммоль) и в завершение Ра(РН3Р)4 (1,12 г, 0,971 ммоль). Колбу герметизировали, дегазировали с использованием сверхчистого аргона и обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин. Колбу помещали на масляную баню, предварительно нагретую до 100°С. Спустя 15 ч реакционную смесь охлаждали и фильтровали через слой СеШе®. Черную жидкость концентрировали в условиях пониженного давления. Полученную черную взвесь разбавляли ОСМ и солевым раствором и переносили в делительную воронку. Вязкая эмульсия делала невозможным разделение слоев. Смесь повторно фильтровали через СеШе®. Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (2x), сушили с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (80 г 18СО Кеа18ер КТ, наносили в/с ОСМ и сушили, начальный сброс: 102 мл, размер фракции: 21 мл 16x150 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [201 мл], 0-20% [501 мл], 20-50% [1002 мл]). Фракции собирали с получением 898 мг продукта (31%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7,76 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,32 (ушир.с, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).

Обнаруженная масса: 223 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Метил-4-((2-хлор-5-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-ил)амино)бензоат.

В круглодонную колбу (24/40) емкостью 100 мл загружали 2-хлор-5-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол5-ил)пиридин-3-амин (300 мг; 1,34 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту (966 мг; 5,37 ммоль) и ацетат меди(11) (609 мг; 3,35 ммоль). Добавляли 6 г порошка из 4А молекулярных сит, флакон герметизировали, удаляли воздух и дважды продували аргоном. К этой смеси добавляли СНС13 (13,4 мл), а затем пиридин (432 мкл, 5,37 ммоль). Герметизированную колбу дегазировали с использованием кислорода и обрабатывали ультразвуком в течение 4 мин, и перемешивали реакционную смесь в атмосфере кислорода. Спустя 17 ч реакционную смесь гасили добавлением гидроксида аммония (1000 мкл, 25,1 ммоль) и разбавляли хлороформом. Для помощи фильтрованию добавляли СеШе® и песок. Смесь филь

- 217 032469 тровали, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (12 г 18СО Кеб18ер КГ, наносили в/с ЭСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [51 мл], 5% [51 мл], 10% [150 мл], 15% [150 мл], 15-30% [252 мл]). Собирали фракции с получением 160 мг продукта (33,3%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ 8,10-8,03 (м, 2Н), 7,93 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 2,38-2,31 (м, 3Н).

Обнаруженная масса: 357 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Метил-3 -(1,4-диметил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-8-карбоксилат.

Во флакон для обработки микроволнами емкостью 2,0-5,0 мл загружали метил-4-((2-хлор-5-(1,4диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-ил)амино)бензоата (276 мг; 0,771 ммоль) и растворяли в ОМА (5 мл). К этому раствору добавляли тригидрат ацетата натрия (0,181 мл, 1,93 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (54,1 мг; 0,0770 ммоль). Флакон герметизировали, дегазировали с использованием сверхчистого аргона и обрабатывали ультразвуком в течение 2 мин. Реакционную смесь помещали в реакционный блок, предварительно нагретый до 110°С. Спустя 30 мин реакционную смесь охлаждали, а содержимое флакона для микроволновой обработки переносили в круглодонную колбу емкостью 100 мл, и концентрировали ОМА в условиях пониженного давления с получением коричневого масла. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и разбавляли этилацетатом и насыщенным водн. раствором хлорида аммония. Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x), сушили с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (12 г 18СО Кеб18ер КГ, наносили в/с ЭСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [51 мл], 5% [51 мл], 10% [150 мл], 15% [150 мл], 15-30% [252 мл], 30-60% [500 мл]). Фракции собирали с получением 165 мг продукта (67%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 9,20-9,15 (м, 1Н), 8,58 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 8,32 (дд, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,63-7,53 (м, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н).

Обнаруженная масса: 306 [М+Н]⁺.

Стадия 4. (К)-Фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилметансульфонат.

В круглодонную колбу (24/40) емкостью 100 мл загружали (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанол (1,07 г, 5,57 ммоль) и растворяли в ЭСМ (27,8 мл). К этому раствору добавляли триэтиламин (2,33 мл, 16,7 ммоль), и охлаждали смесь на бане со льдом до 0°С. По каплям добавляли мезилхлорид (0,651 мл, 8,35 ммоль). Баню со льдом оставляли работать до истечения срока действия, и спустя 2 ч смесь гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия, энергично перемешивали и переносили в делительную воронку, где разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водн. раствором бикарбоната натрия, солевым раствором и сушили с сульфатом магния. Смесь несколько раз концентрировали в условиях пониженного давления с использованием диэтилового эфира с получением 1,51 г продукта (100%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,46-7,38 (м, 3Н), 7,38-7,34 (м, 2Н), 5,21 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1=11,7, 3,1 Гц, 1Н), 3,91 (ддд, 1=11,5, 4,4, 1,1 Гц, 1Н), 3,38 (тд, 1=11,9, 2,3 Гц, 1Н), 3,29 (тд, 1=11,8, 2,3 Гц, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,18-2,05 (м, 1Н), 2,05-1,96 (м, 1Н), 1,60-1,48 (м, 1Н), 1,39-1,26 (м, 1Н), 1,17-1,10 (м, 1Н).

Стадия 5. (8)-Метил-3 -(1,4-диметил-1Н- 1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-8-карбоксилат.

В толстостенный флакон емкостью 2 драма загружали метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-карбоксилат (165 мг; 0,513 ммоль) и растворяли в ОМЕ (5135 мкл). К этому раствору добавляли карбонат цезия (1000 мг; 3,08 ммоль), а затем (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метилметансульфонат (833 мг; 3,08 ммоль). Флакон герметизировали и помещали на масляную баню, предварительно нагретую до 40°С. Спустя 65 ч реакционную смесь гасили добавлением воды, содержимое флакона переносили в делительную воронку, где содержимое разбавляли этилацетатом и солевым раствором. Слои разделяли и промывали органический слой солевым раствором (2x). Объединенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x) и отбрасывали водный слой. Объединенные органические слои промывали водой, сушили с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (12 г 18СО Кеб18ер КГ, наносили в/с ЭСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [51 мл], 20% [150 мл], 25% [252 мл], 25-100% [150 мл]). Фракции собирали с получением 147 мг продукта (58%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 9,16 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,40-7,29 (м, 3Н), 5,56 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 4,09-4,03 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,93-3,84 (м, 4Н), 3,60-3,51 (м, 1Н), 3,40-3,31 (м, 1Н), 3,10 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,09-1,99 (м, 1Н), 1,68-1,58 (м, 1Н), 1,44-1,35 (м, 1Н), 1,10 (д, 1=12,8 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 496 [М+Н]⁺.

Стадия 6. (8)-3-(1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-карбоновая кислота.

- 218 032469

В круглодонную колбу (24/40) емкостью 50 мл загружали (8)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-карбоксилат (148 мг; 0,299 ммоль), растворяли в ТНР (2489 мкл) и разбавляли водой (498 мкл). К этой смеси добавляли гидроксид калия (50,3 мг; 0,896 ммоль). Флакон герметизировали резиновой септой и помещали на масляную баню, предварительно нагретую до 50°С. Спустя 17,5 ч, реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Смесь растворяли в 2 мл воды и подкисляли до рН ~5 с использованием 5н. водн. НС1. После достижения рН кислых значений, в осадок выпадало белое твердое вещество. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали этилацетатом (4ж), сушили с сульфатом магния, и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 128 мг продукта (89%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃) δ 9,56 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,43 (дд, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,41-7,30 (м, 3Н), 5,59 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,10-4,04 (м, 1Н), 3,94-3,84 (м, 4Н), 3,61-3,52 (м, 1Н), 3,41-3,32 (м, 1Н), 3,12 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,06 (с, 1Н), 1,70-1,56 (м, 2Н), 1,46-1,40 (м, 1Н), 1,12 (д, 1=13,3 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 482 [М+Н]⁺.

Стадия 7. 1-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-8-карбонил]-3-метилазетидин-3-ол.

Во флакон емкостью 1 драм загружали (8)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-карбоновую кислоту (20,0 мг; 0,0420 ммоль) и растворяли в ЭМР (500 мкл). К этому раствору добавляли гидрохлорид 3-метилазетидин-3-ола (10,3 мг; 0,0830 ммоль), основание Хунига (14,5 мкл, 0,0830 ммоль) и НАТО (23,7 мг; 0,0620 ммоль). Спустя 1 ч смесь разбавляли 800 мкл метанола и очищали методом препаративной НРЬС: колонка: Ша1ег8 ХВг1д§е С18 100x30 мм, 5 мкм, растворители: А: 95% МеСЖ5% вода, В: 95% вода/5% МеСА Буфер: 10 мМ ацетат аммония), скорость потока: 30 мл/мин, 1 введение. Фракции собирали с получением 9,70 мг продукта (42%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃) δ 8,64 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,11 (дд, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,39-7,30 (м, 3Н), 5,54 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,54-4,17 (м, 4Н), 4,09-4,02 (м, 1Н), 3,92-3,83 (м, 4Н), 3,59-3,49 (м, 1Н), 3,40-3,31 (м, 1Н), 3,17-3,03 (м, 1Н), 2,40 (с, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,02 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,59 (с, 4Н), 1,47-1,34 (м, 1Н), 1,12 (д, 1=12,0 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 550 [М+Н]⁺.

Пример 428. 5-[8-(3,3-Дифторазетидин-1-карбонил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил]-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол о

5-[8-(3,3-Дифторазетидин-1-карбонил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил]-1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол (14,6 мг; 63%) получали из гидрохлорида 3,3-дифторазетидина, следуя методикам, аналогичным описанным для синтеза 1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-карбонил]-3-метилазетидин-3-ола.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ^М8Ο-ά6) δ 8,62 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,25 (ушир.с, 1Н), 8,00-7,92 (м, 1Н), 7,69 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 5,89 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,02 (ушир.с, 3Н), 3,93-3,85 (м, 1Н), 3,73 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,51-3,44 (м, 1Н), 3,43-3,35 (м, 6Н), 3,27 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,70 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,61-1,49 (м, 1Н), 1,37-1,25 (м, 1Н), 0,99 (д, 1=11,4 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 556 [М+Н]⁺.

Пример 429.

1-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8карбонил] азетидин-3-ол

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-гидроксиазетидина следуя методикам, аналогичным описанным для синтеза 1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-8-карбонил]-3-метилазетидин-3-ола с получением 20,7 мг продукта (63%).

- 219 032469 ¹Н-ЯМР (500 МГц, ЛМЗО-а₆) δ 8,61 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,22 (ушир.с, 1Н), 7,91 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,37-7,30 (м, 2Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 5,87 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,68-4,47 (м, 2Н), 4,32 (ушир.с, 1Н), 4,15 (ушир.с, 1Н), 4,02 (ушир.с, 3Н), 3,93-3,82 (м, 3Н), 3,73 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,51-3,43 (м, 1Н), 3,43-3,36 (м, 2Н), 3,27 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,69 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 1,60-1,49 (м, 1Н), 1,31 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 1,00 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 536 [М+Н]⁺.

Пример 430.

5-[8-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил]1,4-диметил- 1Н-1,2,3-триазол

Указанное в заголовке соединение получали из 3-фторазетидина, следуя методикам, аналогичным описанным для синтеза 1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-8-карбонил]-3-метилазетидин-3-ола, с получением 17,2 мг продукта (77%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ЛМЗО-06) δ 8,62 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,55 (ушир.с, 1Н), 8,24 (ушир.с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 5,89 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 5,585,38 (м, 1Н), 4,85-4,34 (м, 3Н), 4,17 (ушир.с, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,94-3,86 (м, 1Н), 3,74 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,53-3,40 (м, 2Н), 3,37-3,23 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,70 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,56 (д, 1=10,3 Гц, 1н), 1,38-1,20 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 538 [М+Н]⁺.

Примеры 431 и 432.

(1З)-1-Циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-ил ]этан-1-ол и (1 К)-1 -циклопропил-1 -[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6фтор-5-[(З)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ол

Диастереоизомер А, Пример 431 Диастереоизомер В, Пример 432

Стадия 1. 5-Бром-2-(4-хлор-3-фторфенил)-3-нитропиридин.

В трехгорлую круглодонную колбу (24/40) емкостью 500 мл загружали 2,5-дибром-3-нитропиридин (12,1 г, 42,9 ммоль) и 4-хлор-3-фторфенилбороновую кислоту (7,48 г, 42,9 ммоль). Смесь разбавляли ТНР (150 мл) и 2,0 М водн. фосфатом калия (42,9 мл, 86 ммоль). Добавляли РДС1₂(дррГ) (0,314 г, 0,429 ммоль), колбу герметизировали и дегазировали с использованием обработки ультразвуком и ультрачистого аргона в течение 5 мин. Смесь нагревали до 65°С. Спустя 2 ч смесь концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли этилацетатом и водой, и фильтровали через СеШе®. Содержимое флакона переносили в делительную воронку, органический слой промывали солевым раствором (3x), сушили с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (120 г 1ЗСО КеШЗер КГ, наносили в/с ЛСМ и сушили, размер фракции: 18 мл 16x150 мм, и элюировали дихлорметаном в гексанах 0% [300 мл], 0-20% [450 мл], 20% [1503 мл], 20-50% [756 мл], 50% [450 мл]). Фракции, содержащие только чистый продукт моносочетания собирали и отбрасывали. Остальные фракции с примесями собирали, концентрировали в условиях пониженного давления и повторно очищали методом флэш-хроматографии: (80 г 1ЗСО КеШЗер КГ, наносили в/с ЛСМ и сушили, начальный сброс: собирали по порогу, размер фракции: 18 мл 16x150 мм, и элюировали дихлорметаном в гексанах 0% [200 мл], 0-20% [300 мл], 20% [1000 мл], 20-50% [500 мл], 50% [275 мл]). Фракции объединяли с получением 10,77 г продукта (67%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ 8,93 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,2, 7,4 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=9,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н).

Обнаруженная масса: 331 [М+Н]⁺.

Стадия 2. 3-Бром-7-хлор-6-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол и 3-бром-7-хлор-8-фтор-5Н-пиридо[3,2Ь]индол.

В толстостенную колбу с широким горлом емкостью 350 мл загружали 5-бром-2-(4-хлор-3фторфенил)-3-нитропиридин (10,7 г, 32,5 ммоль) и 1,2-бис-(дифенилфосфино)этан (19,4 г, 48,7 ммоль). Смесь суспендировали в 1,2-дихлорбензоле (65 мл). Колбу герметизировали и помещали на масляную

- 220 032469 баню, предварительно нагретую до 160°С. Спустя 30 мин смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Полученные твердые вещества разбавляли ЭСМ с получением рыжеватого твердого вещества, которое собирали путем фильтрования с получением 3,2 г смеси региоизомеров. Надосадочную жидкость концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом флэш-хроматографии: (80 г 18СО Веб18ер ВТ, наносили в/с ЭСМ и сушили, размер фракции: 18 мл 16x150 мм, и элюировали дихлорметаном в гексанах 0% [200 мл], 0-100% [500 мл], 100% [1500 мл]). Фракции собирали и объединяли с ранее собранным продуктом. ¹Н-ЯМР обнаруживали соотношение 8Р/6Р=1,5/1. Смесь разделяли методом хиральной 8РС: препаративная колонка СЫга1рак 1В, 30x250 мм, 5 мкм. Подвижная фаза: 10% МеОН в СО₂, 150 бар. Температура: 35°С. Скорость потока: 70 мл/мин в течение 10 мин, УФ-мониторинг при 316 нм. Введение: 1,25 мл ~20 мг/мл в ОМ8О/МеОН/СНС1₃=1/1/1 (4,9 г очищали методом множественного введения). Региоизомер 1: 3-бром-7-хлор-6-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол (1,69 г, 5,64 ммоль, 17%) выделяли в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 8,65 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,30 (ушир.с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=8,5, 6,3 Гц, 1Н).

Время удерживания согласно 8РС: 15,4 мин. Обнаруженная масса: 300 [М+Н]⁺. Региоизомер 2: 3бром-7-хлор-8-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол (2,51 г, 8,38 ммоль, 25,8%) выделяли в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 8,62 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,91 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=5,8 Гц, 1Н).

Время удерживания согласно 8РС: 19,67 мин. Обнаруженная масса: 300 [М+Н]⁺.

Стадия 3. (8)-3-Бром-7-хлор-6-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2Ъ] индол.

