KR20160095168A - 항암제로서의 트리시클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 트리시클릭 화합물 (I), 본 발명의 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

항암제로서의 트리시클릭 화합물 {TRICYCLIC COMPOUNDS AS ANTICANCER AGENTS}
본 출원은 2013년 12월 24일 출원된 미국 가출원 번호 61/920,500으로부터 우선권을 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 신규 트리시클릭 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 예를 들어 특정 암의 치료 또는 예방을 위한, 그의 사용 방법 및 요법에서의 그의 용도를 제공한다.
진핵 유기체의 게놈은 세포의 핵 내에 고도로 조직화된다. 이중 DNA의 긴 가닥은 히스톤 단백질의 팔량체 주위를 감싸 뉴클레오솜을 형성한다. 그러면, 이 기본 유닛은 뉴클레오솜의 응집 및 폴딩에 의해 추가로 압축되어 고도로 응축된 염색질 구조를 형성한다. 일정 범위의 다양한 상태의 응축이 가능하고, 이 구조의 치밀도는 세포 주기 동안 달라지며, 세포 분열의 과정 동안 가장 치밀하다. 최근, 염색질 주형이 후성적 조절로 지칭되는 유전자 제어 메카니즘의 근본적으로 중요한 세트를 형성하는 것이 인지된 바 있다. 히스톤 및 DNA에 대한 넓은 범위의 특정한 화학적 변형 (예컨대 아세틸화, 메틸화, 인산화, 유비퀴티닐화 및 SUMO화)을 부여함으로써, 후성적 조절제는 인간 게놈의 구조, 기능 및 접근성을 조정하여, 유전자 발현에서 큰 영향을 발휘한다.
변형이 정전기학을 변경함으로써 DNA 및 히스톤 팔중체의 상호작용을 느슨하게 하기 때문에, 히스톤 아세틸화는 유전자 전사의 활성화와 가장 통상적으로 연관되어 있다. 이 물리적 변화 이외에도, 특이적 단백질은 히스톤 내의 아세틸화 리신 잔기에 결합하여 후성적 코드를 판독한다. 브로모도메인은 히스톤과 관련하여 독점적으로는 아니지만 통상적으로 아세틸화 리신 잔기에 결합하는 단백질 내의 작은 (~110개 아미노산) 별개의 도메인이다. 브로모도메인을 함유하는 것으로 공지된 대략 50개 단백질의 패밀리가 있고, 이들은 세포 내에 일정 범위의 기능을 갖는다. 브로모도메인 함유 단백질의 BET 패밀리는 4개의 단백질 (BRD2, BRD3, BRD4 및 BRD-T)을 포함하며, 이는 아주 근접하여 2개의 아세틸화 리신 잔기에 결합할 수 있고 상호작용의 특이성을 증가시킬 수 있는 탠덤 브로모도메인을 함유한다.
BRD2 및 BRD3은 능동적으로 전사된 유전자를 따라 히스톤과 회합되는 것으로 보고되어 있고, 전사 신장을 용이하게 하는 것에 수반될 수 있으며 (Leroy et al., Mol. Cell. 2008 30(1):51-60), 반면에 BRD4는 유도성 유전자에 대한 pTEF-I3 복합체의 동원에 수반되어, RNA 폴리머라제의 인산화 및 증가된 전사 산출물을 생성하는 것으로 보인다 (Hargreaves et al., Cell, 2009 138(1): 1294145). 모든 패밀리 구성원은 세포 주기의 측면을 제어 또는 실행하는데 있어 일부 기능을 갖는 것으로 보고된 바 있고, 세포 분열 동안 염색체와의 복합체 내에 남아있는 것으로 제시된 바 있으며 - 이는 후성적 기억의 유지에서의 역할을 시사한다. 또한, 일부 바이러스는 바이러스 복제 과정의 일부로서, 그의 게놈을 숙주 세포 염색질에 테더링하기 위해 이들 단백질을 사용한다 (You et al., Cell, 2004 117(3):349-60).
이 표적과 관련된 최근 논문은 [Prinjha et al., Trends in Pharmacological Sciences, March 2012, Vol. 33, No. 3, pp. 146-153; Conway, ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 691-694 및 Hewings et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 9393-9413]을 포함한다.
개발 중인 것으로 보고된 소분자 BET 억제제는 GSK-525762A, OTX-015, TEN-010 뿐만 아니라 옥스포드 대학교 및 콘스텔레이션 파마슈티칼스 인크.(Constellation Pharmaceuticals Inc.)로부터의 다른 것을 포함한다.
수백개의 후성적 이펙터가 확인된 바 있으며, 그 중 다수는 염색질-결합 단백질 또는 염색질-변형 효소이다. 이들 단백질은 다양한 장애, 예컨대 신경변성 장애, 대사 질환, 염증 및 암과 연관된 바 있다. 따라서, 그의 동족 아세틸화 단백질을 갖는 브로모도메인의 결합을 억제하는 이들 화합물은 일정 범위의 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태의 치료 및 다양한 유형의 암의 치료에서 새로운 접근법을 보장한다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 임의로 치환된 헤테로시클로 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 1개 이상의 R이고;
R은 독립적으로 1개 이상의 수소, CD3, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, CN, CF3, CH2F, CHF2, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1-C6)알킬-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)알킬-, -NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)알킬-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)알킬-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 또는 NR6SO2R4(C1-C6)알킬-이고;
X 및 Y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
Z는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 또는 -NR6SO2R4이고;
R1은 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 수소, 할로겐, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-CO-, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-CO-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, -NR6SO2-임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -NR6SO2-임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-NR6SO2- 또는 임의로 치환된 헤테로시클로-NR6SO2-이고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, OH, -CONR3R4, -NR6COOR4, -NR6CONR3R4, -NR6COR4, -NR6SO2R5, -SO2NR3R4, -NR6SO2NR3R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴-SO2, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로이고;
R3은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고,
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 (C4-C8) 헤테로아릴 또는 (C4-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R7은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -OR4, CN 또는 할로겐이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 특히 브로모도메인 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위함.
또 다른 측면에서, 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 브로모도메인 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 브로모도메인 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 브로모도메인-함유 단백질 매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 브로모도메인-함유 단백질 매개 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제1 측면에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 임의로 치환된 헤테로시클로 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 1개 이상의 R이고;
R은 독립적으로 1개 이상의 수소, CD3, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, CN, CF3, CH2F, CHF2, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1-C6)알킬-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)알킬-, -NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)알킬-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)알킬-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 또는 NR6SO2R4(C1-C6)알킬-이고;
X 및 Y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
Z는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 또는 -NR6SO2R4이고;
R1은 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 수소, 할로겐, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-CO-, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-CO-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, -NR6SO2-임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -NR6SO2-임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-NR6SO2- 또는 임의로 치환된 헤테로시클로-NR6SO2-이고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, OH, -CONR3R4, -NR6COOR4, -NR6CONR3R4, -NR6COR4, -NR6SO2R5, -SO2NR3R4, -NR6SO2NR3R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴-SO2, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로이고;
R3은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고,
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 (C4-C8) 헤테로아릴 또는 (C4-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R7은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -OR4, CN 또는 할로겐이다.
본 발명의 제2 측면에서, 화학식 II의 청구범위 제1항에 따른 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00003
상기 식에서,
A는 임의로 치환된 헤테로시클로 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 1개 이상의 R이고;
R은 독립적으로 1개 이상의 수소, CD3,할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, CN, CF3, CH2F, CHF2, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1-C6)알킬-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)알킬-, -NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)알킬-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)알킬-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 또는 NR6SO2R4(C1-C6)알킬-이고;
X 및 Y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
Z는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 또는 -NR6SO2R4이고;
R1은 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 수소, 할로겐, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-CO-, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-CO-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, -NR6SO2-임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -NR6SO2-임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-NR6SO2- 또는 임의로 치환된 헤테로시클로-NR6SO2-이고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, OH, -CONR3R4, -NR6COOR4, -NR6CONR3R4, -NR6COR4, -NR6SO2R5, -SO2NR3R4, -NR6SO2NR3R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴-SO2, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로이고;
R3은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고,
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 (C4-C8) 헤테로아릴 또는 (C4-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R7은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -OR4, CN 또는 할로겐이다.
처음 2가지 측면의 범주 내에서 본 발명의 제3 측면에서, 화학식 II의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00004
상기 식에서,
A는 임의로 치환된 헤테로시클로 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 1개 이상의 R이고;
R은 독립적으로 1개 이상의 수소, CD3, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, CN, CF3, CH2F, CHF2, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1-C6)알킬-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)알킬-, -NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)알킬-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)알킬-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 또는 NR6SO2R4(C1-C6)알킬-이고;
X 및 Y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
Z는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 또는 -NR6SO2R4이고;
R1은 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 수소, 할로겐, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-CO-, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-CO-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, -NR6SO2-임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -NR6SO2-임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-NR6SO2- 또는 임의로 치환된 헤테로시클로-NR6SO2-이고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, OH, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로이고;
R3은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고,
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 (C4-C8) 헤테로아릴 또는 (C4-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
선행 측면의 범주 내에서 제4 측면에서, 하기 화학식의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
Figure pct00005
상기 식에서
A는
Figure pct00006
이고;
R은 독립적으로 1개 이상의 수소, CD3, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, CN, CF3, CH2F, CHF2, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1-C6)알킬-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)알킬-, -NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)알킬-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)알킬-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 또는 NR6SO2R4(C1-C6)알킬-이고;
X 및 Y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
Z는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 또는 -NR6SO2R4이고;
R1은 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 수소, 할로겐, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-CO-, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-CO-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, -NR6SO2-임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -NR6SO2-임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-NR6SO2- 또는 임의로 치환된 헤테로시클로-NR6SO2-이고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, OH, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로이고;
R3은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고,
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 (C4-C8) 헤테로아릴 또는 (C4-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
선행 측면의 범주 내에서 본 발명의 제5 측면에서, 하기 화학식의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00007
상기 식에서,
A는
Figure pct00008
이고;
R은 독립적으로 1개 이상의 수소, CD3, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, CN, CF3, CH2F, CHF2, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1-C6)알킬-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)알킬-, -NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)알킬-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)알킬-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 또는 NR6SO2R4(C1-C6)알킬-이고;
X 및 Y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
Z는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 또는 -NR6SO2R4이고;
R1은 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 수소, 할로겐, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-CO-, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-CO-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, -NR6SO2-임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -NR6SO2-임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-NR6SO2- 또는 임의로 치환된 헤테로시클로-NR6SO2-이고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, OH, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로이고;
R3은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고,
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 (C4-C8) 헤테로아릴 또는 (C4-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
선행 측면의 범주 내에서 본 발명의 제6 측면에서, 하기 화학식의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00009
상기 식에서,
A는
Figure pct00010
이고;
R은 독립적으로 1개 이상의 수소, CD3, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, CN, CF3, CH2F, CHF2, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1-C6)알킬-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)알킬-, -NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)알킬-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)알킬-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 또는 NR6SO2R4(C1-C6)알킬-이고;
X 및 Y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
Z는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 또는 -NR6SO2R4이고;
R1은 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 수소, 할로겐, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-CO-, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-CO-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, -NR6SO2-임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -NR6SO2-임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-NR6SO2- 또는 임의로 치환된 헤테로시클로-NR6SO2-이고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, OH, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로이고;
R3은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고,
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 (C4-C8) 헤테로아릴 또는 (C4-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
선행 측면의 범주 내에서 본 발명의 제7 측면에서, 하기 화학식의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00011
상기 식에서,
A는
Figure pct00012
이고;
X 및 Y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
Z는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 또는 -NR6SO2R4이고;
R1은 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 수소, 할로겐, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-CO-, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-CO-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, -NR6SO2-임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -NR6SO2-임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-NR6SO2- 또는 임의로 치환된 헤테로시클로-NR6SO2-이고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, OH, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로이고;
R3은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고,
R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 (C4-C8) 헤테로아릴 또는 (C4-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
또 다른 측면에서, 제1 측면의 범주 내에서 예시된 실시예로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
또 다른 측면에서, 상기 측면 중 어느 것의 범주 내에서 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 하기로부터 선택된 화합물이 제공된다:
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(1,1,1,7,7,7-헥사플루오로헵탄-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올,
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올,
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(1S)-4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올,
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올,
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올,
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올,
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올,
2-{3-[4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸,
5-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸,
2-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
(1R)-1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올,
2-{3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
2-{3-[4-(²H₃)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
2-[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올,
(1R)-1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올,
2-{6-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
(1S)-1-시클로프로필-1-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올,
(1R)-1-시클로프로필-1-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올,
2-{5-[(3-플루오로피리딘-2-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
2-{8-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
2-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
2-{5-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
2-{8-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
(1R)-1-시클로프로필-1-{6-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올,
2-{6-플루오로-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
2-{6-클로로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
2-[(R)-(4,4-디플루오로시클로헥실)({9-플루오로-7-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일})메틸]-3-플루오로피리딘,
(1S)-1-시클로프로필-1-{6-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올,
2-{8-플루오로-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
2-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
2-{5-[(3-클로로피리딘-2-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
2-{5-[(4-클로로피리딘-2-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
2-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
2-{6-플루오로-5-[(3-플루오로피리딘-2-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
2-{8-플루오로-5-[(3-플루오로피리딘-2-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
2-{3-[4-(²H₃)메톡시-1-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
2-{3-[4-메톡시-1-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸,
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-아민,
N-{2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-일}아세트아미드,
N-{2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-일}메탄술폰아미드,
메틸 N-{2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-일}카르바메이트,
5-{6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸,
5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸,
5-{6-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸,
N-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-일]시클로프로판술폰아미드,
5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸,
5-{9-메탄술포닐-6,7-디메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸, 및
2-{3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
본 발명의 한 실시양태는 A가 임의로 치환된 헤테로시클로 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 1개 이상의 R인 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 A가
Figure pct00013
이고;
R이 독립적으로 1개 이상의 수소, CD3, OCD3, CF3, CHF2 또는 (C1-C3)알킬인 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 A가
Figure pct00014
이고;
R이 독립적으로 1개 이상의 수소, CD3, OCD3, CF3, CHF2 또는 (C1-C3)알킬인 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 IC50 값 ≤ 250 nM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 IC50 값 ≤25 nM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 IC50 값 ≤ 5 nM을 갖는다.
본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 브로모도메인-함유 단백질 매개 장애의 활성의 억제를 필요로하는 환자에게 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 브로모도메인-함유 단백질 매개 장애의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다양한 유형의 암의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물을 단독으로, 또는 임의로, 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 다양한 유형의 암의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 비제한적으로, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 결장직장암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 췌장암, 간암, 간세포성암, 신경모세포종, 다른 고형 종양 또는 다른 혈액암을 포함한 다양한 유형의 암의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 비제한적으로, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 결장직장암, 다발성 골수종 또는 AML을 포함한 다양한 유형의 암의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 브로모도메인-함유 단백질을 임의의 예시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 단백질을 억제하는 방법을 제공한다.
치료 용도
본 발명의 화학식 I의 화합물은 브로모도메인 억제제이고, 브로모도메인 억제제가 지시되는 질환 및 상태의 치료에서 잠재적 유용성을 갖는다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 상태의 치료를 위한 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 만성 자가면역 및/또는 염증성 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 상태의 치료를 위한 방법이 제공된다.
추가 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위한 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 포유동물, 특히 인간이다.
브로모도메인 억제제는 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증에 관련된 다양한 질환 또는 상태의 치료 및 바이러스 감염의 예방 및 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
브로모도메인 억제제는 매우 다양한 만성 자가면역 및 염증성 상태, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염), 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐장염, 심근염, 심막염, 근염, 습진, 피부염, 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질환, 신염, 혈관염, 아테롬성동맥경화증, 알츠하이머병, 우울증, 망막염, 포도막염, 공막염, 간염, 췌장염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 애디슨병, 뇌하수체염, 갑상선염, 제I형 당뇨병 및 이식된 기관의 급성 거부의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 매우 다양한 급성 염증성 상태, 예컨대 급성 통풍, 거대 세포 동맥염, 루푸스 신염을 포함한 신염, 기관 침범을 갖는 혈관염, 예컨대 사구체신염, 거대 세포 동맥염을 포함한 혈관염, 베게너 육아종증, 결절성 다발동맥염, 베체트병, 가와사키병, 다카야스 동맥염 및 이식된 기관의 급성 거부의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 그의 독소에 의한 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질환 또는 상태, 예컨대 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 다기관 기능장애 증후군, 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS (성인 호흡 곤란 증후군), 급성 신부전, 전격성 간염, 화상, 급성 췌장염, 수술후 증후군, 사르코이드증, 헤르크스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아, 바이러스 감염과 연관된 SIRS, 예컨대 인플루엔자, 대상 포진, 단순 포진 및 코로나바이러스의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 허혈-재관류 손상, 예컨대 심근경색, 뇌혈관 허혈 (졸중), 급성 관상동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 기관 이식, 관상 동맥 우회로 이식, 심폐 우회로 시술 및 폐, 신장, 간, 위장 또는 말초 사지 색전증과 연관된 상태의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 APO-A1의 조절을 통한 지질 대상의 장애, 예컨대 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증 및 알츠하이머병의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 섬유화 상태, 예컨대 특발성 폐 섬유증, 신섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 형성, 경피증 및 심장 섬유증의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 바이러스 감염, 예컨대 포진 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스 및 다른 DNA 바이러스의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 또한 폐, 유방 및 결장 암종, 정중선 암종, 중간엽, 간, 신장 및 신경학상 종양을 포함한, 혈액, 상피를 포함한 암의 치료에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 브로모도메인 억제제가 지시되는 질환 또는 상태는 전신 염증 반응 증후군과 연관된 질환, 예컨대 패혈증, 화상, 췌장염, 주요 외상, 출혈 및 허혈과 연관된 질환으로부터 선택된다. 이러한 실시양태에서, 브로모도메인 억제제는 SIRS의 발생률, 쇼크의 개시, 급성 폐 손상, ARDS, 급성 신장, 간, 심장 및 위장 손상의 개시를 포함하는 다기관 기능장애 증후군 및 사망률을 감소시키기 위해 진단 시점에 투여될 것이다. 또 다른 실시양태에서, 브로모도메인 억제제는 패혈증, 출혈, 광범위한 조직 손상, SIRS 또는 MODS (다발성 기관 기능장애 증후군)의 높은 위험과 연관된 외과적 또는 다른 시술 전에 투여될 것이다. 특정한 실시양태에서, 브로모도메인 억제제가 지시되는 질환 또는 상태는 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크 및 내독소혈증이다. 또 다른 실시양태에서, 브로모도메인 억제제는 급성 또는 만성 췌장염의 치료를 위해 제시된다. 또 다른 실시양태에서, 브로모도메인 억제제는 화상의 치료를 위해 제시된다.
한 실시양태에서, 브로모도메인 억제제가 지시되는 질환 또는 상태는 단순 포진 감염 및 재활성화, 입술 물집, 대상 포진 감염 및 재활성화, 수두, 대상포진, 인간 유두종 바이러스, 자궁경부 신생물, 급성 호흡기 질환을 포함한 아데노바이러스 감염, 및 폭스바이러스 감염, 예컨대 우두 및 천연두 및 아프리카 돼지열 바이러스로부터 선택된다.
용어 "브로모도메인 억제제가 지시되는 질환 또는 상태"는 상기 질환 상태 중 임의의 것 또는 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
한 실시양태에서, 브로모도메인을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 브로모도메인을 억제하는 방법이 제공된다.
요법에 사용하기 위해, 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염이 화합물 자체로서 투여될 수 있는 것이 가능하나, 이는 보다 통상적으로 제약 조성물로서 제공된다.
제약 조성물은 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 따라서, 이러한 단위 용량은 1일 1회 초과 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여량 조성물은 활성 성분의 상기 본원에 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량 (1일 1회 초과의 투여를 위한 것), 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 암의 유형은 뇌암, 피부암, 방광암, 난소암, 유방암, 위암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 혈액암, 폐암 및 골암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암 유형의 예는 신경모세포종, 장 암종, 예컨대 직장 암종, 결장 암종, 가족성 선종성 폴립증 암종 및 유전성 비-폴립증 결장직장암, 식도 암종, 구순 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 설 암종, 타액선 암종, 위 암종, 선암종, 수질성 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 신암종, 신장 실질 암종, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 췌장 암종, 전립선 암종, 고환 암종, 유방 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌 종양, 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 성인 T-세포 백혈병 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 간세포성 암종, 담낭 암종, 기관지 암종, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 다발성 골수종, 기저세포암종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 및 형질세포종을 포함한다.
종양에서 관측된 아폽토시스 결함에 더하여, 아폽토시스 저항성으로 인한 면역계의 자기-반응성 세포를 제거하는 능력의 결함이 자가면역 질환의 발병기전에서 주요 역할을 하는 것으로 고려된다. 자가면역 질환은 면역계의 세포가 그 자체의 기관 및 분자에 대한 항체를 생성하거나 조직을 직접 공격하여 분자의 파괴를 일으키는 것을 특징으로 한다. 자기-반응성 세포의 아폽토시스 수행에 대한 실패는 질환의 징후로 이어진다. 아폽토시스 조절에서의 결함은 자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스 또는 류마티스 관절염에서 확인된 바 있다.
따라서, 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 제공함으로써 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 자가면역 질환의 예는 콜라겐 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 샤프 증후군, CREST 증후군 (석회증, 레이노 증후군, 식도 운동장애, 모세혈관확장증), 피부근염, 혈관염 (베게너병) 및 쇼그렌 증후군, 신질환, 예컨대 굿패스쳐 증후군, 신속-진행형 사구체신염 및 제II형 막-증식성 사구체신염, 내분비 질환, 예컨대 제I형 당뇨병, 자가면역 다발내분비병증-칸디다증-외배엽 이영양증 (APECED), 자가면역 부갑상선이상, 악성 빈혈, 생식선 기능부전, 특발성 애디슨병, 갑상선기능항진증, 하시모토 갑상선염 및 원발성 점액수종, 피부 질환, 예컨대 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 임신성 포진, 수포성 표피박리증 및 중증 다형성 홍반, 간 질환, 예컨대 원발성 담즙성 간경변증, 자가면역 담관염, 제1형 자가면역 간염, 제2형 자가면역 간염, 원발성 경화성 담관염, 뉴런 질환, 예컨대 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근무력 램버트-이튼 증후군, 후천성 신경근절단, 길랑-바레 증후군 (뮐러-피셔 증후군), 강직 증후군, 소뇌 변성, 운동실조, 안진전, 감각 신경병증 및 무이완증, 혈액 질환, 예컨대 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증 (베를호프병), 자가면역 반응과 연관된 감염성 질환, 예컨대 AIDS, 말라리아 및 샤가스병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 다른 치료제 또는 방사선 요법과 조합으로 또는 공-투여로 특정 유형의 암의 치료에 유용하다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세포증식억제성 또는 항신생물성 활성을 갖는 방사선 요법 또는 제2 치료제와 공-투여된다. 적합한 세포증식억제성 화학요법 화합물은 (i) 항대사물, (ii) DNA-단편화제, (iii) DNA-가교제, (iv) 삽입제 (v) 단백질 합성 억제제, (vi) 토포이소머라제 I 독, 예컨대 캄프토테신 또는 토포테칸; (vii) 토포이소머라제 II 독, (viii) 미세관-지정 작용제, (ix) 키나제 억제제, (x) 기타 임상시험용 작용제, (xi) 호르몬 및 (xii) 호르몬 길항제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 상기 12 클래스에 속하는 임의의 공지된 작용제 뿐만 아니라 현재 개발 중인 임의의 향후 작용제와의 조합으로 유용할 수 있는 것으로 고려된다. 특히, 본 발명의 화합물은 현행 표준 관리 뿐만 아니라 예측가능한 장래에 걸쳐 발전되는 임의의 것과의 조합으로 유용할 수 있는 것으로 고려된다. 구체적 투여량 및 투여 요법은 의사의 발전하는 지식 및 관련 기술분야의 일반적 기술에 기초할 것이다.
본 발명의 화합물을 1종 이상의 면역-종양학 작용제와 함께 투여하는 치료 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암 면역요법으로도 공지된 본원에 사용되는 면역-종양학 작용제는 대상체에서 면역 반응을 증강, 자극 및/또는 상향-조절하는데 효과적이다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물과 면역-종양학 작용제의 투여는 종양 성장을 억제하는데 상승작용적 효과를 갖는다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제의 투여 전에 순차적으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물(들)은 면역학-종양학 작용제와 동시에 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제의 투여 후에 순차적으로 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 면역-종양학 작용제와 공-제제화될 수 있다.
면역-종양학 작용제는, 예를 들어, 소분자 약물, 항체 또는 다른 생물학적 분자 또는 소분자를 포함한다. 생물학적 면역-종양학 작용제의 예는 암 백신, 항체 및 시토카인을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 또 다른 측면에서, 모노클로날 항체는 인간화 항체 또는 인간 항체이다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 T 세포에 대한 (i) 자극 (공동-자극 포함) 수용체의 효능제 또는 (ii) 억제 (공동-억제 포함) 신호의 길항제이며, 이들 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응 (종종 면역 체크포인트 조절제로서 지칭됨)의 증폭을 일으킨다.
특정 자극 및 억제 분자는 이뮤노글로불린 슈퍼 패밀리 (IgSF)의 구성원이다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 하나의 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 또 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자의 TNF 패밀리이며, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프독소 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림프독소 α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 (예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, 및 다른 면역억제 시토카인) 또는 면역 반응을 자극하기 위해, T 세포 활성화를 자극하는 시토카인이다.
한 측면에서, T 세포 반응은 본 발명의 화합물 및 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제), 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4, 및 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 효능제, 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H 중 1종 이상의 조합에 의해 자극될 수 있다.
암의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 다른 작용제는 NK 세포에 대한 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포에 대한 활성화 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 KIR의 길항제, 예컨대 리릴루맙과 조합될 수 있다.
조합 요법을 위한 또 다른 작용제는 CSF-1R 길항제, 예컨대 RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)을 포함한 CSF-1R 길항제 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 대식세포 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 작용제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 양성 공동자극 수용체를 라이게이팅하는 효능작용제, 억제 수용체, 길항제 및 항종양 T 세포의 빈도를 체계적으로 증가시키는 1종 이상의 작용제를 통한 신호전달을 감쇠시키는 차단제, 종양 미세환경 내의 별개의 면역 억제 경로를 극복하는 (예를 들어, 억제 수용체 연관 (예를 들어, PD-L1/PD-1 상호작용)을 차단하거나, Treg를 고갈 또는 억제시키거나 (예를 들어, 항-CD25 모노클로날 항체 (예를 들어, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 대사 효소, 예컨대 IDO를 억제하거나, 또는 T 세포 무반응 또는 소진을 역전/예방시키는) 작용제 및 종양 부위에 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 작용제 중 1종 이상과 함께 사용될 수 있다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CTLA-4 길항제, 예컨대 길항작용 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는, 예를 들어, 예르보이(YERVOY) (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는, 예를 들어, 옵디보(OPDIVO) (니볼루맙), 키트루다(KEYTRUDA) (펨브롤리주맙) 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493)을 포함한다. PD-1 결합에 대한 그의 특이성이 의심된 바 있지만, 면역-종양학 작용제는 또한 피딜리주맙 (CT-011)을 포함할 수 있다. PD-1 수용체를 표적화하기 위한 또 다른 접근법은 AMP-224로 불리는, IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-L1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-L1 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는, 예를 들어, MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874), 및 MSB0010718C (WO2013/79174)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항작용 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는, 예를 들어, BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대 효능작용 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는, 예를 들어, 우렐루맙 및 PF-05082566 (WO12/32433)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 GITR 효능제, 예컨대 효능작용 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들어, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116) 및 MK-4166 (WO11/028683)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 IDO 길항제이다. 적합한 IDO 길항제는, 예를 들어, INCB-024360 (WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), 인독시모드, 또는 NLG-919 (WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40 효능제, 예컨대 효능작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들어, MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40L 길항제, 예컨대 길항작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40L 길항제는, 예를 들어, RG-7888 (WO06/029879)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 효능제, 예컨대 효능작용 CD40 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 길항제, 예컨대 길항작용 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는, 예를 들어, 루카투무맙 또는 다세투주맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD27 효능제, 예컨대 효능작용 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는, 예를 들어, 바를리루맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 MGA271 (B7H3에 대한) (WO11/109400)이다.
조합 요법은 순차적 방식으로 이들 치료제를 투여하는 것, 즉 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것 뿐만 아니라 이들 치료제 또는 치료제 중 적어도 2종을 실질적으로 동시 방식으로 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의도된다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어, 대상체에게 고정 비율의 각각의 치료제를 갖는 단일 투여 형태, 또는 각각의 치료제에 대한 단일 투여 형태를 다회로 투여함으로써 달성할 수 있다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접적인 흡수를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적절한 경로에 의해 실시될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합물의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있고, 반면에 조합물의 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 모든 치료제는 경구 투여될 수 있거나, 또는 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 조합 요법은 또한 상기 기재된 치료제를 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과의 추가의 조합으로 투여하는 것을 포괄할 수 있다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우에, 비-약물 치료는 치료제 및 비-약물 치료의 조합의 공동-작용으로부터의 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 치료제의 투여로부터 비-약물 요법이 일시적으로, 아마 수일 또는 심지어 수주 제거되었을 때에도 유익한 효과는 여전히 달성된다.
본 발명은 본 발명의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적인 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
제약 조성물 및 투여
본 발명은 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제, 및 임의로, 상기 기재된 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 제제화된 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 중 1종 이상을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 하기 상세히 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 하기에 적합화된 것들을 포함한, 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 구체적으로 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 혀에 적용하기 위한 협측, 설하, 및 전신 흡수, 볼루스, 분말, 과립, 페이스트에 대해 표적화된 것; (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속 방출 제제로서의, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 피부에 적용되는 크림, 연고, 또는 제어-방출 패치 또는 스프레이로서의 국소 적용; (4) 예를 들어 질좌제, 크림 또는 폼으로서 질내 또는 직장내; (5) 설하; (6) 안구; (7) 경피; 또는 (8) 비강.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 부합하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는 대상 화합물을 신체의 하나의 기관 또는 일부로부터 신체의 또 다른 기관 또는 일부로 운반 또는 수송하는데 관여하는, 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (예를 들어, 윤활제, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에 유해하지 않다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 제약 제제에서 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 항산화제의 예는 하기를 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.
본 발명의 제제는 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 나타내어질 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 환자 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중, 이 양은 약 0.1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트의 활성 성분, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트의 범위일 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 시클로덱스트린, 셀룰로스, 리포솜, 미셀 형성제, 예를 들어, 담즙산 및 중합체 담체, 예를 들어, 폴리에스테르 및 폴리무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 제제는 본 발명의 화합물을 경구로 생체이용가능하게 한다.
이들 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의로, 1종 이상의 보조 성분과 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합되도록 하고, 이어서, 필요한 경우에, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로젠지 (풍미 기재, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 분말, 과립 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립, 트로키 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 함습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 소듐 라우릴 술페이트; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 비-이온성 계면활성제; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨, 스테아르산, 및 그의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어 방출제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 쉘을 갖는 젤라틴 캡슐에서의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면 활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은, 임의로 스코어링될 수 있거나 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여, 내부의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들은 급속 방출을 위해 제제화될 수 있고, 예를 들어 동결-건조될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 단지 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 위장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우에, 상기 기재된 부형제 중 1종 이상을 갖는 마이크로-캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물에 더하여, 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로서 제공될 수 있으며, 이는 본 발명의 1종 이상의 화합물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만, 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 또한 관련 기술분야에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 또한 사용되어 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시킬 수 있다. 이러한 유동 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합으로 포함하며, 이는 당, 알콜, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 추가로, 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시키는 것에 의해 이루어질 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성할 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에서 대상 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제제는 또한 약물을 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 포획시킴으로써 제조된다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 제약으로서 투여되는 경우에, 이들은 그 자체로서 또는 예를 들어, 0.1 내지 99% (보다 바람직하게는, 10 내지 30%)의 활성 성분을 제약상 허용되는 담체와 조합으로 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
선택된 투여 경로에 상관없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 특정한 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적이며 환자에 대해 독성이 없는 활성 성분의 양이 수득되도록 변경될 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정한 화합물, 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 또는 대사의 비율, 흡수의 비율 및 정도, 처리의 지속시간, 사용된 특정한 화합물과 조합으로 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료할 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 유사한 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준에서 출발하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 용량은, 1일에 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 약 50 mg 범위일 것이다.
원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 1일에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 이상의 하위-용량으로서, 임의로, 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 측면에서, 투여는 1일에 1회 투여이다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 화합물을 제약 제제 (조성물)로서 투여하는 것이 바람직하다.
정의
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 또한 복수형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않는 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 그의 입체 및 광학 이성질체 및 라세미체가 존재할 경우에 모든 이러한 이성질체를 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이는 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해, 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 모든 방법 및 그 안에서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 제조하는 경우에, 이들은 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 형태 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염은 둘 다 본 발명의 범주 내에 있다. 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동하고 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 결과적으로 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는, 그들이 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
치환기가 "임의로 치환된" 것으로 나타내어질 때, 달리 정의되지 않는 한, 치환기는, 예를 들어, 치환기, 예컨대 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로, 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 2개의 아미노 치환기가 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택된 것인 이치환된 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 술폰아미도, 예를 들어 -SO2NH2, 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 예를 들어 -CONH2, 치환된 카르바밀, 예를 들어 -CONH알킬, -CONH아릴, -CONH아릴알킬 또는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택된 질소 상의 2개의 치환기가 있는 경우; 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노, 헤테로시클릴, 예를 들어, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등, 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다.
명료함을 위해 및 관련 기술분야의 표준 규정에 따라, 기호
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는 구조의 코어/핵에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 나타내기 위해 화학식 및 표에 사용된다.
추가적으로, 명료함을 위해, 치환기가 2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 (-)를 갖는 경우; 이는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착되어 있다.
추가적으로, 명료함을 위해, 실선의 끝에 나타내어진 치환기가 없는 경우에, 이는 결합에 연결된 메틸 (CH3) 기가 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합 및 전형적으로 2 내지 20개 길이의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, "C2-C8 알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 기는 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합 및 전형적으로 2 내지 20개 길이의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, "C2-C8 알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 대표적인 알키닐 기는, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. "C1 -6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 제시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예컨대 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"의 일부로서 용어 "아릴"은 총 5 내지 15개의 고리원을 갖는 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 상기 고리계 중 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 상기 고리계 중 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리원을 함유한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, "아릴"은 페닐, 비페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 테트라히드로나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는 방향족 고리계를 지칭한다. 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 고리에 부착되어 있는 알킬 잔기를 지칭한다. 비제한적 예는 벤질, 페네틸 등을 포함한다. 융합된 아릴은 시클로알킬 고리 또는 방향족 고리 상의 적합한 위치에서 또 다른 기에 연결될 수 있다. 예를 들어:
Figure pct00016
고리계로부터 그려진 화살표로 표시된 선은 결합이 적합한 고리 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있음을 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 고리화된 알킬 기를 지칭한다. C3 -6 시클로알킬은 C3, C4, C5 및 C6 시클로알킬 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기, 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다. 용어 "시클로알케닐"은 고리화 알케닐 기를 지칭한다. C4 -6 시클로알케닐은 C4, C5, 및 C6 시클로알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬알킬"은 화합물의 카르바졸 코어에 연결된 알킬 기에 결합된 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착되어 있는 제시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 제시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 것인 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의되는 경우에 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정한 경우에 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총수가 1 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"은 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자 및 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중 1개의 고리는, 각각 제2 고리에 융합된, 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 포함한다 (단 제2 고리가 카르보사이클이면 제1 고리는 벤조가 아님).
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성되는 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총수가 1 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의되는 경우에 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
가교된 고리는 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자에 연결되는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시키는 것임을 유의한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 화합물의 카르바졸 코어에 연결된 알킬 기에 결합된 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "반대 이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트, 또는 양으로 하전된 종, 예컨대 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+), 암모늄 (RnNHm+, 여기서 n=0-4이고 m=0-4임) 등을 나타내는데 사용된다.
용어 "전자 끄는 기" (EWG)는 전자 밀도를 그 자체를 향해 및 다른 결합된 원자로부터 멀어지게 끌어당기는, 결합을 분극화시키는 치환기를 지칭한다. EWG의 예는 CF3, CF2CF3, CN, 할로겐, 할로알킬, NO2, 술폰, 술폭시드, 에스테르, 술폰아미드, 카르복스아미드, 알콕시, 알콕시에테르, 알케닐, 알키닐, OH, C(O)알킬, CO2H, 페닐, 헤테로아릴, -O-페닐, 및 -O-헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. EWG의 바람직한 예는 CF3, CF2CF3, CN, 할로겐, SO2(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. EWG의 보다 바람직한 예는 CF3 및 CN을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아민 보호기"는 에스테르 환원제, 이치환된 히드라진, R4-M 및 R7-M, 친핵체, 히드라진 환원제, 활성화제, 강염기, 장애 아민 염기 및 고리화제에 대해 안정한, 아민 기의 보호를 위해 유기 합성 분야에 공지된 임의의 기를 의미한다. 이들 기준에 맞는 적합한 아민 보호기는 [Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) 및 The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 열거된 것을 포함하며, 이들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 아민 보호기의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: (1) 아실 유형, 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴, 및-p 톨루엔술포닐; (2) 방향족 카르바메이트 유형, 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐, 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); (3) 지방족 카르바메이트 유형, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 및 알릴옥시카르보닐; (4) 시클릭 알킬 카르바메이트 유형, 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐; (5) 알킬 유형, 예컨대 트리페닐메틸 및 벤질; (6) 트리알킬실란, 예컨대 트리메틸실란; (7) 티올 함유 유형, 예컨대 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일; 및 (8) 알킬 유형, 예컨대 트리페닐메틸, 메틸, 및 벤질; 및 치환된 알킬 유형, 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸, 2-페닐에틸, 및 t-부틸; 및 트리알킬실란 유형, 예컨대 트리메틸실란.
본원에 언급된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 기로 대체되며, 단 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N) 사이에 형성된 이중 결합이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자가 존재하는 경우에 (예를 들어, 아민), 이들은 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체를 둘 다 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대해 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-3개의 R로 치환된 것으로 제시된 경우에, 상기 기는 최대 3개의 R 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가, 이러한 치환기를 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되게 하는 원자를 제시하지 않으면서 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 수소의 동위원소는 1H (수소), 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)로 나타낼 수 있다. 이들은 또한 통상적으로 중수소에 대해 D 및 삼중수소에 대해 T로 나타낸다. 본 출원에서, CD3은 수소 원자 모두가 중수소인 메틸 기를 나타낸다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 개질한 것인 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염, 예컨대 아민; 및 산성 기의 알칼리 또는 유기 염, 예컨대 카르복실산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 및 이세티온산으로부터 제조된 염 등을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 것인 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내에 있는 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); 및
f) Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011.
카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 그 자체로 화학식 I의 화합물을 생성함으로써 전구약물로서 기능하는, 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되는데, 이는 많은 경우 가수분해가 주로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르 그 자체가 활성인 경우에 또는 가수분해가 혈액 중에서 발생하는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1- 6알킬, C1- 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1- 6알콕시카르보닐옥시-C1- 6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어, 페니실린 및 세팔로스포린 관련 기술분야에 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
용어 "용매화물"은 유기 또는 무기이든지 간에, 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. 용매화물 내의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 본 발명의 방법에 의해 치료될 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 뮤린, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구원 또는 임상의가 모색하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제, 즉 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 제공받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 일으키는 임의의 양을 의미한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있고, 특정한 제제화 또는 투여 경로로 제한하고자 하지는 않는다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증진시키는데 유효한 양을 그의 범주 내에 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는 것"은 상태, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는 임의의 효과, 예를 들어 경감, 감소, 조절, 개선 또는 제거를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 조성물을 특히 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 적합하게 하는 불활성 또는 활성인 담체와 활성제의 조합물을 지칭한다.
염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 수산화물, 암모니아 및 화학식 NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬임)의 화합물 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
치료 용도의 경우, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 비-제약상 허용되는 산 및 염기의 염은 또한 예를 들어 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변경과 함께, 하기 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용되는 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 변형이 실시되기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 기재에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그러한 반응을 위한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는, 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것을 이해한다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 이에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것과 비교하여 하나의 특정한 방법 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택인 것이 인식될 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 기재하고 있는 권위있는 설명은 [Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999)]이다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 도시된 방법을 참조하여 제조할 수 있다. 여기에 제시된 바와 같이 최종 생성물은 화학식 I과 동일한 구조 화학식을 갖는 화합물이다. 화학식 I의 임의의 화합물이 적절한 치환에 의한 시약의 적합한 선택에 의해 반응식에 의해 제조될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다. 화합물의 구성성분은 여기에 또는 본 명세서의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
<반응식 1>
Figure pct00017
본 발명에 기재된 화합물에 이르기까지의 일반적 경로는 반응식 1-13에 도시되며, 여기서 R1, R2, X, Y, Z 및 A 치환기는 본문에서 이전에 정의된 것이거나 또는 목적 최종 치환기로 전환될 수 있는 관능기이다. 치환기 Hal은 할라이드이다. L은 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 이탈기, 예컨대 트리플레이트로 용이하게 전환될 수 있는 OH이다. 반응식 1에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차는 치환된 아미노피리딘 1로 출발하는 것을 수반한다. 적합한 촉매를 사용한 1과 방향족 헤테로사이클 A (2, 여기서 M은 적합한 커플링 파트너, 예컨대 보론산, 보론산 에스테르 또는 스탄난임)의 커플링은 관능화 아미노피리딘 3을 제공할 수 있다. 예를 들어, 3은 Pd(dppf)Cl2를 촉매로 사용하여 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민과 헤테로방향족 보론산 사이의 스즈키 커플링 반응으로부터 발생할 수 있다. 관능화 아닐린 6을 제공하기 위한 후속 커플링은 문헌에 공지된 다양한 상태를 사용하여 달성할 수 있다. 예를 들어, 아미노피리딘 3은 적합하게 치환된 아렌 4 (여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 스탄난임)과의 구리-매개 커플링을 수행하여 아닐린 6을 제공할 수 있다. 대안적으로, 6은 3과 방향족 할라이드 5 (여기서 Hal은 할라이드임)의 부흐발트 N-아릴화 반응으로부터 발생할 수 있다. 카르볼린 7을 생성하기 위한 폐환은 염기, 예컨대 아세트산나트륨의 존재 하에 Pd 촉매를 사용하여 달성할 수 있다. 최종 단계에서, 카르볼린 질소는 알킬화제 8 (여기서 X는 OH임)과 함께 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD)를 사용하여 미츠노부 조건 하에 치환될 수 있다. 대안적으로, 관능화 카르볼린 10은 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 카르볼린 7과 알킬화제 9 (여기서 L은 이탈기, 예컨대 할라이드, 메실레이트 또는 트리플레이트임) 사이의 치환 반응으로부터 발생할 수 있다. 10이 라세미체인 경우, 키랄 분리는 거울상이성질체적으로 순수한 생성물을 제공할 수 있다. R1의 추가 유도체화는 본 발명의 추가의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, R1이 에스테르인 경우에, 그리냐르 시약 또는 알킬 리튬의 첨가는 3급 알콜을 생성할 수 있다. 동일한 R1 에스테르는 대신에 예를 들어 수산화나트륨을 사용하여 가수분해하여 카르복실산 (R1 = CO2H)을 최종 치환기로서 제공할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00018
반응식 2 내지 4에 제시된 바와 같이 카르볼린 7 및 10의 대안적 합성은 니트로피리딘 11로부터 출발한다. 예를 들어, 2,5-디브로모-3-니트로피리딘과 적절하게 치환된 아렌 (12, 여기서 M은 적합한 커플링 파트너, 예컨대 보론산 또는 보론산 에스테르임) 사이의 스즈키 반응은 관능화 피리딘 13을 제공할 수 있다. 포스핀 시약, 예컨대 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (dppe)에 의해 매개된 환원성 고리화는 카르볼린 14를 제공할 수 있다. 이어서, 적합한 촉매를 사용한 14와 방향족 헤테로사이클 A (2, 여기서 M은 적합한 커플링 파트너, 예컨대 보론산, 보론산 에스테르 또는 스탄난임)의 커플링은 반응식 3에 제시된 바와 같이 카르볼린 7을 생성한다.
대안적으로, 중간체 14의 카르볼린 질소는 먼저 반응식 1에 이전에 기재된 바와 같이 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 미츠노부 조건 하에 알킬화제 8 (여기서 X는 OH임) 또는 알킬화제 9 (여기서 L은 이탈기, 예컨대 할라이드, 메실레이트 또는 트리플레이트임)로 치환되어 중간체 15를 제공할 수 있다. 이어서, 적합한 촉매를 사용한 15와 방향족 헤테로사이클 A (2, 여기서 M은 적합한 커플링 파트너, 예컨대 보론산, 보론산 에스테르 또는 스탄난임)의 커플링은 반응식 4에 제시된 바와 같이 최종 카르볼린 10을 생성한다.
<반응식 3>
Figure pct00019
<반응식 4>
Figure pct00020
카르볼린 10의 대안적 합성은 반응식 5에서 약술된 바와 같이 달성할 수 있다. 15 (반응식 4에서와 같이 제조됨)의 이탈기 L은 팔라듐 촉매의 작용에 의해 적합한 커플링 파트너 M (바람직하게는 보론산 에스테르 또는 보론산)으로 전환되어 16을 수득할 수 있다. 적합한 촉매를 사용한 16과 방향족 헤테로사이클 A (17, 여기서 L은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 트리플레이트임)의 커플링은 카르볼린 10을 제공할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00021
히드록시메틸 피라졸 유도체, 예컨대 20은 반응식 6에 따라 접근할 수 있다. 중간체 16 (여기서 M은 적합한 커플링 파트너, 예컨대 보론산 또는 보론산 에스테르임; 반응식 5에서와 같이 제조됨)은 적합한 촉매의 작용에 의해 적절하게 보호된 트리아졸 18에 커플링될 수 있다. 트리아졸 18은 (아지도메틸)트리메틸실란과 보호된 프로파르길 알콜의 구리-매개 고리화첨가 반응으로부터 1 단계로 입수가능하다. 이어서, 중간체 19는 다양한 조건을 사용하여 탈보호될 수 있다. 예를 들어, PG가 tert-부틸디메틸실릴이면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드로의 처리는 최종 화합물 20을 제공할 수 있다. 히드록실 기의 추가 유도체화 (예를 들어 : 알킬화, 이탈기로의 전환 및 변위, 알데히드 또는 카르복실산으로의 산화 및 후속 정교화)는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것인 방법의 적용에 의해 본 발명의 추가의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00022
대안적으로, 중간체 15 (반응식 4에서와 같이 제조됨)는 팔라듐-매개 C-H 활성화를 통해 적합한 방향족 헤테로사이클 21과 직접 커플링되어 화합물 10을 제공할 수 있다. 이는 반응식 7에 도시된다.
<반응식 7>
Figure pct00023
대안적으로, 방향족 헤테로사이클 21은 강염기, 예컨대 n-BuLi로 탈양성자화되고 아연, 주석 또는 붕소에 대해 금속교환되어 화합물 2를 제공할 수 있다. 이어서, 화합물 2는 적합한 팔라듐 촉매의 작용에 의해 네기시, 스틸 또는 스즈키 커플링에서 중간체 15 (반응식 4에서와 같이 제조됨)에 커플링되어 화합물 10을 제공할 수 있다. 이는 반응식 8에 도시된다.
<반응식 8>
Figure pct00024
카르볼린 14의 대안적 합성은 반응식 9에서 약술된 바와 같이 달성할 수 있다. 아닐린 22는 부흐발트 N-아릴화 반응을 사용하여 피리딘 23 (여기서 L 및 L'는 2개의 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 트리플레이트임)에 결합되어 중간체 24를 제공할 수 있다. 예를 들어, 24는 3,5-디브로모피리딘과 적합한 아닐린 사이의 부흐발트 N-아릴화 반응으로부터 발생할 수 있다. 산성 매질, 예컨대 트리플루오로아세트산 중 적절한 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2를 사용하는 산화성 폐환이 카르볼린 14를 제공할 수 있다. 이는 반응식 9에 도시된다.
<반응식 9>
Figure pct00025
피리딘 23 (여기서 L 및 L'는 적합한 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 트리플레이트임)은 또한 반응식 1, 3, 4, 7 및 8에 도시된 것들과 유사한 방법에 의해 방향족 헤테로사이클 2 (여기서 M은 적합한 커플링 파트너, 예컨대 보론산 에스테르, 보론산 또는 스탄난임) 또는 21에 커플링될 수 있다. 피리딘 25는 부흐발트 N-아릴화 반응을 사용하여 아닐린 22에 커플링되어 중간체 26을 제공할 수 있다. 산성 매질, 예컨대 트리플루오로아세트산 중에서 적절한 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2를 사용하는 산화성 폐환은 카르볼린 7을 제공할 수 있다. 이는 반응식 10에 도시된다.
<반응식 10>
Figure pct00026
알콕시-치환된 트리아졸 32는 반응식 11에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 알데히드 27은 산 또는 탈수제, 예컨대 CaCl2의 존재 하에 알콜 28 (여기서 Alk는 임의로 중수소로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬임)에 의한 처리에 의해 아세탈 29로 전환될 수 있다. 아세탈 29는 강염기, 예컨대 리튬 디에틸아미드 또는 소듐 아미드에 의한 처리에 의해 알콕시-치환된 알킨 30으로 전환될 수 있다. 화합물 30은 아지드 31과의 구리-촉매화 3+2 고리화첨가 반응을 통하여 트리아졸 32로 전환될 수 있다. 트리아졸 32는 반응식 7에 도시된 바와 같이 카르볼린에 직접 커플링될 수 있다. 대부분의 경우에, 상기 커플링은 트리메틸실릴 기의 상실을 일으킨다. 트리메틸실릴 기가 상실되지 않는 경우에, 이는 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의한 처리에 의해 제거될 수 있다.
<반응식 11>
Figure pct00027
알킬-치환된 트리아졸 39는 반응식 12에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 아세틸렌 33은 강염기, 예컨대 n-BuLi의 작용에 의해 34 (여기서 Alk는 임의로 중수소로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 L은 적절한 이탈기, 예컨대 아이오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 술포네이트임)와 알킬화될 수 있다. 알킨 35는 31과의 구리-촉매화 3+2 고리화첨가 반응을 통하여 트리아졸 36으로 전환될 수 있다. 트리아졸 36은 반응식 7에 도시된 바와 같이 카르볼린에 직접 커플링될 수 있다. 대안적으로, 36의 트리메틸실릴 기는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 작용에 의해 직접 제거되어 N-메틸-트리아졸 37을 제공할 수 있다. 강염기, 예컨대 n-BuLi을 사용한 37의 탈양성자화에 이은 적절한 친전자체 38 (여기서 L은 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 알콕시드이고, M은 금속-매개 커플링을 용이하게 하기 위한 적절한 기, 예컨대 트리부틸주석 또는 보론산 에스테르이고; 예를 들어 M-L = Bu3SnCl 또는 B(OMe)3)과의 반응은 트리아졸 39를 제공할 수 있으며, 이는 반응식 1, 3, 4, 8 및 10에 도시된 바와 같이 용이하게 커플링될 수 있다.
<반응식 12>
Figure pct00028
반응식 13에 제시된 바와 같이 트리아졸의 치환기를 변경할 수 있다. 34 (여기서 Alk는 임의로 중수소로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 L은 적절한 이탈기, 예컨대 아이오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 술포네이트임)의 이탈기는 아지드화나트륨에 의한 처리에 의해 대체되어 40을 제공할 수 있다. 알킨 41 또는 42는 아지드 40에 커플링되어 구리-촉매화 3+2 고리화첨가 반응을 통하여 트리아졸 43을 제공할 수 있다. 트리아졸 43은 반응식 7에 도시된 바와 같이 카르볼린에 직접 커플링될 수 있다. 대안적으로, 강염기, 예컨대 n-BuLi을 사용한 43의 탈양성자화에 이은 적절한 친전자체 38 (여기서 L은 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 알콕시드이고, M은 금속-매개 커플링을 용이하게 하기 위한 적절한 기, 예컨대 트리부틸주석 또는 보론산 에스테르이고; 예를 들어 M-L = Bu3SnCl 또는 B(OMe)3)과의 반응은 트리아졸 44를 제공할 수 있으며, 이는 반응식 1, 3, 4, 8 및 10에 도시된 바와 같이 용이하게 커플링될 수 있다.
<반응식 13>
Figure pct00029
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예가 단지 예시의 방식으로 주어지는 것임이 이해되어야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명은 하기 본원에 제시된 예시적인 실시예에 의해 제한되지 않고, 오히려 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
약어
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
하기 HPLC 조건은 제시된 경우에 사용될 수 있다:
분석용 HPLC 방법 1: 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴 0.05% TFA; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5-분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 254 nm에서 UV.
분석용 HPLC 방법 2: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.7-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 254 nm에서 UV.
LC/MS 방법 1: 칼럼: 페노메넥스-루나(Phenomenex-Luna) 2.0 X 30 mm, 3 um 입자; 이동상 A: 10/90 메탄올:물, 0.1% TFA; 이동상 B: 90/10 메탄올:물, 0.1% TFA; 온도 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0% -100% B; 유량 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
LC/MS 방법 2: 칼럼: 워터스 액퀴티 SDS; 이동상 A: 100% 물, 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴, 0.1% TFA; 온도 50℃; 구배: 2.2분에 걸쳐 2%-98% B; 유량 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
LC/MS 방법 3: 워터스 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 0%B, 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.5-분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
LC/MS 방법 4: 워터스 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 메탄올:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%-100% B, 이어서 100% B에서 0.5-분 유지; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
정제용 HPLC 방법 1: 칼럼: 엑스브리지(XBridge) C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분.
정제용 HPLC 방법 2: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 메탄올: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분.
정제용 HPLC 방법 3: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분.
실시예 1 & 2
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00033
단계 1: 2-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-아민
THF (150 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (매트릭스, 4.0 g, 19.3 mmol) 및 (3,5-디메틸이속사졸-4-일)보론산 (에이오비켐(AOBChem), 3.26 g, 23.1 mmol)이 들은 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 인산삼칼륨 (2M 수성, 28.9 mL, 57.8 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (1.58 g, 1.93 mmol)를 첨가하고, N2를 혼합물 내로 4분 동안 버블링하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 농축시킨 다음, 10% LiCl 용액으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 모액을 이스코(ISCO) 실리카 겔 크로마토그래피 (220 g 칼럼, 구배: 0%에서 50% EtOAc/CH2Cl2)를 사용하여 정제하였다. 차가운 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물 (3.14 g, 73%)을 연오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.20 (br. s., 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); LCMS (M+H) = 224.1. HPLC RT = 1.39분 (칼럼: 크로모리스(Chromolith) ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 메틸 3-((2-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)벤조에이트
2-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-아민 (2.0 g, 8.9 mmol), (3-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (알드리치(Aldrich), 3.22 g, 17.9 mmol), Cu(OAc)2 (2.43 g, 13.4 mmol) 및 분말 4Å 분자체 (7.0 g)가 들은 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 CHCl3 (50 mL) 및 피리딘 (1.45 mL, 17.9 mL)을 첨가하였다. 분위기를 O2로 교환하고, 반응물을 O2 풍선 하에 6시간 동안 교반하였다. 추가의 (3-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (3.22 g, 17.9 mmol), 피리딘 (1.45 mL, 17.9 mmol) 및 4Å 분자체 (1.7 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 (3-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (3.22 g, 17.9 mmol), 피리딘 (1.45 mL, 17.9 mmol) 및 Cu(OAc)2 (400 mg)를 반응물에 첨가하였다. 실온에서 7시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 CHCl3으로 헹구면서 여과하였다. 여과물을 물로 희석하고, 수산화암모늄 (18.6 mL, 143 mmol)을 첨가하였다. 수성 층을 CHCl3으로 추출하고, 합한 유기 층을 10% LiCl로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (220 g 칼럼, 구배: 0%에서 50%EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 분획을 백색 침전물이 형성될 때까지 진공 하에 농축시켰으며, 이를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 헹구어 표제 화합물 (1.33 g, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82 (dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J=8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); LCMS (M+H) = 358.2; HPLC RT = 2.70분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 3: 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
DMA (5.0 mL) 중 메틸 3-((2-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)벤조에이트 (515 mg, 1.44 mmol) 및 아세트산나트륨 3수화물 (480 mg, 3.52 mmol)이 들은 40 mL 바이알에 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (81 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. N2를 반응 혼합물을 통해 1분 동안 버블링하였다. 바이알을 마개를 막고, 180℃에서 15-30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc/CH2Cl2)를 사용하여 직접 정제하였다. 생성된 오렌지색 오일을 EtOAc (7 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하였다. 모액을 농축시키고, 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 50% EtOAc/CH2Cl2)를 사용하여 재정제하였다. 차가운 EtOAc로 연화처리한 후, 고체를 합하여 표제 화합물 (301 mg, 65%)을 수득하였다. HPLC RT = 2.01분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 4: 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
THF (2.0 mL) 중 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (87 mg, 0.27 mmol) 및 페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (104 mg, 0.54 mmol) [Orjales, A. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 5512-5532]이 들은 5 mL 바이알에 Ph3P (141 mg, 0.54 mmol) 및 DIAD (0.11 mL, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 50% EtOAc/CH2Cl2)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (139 mg)을 불순한 혼합물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H) = 496.2; HPLC RT = 3.06분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 5: 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
CH2Cl2 (50 mL) 중 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (1.58 g, 3.19 mmol)가 들은 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 얼음/MeOH 조에서 냉각시켰다. MeMgBr, (Et2O 중 3M, 17.0 mL, 51.0 mmol)을 2분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2.5시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl로 조심스럽게 켄칭하였다. 얼음을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 10% LiCl 용액을 첨가하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 라세미 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올을 수득하였으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 85 mL/분)를 사용하여 분리하였다. 보다 빠른 용리 피크를 작은 부피로 농축시켰다. 물을 첨가하여 백색 침전물을 형성하였으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구어 백색 고체를 수득하였으며, 이를 거울상이성질체 A (0.59 g, 36%)로서 할당하였다. 보다 천천히 용리하는 피크를 동일한 방식으로 처리하고, 거울상이성질체 B (0.51 g, 31%)로서 할당하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 5.56 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.55 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.35 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.10 (q, J=10.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.12 (d, J=12.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496.4; HPLC RT = 2.46분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 5.36분 (칼럼: 키랄셀(Chiralcel) OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 5.56 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.35 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.12 (d, J=12.4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496.4; HPLC RT = 2.46분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 14.95분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 3-24
표 1의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00034
<표 1>
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
표 1에 대한 HPLC 조건:
방법 A:
칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
방법 B:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
방법 C:
칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm 입자; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
방법 D:
칼럼: 키랄팩(Chiralpak) IB, 250 x 4.6 mm, 5 μm 입자; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
방법 E:
칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스(Phenomenex Lux Cellulose) 2, 250 x 4.6 mm, 5 μm 입자; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
실시예 25 & 26
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00038
단계 1: (4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올
THF (15 mL) 중 마그네슘 (0.39 g, 16.1 mmol)이 들은 40 mL 바이알에 필요에 따라 수조에서 냉각시키면서 4-브로모테트라히드로-2H-피란 (파마블록(PharmaBlock), 1.8 mL, 16.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 수조에서 냉각시켰다. 4-플루오로벤즈알데히드 (알드리치, 1.2 mL, 10.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 오렌지색 반응 혼합물을 수조로부터 제거하고, 10분 후 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 10% LiCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 Et2O (2x)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 칼럼, 구배: 0%에서 50% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.12 g, 33%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 4.37 (dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.37 (td, J=11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.29 (td, J=11.8, 2.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.81 (tdt, J=11.6, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 1.45 (qd, J=12.3, 4.7 Hz, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.16 (ddq, J=13.2, 3.9, 2.0 Hz, 1H); LCMS (M+H-H2O) = 193.1; HPLC RT = 1.65분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
실시예 1의 단계 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (100 mg, 0.31 mmol) 및 (4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (131 mg, 0.62 mmol)을 라세미 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (18 mg, 11%) 및 거울상이성질체 B (22 mg, 12%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 5.53 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.54 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.34 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.73 (s, 6H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.13 (d, J=13.3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514.4; HPLC RT = 2.55분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 6.56분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 5.53 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.54 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.34 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.73 (s, 6H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.13 (d, J=13.3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514.4; HPLC RT = 2.55분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 8.58분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = +89.91, (c = 0.14, CHCl3).
실시예 27 & 28
2-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00039
단계 1: (4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메타논
-78℃에서 THF (10 mL) 중 4,4-디플루오로-N-메톡시-N-메틸시클로헥산카르복스아미드 (500 mg, 2.41 mmol) [Lehmann-Lintz, T. et al. PCT 국제 출원, 2011, WO2011104334]가 들은 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 페닐리튬 (디부틸 에테르 중 1.8M, 4.69 mL, 8.45 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 얼음 및 1M HCl (10.8 mL, 10.8 mmol)에 교반하면서 부었다. 혼합물을 포화 NaCl로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (532 mg, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 3.46 - 3.27 (m, 1H), 2.36 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 1.73 (m, 6H); HPLC RT = 2.39분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: (4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메탄올
빙수조에서 MeOH (15 mL) 중 (4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메타논 (532 mg, 2.37 mmol)이 들은 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 NaBH4 (135 mg, 3.56 mmol)를 20초에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 빙수조에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 농축시켰다. 잔류물을 1N 시트르산을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 표제 화합물 (562 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. HPLC RT = 2.35분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 3: 2-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
실시예 1의 단계 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (80 mg, 0.25 mmol) 및 (4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메탄올 (141 mg, 0.62 mmol)을 라세미 2-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (23 mg, 30%) 및 거울상이성질체 B (23 mg, 30%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.56 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 5H), 2.05 - 1.83 (m, 3H), 1.77 - 1.72 (m, 6H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H); LCMS (M+H) = 530.4; HPLC RT = 2.81분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 3.54분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = -101.98, (c = 0.07, CHCl3). 거울상이성질체 B: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.56 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 5H), 2.05 - 1.83 (m, 3H), 1.77 - 1.72 (m, 6H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H); LCMS (M+H) = 530.4; HPLC RT = 2.81분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 7.58분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = +104.36, (c = 0.10, CHCl3).
실시예 29 & 30
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[페닐(1,3-티아졸-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00040
단계 1: 페닐(티아졸-4-일)메탄올
THF (18.9 mL) 중 티아졸-4-카르브알데히드 (0.32 g, 2.83 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 페닐마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M, 2.83 mL, 8.49 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭한 다음, 물로 희석하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.45 g, 82%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.13 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.94 (d, J=4.3 Hz, 1H); LCMS (M+H-H2O) = 174.1.
단계 2: 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[페닐(1,3-티아졸-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
실시예 1의 단계 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (80 mg, 0.25 mmol) 및 페닐(티아졸-4-일)메탄올 (95 mg, 0.50 mmol)을 라세미 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[페닐(1,3-티아졸-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (10 mg, 8%) 및 거울상이성질체 B (10 mg, 8%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.58 (s, 6H); LCMS (M+H) = 495.4; HPLC RT = 7.24분 (칼럼: 선파이어(Sunfire) C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV); SFC RT = 8.45분 (칼럼: 키랄팩 AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = +42.45, (c = 0.06, CHCl3). 거울상이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.58 (s, 6H); LCMS (M+H) = 495.4; HPLC RT = 7.24분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV); SFC RT = 11.91분 (칼럼: 키랄팩 AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = -35.86, (c = 0.06, CHCl3).
