JP2017505762A - 抗がん剤としての三環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な三環式化合物、該化合物を含む医薬組成物、および、例えば特定のがんの治療または予防のためのその使用方法、ならびに療法におけるその使用を提供を提供する。
Aは、所望により置換されてもよいヘテロシクロまたは所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、ここで置換基は1または複数のRであり;
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4または−NR6SO2R4であり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり、
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;あるいは
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R5は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R7は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−OR4、CNまたはハロゲンである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
Aは、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、または所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、ここで置換基は1または複数のRであり;
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、または−NR6SO2R4であり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;あるいは
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R5は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R7は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−OR4、CN、またはハロゲンである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Aは、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、または所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、ここで該置換基は1または複数のRであり;
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、または−NR6SO2R4であり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;または
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R5は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R7は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−OR4、CN、またはハロゲンである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体であって、請求項1に記載の化合物を提供する。
Aは、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、または所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、ここで該置換基は1または複数のRであり;
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、または−NR6SO2R4であり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6) アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;または
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Aは、
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、または−NR6SO2R4であり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6) アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;または
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、または−NR6SO2R4であり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;または
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、または−NR6SO2R4であり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6) アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;または
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Aは
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、または−NR6SO2R4であり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;または
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(1,1,1,7,7,7−ヘキサフルオロヘプタン−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(1S)−4,4,4−トリフルオロ−1−フェニルブチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、
2−{3−[4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール、
5−{5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール、
2−{5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
(1R)−1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オール、
2−{3−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{3−[4−(2H3)メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−[3−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、
(1R)−1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オール、
2−{6−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
(1S)−1−シクロプロピル−1−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オール、
(1R)−1−シクロプロピル−1−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オール、
2−{5−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{8−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{5−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{8−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
(1R)−1−シクロプロピル−1−{6−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オール、
2−{6−フルオロ−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{6−クロロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−[(R)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)({9−フルオロ−7−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル})メチル]−3−フルオロピリジン、
(1S)−1−シクロプロピル−1−{6−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オール、
2−{8−フルオロ−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{5−[(3−クロロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{5−[(4−クロロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{6−フルオロ−5−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{8−フルオロ−5−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{3−[4−(2H3)メトキシ−1−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{3−[4−メトキシ−1−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール、
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−アミン、
N−{2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−イル}アセトアミド、
N−{2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−イル}メタンスルホンアミド、
メチル N−{2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−イル}カルバマート、
5−{6−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール、
5−{9−フルオロ−6−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール、
5−{6−メタンスルホニル−9−メトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール、
N−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール、
5−{9−メタンスルホニル−6,7−ジメトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール、および
2−{3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
より選択される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
Rが、独立して、1または複数の水素、CD3、OCD3、CF3、CHF2、または(C1−C3)アルキルである、化合物を提供する。
Rが、独立して、1または複数の水素、CD3、OCD3、CF3、CHF2、または(C1−C3)アルキルである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の式(I)の化合物はブロモドメイン阻害剤であり、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患および症状の治療にて有益である可能性がある。
本発明はまた、治療上有効量の一または複数の式Iの化合物を含み、1または複数の医薬的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤と一緒に処方され、所望により1または複数の上記のさらなる治療剤と処方されてもよい、医薬的に許容される組成物を提供する。後記に詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は、次の適用:(1)経口投与、例えば、ドレンチ(水性または非水性溶液または懸濁液)、錠剤、例えば、バッカル的、舌下的、および全身的吸収を標的とする錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペーストとしての投与;(2)非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射、例えば、滅菌溶液または懸濁液、あるいは徐放性製剤としての投与;(3)局所的投与、例えば、クリーム、軟膏、あるいは皮膚に塗布される放出制御パッチまたはスプレーとしての投与;(4)経膣内または経直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡沫体としての投与;(5)舌下投与;(6)点眼投与;(7)経皮投与;または(8)経鼻投与;に適する形態を含め、固体または液体形態の投与のために特別に処方されてもよい。
本明細書にて特記されない限り、単数形での言及は複数形を含んでもよい。例えば、「a」および「an」は、1、あるいは1または複数のいずれを言うものであってもよい。
a)Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985);およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard、H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および適用」(Design and Application of Prodrugs), A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);
e)Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984);および
f)Rautio, J (編集者)、Prodrug and Targeted Delivery (Method and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に周知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者によって認識されるようにそれに変化を加えて合成され得る。好ましい方法は、限定されるものではないが、下記の方法を包含する。本明細書にて引用される文献はすべてその内容が出典明示により本明細書に組み込まれる。
本発明は次の実施例にてさらに規定される。実施例は単なる例示として提供されることを理解すべきである。当業者は、上記の記載と、この実施例とから、発明の本質的特徴を確認することができ、発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明を種々の使用および条件に適応させるのに種々の変形および修飾を行うことができる。その結果、本発明は下記の本明細書に開示される例示としての実施例によって限定されるものではなく、むしろ本明細書に添付の特許請求の範囲により規定されるものである。
アナリティカルHPLC 方法1:カラム:ウォーターズ・アクイティ(Waters Acquity)UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1分間にわたって2−98%Bとし、次に98%Bで0.5分間保持する;流速:0.8mL/分;検出:UV(254nm)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−アミン(Matrix、4.0g、19.3ミリモル)および(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(AOB Chem、3.26g、23.1ミリモル)/THF(150mL)を含有する500mLの丸底フラスコに、リン酸三カリウム(2M水溶液、28.9mL、57.8ミリモル)を添加し、黄色懸濁液を得た。次にPd(dppf)Cl2−CH2Cl2(1.58g、1.93ミリモル)を加え、N2を該混合物に4分間にわたって通気した。得られた反応混合物を80℃で1時間加熱し、濃縮して、ついで10%LiCl溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を濃縮し、セライト(登録商標)を通して濾過した。母液ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(220gカラム、0%から50%までの勾配のEtOAc/CH2Cl2)を用いて精製した。冷却Et2Oを用いてトリチュレートし、標記化合物(3.14g、73%)を淡橙色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.71(d,J=2.1Hz,1H)、6.92(d,J=2.1Hz,1H)、4.20(brs,2H)、2.42(s,3H)、2.27(s,3H);LCMS(M+H)=224.1;HPLC RT=1.39分(カラム:クロモリス(Chromolith)ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
2−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ピリジン−3−アミン(2.0g、8.9ミリモル)、(3−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(Aldrich、3.22g、17.9ミリモル)、Cu(OAc)2(2.43g、13.4ミリモル)および粉末状4Åモレキュラーシーブ(7.0g)を含有する250mLの丸底フラスコに、CHCl3(50mL)およびピリジン(1.45mL、17.9mL)を添加した。環境をO2で置き換え、反応物をO2バルーン下で6時間にわたって攪拌した。さらなる(3−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(3.22g、17.9ミリモル)、ピリジン(1.45mL、17.9ミリモル)および4Åモレキュラーシーブ(1.7g)を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。さらなる(3−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(3.22g、17.9ミリモル)、ピリジン(1.45mL、17.9ミリモル)およびCu(OAc)2(400mg)を該反応物に添加した。室温で7時間攪拌した後、反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、CHCl3で濯いだ。濾液を水で希釈し、水酸化アンモニウム(18.6mL、143ミリモル)を添加した。水層をCHCl3で抽出し、有機層を合わせ、10%LiClで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(220gカラム、0%から50%までの勾配のEtOAc/CH2Cl2)に付して精製した。白色沈殿物を形成するまでフラクションを減圧下で濃縮し、それを濾過で集め、EtOAcで濯ぎ、標記化合物(1.33g、57%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.94(t,J=1.8Hz,1H)、7.85(d,J=2.1Hz,1H)、7.82(dt,J=7.7、1.3Hz,1H)、7.48(t,J=7.9Hz,1H)、7.40(d,J=2.1Hz,1H)、7.36(ddd,J=8.0、2.3、1.0Hz,1H)、6.32(s,1H)、3.94(s,3H)、2.45(s,3H)、2.29(s,3H);LCMS(M+H)=358.2;HPLC RT=2.70分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
メチル 3−((2−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゾアート(515mg、1.44ミリモル)および酢酸ナトリウム・三水和物(480mg、3.52ミリモル)/DMA(5.0mL)を含有する40mLのバイアルに、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(81mg、0.12ミリモル)を添加した。N2をその反応混合物に1分間通気した。該バイアルに栓をし、180℃で15−30分間加熱した。次に反応混合物を濃縮し、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0%から100%までの勾配のEtOAc/CH2Cl2)を用いて直接精製した。得られた橙色油をEtOAc(7mL)に溶かし、室温で一夜攪拌した。得られた黄色沈殿物を濾過で集め、EtOAcで洗浄した。母液を濃縮し、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0%から50%までの勾配のEtOAc/CH2Cl2)を用いて再び精製した。冷却EtOAcでトリチュレートした後、固体を合わせ、標記化合物(301mg、65%)を得た。HPLC RT=2.01分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(87mg、0.27ミリモル)およびフェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(104mg、0.54ミリモル)[Orjales, A.ら、J. Med. Chem. 2003, 46, 5512-5532]/THF(2.0mL)を含有する5mLのバイアルに、Ph3P(141mg、0.54ミリモル)およびDIAD(0.11mL、0.54ミリモル)を添加した。得られた懸濁液を室温で一夜攪拌し、次に濃縮した。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0%から50%までの勾配のEtOAc/CH2Cl2)を用いて精製し、標記化合物(139mg)を不純物の混合物として得、それをさらに精製することなく後の工程に持ち越した。LCMS(M+H)=496.2;HPLC RT=3.06分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(1.58g、3.19ミリモル)/CH2Cl2(50mL)を含有する250mLの丸底フラスコを氷/MeOH浴中で冷却した。MeMgBr(Et2O中3M、17.0mL、51.0ミリモル)を2分間にわたってゆっくりと添加した。得られた懸濁液を2.5時間攪拌し、次に飽和NH4Clで注意してクエンチした。氷を、つづいて10%LiCl溶液を該反応混合物に添加した。水層をCH2Cl2(2x)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してラセミ体の2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールを得、それをキラルプレパラティブ(chiral prep)SFC(カラム:キラル(Chiral)OD−H 25x3cm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:85mL/分)を用いて分割した。先に溶出するピークを濃縮して小容量とした。水を加えて白色沈殿物を形成させ、それを濾過で集め、水で濯いで白色固体を得、それをエナンチオマーA(0.59g、36%)として帰属させた。後に溶出するピークを同じように処理し、エナンチオマーB(0.51g、31%)として帰属させた。エナンチオマーA:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.40(d,J=1.8Hz,1H)、8.33(d,J=8.2Hz,1H)、7.93(s,1H)、7.53(d,J=1.8Hz,1H)、7.46(d,J=7.3Hz,2H)、7.42(dd,J=8.2、1.4Hz,1H)、7.37−7.31(m,2H)、7.30−7.28(m,1H)、5.56(d,J=10.5Hz,1H)、4.06(d,J=8.9Hz,1H)、3.89−3.83(m,1H)、3.55(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.35(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.10(q,J=10.8Hz,1H)、2.39(s,3H)、2.23(s,3H)、2.03(d,J=14.2Hz,1H)、1.89(s,1H)、1.74(s,6H)、1.68−1.59(m,1H)、1.46−1.36(m,1H)、1.12(d,J=12.2Hz,1H);LCMS(M+H)=496.4;HPLC RT=2.46分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=5.36分(カラム:キラルセル(Chiralcel)OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2mL/分);エナンチオマーB:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.40(d,J=1.8Hz,1H)、8.33(d,J=8.2Hz,1H)、7.94(s,1H)、7.53(d,J=1.8Hz,1H)、7.46(d,J=7.3Hz,2H)、7.42(dd,J=8.2、1.4Hz,1H)、7.36−7.31(m,2H)、7.30−7.28(m,1H)、5.56(d,J=10.7Hz,1H)、4.06(dd,J=11.7、2.5Hz,1H)、3.86(dd,J=11.5、2.8Hz,1H)、3.55(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.35(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.15−3.05(m,1H)、2.39(s,3H)、2.23(s,3H)、2.03(d,J=13.6Hz,1H)、1.90(s,1H)、1.74(s,6H)、1.68−1.58(m,1H)、1.46−1.36(m,1H)、1.12(d,J=12.4Hz,1H);LCMS(M+H)=496.4;HPLC RT=2.46分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=14.95分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
表1に列挙される化合物は実施例1に記載の操作に従って調製された:
方法A:
カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分;検出:UV(220nm)
方法B:
カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;検出:UV(220nm)
方法C:
カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm粒子;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分;検出:UV(220nm)
方法D:
カラム:キラルパック(Chiralpak)IB、250x4.6mm、5μm粒子;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分;検出:UV(220nm)
方法E:
カラム:フェノメネックス・ラックス・セルロース(Phenomenex Lux Cellulose)2、250x4.6mm、5μm粒子;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分;検出:UV(220nm)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
マグネシウム(0.39g、16.1ミリモル)/THF(15mL)を含有する40mLのバイアルに、4−ブロモテトラヒドロ−2H−ピラン(PharmaBlock、1.8mL、16.1ミリモル)を必要に応じて水浴中で冷却しながらゆっくりと添加した。得られた反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、次に水浴中で冷却した。4−フルオロベンズアルデヒド(Aldrich、1.2mL、10.7ミリモル)をゆっくりと添加した。得られた橙色反応混合物を水浴から取り出し、10分後に飽和NH4Clでクエンチさせた。10%LiCl溶液を加え、混合物をEt2O(2x)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮させた。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(80gカラム、0%から50%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物(1.12g、33%)を無色油として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.31−7.27(m,2H)、7.08−7.02(m,2H)、4.37(dd,J=7.7、2.4Hz,1H)、4.06−3.99(m,1H)、3.94−3.87(m,1H)、3.37(td,J=11.9、2.2Hz,1H)、3.29(td,J=11.8、2.3Hz,1H)、1.94−1.87(m,2H)、1.81(tdt,J=11.6、7.7、3.8Hz,1H)、1.45(qd,J=12.3、4.7Hz,1H)、1.36−1.27(m,1H)、1.16(ddq,J=13.2、3.9、2.0Hz,1H);LCMS(M+H−H2O)=193.1;HPLC RT=1.65分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
実施例1の工程4および5に記載の操作と同様の操作に従って、メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(100mg、0.31ミリモル)および(4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(131mg、0.62ミリモル)をラセミ体の2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブSFCに付して分割し、エナンチオマーA(18mg、11%)およびエナンチオマーB(22mg、12%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.41(d,J=1.8Hz,1H)、8.33(d,J=8.2Hz,1H)、7.91(s,1H)、7.50(d,J=1.5Hz,1H)、7.46−7.37(m,3H)、7.06−6.99(m,2H)、5.53(d,J=10.5Hz,1H)、4.07(dd,J=11.7、2.5Hz,1H)、3.87(dd,J=11.8、3.0Hz,1H)、3.54(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.34(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.11−3.01(m,1H)、2.41(s,3H)、2.25(s,3H)、1.98(d,J=13.4Hz,1H)、1.89(s,1H)、1.73(s,6H)、1.66−1.59(m,1H)、1.46−1.36(m,1H)、1.13(d,J=13.3Hz,1H);LCMS(M+H)=514.4;HPLC RT=2.55分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=6.56分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分);エナンチオマーB:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.41(d,J=1.8Hz,1H)、8.33(d,J=8.2Hz,1H)、7.91(s,1H)、7.50(d,J=1.5Hz,1H)、7.46−7.37(m,3H)、7.06−6.99(m,2H)、5.53(d,J=10.5Hz,1H)、4.07(dd,J=11.7、2.5Hz,1H)、3.87(dd,J=11.8、3.0Hz,1H)、3.54(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.34(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.11−3.01(m,1H)、2.41(s,3H)、2.25(s,3H)、1.98(d,J=13.4Hz,1H)、1.89(s,1H)、1.73(s,6H)、1.66−1.59(m,1H)、1.46−1.36(m,1H)、1.13(d,J=13.3Hz,1H);LCMS(M+H)=514.4;HPLC RT=2.55分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=8.58分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分);[α]D 20=+89.91(c=0.14、CHCl3)
2−{5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
4,4−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド(500mg、2.41ミリモル)[Lehmann-Lintz, T.ら、PCT国際特許出願、2011、WO2011104334]/THF(10mL)を含有する50mLの丸底フラスコに、−78℃でフェニルリチウム(ジブチルエーテル中1.8M、4.69mL、8.45ミリモル)をゆっくりと添加した。1時間後、反応混合物を攪拌しながら氷および1M HCl(10.8mL、10.8ミリモル)中に注いだ。その混合物を飽和NaClで希釈し、Et2Oで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、標記化合物(532mg、98%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.98−7.89(m,2H)、7.64−7.55(m,1H)、7.54−7.44(m,2H)、3.46−3.27(m,1H)、2.36−2.11(m,2H)、2.09−1.73(m,6H);HPLC RT=2.39分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
氷水浴中で(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メタノン(532mg、2.37ミリモル)/MeOH(15mL)を含有する100mLの丸底フラスコに、NaBH4(135mg、3.56ミリモル)を20秒間かけて少しずつ添加した。氷水浴中で30分間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、濃縮させた。残渣を1Nクエン酸でpH6の酸性にし、CH2Cl2(2x)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗標記化合物(562mg)を得、それをさらに精製することなく後の工程にて使用した。HPLC RT=2.35分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
実施例1の工程4および5に記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(80mg、0.25ミリモル)および(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メタノール(141mg、0.62ミリモル)をラセミ体の2−{5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブSFCに付してエナンチオマーA(23mg、30%)およびエナンチオマーB(23mg、30%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.40(d,J=1.7Hz,1H)、8.33(d,J=8.1Hz,1H)、7.93(s,1H)、7.51(d,J=1.7Hz,1H)、7.47−7.39(m,3H)、7.37−7.32(m,2H)、7.31−7.28(m,1H)、5.56(d,J=10.5Hz,1H)、2.94(d,J=8.1Hz,1H)、2.39(s,3H)、2.28−2.15(m,5H)、2.05−1.83(m,3H)、1.77−1.72(m,6H)、1.71−1.58(m,2H)、1.44−1.31(m,2H);LCMS(M+H)=530.4;HPLC RT=2.81分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=3.54分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2mL/分);[α]D 20=−101.98(c=0.07、CHCl3);エナンチオマーB:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.40(d,J=1.7Hz,1H)、8.33(d,J=8.1Hz,1H)、7.93(s,1H)、7.51(d,J=1.7Hz,1H)、7.47−7.39(m,3H)、7.37−7.32(m,2H)、7.31−7.28(m,1H)、5.56(d,J=10.5Hz,1H)、2.94(d,J=8.1Hz,1H)、2.39(s,3H)、2.28−2.15(m,5H)、2.05−1.83(m,3H)、1.77−1.72(m,6H)、1.71−1.58(m,2H)、1.44−1.31(m,2H);LCMS(M+H)=530.4;HPLC RT=2.81分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=7.58分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2mL/分);[α]D 20=+104.36(c=0.10、CHCl3)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[フェニル(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
チアゾール−4−カルボアルデヒド(0.32g、2.83ミリモル)のTHF(18.9mL)中溶液を0℃に冷却した。臭化フェニルマグネシウム(Et2O中3M、2.83mL、8.49ミリモル)を添加した。1.5時間後、反応物を飽和NH4Clでクエンチさせ、次に水で希釈した。反応物をEtOAcで抽出し、有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0%から100%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物(0.45g、82%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.80(d,J=2.1Hz,1H)、7.49−7.44(m,2H)、7.42−7.36(m,2H)、7.35−7.29(m,1H)、7.13(dd,J=2.0、0.9Hz,1H)、6.01(d,J=4.2Hz,1H)、2.94(d,J=4.3Hz,1H);LCMS(M+H−H2O)=174.1
実施例1の工程4および5に記載の操作と同様の操作に従って、メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(80mg、0.25ミリモル)およびフェニル(チアゾール−4−イル)メタノール(95mg、0.50ミリモル)をラセミ体の2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[フェニル(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブSFCに付して分割し、エナンチオマーA(10mg、8%)およびエナンチオマーB(10mg、8%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 9.05(d,J=2.0Hz,1H)、8.35(d,J=1.5Hz,1H)、8.30(d,J=8.4Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.57(s,1H)、7.53−7.44(m,3H)、7.39−7.33(m,3H)、7.27−7.18(m,2H)、2.32(s,3H)、2.14(s,3H)、1.58(s,6H);LCMS(M+H)=495.4;HPLC RT=7.24分(カラム:サンファイア(Sunfire)C18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm));SFC RT=8.45分(カラム:キラルパックAD-H、250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速: 2mL/分);[α]D 20=+42.45(c=0.06、CHCl3);エナンチオマーB:1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 9.05(d,J=2.0Hz,1H)、8.35(d,J=1.5Hz,1H)、8.30(d,J=8.4Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.57(s,1H)、7.53−7.44(m,3H)、7.39−7.33(m,3H)、7.27−7.18(m,2H)、2.32(s,3H)、2.14(s,3H)、1.58(s,6H);LCMS(M+H)=495.4;HPLC RT=7.24分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm));SFC RT=11.91分(カラム:キラルパックAD−H、250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速: 2mL/分);[α]D 20=−35.86(c=0.06、CHCl3)
2−[5−(ジシクロブチルメチル)−3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
マグネシウム(0.58g、23.8ミリモル)のTHF(32mL)中懸濁液に、1,2−ジブロモエタン(4滴)を添加した。その懸濁液を50℃に加熱し、次にブロモシクロブタン(3.21g、23.8ミリモル)を滴下して加えた。反応物を氷浴中で冷却し、次にシクロブタンカルボアルデヒド(1.0g、11.9ミリモル)/THF(7.9mL)を添加した。1時間後、反応物を飽和NH4Clでクエンチさせ、次にEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0%から50%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物(1.04g、62%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 3.40(td,J=6.9、4.8Hz,1H)、2.38−2.23(m,2H)、1.98−1.68(m,12H)、1.30−1.27(m,1H)
メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(100mg、0.31ミリモル)およびジシクロブチルメタノール(87mg、0.62ミリモル)のトルエン(3.1mL)中懸濁液に、2−(トリメチルホスホラニリデン)アセトニトリル(THF中0.5M、1.2mL、0.62ミリモル)を添加した。反応混合物を110℃で一夜加熱した。さらなるジシクロブチルメタノール(87mg、0.62ミリモル)および2−(トリメチルホスホラニリデン)アセトニトリル(THF中0.5M、1.2mL、0.62ミリモル)を添加し、攪拌を一夜続けた。反応混合物を濃縮し、残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0%から50%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物(57mg、41%)を得た。LCMS(M+H)=444.5
実施例1の工程5に記載の操作と同様の操作に従って、メチル 5−(ジシクロブチルメチル)−3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(80mg、0.25ミリモル)を、プレパラティブHPLC(カラム:フェン・ルナ(Phen Luna)C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:14分間にわたって10−100%Bとし、次に100%Bで2分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製した後に、分離できないアトロプ異性体の混合物としての標記化合物(19mg、30%)に変換した。LCMS(M+H)=444.5;HPLC RT=6.96分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm))
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(1−フルオロシクロブチル)(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
Accufluor(登録商標)NFTh(Aldrich、アルミナ上50%、6.03g、9.36ミリモル)およびシクロブチル(フェニル)メタノン(0.75g、4.68ミリモル)[Bauser, M.ら、PCT国際特許出願、2005、WO2005039569]のMeOH(46.8ml)中懸濁液を2個の圧力バイアル(40mL)に分けて入れ、70℃で一夜攪拌した。さらなるAccufluor(登録商標)NFTh(2.0g)を加え、加熱を一夜続けた。反応物を冷却し、次にデカントして濃縮した。CH2Cl2を加え、不溶性材料を濾去した。有機層を水および飽和NaClで連続して洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗標記化合物(600mg、72%)を得、それをさらに精製することなく後の工程に使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.90−8.05(2H,m)、7.52−7.63(1H,m)、7.41−7.50(2H,m)、2.71−2.91(2H,m)、2.42−2.64(2H,m)、2.00(1H,dd,J=11.1、3.7Hz)、1.74(1H,dtd,J=11.2、8.9、8.9、2.3Hz)
(1−フルオロシクロブチル)(フェニル)メタノン(0.780g、4.38ミリモル)のMeOH(14.59ml)中溶液を0℃に冷却し、NaBH4(0.248g、6.57ミリモル)を少しずつ加えた。1時間後、少量の水を添加し、ついで反応物を濃縮した。残渣をCH2Cl2に懸濁させ、次にNH4Cl飽和溶液を注意して添加した。触媒を分離し、次に水層をCH2Cl2で再び抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をISCO(40gカラム;ヘキサン/EtOAc;0から30%までの勾配)を通して精製し、(1−フルオロシクロブチル)(フェニル)メタノール(0.651g、3.61ミリモル、収率83%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.48−7.43(m,2H)、7.41−7.31(m,3H)、4.77(dd,J=18.5、4.7Hz,1H)、2.48−2.13(m,5H)、1.83−1.70(m,1H)、1.25−1.13(m,1H);19F NMR(376MHz、CDCl3) δ −142.70(s,1F)
−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
実施例1の工程4および5に記載の操作と同様の操作に従って、メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(75mg、0.23ミリモル)および(1−フルオロシクロブチル)(フェニル)メタノール(84mg、0.47ミリモル)をラセミ体の2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(1−フルオロシクロブチル)(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブSFCに付して分割し、エナンチオマーA(29mg、18%)およびエナンチオマーB(30mg、19%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.39−8.35(m,2H)、7.89(brs,1H)、7.47(dd,J=8.2、1.3Hz,1H)、7.31−7.28(m,6H)、6.27−6.10(m,1H)、2.92−2.65(m,2H)、2.40−2.26(m,2H)、2.25(s,3H)、2.06(s,3H)、1.95−1.83(m,2H)、1.74(s,6H);LCMS(M+H)=484.5;HPLC RT=8.20分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm));SFC RT=6.57(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分);[α]D 20=−10.66(c=0.08、CHCl3);エナンチオマーB:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.39−8.35(m,2H)、7.89(brs,1H)、7.47(dd,J=8.2、1.3Hz,1H)、7.31−7.28(m,6H)、6.27−6.10(m,1H)、2.92−2.65(m,2H)、2.40−2.26(m,2H)、2.25(s,3H)、2.06(s,3H)、1.95−1.83(m,2H)、1.74(s,6H);LCMS(M+H)=484.5;HPLC RT=8.20分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm));SFC RT=13.73(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分);[α]D 20=+15.73(c=0.08、CHCl3)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[4,4,4−トリフルオロ−1−(1,3−オキサゾール−4−イル)ブチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
オキサゾール−4−カルボン酸(0.50g、4.42ミリモル)およびHOBT(0.74g、4.86ミリモル)の懸濁液を10分間攪拌し、次にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・HCl(0.47g、4.86ミリモル)およびDIEA(0.85mL、4.86ミリモル)を添加した。10分後、EDC(0.93g、4.86ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を一夜攪拌し、次に1M HClで希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を飽和NaHCO3および飽和NaClで連続して洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して標記化合物(0.22g、33%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.22(s,1H)、7.93(s,1H)、3.78(s,3H)、3.41(s,3H)
マグネシウム(0.070g、2.88ミリモル)のTHF(15mL)中懸濁液に、1,2−ジブロモエタン(2滴)を、つづいて3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン(0.51g、2.88ミリモル)のTHF(5.0mL)中溶液を添加した。得られた反応混合物を0℃に冷却し、次にN−メトキシ−N−メチルオキサゾール−4−カルボキシアミド(0.22g、1.44ミリモル)のTHF(5.0mL)中溶液を添加した。1.5時間後、反応物を飽和NH4Clでクエンチし、ついでEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して標記化合物(0.25g、収率89%)を得、それをその後の工程にてさらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.30(d,J=1.0Hz,1H)、7.94(d,J=0.7Hz,1H)、3.31−3.19(m,2H)、2.57(dt,J=10.8、7.7Hz,2H)
4,4,4−トリフルオロ−1−(オキサゾール−4−イル)ブタン−1−オン(0.25g、1.28ミリモル)のMeOH(4.3mL)中溶液を0℃に冷却し、NaBH4(0.073g、1.92ミリモル)を添加した。1.5時間後、少量の水を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、次に飽和NH4Clで注意して希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0%から100%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物(0.16g、63%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.88(s,1H)、7.62(t,J=0.9Hz,1H)、4.85−4.76(m,1H)、2.40(d,J=5.4Hz,1H)、2.38−2.19(m,2H)、2.16−2.06(m,2H)
実施例1の工程4および5に記載の操作と同様の操作に従って、メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(100mg、0.31ミリモル)および4,4,4−トリフルオロ−1−(オキサゾール−4−イル)ブタン−1−オール(91mg、0.47ミリモル)をラセミ体の2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[4,4,4−トリフルオロ−1−(1,3−オキサゾール−4−イル)ブチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブSFCに付して分割し、エナンチオマーA(26mg、17%)およびエナンチオマーB(27mg、17%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.41(d,J=1.7Hz,1H)、8.30(d,J=8.4Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.12(s,1H)、8.04(d,J=1.6Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.51(dd,J=8.4、1.3Hz,1H)、6.16(dd,J=10.2、5.4Hz,1H)、2.98−2.73(m,2H)、2.47(s,3H)、2.37(dt,J=14.9、5.6Hz,1H)、2.30(s,3H)、1.91−1.76(m,1H)、1.64(s,6H);LCMS(M+H)=499.5;HPLC RT=7.19分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm));SFC RT=4.21分(カラム:フェノメネックス・ラックス・セルロース−2 250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分);[α]D 20=+16.38(c=0.17、CHCl3);エナンチオマーB:1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.41(d,J=1.7Hz,1H)、8.30(d,J=8.4Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.12(s,1H)、8.04(d,J=1.6Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.51(dd,J=8.4、1.3Hz,1H)、6.16(dd,J=10.2、5.4Hz,1H)、2.98−2.73(m,2H)、2.47(s,3H)、2.37(dt,J=14.9、5.6Hz,1H)、2.30(s,3H)、1.91−1.76(m,1H)、1.64(s,6H);LCMS(M+H)=499.5;HPLC RT=7.19分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm));SFC RT=5.10分(カラム:フェノメネックス・ラックス・セルロース−2 250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分);[α]D 20=−9.16(c=0.08、CHCl3)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[4,4,4−トリフルオロ−1−(1,2−オキサゾール−4−イル)ブチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン(1.37g、7.73ミリモル)、マグネシウム(0.19g、7.73ミリモル)およびジブロモエタン(2−3滴)のTHF(13mL)中混合物を50℃で30分間加熱した。次に反応混合物を氷浴中で冷却し、イソキサゾール−4−カルボアルデヒド(0.50g、5.15ミリモル)/THF(5.0mL)をゆっくりと添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、次に飽和NH4Cl(3mL)でクエンチさせ、水で希釈した。水層をEtOAc(3x)で抽出した。有機層を分離し、濃縮し、残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0%から40%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)に付して精製し、標記化合物(710mg、71%)を無色固体として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.63(d,J=0.7Hz,1H)、8.45(s,1H)、4.77(dd,J=8.1、4.9Hz,1H)、2.48−2.17(m,2H)、2.08−1.86(m,2H)
実施例1の工程4および5に記載の操作と同様の操作に従って、メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(75mg、0.23ミリモル)および4,4,4−トリフルオロ−1−(イソキサゾール−4−イル)ブタン−1−オール(68mg、0.35ミリモル)をラセミ体の2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[4,4,4−トリフルオロ−1−(1,2−オキサゾール−4−イル)ブチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブSFCに付して分割し、エナンチオマーA(6mg、5%)およびエナンチオマーB(5mg、4%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.89(d,J=1.1Hz,1H)、8.43(d,J=1.5Hz,1H)、8.34(d,J=8.4Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.84(d,J=14.5Hz,2H)、7.53(dd,J=8.3、1.2Hz,1H)、6.21(dd,J=11.1、4.5Hz,1H)、3.01−2.87(m,1H)、2.83−2.71(m,1H)、2.44(s,3H)、2.40−2.29(m,1H)、2.26(s,3H)、1.84−1.67(m,1H)、1.64(s,6H);LCMS(M+H)=499.4;HPLC RT=9.35分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm));SFC RT=8.36分(カラム:キラルパックIC、250x4.6mm、5μm;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分);エナンチオマーB:1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.89(d,J=1.1Hz,1H)、8.43(d,J=1.5Hz,1H)、8.34(d,J=8.4Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.84(d,J=14.5Hz,2H)、7.53(dd,J=8.4、1.3Hz,1H)、6.21(dd,J=11.2、4.4Hz,1H)、3.02−2.88(m,1H)、2.82−2.72(m,1H)、2.44(s,3H)、2.39−2.29(m,1H)、2.26(s,3H)、1.82−1.68(m,1H)、1.64(s,6H);LCMS(M+H)=499.3;HPLC RT=9.28分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm));SFC RT=12.41分(カラム:キラルパックIC、250x4.6mm、5μm;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
4−[7−メタンスルホニル−5−(4,4,4−トリフルオロ−1−フェニルブチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール
2−{5−[(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(2.00g、7.09ミリモル)、(4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(1.28g、7.09ミリモル)、Pd(dppf)Cl2(0.36g、0.50ミリモル)のTHF(30mL)中混合物に、リン酸三カリウム(水中3M)(7.09mL、21.3ミリモル)を添加した。反応混合物をN2(3x)でパージし、次に80℃で3時間攪拌した。水層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、セライト(登録商標)の小プラグを介して濾過し、EtOAcで洗浄して濃縮させた。有機残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(120gカラム、0%から50%までの勾配のEtOAc/CH2Cl2)を用いて精製し、標記化合物(1.64g、69%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.15(d,J=2.0Hz,1H)、8.88(d,J=2.2Hz,1H)、8.17−8.02(m,2H)、7.78−7.63(m,2H)、3.90(s,3H)
メチル 4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)ベンゾアート(1.64g、4.86ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(2.42g、6.08ミリモル)の1,2−ジクロロベンゼン(30mL)中混合物をN2(3x)でパージし、次に還流温度にまで加温した。4時間後、該混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をCHCl3に懸濁させ、音波処理に付し、次に濾過した。固体をCHCl3で洗浄し、乾燥させて標記化合物(0.84g、57%)をベージュ色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.85(s,1H)、8.60(d,J=2.0Hz,1H)、8.29(dd,J=5.1、3.1Hz,2H)、8.22(s,1H)、7.88(dd,J=8.3、1.4Hz,1H)、3.93(s,3H);LCMS(M+H)=305.1
実施例1の工程4に記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(840mg、2.75ミリモル)および(4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(実施例25の工程1、868mg、4.13ミリモル)をラセミ体としての標記化合物(1.26g、92%)に変換し、それをその後の工程にてさらに精製することなく使用した。LCMS(M+H)=497.2
メチル 3−ブロモ−5−((4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(500mg、1.01ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(306mg、1.21ミリモル)、Pd(dppf)Cl2(37mg、0.050ミリモル)およびKOAc(197mg、2.01ミリモル)のスクリューキャップ式バイアル中の混合物に、ジオキサン(10mL)を添加した。該バイアルにテフロンで裏打ちしたセプタムのキャップを嵌め、N2(3x)をパージした。反応混合物を90℃で16時間加熱し、ついで室温に冷却し、濾過した。濾液をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0%から90%までの勾配のEtOAc/CH2Cl2)を用いて精製し、標記化合物(254mg、46%)を得た。LCMS(M+H)=463.4
スクリュートップのバイアルに、メチル 5−((4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(125mg、0.23ミリモル)、4−ヨード−5−メチルイソキサゾール(48mg、0.23ミリモル)、Pd(dppf)Cl2(8mg、0.011ミリモル)およびリン酸カリウム塩(0.23mL、0.69ミリモル)を加え、つづいてTHF(1.5mL)を添加した。得られた懸濁液を80℃で45分間加熱し、次に室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水でクエンチさせた。有機層を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮させた。粗生成物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0%から100%までの勾配のEtOAc/CH2Cl2)を用いて精製し、標記化合物(83mg、72%)を得た。LCMS(M+H)=500.1;HPLC RT=3.68分(カラム:ウォーターズ・サンファイアC18 5μm、2.1x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分;検出:UV(220nm))
実施例1の工程5に記載される操作と同様の操作に従って、メチル 5−((4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(5−メチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(105mg、0.21ミリモル)をラセミ体の2−{5−[(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール(60mg、57%)に変換し、それをキラルプレパラティブSFCに付して分割し、エナンチオマーAおよびBを得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.75(s,1H)、8.52(d,J=1.8Hz,1H)、8.34−8.13(m,2H)、8.05(s,1H)、7.79−7.62(m,2H)、7.46(dd,J=8.4、1.3Hz,1H)、7.10(t,J=8.8Hz,2H)、5.76(d,J=11.0Hz,1H)、4.19−3.75(m,3H)、3.68−3.54(m,1H)、3.50−3.35(m,2H)、2.64(s,2H)、2.08−1.86(m,1H)、1.86−1.74(m,1H)、1.74−1.53(m,6H)、1.53−0.99(m,4H);LCMS(M+H)=500.5;SFC RT=7.68(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分);[α]D 20=−79.08(c=0.11、MeOH);エナンチオマーB:1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.75(s,1H)、8.52(d,J=1.5Hz,1H)、8.26(s,2H)、8.12−7.90(m,1H)、7.81−7.60(m,2H)、7.58−7.34(m,1H)、7.10(s,2H)、5.88−5.64(m,1H)、4.15−3.74(m,3H)、3.72−3.55(m,1H)、3.37(s,2H)、2.64(s,2H)、2.10−1.90(m,1H)、1.68(d,J=3.7Hz,6H)、1.51−1.26(m,2H)、1.25−1.01(m,2H);LCMS(M+H)=500.5;SFC RT=10.51(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
2−{5−[(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボン酸
3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−(ジフェニルメチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボン酸
2−[5−ベンジル−3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(実施例1の工程3、39mg、0.12ミリモル)およびK2CO3(50mg、0.36ミリモル)/DMF(0.5mL)を含有する5mLのバイアルに、臭化ベンジル(0.021mL、0.18ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を70℃で1時間加熱した。さらなる臭化ベンジル(0.021mL、0.18ミリモル)を添加し、加熱を70℃で10分間続け、ついで80℃で1時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0%から50%までの勾配のEtOAc/CH2Cl2)を用いて直接精製し、標記化合物(36mg、74%)を黄色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.52(d,J=1.9Hz,1H)、8.48(dd,J=8.0、0.6Hz,1H)、8.28(d,J=0.6Hz,1H)、8.08(dd,J=8.2、1.2Hz,1H)、7.45(d,J=1.9Hz,1H)、7.34−7.28(m,3H)、7.16(dd,J=7.6、1.8Hz,2H)、5.61(s,2H)、3.99(s,3H)、2.39(s,3H)、2.22(s,3H);LCMS(M+H)=412.1;HPLC RT=3.03分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
実施例1の工程5に記載される操作と同様の操作に従って、メチル 5−ベンジル−3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(36mg、0.087ミリモル)を、プレパラティブHPLC(カラム:フェン・ルナ−C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:12分間にわたって10−100%Bとし、次に100%Bで2分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製した後に、標記化合物(2mg、4%)に変換した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.45(d,J=1.7Hz,1H)、8.38(d,J=8.3Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.45(dd,J=8.3、1.4Hz,1H)、7.38(d,J=1.9Hz,1H)、7.34−7.29(m,4H)、7.19−7.15(m,2H)、5.57(s,2H)、2.38(s,3H)、2.22(s,3H)、1.70(s,6H);LCMS(M+H)=412.1;HPLC RT=2.42分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
表2に列挙される化合物を実施例46について記載される操作に従って調製した:
方法A:
カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分;検出:UV(220nm)
4−[5−ベンジル−7−(ジフルオロメチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール
2−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ピリジン−3−アミン(実施例1の工程1、1.00g、4.47ミリモル)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(X−ホスプレカタリスト、0.21g、0.27ミリモル)および3−ブロモベンズアルデヒド(1.56mL、13.4ミリモル)/トルエン(20mL)を含有する100mLの丸底フラスコに、炭酸セシウム(2.91g、8.94ミリモル)を添加した。反応混合物を100℃で16時間加熱し、次に室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈した。セライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮して粗残渣を得、それをISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0%から100%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物(359mg、24%)を得た。LCMS(M+H)=328.1;HPLC RT=1.63分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1mL/分;検出:UV(220nm))
3−((2−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ベンズアルデヒド(359mg、1.10ミリモル)および酢酸ナトリウム(225mg、2.74ミリモル)/DMA(5.0mL)を含有する5mLのマイクロ波バイアルに、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(62mg、0.088ミリモル)を添加した。得られた懸濁液を、マイクロ波反応器中にて170℃で20分間、次に180℃で20分間、ついで200℃で40分間加熱した。反応混合物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0%から100%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)を用いて直接精製し、標記化合物(69mg、22%)を得た。LCMS(M+H)=292.2;HPLC RT=0.88分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1mL/分;検出:UV(220nm))
3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボアルデヒド(22mg、0.076ミリモル)および炭酸セシウム(98mg、0.30ミリモル)/DMF(1.0mL)を含有する25mLの丸底フラスコに、臭化ベンジル(0.018mL、0.15ミリモル)を添加した。得られた懸濁液を室温で3時間攪拌し、次に濃縮した。粗生成物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(4gカラム、0%から100%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物(9mg、31%)を得た。LCMS(M+H)=382.2;HPLC RT=1.18分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1mL/分;検出:UV(220nm))
5−ベンジル−3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボアルデヒド(9mg、0.024ミリモル)/CH2Cl2(2.0mL)を含有する25mLの丸底フラスコに、デオキソフルオル(deoxofluor)(104mg、0.24ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を窒素下室温で一夜攪拌し、次に減圧下で濃縮した。粗材料をプレパラティブLC−MS(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって25−100%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を通して精製し、標記化合物(1mg、14%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.58(s,1H)、8.40(d,J=8.1Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.04(s,1H)、7.53(d,J=8.1Hz,1H)、7.36−7.20(m,6H)、5.83(s,2H)、2.47(s,3H)、2.29(s,3H);LCMS(M+H)=404.3;HPLC RT=1.98分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;検出:UV(220nm))
4−(5−ベンジル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル)−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール
実施例50の工程1に記載される操作と同様の操作に従って、2−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ピリジン−3−アミン(実施例1の工程1、0.50g、2.24ミリモル)およびブロモベンゼン(1.05g、6.71ミリモル)を標記化合物(200mg、30%)に変換した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.98(s,1H)、7.92(d,J=2.2Hz,1H)、7.46(d,J=2.0Hz,1H)、7.36−7.28(m,2H)、7.22(d,J=7.5Hz,2H)、7.02(t,J=7.3Hz,1H)、2.40(s,3H)、2.21(s,3H);LCMS(M+H)=300.2;HPLC RT=1.23分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1mL/分;検出:UV(220nm))
実施例50の工程2に記載される操作と同様の操作に従って、2−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−フェニルピリジン−3−アミン(200mg、0.67ミリモル)を標記化合物(73mg、42%)に変換した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.51(s,1H)、8.45(d,J=2.0Hz,1H)、8.21(d,J=7.9Hz,1H)、7.88(d,J=2.0Hz,1H)、7.63−7.57(m,1H)、7.57−7.50(m,1H)、7.28(td,J=7.4、1.1Hz,1H)、2.49(s,3H)、2.30(s,3H);LCMS(M+H)=264.2;HPLC RT=0.84分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1mL/分;検出:UV(220nm))
実施例46の工程1に記載される操作と同様の操作に従って、3,5−ジメチル−4−(5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル)イソキサゾール(73mg、0.28ミリモル)を標記化合物(51mg、52%)に変換した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.55(s,1H)、8.30(d,J=7.7Hz,1H)、8.24(s,1H)、7.80(d,J=8.4Hz,1H)、7.62(t,J=7.7Hz,1H)、7.36(t,J=7.6Hz,1H)、7.31−7.18(m,5H)、5.77(s,2H)、2.46(s,3H)、2.28(s,3H);LCMS(M+H)=354.2;HPLC RT=1.98分(ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;検出:UV(220nm))
4−(5−ベンジル−7−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル)−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール
実施例1の工程2に記載される操作と同様の操作に従って、2−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ピリジン−3−アミン(実施例1の工程1、284mg、1.27ミリモル)および(3−(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(CombiBlocks、533mg、2.67ミリモル)を標記化合物(100mg、21%)に変換した。LCMS(M+H)=378.3;HPLC RT=2.08分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
実施例50の工程2および3に記載される操作と同様の操作に従って、2−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン−3−アミン(99mg、0.26ミリモル)を標記化合物(23mg、2工程にわたって20%)に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.61(d,J=8.2Hz,1H)、8.57(d,J=1.7Hz,1H)、8.17(d,J=1.0Hz,1H)、7.93(dd,J=8.3、1.4Hz,1H)、7.49(d,J=1.7Hz,1H)、7.38−7.30(m,3H)、7.15(dd,J=7.2、2.2Hz,2H)、5.63(s,2H)、3.16(s,3H)、2.40(s,3H)、2.23(s,3H);LCMS(M+H)=432.4;HPLC RT=2.55分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
2−[5−ベンジル−3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−イル]プロパン−2−オール
5−ブロモピリジン−3−アミン(Aldrich、200mg、1.16ミリモル)および3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(Aldrich、516mg、2.31ミリモル)/THF(10mL)を含有する40mLのバイアルに、水性リン酸三カリウム(2M、1.7mL、3.47ミリモル)を添加し、黄色懸濁液を得た。次にPd(dppf)Cl2−CH2Cl2(94mg、0.12ミリモル)を添加し、N2を該混合物に2分間吹き込んだ。得られた反応混合物を80℃で1時間加熱し、濃縮し、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0%から10%の勾配のMeOH/CH2Cl2)を用いて精製し、標記化合物(213mg、97%)を淡橙色固体として得た。LCMS(M+H)=190;HPLC RT=0.51分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ピリジン−3−アミン(212mg、1.12ミリモル)、メチル 3−ブロモベンゾアート(Lancaster、241mg、1.12ミリモル)およびCs2CO3(730mg、2.24ミリモル)/トルエン(10mL)含有の40mLの圧力バイアルに、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(88mg、0.11ミリモル)を添加した。N2を該反応混合物に1分間吹き込んだ。バイアルを密封し、100℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(80gカラム、0%から100%までの勾配のEtOAc/CH2Cl2)を用いて精製し、標記化合物(130mg、36%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.37(d,J=2.5Hz,1H)、8.13(d,J=1.9Hz,1H)、7.89−7.79(m,1H)、7.70(dt,J=7.6、1.2Hz,1H)、7.41(t,J=7.9Hz,1H)、7.34−7.31(m,1H)、7.28(dd,J=2.4、1.0Hz,1H)、5.90(s,1H)、3.92(s,3H)、2.46(s,3H)、2.32(s,3H);LCMS(M+H)=324;HPLC RT=1.90分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
メチル 3−((5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゾアート(130mg、0.40ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(18mg、0.08ミリモル)およびK2CO3(11.1mg、0.08ミリモル)/ピバリン酸(2mL)含有の40mLの圧力バイアルを空気中に開放して110℃で12時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物をMTBE(6mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、MTBEで濯いだ。40mLの圧力バイアル中で、固体をTFA(3mL)に溶かし、酢酸パラジウム(II)(18.1mg、0.08ミリモル)を添加した。バイアルを密封し、100℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、さらなる酢酸パラジウム(II)(18mg、0.08ミリモル)を添加した。反応物に栓をし、さらに24時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、プレパラティブHPLC(ルナ−C18 30x100カラム、10%Bから100%Bに至る12分間の勾配)を用いて精製し、標記化合物(4mg、3%)を黄色固体として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.85(d,J=1.7Hz,1H)、8.78(d,J=1.7Hz,1H)、8.32(dd,J=7.5、0.8Hz,1H)、8.17(dd,J=8.5、0.7Hz,1H)、7.98(dd,J=8.5、7.6Hz,1H)、4.21(s,3H)、2.58(s,3H)、2.40(s,3H);LCMS(M+H)=322;HPLC RT=1.78分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
実施例46の工程1に記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−カルボキシラート(4mg、0.012ミリモル)を標記化合物(4mg、76%)に変換した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.61(d,J=1.9Hz,1H)、7.75(dd,J=7.2、1.1Hz,1H)、7.67−7.62(m,1H)、7.61−7.55(m,1H)、7.45(d,J=1.9Hz,1H)、7.35−7.27(m,3H)、7.11(dd,J=7.4、2.1Hz,2H)、5.59(s,2H)、4.15(s,3H)、2.38(s,3H)、2.21(s,3H)
5mLのバイアルに、メチル 5−ベンジル−3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−カルボキシラート(4mg、9.5マイクロモル)/THF(0.2mL)を入れ、−78℃に冷却し、MeLi(Et2O中1.6M、36μL、57マイクロモル)を滴下して加えた。得られた反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、次に飽和NH4Clでクエンチさせ、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を濃縮し、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム、50%から100%までの勾配のEtOAc/CH2Cl2)を用いて精製し、プレパラティブHPLC(カラム:フェン・ルナ−C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:12分間にわたって10−100%Bとし、次に100%Bで2分間保持した;流速:40mL/分)を用いてさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションをNaHCO3飽和溶液で希釈し、そして濃縮した。残渣をNaHCO3飽和溶液で再び希釈し、CHCl3(3x)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、標記化合物(2mg、43%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.81(brs,1H)、8.42(d,J=1.9Hz,1H)、7.58−7.52(m,1H)、7.48(d,J=1.7Hz,1H)、7.42(d,J=7.8Hz,1H)、7.36−7.28(m,4H)、7.18−7.12(m,2H)、5.57(s,2H)、2.39(s,3H)、2.23(s,3H)、1.85(s,6H);LCMS(M+H)=412.2;HPLC RT=2.73分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
100mLの丸底フラスコに5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−アミン(2.90g、14.0ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(2.70g、6.99ミリモル)[Seefeld, M.A.ら、PCT国際特許出願、2008、WO2008098104]およびPd(PPh3)4(0.61g、0.52ミリモル)/DMF(20mL)を入れ、そこにヨウ化第一銅(0.20g、1.05ミリモル)およびEt3N(1.9mL、14.0ミリモル)を添加した。反応混合物をN2で3分間パージし、次に100℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、その混合物を10%LiCl溶液で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。有機液を合わせ、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。CH2Cl2を加え、得られた沈殿物を濾過で集めた。母液を濃縮し、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0%から100%までの勾配のEtOAc/CH2Cl2)を用いて精製した。得られた固体を沈殿物と合わせ、冷EtOAcでトリチュレートし、標記化合物(740mg、47%)を明黄褐色固体として得た。LCMS(M+H)=224.1;HPLC RT=1.03分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
実施例1の工程2に記載される操作と同様の操作に従って、2−クロロ−5−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−アミン(740mg、3.31ミリモル)を標記化合物(644mg、54%)に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.94(t,J=1.9Hz,1H)、7.88(d,J=2.1Hz,1H)、7.83(dt,J=7.8、1.3Hz,1H)、7.49(t,J=7.9Hz,1H)、7.40(d,J=2.1Hz,1H)、7.36(ddd,J=8.0、2.3、0.9Hz,1H)、6.38(s,1H)、3.99(s,3H)、3.93(s,3H)、2.34(s,3H);LCMS(M+H)=358.2;HPLC RT=2.34分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
実施例1の工程3に記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−((2−クロロ−5−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゾアート(2.82g、7.88ミリモル)を標記化合物(1.58g、62%)に変換した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 11.93(s,1H)、8.62(d,J=1.8Hz,1H)、8.36(dd,J=8.2、0.6Hz,1H)、8.29−8.22(m,1H)、8.16(d,J=1.8Hz,1H)、7.91(dd,J=8.2、1.4Hz,1H)、4.02(s,3H)、3.94(s,3H)、2.31(s,3H);LCMS(M+H)=322.3;HPLC RT=1.98分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(実施例40の工程2、3.000g、9.83ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(4.18g、10.82ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.281g、1.475ミリモル)、Pd(Ph3P)4(0.738g、0.639ミリモル)およびトリエチルアミン(2.74mL、19.66ミリモル)のDMF(25mL)中混合物を窒素流下でパージし、ついで95℃で2時間ヒートブロックにて加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。水、NH4OH、塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をCHCl3(100mL)でトリチュレートし、固体を濾過してCHCl3で濯ぎ、生成物(1.6g)を得た。濾液をISCOカラム(330gカラム、A:DCM;B:10%MeOH/DCM、0〜100%勾配)にロードし、クロマトグラフィー操作に付し、さらに0.7gのメチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(合計2.30g、7.16ミリモル、収率72.8%)を得た。
実施例1の工程4に記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(80mg、0.25ミリモル)を、プレパラティブHPLC(カラム:フェン・ルナ−C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:14分間にわたって10−100%Bとし、次に100%Bで2分間保持した;流速:40mL/分)に付して精製した後に、標記化合物(65mg、53%)に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.51(d,J=1.8Hz,1H)、8.50(s,1H)、8.47(d,J=8.1Hz,1H)、8.10(dd,J=8.1、1.1Hz,1H)、7.63(d,J=1.8Hz,1H)、7.46(d,J=7.3Hz,2H)、7.40−7.30(m,3H)、5.62(d,J=10.6Hz,1H)、4.11−4.03(m,4H)、3.92−3.83(m,4H)、3.56(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、3.35(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.18−3.05(m,1H)、2.30(s,3H)、2.04(d,J=13.0Hz,1H)、1.71−1.58(m,1H)、1.50−1.37(m,1H)、1.09(d,J=12.8Hz,1H);LCMS(M+H)=496.3;HPLC RT=2.93分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
実施例1の工程5に記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(65mg、0.13ミリモル)をラセミ体である2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブSFC(カラム:キラルパック・IB 25x2cm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:50mL/分)に付して分割し、エナンチオマーA(24mg、36%)およびエナンチオマーB(26mg、38%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.44(d,J=1.8Hz,1H)、8.36(d,J=8.2Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.56(d,J=1.7Hz,1H)、7.47−7.41(m,3H)、7.37−7.32(m,2H)、7.31−7.28(m,1H)、5.59(d,J=10.5Hz,1H)、4.06(dd,J=11.8、2.8Hz,1H)、3.90−3.84(m,4H)、3.55(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.35(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.15−3.04(m,1H)、2.30(s,3H)、2.04(d,J=13.6Hz,1H)、1.92(s,1H)、1.75(s,6H)、1.69−1.58(m,1H)、1.47−1.38(m,1H)、1.12(d,J=13.4Hz,1H);LCMS(M+H)=496.4;HPLC RT=2.46分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=5.50分(カラム:キラルパック・IB 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2mL/分);SFC RT=1.06分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:50/50 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN);流速:2mL/分);[α]D 20=−117.23(c=0.08、CHCl3);エナンチオマーB:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.44(d,J=1.8Hz,1H)、8.36(d,J=8.2Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.56(d,J=1.7Hz,1H)、7.47−7.41(m,3H)、7.37−7.32(m,2H)、7.31−7.28(m,1H)、5.59(d,J=10.5Hz,1H)、4.06(dd,J=11.8、2.8Hz,1H)、3.90−3.84(m,4H)、3.55(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.35(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.15−3.04(m,1H)、2.30(s,3H)、2.04(d,J=13.6Hz,1H)、1.92(s,1H)、1.75(s,6H)、1.69−1.58(m,1H)、1.47−1.38(m,1H)、1.12(d,J=13.4Hz,1H);LCMS(M+H)=496.4;HPLC RT=2.46分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=8.30分(カラム:キラルパック・IB 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2mL/分);SFC RT=2.83分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:50/50 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN);流速:2mL/分);[α]D 20=+88.78(c=0.10、CHCl3)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール( 2.0g、10.4ミリモル)[Orjales, A.ら、J. Med. Chem. 2003, 46, 5512-5532]のエナンチオマーを、プレパラティブSFC(カラム:キラルパックAD 5x25cm、5μm;移動相:74/26 CO2/MeOH;流速:270mL/分;温度:30℃)で分割した。分離したピークを濃縮し、減圧下で乾燥させ、白色固体を得た。エナンチオマーA:(S)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(0.91g、45.5%):SFC RT=2.32分(カラム:Chiralpac AD 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:3mL/分);温度:40℃;エナンチオマーB:(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(0.92g、46%):SFC RT=3.09分(カラム:Chiralpac AD 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:3mL/分);温度:40℃
500mLの丸底フラスコに(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(5.0g、10.09ミリモル)/THF(150mL)を入れ、それを氷/MeOH浴中で冷却した。MeMgBr(Et2O中3M、17.0mL、51.0ミリモル)を4分間にわたってゆっくりと添加した。得られた溶液を2時間攪拌し、次に飽和NH4Clで注意してクエンチさせた。反応混合物を10%LiCl溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(120gカラム、0%から6%までの勾配のMeOH/CH2Cl2)を用いて精製した。生成物を集め、濃縮して、次に熱MeOH(35mL)に溶かした。この混合液に15mLの水を添加し、混合物を室温に冷却した。得られた白色沈殿物を濾過で集め、2:1 MeOH/水で濯ぎ、減圧下で乾燥させて標記化合物(3.2g、62%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.40(d,J=1.8Hz,1H)、8.33(d,J=8.2Hz,1H)、7.93(s,1H)、7.53(d,J=1.8Hz,1H)、7.46(d,J=7.3Hz,2H)、7.42(dd,J=8.2、1.4Hz,1H)、7.37−7.31(m,2H)、7.30−7.28(m,1H)、5.56(d,J=10.5Hz,1H)、4.06(d,J=8.9Hz,1H)、3.89−3.83(m,1H)、3.55(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.35(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.10(q,J=10.8Hz,1H)、2.39(s,3H)、2.23(s,3H)、2.03(d,J=14.2Hz,1H)、1.89(s,1H)、1.74(s,6H)、1.68−1.59(m,1H)、1.46−1.36(m,1H)、1.12(d,J=12.2Hz,1H);LCMS(M+H)=496.3;HPLC RT=2.44分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=2.01分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:60/40 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN);流速:2mL/分);SFC RT=1.06分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:50/50 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN);流速:2mL/分)
表3に列挙される化合物を実施例54について記載される操作に従って調製した:
方法A:
カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分;検出:UV(220nm)
方法B:
カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm粒子;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分;検出:UV(220nm)
方法C:
キラルパックIC 250x4.6mm、5μm粒子;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2mL/分;検出:UV(220nm)
2−{5−[(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(244mg、0.66ミリモル)[Allgeier, H.ら、PCT国際特許出願、2006、WO2006108591]、メチル 3−ブロモ−5−((4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(実施例40の工程3、163mg、0.33ミリモル)、ヨウ化銅(I)(9mg、0.05ミリモル)、Pd(PPh3)4(28mg、0.02ミリモル)およびトリエチルアミン(0.091mL、0.65ミリモル)のDMF(2.0mL)中混合物をN2(3x)でパージし、次に100℃に加熱し、2時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を10%LiCl溶液および飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮させた。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0%から100%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物(64mg、39%)を得た。LCMS(M+H)=500.2
実施例1の工程5に記載される操作と同様の操作に従って、メチル 5−((4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(65mg、0.13ミリモル)をラセミ体の2−{5−[(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブSFCに付して分割し、エナンチオマーA(20mg、30%)およびエナンチオマーB(20mg、30%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.59(s,1H)、8.56−8.47(bs,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,1H)、8.12−8.03(m,2H)、7.73(dd,J=8.6、5.5Hz,2H)、7.48(d,J=8.4Hz,1H)、7.18(t,J=8.8Hz,2H)、5.83(d,J=11.2Hz,1H)、5.22(s,1H)、4.14(s,3H)、3.92(d,J=9.7Hz,1H)、3.73(d,J=8.8Hz,1H)、3.56−3.35(m,2H)、3.27(d,J=13.6Hz,1H)、1.68(m,1H)、1.58(m,7H)、1.42−1.21(m,1H)、0.98(d,J=12.8Hz,1H);LCMS(M+H)=500.3;HPLC RT=7.29分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm));SFC RT=9.86分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm粒子;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分);[α]D 20=−99.55(c=0.14、CHCl3);エナンチオマーB:1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.59(s,1H)、8.56−8.46(bs,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,1H)、8.03−8.11(m,2H)、7.73(dd,J=8.6、5.5Hz,2H)、7.48(d,J=8.6Hz,1H)、7.18(t,J=8.8Hz,2H)、5.83(d,J=11.2Hz,1H)、5.22(s,1H)、4.14(s,3H)、4.01−3.84(m,1H)、3.81−3.66(m,1H)、3.49(s,2H)、3.30−3.18(m,1H)、1.82−1.65(m,1H)、1.58(m,7H、2つのCH3と1つのCHの重複)、1.40−1.21(m,1H)、1.10−0.89(m,1H);LCMS(M+H)=500.3;HPLC RT=7.28分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm));SFC RT=12.09分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm粒子;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分);[α]D 20=+98.84(c=0.14、CHCl3)
2−[5−ベンジル−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
70mLの圧力バイアルに2−クロロ−5−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−アミン(実施例54の工程1、500mg、2.24ミリモル)、メチル 3−ブロモ−2−フルオロベンゾアート(Oakwood、781mg、3.35ミリモル)およびCs2CO3(728mg、2.24ミリモル)/ジオキサン(10mL)を入れ、それに1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(62.0mg、0.11ミリモル)、Pd(OAc)2(85mg、0.38ミリモル)およびキサントホス(Xantphos)(65mg、0.11ミリモル)を添加した。N2を該反応混合物に2分間吹き込んだ。そのバイアルを密封し、100℃で24時間加熱した。ブレットホス・プレ触媒(BrettPhos precatalyst)(100mg、0.12ミリモル)と、さらなるメチル 3−ブロモ−2−フルオロベンゾアート(781mg、3.35ミリモル)を添加した。N2を該反応混合物に2分間吹き込み、次に加熱を110℃で24時間続けた。さらにブレットホス・プレ触媒(100mg、012ミリモル)を添加し、攪拌を120℃で5時間続けた。ブレットホス・プレ触媒(100mg、0.12ミリモル)を再び添加し、反応混合物を120℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をCHCl3で希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過し、CHCl3で濯いだ。濾液を濃縮し、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0%から100%までの勾配のEtOAc/CH2Cl2)を用いて精製し、標記化合物(140mg、17%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.90(d,J=2.1Hz,1H)、7.74(ddd,J=8.0、6.5、1.7Hz,1H)、7.52−7.44(m,1H)、7.24(d,J=0.9Hz,1H)、7.17(t,J=2.0Hz,1H)、6.34(s,1H)、3.97(d,J=0.7Hz,6H)、2.32(s,3H);LCMS(M+H)=376.3;HPLC RT=2.23分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
実施例1の工程3、4および5に記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−((2−クロロ−5−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロベンゾアート(139mg、0.37ミリモル)をラセミ体の2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブSFCに付して分割し、エナンチオマーA(28mg、3工程にわたって15%)およびエナンチオマーB(27mg、3工程にわたって14%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.44(d,J=1.7Hz,1H)、8.15(d,J=8.2Hz,1H)、7.63(dd,J=8.2、6.7Hz,1H)、7.54−7.47(m,3H)、7.40−7.34(m,2H)、7.31(d,J=7.3Hz,1H)、6.15(brs,1H)、4.06(dd,J=11.6、2.3Hz,1H)、3.89(dd,J=11.5、2.1Hz,1H)、3.81(s,3H)、3.56(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.39−3.28(m,1H)、3.03(d,J=7.0Hz,1H)、2.26(s,3H)、2.23(d,J=2.4Hz,1H)、2.11−2.03(m,1H)、1.85(d,J=2.7Hz,6H)、1.68−1.60(m,1H)、1.53−1.47(m,1H)、1.02(d,J=13.3Hz,1H);LCMS(M+H)=514.4;HPLC RT=2.84分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=9.50分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分);[α]D 20=−142.33(c=0.08、CHCl3);エナンチオマーB:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.44(d,J=1.7Hz,1H)、8.15(d,J=8.2Hz,1H)、7.63(dd,J=8.2、6.7Hz,1H)、7.54−7.47(m,3H)、7.40−7.34(m,2H)、7.31(d,J=7.3Hz,1H)、6.15(brs,1H)、4.06(dd,J=11.6、2.3Hz,1H)、3.89(dd,J=11.5、2.1Hz,1H)、3.81(s,3H)、3.56(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.39−3.28(m,1H)、3.03(d,J=7.0Hz,1H)、2.26(s,3H)、2.23(d,J=2.4Hz,1H)、2.11−2.03(m,1H)、1.85(d,J=2.7Hz,6H)、1.68−1.60(m,1H)、1.53−1.47(m,1H)、1.02(d,J=13.3Hz,1H);LCMS(M+H)=514.4;HPLC RT=2.84分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=11.86分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分);[α]D 20=+92.61(c=0.10、CHCl3)
表4に列挙される化合物を実施例70について記載される操作に従って調製した:
方法A:
カラム:フェノメネックス・ラックス・セルロース−2、250x4.6mm、5μm粒子;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分;検出:UV(220nm)
方法B:
カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分;検出:UV(220nm)
方法C:
カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm粒子;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分;検出:UV(220nm)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−フルオロ−5−[(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
実施例40の工程1について記載される操作と同様の操作に従って、2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(2.28g、8.08ミリモル)および(3−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(1.60g、8.08ミリモル)を標記化合物(1.8g、63%)に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.97(d,J=2.1Hz,1H)、8.39(d,J=2.0Hz,1H)、8.05(t,J=7.7Hz,1H)、7.73−7.71(m,1H)、7.40(dd,J=10.9、1.7Hz,1H)、7.35(dd,J=8.1、1.7Hz,1H)、3.99(s,3H);LCMS(M+H)=355.2;HPLC RT=2.58分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
メチル 3−ブロモ−8−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート
実施例40の工程2について記載される操作と同様の操作に従って、メチル 4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−2−フルオロベンゾアート(1.80g、5.07ミリモル)を変換し、標記化合物の混合物を生成し、それをISCOシリカゲルクロマトグラフィー(120gカラム、50%から70%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)を用いて分離し、メチル 3−ブロモ−6−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(200mg、12%)およびメチル 3−ブロモ−8−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(240mg、15%)を白色固体として得た。メチル 3−ブロモ−6−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート:1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.43(brs,1H)、8.64(d,J=2.0Hz,1H)、8.18(d,J=2.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.1Hz,1H)、7.71(dd,J=8.3、6.1Hz,1H)、3.92(s,3H);LCMS(M+H)=323.1;HPLC RT=2.62分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);メチル 3−ブロモ−8−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート:1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.81(s,1H)、8.59(d,J=2.0Hz,1H)、8.29(d,J=2.0Hz,1H)、8.11(d,J=5.9Hz,1H)、8.02(d,J=10.6Hz,1H)、3.91(s,3H);LCMS(M+H)=323.1;HPLC RT=2.56分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
実施例66の工程1について記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−ブロモ−8−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(240mg、0.74ミリモル)および1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(344mg、0.89ミリモル)[Seefeld, M.A.ら、PCT国際特許出願、2008、WO2008098104]を標記化合物(115mg、46%)に変換した。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.58(d,J=1.7Hz,1H)、8.19(d,J=5.5Hz,1H)、8.12(d,J=10.8Hz,1H)、8.09(d,J=1.8Hz,1H)、4.08(s,3H)、4.01(s,3H)、2.38(s,3H);LCMS(M+H)=340.2;HPLC RT=2.13分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
実施例1の工程4および5に記載の操作と同様の操作に従って、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(115mg、0.34ミリモル)および(4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(実施例25の工程1、143mg、0.68ミリモル)をラセミ体の2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−フルオロ−5−[(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブSFCに付して分割し、エナンチオマーA(10mg、11%)およびエナンチオマーB(10mg、11%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.46(d,J=1.7Hz,1H)、8.03(d,J=11.4Hz,1H)、7.99(d,J=6.1Hz,1H)、7.58(d,J=1.6Hz,1H)、7.43(dd,J=8.7、5.1Hz,2H)、7.10−7.02(m,2H)、5.53(d,J=10.5Hz,1H)、4.07(dd,J=11.7、2.7Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.89(dd,J=11.7、2.8Hz,1H)、3.60−3.49(m,1H)、3.36(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.12−2.98(m,1H)、2.32(s,3H)、2.26(d,J=2.0Hz,1H)、1.99(d,J=13.4Hz,1H)、1.81(s,6H)、1.69−1.55(m,1H)、1.48−1.35(m,1H)、1.11(d,J=12.8Hz,1H);LCMS(M+H)=532.4;HPLC RT=10.52分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm));SFC RT=6.71分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm粒子;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分). [α]D 20=−100.86(c=0.68、CHCl3);エナンチオマーB:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.46(d,J=1.7Hz,1H)、8.03(d,J=11.4Hz,1H)、7.99(d,J=6.1Hz,1H)、7.58(d,J=1.6Hz,1H)、7.43(dd,J=8.7、5.1Hz,2H)、7.11−7.02(m,2H)、5.53(d,J=10.5Hz,1H)、4.07(dd,J=11.7、2.8Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.89(dd,J=11.9、2.8Hz,1H)、3.60−3.51(m,1H)、3.36(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.12−2.99(m,1H)、2.32(s,3H)、2.28(d,J=2.1Hz,1H)、1.99(d,J=13.7Hz,1H)、1.81(s,6H)、1.68−1.55(m,1H)、1.49−1.36(m,1H)、1.11(d,J=12.6Hz,1H);LCMS(M+H)=499.3;HPLC RT=10.54分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm));SFC RT=8.09分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm粒子;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分);[α]D 20=91.50(c=1.58、CHCl3)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−6−フルオロ−5−[(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
表5に列挙される化合物を実施例80について記載される操作に従って調製した:
表5についてのHPLC条件:
方法A:
カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm)
方法B:
カラム:キラルパックIC、250x4.6mm、5μm粒子;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2mL/分;検出:UV(220nm)
(S)−2−(3−(4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)プロパン−2−オール
tert−ブチルジメチル(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)シラン(Aldrich、0.85mL、4.19ミリモル)、(アジドメチル)トリメチルシラン(TCI、0.560g、4.61ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.88g、4.61ミリモル)、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(Aldrich、0.90g、5.03ミリモル)およびDIEA(0.73mL、4.19ミリモル)のTHF(35.0mL)中混合物を室温で一夜攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶かし、10/90の濃NH4OH/飽和NH4Cl溶液、水および飽和NaClで洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥させた。濾過および濃縮を行い、粗製油を得、それをISCOシリカゲルクロマトグラフィー(80gカラム、0%から50%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物(0.40g、22%)を琥珀色油として得た。LCMS(M+H)=426.2;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 4.77(s,2H)、3.84(s,2H)、1.00−0.86(m,9H)、0.25−0.19(m,9H)、0.16−0.11(m,6H)
実施例1の工程4について記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(実施例40の工程2、1.00g、3.28ミリモル)および[Orjales, A.ら、J. Med. Chem. 2003, 46, 5512-5532に従って調製されるラセミ体のフェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノールをキラルSFCに付して得られる](R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(1.26g、6.55ミリモル)を標記化合物(2.06g)に(不純物の混合物として)変換し、それをさらに精製することなく、その後の工程に持ち越した。LCMS(M+H)=481.2
実施例40の工程について記載される操作と同様の操作に従って、(S)−メチル 3−ブロモ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(800mg、1.67ミリモル)を表記化合物(365mg、42%)に変換した。LCMS(M+H)=445.4(ボロン酸)
バイアルに、(S)−メチル 5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(360mg、0.68ミリモル)、4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−ヨード−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(393mg、0.92ミリモル)、PdCl2dppf(25mg、0.034ミリモル)および水性三塩基性リン酸カリウム(3M、0.68mL、2.05ミリモル)のTHF(5mL)中混合物を入れ、それをN2(3x)でパージした。得られた混合物を80℃に加熱し、1時間攪拌し、次に室温に冷却した。混合物をEtOAcで希釈し、分離漏斗に移し、水および飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および濃縮を行って粗製油を得、それをISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0%から100%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物(277mg、58%)を得た。LCMS(M+H)=698.6
実施例1の工程5について記載される操作と同様の操作に従って、(S)−メチル 3−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(270mg、0.39ミリモル)を表記化合物(212mg、79%)に変換した。LCMS(M+H)=698.7
TBAF(THF中1M、0.74mL、0.74ミリモル)を(S)−2−(3−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)プロパン−2−オール(208mg、0.30ミリモル)のTHF(3.0mL)および水(11μL、0.60ミリモル)中0℃溶液に添加した。得られた反応混合物を0℃で30分間攪拌した。さらにTBAF(THF中1M、0.74mL、0.74ミリモル)を添加し、攪拌を室温で1時間続けた。TBAF(THF中1M、0.74mL、0.74ミリモル)を再び添加し、1時間攪拌した後、該反応混合物を飽和NH4Clでクエンチさせ、それを分離漏斗に移した。水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機液を合わせ、飽和NH4Cl、水および飽和NaClで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮を行って残渣を得、それをISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0%から10%までの勾配のMeOH/CH2Cl2)を用いて精製し、標記化合物(128mg、78%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.64(d,J=1.8Hz,1H)、8.54(brs,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,2H)、7.67(d,J=7.3Hz,2H)、7.53−7.45(m,1H)、7.39−7.30(m,2H)、7.26(d,J=7.3Hz,1H)、5.79(d,J=11.2Hz,1H)、5.37(t,J=5.2Hz,1H)、5.23(s,1H)、4.54(t,J=4.6Hz,2H)、4.07(s,3H)、3.89(brs,1H)、3.74(brs,1H)、3.45(d,J=13.0Hz,2H)、3.29(brs,1H)、1.67(brs,1H)、1.59(m,7H)、1.40−1.20(m,1H)、1.05(brs,1H);LCMS(M+H)=512.4;HPLC:RT=6.08分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分)
2−{3−[4−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M、16.1mL、16.1ミリモル)を実施例88の工程4にて調製した(S)−メチル 3−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(750mg、1.07ミリモル)のTHF(10mL)中室温溶液に添加した。得られた混合物を15分間攪拌した。反応物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチさせ、分離漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、NH4Cl飽和水溶液、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の透明油を得た。その粗生成物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0%〜100%酢酸エチル/ジクロロメタン)を用いて精製し、(S)−メチル 3−(4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(500mg、0.977ミリモル、91%)を得た。アナリティカルキラルSFCは93%キラル純度を示した。化合物をプレパラティブキラルSFC分離に供し、(S)−メチル 3−(4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(400mg、0.782ミリモル、収率73%、アナリティカルキラルSFCにより測定した場合に>99.%キラル純度)を得た。LCMS(M+H)=512.3
水素化ナトリウム(油中60%、8.44mg、0.211ミリモル)を(S)−メチル 3−(4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(54.0mg、0.106ミリモル)のDMF(1mL)中0℃溶液を含有するバイアルに添加した。ガス発生が起こり、反応物を10分間攪拌し、ヨードメタン(0.0130mL、0.211ミリモル)を添加した。10分後、さらに水素化ナトリウム(油中60%、8.44mg、0.211ミリモル)およびヨードメタン(0.0130mL、0.211ミリモル)を添加した。反応物を飽和水性NH4Clでクエンチさせ、酢酸エチルで希釈し、分離漏斗に移し、10%LiCl溶液、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗(S)−メチル 3−(4−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(72.0mg、0.137ミリモル、130%)を黄色油として得た。LCMS(M+H)=525.0。生成物をさらに精製することなく用いた。
臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、0.533mL、1.60ミリモル)を(S)−メチル 3−(4−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(56.0mg、0.107ミリモル)のTHF(1mL)中0℃溶液に添加した。15分後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液で注意してクエンチさせ、分離漏斗に移し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して透明な油を得た。その油を最小量のジクロロメタンに溶かし、ISCOコンパニオンクロマトグラフィーシステム(12gシリカカートリッジ、0−10%メタノール/ジクロロメタンで溶出する、30mL/分)上で精製し、(S)−2−(3−(4−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)プロパン−2−オール(41.4mg、0.0790ミリモル、74%)を不純な状態で得た。LCMS(M+H)=526.4;HPLC:RT=3.02分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:10:90 メタノール:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 メタノール:水+0.1%TFA;勾配:5分間にわたって0−100%Bとする;流速:1.0mL/分)。該生成物をプレパラティブLC/MSに付して以下の条件(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x250mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:25分間にわたって17−57%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)でさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を通して乾燥させ(S)−2−(3−(4−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)プロパン−2−オール(32.4mg、0.0620ミリモル、58%)を得、LCMS分析によればその推定純度は100%であった。2つのアナリティカルLC/MSインジェクションを用いて最終純度を決定した。HPLC(カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;検出:UV(220nm);RT:1.59分;LCMS(M+H)=526.3nm;HPLC(カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;検出:UV(220nm));HPLC RT:1.39;LCMS(M+H)=526.3;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.57(s,1H)、8.49(brs,1H)、8.16(m,2H)、7.66(d,J=7.4Hz,2H)、7.49(d,J=8.1Hz,1H)、7.38−7.30(m,2H)、7.29−7.20(m,1H)、5.80(d,J=11.1Hz,1H)、4.47(s,2H)、4.07(brs,3H)、3.91(d,J=6.1Hz,1H)、3.75(d,J=9.1Hz,1H)、3.32−3.21(m,4H)、2.51(brs,2H)、1.70(d,J=12.5Hz,1H)、1.59(m,7H)、1.40−1.25(m,1H)、1.11−0.93(m,1H)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)(2H)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
1LのRBフラスコにおいて、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(46.0g、353ミリモル)のジクロロメタン(250mL)中溶液を少しずつ注意して泡立たせながら1,1’−カルボニルジイミダゾール(63.0g、389ミリモル)で処理した。添加終了後に、混合物を室温で2時間攪拌し、ついでN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・HCl(37.9g、389ミリモル)で少しずつ処理し、次に室温で一夜攪拌した。水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してN−メトキシ−N−メチルオキサン−4−カルボキシアミド(55.0g、302ミリモル、85%)を明琥珀色油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 4.02(ddd,J=11.4、4.2、2.1Hz,2H)、3.71(s,3H)、3.46(td,J=11.8、2.2Hz,2H)、3.19(s,3H)、1.93−1.80(m,2H)、1.69−1.62(m,2H)
RBフラスコ中のN−メトキシ−N−メチルオキサン−4−カルボキシアミド(5.00g、28.9ミリモル)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液を、ドライアイス/アセトン浴中、窒素下で−78℃に冷却した。該溶液をシリンジを通してジブチルエーテル中1.8Mフェニルリチウム(24.1mL、43.3ミリモル)で10分間にわたってゆっくりと処理した。得られたダーク混合物を該浴にて2時間攪拌し、それを氷/塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した。その有機液を水および塩水で洗浄して濃縮した。明黄色油をISCOコンパニオンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー(120gシリカゲルカラム)に付して精製し、EtOAc/ヘキサン勾配(10−50%)で溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、揮発性成分を除去して4−ベンゾイルオキサン(4.30g、22.6ミリモル、78%)をほとんど無色の油として得た。LCMS:ウォーターズ・アクイティ・SDS カラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA;RT=0.78分;(ES):m/z(M+H)+=191.1;HPLC:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm(4分間の勾配)0−100%B;流速=4mL/分;インジェクション容量=10μL;波長=220;オーブン温度=40℃;溶媒A:10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;HPLC:RT=1.65分
シンチレーションバイアル中の4−ベンゾイルオキサン(300mg、1.58ミリモル)のメタノール(3mL)中溶液を重水素化ホウ素ナトリウム(sodium borodeuteride)98%D(99.0mg、2.37ミリモル)でゆっくりと少しずつ処理した。直ちに泡立ちが生じた。添加終了後、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機液を水および塩水で洗浄し、濃縮してオキサン−4−イル(フェニル)(2H)メタノール(300mg、98%)を粘性油として得た。これをさらに精製することなく使用した。HPLC:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm(4分間の勾配)0−100%B;流速=4mL/分;インジェクション容量=10μL;波長=220;オーブン温度=40℃;溶媒A:10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;HPLC:RT=1.443分;LCMS:ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA;LCMS:RT=0.77分;(ES):m/z(M+H−H2O)+=176.1
メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(249mg、0.776ミリモル)、フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)(2H)メタノール(300mg、1.55ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(407mg、1.55ミリモル)のジクロロメタン(5mL)中懸濁液をRBフラスコ中で攪拌し、DIAD(0.302mL、1.55ミリモル)を滴下して処理した。該混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに直接添加し、ISCOコンパニオンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム)を用いて精製し、酢酸エチルで溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、揮発性成分を除去し、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)(2H)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(190mg、0.383ミリモル、49%)を白色固体として得た。LCMS:ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA;LCMS:RT=0.89分;(ES):m/z(M+H)+=497.2.