В круглодонную колбу (24/40) емкостью 250 мл загружали трифенилфосфин (2,63 г, 10,0 ммоль) и ТНР (30 мл) и помещали на баню со льдом. По каплям добавляли раствор ди-третбутилазодикарбоксилата (2,31 г, 10,0 ммоль), растворенного в ТНР (5 мл), и перемешивали смесь. Спустя 30 мин одной порцией добавляли (В)-фенил(тетрагидро-2Н-пираи-4-ил)метаиол (1,93 г, 10,0 ммоль), и оставляли смесь перемешиваться в течение 30 мин. Малыми порциями в течение 20 мин добавляли 3бром-7-хлор-6-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол (1,50 г, 5,01 ммоль) при 0°С. Спустя 15 мин баню со льдом удаляли. Спустя 1 ч добавляли ТРА (3,86 мл, 50,1 ммоль), смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин и концентрировали в условиях пониженного давления. Смесь разбавляли этилацетатом, содержимое колбы переносили в делительную воронку, где органический слой нейтрализовали добавлением 1,5 М водн. раствора фосфата калия. Слои разделяли, органические слои солевым раствором ^), сушили над сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (80 г 18СО Веб18ер ВТ, наносили в/с ЭСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 21 мл 16x150 мм, и элюировали дихлорметаном в гексанах 0% [150 мл], 0-100% [500 мл], 100% [1000 мл], 2% этилацетатом в ЭСМ [500 мл]). Фракции собирали с получением 1,97 г продукта (83%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 8,56 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,94 (ушир.с, 1Н), 7,55-7,43 (м, 2Н), 7,41-7,28 (м, 4Н), 5,92 (ушир.с, 1Н), 4,10-3,99 (м, 1Н), 3,95-3,83 (м, 1Н), 3,56 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,463,34 (м, 1Н), 3,06 (ушир.с, 1Н), 1,98 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 1,64-1,37 (м, 2Н), 1,01 (д, 1=13,6 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 473 [М+Н]⁺.

Стадия 4. (8)-7-Хлор-3 -(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол.

Во флакон для обработки микроволнами емкостью 2,0-5,0 мл загружали 1,4-диметил-5(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол (164 мг; 0,423 ммоль) и ЭМЕ (3251 мкл). К смеси добавляли (8)-3бром-7-хлор-6-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (154 мг; 0,325 ммоль), триэтиламин (49,8 мкл, 0,358 ммоль) и йодид меди(1) (9,29 мг; 0,0490 ммоль). Последним добавляли Рб(Рй₃Р)₄ (28,2 мг; 0,0240 ммоль), флакон герметизировали, дегазировали с использованием сверхчистого аргона и обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин. Флакон помещали на реакционный блок, предварительно нагретый до 100°С. Спустя 20 мин реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом и фильтровали через слой СеШе® для удаления черной эмульсии. Отфильтрованный раствор переносили в делительную воронку и разделяли слои. Органические слои промывали водой (2x) и солевым раствором. Объединенный водный слой экстрагировали этилацетатом, и отбрасывали водный слой. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (40 г 18СО Веб18ер ВТ, наносили в/с ЭСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 18 мл 16x150 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [102 мл], 0-20% [150 мл], 20% [300 мл], 20-60% [507 мл], 60% [200 мл]). Фракции собирали с получением 1,10 г продукта (89%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 8,47 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 1=8,3, 0,5 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,44-7,30 (м, 4Н), 6,06 (ушир.с, 1Н), 4,10-4,01 (м, 1Н), 3,93-3,86 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,55 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,40-3,29 (м, 1Н), 3,03 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,05 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,70-1,46 (м, 5Н),

- 221 032469

1,01 (д, 1=13,1 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 493 [М+Н]⁺.

Стадия 5. (8)-1-(3-(1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)этанон.

Во флакон для обработки микроволнами емкостью 10-20 мл загружали трибутил(1этоксивинил)олово (1,84 мл, 5,79 ммоль) и растворяли в диоксане (19,3 мл). К смеси добавляли (8)-7хлор-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо[3,2-Ь]индол (1,89 г, 3,86 ммоль), карбонат цезия (2,51 г, 7,71 ммоль), Рб₂(бЪа)₃ (0,265 г, 0,289 ммоль) и трициклогексилфосфин (20 мас.% в толуоле, 0,901 мл, 0,579 ммоль). Флакон герметизировали, дегазировали с использованием сверхчистого аргона и обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин. Флакон помещали на масляную баню, предварительно нагретую до 130°С. Спустя 15 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли НС1 (3,0н., 12,9 мл, 38,6 ммоль). Спустя 30 мин смесь фильтровали через слой Се1Ие®, гасили добавлением 1,5 М раствора водн. фосфата калия и разбавляли этилацетатом. Содержимое колбы переносили в делительную воронку, где разделяли слои. Органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой, а затем солевым раствором. Объединенные органические слои сушили с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (24 г 18СО ВеФ8ер Κί, наносили в/с ЭСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [75 мл], 5% [51 мл], 10% [150 мл], 10-35% [300 мл], 40% [300 мл]. Фракции собирали с получением 1,34 г продукта (70%).

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ 8,51 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=8,3, 5,8 Гц, 1Н), 7,60 (ушир.с, 1Н), 7,50 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,43-7,36 (м, 2Н), 7,34 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,24-6,10 (м, 1Н), 4,07 (дд, 1=11,9, 2,9 Гц, 1Н), 3,90 (дд, 1=11,8, 2,5 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,57 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,36 (тд, 1=11,8, 1,5 Гц, 1Н), 3,13-2,99 (м, 1Н), 2,85 (д, 1=5,3 Гц, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,10 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 1,59 (с, 2Н), 1,00 (д, 1=9,5 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 526 [М+Н]⁺.

Стадия 6. (18)-1-Циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1 -ол и (1Κ)-1 -циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ол.

Во флакон для обработки микроволнами емкостью 10-20 мл загружали (8)-1-(3-(1,4-диметил-1Н1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил)этанон (221 мг; 0,444 ммоль), и герметизировали флакон. Из флакона удаляли воздух и продували азотом. Добавляли ТНР (2961 мкл), и охлаждали смесь до -78°С. По каплям добавляли циклопропилмагнийбромид (1,0 М в 1-метилтетрагидрофуране, 2670 мкл, 2,66 ммоль). Спустя 15 мин флакон удаляли с бани со льдом и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Спустя 2,5 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония и разбавляли этилацетатом. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и разделяли слои. Органические слои промывали солевым раствором, сушили с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (12 г 18СО ВеФ8ер Κί, наносили в/с ИСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [75 мл], 0-10% [201 мл], 15% [201 мл], 15-60% [300 мл], 60% [150 мл]). Фракции, содержащие оба диастереоизомера, собирали с получением 189 мг. Диастереоизомеры дополнительно очищали методом препаративной НРЬС: колонка: ^а!ег§ ХВпбде С18 100x30 мм, 5 мкм, растворители: А: вода/ацетонитрил=95/5; В: ацетонитрил/вода=95/5; Буфер: 10 мМ ацетат аммония, % В градиент (время): 33% (40 мин), скорость потока: 30 мл/мин, УФ-мониторинг: 254 нм. Диастереоизомеры разделяли с использованием хиральной 8РС с получением диастереоизомеров А и В: препаративная колонка СЫга1се1 О1-Н, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% МеОН в СО₂, 150 бар; температура: 35°С; скорость потока: 70 мл/мин в течение 35 мин. УФ-мониторинг при 220 нм. Введение: 0,25 мл ~50 мг/мл в МеОН.

Диастереоизомер А:

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ 8,42 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=7,9, 6,7 Гц, 1Н), 7,58-7,45 (м, 3Н), 7,41-7,28 (м, 3Н), 6,16 (ушир.с, 1Н), 4,05 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,87 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,56 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,40-3,29 (м, 1Н), 3,05 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,37 (д, 1=18,1 Гц, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,07 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 1,80 (с, 3Н), 1,71-1,46 (м, 3Н), 1,01 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 0,70-0,57 (м, 2Н), 0,53 (дд, 1=8,2, 5,6 Гц, 2Н).

Время удерживания согласно 8РС: 25 мин. Время удерживания согласно НРЬС: 25 мин. Обнаруженная масса: 539 [М+Н]⁺.

Диастереоизомер В:

Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,43 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=8,2, 6,7 Гц, 1Н), 7,56-7,45 (м, 3Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 6,17 (ушир.с, 1Н), 4,05 (дд, 1=11,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,89 (дд, 1=11,7, 2,4 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,56 (тд, 1=11,8, 1,8 Гц, 1Н), 3,40-3,30 (м, 1Н), 3,04 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 2,27-2,14 (м, 4Н), 2,08 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,81 (с, 3Н), 1,70-1,45 (м, 3Н), 1,03 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 0,70-0,58

- 222 032469 (м, 2Н), 0,57-0,45 (м, 2Н).

Время удерживания согласно 8РС 30 мин. Время удерживания согласно НРЬС: 28 мин. Обнаруженная масса: 539 [М+Н]⁺.

Альтернативный синтез 3-бром-7-хлор-6-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола.

Стадия 1. 5-БромА-(3-хлор-2-фторфенил)пиридин-3-амин.

Во флакон для микроволновой обработки емкостью 20 мл загружали 3-хлор-2-фторанилин (473 мкл, 4,22 ммоль) и разбавляли 1,4-диоксаном (16,9 мл). К этому раствору добавляли 3,5-дибромпиридин (1000 мг; 4,22 ммоль), трет-бутоксид натрия (568 мг; 5,91 ммоль), Хапбрйоз (48,9 мг; 0,0840 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (38,7 мг; 0,0420 ммоль). Флакон герметизировали, дегазировали с использованием сверхчистого аргона и обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин. Флакон помещали на реакционный блок, предварительно нагретый до 80°С. Спустя 1 ч содержимое флакона переносили в колбу, и концентрировали летучие вещества в условиях пониженного давления. Полученные коричневые твердые вещества растворяли этилацетатом и водой. Содержимое колбы переносили в делительную воронку, где разделяли слои. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле. После растворения образца в 1)СМ, оставалось белое твердое вещество, которое собирали путем фильтрования и промывали гексанами с получением 541 мг целевого продукта. Надосадочную жидкость концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (24 г I8СΟ КеЙ18ер К£, наносили в/с 1)СМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали этилацетатом в дихлорметане 0% [75 мл], 0-5% [201 мл], 5% [300 мл]). Фракции собирали и объединяли с ранее собранными твердыми веществами с получением 921 мг продукта (72%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,35 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,58 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,227,14 (м, 1Н), 7,08-7,01 (м, 2Н), 5,86 (ушир.с, 1Н).

Обнаруженная масса: 302 [М+Н]⁺.

Стадия 2. 3-Бром-7-хлор-6-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

Во флакон для микроволновой обработки емкостью 10-20 мл загружали 5-бром-\-(3-хлор-2фторфенил)пиридин-3-амин (541 мг; 1,79 ммоль) и растворяли в ТРА (8971 мкл). К этому раствору добавляли ацетат палладия(11) (604 мг; 2,69 ммоль). Флакон герметизировали и помещали на масляную баню, предварительно нагретую до 85°С. Спустя 30 мин, дополнительно добавляли 200 мг (0,50 эквив.) ацетата палладия, и перемешивали реакционную смесь еще в течение 1 ч. Спустя 1 ч содержимое флакона для микроволновой обработки переносил в круглодонную колбу, и концентрировали ТРА в условиях пониженного давления с получением коричневого твердого вещества. Твердые вещества растворяли в этилацетате, добавляли 35 мл водного аммиака (27-35%) и перемешивали в течение 15 мин. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором (3x) и отбрасывали. Об'ьединенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x), и отбрасывали водный слой. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (40 г I8СΟ Кей18ер К£, наносили в/с 1)СМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 21 мл 16x150 мм, и элюировали этилацетатом в дихлорметане 0% [150 мл], 0-5% [150 мл], 5% [400 мл]). Содержащие продукт фракции собирали, и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (194 мг; 36%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,65 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,30 (ушир.с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,96 (д, 6=2,0 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 6=8,5, 6,3 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 299 [М+Н]⁺.

Пример 433 и пример 434. (18)-1-циклопропил-1-{6-фтор-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1-ол и (1К)-1-циклопропил-1-{6-фтор-3-[4(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил}этан-1-ол

Диастереоизомер А, Пример 433 Диастереоизомер В, Пример 434

Диастереоизомерную смесь 1-циклопропил-1-{6-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил- 1Н-1,2,3-триазол-5ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1-ола получали в соответствии с методиками, описанными для Примеров 431 и 432, заменяя 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3триазол 4-(²Н3)метил-1-метил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазолом на стадии 4. Разделение диастереоизомерной смеси, полученной на последней стадии, проводили с использованием хиральной препара

- 223 032469 тивной 8ЕС с получением диастереоизомеров А и В: препаративная колонка СЫга1Се1 О1-Н, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% МеОН в СО₂, 150 бар; температура: 35°С; скорость потока: 70 мл/мин в течение 35 мин, УФ-мониторинг при 220 нм. Введение: 0,25 мл ~50 мг/мл в МеОН (348 мг очищали методом множественного введения).

Диастереоизомер А:

Ή-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,44 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=8,3, 6,5 Гц, 1Н), 7,54-7,46 (м, 3Н), 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,31 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,16 (ушир.с, 1Н), 4,06 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,90 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,57 (т, 1=10,9 Гц, 1Н), 3,41-3,31 (м, 1Н), 3,04 (ушир.с, 1Н), 1,80 (с, 3Н), 1,27 (с, 5Н), 1,02 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 0,69-0,58 (м, 2Н), 0,57-0,48 (м, 2Н).

Время удерживания согласно 8ЕС: 25 мин. Обнаруженная масса: 543 [М+Н]⁺.

Диастереоизомер В:

Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-а₆) δ 8,54 (ушир.с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,78-7,06 (м, 7Н), 6,00 (ушир.с, 1Н), 4,20-3,82 (м, 4Н), 3,77 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 3,49 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,43-3,35 (м, 1Н), 3,29 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 1,88-1,46 (м, 6Н), 1,35 (д, 1=9,9 Гц, 2Н), 1,12 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 0,65-0,18 (м, 4Н).

Время удерживания согласно 8ЕС: 30 мин. Обнаруженная масса: 543 [М+Н]⁺.

Примеры 435 и 436.

1-Циклопропил-1-[3-(диметил-1 Н- 1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ол

Диастереоизомер А, Пример 435 Диастереоизомер В, Пример 436

Диастереоизомерную смесь 1-циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-(2фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ола получали в соответствии с методиками, описанными для получения примера 431 и 432, заменяя (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанол (К)-(2-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанолом на стадии 3. Диастереоизомеры, полученные на последней стадии, разделяли методом препаративной НРЬС: колонка: Аа1егз ХВг1а§е С18 100x30 мм, 5 мкм, растворители: А: вода/ацетонитрил=95/5; В: ацетонитрил/вода=95/5; Буфер: 10 мМ ацетат аммония, % В градиент (время): 32% (50 мин), скорость потока: 30 мл/мин; 5 введений.

Диастереоизомер А:

Ή-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,45 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,77-7,60 (м, 3Н), 7,37-7,29 (м, 1Н), 7,26-7,19 (м, 1Н), 7,06-6,97 (м, 1Н), 6,37 (ушир.с, 1Н), 4,10-4,02 (м, 1Н), 3,96-3,81 (м, 4Н), 3,59-3,50 (м, 1Н), 3,43-3,29 (м, 2Н), 3,17-2,99 (м, 1Н), 2,43-2,34 (м, 1Н), 2,29 (ушир.с, 3Н), 1,97 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 1,80 (с, 3Н), 1,59 (с, 1Н), 0,97-0,81 (м, 2Н), 0,70-0,56 (м, 2Н), 0,50 (д, 1=6,5 Гц, 2н).

Обнаруженная масса: 557 [М+Н]⁺. Время удерживания согласно НРЬС: 39 мин.

Диастереоизомер В:

Ή-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,12 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,77-7,60 (м, 3Н), 7,36-7,29 (м, 1Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 7,06-6,98 (м, 1Н), 6,38 (ушир.с, 1Н), 4,10-4,02 (м, 1Н), 3,96-3,81 (м, 4Н), 3,60-3,50 (м, 1Н), 3,42-3,29 (м, 2Н), 3,20-2,97 (м, 1Н), 2,29 (ушир.с, 3Н), 2,08-2,02 (м, 1Н), 1,97 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,80 (с, 3Н), 1,59 (ушир.с, 2Н), 1,10 (ушир.с, 1Н), 0,95-0,80 (м, 1Н), 0,60 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 0,53 (д, 1=6,5 Гц, 2Н).

Обнаруженная масса: 557 [М+Н]⁺. Время удерживания согласно НРЬС: 44 мин.

Пример 437 и пример 438. 1-Циклопропил-1-{6-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-ил} этан-1-ол

Диастереоизомер А, Пример 437 Диастереоизомер В, Пример 438

Диастереоизомерную смесь 1-циклопропил-1-{6-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4(²Н₃)метил-1 -метил-1 Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1 -ола получали в соответствии с методиками, описанными для получения примера 431 и 432, заменяя (К)-(2фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанолом на стадии 3 и 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол 4-(²Н3)метил-1-метил-5-(трибутилстаннил)1Н-1,2,3-триазолом на стадии 4. Диастереоизомеры, полученные на последней стадии, разделяли методом препаративной НРЬС: колонка: Аа1егз ХВг1а§е С18 100x30 мм, 5 мкм, растворители: А: вода/ацетонитрил=95/5; В: ацетонитрил/вода=95/5; Буфер: 10 мМ ацетат аммония, % В градиент (время):

- 224 032469

32% (50 мин), скорость потока: 30 мл/мин; 5 введений.