실시예 31
2-[5-(디시클로부틸메틸)-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00041
단계 1: 디시클로부틸메탄올
THF (32 mL) 중 마그네슘 (0.58 g, 23.8 mmol)의 현탁액에 4 방울의 1,2-디브로모에탄을 첨가하였다. 현탁액을 50℃로 가열한 다음, 브로모시클로부탄 (3.21 g, 23.8 mmol)을 적가하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시킨 다음, THF (7.9 mL) 중 시클로부탄카르브알데히드 (1.0 g, 11.9 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 50% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.04 g, 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40 (td, J=6.9, 4.8 Hz, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 12H), 1.30 - 1.27 (m, 1H).
단계 2: 메틸 5-(디시클로부틸메틸)-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
톨루엔 (3.1 mL) 중 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (100 mg, 0.31 mmol) 및 디시클로부틸메탄올 (87 mg, 0.62 mmol)의 현탁액에 2-(트리메틸포스포라닐리덴)아세토니트릴 (THF 중 0.5M, 1.2 mL, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 밤새 가열하였다. 추가의 디시클로부틸메탄올 (87 mg, 0.62 mmol) 및 2-(트리메틸포스포라닐리덴)아세토니트릴 (THF 중 0.5M, 1.2 mL, 0.62 mmol)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 구배: 0%에서 50% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (57 mg, 41%)을 수득하였다. LCMS (M+H) = 444.5.
단계 3: 2-[5-(디시클로부틸메틸)-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
실시예 1의 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 5-(디시클로부틸메틸)-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (80 mg, 0.25 mmol)를 정제용 HPLC (칼럼: 펜 루나(Phen Luna) C18, 30 x 100 mm, 5 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 구배: 14분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의한 정제 후 표제 화합물 (19 mg, 30%)을 회전장애이성질체의 분리할 수 없는 혼합물로서 전환시켰다. LCMS (M+H) = 444.5; HPLC RT = 6.96분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV).
실시예 32 & 33
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(1-플루오로시클로부틸)(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00042
단계 1: (1-플루오로시클로부틸)(페닐)메타논
MeOH (46.8 ml) 중 아큐플루오르(Accufluor)™ NFTh (알드리치, 알루미나 상 50%, 6.03 g, 9.36 mmol) 및 시클로부틸(페닐)메타논 (0.75 g, 4.68 mmol) [Bauser, M. et al. PCT 국제 출원, 2005, WO2005039569]의 현탁액을 2개의 40 mL 압력 바이알 사이에 분배하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 아큐플루오르™ NFTh (2.0 g)를 첨가하고, 가열을 밤새 계속하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 경사분리하고, 농축시켰다. CH2Cl2를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조 표제 화합물 (600 mg, 72%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 8.05 (2H, m), 7.52 - 7.63 (1H, m), 7.41 - 7.50 (2H, m), 2.71 - 2.91 (2H, m), 2.42 - 2.64 (2H, m), 2.00 (1H, dd, J=11.1, 3.7 Hz), 1.74 (1H, dtd, J=11.2, 8.9, 8.9, 2.3 Hz)
단계 2: (1-플루오로시클로부틸)(페닐)메탄올
MeOH (14.59 ml) 중 (1-플루오로시클로부틸)(페닐)메타논 (0.780 g, 4.38 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (0.248 g, 6.57 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 1시간 후, 소량의 물을 첨가한 다음, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 현탁시킨 다음, 포화 NH4Cl 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 층을 분리한 다음, 수성 층을 CH2Cl2로 재추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (40g 칼럼; Hex/EtOAc; 0에서 30% 구배)에 의해 정제하여 (1-플루오로시클로부틸)(페닐)메탄올 (0.651 g, 3.61 mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 4.77 (dd, J=18.5, 4.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.13 (m, 5H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.25 - 1.13 (m, 1H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -142.70 (s, 1F)
단계 3: 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(1-플루오로시클로부틸)(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
실시예 1의 단계 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (75 mg, 0.23 mmol) 및 (1-플루오로시클로부틸)(페닐)메탄올 (84 mg, 0.47 mmol)을 라세미 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(1-플루오로시클로부틸)(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (29 mg, 18%) 및 거울상이성질체 B (30 mg, 19%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.35 (m, 2H), 7.89 (br s, 1H), 7.47 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 6H), 6.27 - 6.10 (m, 1H), 2.92 - 2.65 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.74 (s, 6H); LCMS (M+H) = 484.5; HPLC RT = 8.20분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). SFC RT = 6.57 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = -10.66 (c = 0.08, CHCl3). 거울상이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.35 (m, 2H), 7.89 (br s, 1H), 7.47 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 6H), 6.27 - 6.10 (m, 1H), 2.92 - 2.65 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.74 (s, 6H); LCMS (M+H) = 484.5; HPLC RT = 8.20분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). SFC RT = 13.73 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = +15.73 (c = 0.08, CHCl3).
실시예 34 및 35
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[4,4,4-트리플루오로-1-(1,3-옥사졸-4-일)부틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00043
단계 1: N-메톡시-N-메틸옥사졸-4-카르복스아미드
옥사졸-4-카르복실산 (0.50 g, 4.42 mmol) 및 HOBT (0.74 g, 4.86 mmol)의 현탁액을 10분 동안 교반한 다음, N,O-디메틸히드록실아민, HCl (0.47 g, 4.86 mmol) 및 DIEA (0.85 mL, 4.86 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, EDC (0.93 g, 4.86 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 1M HCl로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (0.22 g, 33%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
단계 2: 4,4,4-트리플루오로-1-(옥사졸-4-일)부탄-1-온
THF (15 mL) 중 마그네슘 (0.070 g, 2.88 mmol)의 현탁액에 2 방울의 1,2-디브로모에탄에 이어서 THF (5.0 mL) 중 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (0.51 g, 2.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, THF (5.0 mL) 중 N-메톡시-N-메틸옥사졸-4-카르복스아미드 (0.22 g, 1.44 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭한 다음, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 표제 화합물 (0.25 g, 89% 수율)에 이르기까지 농축시켰으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.57 (dt, J=10.8, 7.7 Hz, 2H).
단계 3: 4,4,4-트리플루오로-1-(옥사졸-4-일)부탄-1-올
MeOH (4.3 mL) 중 4,4,4-트리플루오로-1-(옥사졸-4-일)부탄-1-온 (0.25 g, 1.28 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (0.073 g, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 소량의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석한 다음, 포화 NH4Cl로 조심스럽게 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.16 g, 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.62 (t, J=0.9 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 2.40 (d, J=5.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.19 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H).
단계 4: 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[4,4,4-트리플루오로-1-(1,3-옥사졸-4-일)부틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
실시예 1의 단계 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (100 mg, 0.31 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-1-(옥사졸-4-일)부탄-1-올, (91 mg, 0.47 mmol)을 라세미 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[4,4,4-트리플루오로-1-(1,3-옥사졸-4-일)부틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (26 mg, 17%) 및 거울상이성질체 B (27 mg, 17%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.41 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=10.2, 5.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.73 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (dt, J=14.9, 5.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 499.5; HPLC RT = 7.19분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). SFC RT = 4.21분 (칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스 2 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = +16.38 (c = 0.17, CHCl3). 거울상이성질체 B: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.41 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=10.2, 5.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.73 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (dt, J=14.9, 5.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 499.5; HPLC RT = 7.19분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). SFC RT = 5.10분 (칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스 2 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = -9.16 (c = 0.08, CHCl3).
실시예 36 & 실시예 37
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[4,4,4-트리플루오로-1-(1,2-옥사졸-4-일)부틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00044
단계 1: 4,4,4-트리플루오로-1-(이속사졸-4-일)부탄-1-올
THF (13 mL) 중 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (1.37 g, 7.73 mmol), 마그네슘 (0.19 g, 7.73 mmol) 및 디브로모에탄 (2-3 방울)의 혼합물을 50℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, THF (5.0 mL) 중 이속사졸-4-카르브알데히드 (0.50 g, 5.15 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (3 mL)로 켄칭하고, 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, 잔류물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (710 mg, 71%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.77 (dd, J=8.1, 4.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.17 (m, 2H), 2.08 - 1.86 (m, 2H).
단계 2: 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[4,4,4-트리플루오로-1-(1,2-옥사졸-4-일)부틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
실시예 1의 단계 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (75 mg, 0.23 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-1-(이속사졸-4-일)부탄-1-올, (68 mg, 0.35 mmol)을 라세미 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[4,4,4-트리플루오로-1-(1,2-옥사졸-4-일)부틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (6 mg, 5%) 및 거울상이성질체 B (5 mg, 4%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d, J=14.5 Hz, 2H), 7.53 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=11.1, 4.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.84 - 1.67 (m, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 499.4; HPLC RT = 9.35분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). SFC RT = 8.36분 (칼럼: 키랄팩 IC, 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d, J=14.5 Hz, 2H), 7.53 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=11.2, 4.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 499.3; HPLC RT = 9.28분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV); SFC RT = 12.41분 (칼럼: 키랄팩 IC, 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 38 & 39
4-[7-메탄술포닐-5-(4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
Figure pct00045
라세미 4-[7-메탄술포닐-5-(4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-3,5-디메틸-1,2-옥사졸을 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라, 단계 2에서 (3-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 대신 (3-(메틸술포닐)페닐)보론산 (콤비블록스(CombiBlocks))으로 대체하여 제조하였다. 키랄 정제용 SFC를 사용하여 분리하여 거울상이성질체 A 및 B를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.28 (d, J=1.7 Hz, 2H), 6.06 (dd, J=10.9, 5.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.81 (ddt, J=19.7, 10.6, 5.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 1H); LCMS (M+H) = 528.3; HPLC RT = 2.87분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 10.03분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = -56.9 (c = 0.12, CHCl3). 거울상이성질체 B: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.28 (d, J=1.7 Hz, 2H), 6.06 (dd, J=10.9, 5.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.81 (ddt, J=19.7, 10.6, 5.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 1H); LCMS (M+H) = 528.3; HPLC RT = 2.87분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 19.50분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = +62.7 (c = 0.14, CHCl3).
실시예 40 & 41
2-{5-[(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00046
단계 1: 메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)벤조에이트
THF (30 mL) 중 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (2.00 g, 7.09 mmol), (4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (1.28 g, 7.09 mmol) Pd(dppf)Cl2 (0.36 g, 0.50 mmol)의 혼합물에 인산삼칼륨 (물 중 3M) (7.09 mL, 21.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 (3x)로 퍼징한 다음, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, EtOAc로 세척하면서 셀라이트®의 소형 플러그를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 칼럼, 구배: 0%에서 50% EtOAc/CH2Cl2)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.64 g, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.02 (m, 2H), 7.78 - 7.63 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
단계 2: 메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
1,2-디클로로벤젠 (30 mL) 중 메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)벤조에이트 (1.64 g, 4.86 mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (2.42 g, 6.08 mmol)의 혼합물을 N2 (3x)로 퍼징한 다음, 환류로 가온하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3 중에 현탁시키고, 초음파처리한 다음, 여과하였다. 고체를 CHCl3으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.84 g, 57%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=5.1, 3.1 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); LCMS (M+H) = 305.1.
단계 3: 메틸 3-브로모-5-((4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (840 mg, 2.75 mmol) 및 (4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (실시예 25의 단계 1, 868 mg, 4.13 mmol)을 표제 화합물로 라세미체 (1.26 g, 92%)로서 전환시켰으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H) = 497.2.
단계 4: 메틸 5-((4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
스크류 마개 바이알에 들은 메틸 3-브로모-5-((4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (500 mg, 1.01 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (306 mg, 1.21 mmol), Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0.050 mmol) 및 KOAc (197 mg, 2.01 mmol)의 혼합물에 디옥산 (10 mL)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하고, N2 (3x)로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 90% EtOAc/CH2Cl2)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (254 mg, 46%)을 수득하였다. LCMS (M+H) = 463.4.
단계 5: 메틸 5-((4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(5-메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
스크류 탑 바이알에 메틸 5-((4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (125 mg, 0.23 mmol), 4-아이오도-5-메틸이속사졸 (48 mg, 0.23 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.011 mmol) 및 인산, 칼륨 염 (0.23 mL, 0.69 mmol)에 이어서 THF (1.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 45분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 유기 층을 물, 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc/CH2Cl2)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (83 mg, 72%)을 수득하였다. LCMS (M+H) = 500.1; HPLC RT = 3.68분 (칼럼: 워터스 선파이어 C18 5 μm, 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV).
단계 6: 2-{5-[(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
실시예 1의 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 5-((4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(5-메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (105 mg, 0.21 mmol)를 라세미 2-{5-[(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올, (60 mg, 57%)로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 거울상이성질체 A 및 B를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.13 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.79 - 7.62 (m, 2H), 7.46 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.76 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.19 - 3.75 (m, 3H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.08 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.53 (m, 6H), 1.53 - 0.99 (m, 4H); LCMS (M+H) = 500.5; SFC RT = 7.68 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = -79.08 (c = 0.11, MeOH). 거울상이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.52 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.12 - 7.90 (m, 1H), 7.81 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.34 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 5.88 - 5.64 (m, 1H), 4.15 - 3.74 (m, 3H), 3.72 - 3.55 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.68 (d, J=3.7 Hz, 6H), 1.51 - 1.26 (m, 2H), 1.25 - 1.01 (m, 2H); LCMS (M+H) = 500.5; SFC RT = 10.51 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 42 & 43
2-{5-[(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00047
라세미 2-{5-[(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올을 실시예 40에 대해 기재된 절차에 따라, 단계 5에서 4-아이오도-5-메틸이속사졸 대신 4-브로모-3-메틸이속사졸 [Gibson, C. et al. J. Med. Chem. 2009, 52, 4370-4279]을 대체하여 제조하였다. 키랄 정제용 SFC를 사용하여 분리하여 거울상이성질체 A 및 B를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.40 - 8.16 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.76 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.18 - 3.76 (m, 3H), 3.37 (s, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 1.68 (d, J=3.7 Hz, 11H), 1.46 - 0.95 (m, 3H); LCMS (M+H) = 500.5; SFC RT = 7.92 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = -25.54 (c = 0.35, CHCl3). 거울상이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.40 - 8.16 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.76 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.18 - 3.76 (m, 3H), 3.37 (s, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 1.68 (d, J=3.7 Hz, 11H), 1.46 - 0.95 (m, 3H); LCMS (M+H) = 500.5; SFC RT = 10.45 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 44
3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실산
Figure pct00048
MeOH (2.0 mL) 중 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (실시예 1의 단계 4, 54 mg, 0.11 mmol)이 들은 5 mL 바이알에 1N NaOH (1.10 mL, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 1M 시트르산 (1.10 mL, 1.10 mmol)을 첨가하고, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 라세미체 (17 mg, 31%)로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.47 (m, 3H), 8.15 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.14 (q, J=10.9 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.12 (d, J=13.3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 482.1; HPLC RT = 2.74분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 45
3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-(디페닐메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실산
Figure pct00049
실시예 44에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 5-벤즈히드릴-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (실시예 3의 단계 4, 17 mg, 0.035 mmol)를 표제 화합물 (14 mg, 84%)로 전환시켰다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.48 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 6H), 7.31 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 4H), 6.96 (d, J=1.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LCMS (M+H) = 474.0; HPLC RT = 3.11분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 46
2-[5-벤질-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00050
단계 1: 메틸 5-벤질-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
DMF (0.5 mL) 중 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (실시예 1의 단계 3, 39 mg, 0.12 mmol) 및 K2CO3 (50 mg, 0.36 mmol)이 들은 5 mL 바이알에 벤질 브로마이드 (0.021 mL, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 벤질 브로마이드 (0.021 mL, 0.18 mmol)를 첨가하고, 가열을 70℃에서 10분 동안 이어서 80℃에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 50% EtOAc/CH2Cl2)를 사용하여 직접 정제하여 표제 화합물 (36 mg, 74%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.16 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); LCMS (M+H) = 412.1; HPLC RT = 3.03분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 2-[5-벤질-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
실시예 1의 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 5-벤질-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (36 mg, 0.087 mmol)를 정제용 HPLC (칼럼: 펜 루나 C18, 30 x 100 mm, 5 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 구배: 12분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의한 정제 후 표제 화합물 (2 mg, 4%)로 전환시켰다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 4H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.70 (s, 6H); LCMS (M+H) = 412.1; HPLC RT = 2.42분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 47-49
표 2의 화합물을 실시예 46에 기재된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00051
<표 2>
Figure pct00052
표 2에 대한 HPLC 조건:
방법 A:
칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
실시예 50
4-[5-벤질-7-(디플루오로메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
Figure pct00053
단계 1: 3-((2-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)벤즈알데히드
톨루엔 (20 mL) 중 2-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-아민 (실시예 1의 단계 1, 1.00 g, 4.47 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (X-phos 전촉매, 0.21 g, 0.27 mmol) 및 3-브로모벤즈알데히드 (1.56 mL, 13.4 mmol)가 들은 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 탄산세슘 (2.91 g, 8.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (359 mg, 24%)을 수득하였다. LCMS (M+H) = 328.1; HPLC RT = 1.63분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV)
단계 2: 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르브알데히드
DMA (5.0 mL) 중 3-((2-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)벤즈알데히드 (359 mg, 1.10 mmol) 및 아세트산나트륨 (225 mg, 2.74 mmol)이 들은 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (62mg, 0.088 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 마이크로웨이브 반응기에서 170℃에서 20분 동안, 이어서 180℃에서 20분 동안, 이어서 200℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 직접 정제하여 표제 화합물 (69 mg, 22%)을 수득하였다. LCMS (M+H) = 292.2; HPLC RT = 0.88분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV)
단계 3: 5-벤질-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르브알데히드
DMF (1.0 mL) 중 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르브알데히드 (22 mg, 0.076 mmol) 및 탄산세슘 (98 mg, 0.30 mmol)이 들은 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 브로마이드 (0.018 mL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (4 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 31%)을 수득하였다. LCMS (M+H) = 382.2; HPLC RT = 1.18분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV)
단계 4: 4-[5-벤질-7-(디플루오로메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
CH2Cl2 (2.0 mL) 중 5-벤질-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르브알데히드 (9 mg, 0.024 mmol)가 들은 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 데옥소플루오르 (104 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC-MS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 25-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1 mg, 14%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 6H), 5.83 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); LCMS (M+H) = 404.3; HPLC RT = 1.98분 (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV).
실시예 51
4-(5-벤질-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
Figure pct00054
단계 1: 2-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-페닐피리딘-3-아민
실시예 50의 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2-클로로-5-(실시예 1, 0.50 g, 2.24 mmol) 및 브로모벤젠 (1.05 g의 3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-아민 (단계 1, 6.71 mmol)을 표제 화합물 (200 mg, 30%)로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.02 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); LCMS (M+H) = 300.2; HPLC RT = 1.23분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV).
단계 2: 3,5-디메틸-4-(5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)이속사졸
실시예 50의 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-페닐피리딘-3-아민 (200 mg, 0.67 mmol)을 표제 화합물 (73 mg, 42%)로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.28 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); LCMS (M+H) = 264.2; HPLC RT = 0.84분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV).
단계 3: 4-(5-벤질-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
실시예 46의 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3,5-디메틸-4-(5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)이속사졸 (73 mg, 0.28 mmol)을 표제 화합물 (51 mg, 52%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 5H), 5.77 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); LCMS (M+H) = 354.2; HPLC RT = 1.98분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV).
실시예 52
4-(5-벤질-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
Figure pct00055
단계 1: 2-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-3-아민
실시예 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-아민 (실시예 1의 단계 1, 284 mg, 1.27 mmol) 및 (3-(메틸술포닐)페닐)보론산 (콤비블록스, 533 mg, 2.67 mmol)을 표제 화합물 (100 mg, 21%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 378.3; HPLC RT = 2.08분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 4-(5-벤질-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
실시예 50의 단계 2 및 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-3-아민 (99 mg, 0.26 mmol)을 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 23 mg, 20%)로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.15 (dd, J=7.2, 2.2 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); LCMS (M+H) = 432.4; HPLC RT = 2.55분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 53
2-[5-벤질-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-일]프로판-2-올
Figure pct00056
단계 1: 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-아민
THF (10 mL) 중 5-브로모피리딘-3-아민 (알드리치, 200 mg, 1.16 mmol) 및 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (알드리치, 516 mg, 2.31 mmol)이 들은 40 mL 바이알에 수성 인산삼칼륨 (2M, 1.7 mL, 3.47 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (94 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, N2를 혼합물 내로 2분 동안 버블링하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 농축시키고, 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 10% MeOH/CH2Cl2)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (213 mg, 97%)을 연오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H) = 190; HPLC RT = 0.51분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 메틸 3-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)벤조에이트
톨루엔 (10 mL) 중 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-아민 (212 mg, 1.12 mmol), 메틸 3-브로모벤조에이트 (랭커스터(Lancaster), 241 mg, 1.12 mmol) 및 Cs2CO3 (730 mg, 2.24 mmol)이 들은 40 mL 압력 바이알에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (88 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. N2를 반응 혼합물을 통해 1분 동안 버블링하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc/CH2Cl2)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.70 (dt, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (dd, J=2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); LCMS (M+H) = 324; HPLC RT = 1.90분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 3: 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복실레이트
피발산 (2 mL) 중 메틸 3-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)벤조에이트 (130 mg, 0.40 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (18 mg, 0.08 mmol) 및 K2CO3 (11.1 mg, 0.08 mmol)이 들은 40 mL 압력 바이알을 공기에 개방하여 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 MTBE (6 mL)로 희석하고, 침전물을 MTBE 린스액과 함께 여과하였다. 40 mL 압력 바이알에서, 고체를 TFA (3 mL) 중에 용해시키고, 아세트산팔라듐 (II) (18.1 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 추가의 아세트산팔라듐 (II) (18 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마개를 막고, 추가로 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 농축시키고, 정제용 HPLC (루나 C18 30 x 100 칼럼, 10%B에서 100%B까지의 12분 구배)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 3%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=7.5, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.5, 7.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); LCMS (M+H) = 322; HPLC RT = 1.78분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 4: 메틸 5-벤질-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복실레이트
실시예 46의 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복실레이트 (4 mg, 0.012 mmol)를 표제 화합물 (4 mg, 76%)로 전환시켰다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.45 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.11 (dd, J=7.4, 2.1 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
단계 5: 2-[5-벤질-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-일]프로판-2-올
THF (0.2 mL) 중 메틸 5-벤질-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복실레이트 (4 mg, 9.5 μmol)가 들은 5 mL 바이알을 -78℃로 냉각시키고, MeLi (Et2O 중 1.6M, 36 μL, 57 μmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 칼럼, 구배: 50%에서 100% EtOAc/CH2Cl2)를 사용하여 정제하고, 정제용 HPLC (칼럼: 펜 루나 C18, 30 x 100 mm, 5 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 구배: 12분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분)를 사용하여 추가로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 중에 재희석하고, CHCl3 (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (2 mg, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (br s, 1H), 8.42 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); LCMS (M+H) = 412.2; HPLC RT = 2.73분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 54 & 55
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00057
단계 1: 2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-아민
DMF (20 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (2.90 g, 14.0 mmol), 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (2.70 g, 6.99 mmol) [Seefeld, M.A. et al. PCT 국제 출원, 2008, WO2008098104] 및 Pd(PPh3)4 (0.61 g, 0.52 mmol)가 들은 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 아이오딘화제1구리 (0.20 g, 1.05 mmol) 및 Et3N (1.9 mL, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3분 동안 퍼징한 다음, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 10% LiCl 용액으로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. CH2Cl2를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 모액을 농축시키고, 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc/CH2Cl2)를 사용하여 정제하였다. 생성된 고체를 침전물과 합하고, 차가운 EtOAc로 연화처리하여 표제 화합물 (740 mg, 47%)을 담황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H) = 224.1; HPLC RT = 1.03분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 메틸 3-((2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)벤조에이트
실시예 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-아민 (740 mg, 3.31 mmol)을 표제 화합물 (644 mg, 54%)로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.83 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J=8.0, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); LCMS (M+H) = 358.2; HPLC RT = 2.34분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 3: 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-((2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)벤조에이트 (2.82 g, 7.88 mmol)를 표제 화합물 (1.58 g, 62%)로 전환시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 8.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LCMS (M+H) = 322.3; HPLC RT = 1.98분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트의 대안적 합성
DMF (25 mL) 중 메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (실시예 40, 3.000 g, 9.83 mmol), 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (4.18 g, 10.82 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.281 g, 1.475 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.738 g의 단계 2, 0.639 mmol) 및 트리에틸아민 (2.74 mL, 19.66 mmol)의 혼합물을 질소 스트림 하에 퍼징한 다음, 가열 블록으로 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물, NH4OH, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 100 mL CHCl3으로 연화처리하고, 고체를 여과하고, CHCl3로 헹구어 생성물 1.6 g을 수득하였다. 여과물을 이스코 칼럼 (330 g 칼럼, A: DCM; B: 10%MeOH/DCM, 0에서 100% 구배) 상에 로딩하고, 크로마토그래피하여 추가의 0.7 g 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (2.30 g 총, 7.16 mmol, 72.8% 수율)를 수득하였다.
단계 4: 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (80 mg, 0.25 mmol)를 정제용 HPLC (칼럼: 펜 루나 C18, 30 x 100 mm, 5 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 구배: 14분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의한 정제 후 표제 화합물 (65 mg, 53%)로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 5.62 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 4H), 3.92 - 3.83 (m, 4H), 3.56 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.35 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.09 (d, J=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496.3; HPLC RT = 2.93분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 5: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
실시예 1의 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (65 mg, 0.13 mmol)를 라세미 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄팩 IB 25 x 2 cm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 50 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (24 mg, 36%) 및 거울상이성질체 B (26 mg, 38%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.59 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 4H), 3.55 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.35 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.12 (d, J=13.4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496.4; HPLC RT = 2.46분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분). SFC RT = 5.50분 (칼럼: 키랄팩 IB 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); SFC RT = 1.06분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 50/50 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN); 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = -117.23 (c = 0.08, CHCl3). 거울상이성질체 B: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.59 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 4H), 3.55 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.35 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.12 (d, J=13.4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496.4; HPLC RT = 2.46분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분). SFC RT = 8.30분 (칼럼: 키랄팩 IB 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); SFC RT = 2.83분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 50/50 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN); 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = +88.78 (c = 0.10, CHCl3).
실시예 54의 대안적 합성
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올.
Figure pct00058
단계 1: (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (2.0 g, 10.4 mmol) [Orjales, A. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 5512-5532]의 거울상이성질체를 정제용 SFC (칼럼: 키랄팩 AD 5 x 25 cm, 5 μm; 이동상: 74/26 CO2/MeOH; 유량: 270 mL/분; 온도 30℃) 상에서 분리하였다. 분리된 피크를 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
거울상이성질체 A: (S)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올: (0.91 g, 45.5%) SFC RT = 2.32분 (칼럼: 키랄팩(Chiralpac) AD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 3 mL/분); 온도 40℃. 거울상이성질체 B: (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올. (0.92 g, 46%) SFC RT = 3.09분 (칼럼: 키랄팩 AD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 3 mL/분); 온도 40℃.
용매로서 톨루엔 (120mL)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (4 g, 12.45 mmol) 및 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (상기 거울상이성질체 B, 5.86 g, 30.5 mmol)을 표제 화합물 (5.0 g, 81%)로 전환시켰다. HPLC RT = 2.91분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: (S)-2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
THF (150 mL) 중 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (5.0 g, 10.09 mmol)가 들은 500 mL 둥근 바닥 플라스크를 얼음/MeOH 조에서 냉각시켰다. MeMgBr, (Et2O 중 3M, 17.0 mL, 51.0 mmol)을 4분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl로 조심스럽게 켄칭하였다. 반응 혼합물을 10% LiCl 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 칼럼, 구배: 0%에서 6% MeOH/CH2Cl2)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 수집하고, 농축시킨 다음, 뜨거운 MeOH (35mL) 중에 용해시켰다. 혼합물에 15mL 물을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 백색 침전물을 2:1 MeOH/물 린스액과 함께 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (3.2 g, 62%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 5.56 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.55 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.35 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.10 (q, J=10.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.12 (d, J=12.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496.3; HPLC RT = 2.44분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 2.01분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN); 유량: 2 mL/분). SFC RT = 1.06분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 50/50 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN); 유량: 2 mL/분).
실시예 56-65
표 3의 화합물을 실시예 54에 기재된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00059
<표 3>
Figure pct00060
표 3에 대한 HPLC 조건:
방법 A:
칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
방법 B:
칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm 입자; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
방법 C:
키랄팩 IC 250 x 4.6 mm, 5 μm 입자; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
실시예 66 & 67
2-{5-[(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00061
단계 1: 메틸 5-((4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
DMF (2.0 mL) 중 1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (244 mg, 0.66 mmol) [Allgeier, H. et al., PCT 국제 출원, 2006, WO2006108591], 메틸 3-브로모-5-((4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (실시예 40의 단계 3, 163 mg, 0.33 mmol), 아이오딘화구리 (I) (9 mg, 0.05 mmol), Pd(PPh3)4 (28 mg, 0.02 mmol) 및 트리에틸아민 (0.091 mL, 0.65 mmol)의 혼합물을 N2 (3x)로 퍼징한 다음, 100℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 10% LiCl 용액 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (64 mg, 39%)을 수득하였다. LCMS (M+H) = 500.2.
단계 2: 2-{5-[(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
실시예 1의 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 5-((4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (65 mg, 0.13 mmol)를 라세미 2-{5-[(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (20 mg, 30%) 및 거울상이성질체 B (20 mg, 30%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (bs, 1H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12-8.03 (m, 2H), 7.73 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.83 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.92 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.35 (m, 2H), 3.27 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.68 (m., 1H), 1.58 (m, 7H), 1.42 - 1.21 (m, 1H), 0.98 (d, J=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 500.3; HPLC RT = 7.29분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). SFC RT = 9.86분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm 입자; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = -99.55 (c = 0.14, CHCl3). 거울상이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.56 - 8.46 (bs, 1H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 7.73 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.83 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 1H), 1.58 (m, 7H, 2CH3 및 1CH 중첩), 1.40 - 1.21 (m, 1H), 1.10 - 0.89 (m, 1H); LCMS (M+H) = 500.3; HPLC RT = 7.28분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). SFC RT = 12.09분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm 입자; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = +98.84 (c = 0.14, CHCl3).
실시예 69
2-[5-벤질-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00062
실시예 46에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (실시예 54의 단계 3, 58 mg, 0.18 mmol)를 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 57 mg, 78%)로 전환시켰다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.16 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.87 (s, 1H), 1.71 (s, 6H); LCMS (M+H) = 412.4; HPLC RT = 2.33분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 70 & 71
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00063
단계 1: 메틸 3-((2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-2-플루오로벤조에이트
디옥산 (10 mL) 중 2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-아민 (실시예 54의 단계 1, 500 mg, 2.24 mmol), 메틸 3-브로모-2-플루오로벤조에이트 (오크우드(Oakwood), 781 mg, 3.35 mmol) 및 Cs2CO3 (728 mg, 2.24 mmol)이 들은 70 mL 압력 바이알에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (62.0 mg, 0.11 mmol), Pd(OAc)2 (85 mg, 0.38 mmol) 및 Xantphos (65 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. N2를 반응 혼합물을 통해 2분 동안 버블링하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃로 24시간 동안 가열하였다. BrettPhos 전촉매 (100 mg, 0.12 mmol) 및 추가의 메틸 3-브로모-2-플루오로벤조에이트 (781 mg, 3.35 mmol)를 첨가하였다. N2를 반응 혼합물을 통해 2분 동안 버블링한 다음, 가열을 110℃에서 24시간 동안 계속하였다. 추가의 BrettPhos 전촉매 (100 mg, 012 mmol)를 첨가하고, 교반을 120℃에서 5시간 동안 계속하였다. BrettPhos 전촉매 (100 mg, 0.12 mmol)를 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CHCl3으로 희석하고, CHCl3으로 헹구면서 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc/CH2Cl2)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J=8.0, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.24 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.97 (d, J=0.7 Hz, 6H), 2.32 (s, 3H); LCMS (M+H) = 376.3; HPLC RT = 2.23분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
실시예 1의 단계 3, 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-((2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-2-플루오로벤조에이트 (139 mg, 0.37 mmol)를 라세미 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (3 단계에 걸쳐 28 mg, 15%) 및 거울상이성질체 B (3 단계에 걸쳐 27 mg, 14%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.2, 6.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.15 (br. s., 1H), 4.06 (dd, J=11.6, 2.3 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.03 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.85 (d, J=2.7 Hz, 6H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.02 (d, J=13.3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514.4; HPLC RT = 2.84분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 9.50분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = -142.33 (c = 0.08, CHCl3). 거울상이성질체 B: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.2, 6.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.15 (br. s., 1H), 4.06 (dd, J=11.6, 2.3 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.03 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.85 (d, J=2.7 Hz, 6H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.02 (d, J=13.3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514.4; HPLC RT = 2.84분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 11.86분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); [α]D 20 = +92.61 (c = 0.10, CHCl3).
실시예 72-77
표 4의 화합물을 실시예 70에 기재된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00064
<표 4>
Figure pct00065
표 4에 대한 HPLC 조건:
방법 A:
칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스 2, 250 x 4.6 mm, 5 μm 입자; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
방법 B:
칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
방법 C:
칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm 입자; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
실시예 78 & 79
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5-[(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00066
단계 1: 메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-2-플루오로벤조에이트
실시예 40의 단계 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (2.28 g, 8.08 mmol) 및 (3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (1.60 g, 8.08 mmol)을 표제 화합물 (1.8 g, 63%)로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.05 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.40 (dd, J=10.9, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H); LCMS (M+H) = 355.2; HPLC RT = 2.58분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 메틸 3-브로모-6-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 3-브로모-8-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
실시예 40의 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-2-플루오로벤조에이트 (1.80 g, 5.07 mmol)의 전환은 표제 화합물의 혼합물을 생성하였으며, 이를 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 칼럼, 구배: 50%에서 70% EtOAc/헥산)를 사용하여 분리하여 메틸 3-브로모-6-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (200 mg, 12%) 및 메틸 3-브로모-8-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (240 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다.
메틸 3-브로모-6-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (br. s., 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.3, 6.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); LCMS (M+H) = 323.1; HPLC RT = 2.62분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분). 메틸 3-브로모-8-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H); LCMS (M+H) = 323.1; HPLC RT = 2.56분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 3: 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
실시예 66의 단계 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-브로모-8-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (240 mg, 0.74 mmol) 및 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (344 mg, 0.89 mmol) [Seefeld, M.A. et al. PCT 국제 출원, 2008, WO2008098104]을 표제 화합물 (115 mg, 46%)로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J=10.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); LCMS (M+H) = 340.2; HPLC RT = 2.13분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 4: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5-[(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
실시예 1의 단계 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (115 mg, 0.34 mmol) 및 (4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (실시예 25의 단계 1, 143 mg, 0.68 mmol)을 라세미 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5-[(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (10 mg, 11%) 및 거울상이성질체 B (10 mg, 11%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.7, 5.1 Hz, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 5.53 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.36 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 1.99 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.81 (s, 6H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 1H), 1.11 (d, J=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 532.4; HPLC RT = 10.52분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). SFC RT = 6.71분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm 입자; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). [α]D 20 = -100.86 (c = 0.68, CHCl3). 거울상이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.7, 5.1 Hz, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 5.53 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (dd, J=11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.36 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 1.99 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.81 (s, 6H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.11 (d, J=12.6 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 499.3; HPLC RT = 10.54분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV); SFC RT = 8.09분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm 입자; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). [α]D 20 = 91.50 (c = 1.58, CHCl3).
실시예 80 & 81
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-6-플루오로-5-[(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00067
라세미 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-6-플루오로-5-[(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올을 실시예 70에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 단계 1에서 2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-아민 대신 2-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-아민 (실시예 1의 단계 1)으로 대체하여 제조하였다. 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 거울상이성질체 A 및 B를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (br s, 1 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.53 - 7.81 (m, 3 H), 7.12 - 7.23 (m, 3 H), 5.94 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J=10.5, 3.2 Hz, 1 H), 3.44 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (dd, J=11.8, 10.0 Hz, 2 H), 2.42 (br s, 3 H), 2.24 (br s, 3 H), 1.78 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 1.67 (br s, 6 H), 1.25 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 - 1.09 (m, 1 H); LCMS (M+H) = 532.4; HPLC RT = 9.36분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). SFC RT = 15.16분 (칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스 4, 250 x 4.6 mm, 5 μm 입자; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (br s, 1 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.54 - 7.77 (m, 3 H), 7.17 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 5.94 (d, J=10.6 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.72 - 3.79 (m, 1 H), 3.49 (dd, J=11.6, 10.0 Hz, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 1 H), 2.42 (br s, 3 H), 2.24 (br s, 3 H), 1.78 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 1.67 (br s, 6 H), 1.30 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 1.03 (d, J=12.5 Hz, 1 H); LCMS (M+H) = 532.4; HPLC RT = 9.36분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분); SFC RT = 18.88분 (칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스 4, 250 x 4.6 mm, 5 μm 입자; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 82-87
표 5의 화합물을 실시예 80에 기재된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00068
<표 5>
Figure pct00069
N/A: 적용가능하지 않음/이용가능하지 않음
표 5에 대한 HPLC 조건:
방법 A:
칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
방법 B:
칼럼: 키랄팩 IC, 250 x 4.6 mm, 5 μm 입자; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
실시예 88
(S)-2-(3-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올
Figure pct00070
단계 1: 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-아이오도-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸
THF (35.0 mL) 중 tert-부틸디메틸(프로프-2-인-1-일옥시)실란 (알드리치, 0.85 mL, 4.19 mmol), (아지도메틸)트리메틸실란 (TCI, 0.560 g, 4.61 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.88 g, 4.61 mmol), 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (알드리치, 0.90 g, 5.03 mmol) 및 DIEA (0.73 mL, 4.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 10/90 진한 NH4OH/포화 NH4Cl 용액, 물 및 포화 NaCl로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시켜 조 오일을 수득하였으며, 이를 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 칼럼, 구배: 0%에서 50% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.40 g, 22%)을 호박색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H) = 426.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.00 - 0.86 (m, 9H), 0.25 - 0.19 (m, 9H), 0.16 - 0.11 (m, 6H).
단계 2: (S)-메틸 3-브로모-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
실시예 1의 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (실시예 40의 단계 2, 1.00 g, 3.28 mmol) 및 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (1.26 g, 6.55 mmol) [[Orjales, A. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 5512-5532]에 따라 제조된 라세미 페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올의 키랄 SFC 후에 수득됨]을 표제 화합물 (2.06 g)로 불순한 혼합물로서 전환시켰으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H) = 481.2.
단계 3: (S)-메틸 5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
실시예 40의 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (S)-메틸 3-브로모-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (800 mg, 1.67 mmol)를 표제 화합물 (365 mg, 42%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 445.4 (보론산).
단계 4: (S)-메틸 3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
THF (5 mL) 중 (S)-메틸 5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (360 mg, 0.68 mmol), 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-아이오도-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (393 mg, 0.92 mmol) PdCl2dppf (25 mg, 0.034 mmol) 및 수성 삼염기성 인산칼륨 (3M, 0.68 mL, 2.05 mmol)의 혼합물이 들은 바이알을 N2 (3x)로 진공 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 분리 깔때기로 옮기고, 물 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시켜 조 오일을 수득하였으며, 이를 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (277 mg, 58%)을 수득하였다. LCMS (M+H) = 698.6.
단계 5: (S)-2-(3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올
실시예 1의 단계 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (S)-메틸 3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (270 mg, 0.39 mmol)를 표제 화합물 (212 mg, 79%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 698.7.
단계 6: (S)-2-(3-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올
TBAF (THF 중 1M, 0.74 mL, 0.74 mmol)를 THF (3.0 mL) 및 물 (11 μL, 0.60 mmol) 중 (S)-2-(3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올, (208 mg, 0.30 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 TBAF (THF 중 1M, 0.74 mL, 0.74 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. TBAF (THF 중 1M, 0.74 mL, 0.74 mmol)를 다시 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NH4Cl, 물 및 포화 NaCl로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 구배: 0%에서 10% MeOH/CH2Cl2)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (128 mg, 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.79 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.37 (t, J=5.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.54 (t, J=4.6 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.45 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.29 (br s, 1H), 1.67 (br s, 1H), 1.59 (m, 7H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 1.05 (br s, 1H); LCMS (M+H) = 512.4; HPLC: RT = 6.08분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분).
실시예 89
2-{3-[4-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00071
단계 1: 메틸 3-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M, 16.1 mL, 16.1 mmol)를 THF (10 mL) 중 실시예 88, 단계 4에서 제조된 (S)-메틸 3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (750 mg, 1.07 mmol)의 실온 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 포화 수성 NH4Cl 용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 0%에서 100% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)를 사용하여 정제하여 (S)-메틸 3-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (500 mg, 0.977 mmol, 91%)를 수득하였다. 분석용 키랄 SFC은 93% 키랄 순도를 나타내었다. 화합물을 정제용 키랄 SFC 분리에 적용하여 (S)-메틸 3-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (400 mg, 0.782 mmol, 73% 수율, 분석용 키랄 SFC에 의해 결정 시 >99.% 키랄 순도)를 수득하였다. LCMS (M+H) = 512.3.
단계 2: (S)-메틸 3-(4-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
수소화나트륨 (오일 중 60%, 8.44 mg, 0.211 mmol)을 DMF (1 mL) 중 (S)-메틸 3-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (54.0 mg, 0.106 mmol)의 0℃ 용액이 들은 바이알에 첨가하였다. 기체 발생이 발생하였고, 반응물을 10분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (0.0130 mL, 0.211 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 추가의 수소화나트륨 (오일 중 60%, 8.44 mg, 0.211 mmol) 및 아이오도메탄 (0.0130 mL, 0.211 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리 깔때기로 옮기고, 10% LiCl 용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 (S)-메틸 3-(4-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (72.0 mg, 0.137 mmol, 130%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H) = 525.0. 생성물을 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (S)-2-(3-(4-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올
메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M, 0.533 mL, 1.60 mmol)를 THF (1 mL) 중 (S)-메틸 3-(4-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (56.0 mg, 0.107 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 조심스럽게 켄칭하고, 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한 오일을 수득하였다. 오일을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이스코 컴패니언 크로마토그래피 시스템 (12 g 실리카 카트리지, 0-10% 메탄올/디클로로메탄으로 용리, 30 mL/분) 상에서 정제하여 불순한 (S)-2-(3-(4-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올 (41.4 mg, 0.0790 mmol, 74%)을 수득하였다. LCMS (M+H) = 526.4. HPLC: RT = 3.02분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 10:90 메탄올:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 메탄올:물, 0.1% TFA 함유; 구배: 5분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1.0 mL/분). 생성물을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 17-57% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 (S)-2-(3-(4-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올 (32.4 mg, 0.0620 mmol, 58%)을 수득하였으며, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 2회의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. HPLC (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). RT: 1.59분. LCMS (M+H) =526.3nm. HPLC (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV); HPLC RT: 1.39. LCMS (M+H) =526.3.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.49 (br. s., 1H), 8.16 (m 2H), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 1H), 5.80 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.07 (br. s., 3H), 3.91 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3.75 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.32-3.21 (m, 4H), 2.51 (br. s., 2H), 1.70 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.59 (m 7H), 1.40-1.25 (m, 1H), 1.11-0.93 (m, 1H).
실시예 90 & 91
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)(²H)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00072
단계 1: N-메톡시-N-메틸옥산-4-카르복스아미드
1 L RB 플라스크에서, 디클로로메탄 (250 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 (46.0 g, 353 mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (63.0 g, 389 mmol)로 조금씩 처리하였다 - 주의 버블링. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, N,O-디메틸히드록실아민, HCl (37.9 g, 389 mmol)로 조금씩 처리한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-메톡시-N-메틸옥산-4-카르복스아미드 (55.0 g, 302 mmol, 85%)를 담호박색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.02 (ddd, J=11.4, 4.2, 2.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.46 (td, J=11.8, 2.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 2H).
단계 2: 4-벤조일옥산
RB 플라스크에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 N-메톡시-N-메틸옥산-4-카르복스아미드 (5.00 g, 28.9 mmol)의 용액을 드라이 아이스/아세톤 조에서 질소 하에 -78℃로 냉각시켰다. 용액을 디부틸에테르 중 페닐리튬 1.8 M (24.1 mL, 43.3 mmol)로 천천히 10분에 걸쳐 시린지를 통해 처리하였다. 생성된 암색 혼합물을 조에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 얼음/포화 수성 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 담황색 오일을 이스코 컴패니언 (120 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 구배 (10-50%)로 용리하면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 제거하여 4-벤조일옥산 (4.30 g, 22.6 mmol, 78%)을 거의 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA. RT = 0.78분; (ES): m/z (M+H)+ = 191.1. HPLC: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm (4분 구배) 0-100% B. 유량 = 4 mL/분. 주입 부피 = 10 uL. 파장 = 220. 오븐 온도 = 40℃. 용매 A: 10% MeOH - 90% H2O -0.1% TFA. 용매 B: 90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA. HPLC: RT = 1.65분.
단계 3: 옥산-4-일(페닐)(²H)메탄올
섬광 바이알에 들은 메탄올 (3 mL) 중 4-벤조일옥산 (300 mg, 1.58 mmol)의 용액을 천천히 조금씩 중수소화붕소나트륨 98% D (99.0 mg, 2.37 mmol)로 처리하였다 - 즉각적 버블링이 발생함. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 농축시켜 옥산-4-일(페닐)(²H)메탄올 (300 mg, 98%)을 농후한 오일로서 수득하였다. 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. HPLC: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm (4분 구배) 0-100% B. 유량 = 4 mL/분. 주입 부피 = 10 uL. 파장 = 220. 오븐 온도 = 40℃. 용매 A: 10% MeOH - 90% H2O -0.1% TFA. 용매 B: 90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA. HPLC: RT = 1.443분; LCMS: 워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.77분; (ES): m/z (M+H-H2O)+ = 176.1.
단계 4: 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)(²H)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (249 mg, 0.776 mmol), 페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)(²H)메탄올 (300 mg, 1.55 mmol), 및 트리페닐포스핀 (407 mg, 1.55 mmol)의 현탁액을 RB 플라스크 중에서 교반하고, DIAD (0.302 mL, 1.55 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 직접 첨가하고, 이스코 컴패니언 (40 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, 에틸 아세테이트로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 제거하여 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)(²H)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (190 mg, 0.383 mmol, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.89분; (ES): m/z (M+H)+ = 497.2.
단계 5: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)(²H)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
RB 플라스크에서, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)(²H)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (190 mg, 0.383 mmol)의 용액을 빙조에서 질소 하에 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3M, 3.06 mL, 9.20 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물로 세척하고, 휘발성 물질을 농축시켜 백색 고체 120 mg을 수득하였다. 물질을 이스코 컴패니언 (40 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, (90:9:1 CH2Cl2:MeOH: NH4OH)/CH2Cl2 구배 (0-100%)로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 제거하여 라세미체 150 mg을 수득하였으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 85 mL/분)에 의해 분리하여 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)(²H)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 거울상이성질체 A (50.0 mg, 26%) 및 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(R)-옥산-4-일(페닐)(²H)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 거울상이성질체 B (50.0 mg, 26%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=8.3, 0.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 3H), 4.05 (dd, J=11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.54 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.34 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.11 (d, J=12.2 Hz, 1H). LCMS: RT = 0.76분; (ES): m/z (M+H)+ = 497.3 (워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA). HPLC: RT= 8.148분; (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 1.06분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 50/50 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN); 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 2.83분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 50/50 CO2/MeOH 유량: 2 mL/분).
실시예 92 & 93
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(2-플루오로페닐)(²H)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00073
단계 1: 4-(2-플루오로벤조일)옥산
RB 플라스크에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 1-브로모-2-플루오로벤젠 (10.1 g, 57.7 mmol)의 용액을 드라이 아이스 및 아세톤 조에서 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 nBuLi, 2.5 M (23.1 mL, 57.7 mmol)로 천천히 시린지를 통해 처리하고, 생성된 호박색 용액을 조에서 35분 동안 교반하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란 10 mL 중 용액 N-메톡시-N-메틸옥산-4-카르복스아미드 (5.00 g, 28.9 mmol)로 시린지를 통해 처리하여 암색 용액을 수득하였다. 2시간 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 휘발성 물질을 농축시켜 암황색 오일을 수득하였다. 물질을 이스코 컴패니언 (120 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, EtOAc/헥산 헥산 구배 (10-40%)로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 제거하여 수집하고, 휘발성 물질을 제거하여 4-(2-플루오로벤조일)옥산 (4.50 g, 21.6 mmol, 75%)을 밝은 호박색 오일로서 수득하였다. LCMS: 워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.81분; (ES): m/z (M+H)+ = 209.1. HPLC: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm (4분 구배) 0-100% B. 유량 = 4 mL/분. 주입 부피 = 10 uL. 파장 = 220. 오븐 온도 = 40℃. 용매 A: 10% MeOH - 90% H2O -0.1% TFA. 용매 B: 90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA. HPLC: RT = 1.797분.
단계 2: 2-플루오로페닐(옥산-4-일)(²H)메탄올
섬광 바이알에 들은 메탄올 (3 mL) 중 (2-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논 (300 mg, 1.44 mmol)의 용액을 중수소화붕소나트륨 (90.0 mg, 2.16 mmol)으로 천천히 조금씩 처리하였다 - 즉각적 버블링이 발생함. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 휘발성 물질을 농축시켜 2-플루오로페닐(옥산-4-일)(²H)메탄올 (304 mg, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다. HPLC: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm (4분 구배) 0-100% B. 유량 = 4 mL/분. 주입 부피 = 10 uL. 파장 = 220. 오븐 온도 = 40℃. 용매 A: 10% MeOH - 90% H2O -0.1% TFA. 용매 B: 90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA. HPLC: RT = 1.557분.
단계 3: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(2-플루오로페닐)(²H)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 및 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(R)-옥산-4-일(2-플루오로페닐)(²H)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)(²H)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (228 mg, 0.710 mmol) 및 (2-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)(²H)메탄올 (300 mg, 1.42 mmol)을 라세미 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(-옥산-4-일(2-플루오로페닐)(²H)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 150 mg으로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 85 mL/분)에 의해 분리하여 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(2-플루오로페닐)(²H)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 거울상이성질체 A (70.0 mg, 35%) 및 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(R)-옥산-4-일(2-플루오로페닐)(²H)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 거울상이성질체 B (50.0 mg, 25%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.45 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.04 (ddd, J=10.5, 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=10.6, 3.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (dd, J=11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.33 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.88 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.73 (d, J=2.9 Hz, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.47-1.34 (m, 1H), 1.12 (d, J=12.6 Hz, 1H). LCMS: RT = 0.78분; (ES): m/z (M+H)+ = 515.3 (워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA). HPLC: RT= 8.133분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 4.335분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 7.569분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 94 & 95
2-{5-[(2,3-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00074
단계 1: 4-(2,3-디플루오로벤조일)옥산
RB 플라스크에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 4-브로모-1,2-디플루오로벤젠 (2.40 g, 12.4 mmol)의 용액을 드라이 아이스 및 아세톤 조에서 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 nBuLi, 2.5 M (4.97 mL, 12.4 mmol)로 시린지를 통해 천천히 적가 처리하고, 조에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 테트라히드로푸란 2 mL 중 N-메톡시-N-메틸옥산-4-카르복스아미드 (0.718 g, 4.15 mmol)의 용액으로 시린지를 통해 처리하여 밝은 갈색 용액을 수득하였다. 1시간 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 휘발성 물질을 농축시켜 오일을 수득하였다. LCMS에 의한 분석은 2종의 이성질체 생성물이 형성되었음을 제시하였다. 물질을 이스코 컴패니언 (40 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 헥산 구배 (0-50%)로 용리하면서 정제하였다. 주요 이성질체를 함유하는 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 제거하여 4-(2,3-디플루오로벤조일)옥산 (350 mg, 37%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54 (ddt, J=7.9, 6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (dtd, J=9.5, 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (tdd, J=8.1, 4.6, 1.4 Hz, 1H), 4.05 (dt, J=11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.55 (td, J=11.3, 2.9 Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 4H).
부차 이성질체를 함유하는 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 제거하여 4-(3,4-디플루오로벤조일)옥산 (130 mg, 14%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83-7.70 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.56 (td, J=11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.43 (tt, J=11.0, 4.0 Hz, 1H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H).
단계 2: (2,3-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올
메탄올 (10 mL) 중 4-(2,3-디플루오로벤조일)옥산 (350 mg, 1.55 mmol)의 용액을 NaBH4 (88.0 mg, 2.32 mmol)로 천천히 조금씩 처리하였다 - 즉각적 버블링. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 포화 수성 NH4Cl와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기부를 물로 세척하고, 휘발성 물질을 농축시켜 (2,3-디플루오로페닐)(옥산4-일)메탄올 (350 mg, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.74분; (ES): m/z (M+H-H2O)+ = 211.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26-7.17 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 4.80 (dd, J=7.2, 4.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.42-3.26 (m, 2H), 2.12 (d, J=4.4 Hz, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.56-1.39 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 1H).
단계 3: 2-{5-[(2,3-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)(²H)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 및 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(R)-옥산-4-일(페닐)(²H)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (150 mg, 0.467 mmol) 및 (2,3-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (213 mg, 0.934 mmol)을 라세미 2-{5-[(2,3-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 140 mg으로 백색 고체로서 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 85 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (50 mg, 23%) 및 거울상이성질체 B (40 mg, 22%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.46 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 5.77 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (dd, J=11.9, 2.6 Hz, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.34 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.88 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.74 (d, J=4.9 Hz, 6H), 1.67-1.53 (m, 1H), 1.49-1.33 (m, 1H), 1.14 (d, J=11.7 Hz, 1H). LCMS: RT = 0.78분; (ES): m/z (M+H)+ = 532.4 (칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA). HPLC RT = 9.133분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 6.660분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 11.635분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 96 & 97
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00075
단계 1: 4-(3,4-디플루오로벤조일)옥산
건조 THF (50 mL) 중 4-브로모-1,2-디플루오로벤젠 (1.18 mL, 10.4 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (5.21 mL, 10.4 mmol)를 시린지를 통해 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. N-메톡시-N-메틸옥산-4-카르복스아미드 (1.64 g, 9.47 mmol)의 에테르성 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 또한 정제하여 (24 g 콤비플래쉬 칼럼/ 실리카 상에 흡착된 화합물, 석유 에테르 중 10-15% EA로 용리) 4-(3,4-디플루오로벤조일)옥산 (700 mg, 32%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83-7.70 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.56 (td, J=11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.43 (tt, J=11.0, 4.0 Hz, 1H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H).
단계 2: (3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올
MeOH (60 mL) 중 4-(3,4-디플루오로벤조일)옥산 (2.80 g, 12.4 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (0.937 g, 24.8 mmol)를 2분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 빙수 (55 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올 (2.50 g, 11.0 mmol, 88%)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23-7.10 (m, 2 H), 7.03 (ddd, J = 1.8, 4.1, 8.2 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J = 2.8, 7.3 Hz, 1 H), 4.08-3.88 (m, 2 H), 3.42-3.23 (m, 2 H), 1.97 (s, 1 H), 1.91-1.72 (m, 2 H), 1.50-1.29 (m, 2 H), 1.24-1.13 (m, 1 H).
단계 3: 2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-{5-[(2,3-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (3,4-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (355 mg, 1.56 mmol)을 라세미 2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 114 mg으로 백색 고체로서 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 HPLC (칼럼: 룩스 셀룰로스 4 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 70/30 헥산/메탄올 중 0.2% DEA; 유량: 18 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (20.0 mg, 8%) 및 거울상이성질체 B (40 mg, 16%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 7.63 (ddd, J = 2.3, 7.8, 11.5 Hz, 1 H), 7.53-7.49 (m, 1 H), 7.47-7.41 (m, 1 H), 7.24 (td, J = 8.5, 10.5 Hz, 1 H), 5.75 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 4.00 (dd, J = 2.8, 11.8 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J = 2.8, 11.8 Hz, 1 H), 3.60 (dt, J = 2.0, 11.8 Hz, 1 H), 3.45-3.34 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.89 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 1.68 (d, J = 4.0 Hz, 7 H), 1.65-1.57 (m, 1 H), 1.44-1.38 (m, 1 H), 1.13 (d, J = 12.0 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.852분; MS (ES): m/z= 532.5 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 13.127분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 30분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 HPLC RT = 15.105분 (칼럼: 룩스 셀룰로스 4, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 헥산/메탄올 중 0.2% DEA; 유량: 1 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 HPLC RT = 18.032분 (칼럼: 룩스 셀룰로스 4, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 헥산/메탄올 중 0.2% DEA; 유량: 1 mL/분).
실시예 98 & 99
2-{5-[(3,5-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00076
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (3,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 라세미 2-{5-[(3,5-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 40 mg으로 백색 고체로서 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 룩스 셀룰로스 - 4, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(메탄올 중 0.25% DEA); 유량: 60 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (14.0 mg, 8%) 및 거울상이성질체 B (14.0 mg, 8%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 7.51 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.36-7.23 (m, 2 H), 6.93-6.84 (m, 1 H), 5.76 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.08-3.94 (m, 4 H), 3.86-3.77 (m, 1 H), 3.64-3.54 (m, 1 H), 3.44-3.33 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.92-1.83 (m, 1 H), 1.73-1.57 (m, 7 H), 1.45-1.36 (m, 1 H), 1.14 (d, J = 13.6 Hz, 1 H). LCMS: RT= 2.423분; MS (ES): m/z= 532.2, [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.633분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 3.58분 (칼럼: 룩스 셀룰로스 4, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(메탄올 중 0.25% DEA; 유량: 4 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 4.69분 (칼럼: 룩스 셀룰로스 4, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(메탄올 중 0.25% DEA; 유량: 4 mL/분).
실시예 100 & 101
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(3-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00077
2-{5-[(3,5-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (3-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (355 mg을 위한, 1.56 mmol)을 라세미 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(3-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 120 mg으로 백색 고체로서 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 70 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (48.0 mg, 19%) 및 거울상이성질체 B (47.0 mg, 18%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.32-8.27 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 7.53-7.48 (m, 1 H), 7.46-7.40 (m, 2 H), 7.39-7.32 (m, 1 H), 7.06-6.98 (m, 1 H), 5.78 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.98 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J = 2.5, 11.5 Hz, 1 H), 3.60 (dt, J = 2.3, 11.9 Hz, 1 H), 3.43-3.33 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.92 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.71-1.66 (m, 7 H), 1.48-1.33 (m, 1 H), 1.13 (d, J = 12.0 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.822분; MS (ES): m/z= 514 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.155분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 6.16분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 3.81분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분).
실시예 102 & 103
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00078
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2,4,6-트리플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 라세미 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 40 mg으로 백색 고체로서 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄팩 OJ-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 60 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (12.0 mg, 6%) 및 거울상이성질체 B (11.0 mg, 6%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.37 (br. s., 1 H), 8.33-8.27 (m, 1 H), 8.10-8.03 (m, 1 H), 7.52 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1 H), 7.02-6.92 (m, 2 H), 6.04 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.15-4.07 (m, 3 H), 4.06-3.98 (m, 1 H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.60-3.51 (m, 1 H), 3.46-3.34 (m, 2 H), 2.42-2.37 (m, 3 H), 1.79 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 1.71-1.55 (m, 7 H), 1.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 1.09 (br. s., 1 H). LCMS: RT= 2.394분; MS (ES): m/z= 550.2 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm);HPLC RT = 8.445분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 2.94분 (칼럼: 키랄팩 OJ-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 4.29분 (칼럼: 키랄팩 OJ-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분).
실시예 104 & 105
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-[옥산-4-일(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00079
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2,4,6-트리플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올 및 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 라세미 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-[옥산-4-일(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 룩스 셀룰로스-2, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 60 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (17.0 mg, 33%) 및 거울상이성질체 B (19.0 mg, 37%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.43 (br. s., 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.27-7.21 (m, 1 H), 7.04-6.95 (m, 2 H), 6.07 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.11 (s, 3 H), 4.03 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.85-3.77 (m, 1 H), 3.59-3.51 (m, 1 H), 3.43-3.35 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.78 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 1.69-1.61 (m, 7 H), 1.42 (m, 1 H), 1.07 (d, J = 11.5 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.859분; MS (ES): m/z= 568.2 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 9.155분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 8.15분 (칼럼: 룩스 셀룰로스-2, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 9.58분 (칼럼: 룩스 셀룰로스-2, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분).
실시예 106 & 107
2-{5-[(2,5-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00080
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2,5-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올 및 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 라세미 2-{5-[(2,5-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄셀 OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 60 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (22.0 mg, 44%) 및 거울상이성질체 B (25.0 mg, 48%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.39 (br. s., 1 H), 7.99-7.90 (m, 1 H), 7.83 (br. s., 1 H), 7.21 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 7.14-7.04 (m, 2 H), 5.99 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 4.02-3.95 (m, 1 H), 3.81 (dd, J = 2.8, 11.8 Hz, 1 H), 3.65-3.56 (m, 1 H), 3.42-3.34 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.97-1.86 (m, 1 H), 1.72-1.59 (m, 7 H), 1.45-1.40 (m, 1 H), 0.98 (d, J = 13.1 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.85분; MS (ES): m/z= 550.2 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.838분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 8.39분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 10.10분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분).
실시예 108 & 109
2-{5-[(2,3-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00081
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2,3-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올 및 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 라세미 2-{5-[(2,3-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄셀 OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 65/35 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 75 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (22.0 mg, 44%) 및 거울상이성질체 B (15.0 mg, 30%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.39 (br. s., 1 H), 7.97-7.82 (m, 2 H), 7.39-7.19 (m, 3 H), 6.07 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.12-3.99 (m, 4 H), 3.83 (dd, J = 3.0, 11.5 Hz, 1 H), 3.67-3.56 (m, 1 H), 3.46-3.37 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.93 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 1.76-1.61 (m, 7 H), 1.49-1.40 (m, 1 H), 0.99 (d, J = 12.5 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.85분; MS (ES): m/z= 550.2 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.918분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 2.609분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT 4.36분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분).
실시예 110 & 111
2-{5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00082
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올 및 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 라세미 2-{5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄팩 IC, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 60 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (12.0 mg, 21%) 및 거울상이성질체 B (10.0 mg, 17%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (br. s., 1 H), 8.19-8.10 (m, 1 H), 7.80 (br. s., 1 H), 7.24-7.07 (m, 2 H), 6.95 (ddd, J = 2.5, 8.7, 10.9 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.09-3.97 (m, 4 H), 3.81 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.64-3.55 (m, 1 H), 3.42-3.35 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.90 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 1.70-1.60 (m, 7 H), 1.45-1.39 (m, 1 H), 0.96 (d, J = 14.6 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.86분; MS (ES): m/z= 550.2 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 9.112분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 10.61분 (칼럼: 키랄팩 IC, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 12.94분 (칼럼: 키랄팩 IC, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분).
실시예 112 & 113
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-[(3-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00083
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (3-플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올 및 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 라세미 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-[(3-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄셀 OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 75 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (5.00 mg, 9%) 및 거울상이성질체 B (15.0 mg, 29%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.2 (br. s., 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.34-7.26 (m, 3 H), 7.18 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 5.70 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.90 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.40-3.37 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.93 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 1.76-1.61 (m, 7 H), 1.49-1.40 (m, 1 H), 0.99 (d, J = 12.5 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.85분; MS (ES): m/z= 532.2 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm).HPLC RT = 8.907분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 2.09분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT 3.00분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분).