RBフラスコ中、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)(2H)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(190mg、0.383ミリモル)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を窒素下氷浴中にて冷却し、臭化メチルマグネシウム(エーテル中3M、3.06mL、9.20ミリモル)で処理した。2時間後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせ、酢酸エチルに抽出させた。有機液を水で洗浄し、揮発性成分を濃縮して120mgの白色固体を得た。該材料をISCOコンパニオンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム)を用いて精製し、(90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)/CH2Cl2の勾配(0−100%)で溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、揮発性成分を除去し、150mgのラセミ体を得、それをキラルプレパラティブSFC(カラム:キラル・OD−H 25x3cm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:85mL/分)に付して分割し、2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)(2H)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールのエナンチオマーA(50.0mg、26%)および2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(R)−オキサン−4−イル(フェニル)(2H)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールのエナンチオマーB(50.0mg、26%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CDCl3) d 8.42(d,J=1.8Hz,1H)、8.35(dd,J=8.3、0.5Hz,1H)、7.97(d,J=0.7Hz,1H)、7.55(d,J=1.7Hz,1H)、7.48−7.40(m,3H)、7.37−7.27(m,3H)、4.05(dd,J=11.2、3.3Hz,1H)、3.89−3.81(m,4H)、3.54(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.34(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.13−3.03(m,1H)、2.29(s,3H)、2.06−1.97(m,2H)、1.74(s,6H)、1.69−1.60(m,1H)、1.48−1.35(m,1H)、1.11(d,J=12.2Hz,1H);LCMS:RT=0.76分;(ES):m/z(M+H)+=497.3(ウォーターズ・アクイティ・SDS カラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA);HPLC:RT=8.148分;(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm));キラルSFC RT=1.06分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:50/50 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN);流速:2mL/分). エナンチオマーB:キラルSFC RT=2.83分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:50/50 CO2/MeOH流速:2mL/分)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(2−フルオロフェニル)(2H)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
RBフラスコ中、1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(10.1g、57.7ミリモル)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液を、ドライアイス/アセトン浴中、−78℃に冷却し、シリンジを通して、ヘキサン中2.5M n−BuLi(23.1mL、57.7ミリモル)でゆっくりと処理し、得られた琥珀色溶液を浴中にて35分間攪拌した。混合物をシリンジを通してN−メトキシ−N−メチルオキサン−4−カルボキシアミド(5.00g、28.9ミリモル)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液で処理し、ダーク溶液を得た。2時間後、混合物を飽和水性NH4Clでクエンチさせ、酢酸エチル中に抽出させた。有機液を水および塩水で洗浄し、揮発性成分を濃縮して暗黄色油を得た。材料をISCOコンパニオンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー(120gシリカゲルカラム)を用いて精製し、EtOAc/ヘキサンにてヘキサンの勾配(10−40%)で溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、揮発性成分を除去し、4−(2−フルオロベンゾイル)オキサン(4.50g、21.6ミリモル、75%)を明琥珀色油として得た。LCMS:ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA;LCMS:RT=0.81分;(ES):m/z(M+H)+=209.1;HPLC:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm(4分間の勾配)0−100%B;流速=4mL/分;インジェクション容量=10μL;波長=220;オーブン温度=40℃;溶媒A:10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;HPLC:RT=1.797分
シンチレーションバイアル中の(2−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン(300mg、1.44ミリモル)のメタノール(3mL)中溶液を重水素化ホウ素ナトリウム(90.0mg、2.16ミリモル)をゆっくりと少しずつ処理した。直ちに泡立ちが生じた。添加終了後、混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水および塩水で洗浄し、揮発性成分を濃縮して2−フルオロフェニル(オキサン−4−イル)(2H)メタノール(304mg、100%)を無色油として得た。HPLC:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm(4分間の勾配)0−100%B;流速=4mL/分;インジェクション容量=10μL;波長=220;オーブン温度=40℃;溶媒A:10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;HPLC:RT=1.557分
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)(2H)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(228mg、0.710ミリモル)および(2−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)(2H)メタノール(300mg、1.42ミリモル)をラセミ体の2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(−オキサン−4−イル(2−フルオロフェニル)(2H)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール(150mg)に変換し、それをキラルプレパラティブSFC(カラム:キラル・OD−H 25x3cm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:85mL/分)に付して分割し、2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(2−フルオロフェニル)(2H)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールのエナンチオマーA(70.0mg、35%)および2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(R)−オキサン−4−イル(2−フルオロフェニル)(2H)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールのエナンチオマーB(50.0mg、25%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.46(d,J=1.7Hz,1H)、8.36−8.30(m,1H)、8.01(s,1H)、7.82−7.72(m,2H)、7.45(dd,J=8.3、1.4Hz,1H)、7.37−7.28(m,1H)、7.25−7.18(m,1H)、7.04(ddd,J=10.5、8.2、1.2Hz,1H)、4.05(dd,J=10.6、3.4Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.87(dd,J=11.7、2.4Hz,1H)、3.57−3.48(m,1H)、3.33(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.16(t,J=11.3Hz,1H)、2.37(s,3H)、1.95(s,1H)、1.88(d,J=12.3Hz,1H)、1.73(d,J=2.9Hz,6H)、1.63(m,1H)、1.47−1.34(m,1H)、1.12(d,J=12.6Hz,1H);LCMS:RT=0.78分;(ES):m/z(M+H)+=515.3(ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA);HPLC:RT=8.133分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm));キラルSFC RT=4.335分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2mL/分);エナンチオマーB:キラルSFC RT=7.569分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
2−{5−[(2,3−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
RBフラスコ中の4−ブロモ−1,2−ジフルオロベンゼン(2.40g、12.4ミリモル)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液をドライアイスおよびアセトン浴中にて−78℃に冷却し、シリンジを通してヘキサン中2.5M n−BuLi(4.97mL、12.4ミリモル)をゆっくりと滴下して処理し、浴中にて20分間攪拌した。次に混合物をN−メトキシ−N−メチルオキサン−4−カルボキシアミド(0.718g、4.15ミリモル)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液でシリンジを介して処理し、明褐色溶液を得た。1時間後、該混合物を飽和水性NH4Clでクエンチさせ、酢酸エチルに抽出させた。有機液を水および塩水で洗浄し、揮発性成分を濃縮して油を得た。LCMSによる分析は2種の異性体生成物の形成を示す。材料をISCOコンパニオンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム)を用いて精製し、EtOAc/ヘキサンにてヘキサン勾配(0−50%)で溶出した。主要異性体を含有するフラクションを集め、揮発性成分を除去し、4−(2,3−ジフルオロベンゾイル)オキサン(350mg、37%)を無色油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.54(ddt,J=7.9、6.1、1.7Hz,1H)、7.37(dtd,J=9.5、8.0、1.7Hz,1H)、7.20(tdd,J=8.1、4.6、1.4Hz,1H)、4.05(dt,J=11.4、3.5Hz,2H)、3.55(td,J=11.3、2.9Hz,2H)、3.42−3.30(m,1H)、1.93−1.74(m,4H);従たる異性体を含有するフラクションを集め、揮発物を除去して4−(3,4−ジフルオロベンゾイル)オキサン(130mg、14%)を無色油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.83−7.70(m,2H)、7.33−7.22(m,1H)、4.11−4.01(m,2H)、3.56(td,J=11.6、2.5Hz,2H)、3.43(tt,J=11.0、4.0Hz,1H)、1.95−1.82(m,2H)、1.81−1.71(m,2H)
4−(2,3−ジフルオロベンゾイル)オキサン(350mg、1.55ミリモル)のメタノール(10mL)中溶液をNaBH4(88.0mg、2.32ミリモル)でゆっくりと少しずつ処理した。直ちに泡立ちが起こった。添加終了後、その混合物を室温で攪拌した。揮発性成分を除去し、残渣を飽和水性NH4Clおよび酢酸エチルの間に分配した。有機液を水で洗浄し、揮発性成分を濃縮して(2,3−ジフルオロフェニル)(オキサン4−イル)メタノール(350mg、99%)を無色油として得た。LCMS:ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA;LCMS:RT=0.74分;(ES):m/z(M+H−H2O)+=211;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.26−7.17(m,1H)、7.14−7.06(m,2H)、4.80(dd,J=7.2、4.3Hz,1H)、4.03(dd,J=11.4、3.8Hz,1H)、3.95(dd,J=10.9、4.1Hz,1H)、3.42−3.26(m,2H)、2.12(d,J=4.4Hz,1H)、1.97−1.89(m,1H)、1.89−1.80(m,1H)、1.56−1.39(m,2H)、1.31−1.23(m,1H)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)(2H)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールおよび2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(R)−オキサン−4−イル(フェニル)(2H)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(150mg、0.467ミリモル)および(2,3−ジフルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(213mg、0.934ミリモル)を140mgのラセミ体である2−{5−[(2,3−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに白色固体として変換し、それをキラルプレパラティブSFC(カラム:キラル・OD−H 25x3cm、5μm;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:85mL/分)に付して分割し、エナンチオマーA(50mg、23%)およびエナンチオマーB(40mg、22%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.49(d,J=1.7Hz,1H)、8.36(d,J=8.2Hz,1H)、8.00(s,1H)、7.80(s,1H)、7.58−7.51(m,1H)、7.46(dd,J=8.3、1.3Hz,1H)、7.23−7.11(m,2H)、5.77(d,J=11.6Hz,1H)、4.12−4.05(m,1H)、4.03(s,3H)、3.88(dd,J=11.9、2.6Hz,1H)、3.59−3.47(m,1H)、3.34(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.24−3.11(m,1H)、2.39(s,3H)、2.00(s,1H)、1.88(d,J=12.7Hz,1H)、1.74(d,J=4.9Hz,6H)、1.67−1.53(m,1H)、1.49−1.33(m,1H)、1.14(d,J=11.7Hz,1H);LCMS:RT=0.78分;(ES):m/z(M+H)+=532.4(カラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA);HPLC RT=9.133分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV(220nm));キラルSFC RT=6.660分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分);エナンチオマーB:キラルSFC RT=11.635分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
2−{5−[(3,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
4−ブロモ−1,2−ジフルオロベンゼン(1.18mL、10.4ミリモル)の乾燥THF(50mL)中溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(5.21mL、10.4ミリモル)をシリンジを通して添加し、ついで室温で2時間攪拌した。N−メトキシ−N−メチルオキサン−4−カルボキシアミド(1.64g、9.47ミリモル)のエーテル性溶液を加え、その反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。粗残渣をまた精製(24gコンビフラッシュカラム/化合物をシリカに吸着させ、石油エーテル中10−15%EAで溶出する)し、4−(3,4−ジフルオロベンゾイル)オキサン(700mg、32%)を無色油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.83−7.70(m,2H)、7.33−7.22(m,1H)、4.11−4.01(m,2H)、3.56(td,J=11.6、2.5Hz,2H)、3.43(tt,J=11.0、4.0Hz,1H)、1.95−1.82(m,2H)、1.81−1.71(m,2H)
4−(3,4−ジフルオロベンゾイル)オキサン(2.80g、12.4ミリモル)のMeOH(60mL)中攪拌溶液に、NaBH4(0.937g、24.8ミリモル)を2分間にわたって少しずつ添加し、ついで室温で2時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を氷水(55mL)でクエンチさせ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。EtOAc抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して(3,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メタノール(2.50g、11.0ミリモル、88%)を無色液体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.23−7.10(m,2H)、7.03(ddd,J=1.8、4.1、8.2Hz,1H)、4.38(dd,J=2.8、7.3Hz,1H)、4.08−3.88(m,2H)、3.42−3.23(m,2H)、1.97(s,1H)、1.91−1.72(m,2H)、1.50−1.29(m,2H)、1.24−1.13(m,1H)
2−{5−[(2,3−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、(3,4−ジフルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(355mg、1.56ミリモル)を114mgのラセミ体である2−{5−[(3,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに白色固体として変換し、それをキラルプレパラティブHPLC(カラム:ラックス・セルロース4 25x2.1cm、5μm;移動相:70/30 ヘキサン/メタノール中0.2%DEA;流速:18mL/分)に付して分割し、エナンチオマーA(20.0mg、8%)およびエナンチオマーB(40mg、16%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.47(d,J=2.0Hz,1H)、8.31(d,J=8.0Hz,2H)、8.08(s,1H)、7.63(ddd,J=2.3、7.8、11.5Hz,1H)、7.53−7.49(m,1H)、7.47−7.41(m,1H)、7.24(td,J=8.5、10.5Hz,1H)、5.75(d,J=11.0Hz,1H)、4.04(s,3H)、4.00(dd,J=2.8、11.8Hz,1H)、3.82(dd,J=2.8、11.8Hz,1H)、3.60(dt,J=2.0、11.8Hz,1H)、3.45−3.34(m,2H)、2.34(s,3H)、1.89(d,J=12.5Hz,1H)、1.68(d,J=4.0Hz,7H)、1.65−1.57(m,1H)、1.44−1.38(m,1H)、1.13(d,J=12.0Hz,1H);LCMS:RT=1.852分;MS(ES):m/z=532.5 [M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4、アセンティス・エクスプレス(Ascentis Express)C18 2.7μm(50x2.1)mm、勾配=4分、波長=220nm);HPLC RT=13.127分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、4.6x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:30分間にわたって10−100%Bとする;流速:1mL/分;検出:UV(220nm));キラルHPLC RT=15.105分(カラム:ラックス・セルロース4、250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 ヘキサン/メタノール中0.2%DEA;流速:1mL/分);エナンチオマーB:キラルHPLC RT=18.032分(カラム:ラックス・セルロース4、250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 ヘキサン/メタノール中0.2%DEA;流速:1mL/分)
2−{5−[(3,5−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(3−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[オキサン−4−イル(2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5−[オキサン−4−イル(2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
2−{5−[(2,5−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−{5−[(2,3−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5−[(3−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
5−{5−[(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−9−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{9−メタンスルホニル−5−[オキサン−4−イル(2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
2−{5−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−{5−[(2,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[オキサン−4−イル(2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
2−{5−[(3,5−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−{5−[(2,5−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(300mg、0.983ミリモル)および(2,5−ジフルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(449mg、1.97ミリモル)のDCM(18mL)中混合物に、トリフェニルホスフィン(516mg、1.97ミリモル)およびDIAD(0.382mL、1.97ミリモル)を2分間にわたって25℃で滴下して加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をISCOコンパニオンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gシリカゲルフラッシュカラム)を用い、30分間にわたって0〜1%の勾配でのMeOH/CHCl3を用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して、得られた固体をジエチルエーテル(10mL)でトリチュレートし、メチル 3−ブロモ−5−((2,5−ジフルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(200mg、37%)を白色固体として得た。LCMS:HPLC:RT=1.21分;MS(ES):m/z=515、517 [M+H]+;(ACN/H2O+NH4OAc、アクイティ・BEH C18 1.7μm(50x2.1)mm、勾配=3分、波長=220nm)
メチル 3−ブロモ−5−((2,5−ジフルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(0.400g、0.287ミリモル)および1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(0.122g、0.316ミリモル)のDMF(1.5ml)中攪拌溶液を窒素流下で数分間パージした。該混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.022g、0.0190ミリモル)、ヨウ化銅(I)(8.20mg、0.0430ミリモル)およびEt3N(0.0800mL、0.574ミリモル)を加え、その混合物を95℃で2時間マイクロ波で加熱した。混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mLx2)で抽出し、抽出液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO、シリカ吸着性、12g フラッシュカラム、30分間にわたって0〜1.5%MeOH/CHCl3)を用いて精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮してメチル 5−((2,5−ジフルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(0.100g、0.188ミリモル、66%)を白色固体として得た。LCMS:HPLC:RT=1.04分;MS(ES):m/z=532[M+H]+;(ACN/H2O+NH4OAc、アクイティ・BEH C18 1.7μm(50x2.1)mm、勾配=3分、波長=220nm)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)(2H)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールの合成について工程2に記載される操作と同様の操作に従って、メチル 5−((2,5−ジフルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートをラセミ体である2−{5−[(2,5−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに白色固体として変換し、それをキラルプレパラティブSFC(カラム:キラル・OD−H 25x2.1cm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH中0.25%DEA;流速:70mL/分)に付して分割してエナンチオマーA(20.0mg、20%)およびエナンチオマーB(16.0mg、16%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.47(d,J=2.0Hz,1H)、8.37(brs,1H)、8.30(s,1H)、8.04(s,1H)、7.98−7.88(m,1H)、7.54−7.46(m,1H)、7.14−7.05(m,2H)、5.98(d,J=11.0Hz,1H)、4.06(s,3H)、4.00(d,J=8.5Hz,1H)、3.81(brs,1H)、3.66−3.57(m,1H)、3.43−3.34(m,2H)、2.36(s,3H)、1.90(d,J=13.1Hz,1H)、1.70−1.61(m,7H)、1.43(dt,J=7.8、12.4Hz,1H)、1.00(d,J=13.6Hz,1H);LCMS:RT=1.822分;MS(ES):m/z=532.5[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4、アセンティス・エクスプレスC18 2.7μm(50x2.1)mm、勾配=4分、波長=220nm);HPLC RT=8.178分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、4.6x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって10−100%Bとする;流速:1mL/分;検出:UV(220nm));キラルSFC RT=8.76分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH中0.25%DEA;流速:3mL/分);エナンチオマーB:キラルSFC RT=8.17分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH中0.25%DEA;流速:3mL/分)
2−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
2−{5−[(2,5−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(300mg、0.983ミリモル)および(2,5−ジフルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(449mg、1.97ミリモル)のDCM(18mL)中混合物に、トリフェニルホスフィン(516mg、1.97ミリモル)およびDIAD(0.382mL、1.97ミリモル)を25℃で2分間にわたって滴下して加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。その混合物をISCOコンパニオンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gシリカゲルフラッシュカラム、30分間にわたって0〜1%MeOH/CHCl3)を用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して、得られた固体をジエチルエーテル(10mL)でトリチュレートし、メチル 3−ブロモ−5−((2,5−ジフルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(250mg、49%)を白色固体として得た。LCMS:HPLC:RT=1.19分、MS(ES):m/z=515、517[M+H]+;(ACN/H2O+NH4OAc、アクイティ・BEH C18 1.7μm(50x2.1)mm、勾配=3分、波長=220nm)
バイアル中のメチル 3−ブロモ−5−((2,5−ジフルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(200mg、0.388ミリモル)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(130mg、0.582ミリモル)、K2CO3(161mg、1.16ミリモル)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(31.7mg、0.0390ミリモル)、1,4−ジオキサン(6.5mL)および水(1.3mL)の混合物を、アルゴン流で5分間パージした。該バイアルをセプタムで栓をしてその中の気体を抜き、アルゴンを満たし、次に100℃で1時間加熱した。該混合物を30mLの水で希釈し、EtOAc(45mLx2)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をISCOを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12gフラッシュカラム、30分間にわたって0〜2%MeOH/CHCl3)を使用して精製し、メチル 5−((2,5−ジフルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(200mg、0.376ミリモル、97%)を黄色液体として得た。LCMS:RT=0.96分;MS(ES):m/z=532[M+1]+(ACN/H2O+NH4OAc、アクイティ・BEH C18 1.7μm(50x2.1)mm、勾配=3分、波長=220nm)
メチル 5−((2,5−ジフルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(150mg、0.282ミリモル)のテトラヒドロフラン(1mL)中攪拌溶液を−20℃に冷却し、シリンジを通して臭化メチルマグネシウム(THF中3M、0.470mL、1.41ミリモル)で処理し、添加終了後に、その反応混合物を5時間にわたって室温にまでゆっくりと加温した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和水性NH4Cl(20mL)でクエンチし、水層をEtOAc(30mLx2)で抽出した。抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣をプレパラティブHPLC(カラム:サンファイア−C18(250X30*7u)移動相A:水中10mM NH4OAc、移動相B:ACN溶解性:MeOH+THF、流速:30mL/分)に付して精製し、ラセミ体の2−{5−((2,5−ジフルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール(100mg、0.184ミリモル、65%)を白色固体として得、それをキラルプレパラティブSFC(カラム:キラル・OD−H 25x2.1cm、5μm;移動相:85/15 CO2/MeOH中0.25%DEA;流速:60mL/分)に付して分割し、エナンチオマーA(40mg、26%)およびエナンチオマーB(40mg、26%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.38(d,J=1.8Hz,1H)、8.25(d,J=8.3Hz,1H)、8.20(brs,1H)、8.02(s,1H)、7.93(d,J=7.3Hz,1H)、7.47(dd,J=1.3、8.3Hz,1H)、7.13−7.05(m,2H)、5.95(d,J=11.5Hz,1H)、4.00(dd,J=2.8、11.5Hz,1H)、3.80(dd,J=3.0、11.8Hz,1H)、3.67−3.56(m,1H)、3.43−3.34(m,2H)、2.49(s,3H)、2.33(s,3H)、1.92(d,J=13.3Hz,1H)、1.66(d,J=3.8Hz,7H)、1.42(dd,J=4.3、12.5Hz,1H)、0.98(d,J=13.3Hz,1H);LCMS:RT=1.99分;MS(ES):m/z=532.4[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4、アセンティス・エクスプレスC18 2.7μm(50x2.1)mm、勾配=4分、波長=220nm);HPLC RT=8.487分(カラム:サンファイア−C18 3.5μm、4.6x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって10−100%Bとする;流速:1mL/分;検出:UV(220nm));キラルSFC RT=3.67分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH中0.25%DEA;流速:3mL/分);エナンチオマーB:キラルSFC RT=4.38分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH中0.25%DEA;流速:3mL/分)
2−{5−[(3,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−{5−[(2,3−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(3−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
N−シクロプロピル−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−カルボキシアミド
40mLのバイアルに2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(2.00g、7.09ミリモル)、(2−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(1.41g、7.80ミリモル)および2M水性リン酸三カリウム(7.09mL、14.2ミリモル)のテトラヒドロフラン(20mL)中混合物を入れ、その反応混合物を窒素流で数分間パージした。次に該混合物をPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.290g、0.355ミリモル)で処理し、セプタムで栓をしてその中の気体を抜き、窒素で3回パージした。ついで反応混合物を加熱ブロック中80℃で3時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水で洗浄し、揮発性成分を減圧下で除去し、ダークな残渣を得た。該材料をISCOコンパニオンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー(80gシリカゲルカラム)を用いて精製し、EtOAc/ヘキサンの勾配(10−50%)で溶出し、メチル 2−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)ベンゾアート(1.10g、3.26ミリモル、46%)を明黄色残渣として得、それはゆっくりと固化した。LCMS:ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA;LCMS:RT=0.92分;(ES):m/z(M+H)+=337.0、339.0
メチル 2−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)ベンゾアート(1.00g、2.97ミリモル)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.35g、3.26ミリモル)の1,2−ジクロロベンゼン(10mL)中溶液を大きな20mLのバイアル中に密封し、加熱ブロック中155℃で一夜加熱した。溶媒を高真空下で除去してダークな残渣を得、それをISCOコンパニオン(80gシリカゲルカラム)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、EtOAc/ヘキサンの勾配(20−50%)で溶出し、メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−カルボキシラート(220mg、0.721ミリモル、24%)を得た。LCMS:ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA;LCMS:RT=0.60分;(ES):m/z(M+H)+=305.0、307.0;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.71(d,J=2.0Hz,1H)、8.40(brs,1H)、7.90(s,1H)、7.75(dd,J=7.2、1.2Hz,1H)、7.66−7.54(m,2H)、4.12(s,3H)
メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−カルボキシラート(220mg、0.721ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(334mg、0.865ミリモル)、ヨウ化銅(I)(27.5mg、0.144ミリモル)、Pd(Ph3P)4(83.0mg、0.0720ミリモル)、TEA(0.201mL、1.44ミリモル)およびDMF(5mL)の溶液を20mLのバイアル中で栓をし、加熱ブロック中95℃で一夜加熱した。反応混合物をNH4OH(水溶液)および水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水および塩水で洗浄して濃縮した。残渣をISCOコンパニオン(40gシリカゲルカラム)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、MeOH/CH2Cl2の勾配(0−10%)で溶出してメチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−カルボキシラート(70.0mg、0.218ミリモル、30%)を得た。LCMS:ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA;LCMS:RT=0.56分;(ES):m/z(M+H)+=322.2
メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−カルボキシラート(70.0mg、0.218ミリモル)、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(84.0mg、0.436ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(114mg、0.436ミリモル)のジクロロメタン(4mL)中溶液にDIAD(0.0850mL、0.436ミリモル)を滴下して処理し、混合物を室温で一夜攪拌した。その混合物をシリカゲルカラムにロードした。その材料をISCOコンパニオン(40gシリカゲルカラム)を用いるシリカゲルカラムを利用して精製し、MeOH/CH2Cl2の勾配(0−10%)で溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、揮発性成分を除去して黄色油を得、それを二回目のISCOコンパニオン(24gシリカゲルカラム)に付して精製し、酢酸エチルで溶出して(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−カルボキシラート(35.0mg、35%)を得た。LCMS:ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA;LCMS:RT=0.74分;(ES):m/z(M+H)+=496.3;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.58(s,1H)、8.33(brs,1H)、7.96(s,1H)、7.67(d,J=7.4Hz,3H)、7.45(d,J=7.4Hz,1H)、7.37−7.30(m,2H)、7.28−7.21(m,1H)、5.90(d,J=11.1Hz,1H)、4.02(brs,2H)、3.95(s,3H)、3.91(d,J=9.4Hz,1H)、3.72(d,J=9.4Hz,1H)、3.52−3.38(m,2H)、3.27(t,J=11.3Hz,1H)、2.30(brs,3H)、1.73(d,J=13.1Hz,1H)、1.61−1.51(m,1H)、1.36−1.25(m,1H)、0.97(d,J=12.5Hz,1H)
(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−カルボキシラート(35.0mg、0.0710ミリモル)のメタノール(2mL)中溶液を1N NaOH(0.706mL、0.706ミリモル)で処理し、その明黄色溶液を室温で攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して固形残渣を得た。これを1N HClで処理し、メタノール(2mL)に溶かし、該溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して(S)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−カルボン酸(34.0mg、0.0710ミリモル)を白色固体として得、それを精製することなく使用した。LCMS:ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8ml/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA;LCMS:RT=0.80分;(ES):m/z(M+H)+=482.3
[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−6−イル]メタノール
2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(705mg、2.50ミリモル)および(2−フルオロ−5−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(495mg、2.50ミリモル)のテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を20mLのバイアル中で窒素流の下でパージし、次に2M水性リン酸三カリウム(3.75mL、7.50ミリモル)で(固体を形成する)、つづいてPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(204mg、0.250ミリモル)で処理した。該バイアルをセプタムで栓をしてその中の気体を抜き、窒素を3回パージし、その反応混合物を加熱ブロックにて80℃で加熱した。注意−固体は加熱して徐々に溶解した。3時間後、該混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水で洗浄し、揮発性成分を減圧下で除去してダークな残渣を得た。その材料をISCOコンパニオン(80gシリカゲルカラム)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、EtOAc/ヘキサンの勾配(10−40%)で溶出し、メチル 3−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−4−フルオロベンゾアート(507mg、1.43ミリモル、57%)を白色結晶固体として得た。LCMS:ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA;LCMS:RT=0.99分;(ES):m/z(M+H)+=355.0、356.9;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.99(d,J=2.1Hz,1H)、8.52(d,J=2.1Hz,1H)、8.39(dd,J=7.0、2.2Hz,1H)、8.18(ddd,J=8.7、5.1、2.3Hz,1H)、7.18(dd,J=9.7、8.8Hz,1H)、3.94(s,3H)
メチル 3−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−4−フルオロベンゾアート(500mg、1.41ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(701mg、1.76ミリモル)の1,2−ジクロロベンゼン(5mL)中混合物を20mLのバイアル中に密封し、加熱ブロック中170℃で5時間加熱した。反応混合物をその加熱ブロックから取り外し、暗い色の混合物をRBフラスコに移し、高真空下で濃縮した。得られた黒色残渣をDCMに溶かし、ISCOコンパニオン(40gシリカゲルカラム)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、EtOAc/ヘキサンの勾配(15−50%)で溶出し、メチル 3−ブロモ−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−6−カルボキシラート(170mg、0.526ミリモル、37%)を白色固体として得た。LCMS:ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA. LCMS:RT=0.93分;(ES):m/z(M+H)+=323.0、325.0
20mLのバイアルに、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(264mg、0.684ミリモル)、メチル 3−ブロモ−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−6−カルボキシラート(170mg、0.526ミリモル)、ヨウ化銅(I)(20.0mg、0.105ミリモル)およびTEA(0.147mL、1.05ミリモル)のDMF(5mL)中混合物を入れ、その混合物を窒素流の下でパージした。次にPd(Ph3P)4(60.8mg、0.0530ミリモル)を添加し、セプタムで栓をした。該バイアルの中の気体を抜き、窒素で3回パージし、次に反応混合物を加熱ブロック中95℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水および水性水酸化アンモニウムで希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水および塩水で洗浄し、揮発性成分を除去した。得られた残渣をDCMに溶かし、ISCOコンパニオン(24gシリカゲルカラム)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム)を用いて精製し、酢酸エチルで溶出し、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−6−カルボキシラート(160mg、0.292ミリモル、56%)を灰白色固体として得た。LCMS:ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA. LCMS:RT=0.75分;(ES):m/z(M+H)+=340.1
20mLのバイアルにメチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−6−カルボキシラート(160mg、0.472ミリモル)、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(181mg、0.943ミリモル)およびジクロロメタン(6mL)を入れ、次にその反応混合物をトリフェニルホスフィン(247mg、0.943ミリモル)で処理し、DIAD(0.183mL、0.943ミリモル)を滴下して処理した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。粗反応混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、ISCOコンパニオン(40gシリカゲルカラム)を酢酸エチルを用いて精製し、(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−6−カルボキシラート(150mg、60%)を白色固体として得た。LCMS4:ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA;LCMS:RT=0.92分;(ES):m/z(M+H)+=514.2
20mLのバイアル中の(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−6−カルボキシラート(40.0mg、0.0780ミリモル)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液を氷浴中で冷却し、固形のLiAlH4(5.91mg、0.156ミリモル)で処理し、その混合物を該浴中で攪拌した。1時間後、さらなるLiAlH4(5.91mg、0.156ミリモル)を添加した。2時間後、該混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチさせ、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水で洗浄し、揮発性成分を減圧下で除去して白色固体を得た。粗材料をプレパラティブLC/MSを介して次の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x250mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:25分間にわたって15−55%Bとし、次に55%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−6−イル]メタノール(8.00mg、20%)を得た。LCMS:RT 1.39分;(ES):m/z(M+H)+=486.2(カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.57(s,1H)、7.96(s,1H)、7.67(d,J=7.7Hz,2H)、7.64−7.58(m,1H)、7.36−7.31(m,2H)、7.28−7.22(m,1H)、7.11(t,J=8.8Hz,1H)、6.41(d,J=11.1Hz,1H)、5.10−5.04(m,2H)、3.92−3.87(m,1H)、3.84(s,3H)、3.71(d,J=8.4Hz,1H)、3.55−3.40(m,2H)、3.23(t,J=11.4Hz,1H)、2.16(s,3H)、1.92(m,1H)、1.60−1.44(m,2H)、0.70(d,J=12.8Hz,1H)
4−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−イル]−2−メチルブタン−2−オール
メチル 3−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−4−フルオロベンゾアートの合成について記載される操作と同様の操作に従って、2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(1084mg、3.85ミリモル)および(3−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)フェニル)ボロン酸(800mg、3.85ミリモル)をメチル 3−(3−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)フェニル)プロパノアート(700mg、1.92ミリモル、50%)に明黄色の粘度のある油として変換した。LCMS:RT=1.00分;(ES):m/z(M+H)+=365.0、367.0(LCMS:ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA);1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.91(d,J=2.0Hz,1H)、8.28(d,J=2.0Hz,1H)、7.45−7.31(m,4H)、3.69(s,3H)、3.02(t,J=7.7Hz,2H)、2.67(t,J=7.8Hz,2H)
メチル 3−ブロモ−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−6−カルボキシラートの合成について記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−(3−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)フェニル)プロパノアート(700mg、1.92ミリモル)をメチル 3−(3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−6−イル)プロパノアート(280mg、0.840ミリモル、44%)に白色固体として変換した。LCMS:RT=0.83分;(ES):m/z(M+H)+=333.0、335.0(ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA);1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.21(brs,1H)、8.60(d,J=2.0Hz,1H)、8.22(d,J=7.5Hz,1H)、7.96(d,J=2.0Hz,1H)、7.38−7.34(m,1H)、7.30(d,J=7.6Hz,1H)、3.69(s,3H)、3.32−3.22(m,2H)、2.88−2.78(m,2H);さらには、該反応より、異性体のメチル 3−(3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−イル)プロパノアート(210mg、0.630ミリモル、33%)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.60(d,J=2.0Hz,1H)、8.18−8.16(m,1H)、8.06(brs,1H)、7.88(d,J=2.0Hz,1H)、7.44−7.39(m,2H)、3.69(s,3H)、3.17(t,J=7.8Hz,2H)、2.81−2.71(m,2H);LCMS:RT=0.79分;(ES):m/z(M+H)+=333.0、335.0(ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA)
(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−6−カルボキシラートの合成について工程3および4に記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−(3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−イル)プロパノアート(210mg、0.630ミリモル)を(S)−メチル 3−(3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−イル)プロパノアート(33.0mg、18%)に変換した。LCMS:RT=0.86分;(ES):m/z(M+H)+=524.3(ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.51(s,1H)、8.07(m,2H)、7.95(s,1H)、7.66(d,J=7.4Hz,2H)、7.50(d,J=7.4Hz,1H)、7.37−7.27(m,2H)、7.27−7.17(m,1H)、5.77(d,J=11.4Hz,1H)、4.01(brs,3H)、3.88(d,J=13.8Hz,1H)、3.72(d,J=8.8Hz,1H)、3.58(s,3H)、3.48−3.34(m,2H)、3.27(t,J=11.3Hz,1H)、3.05(t,J=7.4Hz,2H)、2.80−2.68(m,2H)、2.30(s,3H)、1.67(d,J=12.5Hz,1H)、1.60−1.45(m,1H)、1.37−1.19(m,1H)、1.00(d,J=12.5Hz,1H)
(S)−2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、(S)−メチル 3−(3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−イル)プロパノアートを4−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−イル]−2−メチルブタン−2−オールに変換した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.50(s,1H)、8.04(s,2H)、7.94(s,1H)、7.66(d,J=7.7Hz,2H)、7.47(d,J=7.4Hz,1H)、7.37−7.27(m,2H)、7.27−7.17(m,1H)、5.76(d,J=11.1Hz,1H)、4.01(brs,3H)、3.88(d,J=13.5Hz,1H)、3.72(d,J=9.4Hz,1H)、3.55−3.36(m,2H)、3.27(t,J=11.3Hz,1H)、2.85−2.76(m,2H)、2.30(s,3H)、1.79−1.71(m,2H)、1.67(d,J=12.5Hz,1H)、1.58−1.46(m,1H)、1.35−1.24(m,1H)、1.18(s,6H)、1.01(d,J=12.1Hz,1H);LCMS:RT=1.75分;(ES):m/z(M+H)+=524.35(LCMS:カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分)
4−{5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール
20mLのバイアルに、3−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(300mg、0.923ミリモル)、(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メタノール(417mg、1.85ミリモル)、トリフェニルホスフィン(484mg、1.85ミリモル)およびジクロロメタン(10mL)の混合物を入れ、DIAD(0.359mL、1.85ミリモル)を滴下して処理しながら、その混合物を室温で攪拌した。懸濁液は添加の間に徐々に溶液になった。5時間後、該混合物をシリカゲルカラムにロードし、ISCOコンパニオン(120gシリカゲルカラム)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを利用して精製し、EtOAc/ヘキサンの勾配(20−0%)で溶出し、3−ブロモ−5−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル)−7−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(492mg、0.922ミリモル、100%)を得た。LCMS:RT=1.06分;(ES):m/z(M+H)+=533.0、535.0(ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA)
2ドラムのバイアルに、3−ブロモ−5−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル)−7−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(150mg、0.281ミリモル)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(94.0mg、0.422ミリモル)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(34.4mg、0.0420ミリモル)、2M水性リン酸三カリウム(0.422mL、0.844ミリモル)およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物を加えた。該混合物を窒素流でパージした。バイアルに栓をし、加熱ブロック中90℃で3時間加熱した。その粗材料をプレパラティブLC/MSを介して次の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって25−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持した;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、ラセミ体である4−{5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾールを得、それをキラルプレパラティブHPLC(キラルセル・OD 20x250mm 20mL/分 ヘプタン中15%EtOH/0.5%DEA)に付して分割し、エナンチオマーA(5.00mg、3%)およびエナンチオマーB(4.00mg、3%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.76(brs,1H)、8.59(s,1H)、8.46(d,J=8.2Hz,1H)、8.38(brs,1H)、7.85(d,J=8.2Hz,1H)、7.66(d,J=7.7Hz,2H)、7.38−7.31(m,2H)、7.30−7.22(m,1H)、6.05(d,J=11.3Hz,1H)、3.39(s,3H)、2.49(s,3H)、2.31(s,3H)、2.17−1.97(m,3H)、1.92(brs,2H)、1.84−1.68(m,1H)、1.64(brs,1H)、1.37(d,J=13.4Hz,1H)、1.28−1.13(m,1H);LCMS:RT=1.98分;(ES):m/z(M+H)+=550.1(カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分);キラルHPLC:RT=11.761分(カラム:キラルセル・OD 250x4.6mm、5μm;移動相:ヘプタン(0.1%DEA)中20%エタノール(0.1%DEA);流速:1mL/分);エナンチオマーA:キラルHPLC:RT=13.669分(カラム:キラルセル・OD 250x4.6mm、5μm;移動相:ヘプタン(0.1%DEA)中20%エタノール(0.1%DEA);流速:1mL/分)
5−{5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{6,7−ジフルオロ−9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
40mLのバイアルにて、1−ブロモ−2,4,5−トリフルオロベンゼン(2.00g、9.48ミリモル)のDMSO(15mL)中溶液をNaSMe(3.32g、47.4ミリモル)で処理し、得られた懸濁液を室温で4時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、有機液を水および塩水で洗浄した。揮発性成分を濃縮して(2−ブロモ−4,5−ジフルオロフェニル)(メチル)スルファン(2.20g、98%)を得、それを次の反応にてさらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.23(dd,J=8.7、5.7Hz,1H)、6.98(dd,J=8.5、6.4Hz,1H)、2.46(s,3H);HPLC:RT=2.756分;(クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm(4分間の勾配)0−100%B;流速=4ml/分;インジェクション容量=10μL;波長=220;オーブン温度=40℃;溶媒A:10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA)
RBフラスコ中の(2−ブロモ−4,5−ジフルオロフェニル)(メチル)スルファン(2.20g、9.20ミリモル)の2−プロパノール(50mL)中溶液をオキソン(11.3g、18.4ミリモル)で処理し、懸濁液を激しく攪拌し、多少の水で希釈して固形のオキソンをいくらか溶かして乳白色の懸濁液を得、それを室温で攪拌し、一夜攪拌した。該混合物を水で希釈し、DCM中に抽出し、有機液を合わせ、濃縮して1−ブロモ−4,5−ジフルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゼン(2.40g、8.85ミリモル、96%)を白色固体として得た。HPLC:RT=1.362分;(クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm(4分間の勾配)0−100%B;流速=4ml/分;インジェクション容量=10μL;波長=220;オーブン温度=40℃;溶媒A:10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA);LCMS:RT=0.79分;(ES):m/z(M+H)+=270.8、272.9(ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA);1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.76(dd,J=7.1、5.7Hz,1H)、7.55(dd,J=8.4、5.0Hz,1H)、3.25(d,J=0.6Hz,3H)
大きな40mLのバイアルに、1−ブロモ−4,5−ジフルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゼン(2.40g、8.85ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.70g、10.6ミリモル)、酢酸カリウム(2.61g、26.6ミリモル)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.362g、0.443ミリモル)のジオキサン(20mL)中混合物を添加した。バイアルに栓をし、加熱ブロック中90℃で一夜加熱した。水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水で洗浄し、揮発性成分を減圧下で除去し、得られた黒色残渣をDCMに溶かし、ISCOコンパニオンの40gシリカゲルカラムでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、EtOAc/ヘキサンの勾配(50−100%)で溶出し、2−(4,5−ジフルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.1g、6.60ミリモル、74.6%)を黄色のゆっくりと固化する残基として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.69−7.58(m,2H)、3.25(d,J=0.6Hz,3H)、1.41−1.37(m,12H);LCMS:RT=0.54分;(ES):m/z(M+H)+=237.1(ボロン酸)(ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8ml/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA)
40mlのバイアルに、2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(1.861g、6.60ミリモル)、2−(4,5−ジフルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.1g、6.60ミリモル)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.404g、0.495ミリモル)および2モルの水性リン酸三カリウム(9.90mL、19.8ミリモル)の混合物を加え、その混合物を窒素流の下でパージした。バイアルに栓をし、加熱ブロック中80℃で3時間加熱した。水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水および塩水で洗浄し、濃縮して黒色の残渣を得、それをISCOコンパニオンの120gシリカゲルカラムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを利用して精製し、CH2Cl2/EtOAcの勾配(0−50%)に付して溶出し、5−ブロモ−2−(4,5−ジフルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−3−ニトロピリジン(1.2g、3.05ミリモル、46.2%)を明黄色固体として得た。LCMS:RT=0.90分;(ES):m/z(M+H)+=392.7、394.7.(ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8ml/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA);1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.04(d,J=2.0Hz,1H)、8.61(d,J=2.1Hz,1H)、7.76(dd,J=8.6、5.3Hz,1H)、7.63(dd,J=9.2、5.1Hz,1H)、3.32(d,J=0.5Hz,3H)
5−ブロモ−2−(4,5−ジフルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−3−ニトロピリジン(1.2g、3.05ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(1.459g、3.66ミリモル)の1,2−ジクロロベンゼン(15mL)中溶液を40mLのバイアルに栓をし、加熱ブロック中170℃で5時間加熱した。溶媒を高真空下で加熱しながらロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣をISCOコンパニオン(120gシリカゲルカラム)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、CH2Cl2/EtOAcの勾配(20−70%)で溶出し、3−ブロモ−6,7−ジフルオロ−9−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(230mg、0.637ミリモル、21%)を明黄色固体として得た。LCMS:RT=0.81分;(ES):m/z(M+H)+=360.9、362.9.(ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配) 2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA);1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.70(d,J=2.0Hz,1H)、8.09(d,J=2.1Hz,1H)、7.44(dd,J=8.8、4.2Hz,1H)、3.33(s,3H)
RBフラスコに、3−ブロモ−6,7−ジフルオロ−9−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(230mg、0.637ミリモル)および(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(245mg、1.27ミリモル)のジクロロメタン(6mL)中懸濁液を加え、得られた反応混合物をトリフェニルホスフィン(334mg、1.27ミリモル)で処理し、DIAD(0.248mL、1.27ミリモル)を室温で滴下して加えた。その混合物を室温で一夜攪拌した。材料をISCOコンパニオン(80gシリカゲルカラム)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、CH2Cl2/EtOAcの勾配(0−100%)で溶出し、(S)−3−ブロモ−6,7−ジフルオロ−9−(メチルスルホニル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(315mg、0.588ミリモル、92%)を明黄色固体として得た。LCMS:RT=1.01分;(ES):m/z(M+H)+=534.9、536.9(ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA)
2ドラムのバイアルに、(S)−3−ブロモ−6,7−ジフルオロ−9−(メチルスルホニル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(30.0mg、0.0560ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(32.5mg、0.0840ミリモル)、ヨウ化銅(I)(2.13mg、0.0110ミリモル)、Pd(Ph3P)4(6.47mg、5.60マイクロモル)およびTEA(0.0230mL、0.168ミリモル)のDMF(1mL)中混合物を加えた。バイアルに栓をし、加熱ブロック中80℃で一夜加熱した。次に反応混合物を水酸化アンモニウムおよび水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水および塩水で洗浄し、有機液を濃縮した。材料をISCOコンパニオン(24gシリカゲルカラム)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、酢酸エチルで溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、揮発性成分を除去し、15.0mgの白色固体を得た。この材料をプレパラティブLC/MSを介して以下の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって15−70%Bとし、次に100%Bで5分間保持する:20mL/分でさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、5−{6,7−ジフルオロ−9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール(5.10mg、16%)を得た。LCMS:RT=1.605分;(ES):m/z(M+H)+=552.10;(カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.74(brs,1H)、8.34(brs,1H)、7.69(brs,2H)、7.51(brs,1H)、7.38(brs,2H)、7.31(d,J=6.9Hz,1H)、5.97(brs,1H)、3.97−3.86(m,4H)、3.76(d,J=9.6Hz,1H)、3.63−3.45(m,5H)、3.28(t,J=10.6Hz,1H)、2.22(brs,3H)、1.83(brs,1H)、1.39(brs,2H)、1.04(d,J=12.2Hz,1H)