Диастереоизомер А:

Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б₆) δ 8,52 (ушир.с, 1Н), 8,30-8,06 (м, 2Н), 8,03-7,91 (м, 2Н), 7,59 (ушир.с, 1Н), 7,32 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,10 (ушир.с, 1Н), 6,30 (ушир.с, 1Н), 4,10 (ушир.с, 1Н), 3,89 (ушир.с, 4Н), 3,78 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 3,49 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,43-3,34 (м, 1Н), 3,27 (т, 1=11,6 Гц, 1н), 3,17 (ушир.с, 3н), 1,81 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,73 (ушир.с, 3Н), 1,54 (ушир.с, 1Н), 1,39 (ушир.с, 2Н), 1,06 (ушир.с, 1Н).

Время удерживания согласно НРЬС: 33 мин.

Диастереоизомер В:

Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б₆) δ 8,52 (ушир.с, 1Н), 8,30-8,08 (м, 2Н), 8,03-7,92 (м, 2Н), 7,61 (ушир.с, 1Н), 7,33 (дд, 1=15,0, 7,0 Гц, 2Н), 7,09 (ушир.с, 1Н), 6,30 (ушир.с, 1Н), 4,07 (ушир.с, 1Н), 3,96-3,83 (м, 4Н), 3,78 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 3,54-3,41 (м, 2Н), 3,26 (т, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,17 (ушир.с, 3Н), 1,82 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,72 (ушир.с, 3Н), 1,57-1,29 (м, 3Н), 1,04 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).

Время удерживания согласно НРЬС: 36 мин. Обнаруженная масса: 557 [М+Н]⁺.

Примеры 439 и 440.

1-Циклопропил-1- [6-фтор-3-(4-метокси-1 -метил- 1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ол

Диастереоизомер А, Пример 439 Диастереоизомер В, Пример 440

Стадия 1. (8)-7-Хлор-6-фтор-3-(4-метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

Во флакон для обработки микроволнами емкостью 2,0-5,0 мл загружали 4-метокси-1((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазол (156 мг; 0,844 ммоль) и разбавляли NМР (2111 мкл). Добавляли (8)-3-бром-7-хлор-6-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (200 мг; 0,422 ммоль), а затем дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (29,6 мг; 0,042 ммоль) и ацетат тетраметиламмония (112 мг; 0,844 ммоль). Флакон герметизировали, дегазировали с использованием сверхчистого аргона и обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин. Флакон помещали на реакционный блок, предварительно нагретый до 95°С. Спустя 2 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Содержимое флакона переносили в делительную воронку, где разделяли слои. Органические слои промывали водой (2x) и солевым раствором, сушили с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (24 г 18СО Кеб18ер КГ, наносили в/с 1)СМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 18 мл 16x150 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [75 мл], 0-20% [150 мл], 20% [300 мл], 20-60% [300 мл], 60% [200 мл]). Собирали фракции с получением 218 мг продукта (100%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,61 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,87 (ушир.с, 1Н), 7,73-7,63 (м, 1Н), 7,59-7,44 (м, 2Н), 7,42-7,29 (м, 3Н), 6,01 (ушир.с, 1Н), 4,15 (с, 3Н), 4,06 (дд, 1=11,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,89 (дд, 1=12,0, 2,5 Гц, 1Н), 3,54 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,44-3,31 (м, 1Н), 3,14-2,99 (м, 1н), 2,09-1,95 (м, 1Н), 1,67-1,42 (м, 2Н), 1,02 (д, 1=12,0 Гц, 1н).

Обнаруженная масса: 505 [М+Н]⁺.

Стадия 2. (8)-1-(6-Фтор-3-(4-метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)этанон.

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 1-циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ола, (8)-7хлор-6-фтор-3-(4-метокси-1-метил-1 Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (218 мг; 0,431 ммоль) преобразовывали до (8)-1-(6-фтор-3-(4-метокси-1-метил1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)этанона (152 мг; 0,296 ммоль, 69%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,65 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (ушир.с, 1Н), 7,72-7,64 (м, 1Н), 7,59-7,51 (м, 2Н), 7,42-7,29 (м, 3Н), 6,13 (ушир.с, 1Н), 4,14 (с, 3Н), 4,07 (дд, 1=11,9, 2,4 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,89 (дд, 1=11,7, 2,6 Гц, 1Н), 3,55 (тд, 1=11,8, 1,8 Гц, 1Н), 3,43-3,31 (м, 1Н), 3,08 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 2,83 (д, 1=5,0 Гц, 3Н), 2,04 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 1,69-1,45 (м, 2Н), 1,00 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 513 [М+Н]⁺.

Стадия 3. 1-Циклопропил-1-[6-фтор-3-(4-метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ол.

Следуя методике, аналогичной описанной для синтеза 1-циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ола, 1

- 225 032469 циклопропнл-1-[6-фтор-3-(4-метокси-1-метнл-1Н-1,2,3-триазол-5-нл)-5-[(8)-оксан-4-нл(феннл)метнл]5Н-пнрндо[3,2-Ь]индол-7-нл]этан-1-ол (75 мг; 0,146 ммоль) преобразовывали до 1-циклопропил-1-(6фтор-3-(4-метокси-1-метнл-1Н-1,2,3-триазол-5-нл)-5-((8)-феннл(тетрагндро-2Н-пиран-4-нл)метнл)-5Нпирндо[3,2-Ь]индол-7-нл)этанола. Диастереоизомеры разделяли методом препаративной НРЬС: 58 мг растворяли в 3 мл метанола (19 мг/мл), колонка: \Ха1е1х ХВпаде С18 100x30 мм, 5 мкм, растворители: А: вода/ацетонитрил=95/5; В: ацетонитрил/вода=95/5; Буфер: 10 мМ ацетат аммония, % В градиент (время): 35% (40 мин), скорость потока: 30 мл/мин.

Диастереоизомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВОД δ 8,58 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,63 (дд, 1=8,3, 6,5 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,41-7,29 (м, 3Н), 6,12 (ушнр.с, 1Н), 4,14 (с, 3Н), 4,06 (дд, 1=11,5, 2,3 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,88 (дд, 1=11,7, 2,4 Гц, 1Н), 3,56 (тд, 1=11,8, 1,8 Гц, 1Н), 3,41-3,29 (м, 1Н), 3,06 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,11-1,98 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 1,71-1,42 (м, 2Н), 1,03 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 0,92-0,78 (м, 1Н), 0,69-0,58 (м, 2Н), 0,57-0,45 (м, 2Н).

Время удерживания согласно НРЬС: 33 мин. Обнаруженная масса: 555 [М+Н]⁺.

Диастереоизомер В:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 8,58 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,3, 6,5 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,41-7,28 (м, 3Н), 6,11 (ушнр.с, 1Н), 4,14 (с, 3Н), 4,06 (дд, 1=11,8, 2,5 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,88 (дд, 1=11,8, 2,5 Гц, 1Н), 3,55 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,41-3,28 (м, 1Н), 3,06 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 2,14-1,97 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 1,70-1,43 (м, 2Н), 1,03 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 0,93-0,79 (м, 1Н), 0,69-0,57 (м, 2Н), 0,56-0,47 (м, 2Н).

Время удерживания согласно НРЬС: 37 мин. Обнаруженная масса: [М+Н]⁺.

Пример 441 и пример 442. 2-[3-(Диметнл-1Н-1,2,3-триазол-5-нл)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-нл(феннл)метнл]-5Н-пирндо[3,2Ь]индол-7 -ил] - 1,1,1-трифторпропан-2-ол

Диастереоизомер А, Пример 441 Диастереоизомер В, Пример 442 (8)-1-(3-(1,4-Диметнл-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-(феннл(тетрагндро-2Н-пиран-4-ил)метнл)5Н-пирндо[3,2-Ь]индол-7-нл)этанон (100 мг; 0,201 ммоль) растворяли в ТНР (4020 мкл). К этому раствору добавляли (трифторметил )триметилснлан (297 мкл, 2,01 ммоль), и смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли ТВАР (1,0 М в ТНР, 52,5 мг; 0,201 ммоль). Спустя 2,5 ч добавляли 2 мл 3н. водн. НС1. Смесь разбавляли этилацетатом и гасили добавлением 1,5 М водн. раствора фосфата калия. Содержимое колбы переносили в делительную воронку, где разделяли слои. Органический слой промывали водой (2x) и солевым раствором (2x), сушнли с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (12 г 18СО Кес118ер КТ, наносили в/с ОСМ и сушнли, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [75 мл], 0-10% [201 мл], 15% [201 мл], 15-60% [300 мл], 60% [150 мл]). Диастереоизомеры разделяли методом препаративной НРЬС: Неочищенную смесь растворяли в 2,5 мл метанола. Колонка: \Са1е1х ХВпс1де С18 100x30 мм, 5 мкм, растворители: А: вода/ацетонитрнл=95/5; В: ацетоннтрнл/вода=95/5; Буфер: 10 мМ ацетат аммония, % В градиент (время): 38% (22 мин), скорость потока: 30 мл/мин, ~16 мг/мл за введение.

Диастереоизомер А (17,5 мг; 0,0300 ммоль, 15%):

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 8,47 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=8,3, 6,8 Гц, 1Н),

7,56 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,41-7,29 (м, 3Н), 6,14 (ушнр.с, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,7, 2,6 Гц, 1Н), 3,89 (дд, 1=11,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,56 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,47 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 3,34 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,10-2,96 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,13-2,02 (м, 4Н), 1,70-1,44 (м, 2Н), 1,01 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

Время удерживания согласно НРЬС: 16 мин. Обнаруженная масса: 567 [М+Н]⁺.

Диастереоизомер В (19,5 мг; 0,0340 ммоль, 17%):

¹Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 8,47 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=8,3, 6,8 Гц, 1Н),

7,56 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,41-7,28 (м, 3Н), 6,14 (ушнр.с, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,8, 2,5 Гц, 1Н), 3,89 (дд, 1=11,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,56 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,48 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 3,35 (тд, 1=11,8, 1,8 Гц, 1Н), 3,11-2,97 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,14-2,02 (м, 4Н), 1,71-1,42 (м, 2Н), 1,00 (д, 1=13,1 Гц, 1Н).

Время удерживания согласно НРЬС: 19 мин. Обнаруженная масса: 567 [М+Н]⁺.

Примеры 443 и 444.

1-Циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-нл)-8-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(феннл)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ол

- 226 032469

Диастереоизомер А, Пример 443 Диастереоизомер В, Пример 444

Стадия 1. (8)-1 -(3-( 1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-ил)этанон.

1-Циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ол получали в соответствии с методиками, описанными для синтеза примера 431 и 432 путем использования 3-бром-7-хлор-8-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола вместо 3-бром-7хлор-6-фтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола. Региоизомеры разделяли на стадии 5 методом хиральной хроматографии: колонка: СЕ1га1рак ОО 21x250 мм, 10 мкм, растворители: А: 0,1% диэтиламин в гептане; В: этанол, % В градиент (время): 15% изократ. (50 мин), скорость потока: 15 мл/мин; ~20 мг/введение. Пик 1 выделяли как (8)-1 -(3-( 1,4-диметил-1 Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)фтанон.

²Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,50 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,46-7,40 (м, 2Н), 7,39-7,29 (м, 3Н), 5,56 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,09-4,02 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,89-3,82 (м, 1Н), 3,59-3,49 (м, 1Н), 3,41-3,29 (м, 1Н), 3,09 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 2,82 (д, 1=5,8 Гц, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,00 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,41 (кв.д, 1=12,4, 4,6 Гц, 2Н), 1,09 (д, 1=12,8 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 497 [М+Н]⁺.

Стадия 2. 1-Циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-фтор-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ол.

1-Циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ол получали в соответствии с методиками, описанными для синтеза 1циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]этан-1-ола. Диастереоизомеры, полученные на последней стадии, разделяли методом хиральной 8ЕС: препаративная колонка СЕ1га1рак О1-Н, 30x250 мм, 5 мкм. Подвижная фаза: 20% МеОН в СО₂, 130 бар. Температура: 35°С. Скорость потока: 70 мл/мин в течение 12 мин. УФ-мониторинг при 270 нм. Введение: 0,4 мл ~10 мг/мл в МеОН (41 мг очищали методом множественного введения).

Диастереоизомер А:

²Н-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,44 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,06-7,97 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,38-7,28 (м, 3Н), 5,54 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,93-3,83 (м, 4Н), 3,62-3,48 (м, 1Н), 3,36 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,16-2,99 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,02 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,94 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 1,76 (д, 1=1,3 Гц, 3Н), 1,69-1,51 (м, 1Н), 1,47-1,35 (м, 1Н), 1,14 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 0,930,80 (м, 1Н), 0,67-0,54 (м, 2Н), 0,50-0,42 (м, 2Н).

Время удерживания согласно 8ЕС: 7,35 мин. Обнаруженная масса: 539 [М+Н]⁺.

Диастереоизомер В:

²Н-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,43 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,07-7,98 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,46-7,40 (м, 2Н), 7,38-7,29 (м, 3Н), 5,54 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1=11,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,92-3,84 (м, 4Н), 3,59-3,50 (м, 1Н), 3,35 (тд, 1=11,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,08 (кв, 1=10,9 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,04-1,94 (м, 2Н), 1,76 (д, 1=1,0 Гц, 3Н), 1,68-1,52 (м, 1Н), 1,48-1,35 (м, 1Н), 1,11 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 0,93-0,81 (м, 1Н), 0,69-0,57 (м, 2Н), 0,51-0,40 (м, 2Н).

Время удерживания согласно 8ЕС: 9,31 мин. Обнаруженная масса: 539 [М+Н]⁺.

Примеры 445 и 446.

1-Циклопропил-1-{8-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1-ол

Диастереоизомер А, Пример 445 Диастереоизомер В, Пример 446

1-Циклопропил-1-{8-фтор-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этан-1-ол получали в соответствии с методиками, описанными для получения 1-циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-фтор-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ола. На стадии 3 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)1Н-1,2,3-триазол заменяли 4-(²Н3)метил-1-метил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазолом. Диастереоизомеры, полученные на последней стадии, разделяли методом хиральной 8ЕС: препаративная колонка СЕ1га1се1 О1-Н, 30x250 мм, 5 мкм. Подвижная фаза: 20% МеОН в СО2, 130 бар. Температура: 35°С. Ско

- 227 032469 рость потока: 70 мл/мин в течение 12 мин. УФ-мониторинг при 270 нм. Введение: 0,4 мл ~10 мг/мл в МеОН (41 мг очищали методом множественного введения).

Диастереоизомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,43 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,05-7,98 (м, 2Н), 7,58 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,38-7,29 (м, 3Н), 5,55 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,8, 3,0 Гц, 1Н), 3,93-3,84 (м, 4Н), 3,55 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,36 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,08 (кв, 1=11,0 Гц, 1н), 2,06-1,94 (м, 2Н), 1,76 (д, 1=1,3 Гц, 3Н), 1,68-1,50 (м, 1Н), 1,48-1,36 (м, 1Н), 1,13 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 0,93-0,80 (м, 1Н), 0,68-0,55 (м, 2Н), 0,51-0,40 (м, 2Н).

Время удерживания согласно 8ЕС: 7,05. Обнаруженная масса: 542 [М+Н]⁺.

Диастереоизомер В:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,43 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,06-7,99 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,38-7,29 (м, 3Н), 5,55 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1=11,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,93-3,84 (м, 4Н), 3,54 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,35 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,15-3,01 (м, 1Н), 2,06-1,96 (м, 2Н), 1,76 (д, 1=1,0 Гц, 3Н), 1,69-1,54 (м, 1Н), 1,48-1,35 (м, 1Н), 1,10 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 0,89 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 0,69-0,57 (м, 2Н), 0,510,41 (м, 2Н).

Время удерживания согласно 8ЕС: 8,91 мин. Обнаруженная масса: 542 [М+Н]⁺.

Примеры 447 и 448.

1-Циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ол

Диастереоизомер А, Пример 447 Диастереоизомер В, Пример 448

1-Циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ол получали в соответствии с методиками, описанными для получения 1-циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-8-фтор-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ола. (К)-фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол заменяли (К)-(2-фторфенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанолом. Диастереоизомеры, полученные на последней стадии, разделяли на препаративной колонке СЕ1га1се1 О1-Н, 30x250 мм, 5 мкм, подвижная фаза: 20% МеОН в СО₂, 130 бар. Температура: 35°С. Скорость потока: 70 мл/мин в течение 10 мин. УФмониторинг при 270 нм. Введение: 0,3 мл ~6 мг/мл в МеОН/СНС13=1/1 (35 мг очищали методом множественного введения).

Диастереоизомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,47 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,75 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,35-7,29 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,08-7,01 (м, 1Н), 5,72 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1=12,0, 3,0 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,88 (дд, 1=11,9, 2,9 Гц, 1Н), 3,57-3,47 (м, 1Н), 3,38-3,30 (м, 1н), 3,21-3,09 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 1,97 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 1,88 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,76 (д, 1=1,3 Гц, 3Н), 1,641,49 (м, 1Н), 1,46-1,32 (м, 1Н), 1,13 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 0,88 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 0,67-0,54 (м, 2Н), 0,49-0,37 (м, 2Н).

Время удерживания согласно 8ЕС: 6,43 мин. Обнаруженная масса: 557 [М+Н]⁺.

Диастереоизомер В:

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,46 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,74 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,09-7,02 (м, 1Н), 5,72 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1=11,8, 2,8 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,88 (дд, 1=11,7, 2,6 Гц, 1Н), 3,52 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,33 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,21-3,07 (м, 1н), 2,37 (с, 3Н), 1,98 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 1,87 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,76 (д, 1=1,3 Гц, 3Н), 1,66-1,50 (м, 1Н), 1,46-1,32 (м, 1Н), 1,09 (д, 1=12,8 Гц, 1н), 0,95-0,78 (м, 1Н), 0,69-0,55 (м, 2Н), 0,52-0,39 (м, 2Н).

Время удерживания согласно 8ЕС: 7,59 мин. Обнаруженная масса: 557 [М+Н]⁺.

Примеры 449 и 450.

1-Циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6,8-дифтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ол

Диастереоизомер А, Пример 449 Диастереоизомер В, Пример 450

- 228 032469

Стадия 1. 2-(4-Хлор-3,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

В сухую круглодонную колбу (24/40) емкостью 250 мл загружали 5-бром-2-хлор-1,3-дифторбензол (5,00 г, 22,0 ммоль) и разбавляли ЭМЗО (44,0 мл). Добавляли бис-(пинакол)диборан (6,42 г, 25,3 ммоль), а затем ацетат калия (4,32 г, 44,0 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (0,161 г, 0,220 ммоль). Колбу герметизировали, дегазировали с использованием сверхчистого аргона и обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин. Реакционную смесь помещали на масляную баню, предварительно нагретую до 80°С, и продували азотом, подаваемым из частично заполненного баллона. Спустя 10 ч смесь разбавляли этилацетатом и водой, и переносили в делительную воронку, где органический слой промывали несколькими объемами воды. Объединенные органические слои сушили с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом флэш-хроматографии: (40 г 1ЗСО Кеб1Зер КГ, наносили в/с ЭСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали этилацетатом в гексанах 0% [201 мл], 0-5% [150 мл], 5-10% [252 мл]). Собирали фракции с получением 3,53 г продукта (59%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ТОСТ) δ 7,40-7,35 (м, 2Н), 1,35 (с, 12Н).

Стадия 2. 5-Бром-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-3-нитропиридин.

В круглодонную колбу (24/40) емкостью 100 мл загружали 2,5-дибром-3-нитропиридин (2,00 г, 7,09 ммоль) и 2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,95 г, 7,09 ммоль). Смесь разбавляли ТНР (30 мл), и добавляли РбСР(бррГ) (0,0520 г, 0,0710 ммоль), а затем водн. фосфат калия, (2,0 М, 7,09 мл, 14,2 ммоль). Флакон герметизировали, дегазировали с использованием сверхчистого аргона и обрабатывали ультразвуком в течение 2 мин. Флакон помещали на масляную баню, предварительно нагретую до 65°С. Спустя 35 мин реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли этилацетатом и солевым раствором, и фильтровали через слой Се1Не®. Содержимое колбы переносили в делительную воронку, органический слой промывали солевым раствором (3x), а затем обратно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (40 г 1ЗСО КеФЗер КГ, наносили в/с ЭСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали дихлорметаном в гексанах 0% [102 мл], 0-20% [150 мл], 20% [501 мл], 20-50% [252 мл], 50% [150 мл]). Фракции собирали с получением 1,59 г продукта (64%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ТОСТ) δ 8,94 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,23-7,16 (м, 2Н). Обнаруженная масса: 350 [М+Н]⁺.

Стадия 3. 3-Бром-7-хлор-6,8-дифтор-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

В толстостенный флакон емкостью 40 мл загружали 5-бром-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-3нитропиридин (1,59 г, 4,55 ммоль) и 1,2-бис-(дифенилфосфино)этан (2,72 г, 6,82 ммоль). Смесь суспендировали в 1,2-дихлорбензоле (15 мл), флакон герметизировали и помещали на реакционный блок, предварительно нагретый до 160°С. Спустя 15 мин содержимое флакона переносили в круглодонную колбу емкостью 250 мл и концентрировали в условиях пониженного давления. Коричневое масло очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (24 г 1ЗСО Кеб1Зер КГ, наносили в/с ЭСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали этилацетатом в дихлорметане 0% [1500 мл]). Фракции собирали с получением 722 мг продукта (50%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, (ΊΜΙΙ)) δ 8,57 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 317 [М+Н]⁺.

Стадия 4. (З)-3-Бром-7-хлор-6,8-дифтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Нпиридо [3,2-Ь] индол.

В круглодонную колбу (24/40) емкостью 100 мл загружали 3-бром-7-хлор-6,8-дифтор-5Нпиридо[3,2-Ь]индол (349 мг; 1,10 ммоль), трифенилфосфин (432 мг; 1,65 ммоль) и (К)-фенил(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метанол (317 мг; 1,65 ммоль). Смесь растворяли в ТНР (22 мл) и охлаждали до 0°С. Затем, по каплям добавляли ΌΙΆΌ (342 мкл, 1,65 ммоль). Баню со льдом оставляли работать до истечения срока действия. Спустя 5 ч смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (24 г 1ЗСО Кеб1Зер КГ, наносили в/с ЭСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали дихлорметаном в гексанах 0% [75 мл], 0-100% [150 мл], 100% [1002 мл]). Фракции собирали с получением 445 мг продукта (82%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ТОСТ) δ 8,56 (с, 1Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,90 (дд, 1=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,42-7,29 (м, 3Н), 5,82 (ушир.с, 1Н), 4,05 (дд, 1=11,7, 2,6 Гц, 1Н), 3,89 (дд, 1=11,9, 2,4 Гц, 1Н),

3,56 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,44-3,35 (м, 1Н), 3,02 (ушир.с, 1Н), 1,97 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 1,59-1,51 (м, 1Н), 1,45 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 1,02 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 491 [М+Н]⁺.

Стадия 5. (З)-7-Хлор-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6,8-дифтор-5-(фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол.

Во флакон для микроволновой обработки емкостью 2-5 мл загружали (З)-3-бром-7-хлор-6,8дифтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (150 мг; 0,305 ммоль) и растворяли в ЭМР (3050 мкл). К этому раствору добавляли йодид меди(1) (11,6 мг; 0,0610 ммоль), триэтила

- 229 032469 мин (85,0 мкл, 0,610 ммоль) и 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол (141 мг; 0,366 ммоль). Последним добавляли Рб(РЕ₃Р)₄ (35,2 мг; 0,0310 ммоль), флакон герметизировали, дегазировали с использованием сверхчистого аргона и обрабатывали ультразвуком в течение 2 мин. Флакон помещали на реакционный блок, предварительно нагретый до 100°С. Спустя 30 мин реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, и фильтровали через слой СеШе® для удаления черной эмульсии. Отфильтрованный раствор переносили в делительную воронку и разделяли слои. Органические слои промывали водой (2x) и солевым раствором. Объединенный водный слой экстрагировали этилацетатом, и отбрасывали водный слой. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с сульфатом магния, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (40 г Ι8ΟΟ Кеб18ер КГ, наносили в/с ЭСМ и сушили, начальный сброс: 0 мл, размер фракции: 9 мл 13x100 мм, и элюировали ацетоном в дихлорметане 0% [99 мл], 0-10% [201 мл], 10% [201 мл], 15% [150 мл], 20% [150 мл], 30% [150 мл]). Фракции собирали с получением 159 мг продукта (103%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃) δ 8,47 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 1=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,58 (ушир.с, 1Н), 7,51-7,29 (м, 5Н), 6,00 (ушир.с, 1Н), 4,09-4,01 (м, 1Н), 3,90 (дд, 1=11,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,55 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,41-3,30 (м, 1Н), 3,02 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,67-1,44 (м, 2Н), 1,01 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 508 [М+Н]⁺.

Стадия 6. (8)-3-(1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6,8-дифтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-7-(проп-1-ен-2-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

(8)-3-(1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6,8-дифтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)7-(проп-1-ен-2-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол синтезировали с использованием методики, аналогичной описанной для синтеза 1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь] индол-7-ил] этан-1 -она.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃) δ 8,43 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,41-7,28 (м, 3Н), 6,05 (ушир.с, 1Н), 5,61-5,57 (м, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 4,08-4,01 (м, 1Н), 3,89 (дд, 1=11,7, 2,6 Гц, 1Н), 3,85-3,78 (м, 3Н), 3,54 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,40-3,30 (м, 1Н), 3,12-2,95 (м, 1Н), 2,25 (с, 6Н), 2,04 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,66-1,44 (м, 2Н), 1,00 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

Обнаруженная масса: 513 [М+Н]⁺.

Стадия 7. (8)-1-(3-(1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6,8-дифтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)этанон.

(8)-1-(3-(1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6,8-дифтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил)этанон синтезировали с использованием методики, аналогичной описанной для получения 1-циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-ил] этан-1 -ола.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟΕ) δ 8,49 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (ушир.с, 1Н), 7,50-7,43 (м, 2Н), 7,42-7,29 (м, 3Н), 6,04 (ушир.с, 1Н), 4,11-4,01 (м, 1Н), 3,90 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,60-3,48 (м, 1Н), 3,35 (т, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,99 (ушир.с, 1Н), 2,78 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,09-2,01 (м, 1Н), 1,65-1,45 (м, 2Н), 1,05-0,94 (м, 1Н).

Обнаруженная масса: 515 [М+Н]⁺.

Стадия 8. 1-Циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6,8-дифтор-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-ил] этан-1 -ол.

1-Циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6,8-дифтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ол синтезировали с использованием методики, аналогичной описанной для получения 1-циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ола. Диастереоизомеры разделяли методом хиральной 8РС: колонка: С.’1нга1С.’е1 Ο1-Η, 30x250 мм, 5 мкм, подвижная фаза: 10% МеОН/90% СО₂ Давление: 120 бар, Температура: 35°С; скорость потока: 70 мл/мин, УФ: 270 нм, Введение: 0,75 мл (~6 мг/мл в МеОН/СНС1₃).

Диастереоизомер А:

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟΕ) δ 8,45 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 7,58 (ушир.с, 1Н), 7,52-7,29 (м, 5Н), 6,09 (ушир.с, 1Н), 4,06 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,91 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,82 (ушир.с, 3Н), 3,56 (т, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,42-3,30 (м, 1Н), 3,01 (ушир.с, 1Н), 2,25 (ушир.с, 3Н), 2,08 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 1,89 (ушир.с, 3Н), 1,69-1,45 (м, 4Н), 1,03-0,94 (м, 1Н), 0,93-0,79 (м, 2Н), 0,67-0,49 (м, 2Н).

Время удерживания согласно 8РС: 30,6 мин. Обнаруженная масса: 557 [М+Н]⁺.

Диастереоизомер В:

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃) δ 8,44 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=11,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,497,43 (м, 2Н), 7,41-7,29 (м, 3Н), 6,08 (ушир.с, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,90 (дд, 1=11,7, 2,4 Гц, 1Н),

3,81 (с, 3Н), 3,56 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,35 (т, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,09 (дд, 1=10,0, 4,0 Гц, 1Н), 3,05-2,94 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,06 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,90 (ушир.с, 3Н), 1,69-1,46 (м, 2Н), 1,39-1,18 (м, 1Н), 1,00 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 0,94-0,79 (м, 2Н), 0,69-0,47 (м, 2Н).

Время удерживания согласно 8РС: 37,1 мин. Обнаруженная масса: 557 [М+Н]⁺.

- 230 032469

Пример 451.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6,8-дифтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-

Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6,8-дифтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол получали с использованием методик, описанных для синтеза 1-циклопропил1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6,8-дифтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]этан-1-ола, заменяя 1,0 М циклопропилмагнийбромид в 2-метилтетрагидрофуране 1,6 М метиллитием в диэтиловом эфире на стадии 8. Соединение очищали методом препаративной НРЬС: колонка: Аа1ег5 ХВпбде С18 100x30 мм, 5 мкм, растворители: вода/ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония, % В градиент (время): 40% (12 мин), скорость потока: 30 мл/мин, 6,8 мг/введение.

Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,44 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=11,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,497,43 (м, 2Н), 7,41-7,29 (м, 3Н), 6,09 (ушир.с, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,7, 2,6 Гц, 1Н), 3,90 (дд, 1=11,7, 2,9 Гц, 1Н),

3,81 (с, 3Н), 3,55 (тд, 1=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,40-3,29 (м, 1Н), 3,21 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,07-2,94 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,10-2,02 (м, 1Н), 1,92 (с, 6Н), 1,68-1,43 (м, 2Н), 0,96 (д, 1=12,0 Гц, 1Н).

Время удерживания согласно НРГС: 7 мин. Обнаруженная масса: 531 [М+Н]⁺.

Пример 452.

2-{6,8-Дифтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь]индол-7-ил } пропан-2-ол

2-{6,8-Дифтор-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол получали в соответствии с методиками, описанными для получения 1-циклопропил-1-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6,8-дифтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1-ола, заменяя 1,4-диметил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол 4(²Н3)метил-1-метил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазолом на стадии 5. На стадии 8 того же примера также заменяли 1,0 М циклопропилмагнийбромид в 2-метилтетрагидрофуране 1,6 М метиллитием в диэтиловом эфире. Соединение очищали методом препаративной НРГС: колонка: Аа1ег^ ХВпбде С18 100x30 мм, 5 мкм, растворители: вода/ацетонитрил/ацетат аммония, % В градиент (время): 37% (25 мин), скорость потока: 30 мл/мин, 2 введения по 250 мкл (10,8 мг/введение).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ 8,44 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=11,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,41-7,29 (м, 3Н), 6,08 (ушир.с, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,7, 2,6 Гц, 1Н), 3,90 (дд, 1=11,7, 2,6 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,55 (тд, 1=11,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,34 (тд, 1=11,9, 1,6 Гц, 1Н), 3,21 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 3,01 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 2,11-2,02 (м, 1Н), 1,92 (ушир.с, 6Н), 1,69-1,45 (м, 2Н), 0,96 (д, 1=13,3 Гц, 1Н).

Время удерживания согласно НРГС: 9 мин. Обнаруженная масса: 534 [М+Н]⁺.

Пример 453.

5-{7-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1-метил-1Н1,2,3-триазол

В толстостенной бутыли смесь аддукта РбС1₂(бррГ)-СН₂С1₂ (0,732 г, 1,00 ммоль), фосфата калия (21,2 г, 100 ммоль), (4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты (10,0 г, 50,0 ммоль) и 2,5-дибром-3нитропиридина (14,1 г, 50,0 ммоль) в ТНЕ (100 мл) барботировали азотом в течение 10 мин. Бутыль герметизировали и нагревали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения, смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через слой 81О₂. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество промывали эфиром с получением 7,40 г продукта (41%) в виде твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,99 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=1,6, 8 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=1,6, 8 Гц, 2Н), 3,14 (с, 3Н).

- 231 032469

В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружали 5-бром-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-3нитропиридин (2,00 г, 5,60 ммоль), трифенилфосфин (3,67 г, 14,0 ммоль) и 1,2-дихлорбензол (50 мл). Колбу помещали на масляную баню, оснащенную обратным холодильником, и нагревали до 170°С в течение 1,5 ч. Летучие вещества удаляли на роторном испарителе в условиях высокого вакуума при 70°С, а затем под струей азота в течение 36 ч с получением черного масла. Остаток поглощали метиленхлоридом и очищали на 220 г колонке I8СΟ, элюируя от 100% метиленхлорида до 40% ЕЮАс в метиленхлориде в течение 1800 мл, а затем от 40% ЕЮАс в метиленхлориде до 80% ЕЮАс в метиленхлориде в течение 1800 мл. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, концентрировали с получением 920 мг светло-рыжеватого твердого вещества, которое было загрязнено трифенилфосфиноксидом. ЬС/М8 с использованием способа 2 обнаруживала указанное в заголовке соединение с НРЬС КТ=0,93 мин и трифенилфосфиноксид с НРЬС КТ=1,01 мин.