실시예 114
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00084
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (R)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올 및 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올로 전환시켰다. LCMS: RT = 1.617분; (ES): m/z (M+H)+ = 532.2; (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (br. s., 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46-7.26 (m, 3H), 7.22 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 1H), 6.05 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.73 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.49 (br. s., 1H), 3.22 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.30 (br. s., 3H), 1.75 (d, J=11.1 Hz, 1H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.55 (br. s., 6H), 1.36 (d, J=9.1 Hz, 1H).
실시예 115 & 116
5-{5-[(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00085
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올 및 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 라세미 5-{5-[(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄셀 OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 75 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (14.0 mg, 9%) 및 거울상이성질체 B (15.0 mg, 9%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.42 (br. s., 2 H), 8.21-8.14 (m, 1 H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.43-7.33 (m, 2 H), 7.12-7.03 (m, 1 H), 6.16 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.10-3.98 (m, 4 H), 3.85-3.77 (m, 4 H), 3.63 (dd, J = 10.0, 11.5 Hz, 1 H), 3.49-3.36 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.03-1.94 (m, 1 H), 1.76-1.62 (m, 1 H), 1.45 (dt, J = 7.8, 12.4 Hz, 1 H), 0.92 (d, J = 14.1 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.863분; MS (ES): m/z= 534.2 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm). HPLC RT = 9.004분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 3.58분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT 6.18분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분).
실시예 117 & 118
5-{9-메탄술포닐-5-[옥산-4-일(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00086
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2,4,6-트리플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올 및 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 라세미 5-{9-메탄술포닐-5-[옥산-4-일(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄셀 OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 75 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (13.0 mg, 8%) 및 거울상이성질체 B (13.0 mg, 8%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.47 (br. s., 1 H), 8.34 (br. s., 1 H), 8.11 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.93-7.82 (m, 1 H), 7.02 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.22 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.14 (s, 3 H), 4.05 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.86-3.76 (m, 4 H), 3.61-3.52 (m, 1 H), 3.46-3.36 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.83 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 1.77-1.63 (m, 1 H), 1.50-1.39 (m, 1 H), 1.01 (d, J = 12.5 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.898분; MS (ES): m/z= 570.2 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm). HPLC RT = 9.683분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 3.18분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT 4.78분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분).
실시예 119 & 120
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00087
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2-플루오로-4-메톡시페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 라세미 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 70 mL/분)를 사용하여 분리하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 7.98 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.53-7.47 (m, 1 H), 6.89 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J = 2.5, 12.5 Hz, 1 H), 5.92 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.10-3.97 (m, 4 H), 3.86-3.75 (m, 4 H), 3.66-3.57 (m, 1 H), 3.43-3.36 (m, 2 H), 2.42-2.34 (m, 3 H), 1.95 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 1.72-1.60 (m, 7 H), 1.43 (dq, J = 4.5, 12.4 Hz, 1 H), 0.98 (d, J = 12.0 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.831분; MS (ES): m/z= 544.4 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.114분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 2.20분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 3.40분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분).
실시예 121 & 122
2-{5-[(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00088
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 라세미 2-{5-[(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 70 mL/분)를 사용하여 분리하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.46 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 7.78 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 3.99 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.79 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 3.58 (t, J=11.04 Hz, 1 H) 3.34-3.40 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 1.91 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 1.57-1.70 (m, 7 H) 1.37-1.46 (m, 1 H) 0.95 (d, J=14.06 Hz, 1 H). LCMS: RT= 2.38분; MS (ES): m/z= 560 [M-H]- (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 7.953분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 2.19분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 3.27분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분).
실시예 123 & 124
2-{5-[(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00089
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 라세미 2-{5-[(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 룩스 셀룰로스 -4, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(메탄올 중 0.25% DEA); 유량: 75 mL/분)를 사용하여 분리하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.46 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.34 (br. s., 1 H) 8.28 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.89 (dd, J=12.05, 7.03 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=8.28, 1.25 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=11.55, 7.03 Hz, 1 H) 5.91 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 4.06 (s, 3 H) 4.00 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 3.76-3.84 (m, 4 H) 3.60 (t, J=10.79 Hz, 1 H) 3.35-3.41 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 1.83-1.93 (m, 1 H) 1.58-1.69 (m, 7 H) 1.43 (br. s., 1 H) 0.99 (d, J=13.05 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.83분; MS (ES): m/z= 562 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 7.953분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 6.70분 (칼럼: 룩스 셀룰로스 -4, 250 x 21 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(메탄올 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 12.06분 (칼럼: 룩스 셀룰로스 -4, 250 x 21 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(메탄올 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분).
실시예 125 & 126
2-{5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00090
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 및 (2,4-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 라세미 2-{5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 70 mL/분)를 사용하여 분리하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.39 (m, 1H), 8.28-8.12 (m, 3H), 8.02 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.64 (m, 1H), 1.43 (m, 1 H), 0.99 (m, 1H). LCMS: RT= 2.00분; MS (ES): m/z= 532.5 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.530분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 4.06분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 4.87분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분).
실시예 127 & 128
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00091
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 및 (2,4,6-트리플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 라세미 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 룩스 셀룰로스 -2, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/(메탄올 중 0.25% DEA); 유량: 60 mL/분)를 사용하여 분리하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.42 (m, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.67 (m, 8H), 1.41 (m, 1H), 1.16 (m, 1H). LCMS: RT= 2.01분; MS (ES): m/z= 550.5 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.529분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 7.40분 (칼럼: 룩스 셀룰로스 -2, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/(메탄올 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 8.59분 (칼럼: 룩스 셀룰로스 -2, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분).
실시예 129 & 130
2-{5-[(3,5-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00092
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 및 (3,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 라세미 2-{5-[(3,5-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 룩스 셀룰로스 -2, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 65/35 CO2/(메탄올 중 0.25% DEA); 유량: 60 mL/분)를 사용하여 분리하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.43-8.38 (m, 1 H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.54-7.48 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.96-6.87 (m, 1 H), 5.77 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.84 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.69-3.58 (m, 1 H), 3.48-3.36 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.92 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 1.70 (d, J = 4.0 Hz, 6 H), 1.67 (m, 1H), 1.43 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 12.5 Hz, 1 H). LCMS: RT= 2.26분; MS (ES): m/z= 532.2 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.948분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 3.79분 (칼럼: 룩스 셀룰로스 -2, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/(메탄올 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 4.67분 (칼럼: 룩스 셀룰로스 -2, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분).
실시예 131 & 132
2-{5-[(2,5-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00093
단계 1: 메틸 3-브로모-5-((2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
DCM (18 mL) 중 메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (300 mg, 0.983 mmol) 및 (2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (449 mg, 1.97 mmol)의 혼합물을 트리페닐포스핀 (516 mg, 1.97 mmol) 및 DIAD (0.382 mL, 1.97 mmol)에 25℃에서 2분의 기간에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이스코 컴패니언 (24g 실리카 겔 플래쉬 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하고, 구배 0에서 1% MeOH/CHCl3을 사용하여 30분에 걸쳐 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 수득된 고체를 디에틸 에테르 (10 mL)로 연화처리하여 메틸 3-브로모-5-((2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (200 mg, 37%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: HPLC: RT=1.21분, MS (ES): m/z= 515, 517 [M+H]+; (ACN/H2O, NH4OAc, 액퀴티 BEH C18 1.7 μm (50 x 2.1) mm, 구배 = 3분, 파장 = 220 nm).
단계 2: 메틸 5-((2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
DMF (1.5 ml) 중 메틸 3-브로모-5-((2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (0.400 g, 0.287 mmol) 및 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (0.122 g, 0.316 mmol)의 교반 용액을 수분 동안 질소의 스트림 하에 퍼징하였다. 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.022 g, 0.0190 mmol), 아이오딘화구리 (I) (8.20 mg, 0.0430 mmol), 및 Et3N (0.0800 mL, 0.574 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 95℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하고, 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 흡착된 실리카, 12 g 플래쉬 칼럼, 0에서 1.5% MeOH/CHCl3, 30분에 걸침)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 메틸 5-((2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (0.100 g, 0.188 mmol, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: HPLC: RT=1.04분, MS (ES): m/z= 532 [M+H]+; (ACN/H2O, NH4OAc, 액퀴티 BEH C18 1.7 μm (50 x 2.1) mm, 구배 = 3분, 파장 = 220 nm).
단계 3: 2-{5-[(2,5-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)(²H)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올의 합성에 대해 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 5-((2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 라세미 2-{5-[(2,5-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 백색 고체로서 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 70 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (20.0 mg, 20%) 및 거울상이성질체 B (16.0 mg, 16%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.37 (br. s., 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.98-7.88 (m, 1 H), 7.54-7.46 (m, 1 H), 7.14-7.05 (m, 2 H), 5.98 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 4.00 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.81 (br. s., 1 H), 3.66-3.57 (m, 1 H), 3.43-3.34 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.90 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.70-1.61 (m, 7 H), 1.43 (dt, J = 7.8, 12.4 Hz, 1 H), 1.00 (d, J = 13.6 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.822분; MS (ES): m/z= 532.5 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.178분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 8.76분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 8.17분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분).
실시예 133 & 134
2-{5-[(2,6-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00094
2-{5-[(2,5-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2,6-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 라세미 2-{5-[(2,6-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 60 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (30.0 mg, 22%) 및 거울상이성질체 B (30.0 mg, 22%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.50-8.51 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H),7.39-7.43 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.09-6.12 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.03-4.06 (m, 1H), 3.81-3.84 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.45-3.51 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.82-1.85 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.31-1.46 (m, 2H), 1.23-1.31 (m, 1H), 1.08-1.12 (m, 1H). LCMS: RT= 2.43분; MS (ES): m/z= 532.2 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.053분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 7.83분 (칼럼: 룩스 셀룰로스 2, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 9.03분 (칼럼: 룩스 셀룰로스 2, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분).
실시예 135 & 136
2-{5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00095
2-{5-[(2,5-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2,4-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 라세미 2-{5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 룩스 셀룰로스 4, 250 x 21.5 mm, 5 μm; 이동상: 65/35 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 70 mL/분))에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (26.0 mg, 8%) 및 거울상이성질체 B (20.0 mg, 6%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.46 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.95 (d, J 11.2 Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 0.95 (m, 1H). LCMS: RT= 1.84분; MS (ES): m/z= 532.2 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.301분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 4.32분 (칼럼: 룩스 셀룰로스 4, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 65/35 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 9.15분 (칼럼: 룩스 셀룰로스 4, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 65/35 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분).
실시예 137 & 138
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00096
2-{5-[(2,5-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올 및 메틸 3-브로모-9-메톡실-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 라세미 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 60 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (30.0 mg, 22%) 및 거울상이성질체 B (30.0 mg, 22%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.4 (s, 1 H), 8.3 (br. s., 1 H), 8.1 (td, J=7.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.3-7.4 (m, 2 H), 7.0-7.1 (m, 2 H), 6.0 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 4.1 (s, 3 H), 4.0-4.1 (m, 4 H), 3.8 (dd, J=11.5, 3.0 Hz, 1 H), 3.6-3.7 (m, 1 H), 3.4 (d, J=12.0 Hz, 2 H), 2.4 (s, 3 H), 1.9 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 1.6-1.7 (m, 7 H), 1.4 (qd, J=12.3, 4.3 Hz, 1 H), 1.0 (d, J=13.1 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.76분; MS (ES): m/z= 544.4 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 7.960분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 1.90분 (칼럼: 키랄 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 2.90분 (칼럼: 키랄 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분).
실시예 139 & 140
2-{5-[(2,5-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00097
단계 1: 메틸 3-브로모-5-((2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
DCM (18 mL) 중 메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (300 mg, 0.983 mmol) 및 (2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (449 mg, 1.97 mmol)의 혼합물에 트리페닐포스핀 (516 mg, 1.97 mmol) 및 DIAD (0.382 mL, 1.97 mmol)를 25℃에서 2분의 기간에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이스코 컴패니언 (24g 실리카 겔 플래쉬 칼럼, 0 내지 1% MeOH/CHCl3, 30분에 걸침) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 수득된 고체를 디에틸 에테르 (10 mL)로 연화처리하여 메틸 3-브로모-5-((2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (250 mg, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: HPLC: RT=1.19분,
MS (ES): m/z= 515, 517 [M+H]+; (ACN/H2O, NH4OAc, 액퀴티 BEH C18 1.7 μm (50 x 2.1) mm, 구배 = 3분, 파장 = 220 nm).
단계 2: 메틸 5-((2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
바이알 중 메틸 3-브로모-5-((2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (200 mg, 0.388 mmol), 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (130 mg, 0.582 mmol), K2CO3 (161 mg, 1.16 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (31.7 mg, 0.0390 mmol), 1,4-디옥산 (6.5 mL), 및 물 (1.3 mL)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 5분 동안 퍼징하였다. 바이알을 격막 마개를 막고, 배기하고, 아르곤으로 충전한 다음, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 30 mL로 희석하고, EtOAc (45 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 생성물을 이스코 (실리카 겔, 12 g 플래쉬 칼럼, 0에서 2% MeOH/CHCl3, 30분에 걸침)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 메틸 5-((2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (200 mg, 0.376 mmol, 97%)를 황색 액체로서 수득하였다. LCMS: RT=0.96분; MS (ES): m/z= 532 [M+1]+ (ACN/H2O, NH4OAc, 액퀴티 BEH C18 1.7 μm (50 x 2.1) mm, 구배 = 3분, 파장 = 220 nm).
단계 3: 2-{5-[(2,5-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 메틸 5-((2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (150 mg, 0.282 mmol)의 교반 용액을 -20℃로 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 3M, 0.470 mL, 1.41 mmol)로 시린지를 통해 처리하고, 첨가가 완결된 후 반응 혼합물을 실온으로 5시간의 기간에 걸쳐 천천히 가온하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 C18(250X30* 7u) 이동상 A: 물 중 10 mm NH4OAc, 이동상 B: ACN 용해도: MEOH+THF, 유량: 30 mL/분)에 의해 정제하여 라세미 2-{5-((2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 (100 mg, 0.184 mmol, 65%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 85/15 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 60 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (40 mg, 26%) 및 거울상이성질체 B (40 mg, 26%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.20 (br. s., 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.13-7.05 (m, 2 H), 5.95 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J = 2.8, 11.5 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 3.0, 11.8 Hz, 1 H), 3.67-3.56 (m, 1 H), 3.43-3.34 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.92 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 1.66 (d, J = 3.8 Hz, 7 H), 1.42 (dd, J = 4.3, 12.5 Hz, 1 H), 0.98 (d, J = 13.3 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.99분; MS (ES): m/z= 532.4 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.487분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 3.67분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 4.38분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분).
실시예 141 & 142
2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00098
2-{5-[(2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (3,4-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 라세미 2-{5-[(3,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 (90.0 mg, 49%)로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 룩스 셀룰로스 4, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 65/35 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 60 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (25.0 mg, 14%) 및 거울상이성질체 B (23.0 mg, 13%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.68-7.57 (m, 1 H), 7.52-7.39 (m, 2 H), 7.24 (td, J = 8.5, 10.5 Hz, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 4.06-3.95 (m, 1 H), 3.89-3.78 (m, 1 H), 3.66-3.55 (m, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.92 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 1.68 (d, J = 3.5 Hz, 6 H), 1.65-1.58 (m, 1 H), 1.45-1.34 (m, 1 H), 1.16-1.07 (d, J = 13.3 Hz, 1 H). LCMS: RT= 2.05분; MS (ES): m/z= 532.4 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.911분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 3.36분 (칼럼: 룩스 셀룰로스 4, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 55/45 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 3.89분 (칼럼: 룩스 셀룰로스 4, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 55/45 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분).
실시예 143 & 144
2-{5-[(2,6-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00099
2-{5-[(2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2,6-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 라세미 2-{5-[(2,6-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄셀 OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 70 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (7.00 mg, 9%) 및 거울상이성질체 B (6.00 mg, 7%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.29-8.20 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 7.55-7.50 (m, 1 H), 7.45-7.35 (m, 1 H), 7.09-7.02 (m, 2 H), 6.07 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.81 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.61-3.50 (m, 1 H), 3.45-3.35 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 1.83 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 1.66 (s, 6H), 1.72-1.62 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.06 (d, J = 13.1 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.85분; MS (ES): m/z= 532.4 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.403분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 2.62분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 55/45 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 3.66분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 55/45 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분).
실시예 145 & 146
2-{5-[(2,3-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00100
2-{5-[(2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2,3-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 라세미 2-{5-[(2,3-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄셀 OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 70 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (52.0 mg, 30%) 및 거울상이성질체 B (54.0 mg, 31%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 2H), 6.00 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 3.20, 11.00 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 2.80, 11.40 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 11.60, Hz, 1H), 3.33-3.40 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.89-2.04 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 7H), 1.37-1.47 (m, 1H), 0.97 (d, J = 12.80 Hz, 1H). LCMS: RT= 2.013분; MS (ES): m/z= 532.5 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.534분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 2.38분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 55/45 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 2.96분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 55/45 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분).
실시예 147 & 148
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(3-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00101
2-{5-[(2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (3-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 라세미 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(3-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 (110 mg, 48%)로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄셀 OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 65/35 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 60 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (30.0 mg, 13%) 및 거울상이성질체 B (30.0 mg, 13%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.51-7.31 (m, 4 H), 7.06-6.98 (m, 1 H), 5.77 (s, 1 H), 4.04-3.97 (m, 1 H), 3.82 (dd, J = 2.5, 11.5 Hz, 1 H), 3.66-3.56 (m, 1 H), 3.47-3.40 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.94 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.68 (d, J = 3.0 Hz, 6 H), 1.65-1.59 (m, 1 H), 1.46-1.38 (m, 1 H), 1.16-1.08 (m, 1 H). LCMS: RT= 2.02분; MS (ES): m/z= 514.4 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.511분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 3.28분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 65/35 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 5.06분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 65/35 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분).
실시예 149 & 150
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00102
2-{5-[(2,5-디플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 라세미 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 (70.0 mg, 70%)로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄셀 OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 70 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (35.0 mg, 34%) 및 거울상이성질체 B (35.0 mg, 34%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.34-8.35 (m, 1H), 8.24 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02-8.09 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 1H), 5.94-5.97 (m, 1H), 3.97-3.98 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.30-3.39 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.88-1.93 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 7H), 1.39-1.43 (m, 1H), 0.95-0.98 (m, 1H). LCMS: RT= 2.28분; MS (ES): m/z= 514.2 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT = 8.068분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 2.25분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 55/45 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 3.59분 (칼럼: 키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 55/45 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 3 mL/분).
실시예 151
N-시클로프로필-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복스아미드
Figure pct00103
단계 1: 메틸 2-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)벤조에이트
40 mL 바이알에 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (2.00 g, 7.09 mmol), (2-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (1.41 g, 7.80 mmol), 및 2 M 수성 인산삼칼륨 (7.09 mL, 14.2 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 수분 동안 질소의 스트림 하에 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.290 g, 0.355 mmol)로 처리하고, 격막 마개를 막고, 배기하고, 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 가열 블록으로 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물로 세척하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 암색 잔류물을 수득하였다. 물질을 이스코 컴패니언 (80 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, EtOAc/헥산 구배 (10-50%)로 용리하여 메틸 2-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)벤조에이트 (1.10 g, 3.26 mmol, 46%)를 담황색 잔류물로서 수득하였으며, 이를 천천히 응고시켰다. LCMS: 워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA; LCMS: RT = 0.92분; (ES): m/z (M+H)+ = 337.0, 339.0.
단계 2: 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복실레이트
1,2-디클로로벤젠 (10 mL) 중 메틸 2-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)벤조에이트 (1.00 g, 2.97 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (1.35 g, 3.26 mmol)의 용액을 큰 20 mL 바이알에서 밀봉하고, 가열 블록으로 155℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하여 암색 잔류물을 수득하였으며, 이를 이스코 컴패니언 (80 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, EtOAc/헥산 구배 (20-50%)로 용리하여 메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복실레이트 (220 mg, 0.721 mmol, 24%)를 수득하였다. LCMS: 워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.60분; (ES): m/z (M+H)+ = 305.0, 307.0.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.40 (br. s., 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 4.12 (s, 3H).
단계 3: 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복실레이트
20 mL 바이알 중 메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복실레이트 (220 mg, 0.721 mmol), 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (334 mg, 0.865 mmol), 아이오딘화구리 (I) (27.5 mg, 0.144 mmol), Pd(Ph3P)4 (83.0 mg, 0.0720 mmol), TEA (0.201 mL, 1.44 mmol), 및 DMF (5 mL)의 용액을 마개를 막고, 가열 블록으로 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 NH4OH (수성) 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 컴패니언 (40 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-10%)로 용리하여 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복실레이트 (70.0 mg, 0.218 mmol, 30%)를 수득하였다. LCMS: 워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.56분; (ES): m/z (M+H)+ = 322.2.
단계 4: (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복실레이트
디클로로메탄 (4 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복실레이트 (70.0 mg, 0.218 mmol), (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (84.0 mg, 0.436 mmol), 및 트리페닐포스핀 (114 mg, 0.436 mmol)의 용액을 DIAD (0.0850 mL, 0.436 mmol)로 적가 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하였다. 물질을 이스코 컴패니언 (40 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-10%)로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 제거하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 이스코 컴패니언 (24 g 실리카 겔 칼럼) 상에서 재차 정제하고, 에틸 아세테이트로 용리하여 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복실레이트 (35.0 mg, 35%)를 수득하였다. LCMS: 워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA; LCMS: RT = 0.74분; (ES): m/z (M+H)+ = 496.3.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.4 Hz, 3H), 7.45 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.90 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.27 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.30 (br. s., 3H), 1.73 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.36-1.25 (m, 1H), 0.97 (d, J=12.5 Hz, 1H).
단계 5: N-시클로프로필-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복스아미드
메탄올 (2 mL) 중 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복실레이트 (35.0 mg, 0.0710 mmol)의 용액을 1 N NaOH (0.706 mL, 0.706 mmol)로 처리하고, 담황색 용액을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 회전 증발기로 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 이를 1 N HCl로 처리하고, 메탄올 2 mL 중에 용해시키고, 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켜 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복실산 (34.0 mg, 0.0710 mmol)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS: 워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 ml/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.80분; (ES): m/z (M+H)+ = 482.3.
DMF (2 mL) 중 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복실산 (34.0 mg, 0.0710 mmol)의 용액을 EDC (27.1 mg, 0.141 mmol), HOBT (21.6 mg, 0.141 mmol), 및 이어서 시클로프로필아민 (20.2 mg, 0.353 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 N HCl로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기부를 물로 세척하고, 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 55% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 N-시클로프로필-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-카르복스아미드 (6.00 mg, 16%)를 수득하였다. LCMS: RT = 1.72분; (ES): m/z (M+H)+ = 521.3 (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.68 (br. s., 1H), 8.64-8.36 (m, 1H), 8.15 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 5.99 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.03 (br. s., 3H), 3.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.49 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.25 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.07 (td, J=7.2, 3.9 Hz, 1H), 2.31 (br. s., 3H), 1.76 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.36-1.24 (m, 1H), 0.91 (d, J=10.1 Hz, 1H), 0.83 (d, J=7.1 Hz, 2H), 0.73 (br. s., 2H).
실시예 152
[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-일]메탄올
Figure pct00104
단계 1: 메틸 3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-4-플루오로벤조에이트
20 mL 바이알에 들은 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (705 mg, 2.50 mmol) 및 (2-플루오로-5-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (495 mg, 2.50 mmol)의 혼합물을 질소의 스트림 하에 퍼징한 다음, 2 M 수성 인산삼칼륨 (3.75 mL, 7.50 mmol) (고체 형성됨) 및 이어서 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (204 mg, 0.250 mmol)로 처리하였다. 바이알을 격막 마개를 막고, 배기하고, 질소로 3회 퍼징한 후에 반응 혼합물을 가열 블록으로 80℃로 가열하였다. 주 - 고체는 가열 시 서서히 용해되었다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물로 세척하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 암색 잔류물을 수득하였다. 물질을 이스코 컴패니언 (80 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, EtOAc/헥산 구배 (10-40%)로 용리하여 메틸 3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-4-플루오로벤조에이트 (507 mg, 1.43 mmol, 57%)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다. LCMS: 워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.99분; (ES): m/z (M+H)+ = 355.0, 356.9.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J=8.7, 5.1, 2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=9.7, 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계 2: 메틸 3-브로모-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-카르복실레이트
1,2-디클로로벤젠 (5 mL) 중 메틸 3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-4-플루오로벤조에이트 (500 mg, 1.41 mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (701 mg, 1.76 mmol)의 혼합물을 20 mL 바이알에 넣어 마개를 막고, 가열 블록으로 170℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 가열 블록으로부터 제거하고, 암색 혼합물을 RB 플라스크로 옮기고, 고진공 하에 농축시켰다. 생성된 흑색 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 이스코 컴패니언 (40 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, EtOAc/헥산 구배 (15-50%)로 용리하여 메틸 3-브로모-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-카르복실레이트 (170 mg, 0.526 mmol, 37%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.93분; (ES): m/z (M+H)+ = 323.0, 325.0.
단계 3: 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-카르복실레이트
20 mL 바이알에 DMF (5 mL) 중 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (264 mg, 0.684 mmol), 메틸 3-브로모-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-카르복실레이트 (170 mg, 0.526 mmol), 아이오딘화구리 (I) (20.0 mg, 0.105 mmol), 및 TEA (0.147 mL, 1.05 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 질소의 스트림 하에 퍼징하였다. 이어서, Pd(Ph3P)4 (60.8 mg, 0.0530 mmol)를 첨가하고, 격막 마개를 막았다. 바이알을 배기하고, 질소로 3회 퍼징한 다음, 반응 혼합물을 가열 블록으로 95℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 수성 수산화암모늄으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 이스코 컴패니언 (24 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, 에틸 아세테이트로 용리하여 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-카르복실레이트 (160 mg, 0.292 mmol, 56%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.75분; (ES): m/z (M+H)+ = 340.1.
단계 4: (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-카르복실레이트
20 mL 바이알에 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-카르복실레이트 (160 mg, 0.472 mmol), (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (181 mg, 0.943 mmol) 및 디클로로메탄 (6 mL)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 트리페닐포스핀 (247 mg, 0.943 mmol)으로 처리하고, DIAD (0.183 mL, 0.943 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하고, 에틸 아세테이트를 사용하는 이스코 컴패니언 (40 g 실리카 겔 칼럼)를 사용하여 정제하여 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-카르복실레이트 (150 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS4: 워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.92분; (ES): m/z (M+H)+ = 514.2.
단계 5: [3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-일]메탄올
20 mL 바이알에 들은 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-카르복실레이트 (40.0 mg, 0.0780 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, 고체 LiAlH4 (5.91 mg, 0.156 mmol)로 처리하고, 혼합물을 조에서 교반하였다. 1시간 후, 추가의 LiAlH4 (5.91 mg, 0.156 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물로 세척하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 55% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 [3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-일]메탄올 (8.00 mg, 20%)을 수득하였다. LCMS: RT 1.39분; (ES): m/z (M+H)+ = 486.2 (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J=11.1 Hz, 1H), 5.10-5.04 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.23 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.60-1.44 (m, 2H), 0.70 (d, J=12.8 Hz, 1H).
실시예 153
4-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일]-2-메틸부탄-2-올
Figure pct00105
단계 1: 메틸 3-(3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)페닐)프로파노에이트
메틸 3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-4-플루오로벤조에이트의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (1084 mg, 3.85 mmol) 및 (3-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)보론산 (800 mg, 3.85 mmol)을 메틸 3-(3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)페닐)프로파노에이트 (700 mg, 1.92 mmol, 50%)로 담황색의 농후한 오일로서 전환시켰다. LCMS: RT = 1.00분; (ES): m/z (M+H)+ = 365.0, 367.0. (LCMS: 워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.8 Hz, 2H).
단계 2: 메틸 3-(3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-일)프로파노에이트
메틸 3-브로모-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-카르복실레이트의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)페닐)프로파노에이트 (700 mg, 1.92 mmol)를 메틸 3-(3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-일)프로파노에이트 (280 mg, 0.840 mmol, 44%)로 백색 고체로서 전환시켰다. LCMS: RT = 0.83분; (ES): m/z (M+H)+ = 333.0, 335.0 (워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.21 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H).
또한 반응물로부터 이성질체 메틸 3-(3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일)프로파노에이트 (210 mg, 0.630 mmol, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.06 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.17 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.81-2.71 (m, 2H). LCMS: RT = 0.79분; (ES): m/z (M+H)+ = 333.0, 335.0 (워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA).
단계 3: (S)-메틸 3-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일)프로파노에이트
(S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-카르복실레이트의 합성에 대해 단계 3 및 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일)프로파노에이트 (210 mg, 0.630 mmol)를 (S)-메틸 3-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일)프로파노에이트 (33.0 mg, 18%)로 전환시켰다. LCMS: RT = 0.86분; (ES): m/z (M+H)+ = 524.3 (워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 5.77 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.88 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.27 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.05 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.67 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.37-1.19 (m, 1H), 1.00 (d, J=12.5 Hz, 1H).
단계 4: 4-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일]-2-메틸부탄-2-올
(S)-2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (S)-메틸 3-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일)프로파노에이트를 4-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일]-2-메틸부탄-2-올로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 5.76 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.88 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.55-3.36 (m, 2H), 3.27 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.67 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.35-1.24 (m, 1H), 1.18 (s, 6H), 1.01 (d, J=12.1 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.75분; (ES): m/z (M+H)+ = 524.35 (LCMS: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분).
실시예 154 & 155
4-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
Figure pct00106
단계 1: 3-브로모-5-((4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸)-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌
20 mL 바이알에 3-브로모-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (300 mg, 0.923 mmol), (4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메탄올 (417 mg, 1.85 mmol), 및 트리페닐포스핀 (484 mg, 1.85 mmol), 및 디클로로메탄 (10 mL)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 교반하면서 DIAD (0.359 mL, 1.85 mmol)로 적가 처리한 다음, 실온에서 교반하였다. 현탁액은 첨가 동안 서서히 용액이 되었다. 5시간 후, 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 이스코 컴패니언 (120 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, EtOAc/헥산 구배 (20-0%)로 용리하여 3-브로모-5-((4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸)-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (492 mg, 0.922 mmol, 100%)을 수득하였다. LCMS: RT = 1.06분; (ES): m/z (M+H)+ = 533.0, 535.0. (워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA).
단계 2: 4-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
2 드램 바이알에 3-브로모-5-((4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸)-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (150 mg, 0.281 mmol), 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (94.0 mg, 0.422 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (34.4 mg, 0.0420 mmol), 2 M 수성 인산삼칼륨 (0.422 mL, 0.844 mmol), 및 테트라히드로푸란 (3 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 질소 스트림으로 퍼징하였다. 바이알을 마개를 막고, 가열 블록으로 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 25-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미 4-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸을 수득하였으며, 이를 키랄 정제용 HPLC (키랄셀 OD 20x250 mm 20 mL/분 15% EtOH/헵탄 중 0.5%DEA)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (5.00 mg, 3%) 및 거울상이성질체 B (4.00 mg, 3%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.05 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17-1.97 (m, 3H), 1.92 (br. s., 2H), 1.84-1.68 (m, 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.37 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.28-1.13 (m, 1H). LCMS: RT = 1.98분; (ES): m/z (M+H)+ = 550.1. (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분). 키랄 HPLC: RT = 11.761분 (칼럼: 키랄셀 OD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 헵탄 (0.1% DEA) 중 20% 에탄올 (0.1% DEA); 유량: 1 mL/분). 거울상이성질체 A: 키랄 HPLC: RT = 13.669분(칼럼: 키랄셀 OD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 헵탄 (0.1% DEA) 중 20% 에탄올 (0.1% DEA); 량: 1 mL/분).
실시예 156 & 157
5-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00107
2 드램 바이알에 3-브로모-5-((4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸)-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (150 mg, 0.281 mmol), 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (163 mg, 0.422 mmol), 아이오딘화구리 (I) (10.7 mg, 0.0560 mmol), Pd(Ph3P)4 (32.5 mg, 0.0280 mmol), 및 DMF (2 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 Et3N (0.118 mL, 0.844 mmol)으로 처리하고, 질소 스트림으로 퍼징하였다. 바이알을 마개를 막고, 가열 블록 90℃에서 4시간 동안 가열하고, 0.45 um 나일론 막 필터를 통해 여과하고, 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 ID 25 x 3 cm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 85 mL/분)에 의해 정제하여 5-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸 거울상이성질체 A (20.0 mg, 13%) 및 거울상이성질체 B (20.0 mg 13%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58-8.53 (m, 1H), 8.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.06 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.39 (br. s., 3H), 2.30 (s, 3H), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.91 (br. s., 2H), 1.83-1.53 (m, 3H), 1.38 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.23 (br. s., 1H). LCMS: RT = 1.742분; (ES): m/z (M+H)+ = 550.15 (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분). 키랄 SFC RT = 7.50분 (칼럼: 키랄셀 ID 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 8.50분 (칼럼: 키랄셀 ID 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 158 & 159
5-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00108
5-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 4-(2H3)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 및 3-브로모-5-((4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸)-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌을, 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 ID 25 x 3 cm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 85 mL/분) 후, 5-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 거울상이성질체 A (16.0 mg, 10%) 및 거울상이성질체 B (17.0 mg 11%)로 전환시켰다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59-8.52 (m, 1H), 8.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.06 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.16-1.98 (m, 3H), 1.91 (br. s., 2H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.38 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.23 (br. s., 1H). LCMS: RT = 1.736분; (ES): m/z (M+H)+ = 553.10 (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분). 키랄 SFC RT = 7.50분 (칼럼: 키랄셀 ID 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 8.50분 (칼럼: 키랄셀 ID 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 160
5-{6,7-디플루오로-9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00109
단계 1: (2-브로모-4,5-디플루오로페닐)(메틸)술판
40 mL 바이알에서, DMSO (15 mL) 중 1-브로모-2,4,5-트리플루오로벤젠 (2.00 g, 9.48 mmol)의 용액을 NaSMe (3.32 g, 47.4 mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기부를 물 및 염수로 세척하였다. 휘발성 물질을 농축시켜 (2-브로모-4,5-디플루오로페닐)(메틸)술판 (2.20 g, 98%)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.5, 6.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H). HPLC: RT = 2.756분; (크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm (4분 구배) 0-100% B. 유량 = 4 ml/분. 주입 부피 = 10 uL. 파장 = 220. 오븐 온도 = 40℃. 용매 A: 10% MeOH - 90% H2O -0.1% TFA. 용매 B: 90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA).
단계 2: 1-브로모-4,5-디플루오로-2-(메틸술포닐)벤젠
RB 플라스크에서 2-프로판올 (50 mL) 중 (2-브로모-4,5-디플루오로페닐)(메틸)술판 (2.20 g, 9.20 mmol)의 용액을 옥손 (11.3 g, 18.4 mmol)으로 처리하고, 현탁액을 격렬히 교반하고, 소정량의 물로 희석하여 옥손 고체 중 일부를 용해시켜 백색 우윳빛 현탁액을 수득하였으며, 이를 실온에서 교반하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기부를 농축시켜 1-브로모-4,5-디플루오로-2-(메틸술포닐)벤젠 (2.40 g, 8.85 mmol, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT = 1.362분; (크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm (4분 구배) 0-100% B. 유량 = 4 ml/분. 주입 부피 = 10 uL. 파장 = 220. 오븐 온도 = 40℃. 용매 A: 10% MeOH - 90% H2O -0.1% TFA. 용매 B: 90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA). LCMS: RT = 0.79분; (ES): m/z (M+H)+ = 270.8, 272.9. (워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J=7.1, 5.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 1H), 3.25 (d, J=0.6 Hz, 3H).
단계 3: 2-(4,5-디플루오로-2-(메틸술포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
큰 40 mL 바이알에 디옥산 (20 mL) 중 1-브로모-4,5-디플루오로-2-(메틸술포닐)벤젠 (2.40 g, 8.85 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.70 g, 10.6 mmol), 아세트산칼륨 (2.61 g, 26.6 mmol), 및 PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.362 g, 0.443 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 가열 블록으로 90℃에서 밤새 가열하였다. 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물로 세척하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 흑색 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 이스코 컴패니언 40 g 실리카 겔 칼럼 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, EtOAc/헥산 구배 (50-100%)로 용리하여 2-(4,5-디플루오로-2-(메틸술포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.1 g, 6.60 mmol, 74.6%)을 황색의 천천히 응고하는 잔류물로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69-7.58 (m, 2H), 3.25 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.41-1.37 (m, 12H). LCMS: RT = 0.54분; (ES): m/z (M+H)+ = 237.1 (보론산) (워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 ml/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA).
단계 4: 5-브로모-2-(4,5-디플루오로-2-(메틸술포닐)페닐)-3-니트로피리딘
40 ml 바이알에 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (1.861 g, 6.60 mmol), 2-(4,5-디플루오로-2-(메틸술포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.1 g, 6.60 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.404 g, 0.495 mmol), 및 2 몰 수성 인산삼칼륨 (9.90 mL, 19.8 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 질소의 스트림으로 퍼징하였다. 바이알을 마개를 막고, 가열 블록으로 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 이스코 컴패니언 120 g 실리카 겔 칼럼 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, CH2Cl2/EtOAc 구배 (0-50%)로 용리하여 5-브로모-2-(4,5-디플루오로-2-(메틸술포닐)페닐)-3-니트로피리딘 (1.2 g, 3.05 mmol, 46.2%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.90분; (ES): m/z (M+H)+ = 392.7, 394.7. (워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 ml/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.2, 5.1 Hz, 1H), 3.32 (d, J=0.5 Hz, 3H).
단계 5: 3-브로모-6,7-디플루오로-9-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌
40 mL 바이알에 들은 1,2-디클로로벤젠 (15 mL) 중 5-브로모-2-(4,5-디플루오로-2-(메틸술포닐)페닐)-3-니트로피리딘 (1.2 g, 3.05 mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (1.459 g, 3.66 mmol)의 용액을 마개를 막고, 가열 블록으로 170℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 증발시키면서 고진공 하에 가열하고, 잔류물을 이스코 컴패니언 (120 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, CH2Cl2/EtOAc 구배 (20-70%)로 용리하여 3-브로모-6,7-디플루오로-9-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (230 mg, 0.637 mmol, 21%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.81분; (ES): m/z (M+H)+ = 360.9, 362.9. (워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H).
단계 6: (S)-3-브로모-6,7-디플루오로-9-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌
RB 플라스크에 디클로로메탄 (6 mL) 중 3-브로모-6,7-디플루오로-9-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (230 mg, 0.637 mmol) 및 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (245 mg, 1.27 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 트리페닐포스핀 (334 mg, 1.27 mmol)으로 처리한 후에 DIAD (0.248 mL, 1.27 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물질을 이스코 컴패니언 (80 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, CH2Cl2/EtOAc 구배 (0-100%)로 용리하여 (S)-3-브로모-6,7-디플루오로-9-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (315 mg, 0.588 mmol, 92%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS: RT = 1.01분; (ES): m/z (M+H)+ = 534.9, 536.9. (워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA).
단계 7: 5-{6,7-디플루오로-9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
2 드램 바이알에 DMF (1 mL) 중 (S)-3-브로모-6,7-디플루오로-9-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (30.0 mg, 0.0560 mmol), 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (32.5 mg, 0.0840 mmol), 아이오딘화구리 (I) (2.13 mg, 0.0110 mmol), Pd(Ph3P)4 (6.47 mg, 5.60 μmol), 및 TEA (0.0230 mL, 0.168 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 가열 블록으로 80℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수산화암모늄 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 유기부를 농축시켰다. 물질을 이스코 컴패니언 (24 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, 에틸 아세테이트로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체 15.0 mg을 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-{6,7-디플루오로-9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (5.10 mg, 16%)을 수득하였다. LCMS: RT = 1.605분; (ES): m/z (M+H)+ = 552.10; (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.69 (br. s., 2H), 7.51 (br. s., 1H), 7.38 (br. s., 2H), 7.31 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 3.97-3.86 (m, 4H), 3.76 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.63-3.45 (m, 5H), 3.28 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.22 (br. s., 3H), 1.83 (br. s., 1H), 1.39 (br. s., 2H), 1.04 (d, J=12.2 Hz, 1H).
실시예 161
5-{6,7-디플루오로-9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00110
5-{6,7-디플루오로-9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (S)-3-브로모-6,7-디플루오로-9-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 및 4-(2H3)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸을 5-{6,7-디플루오로-9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸로 전환시켰다. LCMS: RT = 1.634분; (ES): m/z (M+H)+ = 555.10; (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.37 (br. s., 1H), 7.71 (br. s., 2H), 7.52 (br. s., 1H), 7.38 (br. s., 2H), 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 4.01-3.85 (m, 4H), 3.77 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.60-3.41 (m, 5H), 3.34-3.22 (m, 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 2H), 1.05 (d, J=12.3 Hz, 1H).
실시예 162
5-{9-메탄술포닐-6,7-디메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00111
2 드램 바이알에서, 메탄올 (1 mL) 중 5-{6,7-디플루오로-9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (10.0 mg, 0.0180 mmol) 및 KOtBu (10.1 mg, 0.0900 mmol)의 혼합물을 가열 블록으로 90℃에서 밤새 가열하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 쉴드(Waters XBridge Shield) RP18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-{9-메탄술포닐-6,7-디메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (4.40 mg, 40%)을 수득하였다. LCMS: RT = 1.605분; (ES): m/z (M+H)+ = 579.2. (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분). LCMS: RT = 0.81분; (ES): m/z (M+H)+ = 579.2 (워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.61 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.26 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.77 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.47 (br. s., 5H), 3.34 (t, J=11.3 Hz, 1H), 1.80 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.45 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.11 (d, J=12.1 Hz, 1H).
실시예 163
5-{7-플루오로-9-메탄술포닐-6-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00112
2 드램 바이알에서, 메탄올 (2 mL) 중 5-{6,7-디플루오로-9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (13.0 mg, 0.0230 mmol) 및 KOtBu (22.0 mg, 0.200 mmol)의 혼합물을 실온에서 11일 동안 교반하였다. 생성된 백색 현탁액을 물 및 HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물로 세척하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 5분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 20-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-{7-플루오로-9-메탄술포닐-6-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (8.50 mg, 44%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 1H), 6.24 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.93-3.83 (m, 4H), 3.76 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.49 (s, 3 H), 3.33 (t, J=11.1 Hz, 1H), 1.80 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.50-1.36 (m, J=12.1, 12.1 Hz, 2H), 1.10 (d, J=12.5 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.696분; (ES): m/z (M+H)+ = 567.1 (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분).
실시예 164
5-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-6,7-디플루오로-9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (거울상이성질체 A)
Figure pct00113
단계 1: 3-브로모-5-((4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸)-6,7,9-트리플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌
20 mL 바이알에 3-브로모-6,7,9-트리플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌 (400 mg, 1.33 mmol), (4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메탄올 (601 mg, 2.66 mmol), 및 트리페닐포스핀 (697 mg, 2.66 mmol), 및 디클로로메탄 (6 mL)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 DIAD (0.517 mL, 2.66 mmol)의 적가 동안 교반하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 이스코 컴패니언 (80 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, EtOAc/헥산 구배 (10-50%)로 용리하여 3-브로모-5-((4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸)-6,7,9-트리플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌 (300 mg, 0.589 mmol, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: RT = 1.22분; (ES): m/z (M+H)+ = 509.0, 511.0. (워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA).
단계 2: 5-{-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-6,7,9-트리플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(2H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
20 mL 바이알에 DMF (6 mL) 중 3-브로모-5-((4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸)-6,7,9-트리플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌 (300 mg, 0.589 mmol), 4-(2H3)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (344 mg, 0.884 mmol), 아이오딘화구리 (I) (22.4 mg, 0.118 mmol), 및 Pd(Ph3P)4 (68.1 mg, 0.0590 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 질소 스트림 하에 수분 동안 퍼징한 다음, Et3N (0.246 mL, 1.767 mmol)을 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 가열 블록으로 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화암모늄 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 물질을 이스코 컴패니언 (40 g 실리카 겔 칼럼) 상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, EtOAc/헥산 구배 (50-100%)로 용리하여 5-{-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-6,7,9-트리플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(2H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (230 mg, 0.435 mmol, 74%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼 웰크(Whelk)-O R,R 25 X 3 cm, 5 μm; 이동상: 85/15 CO2/MeOH; 유량: 85 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (110 mg, 34%) 및 거울상이성질체 B (106 mg, 33%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 3H), 6.98 (ddd, J=10.5, 9.0, 5.3 Hz, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 3.82 (s, 3H), 2.95-2.82 (m, J=8.4 Hz, 1H), 2.22 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.51 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.27 (br. s., 1H), 0.91-0.84 (m, 1H). LCMS: RT = 1.09분; (ES): m/z (M+H)+ = 529.2; (워터스 액퀴티 SDS. 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6분 구배) 2-98% B. 유량 = 0.8 mL/분. 용매 A: H2O -0.1% TFA. 용매 B: 아세토니트릴 - 0.1% TFA). HPLC: RT = 3.468분; (크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm (4분 구배) 0-100% B. 유량 = 4 mL/분. 주입 부피 = 10 uL. 파장 = 220. 오븐 온도 = 40℃ 용매 A: 10% MeOH - 90% H2O -0.1% TFA. 용매 B: 90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA). HPLC: RT = 14.067분; (선파이어 C18 3.5um, 3.0x150 mm: 95/5에서 5/95 H2O/CH3CN/0.05% TFA, 유량=5 mL/분, 구배= 15분, 220 nm에서). 키랄 SFC RT = 12.219분 (칼럼: 웰크-O R,R, 250 x 21 mm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/ 메탄올; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 14.392분 (칼럼: 웰크-O R,R, 250 x 21 mm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/ 메탄올; 유량: 2 mL/분).
단계 3: 5-{-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-6,7,-디플루오로-9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(2H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 거울상이성질체 A
2 드램 바이알에 DMSO (1 mL) 중 5-{-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-6,7,9-트리플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(2H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 거울상이성질체 A (20.0 mg, 0.0380 mmol) 및 소듐 메탄술피네이트 (38.0 mg, 0.372 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 가열 블록으로 90℃에서 밤새 가열하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-{-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-6,7,-디플루오로-9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(2H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 거울상이성질체 A (6.80 mg, 30%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 8.75 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.67 (br. s., 2H), 7.51 (br. s., 1H), 7.41-7.26 (m, 3H), 5.97 (br. s., 1H), 3.93 (br. s., 3H), 3.56 (br. s., 3H), 2.14-1.89 (m, 5H), 1.87-1.67 (m, 1H), 1.48-1.26 (m, 3H). LCMS: RT = 1.93분; (ES): m/z (M+H)+ = 589.1; (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분).
실시예 165 및 166
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-아민
Figure pct00114
단계 1: 7-(2-아지도프로판-2-일)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌
DCM (20 mL) 중 2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올 (600 mg, 0.847 mmol) 및 TMS-N3 (0.281 mL, 2.12 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, BF3·OEt2 (0.537 mL, 4.24 mmol)로 2분의 기간에 걸쳐 적가 처리하였다. 혼합물을 2시간의 기간에 걸쳐 실온으로 천천히 만든 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 25 mL에 이어서 10% NaHCO3 용액 25 mL로 켄칭하고, DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 7-(2-아지도프로판-2-일)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (430 mg, 0.826 mmol, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: HPLC: RT=1.10분; MS (ES): m/z= 521 [M+1]+ (ACN/H2O, NH4OAc, 액퀴티 BEH C18 1.7 μm (50 x 2.1) mm, 구배 = 3분, 파장 = 220 nm).
단계 2: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-아민
7-(2-아지도프로판-2-일)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.400 g, 0.768 mmol), MeOH (10 mL), 및 Pd/C (탄소 상 10%, 0.0400 g, 0.376 mmol)의 교반 현탁액을 실온에서 수소 기체의 풍선 하에 3시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올 (50 mL)로 세척하고, 여과물을 농축시켜 라세미 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-아민 (0.300 g, 0.607 mmol, 86%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 75 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A 및 거울상이성질체 B를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.34-8.29 (m, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.54 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1 H), 7.39-7.32 (m, 2 H), 7.30-7.22 (m, 1 H), 5.82 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.03-3.96 (m, 4 H), 3.82 (dd, J = 3.0, 11.5 Hz, 1 H), 3.66-3.57 (m, 1 H), 3.45-3.35 (m, 2 H), 2.33-2.29 (m, 3 H), 1.98 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 1.69-1.62 (m, 7 H), 1.45 (dd, J = 4.0, 13.1 Hz, 1 H), 1.07 (d, J = 12.0 Hz, 1 H). LCMS: HPLC: RT= 1.73분 MS (ES): m/z= 495.5 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (5 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm). HPLC RT = 5.81분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV). 키랄 SFC RT = 2.41분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 3.65분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분).
실시예 167 & 168
N-{2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드
Figure pct00115
DMF (1 mL) 중 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-아민 (50.0 mg, 0.101 mmol)의 용액을 2-(디메틸아미노)아세트산 (13.6 mg, 0.131 mmol), Et3N (0.0420 mL, 0.303 mmol), 및 HATU (50.0 mg, 0.131 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 10 mL로 켄칭하고, EtOAc (25 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스 브리지 C18 (250 X19, 5μ), 이동상 A= 완충제 :H2O 중 10 mm 아세트산암모늄, 이동상 B= ACN, 유량 :17 mL/분, 구배:T%B:0 /30, 10/ 60)에 의해 정제하여 라세미 N-{2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드 (35.0 mg, 0.0590 mmol, 49%)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A 및 거울상이성질체 B를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.44 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.40, Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 5.77 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 8.40, Hz, 1H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.39-3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.67-1.82 (m, 6H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.41-1.44 (m, 1H), 1.09 (d, J = 12.00 Hz, 1H). LCMS: RT= 1.98분, MS (ES): m/z=580.4 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); HPLC RT= 5.96분 (선파이어 C18 (4.6X150)mm, 3.5 마이크로미터, 이동상 A:물 중 0.05% TFA:아세토니트릴 (95:5), 이동상 B:아세토니트릴 :물 중 0.05% TFA (95:5), 유량:1 mL/분, 파장 = 220 nm); 키랄 SFC RT = 2.31 (키랄 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 4.86 (키랄 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분).
실시예 169 및 170
4-[7-(2-히드록시프로판-2-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-3,5-디메틸-2,3-디히드로-1,3-티아졸-2-온
Figure pct00116
단계 1: 메틸 3-(5-포르밀-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로티아졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 메틸 5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (489 mg, 0.929 mmol), 4-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로티아졸-5-카르브알데히드 (150 mg, 0.845 mmol), 및 인산삼칼륨 (물 중 2M, 1.27 ml, 2.53 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림 하에 5분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (69.0 mg, 0.0850 mmol)을 첨가하고, 바이알을 격막 마개를 막고, 배기하고, 아르곤으로 3회 퍼징한 다음, 마이크로웨이브에서 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (75 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 40 g 플래쉬 칼럼, 0-2% MeOH/CHCl3, 45분에 걸침)를 사용하여 정제하여 메틸 3-(5-포르밀-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로티아졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS: RT= 1.17분 MS (ES): m/z= 542 [M+1]+ (ACN/H2O, NH4OAc, 액퀴티 BEH C18 1.7 μm (50 x 2.1) mm, 구배 = 3분, 파장 = 220 nm).
단계 2: 메틸 3-(5-(히드록시메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로티아졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
MeOH (10 mL) 중 메틸 3-(5-포르밀-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로티아졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (200 mg, 0.369 mmol)의 교반 용액을 NaBH4 (18.2 mg, 0.480 mmol)로 처리하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, DCM (50 mL x 2)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 3-(5-(히드록시메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로티아졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (180 mg, 0.331 mmol, 90%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: HPLC: RT=1.03분; MS (ES): m/z= 544 [M+1]+ (ACN/H2O, NH4OAc, 액퀴티 BEH C18 1.7 μm (50 x 2.1) mm, 구배 = 3분, 파장 = 220 nm).
단계 3: 메틸 3-(3,5-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로티아졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
N2 (g) 하에 DCM (10 mL) 중 메틸 3-(5-(히드록시메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로티아졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (100 mg, 0.184 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (0.147 ml, 0.920 mmol)에 이어서 TFA (10.0 mL, 130 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 빙수로 켄칭하고, 수성 NaHCO3 (15 mL)으로 염기성화시키고, DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 실리카 겔 12 g 플래쉬 칼럼, 0-2% MeOH/CHCl3, 45분에 걸침)를 사용하여 정제하여 메틸 3-(3,5-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로티아졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (90.0 mg, 0.171 mmol, 93%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: HPLC: RT=1.15분; MS (ES): m/z= 528 [M+1]+ (ACN/H2O, NH4OAc, 액퀴티 BEH C18 1.7 μm (50 x 2.1) mm, 구배 = 3분, 파장 = 220 nm).
단계 4: 4-[7-(2-히드록시프로판-2-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-3,5-디메틸-2,3-디히드로-1,3-티아졸-2-온
테트라히드로푸란 (0.7 mL) 중 메틸 3-(3,5-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로티아졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (100 mg, 0.191 mmol)의 교반 용액을 -20℃로 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 3M, 0.316 mL, 0.948 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간의 기간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페닐 엑스 브리지(250 X19, 5μ), 이동상 A: 물 중 10 mm 아세트산암모늄, 이동상 B: ACN, 유량: 17 mL/분, 등용매 0/30,10/60)에 의해 정제하여 라세미 4-[7-(2-히드록시프로판-2-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-3,5-디메틸-2,3-디히드로-1,3-티아졸-2-온 (45.0 mg, 0.0840 mmol, 37%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제용 키랄 SFC (칼럼: 키랄 OD-H 250 x 30 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 80 mL/분)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (18.0 mg, 0.0330 mmol, 17%) 및 거울상이성질체 B (17.0 mg, 0.0320 mmol, 16%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.48 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.38-7.31 (m, 2 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 5.74 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.66-3.57 (m, 1 H), 3.50-3.38 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.09-2.04 (m, 3 H), 1.95 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 1.70-1.60 (m, 7 H), 1.47-1.40 (m, 1 H), 1.13 (d, J = 13.1 Hz, 1 H). LCMS: RT= 2.00분 MS (ES): m/z=528 [M+H]+ (ACN/H2O, HCOONH4 함유, 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm (50 x 2.1)mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm). HPLC- RT=8.67분 선파이어 물:아세토니트릴 중 C18 (4.6X150)mm, 3.5 마이크로미터, 이동상 A:0.05% TFA (95:5), 이동상 B:아세토니트릴: 물 중 0.05% TFA (95:5), 유량: 1 mL/분, 파장 = 220 nm). 키랄 SFC RT = 2.92 (키랄 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분). 거울상이성질체 B: 키랄 SFC RT = 10.04 (키랄 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 60/40 CO2/(MeOH 중 0.25% DEA); 유량: 4 mL/분).
실시예 171
4-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
Figure pct00117
(S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 중간체 4-(7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-3,5-디메틸-1,2-옥사졸 (30.0 mg, 0.0880 mmol)을 표제 화합물 (18.5 mg, 37%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.58 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.07 (d, J=13.1 Hz, 1H); LCMS (M+H)+ = 516; HPLC RT = 2.593분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 172
4-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
Figure pct00118
(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올 (1.10 g, 5.23 mmol)의 거울상이성질체를 정제용 SFC (칼럼: 키랄팩 AD-H 5 x 25 cm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 150 mL/분; 온도 40℃) 상에서 분리하였다. 분리된 피크를 함유하는 분획을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
거울상이성질체 A: (S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올 (496 mg, 45%) SFC RT = 2.30분 (칼럼: 키랄팩 AD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 3 mL/분); 온도 35℃. 거울상이성질체 B: (R)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올 (530 mg, 48%) SFC RT = 3.17분 (칼럼: 키랄팩 AD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 3 mL/분); 온도 35℃.