5−{6,7−ジフルオロ−9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{9−メタンスルホニル−6,7−ジメトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{7−フルオロ−9−メタンスルホニル−6−メトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−6,7−ジフルオロ−9−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(エナンチオマーA)
20mLのバイアルに、3−ブロモ−6,7,9−トリフルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール(400mg、1.33ミリモル)、(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メタノール(601mg、2.66ミリモル)、トリフェニルホスフィン(697mg、2.66ミリモル)およびジクロロメタン(6mL)の懸濁液を加えた。混合物をDIAD(0.517mL、2.66ミリモル)を滴下して加える間に攪拌し、該混合物を室温で一夜攪拌した。その反応混合物をシリカゲルカラムにロードした。ISCOコンパニオン(80gシリカゲルカラム)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、EtOAc/ヘキサンの勾配(10−50%)で溶出し、3−ブロモ−5−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル)−6,7,9−トリフルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール(300mg、0.589ミリモル、44%)を白色固体として得た。LCMS:RT=1.22分;(ES):m/z(M+H)+=509.0、511.0.(ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配) 2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA)
20mLのバイアルに、3−ブロモ−5−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル)−6,7,9−トリフルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール(300mg、0.589ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(344mg、0.884ミリモル)、ヨウ化銅(I)(22.4mg、0.118ミリモル)およびPd(Ph3P)4(68.1mg、0.0590ミリモル)のDMF(6mL)中混合物を加えた。混合物を窒素流の下で2、3分の間パージし、次にEt3N(0.246mL、1.767ミリモル)を添加し、バイアルに栓をし、加熱ブロック中90℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水性水酸化アンモニウムおよび水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水および塩水で洗浄し、濃縮した。材料をISCOコンパニオン(40gシリカゲルカラム)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、EtOAc/ヘキサンの勾配(50−100%)で溶出し、5−{−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−6,7,9−トリフルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(230mg、0.435ミリモル、74%)を白色固体として得、それをキラルプレパラティブSFC(カラム ウェルク(Whelk)−O R,R 25x3cm、5μm;移動相:85/15 CO2/MeOH;流速:85mL/分)に付して分割し、エナンチオマーA(110mg、34%)およびエナンチオマーB(106mg、33%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CDCl3) d 8.55(d,J=1.7Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.50−7.45(m,2H)、7.43−7.31(m,3H)、6.98(ddd,J=10.5、9.0、5.3Hz,1H)、6.02(brs,1H)、3.82(s,3H)、2.95−2.82(m,J=8.4Hz,1H)、2.22(d,J=11.6Hz,2H)、2.11−2.01(m,1H)、2.00−1.82(m,1H)、1.76−1.62(m,1H)、1.51(d,J=12.7Hz,1H)、1.27(brs,1H)、0.91−0.84(m,1H);LCMS:RT=1.09分;(ES):m/z(M+H)+=529.2;(ウォーターズ・アクイティ・SDSカラム:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6分間の勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA);HPLC:RT=3.468分;(クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm(4分間の勾配)0−100%B;流速=4mL/分;インジェクション容量=10μL;波長=220;オーブン温度=40℃ 溶媒A:10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA);HPLC:RT=14.067分;(サンファイアC18 3.5μm、3.0x150mm:95/5から5/95 H2O/CH3CN/0.05%TFA、流速=5mL/分、勾配=15分、220nmで);キラルSFC RT=12.219分(カラム:ウェルク−O R,R、250x21mm、5μm;移動相:80/20 CO2/ メタノール;流速:2mL/分);エナンチオマーB:キラルSFC RT=14.392分(カラム:ウェルク−O R,R、250x21mm、5μm;移動相:80/20 CO2/ メタノール;流速:2mL/分)
2ドラムのバイアルにおいて、5−{−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−6,7,9−トリフルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール エナンチオマーA(20.0mg、0.0380ミリモル)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(38.0mg、0.372ミリモル)のDMSO(1mL)中混合物を添加し、そのバイアルに栓をし、加熱ブロック中90℃で一夜加熱した。その粗製材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって20−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、5−{−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−6,7,−ジフルオロ−9−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール エナンチオマーA(6.80mg、30%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) d 8.75(brs,1H)、8.31(brs,1H)、7.67(brs,2H)、7.51(brs,1H)、7.41−7.26(m,3H)、5.97(brs,1H)、3.93(brs,3H)、3.56(brs,3H)、2.14−1.89(m,5H)、1.87−1.67(m,1H)、1.48−1.26(m,3H);LCMS:RT=1.93分;(ES):m/z(M+H)+=589.1;(カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−アミン
2−(3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)プロパン−2−オール(600mg、0.847ミリモル)およびTMS−N3(0.281mL、2.12ミリモル)のDCM(20mL)中混合物を0℃に冷却し、BF3OEt2(0.537mL、4.24ミリモル)を2分間にわたって滴下して処理した。反応物を2時間にわたってゆっくりと室温とし、次に室温で一夜攪拌した。混合物を25mLの水で、つづいて25mLの10%NaHCO3溶液でクエンチさせ、DCM(50mLx2)で抽出した。有機液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、7−(2−アジドプロパン−2−イル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(430mg、0.826ミリモル、84%)を白色固体として得た。LCMS:HPLC:RT=1.10分;MS(ES):m/z=521[M+1]+(ACN/H2O+NH4OAc、アクイティ・BEH C18 1.7μm(50x2.1)mm、勾配=3分、波長=220nm)
7−(2−アジドプロパン−2−イル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.400g、0.768ミリモル)、MeOH(10mL)およびPd/C(炭素上10%パラジウム、0.0400g、0.376ミリモル)の攪拌懸濁液を室温で水素ガスのバルーン下で3時間水素添加した。混合物をセライトを通して濾過し、メタノール(50mL)で洗浄し、濾液を濃縮してラセミ体である2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−アミン(0.300g、0.607ミリモル、86%)を白色固体として得、それをキラルプレパラティブSFC(カラム:キラル・OD−H 25x2.1cm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH中0.25%DEA;流速:75mL/分)により分割し、エナンチオマーAおよびエナンチオマーBを得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.43(d,J=1.5Hz,1H)、8.34−8.29(m,1H)、8.22(s,1H)、8.09(s,1H)、7.64(d,J=7.5Hz,2H)、7.54(dd,J=1.5、8.0Hz,1H)、7.39−7.32(m,2H)、7.30−7.22(m,1H)、5.82(d,J=10.5Hz,1H)、4.03−3.96(m,4H)、3.82(dd,J=3.0、11.5Hz,1H)、3.66−3.57(m,1H)、3.45−3.35(m,2H)、2.33−2.29(m,3H)、1.98(d,J=13.6Hz,1H)、1.69−1.62(m,7H)、1.45(dd,J=4.0、13.1Hz,1H)、1.07(d,J=12.0Hz,1H);LCMS:HPLC:RT=1.73分;MS(ES):m/z=495.5[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4、アセンティス・エクスプレスC18 2.7μm(5x2.1)mm、勾配=4分、波長=220nm);HPLC RT=5.81分(カラム:サンファイアC18 3.5μm、4.6x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって10−100%Bとする;流速:1mL/分;検出:UV(220nm));キラルSFC RT=2.41分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH中0.25%DEA;流速:4mL/分);エナンチオマーB:キラルSFC RT=3.65分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH中0.25%DEA;流速:4mL/分)
N−{2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−イル}−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド
4−[7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−3,5−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−オン
メチル 5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(489mg、0.929ミリモル)、4−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロチアゾール−5−カルボアルデヒド(150mg、0.845ミリモル)およびリン酸三カリウム(水中2M、1.27ml、2.53ミリモル)のTHF(10mL)中混合物をアルゴン流の下で5分間パージした。PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(69.0mg、0.0850ミリモル)を添加し、バイアルをセプタムで栓をして、その中の気体を抜き、アルゴンで3回パージし、次にマイクロ波で80℃で2時間加熱した。反応物を水(50mL)でクエンチさせ、EtOAc(75mLx2)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO 49gフラッシュカラム、45分間にわたって0−2%MeOH/CHCl3)に付して精製し、メチル 3−(5−ホルミル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロチアゾール−4−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートを得た。LCMS:RT=1.17分;MS(ES):m/z=542 [M+1]+(ACN/H2O+NH4OAc、アクイティ・BEH −C18 1.7μm(50x2.1)mm、勾配=3分、波長=220nm)
メチル 3−(5−ホルミル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロチアゾール−4−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(200mg、0.369ミリモル)のMeOH(10mL)中攪拌溶液をNaBH4(18.2mg、0.480ミリモル)で処理し、室温で45分間攪拌した。混合物を飽和水性NH4Cl(30mL)でクエンチさせ、DCM(50mLx2)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮してメチル 3−(5−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロチアゾール−4−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(180mg、0.331ミリモル、90%)を黄色固体として得た。LCMS:HPLC:RT=1.03分;MS(ES):m/z=544[M+1]+(ACN/H2O+NH4OAc、アクイティ・BEH C18 1.7μm(50x2.1)mm、勾配=3分、波長=220nm)
メチル 3−(5−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロチアゾール−4−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(100mg、0.184ミリモル)のDCM(10mL)中N2(g)下での攪拌溶液に、トリエチルシラン(0.147ml、0.920ミリモル)を、つづいてTFA(10.0mL、130ミリモル)を添加し、反応物を還流温度で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を氷水でクエンチさせ、水性NaHCO3(15mL)で塩基性にし、DCM(30mLx2)で抽出した。抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCOシリカゲル12gフラッシュカラム、45分間にわたって0−2%MeOH/CHCl3とする)を用いて精製し、メチル 3−(3,5−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロチアゾール−4−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(90.0mg、0.171ミリモル、93%)を黄色固体として得た。LCMS:HPLC:RT=1.15分;MS(ES):m/z=528[M+1]+(ACN/H2O+NH4OAc、アクイティ・BEH C18 1.7μm(50x2.1)mm、勾配=3分、波長=220nm)
メチル 3−(3,5−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロチアゾール−4−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(100mg、0.191ミリモル)のテトラヒドロフラン(0.7mL)中攪拌溶液を−20℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(THF中3M、0.316mL、0.948ミリモル)で処理した。反応混合物をゆっくりと5時間にわたって室温にまで加温させた。反応物を飽和水性NH4Cl(30mL)でクエンチさせ、EtOAc(50mLx2)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(カラム:フェニルエックスブリッジ(250x19,5μ)、移動相A:水中10mM酢酸アンモニウム、移動相B:ACN、流速:17mL/分、定組成溶出0/30、10/60)に付して精製し、ラセミ体である4−[7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−3,5−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−オン(45.0mg、0.0840ミリモル、37%)を白色固体として得、それをプレパラティブキラルSFC(カラム:キラル・OD−H 250x30mm、5μm;移動相:60/40 CO2/MeOH中0.25%DEA;流速:80mL/分)に付して分割し、エナンチオマーA(18.0mg、0.0330ミリモル、17%)およびエナンチオマーB(17.0mg、0.0320ミリモル、16%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.37(d,J=1.5Hz,1H)、8.29(d,J=8.5Hz,1H)、8.20(s,1H)、8.11(s,1H)、7.62(d,J=7.5Hz,2H)、7.48(dd,J=1.3、8.3Hz,1H)、7.38−7.31(m,2H)、7.29−7.23(m,1H)、5.74(d,J=11.0Hz,1H)、4.00(d,J=11.5Hz,1H)、3.83(d,J=8.0Hz,1H)、3.66−3.57(m,1H)、3.50−3.38(m,2H)、3.06(s,3H)、2.09−2.04(m,3H)、1.95(d,J=10.0Hz,1H)、1.70−1.60(m,7H)、1.47−1.40(m,1H)、1.13(d,J=13.1Hz,1H);LCMS:RT=2.00分;MS(ES):m/z=528[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4、アセンティス・エクスプレスC18 2.7μm(50x2.1)mm、勾配=4分、波長=220nm);HPLC− RT=8.67分サンファイアC18 (4.6x150)mm、3.5ミクロン、移動相A:水中0.05%TFA:アセトニトリル(95:5)、移動相B:アセトニトリル:水中0.05%TFA(95:5)、流速:1mL/分、波長=220nm);キラルSFC RT=2.92(キラル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:60/40 CO2/MeOH中0.25%DEA;流速:4mL/分);エナンチオマーB:キラルSFC RT=10.04(キラル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:60/40 CO2/MeOH中0.25%DEA;流速:4mL/分)
4−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール
4−{5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール
表6に列挙される化合物を4−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾールについて記載される操作に従って調製した:
表6についてのHPLC条件:方法A:カラム:キラル・IB、250x4.6mm、5μm粒子;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分;検出:UV(220nm)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−イル]プロパン−2−オール
メチル 3−((2−クロロ−5−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゾアートに記載される操作と同様の操作に従って、2−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ピリジン−3−アミン(200mg、0.894ミリモル)および4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(322mg、1.79ミリモル)を標記化合物(122mg、38%)に変換した。LCMS(M+H)=358.2;HPLC RT=2.268分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートに記載される操作と同様の操作に従って、メチル 4−((2−クロロ−5−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゾアート(121mg、0.340ミリモル)を標記化合物(96.0mg、88%)に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.24−9.08(m,1H)、8.61(s,1H)、8.58(d,J=1.8Hz,1H)、8.32(dd,J=8.6、1.7Hz,1H)、7.73(d,J=1.8Hz,1H)、7.57(d,J=8.6Hz,1H)、4.04(s,3H)、4.00(s,3H)、2.40(s,3H);LCMS(M+H)=322.3;HPLC RT=1.895分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 4−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(30.0mg、0.0930ミリモル)を標記化合物(19.6mg、42%)に変換した。LCMS(M+H)=496;HPLC RT=2.836分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
(S)−2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、(S)−メチル 4−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(19.6mg、0.0400ミリモル)を標記化合物(19.6mg、100%)に変換した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.50(d,J=1.5Hz,1H)、8.45(d,J=1.7Hz,1H)、7.90(dd,J=8.7、2.0Hz,1H)、7.71(d,J=8.7Hz,1H)、7.59(d,J=1.8Hz,1H)、7.45(d,J=7.2Hz,2H)、7.38−7.32(m,2H)、7.31−7.28(m,1H)、5.50(d,J=10.7Hz,1H)、4.06(dd,J=11.8、2.8Hz,1H)、3.94−3.84(m,4H)、3.54(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.36(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.10(qt,J=11.1、3.5Hz,1H)、2.31(s,3H)、2.01(d,J=13.4Hz,1H)、1.87(s,1H)、1.75(d,J=1.5Hz,6H)、1.65−1.59(m,1H)、1.47−1.36(m,1H)、1.19−1.11(m,1H);LCMS(M+H)=496.4;HPLC RT=2.535分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−イル]プロパン−2−オール
(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 4−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(30.0mg、0.0930ミリモル)および(R)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メタノール(36.6mg、0.174ミリモル)を標記化合物(19.6mg、42%)に変換した。LCMS(M+H)=496;HPLC RT=2.836分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−イル]プロパン−2−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、(S)−メチル 4−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(4−フルオロフェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(15.3mg、0.0300ミリモル)を標記化合物(14.8mg、95%)に変換した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.50(d,J=1.4Hz,1H)、8.47(d,J=1.7Hz,1H)、7.89(dd,J=8.7、2.0Hz,1H)、7.67(d,J=8.9Hz,1H)、7.58(d,J=1.5Hz,1H)、7.46−7.39(m,2H)、7.07−7.01(m,2H)、5.46(d,J=10.7Hz,1H)、4.06(dd,J=11.6、2.6Hz,1H)、3.95(s,3H)、3.87(dd,J=11.7、2.9Hz,1H)、3.54(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.36(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.11−3.01(m,1H)、2.33(s,3H)、1.96(d,J=13.0Hz,1H)、1.86(s,1H)、1.74(s,6H)、1.65−1.59(m,1H)、1.45−1.36(m,1H)、1.20−1.13(m,1H);LCMS(M+H)=514.4;HPLC RT=2.577分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
メチル 3−((2−クロロ−5−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゾアートについて記載される操作と同様の操作に従って、2−クロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−アミン(500mg、2.24ミリモル)および(3−(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(939mg、4.69ミリモル)を標記化合物(287mg、34%)に変換した。LCMS(M+H)=378.2;HPLC RT=1.700分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、2−クロロ−5−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール)−N−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン−3−アミン(287mg、0.760ミリモル)を標記化合物(111mg、43%)に変換した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.83(s,1H)、8.63(d,J=1.8Hz,1H)、8.60(d,J=8.2Hz,1H)、8.22(d,J=0.9Hz,1H)、7.94(dd,J=8.2、1.5Hz,1H)、7.82(d,J=1.8Hz,1H)、4.06(s,3H)、3.19(s,3H)、2.41(s,3H);LCMS(M+H)=322.3;HPLC RT=1.512分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
4−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、5−(7−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル)−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール(30.0mg、0.0880ミリモル)を標記化合物(18.8mg、41%)に変換した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.60(d,J=8.2Hz,1H)、8.57(d,J=1.7Hz,1H)、8.37(s,1H)、7.93(dd,J=8.2、1.3Hz,1H)、7.70(d,J=1.5Hz,1H)、7.47−7.42(m,2H)、7.41−7.35(m,2H)、7.35−7.31(m,1H)、5.61(d,J=10.5Hz,1H)、4.07(dd,J=11.6、2.9Hz,1H)、3.91(s,3H)、3.88(dd,J=11.8、2.8Hz,1H)、3.56(td,J=12.0、1.8Hz,1H)、3.36(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、3.21(s,3H)、3.16−3.06(m,1H)、2.34−2.29(m,3H)、2.04(d,J=14.5Hz,1H)、1.68−1.60(m,1H)、1.47−1.36(m,1H)、1.07(d,J=13.0Hz,1H);LCMS(M+H)=516.4;HPLC RT=2.362分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−{5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
(5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール
メチル 4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)ベンゾアートについて記載される操作と同様の操作に従って、(3−(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(114mg、0.568ミリモル)を標記化合物(185mg、91%)に変換した。LCMS(M+H)=357;HPLC RT=1.798分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、5−ブロモ−2−(4−メタンスルホニルフェニル)−3−ニトロピリジン(185mg、0.520ミリモル)を標記化合物(74.8mg、44%)に変換した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.71(d,J=2.0Hz,1H)、8.52(d,J=8.2Hz,1H)、8.48(brs,1H)、8.16−8.13(m,1H)、8.02(d,J=2.0Hz,1H)、7.90(dd,J=8.2、1.5Hz,1H)、3.16(s,3H);LCMS(M+H)=325;HPLC RT=1.945分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、3−ブロモ−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール(74.0mg、0.230ミリモル)を標記化合物(57.0mg、50%)に変換した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.66(d,J=1.8Hz,1H)、8.51(d,J=8.1Hz,1H)、8.26(d,J=0.8Hz,1H)、8.07(d,J=1.8Hz,1H)、7.86(dd,J=8.2、1.4Hz,1H)、7.50−7.44(m,2H)、7.42−7.35(m,2H)、7.34−7.29(m,1H)、5.45(d,J=11.0Hz,1H)、4.07(dd,J=11.8、3.0Hz,1H)、3.87(dd,J=11.8、3.0Hz,1H)、3.56(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.38(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.19−3.07(m,4H)、1.98(d,J=13.1Hz,1H)、1.65−1.57(m,1H)、1.43−1.32(m,1H)、1.03(dd,J=13.4、1.3Hz,1H);LCMS(M+H)=499;HPLC RT=2.828分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、3−ブロモ−7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール(57.0mg、0.114ミリモル)および4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}−5−(トリブチルスタンニル)−1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール(101mg、0.171ミリモル)を、THF中1MTBAF(1.70mL、1.70ミリモル)で脱シリル化した後、標記化合物(61.0mg、99%)に変化した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.68(d,J=1.7Hz,1H)、8.60(d,J=8.2Hz,1H)、8.39(s,1H)、8.25(d,J=1.8Hz,1H)、7.92(dd,J=8.2、1.4Hz,1H)、7.56−7.50(m,2H)、7.40−7.35(m,2H)、7.34−7.29(m,1H)、5.58(d,J=10.8Hz,1H)、4.80−4.74(m,1H)、4.72−4.66(m,1H)、4.09(s,3H)、4.06(dd,J=11.8、2.8Hz,1H)、3.87(dd,J=11.7、2.9Hz,1H)、3.55(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.41(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.30−3.22(m,1H)、3.21(s,3H)、2.36(t,J=6.3Hz,1H)、1.97(d,J=13.4Hz,1H)、1.64−1.59(m,1H)、1.46−1.36(m,1H)、1.10(d,J=12.5Hz,1H);LCMS(M+H)=532;HPLC RT=2.107分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
4−(フルオロメチル)−5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{9−フルオロ−6−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
メチル 4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)ベンゾアートについて記載される操作と同様の操作に従って、2−(2−フルオロ−5−メタンスルホニルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(500mg、1.66ミリモル)を標記化合物(325mg、52%)に変換した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.02(d,J=2.0Hz,1H)、8.58(d,J=2.0Hz,1H)、8.34(dd,J=6.5、2.4Hz,1H)、8.10(ddd,J=8.7、4.7、2.4Hz,1H)、7.34(dd,J=9.4、8.8Hz,1H)、3.15(s,3H);LCMS(M+H)=375;HPLC RT=1.977分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、5−ブロモ−2−(2−フルオロ−5−メタンスルホニルフェニル)−3−ニトロピリジン(325mg、0.866ミリモル)を標記化合物(173mg、58%)に変換した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 11.99(s,1H)、8.68(d,J=2.1Hz,1H)、8.30(d,J=2.1Hz,1H)、8.05(dd,J=8.5、4.9Hz,1H)、7.31(dd,J=9.8、8.7Hz,1H)、3.38(s,3H);LCMS(M+H)=343;HPLC RT=1.998分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、3−ブロモ−9−フルオロ−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール(100mg、0.290ミリモル)を標記化合物(121mg、81%)に変換した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.71(d,J=1.5Hz,1H)、8.36(dd,J=8.8、5.3Hz,1H)、7.78(d,J=1.5Hz,1H)、7.51(d,J=7.6Hz,2H)、7.44−7.31(m,3H)、7.18(t,J=8.6Hz,1H)、6.96(d,J=9.8Hz,1H)、4.06(d,J=8.9Hz,1H)、3.86−3.70(m,1H)、3.53(t,J=11.2Hz,1H)、3.34−3.15(m,4H)、2.92(q,J=11.0Hz,1H)、2.11(d,J=13.4Hz,1H)、1.97−1.79(m,1H)、1.54−1.44(m,1H)、0.37(d,J=12.4Hz,1H);LCMS(M+H)=517;HPLC RT=2.913分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、3−ブロモ−9−フルオロ−6−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール(60.0mg、0.116ミリモル)を標記化合物(21.8mg、33%)に変換した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.64(d,J=1.7Hz,1H)、8.40(dd,J=8.9、5.3Hz,1H)、7.52(d,J=7.9Hz,2H)、7.46(d,J=1.8Hz,1H)、7.43−7.37(m,2H)、7.37−7.32(m,1H)、7.24(t,J=8.7Hz,1H)、7.00(d,J=9.8Hz,1H)、4.07(dd,J=11.6、2.6Hz,1H)、3.78(dd,J=11.7、3.1Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.57−3.50(m,1H)、3.37(s,3H)、3.21(td,J=12.0、2.0Hz,1H)、3.00−2.87(m,1H)、2.20(brs,1H)、2.18(s,3H)、2.03−1.93(m,1H)、1.68−1.58(m,1H)、0.38(d,J=12.7Hz,1H);LCMS(M+H)=534;HPLC RT=2.463分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−{6−メタンスルホニル−9−メトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{6−メタンスルホニル−9−メトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
メチル 4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)ベンゾアートについて記載される操作と同様の操作に従って、2−(5−メタンスルホニル−2−メトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.00g、3.20ミリモル)を標記化合物(789mg、63%)に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.96(d,J=2.0Hz,1H)、8.43(d,J=2.1Hz,1H)、8.25(d,J=2.3Hz,1H)、8.05(dd,J=8.7、2.4Hz,1H)、7.06(d,J=8.8Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.12(s,3H);LCMS(M+H)=387;HPLC RT=1.952分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、5−ブロモ−2−(5−メタンスルホニル−2−メトキシフェニル)−3−ニトロピリジン(788mg、2.03ミリモル)を標記化合物(321mg、44%)に変換した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.65(s,1H)、8.60(d,J=2.2Hz,1H)、8.22(d,J=2.0Hz,1H)、7.97(d,J=8.6Hz,1H)、7.04(d,J=8.8Hz,1H)、4.10(s,3H)、3.30(s,3H);LCMS(M+H)=355;HPLC RT=1.635分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、3−ブロモ−6−メタンスルホニル−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール(166mg、0.470ミリモル)を標記化合物(172mg、69%)に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.70(d,J=2.0Hz,1H)、8.36(d,J=8.8Hz,1H)、7.74(d,J=2.0Hz,1H)、7.51(d,J=7.8Hz,2H)、7.44−7.36(m,2H)、7.35−7.30(m,1H)、6.98−6.91(m,2H)、4.25(s,3H)、4.05(d,J=11.2Hz,1H)、3.74(dd,J=11.9、2.7Hz,1H)、3.51(t,J=10.9Hz,1H)、3.27−3.15(m,4H)、2.98−2.83(m,1H)、2.10(d,J=13.3Hz,1H)、1.97−1.83(m,1H)、1.51−1.42(m,1H)、0.35(d,J=12.6Hz,1H);LCMS(M+H)=529;HPLC RT=2.766分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
4mLのバイアル中のNMP(0.1mL)に、3−ブロモ−6−メタンスルホニル−9−メトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール(30.0mg、0.0570ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール(19.5mg、0.113ミリモル)、および酢酸テトラブチルアンモニウム(34.2mg、0.113ミリモル)を合わせた。該混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−クロロホルム・アダクツ(5.80mg、0.00500ミリモル)を添加し、バイアルをN2(g)で密封し、100℃の加熱ブロックで3時間加熱した。反応混合物を冷却し、TBAFのTHF中1M溶液(0.560mL、0.560ミリモル)を添加した。10分間攪拌した後、NH4OH飽和水溶液を加え、ついで該混合物を濃縮してTHFを除去した。残渣を10%水性LiClで希釈し、得られた沈殿物を濾過で集めた。粗製固体をプレパラティブHPLC(カラム:フェン・ルナ−C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:12分間にわたって10−100%Bとし、ついで100%Bで3分間保持する;流速:40mL/分)で精製した。生成物含有の管をK2CO3飽和水溶液で塩基性にし、濃縮してアセトニトリルを除去した。濃縮の際に白色沈殿物が形成し、それを濾過し、水で濯ぎ、減圧下で乾燥させて標記化合物(11.7mg、37%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.63(d,J=1.8Hz,1H)、8.41(d,J=8.9Hz,1H)、7.51(d,J=7.9Hz,2H)、7.42(d,J=1.8Hz,1H)、7.40−7.35(m,2H)、7.35−7.30(m,1H)、7.02−6.95(m,2H)、4.30(s,3H)、4.06(dd,J=11.7、2.7Hz,1H)、3.75(dd,J=11.3、3.1Hz,1H)、3.70(s,3H)、3.52(t,J=10.8Hz,1H)、3.32(s,3H)、3.18(td,J=12.0、1.8Hz,1H)、2.99−2.87(m,1H)、2.24−2.14(m,1H)、2.04−1.92(m,1H)、1.63−1.57(m,1H)、0.36(d,J=13.0Hz,1H);LCMS(M+H)=549;HPLC RT=2.292分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−[6−(2H3)メタンスルホニル−9−(2H3)メトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
4−{6−メタンスルホニル−9−メトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール
2−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ピリジン−3−アミンについて記載される操作と同様の操作に従って、3−ブロモ−9−フルオロ−6−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール(60.0mg、0.116ミリモル)を標記化合物(55.0mg、88%)に変換した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.60(d,J=1.7Hz,1H)、8.36(dd,J=8.9、5.3Hz,1H)、7.52(d,J=8.1Hz,2H)、7.43−7.37(m,3H)、7.36−7.30(m,1H)、7.21(t,J=8.7Hz,1H)、6.99(d,J=9.8Hz,1H)、4.06(dd,J=11.6、2.7Hz,1H)、3.77(dd,J=11.7、3.1Hz,1H)、3.52(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、3.34(s,3H)、3.21(td,J=12.0、2.0Hz,1H)、3.01−2.87(m,1H)、2.25(s,3H)、2.22−2.14(m,1H)、2.08(s,3H)、2.02−1.90(m,1H)、1.63−1.57(m,1H)、0.38(d,J=12.8Hz,1H);LCMS(M+H)=534;HPLC RT=2.731分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−{6−メタンスルホニル−9−メトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、4−{9−フルオロ−6 −メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール(55.0mg、0.100ミリモル)を標記化合物(21.7mg、38%)に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.59(d,J=1.6Hz,1H)、8.37(d,J=8.9Hz,1H)、7.52(d,J=7.6Hz,2H)、7.43−7.35(m,3H)、7.32(d,J=7.2Hz,1H)、7.02−6.93(m,2H)、4.28(s,3H)、4.05(d,J=8.8Hz,1H)、3.80−3.68(m,1H)、3.50(t,J=11.2Hz,1H)、3.28(s,3H)、3.17(t,J=10.9Hz,1H)、2.99−2.85(m,1H)、2.24(s,3H)、2.17(d,J=14.1Hz,1H)、2.07(s,3H)、2.03−1.91(m,1H)、1.51(brs,1H)、0.36(d,J=12.5Hz,1H);LCMS(M+H)=546;HPLC RT=2.428分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
4−{5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−メタンスルホニル−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール
5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、3−ブロモ−6−メタンスルホニル−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール(75.0mg、0.210ミリモル)および(R)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メタノール(89.0mg、0.422ミリモル)を標記化合物(96.3mg、83%)に変換した。LCMS(M+H)=547;HPLC RT=2.668分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
4−{9−フルオロ−6−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、3−ブロモ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−メタンスルホニル−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール(30.0mg、0.0550ミリモル)を標記化合物(21.7mg、66%)に変換した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.56(d,J=1.7Hz,1H)、8.45(d,J=9.0Hz,1H)、7.75(t,J=7.6Hz,1H)、7.46(d,J=1.7Hz,1H)、7.36−7.28(m,2H)、7.23(d,J=9.9Hz,1H)、7.01−6.94(m,2H)、4.27(s,3H)、4.11−4.04(m,1H)、3.84(dd,J=11.5、3.1Hz,1H)、3.58−3.47(m,1H)、3.35(s,3H)、3.29−3.21(m,1H)、3.05(q,J=11.1Hz,1H)、2.27(s,3H)、2.15−2.04(m,4H)、2.00−1.89(m,2H)、0.58(d,J=12.7Hz,1H);LCMS(M+H)=564;HPLC RT=2.280分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
4−{5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−メタンスルホニル−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール
5−{5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−メタンスルホニル−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−メタンスルホニル−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−メタンスルホニル−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−メタンスルホニル−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
2−{3−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
4−[6−(2H3)メタンスルホニル−9−メトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール
5−{9−フルオロ−7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
メチル 4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)ベンゾアートについて記載される操作と同様の操作に従って、2−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.96g、9.86ミリモル)を標記化合物(469mg、13%)に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.03(d,J=2.0Hz,1H)、8.59(d,J=2.1Hz,1H)、8.02−7.86(m,2H)、7.73(dd,J=9.2、1.5Hz,1H)、3.14(s,3H); HPLC RT=1.973分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、5−ブロモ−2−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)−3−ニトロピリジン(469mg、1.25ミリモル)を標記化合物(136mg、32%)に変換した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 12.34(brs,1H)、8.69(brs,1H)、8.39(s,1H)、8.01(s,1H)、7.60(d,J=9.5Hz,1H)、3.34(brs,3H);LCMS(M+H)=343;HPLC RT=1.940分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、3−ブロモ−9−フルオロ−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール(136mg、0.400ミリモル)を標記化合物(76.0mg、37%)に変換した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.75(d,J=1.8Hz,1H)、8.09(d,J=1.8Hz,1H)、8.06(s,1H)、7.54(dd,J=8.9、0.9Hz,1H)、7.45(d,J=7.5Hz,2H)、7.41−7.36(m,2H)、7.35−7.31(m,1H)、5.46(d,J=11.0Hz,1H)、4.07(dd,J=11.7、2.9Hz,1H)、3.88(dd,J=11.8、3.0Hz,1H)、3.57(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.38(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.15−3.05(m,4H)、2.00(d,J=13.3Hz,1H)、1.64−1.57(m,1H)、1.42−1.32(m,1H)、1.00(d,J=12.2Hz,1H);LCMS(M+H)=517;HPLC RT=2.761分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、3−ブロモ−9−フルオロ−7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール(38.0mg、0.0730ミリモル)を標記化合物(28.2mg、71%)に変換した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.66(d,J=1.7Hz,1H)、8.18(s,1H)、7.71(d,J=1.5Hz,1H)、7.64−7.59(m,1H)、7.46−7.42(m,2H)、7.41−7.37(m,2H)、7.36−7.32(m,1H)、5.61(d,J=10.5Hz,1H)、4.08(dd,J=11.7、2.8Hz,1H)、3.95−3.84(m,4H)、3.56(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、3.36(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、3.21(s,3H)、3.15−3.04(m,1H)、2.31(s,3H)、2.06(d,J=13.3Hz,1H)、1.63(dd,J=13.4、4.0Hz,1H)、1.46−1.34(m,1H)、1.04(d,J=13.0Hz,1H);LCMS(M+H)=534;HPLC RT=2.363分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−{9−フルオロ−7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{9−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{7−メタンスルホニル−9−メトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−7−メタンスルホニル−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−9−フルオロ−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
3−ブロモ−5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドールについて記載される操作と同様の操作に従って、3−ブロモ−9−フルオロ−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール(50.0mg、0.148ミリモル)を標記化合物(71.0mg、88%)に変換した。LCMS(M+H)=551;HPLC RT=3.045分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−{5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、3−ブロモ−5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−9−フルオロ−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール(80.0mg、0.145ミリモル)をラセミ体である5−{5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−9−フルオロ−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールに変換し、それをキラルプレパラティブSFCに付して精製し、エナンチオマーA(19.1mg、22%)およびエナンチオマーB(20.7mg、24%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.67(d,J=1.7Hz,1H)、8.17(s,1H)、7.72(s,1H)、7.62(dd,J=8.7、0.9Hz,1H)、7.45−7.32(m,5H)、5.61(d,J=10.5Hz,1H)、3.92(s,3H)、3.21(s,3H)、2.95(q,J=11.2Hz,1H)、2.23(brd,J=12.5Hz,2H)、2.08−1.84(m,2H)、1.77−1.62(m,2H)、1.39(qd,J=12.9、3.5Hz,1H)、1.27(brd,J=10.2Hz,1H);LCMS(M+H)=571;HPLC RT=2.587分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=15.4分(カラム:キラルパックIC、250x4.6mm、5μm;移動相:55/45 CO2/MeOH;流速:2mL/分);エナンチオマーB:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.67(d,J=1.8Hz,1H)、8.17(s,1H)、7.70(d,J=1.7Hz,1H)、7.62(dd,J=8.7、0.9Hz,1H)、7.45−7.32(m,5H)、5.61(d,J=10.7Hz,1H)、3.91(s,3H)、3.21(s,3H)、2.95(q,J=11.0Hz,1H)、2.23(brd,J=12.7Hz,2H)、2.10−1.84(m,2H)、1.76−1.59(m,2H)、1.44−1.34(m,1H)、1.28(brs,1H);LCMS(M+H)=571;HPLC RT=2.583分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=17.5分(カラム:キラルパックIC、250x4.6mm、5μm;移動相:55/45 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
5−{9−フルオロ−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−7−メタンスルホニル−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
2−{5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
3−ブロモ−5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(45.0mg、0.147ミリモル)を標記化合物に変換し、次の工程にてさらに精製することなく用いた。LCMS(M+H)=513;HPLC RT=3.520分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−{5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−ブロモ−5−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートを標記化合物(25.4mg、32%)に変換した。LCMS(M+H)=533;HPLC RT=3.128分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
(S)−2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(25.4mg、0.0480ミリモル)をラセミ体である2−{5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブSFCで分割し、エナンチオマーA(11.1mg、42%)およびエナンチオマーB(10.7mg、41%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.45(d,J=1.7Hz,2H)、8.00(s,1H)、7.60(brs,1H)、7.49−7.41(m,3H)、7.38−7.34(m,2H)、7.33−7.29(m,1H)、5.61(brd,J=10.5Hz,1H)、3.88(s,3H)、2.99−2.86(m,1H)、2.22(brd,J=10.8Hz,2H)、2.06−1.83(m,3H)、1.75(d,J=2.7Hz,6H)、1.72−1.69(m,1H)、1.45−1.31(m,2H);LCMS(M+H)=533;HPLC RT=2.783分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=7.4分(カラム:キラル・IB、250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分);エナンチオマーB:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.44(d,J=1.8Hz,1H)、8.35(d,J=8.2Hz,1H)、7.97(s,1H)、7.54(d,J=1.8Hz,1H)、7.47−7.41(m,3H)、7.37−7.32(m,2H)、7.32−7.28(m,1H)、5.59(d,J=10.5Hz,1H)、3.88(s,3H)、2.99−2.89(m,1H)、2.21(brd,J=12.7Hz,2H)、2.05−1.96(m,1H)、1.96−1.83(m,2H)、1.75(d,J=2.6Hz,6H)、1.62(brs,1H)、1.45−1.32(m,2H);LCMS(M+H)=533;HPLC RT=2.781分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=11.0分(カラム:キラル・IB、250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
2−{5−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−ブロモ−5−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(38.0mg、0.0740ミリモル)を標記化合物(19.8mg、50%)に変換した。LCMS(M+H)=530;HPLC RT=3.128分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
(S)−2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(19.8mg、0.0370ミリモル)をラセミ体である2−{5−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブSFCで分割し、エナンチオマーA(7.90mg、39%)およびエナンチオマーB(8.20mg、40%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.44(d,J=1.7Hz,1H)、8.36(d,J=8.2Hz,1H)、7.97(s,1H)、7.54(d,J=1.8Hz,1H)、7.47−7.41(m,3H)、7.37−7.33(m,2H)、7.32−7.29(m,1H)、5.59(d,J=10.5Hz,1H)、3.88(s,3H)、2.99−2.89(m,1H)、2.30(s,3H)、2.21(brd,J=12.2Hz,2H)、2.06−1.96(m,1H)、1.96−1.83(m,2H)、1.75(d,J=2.7Hz,6H)、1.62(brs,1H)、1.45−1.33(m,2H);LCMS(M+H)=530;HPLC RT=2.785分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=7.4分(カラム:キラル・IB、250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分);エナンチオマーB:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.44(d,J=1.8Hz,1H)、8.36(d,J=7.9Hz,1H)、7.97(s,1H)、7.54(d,J=1.7Hz,1H)、7.47−7.42(m,3H)、7.37−7.33(m,2H)、7.32−7.29(m,1H)、5.59(d,J=10.5Hz,1H)、3.88(s,3H)、2.94(brq,J=11.0Hz,1H)、2.30(s,3H)、2.27−2.17(m,2H)、2.05−1.96(m,1H)、1.96−1.83(m,2H)、1.75(d,J=2.6Hz,6H)、1.64−1.59(m,1H)、1.44−1.32(m,2H);LCMS(M+H)=530;HPLC RT=2.786分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=11.0分(カラム:キラル・IB、250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
3−フルオロ−2−[{7−メタンスルホニル−9−メトキシ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル}(オキサン−4−イル)メチル]ピリジン
5−{5−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−9−エトキシ−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
2−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)({9−フルオロ−7−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル})メチル]−3−フルオロピリジン
2−({3−ブロモ−9−フルオロ−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル}(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−3−フルオロピリジンについて記載される操作と同様の操作に従って、3−ブロモ−9−フルオロ−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール(60.0mg、0.175ミリモル)を標記化合物に変換し、次の工程にてさらに精製することなく使用した。LCMS(M+H)=570;HPLC RT=3.011分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−{5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、2−({3−ブロモ−9−フルオロ−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル}(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−3−フルオロピリジンをラセミ体である2−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)({9−フルオロ−7−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル})メチル]−3−フルオロピリジン(75.1mg、2工程にわたって72%)に変換した。ラセミ化合物(37.0mg、0.0630ミリモル)をキラルプレパラティブSFCを用いてキラル分割に付し、エナンチオマーA(17.4mg、46%)およびエナンチオマーB(17.4mg、46%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.70(d,J=1.7Hz,1H)、8.59−8.35(m,2H)、7.61(d,J=8.3Hz,1H)、7.48−7.41(m,1H)、7.39−7.33(m,1H)、5.88(brd,J=10.5Hz,1H)、4.08(s,3H)、3.38(brs,1H)、3.21(s,3H)、2.16(brs,1H)、1.97(brd,J=3.9Hz,1H)、1.88(brd,J=14.7Hz,2H)、1.72−1.61(m,1H)、1.49(brd,J=11.4Hz,1H)、1.42−1.27(m,2H)、1.12(brd,J=13.0Hz,1H);LCMS(M+H)=590;HPLC RT=2.608分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=7.7分(カラム:キラルAS、250x4.6mm、5μm;移動相:90/10 CO2/MeOH;流速:2mL/分);エナンチオマーB:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.70(d,J=1.7Hz,1H)、8.60−8.33(m,2H)、7.61(d,J=8.3Hz,1H)、7.49−7.41(m,1H)、7.40−7.34(m,1H)、5.87(brd,J=10.6Hz,1H)、4.08(s,3H)、3.38(brs,1H)、3.21(s,3H)、2.23−2.11(m,1H)、2.05−1.80(m,3H)、1.72−1.61(m,1H)、1.52−1.43(m,1H)、1.42−1.24(m,2H)、1.12(brd,J=12.2Hz,1H);LCMS(M+H)=590;HPLC RT=2.606分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=9.6分(カラム:キラルAS、250x4.6mm、5μm;移動相:90/10 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
2−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)({7−メタンスルホニル−9−メトキシ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル})メチル]−3−フルオロピリジン
N−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−イル]メタンスルホンアミド
表7に列挙される化合物を上記(実施例216)の操作に従って調製した:
5−{9−フルオロ−6−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
N−{6−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−イル}シクロプロパンスルホンアミド
表8に列挙される化合物を上記(実施例222)の操作に従って調製した:
4−({6−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−イル}アミノ)ブタン酸
N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−6−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−アミン
6−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−アミン
2,2,2−トリフルオロ−N−{6−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−イル}エタン−1−スルホンアミド
5−[9−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−[9−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−6−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{9−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
3−ブロモ−9−フルオロ−6−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(100mg、0.290ミリモル)および(R)−(2−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(123mg、0.580ミリモル)のトルエン(2.0mL)中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン(153mg、0.580ミリモル)およびDIAD(0.110mL、0.580ミリモル)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO コンビフラッシュ(CombiFlash)0%から100%の溶媒A/B=ヘキサン/EtOAc、RediSep SiO2 24g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して直接精製した。適切なフラクションを濃縮し、(S)−3−ブロモ−9−フルオロ−5−[(S)−2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール(156mg)を定量的収率で得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.86(s,1H)、8.64(d,J=1.8Hz,1H)、8.42(dd,J=8.9、5.4Hz,1H)、8.17−8.12(m,1H)、8.11(d,J=1.8Hz,1H)、7.40(t,J=8.9Hz,1H)、7.37−7.31(m,1H)、7.07−6.99(m,1H)、6.96(d,J=10.4Hz,1H)、4.77(dt,J=12.3、6.2Hz,1H)、3.89(brd,J=10.5Hz,1H)、3.73(brdd,J=11.0、2.9Hz,1H)、3.64−3.58(m,1H)、3.56(s,3H)、3.40−3.33(m,1H)、1.93−1.66(m,3H)、0.70(brd,J=11.9Hz,1H);HPLC:RT=2.771分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間わたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAを用いて4mL/分で溶出し、220nmでモニターする);MS(ES):m/z=535、537(Brパターン)[M+H]+