3-Бром-7-(метилсульфонил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол (0,92 г, 2,83 ммоль), (К)-фенил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метанол (0,816 г, 4,24 ммоль) и трифенилфосфин (1,11 г, 4,24 ммоль) растворяли в 100 мл ТНР и охлаждали до 0°С. К смеси по каплям через иглу 18 размера добавляли ΌΙΆΌ (0,825 мл, 4,24 ммоль). Спустя 15 мин баню со льдом удаляли и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в метиленхлориде и очищали на 80 г колонке Ι8ΡΟ, элюируя то 0% ЕЮАс в метиленхлориде до 40% ЕЮАс в метиленхлориде в течение 800 мл. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, концентрировали с получением 1,52 г белого твердого вещества. ЬС/М8 с использованием способа 2 обнаруживала продукт с примесью с НРЬС КТ=1,18 мин.

Стадия 4. (8)-(7-(Метилсульфонил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-3-ил)бороновая кислота.

Смесь (8)-3-бром-7-(метилсульфонил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2Ь]индола (0,700 г, 1,40 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (0,427 г, 1,68 ммоль), аддукта РбС1₂(брр£)-СН₂С1₂ (0,0570 г, 0,0700 ммоль) и ацетата калия (0,275 г, 2,80 ммоль) растворяли в 10 мл диоксана. Смесь барботировали аргоном в течение 5 мин, обрабатывая ультразвуком. Флакон закрывали крышкой и нагревали при 90°С в течение ночи. Летучие вещества удаляли, и растворяли остаток в ЕЮАс. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Μд8Ο₄ и концентрировали с получением 0,980 г коричневого масла. Масло растворяли в 11 мл ^Μ8Ο и очищали методом НРЬС в 1,5 мл аликвотах. Колонка: Ьцпа 10 мкм С18; 30x100 мм. Способ: от 10% В до 100% В в течение 17 мин. А=90% воды/10% метанола/0,1% ТРА. В=10% воды/90% метанола/0,1% ТРА. Фракции, элюируемые на 11-12 мин, собирали и концентрировали с получением 210 мг желтого масла.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБЮО) δ 8,71 (ушир.с, 1Н), 8,60-8,40 (м, 3Н), 7,85 (дд, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,707,58 (м, 2Н), 7,42-7,30 (м, 2Н), 7,30-7,16 (м, 1Н), 5,87-5,78 (м, 1Н), 4,02 (д, 1=15,1 Гц, 1Н), 3,81 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,64 (т, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,52-3,37 (м, 2Н), 3,25-3,20 (м, 3Н), 1,77-1,58 (м, 1Н), 1,04 (д, 1=12,0 Гц, 1Н).

ЬС/М8 способ 2; НРЬС КТ=0,83 мин.

Стадия 5. 5-{7-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1метил-1Н-1,2,3-триазол.

(8)-(7-(Метилсульфонил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил)бороновую кислоту (30 мг; 0,065 ммоль) и 5-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазол (10,5 мг; 0,0650 ммоль) растворяли в 1,5 мл диоксана и 0,5 мл воды. К смеси добавляли карбонат калия (26,8 мг; 0,194 ммоль) и аддукт РЬС1₂(брр1)-СН₂С1₂ (3,69 мг; 4,52 мкмоль) и барботировали аргоном, обрабатывая ультразвуком в течение 5 мин. Флакон закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли. Остаток растворяли в 1,5 мл ^Μ8Ο, фильтровали и очищали методом препаративной НРЬС с использованием Способа 1 препаративной НРЬС, но с градиентом 20% В-80% В в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 6,30 мг (18%), а его чистота согласно данным ЬС/М8-анализа составила 94%. При проведении аналитической ЬС/М8 для определения конечной чистоты использовали два введения. Введение 1: ЬС/М8 способ 3; НРЬС КТ=1,39 мин. Введение 2: ЬС/М8 способ 4; НРЬС КТ=2,20 мин.

¹Н-ЯМР (400 МГц, Ι)\18Ο-+) δ 8,79-8,68 (м, 1=1,5 Гц, 2Н), 8,64 (ушир.с, 1Н), 8,48 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,41-7,31 (м, 2Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 6,01 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,12 (с, 3Н), 3,94-3,91 (м, 1Н), 3,71 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,56-3,42 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 2,32 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 1,74 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,68-1,56 (м, 1Н), 1,36 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 0,91 (д, 1=13,8 Гц, 1Н).

Пример 454.

5-{7-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил1Н-имидазол

- 232 032469

(8)-(7-(Метилсульфонил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил)бороновую кислоту (30,0 мг; 0,0650 ммоль) и 5-бром-1,4-диметил-1Н-имидазол (11,3 мг; 0,0650 ммоль) растворяли в 1,5 мл диоксана и 0,5 мл воды. К смеси добавляли карбонат калия (26,8 мг; 0,194 ммоль) и аддукт РбС1₂(брр1)-СН₂С1₂ (3,69 мг; 4,52 мкмоль), и дегазировали реакционную смесь барботированием аргоном, обрабатывая ультразвуком в течение 5 мин. Флакон закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ЬС/М8 (Способ 1 препаративной НРЬС) со следующими модификациями: Градиент: 30-70% В в течение 20 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 5,80 мг; а его чистота согласно данным ГС/М8-анализа составила 91%. При проведении аналитической ГС/М8 для определения конечной чистоты использовали два введения. Введение 1: ГС/М8 способ 3, НРГС КТ=1,32 мин. Введение 2: ГС/М8 способ 4, НРГС КТ=2,32 мин.

Ή-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-а₆) δ 8,58 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2н), 7,30-7,23 (м, 1Н), 6,01 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,91-3,84 (м, 1Н), 3,73 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,54-3,45 (м, 1Н), 3,26 (т, 1=11,7 Гц, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 1,91 (с, 6Н), 1,73 (ушир.с, 1Н), 1,63 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 1,46-1,28 (м, 1Н), 0,94 (д, 1=11,7 Гц, 1Н).

Пример 455.

4-{7-Метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-3-метил-1Нпиразол

(8)-(7-(Метилсульфонил)-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3ил)бороновую кислоту (20,0 мг; 0,0430 ммоль) и 4-бром-3-метил-¹Н-пиразол (13,9 мг; 0,0860 ммоль) растворяли в1,5 мл диоксана и 0,2 мл воды. К смеси добавляли карбонат калия (17,9 мг; 0,129 ммоль) и аддукт РбС1₂(брр1)-СН₂С1₂ (2,46 мг; 3,02 мкмоль) и барботировали аргоном, обрабатывая ультразвуком в течение 5 мин. Флакон закрывали крышкой, нагревали при 100°С в течение 50 мин и фильтровали. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ГС/М8 (Способ 1 препаративной НРГС) со следующими модификациями: Градиент: 10-50% В в течение 40 мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 1,20 мг; а его чистота согласно данным ГС/М8 -анализа составила 96%. При проведении аналитической ГС/М8 для определения конечной чистоты использовали два введения. Введение 1: ГС/М8 способ 3, НРГС КТ=1,83 мин. Введение 2: ГС/М8 способ 4, НРГС КТ=2,37 мин.

Ή-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-а₆) δ 8,69 (с, 2Н), 8,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,27 (ушир.с, 1Н), 8,01 (с, 1Н),

7,82 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,36 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,27 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,99 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,72 (д, 1=9,9 Гц, 2Н), 3,60 (ушир.с, 2Н), 3,52 (т, 1=11,2 Гц, 3Н), 3,27 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 1,85-1,73 (м, 1Н), 1,72-1,58 (м, 1Н), 1,46-1,27 (м, 1н), 0,89 (д, 1=12,1 Гц, 1Н).

Примеры 456-459.

Соединения, представленные в табл. 15, получали из коммерчески доступных или ранее описанных исходных веществ в соответствии с методиками, аналогичными описанным для получения 2-{5-[(5метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола или 2-{6-фтор-3-[4-(²Н3)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ола. Все соединения являются гомохиральными:

Таблица 15

Пример	Структура	НРЬС кт (мин)	Способ НРЬС	М8 (М+Н)
456 Энантиомер А	АЖ ^?Нз НО / ^-Ν Е ^Г	9,07	А	570,3

- 233 032469

Условия проведения НРЬС для табл. 15.

Способ А: колонка: препаративная колонка СШга1се1 О1-Н, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% метанол в СО₂, 150 бар; поток: 70 мл/мин.

Способ В: колонка: СШга1рак О1 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: этанол/гептан=12/88 с 0,1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин.

Способ С: колонка: препаративная колонка СШга1се1 О1-Н, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% метанол в СО₂, 150 бар; поток: 70 мл/мин.

Способ Ό: колонка: СШга1рак ОВ 21x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: этанол/гептан=25/75 с 0,1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин.

Пример 460.

3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол7-карбоксамид

Стадия 1. (8)-3-(1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоновая кислота.

К раствору (8)-метил-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-

4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксилата (см. стадию 2 примера 70) (330 мг; 0,643 ммоль) в ТНР (7 мл) добавляли раствор гидроксида калия (124 мг; 1,928 ммоль) в воде (1,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали для удаления ТНР. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс (который отбрасывали). Водный слой подкисляли до рН 5, что приводило к осадку. Смесь экстрагировали этилацетатом, солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 274 мг продукта (85%), который использовали без очистки. ЬС/М8 (М+Н)=500,4.

Стадия 2. 3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоксамид.

К раствору (8)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-7-карбоновой кислоты (10,0 мг; 0,020 ммоль) в СН₂С1₂ (0,5 мл) добавляли СТ)1 (2,82 мг; 0,020 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляли насыщенный гидроксид аммония (0,03 мл), и продолжали перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом препаративной НРЬС (колонка: ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 20-60% В в течение 15 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин) с получением 8,3 мг продукта (83%).

1.СМ8: ВТ=1,58 мин; М8 (Е8): т/7=499,1 [М+Н]⁺ (колонка: Аа1ег> Асцийу БРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,0 мл/мин; обнаружение: УФ

- 234 032469 при 220 нм);

НРЬС КТ=1,37 мин (колонка: Аа£ег§ Асциту ЕРЕС ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 0,1% трифторуксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 0,1% трифторуксусной кислотой; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; поток: 1,0 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм).

Пример 461.

2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-амин

Стадия 1. (8)-7-(2-Азидопропан-2-ил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол.

Раствор Энантиомера А 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-ола (пример 70) (250 мг; 0,487 ммоль) в 1)С\-1 (6 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали триметилсилилазидом (0,162 мл, 1,217 ммоль). Спустя 5 мин добавляли ВЕ₃ЮЕ1₂(0,308 мл, 2,434 ммоль), и перемешивали смесь в течение 20 мин. Баню со льдом удаляли и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Смесь разбавляли водой и насыщенным водным бикарбонатом, и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением 236 мг продукта (90%), который использовали без очистки. БС/М8 (М+Н)=539,4.

Стадия 2. 2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-амин.

К раствору (8)-7-(2-азидопропан-2-ил)-3-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5(фенил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (235 мг; 0,436 ммоль) в ТНЕ (7 мл) добавляли триметилфосфин (1 М в ТНЕ, 0,873 мл, 0,873 ммоль), и перемешивали полученный раствор в течение ночи. Раствор обрабатывали водой (0,1 мл), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли ЕЮАс и вливали в воду. Органические слои промывали водой Д), затем солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением 200 мг неочищенного продукта. Небольшую порцию реакционной смеси очищали методом препаративной НРЬС (колонка: ХВпс.1де С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-90% В в течение 40 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин) с получением 10,9 мг продукта (5%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а₆) δ 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,72-7,50 (м, 3Н), 7,40-7,20 (м, 3Н), 5,99 (ушир.с, 1Н), 3,99-3,83 (м, 4Н), 3,76 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,50-3,46 (м, 1Н), 3,28 (т, 1=11,9 Гц, 1Н), 2,23 (ушир.с, 3Н), 1,89 (с, 6Н), 1,80 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,64 (ушир.с, 3Н), 1,35 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 1,07 (д, 1=12,5 Гц, 1Н).

ЕСМ8 (М+Н)=513,0.

Пример 462.

К-{2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ил} ацетамид

К раствору 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-амина (20 мг; 0,039 ммоль) в 1)С\-1 (1 мл) добавляли ацетилхлорид (0,039 мл, 0,039 ммоль) и триэтиламин (5,44 мкл, 0,039 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали и очищали методом препаративной НРЬС (колонка: ХВпс.1де С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 2590% В в течение 35 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин) с получением 8,6 мг продукта (39%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,39 (ушир.с, 1Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 7,96 (д, 1=8,1

- 235 032469

Гц, 1Н), 7,61 (ушир.с, 2Н), 7,38-7,22 (м, 4Н), 5,96 (ушир.с, 1Н), 4,02-3,82 (м, 4Н), 3,77 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,48 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,28 (т, 1=11,2 Гц, 1н), 2,23 (ушир.с, 3Н), 1,90 (д, 1=12,8 Гц, 4Н), 1,77 (ушир.с, 7н), 1,32 (ушир.с, 2Н), 1,10 (д, 1=12,8 Гц, 1Н).

БС/М8 (М+Н)=555,5.

Пример 463. ад{2-[3-(Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ил}метансульфонамид

К раствору 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-7-ил]пропан-2-амина (30,0 мг; 0,059 ммоль) в ОСМ (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (4,54 мкл, 0,059 ммоль) и триэтиламин (0,016 мл, 0,117 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, реакционную смесь разбавляли ЭСМ, фильтровали для удаления твердых веществ (которые отбрасывали) и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной НРБС (колонка: ХВпа§е С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 25-90% В в течение 35 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин) с получением 10,2 мг продукта (28%).

²Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а₆) δ 8,54 (ушир.с, 1Н), 8,23 (ушир.с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,79 (ушир.с, 1Н), 7,69-7,54 (м, 2Н), 7,46 (ушир.с, 1Н), 7,39-7,22 (м, 3Н), 5,98 (ушир.с, 1Н), 3,99-3,84 (м, 4Н), 3,75 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 3,55-3,44 (м, 4Н), 3,28 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,22 (ушир.с, 3Н), 1,86 (ушир.с, 8Н), 1,35 (ушир.с, 2Н), 1,09 (ушир.с, 1Н).

БС/М8 (М+Н)=591,4.

Пример 464.

МетилА-{2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7-ил] пропан-2-ил} карбамат

К раствору 2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7-ил]пропан-2-амина (30,0 мг; 0,059 ммоль) в ОСМ (1 мл) добавляли метилхлороформиат (4,52 мкл, 0,059 ммоль) и карбонат калия (8,09 мг; 0,059 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ, фильтровали для удаления твердых веществ (которые отбрасывали) и концентрировали. Полученный остаток очищали методом препаративной НРБС (колонка: ХВпа§е С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 40-90% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин) с получением 10,1 мг продукта (30%).

²Н-ЯМР (500 МГц, 1)М8О-сС) δ 8,54 (ушир.с, 1Н), 8,22 (ушир.с, 1Н), 7,98 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,85 (ушир.с, 1Н), 7,62 (ушир.с, 2Н), 7,39-7,21 (м, 4Н), 5,97 (ушир.с, 1Н), 4,00-3,83 (м, 4Н), 3,77 (д, 1=8,8 Гц, 1н), 3,49-3,39 (м, 4Н), 3,29 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,24 (ушир.с, 3Н), 1,77 (ушир.с, 8Н), 1,32 (ушир.с, 2Н), 1,10 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).

БС/М8 (М+Н)=571,5.

Оценка биологической активности

Типичные соединения тестировали на предмет ингибирования активности ВКО2, ВКО3, ВКО4 и ВКБТ. Экспериментальные процедуры и результаты представлены ниже.

Клонирование, экспрессия и очистка бромодоменов человека для анализов теплового сдвига (Т8А)

Клоны рекомбинантной ДНК, кодирующей бромодомены человеческих белков, оптимизировали для экспрессии в Е. со11, синтезировали химическим путем (ОепЗспрБ Рьса1а\уау N1) и вставляли в модифицированный вектор экспрессии рЕТ28 для конструирования отщепляемых протеазой вируса пятнистости жилок табака (ТУМУ) Ν-концевых гексагистидиновых слияний. За ненативными аминокислотами (МО88НННННН88ОЕТУКБ98М) (8Е9 ΙΟ №: 1) непосредственно следовали бромодоменовые белки со следующими последовательностями аминокислотных остатков (за которыми следуют номера доступа,

- 236 032469 упоминаемые и составленные согласно Итрго! Кпо\1ейдеЬа§е; Итрго! Сопзогйит; \\\.цтрго!.ог§):

СЕСВ2 (420-543), Ц9ВХРЗ-1; ΓΑΕΖ (2917-3037), Ц12830-1; ΟΟΝ5 (731-837),

Ц92830-1; РСАЕ (715-831), Ц92831-1; ВВО2 (24-472), Р25440-1; ВВОЗ (1-434), Ц150591; ВВО4 (44-168), ВВО4 (333-460), ΒΒΌ4 (44-460), 060885-1; ВВОТ (1-383), Ц58Р21-1;

ΒΑΖ1Β (1340-1457), Ц9иЮ0-1; СВЕВВР (1081-1197), (^92793-1; ЕРЗОО (1040-1161), Ц09472-1; ТОВ9 (1310-1430), 09Ν8Ι6-1; АТАО2 (981-1108), Ц6РЫ8-1; ВВГ)1 (556688), 095696-1; ΒΒΌ7 (129-236), Ρ9ΝΡΙ1-1; ΒΒΌ9 (134-239), Ц9Н8М2-1; ВВРР1 (626740), Р55201-2; ΑΤΑΌ2Β (952-1086), (^91X10-1; ΒΑΖ2Β (2054-2168), Ц9Ц1Г8-1; 8Р140Ь (400-580), Ц9Н930-4; 8Р140 (687-862), Ц13342-1; ΤΙΡ1 (896-1014), 015164-1; ΤΒΙΜ28 (619-805), Ц13263-1; ΒΒ\ΥΌ3 (1295-1443), Ц6В145-1; ТАЕ1 (1377-1503), ТАЕ1 (15011635), Р21675-1; ТАЛЬ (1402-1522), ТАЛЬ (1523-1654), (28ΙΖΧ4-1; А8Н1Ь (24332564), (29ΝΒ48-1; РВ1 (43-156), РВ1 (178-291), РВ1 (388-494), РВ1 (645-766), РВ1 (773917), <3861786-1; 8МАВСА2 (1367-1511), Р51531-1; 8МАВСА2-2 (1367-1493), Р51531-2.