4-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 중간체 4-(7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-3,5-디메틸-1,2-옥사졸 (30.0 mg, 0.0880 mmol) 및 (R)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올 (37 mg, 0.176 mmol)을 표제 화합물 (13.9 mg, 29%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8.6, 5.1 Hz, 2H), 7.10-7.02 (m, 2H), 5.55 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=11.6, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.08 (d, J=13.1 Hz, 1H); LCMS (M+H)+ = 534.4; HPLC RT = 2.645분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 173-174
표 6의 화합물을 4-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00119
<표 6>
Figure pct00120
N/A: 적용가능하지 않음/이용가능하지 않음
표 6에 대한 HPLC 조건: 방법 A: 칼럼: 키랄 IB, 250 x 4.6 mm, 5 μm 입자; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
실시예 175
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일]프로판-2-올
Figure pct00121
단계 1: 메틸 4-((2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)벤조에이트
메틸 3-((2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)벤조에이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-아민 (200 mg, 0.894 mmol) 및 4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (322 mg, 1.79 mmol)을 표제 화합물 (122 mg, 38%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 358.2; HPLC RT = 2.268분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 메틸 4-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 4-((2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)벤조에이트 (121mg, 0.340 mmol)를 표제 화합물 (96.0 mg, 88%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.24-9.08 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); LCMS (M+H) = 322.3; HPLC RT = 1.895분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 3: (S)-메틸 4-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
(S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 4-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (30.0 mg, 0.0930 mmol)를 표제 화합물 (19.6 mg, 42%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 496; HPLC RT = 2.836분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 4: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일]프로판-2-올
(S)-2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (S)-메틸 4-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (19.6 mg, 0.0400 mmol)를 표제 화합물 (19.6 mg, 100%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 5.50 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.54 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.36 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.10 (qt, J=11.1, 3.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.01 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.75 (d, J=1.5 Hz, 6H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 1H); LCMS (M+H) = 496.4; HPLC RT = 2.535분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 176
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일]프로판-2-올
Figure pct00122
단계 1: (S)-메틸 4-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(4-플루오로페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
(S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 4-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (30.0 mg, 0.0930 mmol) 및 (R)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올 (36.6 mg, 0.174mmol)을 표제 화합물 (19.6 mg, 42%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 496; HPLC RT = 2.836분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일]프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일]프로판-2-올에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (S)-메틸 4-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(4-플루오로페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (15.3 mg, 0.0300 mmol)를 표제 화합물 (14.8 mg, 95%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 5.46 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (dd, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.36 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 1H); LCMS (M+H) = 514.4; HPLC RT = 2.577분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 177
5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00123
단계 1: 2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸)-N-(3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-3-아민
메틸 3-((2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)벤조에이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2-클로로-5-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-아민 (500 mg, 2.24 mmol) 및 (3-(메틸술포닐)페닐)보론산 (939 mg, 4.69 mmol)을 표제 화합물 (287 mg, 34%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 378.2; HPLC RT = 1.700분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 5-(7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸)-N-(3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-3-아민 (287 mg, 0.760 mmol)을 표제 화합물 (111 mg, 43%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); LCMS (M+H) = 322.3; HPLC RT = 1.512분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 3: 5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
4-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 5-(7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (30.0 mg, 0.0880 mmol)을 표제 화합물 (18.8 mg, 41%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 5.61 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (dd, J=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (td, J=12.0, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 3H), 2.04 (d, J=14.5 Hz, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.07 (d, J=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 516.4; HPLC RT = 2.362분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 178
5-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00124
5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 5-(7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (30.0 mg, 0.0880 mmol)을 표제 화합물 (16.4 mg, 34%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 2H), 7.07 (t, J=8.5 Hz, 2H), 5.57 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (dd, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (td, J=11.9, 1.7 Hz, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.99 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.40 (qd, J=12.3, 4.5 Hz, 1H), 1.08 (d, J=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534.4; HPLC RT = 2.408분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 179
(5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올
Figure pct00125
단계 1: 5-브로모-2-(4-메탄술포닐페닐)-3-니트로피리딘
메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)벤조에이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (3-(메틸술포닐)페닐)보론산 (114 mg, 0.568 mmol)을 표제 화합물 (185 mg, 91%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 357; HPLC RT = 1.798분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 3-브로모-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌
메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 5-브로모-2-(4-메탄술포닐페닐)-3-니트로피리딘 (185 mg, 0.520 mmol)을 표제 화합물 (74.8 mg, 44%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H); LCMS (M+H) = 325; HPLC RT = 1.945분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 3: 3-브로모-7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌
5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌 (74.0 mg, 0.230 mmol)을 표제 화합물 (57.0 mg, 50%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.45 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.56 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.38 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.19-3.07 (m, 4H), 1.98 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H), 1.03 (dd, J=13.4, 1.3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 499; HPLC RT = 2.828분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 4: (5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌 (57.0 mg, 0.114 mmol) 및 4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-5- (트리부틸스탄닐)-1-[(트리메틸실릴)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸 (101 mg, 0.171 mmol)을, THF (1.70 mL, 1.70 mmol) 중 1M TBAF (61.0 mg, 99%)로의 탈실릴화 후, 표제 화합물로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.58 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.06 (dd, J=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.41 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.36 (t, J=6.3 Hz, 1H), 1.97 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.10 (d, J=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 532; HPLC RT = 2.107분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 180
4-(플루오로메틸)-5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00126
-78℃ 조에서 냉각된 (5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일 (페닐)메틸]-5H- 피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올 (47.0 mg, 0.0880 mmol)이 들은 20 mL 플라스크에서 DAST (53.0 uL, 0.398 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 조에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10% 수성 LiCl로 희석하고, CHCl3으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (40 g)에 의해 100% CH2Cl2에서 4% MeOH/CH2Cl2로의 구배로 용리하면서 정제하였다. 생성물이 들은 튜브를 수집하고, 농축시켜 표제 화합물 (33.7 mg, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.58 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.87 (dd, J=12.0, 2.8 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.38 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 1.97 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 1H), 1.09 (d, J=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534; HPLC RT = 2.375분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 181
5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00127
단계 1: 5-브로모-2-(2-플루오로-5-메탄술포닐페닐)-3-니트로피리딘
메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)벤조에이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2-(2-플루오로-5-메탄술포닐페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (500 mg, 1.66 mmol)을 표제 화합물 (325 mg, 52%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=6.5, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J=8.7, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=9.4, 8.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H); LCMS (M+H) = 375; HPLC RT = 1.977분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 3-브로모-9-플루오로-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌
메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 5-브로모-2-(2-플루오로-5-메탄술포닐페닐)-3-니트로피리딘 (325 mg, 0.866 mmol)을 표제 화합물 (173 mg, 58%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.5, 4.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.8, 8.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H); LCMS (M+H) = 343; HPLC RT = 1.998분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 3: 3-브로모-9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌
5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-9-플루오로-6- 메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌 (100 mg, 0.290 mmol)을 표제 화합물 (121 mg, 81%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.44-7.31 (m, 3H), 7.18 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 1H), 3.53 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.34-3.15 (m, 4H), 2.92 (q, J=11.0 Hz, 1H), 2.11 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.97-1.79 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 1H), 0.37 (d, J=12.4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 517; HPLC RT = 2.913분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 4: 5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4- 일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌 (60.0 mg, 0.116 mmol)을 표제 화합물 (21.8 mg, 33%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=8.9, 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.24 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.21 (td, J=12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.20 (br. s., 1H), 2.18 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H), 0.38 (d, J=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534; HPLC RT = 2.463분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 182
5-{6-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00128
DMSO (2 mL) 중 5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (50.0 mg, 0.0940 mmol)이 들은 8 mL 바이알에 NaOMe (101 mg, 1.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 얼음으로 냉각시키고, 수성 1M 시트르산으로 중화시켰다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 정제용 HPLC (칼럼: 펜 루나 C18, 30 x 100 mm, 5 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 구배: 12분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 튜브를 포화 수성 K2CO3으로 염기성화시키고, 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 농축시키는 동안 백색 침전물이 형성되었고, 이를 물 린스액과 함께 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (27.1 mg, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (t, J=11.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 4H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H), 0.36 (d, J=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 546; HPLC RT = 2.325분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 183
5-{6-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00129
단계 1: 5-브로모-2-(5-메탄술포닐-2-메톡시페닐)-3-니트로피리딘
메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)벤조에이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2-(5-메탄술포닐-2-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.00 g, 3.20 mmol)을 표제 화합물 (789 mg, 63%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.12 (s, 3H); LCMS (M+H) = 387; HPLC RT = 1.952분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 3-브로모-6-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌
메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 5-브로모-2-(5-메탄술포닐-2-메톡시페닐)-3-니트로피리딘 (788 mg, 2.03 mmol)을 표제 화합물 (321 mg, 44%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.30 (s, 3H); LCMS (M+H) = 355; HPLC RT = 1.635분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 3: 3-브로모-6-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌
5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-6- 메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌 (166 mg, 0.470 mmol)을 표제 화합물 (172 mg, 69%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.05 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=11.9, 2.7 Hz, 1H), 3.51 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.10 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H), 0.35 (d, J=12.6 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 529; HPLC RT = 2.766분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 4: 5-{6-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
4 mL 바이알에서, NMP (0.1 mL) 중 3-브로모-6-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌 (30.0 mg, 0.0570 mmol), 4-(²H₃)메틸-1-[(트리메틸실릴)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸 (19.5 mg, 0.113 mmol), 및 테트라부틸암모늄 아세테이트 (34.2 mg, 0.113 mmol)를 합하였다. 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 부가물 (5.80 mg, 0.00500 mmol)을 첨가하고, 바이알을 N2 (g) 하에 밀봉하고, 100℃ 가열 블록 상에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF 중 TBAF의 1M 용액 (0.560 mL, 0.560 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4OH를 첨가한 다음, 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 10% 수성 LiCl로 희석하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 조 고체를 정제용 HPLC (칼럼: 펜 루나 C18, 30 x 100 mm, 5 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 구배: 12분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 40 mL/분) 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 튜브를 포화 수성 K2CO3으로 염기성화시키고, 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 농축시키는 동안 백색 침전물이 형성되었고, 이를 물 린스액과 함께 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (11.7 mg, 37%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 4.06 (dd, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (td, J=12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 0.36 (d, J=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 549; HPLC RT = 2.292분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 184
5-[6-(²H₃)메탄술포닐-9-(²H₃)메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00130
CD3OD (0.750 mL) 중 KOtBu (56.8 mg, 0.510 mmol)의 용액이 들은 4 mL 바이알에 (5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (27.0 mg, 0.0510 mmol)을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 DMSO (0.4 mL)로 희석하였고, 고체가 용해되었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 1M 수성 시트르산으로 중화시킨 다음, 농축시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (23.3 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 4.05 (dd, J=11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 4H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 0.36 (d, J=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 552; HPLC RT = 2.325분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 185
4-{6-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
Figure pct00131
단계 1: 4-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
2-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-아민에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌 (60.0 mg, 0.116 mmol)을 표제 화합물 (55.0 mg, 88%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=8.9, 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.21 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.6, 2.7 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.52 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (td, J=12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 0.38 (d, J=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534; HPLC RT = 2.731분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 4-{6-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
5-{6-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 4-{9-플루오로-6 -메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸 (55.0 mg, 0.100 mmol)을 표제 화합물 (21.7 mg, 38%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.50 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.17 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (d, J=14.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 0.36 (d, J=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 546; HPLC RT = 2.428분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 186
4-{5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
Figure pct00132
단계 1: 3-브로모-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌
5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-6- 메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌 (75.0 mg, 0.210 mmol) 및 (R)-(2-플루오로페닐) (옥산-4-일)메탄올 (89.0 mg, 0.422 mmol)을 표제 화합물 (96.3 mg, 83%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 547; HPLC RT = 2.668분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 4-{5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
4-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산- 4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌 (30.0 mg, 0.0550 mmol)을 표제 화합물 (21.7 mg, 66%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.84 (dd, J=11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.05 (q, J=11.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.15-2.04 (m, 4H), 2.00-1.89 (m, 2H), 0.58 (d, J=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 564; HPLC RT = 2.280분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 187
4-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸
Figure pct00133
4-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌 (32.5 mg, 0.0590 mmol)을 표제 화합물 (28.5 mg, 83%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.5, 5.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.49 (t, J=11.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 1H), 0.33 (d, J=13.4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 564; HPLC RT = 2.473분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 188
5-{5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00134
5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌 (30.0 mg, 0.0550 mmol)을 표제 화합물 (13.5 mg, 43%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.59 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.03-6.87 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.76 (br. s., 3H), 3.53 (t, J=11.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.04 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.24-1.90 (m, 6H), 0.59 (d, J=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 564; HPLC RT = 2.243분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 189
5-{5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00135
5-{6-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌 (30.0 mg, 0.0550 mmol)을 표제 화합물 (6.70 mg, 21%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.85 (dd, J=11.9, 3.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (td, J=12.0, 1.8 Hz, 1H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.18-1.93 (m, 3H), 0.59 (d, J=12.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 567; HPLC RT = 2.237분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 190
5-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00136
5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌 (32.5 mg, 0.0590 mmol)을 표제 화합물 (26.0 mg, 77%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.05 (dd, J=11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (dd, J=11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.16 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 1H), 0.34 (d, J=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 564; HPLC RT = 2.405분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 191
5-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00137
5-{6-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌 (28.5 mg, 0.0520 mmol)을 표제 화합물 (2.80 mg, 9.4%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.3, 5.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.50 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.12 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.50 (d, J=4.6 Hz, 1H), 0.34 (d, J=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 567; HPLC RT = 2.392분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 192
2-{3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00138
CD3OD (1.5 mL) 중 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 (20.0 mg, 0.0400 mmol)이 들은 4 mL 바이알에 KOtBu (20.4 mg, 0.182 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 가열 블록 상에서 23시간 동안 가열한 다음, 실온에서 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 CD3OD를 제거하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (18.1 mg, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 5.56 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.35 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.11 (d, J=13.6 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 499; HPLC RT = 2.422분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 193
4-[6-(²H₃)메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸
Figure pct00139
2-{3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 4-{6-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3,5-디메틸-1,2-옥사졸 (11.0 mg, 0.0200 mmol)을 표제 화합물 (9.00 mg, 80%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.05 (dd, J=11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.51 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.18 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.17 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.53 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 0.35 (d, J=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 552; HPLC RT = 2.392분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 194
5-{9-플루오로-7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00140
단계 1: 5-브로모-2-(2-플루오로-4-메탄술포닐페닐)-3-니트로피리딘
메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)벤조에이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2-(2-플루오로-4-메탄술포닐페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.96 g, 9.86 mmol)을 표제 화합물 (469 mg, 13%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.02-7.86 (m, 2H), 7.73 (dd, J=9.2, 1.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H); HPLC RT = 1.973분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 3-브로모-9-플루오로-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌
메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 5-브로모-2-(2-플루오로-4-메탄술포닐페닐)-3-니트로피리딘 (469 mg, 1.25 mmol)을 표제 화합물 (136 mg, 32%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (br. s., 1H), 8.69 (br. s., 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.34 (br. s., 3H); LCMS (M+H) = 343; HPLC RT = 1.940분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 3: 3-브로모-9-플루오로-7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌
5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-9-플루오로- 7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌 (136 mg, 0.400 mmol)을 표제 화합물 (76.0 mg, 37%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 (dd, J=8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 5.46 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.57 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.38 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.00 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.00 (d, J=12.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 517; HPLC RT = 2.761분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 4: 5-{9-플루오로-7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-9-플루오로-7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌 (38.0 mg, 0.0730 mmol)을 표제 화합물 (28.2 mg, 71%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 5.61 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 4H), 3.56 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.06 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.63 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1H), 1.46-1.34 (m, 1H), 1.04 (d, J=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534; HPLC RT = 2.363분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 195
5-{9-플루오로-7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00141
5-{6-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-9-플루오로-7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐) 메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌 (38.0 mg, 0.0730 mmol)을 표제 화합물 (18.0 mg, 45%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 5.61 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.56 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.06 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.41 (qd, J=12.4, 4.4 Hz, 1H), 1.04 (d, J=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 537; HPLC RT = 2.362분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 196
5-{9-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00142
5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-9-플루오로-5- [(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌 (150 mg, 0.280 mmol) 및 4-(²H₃)메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1-[(트리메틸실릴)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸 (194 mg, 0.420 mmol)을 표제 화합물 (68.7 mg, 44%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 5.78 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 4.07 (br dd, J=11.8, 2.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (br dd, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 4H), 1.95 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.39 (qd, J=12.3, 4.4 Hz, 1H), 0.99 (br d, J=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 555; HPLC RT = 2.367분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 197
5-{7-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00143
8 mL 바이알에 MeOH (2 mL) 중 5-{9-플루오로-7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg, 0.0370 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 KOtBu (20.6 mg, 0.184 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃ 가열 블록 상에서 가열하였다. 17시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1M 수성 시트르산으로 중화시켰다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하고, 물로 희석한 다음, 포화 수성 K2CO3을 첨가하고, 백색 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (16.4 mg, 78%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 5.60 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.07 (br dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 4H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.06 (br d, J=14.2 Hz, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.01 (br d, J=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 549; HPLC RT = 2.273분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 198
5-{5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-7-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00144
5-{7-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 5-{9-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg, 0.0360 mmol)을 표제 화합물 (14.3 mg, 66%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.22-7.98 (m, 1H), 7.93-7.74 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 1H), 5.76 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.09-4.04 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 3H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.17 (s, 4H), 1.94 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 1.43-1.33 (m, 1H), 0.97 (br d, J=14.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 567; HPLC RT = 2.297분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 199 &200
5-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-9-플루오로-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00145
단계 1: 3-브로모-5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-9-플루오로-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌
3-브로모-5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-9-플루오로-7-메탄술포닐-5H- 피리도[3,2-b]인돌 (50.0 mg, 0.148 mmol)을 표제 화합물 (71.0 mg, 88%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 551; HPLC RT = 3.045분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 5-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-9-플루오로-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
5-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-9-플루오로-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌 (80.0 mg, 0.145 mmol)을 라세미 5-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-9-플루오로-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC 상에서 분리하여 거울상이성질체 A (19.1 mg, 22%) 및 거울상이성질체 B (20.7 mg, 24%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (dd, J=8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 5.61 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.95 (q, J=11.2 Hz, 1H), 2.23 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.08-1.84 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.39 (qd, J=12.9, 3.5 Hz, 1H), 1.27 (br d, J=10.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 571; HPLC RT = 2.587분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량:4 mL/분); SFC RT = 15.4분 (칼럼: 키랄팩 IC, 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 55/45 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 5.61 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.95 (q, J=11.0 Hz, 1H), 2.23 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.10-1.84 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 1H), 1.28 (br s, 1H); LCMS (M+H) = 571; HPLC RT = 2.583분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 17.5분 (칼럼: 키랄팩 IC, 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 55/45 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 201
5-{9-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00146
5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-9-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌 (72.7 mg, 0.136 mmol) 및 4-(²H₃)메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1-[(트리메틸실릴)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸 (79.0 mg, 0.200 mmol)을 표제 화합물 (40.5 mg, 53%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H), 5.57 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.08 (br dd, J=12.2, 2.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (br dd, J=11.9, 2.7 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.01 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.46-1.34 (m, 1H), 1.05 (br d, J=12.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 555; HPLC RT = 2.492분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 202
5-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-7-메탄술포닐-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00147
5-{7-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 5-{9-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (30.0 mg, 0.0540 mmol)을 표제 화합물 (25.6 mg, 80%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 5.1 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.07 (t, J=8.5 Hz, 2H), 5.56 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.07 (br dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (br dd, J=11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.54 (br td, J=11.7, 1.6 Hz, 1H), 3.34 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.01 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.38 (qd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 1.02 (br d, J=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 567; HPLC RT = 2.443분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 203 & 204
2-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00148
단계 1: 메틸 3-브로모-5-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
3-브로모-5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (45.0 mg, 0.147 mmol)를 표제 화합물로 전환시키고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H) = 513; HPLC RT = 3.520분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 메틸 5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
5-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-브로모-5-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 표제 화합물 (25.4 mg, 32%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 533; HPLC RT = 3.128분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 3: 2-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
(S)-2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (25.4 mg, 0.0480 mmol)를 라세미 2-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC 상에서 분리하여 거울상이성질체 A (11.1 mg, 42%) 및 거울상이성질체 B (10.7 mg, 41%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J=1.7 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.61 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.22 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 2.06-1.83 (m, 3H), 1.75 (d, J=2.7 Hz, 6H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 2H); LCMS (M+H) = 533; HPLC RT = 2.783분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 7.4분 (칼럼: 키랄 IB, 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 5.59 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.21 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.75 (d, J=2.6 Hz, 6H), 1.62 (br s, 1H), 1.45-1.32 (m, 2H); LCMS (M+H) = 533; HPLC RT = 2.781분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 11.0분 (칼럼: 키랄 IB, 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 205 & 206
2-{5-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00149
단계 1: 메틸 5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-브로모-5-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (38.0 mg, 0.0740 mmol)를 표제 화합물 (19.8 mg, 50%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 530; HPLC RT = 3.128분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 2-{5-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
(S)-2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (19.8 mg, 0.0370 mmol)를 라세미 2-{5-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC 상에서 분리하여 거울상이성질체 A (7.90 mg, 39%) 및 거울상이성질체 B (8.20 mg, 40%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 5.59 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.75 (d, J=2.7 Hz, 6H), 1.62 (br s, 1H), 1.45-1.33 (m, 2H); LCMS (M+H) = 530; HPLC RT = 2.785분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 7.4분 (칼럼: 키랄 IB, 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 5.59 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.94 (br q, J=11.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.75 (d, J=2.6 Hz, 6H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 2H); LCMS (M+H) = 530; HPLC RT = 2.786분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 11.0분 (칼럼: 키랄 IB, 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 207 & 208
3-플루오로-2-[{7-메탄술포닐-9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일}(옥산-4-일)메틸]피리딘
Figure pct00150
5-{7-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-플루오로-2-({9-플루오로-7-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일}(옥산-4-일)메틸)피리딘 (53.0 mg, 0.0930 mmol)을 라세미 3-플루오로-2-[{7-메탄술포닐-9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일}(옥산-4-일)메틸]피리딘으로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC 상에서 분리하여 거울상이성질체 A (4.00 mg, 7%) 및 거울상이성질체 B (4.0mg, 7%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.28-8.04 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 5.86 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00 (br dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.83 (br dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.51 (br t, J=11.1 Hz, 2H), 3.30 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.21 (br s, 3H), 1.71 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 1.49 (qd, J=11.9, 4.0 Hz, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H), 0.86 (br d, J=12.1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 568; HPLC RT = 2.213분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 5.1분 (칼럼: 키랄 OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.27-8.06 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 5.86 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00 (br dd, J=11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.83 (br dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.51 (br t, J=11.4 Hz, 2H), 3.30 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 3.21 (br s, 3H), 1.71 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 1H), 0.91-0.82 (m, 1H); LCMS (M+H) = 568; HPLC RT = 2.208분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 6.9분 (칼럼: 키랄 OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 209 & 210
5-{5-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-9-에톡시-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00151
EtOH (3 mL) 중 KOtBu (72.4 mg, 0.645 mmol)이 들은 20 mL 바이알에 라세미 5-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-9-플루오로-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (36.6 mg, 0.0640 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃ 가열 블록 상에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 1M 수성 시트르산으로 중화시키고, 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하여 라세미 5-{5-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-9-에톡시-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸을 수득하였으며, 이를 키랄 정제용 SFC 상에서 분리하여 거울상이성질체 A (15.9 mg, 41%) 및 거울상이성질체 B (15.6 mg, 40%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 5.59 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.55 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.93 (q, J=10.7 Hz, 1H), 2.24 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.05-1.84 (m, 2H), 1.68 (t, J=7.0 Hz, 4H), 1.62 (br s, 1H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H); LCMS (M+H) = 597; HPLC RT = 2.760분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 7.57분 (칼럼: 키랄 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 5.59 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.55 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.93 (q, J=10.8 Hz, 1H), 2.24 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.05-1.82 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 5H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H); LCMS (M+H) = 597; HPLC RT = 2.765분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 8.96분 (칼럼: 키랄 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 211 & 212
2-[(4,4-디플루오로시클로헥실)({9-플루오로-7-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일})메틸]-3-플루오로피리딘
Figure pct00152
단계 1: 2-({3-브로모-9-플루오로-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일}(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-3-플루오로피리딘
2-({3-브로모-9-플루오로-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일}(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-3-플루오로피리딘에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-9-플루오로-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌 (60.0 mg, 0.175 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H) = 570; HPLC RT = 3.011분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
단계 2: 2-[(4,4-디플루오로시클로헥실)({9-플루오로-7-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일})메틸]-3-플루오로피리딘
5-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2-({3-브로모-9-플루오로-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일}(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-3-플루오로피리딘을 라세미 2-[(4,4-디플루오로시클로헥실)({9-플루오로-7-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일})메틸]-3-플루오로피리딘 (2 단계에 걸쳐 75.1 mg, 72%)으로 전환시켰다. 키랄 분리를 라세미 화합물 (37.0 mg, 0.0630 mmol) 상에서 키랄 정제용 SFC를 사용하여 수행하여 거울상이성질체 A (17.4 mg, 46%) 및 거울상이성질체 B (17.4 mg, 46%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.59-8.35 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 5.88 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.38 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.16 (br s, 1H), 1.97 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 1.88 (br d, J=14.7 Hz, 2H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.49 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 1.42-1.27 (m, 2H), 1.12 (br d, J=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 590; HPLC RT = 2.608분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 7.7분 (칼럼: 키랄 AS, 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 90/10 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.60-8.33 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 5.87 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.38 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, 3H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.42-1.24 (m, 2H), 1.12 (br d, J=12.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 590; HPLC RT = 2.606분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 9.6분 (칼럼: 키랄 AS, 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 90/10 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 213 &214
2-[(4,4-디플루오로시클로헥실)({7-메탄술포닐-9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일})메틸]-3-플루오로피리딘
Figure pct00153
5-{7-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 라세미 2-[(4,4-디플루오로시클로헥실)({9-플루오로-7-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일})메틸]-3-플루오로피리딘 (37.0 mg, 0.0630 mmol)을 라세미 2-[(4,4-디플루오로시클로헥실)({7-메탄술포닐-9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일})메틸]-3-플루오로피리딘으로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC 상에서 분리하여 거울상이성질체 A (15.5 mg, 40%) 및 거울상이성질체 B (17.0 mg, 44%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 5.86 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.37 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.14 (br s, 1H), 2.02-1.79 (m, 3H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 2H), 1.07 (br d, J=11.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 602; HPLC RT = 2.575분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 7.8분 (칼럼: 키랄 AS, 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 85/15 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 5.86 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.38 (br s, 1H), 3.25-3.17 (m, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.03-1.80 (m, 3H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.48 (br d, J=14.2 Hz, 1H), 1.39-1.23 (m, 2H), 1.08 (br d, J=11.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 602; HPLC RT = 2.582분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분); SFC RT = 10.0분 (칼럼: 키랄 AS, 250 x 4.6 mm, 5μm; 이동상: 85/15 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 216
N-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-일]메탄술폰아미드
Figure pct00154
NMP (0.15 mL) 중 5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (15.0 mg, 0.0280 mmol) 및 메탄술폰아미드 (15 mg, 0.158 mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (11.0 mg, 0.0980 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 10% LiCl 용액으로 희석하고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (1.6 mg, 9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.55 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.43 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.71 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.84 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (br s, 1H), 3.58 (br s, 3H), 3.46 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 3.27 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.18 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.93 (br s, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 0.44 (br d, J=11.8 Hz, 1H). LCMS: RT= 1.64분; (ES): m/z (M+H)+ = 609.4; LCMS: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분. 220 nm에서 HPLC 순도: 100%.
실시예 217-219
표 7의 화합물을 상기 기재된 절차 (실시예 216)에 따라 제조하였다:
Figure pct00155
<표 7>
Figure pct00156
표 7에 대한 HPLC 조건: 방법 B: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
실시예 221
5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00157
4 mL 바이알에서, (S)-3-브로모-9-플루오로-6-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (150 mg, 0.290 mmol), 4-(2H3)메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1-[(트리메틸실릴)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸 (241 mg, 0.522 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (40.2 mg, 0.0350 mmol)을 DMF (1.00 mL) 중에 용해시켜 오렌지색 현탁액을 수득하였다. 아이오딘화구리 (I) (8.28 mg, 0.0430 mmol) 및 Et3N (0.0890 mL, 0.638 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징한 다음, 95℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF 중 1M nBu4NF (1.16 mL, 1.16 mmol)와 합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬(Teledyne ISCO CombiFlash) 0%에서 100% 용매 A/B= 헥산/EtOAc, 레디셉(RediSep) SiO2 80 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (156 mg, 65%)을 수득하였다.
1H NMR 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.38 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.41 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.79 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 1.96 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.77-1.56 (m, 2H), 0.46 (br d, J=12.5 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.572분; (ES): m/z (M+H)+ = 537.10; LCMS: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분. 220 nm에서 HPLC 순도: 99%.
실시예 222
N-{6-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-일}시클로프로판술폰아미드
Figure pct00158
NMP (0.25 mL) 중 5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (25.0 mg, 0.0500 mmol) 및 시클로프로판술폰아미드 (22.6 mg, 0.190 mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (18.3 mg, 0.160 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 17시간 동안 가열한 후에 이를 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 10% 수성 LiCl 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 혼합물을 수득하였다. 이를 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 N-{6-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-일}시클로프로판술폰아미드 (14.7 mg, 50%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.63 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.88 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (br s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.51 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 3.43 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.15 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 1.95 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.64 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 1.21 (br s, 2H), 1.10 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 0.51 (br d, J=12.1 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.792분; (ES): m/z (M+H)+ = 638.15; LCMS: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분. 220 nm에서 HPLC 순도: 98%.
실시예 223
표 8의 화합물을 상기 기재된 절차 (실시예 222)에 따라 제조하였다:
Figure pct00159
<표 8>
Figure pct00160
표 8에 대한 HPLC 조건: 방법 B: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
실시예 225
4-({6-메탄술포닐-3-[4-(²H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-일}아미노)부탄산
Figure pct00161
NMP (0.10 mL) 중 5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg, 0.0400 mmol) 및 피롤리딘-2-온 (0.100 mL, 0.0400 mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (20.0 mg, 0.180 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 4-({6-메탄술포닐-3-[4-(²H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-일}아미노)부탄산 (5.80 mg, 25%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.10 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.77-6.69 (m, 2H), 3.87 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.36 (br s, 1H), 3.20 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 5H), 2.40 (br t, J=7.1 Hz, 2H), 1.98-1.88 (m, 3H), 1.72-1.53 (m, 2H), 0.53 (br d, J=11.8 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.328분; (ES): m/z (M+H)+ = 620.10. LCMS: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분. 220 nm에서 HPLC 순도: 98%.
실시예 226
N-(2-아미노-2-메틸프로필)-6-메탄술포닐-3-[4-(²H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-아민
Figure pct00162
NMP (0.10 mL) 중 5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (22.0 mg, 0.0410 mmol) 및 3,3-디메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디온 (44.1 mg, 0.290 mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (32.0 mg, 0.280 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 95℃로 3시간 동안 서서히 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 N-(2-아미노-2-메틸프로필)-6-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-아민 (8.60 mg, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.42 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.75 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.70 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 3.85 (br d, J=14.5 Hz, 1H), 3.71 (br s, 2H), 3.65 (br s, 3H), 3.60 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.30 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 3.19 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.95 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.60 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 1.27 (s, 6H), 0.51 (br d, J=12.5 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.299분; (ES): m/z (M+H)+ = 605.15; LCMS: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분. 220 nm에서 HPLC 순도: 100%.
실시예 227
6-메탄술포닐-3-[4-(²H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-아민
Figure pct00163
5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (8.00 mg, 0.0200 mmol)을 디옥산 중 0.5 M NH3 (0.200 mL, 0.100 mmol)과 혼합하였다. 이 혼합물을 95℃에서 7시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이 혼합물에 0.5 M 디옥산 중 NH3 (0.500 mL, 0.250 mmol)을 첨가하고, 가압되고, 밀봉된 바이알에서 125℃에서 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석하였다. 이를 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 6-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-아민 (4.60 mg, 57%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.73 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.87 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.21 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.94 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 1.73-1.56 (m, 2H), 0.55 (br d, J=12.5 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.586분; (ES): m/z (M+H)+ = 534.10, LCMS: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분. 220 nm에서 HPLC 순도: 99%.
실시예 228
2,2,2-트리플루오로-N-{6-메탄술포닐-3-[4-(²H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-일}에탄-1-술폰아미드
Figure pct00164
DCE (1.00 mL) 중 6-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-아민 (41.2 mg, 0.0800 mmol)의 교반 용액에 DIEA (0.200 mL, 1.15 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐 클로라이드 (0.0500 mL, 0.450 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. EtOAc 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2,2,2-트리플루오로-N-{6-메탄술포닐-3-[4-(²H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-일}에탄-1-술폰아미드 (2.19 mg, 3%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.35 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.53 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 7.34 (br t, J=7.4 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.77 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 5.14 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 3.87 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (br s, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.50 (br t, J=10.6 Hz, 1H), 3.40 (br d, J=18.8 Hz, 1H), 3.21 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.94 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 0.50 (br d, J=12.1 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.791분; (ES): m/z (M+H)+ = 680.10. LCMS: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분. 220 nm에서 HPLC 순도: 99%.
실시예 229
5-[9-(2,2-디플루오로에톡시)-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-4-(²H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00165
NMP (0.30 mL) 중 5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (28.0 mg, 0.0500 mmol) 및 2,2-디플루오로에탄올 (37.0 mg, 0.450 mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (112 mg, 0.210 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-[9-(2,2-디플루오로에톡시)-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (6.50 mg, 20%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.20 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.75 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 6.69-6.39 (m, 1H), 4.78-4.67 (m, 2H), 3.85 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (br s, 1H), 3.49 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 3.34 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 3.18 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 0.42 (br d, J=12.1 Hz, 1H) LCMS: RT = 1.594분; (ES): m/z (M+H)+ = 599.05, LCMS: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분. 220 nm에서 HPLC 순도: 95%.
실시예 230
5-[9-(2,2-디플루오로프로폭시)-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-4-(²H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00166
NMP (0.30 mL) 중 5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (31.0 mg, 0.0600 mmol) 및 2,2-디플루오로프로판-2-올 (27.8 mg, 0.290 mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (25.9 mg, 0.230 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-[9-(2,2-디플루오로프로폭시)-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (13.8 mg, 37%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.67 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 3.86 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.49 (br t, J=11.5 Hz, 1H), 3.33 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.95 (br t, J=19.4 Hz, 3H), 1.69 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.22 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 0.43 (br d, J=12.0 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.731분; (ES): m/z (M+H)+ = 613.15, LCMS: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분. 220 nm에서 HPLC 순도: 95%.
실시예 231
5-{9-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00167
단계 1: (S)-3-브로모-9-플루오로-5-((2-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌
톨루엔 (2.0 mL) 중 3-브로모-9-플루오로-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (100 mg, 0.290 mmol) 및 (R)-(2-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (123 mg, 0.580 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (153 mg, 0.580 mmol) 및 DIAD (0.110 mL, 0.580 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B= 헥산/EtOAc, 레디셉 SiO2 24 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 정량적 수율 중 (S)-3-브로모-9-플루오로-5-[(S)-2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌 (156 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.11 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.96 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.77 (dt, J=12.3, 6.2 Hz, 1H), 3.89 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 3.73 (br dd, J=11.0, 2.9 Hz, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 0.70 (br d, J=11.9 Hz, 1H). HPLC: RT=2.771분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z= 535, 537 (Br 패턴) [M+H]+.
단계 2: 5-{9-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
DMF (4.0 mL) 중 (S)-3-브로모-9-플루오로-5-((2-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (216 mg, 0.400 mmol) 및 4-(2H3)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1-H-1,2,3-트리아졸 (283 mg, 0.730 mmol)의 교반 용액에 Et3N (0.120 mL, 0.880 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 퍼징하면서, 아이오딘화구리 (I) (11.5 mg, 0.0600 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (55.9 mg, 0.0500 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 추가로 5분 동안 퍼징한 다음, 95℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-{9-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (9.50 mg, 4%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.42 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.41 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.96 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.88 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (br s, 1H), 3.57 (br s, 2H), 3.27 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 2H), 0.74 (br d, J=12.3 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.577분; (ES): m/z (M+H)+ = 555.15. LCMS: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분. 220 nm에서 HPLC 순도: 97%. LCMS: RT = 1.577분; (ES): m/z (M+H)+ = 555.15.
실시예 233
5-{9-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00168
단계 1: 3-브로모-9-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌
톨루엔 (2.0 mL) 중 3-브로모-9-플루오로-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌 (100 mg, 0.290 mmol) 및 (R)-(4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (123 mg, 0.580 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (153 mg, 0.580 mmol) 및 DIAD (0.110 mL, 0.580 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B= 헥산/EtOAc, 레디셉 SiO2 24 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 정량적 수율 중 3-브로모-9-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌 (156 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=8.9, 5.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.77 (dt, J=12.4, 6.2 Hz, 1H), 3.86 (br dd, J=11.0, 2.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (br dd, J=11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.55 (br t, J=11.0 Hz, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 1.91 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 1.71-1.47 (m, 1H), 1.23 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 0.36 (br d, J=11.9 Hz, 1H). HPLC: RT=2.935분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z= 535, 537 (Br 패턴) [M+H]+.
단계 2: 5-{9-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
DMF (4.0 mL) 중 3-브로모-9-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌 (233 mg, 0.430 mmol)의 교반 용액에 Et3N (0.140 mL, 0.960 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 퍼징하면서, 아이오딘화구리 (I) (12.4 mg, 0.0700 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (60.3 mg, 0.0500 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 추가로 5분 동안 퍼징한 다음, 95℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-{9-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (50.3 mg, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.37 (br dd, J=8.6, 5.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.40 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.17 (br t, J=8.6 Hz, 2H), 6.75 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 3.86 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.18 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.90 (br s, 1H), 1.69-1.54 (m, 2H), 0.46 (br d, J=12.0 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.604분; (ES): m/z (M+H)+ = 555.15, LCMS: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분. 220 nm에서 HPLC 순도: 99%.
실시예 235 & 236
3-플루오로-2-({9-플루오로-6-메탄술포닐-3-[4-(²H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일}(옥산-4-일)메틸)피리딘
Figure pct00169
단계 1: 5-(9-플루오로-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-4-(2H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
DMF (1.00 mL) 중 3-브로모-9-플루오로-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌 (50.0 mg, 0.150 mmol) 및 4-(2H3)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1-H-1,2,3-트리아졸 (102 mg, 0.260 mmol)의 교반 용액에 Et3N (0.0500 mL, 0.320 mmol)을 첨가하였다. 질소로 퍼징하면서, 혼합물을 아이오딘화구리 (I) (4.16 mg, 0.0200 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (20.2 mg, 0.0200 mmol)과 합하였다. 혼합물을 95℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이 냉각된 혼합물에 4-(2H3)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1-H-1,2,3-트리아졸 (102 mg, 0.260 mmol), Et3N (0.0500 mL, 0.320 mmol), 아이오딘화구리 (I) (4.16 mg, 0.0200 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (20.2 mg, 0.0200 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 95℃에서 14시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 10% 수성 LiCl 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 혼합물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B=DCM/DCM 중 10%MeOH, 레디셉 SiO2 24 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 5-(9-플루오로-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-4-(2H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (25.0 mg, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.99 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.08 (dd, J=8.6, 4.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), HPLC: RT=0.65분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z= 363.1 [M+H]+.
단계 2: 3-플루오로-2-({9-플루오로-6-메탄술포닐-3-[4-(²H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일}(옥산-4-일)메틸)피리딘
톨루엔 (0.5 mL) 중 5-(9-플루오로-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-4-(2H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (25.0 mg, 0.0700 mmol) 및 (3-플루오로피리딘-2-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (29.1 mg, 0.140 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (36.2 mg, 0.140 mmol) 및 DIAD (0.0270 mL, 0.140 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하면서 반응이 완결될 때까지 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B=DCM/EtOAc, 레디셉 SiO2 12 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 라세미 3-플루오로-2-({9-플루오로-6-메탄술포닐-3-[4-(²H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일}(옥산-4-일)메틸)피리딘 (14.0 mg)을 수득하였다. 이 라세미 혼합물을 키랄 정제용 SFC (베르게르(Berger) SFC MGII, 칼럼: 키랄 OD-H 25 X 3 cm ID, 5μm 유량:85.0 mL/분. 이동상:70/30 CO2/MeOH 검출기 파장: 220 nm)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (5.20 mg, 14%) 및 거울상이성질체 B (4.00 mg, 10%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.49 (dt, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (br dd, J=11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.48 (td, J=11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.23-3.22 (m, 1H), 3.22 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 0.56 (br d, J=11.4 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 556.2; SFC RT = 6.457분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); 거울상이성질체 B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.49 (dt, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (br dd, J=11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.48 (td, J=11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.23-3.22 (m, 1H), 3.22 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 0.56 (br d, J=11.4 Hz, 1H) LCMS (M+H) = 556.2; SFC RT = 8.286분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 239 & 240
2-[(4,4-디플루오로시클로헥실)({7-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일})메틸]-3-플루오로피리딘
Figure pct00170
단계 1: 4,4-디플루오로시클로헥실)(3-플루오로피리딘-2-일)메타논
아세톤-드라이 아이스 조에서 질소 하에 THF (20 mL) 중 2-브로모-3-플루오로피리딘 (2.00 g, 11.4 mmol)의 교반 용액에 nBuLi (헥산 중 2.5M, 5.00 mL, 12.5 mmol)를 반응 플라스크의 측부를 통해 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 -78℃에서 95분 동안 교반하였다. 이 때, THF (4 mL) 중 4,4-디플루오로-N-메톡시-N-메틸시클로헥산카르복스아미드 (2.35 g, 11.4 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 및 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 30% 용매 A/B=DCM/EtOAc, 레디셉 SiO2 40 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 4,4-디플루오로시클로헥실)(3-플루오로피리딘-2-일)메타논 (722 mg, 2.97 mmol, 26%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.48 (dt, J=4.1, 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.42 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 1H), 2.27-2.10 (m, 2H), 2.00 (br dd, J=7.2, 3.1 Hz, 2H), 1.92-1.78 (m, 4H). HPLC: RT=1.937분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z= 244.1 [M+H]+.
단계 2: (4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메탄올
0℃에서 MeOH (10.0 mL) 중 (4,4-디플루오로시클로헥실)(3-플루오로피리딘-2-일)메타논 (0.920 g, 3.78 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (0.215 g, 5.67 mmol)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 빙수조에서 20분 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 (4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메탄올 (0.860 g, 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (dt, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J=10.4, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dt, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 5.30 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 2.09-1.87 (m, 3H), 1.84-1.57 (m, 2H), 1.40-1.08 (m, 4H). HPLC: RT=0.72분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z= 246.1 [M+H]+.
단계 3: 5-((4,4-디플루오로시클로헥실)(4-플루오로피리딘-3-일)메틸)-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌
톨루엔 (2.0 mL) 중 3-브로모-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (60.0 mg, 0.185 mmol) 및 (4,4-디플루오로시클로헥실)(3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (91.0 mg, 0.369 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (97.0 mg, 0.369 mmol) 및 DIAD (0.0720 mL, 0.369 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B=DCM/EtOAc, 레디셉 SiO2 24 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 5-((4,4-디플루오로시클로헥실)(4-플루오로피리딘-3-일)메틸)-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (102 mg)을 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.51 (dt, J=8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 1H), 6.32 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 5.48-5.23 (m, 1H), 4.87 (dd, J=12.6, 6.4 Hz, 1H), 4.78 (ddd, J=18.6, 12.4, 6.3 Hz, 1H), 4.45-4.20 (m, 1H), 3.29 (br s, 3H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.23 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H). HPLC: RT= 3.036분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z= 552.0 [M+H]+.
단계 4: 2-[(4,4-디플루오로시클로헥실)({7-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일})메틸]-3-플루오로피리딘
DMF (1.0 mL) 중 3-브로모-5-((4,4-디플루오로시클로헥실)(4-플루오로피리딘-3-일)메틸)-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (77.4 mg, 0.140 mmol) 및 4-(2H3)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1-H-1,2,3-트리아졸 (98.0 mg, 0.252 mmol)의 교반 용액에 Et3N (0.0430 mL, 0.308 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 퍼징하면서, 아이오딘화구리 (I) (4.00 mg, 0.0210 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (19.4 mg, 0.0170 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 추가로 5분 동안 퍼징한 다음, 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 LiCl 용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 혼합물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B=DCM/DCM 중 10%MeOH, 레디셉 SiO2 24 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 라세미 2-[(4,4-디플루오로시클로헥실)({7-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일})메틸]-3-플루오로피리딘 (125 mg)을 수득하였다. 이 라세미 혼합물을 키랄 정제용 SFC (베르게르 SFC MGII, 칼럼:키랄 AD-H 25 X 3 cm ID, 5μm 유량: 85.0 mL/분, 이동상: 85/15 CO2/MeOH 검출기 파장: 220 nm)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (11.8 mg, 14%) 및 B (12.6 mg, 15%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=1.7 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.53 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 5.89 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.15 (br s, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.86 (br s, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.39-1.24 (m, 2H), 1.12 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 1.03-0.94 (m, 2H); LCMS (M+H) = 572.3, SFC RT = 7.453분 (칼럼: 키랄셀 AD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 85/15 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); 거울상이성질체 B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=1.7 Hz, 2H), 8.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.53 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 5.89 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.15 (br s, 1H), 1.95 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.88 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.42-1.22 (m, 2H), 1.12 (br d, J=12.1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 572.3; SFC RT = 8.218분 (칼럼: 키랄셀 AD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 85/15 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 243
3-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]옥세탄-3-올
Figure pct00171
단계 1: ((3-(4-브로모페닐)옥세탄-3-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란
DMF (50.0 mL) 중 3-(4-브로모페닐)옥세탄-3-올 (6.24 g, 27.2 mmol; WO2011/159760; (2011); (A1)), tert-부틸클로로디메틸실란 (7.39 g, 49.0 mmol) 및 이미다졸 (3.71 g, 54.5 mmol)의 교반 반응 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (3.33 g, 27.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 67시간 동안 교반한 다음, 에테르로 희석하였다. 생성된 혼합물을 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 혼합물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B= 헥산/EtOAc, 레디셉 SiO2 120 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 ((3-(4-브로모페닐)옥세탄-3-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (7.11 g, 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57-7.44 (m, 4H), 5.04-4.95 (m, 2H), 4.80-4.72 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); HPLC: RT= 1.27분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
단계 2: tert-부틸디메틸((3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)옥시)실란
-78℃에서 THF 중 질소 (2.00 mL) 하에 ((3-(4-브로모페닐)옥세탄-3-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (100 mg, 0.291 mmol)의 교반 용액에 nBuLi (헥산 중 2.5 M, 0.128 mL, 0.320 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였으며, 이 때 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (74.0 mg, 0.291 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸디메틸((3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)옥시)실란 (105 mg, 92%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 4.87-4.84 (m, 2H), 4.73-4.68 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.14 (s, 12H), 0.82 (s, 6H); HPLC: RT= 3.875분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
단계 3: 5-브로모-2-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)페닐)-3-니트로피리딘
tert-부틸디메틸((3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)옥시)실란 (1.25 g, 3.20 mmol) 및 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (0.990 g, 3.51 mmol)을 질소 하에 디옥산 (15 mL) 중에 합하였다. 이 혼합물에 2 M 수성 인산삼칼륨 (4.80 mL, 9.61 mmol)을 첨가하고, 이를 질소로 퍼징하였다. 퍼징하면서, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.392 g, 0.480 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B= 헥산/EtOAc, 레디셉 SiO2 80 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 5-브로모-2-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)페닐)-3-니트로피리딘 (0.570 g, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.03 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.84 (d, J=7.2 Hz, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.08 (s, 6H); HPLC: RT=3.711분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z= 465; 467.1 (Br 패턴) [M+H]+.
단계 4: 3-브로모-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌
5-브로모-2-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)페닐)-3-니트로피리딘 (1.67 g, 3.59 mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (1.79 g, 4.49 mmol)을 1,2-디클로로벤젠 (35.0 mL) 중에 질소 하에 합하였다. 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B= DCM/EtOAc, 레디셉 SiO2 120 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 3-브로모-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (1.03 g, 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.92 (d, J=7.1 Hz, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.01 (s, 6H); HPLC: RT=3.416분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z= 433.1; 435.1 (Br 패턴) [M+H]+.
단계 5: 7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌
DMF (8.00 mL) 중 3-브로모-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (503 mg, 1.16 mmol), 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (896 mg, 2.32 mmol), 및 Et3N (0.485 mL, 3.48 mmol)의 교반 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 퍼징하면서, 혼합물을 아이오딘화구리 (I) (33.2 mg, 0.174 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (134 mg, 0.116 mmol)로 처리한 다음, 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100%에 이어서 100% 플래쉬, 용매 A/B= 헥산/EtOAc, 레디셉 SiO2 24 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (450 mg, 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 4H), 4.01 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), -0.05 (s, 6H); HPLC: RT=3.048분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z= 450.2 [M+H]+.
단계 6: (S)-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-((4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌
냉수조에 들은 톨루엔 (1.50 mL) 중 7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (100 mg, 0.222 mmol) 및 ((R)-(4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (94.0 mg, 0.445 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (117 mg, 0.445 mmol) 및 DIAD (0.0860 mL, 0.445 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였으며, 이 때 (R)-(4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (94.0 mg, 0.445 mmol), 트리페닐포스핀 (117 mg, 0.445 mmol), 및 DIAD (0.0860 mL, 0.445 mmol)의 또 다른 배치를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B= DCM/EtOAc, 레디셉 SiO2 24 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 (S)-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-((4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (81.0 mg, 57%)을 수득하였다. HPLC: RT=3.578분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z= 642.3 [M+H]+.
단계 7: 3-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]옥세탄-3-올
THF (4.00 mL) 중 (S)-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-((4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (81.0 mg, 0.126 mmol)의 교반 용액에 THF 중 1M TBAF (1.20 mL, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 생성물을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 3-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]옥세탄-3-올 (33.6 mg, 51%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (br t, J=8.6 Hz, 2H), 5.86 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 4.88 (br s, 4H), 4.00 (br s, 3H), 3.88 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 3.71 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.23 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.67 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 1.56 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 0.97 (br d, J=12.1 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.30분; (ES): m/z (M+H)+ = 528.2, LCMS: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분. 220 nm에서 HPLC 순도: 100%.
실시예 244
3-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]옥세탄-3-올
Figure pct00172
단계 1: 4-(7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-3,5-디메틸이속사졸
THF (8.0 mL) 중 3-브로모-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (418 mg, 0.964 mmol) 및 (3,5-디메틸이속사졸-4-일)보론산 (272 mg, 1.93 mmol)의 교반 용액에 인산삼칼륨 (H2O 중 2M, 1.21 mL, 2.41 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 버블링으로 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (65.3 mg, 0.0800 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 55분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 혼합물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B=DCM/EtOAc, 레디셉 SiO2 24 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 4-(7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-3,5-디메틸이속사졸 (254 mg, 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), -0.04 (s, 6H). HPLC: RT=2.983분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z= 450.2 [M+H]+.
단계 2: (S)-4-(7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-3,5-디메틸이속사졸
냉수조에 들은 톨루엔 (4.50 mL) 중 4-(7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-3,5-디메틸이속사졸 (250 mg, 0.556 mmol) 및 ((R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (214 mg, 1.11 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (292 mg, 1.11 mmol) 및 DIAD (0.216 mL, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 때 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (214 mg, 1.11 mmol), 트리페닐포스핀 (292 mg, 1.11 mmol), 및 DIAD (0.216 mL, 1.112 mmol)의 또 다른 배치를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B= DCM/EtOAc, 레디셉 SiO2 24 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 (S)-4-(7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-3,5-디메틸이속사졸 (400 mg, 0.641 mmol, 115%)을 수득하였다. HPLC: RT=3.573분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z= 624.3 [M+H]+.
단계 3: 3-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]옥세탄-3-올
THF (7.00 mL) 중 (S)-4-(7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-3,5-디메틸이속사졸 (410 mg, 0.657 mmol)의 교반 용액에 THF 중 1M TBAF (3.20 mL, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 생성물을 DMF 중에 용해시키고 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 3-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]옥세탄-3-올 (16.5 mg, 5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.27 (br d, J=8.4 Hz, 3H), 7.68 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.61 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36 (br t, J=7.4 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.88 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 4.91 (br s, 4H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.76 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 3.52 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 3.42 (br s, 1H), 3.28 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.54 (br s, 3H), 2.33 (br s, 3H), 1.76 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.62 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 1.35 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 1.00 (br d, J=13.1 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.29분; (ES): m/z (M+H)+ = 510.2. LCMS: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분. 220 nm에서 HPLC 순도: 96%.
실시예 245 & 246
2-{[9-(2,2-디플루오로에톡시)-6-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일](옥산-4-일)메틸}-3-플루오로피리딘
Figure pct00173
단계 1: 3-브로모-9-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌
NMP (0.50 mL) 중 3-브로모-9-플루오로-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (50.0 mg, 0.146 mmol) 및 2,2-디플루오로에탄올 (120 mg, 1.46 mmol)의 교반 반응 혼합물에 t-BuOK (131 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 17시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. EtOAc 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 혼합물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B= DCM/DCM 중 10% MeOH, 레디셉 SiO2 12 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 3-브로모-9-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (64.0 mg, 108%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (br s, 1H), 8.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.72 (td, J=14.4, 3.7 Hz, 2H), 3.33-3.32 (m, 1H), 2.69 (s, 3H). HPLC: RT=2.067분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z= 405.1; 407 (Br 패턴) [M+H]+.
단계 2: 5-[9-(2,2-디플루오로에톡시)-6-메탄술포닐-5H피리도[3,2-b]인돌-3-일]-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
DMF (0.80 mL) 및 Et3N (0.0470 mL, 0.338 mmol) 중 3-브로모-9-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (62.3 mg, 0.154 mmol) 및 4-(2H3)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1-H-1,2,3-트리아졸 (108 mg, 0.277 mmol)의 교반 용액을 질소로 퍼징하였다. 질소로 퍼징하면서, 이 혼합물을 Pd(PPh3)4 (21.3 mg, 0.0180 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (4.39 mg, 0.0230 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 10% 수성 LiCl 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 혼합물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B= DCM/DCM 중 10% MeOH, 레디셉 SiO2 12 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 5-[9-(2,2-디플루오로에톡시)-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (24.3 mg, 37%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.68 (td, J=13.0, 4.2 Hz, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.25 (s, 3H). HPLC: RT=1.750분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z= 425.2 [M+H]+.
단계 3: 2-{[9-(2,2-디플루오로에톡시)-6-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일](옥산-4-일)메틸}-3-플루오로피리딘
5-[9-(2,2-디플루오로에톡시)-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (22.0 mg, 0.0520 mmol) 및 (3-플루오로피리딘-2-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (21.9 mg, 0.104 mmol)을 냉수조에서 톨루엔 (0.50) 중에 합하였다. 이 혼합물에 트리페닐포스핀 (27.2 mg, 0.104 mmol) 및 DIAD (0.0200 mL, 0.104 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B= DCM/DCM 중 10% MeOH, 레디셉 SiO2 12 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 라세미 2-{[9-(2,2-디플루오로에톡시)-6-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일](옥산-4-일)메틸}-3-플루오로피리딘 (105 mg)을 수득하였다. 이 라세미 혼합물을 키랄 정제용 SFC (베르게르 SFC MGII, 칼럼: 키랄 IB 25 X 2.1 cm ID, 5μm 유량: 50.0 mL/분. 이동상: 78/22 CO2/MeOH 검출기 파장: 220 nm)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (1.10 mg, 3%) 및 B (1.00 mg, 3%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.51 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (br t, J=9.5 Hz, 1H), 7.46 (dt, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 6.69-6.42 (m, 1H), 4.73 (td, J=14.3, 3.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 3.62 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.12 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 1H), 0.42 (br d, J=12.2 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 618.3; SFC RT = 5.019분 (칼럼: 키랄셀 IB 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분); 거울상이성질체 B: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.52 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68-7.57 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.24 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 6.71-6.38 (m, 1H), 4.74 (td, J=14.3, 3.2 Hz, 2H), 3.93-3.88 (m, 3H), 3.84 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 3.63 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H), 3.12 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 1H), 0.42 (br d, J=12.0 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 618.3. SFC RT = 6.211분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 247 & 248
2-{[9-(2,2-디플루오로프로폭시)-6-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일](옥산-4-일)메틸}-3-플루오로피리딘
Figure pct00174
단계 1: 3-브로모-9-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌
NMP (0.50 mL) 중 3-브로모-9-플루오로-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (50.0 mg, 0.146 mmol) 및 2,2-디플루오로프로판-1-올 (140 mg, 1.46 mmol)의 교반 반응 혼합물에 t-BuOK (131 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 혼합물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B= DCM/DCM 중 10% MeOH, 레디셉 SiO2 12 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 3-브로모-9-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (61.0 mg, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (br s, 1H), 8.64 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.67 (t, J=12.2 Hz, 2H), 3.32-3.27 (m, 3H), 2.69 (s, 3H). HPLC: RT=2.392분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z= 419; 421 (Br 패턴) [M+H]+.
단계 2: 5-[9-(2,2-디플루오로프로폭시)-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
DMF (0.80 mL) 및 Et3N (0.044 mL, 0.316 mmol) 중 3-브로모-9-(2,2-디플루오로프로폭시)-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (60.3 mg, 0.144 mmol) 및 4-(2H3)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1-H-1,2,3-트리아졸 (101 mg, 0.259 mmol)의 교반 용액을 질소로 퍼징하였다. 질소로 퍼징하면서, 이 혼합물을 Pd(PPh3)4 (19.9 mg, 0.0170 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (4.11 mg, 0.0220 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 10% 수성 LiCl 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 혼합물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B= DCM/DCM 중 10% MeOH, 레디셉 SiO2 12 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 5-[9-(2,2-디플루오로프로폭시)-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (40.0 mg, 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J=12.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 3H). HPLC: RT=1.995분 (크로모리스 ODS 4.6 x 50 mm (4분 구배), 10-90% 수성 MeOH로 용리, 4분에 걸침, 0.1% TFA를 함유, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z= 439.2 [M+H]+.
단계 3: 2-{[9-(2,2-디플루오로프로폭시)-6-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일](옥산-4-일)메틸}-3-플루오로피리딘
5-[9-(2,2-디플루오로프로폭시)-6-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (38.0 mg, 0.0870 mmol) 및 (3-플루오로피리딘-2-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (36.6 mg, 0.173 mmol)을 냉수조에서 톨루엔 (1.00 mL) 중 교반하였다. 이 혼합물에 트리페닐포스핀 (45.5 mg, 0.173 mmol) 및 DIAD (0.0340 mL, 0.173 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B= DCM/DCM 중 10% MeOH, 레디셉 SiO2 12 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 라세미 2-{[9-(2,2-디플루오로프로폭시)-6-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일](옥산-4-일)메틸}-3-플루오로피리딘 (164 mg)을 수득하였다. 이 라세미 혼합물을 키랄 정제용 SFC (베르게르 SFC MGII, 칼럼: 키랄 IB 25 X 2.1 cm IB, 5μm 유량: 50.0 mL/분. 이동상: 78/22 CO2/MeOH 검출기 파장: 220 nm)에 의해 분리하여 거울상이성질체 A (4.30 mg, 8%) 및 B (4.30 mg, 8%)를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.52 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 7.47 (dt, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.98 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 4.68 (br t, J=11.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 3.63 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.34 (br t, J=10.9 Hz, 1H), 3.13 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.97 (br t, J=19.4 Hz, 3H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 0.44 (br d, J=11.8 Hz, 1H) LCMS (M+H) = 632.3; SFC RT = 6.376분 (칼럼: 키랄셀 IB 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.52 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 7.47 (dt, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.98 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 4.68 (br t, J=11.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (br s, 1H), 3.63 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.13 (br t, J=11.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.97 (br t, J=19.4 Hz, 3H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 0.44 (br d, J=11.4 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 632.2; SFC RT = 7.707분 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 249 & 250
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(4-메톡시페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00175
단계 1: N-메톡시-N-메틸옥산-4-카르복스아미드
CH2Cl2 (100 mL) 중 옥산-4-카르복실산 (8.00 g, 61.5 mmol)의 용액이 들은 500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (12.0 g, 73.8 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (6.60 g, 67.6 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (9.50 g, 89%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 그대로 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.99 (ddd, J=11.5, 4.2, 2.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.51 (td, J=11.8, 2.4 Hz, 2H), 1.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (br. s., 1H), 1.88-1.52 (m, 4H); LCMS (M+H) = 174.2; HPLC RT = 1.39분 (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 2.1 x 50 mm, 3.5-μm 입자; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1.00분 유지; 유량: 4 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV).
단계 2: 4-(4-메톡시벤조일)옥산
-78℃로 냉각된 THF (10 mL) 중 1-브로모-4-메톡시벤젠 (3.24 g, 17.3 mmol)의 용액이 들은 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 헥산 중 1.6 M nBuLi (10.8 mL, 17.3 mmol)를 적가하였다. 반응 용액은 탁해졌으며, 이를 -78℃에서 10분 동안, 이어서 실온에서 10분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 반응물을 -78℃로 다시 냉각시키고, THF 5 mL 중 N-메톡시-N-메틸옥산-4-카르복스아미드 (1.00 g, 5.77 mmol)의 용액으로 처리하여 매우 암색인 용액을 수득하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음 및 포화 수성 NH4Cl에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트의 혼합물로 추출함으로써 반응을 켄칭하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 조 생성물 혼합물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 25% EtOAc / DCM, 10분 내)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.02 g, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07-7.86 (m, 2H), 7.06-6.91 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.94-3.86 (m, 3H), 3.66-3.31 (m, 3H), 2.06-1.69 (m, 4H); LCMS (M+H) = 221.0; HPLC RT = 0.80분 (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.2-분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV).
단계 3: (4-메톡시페닐)(옥산-4-일)메탄올
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (10 mL) 중 4-(4-메톡시벤조일)옥산 (1000 mg, 4.54 mmol)의 용액을 채웠다. 반응 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 고체 NaBH4 (258 mg, 6.81 mmol)를 작은 배치로 천천히 반응 용액에 첨가하였다. 반응물을 빙수조에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 반응 용액을 진공 하에 농축시켰다. 용액을 시트르산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물 혼합물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 25% EtOAc / DCM, 15분 내)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.910 g, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.28-7.21 (m, 2H), 7.35-7.17 (m, 7H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.48-3.85 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.69-3.17 (m, 2H), 1.79 (d, J=2.9 Hz, 3H), 1.57-0.97 (m, 14H); LCMS (M-18) = 205; HPLC RT = 0.70분 (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.2-분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV).
단계 4: 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-((4-메톡시페닐)(옥산-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
0℃에서 DCM (10 mL)을 함유하는 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (85.0 mg, 0.265 mmol) 및 4-메톡시페닐)(옥산-4-일)메탄올 (118 mg, 0.529 mmol)의 용액에 고체 트리페닐포스핀 (139 mg, 0.529 mmol) 및 DIAD (0.103 mL, 0.529 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 조 생성물 혼합물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc /CH2Cl2, 15분 내)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (75.0 mg, 54%)을 수득하였다. LCMS (M+H) = 526; HPLC RT = 0.93분 (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.2-분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV).
단계 5: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(4-메톡시페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
THF (8 mL) 중 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-((4-메톡시페닐)(옥산-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (75.0 mg, 0.143 mmol)가 들은 25 mL 둥근 바닥 플라스크를 얼음/MeOH 조에서 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드의 용액 (Et2O 중 3M, 0.381 mL, 1.14 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응물을 얼음/MeOH 조에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 10분 동안 가온되도록 하였다. 반응물을 얼음/MeOH 조에서 재냉각시키고, 또 다른 부분의 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M, 0.381 mL, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 실온으로 10분 동안 가온하였다. 반응물을 얼음/MeOH에서 재냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 10% 수성 LiCl 용액으로 희석하였다. 수성 층을 CHCl3 (2x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물 혼합물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc /CH2Cl2, 15분 내)를 사용하여 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄팩 IB, 25 x 2 cm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 50 mL/분)를 사용하여 분리하였다. 보다 빠른 용리 피크를 거울상이성질체 A (16.0 mg, 20%)로서 할당하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.59-7.38 (m, 3H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.73 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.08-3.94 (m, 4H), 3.82 (dd, J=11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.65-3.49 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.44-2.23 (m, 2H), 1.98 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.81-1.50 (m, 7H), 1.51-1.02 (m, 3H LCMS (M+H) = 526.5; HPLC RT = 8.08분 (칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV); 키랄 HPLC RT = 8.778분 (칼럼: 키랄팩 IB, 250 X 4.6 mm, 5um 입자; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV).
보다 천천히 용리하는 피크를 거울상이성질체 B (14.3 mg, 19%)로서 할당하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.56-8.22 (m, 1H), 8.22-8.01 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.73 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.00 (br. s., 2H), 3.89 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.46 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.39-3.15 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.70 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.65-1.40 (m, 6H), 1.30 (d, J=9.1 Hz, 1H), 0.99 (d, J=11.4 Hz, 1H) LCMS (M+H) = 526.5; HPLC RT = 1.608분 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV; 키랄 HPLC RT = 12.020분 (칼럼: 키랄팩 IB, 250 X 4.6 mm, 5um 입자; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV).
실시예 251
2-{5-[시클로부틸(4-플루오로페닐)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00176
단계 1: 시클로부틸(4-플루오로페닐)메탄올
마그네슘 (0.783 g, 32.2 mmol), 브로모시클로부탄 (4.35 g, 32.2 mmol), 및 THF (40.3 ml) 중 2 방울의 디브로모에탄의 혼합물을 2분 동안 초음파처리한 다음, 1시간 동안 환류하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, THF (5 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (2.00 g, 16.1 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.50 g, 52%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.03 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.58 (dd, J=7.9, 3.3 Hz, 1H), 2.72-2.53 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.91 (d, J=3.3 Hz, 1H), 1.89-1.75 (m, 4H); LCMS (M+H-H2O) = 163.1; HPLC RT = 0.87분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 2: 2-{5-[시클로부틸(4-플루오로페닐)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올의 단계 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (75.0 mg, 0.230 mmol) 및 시클로부틸(4-플루오로페닐)메탄올 (84.0 mg, 0.480 mmol)을 라세미 2-{5-[시클로부틸(4-플루오로페닐)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 표제 화합물 (15.0 mg, 19%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.07 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.13 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.65 (d, J=1.7 Hz, 6H); LCMS (M+H) = 484.5; HPLC RT = 0.85분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분); SFC RT = 13.03분 (칼럼: 키랄셀 OJ-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 89/11 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 252
1-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00177
단계 1: 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트
디옥산 (4 mL) 중 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (500 mg, 2.06 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.05 mg, 4.11 mmol), 및 아세트산칼륨 (606 mg, 6.17 mmol)의 현탁액을 질소 버블링으로 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (84.0 mg, 0.100 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (471 mg, 79%)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H); LCMS (M+H) = 291.3; HPLC RT = 1.03분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 2: 에틸 2-(4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)페닐)아세테이트
THF (5 mL) 중 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (460 mg, 1.59 mmol) 및 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (447 mg, 1.59 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (2M) (1.50 mL, 3.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 버블링으로 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (64.7 mg, 0.0790 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (25 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 구배: 0%에서 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (265 mg, 46%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H) = 365.2; HPLC RT = 0.98분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 3: 에틸 2-(3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)아세테이트
o-디클로로벤젠 (2.4 mL) 중 에틸 2-(4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)페닐)아세테이트 (260 mg, 0.710 mmol) 및 DPPE (355 mg, 0.890 mmol)의 용액을 170℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 구배: 0%에서 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (155 mg, 65%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H); LCMS (M+H) = 334.9; HPLC RT = 0.84분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 4: 에틸 2-(3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)아세테이트
DMF (2 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)아세테이트 (150 mg, 0.450 mmol) 및 (3,5-디메틸이속사졸-4-일)보론산 (127 mg, 0.900 mmol)의 현탁액에, 인산삼칼륨 (H2O) (675 μl 중 3M, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소로 탈기하였다. PdCl2(dppf) (16.5 mg, 0.0230 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 압력 바이알에서 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (25 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 구배: 0%에서 5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (82.0 mg, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H); LCMS (M+H) = 350.3; HPLC RT = 0.68분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 5: 1-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]-2-메틸프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올의 단계 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 에틸 2-(3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)아세테이트 (30.0 mg, 0.0900 mmol) 및 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (33.0 mg, 0.170 mmol)을 표제 화합물 (9.50 mg, 47%)로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 1H), 5.86 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.62 (td, J=11.8, 1.9 Hz, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.74-1.57 (m, 1H), 1.51-1.38 (m, 1H), 1.27 (d, J=12.2 Hz, 6H), 1.14 (d, J=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 510.4; HPLC RT = 0.81분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
실시예 253 & 254
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[4,4,4-트리플루오로-1-(피리딘-2-일)부틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00178
단계 1: 4,4,4-트리플루오로-1-(피리딘-2-일)부탄-1-올
THF (23.3 ml) 중 마그네슘 (0.340 g, 14.0 mmol) 및 디브로모에탄 (2 방울)의 혼합물에, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (2.45 g, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 40분 동안 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, 피콜린알데히드 (1.00 g, 9.34 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 mL NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물 (1.10 g, 57%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.52-8.42 (m, 1H), 7.86 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.32 (ddd, J=7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 4.76 (dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H), 2.36-2.19 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H); LCMS (M+H) = 206.2; HPLC RT = 0.49분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 2: 2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(4,4,4-트리플루오로-1-(피리딘-2-일)부틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올의 단계 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (100 mg, 0.310 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-1-(피리딘-2-일)부탄-1-올 (128 mg, 0.620 mmol)을 라세미 2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(4,4,4-트리플루오로-1-(피리딘-2-일)부틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 거울상이성질체 A 및 B를 수득하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (dd, J=4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=7.2, 5.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=10.0, 5.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.43 (dt, J=14.7, 5.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 509.3; HPLC RT = 0.79분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분); SFC RT = 5.41 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분). 거울상이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (dd, J=4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=7.2, 5.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=10.1, 5.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 509.4; HPLC RT = 0.79분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분); SFC RT = 6.68 (칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2 mL/분).