(S)−3−ブロモ−9−フルオロ−5−((2−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−6−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(216mg、0.400ミリモル)および4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1−H−1,2,3−トリアゾール(283mg、0.730ミリモル)のDMF(4.0mL)中攪拌溶液に、Et3N(0.120mL、0.880ミリモル)を添加し、該混合物を窒素でパージした。パージする間に、ヨウ化銅(I)(11.5mg、0.0600ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(55.9mg、0.0500ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素でさらに5分間パージし、次に95℃で40分間加熱した。混合物を室温に冷却し、MeOHで希釈し、プレパラティブLC/MSを介して次の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって15−70%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、5−{9−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(9.50mg、4%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.63(s,1H)、8.42(dd,J=8.8、5.3Hz,1H)、8.14−8.07(m,1H)、7.98(s,1H)、7.41(t,J=8.8Hz,1H)、7.36−7.29(m,2H)、7.05−6.99(m,1H)、6.96(brd,J=10.4Hz,1H)、3.88(brd,J=9.8Hz,1H)、3.75(s,3H)、3.71(brs,1H)、3.57(brs,2H)、3.27(brt,J=11.3Hz,1H)、2.54(s,3H)、1.95−1.84(m,1H)、1.83−1.69(m,2H)、0.74(brd,J=12.3Hz,1H);LCMS:RT=1.577分;(ES):m/z(M+H)+=555.15;LCMS:カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;220nmでのHPLC純度:97%;LCMS:RT=1.577分;(ES):m/z(M+H)+=555.15
5−{9−フルオロ−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
3−ブロモ−9−フルオロ−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール(100mg、0.290ミリモル)および(R)−(4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(123mg、0.580ミリモル)のトルエン(2.0mL)中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン(153mg、0.580ミリモル)およびDIAD(0.110mL、0.580ミリモル)を添加した。混合物を室温で攪拌し 混合物を室温で3時間攪拌し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=ヘキサン/EtOAc、RediSep SiO2 24g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して直接精製した。適切なフラクションを濃縮し、3−ブロモ−9−フルオロ−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール(156mg)を定量的収率で得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.86(s,1H)、8.66(d,J=1.8Hz,1H)、8.36(dd,J=8.9、5.3Hz,1H)、7.97(d,J=1.8Hz,1H)、7.71(dd,J=8.6、5.4Hz,1H)、7.39(t,J=8.9Hz,1H)、7.19(t,J=8.9Hz,1H)、6.71(d,J=10.4Hz,1H)、4.77(dt,J=12.4、6.2Hz,1H)、3.86(brdd,J=11.0、2.7Hz,1H)、3.71(s,3H)、3.63(brdd,J=11.1、3.2Hz,1H)、3.55(brt,J=11.0Hz,1H)、3.35(brs,1H)、3.26−3.15(m,1H)、1.91(brd,J=13.4Hz,1H)、1.71−1.47(m,1H)、1.23(brd,J=3.4Hz,1H)、0.36(brd,J=11.9Hz,1H);HPLC:RT=2.935分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間にわたって10−90%の水性MeOH+0.1%TFAで4mL/分で溶出し、220nmでモニターする);MS(ES):m/z=535、537(Brパターン)[M+H]+
3−ブロモ−9−フルオロ−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール(233mg、0.430ミリモル)のDMF(4.0mL)中攪拌溶液に、Et3N(0.140mL、0.960ミリモル)を添加し、その混合物を窒素でパージした。パージする間に、ヨウ化銅(I)(12.4mg、0.0700ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60.3mg、0.0500ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素でさらに5分間パージし、次に95℃で15時間加熱した。混合物を室温に冷却し、MeOHで希釈し、プレパラティブLC/MSを介して次の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって15−70%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させて5−{9−フルオロ−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(50.3mg、21%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.68(s,1H)、8.37(brdd,J=8.6、5.0Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.70−7.64(m,2H)、7.40(brt,J=8.7Hz,1H)、7.17(brt,J=8.6Hz,2H)、6.75(brd,J=10.2Hz,1H)、3.86(brd,J=9.5Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.64(brd,J=8.8Hz,1H)、3.53−3.51(m,1H)、3.37(brs,1H)、3.18(brt,J=11.4Hz,1H)、2.54(s,3H)、1.90(brs,1H)、1.69−1.54(m,2H)、0.46(brd,J=12.0Hz,1H);LCMS:RT=1.604分;(ES):m/z(M+H)+=555.15、LCMS:カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;220nmでのHPLC純度:99%
3−フルオロ−2−({9−フルオロ−6−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル}(オキサン−4−イル)メチル)ピリジン
3−ブロモ−9−フルオロ−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール(50.0mg、0.150ミリモル)および4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1−H−1,2,3−トリアゾール(102mg、0.260ミリモル)のDMF(1.00mL)中攪拌溶液に、Et3N(0.0500mL、0.320ミリモル)を添加した。窒素でパージしながら、混合物をヨウ化銅(I)(4.16mg、0.0200ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20.2mg、0.0200ミリモル)と合わせた。混合物を95℃で7時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。この冷却混合物に、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1−H−1,2,3−トリアゾール(102mg、0.260ミリモル)、Et3N(0.0500mL、0.320ミリモル)、ヨウ化銅(I)(4.16mg、0.0200ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20.2mg、0.0200ミリモル)を窒素下で添加した。次に該混合物を95℃で14時間加熱し、室温に冷却した。混合物を10%LiCl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して粗製混合物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=DCM/DCM中10%MeOH、RediSep SiO2 24g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、5−(9−フルオロ−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル)−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリゾール(25.0mg、47%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 10.99(brs,1H)、8.64(s,1H)、8.08(dd,J=8.6、4.6Hz,1H)、7.98(d,J=1.6Hz,1H)、7.20(t,J=8.9Hz,1H)、4.05(s,3H)、3.25(s,3H);HPLC:RT=0.65分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAで4mL/分で溶出する;220nmでモニター観察する);MS(ES):m/z=363.1[M+H]+
5−(9−フルオロ−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル)−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリゾール1(25.0mg、0.0700ミリモル)および(3−フルオロピリジン−2−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(29.1mg、0.140ミリモル)のトルエン(0.5mL)中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン(36.2mg、0.140ミリモル)およびDIAD(0.0270mL、0.140ミリモル)を添加した。混合物を室温で攪拌し、反応が終了するまでLCMSで該混合物をモニター観察した。次に反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=DCM/EtOAc、RediSep SiO2 12g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して直接精製した。適切なフラクションを濃縮してラセミ体の3−フルオロ−2−({9−フルオロ−6−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル}(オキサン−4−イル)メチル)ピリジン(14.0mg)を得た。このラセミ混合物をキラルプレパラティブSFC(Berger SFC MGII、カラム:キラル・OD−H 25x3cm ID、5μm;流速:85.0mL/分;移動相:70/30 CO2/MeOH検出器;波長:220nm)に付して分割し、エナンチオマーA(5.20mg、14%)およびエナンチオマーB(4.00mg、10%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.64(d,J=1.8Hz,1H)、8.49(dt,J=4.2、1.6Hz,1H)、8.45(dd,J=8.9、5.4Hz,1H)、8.12(d,J=1.8Hz,1H)、7.42−7.33(m,2H)、7.30−7.29(m,1H)、7.25−7.18(m,1H)、4.06−3.98(m,1H)、3.96(s,3H)、3.83(brdd,J=11.6、3.4Hz,1H)、3.48(td,J=11.4、3.1Hz,1H)、3.42(s,3H)、3.23−3.22(m,1H)、3.22(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、1.96−1.88(m,1H)、1.84−1.74(m,2H)、0.56(brd,J=11.4Hz,1H);LCMS(M+H)=556.2;SFC RT=6.457分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2mL/分); エナンチオマーB:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.64(d,J=1.8Hz,1H)、8.49(dt,J=4.2、1.6Hz,1H)、8.45(dd,J=8.9、5.4Hz,1H)、8.12(d,J=1.8Hz,1H)、7.42−7.33(m,2H)、7.30−7.29(m,1H)、7.25−7.18(m,1H)、4.06−3.98(m,1H)、3.96(s,3H)、3.83(brdd,J=11.6、3.4Hz,1H)、3.48(td,J=11.4、3.1Hz,1H)、3.42(s,3H)、3.23−3.22(m,1H)、3.22(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、1.96−1.88(m,1H)、1.84−1.74(m,2H)、0.56(brd,J=11.4Hz,1H)LCMS(M+H)=556.2;SFC RT=8.286分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
2−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)({7−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル})メチル]−3−フルオロピリジン
窒素下、アセトン−ドライアイス浴中の2−ブロモ−3−フルオロピリジン(2.00g、11.4ミリモル)のTHF(20mL)中攪拌溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、5.00mL、12.5ミリモル)を反応フラスコの側面を通して15分間にわたりゆっくりと添加した。反応混合物を窒素下−78℃で95分間攪拌した。この時点で、4,4−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド(2.35g、11.4ミリモル)のTHF(4mL)中溶液を5分間にわたって添加した。混合物を−78℃で10分間、および室温で15分間攪拌した。混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチさせ、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出液を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から30%の溶媒A/B=DCM/EtOAc、RediSep SiO2 40g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(3−フルオロピリジン−2−イル)メタノン(722mg、2.97ミリモル、26%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.48(dt,J=4.1、1.5Hz,1H)、7.59−7.42(m,2H)、3.83−3.72(m,1H)、2.27−2.10(m,2H)、2.00(brdd,J=7.2、3.1Hz,2H)、1.92−1.78(m,4H);HPLC:RT=1.937分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAで4mL/分で溶出する、220nmでモニターする);MS(ES):m/z=244.1[M+H]+
(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(3−フルオロピリジン−2−イル)メタノン(0.920g、3.78ミリモル)の0℃でのMeOH(10.0mL)中攪拌溶液に、NaBH4(0.215g、5.67ミリモル)を5分間にわたって少しずつ添加した。混合物を氷水浴中で20分間攪拌し、水でクエンチさせた。得られた混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出液を合わせ、NaHCO3飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メタノール(0.860g、93%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.42(dt,J=4.6、1.5Hz,1H)、7.68(ddd,J=10.4、8.4、1.3Hz,1H)、7.40(dt,J=8.4、4.3Hz,1H)、5.30(d,J=6.4Hz,1H)、4.62−4.52(m,1H)、2.09−1.87(m,3H)、1.84−1.57(m,2H)、1.40−1.08(m,4H);HPLC:RT=0.72分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAで、4mL/分で溶出し、220nmでモニター観察する);MS(ES):m/z=246.1[M+H]+
3−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(60.0mg、0.185ミリモル)および(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(3−フルオロピリジン−2−イル)メタノール(91.0mg、0.369ミリモル)のトルエン(2.0mL)中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン(97.0mg、0.369ミリモル)およびDIAD(0.0720mL、0.369ミリモル)を添加した。混合物を室温で1.5時間攪拌し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=DCM/EtOAc、RediSep SiO2 24g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して直接精製した。適切なフラクションを濃縮し、5−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(4−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−7−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(102mg)を定量的収率にて得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.86(d,J=1.8Hz,1H)、8.67(s,1H)、8.62(brd,J=4.6Hz,1H)、8.41(d,J=8.2Hz,1H)、7.82(brd,J=8.2Hz,1H)、7.74−7.64(m,1H)、7.51(dt,J=8.6、4.4Hz,1H)、7.46−7.30(m,1H)、6.32(brd,J=11.1Hz,1H)、5.48−5.23(m,1H)、4.87(dd,J=12.6、6.4Hz,1H)、4.78(ddd,J=18.6、12.4、6.3Hz,1H)、4.45−4.20(m,1H)、3.29(brs,3H)、1.45−1.34(m,1H)、1.23(brd,J=3.5Hz,2H)、1.21−1.12(m,2H);HPLC:RT=3.036分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間の勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAで、4mL/分で溶出し、220nmでモニター観察する);MS(ES):m/z=552.0[M+H]+
3−ブロモ−5−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(4−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−7−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(77.4mg、0.140ミリモル)および4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1−H−1,2,3−トリアゾール(98.0mg、0.252ミリモル)のDMF(1.0mL)中攪拌溶液に、Et3N(0.0430mL、0.308ミリモル)を加え、該混合物を窒素でパージした。パージしながら、ヨウ化銅(I)(4.00mg、0.0210ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19.4mg、0.0170ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素でさらに5分間パージし、次に95℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、10%LiCl水溶液で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して粗製の混合物を得た。次にこの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=DCM/DCM中10%MeOH、RediSep SiO2 24g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、ラセミ体の2−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)({7−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル})メチル]−3−フルオロピリジン(125mg)を得た。このラセミ混合物をキラルプレパラティブSFC(Berger SFC MGII、カラム:キラルAD−H 25x3cmID、5μm;流速:85.0mL/分、移動相:85/15 CO2/MeOH;検出器波長:220nm)に付して分割し、エナンチオマーA(11.8mg、14%)およびB(12.6mg、15%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.59(d,J=1.7Hz,2H)、8.56(s,1H)、8.53(brd,J=3.9Hz,1H)、7.93(dd,J=8.3、1.3Hz,1H)、7.46−7.39(m,1H)、7.37−7.31(m,2H)、5.89(brd,J=10.6Hz,1H)、4.07(s,3H)、3.20(s,3H)、2.15(brs,1H)、1.99−1.91(m,1H)、1.86(brs,1H)、1.55−1.44(m,1H)、1.39−1.24(m,2H)、1.12(brd,J=12.6Hz,1H)、1.03−0.94(m,2H);LCMS(M+H)=572.3、SFC RT=7.453分(カラム:キラルセルAD 250x4.6mm、5μm;移動相:85/15 CO2/MeOH;流速:2mL/分);エナンチオマーB:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.59(d,J=1.7Hz,2H)、8.57(d,J=8.2Hz,1H)、8.53(brd,J=3.9Hz,1H)、7.93(dd,J=8.2、1.2Hz,1H)、7.46−7.39(m,1H)、7.37−7.31(m,2H)、5.89(brd,J=10.8Hz,1H)、4.07(s,3H)、3.20(s,3H)、2.15(brs,1H)、1.95(brd,J=13.3Hz,1H)、1.88(brd,J=14.8Hz,1H)、1.55−1.44(m,1H)、1.42−1.22(m,2H)、1.12(brd,J=12.1Hz,1H);LCMS(M+H)=572.3;SFC RT=8.218分(カラム:キラルセルAD 250x4.6mm、5μm;移動相:85/15 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
3−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]オキセタン−3−オール
3−(4−ブロモフェニル)オキセタン−3−オール(6.24g、27.2ミリモル;WO2011/159760;(2011);(A1))、tert−ブチルクロロジメチルシラン(7.39g、49.0ミリモル)およびイミダゾール(3.71g、54.5ミリモル)のDMF(50.0mL)中攪拌反応溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(3.33g、27.2ミリモル)を添加した。混合物を室温で67時間攪拌し、次にエーテルで希釈した。得られた混合物を10%LiCl水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して粗製の混合物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=ヘキサン/EtOAc、RediSep SiO2 120g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、((3−(4−ブロモフェニル)オキセタン−3−イル)オキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(7.11g、76%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.57−7.44(m,4H)、5.04−4.95(m,2H)、4.80−4.72(m,2H)、0.96(s,9H)、0.04(s,6H);HPLC:RT=1.27分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAで、4mL/分で溶出し、220nmでモニター観察する)
((3−(4−ブロモフェニル)オキセタン−3−イル)オキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(100mg、0.291ミリモル)の窒素下−78℃でのTHF(2.00mL)中攪拌溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.128mL、0.320ミリモル)をゆっくりと添加した。混合物を−78℃で15分間攪拌し、その時点で4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(74.0mg、0.291ミリモル)を添加した。混合物を室温に加温し、16時間攪拌した。次に混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチさせ、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮してtert−ブチルジメチル((3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)オキセタン−3−イル)オキシ)シラン(105mg、92%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.72(d,J=8.3Hz,2H)、7.27−7.24(m,2H)、4.87−4.84(m,2H)、4.73−4.68(m,2H)、1.23(s,9H)、1.14(s,12H)、0.82(s,6H);HPLC:RT=3.875分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAで、4mL/分で溶出し、220nmでモニター観察する)
tert−ブチルジメチル((3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)オキセタン−3−イル)オキシ)シラン(1.25g、3.20ミリモル)および2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(0.990g、3.51ミリモル)を窒素下のジオキサン(15mL)中で合わせた。この混合物に、2M水性リン酸三カリウム(4.80mL、9.61ミリモル)を添加し、それを窒素でパージした。パージしながら、PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.392g、0.480ミリモル)を添加した。混合物を85℃で3時間加熱した。混合物を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=ヘキサン/EtOAc、RediSep SiO2 80g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、5−ブロモ−2−(4−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)オキセタン−3−イル)フェニル)−3−ニトロピリジン(0.570g、38%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.93(d,J=2.1Hz,1H)、8.30(d,J=2.1Hz,1H)、7.77−7.69(m,2H)、7.60(d,J=8.6Hz,2H)、5.03(d,J=7.1Hz,2H)、4.84(d,J=7.2Hz,2H)、0.98(s,9H)、0.08(s,6H);HPLC:RT=3.711分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAで、4mL/分で溶出し、220nmでモニター観察する);MS(ES):m/z=465;467.1(Brパターン)[M+H]+
5−ブロモ−2−(4−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)オキセタン−3−イル)フェニル)−3−ニトロピリジン(1.67g、3.59ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(1.79g、4.49ミリモル)を窒素下の1,2−ジクロロベンゼン(35.0mL)中に合わせた。混合物を160℃で2時間加熱し、室温に冷却した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=DCM/EtOAc、RediSep SiO2 120g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、3−ブロモ−7−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)オキセタン−3−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(1.03g、66%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.62(d,J=2.0Hz,1H)、8.35(d,J=8.3Hz,1H)、8.17(brs,1H)、7.90(d,J=2.0Hz,1H)、7.70(d,J=0.9Hz,1H)、7.64(dd,J=8.3、1.5Hz,1H)、5.08(d,J=7.1Hz,2H)、4.92(d,J=7.1Hz,2H)、0.99(s,9H)、0.01(s,6H);HPLC:RT=3.416分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAで、4mL/分で溶出し、220nmでモニター観察する);MS(ES):m/z=433.1;435.1(Brパターン)[M+H]+
3−ブロモ−7−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)オキセタン−3−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(503mg、1.16ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(896mg、2.32ミリモル)、およびEt3N(0.485mL、3.48ミリモル)のDMF(8.00mL)中攪拌混合物を窒素でパージした。パージしながら、該混合物をヨウ化銅(I)(33.2mg、0.174ミリモル)およびPd(Ph3P)4(134mg、0.116ミリモル)で処理し、ついで該反応混合物を95℃で一夜加熱した。冷却した混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過して濃縮させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%;つづいて100%フラッシュの溶媒A/B=ヘキサン/EtOAc、RediSep SiO2 24g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、7−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)オキセタン−3−イル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(450mg、86%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.72(s,1H)、8.53(d,J=2.0Hz,1H)、8.28(d,J=8.2Hz,1H)、8.04(d,J=1.8Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.50(dd,J=8.3、1.5Hz,1H)、4.92(s,4H)、4.01(s,3H)、2.30(s,3H)、0.92(s,9H)、−0.05(s,6H);HPLC:RT=3.048分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAで、4mL/分で溶出し、220nmでモニター観察する);MS(ES):m/z=450.2[M+H]+
7−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)オキセタン−3−イル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(100mg、0.222ミリモル)および((R)−(4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(94.0mg、0.445ミリモル)の冷水浴におけるトルエン(1.50mL)中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン(117mg、0.445ミリモル)およびDIAD(0.0860mL、0.445ミリモル)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌し、その時点で他のバッチの(R)−(4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(94.0mg、0.445ミリモル)、トリフェニルホスフィン(117mg、0.445ミリモル)およびDIAD(0.0860mL、0.445ミリモル)を添加した。混合物を室温で15時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=DCM/EtOAc、RediSep SiO2 24g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、(S)−7−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)オキセタン−3−イル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−((4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(81.0mg、57%)を得た。HPLC:RT=3.578分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAで、4mL/分で溶出し、220nmでモニター観察する);MS(ES):m/z=642.3[M+H]+
(S)−7−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)オキセタン−3−イル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−((4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(81.0mg、0.126ミリモル)のTHF(4.00mL)中攪拌溶液に、THF中1M TBAF(1.20mL、1.20ミリモル)を添加した。混合物を室温で10分間攪拌し、濃縮した。その粗生成物をDMFに溶かし、プレパラティブLC/MSを介して次の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって15−70%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、3−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]オキセタン−3−オール(33.6mg、51%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.52(s,1H)、8.27(d,J=8.1Hz,1H)、8.20(brs,1H)、7.93(s,1H)、7.71−7.66(m,3H)、7.59(d,J=8.1Hz,1H)、7.15(brt,J=8.6Hz,2H)、5.86(brd,J=11.1Hz,1H)、4.88(brs,4H)、4.00(brs,3H)、3.88(brd,J=9.4Hz,1H)、3.71(brd,J=8.4Hz,1H)、3.47−3.41(m,1H)、3.23(brt,J=11.3Hz,1H)、3.17−3.09(m,1H)、2.28(s,3H)、1.67(brd,J=11.4Hz,1H)、1.56(brd,J=8.8Hz,2H)、0.97(brd,J=12.1Hz,1H);LCMS:RT=1.30分;(ES):m/z(M+H)+=528.2、LCMS:カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;220nmでのHPLC純度:100%
3−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]オキセタン−3−オール
3−ブロモ−7−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)オキセタン−3−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(418mg、0.964ミリモル)および(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(272mg、1.93ミリモル)のTHF(8.0mL)中攪拌溶液に、リン酸三カリウム(H2O中2M、1.21mL、2.41ミリモル)を添加した。反応物に窒素を吹き込むことで脱気し、次にPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(65.3mg、0.0800ミリモル)を添加し、反応混合物を85℃で55分間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出液を合わせ、乾燥(MgSO4)させて、濾過し、濃縮して粗製の混合物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=DCM/EtOAc、RediSep SiO2 24g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、4−(7−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)オキセタン−3−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール(254mg、59%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.59(s,1H)、8.48(d,J=1.8Hz,1H)、8.26(d,J=8.3Hz,1H)、7.91(d,J=2.0Hz,1H)、7.76(d,J=1.0Hz,1H)、7.49(dd,J=8.2、1.5Hz,1H)、4.94(s,4H)、2.50(s,3H)、2.32(s,3H)、0.94(s,9H)、−0.04(s,6H);HPLC:RT=2.983分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAで、4mL/分で溶出し、220nmでモニター観察する);MS(ES):m/z=450.2[M+H]+
4−(7−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)オキセタン−3−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール(250mg、0.556ミリモル)および((R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(214mg、1.11ミリモル)の冷水浴におけるトルエン(4.50mL)中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン(292mg、1.11ミリモル)およびDIAD(0.216mL、1.11ミリモル)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、その時点で他のバッチの(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(214mg、1.11ミリモル)、トリフェニルホスフィン(292mg、1.11ミリモル)およびDIAD(0.216mL、1.112ミリモル)を添加した。混合物を室温で14時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=DCM/EtOAc、RediSep SiO2 24g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、(S)−4−(7−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)オキセタン−3−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール(400mg、0.641ミリモル、115%)を得た。HPLC:RT=3.573分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAで、4mL/分で溶出し、220nmでモニター観察する);MS(ES):m/z=624.3[M+H]+
(S)−4−(7−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)オキセタン−3−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール(410mg、0.657ミリモル)のTHF(7.00mL)中攪拌溶液に、THF中1M TBAF(3.20mL、3.20ミリモル)を添加した。混合物を室温で15分間攪拌し、濃縮した。その粗生成物をDMFに溶かし、プレパラティブLC/MSを介して次の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって15−70%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ3−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]オキセタン−3−オール(16.5mg、5%) 1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.48(s,1H)、8.27(brd,J=8.4Hz,3H)、7.68(brd,J=7.4Hz,2H)、7.61(brd,J=8.1Hz,1H)、7.36(brt,J=7.4Hz,2H)、7.31−7.23(m,1H)、6.59(s,1H)、5.88(brd,J=11.1Hz,1H)、4.91(brs,4H)、3.97−3.89(m,1H)、3.76(brd,J=8.4Hz,1H)、3.52(brd,J=10.8Hz,1H)、3.42(brs,1H)、3.28(brt,J=11.3Hz,1H)、2.54(brs,3H)、2.33(brs,3H)、1.76(brd,J=12.5Hz,1H)、1.62(brd,J=9.8Hz,1H)、1.35(brd,J=8.8Hz,1H)、1.00(brd,J=13.1Hz,1H)を得た。LCMS:RT=1.29分;(ES):m/z(M+H)+=510.2;LCMS:カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;220nmでのHPLC純度:96%
2−{[9−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル](オキサン−4−イル)メチル}−3−フルオロピリジン
3−ブロモ−9−フルオロ−6−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(50.0mg、0.146ミリモル)および2,2−ジフルオロエタノール(120mg、1.46ミリモル)のNMP(0.50mL)中攪拌反応混合物に、t−BuOK(131mg、1.17ミリモル)を添加した。混合物を65℃で17時間加熱した。冷却した混合物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄した。EtOAc層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して粗製の混合物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=DCM/DCM中10%MeOH、RediSep SiO2 12g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、3−ブロモ−9−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(64.0mg、108%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.75(brs,1H)、8.65(d,J=2.1Hz,1H)、8.24(d,J=2.1Hz,1H)、7.95(s,1H)、7.13(d,J=8.7Hz,1H)、4.72(td,J=14.4、3.7Hz,2H)、3.33−3.32(m,1H)、2.69(s,3H);HPLC:RT=2.067分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAで、4mL/分で溶出し、220nmでモニター観察する);MS(ES):m/z=405.1;407(Brパターン)[M+H]+
3−ブロモ−9−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(62.3mg、0.154ミリモル)および4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1−H−1,2,3−トリアゾール(108mg、0.277ミリモル)のDMF(0.80mL)およびEt3N(0.0470mL、0.338ミリモル)中攪拌溶液を窒素でパージした。窒素でパージしながら、この混合物にPd(PPh3)4(21.3mg、0.0180ミリモル)およびヨウ化銅(I)(4.39mg、0.0230ミリモル)を添加した。反応混合物を95℃で5時間加熱した。冷却した混合物を10%LiCl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して粗製の混合物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=DCM/DCM中10%MeOH、RediSep SiO2 12g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、5−[9−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(24.3mg、37%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.58(d,J=2.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.7Hz,2H)、8.02(d,J=2.0Hz,1H)、7.00(s,1H)、4.68(td,J=13.0、4.2Hz,3H)、4.06(s,3H)、3.25(s,3H);HPLC:RT=1.750分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAで、4mL/分で溶出し、220nmでモニター観察する);MS(ES):m/z=425.2[M+H]+
5−[9−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(22.0mg、0.0520ミリモル)および(3−フルオロピリジン−2−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(21.9mg、0.104ミリモル)を冷水浴にてトルエン(0.50mL)中で合わせた。この混合物にトリフェニルホスフィン(27.2mg、0.104ミリモル)およびDIAD(0.0200mL、0.104ミリモル)を添加した。混合物を室温で4.5時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=DCM/DCM中10%MeOH、RediSep SiO2 12g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、ラセミ体の2−{[9−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル](オキサン−4−イル)メチル}−3−フルオロピリジン(105mg)を得た。このラセミ混合物をキラルプレパラティブSFC(Berger SFC MGII、カラム:キラル・IB 25x2.1cm ID、5μm流速:50.0mL/分;移動相:78/22 CO2/MeOH;検出器波長:220nm)に付して分割し、エナンチオマーA(1.10mg、3%)およびB(1.00mg、3%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.66(s,1H)、8.51(brd,J=4.4Hz,1H)、8.30(d,J=9.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、7.63(brt,J=9.5Hz,1H)、7.46(dt,J=8.3、4.2Hz,1H)、7.23(d,J=8.9Hz,1H)、6.96(brd,J=10.2Hz,1H)、6.69−6.42(m,1H)、4.73(td,J=14.3、3.2Hz,2H)、3.89(s,3H)、3.83(brd,J=10.9Hz,1H)、3.62(brd,J=7.8Hz,1H)、3.58−3.53(m,1H)、3.36−3.28(m,1H)、3.12(brt,J=11.7Hz,1H)、2.54(s,3H)、1.79−1.64(m,2H)、1.63−1.51(m,1H)、0.42(brd,J=12.2Hz,1H);LCMS(M+H)=618.3;SFC RT=5.019分(カラム:キラルセル・IB 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2mL/分);エナンチオマーB:1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.67(s,1H)、8.52(brd,J=4.5Hz,1H)、8.30(d,J=8.9Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.68−7.57(m,1H)、7.52−7.41(m,1H)、7.24(d,J=9.0Hz,1H)、6.96(brd,J=10.1Hz,1H)、6.71−6.38(m,1H)、4.74(td,J=14.3、3.2Hz,2H)、3.93−3.88(m,3H)、3.84(brd,J=9.8Hz,1H)、3.63(brd,J=9.2Hz,1H)、3.54(s,1H)、3.36−3.26(m,1H)、3.12(brt,J=11.7Hz,1H)、2.54(s,3H)、1.79−1.65(m,2H)、1.63−1.50(m,1H)、0.42(brd,J=12.0Hz,1H);LCMS(M+H)=618.3. SFC RT=6.211分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
2−{[9−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−6−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル](オキサン−4−イル)メチル}−3−フルオロピリジン
3−ブロモ−9−フルオロ−6−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(50.0mg、0.146ミリモル)および2,2−ジフルオロプロパン−1−オール(140mg、1.46ミリモル)のNMP(0.50mL)中攪拌反応混合物に、t−BuOK(131mg、1.17ミリモル)を添加した。混合物を65℃で2時間加熱した。冷却した混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。EtOAc層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して粗製の混合物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=DCM/DCM中10%MeOH、RediSep SiO2 12g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、3−ブロモ−9−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(61.0mg、100%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.73(brs,1H)、8.64(d,J=2.1Hz,1H)、8.24(s,1H)、7.96(d,J=8.7Hz,1H)、7.12(d,J=8.7Hz,1H)、4.67(t,J=12.2Hz,2H)、3.32−3.27(m,3H)、2.69(s,3H);HPLC:RT=2.392分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAで、4mL/分で溶出し、220nmでモニター観察する);MS(ES):m/z=419;421(Brパターン)[M+H]+
3−ブロモ−9−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−6−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(60.3mg、0.144ミリモル)および4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1−H−1,2,3−トリアゾール(101mg、0.259ミリモル)のDMF(0.80mL)およびEt3N(0.044mL、0.316ミリモル)中攪拌溶液に、窒素をパージした。窒素でパージしながら、この混合物にPd(PPh3)4(19.9mg、0.0170ミリモル)およびヨウ化銅(I)(4.11mg、0.0220ミリモル)を添加した。反応混合物を95℃で1.5時間加熱した。冷却した混合物を10%LiCl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して粗製の混合物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=DCM/DCM中10%MeOH、RediSep SiO2 12g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、5−[9−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(40.0mg、63%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.79(s,1H)、8.68(d,J=2.0Hz,1H)、8.13(d,J=2.1Hz,1H)、7.98(d,J=8.6Hz,1H)、7.14(d,J=8.7Hz,1H)、4.70(t,J=12.1Hz,2H)、4.01(s,3H)、3.34(s,3H)、2.04−1.90(m,3H);HPLC:RT=1.995分(クロモリス・ODS 4.6x50mm(4分間の勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH+0.1%TFAで、4mL/分で溶出し、220nmでモニター観察する);MS(ES):m/z=439.2[M+H]+
5−[9−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−6−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(38.0mg、0.0870ミリモル)および(3−フルオロピリジン−2−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(36.6mg、0.173ミリモル)を冷水浴におけるトルエン(1.00mL)中で攪拌した。この混合物にトリフェニルホスフィン(45.5mg、0.173ミリモル)およびDIAD(0.0340mL、0.173ミリモル)を加えた。混合物を室温で4.5時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%から100%の溶媒A/B=DCM/DCM中10%MeOH、RediSep SiO2 12g、254nmで検出し、220nmでモニターする)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、ラセミ体の2−{[9−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−6−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル](オキサン−4−イル)メチル}−3−フルオロピリジン(164mg)を得た。このラセミ混合物をキラルプレパラティブSFC(Berger SFC MGII、カラム:キラル・IB 25x2.1cm IB、5μm流速:50.0mL/分;移動相:78/22 CO2/MeOH;検出器波長:220nm)に付して分割し、エナンチオマーA(4.30mg、8%)およびB(4.30mg、8%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.66(s,1H)、8.52(brd,J=4.4Hz,1H)、8.30(d,J=8.8Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.63(brt,J=9.6Hz,1H)、7.47(dt,J=8.3、4.2Hz,1H)、7.22(d,J=9.0Hz,1H)、6.98(brd,J=10.2Hz,1H)、4.68(brt,J=11.9Hz,2H)、3.89(s,3H)、3.84(brd,J=9.4Hz,1H)、3.63(brd,J=8.3Hz,1H)、3.56−3.50(m,1H)、3.34(brt,J=10.9Hz,1H)、3.13(brt,J=11.3Hz,1H)、2.54(s,3H)、1.97(brt,J=19.4Hz,3H)、1.80−1.66(m,2H)、1.64−1.52(m,1H)、0.44(brd,J=11.8Hz,1H)LCMS(M+H)=632.3;SFC RT=6.376分(カラム:キラルセル・IB 250x4.6mm、5μm;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2mL/分);エナンチオマーB:1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.66(s,1H)、8.52(brd,J=4.5Hz,1H)、8.30(d,J=8.9Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.63(brt,J=9.6Hz,1H)、7.47(dt,J=8.3、4.2Hz,1H)、7.22(d,J=9.0Hz,1H)、6.98(brd,J=10.1Hz,1H)、4.68(brt,J=11.9Hz,2H)、3.89(s,3H)、3.83(brs,1H)、3.63(brd,J=8.4Hz,1H)、3.55−3.49(m,1H)、3.37−3.27(m,1H)、3.13(brt,J=11.2Hz,1H)、2.54(s,3H)、1.97(brt,J=19.4Hz,3H)、1.80−1.65(m,2H)、1.63−1.52(m,1H)、0.44(brd,J=11.4Hz,1H);LCMS(M+H)=632.2;SFC RT=7.707分(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(4−メトキシフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
500mLの丸底フラスコにオキサン−4−カルボン酸(8.00g、61.5ミリモル)のCH2Cl2(100mL)中溶液を入れ、1,1’−カルボニルジイミダゾール(12.0g、73.8ミリモル)を少しずつ添加した。その反応溶液を室温で2時間攪拌した。次にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(6.60g、67.6ミリモル)を一度に加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせた。有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物(9.50g、89%)を得、それを精製することなく用いた。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 3.99(ddd,J=11.5、4.2、2.1Hz,2H)、3.77(s,3H)、3.51(td,J=11.8、2.4Hz,2H)、1.7Hz,1H)、3.21(s,3H)、3.06(brs,1H)、1.88−1.52(m,4H);LCMS(M+H)=174.2;HPLC RT=1.39分(カラム:ウォーターズ・サンファイア C18、2.1x50mm、3.5μm粒子;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで1.00分間保持する;流速:4mL/分;検出:UV(220nm))
100mLの丸底フラスコに1−ブロモ−4−メトキシベンゼン(3.24g、17.3ミリモル)の−78℃に冷却したTHF(10mL)中溶液を入れ、ヘキサン中1.6M n−BuLi(10.8mL、17.3ミリモル)を滴下して加えた。その反応溶液は混濁し始め、−78℃で10分間、次に室温で10分間攪拌し、透明な溶液を得た。次に反応物を冷却して−78℃に戻し、N−メトキシ−N−メチルオキサン−4−カルボキシアミド(1.00g、5.77ミリモル)のTHF(5mL)中溶液で処理し、極めてダークな溶液を得た。該溶液を−78℃で1時間攪拌した。反応物を氷とNH4Cl飽和水溶液の混合物中に注ぐことでそれをクエンチさせ、該生成物を酢酸エチルに抽出させた。有機相を水で洗浄し、濃縮して灰白色固体を得た。その粗生成物の混合物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、10分間で0%から25%までの勾配のEtOAc/DCM)を用いて精製し、標記化合物(1.02g、80%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.07−7.86(m,2H)、7.06−6.91(m,2H)、4.15−4.00(m,2H)、3.94−3.86(m,3H)、3.66−3.31(m,3H)、2.06−1.69(m,4H);LCMS(M+H)=221.0;HPLC RT=0.80分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;温度:50℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.2分間保持した;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm))
100mLの丸底フラスコに、4−(4−メトキシベンゾイル)オキサン(1000mg、4.54ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液を充填した。その反応溶液を氷浴にて冷却した。固体のNaBH4(258mg、6.81ミリモル)を少しずつその反応溶液にゆっくりと添加した。反応物を氷/水浴中にて1時間攪拌した。反応物を水でクエンチさせ、その反応溶液を減圧下で濃縮した。溶液をクエン酸でpH4の酸性にし、DCM(2x)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。その粗生成物の混合物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、15分間で0%から25%までの勾配のEtOAc/DCM)に付して精製し、標記化合物(0.910g、90%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.28−7.21(m,2H)、7.35−7.17(m,7H)、6.91(d,J=8.8Hz,2H)、4.48−3.85(m,4H)、3.83(s,3H)、3.69−3.17(m,2H)、1.79(d,J=2.9Hz,3H)、1.57−0.97(m,14H);LCMS(M−18)=205;HPLC RT=0.70分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;温度:50℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.2分間保持する;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm))
25mLの丸底フラスコに、メチル 3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(85.0mg、0.265ミリモル)および4−メトキシフェニル)(オキサン−4−イル)メタノール(118mg、0.529ミリモル)の0℃でのDCM(10mL)中溶液を入れ、固体のトリフェニルホスフィン(139mg、0.529ミリモル)およびDIAD(0.103mL、0.529ミリモル)を添加した。得られた懸濁液を室温で一夜攪拌し、ついで濃縮した。その粗生成物の混合物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、15分間にて0%から100%までの勾配とするEtOAc/CH2Cl2)を用いて精製し、標記化合物(75.0mg、54%)を得た。LCMS(M+H)=526;HPLC RT=0.93分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;温度:50℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.2分間保持する;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm))
25mLの丸底フラスコに、メチル 3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−((4−メトキシフェニル)(オキサン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(75.0mg、0.143ミリモル)/THF(8mL)を入れ、氷/MeOH浴中にて冷却した。臭化メチルマグネシウム溶液(Et2O中3M、0.381mL、1.14ミリモル)をゆっくりと滴下して加えた。反応物を氷/MeOH浴中にて15分間攪拌し、次に10分間にわたって室温にまで加温させた。その反応物を氷/MeOH浴で再び冷却し、新たな臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、0.381mL、1.14ミリモル)を添加した。15分後、反応物を室温で10分間加温させた。反応物を氷/MeOH浴で再び冷却し、NH4Cl飽和水溶液でクエンチさせ、10%LiCl水溶液で希釈した。水層をCHCl3(2x)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物の混合物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、15分間にわたって0%から100%までの勾配とするEtOAc /CH2Cl2)を用いて精製し、ラセミ体の標記化合物を得、それをキラルプレパラティブSFC(カラム:キラルパック・IB、25x2cm、5μm;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:50mL/分)を用いて分割した。前期に溶出するピークをエナンチオマーA(16.0mg、20%)に帰属させた。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.44(s,1H)、8.31(d,J=8.1Hz,1H)、8.22(s,1H)、8.13(s,1H)、7.59−7.38(m,3H)、6.90(d,J=8.6Hz,2H)、5.73(d,J=11.0Hz,1H)、4.08−3.94(m,4H)、3.82(dd,J=11.3、3.0Hz,1H)、3.74(s,2H)、3.65−3.49(m,1H)、3.48−3.35(m,1H)、2.44−2.23(m,2H)、1.98(d,J=13.2Hz,1H)、1.81−1.50(m,7H)、1.51−1.02(m,3HLCMS(M+H)=526.5;HPLC RT=8.08分(カラム:サンファイア C18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:1.0mL/分;検出:UV(220nm));キラルHPLC RT=8.778分(カラム:キラルパック・IB、250x4.6mm、5μm粒子;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2.0mL/分;検出:UV(220nm));後期に溶出するピークをエナンチオマーB(14.3mg、19%)に帰属させた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.56−8.22(m,1H)、8.22−8.01(m,1H)、7.57(d,J=8.8Hz,1H)、7.46(d,J=8.1Hz,1H)、6.86(d,J=8.8Hz,2H)、5.73(d,J=11.1Hz,1H)、4.00(brs,2H)、3.89(d,J=9.1Hz,1H)、3.72(d,J=8.8Hz,1H)、3.67−3.54(m,2H)、3.46(t,J=11.4Hz,1H)、3.39−3.15(m,2H)、2.29(s,3H)、1.70(d,J=12.5Hz,1H)、1.65−1.40(m,6H)、1.30(d,J=9.1Hz,1H)、0.99(d,J=11.4Hz,1H)LCMS(M+H)=526.5;HPLC RT=1.608分カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;検出:UV(220nm);キラルHPLC RT=12.020分(カラム:キラルパック・IB、250x4.6mm、5μm粒子;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2.0mL/分;検出:UV(220nm))
2−{5−[シクロブチル(4−フルオロフェニル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
マグネシウム(0.783g、32.2ミリモル)、ブロモシクロブタン(4.35g、32.2ミリモル)、およびジブロモエタン(2滴)のTHF(40.3ml)中混合物を2分間音波処理に付し、次に1時間還流した。その混合物を0℃に冷却し、つづいて4−フルオロベンズアルデヒド(2.00g、16.1ミリモル)のTHF(5mL)中溶液をゆっくりと添加した。反応物を0℃で2時間攪拌した。反応物をNH4Clでクエンチさせ、混合物をEtOAc(3x)で抽出した。有機層を分け、濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0%から50%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)に付して精製し、標記化合物(1.50g、52%)を無色油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.30(dd,J=8.6、5.7Hz,2H)、7.03(t,J=8.7Hz,2H)、4.58(dd,J=7.9、3.3Hz,1H)、2.72−2.53(m,1H)、2.17−2.07(m,1H)、2.05−1.95(m,1H)、1.91(d,J=3.3Hz,1H)、1.89−1.75(m,4H);LCMS(M+H−H2O)=163.1;HPLC RT=0.87分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールの工程4および5に記載の操作と同様の操作に従って、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(75.0mg、0.230ミリモル)およびシクロブチル(4−フルオロフェニル)メタノール(84.0mg、0.480ミリモル)をラセミ体である2−{5−[シクロブチル(4−フルオロフェニル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブSFCに付して分割し、標記化合物(15.0mg、19%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.45(d,J=1.6Hz,1H)、8.33(d,J=8.3Hz,1H)、7.94(brs,2H)、7.53−7.48(m,2H)、7.38−7.32(m,3H)、7.07(t,J=8.7Hz,2H)、6.13(d,J=11.0Hz,1H)、3.96(s,3H)、3.70(s,2H)、3.66(s,2H)、2.28(s,3H)、2.08−1.98(m,2H)、1.86−1.76(m,2H)、1.65(d,J=1.7Hz,6H);LCMS(M+H)=484.5;HPLC RT=0.85分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分);SFC RT=13.03分(カラム:キラルセル・OJ−H 250x4.6mm、5μm;移動相:89/11 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
1−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]−2−メチルプロパン−2−オール
エチル 2−(4−ブロモフェニル)アセタート(500mg、2.06ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.05mg、4.11ミリモル)および酢酸カリウム(606mg、6.17ミリモル)のジオキサン(4mL)中懸濁液に窒素を吹き込むことで脱気した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(84.0mg、0.100ミリモル)を添加し、反応物を85℃で4時間加熱した。反応物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を塩水で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(40gカラム、0%から20%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)に付して精製し、標記化合物(471mg、79%)を無色油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.79(d,J=7.9Hz,2H)、7.32(d,J=7.9Hz,2H)、4.16(q,J=7.1Hz,2H)、3.64(s,2H)、1.36(s,12H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(M+H)=291.3;HPLC RT=1.03分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
エチル 2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセタート(460mg、1.59ミリモル)および2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(447mg、1.59ミリモル)のTHF(5mL)中溶液に、リン酸三カリウム(2M)(1.50mL、3.17ミリモル)を添加した。反応物に窒素を吹き込むことで脱気し、つづいてPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(64.7mg、0.0790ミリモル)を添加した。反応物を70℃で4時間加熱した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(25mL)を含有する分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(24gカラム、0%から20%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)に付して精製し、標記化合物(265mg、46%)を無色油として得た。LCMS(M+H)=365.2;HPLC RT=0.98分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