Рекомбинантные векторы трансформировали в ВЬ21 (ИЕ3) Е. сой. Трансформированные клетки культивировали в 1 л среды Тегпйс Вго!й в 2,5-л шейкерных колбах Тйотзоп Шйа У1е1й при 37°С при 230 оборотах в минуту и с плотностью клеток ОИ=1,0 при 600 нм, индуцировали с помощью 0,5 мМ 1РТО и инкубировали в шейкере при 20°С в течение 16-18 ч. Дебрисы собирали путем осаждения и лизировали обработкой ультразвуком в буфере, содержащем 0,1 мг/мл лизоцима. Каждый образец осветляли путем осаждения и супернатант загружали в колонку для аффинной хроматографии Н1§Тгар (ОЕ НеаЙЬсаге 1зГе 8с1епсе§). Колонку промывали, а затем элюировали в градиенте имидазола. Пиковые фракции белков, содержащие бромодоменовый белок, объединяли, концентрировали и белок далее очищали эксклюзионной хроматографией ан колонке 8ирегйех 200 (ОЕ НеаИЪсаге 1зГе 8с1епсе§), уравновешенной буфером конечного хранения (20 мМ ТП8-НС1, рН 8,0, 200 мМ №С1, 5% глицерина, 2 мМ ЭТТ). Пиковые фракции 8ЕС, содержащие очищенный белок при 2-5 мг/мл, объединяли, пул делили на аликвоты, сразу же замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С.

Клонирование, экспрессия и очистка биотинилированных бромодоменов человека для анализов ТК-ЕКЕТ

Клоны рекомбинантной ДНК, кодирующей бромодомены человеческих ВКО2, ВКИ3, ВКИ4 и ВВИТ, оптимизировали для экспрессии в Е. сой, синтезировали химическим путем (Оеп8спр!, Р1§са!а\ау N1) и вставляли в модифицированный вектор экспрессии рЕТ28 для конструирования отщепляемых протеазой вируса пятнистости жилок табака (ТУМУ) Ν-концевых гексагистидиновых слияний с последующим мотивом сайт-специфического биотинилирования, распознаваемым биотинлигазой Е. сой (ВнА). За ненативными аминокислотами (МО88ΗΗΗΗΗΗ88ОЕΤУΒЕ^О^N^IРЕА^КIЕ^ΗЕ^ΤОΗМ) (8 ЕЛ ΙΌ №: 2) непосредственно следовали бромодоменовые конструкции ВВИ4 со следующими последовательностями аминокислотных остатков (за которыми следуют номера доступа, упоминаемые и составленные согласно Итрго! Кпо\1ей§еЬа§е; Итрго! Сопзогйит; \\\.цтрго!.ог§): ВВИ4 (44-168), ВВИ4 (333-460), ВВИ4 (44-460), ВВИ4 (1-477), О60885-1.

Каждый из рекомбинантных векторов совместно трансформировали в ВЙ21 8ТАК (ИЕ3) Е. сой вместе с плазмидой, кодирующей В1гА, при отборе с помощью хлорамфеникола. Трансформированные клетки культивировали при 37°С в 2,5-л шейкерных колбах Тйотзоп И1!га У1е1й, содержащих 1 л среды М9-СА8 (Текпоуа), дополненной 40 мкг/мл канамицина, 35 мкг/мл хлорамфеникола и 100 мкМ биотина. При плотности клеток, соответствующей ОИ=0,6 при 600 нм, культуры индуцировали с помощью 0,5 мМ 1РТО и инкубировали в шейкере в течение дополнительных 20 ч при 20°С. Дебрисы собирали путем осаждения и лизировали обработкой ультразвуком в буфере, содержащем 0,1 мг/мл лизоцима. Каждый образец осветляли путем осаждения и супернатант загружали в колонку для аффинной хроматографии НИТгар. Колонку промывали, а затем элюировали в градиенте имидазола. Пиковые фракции белков, содержащие бромодоменовый белок, объединяли и инкубировали в течение 18 ч при 4°С с очищенной протеазой ТУМУ с Ηΐδ-меткой (1:15 массовое отношение ТУМУ:белок ВВИ4). Образец заменяли буфером с низким содержанием имидазола и пропускали через колонку НЕТгар для захвата отщепленной Ηΐδ-метки и фермента ТУМУ с Ηΐδ-меткой. Пропущенный через колонку НЕТгар белок дополнительно очищали и заменяли буфером конечного хранения (РВ8, рН 7,0, 5% глицерина, 1 мМ ΌΤΤ) с помощью эксклюзионной хроматографии на колонке 8ирегйех 200. Для повышения чистоты белки ВВИ4 (1-477) и ВВИ4 (44460) подвергали дополнительной стадии очистки с помощью катионообменной хроматографии перед эксклюзионной хроматографией. В целом количественное монобиотинилирование (+226 Да) каждого белка подтверждали анализом масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением в конечном образце. Очищенные образцы делили на аликвоты, сразу же замораживали в жидком азоте и хранили при 80°С.

Анализ времяразрешенного флуоресцентного индуктивно-резонансного переноса энергии (ТК-ЕКЕТ)

- 237 032469

Связывание соединений с бромодоменом ВРБ4 (44-168), ВКБ4 (333-460) и ВРБ4 (1-477 или 44460) оценивали с использованием анализа связывания с помощью времяразрешенного флуоресцентного индуктивно-резонансного переноса энергии (1), которым измеряли связывание флуоресцентно меченой молекулы-зонда с бромодоменовым белком. Бромодоменовый белок, флуоресцентную молекулу-зонд (либо биотинилированный гистоновый пептид, либо флуоресцентно меченую малую молекулу) и тестируемое с оценкой дозозависимого эффекта соединение инкубировали вместе до достижения термодинамического равновесия. В отсутствии тестируемого соединения бромодомен и малая молекула связываются, что дает высокий флуоресцентный сигнал. В присутствии достаточной концентрации ингибитора данное взаимодействие нарушается, что ведет к утрате резонансного переноса энергии флуоресценции.

Все аналитические компоненты растворяли в буферной композиции 20 мМ Нерез, рН 7,5, 150 мМ ЖС1, 5 мМ ОТТ, 0,005% Тхх'сеп 20 и 100 мкг/мл В8А для 1В1ВЕЭ4 (1-477 и 44-460). Конечные концентрации бромодоменовых белков составляли 1,6 нМ 1В1В1)4 (44-168), 1 нМ 1В1В1)4 (333-460) и 1 нМ 1В1В1)4 (1477 или 44-460), а флуоресцентная молекула-зонд составляла 100 нМ, 50 нМ и 7,5 нМ, соответственно. Все белки были биотинилированными. Стрептавидин, меченный криптатом тербия (С1зЪю 8А-ТЪ), использовали для выявления и предварительно смешивали с бромодоменовым белком при конечной концентрации 0,2 нМ. В некоторых случаях для выявления ВКБ4 (44-460) использовали меченные криптатом тербия антитела против Н1з-метки. 7,5 нл тестируемого с оценкой дозозависимого эффекта соединения или носителя ИМ8О (0,0375%) предварительно вносили пятнами в черный 384-луночный планшет Согпшд, добавляли 10 мкл каждого из бромодомена/проявляющего реагента и раствора флуоресцентной малой молекулы в планшет и реакционную смесь инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре. Затем планшеты считывали на устройстве для считывания планшетов ЕпУ1зюп (Ее\ 340 нм, акцептор -/Еш 520 нм и донор - /Ет 615 нм, зеркало ЕААСЕ Ό400). Измерения интенсивности флуоресценции с временным разрешением осуществляли при обоих испусканиях, вычисляли отношение акцептор/донор и использовали для анализа данных. Все данные нормализовали по отношению к 16 лункам с высокой концентрацией носителя и 8 контрольным лункам с низким содержанием эталона, а затем строили кривую по четырем параметрам:

Υ = а+((Ь-а)/(1+(10х/1 Ос)б), где а представляет собой минимум, Ъ представляет собой угловой коэффициент Хилла, с представляет собой 1С₅₀, а б представляет собой максимум. Гистоновый пептид приобретали у компании Сеп8спрЕ

Н4К5К8К12К16.

Ботин-АНА-8ОКОК(Ас)ООК(Ас)ОЕОК(Ас)ООАК(Ас)КНККУ (8ЕЦ Ш №: 3).

Используемой флуоресцентно меченой малой молекулой был ингибитор ВКБ4, известный в уровне техники.

Е Г. Иедогсе, А. Сагс1, 8. Зой, Е. ТпгщиеЕ Θ.Ρ. Кпар1к апб В. Х1е, НТКГ: А

1ес11по1оду (айогеб £ог бгад б1зсоуегу - а Γβνίεχν о£ 111еогейса1 азресДз апб гесеШ аррНсакопз. Сиггеп! Скеш1са1 Сгепопйсз (2009) 3, 22-32.

Анализ теплового сдвига

Эффект связывания соединения на термическую стабильность бромодоменов измеряли с использованием прибора для ПЦР в режиме реального времени ВюВаб СРХ при мониторинге усиления флуоресценции внешнего зонда (8УРВО оранжевого), поскольку он связывается преимущественно с несвернутым белком. Реакции разворачивания выполняли в 384-луночном планшете в объеме 4 мкл с 2-8 мкМ бромодоменового белка, 1-2% (объем/объем) ИМ8О в буфере, содержащем 10 мМ Нерез, рН 7,4, 500 мМ ИаС1. Добавляли краситель 8УРВО оранжевый при разбавлении 1:500. Концентрации соединения варьировали от 1,6 до 100 мкМ. Реакции разворачивания контролировали путем первого уравновешивания прибора при 25°С в течение 2,4 с, а затем изменяли температуру с шагом 0,5°С от 25 до 95°С с 60секундным уравновешиванием перед считыванием при каждой температуре. Фильтры возбуждения и испускания для красителя 8УРВО оранжевого устанавливали для РВЕТ с диапазоном возбуждения от 450 до 490 нм и диапазоном испускания от 560 до 580 нм. Температуру средней точки определяли путем расчета точки перегиба с использованием второй производной. Наблюдаемые сдвиги температуры регистрировали как разницу между средней точкой эталонной лунки, содержащей белок с ИМ8О, но без лиганда, и лунки, содержащей белок с соединением.

Анализ теплового сдвига представляет собой биофизической метод, который сравнивает изменение температуры конформационного перехода с уничтожением складок белка, полученное в присутствии и отсутствии лиганда (1). Как правило, флуоресцентный краситель используют для мониторинга разворачивания белка при нагревании белка. В процессе разворачивания гидрофобные участки белка подвергаются воздействию, что приводит к увеличению связывания красителя и увеличению интенсивности флуоресценции. Среднюю точку конформационного перехода с уничтожением складок белка определяют как Тт. Лиганд, который связывается с белком, вызывает повышение термической стабильности белка, тем самым повышая Тт пропорционально как концентрации лиганда, так и его аффинности связывания.

- 238 032469

1. Μ.ΧΥ. РапкоНапо, Е.С. РекгеПа, Ю. Клуазпозкд У.8. ЕоЬапоу, I. МузНк, Е. Огак,

Т. Сагуег, Е. Азе1, В.А. Зрппдег, Р. Еапе, Е.К. 8а1ешше, ЕПдк-депзйу пмшакипгед Легша1 зЫкк аззауз аз а депега1 зкгакеду ког дгид сНзсоуегу. 1. Вюшок 8сгееп 6(2001) 429-440.

2. МБ. Сишштдз, М.А. Еатит, Μ.Ι. Νείεη, Цшуег8а1 зсгеешпд теккюдз апд аррНсадоп ок ТкегтоИиог. I. Вюшок 8сгееп И (2006) 854-863.

Анализ МУС НС8

Опухолевые клетки в полной ростовой среде КРМ1 (01Ьсо, 11875-085), дополненной 10% ЕВ8, собирали и высевали в 384-луночные черные с прозрачным дном планшеты для культивирования клеток РОЕ в 30 мкл среды с 10000 клеток на лунку. После обработки соединением при 37°С в течение 4 ч клетки фиксировали в 4% формальдегиде при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем пермеабилизировали. После промывания и блокирования планшеты инкубировали с первичным антителом против тус-метки 1:1000 (Се11 81упаНпу ТесЬпо1оду, 5605) при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день клетки промывали и блокировали перед добавлением вторичного антитела козы против ΙμΟ кролика А1еха 488 1:2000 (1пу1кгодеп, А11034) при комнатной температуре в темноте в течение 1 ч. Затем клетки промывали и сканировали на СеИошкз Аггау8сап с 10x линзами объектива.

Анализ пролиферации клеток МТ8

Опухолевые клетки высевали при определенных плотностях высевания в 384-луночные черные с прозрачным дном планшеты Макпх при 40 мкл на лунку и инкубировали в течение ночи при 37°С в 5% СО₂ перед анализом. На следующий день один набор планшетов с клетками (планшеты Т0) использовали для определения клеточной плотности в нулевой момент времени и добавляли 3-(4,5-диметилтиазол-2ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолий из набора Се11Т1кег 96 АОие'оиз УпКабюасйуе Се11 ргоНкегайоп Κΐΐ (Рготеда, С5440) при 4 мкл/лунка в планшеты Т0, а затем инкубировали при 37°С в 5% СО2 в течение 3 ч. Поглощение при 490 нм измеряли на устройстве для считывания планшетов ЕпУАоп (Регкш Е1тег, Возкоп, МА). В тот же день оставшиеся планшеты с клетками (планшеты Т72) обрабатывали соединениями при 37°С в 5% СО₂. Через 72 ч добавляли 4 мкл реагентов МТ8 в эти планшеты с клетками. Планшеты далее инкубировали при 37°С в 5% СО2 в течение 3 ч и значения поглощения при А490 измеряли на устройстве для считывания планшетов ЕпУйюп.

Модели с ксенотрансплантатом опухоли человека у мышей

Всех грызунов получали из Заскзоп ЬаЬогакогу (Ваг НагЬог, Мате) и содержали в окружающей среде без содержания аммиака в определенной и не содержащей патогены колонии. Всех мышей подвергали карантину приблизительно в течение 1 недели перед применением их для тестирования распространения опухоли и эффективности лекарственного средства. Мыши получали корм и воду аб НЫкит. Программа по уходу за животными от Впзко1-Муег8 8дшЬЬ Рйагтасеик1са1 Кезеагсй 1пзк1кике полностью признана Атепсап АззоааОоп ког Ассгеб1какюп оГ ЬаЬогакогу Атта1 Саге (АААЬАС). Все эксперименты выполняли согласно методам и руководствам по тестированию на животных от Впзко1-Муег8 8дшЬЬ (ВМ8).

Опухолевые ксенотрансплантаты выращивали и поддерживали подкожно (8С) у мышей N80 |АО1Е8СИ)с нокаутом гена гамма-цепи рецептора IС2) (Заскзоп как). Опухоли распространяли в виде подкожных трансплантатов с использованием фрагментов опухоли, полученных от мышей-доноров.

Доклинические испытания химиотерапии

Требуемое число животных, необходимых для выявления значимого ответа, объединяли в начале эксперимента и каждому животному билатерально подкожно имплантировали два фрагмента опухоли (~ 20 мг) с помощью троакара 13 калибра. Обеспечивали рост опухолей до предварительно определенного диапазона размеров (опухоли, выходящие за пределы диапазона, исключали) и животных равномерно распределяли в группы различного лечения и контроля. Как правило, в группах лечения и контроля было по 6-8 мышей, содержащих 10-12 опухолей. Лечение каждого животного основывалось на индивидуальной массе тела. Обработанных животных ежедневно проверяли на предмет связанной с лечением токсичности/смертности. Каждую группу животных взвешивали перед началом лечения (У'р), а затем снова после последней дозы лечения (У'Е). Разница в массе тела (^к₂-^к₁) обеспечивает меру связанной с лечением токсичности.