실시예 255
1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일]-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00179
단계 1: 메틸 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트
디옥산 (43.7 ml) 중 메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (5.00 g, 21.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (11.1 g, 43.7 mmol) 및 아세트산칼륨 (6.43 g, 65.5 mmol)의 현탁액을 질소 버블링으로 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.446 g, 0.546 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (220 g 칼럼, 구배: 0%에서 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.00 g, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 1.36 (s, 12H); LCMS (M+H) = 277.3; HPLC RT = 0.99분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 2: 메틸 2-(3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)페닐)아세테이트
에틸 2-(4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)페닐)아세테이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (5.00 g, 18.1 mmol) 및 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (5.10 g, 18.1 mmol)을 표제 화합물 (4.20 g, 66%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.64 (s, 3H); LCMS (M+H) = 351.1; HPLC RT = 0.93분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 3: 메틸 2-(3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일)아세테이트
에틸 2-(3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)아세테이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 2-(3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)페닐)아세테이트 (4.00 g, 11.4 mmol) 및 DPPE (5.67 g, 14.2 mmol)를 표제 화합물 (1.05 g, 29%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 8.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.45 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.64 (s, 3H); LCMS (M+H) = 319.1; HPLC RT = 0.78분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 4: 메틸 2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일)아세테이트
DMF (2089 μl) 중 메틸 2-(3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일)아세테이트 (100 mg, 0.313 mmol), 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (242 mg, 0.627 mmol), 트리에틸아민 (87.0 μl, 0.627 mmol), 및 아이오딘화구리 (I) (8.95 mg, 0.0470 mmol)의 용액을 질소 버블링으로 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (36.2 mg, 0.0310 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석한 다음, EtOAc (2x)로 2회 추출하였다. 유기 층을 수산화암모늄, 염수로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 구배: 0%에서 5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (32.0 mg, 31%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); LCMS (M+H) = 336.2; HPLC RT = 0.59분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 5: 1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일]-2-메틸프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올의 단계 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일)아세테이트 (57.0 mg, 0.170 mmol) 및 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (66.0 mg, 0.340 mmol)을 표제 화합물 (16.0 mg, 19%)로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 5.75 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (br. s., 1H), 3.84 (dd, J=11.1, 2.6 Hz, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.63 (dd, J=12.6, 3.9 Hz, 1H), 1.49-1.36 (m, 1H), 1.27 (s, 6H); LCMS (M+H) = 510.4; HPLC RT = 0.80분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
실시예 256
1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00180
단계 1: 에틸 2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)아세테이트
메틸 2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일)아세테이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 에틸 2-(3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)아세테이트 (200 mg, 0.600 mmol) 및 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (464 mg, 1.20 mmol)을 표제 화합물 (111 mg, 53%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 350.2; HPLC RT = 0.66분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 2: 1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]-2-메틸프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올의 단계 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 에틸 2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)아세테이트 (55.0 mg, 0.160 mmol) 및 (R)-(4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (66.2 mg, 0.320 mmol)을 표제 화합물 (3.20 mg, 4%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.73 (dd, J=8.2, 5.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.77 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.03 (br. s., 2H), 3.90 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.53-3.35 (m, 1H), 3.26 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.92 (br. s., 1H), 2.31 (br. s., 3H), 1.77 (s, 1H), 1.65 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.1 Hz, 1H), 1.16-1.07 (m, 6H), 1.05 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 528.3; HPLC RT = 0.79분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
실시예 257
5-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00181
단계 1: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-(메틸술포닐)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란
디옥산 (4 ml) 중 1-브로모-2-(메틸술포닐)벤젠 (800 mg, 3.40 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1040 mg, 4.08 mmol) 및 아세트산칼륨 (668 mg, 6.81 mmol)의 현탁액을 질소 버블링으로 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (139 mg, 0.170 mmol)을 첨가하고, 반응물을 95℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (626 mg, 65%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.61 (dtd, J=18.6, 7.4, 1.5 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.43 (s, 12H); LCMS (M+H) = 283.2; HPLC RT = 0.89분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 2: 5-브로모-2-(2-(메틸술포닐)페닐)-3-니트로피리딘
에틸 2-(4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)페닐)아세테이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(메틸술포닐)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (620 mg, 2.20 mmol) 및 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (650 mg, 2.31 mmol)을 표제 화합물 (554 mg, 71%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 359.0; HPLC RT = 0.81분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 3: 3-브로모-9-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌
에틸 2-(3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)아세테이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 5-브로모-2-(2-(메틸술포닐)페닐)-3-니트로피리딘 (550 mg, 1.54 mmol) 및 DPPE (767 mg, 1.93 mmol)를 표제 화합물 (201 mg, 40%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.82-7.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H); LCMS (M+H) = 327.0; HPLC RT = 0.76분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 4: 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌
2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일)아세테이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-9-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (200 mg, 0.615 mmol) 및 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (475 mg, 1.23 mmol)을 표제 화합물 (195 mg, 93%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.93 (dd, J=7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); LCMS (M+H) = 342.1; HPLC RT = 0.60분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 5: 5-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
빙조에서 냉각시킨 THF (1.5 mL) 중 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (50.0 mg, 0.146 mmol), (R)-(4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (61.6 mg, 0.293 mmol), 및 트리페닐포스핀 (77.0 mg, 0.293 mmol)의 현탁액에 DIAD (57.0 μl, 0.293 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 20-55% B, 이어서 55% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (18.6 mg, 24%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (br. s., 1H), 7.96 (s, 2H), 7.88 (br. s., 1H), 7.75 (dd, J=8.1, 5.4 Hz, 2H), 7.18 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.04 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.05 (br. s., 3H), 3.91 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.49 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.25 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.33 (br. s., 3H), 1.72 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.58 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.29 (d, J=9.4 Hz, 1H), 0.94 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 534.2; HPLC RT = 0.83분 (칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분).
실시예 258
2-{1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일]-4,4,4-트리플루오로부틸}피리딘
Figure pct00182
5-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (50.0 mg, 0.150 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-1-(피리딘-2-일)부탄-1-올 (60.1 mg, 0.290 mmol)을 라세미 2-{1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일]-4,4,4-트리플루오로부틸}피리딘으로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄 OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; 이동상: 77/23 CO2/MeOH; 유량: 85 mL/분)를 사용하여 분리하였다. 보다 천천히 용리하는 피크를 농축시켜 11.2 mg (15%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 8.10 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.74 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=7.1, 5.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=10.3, 6.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.97-1.83 (m, 1H); LCMS (M+H) = 529.3; HPLC RT = 0.85분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
실시예 259
5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00183
5-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (50.0 mg, 0.150 mmol) 및 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (56.3 mg, 0.290 mmol)을 표제 화합물 (15.0 mg, 20%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.86 (br. s., 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.03 (d, J=11.1 Hz, 1H), 5.36 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.91 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.50 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.26 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.76 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.31 (d, J=9.8 Hz, 1H), 0.93 (d, J=10.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 516.3; HPLC RT = 0.83분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
실시예 260
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00184
단계 1: 메틸 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-(메틸술포닐)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 4-브로모-3-메톡시벤조에이트 (1.30 g, 5.30 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (1.62 g, 6.37 mmol)을 표제 화합물 (820 mg, 53%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 293.2; HPLC RT = 0.97분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 2: 메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-3-메톡시벤조에이트
에틸 2-(4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)페닐)아세테이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (820 mg, 2.81 mmol) 및 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (831 mg, 2.95 mmol)을 표제 화합물 (705 mg, 68%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 367.0; HPLC RT = 0.98분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 3: 메틸 3-브로모-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
에틸 2-(3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)아세테이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-3-메톡시벤조에이트 (620 mg, 1.69 mmol) 및 DPPE (841 mg, 2.11 mmol)를 표제 화합물 (238 mg, 42%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H); LCMS (M+H) = 335.1; HPLC RT = 0.74분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 4: 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-일)아세테이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-브로모-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (235 mg, 0.700 mmol) 및 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (542 mg, 1.40 mmol)을 표제 화합물 (151 mg, 61%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.76 (br. s., 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); LCMS (M+H) = 352.2; HPLC RT = 0.61분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 5: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올의 단계 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (150 mg, 0.430 mmol) 및 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (123 mg, 0.640 mmol)을 표제 화합물 (7.90 mg, 4%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.37 (br. s., 2H), 5.58 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.07 (dd, J=12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.08 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.76 (d, J=3.4 Hz, 6H), 1.66 (td, J=12.4, 4.0 Hz, 2H), 1.41 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 526.5; HPLC RT = 0.71분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
실시예 261
1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00185
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올의 단계 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 에틸 2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)아세테이트 (55.0 mg, 0.160 mmol) 및 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (60.5 mg, 0.320 mmol)을 표제 화합물 (3.20 mg, 4%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 2H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.24 (t, J=7.7 Hz, 2H), 5.79 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.89 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.27 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.68 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.53 (d, J=9.1 Hz, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.12 (d, J=10.4 Hz, 6H); LCMS (M+H) = 510.3; HPLC RT = 0.78분 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
실시예 262
2-{3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00186
단계 1: 4-(²H₃)메틸-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸
물 (2170 μL) 중 아스코르브산나트륨 (344 mg, 1.74 mmol)의 용액을 t-BuOH (4340 μL) 중 트리메틸(²H₃-프로프-1-인-1-일)실란 (PCT 국제 출원, 2007112352 (2007년 10월 4일)에 따라 제조됨, 200 mg, 1.74 mmol) 및 (아지도메틸)트리메틸실란 (294 mg, 1.91 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 물 (2170 μL) 중 황산구리 (II) 5수화물 (87.0 mg, 0.347 mmol)의 용액을 후속적으로 적가 방식으로 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 이를 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 2 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 고체를 여과해내고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0-60%)의 구배로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 4-(²H₃)메틸-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (125 mg, 0.725 mmol, 42%)을 무색 오일로서 단리시켰다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.16 (br. s., 1H), 3.89 (s, 2H), 0.15 (s, 9H); LC/MS (M+H) = 173.2; LC/MS RT = 1.20분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: 메틸 3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
(S)-메틸 3-브로모-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (174 mg, 0.363 mmol), 4-(²H₃)메틸-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (125 mg, 0.725 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐 (II) (25.5 mg, 0.0360 mmol), 및 테트라메틸암모늄 아세테이트 (72.5 mg, 0.544 mmol)를 NMP (1810 μL) 중에서 N2 (g) 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 주위 온도로 냉각되도록 한 후, 추가 부분의 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (25.5 mg, 0.0360 mmol) 및 테트라메틸암모늄 아세테이트 (72.5 mg, 0.544 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 N2 (g)로 퍼징하고, 추가로 24시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-100%)로 정제하여 메틸 3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (51.0 mg, 0.102 mmol, 28%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.73 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (br. s, 1H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.00 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86-3.93 (m, 1H), 3.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.35-3.52 (m, 2H), 3.25 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.59-1.77 (m, 2H), 1.27-1.40 (m, 1H), 0.96 (d, J=13.9 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 499.3; LC/MS RT = 1.10분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 3: 2-{3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Et2O 중 메틸리튬 (251 μl, 0.401 mmol)을 THF (1000 μL) 중 메틸 3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.100 mmol)의 교반 용액에 N2 (g) 하에 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (8 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하면서 -78℃에서 정치시켰다. 혼합물을 냉각 조로부터 제거하고, 주위 온도로 가온되도록 하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL)의 제2 부분으로 세척하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 고체를 여과해내고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 메탄올: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 5분에 걸쳐 40-100% B, 이어서 100% B에서 20-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-{3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 (6.70 mg, 0.0130 mmol, 13%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.82 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.53-3.36 (m, 2H), 3.27 (t, J=11.0 Hz, 1H), 1.72 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 7H), 1.40-1.25 (m, 1H), 1.02 (d, J=12.1 Hz, 1H);); LC/MS (M+H) = 499.3; LC/MS RT = 0.92분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
실시예 263
5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00187
단계 1: 4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
TBAF (60.9 ml, 60.9 mmol)를 THF (203 mL) 중 4-(²H₃)메틸-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (메틸 3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대한 경로로 제조됨, 8.75 g, 50.8 mmol) 및 물 (1.83 mL, 102 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 그 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 냉각 조로부터 제거하고, 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 수성 층으로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 에틸 아세테이트 중 메탄올의 구배 (0-20%)로 정제하였다. 1-메틸-4-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (4.67 g, 46.6 mmol, 92%)을 황색 오일로서 단리시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 3.98 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 101.2; LC/MS RT = 0.57분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 2: 4-(²H₃)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸
헥산 중 n-BuLi (9.59 mL, 24.0 mmol)를 THF (49.9 mL) 중 1-메틸-4-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (2.00 g, 20.0 mmol)의 교반 용액에 N2 (g) 하에 -78℃에서 적가하였다. 백색 침전물이 첨가 시 형성되었다. 반응물을 그 온도에서 30분 동안 교반한 후, 트리부틸주석 클로라이드 (5.96 mL, 22.0 mmol)를 적가하였다. 반응물을 추가로 10분 동안 교반한 후, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 주위 온도로 30분에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (20 mL)으로 켄칭하고, 10% 수성 LiCl (20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 고체를 여과해내고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-50%)를 사용하여 정제하였다. 1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-4-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (6.02 g, 15.5 mmol, 77%)을 무색 오일로서 단리시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (s, 3H), 1.62-1.39 (m, 6H), 1.35-1.25 (m, 6H), 1.24-1.10 (m, 6H), 0.91-0.83 (m, 9H).
단계 3: 5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
DMF (2783 μL) 중 (S)-3-브로모-7-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (139 mg, 0.278 mmol), 1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-4-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (119 mg, 0.306 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (32.2 mg, 0.0280 mmol), 아이오딘화구리 (I) (10.6 mg, 0.0560 mmol), 및 트리에틸아민 (46.6 μL, 0.334 mmol)의 용액을 N2 (g)를 사용하여 3분 동안 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 에틸 아세테이트 중 메탄올의 구배 (0-20%)로 정제하였다. 5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (114.0 mg, 0.215 mmol, 77%)을 백색 고체로서 단리시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br. s., 1H), 8.68 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.49 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.03 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 1H), 1.73 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 1H), 0.97 (d, J=11.7 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 519.3; LC/MS RT = 1.41분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 264-267
표 9의 화합물을 5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 메틸 에스테르 중간체의 최종 화합물로의 전환을 2-{3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대해 기재된 절차 (단계 3)에 따라 수행하였다:
Figure pct00188
<표 9>
Figure pct00189
표 9에 대한 HPLC 조건: 방법 A: 칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분. 방법 B: 칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분.
실시예 268
5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00190
단계 1: 5-{9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
DMF (9230 μL) 중 3-브로모-9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌 (5-{5-[(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대한 경로로 제조됨, 300 mg, 0.923 mmol), 4-(²H₃)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (395 mg, 1.02 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (107 mg, 0.0920 mmol), 아이오딘화구리 (I) (35.1 mg, 0.185 mmol), 및 Et3N (154 μL, 1.11 mmol)의 용액을 N2 (g)를 사용하여 3분 동안 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 에틸 아세테이트 중 메탄올의 구배 (0-15%)로 정제하였다. 5-{9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H- 1,2,3-트리아졸 (121 mg, 0.352 mmol, 38%)을 점착성 고체로서 단리시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 345.2; LC/MS RT = 1.04분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: (R)-시클로헥실(페닐)메틸 메탄술포네이트
메탄술포닐 클로라이드 (24.3 μL, 0.312 mmol)를 DCM (2080 μL) 중 (R)-시클로헥실(페닐)메탄올 ((S)- 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대한 경로로 제조됨, 40.0 mg, 0.208 mmol) 및 Et3N (58.0 μL, 0.416 mmol)의 교반 용액에 N2 (g) 하에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 후, 반응 용기를 냉각 조로부터 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (2 x 7 mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 고체를 여과해내고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
5-{9-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (40.0 mg, 0.116 mmol), (R)-시클로헥실(페닐)메틸 메탄술포네이트 (62.8 mg, 0.232 mmol), 및 탄산세슘 (151 mg, 0.465 mmol)을 DMF (581 μL) 중에서 N2 (g) 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (12.7 mg, 0.0240 mmol, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.86-8.34 (m, 3H), 7.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.92-7.77 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.02 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.04 (br. s., 3H), 3.91 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.27 (t, J=11.4 Hz, 1H), 1.75 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 1H), 0.94 (d, J=11.7 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 519.3; LC/MS RT = 1.46분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 269 & 270
표 10의 화합물을 5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00191
<표 10>
Figure pct00192
표 10에 대한 HPLC 조건: 방법 A: 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분. 방법 B: 칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분.
실시예 271
2-{6-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00193
단계 1: 메틸 6-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 ((1R)-1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올에 대한 경로로 제조됨, 12.5 mg, 0.0370 mmol), (R)-(4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄술포네이트 (5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대한 경로로 단계 2에 따라 제조됨, 15.8 mg, 0.0550 mmol), 및 탄산세슘 (29.7 mg, 0.0910 mmol)을 DMF (183 μL) 중에서 N2 (g) 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. (R)-(4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄술포네이트 (15.8 mg, 0.0550 mmol) 및 탄산세슘 (29.7 mg, 0.0910 mmol)의 제2 부분을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 추가로 16시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (M+H) = 535.4; LC/MS RT = 1.66분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: 2-{6-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
메틸마그네슘 브로마이드 (355 μL, 1.07 mmol, 3 M)를 THF (355 μL) 중 메틸 6-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (19.0 mg, 0.0360 mmol)의 교반 용액에 N2 (g) 하에 -20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (8 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하면서 -20℃에서 정치시켰다. 혼합물을 냉각 조로부터 제거하고, 주위 온도로 가온되도록 하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL)의 제2 부분으로 세척하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 고체를 여과해내고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-{6-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 (1.30 mg, 2.47 μmol, 7%)을 수득하였다. LC/MS (M+H) = 535.4; LC/MS RT = 1.49분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 272
2-{6-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00194
2-{6-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 (3.60 mg, 6.73 μmol, 19%)을 2-{6-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. LC/MS (M+H) = 535.4; LC/MS RT = 1.44분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 273
2-{9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00195
단계 1: 메틸 9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
DMF (8950 μL) 중 메틸 3-브로모-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대한 경로로 제조됨, 300 mg, 0.895 mmol), 1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-4-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대한 경로로 제조됨, 383 mg, 0.985 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (103 mg, 0.0900 mmol), 아이오딘화구리 (I) (34.1 mg, 0.179 mmol), 및 Et3N (150 μL, 1.07 mmol)의 용액을 N2 (g)를 사용하여 3분 동안 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 에틸 아세테이트 중 메탄올의 구배 (0-10%)로 정제하였다. 메틸 9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 황색 결정질 고체 (239 mg, 0.673 mmol, 75%)로서 단리시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 555.3; LC/MS RT = 1.03분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: 메틸 9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (40.0 mg, 0.113 mmol), (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄술포네이트 (5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대한 경로로 제조됨, 61.0 mg, 0.226 mmol), 및 탄산세슘 (147 mg, 0.451 mmol)을 DMF (564 μL) 중에서 N2 (g) 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (M+H) = 529.5; LC/MS RT = 1.39분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 3: 2-{9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
메틸마그네슘 브로마이드 (1120 μL, 3.35 mmol)를 THF (1120 μL) 중 메틸 9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (59.0 mg, 0.112 mmol)의 교반 용액에 N2 (g) 하에 -20℃에서 첨가하였다. 반응물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (8 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하면서 -20℃에서 정치시켰다. 반응 혼합물을 냉각 조로부터 제거하고, 주위 온도로 가온되도록 하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL)의 제2 부분으로 세척하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 고체를 여과해내고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 메탄올: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 30분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-{9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 (20.4 mg, 0.0370 mmol, 33%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.38-8.22 (m, 1H), 7.74-7.59 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.78 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 6H), 3.89 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.25 (t, J=11.4 Hz, 1H), 1.73 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.59 (d, J=6.6 Hz, 7H), 1.35-1.20 (m, 1H), 0.97 (d, J=13.2 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 529.5; LC/MS RT = 1.18분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 274 & 275
표 11의 화합물을 2-{9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00196
<표 11>
Figure pct00197
표 11에 대한 HPLC 조건: 방법 A: 칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분.
실시예 276
2-{8-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00198
단계 1: 메틸 8-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 8-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5-[(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대한 경로로 제조됨, 105 mg, 0.307 mmol), (R)-(2-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄술포네이트 (5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대한 경로로 단계 2와 유사하게 제조됨, 221 mg, 0.767 mmol), 및 탄산세슘 (400 mg, 1.23 mmol)을 DMF (1530 μL) 중에서 N2 (g) 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 메틸 8-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸- 1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (M+H) = 535.3; LC/MS RT = 2.48분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: 2-{8-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
메틸마그네슘 브로마이드 (2990 μL, 8.98 mmol)를 THF (2990 μL) 중 메틸 8-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (160 mg, 0.299 mmol)의 교반 용액에 N2 (g) 하에 -20℃에서 첨가하였다. 반응물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (8 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하면서 -20℃에서 정치시켰다. 혼합물을 냉각 조로부터 제거하고, 주위 온도로 가온되도록 하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL)의 제2 부분으로 세척하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 고체를 여과해내고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 메탄올: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-{8-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 (16.3 mg, 0.0290 mmol, 10%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.42 (br. s., 1H), 8.14 (br. s., 2H), 7.88 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 5.55 (s, 1H), 4.00 (br. s., 3H), 3.90 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.26-3.11 (m, 1H), 1.74 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.64-1.48 (m, 7H), 1.32 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.79 (br. s., 1H); LC/MS (M+H) = 535.3; LC/MS RT = 2.23분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 277
2-{8-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00199
단계 1: 2-{8-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-{8-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 (12.3 mg, 22.0 μmol, 7%)을 2-{8-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.21 (br. s., 1H), 7.90 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.76 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.25 (t, J=11.2 Hz, 1H), 1.68 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.64-1.44 (m, 7H), 1.36-1.21 (m, 1H), 0.97 (d, J=12.8 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 535.3; LC/MS RT = 2.30분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 278
2-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00200
단계 1: 5-{7-클로로-6-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
5-{7-클로로-6-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (680 mg, 2.13 mmol, 85%)을 3-브로모-7-클로로-6-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌 (1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올에 대한 경로로 제조됨)로부터 5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대한 경로로 단계 1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.43 (dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 319.2; LC/MS RT = 1.30분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: 5-{7-클로로-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
THF (1 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (108 mg, 0.471 mmol)를 THF (2350 μL) 중 트리페닐포스핀 (123 mg, 0.471 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, (R)-옥산-4-일(페닐)메탄올 ((S)- 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대한 경로로 제조됨, 90.0 mg, 0.471 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 반응물을 추가로 10분 동안 교반한 후, THF (1 mL) 중 3-브로모-7-클로로-6-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌 (75.0 mg, 0.235 mmol)을 추가로 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 16시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. TFA (181 μL, 2.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 일염기성 인산칼륨 (5 mL, 1.5 M)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 세척하고, 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과해내고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 역상 정제용 HPLC (TFA/아세토니트릴/물)를 사용하여 정제하였다. 5-{7-클로로-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (116 mg, 0.235 mmol, 100%)을 황색 오일로서 단리시켰다. LC/MS (M+H) = 494.1; LC/MS RT = 1.88분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 3: 1-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-온
디옥산 (2350 μL) 중 5-{7-클로로-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (116 mg, 0.235 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (170 mg, 0.471 mmol), Pd2(dba)3 (21.6 mg, 0.0240 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (13.2 mg, 0.0470 mmol), 및 탄산세슘 (153 mg, 0.471 mmol)의 용액을 N2 (g)로 3분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 72시간 동안 후속적으로 교반하였다. 1N 수성 HCl (2 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.5 M 수성 일염기성 인산칼륨 (5 mL)으로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과해내고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 1-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-온을 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (M+H) = 501.5; LC/MS RT = 1.60분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 4: 2-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
메틸마그네슘 브로마이드 (2360 μL, 7.07 mmol)를 THF (2360 μL) 중 1-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-온 (118 mg, 0.236 mmol)의 교반 용액에 N2 (g) 하에 -20℃에서 첨가하였다. 반응물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (8 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하면서 -20℃에서 정치시켰다. 혼합물을 냉각 조로부터 제거하고, 주위 온도로 가온되도록 하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL)의 제2 부분으로 세척하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 고체를 여과해내고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 (11.1 mg, 0.0210 mmol, 9%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.51 (br. s., 1H), 8.17 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.54-7.66 (m, 3H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 3.82-3.97 (m, 4H), 3.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.48 (t, J=11.0 Hz, 2H), 3.28 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.79 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.33 (d, J=10.6 Hz, 2H), 1.07 (d, J=12.1 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 517.5; LC/MS RT = 1.46분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 279
2-{8-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00201
단계 1: 5-{7-클로로-8-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
5-{7-클로로-8-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (334 mg, 1.05 mmol, 78%)을 3-브로모-7-클로로-8-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌 (1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올에 대한 경로로 제조됨)로부터 5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대한 경로로 단계 1에 따라 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H); LC/MS (M+H) = 319.2; LC/MS RT = 1.28분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: 5-{7-클로로-8-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
5-{7-클로로-8-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (60.7 mg, 0.123 mmol, 78%)을 5-{7-클로로-8-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸로부터 2-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 단계 2에 따라 제조하였다. LC/MS (M+H) = 493.5; LC/MS RT = 1.74분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 3: 1-{8-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-온
1-{8-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-온을 5-{7-클로로-8-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸로부터 2-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 단계 3에 따라 제조하였다. LC/MS (M+H) = 501.3; LC/MS RT = 1.15분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 4: 2-{8-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-{8-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 (4.40 mg, 8.52 μmol, 17%)을 1-{8-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-온으로부터 2-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 단계 4에 따라 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.53 (s, 1H), 8.38-8.49 (m, 1H), 8.20-8.27 (m, 1H), 7.89 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 5.74 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.46 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.26 (t, J=11.2 Hz, 1H), 1.71 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.48-1.65 (m, 7H), 1.31 (d, J=9.2 Hz, 1H), 0.98 (d, J=12.5 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 517.3; LC/MS RT = 1.45분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 280 & 281
2-{5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00202
단계 1: 메틸 3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (400 mg, 1.23 mmol, 100%)를 메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트로부터 5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대한 경로로 단계 1에 따라 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.94 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=1.3, 0.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
단계 2: 메틸 5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 메틸 3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 및 (2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메탄올 (2-{5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 제조됨)로부터 2-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 단계 2에 따라 제조하였다. LC/MS (M+H) = 535.1; LC/MS RT = 1.15분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 3: 2-{5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-{5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올을 메틸 5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트로부터 2-{6-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 단계 2에 따라 제조하였다. 거울상이성질체 A 및 B를 키랄 SFC (칼럼: 키랄셀 OD-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 15% 메탄올, 150 bar; 유량: 70 mL/분; 온도 35℃)를 사용하여 분리하였다. 제1 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 A (11.4 mg, 0.0210 mmol, 13%)로서 정의하고, 제2 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 B (13.7 mg, 0.0250 mmol, 15%)로서 정의하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.35-8.72 (m, 2H), 8.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (br. s, 1H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12-7.24 (m, 2H), 5.99 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.34-3.54 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.45-1.66 (m, 6H), 1.28-1.42 (m, 1H), 0.74-0.89 (m, 1H); LC/MS (M+H) = 535.6; LC/MS RT = 1.32분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 282 & 283
2-{5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00203
단계 1: 2-{5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-{5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올을 이전에 기재된 출발 물질로부터 2-{5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로에 따라 제조하였다. 거울상이성질체 A 및 B를 키랄 정제용 HPLC (칼럼: 키랄팩 OD 21 X 250 mm 10u; 이동상: 헵탄 중 13% 에탄올, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분)를 사용하여 분리하였다. 제1 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 A (3.50 mg, 6.33 μmol, 6%)로서 정의하고, 제2 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 B (3.70 mg, 6.70 μmol, 6%)로서 정의하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.49-8.56 (m, 1H), 8.22-8.33 (m, 1H), 8.07-8.14 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58-7.68 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 2H), 6.17-6.30 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 4H), 3.71-3.83 (m, 1H), 3.25 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.66 (br. s., 6H), 1.31-1.43 (m, 2H), 0.99-1.09 (m, 1H); LC/MS (M+H) = 553.3; LC/MS RT = 1.50분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 284
2-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00204
단계 1: 메틸 3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 메틸 3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대한 경로로 제조됨) 및 (R)-(4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄술포네이트로부터 5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸)에 대한 경로로 단계 2 및 3에 따라 제조하였다. LC/MS (M+H) = 514.3; LC/MS RT = 1.71분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 (40.0 mg, 0.0780 mmol, 50%)을 메틸 3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트로부터 2-{6-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 단계 2에 따라 제조하였다. LC/MS (M+H) = 514.3; LC/MS RT = 1.36분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 3: 2-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 (40.0 mg, 0.0780 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (44.9 mg, 0.467 mmol)를 CD3OD (779 μL) 중에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 (8.40 mg, 0.0160 mmol, 20%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.80 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.54-3.29 (m, 4H), 3.25 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.69 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 0.99 (d, J=12.5 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 517.3; LC/MS RT = 1.36분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 285
2-{5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00205
2-{5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 (23.0, 0.0450 mmol, 38%)을 2-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.30-8.07 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.11 (t, J=9.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.55-3.32 (m, 3H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.29 (br. s., 3H), 1.74 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.67-1.43 (m, 7H), 1.43-1.25 (m, 1H), 0.81 (d, J=12.1 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 517.4; LC/MS RT = 1.37분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 286 & 287
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00206
단계 1: (5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메탄올
4-브로모옥산 (270 μL, 2.42 mmol)을 THF (1700 μL) 중 마그네슘 (58.9 mg, 2.42 mmol) 및 아이오딘의 1개 결정의 교반 현탁액에 주위 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 5-메틸-1,2-옥사졸-3-카르브알데히드 (119 μL, 1.28 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 최소량의 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 반응물 물질을 역상 정제용 HPLC (TFA/아세토니트릴/물)를 사용하여 정제하였다. (5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메탄올 (90.9 mg, 0.461 mmol, 36%)을 무색 오일로서 단리시켰다. LC/MS (M+H) = 198.2; LC/MS RT = 0.84분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: (5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸 메탄술포네이트
(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸 메탄술포네이트 (119 mg, 0.431 mmol, 94%)를 (5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메탄올로부터 5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대한 경로로 단계 2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.37 (s, 1H), 5.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.42-3.18 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.12 (dtd, J=11.5, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 1.70 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.47-1.18 (m, 2H), 0.98 (br. s., 1H).
단계 3: 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4- 일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 (5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산- 4-일)메틸 메탄술포네이트 및 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대한 경로로 제조됨)로부터 5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대한 경로로 단계 3에 따라 제조하였다. LC/MS (M+H) = 501.3; LC/MS RT = 1.42분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 4: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올을 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트로부터 2-{3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 단계 3에 따라 제조하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 30분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올을 수득하였다. 거울상이성질체 A 및 B를 키랄 정제용 HPLC (칼럼: 키랄팩 OD 21 X 250 mm 10u; 이동상: 헵탄 중 10% 에탄올, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분)를 사용하여 분리하였다. 제1 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 A (6.10 mg, 0.0120 mmol, 4%)로서 정의하고, 제2 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 B (6.00 mg, 0.0120 mmol, 4%)로서 정의하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.30 (br. s., 1H), 5.97 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.41 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.19 (q, J=11.9 Hz, 2H), 2.35-2.28 (m, 6H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.33-1.15 (m, 2H), 0.86 (d, J=10.3 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 501.3; LC/MS RT = 1.19분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 288-307
표 12의 화합물을 상업적으로 입수가능하거나 또는 이전에 기재된 출발 물질로부터 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올, 2-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올, 또는 2-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다:
<표 12>
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
각주 A: 최종 화합물을 2-{3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 단계 3에 따라 메틸리튬을 사용하여 제조하였다.
각주 B: (3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)(옥산-4-일)메탄올을 [Amarasinghe, K. D. D.; et al. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3629-3631]에 따라 제조하였다.
표 12에 대한 HPLC 조건: 방법 A: 칼럼: 키랄셀 OD 21 x 250 mm 10 μm; 이동상: 20:80 에탄올:헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분. 방법 B: 칼럼: 키랄셀 AD-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 10% 메탄올, 100 Bar;유량: 70 mL/분. 방법 C: 칼럼: 페노메넥스 루나 C18 50 x 2.0 MM 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.8 mL/분. 방법 D: 칼럼: 페노메넥스 루나 C18 50 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.8 mL/분. 방법 E: 칼럼: 키랄셀 OD 21 x 250 mm 10 μm; 이동상: 15:85 에탄올:헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분. 방법 F: 칼럼: 키랄셀 OD-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 20% 메탄올, 150 Bar;유량: 70 mL/분. 방법 G: 칼럼: 키랄셀 OD-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 15% 메탄올, 150 Bar; 유량: 70 mL/분. 방법 H: 칼럼: 워터스 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 0% B, 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.5-분 유지; 유량: 1 mL/분. 방법 I: 칼럼: 키랄팩 AD 21 x 250 mm 10 μm; 이동상: 12:78 에탄올:헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분. 방법 J: 칼럼: 키랄셀 OD-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 10% 메탄올, 150 Bar; 유량: 70 mL/분.
실시예 308 & 309
2-{5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00212
단계 1: 메틸 5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 메틸 3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (2-{5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 제조됨) 및 (5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일) 메탄술포네이트 (2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대한 경로로 단계 2에서 제조됨)로부터 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대한 경로로 단계 3에 따라 제조하였다. LC/MS (M+H) = 504.3; LC/MS RT = 1.43분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: 2-{5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-{5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올을 메틸 5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트로부터 메틸 6-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대한 경로로 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미 2-{5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올을 수득하였다. 거울상이성질체 A 및 B를 키랄 정제용 HPLC (칼럼: 키랄셀 OD 21 X 250 mm 10μm 입자; 이동상 A: 헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 이동상 B: 에탄올; 구배: 41분에 걸쳐 12% B; 유량: 15 mL/분)를 사용하여 분리하였다. 제1 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 A (6.60 mg, 0.0130 mmol, 9%)로서 정의하고, 제2 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 B (6.90 mg, 0.0140 mmol, 9%)로서 정의하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.32 (br. s., 1H), 8.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.30 (br. s., 1H), 5.97 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.69 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.46-3.32 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.90 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.33-1.19 (m, 1H), 0.87 (d, J=11.0 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 504.5; LC/MS RT = 1.22분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 310-329
표 13의 화합물을 상업적으로 입수가능한 또는 이전에 기재된 출발 물질로부터 2-{5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올, 2-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올, 2-{8-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올, 2-{5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올, 또는 (1R)-1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다. 모든 화합물은 호모키랄이다:
<표 13>
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
각주 A: 최종 화합물을 2-{3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 단계 3에 따라 메틸리튬을 사용하여 제조하였다.
표 13에 대한 HPLC 조건: 방법 A: 칼럼: 키랄셀 OJ-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 30% 메탄올, 140 Bar; 유량: 70 mL/분. 방법 B: 칼럼: 키랄셀 OJ 21 x 250 mm 10 μm; 이동상: 10:90 에탄올:헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분. 방법 C: 칼럼: 키랄셀 OD-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 15% 메탄올, 150 Bar; 유량: 70 mL/분. 방법 D: 칼럼: 키랄셀 AD-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 10% 에탄올, 150 Bar; 유량: 70 mL/분. 방법 E: 칼럼: 키랄셀 OD 21 x 250 mm 10 μm; 이동상: 15:85 에탄올:헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분. 방법 F: 칼럼: 키랄팩 AD 21 x 250 mm 10 μm; 이동상: 8:92 에탄올:헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분. 방법 G: 칼럼: 키랄셀 OJ-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 10% 메탄올, 150 Bar; 유량: 70 mL/분. 방법 H: 칼럼: 키랄팩 IB 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 10% 메탄올, 150 Bar; 유량: 70 mL/분. 방법 I: 칼럼: 키랄셀 OD 21 x 250 mm 10 μm; 이동상: 25:75 에탄올:헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분. 방법 J: 칼럼: 룩스 셀룰로스-2 정제용 칼럼, 21 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 20% 에탄올, 150 Bar; 유량: 50 mL/분.
실시예 330 & 331
5-{7-메탄술포닐-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00218
단계 1: 5-{7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
5-{7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (233 mg, 0.677 mmol, >100% 수율)을 3-브로모-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌 및 4-(²H₃)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대한 경로로 제조됨)로부터 5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대한 경로로 단계 1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.51-8.43 (m, 1H), 8.24-8.13 (m, 2H), 7.83 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.32 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 345.3; LC/MS RT = 1.05분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: 5-{7-메탄술포닐-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
5-{7-메탄술포닐-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸을 5-{7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 및 (5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸 메탄술포네이트 (2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대한 경로로 제조됨)로부터 5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대한 경로로 단계 3에 따라 제조하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 키랄셀 OD 21 X 250 mm 10μm 입자; 이동상 A: 헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 이동상 B: 에탄올; 구배: 41분에 걸쳐 12% B; 유량: 15 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미 5-{7-메탄술포닐-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸을 통해 건조시켰다. 거울상이성질체 A 및 B를 키랄 SFC (칼럼: 키랄셀 OJ-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 20% 메탄올, 150 Bar; 유량: 70 mL/분)를 사용하여 분리하였다. 제1 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 A (12.1 mg, 0.0230 mmol, 10%)로서 정의하고, 제2 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 B (12.6 mg, 0.0240 mmol, 10%)로서 정의하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79-8.58 (m, 2H), 8.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 6.18 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.42 (t, J=12.1 Hz, 1H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.68 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.37-1.21 (m, 1H), 0.88-0.76 (m, 1H); LC/MS (M+H) = 524.4; LC/MS RT = 1.28분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 332-340
표 14의 화합물을 5-{7-메탄술포닐-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대해 기재된 절차에 따라 상업적으로 입수가능한 알데히드로부터 제조하였다. 모든 화합물은 호모키랄이다:
Figure pct00219
<표 14>
Figure pct00220
표 14에 대한 HPLC 조건: 방법 A: 칼럼: 키랄팩 AD 21 x 250 mm 10 μm; 이동상: 18:82 에탄올:헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분. 방법 B: 칼럼: 키랄팩 AD 21 x 250 mm 10 μm; 이동상: 25:75 에탄올:헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분. 방법 C: 칼럼: 키랄팩 AD-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 10% 메탄올, 100 Bar; 유량: 70 mL/분. 방법 D: 칼럼: 키랄셀 OD 21 x 250 mm 10 μm; 이동상: 30:70 에탄올:헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분. 방법 E: 칼럼: 키랄팩 AD 21 x 250 mm 10 μm; 이동상: 10:90 에탄올:헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분. 방법 F: 칼럼: 키랄팩 AD 21 x 250 mm 10 μm; 이동상: 12:88 에탄올:헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분. 방법 G: 칼럼: 키랄팩 AD 21 x 250 mm 10 μm; 이동상: 15:85 에탄올:헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분.
실시예 341 & 342
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00221
단계 1: (1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)(옥산-4-일)메탄올
(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)(옥산-4-일)메탄올을 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대한 경로로 단계 1에 따라 제조하였다. LC/MS (M+H) = 211.2; LC/MS RT = 0.92분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대한 경로로 제조됨, 92.0 mg, 0.285 mmol), (1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)(옥산-4-일)메탄올 (90.0 mg, 0.428 mmol), 및 2-(트리메틸포스포라닐리덴)아세토니트릴 (856 μL, 0.428 mmol)을 톨루엔 (2850 μL) 중에서 N2 (g) 하에 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 반응 물질을 정제 없이 사용하였다. LC/MS (M+H) = 514.3; LC/MS RT = 0.98분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 3: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올을 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트로부터 2-{3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐) 메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 단계 3에 따라 제조하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 30분에 걸쳐 15-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올을 수득하였다. 거울상이성질체 A 및 B를 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 IC-H, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 40% 메탄올, 150 bar; 유량: 70 mL/분; 온도 35℃)를 사용하여 분리하였다. 제1 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 A (2.10 mg, 3.43 μmol, 2%)로서 정의하고, 제2 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 B (3.10 mg, 5.79 μmol, 3%)로서 정의하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.41-8.01 (m, 2H), 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.84 (br. s., 1H), 5.96 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.91 (br. s., 1H), 3.68 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.43 (br. s., 1H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.30 (br. s., 3H), 2.14 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.72-1.46 (m, 7H), 1.31-1.21 (m, 3H), 0.89-0.77 (m, 1H), 0.72 (d, J=10.6 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 514.3; LC/MS RT = 0.87분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분).
실시예 343 & 344
2-{5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)(²H)메틸]-3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00222
단계 1: (3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메탄올
(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메탄올 (301 mg, 1.42 mmol, 47%)을 3-플루오로피리딘-4-카르브알데히드로부터 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대한 경로로 단계 1에 따라 제조하였다. LC/MS (M+H) = 212.2; LC/MS RT = 0.40분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: (3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸 메탄술포네이트
(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸 메탄술포네이트를 (3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메탄올로부터 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대한 경로로 단계 2에 따라 제조하였다.
단계 3: 메틸 3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 메틸 3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대한 경로로 제조됨) 및 (3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸 메탄술포네이트로부터 5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대한 경로로 단계 3에 따라 제조하였다. LC/MS (M+H) = 515.7; LC/MS RT = 1.46분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 4: 3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올을 메틸 3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트로부터 2-{3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 단계 3에 따라 제조하였다. LC/MS (M+H) = 515.3; LC/MS RT = 1.18분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 5: 2-{5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)(²H)메틸]-3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-{5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)(²H)메틸]-3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올을 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올로부터 2-{5-[(2,4-디플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 단계 3에 따라 제조하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미 2-{5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)(²H)메틸]-3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올을 수득하였다. 거울상이성질체 A 및 B를 키랄 SFC (칼럼: 키랄셀 OD-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 20% 메탄올, 150 bar; 유량: 70 mL/분; 온도 35℃)를 사용하여 분리하였다. 제1 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 A (1.90 mg, 3.66 μmol, 2%)로서 정의하고, 제2 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 B (2.10 mg, 3.89 μmol, 2%)로서 정의하였다. LC/MS (M+H) = 519.3; LC/MS RT = 1.18분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 345 & 346
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(3-플루오로피리딘-2-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00223
단계 1: 2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(3-플루오로피리딘-2-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(3-플루오로피리딘-2-일)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올을 2-{5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)(²H)메틸]-3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 단계 1-4에 따라 유사하게 제조하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미 2-{5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)(²H)메틸]-3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올을 수득하였다. 거울상이성질체 A 및 B를 키랄 정제용 HPLC (칼럼: 키랄셀 OJ 21 X 250 mm 10μm 입자; 이동상 A: 헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 이동상 B: 에탄올; 구배: 110분에 걸쳐 8% B; 유량: 15 mL/분)를 사용하여 분리하였다. 제1 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 A (10.9 mg, 0.0210 mmol, 21%)로서 정의하고, 제2 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 B (9.00 mg, 0.0170 mmol, 17%)로서 정의하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 (br. s., 1H), 8.24-8.53 (m, 2H), 7.99-8.14 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 6.14 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.44-3.52 (m, 4H), 3.18 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.35 (br. s, 3H), 1.71 (br. s., 1H), 1.43-1.64 (m, 8H), 1.26-1.38 (m, 1H), 0.70 (d, J=12.8 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 515.5; LC/MS RT = 2.50분 (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 50 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.8 mL/분).
실시예 347 & 348
2-{5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸]-9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00224
단계 1: 메틸 3-브로모-5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸]-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 3-브로모-5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸]-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 메틸 3-브로모-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대한 경로로 제조됨) 및 (3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸 메탄술포네이트 (2-{5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)(²H)메틸]-3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 제조됨)로부터 5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대한 경로로 단계 3에 따라 제조하였다. LC/MS (M+H) = 528.2; LC/MS RT = 2.24분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: 2-{3-브로모-5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸]-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-{3-브로모-5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸]-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 (22.3 mg, 0.0420 mmol, 12%)을 메틸 3-브로모-5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸]-9-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트로부터 2-{6-플루오로-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대한 경로로 단계 2에 따라 제조하였다. LC/MS (M+H) = 528.2; LC/MS RT = 1.83분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 3: 2-{5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸]-9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-{5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸]-9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올을 5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸에 대한 경로로 단계 3에 따라 제조하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미 2-{5-[(3-플루오로피리딘-4-일)(옥산-4-일)메틸]-9-메톡시-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올을 수득하였다. 거울상이성질체 A 및 B를 키랄 정제용 HPLC (칼럼: 키랄셀 OJ 21 X 250 mm 10μm 입자; 이동상 A: 헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 이동상 B: 에탄올; 구배: 30분에 걸쳐 30% B; 유량: 15 mL/분)를 사용하여 분리하였다. 제1 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 A (3.90 mg, 7.12 μmol, 17%)로서 정의하고, 제2 용리 거울상이성질체를 거울상이성질체 B (4.00 mg, 7.30 μmol, 18%)로서 정의하였다. LC/MS (M+H) = 548.3; LC/MS RT = 1.11분 (칼럼: 페노메넥스 루나 30 x 2.0 mm 3u; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 351
5-[7-(2-플루오로프로판-2-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00225
N2 하에 디클로로메탄 (9.7 mL) 중 (S)-2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올 (43.2 mg, 0.0870 mmol)의 차가운 (-78℃), 교반 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.050 mL, 0.378 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물에 포화 수성 NaHCO3 (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, H2O로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 25-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (5-[7-(2-플루오로프로판-2-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (17.7 mg, 40%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1 H), 8.43 (br. s., 1 H), 8.22 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.09 (br. s., 1 H), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.28-7.36 (m, 2 H), 7.21-7.27 (m, 1 H), 5.89 (d, J=11.1 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.84-3.93 (m, 1 H), 3.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.48 (t, J=11.1 Hz, 1 H), 3.37 (br. s., 1 H), 3.25 (t, J=11.4 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.75-1.88 (m, 6 H), 1.70 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 1.52-1.65 (m, 1 H), 1.25-1.40 (m, 1 H), 0.98 (d, J=12.5 Hz, 1 H); HPLC: RT=1.84분 (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV); MS (ES): m/z= 498 [M+1]+.
실시예 352
5-[6-플루오로-7-(2-플루오로프로판-2-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00226
N2 (g) 하에 디클로로메탄 (4.9 mL) 중 (S)-2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올 (50.4 mg, 0.0980 mmol)의 차가운 (-78℃), 교반 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.050 mL, 0.378 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃ 조에 두고, 40분 동안 교반하였다. 반응물에 포화 수성 NaHCO3 (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 DCM로 희석하고, H2O로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 25-95% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (5-[6-플루오로-7-(2-플루오로프로판-2-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg, 40%))을 수득하였다: 1H NMR은 회전장애이성질체의 혼합물인 것으로 나타낸다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (br s, 1H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (br s, 3H), 7.43 (br s, 2H), 7.34 (br s, 4H), 7.26 (br d, J=7.1 Hz, 2H), 6.00-5.89 (m, 2H), 4.00-3.82 (m, 7H), 3.76 (br d, J=9.1 Hz, 2H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.41 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 3.27 (br t, J=11.3 Hz, 2H), 2.22 (br s, 6H), 2.01-1.69 (m, 14H), 1.34 (br d, J=10.4 Hz, 4H), 1.06 (br d, J=12.8 Hz, 2H); HPLC: RT=2.13분 (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV); MS (ES): m/z= 516 [M+1]+.
실시예 353
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-8-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00227
단계 1: 메틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
교반용 막대가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 주위 온도에서 메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트 (1.79 g, 7.30 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.78 g, 10.9 mmol), PdCl2(dppf) (0.267 g, 0.365 mmol), 및 아세트산칼륨 (2.15 g, 21.9 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 격막으로 밀봉하고, 디옥산 (36.5 ml)을 첨가하고, 분위기를 N2 (g)로 퍼징하였다. 이어서, 반응물을 90℃로 가열하면서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1M 수성 HCl 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 100%의 구배, 용매 A/B=CH2Cl2/EtOAc 사용, 15 칼럼 부피에 걸침, 레디셉 SiO2 80 g, DCM 용액로서 로딩됨)을 사용하여 정제하여 (메틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.87 g, 88%)를 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 1.36 (s, 12 H); HPLC: RT=1.284분 (워터스 액퀴티 BEH C18 1.7 um 2.0 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.1% TFA, 1.5분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 293 [M+1]+.
단계 2: 메틸 3-브로모-6-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 및 메틸 3-브로모-8-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
THF (37 mL) 중 메틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.30 g, 4.43 mmol), 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (1.04 g, 3.69 mmol), 및 PdCl2(dppf) (0.140 g, 0.191 mmol)의 교반 용액에 인산삼칼륨 (H2O 중 3M, 3.7 mL, 11.1 mmol)을 첨가하고, N2 (g)로 퍼징하고, 반응물을 75℃로 가열하면서 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 부분적으로 농축시키고, EtOAc로 희석하고, H2O, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과해내고, 휘발성 물질을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 100%의 구배, 용매 A/B=CH2Cl2/EtOAc 사용, 15 칼럼 부피에 걸침, 레디셉 SiO2 120 g, DCM 용액으로서 로딩됨)에 의해 정제하여 모노- 및 비스-커플링된 생성물 (1.04 g)의 혼합물을 연황색 고체로서 수득하였다: 주요 생성물에 대한 HPLC: RT=1.212분 (워터스 액퀴티 BEH C18 1.7 um 2.0 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.1% TFA, 1.5분 구배, 파장=254nm); MS (ES): m/z= 367/369 Br79/Br81 [M+1]+.
100 mL RB 플라스크에 1,2-디클로로벤젠 (12 mL) 중 상기 혼합물 (1.04 g) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (1.27 g, 3.19 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 예열된 가열 블록으로 170℃에서 90분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 150 mL 헥산에 붓고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 공기 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 100%의 구배, 용매 A/B=헥산/EtOAc 사용, 15 칼럼 부피에 걸침, 레디셉 SiO2 220 g 골드)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 따로 모아 두고, 혼합된 분획을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 30%의 구배, 용매 A/B=CH2Cl2/EtOAc 사용, 19 칼럼 부피에 걸침, 레디셉 SiO2 12g 골드)에 재적용하였다. 2종의 위치이성질체를 수득하였다: 크림색 고체로서의 (메틸 3-브로모-6-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (339.7 mg, 36%)): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1 H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H); HPLC: RT=0.97분 (워터스 액퀴티 BEH C18 1.7 um 2.0 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05% TFA, 1분 구배, 파장=220 nm); MS (ES): m/z= 335/337 Br79/Br81 [M+1]+ 및 황색 고체로서의 (메틸 3-브로모-8-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (322 mg, 0.962 mmol, 34%)): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1 H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H); HPLC: RT=0.90분 (워터스 액퀴티 BEH C18 1.7 um 2.0 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05% TFA, 1분 구배, 파장=220 nm); MS (ES): m/z= 335/337 Br79/Br81 [M+1]+.
단계 3: 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
50 mL RB 플라스크에 DMF (19 mL) 중 메틸 3-브로모-8-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (322 mg, 0.962 mmol), 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (533 mg, 1.38 mmol) 및 TEA (0.270 mL, 1.94 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 용액을 통한 질소 버블링에 의해 퍼징하였다. 퍼징하면서, 아이오딘화구리 (I) (41.4 mg, 0.217 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (69.5 mg, 0.0600 mmol)를 첨가하고, 격막이 장착된 플라스크를 가열 블록으로 95℃에서 가열하면서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, H2O, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/아세톤 중에 용해시키고, SiO2 (6g)를 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 다음, 진공 하에 건조시켰다. 이어서, 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 100%의 구배, 용매 A/B=CH2Cl2/아세톤 사용, 15 칼럼 부피에 걸침, 레디셉 SiO2 40 g)에 의해 정제하였다. 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (167.3 mg, 50%)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1 H), 8.54 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H); HPLC: RT=0.917분 (워터스 액퀴티 BEH C18 1.7 um 2.0 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.1% TFA, 1.5분 구배, 파장=254nm); MS (ES): m/z= 352 [M+1]+.
단계 4: (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-((4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-8-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
N2 (g) 하에 톨루엔 (5.2 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (89.6 mg, 0.255 mmol), (R)-(4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (110 mg, 0.522 mmol) 및 트리페닐포스핀 (108 mg, 0.413 mmol)의 차가운 (0℃), 교반 현탁액에 DIAD (0.100 mL, 0.514 mmol)를 시린지를 통해 1분에 걸쳐 적가하고, 용액을 5분 동안 교반한 다음, 빙조로부터 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. THF (5 mL)를 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 30%의 구배, 용매 A/B=CH2Cl2/MeOH 사용, 20 칼럼 부피에 걸침, 레디셉 SiO2 40 g, DCM 용액으로서 로딩됨)에 의해 정제하였다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 100%의 구배, 용매 A/B=헥산/EtOAc 사용, 12 칼럼 부피에 걸침, 레디셉 SiO2 12g, DCM 용액으로서 로딩됨, 이어서 용매의 CH2Cl2:MeOH (0%에서 10%의 구배, 12 칼럼 부피에 걸침)로의 변화)에 의해 재정제하였다. (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-((4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-8-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (36.0 mg, 26%)를 크림색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=5.2, 8.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.46 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (br dd, J=2.6, 3.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.11-2.96 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.95 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.50-1.36 (m, 1H), 1.13 (br d, J=12.8 Hz, 1H); HPLC: RT=1.125분 (워터스 액퀴티 BEH C18 1.7 um 2.0 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.1% TFA, 1.5분 구배, 파장=254nm); MS (ES): m/z= 544 [M+1]+.
단계 5: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-8-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
N2 (g) 하에 THF (1.3 mL) 중 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-((4-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-8-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (36.0 mg, 0.0660 mmol)의 차가운 (-78℃), 교반 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M, 0.330 mL, 0.990 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 10분 동안 -15℃ (얼음/MeOH)로 가온한 다음, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 포화 수성 NaCl로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 25분에 걸쳐 15-50% B, 이어서 50% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-8-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 (22.8 mg, 60%)을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.35 (br s, 2H), 8.19 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.15 (br t, J=8.6 Hz, 2H), 5.67 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 4.00 (br s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 3.73 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.25 (br t, J=11.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.60 (br d, J=12.8 Hz, 5H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 1H), 0.98 (br d, J=12.5 Hz, 1H); HPLC: RT=1.52분 (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV); MS (ES): m/z= 544 [M+1]+.
실시예 354
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00228
단계 1: (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-메톡시-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
N2 (g) 하에 THF (2.3 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (39.6 mg, 0.113 mmol), (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (46.6 mg, 0.242 mmol), 및 트리페닐포스핀 (62.1 mg, 0.237 mmol)의 차가운 (0℃), 교반 현탁액에 DIAD (0.0500 mL, 0.257 mmol)를 시린지를 통해 1분에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 신속하게 용해시키고, 황색 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 진공 하에 밤새 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 7%의 구배, 용매 A/B=CH2Cl2/MeOH 사용, 30 칼럼 부피에 걸침, 레디셉 SiO2 24g, DCM 용액으로서 로딩됨)에 의해 정제하였다. (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-메톡시-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (29.2 mg, 50%)를 연황색 필름로서 단리시켰다. HPLC: RT=1.111분 (워터스 액퀴티 BEH C18 1.7 um 2.0 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.1% TFA, 1.5분 구배, 파장=254nm); MS (ES): m/z= 526 [M+1]+.
단계 2: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
N2 (g) 하에 THF (1.1 mL) 중 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-메톡시-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (29.2 mg, 0.0560 mmol)의 차가운 (-78℃), 교반 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M, 296 μl, 0.889 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 빙수조에 두고, 20분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 20-85% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 (14.3 mg, 49%)을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 5.65 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 3.72 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.44 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.26 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.67 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.60 (br d, J=14.1 Hz, 6H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 1H), 0.98 (br d, J=12.5 Hz, 1H); HPLC: RT=1.56분 (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV); MS (ES): m/z= 526 [M+1]+.
실시예 355
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00229
단계 1: 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
50 mL RB 플라스크에 메틸 3-브로모-6-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (340 mg, 1.01 mmol), 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (603 mg, 1.56 mmol) 및 DMF (21 mL) 중 TEA (0.290 mL, 2.08 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 질소 스트림 하에 퍼징하였다. 퍼징하면서를 아이오딘화구리 (I) (39.0 mg, 0.205 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (75.1 mg, 0.0650 mmol)를 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 가열 블록으로 95℃에서 가열하면서 40시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, SiO2 (5 g)를 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이어서, 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 100%의 구배, 용매 A/B=CH2Cl2/아세톤 사용, 20 칼럼 부피에 걸침, 레디셉 SiO2 40 g)에 의해 정제하였다. 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (304 mg, 85%)를 황색 고체로서 단리시켰다: HPLC: RT=0.948분 (워터스 액퀴티 BEH C18 1.7 um 2.0 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.1% TFA, 1.5분 구배, 파장=254nm); MS (ES): m/z= 352 [M+1]+.
단계 2: (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-메톡시-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
N2 (g) 하에 THF (2.4 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-메톡시-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (40.5 mg, 0.115 mmol), (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (47.1 mg, 0.245 mmol), 및 트리페닐포스핀 (60.2 mg, 0.230 mmol)의 차가운, 교반 현탁액에 DIAD (0.0500 mL, 0.257 mmol)를 시린지를 통해 1분에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 신속하게 용해시키고, 황색 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 진공 하에 밤새 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 7%의 구배, 용매 A/B=CH2Cl2/MeOH 사용, 30 칼럼 부피에 걸침, 레디셉 SiO2 24g, DCM 용액으로서 로딩됨)를 사용하여 정제하였다. (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-메톡시-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (53.0 mg, 87%)를 연황색 필름로서 단리시켰다: HPLC: RT=1.179분 (워터스 액퀴티 BEH C18 1.7 um 2.0 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.1% TFA, 1.5분 구배, 파장=254nm); MS (ES): m/z= 526 [M+1]+.
단계 3: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
N2 (g) 하에 THF (2017 μl) 중 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-메톡시-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (53.0 mg, 0.101 mmol)의 차가운 (-78℃), 교반 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M, 538 μl, 1.61 mmol)를 첨가하고, 반응을 30분 동안 교반한 후, 이를 0℃로 가온되도록 하고, 15분 동안 교반한 후, 이를 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (칼럼: 워터스 엑스브리지 쉴드 RP18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 20-75% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 (8.90 mg, 17%)을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.15 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (br t, J=12.3 Hz, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.54 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 1.48-1.37 (m, 2H); HPLC: RT=1.56분 (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV); MS (ES): m/z= 526 [M+1]+.
실시예 356
[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-7-(프로프-1-엔-2-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-일]메탄올
Figure pct00230
단계 1: 5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-2-벤조푸란-1-온
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (20 mL) 중 5-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.00 g, 4.69 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.31 g, 5.16 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.383 g, 0.469 mmol), 및 아세트산칼륨 (1.15 g, 11.7 mmol)을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 80℃로 가열하면서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.695 g, 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 1.33 (s, 12H) HPLC RT = 0.76분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.0 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: 5-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-1,3-디히드로-2-벤조푸란-1-온
메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)벤조에이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-2-벤조푸란-1-온 (695 mg, 2.67 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며, 이를 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 568 mg (70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 5.50 (s, 2H). LCMS (M+H) = 335; HPLC RT = 1.12분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.0 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 3: 8-브로모-1H-푸로[3,4-g]피리도[3,2-b]인돌-3(10H)-온
메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 5-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-1,3-디히드로-2-벤조푸란-1-온 (568 mg, 1.70 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며, 이를 DCM을 사용하여 반응 혼합물로부터 침전시켜 287 mg (56%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H). LCMS (M+H) = 303; HPLC RT = 1.05분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.0 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 4: (S)-8-브로모-10-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-푸로[3,4-g]피리도[3,2-b]인돌-3(10H)-온
메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 8-브로모-1H-푸로[3,4-g]피리도[3,2-b]인돌-3(10H)-온 (215 mg, 0.710 mmol) 및 페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (363 mg, 0.890 mmol)을 표제 화합물 (248 mg, 73%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.71 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.62-3.43 (m, 3H), 1.76 (br. s., 1H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 1H). LCMS (M+H) = 477; HPLC RT = 1.32분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.0 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 5: (S)-8-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-10-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-푸로[3,4-g]피리도[3,2-b]인돌-3(10H)-온
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트, (S)-8-브로모-10-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-푸로[3,4-g]피리도[3,2-b]인돌-3(10H)-온의 대안적 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (248 mg, 0.520 mmol)을 표제 화합물 (159 mg, 62%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.36 (br. s., 1H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.40-7.25 (m, 4H), 5.21 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (br. s., 1H), 3.73 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.26 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 4H), 1.78 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.48-1.36 (m, 1H), 1.25 (d, J=2.4 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 494; HPLC RT = 1.08분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.0 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 6: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-(히드록시메틸)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (S)-8-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-10-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-푸로[3,4-g]피리도[3,2-b]인돌-3(10H)-온 (15.0 mg, 0.0300 mmol)을 표제 화합물 (3.10 mg, 20%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.65 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.26 (t, J=4.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.50 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.22 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.90 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.62-1.42 (m, 2H), 0.69 (d, J=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 526; HPLC RT = 1.01분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.0 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 7: [3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-7-(프로프-1-엔-2-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-6-일]메탄올
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-(히드록시메틸)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 (122 mg, 0.230 mmol)의 용액을 진한 수성 H2SO4 (100 μl, 1.88 mmol)로 처리하고, 50℃로 60분 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 20-55% B, 이어서 55% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 7.10 mg이었다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 5.77-5.70 (m, 1H), 5.68-5.62 (m, 1H), 5.14 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.24 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.77 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.58 (d, J=4.7 Hz, 6H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 2H), 0.88 (d, J=12.1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 508; HPLC RT = 1.16분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.0 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 357
2-[3-(디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-5-[(R)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00231
단계 1: 메틸 3-브로모-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (1.00 g, 3.28 mmol) 및 페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (1.26 g, 6.55 mmol)을 표제 화합물 (0.902 g, 57%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 7.89 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 1H), 5.93 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.71 (dd, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.31 (qd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 0.85 (d, J=12.1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 479; HPLC RT = 1.42분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.0 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: 메틸 3-{[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
25 mL 스크류 탑 바이알에 메틸 3-브로모-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (800 mg, 1.67 mmol) 및 디옥산 (15 mL)을 채웠다. 이어서, 2,4-디메톡시벤질아민 (0.500 mL, 3.33 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (97.0 mg, 0.167 mmol), 및 탄산세슘 (1090 mg, 3.34 mmol)을 첨가하면서 질소를 용액을 통해 버블링하고, 이어서 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (77.0 mg, 0.134 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 칼럼, 구배: 0%에서 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.394 g, 42%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.33-7.15 (m, 5H), 6.79 (br. s., 2H), 6.66 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.49 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 2H), 5.66 (d, J=11.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.35 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.84 (br. s., 2H), 1.58 (br. s., 4H), 0.78 (d, J=12.3 Hz, 2H). LCMS (M+H) = 566; HPLC RT = 1.17분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.0 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 3: 2-[3-(디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-5-[(R)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
DCM 중 TFA의 20% 용액에 메틸 3-{[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (394 mg, 0.697 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물에 N-[1-(디메틸아미노)에틸리덴]-N,N-디메틸-에탄히드라존아미드 (205 mg, 1.20 mmol)를 첨가하고, 이를 155℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 구배: 0%에서 20% MeOH/DCM)를 사용하여 정제하였다. 수득된 잔류물을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M, 0.320 mL, 0.970 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 12 mg (20%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.78 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.47 (t, J=11.1 Hz, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.66 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.05 (d, J=12.5 Hz, 2H). LCMS (M+H) = 496; HPLC RT = 1.00분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.0 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 364
3,3,3-트리플루오로프로필 N-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]카르바메이트
Figure pct00232
단계 1: 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
THF (25 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (1.23 g, 2.49 mmol)가 들은 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 수산화나트륨 (5M, 2.49 mL, 12.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 16시간 후, 얼음 100 g을 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. pH를 진한 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 반응 혼합물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 칼럼, 구배: 0%에서 10% MeOH/DCM)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.15 g, 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.69-8.49 (m, 4H), 8.35-8.26 (m, 2H), 7.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 3H), 5.94 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.29-3.09 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 4H), 1.99 (s, 3H). LCMS (M+H) = 482; HPLC RT = 1.05분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.0 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 2: 디옥산 중 0.05M 용액 중 5-{7-이소시아네이토-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸.