エチル 2−(4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)フェニル)アセタート(260mg、0.710ミリモル)およびDPPE(355mg、0.890ミリモル)のo−ジクロロベンゼン(2.4mL)中溶液を170℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(24gカラム、0%から30%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)に付して精製し、標記化合物(155mg、65%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.61(d,J=2.0Hz,1H)、8.28(d,J=8.1Hz,1H)、8.10(brs,1H)、7.88(d,J=2.0Hz,1H)、7.43(s,1H)、4.21(q,J=7.1Hz,2H)、3.82(s,2H)、1.30(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(M+H)=334.9;HPLC RT=0.84分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
エチル 2−(3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)アセタート(150mg、0.450ミリモル)および(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(127mg、0.900ミリモル)のDMF(2mL)中懸濁液に、リン酸三カリウム(H2O中3M)(675μl、1.35ミリモル)を添加した。該溶液を窒素で脱気した。PdCl2(dppf)(16.5mg、0.0230ミリモル)を添加し、混合物を圧力バイアル中80℃で3時間加熱した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(25mL)を含有する分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(24gカラム、0%から5%までの勾配のMeOH/DCM)に付して精製し、標記化合物(82.0mg、52%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.94(s,1H)、8.44(d,J=1.8Hz,1H)、8.26(d,J=8.1Hz,1H)、7.56(d,J=1.7Hz,1H)、7.44(s,1H)、7.24(dd,J=8.1、1.1Hz,1H)、4.22(q,J=7.2Hz,2H)、3.83(s,2H)、2.47(s,3H)、2.32(s,3H)、1.30(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(M+H)=350.3;HPLC RT=0.68分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールの工程4および5に記載の操作と同様の操作に従って、エチル 2−(3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)アセタート(30.0mg、0.0900ミリモル)および(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(33.0mg、0.170ミリモル)を標記化合物(9.50mg、47%)に変換した。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.56(d,J=1.5Hz,1H)、8.53(brs,1H)、8.31(d,J=8.2Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.66(d,J=7.3Hz,2H)、7.40−7.34(m,3H)、7.33−7.27(m,1H)、5.86(d,J=11.0Hz,1H)、4.01(dd,J=11.6、2.8Hz,1H)、3.84(dd,J=11.4、2.8Hz,1H)、3.62(td,J=11.8、1.9Hz,1H)、3.49−3.39(m,2H)、3.07(s,2H)、2.48(s,3H)、2.31(s,3H)、1.74−1.57(m,1H)、1.51−1.38(m,1H)、1.27(d,J=12.2Hz,6H)、1.14(d,J=12.7Hz,1H);LCMS(M+H)=510.4;HPLC RT=0.81分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[4,4,4−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)ブチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
マグネシウム(0.340g、14.0ミリモル)およびジブロモエタン(2滴)のTHF(23.3ml)中混合物に、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン(2.45g、14.0ミリモル)を添加した。その混合物を60℃で40分間加熱した。反応物を0℃に冷却し、つづいてピコリンアルデヒド(1.00g、9.34ミリモル)をゆっくりと添加した。反応物を0℃で1時間攪拌した。該反応物を2mLのNH4Cl溶液でクエンチさせ、水で希釈した。水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を分離し、濃縮して乾燥させ標記化合物(1.10g、57%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.52−8.42(m,1H)、7.86(td,J=7.8、1.7Hz,1H)、7.63−7.53(m,1H)、7.32(ddd,J=7.5、4.9、1.0Hz,1H)、4.76(dd,J=8.3、4.3Hz,1H)、2.36−2.19(m,2H)、2.14−2.00(m,1H)、1.96−1.85(m,1H);LCMS(M+H)=206.2;HPLC RT=0.49分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールの工程4および5に記載の操作と同様の操作に従って、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(100mg、0.310ミリモル)および4,4,4−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オール(128mg、0.620ミリモル)をラセミ体である2−(3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(4,4,4−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)ブチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブSFCに付して分割し、エナンチオマーAおよびBを得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.67(dd,J=4.8、0.8Hz,1H)、8.51(d,J=1.7Hz,1H)、8.36(d,J=8.3Hz,1H)、8.08(d,J=1.6Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.74(td,J=7.7、1.8Hz,1H)、7.56(dd,J=8.4、1.3Hz,1H)、7.35(dd,J=7.2、5.3Hz,1H)、7.28(d,J=7.9Hz,1H)、6.32(dd,J=10.0、5.7Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.17−3.03(m,1H)、2.99−2.85(m,1H)、2.43(dt,J=14.7、5.5Hz,1H)、2.31(s,3H)、1.98−1.80(m,1H)、1.64(s,6H);LCMS(M+H)=509.3;HPLC RT=0.79分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとした;流速:0.8mL/分);SFC RT=5.41(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分);エナンチオマーB:1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.67(dd,J=4.8、0.8Hz,1H)、8.51(d,J=1.7Hz,1H)、8.36(d,J=8.3Hz,1H)、8.08(d,J=1.6Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.74(td,J=7.8、1.8Hz,1H)、7.56(dd,J=8.4、1.3Hz,1H)、7.35(dd,J=7.2、5.3Hz,1H)、7.28(d,J=7.9Hz,1H)、6.32(dd,J=10.1、5.6Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.16−3.04(m,1H)、2.99−2.85(m,1H)、2.42(s,1H)、2.31(s,3H)、1.97−1.83(m,1H)、1.64(s,6H);LCMS(M+H)=509.4;HPLC RT=0.79分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分);SFC RT=6.68(カラム:キラルセル・OD−H 250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−イル]−2−メチルプロパン−2−オール
メチル 2−(3−ブロモフェニル)アセタート(5.00g、21.8ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(11.1g、43.7ミリモル)および酢酸カリウム(6.43g、65.5ミリモル)のジオキサン(43.7ml)中懸濁液に窒素を吹き込むことで脱気した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.446g、0.546ミリモル)を添加し、反応物を85℃で4時間加熱した。反応物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を塩水で洗浄し、分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(220gカラム、0%から40%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)に付して精製し、標記化合物(6.00g、100%)を無色油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.74(s,1H)、7.72(s,1H)、7.40(t,J=1.7Hz,1H)、7.38−7.33(m,1H)、3.70(s,3H)、3.65(s,2H)、1.36(s,12H);LCMS(M+H)=277.3;HPLC RT=0.99分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
エチル 2−(4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)フェニル)アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセタート(5.00g、18.1ミリモル)および2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(5.10g、18.1ミリモル)を標記化合物(4.20g、66%)に変換した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.10(d,J=2.1Hz,1H)、8.82(d,J=2.0Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.44(d,J=1.6Hz,1H)、7.42−7.41(m,1H)、3.78(s,2H)、3.64(s,3H);LCMS(M+H)=351.1;HPLC RT=0.93分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
エチル 2−(3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 2−(3−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)フェニル)アセタート(4.00g、11.4ミリモル)およびDPPE(5.67g、14.2ミリモル)を標記化合物(1.05g、29%)に変換した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.57(s,1H)、8.51(d,J=2.0Hz,1H)、8.14(d,J=2.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、7.56−7.52(m,1H)、7.45(dd,J=8.3、1.7Hz,1H)、3.86(s,2H)、3.64(s,3H);LCMS(M+H)=319.1;HPLC RT=0.78分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
メチル 2−(3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−イル)アセタート(100mg、0.313ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(242mg、0.627ミリモル)、トリエチルアミン(87.0μl、0.627ミリモル)およびヨウ化銅(I)(8.95mg、0.0470ミリモル)のDMF(2089μl)中溶液に窒素を吹き込んで脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(36.2mg、0.0310ミリモル)を加え、反応物を90℃で4時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ついでEtOAc(2x)で2回抽出した。有機層を水酸化アンモニウム、塩水で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(24gカラム、0%から5%までの勾配のMeOH/DCM)に付して精製し、標記化合物(32.0mg、31%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.08(s,1H)、8.47(d,J=1.8Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.66(d,J=1.7Hz,1H)、7.54−7.49(m,1H)、7.48−7.43(m,1H)、4.03(s,3H)、3.86(s,2H)、3.75(s,3H)、2.39(s,3H);LCMS(M+H)=336.2;HPLC RT=0.59分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールの工程4および5に記載の操作と同様の操作に従って、メチル 2−(3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−イル)アセタート(57.0mg、0.170ミリモル)および(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(66.0mg、0.340ミリモル)を標記化合物(16.0mg、19%)に変換した。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.45(d,J=1.7Hz,1H)、8.27(s,1H)、8.24(d,J=1.3Hz,1H)、7.94(d,J=8.6Hz,1H)、7.64(d,J=7.5Hz,2H)、7.61(d,J=1.5Hz,1H)、7.39−7.33(m,2H)、7.30−7.25(m,1H)、5.75(d,J=11.0Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.99(brs,1H)、3.84(dd,J=11.1、2.6Hz,1H)、3.64−3.56(m,1H)、3.46−3.36(m,3H)、2.99(s,2H)、2.34(s,3H)、1.63(dd,J=12.6、3.9Hz,1H)、1.49−1.36(m,1H)、1.27(s,6H);LCMS(M+H)=510.4;HPLC RT=0.80分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]−2−メチルプロパン−2−オール
メチル 2−(3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−イル)アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、エチル 2−(3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)アセタート(200mg、0.600ミリモル)および1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(464mg、1.20ミリモル)を標記化合物(111mg、53%)に変換した。LCMS(M+H)=350.2;HPLC RT=0.66分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールの工程4および5に記載される操作と同様の操作に従って、エチル 2−(3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)アセタート(55.0mg、0.160ミリモル)および(R)−(4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(66.2mg、0.320ミリモル)を標記化合物(3.20mg、4%)に変換した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.50(s,1H)、8.11(d,J=8.1Hz,1H)、7.92(brs,1H)、7.73(dd,J=8.2、5.6Hz,2H)、7.20(d,J=7.7Hz,1H)、7.14(t,J=8.8Hz,2H)、5.77(d,J=11.1Hz,1H)、4.03(brs,2H)、3.90(d,J=7.4Hz,1H)、3.73(d,J=9.1Hz,1H)、3.53−3.35(m,1H)、3.26(t,J=11.1Hz,1H)、2.92(brs,1H)、2.31(brs,3H)、1.77(s,1H)、1.65(d,J=12.5Hz,1H)、1.56−1.46(m,1H)、1.35−1.22(m,1H)、1.20(d,J=6.1Hz,1H)、1.16−1.07(m,6H)、1.05(d,J=12.5Hz,1H)、0.99(d,J=6.1Hz,1H);LCMS(M+H)=528.3;HPLC RT=0.79分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
5−{5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−9−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
1−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ベンゼン(800mg、3.40ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1040mg、4.08ミリモル)および酢酸カリウム(668mg、6.81ミリモル)のジオキサン(4ml)中懸濁液に窒素を吹き込んで脱気した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(139mg、0.170ミリモル)を添加し、反応物を95℃で2時間加熱した。反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(40gカラム、0%から40%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)に付して精製し、標記化合物(626mg、65%)を無色油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.03(dd,J=7.6、1.2Hz,1H)、7.72−7.67(m,1H)、7.61(dtd,J=18.6、7.4、1.5Hz,2H)、5.32(s,1H)、3.24(s,3H)、1.43(s,12H);LCMS(M+H)=283.2;HPLC RT=0.89分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
エチル 2−(4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)フェニル)アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(620mg、2.20ミリモル)および2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(650mg、2.31ミリモル)を標記化合物(554mg、71%)に変換した。LCMS(M+H)=359.0;HPLC RT=0.81分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
エチル 2−(3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、5−ブロモ−2−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−3−ニトロピリジン(550mg、1.54ミリモル)およびDPPE(767mg、1.93ミリモル)を標記化合物(201mg、40%)に変換した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.28(s,1H)、8.71(d,J=2.1Hz,1H)、8.36(d,J=2.1Hz,1H)、8.00(dd,J=8.3、0.8Hz,1H)、7.90(dd,J=7.5、0.9Hz,1H)、7.82−7.72(m,1H)、3.75(s,3H);LCMS(M+H)=327.0;HPLC RT=0.76分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
2−(3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−イル)アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、3−ブロモ−9−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(200mg、0.615ミリモル)および1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(475mg、1.23ミリモル)を標記化合物(195mg、93%)に変換した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.37(s,1H)、8.74(d,J=1.8Hz,1H)、8.22(d,J=2.0Hz,1H)、8.06−8.00(m,1H)、7.93(dd,J=7.5、0.7Hz,1H)、7.82−7.75(m,1H)、4.04(s,3H)、3.83(s,3H)、2.33(s,3H);LCMS(M+H)=342.1;HPLC RT=0.60分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(50.0mg、0.146ミリモル)、(R)−(4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(61.6mg、0.293ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(77.0mg、0.293ミリモル)の氷浴にて冷却したTHF(1.5mL)中懸濁液に、DIAD(57.0μl、0.293ミリモル)を添加した。得られた懸濁液を室温で一夜攪拌し、次に濃縮した。残渣を逆相HPLC(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:25分間にわたって20−55%Bとし、次に55%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、標記化合物(18.6mg、24%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.77(brs,1H)、7.96(s,2H)、7.88(brs,1H)、7.75(dd,J=8.1、5.4Hz,2H)、7.18(t,J=8.6Hz,2H)、6.04(d,J=11.1Hz,1H)、4.05(brs,3H)、3.91(d,J=5.7Hz,1H)、3.81(s,3H)、3.72(d,J=9.8Hz,1H)、3.49(d,J=10.8Hz,1H)、3.25(t,J=11.6Hz,1H)、2.33(brs,3H)、1.72(d,J=11.8Hz,1H)、1.58(d,J=9.4Hz,1H)、1.29(d,J=9.4Hz,1H)、0.94(brs,1H);LCMS(M+H)=534.2;HPLC RT=0.83分(カラム:クロモリス・ODS−S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
2−{1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル]−4,4,4−トリフルオロブチル}ピリジン
5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−メトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 4−ブロモ−3−メトキシベンゾアート(1.30g、5.30ミリモル)およびビス(ピナコラト)ジボロン(1.62g、6.37ミリモル)を標記化合物(820mg、53%)に変換した。LCMS(M+H)=293.2;HPLC RT=0.97分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
エチル 2−(4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)フェニル)アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(820mg、2.81ミリモル)および2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(831mg、2.95ミリモル)を標記化合物(705mg、68%)に変換した。LCMS(M+H)=367.0;HPLC RT=0.98分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
エチル 2−(3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−3−メトキシベンゾアート(620mg、1.69ミリモル)およびDPPE(841mg、2.11ミリモル)を標記化合物(238mg、42%)に変換した。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.54(d,J=2.0Hz,1H)、8.10(d,J=2.0Hz,1H)、7.85(d,J=1.1Hz,1H)、7.42(d,J=1.0Hz,1H)、4.14(s,3H)、3.99(s,3H);LCMS(M+H)=335.1;HPLC RT=0.74分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
2−(3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−イル)アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−ブロモ−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(235mg、0.700ミリモル)および1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(542mg、1.40ミリモル)を標記化合物(151mg、61%)に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 11.76(brs,1H)、8.56(s,1H)、7.90(s,1H)、7.80(d,J=6.8Hz,1H)、7.42(s,1H)、4.19(s,3H)、3.95(s,3H)、3.91(s,3H)、2.30(s,3H);LCMS(M+H)=352.2;HPLC RT=0.61分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールの工程4および5に記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(150mg、0.430ミリモル)および(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(123mg、0.640ミリモル)を標記化合物(7.90mg、4%)に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.54(d,J=1.7Hz,1H)、7.53−7.50(m,2H)、7.44(d,J=7.2Hz,2H)、7.37−7.31(m,2H)、6.95(s,1H)、6.37(brs,2H)、5.58(d,J=10.5Hz,1H)、4.21(s,3H)、4.07(dd,J=12.0、2.7Hz,1H)、3.86(s,3H)、3.61−3.51(m,1H)、3.40−3.30(m,1H)、3.08(d,J=10.9Hz,1H)、2.28(s,3H)、2.09−2.00(m,2H)、1.76(d,J=3.4Hz,6H)、1.66(td,J=12.4、4.0Hz,2H)、1.41(dd,J=12.8、4.2Hz,1H);LCMS(M+H)=526.5;HPLC RT=0.71分(カラム:BEH C18 2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;勾配:1.6分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]−2−メチルプロパン−2−オール
2−{3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
アスコルビン酸ナトリウム(344mg、1.74ミリモル)の水(2170μL)中溶液を、トリメチル(2H3−プロパ−1−イン−1−イル)シラン(PCT国際特許出願、WO2007/112352、2007年10月4日の記載に従って調製、200mg、1.74ミリモル)および(アジドメチル)トリメチルシラン(294mg、1.91ミリモル)の外界温度でのt−BuOH(4340μL)中攪拌溶液に添加した。その後で硫酸銅(II)・5水和物(87.0mg、0.347ミリモル)/水(2170μL)を滴下して加えた。反応物を外界温度で16時間攪拌し、その後で水(10mL)および酢酸エチル(20mL)で希釈した。2層を分け、水層をさらに酢酸エチル(2x20mL)で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。その粗製の材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル/ヘキサン(0−60%)の勾配で精製した。4−(2H3)メチル−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(125mg、0.725ミリモル、42%)を無色油として単離した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.16(brs,1H)、3.89(s,2H)、0.15(s,9H);LC/MS(M+H)=173.2;LC/MS RT=1.20分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
(S)−メチル 3−ブロモ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(174mg、0.363ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(125mg、0.725ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(25.5mg、0.0360ミリモル)、および酢酸テトラメチルアンモニウム(72.5mg、0.544ミリモル)を、N2(g)下、90℃で16時間、NMP(1810μL)中にて攪拌した。その後で該反応混合物を外界温度にまで冷却し、さらなる部分のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(25.5mg、0.0360ミリモル)および酢酸テトラメチルアンモニウム(72.5mg、0.544ミリモル)を添加した。反応容器をN2(g)でパージし、さらに24時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、粗製の材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル/ヘキサン(0−100%)の勾配で精製し、メチル 3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(51.0mg、0.102ミリモル、28%)を得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:8.73(brs,1H)、8.64(s,1H)、8.53(brs,1H)、8.37(d,J=8.4Hz,1H)、7.93(d,J=8.4Hz,1H)、7.67(d,J=7.3Hz,2H)、7.32−7.37(m,2H)、7.24−7.28(m,1H)、6.00(d,J=11.4Hz,1H)、4.02(s,3H)、3.97(s,3H)、3.86−3.93(m,1H)、3.72(d,J=8.8Hz,1H)、3.35−3.52(m,2H)、3.25(t,J=11.6Hz,1H)、1.59−1.77(m,2H)、1.27−1.40(m,1H)、0.96(d,J=13.9Hz,1H);LC/MS(M+H)=499.3;LC/MS RT=1.10分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
メチルリチウム(251μl、0.401ミリモル)/Et2Oを、メチル 3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(50.0mg、0.100ミリモル)のN2(g)下−78℃でのTHF(1000μL)中攪拌溶液に添加した。反応物をその温度で1時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(8mL)でクエンチさせ、なおも−78℃としながら、酢酸エチル(20mL)で希釈した。N2(g)を用いて脱気したを該混合物から取り外し、外界温度まで加温させた。層を分け、水相を別の酢酸エチル(20mL)で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。粗製の材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:5分間にわたって40−100%Bとし、次に100%Bで20分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。該材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって20−60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分でさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、2−{3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール(6.70mg、0.0130ミリモル、13%);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.50(s,1H)、8.41(brs,1H)、8.15(d,J=8.1Hz,2H)、7.67(d,J=7.3Hz,2H)、7.48(d,J=8.4Hz,1H)、7.36−7.29(m,2H)、7.28−7.21(m,1H)、5.82(d,J=11.0Hz,1H)、5.26(s,1H)、4.01(s,3H)、3.90(d,J=10.3Hz,1H)、3.75(d,J=9.2Hz,1H)、3.53−3.36(m,2H)、3.27(t,J=11.0Hz,1H)、1.72(d,J=12.5Hz,1H)、1.59(s,7H)、1.40−1.25(m,1H)、1.02(d,J=12.1Hz,1H);LC/MS(M+H)=499.3;LC/MS RT=0.92分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
TBAF(60.9ml、60.9ミリモル)を、4−(2H3)メチル−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(メチル 3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートに至る経路で調製される、8.75g、50.8ミリモル)および水(1.83mL、102ミリモル)の0℃でのTHF(203mL)中攪拌溶液に滴下して加えた。反応物をその温度で1時間攪拌し、その後でN2(g)を用いて脱気したをそこから取り外し、外界温度にまで加温させた。反応混合物を外界温度で16時間攪拌させた。揮発性成分を減圧下で水層から除去した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、メタノール/酢酸エチル(0−20%)の勾配で精製した。1−メチル−4−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(4.67g、46.6ミリモル、92%)を黄色油として単離した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.76(s,1H)、3.98(s,3H);LC/MS(M+H)=101.2;LC/MS RT=0.57分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
n−BuLi(9.59mL、24.0ミリモル)/ヘキサンを、1−メチル−4−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(2.00g、20.0ミリモル)のN2(g)下−78℃でのTHF(49.9mL)中攪拌溶液に滴下して加えた。添加により白色沈殿物を形成した。反応物をその温度で30分間攪拌し、塩化トリブチルスズ(5.96mL、22.0ミリモル)を滴下して加えた。反応物をさらに10分間攪拌し、その後でN2(g)を用いて脱気したを取り外し、反応物を30分間にわたって外界温度にまで加温させた。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)でクエンチさせ、10%水性LiCl(20mL)で希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテル(3x30mL)で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。その粗製の材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル/ヘキサン(0−50%)の勾配で精製した。1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−4−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(6.02g、15.5ミリモル、77%)を無色油として単離した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 3.97(s,3H)、1.62−1.39(m,6H)、1.35−1.25(m,6H)、1.24−1.10(m,6H)、0.91−0.83(m,9H)
(S)−3−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(139mg、0.278ミリモル)、1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−4−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(119mg、0.306ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32.2mg、0.0280ミリモル)、ヨウ化銅(I)(10.6mg、0.0560ミリモル)、およびトリエチルアミン(46.6μL、0.334ミリモル)のDMF(2783μL)中溶液をN2(g)を3分間用いて脱気した。次に反応混合物を80℃で16時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、粗製の材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、メタノール/酢酸エチル(0−20%)の勾配で精製した。5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(114.0mg、0.215ミリモル、77%)を白色固体として単離した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.78(brs,1H)、8.68(d,J=1.3Hz,1H)、8.56(brs,1H)、8.49(d,J=8.2Hz,1H)、7.88(d,J=9.1Hz,1H)、7.70(d,J=7.7Hz,2H)、7.38−7.33(m,2H)、7.30−7.24(m,1H)、6.03(d,J=11.3Hz,1H)、4.02(s,3H)、3.91(d,J=7.9Hz,1H)、3.74(d,J=8.5Hz,1H)、3.54−3.44(m,2H)、3.41(s,3H)、3.31−3.23(m,1H)、1.73(d,J=13.1Hz,1H)、1.68−1.56(m,1H)、1.44−1.30(m,1H)、0.97(d,J=11.7Hz,1H);LC/MS(M+H)=519.3;LC/MS RT=1.41分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
表9に列挙される化合物は、5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールについて記載される操作に従って、調製された。メチルエステル中間体の最終化合物への変換は2−{3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール(工程3)について記載される操作に従って実施される:
5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
3−ブロモ−9−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール(5−{5−[(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−9−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾールに至る経路で調製される、300mg、0.923ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(395mg、1.02ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(107mg、0.0920ミリモル)、ヨウ化銅(I)(35.1mg、0.185ミリモル)、およびEt3N(154μL、1.11ミリモル)のDMF(9230μL)中溶液をN2(g)を3分間用いて脱気した。次に反応混合物を80℃で16時間加熱した。粗製の反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、メタノール/酢酸エチル(0−15%)の勾配で精製した。5−{9−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(121mg、0.352ミリモル、38%)を粘着性固体として単離した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 12.37(s,1H)、8.75(d,J=1.9Hz,1H)、8.23(d,J=1.9Hz,1H)、8.03(dd,J=8.2、0.9Hz,1H)、7.93(dd,J=7.5、0.9Hz,1H)、7.79(t,J=7.9Hz,1H)、4.05(s,3H)、3.83(s,3H);LC/MS(M+H)=345.2;LC/MS RT=1.04分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
メタンスルホニルクロリド(24.3μL、0.312ミリモル)を(R)−シクロヘキシル(フェニル)メタノール((S)−2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに至る経路で調製される、40.0mg、0.208ミリモル)およびEt3N(58.0μL、0.416ミリモル)のN2(g)下0℃でのDCM(2080μL)中攪拌溶液に滴下して加えた。反応物を15分間攪拌し、その後で反応容器を冷却浴から取り外し、反応混合物を外界温度で1時間加温させた。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(5mL)でクエンチさせた。層を分離し、水層をジエチルエーテル(2x7mL)洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。生成物をさらに精製することなく使用した。
5−{9−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(40.0mg、0.116ミリモル)、(R)−シクロヘキシル(フェニル)メチル メタンスルホナート(62.8mg、0.232ミリモル)、および炭酸セシウム(151mg、0.465ミリモル)をDMF(581μL)中60℃のN2(g)下で16時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、粗製の材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって25−65%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させて5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(12.7mg、0.0240ミリモル、21%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.86−8.34(m,3H)、7.96(d,J=7.0Hz,1H)、7.92−7.77(m,1H)、7.69(d,J=7.7Hz,2H)、7.37−7.31(m,2H)、7.30−7.23(m,1H)、6.02(d,J=11.0Hz,1H)、4.04(brs,3H)、3.91(d,J=10.6Hz,1H)、3.80(s,3H)、3.72(d,J=8.8Hz,1H)、3.53−3.45(m,1H)、3.40(brs,1H)、3.27(t,J=11.4Hz,1H)、1.75(d,J=11.4Hz,1H)、1.65−1.53(m,1H)、1.37−1.23(m,1H)、0.94(d,J=11.7Hz,1H);LC/MS(M+H)=519.3;LC/MS RT=1.46分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
表10に列挙される化合物を5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールについて記載される操作に従って調製した:
2−{6−フルオロ−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
メチル 6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート((1R)−1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オールに至る経路で調製される、12.5mg、0.0370ミリモル)、(R)−(4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル メタンスルホナート(5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールに至る経路で工程2に従って調製される、15.8mg、0.0550ミリモル)、および炭酸セシウム(29.7mg、0.0910ミリモル)をDMF(183μL)中にてN2(g)下の60℃で16時間攪拌した。別の(R)−(4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル メタンスルホナート(15.8mg、0.0550ミリモル)および炭酸セシウム(29.7mg、0.0910ミリモル)を添加した。反応物を60℃でさらに16時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、該材料をさらに精製することなく使用した。LC/MS(M+H)=535.4;LC/MS RT=1.66分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
臭化メチルマグネシウム(355μL、1.07ミリモル、3M)を、メチル 6−フルオロ−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(19.0mg、0.0360ミリモル)のN2(g)下−20℃でのTHF(355μL)中攪拌溶液に添加した。反応混合物をその温度で1時間攪拌した。ついでその反応混合物をなおも−20℃にしたままで塩化アンモニウム飽和水溶液(8mL)でクエンチさせ、酢酸エチル(20mL)で希釈した。混合物を冷却浴より外し、外界温度に加温させた。層を分離し、水層を別の一部の酢酸エチル(20mL)で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。その粗製の材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって30−70%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、2−{6−フルオロ−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール(1.30mg、2.47マイクロモル、7%)を得た。LC/MS(M+H)=535.4;LC/MS RT=1.49分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−{6−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−{9−メトキシ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
(2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールを製造する経路で調製される)メチル 3−ブロモ−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(300mg、0.895ミリモル)、(5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールを製造する経路にて調製される)1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−4−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(383mg、0.985ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(103mg、0.0900ミリモル)、ヨウ化銅(I)(34.1mg、0.179ミリモル)、およびEt3N(150μL、1.07ミリモル)のDMF(8950μL)中溶液をN2(g)を用いて3分間脱気した。次に反応混合物を80℃で16時間加熱した。その粗製の反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてメタノール/酢酸エチル(0−10%)の勾配で精製した。メチル 9−メトキシ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートを黄色結晶固体(239mg、0.673ミリモル、75%)として単離した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.98(s,1H)、8.59(s,1H)、8.09(d,J=1.5Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.32(s,1H)、4.08(s,3H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H);LC/MS(M+H)=555.3;LC/MS RT=1.03分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
メチル 9−メトキシ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(40.0mg、0.113ミリモル)、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル メタンスルホナート(5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールに至る経路で調製される、61.0mg、0.226ミリモル)、および炭酸セシウム(147mg、0.451ミリモル)を60℃でのN2(g)下にてDMF(564μL)中で16時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、その材料をさらに精製することなく使用した。LC/MS(M+H)=529.5;LC/MS RT=1.39分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
臭化メチルマグネシウム(1120μL、3.35ミリモル)をメチル 9−メトキシ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(59.0mg、0.112ミリモル)のN2(g)下−20℃でのTHF(1120μL)中攪拌溶液に添加した。反応物をその温度で1時間攪拌した。反応混合物を、なおも−20℃にしたままで、塩化アンモニウム飽和水溶液(8mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で希釈した。反応混合物を冷却浴から外し、外界温度で加温させた。層を分離し、水相を別の部分の酢酸エチル(20mL)で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。その粗製の材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:30分間にわたって30−70%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、2−{9−メトキシ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール(20.4mg、0.0370ミリモル、33%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.47(s,1H)、8.38−8.22(m,1H)、7.74−7.59(m,3H)、7.36−7.28(m,2H)、7.28−7.21(m,1H)、7.01(s,1H)、5.78(d,J=11.4Hz,1H)、4.03−3.95(m,6H)、3.89(d,J=12.1Hz,1H)、3.74(d,J=10.6Hz,1H)、3.51−3.45(m,2H)、3.25(t,J=11.4Hz,1H)、1.73(d,J=13.6Hz,1H)、1.59(d,J=6.6Hz,7H)、1.35−1.20(m,1H)、0.97(d,J=13.2Hz,1H);LC/MS(M+H)=529.5;LC/MS RT=1.18分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
表11に列挙される化合物は、2−{9−メトキシ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに記載される操作に従って調製された:
2−{8−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
メチル 8−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−フルオロ−5−[(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに至る経路で調製される、105mg、0.307ミリモル)、(R)−(2−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル メタンスルホナート(5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールに至る経路で工程2と同様にして調製される、221mg、0.767ミリモル)、および炭酸セシウム(400mg、1.23ミリモル)をDMF(1530μL)中N2(g)下60℃で16時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、メチル 8−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートをさらに精製することなく使用した。LC/MS(M+H)=535.3;LC/MS RT=2.48分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
臭化メチルマグネシウム(2990μL、8.98ミリモル)をメチル 8−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(160mg、0.299ミリモル)のN2(g)下−20℃でのTHF(2990μL)中攪拌溶液に添加した。反応物をその温度で1時間攪拌した。反応混合物を、なおも−20℃にしたままで、塩化アンモニウム飽和水溶液(8mL)でクエンチさせ、酢酸エチル(20mL)で希釈した。混合物を冷却浴より外し、外界温度まで加温させた。層を分離し、水相を別の部分の酢酸エチル(20mL)で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。粗製の材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって25−65%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。
2−{8−フルオロ−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−{8−フルオロ−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール(12.3mg、22.0マイクロモル、7%)を2−{8−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールについて記載される操作に従って調製した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.53(s,1H)、8.44(brs,1H)、8.21(brs,1H)、7.90(d,J=11.0Hz,1H)、7.72−7.66(m,2H)、7.18(t,J=8.8Hz,2H)、5.76(d,J=10.6Hz,1H)、5.61(s,1H)、4.01(s,3H)、3.90(d,J=8.8Hz,1H)、3.74(d,J=9.2Hz,1H)、3.41−3.38(m,2H)、3.25(t,J=11.2Hz,1H)、1.68(d,J=13.2Hz,1H)、1.64−1.44(m,7H)、1.36−1.21(m,1H)、0.97(d,J=12.8Hz,1H);LC/MS(M+H)=535.3;LC/MS RT=2.30分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
5−{7−クロロ−6−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(680mg、2.13ミリモル、85%)を、5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールに至る経路で工程1に従って、3−ブロモ−7−クロロ−6−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール(1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オールに至る経路で調製される)より調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.47(s,1H)、8.63(d,J=2.0Hz,1H)、8.11−8.05(m,2H)、7.43(dd,J=8.6、6.4Hz,1H)、4.01(s,3H);LC/MS(M+H)=319.2;LC/MS RT=1.30分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(108mg、0.471ミリモル)/THF(1mL)をトリフェニルホスフィン(123mg、0.471ミリモル)の0℃でのTHF(2350μL)中攪拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を10分間攪拌し、その後で(R)−オキサン−4−イル(フェニル)メタノール((S)−2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに至る経路にて調製される、90.0mg、0.471ミリモル)を一度に加えた。反応物をさらに10分間攪拌し、その後で3−ブロモ−7−クロロ−6−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール(75.0mg、0.235ミリモル)/THF(1mL)をさらに10分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を16時間にわたって室温にまで加温させた。TFA(181μL、2.35ミリモル)を加え、反応混合物を10分間攪拌した。一塩基性リン酸カリウム(5mL、1.5M)を反応混合物に加え、つづいて酢酸エチル(10mL)を添加した。層を分離し、有機液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。水層を酢酸エチル(2x10mL)で洗浄し、有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。粗製材料を逆相プレパラティブHPLC(TFA/アセトニトリル/水)を用いて精製した。5−{7−クロロ−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(116mg、0.235ミリモル、100%)を黄色油として単離した。LC/MS(M+H)=494.1;LC/MS RT=1.88分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
5−{7−クロロ−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(116mg、0.235ミリモル)、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(170mg、0.471ミリモル)、Pd2(dba)3(21.6mg、0.0240ミリモル)、トリシクロヘキシルホスフィン(13.2mg、0.0470ミリモル)および炭酸セシウム(153mg、0.471ミリモル)のジオキサン(2350μL)中溶液をN2(g)で3分間脱気した。その後で反応混合物を105℃で72時間攪拌した。1N水性HCl(2mL)を滴下して加え、反応混合物を20分間攪拌した。反応混合物を1.5M水性塩基性リン酸カリウム(5mL)でクエンチさせ、層を分離した。水層を酢酸エチル(3x10mL)で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。1−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オンをさらに精製することなく使用した。LC/MS(M+H)=501.5;LC/MS RT=1.60分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
臭化メチルマグネシウム(2360μL、7.07ミリモル)を1−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オン(118mg、0.236ミリモル)のN2(g)下−20℃でのTHF(2360μL)中攪拌溶液に添加した。反応物をその温度で1時間攪拌した。反応混合物を、なおも−20℃にしたままで、塩化アンモニウム飽和水溶液(8mL)でクエンチさせ、酢酸エチル(20mL)で希釈した。混合物を冷却浴から外し、外界温度にまで加温させた。層を分離し、水相を別の部分の酢酸エチル(20mL)で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。粗製の材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって25−65%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、2−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール(11.1mg、0.0210ミリモル、9%)を得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:8.51(brs,1H)、8.17(brs,1H)、8.02(d,J=8.1Hz,1H)、7.54−7.66(m,3H)、7.29−7.37(m,2H)、7.21−7.28(m,1H)、5.97(brs,1H)、3.82−3.97(m,4H)、3.75(d,J=7.7Hz,1H)、3.48(t,J=11.0Hz,2H)、3.28(t,J=11.6Hz,1H)、1.79(d,J=11.7Hz,1H)、1.68(s,6H)、1.33(d,J=10.6Hz,2H)、1.07(d,J=12.1Hz,1H);LC/MS(M+H)=517.5;LC/MS RT=1.46分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−{8−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
5−{7−クロロ−8−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(334mg、1.05ミリモル、78%)は、5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールに至る経路の工程1に従って、3−ブロモ−7−クロロ−8−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール(1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オールに至る経路で調製した)より調製された。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 11.84(s,1H)、8.58(d,J=1.9Hz,1H)、8.20(d,J=9.0Hz,1H)、8.11(d,J=1.9Hz,1H)、7.85(d,J=6.0Hz,1H)、4.01(s,1H);LC/MS(M+H)=319.2;LC/MS RT=1.28分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
5−{7−クロロ−8−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(60.7mg、0.123ミリモル、78%)は、2−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに至る経路の工程2に従って、5−{7−クロロ−8−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールより調製された。LC/MS(M+H)=493.5;LC/MS RT=1.74分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
1−{8−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オンは、2−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに至る経路の工程3に従って、5−{7−クロロ−8−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールより調製された。LC/MS(M+H)=501.3;LC/MS RT=1.15分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
2−{8−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール(4.40mg、8.52マイクロモル、17%)は、2−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに至る経路の工程4に従って、1−{8−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オンより調製された。1H NMR(DMSO−d6) δ:8.53(s,1H)、8.38−8.49(m,1H)、8.20−8.27(m,1H)、7.89(d,J=11.0Hz,1H)、7.66(d,J=7.7Hz,2H)、7.31−7.39(m,2H)、7.23−7.30(m,1H)、5.74(d,J=11.4Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.90(d,J=10.6Hz,1H)、3.74(d,J=9.5Hz,1H)、3.46(t,J=11.6Hz,1H)、3.32−3.39(m,1H)、3.26(t,J=11.2Hz,1H)、1.71(d,J=12.5Hz,1H)、1.48−1.65(m,7H)、1.31(d,J=9.2Hz,1H)、0.98(d,J=12.5Hz,1H);LC/MS(M+H)=517.3;LC/MS RT=1.45分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
メチル 3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(400mg、1.23ミリモル、100%)は、5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールに至る経路の工程1に従って、メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートより調製された。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ:11.94(s,1H)、8.62(d,J=1.7Hz,1H)、8.36(d,J=8.2Hz,1H)、8.26(dd,J=1.3、0.7Hz,1H)、8.17(d,J=1.9Hz,1H)、7.91(dd,J=8.2、1.4Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.94(s,3H)
メチル 5−[(2,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートは、2−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに至る経路の工程2に従って、メチル 3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートおよび(2,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メタノール(2−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに至る経路にて調製された)より調製された。LC/MS(M+H)=535.1;LC/MS RT=1.15分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
2−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールは、2−{6−フルオロ−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに至る経路の工程2に従って、メチル 5−[(2,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートより調製された。エナンチオマーAおよびBをキラルSFC(カラム:キラルセル・OD−H プレパラティブカラム、30x250mm、5μm;移動相:CO2中15%メタノール、150バール;流速:70mL/分;温度:35℃)を用いて分割した。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーA(11.4mg、0.0210ミリモル、13%)と定義し、次に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーB(13.7mg、0.0250ミリモル、15%)と定義した。1H NMR(DMSO−d6) δ:8.35−8.72(m,2H)、8.28(d,J=7.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,1H)、7.98(brs,1H)、7.47(d,J=7.7Hz,1H)、7.12−7.24(m,2H)、5.99(d,J=11.0Hz,1H)、4.02(brs,3H)、3.85−3.94(m,1H)、3.72(d,J=8.8Hz,1H)、3.34−3.54(m,2H)、3.14−3.25(m,2H)、1.66−1.78(m,1H)、1.45−1.66(m,6H)、1.28−1.42(m,1H)、0.74−0.89(m,1H);LC/MS(M+H)=535.6;LC/MS RT=1.32分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールは、2−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに至る経路に従って、上記の出発材料より調製される。エナンチオマーAおよびBをキラルプレパラトリーHPLC(カラム:キラルパックOD21x250mm 10u;移動相:ヘプタン中13%エタノール+0.1%ジエチルアミン;流速:15mL/分)を用いて分割した。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーA(3.50mg、6.33マイクロモル、6%)と定義し、次に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーB(3.70mg、6.70マイクロモル、6%)と定義した。1H NMR(DMSO−d6) δ:8.49−8.56(m,1H)、8.22−8.33(m,1H)、8.07−8.14(m,1H)、8.00(d,J=8.4Hz,1H)、7.58−7.68(m,1H)、7.10−7.24(m,2H)、6.17−6.30(m,1H)、3.85−3.95(m,4H)、3.71−3.83(m,1H)、3.25(t,J=11.9Hz,1H)、3.17(d,J=4.8Hz,2H)、1.74−1.81(m,1H)、1.66(brs,6H)、1.31−1.43(m,2H)、0.99−1.09(m,1H);LC/MS(M+H)=553.3;LC/MS RT=1.50分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−{5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