Опухолевый ответ определяли путем измерения опухолей кронциркулем дважды в неделю, пока опухоли не достигали предварительно определенной целевой массы 0,5 г или 1 г в зависимости от типа опухоли. Массы опухолей (мг) рассчитывали по формуле:

масса опухоли = (длина х ширина²) + 2.

Критерии опухолевого ответа выражали в переводе на ингибирование роста опухоли (% Т01). Замедление роста опухоли определяли как разницу во времени (сутки), необходимом для лечения опухолей (Т) с достижением предварительно определенного целевого размера, по сравнению с таковым для контрольной группы (С). С этой целью массу опухоли группы выражали как среднюю массу опухоли (МТ№).

Ингибирование роста опухоли вычисляли следующим образом:

- 239 032469

% ингибирования роста опухоли где С₁ - медиана размера опухоли в контроле в конце лечения;

С₀ - медиана размера опухоли в контроле в начале лечения;

Т₁ - медиана размера опухоли в группе лечения в конце лечения;

Т0 - медиана размера опухоли в группе лечения в начале лечения.

Активность определяли как достижение продолжительного ингибирования роста опухоли на 50% или выше (т.е. ТО1 50%) на протяжении периода, эквивалентного, по меньшей мере, времени удвоения 1 объема опухоли, и лекарственное лечение должно было осуществляться на протяжении периода, эквивалентного, по меньшей мере, времени удвоения 2 объемов опухоли.

Опухолевый ответ также выражали в переводе на замедление роста опухоли и выражали как 1од уничтожения клеток (значение ЬСК), определяемый как разница во времени (сутки), необходимом для лечения опухолей (Т) с достижением предварительно определенного целевого размера, по сравнению с таковым для контрольной группы (С).

При наличии возможности противоопухолевую активность определяли при диапазоне уровней доз до максимальной переносимой дозы (МТИ), которую определяли как уровень дозы, непосредственно ниже которого возникала чрезмерная токсичность (т.е. более одной смерти). Если наблюдалась смерть, день смерти регистрировали. Обработанных мышей, умирающих до достижения у них целевого размера опухолей, считали умершими от токсичности лекарственного средства. Контрольные мыши, несущие опухоли меньше целевого размера, не умирали. Группы лечения с более чем одной смертью, вызванной токсичностью лекарственного средства, как считали, получали чрезмерно токсичные виды лечения, и данные по ним не включали в оценивание противоопухолевой эффективности соединения.

Потенциальное воздействие токсичности лекарственного средства, влияя на переносимость лечения, является важным фактором в испытаниях комбинационной химиотерапии. Интерпретация результатов комбинационной терапии должна быть основана на сравнении противоопухолевой активности наилучшего возможного ответа для отдельных средств по сравнению с комбинацией при сравнительно переносимых дозах. Таким образом, терапевтический синергизм определяли как терапевтический эффект, достигаемый с переносимым режимом комбинированных средств, который превышал оптимальный эффект, достигаемый при любой переносимой дозе монотерапии. Статистические оценивания данных выполняли с использованием обобщенного Геханом критерия Вилкоксона. Статистическую значимость признавали при Р<0,05.

Введение лекарственного средства

Для введения ингибиторов ВЕТ грызунам соединения растворяли в 90% РЕО 300/10% ТРО8/10% этаноле. Ингибиторы ВЕТ, как правило, вводили перорально со схемой ^^x7 или ^^x10 (5 суток с введением - 2 суток без введения), хотя другие схемы также оценивали и признавали эффективными.

Результаты.

В следующей таблице показаны результаты некоторых соединений в соответствии с настоящим изобретением по отношению к клеточной линии мелкоклеточной карциномы человека Н187 и множественной миеломы .1ТХ31К.

- 240 032469

	Клеточная линия	Доза (мг/кг)
1	Н187	15
1	Н187	5
54	Н187	10
54	Н187	5
70	Н187	10
70	Н187	3
70	Н187	1
203	11Ν3Κ	4
203	11Ν3Κ	1
263	ΠΝ3Κ	4
263	ΠΝ3Κ	1
267	ΠΝ3Κ	4
267	ΠΝ3Κ	1
276	ΠΝ3Κ	4
276	ΠΝ3Κ	1
278	ΠΝ3Κ	4
278	ΠΝ3Κ	1
279	ΠΝ3Κ	4
279	ΠΝ3Κ	1
432	ΠΝ3Ρ.	4
432	ΠΝ3Ρ.	1
433	ΠΝ3Ρ.	1
434	ΠΝ3Ρ.	1
436	ΠΝ3Ρ.	4
436	ΠΝ3Ρ.	1

Схема лечения	% ТС1	ьск
2(ДЭх7	104,0	1,2
2(ДЭх7	88,0	1,0
(ДЭх7	102,0	0,9
(ДЭх7	100,0	0,7
(ДЭх7	96,0	1,6
(ДЭх7	90,0	1,0
(ДЭх7	82,0	0,7
(ДЭх7	105	> 1,4
(ДЭх7	93	0,7
(ДЭх7	52	о,з
(ДЭх7	6	0,2
(ДЭх7	67	0,6
(ДЭх7	10	0
(ДЭх7	95	1
(ДЭх7	56	о,з
(ДЭх7	110	> 1,4
(ДЭх7	103	1
(ДЭх7	110	> 1,4
(ДЭх7	88	0,6
(ДЭх7	102	1,4
(ДЭх7	51	0,4
(ДЭх7	54	0,5
(ДЭх7	82	0,5
(ДЭх7	116	0,9
(ДЭх7	71	0,6

Данные активности, показанные ниже, основаны на применении одного из описанных анализов РКЕТ. Соединения с 1С₅₀ менее 1500 нМ показаны с (+), соединения с 1С₅₀ менее 25 нМ показаны с (++), а соединения с 1С₅₀ менее 5 нМ показаны с (+++).

- 241 032469

№ примера	ГНЕТ ΒΚΌ4 1С₅₀ (нМ)
Пример 1	+++
Пример 2	+++
Пример 3	+++
Пример 4	++
Пример 5	+++
Пример 6	++
Пример 7	++
Пример 8	+++
Пример 9	+++
Пример 10	++
Пример И	++
Пример 12	++
Пример 13	+++
Пример 14	++
Пример 15	+++
Пример 16	++
Пример 17	++
Пример 18	+
Пример 19	+++
Пример 20	++
Пример 21	+++
Пример 22	+++
Пример 23	+++
Пример 24	+
Пример 25	+++
Пример 26	++
Пример 27	+++
Пример 28	+++
Пример 29	+++

- 242 032469

Пример 30	+++
Пример 31	+++
Пример 32	+++
Пример 33	+++
Пример 34	+++
Пример 35	++
Пример 36	++
Пример 37	+++
Пример 38	++
Пример 39	+
Пример 40	++
Пример 41	+
Пример 42	++
Пример 43	+
Пример 44	+++
Пример 45	+++
Пример 46	+
Пример 47	++
Пример 48	++
Пример 49	+++
Пример 50	+
Пример 51	+
Пример 52	++
Пример 53	+
Пример 54	+++
Пример 55	+++
Пример 56	+++
Пример 57	+++
Пример 58	+++

- 243 032469

Пример 59	+++
Пример 60	+++
Пример 61	+++
Пример 62	++
Пример 63	++
Пример 64	+++
Пример 65	+++
Пример 66	+++
Пример 67	++
Пример 69	+++
Пример 70	+++
Пример 71	+++
Пример 72	++
Пример 73	+++
Пример 74	++
Пример 75	+++
Пример 76	+++
Пример 77	+++
Пример 78	+++
Пример 79	++
Пример 80	++
Пример 81	+++
Пример 82	++
Пример 83	++
Пример 84	+
Пример 85	+
Пример 86	+++
Пример 87	+
Пример 88	+++

- 244 032469

Пример 89	++
Пример 90	+++
Пример 91	++
Пример 92	+++
Пример 93	+++
Пример 94	+++
Пример 95	+++
Пример 96	++
Пример 97	+++
Пример 98	+++
Пример 99	+++
Пример 100	+++
Пример 101	++
Пример 102	+++
Пример 103	+++
Пример 104	+++
Пример 105	+++
Пример 106	+++
Пример 107	+++
Пример 108	+++
Пример 109	+++
Пример 110	+++
Пример 111	+++
Пример 112	+++
Пример ИЗ	+
Пример 114	+++
Пример 115	+++
Пример 116	++
Пример 117	+++

- 245 032469

Пример 118	+++
Пример 119	+++
Пример 120	+++
Пример 121	++
Пример 122	+++
Пример 123	+++
Пример 124	+++
Пример 125	+++
Пример 126	++
Пример 127	+++
Пример 128	++
Пример 129	+
Пример 130	+++
Пример 131	+++
Пример 132	+++
Пример 133	+++
Пример 134	+++
Пример 135	+++
Пример 136	+++
Пример 137	+++
Пример 138	+++
Пример 139	+++
Пример 140	+++
Пример 141	++
Пример 142	+++
Пример 143	+++
Пример 144	+++
Пример 145	+++
Пример 146	+++

- 246 032469

Пример 147	+++
Пример 148	++
Пример 149	+++
Пример 150	+++
Пример 151	+++
Пример 152	+++
Пример 153	+++
Пример 154	++
Пример 155	++
Пример 156	+++
Пример 157	+++
Пример 158	+++
Пример 159	+++
Пример 160	+++
Пример 161	+++
Пример 162	+++
Пример 163	+++
Пример 164	+++
Пример 165	+++
Пример 166	+++
Пример 167	+++
Пример 168	+++
Пример 169	+++
Пример 170	+
Пример 171	+++
Пример 172	+++
Пример 173	+++
Пример 174	+++
Пример 175	+++

- 247 032469

Пример 176	+++
Пример 177	+++
Пример 178	+++
Пример 179	+++
Пример 180	+++
Пример 181	+++
Пример 182	+++
Пример 183	+++
Пример 184	+++
Пример 185	+++
Пример 186	+++
Пример 187	+++
Пример 188	+++
Пример 189	+++
Пример 190	+++
Пример 191	+++
Пример 192	+++
Пример 193	+++
Пример 194	+++
Пример 195	+++
Пример 196	++
Пример 197	+++
Пример 198	+++
Пример 199	+++
Пример 200	+++
Пример 201	+++
Пример 202	+++
Пример 203	+++
Пример 204	+++

- 248 032469

Пример 205	+++
Пример 206	+++
Пример 207	+++
Пример 208	+++
Пример 209	+++
Пример 210	+++
Пример 211	+++
Пример 212	+++
Пример 213	+++
Пример 214	+++
Пример 216	+++
Пример 217	+++
Пример 218	+++
Пример 219	+++
Пример 221	+++
Пример 222	+++
Пример 223	++
Пример 225	++
Пример 226	+++
Пример 227	+++
Пример 228	+++
Пример 229	+++
Пример 230	+++
Пример 231	+++
Пример 233	+++
Пример 235	+++
Пример 236	+
Пример 239	+++
Пример 240	+++

- 249 032469

Пример 243	+++
Пример 244	+++
Пример 245	+++
Пример 246	+
Пример 247	+++
Пример 248	+
Пример 249	+++
Пример 250	++
Пример 251	+++
Пример 252	+++
Пример 253	+++
Пример 254	+++
Пример 255	+++
Пример 256	+++
Пример 257	+++
Пример 258	+++
Пример 259	+++
Пример 260	+++
Пример 261	+++
Пример 262	+++
Пример 263	+++
Пример 264	+++
Пример 265	+++
Пример 266	+++
Пример 267	+++
Пример 268	+++
Пример 269	+++
Пример 270	+++
Пример 271	+++

- 250 032469

Пример 272	+++
Пример 273	+++
Пример 274	+++
Пример 275	+++
Пример 276	+++
Пример 277	+++
Пример 278	+++
Пример 279	+++
Пример 280	+++
Пример 281	+++
Пример 282	+++
Пример 283	+++
Пример 284	+++
Пример 285	+++
Пример 286	+++
Пример 287	++
Пример 288	+++
Пример 289	+++
Пример 290	+++
Пример 291	+++
Пример 292	+++
Пример 293	+++
Пример 294	+++
Пример 295	+++
Пример 296	+++
Пример 297	+++
Пример 298	++
Пример 299	+++
Пример 300	++

- 251 032469

Пример 301	+++
Пример 302	+++
Пример 303	+++
Пример 304	+++
Пример 305	+++
Пример 306	+++
Пример 307	++
Пример 308	+++
Пример 309	++
Пример 310	+++
Пример 311	+++
Пример 312	+++
Пример 313	+++
Пример 314	+++
Пример 315	+++
Пример 316	+++
Пример 317	+++
Пример 318	+++
Пример 319	+++
Пример 320	+++
Пример 321	+++
Пример 322	+++
Пример 323	++
Пример 324	++
Пример 325	+++
Пример 326	++
Пример 327	+++
Пример 328	++
Пример 329	++

- 252 032469

Пример 330	++
Пример 331	+++
Пример 332	+++
Пример 333	+++
Пример 334	+++
Пример 335	+++
Пример 336	+++
Пример 337	+++
Пример 338	+++
Пример 339	+++
Пример 340	+++
Пример 341	+++
Пример 342	++
Пример 343	+++
Пример 344	+++
Пример 345	+++
Пример 346	+++
Пример 347	+++
Пример 348	+++
Пример 351	+++
Пример 352	++
Пример 353	+++
Пример 354	+++
Пример 355	+++
Пример 356	+++
Пример 357	+++
Пример 364	+++
Пример 365	+++
Пример 366	+++

- 253 032469

Пример 367	+++
Пример 369	+++
Пример 370	+++
Пример 371	+++
Пример 372	+++
Пример 373	+++
Пример 374	+++
Пример 375	+++
Пример 376	+++
Пример 377	+++
Пример 378	+++
Пример 379	+++
Пример 380	+++
Пример 381	+++
Пример 382	+++
Пример 383	+++
Пример 384	+++
Пример 385	+++
Пример 386	+++
Пример 387	+++
Пример 388	+++
Пример 389	+++
Пример 390	+++
Пример 391	+++
Пример 392	+++
Пример 393	+++
Пример 394	+++
Пример 395	+++
Пример 396	+++

- 254 032469

Пример 397	++
Пример 398	+++
Пример 399	+++
Пример 400	+++
Пример 401	+++
Пример 402	+++
Пример 403	+++
Пример 405	+++
Пример 406	+++
Пример 407	+++
Пример 408	+++
Пример 409	+++
Пример 411	+++
Пример 412	+++
Пример 413	+++
Пример 414	+++
Пример 415	+++
Пример 416	+++
Пример 417	+++
Пример 418	++
Пример 419	+++
Пример 420	+++
Пример 421	+++
Пример 422	+++
Пример 423	+++
Пример 424	+++
Пример 427	+++
Пример 428	+++
Пример 429	+++

- 255 032469

Пример 430	+++
Пример 431	+++
Пример 432	+++
Пример 433	+++
Пример 434	+++
Пример 435	+++
Пример 436	+++
Пример 437	+++
Пример 438	+++
Пример 439	+++
Пример 440	+++
Пример 441	+++
Пример 442	+++
Пример 443	+++
Пример 444	+++
Пример 445	+++
Пример 446	+++
Пример 447	+++
Пример 448	+++
Пример 449	+++
Пример 450	+++
Пример 451	+++
Пример 452	+++
Пример 453	+++
Пример 454	++
Пример 455	++
Пример 456	+++
Пример 457	+++
Пример 458	+++
Пример 459	+++
Пример 460	+++
Пример 461	+++
Пример 462	+++
Пример 463	+++
Пример 464	+++

- 256 032469

Перечень последовательностей

<110>	ΒΚΙΒΤΟΙ.-ΜΥΕΚΒ В01ЛВВ СОМРАЫУ
<120>	ЫОУЕЬ ТК1СУСЫС σΟΜΡΟΙΙΝϋΒ АВ АЫЛСАЫСЕК Α6ΕΝΤΒ
<130>	12244-ΙΙΒ-ΝΡ
<160>	3
<170>	Ра!еп!1п уегзтоп 3.5
<210>	1
<211>	21
<212>	РКТ
<213>	ТоЬассо уетп то!!1тпд νί гиз
<400>	1
Ме! С1у Вег Вег Нтз Нтз Нтз Нтз Нтз Нтз Вег Вег С1у С1и Тпг Уа1

10 15

Агд Рпе С1п 5ег Ме!

<210> 2 <211>39 <212> РИТ <213> ТоЬассо νθίη шо!!11пд νί гиз <400>2

Ме! 1

С1у

Вег

Н1 3 5

Н1 3

Н1 3 10

Вег

С1у

С1и

Тпг 15

Уа1

Агд

Рпе

С1п

С1у 20

Ьеи

Азп

Азр

11 е

Рпе 25

С1и

А1 а

С1п

Ьуз

11 е 30

С1и

Т гр

Н1 3

С1и

Азр 35

тЬг

С1у

Н1 3

Ме!