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실산 (0.193 g, 0.400 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (0.216 mL, 1.00 mmol), 및 TEA (0.139 mL, 1.00 mmol)가 들은 25 mL 스크류 탑 바이알에 디옥산 (8 mL)을 첨가하여 용액을 수득하였다. 이 용액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 3,3,3-트리플루오로프로필 N-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]카르바메이트
디옥산 중 5-{7-이소시아네이토-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸의 0.05 M 용액 2 mL에 3,3,3-트리플루오로-1-프로판올 (200 μL, 2.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-100% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 7.50 mg (16%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (br. s., 1H), 8.48 (s, 2H), 8.26 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 5.64 (br. s., 1H), 4.41 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.02 (br. s., 3H), 3.90 (br. s., 1H), 3.75 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.45 (br. s., 1H), 3.27 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.84-2.70 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.69 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.50 (d, J=9.1 Hz, 1H), 1.35-1.21 (m, 1H), 1.07 (d, J=12.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 593; HPLC RT = 0.89분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.0 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 365
메틸 N-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]카르바메이트
Figure pct00233
표제 화합물을 3,3,3-트리플루오로프로필 N-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]카르바메이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, MeOH (200 μL, 4.94 mmol)를 사용하여 제조하여 7.90 mg (19%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (br. s., 1H), 8.48 (s, 2H), 8.30 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.29-7.20 (m, 1H), 5.64 (br. s., 1H), 4.03 (br. s., 3H), 3.91 (s, 2H), 3.76 (s, 5H), 2.31 (s, 4H), 1.69 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.34-1.20 (m, 1H), 1.08 (d, J=11.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 511; HPLC RT = 0.79분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.0 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 366
에틸 N-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]카르바메이트
Figure pct00234
표제 화합물을 3,3,3-트리플루오로프로필 N-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]카르바메이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, EtOH (200 μL, 3.43 mmol)를 사용하여 제조하여 8.70 mg (21%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (br. s., 1H), 8.48 (s, 2H), 8.29 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.42-7.18 (m, 4H), 5.64 (br. s., 1H), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.03 (br. s., 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.76 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.69 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.50 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.38-1.21 (m, 4H), 1.08 (d, J=11.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 525; HPLC RT = 0.84분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.0 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 367
프로판-2-일 N-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]카르바메이트
Figure pct00235
표제 화합물을 3,3,3-트리플루오로프로필 N-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]카르바메이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, i-PrOH (200 μL, 2.60 mmol)를 사용하여 제조하여 7.20 mg (17%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (br. s., 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.48-7.14 (m, 4H), 5.63 (br. s., 1H), 5.07-4.89 (m, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.91 (s, 1H), 3.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.28 (t, J=11.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.68 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.50 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.38-1.21 (m, 7H), 1.08 (d, J=12.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 539; HPLC RT = 0.88분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.0 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
실시예 369
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00236
단계 1: 메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-3-플루오로벤조에이트
THF (8.42 mL) 중 (2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (0.500 g, 2.53 mmol) 및 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (0.712 g, 2.53 mmol)의 용액에 수성 인산삼칼륨 (2M, 2.53 ml, 5.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 버블링으로 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.124 g, 0.152 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼; Hex/EtOAc; 0에서 100%)에 의해 정제하여 메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-3-플루오로벤조에이트 (0.610 g, 68%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.01 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.84-7.73 (m, 2H), 3.97 (s, 3H); LCMS (M+H) = 355.1; HPLC RT = 1.15분. 분석용 HPLC 방법 1.
단계 2: 메틸 3-브로모-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
o-디클로로벤젠 (5.73 mL) 중 메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-3-플루오로벤조에이트 (0.610 g, 1.72 mmol) 및 DPPE (0.855 g, 2.15 mmol)의 용액을 170℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응물을 회전증발기에 두고, 농축시켰다. DCM 및 소량의 헥산을 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과하고, 고체를 DCM으로 2회 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 칼럼; Hex/EtOAc; 0에서 50% 구배)에 의해 정제하였다. 여과로부터의 고체를 칼럼으로부터 수득된 물질과 합하여 메틸 3-브로모-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (0.380 g, 1.176 mmol, 68.5%)를 수득하였다. LCMS (M+H) = 323.1; HPLC RT = 0.88분. 분석용 HPLC 방법 1.
단계 3: 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
DMF (3.92 ml) 중 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (0.272 g, 0.706 mmol), 메틸 3-브로모-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (0.190 g, 0.588 mmol), 트리에틸아민 (0.164 ml, 1.176 mmol), 및 아이오딘화구리 (I) (0.017 g, 0.088 mmol)의 용액을 질소 버블링으로 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.068 g, 0.059 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 가열하였다. 4.5시간 후, 트리에틸아민 (0.164 ml, 1.176 mmol), 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (0.272 g, 0.706 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.017 g, 0.088 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.068 g, 0.059 mmol) 및 트리에틸아민 (0.164 ml, 1.176 mmol)을 첨가하였다. 추가로 3시간 후, 반응물을 냉각시키고, 물로 희석한 다음, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 수산화암모늄, 이어서 염수으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc; 0에서 100% 구배))에 의해 정제하여 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (0.030 g, 30.1%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=10.6, 1.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); LCMS (M+H) = 340.3; HPLC RT = 0.73분. 분석용 HPLC 방법 1.
단계 4: (S)-2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올
DCM (1.77 ml) 중 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (0.0850 g, 0.442 mmol), 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (0.0600 g, 0.177 mmol), 및 트리페닐포스핀 (0.116 g, 0.442 mmol)의 현탁액을 수조에서 냉각시키고, DIAD (0.0860 mL, 0.442 mmol)를 첨가하였다. 현탁 물질은 첨가 시 용해되었다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (24g 칼럼; DCM/EtOAc 0에서 100% 구배)에 의해 정제하여 부분적으로 순수한 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트를 수득하였다. 이 물질을 THF (1770 μL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M, 472 μL, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 1.25시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12 g 칼럼; DCM/MeOH; 0에서 10% 구배)에 의해 정제하였다. 이 물질을 하기 조건: 칼럼: 루나 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분에 따라 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 (S)-2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올 (6.70 mg, 7%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.29 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=11.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.97 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.62 (d, J=3.3 Hz, 2H), 1.43 (dd, J=13.0, 4.6 Hz, 1H), 1.08 (d, J=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514.4; HPLC RT = 0.81분. 분석용 HPLC 방법 1.
실시예 370
2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-9-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
단계 1: 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
DMF (3.92 mL) 중 (3,5-디메틸이속사졸-4-일)보론산 (0.166 g, 1.18 mmol) 및 메틸 3-브로모-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (0.190 g, 0.588 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (2M 수성, 0.882 mL, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소 버블링으로 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.0480 g, 0.059 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하였다. 반응물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 10% LiCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc; 0에서 100% 구배)에 의해 정제하여 메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (0.0440 g, 0.130 mmol, 22%)를 수득하였다; LCMS (M+H) = 340.3; HPLC RT = 0.79분. 분석용 HPLC 방법 1.
단계 2: (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올에 대한 것과 유사한 절차에 따라, (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (0.0850 g, 0.442 mmol) 및 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (0.0600 g, 0.177 mmol)를 표제 화합물 (3.70 mg, 6%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); LCMS (M+H) = 514.3; HPLC RT = 0.86분. 분석용 HPLC 방법 1.
실시예 371 & 372
[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일](이미노)메틸-λ6-술파논
Figure pct00238
단계 1: 5-브로모-2-(4-(메틸티오)페닐)-3-니트로피리딘
THF (9.92 ml) 중 (4-(메틸티오)페닐)보론산 (0.500 g, 2.98 mmol) 및 (4-(메틸티오)페닐)보론산 (0.500 g, 2.98 mmol)의 용액에 수성 인산삼칼륨 (2M, 2.98 ml, 5.95 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 버블링으로 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.146 g, 0.179 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃로 가열하였다. 대략 1.5시간 후, 반응을 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 칼럼; Hex/EtOAc; 0에서 50% 구배)에 의해 정제하여 5-브로모-2-(4-(메틸티오)페닐)-3-니트로피리딘 (0.684 g, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.92-8.86 (m, 1H), 8.26 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
단계 2: 3-브로모-7-(메틸티오)-5H-피리도[3,2-b]인돌
o-디클로로벤젠 (7.01 mL) 중 5-브로모-2-(4-(메틸티오)페닐)-3-니트로피리딘 (0.684 g, 2.10 mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (1.05 g, 2.63 mmol)의 현탁액을 170℃로 가열하였다. 현탁 물질은 반응물이 가열됨에 따라 용해되었다. 1.5시간 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 칼럼; Hex/EtOAc 0에서 100% 구배)에 의해 정제하여 3-브로모-7-(메틸티오)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.320 g, 1.09 mmol, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H).
단계 3: 3-브로모-7-(메틸술피닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌
THF (12.5 mL) 및 물 (2.50 mL) 중 3-브로모-7-(메틸티오)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.220 g, 0.750 mmol)의 용액에 NBS (0.160 g, 0.900 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 물 및 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가한 다음, 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 건조에 의해 3-브로모-7-(메틸술피닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.183 g, 0.592 mmol, 79%)을 수득하였다. LCMS (M+H) = 309.0; HPLC RT = 0.87분. 분석용 HPLC 방법 1.
단계 4: 3-브로모-7-(메틸술피닐)-5-((S)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌
DCM (5.82 mL) 중 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (0.280 g, 1.46 mmol), 3-브로모-7-(메틸술피닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.180 g, 0.582 mmol), 및 트리페닐포스핀 (0.382 g, 1.46 mmol)의 현탁액을 빙조에서 냉각시켰다. DIAD (0.283 mL, 1.46 mmol)를 첨가하였고; 현탁 물질이 용해되었다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 칼럼; DCM/EtOAc 0에서 100% 구배, 이어서 DCM/MeOH 0에서 10% 구배)에 의해 정제하여 3-브로모-7-(메틸술피닐)-5-((S)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.333 g, 0.689 mmol, 118%)을 술폭시드 위치에서의 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. LCMS (M+H) = 483.2; HPLC RT = 1.07분. 분석용 HPLC 방법 1.
단계 5: 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-7-(메틸술피닐)-5-((S)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌
DMF (2.30 mL) 중 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (0.319 g, 0.827 mmol), 3-브로모-7-(메틸술피닐)-5-((S)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.333 g, 0.689 mmol) (주: 중량은 이전 반응에 대해 100% 초과의 수율을 나타냄), 트리에틸아민 (0.192 mL, 1.38 mmol), 및 아이오딘화구리 (I) (0.0200 g, 0.103 mmol)의 용액을 질소 버블링으로 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0520 g, 0.0450 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 냉각시킨 다음, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 고체를 여과한 다음, 수산화암모늄을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 칼럼; DCM/MeOH; 0에서 10% 구배)에 의해 정제하여 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-7-(메틸술피닐)-5-((S)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.111 g, 0.222 mmol, 32%)을 술폭시드 위치에서의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. LCMS (M+H) = 500.4; HPLC RT = 1.02분. 분석용 HPLC 방법 1.
단계 6: [3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일](이미노)메틸-λ6-술파논
3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-7-(메틸술피닐)-5-((S)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.111 g, 0.222 mmol), 4-니트로벤젠술폰아미드 (0.0900 g, 0.444 mmol), 아이오도벤젠 디아세테이트 (0.150 g, 0.467 mmol), 및 제2철 아세틸아세토네이트 (0.0160 g, 0.0440 mmol)를 아세토니트릴 (2.222 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 추가의 4-니트로벤젠술폰아미드 (0.0900 g, 0.444 mmol), 제2철 아세틸아세토네이트 (0.0160 g, 0.0440 mmol), 및 아이오도벤젠 디아세테이트 (0.150 g, 0.467 mmol)를 첨가하였다. 추가로 5시간 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 칼럼; DCM/MeOH; 0에서 100% 구배)에 의해 정제하여 중간체 술폭시민을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이 중간체를 아세토니트릴 (2.22 mL) 및 Cs2CO3 (0.289 g, 0.888 mmol) 중에 용해시키고, 티오페놀 (0.0870 mL, 0.844 mmol)을 첨가하였다. 6시간 후, 추가의 Cs2CO3 (0.289 g, 0.888 mmol) 및 티오페놀 (0.0870 mL, 0.844 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 아세토니트릴로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물의 DCM-가용성 부분을 이스코 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (24g 칼럼; DCM/MeOH; 0에서 10% 구배)에 의해 정제하여 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-7-(S-메틸술폰이미도일)-5-((S)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌을 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였으며, 이를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄팩 IB 25 x 2 cm, 5 μm; 이동상: 78/22 CO2/MeOH; 유량: 50 mL/분)를 사용하여 분리하였다. 보다 빠른 용리 피크를 부분입체이성질체 A (13.0 mg, 11%)로서 할당하고; 보다 천천히 용리하는 피크를 부분입체이성질체 B (11.6 mg, 10%)로서 할당하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.64 - 8.59 (m, 2H), 8.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.99 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 5.88 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 4H), 3.81 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.29 - 3.27 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.98 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.06 (d, J=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 515.3; HPLC RT = 0.67분. 분석용 HPLC 방법 1. 부분입체이성질체 B: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.88 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 4H), 3.82 (dd, J=11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.61 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.07 (d, J=13.3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 515.3; HPLC RT = 0.67분. 분석용 HPLC 방법 1.
실시예 373 & 374
3-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]-3-히드록시프로판니트릴
Figure pct00239
단계 1: (S)-3-(3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)-3-옥소프로판니트릴
-78℃에서 THF (0.5 mL) 중 아세토니트릴 (0.0160 mL, 0.303 mmol)의 용액에 nBuLi (헥산 중 2.5 M, 0.121 mL, 0.303 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, THF (0.5 mL) 중 (S)-메틸 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (0.0500 g, 0.101 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2.75시간 후, 반응물을 MeOH로 켄칭한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12g 칼럼; DCM/EtOAc; 0에서 100% 구배)에 의해 정제하여 (S)-3-(3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.0520 g, 0.103 mmol, 102%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 - 8.47 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 5.59 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.06 (dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.36 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.14 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (br. S., 1H), 1.71 - 1.56 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 1H); LCMS (M+H) = 505.4; HPLC RT = 0.91분. 분석용 HPLC 방법 1.
단계 2: 3-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]-3-히드록시프로판니트릴
메탄올 (1.01 mL) 및 THF (1.01 mL) 중 (S)-3-(3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.0510 g, 0.101 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (3.82 mg, 0.101 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 소량의 1M 수성 HCl로 켄칭한 다음, 농축시켰다. 물질을 DCM 중에 용해시킨 다음, 물로 세척하였다. DCM 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 23-63% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 부분입체이성질체를 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키라셀 OJ-H 25 x 3 cm, 5 μm; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 85 mL/분)를 사용하여 분리하였다. 보다 빠른 용리 피크를 부분입체이성질체 A (10.8 mg, 21%)로서 할당하고; 보다 천천히 용리하는 피크를 부분입체이성질체 B (11.7 mg, 23%)로서 할당하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.19 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.64 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.37 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.30 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 5.72 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 5.15 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.69 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.36 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 3.26 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 2.99 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (br s, 3H), 1.68 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 1.50 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 1.29 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 0.97 (br d, J=9.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 507.3; HPLC RT = 1.66분. 분석용 HPLC 방법 2. 부분입체이성질체 B: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.65 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.35 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.26 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 5.72 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 5.17 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 3.87 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 3.27 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (br s, 3H), 1.68 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 1.51 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 1.28 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 0.97 (br d, J=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 507.4; HPLC RT = 1.66분. 분석용 HPLC 방법 1.
실시예 375
5-{8-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00240
단계 1: 5-브로모-2-(3-(메틸술포닐)페닐)-3-니트로피리딘
메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-3-플루오로벤조에이트에 대한 것과 유사한 절차에 따라, (3-(메틸술포닐)페닐)보론산 (1.00 g, 5.00 mmol) 및 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (1.41 g, 5.00 mmol)을 표제 화합물 (0.740 g, 41%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 357.1; HPLC RT = 0.82분. 분석용 HPLC 방법 1.
단계 2: 3-브로모-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 및 3-브로모-8-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌
메틸 3-브로모-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대한 것과 유사한 절차에 따라, 5-브로모-2-(3-(메틸술포닐)페닐)-3-니트로피리딘 (0.740 g, 2.07 mmol)을 3-브로모-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.318 g, 47%) 및 3-브로모-8-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.105 g, 16%)로 전환시켰다.
3-브로모-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.63 (br s, 1H), 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=7.7, 1.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H). 3-브로모-8-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H).
단계 3: 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 대한 것과 유사한 절차에 따라, 3-브로모-8-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (110 mg, 0.338 mmol)을 표제 화합물 (30.0 mg, 26%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 342.1; HPLC RT = 0.57분. 분석용 HPLC 방법 1.
단계 4: 5-{8-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
3-브로모-7-(메틸술피닐)-5-((S)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌에 대한 것과 유사한 절차에 따라, 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.0300 g, 0.0880 mmol)을 표제 화합물 (18.0 mg, 26%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32-8.25 (m, 1H), 8.20 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.80 (br s, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.45 (s, 1H), 1.07 (br d, J=8.6 Hz, 1H);). LCMS (M+H) = 516.4; HPLC RT = 0.78분. 분석용 HPLC 방법 1.
실시예 376
5-{6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00241
단계 1: 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌
DMF (9.69 mL) 중 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (0.449 g, 1.16 mmol), 3-브로모-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.315 g, 0.969 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.221 g, 1.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.162 mL, 1.16 mmol)의 용액을 질소 버블링으로 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.112 g, 0.0970 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 가열하였다. 7.5시간 후, 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (0.449 g, 1.162 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.221 g, 1.16 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.112 g, 0.0970 mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 물 및 수성 수산화암모늄으로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 수성 10% LiCl로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 칼럼; DCM/MeOH; 0에서 10% 구배)에 의해 정제하여 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.0890 g, 0.261 mmol, 27%)을 수득하였다. LCMS (M+H) = 342.2; HPLC RT = 0.63분. 분석용 HPLC 방법 1.
단계 2: 5-{6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
(S)-2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올에 대한 것과 유사한 절차에 따라, (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (0.0510 g, 0.264 mmol) 및 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.0450 g, 0.132 mmol)을 표제 화합물 (15.0 mg, 22%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.75 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.97 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.98 (br dd, J=11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (br dd, J=11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 12H), 2.15 (s, 4H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.77 (qd, J=12.5, 4.5 Hz, 1H), 0.49 (br d, J=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 516.4; HPLC RT = 0.82분. 분석용 HPLC 방법 1.
실시예 377
5-{6-메탄술포닐-5-[(1S)-4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00242
(S)-2-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-9-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올에 대한 것과 유사한 절차에 따라, (R)-4,4,4-트리플루오로-1-페닐부탄-1-올 (0.0540 g, 0.264 mmol) 및 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.0450 g, 0.132 mmol)을 표제 화합물 (10.5 mg, 15%)로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.44-7.28 (m, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.67-1.47 (m, 1H);). LCMS (M+H) = 528.3; HPLC RT = 0.92분. 분석용 HPLC 방법 1.
실시예 378
2-{3-[4-(²H₃)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00243
단계 1: (아지도메틸)트리메틸실란
플라스크에 아지드화나트륨 (5.09 g, 78.0 mmol) 및 DMF (30 mL)를 채웠다. 여기에 (클로로메틸)트리메틸실란 (8.00 g, 65.2 mmol)을 첨가하였다. 플라스크에 질소 풍선을 장착하고, 이를 80℃ 조에 두고, 그 온도에서 40시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 플라스크에 재킷 비그럭스 칼럼 및 단경로 증류 헤드를 장착하였다. 생성물을 하우스 진공 하에 증류시켜 단일 분획을 수득하였다. 헤드 온도가 상승하기 시작하여 증류물이 비그럭스 칼럼과 상호작용하는 방식으로 가시적 변화가 존재할 때 (증류물이 비그럭스 칼럼의 유리 상에 불균일하게 코팅된 것이 보다 불규칙한 분포로 됨) 수집을 중단하였다. 증류된 물질을 7.60 g으로 칭량되었다 (1H NMR에 의한 85% 순도, 76%). 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.77 (s, 2H), 0.13 (s, 9H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 42.1, -2.6.
단계 2: 2-클로로-1,1-비스(²H₃)메톡시에탄
플라스크에 2-클로로아세트알데히드 (물, 20.0 g 중 50%, 127 mmol) 및 D4-MeOH (10 mL)를 채웠다. 여기에 염화칼슘 (16.5 g, 149 mmol)을 첨가하였으며, 이는 상당한 발열을 제공하였다. 발열이 종료되면, 반응물을 55℃ 조에 두고, 그 온도에서 밤새 유지하였다. 아침에, 반응물을 분리 깔때기에 붓고, 층을 분리하였다. 하부의, 점성 수성 층을 디에틸 에테르 15 mL로 추출하고, 이를 제1 유기 층에 첨가하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 재킷 비그럭스/단경로 증류 헤드를 장착하고, 가열 맨틀에서 가온하였다. 90℃ 내지 110℃에서 증류된 분획을 유지시켜 9.25 g (56%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.54 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J=5.3 Hz, 2H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 103.1, 53.1 (m), 43.0.
단계 3: (²H₃)메톡시에틴
0℃에서 THF (250 mL) 중 디에틸아민 (15.6 mL, 149 mmol)의 용액에 nBuLi (헥산 중 2.5 M, 59.7 mL, 149 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응물을 2-클로로-1,1-비스(²H₃)메톡시에탄 (5.67 mL, 49.8 mmol)으로 수분에 걸쳐 처리하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압 하 농축에 의해 제거하고, 회전 증발기를 질소로 통기하였다. 생성된 분말을 고진공 하에 15분 동안 펌핑한 후, -78℃ 조에 담궜다. 여기에 가능한 한 급속하게 첨가 깔때기를 통해 염수 125 mL를 첨가하면서, 플라스크를 와류시켜 반응 혼합물의 완전한 켄칭을 보조하였다. 플라스크에 24/40 → 14/20 어댑터 및 재킷 비그럭스 칼럼/단경로 증류 장치를 장착하였다. 수용 플라스크를 -78℃ 조에 담궜다. 비등하는 플라스크를 가열 맨틀로 가열하였다. 상당한 분획이 헤드 온도에서 어떠한 변화 없이 형성되었다 (분획 1). 헤드 온도가 상승하기 시작할 때, 수용 플라스크를 교체하였다 (분획 2). 온도는 38℃로 상승하였고, 및 그 온도에서 안정화되었다. 헤드 온도가 떨어지기 시작할 때 분획 2의 수집을 중단하였다. 분획 둘 다를 HNMR에 의해 분석하였다. 분획 1: 0.898 g, 대략 94% 순도.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 1H).
단계 4: 4-(²H₃)메톡시-1-[(트리메틸실릴)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸
0℃에서 DCM (40.8 ml) 중 (아지도메틸)트리메틸실란 (85.2% 순도) (2.17 g, 14.3 mmol) 및 (²H₃)메톡시에틴 (0.898 g, 대략 94% 순도, 14.3 mmol)의 용액에 물 (30.7 mL) 중 황산구리 (II) 5수화물 (0.467 g, 1.87 mmol)의 용액을 첨가하였다. 여기에 아스코르브산나트륨 (1.30 g, 6.54 mmol)을 천천히 첨가하였다. 아스코르브산염의 첨가 시, 반응물은 침전물로 매우 암색이 되었으며, 교반이 어렵게 되었다. 반응물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트로 처리하고, 추가의 DCM으로 헹구면서 셀라이트의 제2 패드를 통해 여과하였다. 유기부 (수성부는 셀라이트 처리로 제거하였음)를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.750 g (28%)을 매우 암색인 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.88 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 0.16 (s, 9H).
13C NMR (126MHz, CDCl3) δ 161.3, 106.6, 56.65-55.97 (m, 1C), 43.07-42.42 (m, 1C), -2.16 - -2.76 (m, 1C). LCMS (M+H) = 189.1.
단계 5: 메틸 3-[4-(²H₃)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
건조, N2 (g) 플러싱된, 1 드램 바이알에 테트라메틸암모늄 아세테이트 (22.2 mg, 0.167 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (5.86 mg, 8.34 μmol), 및 (S)-메틸 3-브로모-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (40.0 mg, 0.083 mmol, 참조: 2-[8-브로모-3-(4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 및 2-[3-(4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올의 단계 1-2)를 채웠다. 여기에 4-(²H₃)메톡시-1-[(트리메틸실릴)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸 (31.4 mg, 0.167 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 다시 질소로 플러싱하였다. 여기에 NMP (0.4 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소의 스트림 하에 10분 동안 격렬히 교반하였다. 바이알을 95℃에서 예열된 오일 조에 두고, 그 온도에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/Hex → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 32.0 mg (75%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.22 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.5, 7.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.5, 7.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (ddd, J=11.6, 4.5, 3.5 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J=11.6, 4.5, 3.5 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J=11.8, 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J=11.8, 11.6, 4.5 Hz, 1H), 2.70 (tdt, J=7.5, 5.8, 3.4 Hz, 1H), 1.70 (dddd, J=4.5, 3.5, 3.4, -13.9 Hz, 1H), 1.67 (dddd, J=4.5, 3.5, 3.4, -13.9 Hz, 1H), 1.60 (dddd, J=11.8, 7.5, 4.5, -13.9 Hz, 1H), 1.57 (dddd, J=11.8, 7.5, 4.5, -13.9 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 515.5.
단계 6: 2-{3-[4-(²H₃)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
0℃에서 THF (2 mL) 중 메틸 3-[4-(²H₃)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (32.0 mg, 0.0620 mmol)의 용액에 메틸마그네슘브로마이드 (Et2O 중 3M, 0.311 mL, 0.933 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 부었다. 층을 분리하였다. 유기부를 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100% EtOAc)에 의해 정제하여 대부분 순수한 생성물을 수득하였다. 고체를 물/EtOH (2:1)로부터 재결정화하였다. 모액을 피펫을 통해 제거하였다. 이를 포함하는 고체를 시린지 필터에 수집하였다. 재결정화된 고체를 추가의 냉수/EtOH (2:1)로 2회 헹구었다. 린스액을 다시 시린지 필터에 첨가하였다. 필터에 잔류하는 고체를 EtOH 중에 용해시키고, 재결정화된 고체에 역첨가하였다. 에탄올을 농축시켜 27.0 mg (80%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.44 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 5.56 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (dd, J=11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.37 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.01 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.14 (d, J=13.2 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 515.6.
실시예 379
2-[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00244
단계 1: 4-메톡시-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸
표제 화합물을 상업적으로 입수가능한 2-클로로-1,1-디메톡시에탄으로 출발하여 메틸 3-[4-(²H₃)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트의 제조에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.88 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 0.17 (s, 9H). 13C NMR (126MHz, CDCl3) δ 161.3, 106.6, 57.2, 42.8, -2.05 - -2.90 (m, 1C). LCMS (M+H) = 186.1.
단계 2: (S)-메틸 3-(4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
표제 화합물을 4-메톡시-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸로 출발하여 메틸 3-[4-(²H₃)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트의 제조에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.59 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.11-4.06 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (dd, J=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.37 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.21-3.10 (m, 1H), 2.01 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 1H), 1.10 (d, J=12.6 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 512.5.
단계 3: 2-[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
0℃에서 THF (3 mL) 중 (S)-메틸 3-(4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (77.0 mg, 0.151 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M, 0.753 mL, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 부었다. 층을 분리하였다. 유기부를 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100% EtOAc)에 의해 정제하여 대부분 순수한 생성물을 수득하였다. 생성된 잔류물을 EtOH (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 물을 적가하였다. 각각의 방울과 함께, 침전물이 플래쉬되고, 이어서 용해되었다. 최종 방울의 첨가 시 다량의 고체가 침전되었다. 생성된 현탁액을 격렬한 교반 하에 열선총으로 가열하였으나, 거의 용액으로 되돌아가지 않았다. 현탁액을 진탕기 상에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 뷔흐너 깔때기로 여과에 의해 수집하고, 냉수/EtOH (2:1) 2 mL로 헹구었다. 고체를 공기 건조시켜 50.0 mg (64%)를 미세 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 5.56 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.08 (dd, J=11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (dd, J=11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.37 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.13 (q, J=11.2 Hz, 1H), 2.01 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 1H), 1.14 (d, J=13.2 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 512.6.
실시예 380
2-{3-[4-(²H₃)메톡시-1-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00245
단계 1: 4-(²H₃)메톡시-1-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸
0℃에서 THF (0.6 mL) 중 (²H₃)메톡시에틴 (THF 중 대략 11%, 0.400 g, 0.745 mmol) 및 d3-아이오도메탄 (0.0700 mL, 1.127 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 아지드화나트륨 (0.0730 g, 1.12 mmol)의 용액을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 순차적으로 황산구리 (II) 5수화물 (0.0240 g, 0.0980 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (0.0740 g, 0.372 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 4일 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트로 처리하고, 셀라이트의 제2 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 0.0670 g (76%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.99 (s, 1H). LCMS (M+H) = 120.1.
단계 2: 메틸 3-[4-(²H₃)메톡시-1-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
건조, N2 (g) 플러싱된, 1 드램 바이알에 테트라메틸암모늄 아세테이트 (16.7 mg, 0.125 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (4.39 mg, 6.26 μmol), 및 2-[8-브로모-3-(4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 및 (S)-메틸 3-브로모-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (30.0 mg, 0.0630 mmol, 참조: 2-[3-(4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올의 단계 1-2)를 채웠다. 여기에 4-(²H₃)메톡시-1-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (14.9 mg, 0.125 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 다시 플러싱하였다. 여기에 NMP (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소의 스트림 하에 10분 동안 격렬히 교반하였다. 바이알을 95℃에서 예열된 오일 조에 두고, 그 온도에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 31.7 mg (98%)을 투명한 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H) = 518.5. HPLC RT = 1.58분 (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 2 x 30 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분).
단계 3: 2-{3-[4-(²H₃)메톡시-1-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
0℃에서 THF (1 mL) 중 메틸 3-[4-(²H₃)메톡시-1-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (31.7 mg, 0.0610 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M, 0.408 mL, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기부를 농축시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물의 수율은 16.2 mg (51%)이었다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.40 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.79 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.54-3.32 (m, 4H), 3.26 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.81-1.66 (m, 1H), 1.58 (s, 7H), 1.40-1.23 (m, 1H), 0.98 (d, J=13.6 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 518.5.
실시예 381
2-{3-[4-메톡시-1-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00246
단계 1: 4-메톡시-1-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸
표제 화합물을 메톡시에틴 (상업적으로 입수가능한 2-클로로-1,1-디메톡시에탄으로 출발하여 (²H₃)메톡시에틴을 제조하기 위해 사용되는 절차에 의해 제조됨)으로 출발하여 2-{3-[4-(²H₃)메톡시-1-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.99 (s, 1H), 4.00 (s, 3H). 13C NMR (126MHz, CDCl3) δ 161.8, 106.7, 57.4 (CD3이 관찰되지 않음). LCMS (M+H) = 117.1.
단계 2: 2-{3-[4-메톡시-1-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
표제 화합물을 4-메톡시-1-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸로 출발하여 2-{3-[4-(²H₃)메톡시-1-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.80 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.55-3.33 (m, 3H), 3.26 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.39-1.21 (m, 1H), 1.10-0.93 (m, 2H). LCMS (M+H) = 515.6.
실시예 382
2-[3-(4-에톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00247
표제 화합물을 상업적으로 입수가능한 에톡시에틴으로 출발하여 2-{3-[4-(²H₃)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올의 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 하기 조건에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.42 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 5.82 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.07 (br. s., 3H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.56-3.33 (m, 2H), 3.27 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.18 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.73 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 7H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.00 (d, J=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 526.3.
실시예 383 & 384
2-[8-브로모-3-(4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 및 2-[3-(4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00248
단계 1: (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄술포네이트.
DCM (26.0 mL) 중 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (0.750 g, 3.90 mmol)에 트리에틸아민 (0.952 mL, 6.83 mmol)을 첨가하였으며, 이를 0℃로 냉각시킨 다음, 메탄술포닐 클로라이드 (0.380 mL, 4.88 mmol)를 적가하고, 이를 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, MsCl 80 uL로 처리하였다. 10분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 에테르로 희석하고, 물, 이어서 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50-7.34 (m, 5H), 5.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.40 (td, J=11.9, 2.3 Hz, 1H), 3.30 (td, J=11.8, 2.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.39-1.28 (m, 1H), 1.19-1.10 (m, 1H).
단계 2: (S)-메틸 3-브로모-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
바이알에 메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (600 mg, 1.97 mmol), (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄술포네이트 (1060 mg, 3.93 mmol), 탄산세슘 (1920 mg, 5.90 mmol), 및 DMF (5960 μL)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 30℃에서 밤새 가열하였다. 바이알을 35℃로 가온하고, 그 온도에서 48시간 동안 유지하였다. 바이알을 45℃로 가온하고, 그 온도에서 밤새 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 미용해 고체를 제거하였다. 고체를 EtOAc로 헹구었다. 유기부를 물/EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기부를 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 4 mL DCM 중에 현탁시켰다. 생성된 현탁액을 때때로 5분에 걸쳐 교반하였다. 현탁액을 추가로 25% EtOAc/Hex 4 mL로 희석하였다. 생성된 현탁액을 코튼 플러그를 통해 여과하고, 실리카 겔 칼럼 (150 mL SiO2, 25% EtOAc/Hex) 상에 로딩하고, 샘플이 칼럼 상에 흡착될 때까지 용리하였다. 생성물을 25% EtOAc/Hex를 사용하여 용리하였다. 분획을 UV (생성물 및 카르볼린을 나타냄)에 의해 처음, 이어서 PMA (벤질 알콜을 나타냄 (이는 탄화시 청색을 나타냄))에 의해 가시화하였다. 2세트의 분획을 수집하였다. 제거된 제1분획은 미반응 카르볼린에 의해 오염된 생성물이었다. 이들 분획을 함께 수집하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에테르 중에 용해시켜 미세 백색 침전물을 수득하였다. 침전물 (미반응 카르볼린)을 여과에 의해 제거하고, 버렸다. 이 모액을 농축시켜 매우 순수한 생성물 (502 mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.4, 2.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (dd, J=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (td, J=11.9, 1.6 Hz, 1H), 3.38 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.22-3.06 (m, 1H), 1.99 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 1H), 1.04 (d, J=12.5 Hz, 1H). LCMS (M(81Br)+H) = 481.2.
단계 3: (S)-메틸 3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
건조, N2 (g) 플러싱된, 1 드램 바이알에 테트라메틸암모늄 아세테이트 (33.3 mg, 0.250 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (8.79 mg, 0.0130 mmol) 및 (S)-메틸 3-브로모-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (60.0 mg, 0.125 mmol)를 채웠다. 여기에 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (20.8 mg, 0.250 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 다시 플러싱하였다. 여기에 NMP (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소의 스트림 하에 10분 동안 격렬히 교반하였다. 바이알을 95℃에서 예열된 오일 조에 두고, 그 온도에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100% EtOAc → 1% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 39.5 mg (66%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 5.63 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.11-4.03 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (dd, J=11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.57 (td, J=11.9, 1.7 Hz, 1H), 3.37 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.22-3.09 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 1H), 1.07 (d, J=13.1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 482.3.
단계 4: (S)-메틸 3-(4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 및 (S)-메틸 8-브로모-3-(4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
실온에서 DMF (0.5 mL) 중 (S)-메틸 3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (39.5 mg, 0.0820 mmol)의 용액에 NBS (16.1 mg, 0.0900 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 예열된 모래 조에 두고, 그 온도에서 2시간 동안에 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 물에 부었다. 유기부를 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (50% → 100% EtOAc/Hex)에 의해 2종의 근접하여 용리하는 스팟을 수득하였으며, 이를 함께 수집하여 21.0 mg (대략 43%)을 표제 화합물의 혼합물로서 수득하였다. LCMS (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 2 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.8 mL/분) 데이터: 모노-브로마이드:(M+H) = 562.2. HPLC RT = 3.14분; 디-브로마이드: (M(79Br,81Br) +H) = 640.1. HPLC RT = 3.37분.
단계 5: 2-[8-브로모-3-(4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 및 2-[3-(4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
0℃에서 THF (350 μL) 중 (S)-메틸 3-(4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 및 (S)-메틸 8-브로모-3-(4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (21.0 mg, 0.0350 mmol)의 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M, 117 μL, 0.350 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 부었다. 층을 분리하였다. 유기부를 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (50% → 100% EtOAc/헥산 → 1% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 2종의 분획을 수득하였다. 상부 스팟 (분획1)을 수집하고, 농축시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 45-85% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 재정제하여 실시예 383 (6.30 mg, 28%)을 수득하였다. 하부 스팟 (분획2)을 수집하여 실시예 384 (9.40 mg, 43%)를 수득하였다.
실시예 383: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 2H), 8.49 (br. s., 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 5.74 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.52-3.22 (m, 3H), 1.84-1.65 (m, 8H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 1H), 0.98 (d, J=12.1 Hz, 1H). LCMS (M(79Br,81Br)+H) = 640.1. 실시예 384: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=12.1, 3.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.56 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.37 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.22-3.09 (m, 1H), 2.03 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.12 (d, J=12.5 Hz, 1H). LCMS (M(81Br)+H) = 562.2.
실시예 385
2-[3-(4-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00249
2-[3-(4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 (6.00 mg, 10.7 μmol), 시클로프로필보론산 (4.60 mg, 0.0540 mmol), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 디클로라이드 (1.98 mg, 2.68 μmol), 및 인산칼륨 (11.4 mg, 0.0540 mmol)을 바이알에 넣고, 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 여기에 톨루엔 (0.5 mL) 및 물 (0.05 mL)을 첨가하였다. 바이알을 격렬한 교반 하에 질소로 15분 동안 플러싱하였다. 바이알을 마개를 막고, 예열된 110℃ 조에 두었다. 반응물을 110℃에서 4시간 동안 유지하고, 실온으로 냉각시키고, 질소의 스트림 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM/물 중에 현탁시키고, 격렬히 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 반복 정제용 HPLC (제1 HPLC: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 제2 HPLC: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 30분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 제3 HPLC: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 30분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 3.8 mg (55%)을 TFA 염으로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.82 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.74 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.47 (t, J=12.1 Hz, 1H), 3.26 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.94 (br. s., 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.72 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.37-1.22 (m, 2H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.96-0.77 (m, 4H). LCMS (M+H) = 522.3.
실시예 386 & 387
2-[8-클로로-3-(4-클로로-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올, 및
2-[3-(4-클로로-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00250
표제 화합물을 2-[8-브로모-3-(4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 및 2-[3-(4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올을 제조하기 위해 사용되는 것과 유사한 방식으로 N-브로모숙신이미드를 N-클로로숙신이미드로 대체하여 제조하였다. 표제 화합물의 단리를 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 40분에 걸쳐 20-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 달성하여 실시예 386 & 387을 수득하였다.
실시예 386: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 5.74 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 3H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.51-3.32 (m, 2H), 3.27 (t, J=11.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J=15.0 Hz, 7H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 0.97 (d, J=12.1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 550.5. 실시예 387: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.61-8.47 (m, 2H), 8.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.82 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.52-3.22 (m, 4H), 1.70 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 7H), 1.39-1.27 (m, 1H), 1.02 (d, J=11.7 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 516.4.
실시예 388
2-[3-(4-에틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00251
단계 1: 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸
t-부탄올 (40 mL) 중 (아지도메틸)트리메틸실란 (85% 순도, 2.40 g, 15.7 mmol) 및 tert-부틸디메틸(프로프-2-인-1-일옥시)실란 (2.95 g, 17.3 mmol)의 용액에 물 (20 mL) 중 아스코르브산나트륨 (3.12 g, 15.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 여기에 물 (20 mL) 중 황산구리 (II) 5수화물 (0.785 g, 3.15 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 담황색 불균질 혼합물을 밤새 격렬히 교반하였다. 반응물을 EtOAc/물로 희석하였으며, 이에 의해 부분적으로 분리가능한 유화액을 수득하였다. 수성 암모니아 (~10%)로의 다수회 세척으로 2개의 용이하게 분리된 층을 수득하였다. 유기부를 농축시킨 후, 이 물질을 칼럼 크로마토그래피 (12% → 25% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 4.36 g (92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.15 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 148.5, 122.1, 58.1, 42.0, 25.9, 18.3, -2.5, -5.2. LCMS (M+H) = 300.2.
단계 2: (S)-메틸 3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
-78℃에서 THF (6.3 mL) 중 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (562 mg, 1.88 mmol)의 용액에 n-BuLi (펜탄 중 2.5M, 801 μL, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 용액을 염화아연 (290 mg, 2.13 mmol)으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 1시간 더 교반하여 투명한 무색 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 질소의 일정한 스트림 하에 1 부분으로 고체의 혼합물로서의 (S)-메틸 3-브로모-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (600 mg, 1.25 mmol), Pd2dba3 (22.9 mg, 0.0250 mmol), 및 Ru-Phos (46.7 mg, 0.100 mmol)로 처리하였다. 생성된 적색빛-호박색 용액을 밀봉하고, 70℃에서 예열된 오일 조에 담궜다. 반응물을 그 온도에서 20시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물에 붓고, 층을 분리하였다. 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hex)하여 650 mg (74%)을 발포체 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.54 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 5.58 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.05 (s, 4H), 3.85 (dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.35 (td, J=11.9, 1.7 Hz, 1H), 3.18 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.99 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.12 (d, J=12.9 Hz, 1H), 0.82 (s, 10H), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.02 (s, 9H). LCMS (M+H) = 698.4.
단계 3: (S)-2-(3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올
-20℃에서 THF (4660 μL) 중 (S)-메틸 3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (650 mg, 0.931 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M, 32483 μL, 7.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 서서히 0℃로 가온되도록 하고, 그 온도에서 15분 동안 유지하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 조심스러운 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 부었다. 층을 분리하였다. 유기부를 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 614 mg (94%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 3H), 5.54 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.03 (dd, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.32 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 1.96 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H), 1.13 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.86-0.79 (m, 11H), 0.07 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), -0.01 (s, 9H). LCMS (M+H) = 698.5.
단계 4: (S)-2-(3-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올
0℃에서 THF (5.6 mL) 중 (S)-2-(3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올 (614 mg, 0.880 mmol) 및 물 (0.0320 mL, 1.76 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M, 2.64 mL, 2.64 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 후, 빙조를 제거하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물에 붓고, 층을 분리하였다. 유기부를 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (2% MeOH/EtOAc → 10% MeOH/EtOAc)하여 376 mg (84%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H) = 512.3. HPLC RT = 1.98분 (칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 2 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.8 mL/분).
단계 5: (S)-(5-(7-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸 메탄술포네이트
0℃에서 DCM (1960 μL) 중 (S)-2-(3-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올 (125 mg, 0.244 mmol) 및 TEA (51.1 μL, 0.366 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (20.9 μL, 0.269 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 유지하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하였다. 0℃에서 짧게 교반한 후, 반응물을 분리 깔때기에 붓고, 층을 분리하였다. 유기부를 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H) = 590.1. HPLC RT = 1.57분 (칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: ACN, 0.05% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 2-50% B; 0.5분 유지; 유량: 0.8 mL/분).
단계 6: 2-[3-(4-에틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
플라스크에 아이오딘화구리 (I) (34.9 mg, 0.183 mmol)를 채우고, 질소로 플러싱하였다. 여기에 THF (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 격렬히 15분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M, 0.122 mL, 0.366 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 불균질 혼합물을 THF (0.5 mL) 중 (S)-(5-(7-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸 메탄술포네이트 (18.0 mg, 0.0310 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기부를 물 중 5% 암모니아로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 5.50 mg (35%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52-8.32 (m, 2H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.82 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.75 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.56-3.34 (m, 2H), 3.27 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.77-2.53 (m, 3H), 1.71 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.64-1.51 (m, 7H), 1.40-1.27 (m, 1H), 1.17 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.03 (d, J=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 510.3.
실시예 389
2-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00252
단계 1: (S)-5-(7-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드
실온에서 DCM (2997 μL) 중 (S)-2-(3-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)프로판-2-올 (230 mg, 0.450 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (229 mg, 0.539 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 데스-마르틴 퍼아이오디난 (115 mg)의 제2 부분으로 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 물 (3 mL) 중 티오황산나트륨 (600 mg)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기부를 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 220 mg (96%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.25 (s, 1H), 8.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 5.56 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 4H), 3.86 (dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.47 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.31-3.19 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.99 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.76 (d, J=1.3 Hz, 6H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.11 (d, J=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 510.5.
단계 2: (S)-5-(7-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
산화제의 원액을 아염소산나트륨 (96.0 mg, 1.06 mmol), 인산이수소나트륨 1수화물 (73.1 mg, 0.530 mmol), 및 물 (1.2 mL)을 합하여 제조하였다. 개별적으로, (S)-5-(7-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드 (135 mg, 0.265 mmol)를 t-BuOH (2 mL) 및 THF (1.3 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-메틸부트-2-엔 (0.312 mL, 2.65 mmol)으로 처리하였다. 여기에 산화제의 원액 0.5 mL를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 나머지 원액을 적가하였다. 첨가한 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (3 mL)에 붓고, EtOAc로 희석하였으며, 이는 침전물을 가용화시키는데 실패하였다. 고체를 뷔흐너 깔때기에 수집하고, 물에 이어서 EtOAc로 헹구고, 공기 건조시켜 63.0 mg (45%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74-8.48 (m, 2H), 8.20-8.05 (m, 2H), 7.67 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.77 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.99 (br. s., 3H), 3.90 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.54-3.22 (m, 5H), 1.72-1.49 (m, 8H), 1.38-1.26 (m, 1H), 1.04 (d, J=11.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 526.6.
단계 3: 2-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 및 (S)-tert-부틸 (5-(7-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르바메이트
바이알에 (S)-5-(7-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (63.0 mg, 0.120 mmol), t-BuOH (0.75 mL), TEA (0.0250 mL, 0.180 mmol), 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.0310 mL, 0.144 mmol)를 채웠다. 바이알을 밀봉하였다. 생성된 백색 현탁액을 85℃로 가온하고, 이 온도로 4시간 동안 유지하였다. 반응물을 TEA (0.0250 mL, 0.180 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.0310 mL, 0.144 mmol)의 추가의 부분으로 처리하였다. 반응물을 밀봉하고, 85℃에서 8시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 질소의 스트림 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 처리하였다. 층을 분리하였다. 유기부를 물로 3X 세척하고, 뷔흐너 깔때기를 통해 여과하여 미용해 고체를 제거하였으며, 이를 버렸다. 용리액을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (100% EtOAc에 이어서 20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하였다. 카르바메이트가 먼저 용리되고, 이어서 유리 아민이 용리되었다. 유리 아민을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 재정제하여 실시예 389 (13.5 mg, 22%)를 수득하였다.
실시예 389. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.16-8.03 (m, 2H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 5.79 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.90 (br. s., 2H), 3.99-3.86 (m, 4H), 3.74 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.49 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.42 (s, 4H), 3.27 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.72 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.57 (br. s., 7H), 1.32 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.00 (d, J=13.2 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 497.0. (S)-tert-부틸 (5-(7-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르바메이트: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.48 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.53 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 4H), 3.54 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.38 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.23-3.10 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 9H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.39 (d, J=4.1 Hz, 2H), 1.32 (br. s., 9H), 1.18-1.11 (m, 1H). LCMS (M+H) = 597.7.
실시예 390
2-{3-[1-메틸-4-(메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00253
바이알에 (S)-tert-부틸 (5-(7-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르바메이트 (13.0 mg, 0.0220 mmol, 참조: 2-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올의 단계 3) 및 DMF (0.75 mL)를 채웠다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (1.74 mg, 0.0440 mmol)으로 처리하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 10분 동안 계속하였다. 반응물을 0℃로 재냉각시키고, 아이오도메탄 (2.72 μL, 0.0440 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 Boc-보호된 생성물을 TFA/DCM (1:5 vol/vol) 중에 용해시켰다. 30분 후, 반응물을 농축시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 11 mg (99%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.16-8.03 (m, 2H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.79 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.01-3.85 (m, 4H), 3.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.26 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.79 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.74 (s, 1H), 1.72 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.57 (s, 7H), 1.40-1.23 (m, 1H), 0.99 (d, J=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 511.1.
실시예 391
5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00254
단계 1: (S)-3-브로모-7-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌
바이알에 3-브로모-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (200 mg, 0.615 mmol) 및 탄산세슘 (601 mg, 1.85 mmol)을 채웠다. 여기에 DMF (3075 μL) 중 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄술포네이트 (333 mg, 1.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 50℃ 조에 두었다. 반응물을 이 온도에서 4일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 코튼 플러그를 통해 여과하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 215 mg (70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 5.47 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J=11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.58 (td, J=12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.40 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.17-3.11 (m, 5H), 2.00 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.46-1.33 (m, 1H), 1.04 (d, J=12.5 Hz, 1H). LCMS (M (81Br)+H) = 501.3.
단계 2: 5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
건조, N2 (g) 플러싱된, 1 드램 바이알에 테트라메틸 아세트산암모늄 (18.7 mg, 0.140 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (4.92 mg, 7.01 μmol), 및 (S)-3-브로모-7-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (35.0 mg, 0.0700 mmol)을 채웠다. 여기에 4-메톡시-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (26.0 mg, 0.140 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 다시 플러싱하였다. 여기에 NMP (0.4 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소의 스트림 하에 10분 동안 격렬히 교반하였다. 바이알을 95℃에서 예열된 오일 조에 두고, 그 온도에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 7.00 mg (18%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (br. s., 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.26 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 4H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.42-1.18 (m, 2H), 0.92 (d, J=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 532.5.
실시예 392
프로판-2-일 N-{3-[4-(²H₃)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}카르바메이트
Figure pct00255
단계 1: 페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄술포네이트
DCM (15 mL) 중 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (450 mg, 2.34 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.652 mL, 4.68 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.274 mL, 3.51 mmol)로 적가 처리하였다. 이를 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이를 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 에테르로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 620 mg (정량적 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.36(m, 5H), 5.23(d, J=8.78Hz, 1H), 4.09-3.91(m, 2H), 3.4-3.3(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.14-2.0(m, 2H), 1.55(m, 1H), 1.35-1.28(m, 2H), 1.16-1.12(m, 1H).
단계 2: (S)-메틸 3-브로모-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
DMF (6 mL) 중 메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (1.20 g, 3.93 mmol) 및 탄산세슘 (2.56 g, 7.87 mmol)의 혼합물에 DMF (6 mL) 중 페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄술포네이트 (1.17 g, 4.33 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 40℃로 가온하고, 그 온도에서 24시간 동안 유지하였다. 여기에 페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄술포네이트 (1.06 g, 3.94 mmol) 및 탄산세슘 (1.28 g, 3.94 mmol)의 추가의 부분을 첨가하였다. 이를 40℃에서 주말 동안 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 버리고, 여과물을 농축시켰다. 바이오타지(Biotage) 정제 (30%EA/Hex)로 300 mg 생성물 (16%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.6(d, J=2.0Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.39(d, J=8.03Hz, 1H), 8.05-8.01(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.39-7.35(m, 2H), 7.32(m, 1H), 5.489d, J-11.0Hz, 1H), 4.07(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.86(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.4(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.99(m, 1H), 1.6(m, 1H), 1.4(m, 1H), 1.06(m, 1H); LCMS (M+H) = 479.1/481.1
단계 3: 메틸 3-[4-(2H3)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
건조, N2 (g) 플러싱된, 1 드램 바이알에 테트라메틸암모늄 아세테이트 (38.9 mg, 0.292 mmol), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (10.3 mg, 0.0150 mmol) 및 (S)-메틸 3-브로모-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (70.0 mg, 0.146 mmol)를 채웠다. 여기에 4-(2H3)메톡시-1-[(트리메틸실릴)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸 (65.5 mg, 0.292 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 다시 질소로 플러싱한 다음, NMP (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소의 스트림 하에 10분 동안 격렬히 교반하였다. 바이알을 95℃에서 예열된 오일 조에 두고, 그 온도에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 바이오타지 정제 (70% EtOAc)로 53.0 mg (71%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H) = 515.5, LC RT = 1.613분 (칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 30x2, 3u; 이동상 A: 90:10 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 10:90 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B, 유지 1분; 유량: 1 mL/분).
단계 4: 3-[4-(2H3)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실산
THF (1 mL) 중 메틸 3-[4-(2H3)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (53.0 mg, 0.103 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (17.3 mg, 0.309 mmol)을 첨가하였다. 이를 50℃에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EA로 추출하였다 (이는 버렸음). 이어서, 수성 층을 pH 5로 산성화시켰다. pH가 산성 범위에 근접함에 따라, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 42.0 mg (81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.6(d, J=8.0Hz, 1H), 8.29(d, J=8.3Hz, 1H), 8.04(d, J=1.5Hz, 1H), 7.56(m, 2H), 7.42-7.31(m, 3H), 5.67(d, J=10.8Hz, 1H), 4.11(s, 3H), 3.92(m, 1H), 3.6(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.2(m, 1H), 2.04(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.48(m, 1H), 1.14(m, 1H); LCMS (M+H) = 501.4.
단계 5: 5-{7-이소시아네이토-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(2H3)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
바이알에 3-[4-(2H3)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실산 (42.0 mg, 0.0840 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (0.0470 mL, 0.210 mmol), Et3N (0.0290 mL, 0.210 mmol), 및 디옥산 (1.7 mL)을 채웠다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이소시아네이트의 용액을 다음 반응에 그대로 사용하였다. LCMS (M+H) = 498.25, LC RT = 1.73분 (칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 30x2, 3u; 이동상 A: 90:10 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 10:90 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B, 유지 1분; 유량: 1 mL/분).
단계 6: 프로판-2-일 N-{3-[4-(2H3)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}카르바메이트
이소프로판올 (210 μL, 2.73 mmol)을 5-{7-이소시아네이토-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(2H3)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (41.8 mg, 0.0840 mmol)에 첨가하였다. 이를 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이를 농축시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 19 x 200 mm, 5μm; 이동상 A: 5:95 ACN:물, 10 mm 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 ACN:물, 10 mm 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 35-75% B, 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 33.8 mg 생성물 (72%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.42(bs, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.6(m, 1H), 5.06-4.91 (m, 1H), 4.08 (br. s., 3H), 3.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.75 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.34-3.23 (m, 2H), 1.69 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.50 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.32 (d, J=6.2 Hz, 8H), 1.05 (d, J=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 558.5, LC RT = 1.49분.
실시예 393
2-{6-클로로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00256
단계 1: 메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-2-클로로벤조에이트
플라스크에 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (6.55 g, 23.24 mmol) 및 (3-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (4.98 g, 23.24 mmol)을 채우고, 질소로 플러싱하고, 테트라히드로푸란 (65 mL)에 이어서 2M 수성 인산삼칼륨 (23.24 mL, 46.5 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 혼합물에 질소 버블링하면서 교반하였다. 여기에 PdCl2(dppf) (0.595 g, 0.813 mmol)를 첨가하고, 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트의 교반 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 유기부를 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100% DCM)에 의해 정제하여 5.76 g 생성물 (67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97(m, 1H), 8.40(m, 1H), 7.94(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.44(m, 1H), 3.99(s, 3H), LCMS (M+H) = 373.2.
단계 2: 메틸 3-브로모-6-클로로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-2-클로로벤조에이트 (5.76 g, 15.5 mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (6.79 g, 17.0 mmol)이 채워진 250 mL 플라스크를 질소로 플러싱하고, 1,2-디클로로벤젠 (77 mL)으로 처리하고, 질소의 스트림 하에 15분 동안 교반하였다. 플라스크를 밀봉하고, 165℃에서 오일 조에 3시간 동안 담궜다. 반응물을 실온으로 밤새 냉각되도록 하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 최소량의 톨루엔으로 헹구고, 버렸다. 용리액을 농축시키고, 바이오타지 (5-50% EA/Hex)에 의해 정제하여 398 mg 생성물 (8%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.25(d, J=8.03Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.76(d, J=8.28Hz, 1H), 3.94(s, 3H); LCMS (M+H) = 341.2.
단계 3: (S)-메틸 3-브로모-6-클로로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 3-브로모-6-클로로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (160 mg, 0.471 mmol), 트리페닐포스핀 (247 mg, 0.942 mmol), (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (181 mg, 0.942 mmol), 및 THF (4712 μL)가 채워진 건조 바이알을 0℃로 냉각시키고, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (217 mg, 0.942 mmol)로 처리하였다. 반응물을 서서히 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 여기에 TFA (363 μL, 4.71 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 인산칼륨 (1.5 M)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기부를 농축시켰다. 바이오타지 정제 (25% EA/Hex)로 246 mg 생성물을 회백색 고체 (LCMS에 의한 57% 순도)로서 수득하였다. LCMS (M+H) = 515.3, LC RT = 2.08분 (칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 30x2, 3u; 이동상 A: 90:10 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 10:90 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B, 유지 1분; 유량: 1 mL/분).
단계 4: 메틸 6-클로로-3-[4-(2H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
DMF (0.5 mL) 중 (S)-메틸 3-브로모-6-클로로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (30.0 mg, 0.0580 mmol), 4-(2H3)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (34.1 mg, 0.0880 mmol), 트리에틸아민 (0.0160 mL, 0.117 mmol), 및 아이오딘화구리 (I) (1.11 mg, 5.84 μmol)를 질소로 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3.37 mg, 2.92 μmol)을 첨가하고 (암색으로 변함), 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. LC/MS는 생성물 질량을 제시하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (x3) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 바이오타지 정제 (최대 100% EA/Hex)로 11.0 mg 생성물 (35%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.5(d, J=1.5Hz, 1H), 8.41(d, J=8.03Hz, 1H), 7.71(d, J=8.03Hz, 1H), 7.57-7.52(m, 3H), 7.41-7.38(m, 2H), 7.33(m, 1H), 4.08(s, 3H), 3.86(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.57(m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.17(m, 1H), 1.75-1.6(m, 2H), 1.35(m, 1H), 0.72(m, 1H); LCMS (M+H) = 533.5.
단계 5: 2-{6-클로로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-{5-[(1R)-2-시클로프로필-1-(옥산-4-일)에틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 6-클로로-3-[4-(2H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (22.0 mg, 0.0410 mmol)를 5.30 mg 생성물 (24%)로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 3.89 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.26 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.92 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.81 (d, J=11.7 Hz, 6H), 1.53-1.40 (m, 2H), 0.89 (d, J=12.1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 533.5.
실시예 394 & 395
2-{5-[(1R)-2-시클로프로필-1-(옥산-4-일)에틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00257
단계 1: 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (0.800 g, 2.62 mmol), 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (1.11 g, 2.88 mmol), 트리에틸아민 (0.731 mL, 5.24 mmol), 및 DMF (7 mL)의 혼합물을 질소의 스트림 하에 퍼징하였다. 여기에 아이오딘화구리(I) (0.0750 g, 0.393 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.197 g, 0.170 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 85℃에서 1.5시간 동안, 이어서 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 질소로 다시 퍼징하고, 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (0.910 g, 2.36 mmol), 아이오딘화구리(I) (0.0750 g, 0.393 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.197 g, 0.170 mmol)으로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 물, 이어서 수성 NH4OH에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 생성된 고체를 소량의 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 건조시켜 325 mg 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. 모액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 100%EA에서 5-10%MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 추가의 175 mg 생성물을 연황색 고체 (0.500 g 총, 59%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.96 (s, 1H), 8.63 (d, J=2Hz, 1H), 8.36 (d, J=8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.91 (dd, J1=1.25Hz, J2=8Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 3.94(s, 3H), 2.31(s, 3H); LCMS (M+H) = 322.1.
단계 2: 2-시클로프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄올
건조 50 mL 플라스크에 마그네슘 (173 mg, 7.13 mmol) 및 아이오딘의 결정을 채웠다. 질소 하에, 고체를 격렬히 교반하면서 열선총으로 가온하여 아이오딘을 에어로졸화시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 THF (4 mL)로 처리하였다. 혼합물을 THF (4 mL) 중 4-브로모테트라히드로-2H-피란 (0.530 mL, 4.76 mmol)의 용액으로 건조 첨가 깔때기를 통해 적가 처리하였다. 첨가가 완결되었을 때, 혼합물을 예열된 오일 조에 두고, 혼합물을 환류 하에 30분 동안 두었다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 THF (4 mL) 중 2-시클로프로필아세트알데히드 (400 mg, 2.38 mmol)의 교반 용액으로 -78℃ 옮겼다. 5분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 0℃ 조에 두고, 포화 수성 NH4Cl (~4 mL)의 조심스러운 첨가로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수 (~10 mL)에 부었다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc의 제2 부분으로 추출하였다. 생성된 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물 (410 mg, 정량적)을 거의 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.03-4.0 (m, 2H), 3.54-3.35 (m, 3H), 1.51-1.34 (m, 4H), 0.8 (m, 1H), 0.59-0.46 (m, 2H), 0.19-0.05 (m, 2H).
단계 3: 메틸 5-(2-시클로프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
THF (2 mL) 중 트리페닐포스핀 (98.0 mg, 0.373 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시키고, DIAD (0.0730 mL, 0.373 mmol)로 처리하였다. -20℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (60.0 mg, 0.187 mmol)를 첨가하고, 교반을 -20℃에서 30분 동안 계속하였다. 여기에 THF (1 mL) 중 2-시클로프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄올 (63.6 mg, 0.373 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 이를 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-1%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 89.0 mg 생성물 (79% 순도)을 점착성 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H) = 474.2, LC RT = 1.40분 (칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 30x2, 3u; 이동상 A: 90:10 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 10:90 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B, 유지 1분; 유량: 1 mL/분).
단계 4: 2-{5-[(1R)-2-시클로프로필-1-(옥산-4-일)에틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
THF (2 mL) 중 메틸 5-(2-시클로프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (89.0 mg, 0.187 mmol)의 용액을 -78℃로 질소 하에 냉각시켰다. 여기에 메틸마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3M, 0.312 mL, 0.935 mmol)를 적가하였다. 10분 후, 빙조를 제거하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응물을 0℃ 조에 두고, 포화 수성 염화암모늄의 조심스러운 첨가로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수에 부었다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트의 제2 부분으로 추출하였다. 생성된 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 19 x 200 mm, 5μm; 이동상 A: 5:95 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 구배: 30분에 걸쳐 10-60% B, 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)로 17.5 mg (라세미, 20%)을 수득하였으며, 이를 추가의 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄셀 OD-H 30 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 85/15 CO2/MeOH; 유량: 70 mL/분, 압력:150bar, 온도: 35℃, UV: 272nm)에 의해 정제하여 하기를 수득하였다:
거울상이성질체 A (3.00 mg, 17%, SFC RT = 14.6-16.75분) 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=14.67 Hz, 1H), 8.44-8.31 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.93-7.91 (d, J=13.57Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.05 (d, J=7.3 Hz, 3H), 3.92 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.23-2.93 (m, 2H), 2.33 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.95-1.78 (m, 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.56 (s, 5H), 1.53 (br. s., 1H), 1.23-1.10 (m, 4H), 1.04 (br. s., 1H), 0.75 (d, J=13.6 Hz, 1H), 0.16 - -0.09 (m, 4H), -0.25 (d, J=14.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 474.2 및 거울상이성질체 B (3.70 mg, 21%, SFC RT = 18.75-21.75분) 8.51 (d, J=14.67 Hz, 1H), 8.44-8.31 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.93-7.91 (d, J=13.57Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.05 (d, J=7.3 Hz, 3H), 3.92 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.23-2.93 (m, 2H), 2.33 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.95-1.78 (m, 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.56 (s, 5H), 1.53 (br. s., 1H), 1.23-1.10 (m, 4H), 1.04 (br. s., 1H), 0.75 (d, J=13.6 Hz, 1H), 0.16 - -0.09 (m, 4H), -0.25 (d, J=14.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 474.2.