メチル 3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートは、5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール)に至る経路の工程2および3に従って、メチル 3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに至る経路にて調製された)および(R)−(4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル メタンスルホナートより調製された。LC/MS(M+H)=514.3;LC/MS RT=1.71分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール(40.0mg、0.0780ミリモル、50%)は、2−{6−フルオロ−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに至る経路の工程2に従って、メチル 3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートより調製された。LC/MS(M+H)=514.3;LC/MS RT=1.36分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール(40.0mg、0.0780ミリモル)およびナトリウムtert−ブトキシド(44.9mg、0.467ミリモル)をCD3OD(779μL)中80℃で16時間攪拌した。その粗製の材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって40−80%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分より精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、2−{5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール(8.40mg、0.0160ミリモル、20%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.42(s,1H)、8.23(brs,1H)、8.12(d,J=8.1Hz,2H)、7.75−7.63(m,2H)、7.45(d,J=8.1Hz,1H)、7.16(t,J=8.6Hz,2H)、5.80(d,J=11.0Hz,1H)、3.90(d,J=5.1Hz,1H)、3.74(d,J=11.0Hz,1H)、3.54−3.29(m,4H)、3.25(t,J=11.6Hz,1H)、2.30(s,3H)、1.69(d,J=12.5Hz,1H)、1.58(s,6H)、1.30(d,J=8.8Hz,1H)、0.99(d,J=12.5Hz,1H);LC/MS(M+H)=517.3;LC/MS RT=1.36分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−{5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
4−ブロモオキサン(270μL、2.42ミリモル)をマグネシウム(58.9mg、2.42ミリモル)およびヨウ素(1結晶)の外界温度でのTHF(1700μL)中攪拌懸濁液に滴下して加えた。反応混合物を1時間攪拌し、その後で5−メチル−1,2−オキサゾール−3−カルボアルデヒド(119μL、1.28ミリモル)を一度に添加した。次に反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物を最小量の塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)でクエンチさせ、揮発性成分を減圧下で除去した。粗製の反応材料を逆相プレパラトリーHPLC(TFA/アセトニトリル/水)を用いて精製した。(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メタノール(90.9mg、0.461ミリモル、36%)を無色油として単離した。LC/MS(M+H)=198.2;LC/MS RT=0.84分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル メタンスルホナート(119mg、0.431ミリモル、94%)は、5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールに至る経路の工程2に従って、(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メタノールより調製された。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 6.37(s,1H)、5.46(d,J=7.8Hz,1H)、3.92−3.79(m,2H)、3.42−3.18(m,2H)、3.16(s,3H)、2.42(s,3H)、2.12(dtd,J=11.5、7.6、3.9Hz,1H)、1.70(d,J=11.8Hz,1H)、1.47−1.18(m,2H)、0.98(brs,1H)
メチル 3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートは、5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールに至る経路の工程3に従って、(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル メタンスルホナートおよびメチル 3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに至る経路にて調製された)より調製された。LC/MS(M+H)=501.3;LC/MS RT=1.42分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールは、2−{3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに至る経路の工程3に従って、メチル 3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートより調製された。その粗製材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:30分間にわたって15−65%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、ラセミ体である2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールを得た。エナンチオマーAおよびBはキラルプレパラトリーHPLC(カラム:キラルパックOD 21x250mm 10u;移動相:ヘプタン中10%エタノール+0.1%ジエチルアミン;流速:15mL/分)を用いて分割された。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーA(6.10mg、0.0120ミリモル、4%)と定義し、2番目に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーB(6.00mg、0.0120ミリモル、4%)と定義した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.56(d,J=1.5Hz,1H)、8.34(brs,1H)、8.17(d,J=8.1Hz,1H)、8.04(brs,1H)、7.50(d,J=8.1Hz,1H)、6.30(brs,1H)、5.97(d,J=11.0Hz,1H)、4.04(s,3H)、3.92(d,J=6.6Hz,1H)、3.69(d,J=8.1Hz,1H)、3.41(t,J=10.8Hz,1H)、3.19(q,J=11.9Hz,2H)、2.35−2.28(m,6H)、1.71−1.59(m,1H)、1.56(s,6H)、1.33−1.15(m,2H)、0.86(d,J=10.3Hz,1H);LC/MS(M+H)=501.3;LC/MS RT=1.19分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
表12に列挙される化合物は、2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、2−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、または2−{5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、商業的に入手可能である出発材料、あるいは上記される出発材料より調製された:
脚注B:(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)(オキサン−4−イル)メタノールは、Amarasinghe, K. D. D.ら、Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3629-3631に従って調製された。
2−{5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
メチル 5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートは、2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに至る経路の工程3に従って、(2−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに至る経路にて調製された)メチル 3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートと、(2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに至る経路の工程2にて調製された)(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル) メタンスルホナートとから調製された。LC/MS(M+H)=504.3;LC/MS RT=1.43分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−{5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールは、メチル 6−フルオロ−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートに至る経路の工程2に従って、メチル 5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートより調製された。その粗製材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって20−60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させてラセミ体である2−{5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールを得た。エナンチオマーAおよびBは、キラルプレパラトリーHPLC(カラム:キラルセル・OD 21x250mm 10μm粒子;移動相A:ヘプタン+0.1%ジエチルアミン;移動相B:エタノール;勾配:41分間にわたって12%Bとする;流速:15mL/分)を用いて分割された。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーA(6.60mg、0.0130ミリモル、9%)と定義し、次に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーB(6.90mg、0.0140ミリモル、9%)と定義する。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.56(s,1H)、8.32(brs,1H)、8.17(d,J=8.1Hz,1H)、8.03(brs,1H)、7.50(d,J=8.1Hz,1H)、6.30(brs,1H)、5.97(d,J=11.0Hz,1H)、4.04(s,3H)、3.95−3.88(m,1H)、3.69(d,J=9.5Hz,1H)、3.46−3.32(m,1H)、3.26−3.13(m,2H)、2.32(s,3H)、1.90(d,J=11.7Hz,1H)、1.70−1.59(m,1H)、1.56(s,6H)、1.33−1.19(m,1H)、0.87(d,J=11.0Hz,1H);LC/MS(M+H)=504.5;LC/MS RT=1.22分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
表13に列挙される化合物は、2−{5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、2−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、2−{8−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、2−{5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、または(1R)−1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、商業的に入手可能である出発材料、あるいは上記される出発材料より調製された。化合物はすべてホモキラルである:
5−{7−メタンスルホニル−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−{7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(233mg、0.677ミリモル、収率>100%)は、5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールを製造する経路における工程1に従って、3−ブロモ−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドールと、(5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールを製造する経路において調製される)4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾールとから調製された。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.13(s,1H)、8.66(d,J=1.5Hz,1H)、8.51−8.43(m,1H)、8.24−8.13(m,2H)、7.83(dd,J=8.2、1.1Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.32(s,3H); LC/MS(M+H)=345.3;LC/MS RT=1.05分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
5−{7−メタンスルホニル−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールは、5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールに至る経路の工程3に従って、5−{7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールと、(2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに至る経路にて調製された)(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル メタンスルホナートとから調製された。その粗製材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:キラルセル・OD 21x250mm 10μm粒子;移動相A:ヘプタン+0.1%ジエチルアミン;移動相B:エタノール;勾配:41分間にわたって12%Bとする;流速:15mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、ラセミ体である5−{7−メタンスルホニル−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールを得た。エナンチオマーAおよびBはキラルSFC(カラム:キラルセル・OJ−H プレパラティブカラム、30x250mm、5μm;移動相:CO2中20%メタノール、150バール;流速:70mL/分)を用いて分割された。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーA(12.1mg、0.0230ミリモル、10%)と定義し、次に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーB(12.6mg、0.0240ミリモル、10%)と定義する。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.79−8.58(m,2H)、8.52(d,J=8.1Hz,2H)、7.90(d,J=8.4Hz,1H)、6.38(brs,1H)、6.18(d,J=11.0Hz,1H)、4.06(s,3H)、3.92(d,J=8.4Hz,1H)、3.68(d,J=9.5Hz,1H)、3.42(t,J=12.1Hz,1H)、3.29−3.12(m,2H)、2.33(s,3H)、1.87(d,J=12.1Hz,1H)、1.68(d,J=11.7Hz,1H)、1.37−1.21(m,1H)、0.88−0.76(m,1H);LC/MS(M+H)=524.4;LC/MS RT=1.28分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
表14に列挙される化合物は、5−{7−メタンスルホニル−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールについて記載される操作に従って、商業的に入手可能であるアルデヒドより調製された。化合物はすべてホモキラルである:
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)(オキサン−4−イル)メタノールは、2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに至る経路の工程1に従って、調製された。LC/MS(M+H)=211.2;LC/MS RT=0.92分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
メチル 3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに至る経路にて調製される、92.0mg、0.285ミリモル)、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)(オキサン−4−イル)メタノール(90.0mg、0.428ミリモル)、および2−(トリメチルホスホラニリデン)アセトニトリル(856μL、0.428ミリモル)をトルエン(2850μL)中85℃にてN2(g)下で16時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、その反応材料を精製することなく使用した。LC/MS(M+H)=514.3;LC/MS RT=0.98分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールは、2−{3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル) メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに至る経路の工程3に従って、メチル 3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートから調製された。その粗製材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:30分間にわたって15−45%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、ラセミ体である2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールを得た。エナンチオマーAおよびBをキラルSFC(カラム:キラルパック IC−H、30x250mm、5μm;移動相:CO2中40%メタノール、150バール;流速:70mL/分;温度:35℃)を用いて分割した。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーA(2.10mg、3.43マイクロモル、2%)と定義し、次に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーB(3.10mg、5.79マイクロモル、3%)と定義する。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.54(s,1H)、8.41−8.01(m,2H)、7.52(d,J=7.7Hz,1H)、7.39(d,J=4.4Hz,1H)、6.84(brs,1H)、5.96(d,J=11.0Hz,1H)、4.01(brs,3H)、3.91(brs,1H)、3.68(d,J=9.9Hz,1H)、3.43(brs,1H)、3.21−3.05(m,2H)、2.30(brs,3H)、2.14(s,3H)、1.97−1.82(m,1H)、1.72−1.46(m,7H)、1.31−1.21(m,3H)、0.89−0.77(m,1H)、0.72(d,J=10.6Hz,1H);LC/MS(M+H)=514.3;LC/MS RT=0.87分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
2−{5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)(2H)メチル]−3−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)メタノール(301mg、1.42ミリモル、47%)は、2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに至る経路の工程1に従って、3−フルオロピリジン−4−カルボアルデヒドより調製された。LC/MS(M+H)=212.2;LC/MS RT=0.40分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)メチル メタンスルホナートは、2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに至る経路の工程2に従って、(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)メタノールより調製された。
メチル 3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートは、5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールに至る経路の工程3に従って、(2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに至る経路にて調製される)メチル 3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートと、(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)メチル メタンスルホナートとから調製された。LC/MS(M+H)=515.7;LC/MS RT=1.46分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールは、2−{3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに至る経路の工程3に従って、メチル 3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートより調製された。LC/MS(M+H)=515.3;LC/MS RT=1.18分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−{5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)(2H)メチル]−3−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールは、2−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに至る経路の工程3に従って、2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールより調製された。その粗製材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19xmm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって20−60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、ラセミ体である2−{5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)(2H)メチル]−3−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールを得た。エナンチオマーAおよびBをキラルSFC(カラム:キラルセル・OD−H プレパラティブカラム、30x250mm、5μm;移動相:CO2中20%メタノール、150バール;流速:70mL/分;温度:35℃)を用いて分割した。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーA(1.90mg、3.66マイクロモル、2%)と定義し、次に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーB(2.10mg、3.89マイクロモル、2%)と定義した。LC/MS(M+H)=519.3;LC/MS RT=1.18分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールは、2−{5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)(2H)メチル]−3−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに至る工程1−4に従って、同様に調製された。その粗製材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって30−70%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、ラセミ体である2−{5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)(2H)メチル]−3−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールを得た。エナンチオマーAおよびBは、キラルプレパラトリーHPLC(カラム:キラルセル・OJ 21x250mm 10μm粒子;移動相A:ヘプタン+0.1%ジエチルアミン;移動相B:エタノール;勾配:110分間にわたって8%Bとする;流速:15mL/分)を用いて分割された。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーA(10.9mg、0.0210ミリモル、21%)と定義し、次に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーB(9.00mg、0.0170ミリモル、17%)と定義した。1H NMR(DMSO−d6) δ:8.60(brs,1H)、8.24−8.53(m,2H)、7.99−8.14(m,2H)、7.68(d,J=8.8Hz,1H)、7.40−7.52(m,2H)、6.14(d,J=10.6Hz,1H)、3.87(d,J=10.3Hz,1H)、3.69(d,J=10.3Hz,1H)、3.44−3.52(m,4H)、3.18(t,J=11.7Hz,1H)、2.35(brs,3H)、1.71(brs,1H)、1.43−1.64(m,8H)、1.26−1.38(m,1H)、0.70(d,J=12.8Hz,1H);LC/MS(M+H)=515.5;LC/MS RT=2.50分(カラム:フェノメネックス・ルナ C18 50x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.8mL/分)
2−{5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−9−メトキシ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
メチル 3−ブロモ−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートは、5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールに至る経路の工程3に従って、(2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールに至る経路にて調製される)メチル 3−ブロモ−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートと、(2−{5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)(2H)メチル]−3−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに至る経路にて調製される)(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)メチル メタンスルホナートとから調製された。LC/MS(M+H)=528.2;LC/MS RT=2.24分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−{3−ブロモ−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール(22.3mg、0.0420ミリモル、12%)は、2−{6−フルオロ−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに至る経路の工程2に従って、メチル 3−ブロモ−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−9−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートより調製された。LC/MS(M+H)=528.2;LC/MS RT=1.83分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−{5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−9−メトキシ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールは、5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールを製造する経路における工程3に従って、調製された。その粗製材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:20分間にわたって10−50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、ラセミ体である2−{5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−9−メトキシ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールを得た。エナンチオマーAおよびBをキラルプレパラトリーHPLC(カラム:キラルセル・OJ 21x250mm 10μm粒子;移動相A:ヘプタン+0.1%ジエチルアミン;移動相B:エタノール;勾配:30分間にわたって30%Bとする;流速:15mL/分)を用いて分割した。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーA(3.90mg、7.12マイクロモル、17%)と定義し、次に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーB(4.00mg、7.30マイクロモル、18%)と定義する。LC/MS(M+H)=548.3;LC/MS RT=1.11分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
5−[7−(2−フルオロプロパン−2−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
5−[6−フルオロ−7−(2−フルオロプロパン−2−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−8−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
攪拌棒を設置した100mLの丸底フラスコに、メチル 4−ブロモ−2−メトキシベンゾアート(1.79g、7.30ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.78g、10.9ミリモル)、PdCl2(dppf)(0.267g、0.365ミリモル)、および酢酸カリウム(2.15g、21.9ミリモル)を外界温度で添加した。フラスコをセプタムで密封し、ジオキサン(36.5ml)を添加し、環境をN2(g)でパージした。次に反応物を攪拌しながら3時間にわたって90℃に加熱し、そして室温に冷却した。反応物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶かし、1M水性HClおよび飽和水性NaClで洗浄した。有機液を乾燥(Na2SO4)させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf、0%〜100%の勾配で溶媒A/B=CH2Cl2/EtOAcを15倍以上のカラム容量で用いる、RediSep SiO2 80g、DCM溶液としてロードされる)に付して精製し、メチル 2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(1.87g、88%)を黄褐色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.76(d,J=7.7Hz,1H)、7.42(dd,J=7.7、0.9Hz,1H)、7.39(s,1H)、3.96(s,3H)、3.90(s,3H)、1.36(s,12H);HPLC:RT=1.284分(ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 1.7μm 2.0x50mm、CH3CN/H2O/0.1%TFA、1.5分間の勾配、波長=254nm);MS(ES):m/z=293[M+1]+
メチル 2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(1.30g、4.43ミリモル)、2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(1.04g、3.69ミリモル)、およびPdCl2(dppf)(0.140g、0.191ミリモル)のTHF(37mL)中攪拌溶液に、リン酸三カリウム(H2O中3M、3.7mL、11.1ミリモル)を添加し、N2(g)でパージし、反応物を攪拌しながら75℃に30分間にわたって加熱し、そして室温に冷却し、部分的に濃縮し、EtOAcで希釈し、H2O、飽和水性NaClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf、0%〜100%の勾配で溶媒A/B=CH2Cl2/EtOAcを15倍より大きなカラム容量で用いる、RediSep SiO2 80g、DCM溶液としてロードされる)に付して精製し、淡黄色固体としてモノおよびビスでカップリングした生成物の混合物(1.04g)を得た。主たる生成物のついてのHPLC:RT=1.212分(ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 1.7μm 2.0x50mm、CH3CN/H2O/0.1%TFA、1.5分間の勾配、波長=254nm);MS(ES):m/z=367/369 Br79/Br81[M+1]+
50mLのRBフラスコに、メチル 3−ブロモ−8−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(322mg、0.962ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(533mg、1.38ミリモル)およびTEA(0.270mL、1.94ミリモル)のDMF(19mL)中混合物を添加し、その溶液に窒素を吹き込むことで該混合物をパージした。パージしながら、ヨウ化銅(I)(41.4mg、0.217ミリモル)およびPd(Ph3P)4(69.5mg、0.0600ミリモル)を添加し、フラスコにセプタムを取り付け、加熱ブロック中にて攪拌しながら95℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却して濃縮し、残渣をEtOAcに溶かし、H2O、飽和水性NaClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH/アセトンに溶かし、SiO2(6g)を加え、揮発性成分を減圧下で除去し、次に減圧下で乾燥させた。ついで該材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf、0%〜100%の勾配で溶媒A/B=CH2Cl2/アセトンを15倍より大きなカラム容量で用いる、RediSep SiO2 40g)に付して精製した。メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(167.3mg、50%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.62(s,1H)、8.54(d,J=1.8Hz,1H)、8.07(d,J=2.0Hz,1H)、7.90(s,1H)、7.86(s,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.86(s,3H)、2.30(s,3H);HPLC:RT=0.917分(ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 1.7μm 2.0x50mm、CH3CN/H2O/0.1%TFA、1.5分間の勾配、波長=254nm);MS(ES):m/z=352[M+1]+
メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(89.6mg、0.255ミリモル)、(R)−(4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(110mg、0.522ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(108mg、0.413ミリモル)の冷却した(0℃)N2(g)下でのトルエン(5.2mL)中攪拌懸濁液に、DIAD(0.100mL、0.514ミリモル)をシリンジを介して1分間にわたって滴下して加え、その溶液を5分間攪拌し、ついで氷浴を取り外し、室温で一夜攪拌した。THF(5mL)を添加し、攪拌を一夜続けた。反応物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf、0%〜30%の勾配で溶媒A/B=CH2Cl2/MeOHを20倍より大きなカラム容量で用いる、RediSep SiO2 40g、DCM溶液としてロードされる)に付して精製した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf、0%〜100%の勾配で溶媒A/B=ヘキサン/EtOAcを12倍より大きなカラム容量で用いる、RediSep SiO2 12g、DCM溶液としてロードされ、次に0%〜10%の勾配でCH2Cl2:MeOHの溶媒を12倍よりも大きなカラム容量に変える)に付して再び精製した。(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−((4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−8−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(36.0mg、26%)をクリーム色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.47(d,J=1.8Hz,1H)、8.14(s,1H)、7.96(s,1H)、7.58(d,J=1.5Hz,1H)、7.42(dd,J=5.2、8.7Hz,2H)、7.05(t,J=8.6Hz,2H)、5.46(d,J=10.6Hz,1H)、4.06(s,3H)、4.03(s,3H)、3.99(brdd,J=2.6、3.7Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.91−3.86(m,1H)、3.59−3.48(m,1H)、3.41−3.30(m,1H)、3.11−2.96(m,1H)、2.32(s,3H)、1.95(brd,J=13.2Hz,1H)、1.67−1.58(m,1H)、1.50−1.36(m,1H)、1.13(brd,J=12.8Hz,1H);HPLC:RT=1.125分(ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 1.7μm 2.0x50mm、CH3CN/H2O/0.1%TFA、1.5分間の勾配、波長=254nm);MS(ES):m/z=544[M+1]+
(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−((4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−8−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(36.0mg、0.0660ミリモル)の冷却した(−78℃)N2(g)下でのTHF(1.3mL)中攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、0.330mL、0.990ミリモル)を添加した。20分後、反応物を−15℃(氷/MeOH)で10分間加温し、次に該反応物を飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで希釈し、有機相を分離し、飽和水性NaClで洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製材料をプレパラティブLC/MS(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:25分間にわたって15−50%Bとし、次に50%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−8−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール(22.8mg、60%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.46(s,1H)、8.35(brs,2H)、8.19(brs,1H)、7.71(s,1H)、7.70−7.63(m,2H)、7.15(brt,J=8.6Hz,2H)、5.67(brd,J=11.1Hz,1H)、4.00(brs,3H)、3.92(s,3H)、3.88(brd,J=7.7Hz,1H)、3.73(brd,J=9.8Hz,1H)、3.50−3.37(m,1H)、3.25(brt,J=11.1Hz,1H)、2.29(s,3H)、1.69−1.62(m,2H)、1.60(brd,J=12.8Hz,5H)、1.54−1.43(m,1H)、1.35−1.20(m,1H)、0.98(brd,J=12.5Hz,1H);HPLC:RT=1.52分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;検出:UV(220nm));MS(ES):m/z=544 [M+1]+
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−メトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(39.6mg、0.113ミリモル)、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(46.6mg、0.242ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(62.1mg、0.237ミリモル)の、冷却した(0℃)N2(g)下でのTHF(2.3mL)中攪拌溶液に、DIAD(0.0500mL、0.257ミリモル)をシリンジを用いて1分間にわたって滴下して加えた。懸濁液は速やかに溶解し、その黄色溶液を室温に加温し、一夜攪拌した。反応物を濃縮し、減圧下で一夜乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf、0%から7%の勾配で溶媒A/B=CH2Cl2/MeOHを30倍より多くのカラム容量で用いる、RediSep SiO2 24g、DCM溶液としてロードされる)に付して精製した。(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−メトキシ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(29.2mg、50%)を淡黄色フィルムとして単離した。HPLC:RT=1.111分(ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 1.7μm 2.0x50mm、CH3CN/H2O/0.1%TFA、1.5分間勾配、波長=254nm);MS(ES):m/z=526[M+1]+
(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−メトキシ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(29.2mg、0.0560ミリモル)の冷却した(−78℃)N2(g)下でのTHF(1.1mL)中攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、296μl、0.889ミリモル)を添加した。15分後、反応物を氷水浴中に入れ、20分間攪拌した。反応物を飽和水性NH4Cl(5mL)でクエンチさせ、EtOAcで希釈し、有機相を分離して濃縮した。その粗製残渣をプレパラティブLC/MS(カラム:エックスブリッジ C18、19x250mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:25分間にわたって20−85%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−メトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール(14.3mg、49%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.45(s,1H)、8.37(brs,1H)、8.21(s,1H)、7.93(s,1H)、7.71(s,1H)、7.63(brd,J=7.7Hz,2H)、7.36−7.29(m,2H)、7.27−7.20(m,1H)、5.65(brd,J=11.1Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.91(s,3H)、3.87(brd,J=9.8Hz,1H)、3.72(brd,J=8.8Hz,1H)、3.52(brs,1H)、3.44(brt,J=11.3Hz,1H)、3.35(brs,1H)、3.26(brt,J=11.3Hz,1H)、2.28(s,3H)、1.67(brd,J=12.5Hz,1H)、1.60(brd,J=14.1Hz,6H)、1.53−1.42(m,1H)、1.35−1.23(m,1H)、0.98(brd,J=12.5Hz,1H);HPLC:RT=1.56分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;検出:UV(220nm));MS(ES):m/z=526[M+1]+
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−メトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
50mLのRBフラスコに、メチル 3−ブロモ−6−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(340mg、1.01ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(603mg、1.56ミリモル)およびTEA(0.290mL、2.08ミリモル)のDMF(21mL)中混合物を添加し、該混合物を窒素流の下でパージした。パージしながら、ヨウ化銅(I)(39.0mg、0.205ミリモル)およびPd(Ph3P)4(75.1mg、0.0650ミリモル)を加え、バイアルに栓をし、加熱ブロック中にて攪拌しながら95℃で40時間加熱した。反応物を室温に冷却し、SiO2(5g)を加え、揮発性成分を減圧下で除去した。次に該材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf、0%から100%の勾配で溶媒A/B=CH2Cl2/アセトンを20倍より大きなカラム容量で用いる、RediSep SiO2 40g)に付して精製した。メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(304mg、85%)を黄色固体として単離した。HPLC:RT=0.948分(ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 1.7μm 2.0x50mm、CH3CN/H2O/0.1%TFA、1.5分間の勾配、波長=254nm);MS(ES):m/z=352[M+1]+
メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(40.5mg、0.115ミリモル)、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(47.1mg、0.245ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(60.2mg、0.230ミリモル)の冷却したN2(g)下のTHF(2.4mL)中攪拌懸濁液に、DIAD(0.0500mL、0.257ミリモル)をシリンジを介して1分間にわたって滴下して加えた。懸濁液が速やかに溶解し、その黄色溶液を室温に加温し、一夜攪拌した。反応物を濃縮し、減圧下で一夜乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf、0%から7%の勾配で溶媒A/B=CH2Cl2/MeOHを30倍より大きなカラム容量で用いる、RediSep SiO2 24g、DCM溶液としてロードされる)に付して精製した。(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−メトキシ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(53.0mg、87%)を淡黄色フィルムとして単離した。HPLC:RT=1.179分(ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 1.7μm 2.0x50mm、CH3CN/H2O/0.1%TFA、1.5分間の勾配、波長=254nm);MS(ES):m/z=526[M+1]+
(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−メトキシ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(53.0mg、0.101ミリモル)の冷却した(−78℃)N2(g)下でのTHF(2017μl)中攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、538μl、1.61ミリモル)を加え、その反応物を30分間攪拌し、その後で0℃に加温し、15分間攪拌してそれを飽和水性NH4Cl(5mL)でクエンチさせた。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を分離し、揮発性成分を除去した。その粗製材料をプレパラティブLC/MS(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ・シールド(Waters XBridge Shield)RP18、19x250mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:25分間にわたって20−75%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−メトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール(8.90mg、17%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.50(s,1H)、8.17(s,1H)、7.95(s,1H)、7.90(d,J=8.1Hz,1H)、7.64(d,J=8.4Hz,1H)、7.51(brd,J=7.4Hz,2H)、7.25−7.20(m,2H)、7.19−7.14(m,1H)、6.15(brd,J=11.1Hz,1H)、3.96(s,3H)、3.95(s,3H)、3.83(brt,J=12.3Hz,2H)、3.55−3.40(m,2H)、2.24(s,3H)、1.71(s,3H)、1.69(s,3H)、1.61(brd,J=12.5Hz,1H)、1.54(brd,J=9.4Hz,1H)、1.48−1.37(m,2H);HPLC:RT=1.56分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;検出:UV(220nm));MS(ES):m/z=526[M+1]+
[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−7−(プロパ−1−エン−2−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−6−イル]メタノール
100mLの丸底フラスコに、5−ブロモイソベンゾフラン−1(3H)−オン(1.00g、4.69ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.31g、5.16ミリモル)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.383g、0.469ミリモル)、および酢酸カリウム(1.15g、11.7ミリモル)/ジオキサン(20mL)を添加して懸濁液を得た。該フラスコに還流冷却器を取り付け、攪拌しながら窒素下で80℃に16時間加熱した。反応物を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)の間に分配し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。反応混合物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、0%から100%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物(0.695g、57%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.97(s,1H)、7.85(s,2H)、5.43(s,2H)、1.33(s,12H);HPLC RT=0.76分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.0x50mm;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
メチル 4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)ベンゾアートについて記載される操作と同様の操作に従って、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−オン(695mg、2.67ミリモル)を標記化合物に変換し、それをISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0%から100%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、568mg(70%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.17(d,J=2.0Hz,1H)、8.91(d,J=2.0Hz,1H)、7.97(d,J=7.9Hz,1H)、7.90−7.86(m,1H)、7.75−7.69(m,1H)、5.50(s,2H);LCMS(M+H)=335;HPLC RT=1.12分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.0x50mm;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、5−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−オン(568mg、1.70ミリモル)を標記化合物に変換し、それをDCMを用いて反応混合物より沈殿させ、287mg(56%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.66(d,J=2.0Hz,1H)、8.41(d,J=2.0Hz,1H)、8.37(d,J=8.1Hz,1H)、7.69(d,J=8.1Hz,1H)、5.69(s,2H);LCMS(M+H)=303;HPLC RT=1.05分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.0x50mm;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、8−ブロモ−1H−フロ[3,4−g]ピリド[3,2−b]インドール−3(10H)−オン(215mg、0.710ミリモル)およびフェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(363mg、0.890ミリモル)を標記化合物(248mg、73%)に変換した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.65(s,1H)、8.42(d,J=8.1Hz,2H)、7.78(d,J=7.9Hz,1H)、7.36(d,J=8.8Hz,2H)、7.33−7.27(m,3H)、5.76(s,2H)、3.95−3.85(m,2H)、3.71(d,J=11.0Hz,2H)、3.62−3.43(m,3H)、1.76(brs,1H)、1.65−1.53(m,1H)、1.41−1.30(m,1H);LCMS(M+H)=477;HPLC RT=1.32分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・Acquity BEH C18 2.0x50mm;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートの別の合成について記載される操作と同様の操作に従って、(S)−8−ブロモ−10−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−フロ[3,4−g]ピリド[3,2−b]インドール−3(10H)−オン(248mg、0.520ミリモル)を標記化合物(159mg、62%)に変換した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.48(d,J=8.1Hz,1H)、8.36(brs,1H)、7.80(d,J=8.1Hz,1H)、7.72(d,J=7.0Hz,2H)、7.40−7.25(m,4H)、5.21(d,J=11.2Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.91(brs,1H)、3.73(d,J=9.2Hz,1H)、3.56−3.42(m,2H)、3.26(t,J=10.8Hz,1H)、2.25(s,4H)、1.78(d,J=13.2Hz,1H)、1.60(d,J=8.4Hz,1H)、1.48−1.36(m,1H)、1.25(d,J=2.4Hz,1H);LCMS(M+H)=494;HPLC RT=1.08分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.0x50mm;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、(S)−8−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−フロ[3,4−g]ピリド[3,2−b]インドール−3(10H)−オン(15.0mg、0.0300ミリモル)を標記化合物(3.10mg、20%)に変換した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.46(s,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.63(d,J=7.7Hz,2H)、7.52(d,J=8.4Hz,1H)、7.31(t,J=7.6Hz,2H)、7.25−7.17(m,1H)、6.65(d,J=10.8Hz,1H)、5.52(d,J=10.4Hz,1H)、5.48(s,1H)、5.35(d,J=8.1Hz,1H)、5.26(t,J=4.4Hz,1H)、3.90(d,J=11.8Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.70(d,J=8.8Hz,1H)、3.50(t,J=11.4Hz,1H)、3.43−3.32(m,1H)、3.22(t,J=11.6Hz,1H)、2.15(s,3H)、1.90(d,J=12.8Hz,1H)、1.75(s,6H)、1.62−1.42(m,2H)、0.69(d,J=12.5Hz,1H);LCMS(M+H)=526;HPLC RT=1.01分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.0x50mm;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−(ヒドロキシメチル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール(122mg、0.230ミリモル)の溶液を濃水性H2SO4(100μl、1.88ミリモル)で処理し、50℃で60分間加熱した。反応物を酢酸エチルと飽和水性Na2CO3の間に分配した。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その粗製材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:25分間にわたって20−55%Bとし、次に55%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。生成物の収量は7.10mgであった。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.52(s,1H)、8.23(d,J=7.7Hz,1H)、8.17(s,1H)、7.63(d,J=7.4Hz,2H)、7.39−7.33(m,2H)、7.30−7.21(m,2H)、5.77−5.70(m,1H)、5.68−5.62(m,1H)、5.14(d,J=11.1Hz,1H)、3.94−3.84(m,4H)、3.74(d,J=8.8Hz,1H)、3.24(t,J=11.4Hz,1H)、2.22(s,3H)、1.77(d,J=12.5Hz,1H)、1.58(d,J=4.7Hz,6H)、1.52−1.42(m,2H)、1.32−1.18(m,2H)、0.88(d,J=12.1Hz,1H);LCMS(M+H)=508;HPLC RT=1.16分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.0x50mm;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−[3−(ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−5−[(R)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(1.00g、3.28ミリモル)およびフェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(1.26g、6.55ミリモル)を標記化合物(0.902g、57%)に変換した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.62(d,J=1.8Hz,1H)、8.33−8.27(m,1H)、7.89(dd,J=8.1、1.3Hz,1H)、7.63(d,J=7.3Hz,2H)、7.40−7.33(m,2H)、7.31−7.22(m,1H)、5.93(d,J=11.2Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.92−3.85(m,1H)、3.71(dd,J=11.1、2.5Hz,1H)、3.57−3.47(m,1H)、3.31(s,3H)、3.29−3.22(m,1H)、1.78−1.70(m,1H)、1.69−1.54(m,1H)、1.31(qd,J=12.4、4.7Hz,1H)、0.85(d,J=12.1Hz,1H);LCMS(M+H)=479;HPLC RT=1.42分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.0x50mm;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
25mLのネジ蓋式のバイアルに、メチル 3−ブロモ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(800mg、1.67ミリモル)およびジオキサン(15mL)を入れた。次に2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.500mL、3.33ミリモル)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(97.0mg、0.167ミリモル)、および炭酸セシウム(1090mg、3.34ミリモル)を添加し、つづいてビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(77.0mg、0.134ミリモル)を加えながら、窒素を該溶液に吹き込んだ。バイアルを密封し、100℃で24時間加熱した。反応物をセライトで濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。反応混合物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(80gカラム、0%から100%までの勾配のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物(0.394g、42%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.40(brs,1H)、8.07(d,J=2.2Hz,1H)、7.97(d,J=8.1Hz,1H)、7.74(d,J=8.1Hz,1H)、7.40(d,J=7.5Hz,2H)、7.33−7.15(m,5H)、6.79(brs,2H)、6.66(d,J=2.2Hz,2H)、6.49(dd,J=8.5、2.3Hz,2H)、5.66(d,J=11.0Hz,2H)、4.28(d,J=5.7Hz,2H)、3.68−3.59(m,1H)、3.35(t,J=11.0Hz,1H)、3.30(s,3H)、3.15−3.00(m,1H)、2.84(brs,2H)、1.58(brs,4H)、0.78(d,J=12.3Hz,2H);LCMS(M+H)=566;HPLC RT=1.17分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.0x50mm;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
TFAのDCM中20%溶液に、メチル 3−{[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(394mg、0.697ミリモル)を加え、得られた溶液を室温で1時間攪拌した。次に該反応混合物を酢酸エチルと飽和Na2CO3の間に分配した。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その粗製混合物に、N−[1−(ジメチルアミノ)エチリデン]−N,N−ジメチル−エタンヒドラゾンアミド(205mg、1.20ミリモル)を添加し、それを155℃で16時間加熱した。反応混合物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0%から20%までの勾配のMeOH/DCM)を用いて精製した。得られた残渣をTHF(2mL)に溶かし、0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、0.320mL、0.970ミリモル)を添加した。反応混合物を室温に加温し、その温度で16時間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチルと飽和水性Na2CO3の間に分配した。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、12mg(20%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.57(brs,1H)、8.48(s,1H)、8.15(d,J=8.1Hz,2H)、7.67(d,J=7.7Hz,2H)、7.50(d,J=8.1Hz,1H)、7.37−7.29(m,2H)、7.28−7.21(m,1H)、5.78(d,J=11.1Hz,1H)、3.90(d,J=11.4Hz,1H)、3.76(d,J=9.8Hz,1H)、3.47(t,J=11.1Hz,1H)、3.32−3.23(m,1H)、2.90(s,3H)、2.74(s,3H)、1.66(d,J=12.1Hz,2H)、1.58(s,6H)、1.38−1.28(m,2H)、1.05(d,J=12.5Hz,2H);LCMS(M+H)=496;HPLC RT=1.00分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.0x50mm;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
3,3,3−トリフルオロプロピル N−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]カルバマート
200mLの丸底フラスコに、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(1.23g、2.49ミリモル)/THF(25mL)を入れ、水酸化ナトリウム(5M、2.49mL、12.5ミリモル)を添加し、反応混合物を60℃で加熱した。16時間経過した後、100gの氷を添加し、揮発性成分を減圧下で除去した。そのpHを濃HCl水溶液でpH2に調整し、酢酸エチル(2x250mL)で抽出した。反応混合物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(80gカラム、0%から10%までの勾配のMeOH/DCM)を用いて精製し、標記化合物(1.15g、96%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.69−8.49(m,4H)、8.35−8.26(m,2H)、7.93(d,J=7.9Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.36−7.32(m,2H)、7.32−7.28(m,3H)、5.94(d,J=11.2Hz,1H)、3.94−3.82(m,2H)、3.79−3.66(m,2H)、3.29−3.09(m,2H)、2.37−2.26(m,4H)、1.99(s,3H);LCMS(M+H)=482;HPLC RT=1.05分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.0x50mm;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
25mLのネジ蓋式のバイアルに、(S)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボン酸(0.193g、0.400ミリモル)、ジフェニルホスホリルアジド(0.216mL、1.00ミリモル)、およびTEA(0.139mL、1.00ミリモル)を入れ、ジオキサン(8mL)を添加して溶液とした。この溶液を60℃で2時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、精製することなく使用した。
2mLの5−{7−イソシアナト−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾールのジオキサン中0.05M溶液に、3,3,3−トリフルオロ−1−プロパノール(200μL、2.27ミリモル)を添加し、該反応混合物を80℃で16時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去した。その粗製材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって15−100%Bとし、次に100%Bで0分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させて7.50mg(16%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.09(brs,1H)、8.48(s,2H)、8.26(brs,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、7.64(d,J=7.4Hz,2H)、7.43(d,J=8.4Hz,1H)、7.38−7.31(m,2H)、7.29−7.21(m,1H)、5.64(brs,1H)、4.41(t,J=5.7Hz,2H)、4.02(brs,3H)、3.90(brs,1H)、3.75(d,J=10.8Hz,1H)、3.45(brs,1H)、3.27(t,J=11.4Hz,1H)、2.84−2.70(m,3H)、2.30(s,3H)、1.69(d,J=12.8Hz,1H)、1.50(d,J=9.1Hz,1H)、1.35−1.21(m,1H)、1.07(d,J=12.8Hz,1H);LCMS(M+H)=593;HPLC RT=0.89分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18 2.0x50mm;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
メチル N−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]カルバマート
エチル N−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]カルバマート
プロパン−2−イル N−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]カルバマート
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(0.500g、2.53ミリモル)および2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(0.712g、2.53ミリモル)のTHF(8.42mL)中溶液に、水性リン酸三カリウム(2M、2.53ml、5.05ミリモル)を添加した。窒素を吹き込み、反応物を脱気し、次にPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.124g、0.152ミリモル)を添加し、反応物を70℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機液を合わせて濃縮した。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム;ヘキサン/EtOAc;0〜100%)に付して精製し、メチル 4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾアート(0.610g、68%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.01(d,J=2.1Hz,1H)、8.54(d,J=2.1Hz,1H)、8.02(dd,J=8.0、1.5Hz,1H)、7.84−7.73(m,2H)、3.97(s,3H);LCMS(M+H)=355.1;HPLC RT=1.15分;アナリティカルHPLC 方法1
メチル 4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾアート(0.610g、1.72ミリモル)およびDPPE(0.855g、2.15ミリモル)のo−ジクロロベンゼン(5.73mL)中溶液を170℃に加熱した。1時間後、反応物をロトバップ(rotovap)上に置いて濃縮した。DCMおよび少量のヘキサンを該残渣に加え、固体を濾過し、該固体をDCMで2回洗浄した。濾液を濃縮して、残渣をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40gカラム;ヘキサン/EtOAc;0〜50%勾配)に付して精製した。濾過による固体とカラムより得られた材料とを合わせ、メチル 3−ブロモ−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(0.380g、1.176ミリモル、68.5%)を得た。LCMS(M+H)=323.1;HPLC RT=0.88分. アナリティカルHPLC 方法1