<210>3 <211> 21 <212> РИТ <213> Аг!1 Т1’с1а1 Ведиепсе <220>

<223> В1о!тпу1а!ес1 Ыз!опе рер!1'с!е <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (5)..(5) <223> АСЕТУ1_АТ10Ы <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (8)..(8) <223> АСЕТУ1_АТ10Ы <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (12)..(12) <223> АСЕТУ1_АТ10Ы <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (16)..(16) <223> АСЕТУ1_АТ10Ы <400> 3

Вег С1у Агд С1у Ьуз С1у С1у Ьуз С1у Ьеи С1у Ьуз С1у С1у А1а Ьуз

10 15

Агд Н1з Агд Ьуз Уа1

- 257 032469

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

К независимо представляет собой один или более из водорода, СЭ₃, галогена, галоген(С₁-С₆)алкила, гидрокси(С₁-С₆)алкила, СИ СЕ₃, СН₂Е, СНЕ₂, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, (С₃-С₆)циклоалкила, -ОК⁴, ^ΟΝ^⁴, -ИК³К⁴, ИК³К⁴(С1-С6)алкила-, -ИК⁶ОСОК³, -ИК⁶СОК³, ИК⁶СОК³(С1-С₆)алкила-, -ИК⁶СО2К³, ИК⁶СО2К³(С1-С6)алкила-, -ИК⁶СОИК³К⁴, -8О2ИК³К⁴, 8О2(С1-С6) алкила-, -ИК⁶8О2ИК³К⁴, -ИК⁶8О₂К⁴ или ИК⁶8О2К⁴(С1-С6)алкила-;

Х и Υ независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного (С₁-С₆) алкила, необязательно замещенного (С₃-С₆)циклоалкила, необязательно замещенного (С₅-С₁₅)арила, необязательно замещенного (С₄-С₈)гетероарила, состоящего из атомов углерода и по меньшей мере одного из гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или необязательно замещенного (С₃С₁₄)гетероциклила, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где необязательные заместители в каждом случае независимо представляют собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₅-С₁₅)арил или галоген;

Ζ представляет собой водород, галоген, -ОН, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, -ΝΙ<³Ι<⁴, -СΘNК³К⁴, -ОСОЯК^К⁴, -Ь1К⁶ОСОК³, -№⁶СО№³К⁴, -ЫК⁶8О2ЫК³К⁴ или -ЫК^ОзК⁴;

К¹ независимо в каждом случае представляет собой один или более из водорода, галогена, -СН -ОК⁴, -Ν^³^, -СОМ^К⁴, -СООН, -О('О\'К³К¹, -\'К'ОСОК³, -МК⁶СОМК³К⁴, ^^80^^, -МК⁶8О2К⁴, необязательно замещенного (С 1-С₆) алкила, необязательно замещенного (С₂-С₆) алкенила, необязательно замещенного (С₂-С₆)алкинила, необязательно замещенного (С ₁-С₆) алкокси, необязательно замещенного (С₃-С₆)циклоалкила, необязательно замещенного (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного (С₃-С₆)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С₃-С₆)циклоалкил-8О₂-, необязательно замещенного (С₅-С₁₅)арил(С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного (С₃-С₁₄)гетероциклил-СО-, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, необязательно замещенного (С1С₆)алкил-8О₂-, -NК⁶8О2-необязательно замещенного (С1-С6) алкила, -NК⁶8О2-необязательно замещенного (С₃-С₁₄)гетероциклила, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, необязательно замещенного (С₁-С₆)алкил-NК⁶8О2- или необязательно замещенного (С3-С14)гетероциклил-NК⁶8О2-, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где необязательные заместители в каждом случае независимо представляют собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₅-С₁₅)арил, 3-14членный гетероциклил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν и О, галогена, гало(С1-С6)алкила, гидрокси, (С1-С6)алкокси, оксо, (С1-С6)алканоила, (С5-С15)арилокси, (С1С6)алканоилокси, амино, (С1-С6)алкиламино, (С5-С15)ариламино, (С5-С15)арил(С1-С6)алкиламино, дизамещенные амины, в которых 2 аминозаместителя выбирают из (С1-С6)алкила, (С5-С15)арила или (С5С₁₅)арил(С₁-С₆)алкила; (С₁-С₆)алканоиламино, (С₄-С₈)ароиламино, (С₄-С₈)арил(С₁-С₆)алканоиламино, (С5-С15)ариламино, тиола, (С1-С6)алкилтио, (С5-С15)арилтио, (С5-С15)арил(С1-С6)алкилтио, (С1С₆)алкилтионо, (С₅-С₁₅)арилтионо, (С₅-С₁₅)арил(С₁-С₆)алкилтионо, (С₁-С₆)алкилсульфонила, (С₅С₁₅)арилсульфонила, (С₅-С₁₅)арил(С₁-С₆)алкилсульфонила -8Θ₂ΝΗ₂, нитро, циано или карбокси;

р равно 0, 1 или 2;

К² представляет собой водород, галоген, -СП ОН, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₁-С₆)алкокси, (С₅-С₁₅)арил, (С₄-С₈)гетероарил, состоящий из атомов углерода и по меньшей мере одного из гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или (С₃-С₁₄)гетероциклил, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;

К³ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₂-С₆) алкенил, (С₂-С₆)алкинил, циано(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₁₅)арил, (С₅-С₁₅)арил(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₁₅)арилокси(С₁С₆)алкил, (С₁-С₆)алкил-8О₂-, (С₃-С₁₄)гетероциклил, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, (С₃-С₁₄)гетероциклил(С₁-С₆)алкил, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, (С₄-С₈)гетероарил, состоящий из атомов углерода и по меньшей мере одного из гетероато

- 258 032469 мов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или (С₄-С₈)гетероарил(С1-С₆)алкил, состоящий из атомов углерода и по меньшей мере одного из гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;

К⁴ представляет собой водород, (С]-С₆)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил;

или К³ и К⁴ могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием (С4-С8) гетероарильного кольца, состоящего из атомов углерода и по меньшей мере одного из гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или (С₃-С₁₄) гетероциклического кольца, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;

К⁶ представляет собой водород или (С]-С₆)алкил, и/или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер.
2. Соединение по п.1 формулы где А представляет собой

X и Υ независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного (С]-С₆)алкила, необязательно замещенного (С₃-С₆)циклоалкила, необязательно замещенного (С₅-С]₅)арила, необязательно замещенного (С4-С8)гетероарила, состоящего из атомов углерода и по меньшей мере одного из гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или необязательно замещенного (С3С]₄)гетероциклила, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где необязательные заместители в каждом случае независимо представляют собой (С]-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₅-С]₅)арил или галоген;

Ζ представляет собой водород, галоген, -ОН, (С_гС₆)алкил, (С_гС₆)алкокси, -ΝΚ³Κ⁴, ^ΟΝΚ³Κ⁴, -Ο^Ν^⁴, -Ν^Ο^^, -ΝΚ^ΟΝΚ³Κ⁴, -ΝΚ⁶8Ο2ΝΚ³Κ⁴ или -ΝΚ⁶8Ο2Κ⁴;

К¹ независимо в каждом случае представляет собой один или более из водорода, галогена, -ΟΝ, -ΟΚ⁴, -ΝΚ³Κ⁴, ^ΟΝΚ³Κ⁴, -ίΌΟΙ I, -Ο^ΝΚ³Κ⁴, -ΝΥΟΚΌΐί', -ΝΚ^ΟΝΚ³Κ⁴, -ΝΚ⁶8Ο2ΝΚ³Κ⁴, -ΝΚ⁶8Ο2Κ⁴, необязательно замещенного (С]-С6)алкила, необязательно замещенного (С2-С6)алкенила, необязательно замещенного (С2-С6)алкинила, необязательно замещенного (С]-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкила, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкила, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил-8Ο2-, необязательно замещенного (С5-С15)арил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С3-С14)гетероциклил-СО-, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, необязательно замещенного (С1С6)алкил-8Ο2-, -NΚ⁶8Ο2-необязательно замещенного (С]-С₆)алкила, -NΚ⁶8Ο2-необязательно замещенного (С3-С]4)гетероциклила, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-NΚ⁶8Ο2 или необязательно замещенного (С₃-С1₄)гетероциклил-NΚ⁶8Ο₂-, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где необязательные заместители в каждом случае независимо представляют собой (С]-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₅-С]₅)арил, 3-14членный гетероциклил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν и О, галогена, гало(С]-С₆)алкила, гидрокси, (С_гС₆)алкокси, оксо, (С_гС₆)алканоила, (С₅-С]₅)арилокси, (С₁С6)алканоилокси, амино, (С1-С6)алкиламино, (С5-С15)ариламино, (С5-С15)арил(С1-С6)алкиламино, двухзамещенных аминов, в которых 2 аминозаместителя выбирают из (С1-С6)алкила, (С5-С15)арила или (С5С1₅)арил(С1-С₆)алкила, (С]-С₆)алканоиламино, (С₄-С₈)ароиламино, (С₄-С₈)ар(С1-С₆)алканоиламино, (С₅С]₅)ариламино, тиола, (С]-С₆)алкилтио, (С₅-С]₅)арилтио, (С₅-С1₅)арил(С1-С₆)алкилтио, (С]-С₆)алкилтионо, (С₅-С]₅)арилтионо, (С₅-С1₅)арил(С1-С₆)алкилтионо, (С_гС₆)алкилсульфонила, (С₅-С]₅)арилсульфонила, (С₅-С1₅)арил(С1-С₆)алкилсульфонила, -8Ο₂ΝΗ₂, нитро, циано или карбокси;

К² представляет собой водород, галоген, -С^ ОН, (С]-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С]-С₆)алкокси, (С₅-С]₅)арил, (С₄-С₈)гетероарил, состоящий из атомов углерода и по меньшей мере одного из гетероато

- 259 032469 мов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или (С₃-С₁₄)гетероциклил, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;

К³ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, циано(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₁₅)арил, (С₅-С₁₅)арил(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₁₅)арилокси(С₁С₆)алкил, (С₁-С₆)алкил-8О₂-, (С₃-С₁₄)гетероциклил, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, (С3-С14)гетероциклил(С1-С6)алкил, состоящий из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, (С4-С8)гетероарил, состоящий из атомов углерода и по меньшей мере одного из гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или (С₄-С₈)гетероарил(С₁-Сб)алкил, состоящий из атомов углерода и по меньшей мере одного из гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;

К⁴ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил;

или К³ и К⁴ могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием (С4-С8) гетероарильного кольца, состоящего из атомов углерода и по меньшей мере одного из гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или (С₃-С₁₄) гетероциклического кольца, состоящего из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;

К⁶ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил, и/или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер.
3. Соединение, выбранное из следующих:

2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-(1,1,1,7,7,7-гексафторгептан-4-ил)-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил]пропан-2-ол,

2-[3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ол,

2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(18)-4,4,4-трифтор-1-фенилбутил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил]пропан-2-ол,

2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ол,

2-[3-(диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7ил]пропан-2-ол,

2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол7-ил]пропан-2-ол,

2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол,

2-{3-[4-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

5-{7-метансульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-(²Н₃)метил-1метил-1Н-1,2,3-триазол,

5-{5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-7-метансульфонил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н₃)метил-1-метил-1Н- 1,2,3-триазол,

2-{5-[(8)-(4-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Нпиридо [3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол, (1К)-1 -циклопропил-1-[3 -(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-ил]этан-1-ол,

2-{3-[5-(²Н₃)метил-3-метил-1,2-оксазол-4-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-{3-[4-(²Н₃)метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-[3-(4-метокси-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропан-2-ол, (1К)-1-циклопропил-1-[3 -(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4ил)метил]-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил]этан-1 -ол,

2-{6-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол, (18)-1-циклопропил-1-{6-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-ил}этан-1 -ол, (1К)-1-циклопропил-1-{6-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4ил(фенил)метил]-5Н-пиридо [3,2-Ь] индол-7-ил}этан-1 -ол,

2-{5-[(3-фторпиридин-2-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Нпиридо [3,2-Ь] индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-{8-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

- 260 032469

2-{6-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ъ] индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-{5-[(8)-(4,4-дифторциклогексил)(фенил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]5Н-пиридо [3,2-Ъ] индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-{8-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ъ] индол-7-ил}пропан-2-ол, (1В)-1 -циклопропил-1-{6-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил] -3-[4-(²Н₃)метил-1 -метил1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этаи-1-ол,

2-{6-фтор-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-{6-хлор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ъ] индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-[(В)-(4,4-дифторциклогексил)({9-фтор-7-метансульфонил-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5 -ил]-5Н-пиридо [3,2-Ъ] индол-5 -ил })метил]-3-фторпиридин, (18)-1-циклопропил-1-{6-фтор-5-[(8)-(2-фторфенил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}этаи-1-ол,

2-{8-фтор-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Нпиридо [3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-{5-[(3-хлорпиридин-2-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Нпиридо [3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-{5-[(4-хлорпиридин-2-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5Нпиридо [3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-{5-[(4,4-дифторциклогексил)(3-фторпиридин-2-ил)метил]-6-фтор-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н1,2,3-триазол-5-ил]-5Н-пиридо [3,2-Ъ] индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-{6-фтор-5-[(3-фторпиридин-2-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил]-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил}пропаи-2-ол,

2-{8-фтор-5-[(3-фторпиридин-2-ил)(оксан-4-ил)метил]-3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил]-5Н-пиридо [3,2-Ь]индол-7-ил}пропаи-2-ол,

2-{3-[4-(²Н3)метокси-1-(²Н3)метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ь]индол-7-ил}пропан-2-ол,

2-{3-[4-метокси-1-(²Н₃)метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ъ] индол-7-ил}пропан-2-ол,

5-{7-метаисульфонил-5-[(8)-оксаи-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4-метокси-1метил-1Н-1,2,3-триазол,

2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ъ] индол-7-ил] пропан-2-амин,

N-{2-[3-(диметил-1Η-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксаи-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропаи-2-ил}ацетамид,

N-{2-[3-(диметил-1Η-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксаи-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил]пропаи-2-ил}метансульфонамид, метил-N-{2-[3-(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-фтор-5-[(8)-оксаи-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ъ] индол-7-ил] пропан-2-ил}карбамат,

5-{6-метаисульфонил-5-[(8)-оксаи-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил1Н-1,2,3-триазол,

5-{9-фтор-6-метаисульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н₃)метил-1-метил-1Н- 1,2,3-триазол,

5-{6-метаисульфонил-9-метокси-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4диметил-1Н-1,2,3 -триазол,

Ν-[3 -(диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-метансульфонил-5-[(8)-оксаи-4-ил(фенил)метил]-5Нпиридо [3,2-Ъ] индол-9-ил] циклопропансульфонамид,

5-{9-метаисульфонил-5-[(8)-оксаи-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-1,4-диметил1Н-1,2,3-триазол,

5-{9-метаисульфонил-6,7-диметокси-5-[(8)-оксаи-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}4-(²Н₃)метил-1 -метил-1Н-1,2,3-триазол,

5-{9-фтор-7-метаисульфонил-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-3-ил}-4(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол или

2-{3-[4-(²Н₃)метил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-5-[(8)-оксан-4-ил(фенил)метил]-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-7-ил}пропаи-2-ол, и/или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер.
4. Соединение по п.1, где 1С₅₀ в раскрытом анализе РВЕТ ВВЭ4 составляет менее 1500 нМ.

- 261 032469
5. Соединение по п.1, где 1С₅₀ в раскрытом анализе РКЕТ ВВО4 составляет менее 25 нМ.
6. Соединение по п.1, где 1С₅₀ в раскрытом анализе РВЕТ ВВО4 составляет менее 5 нМ.
7. Фармацевтическая композиция, которая включает соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей.
8. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли при лечении заболеваний или состояний, для которых показан ингибитор бромодомена.
9. Применение по п.8, причем заболеванием или состоянием является злокачественная опухоль.
10. Способ лечения заболеваний или состояний, для которых показан ингибитор бромодомена, у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Способ ингибирования бромодомена, причем способ включает приведение в контакт бромодомена с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.
12. Способ лечения злокачественной опухоли, причем способ включает введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по п.12, при котором злокачественная опухоль представляет собой мелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, немелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, злокачественную опухоль толстой и прямой кишки, множественную миелому, острый миелоидный лейкоз (АМР), острый лимфобластный лейкоз (ЛЬЕ), злокачественную опухоль поджелудочной железы, злокачественную опухоль печени, печеночно-клеточную злокачественную опухоль, нейробластому, другие солидные опухоли или другие гематологические злокачественные опухоли.
14. Способ по п.13, при котором злокачественная опухоль представляет собой мелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, немелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, злокачественную опухоль толстой и прямой кишки, множественную миелому или ЛМЬ.
15. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер.
16. Фармацевтическая композиция, которая включает соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей.
17. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.15 или его фармацевтически приемлемой соли, при котором злокачественная опухоль представляет собой мелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, немелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, злокачественную опухоль толстой и прямой кишки, множественную миелому или АМР.