실시예 396 & 397
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(1S)-2-메톡시-1-(옥산-4-일)에틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00258
단계 1: N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 2-메톡시아세트산 (1.70 mL, 22.2 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드 (2.14 mL, 24.4 mmol)로 실온에서 처리하였다. 여기에 2 방울의 DMF를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이를 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.25 g, 33.3 mmol) 및 TEA (6.19 mL, 44.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물, 이어서 1.5M 인산수소칼륨, 이어서 1N 염산에 이어서 염수로 세척하고, 농축시켜 535 mg (18%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.24 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.22 (s, 3H).
단계 2: 2-메톡시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에타논
질소 하에 건조 50 mL 플라스크에 마그네슘 (197 mg, 8.11 mmol) 및 아이오딘의 결정을 채웠다. 고체를 격렬히 교반하면서 열선총으로 가온하여 아이오딘을 에어로졸화시켰다. 실온으로 냉각되면, 이를 THF (4 mL)로 처리하였다. 혼합물을 열선총으로 가온하고, THF (4 mL) 중 4-브로모테트라히드로-2H-피란 (0.678 mL, 6.08 mmol)의 용액으로 건조 첨가 깔때기를 통해 적가 처리하였다. 첨가가 완결되었을 때, 혼합물을 예열된 오일 조에 두고, 혼합물을 환류 하에 30분 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 THF (12 mL) 중 N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드 (270 mg, 2.03 mmol)의 교반 용액으로 -78℃에서 옮겼다. 5분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 0℃ 조에 두고, 포화 수성 염화암모늄의 첨가에 의해 켄칭하고, 농축시키고, 희석 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 260 mg (81%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 물질을 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11(s, 2H), 4.05-4.0(m, 2H), 3.5-3.44(m, 2H), 3.45(s, 3H), 2.8(m, 1H), 1.64(m, 2H), 1.32(m, 2H).
단계 3: 2-메톡시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄올
메탄올 (1 mL) 중 2-메톡시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에타논 (60.0 mg, 0.379 mmol)의 용액을 수소화붕소나트륨 (14.4 mg, 0.379 mmol)으로 실온에서 여러 부분으로 (발포) 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 이를 농축시키고, EA 중에 용해시키고, 포화 수성 염화암모늄에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 60.0 mg (정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.07-3.96 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.46-3.31 (m, 4H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.32 (s, 1H).
단계 4: 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(2-메톡시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
마이크로웨이브 바이알을 질소로 퍼징하고, 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (60.0 mg, 0.187 mmol), 2-메톡시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄올 (59.8 mg, 0.373 mmol), 및 탈기된 톨루엔 (1.5 mL)으로 채웠다. 바이알을 시아노메틸렌트리메틸포스포란 (0.747 mL, 0.373 mmol, THF 중 0.5M)으로 채우고, 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 110℃에서 밤새 가열하였다. 이를 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 농축시켜 108 mg 생성물 (50% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (br. s., 1H), 8.55-8.45 (m, 2H), 8.39 (br. s., 1H), 7.95 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.18 (br. s., 1H), 4.07 (s, 3H), 3.96 (s, 4H), 3.88 (br. s., 1H), 3.62 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 3.23-2.98 (m, 4H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.81 (br. s., 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.15 (br. s., 1H), 0.66 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 464.2.
단계 5: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(1S)-2-메톡시-1-(옥산-4-일)에틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
2-{5-[(1R)-2-시클로프로필-1-(옥산-4-일)에틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(2-메톡시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (108 mg, 0.233 mmol)를 40.2 mg 생성물 (라세미, 37%)로 전환시켰으며, 이를 추가로 키랄 정제용 SFC (칼럼: 키랄팩 AS-H 30 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 88/12 CO2/MeOH; 유량: 70 mL/분, 압력:150 bar, 온도: 35℃, UV: 268nm)에 의해 정제하여 하기를 수득하였다:
거울상이성질체 A (5.60 mg, 15%, SFC RT = 8.75분) 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.5 (br. s., 1H), 8.36-8.3 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 4.29-4.13 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.63 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.42-3.23 (m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.63 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.15 (dd, J=12.1, 4.0 Hz, 1H), 0.70 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 464.2 및 거울상이성질체 B (6.40 mg, 17%, SFC RT = 10.52분) 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.5 (br. s., 1H), 8.36-8.3 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 4.29-4.13 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.63 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.42-3.23 (m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.63 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.15 (dd, J=12.1, 4.0 Hz, 1H), 0.70 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 464.2.
실시예 398 & 399
2-{5-[(S)-(4-클로로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00259
단계 1: (4-클로로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올
2-시클로프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄올에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 4-클로로벤즈알데히드 (200 mg, 1.42 mmol)를 186 mg 생성물 (58%)로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.33(m, 2H), 7.26(m, 2H), 4.4(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.41-3.27(m, 2H), 1.84-1.78(m, 1H), 1.49-1.45(m, 1H), 1.37-1.28(m, 2H), 1.2-1.17(m, 1H).
단계 2: 메틸 5-((4-클로로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 5-(2-시클로프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (4-클로로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (141 mg, 0.622 mmol)을 115 mg 생성물 (70%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 530.2, LC RT = 1.64분 (칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 30x2, 3u; 이동상 A: 90:10 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 10:90 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B, 유지 1분; 유량: 1 mL/분).
단계 3: 2-{5-[(S)-(4-클로로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-{5-[(1R)-2-시클로프로필-1-(옥산-4-일)에틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 5-((4-클로로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (115 mg, 0.217 mmol)를 라세미 2-{5-[(S)-(4-클로로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 (칼럼: 키랄셀 OD 21 x 250 mm, 10 μm; 이동상: 용매 A 0.1% 디에틸아민/헵탄, 용매 B 에탄올; 유량: 15 mL/분; 등용매: 20%B, 28분; UV: 254 nm)에 의해 분리하여 하기를 수득하였다: 거울상이성질체 A (13.2 mg, 12%, SFC RT = 12.4분) 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.38(m, 1H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.10(m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.84 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.47 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.58 (br. s., 7H), 1.37-1.13 (m, 2H), 1.01 (d, J=12.1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 530.3, LCMS (M+H) = 530.3 및 거울상이성질체 B (13.3 mg, 12%, SFC RT = 22.5분) 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.38(m, 1H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.10(m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.84 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.47 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.58 (br. s., 7H), 1.37-1.13 (m, 2H), 1.01 (d, J=12.1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 530.3, LCMS (M+H) = 530.3.
실시예 400 & 401
2-{5-[(S)-(3-클로로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00260
단계 1: (3-클로로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올
2-시클로프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄올에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-클로로벤즈알데히드 (200 mg, 0.162 mmol)를 157 mg 생성물 (49%)로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.39 (d, J=7.28Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.42-3.28 (m, 2H), 1.93-1.23 (m, 5H).
단계 2: 메틸 5-((3-클로로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 5-(2-시클로프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (3-클로로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (141 mg, 0.622 mmol)을 120 mg 생성물 (73%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 530.3, LC RT = 1.62분 (칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 30x2, 3u; 이동상 A: 90:10 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 10:90 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B, 유지 1분; 유량: 1 mL/분).
단계 3: 2-{5-[(S)-(3-클로로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-{5-[(1R)-2-시클로프로필-1-(옥산-4-일)에틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 5-((3-클로로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (120 mg, 0.226 mmol)를 라세미 2-{5-[(S)-(3-클로로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 (칼럼: 키랄셀 OD 21 x 250 mm, 10 μm; 이동상: 용매 A 0.1% 디에틸아민/헵탄, 용매 B 에탄올; 유량: 15 mL/분; 등용매: 15%B, 60분; UV: 254nm)에 의해 분리하여 하기를 수득하였다: 거울상이성질체 A (3.20 mg, 3%, SFC RT = 18.1분) 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.50-8.39 (m, 1H), 8.55-8.31 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 5.85 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.03 (br. s., 3H), 3.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.26 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.70-1.51 (m, 8H), 1.31 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.04 (d, J=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 530.3 및 거울상이성질체 B (3.60 mg, 3%, SFC RT = 32.3분) 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.50-8.39 (m, 1H), 8.55-8.31 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 5.85 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.03 (br. s., 3H), 3.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.26 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.70-1.51 (m, 8H), 1.31 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.04 (d, J=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 530.3.
실시예 402 & 403
2-{5-[(S)-(2-클로로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00261
단계 1: (2-클로로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올
2-시클로프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄올에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2-클로로벤즈알데히드 (200 mg, 0.162 mmol)를 96.0 mg 생성물 (30%)로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.52 (m, 1H), 7.37-7.3 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
단계 2: 메틸 5-((2-클로로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 5-(2-시클로프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2-클로로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (85.0 mg, 0.373 mmol)을 49.0 mg 생성물 (50%)로 전환시켰다. LCMS (M+H) = 530.2, LC RT = 1.59분 (칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 30x2, 3u; 이동상 A: 90:10 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 10:90 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B, 유지 1분; 유량: 1 mL/분).
단계 3: 2-{5-[(S)-(2-클로로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
2-{5-[(1R)-2-시클로프로필-1-(옥산-4-일)에틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메틸 5-((2-클로로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (49.0 mg, 0.0920 mmol)를 라세미 2-{5-[(S)-(2-클로로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올로 전환시켰으며, 이를 키랄 정제용 (칼럼: 키랄셀 OD 21 x 250 mm, 10 μm; 이동상: 용매 A 0.1% 디에틸아민/헵탄, 용매 B 에탄올; 유량: 15 mL/분; 등용매: 30%B, 120분; UV: 254nm)에 의해 분리하여 하기를 수득하였다:
거울상이성질체 A (10.2 mg, 21%, SFC RT = 7.38분) 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.00 (br. s., 3H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.71 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.48 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.18 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.29 (m, 3H), 1.71 (br. s., 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.51 (br. s., 7H), 1.42 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.73 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 530.3 및 거울상이성질체 B (10.2 mg, 21%, SFC RT = 14.17분) 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.00 (br. s., 3H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.71 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.48 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.18 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.29 (m, 3H), 1.71 (br. s., 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.51 (br. s., 7H), 1.42 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.73 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 530.3.
실시예 405
[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]메탄올
Figure pct00262
테트라히드로푸란 (4.0 mL) 중 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (188 mg, 0.379 mmol)의 용액을 빙수조에서 5분 동안 냉각시킨 다음, THF 중 수소화알루미늄리튬 2.0 M (0.379 mL, 0.759 mmol)을 약 1분에 걸쳐 적가하였다. 10분 후, 냉각 조를 제거하고, 교반을 45분 동안 계속하였다. 혼합물을 빙수조에서 다시 냉각시키고, 28 μL의 물, 28 μL의 15% NaOH, 및 84 μL의 물로 켄칭하였다. 소량의 황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용리액을 농축시켰다. 이 물질을 20% 아세톤/DCM으로 평형화시키고, DCM (200 mL)에 로딩된 SiO2 (4 g)에 의해 정제하고, 20% 아세톤/DCM (200 mL), 30% 아세톤/DCM (200 mL), 40% 아세톤/DCM를 사용하여 용리하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물 (131 mg, 73%)을 수득하였다. 이들 분획으로부터의 순수한 절단물의 샘플 (12.4 mg)을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.55-8.48 (m, 1H), 8.48-8.38 (m, 1H), 8.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.79 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.01 (br. s., 3H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.73 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.27 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.70 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.38-1.22 (m, 1H), 1.00 (d, J=13.9 Hz, 1H). LC/MS (468, [M+H]+).
실시예 406
{[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]메틸}디메틸아민
Figure pct00263
단계 1: 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르브알데히드
DCM 1.0 mL 중 옥살릴 클로라이드 (0.0140 mL, 0.164 mmol)의 용액에 DMSO (0.0230 mL, 0.329 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 10분 후, DCM 0.5 mL 중 [3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]메탄올 (64.0 mg, 0.137 mmol)의 용액을 적가하였다 (0.5 mL 린스액). 이 혼합물을 약 10분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (0.0570 mL, 0.411 mmol)을 첨가하고, 냉각 조를 제거하였다. 2시간 총 반응 시간 후, 빙조를 교체하고, 반응물을 물로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 물질을 DCM 중 건조 칼럼 상에 로딩된 SiO2 (4 g) 상에서 정제하고, 10-30% 아세톤/DCM을 사용하여 용리하여 표제 화합물 (59.0 mg, 93%)을 황색 필름으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.25 (s, 1H), 8.60-8.56 (m, 1H), 8.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 5.64 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.56 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.14 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.32-2.28 (m, 3H), 2.05 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.10 (d, J=13.3 Hz, 1H). LC/MS (466, [M+H]+).
단계 2: {[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]메틸}디메틸아민
DCM (1.0 mL) 중 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르브알데히드 (24.9 mg, 0.0530 mmol)의 용액에 디메틸아민 (메탄올 중 2.0 M, 0.267 mL, 0.535 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (22.7 mg, 0.107 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 10 당량의 디메틸아민을 첨가한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (22.7 mg, 0.107 mmol)를 첨가하였다. 20시간 후, 추가의 10 당량의 디메틸아민을 첨가한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (22.7 mg, 0.107 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 더 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올을 사용하는 0.45 μm PVDF 시린지 필터를 통해 여과하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (5.10 mg, 19%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.38-7.21 (m, 4H), 5.81 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.73 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.70 (br. s., 2H), 3.48 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.26 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 6H), 1.69 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H), 1.03 (d, J=12.5 Hz, 1H). LC/MS (466, [M+H]+).
실시예 407
[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일](²H₂)메탄올
Figure pct00264
THF (4.0 mL) 중 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (22.7 mg, 0.0460 mmol)의 용액을 빙수조에서 5분 동안 냉각시켰다. 여기에 중수소화알루미늄리튬 (2.10 mg, 0.0500 mmol)을 고체로서 1 부분으로 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 2 방울의 물, 2 방울의 15% NaOH 용액, 및 3 방울의 물로 켄칭하였다. 고체 황산나트륨을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 초음파처리/여과하였다. 유기부를 추가로 소량의 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (8.50 mg, 39%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.80 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.42 (br. s., 1H), 3.27 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.70 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H), 1.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J=12.8 Hz, 1H). LC/MS (470, [M+H]+).
실시예 408
디시클로프로필[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]메탄올
Figure pct00265
THF (0.5 mL) 중 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (25.5 mg, 0.0510 mmol)의 용액을 드라이 아이스-아세톤 조에서 냉각시켰다. 여기에 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (2-메틸테트라히드로푸란 중 1.0 M, 0.515 mL, 0.515 mmol)를 약 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 빙수조로 옮겼다. 2시간 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 필름 40 mg을 수득하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (5.90 mg, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 2H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 1H), 5.81 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.75 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.48 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.27 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.71 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.63-1.47 (m, 1H), 1.40-1.24 (m, 3H), 1.05 (d, J=13.9 Hz, 1H), 0.64 (br. s., 2H), 0.54-0.34 (m, 4H), 0.26 (dt, J=9.0, 4.3 Hz, 2H). LC/MS (548, [M+H]+).
실시예 409
2-[8-클로로-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00266
단계 1: 메틸 8-클로로-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (26.0 mg, 0.0520 mmol) 및 NCS (7.36 mg, 0.0550 mmol)의 혼합물을 DMF (0.5 mL) 중에 용해시키고, 45℃로 가열하였다. 45℃에서 20시간 후, 온도를 60℃로 상승시켰다. 150시간 후, 혼합물을 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 필름 26.8 mg을 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC (엑스브리지 C18 30x100 mm; A = 95% 물, 5% 아세토니트릴 + 10 mm 아세트산암모늄; B = 95% 아세토니트릴, 5% 물 + 10 mm 아세트산암모늄. 구배: 30 mL/분에서 30분에 걸쳐 30% B, 파장 = 254nm)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명/백색 필름 (11.6 mg, 39%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 5.53 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.91-3.88 (m, 3H), 3.86 (br. s., 1H), 3.55 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.15-3.00 (m, J=11.0, 11.0, 11.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.51-1.36 (m, J=13.1, 4.3 Hz, 1H), 1.07 (d, J=12.5 Hz, 1H). LC/MS (530, [M+H]+).
단계 2: 2-[8-클로로-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
THF (0.5 mL) 중 메틸 8-클로로-3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (8.50 mg, 0.0160 mmol)의 용액을 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M, 0.160 mL, 0.160 mmol)를 약 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 이 온도에서 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하였다. 30분 후, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 조에서 재냉각시키고, 두서너 방울의 물로 켄칭한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 염화암모늄 용액과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성부를 디클로로메탄의 추가로 2 부분으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명 필름 8.00 mg을 수득하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (4.00 mg, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.46 (br. s., 2H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 5.74 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.74 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.46 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.73 (d, J=15.8 Hz, 7H), 1.60-1.47 (m, 1H), 1.31 (d, J=9.2 Hz, 1H), 0.97 (d, J=11.7 Hz, 1H). LC/MS (530, [M+H]+).
실시예 411
N-{2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-일}메탄술폰아미드
Figure pct00267
단계 1: 5-[7-(2-아지도프로판-2-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
DCM (5.0 mL) 중 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 (195 mg, 0.393 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 트리메틸실릴 아지드 (0.131 mL, 0.984 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, BF3·OEt2 (0.249 mL, 1.97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 후에 냉각 조를 제거하였다. 18시간 후, 혼합물을 물 및 포화 수성 중탄산염으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (200 mg, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다. 이는 1H NMR에 의해 목적 생성물과 일치하였으나, 상당한 불순물 (72% 순도)을 함유하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.39-7.29 (m, 3H), 5.57 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 3H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.56 (td, J=12.0, 2.1 Hz, 1H), 3.36 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=10.7, 3.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.49-1.35 (m, 1H), 1.14 (d, J=13.1 Hz, 1H). LC/MS (521, [M+H]+).
단계 2: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-아민
MeOH (5 mL)를 함유하는 플라스크에서 5-[7-(2-아지도프로판-2-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (200 mg, 0.384 mmol)의 용액을 질소로 진공 퍼징하였다. Pd/C (82.0 mg, 0.0770 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 H2 (g)로 수회 진공 퍼징하고, 결국에는 주위 온도에서 수소의 풍선 하에 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 질소로 수회 진공 퍼징하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하여 백색 고체 146 mg을 수득하였다. 이 물질은 여과 동안 다소 불용성이었다. 조 물질을 10% 아세톤/DCM (150 mL), 20% 아세톤/DCM (200 mL), 40% 아세톤/DCM (100 mL), 50% 아세톤/DCM (100 mL), 10% MeOH/DCM 100 mL로 용리하면서 정제하였다 (12g SiO2). 목적 생성물을 MeOH/DCM 분획으로 용리하여 표제 화합물 (56.0 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.49 (t, J=1.9 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.55 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 5.86 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 4H), 3.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.62 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.49-3.37 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 3H), 2.00 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.46 (dd, J=12.4, 4.1 Hz, 1H), 1.07 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.93-0.80 (m, 1H). LC/MS (495, [M+H]+).
단계 3: N-{2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-일}메탄술폰아미드
DCM (1 mL) 중 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-아민 (17.5 mg, 0.0350 mmol)의 현탁액에 2 방울의 트리에틸아민 (7.40 μL, 0.0530 mmol)을 첨가하였다. 탁한 현탁액을 빙수조에서 짧게 냉각시키고, 1 방울의 메탄술포닐클로라이드 (3.03 μL, 0.0390 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 조로부터 제거하였다. 15분 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명 필름 (20.4 mg)을 수득하였다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (9.70 mg, 48%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J=7.3 Hz, 3H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 5.82 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.73 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.29 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (br. s., 3H), 1.71 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.60-1.47 (m, 1H), 1.31 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.01 (d, J=12.1 Hz, 1H). 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다; LC/MS (573, [M+H]+).
실시예 412
메틸 N-{2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-일}카르바메이트
Figure pct00268
THF (1 mL) 및 DCM (1 mL) 중 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-아민 (23.0 mg, 0.0460 mmol)의 현탁액에 휘니그 염기 (0.0160 mL, 0.0930 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙수조에서 짧게 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (4.31 μl, 0.0560 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 클로로포르메이트의 추가의 방울을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 농축시키고, 메탄올에 녹이고, 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (21.5 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J=8.1 Hz, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 5.79 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.75 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.36 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.27 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.68 (d, J=4.8 Hz, 7H), 1.54 (d, J=16.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.03 (d, J=12.8 Hz, 1H). LC/MS (553, [M+H]+).
실시예 413
5-[7-(3-플루오로아제티딘-1-카르보닐)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00269
단계 1: 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실산
20 mL 압력 바이알에 메틸 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (200 mg, 0.404 mmol), THF (3363 μL), 및 물 (673 μL)을 채웠다. 생성된 용액을 수산화칼륨 (67.9 mg, 1.21 mmol)으로 처리하고, 바이알을 밀봉하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 19시간 후, 유기부를 질소의 스트림 하에 제거하고, 수층을 분리 깔때기로 옮겼다. 염기성 용액을 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하고, 이를 버렸다. 수층을 1N 수성 HCl 1 mL를 사용하여 ~4의 pH로 산성화시켰다. 이어서, 이 혼합물을 수성 인산삼칼륨의 2M 용액을 사용하여 pH~ 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (192 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 4H), 5.66 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.38 (td, J=12.0, 1.5 Hz, 1H), 3.14 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.11 (d, J=14.3 Hz, 1H). LC/MS (481, [M+H]+).
단계 2: 5-[7-(3-플루오로아제티딘-1-카르보닐)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
DMF (0.5 mL) 중 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실산 (10.8 mg, 0.0220 mmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (5.00 mg, 0.0450 mmol), 휘니그 염기 (7.83 μL, 0.0450 mmol), 및 HATU (12.8 mg, 0.0340 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 0.45 μm PVDF 시린지 필터를 통해 여과하고, 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (7.10 mg, 56%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.49 (br. s., 1H), 8.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.96 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.56 (br. s., 1H), 5.45 (br. s., 1H), 4.52 (br. s., 3H), 4.17 (br. s., 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.72 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.56-3.34 (m, 3H), 3.31-3.19 (m, 1H), 2.30 (br. s., 3H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.61 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.31 (br. s., 1H), 0.95 (br. s., 1H). LC/MS (539, [M+H]+).
실시예 414
5-[7-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00270
DMF 중 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실산 (10.0 mg, 0.0210 mmol), 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (5.38 mg, 0.0420 mmol), 휘니그 염기 (7.25 μL, 0.0420 mmol), 및 HATU (11.8 mg, 0.0310 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.45 μm PVDF 시린지 필터를 통해 여과하고, 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (6.40 mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.30-7.18 (m, 1H), 5.97 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.01 (br. s., 1H), 3.90 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.49 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.40-3.32 (m, 4H), 3.25 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.30 (br. s., 3H), 1.73 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.62 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J=10.3 Hz, 1H), 0.95 (d, J=12.1 Hz, 1H). LC/MS (557, [M+H]+).
실시예 415 & 416
1-시클로프로필-1-{6-플루오로-3-[4-(2H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올
Figure pct00271
1-시클로프로필-1-{6-플루오로-3-[4-(2H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올을 1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올에 대해 기재된 절차에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 최종 단계에 생성된 부분입체이성질체 혼합물의 분리는 키랄 정제용 SFC를 사용하여 수행하여 부분입체이성질체 A 및 부분입체이성질체 B를 수득하였다: 키랄팩 OJ-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 10% MeOH, 150bar; 온도: 35℃; 유량: 70.0 mL/분. 47분 동안. 270nm에서 UV 모니터링. 주입: MeOH 중 ~6 mg/mL 용액 0.75 mL (~19 mg, 스태킹 주입에 의해 정제됨).
부분입체이성질체 A: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.11 (br. s., 1H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.28-7.18 (m, 1H), 5.80 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.41 (br. s., 1H), 3.26 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.57 (br. s., 3H), 1.51 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 2H), 1.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.52 (br. s., 1H), 0.41 (d, J=6.2 Hz, 2H), 0.26 (d, J=7.3 Hz, 1H). SFC 체류 시간: 33분. 부분입체이성질체 B: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.11 (br. s., 1H), 7.65 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.80 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.89 (br. s., 1H), 3.74 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.50 (d, J=3.3 Hz, 1H), 3.39 (br. s., 1H), 3.26 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.56 (br. s., 3H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.31 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.03 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.51 (br. s., 1H), 0.41 (br. s., 2H), 0.25 (br. s., 1H). SFC 체류 시간: 39분.
실시예 417
5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-피라졸
Figure pct00272
단계 1: 5-브로모-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-니트로피리딘
THF (100 mL) 중 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.732 g, 1.00 mmol), 인산칼륨 (21.2 g, 100 mmol), (4-(메틸술포닐)페닐)보론산 (10.0 g, 50.0 mmol), 및 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (14.1 g, 50.0 mmol)의 혼합물에 N2 (g)를 10분 동안 버블링하였다. 압력 병을 밀봉하고, 오일 조에서 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 및 EtOAc에 부은 다음, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켜 고체를 수득하였으며, 이를 Et2O로 완전히 세척하여 7.40 g을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 3.13 (s, 3H). LC/MS 방법 1; RT = 1.8분, M+H = 356.
단계 2: 3-브로모-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-니트로피리딘 (2.00 g, 5.60 mmol), 트리페닐포스핀 (3.67 g, 14.0 mmol), 및 1,2-디클로로벤젠 (50 mL)을 채웠다. 플라스크를 오일 조에 두고, 플라스크를 응축기가 달린 마개로 막고, 170℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 고진공 하에 70℃에서, 이어서 질소의 스트림 하에 36시간 동안 제거하여 흑색 오일을 수득하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 220 g 이스코 칼럼에 의해 100% 메틸렌 클로라이드에서 40% EtOAc/메틸렌 클로라이드로 1800 mL에 걸쳐, 이어서 40% EtOAc/메틸렌 클로라이드에서 80% EtOAc/메틸렌 클로라이드로 1800 mL에 걸쳐 용리하면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 밝은 황갈색 고체 920 mg을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.30-8.12 (m, 1H), 7.82 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H). LC/MS 방법 2; RT = 0.92분. M+H = 325.
단계 3: (S)-3-브로모-7-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌
3-브로모-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.920 g, 2.83 mmol), (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (0.816 g, 4.24 mmol), 및 트리페닐포스핀 (1.11 g, 4.24 mmol)을 THF 100 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 DIAD (0.825 ml, 4.24 mmol)를 18 게이지 바늘을 통해 적가하였다. 15분후, 빙조를 제거하고, 반응을 1시간 더 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 물질을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 80 g 이스코 칼럼에 의해 0% EtOAc/메틸렌 클로라이드에서 40% EtOAc/메틸렌 클로라이드로 800 mL에 걸쳐 용리하면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 1.52 g을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS 방법 2는 32% 순도; RT = 1.17분. M+H = 499로 표제 화합물과 일치하는 질량을 갖는 주요 피크를 나타내었다.
단계 4: 5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-피라졸
(S)-3-브로모-7-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (80.0 mg, 0.0800 mmol) 및 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (35.6 mg, 0.160 mmol)을 DMSO 2 mL 중에 용해시켰다. 여기에 탄산나트륨 (25.5 mg, 0.240 mmol) 및 물 0.1 mL를 첨가하였다. 아르곤을 이 혼합물을 통해 5분 동안 버블링한 후에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (6.54 mg, 8.01 μmol)을 첨가한 다음, 아르곤으로 버블링하면서 30초 동안 초음파처리하였다. 바이알을 마개를 막고, 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (정제용 HPLC 방법 1)에 의해 정제하였다: 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 14.1 mg (33%)이고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건 LC/MS 방법 3; HPLC RT = 1.67분. 주입 2 조건: LC/MS 방법 4; HPLC RT = 2.51분.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (br. s., 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 1H), 6.03 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.37 (br. s., 1H), 3.27 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.45-1.28 (m, 1H).
실시예 418
5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1-메틸-1H-피라졸
Figure pct00273
(S)-3-브로모-7-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (40.0 mg, 0.0400 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (16.7 mg, 0.0800 mmol)을 DMSO 2 mL 중에 용해시켰다. 여기에 탄산나트륨 (12.7 mg, 0.120 mmol) 및 물 0.1 mL를 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하면서 초음파처리하였다. 여기에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (3.27 mg, 4.00 μmol)을 첨가하고, 아르곤으로 버블링하면서 30 초 동안 초음파처리하였다. 바이알을 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 가열된 반응물을 여과하고, 정제용 LC/MS (정제용 HPLC 방법 2)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 3.10 mg (16%)이고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: LC/MS 방법 3; HPLC RT = 1.54분. 주입 2 조건: LC/MS 방법 4; HPLC RT = 2.48분.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.03 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.91 (br. s., 3H), 3.72 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.35 (d, J=5.5 Hz, 3H), 3.26 (t, J=11.4 Hz, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.63 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.37 (d, J=12.5 Hz, 1H).
실시예 419
1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]시클로프로판-1-올
Figure pct00274
단계 1: 메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)벤조에이트
24/40-500 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (8.07 g, 28.6 mmol), 4-메톡시카르보닐페닐보론산 (4.97 g, 27.6 mmol), THF (143 mL), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (1.05 g, 1.43 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (2M, 11.6 mL, 23.1 mmol)을 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 반응 혼합물을 초순수 아르곤을 사용하여 탈기하고, 5분 동안 초음파처리하였다. 플라스크를 65℃로 예열된 오일 조에 옮기고, 거기에 4시간 동안 유지하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 플라스크의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 유기부를 물 (2X) 및 염수 (2X)로 세척하였다. 합한 수층을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 수층을 버렸다. 합한 유기부를 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (80 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm 헥산 중 디클로로메탄으로 용리: 0% [200 mL], 0-20% [300 mL], 20% [1000 mL], 20-50% [500 mL], 50% [300 mL])에 의해 정제하여 1.39 g (59%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 3.96 (s, 3H). 질량 실측치 337 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
14/20-100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)벤조에이트 (6.68 g, 19.81 mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (9.87 g, 24.8 mmol)을 채웠다. 혼합물을 1,2-디클로로벤젠 (20 mL) 중에 현탁시키고, 플라스크를 밀봉하고, 질소가 가득한 풍선으로 배기하였다. 플라스크를 160℃로 예열된 오일 조에 두고, 거기에 1시간 동안 유지하였다. 냉각시킨 후, 용액을 에테르로 희석하고, 갈색 침전물이 형성되도록 하였으며, 이를 여과에 의해 제거하고, 버렸다. 상청액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (80 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm 하에 농축시키고, 헥산 중 디클로로메탄으로 용리: 0% [200 mL], 0-100% [300 mL], 100% [1500 mL])에 의해 정제하여 2.80 g (46%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 3.96 (s, 3H). 질량 실측치 305 [M+H]+.
단계 3: 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
40 mL 압력 바이알에 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (3.90 g, 10.1 mmol)을 채우고, DMF (23 mL)로 희석하였다. 그 용액에 메틸 3-브로모-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (2.80 g, 9.18 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.262 g, 1.38 mmol), 트리에틸아민 (2.56 mL, 18.4 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.636 g, 0.551 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 초순수 아르곤을 사용하여 탈기하고, 3분 동안 초음파처리하였다. 그 후, 바이알을 100℃로 예열된 반응 블록에 두었다. 30분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 바이알의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 DCM 중 아세톤으로 용리: 0% [100 mL], 0-30% [150 mL], 30% [300 mL], 30-60% [500 mL], 60% [200 mL])에 의해 정제하여 1.75 g (59%)을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=8.3, 0.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=1.4, 0.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 질량 실측치 321 [M+H]+.
단계 4: (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
24/40-50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (250 mg, 0.778 mmol), (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (299 mg, 1.56 mmol), 및 트리페닐포스핀 (408 mg, 1.56 mmol)을 채웠다. 혼합물을 THF (7780 μL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (358 mg, 1.56 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 반응은 천천히 진적색으로 변하였다. 실온에서 30분 후, 반응 혼합물을 TFA (300 μL, 3.89 mmol)로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1.5M 인산칼륨을 사용하여 중화시켰다. 플라스크의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (24g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 분획 크기: 21 mL 16x150 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [50 mL], 0-20% [200 mL], 20% [150 mL], 20-30% [150 mL], 30% [350 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 338 mg (88%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 5.63 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 4H), 3.92-3.82 (m, 4H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.12 (q, J=11.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.71-1.52 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 1H), 1.09 (d, J=12.3 Hz, 1H). 질량 실측치 495 [M+H]+.
단계 5: (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트
14/20-15 mL 둥근 바닥 플라스크에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (29.6 μL, 0.101 mmol)를 채우고, THF (1000 μL)로 희석하였다. 그 용액에 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (100 mg, 0.202 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 에틸 브로민화마그네슘 (THF 중 1.0M, 1210 μL, 1.210 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건에 따라 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 분획을 수집하여 8.3mg (8.17%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.65 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.80 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 3H), 3.89 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.47 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.26 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.34-2.23 (m, 3H), 1.71 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.38-1.08 (m, 5H), 0.99 (d, J=12.5 Hz, 1H). 질량 실측치 494 [M+H].
실시예 420
1,4-디메틸-5-{5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-7-(프로프-1-엔-2-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00275
단계 1: 5-브로모-2-(4-클로로페닐)-3-니트로피리딘
24/40-3구 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (12.1 g, 42.9 mmol) 및 (4-클로로페닐)보론산 (7.48 g, 47.8 mmol)을 채웠다. 혼합물을 THF (150 mL) 및 삼염기성 인산칼륨, (2M, 42.9 mL, 86.0 mmol)으로 현탁시켰다. PdCl2(dppf) (0.314 g, 0.429 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 밀봉하고, 초음파처리 및 초순수 아르곤을 사용하여 5분 동안 탈기하였다. 혼합물을 65℃로 가열하였다. 2시간 후, 플라스크의 내용물을 1L-둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 흑색 슬러리를 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 플라스크의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 유기부를 염수 (3X)로 세척하였다. 유기부를 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (120 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 분획 크기: 18 mL 16x150 mm, 및 헥산 중 디클로로메탄으로 용리: 0% [300 mL], 0-20% [450 mL], 20% [1503 mL], 20-50% [756 mL], 50% [450 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 10.8 g (80%)으로 수집하였다. 1H NMR은 목적물과 일치하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 4H). 질량 실측치 314 [M+H]+.
단계 2: 3-브로모-7-클로로-5H-피리도[3,2-b]인돌
24/40-250 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-(4-클로로페닐)-3-니트로피리딘 (8.83 g, 28.2 mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (22.4 g, 36.6 mmol)을 채웠다. 혼합물을 1,2-디클로로벤젠 (60 mL) 중에 현탁시켰다. 플라스크를 밀봉하고, 질소-충전된 풍선으로 배기하였다. 반응 용기를 160℃로 예열된 오일 조에 두었다. 2시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 흑색 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 DCM 중에 현탁시켰으며, 이로써 회색 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하여 생성물 1.5 g을 수득하였다. 상청액을 칼럼에 로딩하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (80 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 헥산 중 디클로로메탄으로 용:리0% [200 mL], 0-100% [300 mL], 100% [1500 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 이전에 수집된 생성물과 합하여 3.17 g (40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (br. s., 1H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H). 질량 실측치 280 [M+H]+.
단계 3: 7-클로로-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌
40 mL-압력 바이알에 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (5.10 g, 13.2 mmol)을 채우고, DMF (16.5 mL)로 희석하였다. 그 용액에 3-브로모-7-클로로-5H-피리도[3,2-b]인돌 (1.86 g, 6.61 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.189 g, 0.991 mmol), 트리에틸아민 (1.01 mL, 7.27 mmol), 및 Pd(Ph3P)4 (0.229 g, 0.198 mmol)를 각각 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 초음파처리 및 초순수 아르곤을 사용하여 2분 동안 탈기하였다. 바이알을 100℃로 예열된 반응 블록에 두었다. 45분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 플라스크의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 추가의 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기부를 물 (2X) 및 염수 (2X)로 세척하였다. 합한 수층을 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하고, 수층을 버렸다. 합한 유기부를 염수 (2X)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 현탁시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하여 목적 생성물 520 mg을 수득하였다. 상청액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 38 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [151 mL], 0-100% [501 mL], 100% [250 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 이전에 수집된 생성물과 합하여 1.56 (79%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (br. s., 1H), 8.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). 질량 실측치 298 [M+H]+.
단계 4: (S)-7-클로로-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌
24/40-100 mL 둥근 바닥 플라스크에 7-클로로-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (250 mg, 0.840 mmol), 트리페닐포스핀 (440 mg, 1.68 mmol), 및 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (242 mg, 1.26 mmol)을 채웠다. 혼합물을 THF (8397 μL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (387 mg, 1.68 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 15분 후, 빙조를 제거하였다. 1시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (24g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [75 mL], 15% [102 mL], 20% [150 mL], 20-60% [402 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 286 mg (72%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 5.45 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.55 (td, J=11.8, 2.0 Hz, 1H), 3.36 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (d, J=14.1 Hz, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H), 1.50-1.34 (m, 1H), 1.10 (d, J=13.3 Hz, 1H). 질량 실측치 472 [M+H]+.
단계 5: 1,4-디메틸-5-{5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-7-(프로프-1-엔-2-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸
2-5 mL 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 (10.1 mL) 및 트리시클로헥실포스핀 (톨루엔 중 20 wt%, 0.784 mL, 0.503 mmol)을 채웠다. 그 혼합물에 (S)-7-클로로-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (475 mg, 1.01 mmol), 탄산세슘 (656 mg, 2.01 mmol), Pd2(dba)3 (230 mg, 0.252 mmol), 및 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (338 mg, 2.01 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 초음파처리 및 초순수 아르곤을 사용하여 2분 동안 탈기하였다. 바이알을 130℃로 예열된 오일 조에 두었다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피의 패드 (40 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [105 mL], 15% [201 mL], 20% [201 mL], 30% [201 mL], 30-100% [402 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 390 mg (81%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (td, J=4.1, 1.3 Hz, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 5.57 (s, 1H), 5.28 (t, J=1.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 5H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.10 (q, J=11.1 Hz, 1H), 2.36-2.26 (m, 5H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.71-1.53 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 1H), 1.13 (d, J=13.3 Hz, 1H). 질량 실측치 477 [M+H]+.
실시예 421
1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-온
Figure pct00276
40 mL 압력 바이알에 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7-(프로프-1-엔-2-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (200 mg, 0.419 mmol)을 채우고, 1,4-디옥산 (4188 μL) 중에 용해시켰다. 그 교반하는 용액에 물 (4188 μL)에 이어서 과아이오딘산나트륨 (269 mg, 1.26 mmol) 및 t-부탄올 중 사산화오스뮴 2.5% Wt (500 μL, 0.0400 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 18.5시간 후, 바이알의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수층을 DCM (2X)으로 추출하고, 수층을 버렸다. 합한 유기부를 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (24g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 12 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [75 mL], 0-100% [300 mL], 100% [150 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 분획을 수집하여 112 mg (56%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (br. s., 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.02 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.47 (q, J=11.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.43-1.29 (m, 1H), 0.96 (d, J=12.8 Hz, 1H). 질량 실측치 480 [M+H]+.
실시예 422 & 423
1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올
Figure pct00277
단계 1: 1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올
화염 건조된 2.0-5.0 마이크로웨이브 바이알에 1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-온 (75.0 mg, 0.156 mmol)을 채우고, 밀봉하였다. 바이알을 배기하고, 질소로 퍼징하였다. THF (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 1-메틸테트라히드로푸란 중 시클로프로필마그네슘 브로마이드 1.0M (0.938 mL, 0.938 mmol)을 적가하였으며, 용액은 황색에서 갈색으로 변하였다. 15분 후, 바이알을 빙조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 2.5시간 후, 반응물을 수성 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 플라스크의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (4g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [51 mL], 0-60% [501 mL], 60% [99 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 목적 생성물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. 혼합물을 키랄 SFC에 의해 정제하여 거울상이성질체 A (9.10 mg, 17%) 및 거울상이성질체 B (10.5 mg 0.75 mL, 19%)를 수득하였다: 키랄 OJ-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5 mm, 이동상: CO2 중 10% MeOH, 150 bar,온도: 35℃, 유량: 70 mL/분. 46분 동안. 270 nm에서 UV 모니터링. 주입: ~5mg/mL MeOH (20 mg, 스태킹 주입에 의해 정제됨).
거울상이성질체 A: 1H NMR (400MHz, 메탄올-d) δ 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.32-8.21 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.53 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 5.76 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.96 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.71-1.55 (m, 4H), 1.49-1.20 (m, 2H), 1.12 (d, J=13.3 Hz, 1H), 0.89 (d, J=7.3 Hz, 1H), 0.53 (t, J=6.8 Hz, 2H), 0.50-0.38 (m, 2H). SFC 체류 시간 33.12분. 질량 실측치 521 [M+H]+. 거울상이성질체 B: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.76 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 4H), 3.82 (dd, J=11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.59 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.95 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.71-1.54 (m, 4H), 1.50-1.33 (m, 2H), 1.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.96-0.82 (m, 1H), 0.61-0.51 (m, 2H), 0.50-0.38 (m, 2H). SFC 체류 시간 40.02분. 질량 실측치 521 [M+H]+.
실시예 424
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-1,2-디올
Figure pct00278
20 mL 섬광 바이알에 1,4-디메틸-5-{5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-7-(프로프-1-엔-2-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸 (100 mg, 0.209 mmol)을 채우고, 이를 후속적으로 n-PrOH (2094 μL) 중에 현탁시켰다. 그 현탁액에 H2O 중 NMO 50% (66.3 μL, 0.314 mmol)에 이어서 H2O 중 사산화오스뮴 4% (133 μL, 0.0210 mmol)를 첨가하였다. ~5분 후, 반응 혼합물은 균질해졌다. 2.5시간 후, 휘발성 물질을 질소의 스트림을 사용하여 증발시키고, 생성된 황색 오일을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 분리 깔때기로 옮기고, 여기서 층을 분리하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하였다. 합한 수층을 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하고, 수층을 버렸다. 합한 유기부를 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (4g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 6 mL 13x100 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [30 mL], 0-100% [201 mL], 100% [100 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 67.0 mg (63%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 4H), 5.60 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 5H), 3.56 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.35 (t, J=11.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.64 (dd, J=13.4, 4.4 Hz, 1H), 1.49-1.36 (m, 1H), 1.12 (d, J=12.8 Hz, 1H). 질량 실측치 512 [M+H].
실시예 427
1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-카르보닐]-3-메틸아제티딘-3-올
Figure pct00279
단계 1: 2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-아민
24/40-250 mL 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (5.00 g, 13.0 mmol)을 채우고, DMF (43.2 mL)로 희석하였다. 그 용액에 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (5.37 g, 25.9 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.370 g, 1.94 mmol), 트리에틸아민 (3.61 mL, 25.9 mmol), 및 최종적으로 Pd(Ph3P)4 (1.12 g, 0.971 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 초순수 아르곤을 사용하여 탈기하고, 5분 동안 초음파처리하였다. 플라스크를 100℃로 예열된 오일 조에 두었다. 15시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 흑색 액체를 감압 하에 농축시켰다. 생성된 흑색 슬러리를 DCM 및 염수로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 농후한 유화액은 층을 분리 불가능하도록 만들었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 재여과하였다. 층을 분리하고, 유기부를 염수 (2X)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (80 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 102 mL, 분획 크기: 21 mL 16x150 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [201 mL], 0-20% [501 mL], 20-50% [1002 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 898 mg (31%)으로 수집하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.32 (br. s., 2H), 3.97 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 질량 실측치 223 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-((2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)벤조에이트
24/40-100 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-아민 (300 mg, 1.34 mmol), 4-메톡시카르보닐페닐보론산 (966 mg, 5.37 mmol), 및 아세트산구리 (II) (609 mg, 3.35 mmol)를 채웠다. 4Å 분자체 분말 6 g을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 배기하고, 아르곤으로, 2회 플러싱하였다. 그 혼합물에 CHCl3 (13.4 mL)에 이어서 피리딘 (432 μL, 5.37 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 플라스크를 산소를 사용하여 탈기하고, 4분 동안 초음파처리하고, 반응물을 분위기 하에 교반하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄 (1000 μL, 25.1 mmol)으로 켄칭하고, 클로로포름으로 희석하였다. 셀라이트 및 모래를 첨가하여 여과를 보조하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [51 mL], 5% [51 mL], 10% [150 mL], 15% [150 mL], 15-30% [252 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 160 mg (33.3%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10-8.03 (m, 2H), 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.38-2.31 (m, 3H). 질량 실측치 357 [M+H]+.
단계 3: 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-카르복실레이트
2.0-5.0 mL 마이크로웨이브 바이알에 메틸 4-((2-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)벤조에이트 (276 mg, 0.771 mmol)를 채우고, DMA (5 mL) 중에 용해시켰다. 그 용액에 아세트산나트륨 3수화물 (0.181 mL, 1.93 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (54.1 mg, 0.0770 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 초순수 아르곤을 사용하여 탈기하고, 2분 동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 110℃로 예열된 반응 블록에 두었다. 30분 후, 반응물을 냉각시키고, 마이크로웨이브 바이알의 내용물을 100 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, DMA를 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 플라스크의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 및 염화암모늄의 포화 수용액으로 희석하였다. 합한 유기부를 염수 (2X)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [51 mL], 5% [51 mL], 10% [150 mL], 15% [150 mL], 15-30% [252 mL], 30-60% [500 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 165 mg (67%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.20-9.15 (m, 1H), 8.58 (d, J=2.0 Hz, 2H), 8.32 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). 질량 실측치 306 [M+H]+.
단계 4: (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄술포네이트
24/40-100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (1.07 g, 5.57 mmol)을 채우고, DCM (27.8 mL) 중에 용해시켰다. 그 용액에 트리에틸아민 (2.33 mL, 16.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 메실 클로라이드 (0.651 mL, 8.35 mmol)를 적가하였다. 빙조를 끝나도록 두고, 2시간 후 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하고, 격렬히 교반하하고, 분리 깔때기로 옮기고, 여기서 층을 분리하였다. 유기부를 중탄산나트륨의 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르를 사용하여 감압 하에 수회 농축시켜 1.51 g (100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46-7.38 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 2H), 5.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J=11.5, 4.4, 1.1 Hz, 1H), 3.38 (td, J=11.9, 2.3 Hz, 1H), 3.29 (td, J=11.8, 2.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.39-1.26 (m, 1H), 1.17-1.10 (m, 1H).
단계 5: (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-카르복실레이트
2-드램 압력 바이알에 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-카르복실레이트 (165 mg, 0.513 mmol)를 채우고, DMF (5135 μL) 중에 용해시켰다. 그 용액에 탄산세슘 (1000 mg, 3.08 mmol)에 이어서 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄술포네이트 (833 mg, 3.08 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 40℃로 예열된 오일 조에 두었다. 65시간 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 바이알의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 여기서 이를 에틸 아세테이트 및 염수 용액으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기부를 염수 (2X)로 세척하였다. 합한 수층을 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하고, 수층을 버렸다. 합한 유기부를 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [51 mL], 20% [150 mL], 25% [252 mL], 25-100% [150 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 147 mg (58%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.16 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 5.56 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.10 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H), 1.10 (d, J=12.8 Hz, 1H). 질량 실측치 496 [M+H]+.
단계 6: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-카르복실산
24/40-50 mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-카르복실레이트 (148 mg, 0.299 mmol)를 채우고, THF (2489 μL) 중에 용해시키고, 물 (498 μL)로 희석하였다. 그 혼합물에 수산화칼륨 (50.3 mg, 0.896 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 고무 격막으로 밀봉하고, 50℃로 예열된 오일 조에 두었다. 17.5시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물 2 mL 중에 용해시키고, 5N 수성 HCl을 사용하여 ~5의 pH로 산성화시켰다. pH가 산성 범위에 접근함에 따라, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 (x4)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 128 mg (89%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.30 (m, 3H), 5.59 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.12 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.70-1.56 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.12 (d, J=13.3 Hz, 1H). 질량 실측치 482 [M+H]+.
단계 7: 1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-카르보닐]-3-메틸아제티딘-3-올
1-드램 바이알에 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-카르복실산 (20.0 mg, 0.0420 mmol)을 채우고, DMF (500 μL) 중에 용해시켰다. 그 용액에 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (10.3 mg, 0.0830 mmol), 휘니그 염기 (14.5 μL, 0.0830 mmol), 및 HATU (23.7 mg, 0.0620 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 800 μL의 메탄올로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 100x30 mm 5u, 용매: A: 95% MeCN 5% 물 B: 95% 물 5% MeCN 완충제: 10 mm 아세트산암모늄), 유량: 30 mL/분, 1 주입. 분획을 수집하여 9.70 mg (42%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 5.54 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.54-4.17 (m, 4H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 4H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.47-1.34 (m, 1H), 1.12 (d, J=12.0 Hz, 1H). 질량 실측치 550 [M+H]+.
실시예 428
5-[8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00280
5-[8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (14.6 mg, 63%)을 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드로부터 1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-카르보닐]-3-메틸아제티딘-3-올의 합성에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.89 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 6H), 3.27 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.70 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.37-1.25 (m, 1H), 0.99 (d, J=11.4 Hz, 1H). 질량 실측치 556 [M+H]+.
실시예 429
1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-카르보닐]아제티딘-3-올
Figure pct00281
표제 화합물을 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드로부터 1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-카르보닐]-3-메틸아제티딘-3-올의 합성에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하여 20.7 mg (63%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.91 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.87 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.68-4.47 (m, 2H), 4.32 (br. s., 1H), 4.15 (br. s., 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.93-3.82 (m, 3H), 3.73 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.27 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.69 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.31 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.00 (d, J=12.5 Hz, 1H). 질량 실측치 536 [M+H]+.
실시예 430
5-[8-(3-플루오로아제티딘-1-카르보닐)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일]-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00282
표제 화합물을 3-플루오로아제티딘으로부터 1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-카르보닐]-3-메틸아제티딘-3-올의 합성에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 17.2 mg (77%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.24 (br. s., 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.89 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.58-5.38 (m, 1H), 4.85-4.34 (m, 3H), 4.17 (br. s., 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.37-3.23 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.70 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.38-1.20 (d, J=12.5 Hz, 1H). 질량 실측치 538 [M+H]+.
실시예 431 & 432
(1S)-1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올 및 (1R)-1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올
Figure pct00283
단계 1: 5-브로모-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-니트로피리딘
24/40-3구 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (12.1 g, 42.9 mmol) 및 4-클로로-3-플루오로페닐보론산 (7.48 g, 42.9 mmol)을 채웠다. 혼합물을 THF (150 mL) 및 수성 삼염기성 인산칼륨, 2.0M (42.9 mL, 86 mmol)로 희석하였다. PdCl2(dppf) (0.314 g, 0.429 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 밀봉하고, 초음파처리 및 초순수 아르곤을 사용하여 5분 동안 탈기하였다. 혼합물을 65℃로 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 바이알의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 유기부를 염수 (3X)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (120 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 분획 크기: 18 mL 16x150 mm, 및 헥산 중 디클로로메탄으로 용리: 0% [300 mL], 0-20% [450 mL], 20% [1503 mL], 20-50% [756 mL], 50% [450 mL])에 의해 정제하였다. 순수한 모노-커플 생성물을 함유하는 분획만을 수집하고, 따로 두었다. 나머지 불순한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (80 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 역치에 의해 수집, 분획 크기: 18 mL 16x150 mm, 및 헥산 중 디클로로메탄으로 용리: 0% [200 mL], 0-20% [300 mL], 20% [1000 mL], 20-50% [500 mL], 50% [275 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 합하여 10.77 g (67%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=9.4, 2.1 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H). 질량 실측치 331 [M+H]+.
단계 2: 3-브로모-7-클로로-6-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌 & 3-브로모-7-클로로-8-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌.
350 mL-광구 압력 플라스크에 5-브로모-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-니트로피리딘 (10.7g, 32.5 mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (19.4 g, 48.7 mmol)을 채웠다. 혼합물을 1,2-디클로로벤젠 (65 mL) 중에 현탁시켰다. 플라스크를 밀봉하고, 160℃로 예열된 오일 조에 두었다. 30분 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 DCM으로 희석하여 황갈색 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하여 위치이성질체 혼합물 3.2 g을 수득하였다. 상청액을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (80 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 분획 크기: 18 mL 16x150 mm, 및 헥산 중 디클로로메탄으로 용리: 0% [200 mL], 0-100% [500 mL], 100% [1500 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 이전에 수집된 생성물과 합하였다. NMR은 8F:6F의 1.5:1 비율을 나타내었다. 혼합물을 키랄 SFC에 의해 분리하였다: 키랄팩 IB 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm. 이동상: CO2 중 10% MeOH, 150 bar. 온도: 35℃. 유량: 70 mL/분. 10분 동안. 316 nm에서 UV 모니터링. 주입: 1:1:1 DMSO:MeOH:CHCl3 중 ~20mg/mL 1.25 mL (4.9 g, 스태킹 주입에 의해 정제됨).
위치이성질체 1: 3-브로모-7-클로로-6-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌 (1.69 g, 5.64 mmol, 17%)을 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.5, 6.3 Hz, 1H). SFC 체류 시간: 15.4분. 질량 실측치 300 [M+H]+. 위치이성질체 2: 3-브로모-7-클로로-8-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌 (2.51 g, 8.38 mmol, 25.8%)을 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=5.8 Hz, 1H). SFC 체류 시간: 19.67분. 질량 실측치 300 [M+H]+.
단계 3: (S)-3-브로모-7-클로로-6-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌
24/40-250 mL 둥근 바닥 플라스크에 트리페닐포스핀 (2.63 g, 10.0 mmol) 및 THF (30 mL)를 채우고, 빙조에 두었다. THF (5 mL) 중에 용해시킨 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (2.31 g, 10.0 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 교반하였다. 30분 후, (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (1.93 g, 10.0 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하였다. 3-브로모-7-클로로-6-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌 (1.50 g, 5.01 mmol)을 0℃에서 20분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 15분 후, 빙조를 제거하였다. 1시간 후, TFA (3.86 mL, 50.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 플라스크의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 여기서 유기부를 1.5M 수성 인산칼륨 용액으로 중화시켰다. 층을 분리하고, 유기부를 염수 (2X)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (80 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 21 mL 16x150 mm, 및 헥산 중 디클로로메탄으로 용리: 0% [150 mL], 0-100% [500 mL], 100% [1000 mL], DCM 중 2% 에틸 아세테이트 [500 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 1.97 g (83%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.55-7.43 (m, 2H), 7.41-7.28 (m, 4H), 5.92 (br. s., 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.56 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.06 (br. s., 1H), 1.98 (d, J=14.1 Hz, 1H), 1.64-1.37 (m, 2H), 1.01 (d, J=13.6 Hz, 1H). 질량 실측치 473 [M+H]+.
단계 4: (S)-7-클로로-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌
2.0-5.0 mL 마이크로웨이브 바이알에 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (164 mg, 0.423 mmol) 및 DMF (3251 μL)를 채웠다. 여기에 (S)-3-브로모-7-클로로-6-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (154 mg, 0.325 mmol), 트리에틸아민 (49.8 μL, 0.358 mmol), 및 아이오딘화구리 (I) (9.29 mg, 0.0490 mmol)를 첨가하였다. Pd(Ph3P)4 (28.2 mg, 0.0240 mmol)를 마지막에 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 초순수 아르곤을 사용하여 탈기하고, 1분 동안 초음파처리하였다. 바이알을 100℃로 예열된 반응 블록에 두었다. 20분 후, 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 흑색 유화액을 제거하였다. 여과된 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 유기부를 물 (2X) 및 염수로 세척하였다. 합한 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층을 버렸다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 18 mL 16x150 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [102 mL], 0-20% [150 mL], 20% [300 mL], 20-60% [507 mL], 60% [200 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 1.10 g (89%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.3, 0.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.44-7.30 (m, 4H), 6.06 (br. s., 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.03 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.05 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.70-1.46 (m, 5H), 1.01 (d, J=13.1 Hz, 1H). 질량 실측치 493 [M+H]+.
단계 5: (S)-1-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)에타논
10-20 mL 마이크로웨이브 바이알에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (1.84 mL, 5.79 mmol)을 채우고, 디옥산 (19.3 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 (S)-7-클로로-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (1.89 g, 3.86 mmol), 탄산세슘 (2.51 g, 7.71 mmol), Pd2(dba)3 (0.265 g, 0.289 mmol), 및 트리시클로헥실포스핀 (톨루엔 중 20 wt%, 0.901 mL, 0.579 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 초순수 아르곤을 사용하여 탈기하고, 1분 동안 초음파처리하였다. 바이알을 130℃로 예열된 오일 조에 두었다. 15시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl (3.0N, 12.9 mL, 38.6 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 수성 인산칼륨의 1.5M 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 플라스크의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 여기서 층을 분리하였다. 유기부를 중탄산나트륨의 포화 용액에 이어서 물에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (24g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [75 mL], 5% [51 mL], 10% [150 mL],10-35% [300 mL], 40% [300 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 1.34 g (70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.24-6.10 (m, 1H), 4.07 (dd, J=11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.36 (td, J=11.8, 1.5 Hz, 1H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.85 (d, J=5.3 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (d, J=15.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.00 (d, J=9.5 Hz, 1H). 질량 실측치 526 [M+H]+.
단계 6: (1S)-1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올 및 (1R)-1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올
10-20 mL 마이크로웨이브 바이알에 (S)-1-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)에타논 (221 mg, 0.444 mmol)을 채우고, 밀봉하였다. 바이알을 배기하고, 질소로 퍼징하였다. THF (2961 μL)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (1-메틸테트라히드로푸란 중 1.0M, 2670 μL, 2.66 mmol)를 적가하였다. 15분 후, 바이알을 빙조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 2.5시간 후, 반응물을 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 플라스크의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [75 mL], 0-10% [201 mL], 15% [201 mL], 15-60% [300 mL], 60% [150 mL])에 의해 정제하였다. 부분입체이성질체 둘 다를 함유하는 분획을 수집하여 189 mg을 수득하였다. 부분입체이성질체를 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 100x30 mm 5u, 용매: A: 95:5 물/아세토니트릴; B: 95:5 아세토니트릴/물; 완충제:10 mm 아세트산암모늄, %B 구배 (시간): 33% (40분), 유량: 30 mL/분, UV 모니터링: 254 nm. 부분입체이성질체를 키랄 SFC를 사용하여 부분입체이성질체 A 및 B를 수득하였다: 키랄셀 OJ-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 10% MeOH, 150bar; 온도: 35℃. 유량: 70 mL/ 분. 35분 동안. 220 nm에서 UV 모니터링. 주입: MeOH 중 ~50 mg/mL 0.25 mL.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.9, 6.7 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 3H), 7.41-7.28 (m, 3H), 6.16 (br. s., 1H), 4.05 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.37 (d, J=18.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.71-1.46 (m, 3H), 1.01 (d, J=11.8 Hz, 1H), 0.70-0.57 (m, 2H), 0.53 (dd, J=8.2, 5.6 Hz, 2H). SFC 체류 시간: 25분. HPLC 체류 시간: 25분. 질량 실측치 539 [M+H]+. 부분입체이성질체 B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.2, 6.7 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.17 (br. s., 1H), 4.05 (dd, J=11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (td, J=11.8, 1.8 Hz, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.27-2.14 (m, 4H), 2.08 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.70-1.45 (m, 3H), 1.03 (d, J=13.1 Hz, 1H), 0.70-0.58 (m, 2H), 0.57-0.45 (m, 2H). SFC 체류 시간 30분. HPLC 체류 시간: 28분. 질량 실측치 539 [M+H]+.
3-브로모-7-클로로-6-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌의 대안적 합성
단계 1: 5-브로모-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-3-아민
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 3-클로로-2-플루오로아닐린 (473 μL, 4.22 mmol)을 채우고, 1,4-디옥산 (16.9 mL)으로 희석하였다. 그 용액에 3,5-디브로모피리딘 (1000 mg, 4.22 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (568 mg, 5.91 mmol), xantphos (48.9 mg, 0.0840 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (38.7 mg, 0.0420 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 초순수 아르곤을 사용하여 탈기하고, 1분 동안 초음파처리하였다. 바이알을 80℃로 예열된 반응 블록에 두었다. 1시간 후, 바이알의 내용물을 플라스크로 옮기고, 휘발성 물질을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 갈색 고체를 에틸 아세테이트 및 물로 용해시켰다. 플라스크의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 여기서 층을 분리하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 샘플을 DCM으로 용해시키면, 백색 고체가 지속되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하여 목적 생성물 541 mg을 수득하였다. 상청액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (24 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트로 용리: 0% [75 mL], 0-5% [201 mL], 5% [300 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 이전에 수집된 고체와 합하여 921 mg (72%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 5.86 (br. s., 1H). 질량 실측치 302 [M+H]+.
단계 2: 3-브로모-7-클로로-6-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌
10-20 mL 마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-3-아민 (541 mg, 1.79 mmol)을 채우고, TFA (8971 μL) 중에 용해시켰다. 그 용액에 아세트산팔라듐 (II) (604 mg, 2.69 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 85℃로 예열된 오일 조에 두었다. 30분 후, 추가의 아세트산팔라듐 200 mg (0.50 당량)을 첨가하고, 반응물을 1시간 더 교반하였다. 1시간 후, 마이크로웨이브 바이알의 내용물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, TFA를 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 용해시키고, 수성 암모니아 (27-35%) 35 mL를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 유기부를 염수 (3X)로 세척하고, 따로 두었다. 합한 수층을 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하고, 수층을 버렸다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 21 mL 16x150 mm, 및 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트로 용리: 0% [150 mL], 0-5% [150 mL], 5% [400 mL])에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (194 mg, 36%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.5, 6.3 Hz, 1H). 질량 실측치 299 [M+H]+.
실시예 433 & 실시예 434
(1S)-1-시클로프로필-1-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올 및 (1R)-1-시클로프로필-1-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올
Figure pct00284
부분입체이성질체 혼합물 1-시클로프로필-1-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올을 실시예 431 및 432에 대해 기재된 절차에 따라 단계 4에서 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸을 4-(2H3)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸로 대체하여 제조하였다. 최종 단계에서 생성된 부분입체이성질체 혼합물의 분리를 키랄 정제용 SFC을 사용하여 수행하여 부분입체이성질체 A 및 B를 수득하였다: 키랄셀 OJ-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 10% MeOH, 150 bar; 온도: 35℃. 유량: 70 mL/분. 35분 동안. 220 nm에서 UV 모니터링. 주입: MeOH 중 ~50 mg/mL 0.25 mL (34 8mg, 스태킹 주입에 의해 정제됨).
부분입체이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.16 (br. s., 1H), 4.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 1.80 (s, 3H), 1.27 (s, 5H), 1.02 (d, J=13.8 Hz, 1H), 0.69-0.58 (m, 2H), 0.57-0.48 (m, 2H). SFC 체류 시간: 25분. 질량 실측치 543 [M+H]+. 부분입체이성질체 B: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78-7.06 (m, 7H), 6.00 (br. s., 1H), 4.20-3.82 (m, 4H), 3.77 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.49 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.29 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.88-1.46 (m, 6H), 1.35 (d, J=9.9 Hz, 2H), 1.12 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.65-0.18 (m, 4H). SFC 체류 시간 30분. 질량 실측치 543 [M+H]+.
실시예 435 & 436
1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올
Figure pct00285
부분입체이성질체 혼합물 1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올을 실시예 431 및 432에 대해 기재된 절차에 따라 단계 3에서 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 (R)-(2-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올로 대체하여 제조하였다. 최종 단계에서 생성된 부분입체이성질체를 정제용 HPLC에 의해 분리하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 100x30 mm 5u, 용매: A:95:5 물/아세토니트릴; B:95:5 아세토니트릴/물; 완충제:10 mm 아세트산암모늄, %B 구배 (시간): 32% (50분), 유량: 30 mL/분; 5 주입.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77-7.60 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.37 (br. s., 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.43-3.29 (m, 2H), 3.17-2.99 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.29 (br. s., 3H), 1.97 (d, J=15.3 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.59 (s, 1H), 0.97-0.81 (m, 2H), 0.70-0.56 (m, 2H), 0.50 (d, J=6.5 Hz, 2H). 질량 실측치 557 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 39분. 부분입체이성질체 B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77-7.60 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.42-3.29 (m, 2H), 3.20-2.97 (m, 1H), 2.29 (br. s., 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.97 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.59 (br. s., 2H), 1.10 (br. s., 1H), 0.95-0.80 (m, 1H), 0.60 (t, J=7.3 Hz, 2H), 0.53 (d, J=6.5 Hz, 2H). 질량 실측치 557 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 44분.
실시예 437 & 실시예 438
1-시클로프로필-1-{6-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올
Figure pct00286
부분입체이성질체 혼합물 1-시클로프로필-1-{6-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H3)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올을 실시예 431 및 432에 대해 기재된 절차에 따라 단계 3에서 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 (R)-(2-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올로 및 단계 4에서 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸을 4-(2H3)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸로 대체하여 제조하였다. 최종 단계에서 생성된 부분입체이성질체를 정제용 HPLC에 의해 분리하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 100x30 mm 5u, 용매: A:95:5 물/아세토니트릴; B:95:5 아세토니트릴/물; 완충제:10 mm 아세트산암모늄, %B 구배 (시간): 32% (50분), 유량: 30 mL/분; 5 주입.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (br. s., 1H), 8.30-8.06 (m, 2H), 8.03-7.91 (m, 2H), 7.59 (br. s., 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.10 (br. s., 1H), 6.30 (br. s., 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 4H), 3.78 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.49 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.27 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.17 (br. s., 3H), 1.81 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.73 (br. s., 3H), 1.54 (br. s., 1H), 1.39 (br. s., 2H), 1.06 (br. s., 1H). HPLC 체류 시간: 33분. 부분입체이성질체 B: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (br. s., 1H), 8.30-8.08 (m, 2H), 8.03-7.92 (m, 2H), 7.61 (br. s., 1H), 7.33 (dd, J=15.0, 7.0 Hz, 2H), 7.09 (br. s., 1H), 6.30 (br. s., 1H), 4.07 (br. s., 1H), 3.96-3.83 (m, 4H), 3.78 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.26 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.17 (br. s., 3H), 1.82 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.72 (br. s., 3H), 1.57-1.29 (m, 3H), 1.04 (d, J=11.0 Hz, 1H). HPLC 체류 시간: 36분. 질량 실측치 557 [M+H]+.
실시예 439 & 440
1-시클로프로필-1-[6-플루오로-3-(4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올
Figure pct00287
단계 1: (S)-7-클로로-6-플루오로-3-(4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌
2.0-5.0 mL 마이크로웨이브 바이알에 4-메톡시-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (156 mg, 0.844 mmol)을 채우고, NMP (2111 μL)로 희석하였다. (S)-3-브로모-7-클로로-6-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (200 mg, 0.422 mmol)을 첨가한 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (29.6 mg, 0.042 mmol) 및 테트라메틸암모늄 아세테이트 (112 mg, 0.844 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 초순수 아르곤을 사용하여 탈기하고, 1분 동안 초음파처리하였다. 바이알을 95℃로 예열된 반응 블록에 두었다. 2시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨의 포화 용액으로 희석하였다. 바이알의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 여기서 층을 분리하였다. 유기부를 물 (2X) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (24 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 18 mL 16x150 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [75 mL], 0-20% [150 mL], 20% [300 mL], 20-60% [300 mL], 60% [200 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 218 mg (100%)을 황색의 무정형 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.59-7.44 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 6.01 (br. s., 1H), 4.15 (s, 3H), 4.06 (dd, J=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (dd, J=12.0, 2.5 Hz, 1H), 3.54 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.44-3.31 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.67-1.42 (m, 2H), 1.02 (d, J=12.0 Hz, 1H). 질량 실측치 505 [M+H]+.
단계 2: (S)-1-(6-플루오로-3-(4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)에타논
1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올의 합성에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (S)-7-클로로-6-플루오로-3-(4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (218 mg, 0.431 mmol)을 (S)-1-(6-플루오로-3-(4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)에타논 (152 mg, 0.296 mmol, 69%)으로 전환시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (br. s., 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 6.13 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 4.07 (dd, J=11.9, 2.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.55 (td, J=11.8, 1.8 Hz, 1H), 3.43-3.31 (m, 1H), 3.08 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.83 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.04 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.69-1.45 (m, 2H), 1.00 (d, J=12.5 Hz, 1H). 질량 실측치 513 [M+H]+.
단계 3: 1-시클로프로필-1-[6-플루오로-3-(4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올
1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올의 합성에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 1-시클로프로필-1-[6-플루오로-3-(4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올 (75 mg, 0.146 mmol)을 1-시클로프로필-1-(6-플루오로-3-(4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-((S)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)에탄올로 전환시켰다. 부분입체이성질체를 정제용 HPLC에 의해 분리하였다: 메탄올 3 mL 중에 용해된 58 mg (19 mg/mL), 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 100x30 mm 5u, 용매: A:95:5 물/아세토니트릴; B:95:5 아세토니트릴/물; 완충제:10 mm 아세트산암모늄, %B 구배 (시간): 35% (40분), 유량: 30 mL/분.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.12 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 (dd, J=11.5, 2.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (dd, J=11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.56 (td, J=11.8, 1.8 Hz, 1H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.71-1.42 (m, 2H), 1.03 (d, J=11.8 Hz, 1H), 0.92-0.78 (m, 1H), 0.69-0.58 (m, 2H), 0.57-0.45 (m, 2H). HPLC 체류 시간: 33분. 질량 실측치 555 [M+H]+. 부분입체이성질체 B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (dd, J=8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.41-7.28 (m, 3H), 6.11 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 (dd, J=11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (dd, J=11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.55 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.41-3.28 (m, 1H), 3.06 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.70-1.43 (m, 2H), 1.03 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.93-0.79 (m, 1H), 0.69-0.57 (m, 2H), 0.56-0.47 (m, 2H). HPLC 체류 시간: 37분. 질량 실측치 [M+H]+.
실시예 441 & 실시예 442
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
Figure pct00288
(S)-1-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)에타논 (100 mg, 0.201 mmol)을 THF (4020 μL) 중에 용해시켰다. 그 용액에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (297 μL, 2.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. TBAF (THF 중 1.0 M, 52.5 mg, 0.201 mmol)를 적가하였다. 2.5시간 후, 3N 수성 HCl 2 mL를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1.5 M 수성 인산칼륨 용액으로 켄칭하였다. 플라스크의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 여기서 층을 분리하였다. 유기부를 물 (2X) 및 염수 (2X)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [75 mL], 0-10% [201 mL], 15% [201 mL], 15-60% [300 mL], 60% [150 mL])에 의해 정제하였다. 부분입체이성질체를 정제용 HPLC에 의해 분리하였다: 조 혼합물을 메탄올 2.5 mL 중에 용해시켰다. 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 100x30 mm 5u, 용매: A:95:5물/아세토니트릴; B:95:5 아세토니트릴/물; 완충제:10 mm 아세트산암모늄, %B 구배 (시간): 38% (22분), 유량: 30 mL/분, 주입당 ~16 mg/mL.
부분입체이성질체 A (17.5 mg, 0.0300 mmol, 15%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.14 (br. s., 1H), 4.06 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.34 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 4H), 1.70-1.44 (m, 2H), 1.01 (d, J=12.5 Hz, 1H). HPLC 체류 시간: 16분. 질량 실측치 567 [M+H]+. 부분입체이성질체 B (19.5 mg, 0.0340 mmol, 17%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.28 (m, 3H), 6.14 (br. s., 1H), 4.06 (dd, J=11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.48 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.35 (td, J=11.8, 1.8 Hz, 1H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 4H), 1.71-1.42 (m, 2H), 1.00 (d, J=13.1 Hz, 1H). HPLC 체류 시간: 19분. 질량 실측치 567 [M+H]+.
실시예 443 & 444
1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올
Figure pct00289
단계 1: (S)-1-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)에타논
1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올을 실시예 431 및 432의 합성에 기재된 절차에 따라 3-브로모-7-클로로-6-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌 대신 3-브로모-7-클로로-8-플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌을 사용하여 제조하였다. 위치이성질체를 단계 5에서 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 OD 21x250 mm 10μ, 용매: A: 0.1% 디에틸아민/헵탄; B: 에탄올, %B 구배 (시간): 15% 등용매 (50분), 유량: 15 mL/분; 주입당 ~20 mg. 피크 1을 (S)-1-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)에타논으로서 단리시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 5.56 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.09 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.82 (d, J=5.8 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.00 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.41 (qd, J=12.4, 4.6 Hz, 2H), 1.09 (d, J=12.8 Hz, 1H). 질량 실측치 497 [M+H]+.
단계 2: 1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올
1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올을 1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올의 합성에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 최종 단계에서 생성된 부분입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다: 키랄팩 OJ-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm. 이동상: CO2 중 20% MeOH, 130 bar. 온도: 35℃. 유량: 70 mL/분. 12분 동안. 270 nm에서 UV 모니터링. 주입: MeOH 중 ~10mg/mL 0.4 mL (41 mg, 스태킹 주입에 의해 정제됨).
부분입체이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 3H), 5.54 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 4H), 3.62-3.48 (m, 1H), 3.36 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.16-2.99 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 1.76 (d, J=1.3 Hz, 3H), 1.69-1.51 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 1H), 1.14 (d, J=12.0 Hz, 1H), 0.93-0.80 (m, 1H), 0.67-0.54 (m, 2H), 0.50-0.42 (m, 2H). SFC 체류 시간: 7.35분. 질량 실측치 539 [M+H]+. 부분입체이성질체 B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 5.54 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.35 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.08 (q, J=10.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.76 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.11 (d, J=13.1 Hz, 1H), 0.93-0.81 (m, 1H), 0.69-0.57 (m, 2H), 0.51-0.40 (m, 2H). SFC 체류 시간: 9.31분. 질량 실측치 539 [M+H]+.
실시예 445 & 446
1-시클로프로필-1-{8-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올
Figure pct00290
1-시클로프로필-1-{8-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올을 1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 단계 3에서, 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸을 4-(2H3)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸로 대체하였다. 최종 단계에서 생성된 부분입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다: 키랄셀 OJ-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm. 이동상: CO2 중 20% MeOH, 130 bar. 온도: 35℃. 유량: 70 mL/분. 12분 동안. 270 nm에서 UV 모니터링. 주입: MeOH 중 ~10 mg/mL 0.4 mL (41 mg, 스태킹 주입에 의해 정제됨).
부분입체이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 5.55 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.55 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.08 (q, J=11.0 Hz, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.76 (d, J=1.3 Hz, 3H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 1H), 1.13 (d, J=13.1 Hz, 1H), 0.93-0.80 (m, 1H), 0.68-0.55 (m, 2H), 0.51-0.40 (m, 2H). SFC 체류 시간: 7.05. 질량 실측치 542 [M+H]+. 부분입체이성질체 B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 5.55 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.54 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.35 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.15-3.01 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.76 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.10 (d, J=12.3 Hz, 1H), 0.89 (t, J=6.8 Hz, 1H), 0.69-0.57 (m, 2H), 0.51-0.41 (m, 2H). SFC 체류 시간: 8.91분. 질량 실측치 542 [M+H]+.
실시예 447 & 448
1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올
Figure pct00291
1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올을 1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-8-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 (R)-(2-플루오로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 대체하였다. 최종 단계에서 생성된 부분입체이성질체를 하기에 의해 분리하였다: 키랄셀 OJ-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm, 이동상: CO2중 20% MeOH, 130 bar. 온도: 35℃. 유량: 70 mL/분. 10분 동안. 270 nm에서 UV 모니터링. 주입: 1:1 MeOH:CHCl3 중 ~6 mg/mL 0.3 mL (35 mg, 스태킹 주입에 의해 정제됨).
부분입체이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 5.72 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=12.0, 3.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (dd, J=11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.97 (d, J=3.0 Hz, 1H), 1.88 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.76 (d, J=1.3 Hz, 3H), 1.64-1.49 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.13 (d, J=13.8 Hz, 1H), 0.88 (d, J=11.3 Hz, 1H), 0.67-0.54 (m, 2H), 0.49-0.37 (m, 2H). SFC 체류 시간: 6.43분. 질량 실측치 557 [M+H]+. 부분입체이성질체 B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=11.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 5.72 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=11.8, 2.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.52 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.33 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (d, J=2.3 Hz, 1H), 1.87 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.76 (d, J=1.3 Hz, 3H), 1.66-1.50 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.09 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.95-0.78 (m, 1H), 0.69-0.55 (m, 2H), 0.52-0.39 (m, 2H). SFC 체류 시간: 7.59분. 질량 실측치 557 [M+H]+.
실시예 449 & 450
1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6,8-디플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올
Figure pct00292
단계 1: 2-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
건조 24/40-250 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-클로로-1,3-디플루오로벤젠 (5.00 g, 22.0 mmol)을 채우고, DMSO (44.0 mL)로 희석하였다. 비스(피나콜)디보란 (6.42 g, 25.3 mmol)을 첨가한 다음, 아세트산칼륨 (4.32 g, 44.0 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (0.161 g, 0.220 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 초순수 아르곤을 사용하여 탈기하고, 5분 동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 80℃로 예열된 오일 조에 두고, 질소로 부분적으로 충전된 풍선으로 배기하였다. 10시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 분리 깔때기로 옮기고, 여기서 유기부를 물의 수배 부피로 세척하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피: (40 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리: 0% [201 mL], 0-5% [150 mL], 5-10% [252 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 3.53 g (59%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40-7.35 (m, 2H), 1.35 (s, 12H).
단계 2: 5-브로모-2-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-3-니트로피리딘
24/40-100 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (2.00 g, 7.09 mmol) 및 2-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.95 g, 7.09 mmol)을 채웠다. 혼합물을 THF (30 mL)로 희석하고, PdCl2(dppf) (0.0520 g, 0.0710 mmol)를 첨가한 다음, 수성 삼염기성 인산칼륨, (2.0 M, 7.09 mL, 14.2 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 초순수 아르곤을 사용하여 탈기하고, 2분 동안 초음파처리하였다. 바이알을 65℃로 예열된 오일 조에 두었다. 35분 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 염수 용액으로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 플라스크의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 유기부를 염수 (3X)로 세척한 다음, 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 헥산 중 디클로로메탄으로 용리: 0% [102 mL], 0-20% [150 mL], 20% [501 mL], 20-50% [252 mL], 50% [150 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 1.59 g (64%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H). 질량 실측치 350 [M+H]+.
단계 3: 3-브로모-7-클로로-6,8-디플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌
40 mL 압력 바이알에 5-브로모-2-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-3-니트로피리딘 (1.59 g, 4.55 mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (2.72 g, 6.82 mmol)을 채웠다. 혼합물을 1,2-디클로로벤젠 (15 mL) 중에 현탁시키고, 바이알을 밀봉하고, 160℃로 예열된 반응 블록에 두었다. 15분 후, 바이알의 내용물을 250 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 감압 하에 농축시켰다. 갈색 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (24 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트로 용리: 0% [1500 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 722 mg (50%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H). 질량 실측치 317 [M+H]+.
단계 4: (S)-3-브로모-7-클로로-6,8-디플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌
24/40-100 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-브로모-7-클로로-6,8-디플루오로-5H-피리도[3,2-b]인돌 (349 mg, 1.10 mmol), 트리페닐포스핀 (432 mg, 1.65 mmol), 및 (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (317 mg, 1.65 mmol)을 채웠다. 혼합물을 THF (22 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DIAD (342 μL, 1.65 mmol)를 적가하였다. 빙조를 끝나도록 두었다. 5시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (24 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 헥산 중 디클로로메탄으로 용리: 0% [75 mL], 0-100% [150 mL], 100% [1002 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 445 mg (82%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.90 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 5.82 (br. s., 1H), 4.05 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=11.9, 2.4 Hz, 1H), 3.56 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.02 (br. s., 1H), 1.97 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.45 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H). 질량 실측치 491 [M+H]+.
단계 5: (S)-7-클로로-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6,8-디플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌
2-5 mL 마이크로웨이브 바이알에 (S)-3-브로모-7-클로로-6,8-디플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (150 mg, 0.305 mmol)을 채우고, DMF (3050 μL) 중에 용해시켰다. 그 용액에 아이오딘화구리 (I) (11.6 mg, 0.0610 mmol), 트리에틸아민 (85.0 μL, 0.610 mmol) 및 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (141 mg, 0.366 mmol)을 첨가하였다. Pd(Ph3P)4 (35.2 mg, 0.0310 mmol)를 마지막에 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 초순수 아르곤을 사용하여 탈기하고, 2분 동안 초음파처리하였다. 바이알을 100℃로 예열된 반응 블록에 두었다. 30분 후, 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 흑색 유화액을 제거하였다. 여과된 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 유기부를 물 (2X) 및 염수로 세척하였다. 합한 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층을 버렸다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 이스코 레디셉 Rf, 하기 중/하기로 로딩: DCM, 및 건조, 초기 폐기물: 0 mL, 분획 크기: 9 mL 13x100 mm, 및 디클로로메탄 중 아세톤으로 용리: 0% [99 mL], 0-10% [201 mL], 10% [201 mL], 15% [150 mL], 20% [150 mL], 30% [150 mL])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 159 mg (103%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.51-7.29 (m, 5H), 6.00 (br. s., 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.90 (dd, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.67-1.44 (m, 2H), 1.01 (d, J=12.5 Hz, 1H). 질량 실측치 508 [M+H]+.
단계 6: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6,8-디플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7-(프로프-1-엔-2-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6,8-디플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7-(프로프-1-엔-2-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌을 1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-온의 합성에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.28 (m, 3H), 6.05 (br. s., 1H), 5.61-5.57 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.89 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 3H), 3.54 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.12-2.95 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.04 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.66-1.44 (m, 2H), 1.00 (d, J=12.5 Hz, 1H). 질량 실측치 513 [M+H]+.
단계 7: (S)-1-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6,8-디플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)에타논
(S)-1-(3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6,8-디플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)에타논을 1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올의 합성에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 6.04 (br. s., 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.35 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.99 (br. s., 1H), 2.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.05-0.94 (m, 1H). 질량 실측치 515 [M+H]+.
단계 8: 1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6,8-디플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올
1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6,8-디플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올을 1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올의 합성에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. 부분입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄셀 OJ-H, 30 x 250 mm, 5 μm 이동상: 10% MeOH / 90% CO2 압력: 120 bar, 온도: 35℃ 유량: 70 mL/분 UV: 270 nm 주입: 0.75 mL (MeOH:CHCl3 중 ~6 mg/mL).
부분입체이성질체 A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.96 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.52-7.29 (m, 5H), 6.09 (br. s., 1H), 4.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.82 (br. s., 3H), 3.56 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.01 (br. s., 1H), 2.25 (br. s., 3H), 2.08 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.89 (br. s., 3H), 1.69-1.45 (m, 4H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.93-0.79 (m, 2H), 0.67-0.49 (m, 2H). SFC 체류 시간: 30.6분. 질량 실측치 557 [M+H]+. 부분입체이성질체 B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=11.8, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.08 (br. s., 1H), 4.06 (dd, J=11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.35 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.90 (br. s., 3H), 1.69-1.46 (m, 2H), 1.39-1.18 (m, 1H), 1.00 (d, J=13.6 Hz, 1H), 0.94-0.79 (m, 2H), 0.69-0.47 (m, 2H). SFC 체류 시간: 37.1분. 질량 실측치 557 [M+H]+.
실시예 451
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6,8-디플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올
Figure pct00293
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6,8-디플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올을 1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6,8-디플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올의 합성에 기재된 절차에 따라 단계 8에서 2-메틸테트라히드로푸란 중 시클로프로필마그네슘 브로마이드 1.0 M을 디에틸 에테르 중 메틸리튬 1.6 M로 대체하여 제조하였다. 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 100x30 mm 5u, 용매: 물/아세토니트릴/10 mm 아세트산암모늄, % B 구배 (시간): 40% (12분), 유량: 30 mL/분, 주입당 6.8 mg.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=11.8, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.09 (br. s., 1H), 4.06 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.21 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.92 (s, 6H), 1.68-1.43 (m, 2H), 0.96 (d, J=12.0 Hz, 1H). HPLC 체류 시간: 7분. 질량 실측치 531 [M+H]+.
실시예 452
2-{6,8-디플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
Figure pct00294
2-{6,8-디플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올을 1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6,8-디플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올에 대해 기재된 절차에 따라 단계 5에서 1,4-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸을 4-(2H3)메틸-1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸로 대체하여 제조하였다. 또한 동일한 실시예의 단계 8에서 2-메틸테트라히드로푸란 중 시클로프로필마그네슘 브로마이드 1.0 M을 디에틸 에테르 중 메틸리튬 1.6 M로 대체하였다. 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 100x30 mm 5u, 용매: 물/아세토니트릴/아세트산암모늄, %B 구배 (시간): 37% (25분), 유량: 30 mL/분, 2 x 250 μL 주입 (주입당 10.8mg).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=11.8, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.08 (br. s., 1H), 4.06 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.34 (td, J=11.9, 1.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.92 (br. s., 6H), 1.69-1.45 (m, 2H), 0.96 (d, J=13.3 Hz, 1H). HPLC 체류 시간: 9분. 질량 실측치 534 [M+H]+.
실시예 453
5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00295
단계 1: 5-브로모-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-니트로피리딘
압력 병 중에서, THF (100 mL) 중 혼합물 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.732 g, 1.00 mmol), 인산칼륨 (21.2 g, 100 mmol), (4-(메틸술포닐)페닐)보론산 (10.0 g, 50.0 mmol), 및 2,5-디브로모-3-니트로피리딘 (14.1 g, 50.0 mmol)을 질소로 10분 동안 버블링하였다. 병을 밀봉하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, SiO2의 층을 통해 여과하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 에테르로 세척하여 고체 7.40 g (41%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07 (d,d J=1.6, 8 Hz, 2H), 7.63 (d,d J=1.6, 8 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H).
단계 2: 3-브로모-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-니트로피리딘 (2.00 g, 5.60 mmol), 트리페닐포스핀 (3.67 g, 14.0 mmol) 및 1,2-디클로로벤젠 (50 mL)을 채웠다. 플라스크를 오일 조에 두고, 응축기를 장착하고, 170℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 회전증발기 상에서 고진공 하에 70℃에서, 이어서 질소의 스트림 하에 36시간 동안 제거하여 흑색 오일을 수득하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 녹이고, 220 g 이스코 칼럼에 의해 100% 메틸렌 클로라이드에서 40% EtOAc/메틸렌 클로라이드로 1800 mL에 걸쳐, 이어서 40% EtOAc/메틸렌 클로라이드에서 80% EtOAc/메틸렌 클로라이드로 1800 mL에 걸쳐 용리하면서 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 농축시켜 담황갈색 고체 920 mg을 수득하였으며, 이는 트리페닐포스핀 옥시드로 오염되었다. LC/MS 방법 2를 사용하는 LC/MS는 HPLC RT = 0.93분을 갖는 표제 화합물 및 HPLC RT = 1.01분을 갖는 트리페닐포스핀 옥시드를 나타내었다.
단계 3: (S)-3-브로모-7-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌
3-브로모-7-(메틸술포닐)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.92 g, 2.83 mmol), (R)-페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (0.816 g, 4.24 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.11 g, 4.24 mmol)을 THF 100 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 DIAD (0.825 mL, 4.24 mmol)를 18 게이지 바늘을 통해 적가하였다. 15분 후, 빙조를 제거하고, 반응을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 회전증발기로 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 80 g 이스코 칼럼에 의해 0% EtOAc/메틸렌 클로라이드에서 40% EtOAc/메틸렌 클로라이드로 800 mL에 걸쳐 용리하면서 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 농축시켜 백색 고체 1.52 g을 수득하였다. LC/MS 방법 2를 사용하는 LC/MS는 HPLC RT = 1.18분을 갖는 불순한 생성물을 나타내었다.
단계 4: (S)-(7-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)보론산
(S)-3-브로모-7-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (0.700 g, 1.40 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.427 g, 1.68 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.0570 g, 0.0700 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.275 g, 2.80 mmol)의 혼합물을 디옥산 10 mL 중에 용해시켰다. 아르곤을 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하면서 초음파처리하였다. 바이알을 마개를 막고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일 0.980 g을 수득하였다. 오일을 DMSO 11 mL 중에 용해시키고, 1.5 mL 분취물로 HPLC에 의해 정제하였다. 칼럼: 루나 10 u C18; 30X100 mm. 방법: 10%B에서 100%B, 17분에 걸침. A = 90% 물/10% 메탄올/ 0.1% TFA. B = 10% 물/90% 메탄올/ 0.1% TFA. 11-12분으로부터 용리된 분획을 수집하고, 농축시켜 황색 오일 210 mg을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.71 (br. s., 1H), 8.60-8.40 (m, 3H), 7.85 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 1H), 5.87-5.78 (m, 1H), 4.02 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.64 (t, J=11.5 Hz, 1H), 3.52-3.37 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 3H), 1.77-1.58 (m, 1H), 1.04 (d, J=12.0 Hz, 1H). LC/MS 방법 2; HPLC RT = 0.83분.
단계 5: 5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
(S)-(7-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)보론산 (30 mg, 0.065 mmol) 및 5-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (10.5 mg, 0.0650 mmol)을 디옥산 1.5 mL 및 물 0.5 mL 중에 용해시켰다. 여기에 탄산칼륨 (26.8 mg, 0.194 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (3.69 mg, 4.52 μmol)을 첨가하고, 5분 동안 아르곤으로 버블링하면서 초음파처리하였다. 바이알을 마개를 막고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 DMSO 1.5 mL 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC 방법 1을 사용하나, 20분에 걸친 20%B-80%B의 구배를 사용하는 정제용 HPLC 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 6.30 mg (18%)이고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1: LC/MS 방법 3; HPLC RT = 1.39분. 주입 2: LC/MS 방법 4; HPLC RT = 2.20분.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79-8.68 (m, J=1.5 Hz, 2H), 8.64 (br. s., 1H), 8.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 6.01 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.32 (t, J=1.8 Hz, 1H), 1.74 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 0.91 (d, J=13.8 Hz, 1H).
실시예 454
5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-이미다졸
Figure pct00296
(S)-(7-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)보론산 (30.0 mg, 0.0650 mmol) 및 5-브로모-1,4-디메틸-1H-이미다졸 (11.3 mg, 0.0650 mmol)을 디옥산 1.5 mL 및 물 0.5 mL 중에 용해시켰다. 여기에 탄산칼륨 (26.8 mg, 0.194 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (3.69 mg, 4.52 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 버블링하면서 초음파처리하여 탈기하였다. 바이알을 마개를 막고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조 물질을 다음의 변형: 20분에 걸친 구배 30-70% B를 갖는 정제용 LC/MS (정제용 HPLC 방법 1)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율을 5.80 mg이고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 91%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1: LC/MS 방법 3, HPLC RT = 1.32분. 주입 2: LC/MS 방법 4, HPLC RT = 2.32분.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.26 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.73 (br. s., 1H), 1.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.46-1.28 (m, 1H), 0.94 (d, J=11.7 Hz, 1H).
실시예 455
4-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-3-메틸-1H-피라졸
Figure pct00297
(S)-(7-(메틸술포닐)-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)보론산 (20.0 mg, 0.0430 mmol) 및 4-브로모-3-메틸-1H-피라졸 (13.9 mg, 0.0860 mmol)을 디옥산 1.5 mL 물 0.2 mL 중에 용해시켰다. 여기에 탄산칼륨 (17.9 mg, 0.129 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (2.46 mg, 3.02 μmol)을 첨가하고, 5분 동안 아르곤으로 버블링하면서 초음파처리하였다. 바이알을 마개를 막고, 50분 동안 100℃로 가열하고, 여과하였다. 조 물질을 다음의 변형: 40분에 걸친 구배 10-50% B를 갖는 정제용 LC/MS (정제용 HPLC 방법 1)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율을 1.20 mg이고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1: LC/MS 방법 3, HPLC RT = 1.83분. 주입 2: LC/MS 방법 4, HPLC RT = 2.37분.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 2H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.27 (br. s., 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.99 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.72 (d, J=9.9 Hz, 2H), 3.60 (br. s., 2H), 3.52 (t, J=11.2 Hz, 3H), 3.27 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 1H), 1.46-1.27 (m, 1H), 0.89 (d, J=12.1 Hz, 1H).
실시예 456-459
표 15의 화합물을 상업적으로 입수가능한 또는 이전에 기재된 출발 물질로부터 2-{5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올 또는 2-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다. 모든 화합물은 호모키랄이다:
<표 15>
Figure pct00298
표 15에 대한 HPLC 조건: 방법 A: 칼럼: 키랄셀 OJ-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 10% 메탄올, 150 Bar; 유량: 70 mL/분. 방법 B: 칼럼: 키랄팩 OJ 21 x 250 mm 10 μm; 이동상: 12:88 에탄올:헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분. 방법 C: 칼럼: 키랄셀 OJ-H 정제용 칼럼, 30 x 250 mm, 5μm; 이동상: CO2 중 15% 메탄올, 150 Bar; 유량: 70 mL/분. 방법 D: 칼럼: 키랄팩 OD 21 x 250 mm 10 μm; 이동상: 25:75 에탄올:헵탄, 0.1% 디에틸아민 함유; 유량: 15 mL/분.
실시예 460
3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복스아미드
Figure pct00299
단계 1: (S)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실산
THF (7 mL) 중 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실레이트 (참조: 실시예 70의 단계 2 참조) (330 mg, 0.643 mmol)의 용액에 물 (1.4 mL) 중 수산화칼륨 (124 mg, 1.928 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시켜 THF를 제거하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (이는 버렸음). 수층을 pH 5로 산성화시켜 침전물을 수득하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 274 mg (85%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H) = 500.4.
단계 2: 3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복스아미드
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-카르복실산 (10.0 mg, 0.020 mmol)의 용액에 CDI (2.82 mg, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 수산화암모늄 (0.03 mL)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응물을 농축시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 8.3 mg (83%)을 수득하였다. LCMS: RT= 1.58분; MS (ES): m/z= 499.1 [M+H]+ (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV); HPLC RT = 1.37분 (칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV)
실시예 461
2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-아민
Figure pct00300
단계 1: (S)-7-(2-아지도프로판-2-일)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌
DCM (6 mL) 중 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올-거울상이성질체 A (실시예 70) (250 mg, 0.487 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리메틸실릴아지드 (0.162 mL, 1.217 mmol)로 처리하였다. 5분 후, BF3ㆍOEt2 (0.308 mL, 2.434 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 포화 수성 중탄산염으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 236 mg (90%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H) = 539.4.
단계 2: 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-아민
THF (7 mL) 중 (S)-7-(2-아지도프로판-2-일)-3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-(페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5H-피리도[3,2-b]인돌 (235 mg, 0.436 mmol)의 용액에 트리메틸포스핀 (THF 중 1M, 0.873 mL, 0.873 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 용액을 물 (0.1 mL)로 처리하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 물에 부었다. 유기부를 물 (3X)에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 200 mg 조 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 작은 부분을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 40분에 걸쳐 15-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 10.9 mg (5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.50 (m, 3H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 5.99 (br. s., 1H), 3.99 - 3.83 (m, 4H), 3.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.28 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.23 (br. s., 3H), 1.89 (s, 6H), 1.80 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.64 (br. s., 3H), 1.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 1.07 (d, J=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 513.0.
실시예 462
N-{2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-일}아세트아미드
Figure pct00301
DCM (1 mL) 중 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-아민 (20 mg, 0.039 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.039 mL, 0.039 mmol) 및 트리에틸아민 (5.44 μl, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 35분에 걸쳐 25-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 8.6 mg (39%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br. s., 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (br. s., 2H), 7.38 - 7.22 (m, 4H), 5.96 (br. s., 1H), 4.02 - 3.82 (m, 4H), 3.77 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.28 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.23 (br. s., 3H), 1.90 (d, J=12.8 Hz, 4H), 1.77 (br. s., 7H), 1.32 (br. s., 2H), 1.10 (d, J=12.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 555.5.
실시예 463
N-{2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-일}메탄술폰아미드
Figure pct00302
DCM (1 mL) 중 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-아민 (30.0 mg, 0.059 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (4.54 μl, 0.059 mmol) 및 트리에틸아민 (0.016 mL, 0.117 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하고 (이는 버렸음), 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 35분에 걸쳐 25-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 10.2 mg (28%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.23 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.46 (br. s., 1H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 5.98 (br. s., 1H), 3.99 - 3.84 (m, 4H), 3.75 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 4H), 3.28 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.22 (br. s., 3H), 1.86 (br. s., 8H), 1.35 (br. s., 2H), 1.09 (br. s., 1H). LCMS (M+H) = 591.4.
실시예 464
메틸 N-{2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-일}카르바메이트
Figure pct00303
DCM (1 mL) 중 2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-아민 (30.0 mg, 0.059 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (4.52 μl, 0.059 mmol) 및 탄산칼륨 (8.09 mg, 0.059 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하고 (이는 버렸음), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 40-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 10.1 mg (30%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.62 (br. s., 2H), 7.39 - 7.21 (m, 4H), 5.97 (br. s., 1H), 4.00 - 3.83 (m, 4H), 3.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 3.29 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.24 (br. s., 3H), 1.77 (br. s., 8H), 1.32 (br. s., 2H), 1.10 (d, J=11.0 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 571.5.
생물학적 활성의 평가
예시적인 화합물을 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT 활성의 억제에 대하여 시험하였다. 실험 절차 및 결과는 하기 제공하였다.
열 이동 검정 (TSA)을 위한 인간 브로모도메인의 클로닝, 발현, 및 정제
인간 단백질의 브로모도메인을 코딩하는 재조합 DNA 클론을 이. 콜라이(E. coli) 발현에 대해 최적화하고, 화학적으로 합성하고 (젠스크립트(GenScript), 뉴저지주 피스카타웨이), 변형된 pET28 발현 벡터에 삽입하여 담배 엽맥 반점형성 바이러스 (TVMV) 프로테아제 절단가능한 N-말단 헥사히스티딘 융합을 구축하였다. 비-천연 아미노산 (MGSSHHHHHHSSGETVRFQSM) (서열식별번호: 1)에 하기와 같이 아미노산 잔기 서열을 갖는 브로모도메인 단백질이 바로 이어졌다 (유니프롯 날리지베이스(Uniprot Knowledgebase); 유니프롯 컨소시엄(Uniprot Consortium); www.uniprot.org를 참조하고 이에 따라 넘버링된 수탁물이 이어짐):
Figure pct00304
재조합 벡터를 이. 콜라이 BL21(DE3)으로 형질전환시켰다. 형질전환된 세포를 37℃, 230 rpm에서 2.5L 톰슨 울트라 일드(Thomson Ultra Yield) 진탕기 플라스크 내의 1L 테리픽 브로쓰 중에서 배양하고, OD600nm = 1.0의 세포 밀도에서, 0.5 mM IPTG로 유도하고, 16-18시간 동안 20℃에서 진탕기 내에 배양하였다. 세포 펠릿을 침강에 의해 수확하고, 0.1 mg/ml 리소자임을 함유하는 완충제 중에 초음파처리에 의해 용해시켰다. 각각의 샘플을 침강에 의해 정화하고, 상청액을 HisTrap 친화성 칼럼 (지이 헬스케어 라이프 사이언시스(GE Healthcare Life Sciences)) 상에 로딩하였다. 칼럼을 세척한 다음, 이미다졸 구배로 용리하였다. 브로모도메인 단백질을 함유하는 피크 단백질 분획을 풀링하고, 농축시키고, 단백질을 최종 보관 완충제 (20 mM 트리스-HCl pH 8.0, 200 mM NaCl, 5% 글리세롤, 2 mM DTT)와 평형화된 슈퍼덱스(Superdex) 200 칼럼 (지이 헬스케어 라이프 사이언시스) 상의 크기 배제 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 2-5 mg/ml로 정제된 단백질을 함유하는 SEC 피크 분획을 풀링하고, 풀을 분취물로 나누고, 액체 질소 중에서 급속 동결하고, -80℃에서 보관하였다.
TR-FRET 검정을 위한 비오티닐화 인간 브로모도메인의 클로닝, 발현, 및 정제
인간 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT의 브로모도메인을 코딩하는 재조합 DNA 클론을 이. 콜라이 발현에 대해 최적화하고, 화학적으로 합성하고 (젠스크립트, 뉴저지주 피스카타웨이), 변형된 pET28 발현 벡터에 삽입하여 담배 엽맥 반점형성 바이러스 (TVMV) 프로테아제 절단가능한 N-말단 헥사히스티딘 융합에 이어 이. 콜라이 비오틴 리가제 (BirA)에 의해 인식되는 부위 특이적 비오티닐화 모티프를 구축하였다. 비-천연 아미노산 (MGSSHHHHHHSSGETVRFQGLNDIFEAQKIEWHEDTGHM) (서열식별번호: 2)에 하기와 같은 아미노산 잔기 서열을 갖는 BRD4의 브로모도메인 구축물이 바로 이어졌다 (유니프롯 날리지베이스; 유니프롯 컨소시엄; www.uniprot.org를 참조하고 이에 따라 넘버링된 수탁물이 이어짐): BRD4(44-168), BRD4(333-460), BRD4(44-460), BRD4(1-477), O60885-1.
재조합 벡터 각각을 클로람페니콜 선택 하에 BirA를 코딩하는 플라스미드와 함께 이. 콜라이 BL21 STAR (DE3)으로 공동-형질전환시켰다. 형질전환된 세포를 40 μg/ml 카나마이신, 35 μg/ml 클로람페니콜 및 100 μM 비오틴으로 보충된 1L M9-CAS 배지 (테크노바(Teknova))를 함유하는 2.5 L 톰슨 울트라 일드 진탕기 플라스크 내에서 37℃에서 배양하였다. OD600nm = 0.6에 상응하는 세포 밀도에서, 0.5 mM IPTG로 배양을 유도하고, 20℃에서 추가의 20시간 동안 진탕기 내에서 배양하였다. 세포 펠릿을 침강에 의해 수확하고, 0.1 mg/ml 리소자임을 함유하는 완충제 중에 초음파처리에 의해 용해시켰다. 각각의 샘플을 침강에 의해 정화하고, 상청액을 HisTrap 친화성 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 세척한 다음, 이미다졸 구배로 용리하였다. 브로모도메인 단백질을 함유하는 피크 단백질 분획을 풀링하고, 정제된 His-TVMV 프로테아제 (TVMV:BRD4 단백질의 1:15 질량 비)와 함께 4℃에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 저 이미다졸 완충제로 교환하고, HisTrap 칼럼을 통과시켜 절단된 His-태그 및 His-TVMV 효소를 포획하였다. HisTrap 칼럼 관통액 중의 단백질을 추가로 정제하고, 슈퍼덱스 200 칼럼 상의 크기 배제 크로마토그래피에 의해 최종 보관 완충제 (PBS pH 7.0, 5% 글리세롤, 1 mM DTT)로 교환하였다. 순도를 개선시키기 위해, BRD4(1-477) 및 BRD4(44-460) 단백질을 크기 배제 크로마토그래피 전에 추가의 양이온 교환 크로마토그래피 정제 단계에 적용하였다. 각각의 단백질의 본질적으로 정량적인 모노-비오티닐화 (+226 Da)를 최종 샘플에 대한 전기분무 이온화 질량 분광측정법 분석에 의해 확인화였다. 정제된 샘플을 분취액으로 나누고, 액체 질소 중에서 급속 동결시키고, -80℃에서 보관하였다.
시간 분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 검정
브로모도메인 BRD4 (44-168), BRD4 (333-460) 및 BRD4 (1-477 또는 44-460)에 대한 화합물의 결합을, 형광 표지된 프로브 분자의 브로모도메인 단백질에 대한 결합을 측정하는 시간 분해 형광 공명 에너지 전달 결합 검정 (1)을 사용하여 평가하였다. 브로모도메인 단백질, 형광 프로브 분자 (또한 비오티닐화 히스톤 펩티드 또는 형광 표지된 소분자), 및 용량-반응 시험 화합물을 열역학적 평형에 도달하도록 함께 인큐베이션하였다. 시험 화합물의 부재 하에서는, 브로모도메인 및 소분자는 결합되어, 높은 형광 신호를 생성하였다. 충분한 농도의 억제제의 존재 하에서는, 이러한 상호작용이 붕괴되어 형광 공명 에너지 전달의 손실을 일으켰다.
BRD4 (1-477 및 44-460)에 대해, 모든 검정 구성요소를 완충제 조성물 20 mM Hepes pH 7.5, 150 mM NaCl, 5 mM DTT, 0.005% 트윈 20, 및 100 ug/ml BSA 중에 용해시켰다. 브로모도메인 단백질의 최종 농도는 1.6 nM BRD4(44-168), 1 nM BRD4(333-460), 및 1 nM BRD4(1-477 또는 44-460)였고, 형광 프로브 분자는 각각 100 nM, 50 nM, 및 7.5 nM이었다. 모든 단백질을 비오티닐화하였다. 테르븀 크립테이트 (시스바이오(Cisbio) SA-Tb) 표지된 스트렙타비딘을 검출물로서 사용하고, 0.2 nM의 최종 농도에서 브로모도메인 단백질과 사전-혼합하였다. 일부 경우에, BRD4 (44-460)에 대해, 항-His 테르븀 크립테이트를 검출물로서 사용하였다. 7.5 nl의 용량-반응 시험 화합물 또는 dmso 비히클 (0.0375%)을 흑색 코닝(Corning) 384 웰 플레이트에서 사전-스팟처리하고, 각각 10 ul의 브로모도메인/ 검출 시약 및 형광 소분자 용액을 플레이트에 첨가하고, 반응을 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 엔비전(EnVision) 플레이트 판독기 상에서 판독하였다 (λex = 340 nm, 수용자 λEm = 520 nm, 및 공여자 λEm = 615 nm, 랜스(LANCE) D400 미러). 시간 분해 형광 강도 측정을 양쪽 방출파장에서 수행하고, 수용자/ 공여자의 비를 계산하여 데이터 분석을 위해 사용하였다. 모든 데이터를 16개의 고 비히클 웰 및 8개의 저 기준 대조군 웰에 대해 정규화한 다음, 4 파라미터 곡선 피트를 적용하였다:
Y=a+((b-a)/(1+(10x/10c)d)
여기서 'a'는 최소치이고, 'b'는 힐 기울기이고, 'c'는 IC50이고, 'd'는 최대치이다.
히스톤 펩티드: 젠스크립트로부터 구입함.
H4K5K8K12K16
비오틴-AHA-SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKV (서열식별번호: 3)
사용된 형광 표지된 소분자는 하기 관련 기술분야에 공지된 BRD4 억제제였다.
1. F.Degorce, A.Card, S.Soh, E. Trinquet, G. P. Knapik and B. Xie, HTRF: A technology tailored for drug discovery - a review of theoretical aspects and recent applications. Current Chemical Genomics (2009) 3, 22-32
열 이동 검정
브로모도메인의 열 안정성에 대한 화합물 결합의 효과는 바이오라드(BioRad) CFX 실시간 PCR 기기를 사용하여 언폴딩된 단백질에 우선적으로 결합될 때의 외부 프로브의 형광 증강 (SYPRO 오렌지색)을 모니터링함으로써 측정하였다. 언폴딩 반응을 10 mM Hepes, pH 7.4, 500 mM NaCl을 함유하는 완충제 중에서 2-8uM의 브로모도메인 단백질, 1-2% (v/v) DMSO를 사용하여 4uL 부피로 384-웰 플레이트에서 수행하였다. SYPRO 오렌지색 염료를 1:500의 희석으로 첨가하였다. 화합물 농도는 1.6-100uM 범위였다. 언폴딩 반응을 먼저 기기를 25℃에서 2.4초 동안 평형화하고, 이어서 25에서 95℃까지 0.5℃ 증분으로 온도를 상승시키고, 60초 평형화한 후, 각각의 온도에서 판독함으로써 모니터링하였다. SYPRO 오렌지색 염료에 대한 여기 및 방출 필터를 450-490 nm의 여기 범위 및 560-580 nm의 방출 범위를 갖는 FRET로 설정하였다. 중간점 온도를 제2 유도체를 사용하여 변곡점을 계산함으로써 결정하였다. 관찰된 온도 이동은, 단백질과 dmso를 함유하나 리간드는 함유하지 않는 기준 웰과, 단백질과 화합물을 함유하는 웰 사이의 중간점 사이의 차이로서 기록하였다.
열 이동 검정은 리간드의 존재 및 부재 하에 수득된 단백질의 언폴딩 전이 온도의 변화를 비교하는 생물물리학적 기술이다 (1). 전형적으로, 단백질이 가열됨에 따른 단백질 언폴딩을 모니터링하기 위해 형광 염료가 사용된다. 언폴딩 과정 동안, 단백질의 소수성 영역이 노출되어, 염료 결합의 증가 및 형광 강도의 증가를 생성한다. 단백질 언폴딩 전이의 중간점은 Tm으로서 정의된다. 단백질에 결합하는 리간드는 단백질 열 안정성의 증가를 유발하며, 이에 따라 리간드 농도 및 그의 결합 치환도 둘 다에 비례하여 Tm이 증가한다.
1. M.W. Pantoliano, E.C. Petrella, J.D. Kwasnoski, V.S. Lobanov, J. Myslik, E.Graf, T. Carver, E. Asel, B.A. Springer, P. Lane, F.R. Salemme, High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J. Biomol. Screen 6(2001) 429-440.
2. M.D. Cummings, M. A. Farnum, M. I. Nelen, Universal screening methods and application of ThermoFluor. J. Biomol. Screen 11 (2006) 854-863.
MYC HCS 검정
10% FBS로 보충된 완전한 RPMI 성장 배지 (깁코(Gibco), 11875-085) 내의 종양 세포를 수확하고, 웰당 10,000개 세포를 함유하는 30ul 매질 중에서 384 흑색 투명-바닥 PDL 세포 배양 플레이트에 플레이팅하였다. 37℃에서 4시간 동안의 화합물 처리 후, 세포를 실온에서 30분 동안 4% 포름알데히드 중에 고정하고, 후속적으로 투과시켰다. 세척 및 차단 후, 플레이트를 항-myc 1차 항체 1:1000 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology), 5605)와 함께 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 세포를 세척하고 차단한 후, 2차 항체 알렉사(Alexa) 488 염소-항 토끼 1:2000 (인비트로젠(Invitrogen), A11034)을 실온에서 어둠 속에서 1시간 동안 첨가하였다. 후속적으로, 세포를 세척하고, 셀로믹스 어레이스캔(Cellomics ArrayScan) 상에서 10x 대물 렌즈로 스캐닝하였다.
MTS 세포 증식 검정
종양 세포를 384-웰 흑색 투명 바닥 매트릭스 플레이트에 특정 시딩 밀도로 웰당 40ul로 플레이팅하고, 검정 전에 5% CO2 중에서 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날에, 1 세트의 세포 플레이트 (T0 플레이트)를 사용하여 제0 시점 세포 밀도를 결정하고, 셀타이터(CellTiter) 96 수성 비-방사성 세포 증식 키트 (프로메가(Promega), G5440)로부터 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨을 4 ml/웰로 T0 플레이트에 첨가한 후, 5% CO2 중에서 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 490 nm에서의 흡광도를 엔비전 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 매사추세츠주 보스톤) 상에서 측정하였다. 동일한 날에, 나머지 세포 플레이트 (T72 플레이트)를 5% CO2 중에서 37℃에서 화합물로 처리하였다. 72시간 후, 이어서 4ul MTS 시약을 그 세포 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 5% CO2 중에서 37℃에서 3시간 동안 추가로 인큐베이션하고, A490에서의 흡광도 값을 엔비전 판독기 상에서 측정하였다.
마우스에서의 인간 종양 이종이식편 모델
모든 설치류는 잭슨 래버러토리(Jackson Laboratory) (메인주 바 하버)로부터 입수하고, 한정된 병원체-무함유 콜로니에서 암모니아-무함유 환경 하에 유지하였다. 모든 마우스를 종양 증식 및 약물 효능 시험을 위한 그의 사용 대략 1주 전에 격리하였다. 마우스에게 음식물 및 물을 무제한 급이하였다. 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb) 제약 연구소의 동물 관리 프로그램은 미국 실험 동물 관리 인증 협회 (AAALAC)에 의해 완전히 인증되었다. 모든 실험은 브리스톨-마이어스 스큅 (BMS) 동물 시험 방법 및 가이드라인에 따라 실행하였다.
종양 이종이식편을 성장시키고, NSG (NOD scid IL2 수용체 감마 쇄 녹아웃) 마우스 (잭슨 랩) 내에 피하로 (SC) 유지하였다. 공여자 마우스로부터 수득한 종양 단편을 사용하여 종양을 피하 이식물로서 증식시켰다.
전임상 화학요법 시험
유의한 반응을 검출하는데 필요한 요구되는 수의 동물을 실험 출발 시에 풀링하고, 각각에 2개의 종양 단편 (~ 20 mg)의 양측 피하 이식물을 13-게이지 투관침으로 제공하였다. 종양을 미리 결정된 크기 윈도우로 성장되도록 하고 (범위 밖의 종양은 제외하였음), 동물을 다양한 치료군 및 대조군으로 균등하게 분배하였다. 전형적으로 치료군 및 대조군당 6-8마리의 마우스가 있으며, 이는 10-12개의 종양으로 이루어졌다. 각각의 동물의 치료는 개체 체중에 기초하였다. 치료된 동물을 치료 관련 독성/사망률에 대해 매일 조사하였다. 각 군의 동물을 치료 전에 칭량하고 (Wt1), 이어서 다시 마지막 치료 용량 후에 칭량하였다 (Wt2). 체중의 차이 (Wt2-Wt1)는 치료-관련 독성의 측정을 제공하였다.
종양이 종양 유형에 따라 0.5 gm 또는 1 gm의 미리 결정된 "표적" 크기에 도달할 때까지 1주 2회 캘리퍼로 종양을 측정하여 종양 반응을 결정하였다. 종양 중량 (mg)을 하기 식으로부터 구하였다:
종양 중량 = (길이 x 폭2) ÷ 2
종양 반응 기준은 종양 성장 억제 (%TGI)로 환산하여 나타내었다. 종양 성장 지연은 대조군 (C)과 비교하여, 치료된 종양 (T)이 미리 결정된 표적 크기에 도달하기 위해 요구되는 시간 (일)의 차이로서 정의하였다. 이 목적을 위해, 군의 종양 중량은 중간 종양 중량 (MTW)으로 나타내었다.
종양 성장 억제는 하기와 같이 계산하였다:
Figure pct00305
여기서,
Ct = 치료 종료 시의 중앙 대조군 종양 크기
C0 = 치료 개시 시의 중앙 대조군 종양 크기
Tt = 치료 종료 시의 치료군의 중앙 종양 크기
T0 = 치료 개시 시의 치료군의 중앙 종양 크기
활성은 적어도 1 종양 부피 배가 시간에 상당하는 기간 동안 50% 이상의 지속적인 종양 성장 억제 (즉 TGI ≥ 50%)의 달성으로서 정의되고, 약물 치료는 적어도 2 종양 부피 배가 시간에 상당하는 기간 동안 실행되어야 한다.
종양 반응은 또한 종양 성장 지연으로 환산하여 나타내었고, 로그 세포 사멸 (LCK 값)로서 나타내었으며, 이는 대조군 (C)과 비교하여, 치료된 종양 (T)이 미리 결정된 표적 크기에 도달하기 위해 요구되는 시간 (일)의 차이로서 정의하였다.
언제든 가능하기만 하면, 항종양 활성은, 과도한 독성 (즉 1마리 초과 사망)이 발생하는 바로 아래의 용량 수준으로서 정의되는 최대 허용 용량 (MTD)에 이르는 용량 수준의 범위에서 결정하였다. 사망이 발생하면, 사망 날짜를 기록하였다. 그의 종양이 표적 크기에 도달하기 전에 사망한 치료된 마우스는 약물 독성으로 인해 사망한 것으로 간주하였다. 표적 크기 미만의 종양을 보유하는 어떤 대조군 마우스도 사망하지 않았다. 약물 독성에 의해 유발된 1마리 초과의 사망을 갖는 치료군은 과도한 독성 치료를 받았던 것으로 간주하였고, 그의 데이터는 화합물의 항종양 효능의 평가에 포함시키지 않았다.
치료 내약성에 영향을 미치는 잠재적인 약물 독성 상호작용은 조합 화학요법 시험에서 중요한 고려사항이다. 조합 치료 결과의 해석은 단일 작용제 대 동등하게 허용되는 용량의 조합물에 대한 최상의 가능한 반응의 항종양 활성의 비교에 기초하여야 한다. 따라서, 치료 상승작용은 단독요법의 임의의 허용 용량에서 달성되는 최적의 효과를 초과하는 조합된 작용제의 허용 요법으로 달성되는 치료 효과로 정의하였다. 데이터의 통계적 평가는 게한(Gehan) 일반화 윌콕슨(Wilcoxon) 검정을 사용하여 실행하였다. 통계적 유의성은 P < 0.05에서 드러났다.
약물 투여
설치류에게 BET 억제제의 투여를 위해, 화합물을 90% PEG300/10% TPGS/10% 에탄올 중에 용해시켰다. 다른 스케쥴도 또한 평가하였고 효과적인 것으로 제시된 바 있지만, BET 억제제는 전형적으로 QDx7 또는 QDx10 (5일-진행-2일-중단)의 스케쥴로 경구로 투여하였다.
결과:
하기 표는 H187 인간 소세포 암종 및 JJN3R 다발성 골수종 세포주에 대한 본 발명의 특정 화합물의 결과를 제시한다.
Figure pct00306
하기 제시된 활성 데이터는 기재된 FRET 검정 중 하나의 사용에 기초한다. 1500 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물은 (+)로 제시되고, 25 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물은 (++)로 제시되고, 5 nM 미만의 IC50을 갖는 것은 (+++)로 제시되어 있다.
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY <120> NOVEL TRICYCLIC COMPOUNDS AS ANTICANCER AGENTS <130> 12244-US-NP <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> PRT <213> Tobacco vein mottling virus <400> 1 Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Glu Thr Val 1 5 10 15 Arg Phe Gln Ser Met 20 <210> 2 <211> 39 <212> PRT <213> Tobacco vein mottling virus <400> 2 Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Glu Thr Val 1 5 10 15 Arg Phe Gln Gly Leu Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp 20 25 30 His Glu Asp Thr Gly His Met 35 <210> 3 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biotinylated histone peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> ACETYLATION <400> 3 Ser Gly Arg Gly Lys Gly Gly Lys Gly Leu Gly Lys Gly Gly Ala Lys 1 5 10 15 Arg His Arg Lys Val 20

Claims (22)

  1. 하기 화학식의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    <화학식 I>
    Figure pct00320

    상기 식에서,
    A는 임의로 치환된 헤테로시클로 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 1개 이상의 R이고;
    R은 독립적으로 1개 이상의 수소, CD3, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, CN, CF3, CH2F, CHF2, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1-C6)알킬-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)알킬-, -NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)알킬-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)알킬-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 또는 NR6SO2R4(C1-C6)알킬-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
    Z는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 또는 -NR6SO2R4이고;
    R1은 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 수소, 할로겐, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-CO-, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-CO-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, -NR6SO2-임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -NR6SO2-임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-NR6SO2- 또는 임의로 치환된 헤테로시클로-NR6SO2-이고;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, OH, -CONR3R4, -NR6COOR4, -NR6CONR3R4, -NR6COR4, -NR6SO2R5, -SO2NR3R4, -NR6SO2NR3R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴-SO2, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로이고;
    R3은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고,
    R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이거나;
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 (C4-C8) 헤테로아릴 또는 (C4-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    R6은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    R7은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -OR4, CN 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    <화학식 II>
    Figure pct00321

    상기 식에서,
    A는 임의로 치환된 헤테로시클로 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 1개 이상의 R이고;
    R은 독립적으로 1개 이상의 수소, CD3, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, CN, CF3, CH2F, CHF2, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1-C6)알킬-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)알킬-, -NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)알킬-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)알킬-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 또는 NR6SO2R4(C1-C6)알킬-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
    Z는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 또는 -NR6SO2R4이고;
    R1은 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 수소, 할로겐, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-CO-, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-CO-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, -NR6SO2-임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -NR6SO2-임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-NR6SO2- 또는 임의로 치환된 헤테로시클로-NR6SO2-이고;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, OH, -CONR3R4, -NR6COOR4, -NR6CONR3R4, -NR6COR4, -NR6SO2R5, -SO2NR3R4, -NR6SO2NR3R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴-SO2, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로이고;
    R3은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고,
    R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이거나;
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 (C4-C8) 헤테로아릴 또는 (C4-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    R6은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    R7은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -OR4, CN 또는 할로겐이다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    <화학식 II>
    Figure pct00322

    상기 식에서,
    A는 임의로 치환된 헤테로시클로 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 1개 이상의 R이고;
    R은 독립적으로 1개 이상의 수소, CD3, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, CN, CF3, CH2F, CHF2, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1-C6)알킬-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)알킬-, -NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)알킬-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)알킬-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 또는 NR6SO2R4(C1-C6)알킬-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
    Z는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 또는 -NR6SO2R4이고;
    R1은 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 수소, 할로겐, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-CO-, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-CO-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, -NR6SO2-임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -NR6SO2-임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-NR6SO2- 또는 임의로 치환된 헤테로시클로-NR6SO2-이고;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, OH, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로이고;
    R3은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고,
    R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이거나;
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 (C4-C8) 헤테로아릴 또는 (C4-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    Figure pct00323

    상기 식에서
    A는
    Figure pct00324
    이고;
    R은 독립적으로 1개 이상의 수소, CD3, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, CN, CF3, CH2F, CHF2, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1-C6)알킬-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)알킬-, -NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)알킬-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)알킬-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 또는 NR6SO2R4(C1-C6)알킬-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
    Z는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 또는 -NR6SO2R4이고;
    R1은 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 수소, 할로겐, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-CO-, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-CO-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, -NR6SO2-임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -NR6SO2-임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-NR6SO2- 또는 임의로 치환된 헤테로시클로-NR6SO2-이고;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, OH, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로이고;
    R3은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고,
    R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이거나;
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 (C4-C8) 헤테로아릴 또는 (C4-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    <화학식 II>
    Figure pct00325

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00326
    이고;
    R은 독립적으로 1개 이상의 수소, CD3, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, CN, CF3, CH2F, CHF2, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1-C6)알킬-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)알킬-, -NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)알킬-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)알킬-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 또는 NR6SO2R4(C1-C6)알킬-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
    Z는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 또는 -NR6SO2R4이고;
    R1은 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 수소, 할로겐, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-CO-, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-CO-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, -NR6SO2-임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -NR6SO2-임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-NR6SO2- 또는 임의로 치환된 헤테로시클로-NR6SO2-이고;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, OH, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로이고;
    R3은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고,
    R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이거나;
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 (C4-C8) 헤테로아릴 또는 (C4-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
  6. 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    <화학식 II>
    Figure pct00327

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00328
    이고;
    R은 독립적으로 1개 이상의 수소, CD3, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, CN, CF3, CH2F, CHF2, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1-C6)알킬-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)알킬-, -NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)알킬-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)알킬-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 또는 NR6SO2R4(C1-C6)알킬-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
    Z는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 또는 -NR6SO2R4이고;
    R1은 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 수소, 할로겐, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-CO-, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-CO-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, -NR6SO2-임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -NR6SO2-임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-NR6SO2- 또는 임의로 치환된 헤테로시클로-NR6SO2-이고;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, OH, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로이고;
    R3은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고,
    R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이거나;
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 (C4-C8) 헤테로아릴 또는 (C4-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
  7. 제6항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    <화학식 II>
    Figure pct00329

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00330
    이고;
    X 및 Y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
    Z는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 또는 -NR6SO2R4이고;
    R1은 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 수소, 할로겐, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-CO-, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬-SO2-, 임의로 치환된 아릴 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-CO-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, -NR6SO2-임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -NR6SO2-임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-NR6SO2- 또는 임의로 치환된 헤테로시클로-NR6SO2-이고;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, OH, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로이고;
    R3은 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴옥시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2-, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고,
    R4는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이거나;
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 (C4-C8) 헤테로아릴 또는 (C4-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
  8. 하기로부터 선택된 화합물:
    2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(1,1,1,7,7,7-헥사플루오로헵탄-4-일)-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올,
    2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올,
    2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(1S)-4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올,
    2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올,
    2-[3-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올,
    2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올,
    2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올,
    2-{3-[4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸,
    5-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-7-메탄술포닐-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸,
    2-{5-[(S)-(4-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    (1R)-1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올,
    2-{3-[5-(²H₃)메틸-3-메틸-1,2-옥사졸-4-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올
    2-{3-[4-(²H₃)메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    2-[3-(4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올,
    (1R)-1-시클로프로필-1-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]에탄-1-올,
    2-{6-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    (1S)-1-시클로프로필-1-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올,
    (1R)-1-시클로프로필-1-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올,
    2-{5-[(3-플루오로피리딘-2-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    2-{8-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    2-{6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    2-{5-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)(페닐)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    2-{8-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    (1R)-1-시클로프로필-1-{6-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올,
    2-{6-플루오로-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    2-{6-클로로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    2-[(R)-(4,4-디플루오로시클로헥실)({9-플루오로-7-메탄술포닐-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일})메틸]-3-플루오로피리딘,
    (1S)-1-시클로프로필-1-{6-플루오로-5-[(S)-(2-플루오로페닐)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}에탄-1-올,
    2-{8-플루오로-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    2-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    2-{5-[(3-클로로피리딘-2-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    2-{5-[(4-클로로피리딘-2-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    2-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-플루오로-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    2-{6-플루오로-5-[(3-플루오로피리딘-2-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    2-{8-플루오로-5-[(3-플루오로피리딘-2-일)(옥산-4-일)메틸]-3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    2-{3-[4-(²H₃)메톡시-1-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    2-{3-[4-메톡시-1-(²H₃)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    5-{7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-메톡시-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸,
    2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-아민,
    N-{2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-일}아세트아미드,
    N-{2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-일}메탄술폰아미드,
    메틸 N-{2-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-플루오로-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-일}카르바메이트,
    5-{6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸,
    5-{9-플루오로-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸,
    5-{6-메탄술포닐-9-메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸,
    N-[3-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-9-일]시클로프로판술폰아미드,
    5-{9-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸,
    5-{9-메탄술포닐-6,7-디메톡시-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸,
    5-{9-플루오로-7-메탄술포닐-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일}-4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸, 또는
    2-{3-[4-(²H₃)메틸-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-5-[(S)-옥산-4-일(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일}프로판-2-올,
    및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  9. 제1항에 있어서, 개시된 FRET BRD4 검정에서의 IC50이 1500 nM 미만인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 개시된 FRET BRD4 검정에서의 IC50이 25 nM 미만인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 개시된 FRET BRD4 검정에서의 IC50이 5 nM 미만인 화합물.
  12. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 다른 치료 활성제와 함께 포함하는 조합 제약 제품.
  14. 제1항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, 브로모도메인 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서, 질환 또는 상태가 암인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 브로모도메인 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  18. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  19. 브로모도메인을 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 브로모도메인을 억제하는 방법.
  20. 치료 유효량의 제1항에 따른 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 암이 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 결장직장암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 췌장암, 간암, 간세포성암, 신경모세포종, 다른 고형 종양 또는 다른 혈액암인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 암이 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 결장직장암, 다발성 골수종 또는 AML인 방법.
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