1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(0.272g、0.706ミリモル)、メチル 3−ブロモ−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(0.190g、0.588ミリモル)、トリエチルアミン(0.164ml、1.176ミリモル)、およびヨウ化銅(I)(0.017g、0.088ミリモル)のDMF(3.92ml)中溶液に窒素を吹き込む、該溶液を脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.068g、0.059ミリモル)を加え、反応物を90℃で加熱した。4.5時間経過した後、トリエチルアミン(0.164ml、1.176ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(0.272g、0.706ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.017g、0.088ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.068g、0.059ミリモル)およびトリエチルアミン(0.164ml、1.176ミリモル)を添加した。さらに3時間経過した後、反応物を冷却し、水で希釈し、次にEtOAcで2回抽出した。有機層を水酸化アンモニウムで、ついで塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc;0〜100%勾配)に付して精製し、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(0.030g、30.1%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 10.22(s,1H)、8.65(d,J=1.8Hz,1H)、8.09(d,J=1.0Hz,1H)、7.82(d,J=1.8Hz,1H)、7.70(dd,J=10.6、1.0Hz,1H)、4.04(s,3H)、3.99(s,3H)、2.39(s,3H);LCMS(M+H)=340.3;HPLC RT=0.73分;アナリティカルHPLC 方法1
(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(0.0850g、0.442ミリモル)、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(0.0600g、0.177ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(0.116g、0.442ミリモル)のDCM(1.77ml)中懸濁液を氷浴にて冷却し、DIAD(0.0860mL、0.442ミリモル)を添加した。添加の際に懸濁している材料は溶解した。反応物を一夜攪拌し、次に揮発性成分を減圧下で除去した。残渣をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gカラム;DCM/EtOAc 0〜100%勾配)に付して精製し、部分的に純粋な(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートを得た。この材料をTHF(1770μL)に溶かし、氷浴中で冷却した。臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、472μL、1.42ミリモル)を添加した。1.25時間後、反応物を飽和水性NH4Clでクエンチさせ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12gカラム;DCM/MeOH;0から10%までの勾配)に付して精製した。この材料をプレパラティブHPLCに通して以下の条件:カラム:ルナ C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:15分間にわたって10−100%Bとし、次に100%Bで2分間保持する;流速:40mL/分でさらに精製し、(S)−2−(3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)プロパン−2−オール(6.70mg、7%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.46(d,J=1.7Hz,1H)、8.26(s,1H)、7.91(s,1H)、7.62(d,J=7.3Hz,2H)、7.40−7.32(m,2H)、7.29(d,J=7.2Hz,1H)、7.20(d,J=11.7Hz,1H)、5.79(d,J=11.1Hz,1H)、3.98(s,4H)、3.88−3.78(m,1H)、3.60(s,1H)、3.45−3.37(m,1H)、2.31(s,3H)、1.97(d,J=12.8Hz,1H)、1.66(s,6H)、1.62(d,J=3.3Hz,2H)、1.43(dd,J=13.0、4.6Hz,1H)、1.08(d,J=12.7Hz,1H);LCMS(M+H)=514.4;HPLC RT=0.81分;アナリティカルHPLC 方法1
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−9−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(0.166g、1.18ミリモル)およびメチル 3−ブロモ−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(0.190g、0.588ミリモル)のDMF(3.92mL)中溶液に、リン酸三カリウム(2M水溶液、0.882mL、1.76ミリモル)を添加した。溶液に窒素を吹き込んで該溶液を脱気させ、次にPdCl2(dppf)−DCMアダクツ(0.0480g、0.059ミリモル)を添加し、反応物を90℃で加熱した。2時間後、反応物を冷却し、水で希釈した。反応物をEtOAcで2回抽出した。有機層を10%LiCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc;0〜100%勾配)に付して精製し、メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(0.0440g、0.130ミリモル、22%)を得た。LCMS(M+H)=340.3;HPLC RT=0.79分.アナリティカルHPLC 方法1
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(0.0850g、0.442ミリモル)およびメチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(0.0600g、0.177ミリモル)を標記化合物(3.70mg、6%)に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.28(s,1H)、8.62(d,J=1.8Hz,1H)、8.06(d,J=1.1Hz,1H)、7.74−7.64(m,2H)、3.99(s,3H)、2.49(s,3H)、2.34(s,3H);LCMS(M+H)=514.3;HPLC RT=0.86分;アナリティカルHPLC 方法1
[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル](イミノ)メチル−λ6−スルファノン
(4−(メチルチオ)フェニル)ボロン酸(0.500g、2.98ミリモル)および(4−(メチルチオ)フェニル)ボロン酸(0.500g、2.98ミリモル)のTHF(9.92ml)中溶液に、水性リン酸三カリウム(2M、2.98ml、5.95ミリモル)を添加した。反応物に窒素を吹き込むことで該反応物を脱気させ、次にPdCl2(dppf)−DCMアダクツ(0.146g、0.179ミリモル)を添加し、反応物を70℃に加熱した。約1.5時間後、反応物を冷却し、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を濃縮した。残渣をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40gカラム;ヘキサン/EtOAc;0〜50%勾配)を通して精製し、5−ブロモ−2−(4−(メチルチオ)フェニル)−3−ニトロピリジン(0.684g、71%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.89(d,J=2.1Hz,1H)、8.92−8.86(m,1H)、8.26(d,J=2.1Hz,1H)、7.51−7.45(m,2H)、7.36−7.29(m,2H)、2.53(s,3H)
5−ブロモ−2−(4−(メチルチオ)フェニル)−3−ニトロピリジン(0.684g、2.10ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(1.05g、2.63ミリモル)のo−ジクロロベンゼン(7.01mL)中懸濁液を170℃に加熱した。反応物を加熱すると、懸濁している材料は溶解した。1.5時間後、反応物を濃縮した。残渣をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40gカラム;ヘキサン/EtOAc 0〜100%勾配)に付して精製し、3−ブロモ−7−(メチルチオ)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.320g、1.09ミリモル、52%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.58(d,J=2.0Hz,1H)、8.21(d,J=8.3Hz,1H)、7.85(d,J=2.0Hz,1H)、7.32(s,1H)、7.25(d,J=1.6Hz,1H)、2.60(s,3H)
3−ブロモ−7−(メチルチオ)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.220g、0.750ミリモル)のTHF(12.5mL)および水(2.50mL)中溶液に、NBS(0.160g、0.900ミリモル)を添加した。反応物を一夜攪拌し、次に濃縮した。水およびNaHCO3飽和水溶液を加え、次に固体を濾過し、水で洗浄した。乾燥させて3−ブロモ−7−(メチルスルフィニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.183g、0.592ミリモル、79%)を得た。LCMS(M+H)=309.0;HPLC RT=0.87分. アナリティカルHPLC 方法1
(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(0.280g、1.46ミリモル)、3−ブロモ−7−(メチルスルフィニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.180g、0.582ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(0.382g、1.46ミリモル)のDCM(5.82mL)中懸濁液を氷浴中で冷却した。DIAD(0.283mL、1.46ミリモル)を添加し、懸濁している材料を溶かした。反応物を一夜攪拌し、次に濃縮した。残渣をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40gカラム;DCM/EtOAc 0〜100%勾配、次にDCM/MeOH 0〜10%勾配)に付して精製し、3−ブロモ−7−(メチルスルフィニル)−5−((S)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.333g、0.689ミリモル、118%)をスルホキシド位置での2種のジアステレオマーの混合物として得た。LCMS(M+H)=483.2;HPLC RT=1.07分;アナリティカルHPLC 方法1
1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(0.319g、0.827ミリモル)、3−ブロモ−7−(メチルスルフィニル)−5−((S)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.333g、0.689ミリモル)(注記:重量は先の反応について100%よりも大きな収率を示す)、トリエチルアミン(0.192mL、1.38ミリモル)、およびヨウ化銅(I)(0.0200g、0.103ミリモル)のDMF(2.30mL)中溶液に窒素を吹き込むことで該溶液を脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0520g、0.0450ミリモル)を添加し、反応物を90℃で加熱した。2時間後、反応物を冷却し、次に水およびEtOAcで希釈した。固体を濾過し、次に水酸化アンモニウムを添加し、水層をEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40gカラム;DCM/MeOH;0から10%までの勾配)に付して精製し、3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−7−(メチルスルフィニル)−5−((S)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.111g、0.222ミリモル、32%)をスルホキシド位置での2種のジアステレオマーの混合物として得た。LCMS(M+H)=500.4;HPLC RT=1.02分;アナリティカルHPLC 方法1
3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−7−(メチルスルフィニル)−5−((S)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.111g、0.222ミリモル)、4−ニトロベンゼンスルホンアミド(0.0900g、0.444ミリモル)、ヨードベンゼンジアセタート(0.150g、0.467ミリモル)、および鉄アセチルアセトナート(0.0160g、0.0440ミリモル)をアセトニトリル(2.222mL)に溶かした。該反応物を一夜攪拌し、次にさらなる4−ニトロベンゼンスルホンアミド(0.0900g、0.444ミリモル)、鉄アセチルアセトナート(0.0160g、0.0440ミリモル)、およびヨードベンゼンジアセタート(0.150g、0.467ミリモル)を添加した。さらに5時間経過した後、反応物を濃縮させた。残渣をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40gカラム;DCM/MeOH;0から100%までの勾配)に付して精製し、ジアステレオマーの混合物として中間体のスルホキシイミンを得た。この中間体をアセトニトリル(2.22mL)に溶かし、Cs2CO3(0.289g、0.888ミリモル)およびチオフェノール(0.0870mL、0.844ミリモル)を添加した。6時間後に、さらなるCs2CO3(0.289g、0.888ミリモル)およびチオフェノール(0.0870mL、0.844ミリモル)を添加した。反応物を一夜攪拌し、次にアセトニトリルで希釈して濾過した。濾液を濃縮した。該残渣のDCMに可溶性の部分をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24gカラム;DCM/MeOH;0から10%までの勾配)に付して精製し、3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−7−(S−メチルスルホンイミドイル)−5−((S)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドールをジアステレオマーの混合物として得、それをキラルプレパラティブSFC(カラム:キラルパック・IB 25x2cm、5μm;移動相:78/22 CO2/MeOH;流速:50mL/分)を用いて分割した。早くに溶出するピークをジアステレオマーA(13.0mg、11%)として帰属させ;遅くに溶出するピークをジアステレオマーB(11.6mg、10%)として帰属させる。ジアステレオマーA:1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.64−8.59(m,2H)、8.57(d,J=8.3Hz,1H)、8.42(s,1H)、7.99(dd,J=8.3、1.5Hz,1H)、7.65(d,J=7.3Hz,2H)、7.40−7.34(m,2H)、7.31−7.25(m,1H)、5.88(d,J=11.0Hz,1H)、4.04−3.96(m,4H)、3.81(d,J=9.0Hz,1H)、3.61(s,1H)、3.45−3.39(m,2H)、3.29−3.27(m,3H)、2.33(s,3H)、1.98(d,J=13.1Hz,1H)、1.73−1.59(m,1H)、1.52−1.38(m,1H)、1.06(d,J=12.7Hz,1H);LCMS(M+H)=515.3;HPLC RT=0.67分;アナリティカルHPLC 方法1;ジアステレオマーB:1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.63(s,1H)、8.60(d,J=1.6Hz,1H)、8.57(d,J=8.3Hz,1H)、8.41(s,1H)、7.99(dd,J=8.3、1.5Hz,1H)、7.64(d,J=7.3Hz,2H)、7.41−7.34(m,2H)、7.30(d,J=7.3Hz,1H)、5.88(d,J=11.1Hz,1H)、4.04−3.96(m,4H)、3.82(dd,J=11.5、2.9Hz,1H)、3.61(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.44−3.37(m,2H)、3.28(s,3H)、2.33(s,3H)、1.96(d,J=13.1Hz,1H)、1.73−1.60(m,1H)、1.55−1.41(m,1H)、1.07(d,J=13.3Hz,1H);LCMS(M+H)=515.3;HPLC RT=0.67分;アナリティカルHPLC 方法1
3−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]−3−ヒドロキシプロパンニトリル
アセトニトリル(0.0160mL、0.303ミリモル)の−78℃でのTHF(0.5mL)中溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.121mL、0.303ミリモル)を添加した。1時間後、(S)−メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(0.0500g、0.101ミリモル)のTHF(0.5mL)中溶液を添加した。2.75時間後、反応物をMeOHでクエンチさせ、次に濃縮した。残渣をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12gカラム;DCM/EtOAc;0から100%までの勾配)を通して精製し、(S)−3−(3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)−3−オキソプロパンニトリル(0.0520g、0.103ミリモル、102%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.55−8.47(m,2H)、8.41(s,1H)、7.83(dd,J=8.3、1.3Hz,1H)、7.66(d,J=1.7Hz,1H)、7.46(d,J=7.3Hz,2H)、7.40−7.29(m,3H)、5.59(d,J=10.6Hz,1H)、4.24(s,2H)、4.06(dd,J=11.7、2.8Hz,1H)、3.85(dd,J=11.7、2.9Hz,1H)、3.55(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.36(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.14(d,J=11.0Hz,1H)、2.42(s,3H)、2.26(s,3H)、2.01(brs,1H)、1.71−1.56(m,1H)、1.44−1.32(m,1H)、1.14−1.03(m,1H);LCMS(M+H)=505.4;HPLC RT=0.91分;アナリティカルHPLC 方法1
(S)−3−(3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)−3−オキソプロパンニトリル(0.0510g、0.101ミリモル)のメタノール(1.01mL)およびTHF(1.01mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(3.82mg、0.101ミリモル)を添加した。1時間後、反応物を少量の1M水性HClでクエンチさせ、ついで濃縮した。その材料をDCMに溶かし、ついで水で洗浄した。DCM層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x250mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:25分間にわたって23−63%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ジアステレオマーをキラルプレパラティブSFC(カラム:キラルセル・OJ−H 25x3cm、5μm;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:85mL/分)に付して分割した。早くに溶出するピークをジアステレオマーA(10.8mg、21%)に帰属させ;遅れて溶出するピークをジアステレオマーB(11.7mg、23%)に帰属させた。ジアステレオマーA:1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.39(s,1H)、8.19(brd,J=8.1Hz,1H)、8.11(brs,1H)、7.64(brd,J=7.4Hz,2H)、7.37(brd,J=8.1Hz,1H)、7.32−7.26(m,2H)、7.24−7.16(m,1H)、6.30(brd,J=4.0Hz,1H)、5.72(brd,J=11.1Hz,1H)、5.15(brd,J=4.7Hz,1H)、3.95−3.83(m,2H)、3.69(brd,J=7.4Hz,1H)、3.53−3.43(m,1H)、3.36(brd,J=11.4Hz,1H)、3.26(brt,J=11.4Hz,1H)、2.99(brd,J=7.4Hz,2H)、2.43(s,3H)、2.25(brs,3H)、1.68(brd,J=10.8Hz,1H)、1.50(brd,J=9.8Hz,1H)、1.29(brd,J=7.7Hz,1H)、0.97(brd,J=9.8Hz,1H);LCMS(M+H)=507.3;HPLC RT=1.66分;アナリティカルHPLC 方法2;ジアステレオマーB:1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.40(s,1H)、8.19(d,J=8.1Hz,1H)、8.13(brs,1H)、7.65(brd,J=7.4Hz,2H)、7.35(brd,J=8.1Hz,1H)、7.31−7.26(m,2H)、7.25−7.18(m,1H)、6.26(brd,J=4.0Hz,1H)、5.72(brd,J=11.1Hz,1H)、5.17(brd,J=5.0Hz,1H)、3.87(brd,J=9.1Hz,1H)、3.68−3.59(m,2H)、3.51−3.33(m,2H)、3.27(brt,J=11.8Hz,1H)、3.09−2.91(m,2H)、2.44(s,3H)、2.26(brs,3H)、1.68(brd,J=12.1Hz,1H)、1.51(brd,J=11.1Hz,1H)、1.28(brd,J=8.8Hz,1H)、0.97(brd,J=12.8Hz,1H);LCMS(M+H)=507.4;HPLC RT=1.66分;アナリティカルHPLC 方法1
5−{8−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
メチル 4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾアートについて記載される操作と同様の操作に従って、(3−(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(1.00g、5.00ミリモル)および2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(1.41g、5.00ミリモル)を標記化合物(0.740g、41%)に変換した。LCMS(M+H)=357.1;HPLC RT=0.82分;アナリティカルHPLC 方法1
メチル 3−ブロモ−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、5−ブロモ−2−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−ニトロピリジン(0.740g、2.07ミリモル)を3−ブロモ−6−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.318g、47%)および3−ブロモ−8−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.105g、16%)に変換した。3−ブロモ−6−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.63(brs,1H)、8.70(d,J=1.8Hz,1H)、8.62(d,J=7.7Hz,1H)、8.03(dd,J=7.7、1.0Hz,1H)、8.01(d,J=2.0Hz,1H)、7.51(t,J=7.8Hz,1H)、3.21(s,3H);3−ブロモ−8−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.98(s,1H)、8.71(d,J=2.0Hz,1H)、8.13(dd,J=8.6、1.9Hz,1H)、7.99(d,J=2.0Hz,1H)、7.63(d,J=8.6Hz,1H)、3.15(s,3H)
メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、3−ブロモ−8−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(110mg、0.338ミリモル)を標記化合物(30.0mg、26%)に変換した。LCMS(M+H)=342.1;HPLC RT=0.57分;アナリティカルHPLC 方法1
3−ブロモ−7−(メチルスルフィニル)−5−((S)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドールについて記載される操作と同様の操作に従って、3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.0300g、0.0880ミリモル)を標記化合物(18.0mg、26%)に変換した。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.98(s,1H)、8.61(s,1H)、8.40(s,1H)、8.32−8.25(m,1H)、8.20(brd,J=9.0Hz,1H)、7.65(brd,J=7.8Hz,2H)、7.39−7.33(m,2H)、7.30(d,J=7.2Hz,1H)、5.88(d,J=10.9Hz,1H)、4.00(s,4H)、3.80(brs,1H)、3.65−3.56(m,2H)、3.43−3.38(m,1H)、3.22(s,3H)、2.32(s,3H)、2.03−1.90(m,1H)、1.66(s,1H)、1.45(s,1H)、1.07(brd,J=8.6Hz,1H););LCMS(M+H)=516.4;HPLC RT=0.78分;アナリティカルHPLC 方法1
5−{6−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(0.449g、1.16ミリモル)、3−ブロモ−6−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.315g、0.969ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.221g、1.16ミリモル)およびトリエチルアミン(0.162mL、1.16ミリモル)のDMF(9.69mL)中溶液に窒素を吹き込むことにより該溶液を脱気した。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.112g、0.0970ミリモル)を加え、反応物を100℃に加熱した。7.5時間後、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(0.449g、1.162ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.221g、1.16ミリモル)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.112g、0.0970ミリモル)を添加し、その反応物を一夜加熱した。反応物を冷却し、次に水および水性水酸化アンモニウムで希釈した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層を水性10%LiClで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40gカラム;DCM/MeOH;0から10%までの勾配)を通して精製し、3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.0890g、0.261ミリモル、27%)を得た。LCMS(M+H)=342.2;HPLC RT=0.63分.アナリティカルHPLC 方法1
(S)−2−(3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)プロパン−2−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(0.0510g、0.264ミリモル)および3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.0450g、0.132ミリモル)を標記化合物(15.0mg、22%)に変換した。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.75(dd,J=7.8、1.2Hz,1H)、8.56(d,J=1.7Hz,1H)、8.43(dd,J=7.9、1.2Hz,1H)、7.83(d,J=1.7Hz,1H)、7.66−7.56(m,3H)、7.41−7.33(m,2H)、7.32−7.26(m,1H)、6.97(d,J=10.0Hz,1H)、3.98(brdd,J=11.3、2.9Hz,1H)、3.77(s,3H)、3.73(brdd,J=11.2、3.6Hz,1H)、3.65−3.56(m,1H)、3.56(s,3H)、3.28−3.22(m,12H)、2.15(s,4H)、2.00−1.87(m,1H)、1.77(qd,J=12.5、4.5Hz,1H)、0.49(brd,J=12.8Hz,1H);LCMS(M+H)=516.4;HPLC RT=0.82分;アナリティカルHPLC 方法1
5−{6−メタンスルホニル−5−[(1S)−4,4,4−トリフルオロ−1−フェニルブチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
2−{3−[4−(2H3)メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
フラスコにアジ化ナトリウム(5.09g、78.0ミリモル)およびDMF(30mL)を入れた。これに(クロロメチル)トリメチルシラン(8.00g、65.2ミリモル)を添加した。該フラスコに窒素のバルーンを装着し、それを80℃の浴槽に入れ、室温で40時間攪拌した。反応物を室温に冷却させた。その反応フラスコにジャケット付ビグロウカラムおよび短路蒸留ヘッドを取り付けた。生成物をハウス真空下で蒸留して単一フラクションを得た。ヘッド温度が上がり始め、蒸留物がビグロウカラムと相互作用するように肉眼で変化が観察されるようになれば(ビグロウカラムのガラスが蒸留物で均一に被覆される状態からより不規則な分布状態となれば)収集を停止した。蒸留した材料を秤量すると7.60gであった(1H NMRによれば純度は85%であり、収率は76%であった)。この材料をさらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 2.77(s,2H)、0.13(s,9H);13C NMR(101MHz、CDCl3) δ 42.1、−2.6
フラスコに、2−クロロアセトアルデヒド(水中50%、20.0g、127ミリモル)およびD4−MeOH(10mL)を入れた。この混合物に塩化カルシウム(16.5g、149ミリモル)を添加すると、かなり発熱した。発熱が終わった時に、反応物を55℃の浴槽に入れ、その温度で一夜保持した。一夜明けて、反応物を分離漏斗に注ぎ、層を分離した。下部の粘性のある水層をジエチルエーテル(15mL)で抽出し、それを第1の有機層に加えた。有機液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、ジャケット付ビグロウ/短路蒸留ヘッドを取り付け、加熱マントルにて熱を加えた。90℃と110℃の間で蒸留するフラクションを保持し、9.25g(56%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 4.54(t,J=5.4Hz,1H)、3.52(d,J=5.3Hz,2H);13C NMR(101MHz、CDCl3) δ 103.1、53.1(m)、43.0
ジエチルアミン(15.6mL、149ミリモル)の0℃でのTHF(250mL)中溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、59.7mL、149ミリモル)を添加した。10分間攪拌した後、該反応物を2−クロロ−1,1−ビス(2H3)メトキシエタン(5.67mL、49.8ミリモル)で2、3分間処理した。0℃で30分間攪拌した後、揮発性成分を減圧下での濃縮を通して除去し、ロータリーエバポレーターを窒素で換気した。得られた粉末を高真空下で15分間ポンプで吸引し、その後で−78℃浴に浸した。これに125mLの塩水を滴下漏斗を通してできるだけ迅速に加え、フラスコを回転させて反応混合物を完全にクエンチさせる手助けを行った。フラスコに24/40→14/20アダプターおよびジャケット付きビグロウ/短路蒸留装置を取り付けた。レシービングフラスコを−78℃浴に浸した。加熱フラスコを加熱マントルで加熱した。かなりの量のフラクションがヘッド温度で何の変化もなく形成した(フラクション1)。ヘッド温度が上昇し始めたら、レシービングフラスコを取り換えた(フラクション2)。温度は38℃にまで上昇し、その温度で安定した。ヘッド温度が下がり始めたら、フラクション2の収集を止めた。両方のフラクションをH NMRで分析した。フラクション1:0.898g、純度=約94%;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 1.54(s,1H)
(アジドメチル)トリメチルシラン(純度85.2%)(2.17g、14.3ミリモル)および(2H3)メトキシエチン(0.898g、純度約94%、14.3ミリモル)の0℃でのDCM(40.8ml)中溶液に、硫酸銅(II)・5水和物(0.467g、1.87ミリモル)の水(30.7mL)中溶液を添加した。これにアスコルビン酸ナトリウム(1.30g、6.54ミリモル)をゆっくりと添加した。アスコルビン酸塩を添加すると、反応物は沈殿物で極めてダークとなり始め、攪拌が難しくなった。反応物を終末にわたって室温で攪拌した。得られた混合物をセライトで処理し、別のセライトバッドを通して濾過し、さらにDCMで濯いだ。有機液(セライトでの処理における水性部分を除去した)をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して0.750g(28%)を非常にダークな油として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 6.88(s,1H)、3.83(s,2H)、0.16(s,9H);13C NMR(126MHz、CDCl3) δ 161.3、106.6、56.65−55.97(m,1C)、43.07−42.42(m,1C)、−2.16 − −2.76(m,1C);LCMS(M+H)=189.1
N2(g)でフラッシュした、1ドラムの乾燥バイアルに、酢酸テトラメチルアンモニウム(22.2mg、0.167ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(5.86mg、8.34マイクロモル)、および(S)−メチル 3−ブロモ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(40.0mg、0.083ミリモル、2−[8−ブロモ−3−(4−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールおよび2−[3−(4−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールの工程1−2を参照のこと)を入れた。これに4−(2H3)メトキシ−1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール(31.4mg、0.167ミリモル)を添加した。該バイアルを窒素で再びフラッシュさせた。これにNMP(0.4mL)を加えた。得られた混合物を窒素流の下で10分間激しく攪拌した。該バイアルを95℃の予め加熱した油浴に入れ、この温度で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水(2x)で、次に塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン→100%EtOAc)に付して精製し、32.0mg(75%)を灰白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.50(s,1H)、8.44(s,1H)、8.38(d,J=8.4Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.22(t,J=7.3Hz,1H)、7.21(d,J=7.5Hz,1H)、7.21(d,J=7.5Hz,1H)、7.18(dd,J=7.5、7.3Hz,1H)、7.18(dd,J=7.5、7.3Hz,1H)、6.52(d,J=5.8Hz,1H)、4.33(s,3H)、3.97(s,3H)、3.84(ddd,J=11.6、4.5、3.5Hz,1H)、3.84(ddd,J=11.6、4.5、3.5Hz,1H)、3.84(ddd,J=11.8、11.6、4.5Hz,1H)、3.84(ddd,J=11.8、11.6、4.5Hz,1H)、2.70(tdt,J=7.5、5.8、3.4Hz,1H)、1.70(dddd,J=4.5、3.5、3.4、−13.9Hz,1H)、1.67(dddd,J=4.5、3.5、3.4、−13.9Hz,1H)、1.60(dddd,J=11.8、7.5、4.5、−13.9Hz,1H)、1.57(dddd,J=11.8、7.5、4.5、−13.9Hz,1H);LCMS(M+H)=515.5
メチル 3−[4−(2H3)メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(32.0mg、0.0620ミリモル)の0℃でのTHF(2mL)中溶液に、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、0.311mL、0.933ミリモル)を添加した。反応物をその温度で30分間攪拌した。反応物を飽和水性NH4Clを添加してクエンチさせた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水中に注いだ。層を分離した。有機液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)に付して精製し、ほとんどが純粋な生成物を得た。固体を水/EtOH(2:1)より再結晶した。母液をピペットを介して除去した。その操作で得られた固体をシリンジフィルターに集めた。その再結晶した固体をさらなる冷水/EtOH(2:1)で2回濯いだ。そのリンス液をシリンジフィルターに再び添加した。フィルターに残った固体をEtOHに溶かし、再結晶した固体に戻した。エタノールを濃縮し、27.0mg(80%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.59(d,J=1.9Hz,1H)、8.34(d,J=8.2Hz,1H)、7.95(s,1H)、7.86(d,J=1.9Hz,1H)、7.53−7.48(m,2H)、7.44(dd,J=8.2、1.4Hz,1H)、7.39−7.34(m,2H)、7.33−7.30(m,1H)、5.56(d,J=10.7Hz,1H)、4.08(dd,J=11.7、2.6Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.88(dd,J=11.5、2.8Hz,1H)、3.56(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.37(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.19−3.07(m,1H)、2.01(d,J=13.6Hz,1H)、1.75(s,6H)、1.69−1.61(m,1H)、1.48−1.35(m,2H)、1.14(d,J=13.2Hz,1H);LCMS(M+H)=515.6
2−[3−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
標記化合物は、メチル 3−[4−(2H3)メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートの調製にて記載される操作と同様の操作に従って、市販されている2−クロロ−1,1−ジメトキシエタンで出発して調製された。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 6.88(s,1H)、4.00(s,3H)、3.83(s,2H)、0.17(s,9H);13C NMR(126MHz、CDCl3) δ 161.3、106.6、57.2、42.8、−2.05−−2.90(m,1C);LCMS(M+H)=186.1
標記化合物は、メチル 3−[4−(2H3)メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートの調製にて記載される操作と同様の操作に従って、市販されている4−メトキシ−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾールで出発して調製された。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.66(d,J=1.7Hz,1H)、8.48(s,1H)、8.44(d,J=8.2Hz,1H)、8.07(dd,J=8.2、1.1Hz,1H)、7.94(d,J=1.7Hz,1H)、7.51(d,J=7.4Hz,2H)、7.40−7.35(m,2H)、7.34−7.29(m,1H)、5.59(d,J=10.7Hz,1H)、4.16(s,3H)、4.11−4.06(m,1H)、4.05(s,3H)、4.04(s,3H)、3.87(dd,J=11.8、2.8Hz,1H)、3.56(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.37(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.21−3.10(m,1H)、2.01(d,J=13.2Hz,1H)、1.70−1.58(m,1H)、1.49−1.37(m,1H)、1.10(d,J=12.6Hz,1H);LCMS(M+H)=512.5
(S)−メチル 3−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(77.0mg、0.151ミリモル)の0℃でのTHF(3mL)中溶液に、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、0.753mL、2.26ミリモル)を添加した。反応物を当該温度で30分間攪拌した。反応物を飽和水性NH4Clを添加することでクエンチした。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水中に注いだ。層を分離した。有機液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)に付して精製し、ほぼ純粋な生成物を得た。得られた残渣をEtOH(1.5mL)に溶かした。これに水滴を加えた。各液滴毎に、瞬間的に沈殿物が発生し、つづいて溶解した。最終の液滴の添加で、多量の固体が沈殿した。得られた懸濁液を激しく攪拌しながらヒートガンで加熱するも、溶液に戻ることはほとんどなかった。その懸濁液を振盪器で48時間にわたってゆっくりとかき混ぜた。得られた固体をブフナー漏斗にて濾過により集め、2mLの冷水/EtOH(2:1)で濯いだ。該固体を風乾させて50.0mg(64%)を白色細粉として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.59(d,J=1.7Hz,1H)、8.34(d,J=8.2Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.86(d,J=1.7Hz,1H)、7.50(d,J=7.3Hz,2H)、7.44(dd,J=8.3、1.3Hz,1H)、7.39−7.34(m,2H)、7.33−7.30(m,1H)、5.56(d,J=10.7Hz,1H)、4.16(s,3H)、4.08(dd,J=11.4、2.4Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.88(dd,J=11.8、2.7Hz,1H)、3.56(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.37(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.13(q,J=11.2Hz,1H)、2.01(d,J=12.5Hz,1H)、1.96(s,1H)、1.75(s,6H)、1.69−1.61(m,1H)、1.48−1.36(m,1H)、1.14(d,J=13.2Hz,1H);LCMS(M+H)=512.6
2−{3−[4−(2H3)メトキシ−1−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
(2H3)メトキシエチン(THF中約11%、0.400g、0.745ミリモル)およびd3−ヨードメタン(0.0700mL、1.127ミリモル)の0℃でのTHF(0.6mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(0.0730g、1.12ミリモル)の水(1mL)中溶液を添加した。フラスコを密封し、室温で一夜攪拌した。反応物を0℃に冷却し、硫酸銅(II)・5水和物(0.0240g、0.0980ミリモル)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.0740g、0.372ミリモル)で順次処理した。混合物を4日間激しく攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、セライトで処理し、別のセライトパッドを通して濾過して濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、0.0670g(76%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 6.99(s,1H);LCMS(M+H)=120.1
N2(g)でフラッシュした、1ドラムの乾燥バイアルに、酢酸テトラメチルアンモニウム(16.7mg、0.125ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4.39mg、6.26マイクロモル)、および(S)−メチル 3−ブロモ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(30.0mg、0.0630ミリモル、2−[8−ブロモ−3−(4−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールおよび2−[3−(4−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オールの工程1−2を参照のこと)を入れた。これに、4−(2H3)メトキシ−1−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(14.9mg、0.125ミリモル)を添加した。該バイアルを窒素で再びフラッシュした。これにNMP(0.5mL)を加えた。得られた混合物を窒素流の下で10分間激しく攪拌した。該バイアルを予め加熱した95℃の油浴に入れ、その温度で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水(2x)で、ついで塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、31.7mg(98%)を透明な油として得た。LCMS(M+H)=518.5;HPLC RT=1.58分(カラム:フェノメネックス・ルナ C18 2x30mm;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
メチル 3−[4−(2H3)メトキシ−1−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(31.7mg、0.0610ミリモル)の0℃でのTHF(1mL)中溶液に、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、0.408mL、1.23ミリモル)を添加した。反応物をこの温度で30分間攪拌した。反応物を飽和水性NH4Clを添加することでクエンチさせた。反応物を酢酸エチルおよび塩水で希釈した。層を分離した。有機液を濃縮し、プレパラティブHPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって20−60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。生成物の収量は16.2mg(51%)であった。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.52(s,1H)、8.40(brs,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H)、7.65(d,J=7.7Hz,2H)、7.46(d,J=8.1Hz,1H)、7.39−7.30(m,2H)、7.29−7.22(m,1H)、5.79(d,J=11.4Hz,1H)、3.90(d,J=8.4Hz,1H)、3.74(d,J=11.4Hz,1H)、3.54−3.32(m,4H)、3.26(t,J=11.6Hz,1H)、1.81−1.66(m,1H)、1.58(s,7H)、1.40−1.23(m,1H)、0.98(d,J=13.6Hz,1H);LCMS(M+H)=518.5
2−{3−[4−メトキシ−1−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
標記化合物は、2−{3−[4−(2H3)メトキシ−1−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールの操作に従って、メトキシエチン((2H3)メトキシエチンの調製に使用される操作により、市販されている2−クロロ−1,1−ジメトキシエタンで出発して調製された)で出発して調製された。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 6.99(s,1H)、4.00(s,3H);13C NMR(126MHz、CDCl3) δ 161.8、106.7、57.4(観察されないCD3);LCMS(M+H)=117.1
標記化合物は、2−{3−[4−(2H3)メトキシ−1−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールの操作に従って、4−メトキシ−1−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾールで出発して調製された。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.53(s,1H)、8.41(brs,1H)、8.14(d,J=8.1Hz,2H)、7.66(d,J=7.3Hz,2H)、7.47(d,J=8.4Hz,1H)、7.38−7.30(m,2H)、7.29−7.22(m,1H)、5.80(d,J=11.0Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.90(d,J=8.8Hz,1H)、3.74(d,J=9.2Hz,1H)、3.55−3.33(m,3H)、3.26(t,J=11.9Hz,1H)、1.76−1.67(m,1H)、1.58(s,6H)、1.39−1.21(m,1H)、1.10−0.93(m,2H);LCMS(M+H)=515.6
2−[3−(4−エトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
2−[8−ブロモ−3−(4−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、および2−[3−(4−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(0.750g、3.90ミリモル)/DCM(26.0mL)に、トリエチルアミン(0.952mL、6.83ミリモル)を加え、それを0℃に冷却し、次にメタンスルホニルクロリド(0.380mL、4.88ミリモル)を滴下して加え、それを0℃で0.5時間、次に室温で0.5時間攪拌した。反応物を0℃に冷却し、80μLのMsClで処理した。10分後、氷浴を取り外し、反応物を室温で30分間攪拌した。反応物をエーテルで希釈し、水で、次に飽和水性NaHCO3で、ついで塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.50−7.34(m,5H)、5.22(d,J=8.8Hz,1H)、4.07(dd,J=11.7、3.1Hz,1H)、3.93(dd,J=11.7、3.1Hz,1H)、3.40(td,J=11.9、2.3Hz,1H)、3.30(td,J=11.8、2.3Hz,1H)、2.63(s,3H)、2.20−2.07(m,1H)、2.06−1.97(m,1H)、1.58−1.50(m,1H)、1.39−1.28(m,1H)、1.19−1.10(m,1H)
バイアルにメチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(600mg、1.97ミリモル)、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル メタンスルホナート(1060mg、3.93ミリモル)、炭酸セシウム(1920mg、5.90ミリモル)、およびDMF(5960μL)を入れた。バイアルを密封し、30℃で一夜加熱した。該バイアルを35℃に加温し、その温度を48時間保持した。該バイアルを45℃に加温し、その温度を一夜保持した。反応物を室温に冷却し、濾過して不溶な固体を除去した。該固体をEtOAcで濯いだ。有機液を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。有機液を水で、ついで塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を4mLのDCMに懸濁させた。得られた懸濁液を5分間にわたって時折かき混ぜた。該懸濁液を4mLの25%EtOAc/ヘキサンでさらに希釈した。得られた懸濁液を綿のプラグを通して濾過し、シリカゲルカラム(150mL SiO2、25%EtOAc/ヘキサン)に充填し、サンプルが該カラムに吸着されるまで溶出させた。生成物を25%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出した。フラクションをまずUVで可視化し(生成物およびカルボリンを示す)、次にPMAで可視化した(炭化(charring)で青色を示すベンジルアルコールを示す)。2つのセットのフラクションを集めた。溶離した第1のフラクションは未反応のカルボリンで汚染された生成物であった。これらのフラクションを集めて濃縮した。得られた残渣をエーテルに溶かし、細かな白色沈殿物を得た。該沈殿物(未反応のカルボリン)を濾過で集め、処分した。この母液を濃縮し、極めて純粋な生成物(502mg、53%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.61(d,J=1.8Hz,1H)、8.42(s,1H)、8.38(d,J=8.3Hz,1H)、8.05−7.98(m,2H)、7.49(d,J=7.3Hz,2H)、7.41−7.34(m,2H)、7.31(d,J=7.3Hz,1H)、5.46(d,J=10.8Hz,1H)、4.07(dd,J=11.4、2.9Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.86(dd,J=11.8、2.8Hz,1H)、3.57(td,J=11.9、1.6Hz,1H)、3.38(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.22−3.06(m,1H)、1.99(d,J=13.3Hz,1H)、1.68−1.51(m,1H)、1.47−1.31(m,1H)、1.04(d,J=12.5Hz,1H);LCMS(M(81Br)+H)=481.2
N2(g)でフラッシュした、1ドラムの乾燥バイアルに、酢酸テトラメチルアンモニウム(33.3mg、0.250ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(8.79mg、0.0130ミリモル)および(S)−メチル 3−ブロモ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(60.0mg、0.125ミリモル)を入れた。これに1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(20.8mg、0.250ミリモル)を添加した。該バイアルを窒素で再びフラッシュした。これにNMP(0.5mL)を加えた。得られた混合物を窒素流の下で10分間激しく攪拌した。該バイアルを予め加熱した95℃の油浴に入れ、その温度で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水(2x)で、ついで塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(100%EtOAc→1%MeOH/EtOAc)に付して精製し、39.5mg(66%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.61(d,J=1.6Hz,1H)、8.50(s,1H)、8.47(d,J=8.2Hz,1H)、8.10(d,J=8.2Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.75(s,1H)、7.53−7.45(m,2H)、7.42−7.35(m,2H)、7.35−7.30(m,1H)、5.63(d,J=10.7Hz,1H)、4.11−4.03(m,4H)、3.98(s,3H)、3.86(dd,J=11.7、3.0Hz,1H)、3.57(td,J=11.9、1.7Hz,1H)、3.37(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.22−3.09(m,1H)、2.11−2.01(m,1H)、1.72−1.59(m,1H)、1.50−1.38(m,1H)、1.07(d,J=13.1Hz,1H);LCMS(M+H)=482.3
(S)−メチル 3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(39.5mg、0.0820ミリモル)の室温でのDMF(0.5mL)中溶液に、NBS(16.1mg、0.0900ミリモル)を添加した。反応物を予め加熱した45℃の砂浴に入れ、その温度を2時間保持した。反応物を室温に冷却し、DCMで希釈し、水中に注いだ。有機液を水(2x)で、次に塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(50%→100%EtOAc/ヘキサン)に付して、2つの接近して溶出するスポットを得、それを一緒に集めて21.0mg(約43%)を標記化合物の混合物として得た。LCMS(カラム:フェノメネックス・ルナ C18 2x50mm;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.8mL/分):モノブロミド:(M+H)=562.2;HPLC RT=3.14分;ジブロミド:(M(79Br,81Br)+H)=640.1;HPLC RT=3.37分
(S)−メチル 3−(4−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートおよび(S)−メチル 8−ブロモ−3−(4−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(21.0mg、0.0350ミリモル)の0℃でのTHF(350μL)中混合物に、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、117μL、0.350ミリモル)を添加した。反応物をその温度で30分間攪拌した。反応物を飽和水性NH4Clを添加することでクエンチさせた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水中に注いだ。層を分離した。有機液を水で、ついで塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(50%→100%EtOAc/ヘキサン→1%MeOH/EtOAc)に付して精製し、2つのフラクションを得た。上部スポット(フラクション1)を集め、濃縮し、プレパラティブHPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって45−85%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して再び精製し、実施例383(6.30mg、28%)を得た。下部スポット(フラクション2)を集め、実施例384(9.40mg、43%)を得た。実施例383:1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.62(s,2H)、8.49(brs,1H)、8.38(s,1H)、7.65(d,J=7.7Hz,2H)、7.40−7.32(m,2H)、7.30−7.24(m,1H)、5.74(d,J=11.0Hz,1H)、4.09(s,3H)、3.93−3.87(m,1H)、3.74(d,J=8.8Hz,1H)、3.52−3.22(m,3H)、1.84−1.65(m,8H)、1.60−1.48(m,1H)、1.38−1.25(m,1H)、0.98(d,J=12.1Hz,1H);LCMSB(79Br,81Br)+H)=640.1;実施例384:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.53(d,J=1.7Hz,1H)、8.38(d,J=8.2Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.83(d,J=1.7Hz,1H)、7.50(d,J=7.4Hz,2H)、7.47(dd,J=8.3、1.3Hz,1H)、7.38−7.33(m,2H)、7.30(d,J=7.3Hz,1H)、5.59(d,J=10.7Hz,1H)、4.07(dd,J=12.1、3.5Hz,1H)、4.02(s,3H)、3.87(dd,J=11.8、3.0Hz,1H)、3.56(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.37(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.22−3.09(m,1H)、2.03(d,J=13.1Hz,1H)、1.76(s,6H)、1.69−1.57(m,2H)、1.48−1.37(m,1H)、1.12(d,J=12.5Hz,1H);LCMS(M(81Br)+H)=562.2
2−[3−(4−シクロプロピル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
2−[8−クロロ−3−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、および
2−[3−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
2−[3−(4−エチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
(アジドメチル)トリメチルシラン(純度85%、2.40g、15.7ミリモル)およびtert−ブチルジメチル(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)シラン(2.95g、17.3ミリモル)のt−ブタノール(40mL)中溶液に、アスコルビン酸ナトリウム(3.12g、15.7ミリモル)の水(20mL)中溶液を添加した。これに、硫酸銅(II)・5水和物(0.785g、3.15ミリモル)の水(20mL)中溶液をゆっくりと添加した。得られた明黄色の異種混合物を一夜激しく攪拌した。反応物をEtOAc/水で希釈して、一部で分離可能である、エマルジョンを得た。水性アンモニア(約10%)で複数回洗浄し、分離が容易な2つの層を得た。有機液を濃縮した後、該材料をカラムクロマトグラフィー(12%→25%EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、4.36g(92%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.35(s,1H)、4.85(s,2H)、3.91(s,2H)、0.92(s,9H)、0.15(s,9H)、0.10(s,6H);13C NMR(101MHz、CDCl3) δ 148.5、122.1、58.1、42.0、25.9、18.3、−2.5、−5.2;LCMS(M+H)=300.2
4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(562mg、1.88ミリモル)の−78℃でのTHF(6.3mL)中溶液に、n−BuLi(ペンタン中2.5M、801μL、2.00ミリモル)を添加した。得られた溶液を−78℃で1時間攪拌した。得られた黄色溶液を塩化亜鉛(290mg、2.13ミリモル)で処理した。30分間攪拌した後、氷浴を取り外し、反応物を最低1時間攪拌し、無色透明な溶液を得た。得られた溶液を、(S)−メチル 3−ブロモ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(600mg、1.25ミリモル)、Pd2dba3(22.9mg、0.0250ミリモル)、およびRu−Phos(46.7mg、0.100ミリモル)を固体の混合物として用い、窒素の一定の流れの下で一度に処理した。得られた赤みがかった−アンバー色溶液を密封し、70℃の予め加熱した油浴に浸した。反応物をその温度で20時間攪拌させた。反応物をDCMで希釈し、水中に注ぎ、層を分離した。有機液を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)に付し、650mg(74%)を泡沫固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.62(d,J=1.7Hz,1H)、8.51(s,1H)、8.47(d,J=8.2Hz,1H)、8.08(dd,J=8.2、1.3Hz,1H)、7.97(brs,1H)、7.54(d,J=7.3Hz,2H)、7.37−7.32(m,2H)、7.31−7.27(m,1H)、5.58(d,J=10.9Hz,1H)、4.80(s,2H)、4.05(s,4H)、3.85(dd,J=11.7、2.8Hz,1H)、3.66−3.51(m,2H)、3.35(td,J=11.9、1.7Hz,1H)、3.18(d,J=11.0Hz,1H)、1.99(d,J=13.2Hz,1H)、1.67−1.55(m,1H)、1.48−1.37(m,1H)、1.12(d,J=12.9Hz,1H)、0.82(s,10H)、0.09(s,3H)、0.07(s,3H)、0.02(s,9H);LCMS(M+H)=698.4
(S)−メチル 3−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(650mg、0.931ミリモル)の−20℃でのTHF(4660μL)中溶液に、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、32483μL、7.45ミリモル)を添加した。得られた溶液を徐々に0℃にまで加温し、その温度を15分間保持した。反応物を飽和水性NH4Clを注意して添加してクエンチさせた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水中に注いだ。層を分離した。有機液を水、ついで塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して614mg(94%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.53(d,J=1.6Hz,1H)、8.38(d,J=8.2Hz,1H)、8.02(s,1H)、7.88(brs,1H)、7.50(d,J=7.3Hz,2H)、7.45(dd,J=8.4、1.3Hz,1H)、7.34−7.23(m,3H)、5.54(d,J=10.9Hz,1H)、4.79(s,2H)、4.03(dd,J=11.7、2.7Hz,1H)、3.84(dd,J=11.6、2.6Hz,1H)、3.65−3.50(m,2H)、3.32(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、3.19−3.09(m,1H)、1.96(d,J=13.2Hz,1H)、1.75(s,6H)、1.61−1.51(m,1H)、1.44−1.35(m,1H)、1.13(d,J=12.8Hz,1H)、0.86−0.79(m,11H)、0.07(s,3H)、0.05(s,3H)、−0.01(s,9H);LCMS(M+H)=698.5
(S)−2−(3−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)プロパン−2−オール(614mg、0.880ミリモル)および水(0.0320mL、1.76ミリモル)の0℃でのTHF(5.6mL)中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M、2.64mL、2.64ミリモル)を加えた。0℃で10分経過した後、氷浴を取り外し、攪拌を1時間続けた。反応物を飽和水性NH4Clを添加することでクエンチさせ、EtOAcで希釈した。混合物を水中に注ぎ、層を分離した。有機液を水で、次に塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(2%MeOH/EtOAc→10%MeOH/EtOAc)に付して376mg(84%)を白色固体として得た。LCMS(M+H)=512.3. HPLC RT=1.98分(カラム:フェノメネックス・ルナ C18、2x50mm;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.8mL/分)
(S)−2−(3−(4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)プロパン−2−オール(125mg、0.244ミリモル)およびTEA(51.1μL、0.366ミリモル)の0℃でのDCM(1960μL)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(20.9μL、0.269ミリモル)を滴下して加えた。反応物を0℃で30分間保持した。反応物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3を添加してクエンチさせた。0℃で軽く攪拌した後、反応物を分離漏斗に注ぎ、層を分離した。有機液を水で、次に塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を精製することなく使用した。LCMS(M+H)=590.1;HPLC RT=1.57分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・BEH C18、2.1x50mm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−50%Bとする;0.5分間保持する;流速:0.8mL/分)
フラスコにヨウ化銅(I)(34.9mg、0.183ミリモル)を入れ、窒素をフラッシュした。これにTHF(0.5mL)を添加した。得られた懸濁液を15分間激しく攪拌し、0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、0.122mL、0.366ミリモル)で処理した。0℃で15分間攪拌した後、その不均一な混合物を(S)−(5−(7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル メタンスルホナート(18.0mg、0.0310ミリモル)のTHF(0.5mL)中溶液で滴下して処理した。30分間攪拌した後、反応物を飽和水性NH4Clを添加することでクエンチさせ、EtOAcで希釈した。層を分離した。有機液を水中5%アンモニアで洗浄し、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブ HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19xmm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって20−60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、5.50mg(35%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.52−8.32(m,2H)、8.16(d,J=8.1Hz,2H)、7.67(d,J=7.3Hz,2H)、7.48(d,J=8.4Hz,1H)、7.37−7.29(m,2H)、7.28−7.20(m,1H)、5.82(d,J=11.4Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.94−3.85(m,1H)、3.75(d,J=9.2Hz,1H)、3.56−3.34(m,2H)、3.27(t,J=11.4Hz,1H)、2.77−2.53(m,3H)、1.71(d,J=12.5Hz,1H)、1.64−1.51(m,7H)、1.40−1.27(m,1H)、1.17(t,J=7.5Hz,3H)、1.03(d,J=12.5Hz,1H);LCMS(M+H)=510.3
2−[3−(4−アミノ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
(S)−2−(3−(4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)プロパン−2−オール(230mg、0.450ミリモル)の室温でのDCM(2997μL)中溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン(Dess−Martin Periodinane)(229mg、0.539ミリモル)を添加した。1時間後、反応物を別のデス−マーチン・ペルヨージナン(115mg)で処理した。1時間後、反応物をチオ硫酸ナトリウム(600mg)/水(3mL)を添加することでクエンチさせた。室温で10分間攪拌した後、混合物をEtOAcおよび飽和水性NaHCO3で希釈し、層を分離した。有機液を飽和水性NaHCO3で、次に塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して220mg(96%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 10.25(s,1H)、8.54(d,J=1.7Hz,1H)、8.37(d,J=8.2Hz,1H)、8.09(d,J=1.7Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.53(d,J=7.3Hz,2H)、7.46(dd,J=8.2、1.3Hz,1H)、7.38−7.32(m,2H)、7.32−7.26(m,1H)、5.56(d,J=10.9Hz,1H)、4.09−4.03(m,4H)、3.86(dd,J=11.7、2.8Hz,1H)、3.58(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.47(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.31−3.19(m,1H)、2.21(s,1H)、1.99(d,J=13.2Hz,1H)、1.76(d,J=1.3Hz,6H)、1.64−1.55(m,1H)、1.46−1.36(m,1H)、1.11(d,J=12.5Hz,1H);LCMS(M+H)=510.5
亜塩素酸ナトリウム(96.0mg、1.06ミリモル)、リン酸二水素ナトリウム・一水和物(73.1mg、0.530ミリモル)、および水(1.2mL)を合わせることで酸化体のストック溶液を調製した。別に、(S)−5−(7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボアルデヒド(135mg、0.265ミリモル)をt−BuOH(2mL)およびTHF(1.3mL)に溶かし、反応混合物を0℃に冷却し、2−メチルブタ−2−エン(0.312mL、2.65ミリモル)で処理した。これに、酸化体のストック溶液(0.5mL)を添加した。10分間攪拌した後、ストック溶液の残りを滴下して加えた。添加後、氷浴を取り外し、反応物を2時間攪拌した。反応物を水(3mL)中に注ぎ、EtOAcで希釈した。その操作で沈殿物を溶解させることができなかった。固体をブフナー漏斗にて集め、水で、次にEtOAcで濯ぎ、風乾させて63.0mg(45%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.74−8.48(m,2H)、8.20−8.05(m,2H)、7.67(d,J=7.3Hz,2H)、7.48(d,J=8.2Hz,1H)、7.33(t,J=7.6Hz,2H)、7.27−7.21(m,1H)、5.77(d,J=11.3Hz,1H)、3.99(brs,3H)、3.90(d,J=9.3Hz,1H)、3.74(d,J=8.8Hz,1H)、3.54−3.22(m,5H)、1.72−1.49(m,8H)、1.38−1.26(m,1H)、1.04(d,J=11.8Hz,1H);LCMS(M+H)=526.6
バイアルに(S)−5−(7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(63.0mg、0.120ミリモル)、t−BuOH(0.75mL)、TEA(0.0250mL、0.180ミリモル)、およびジフェニルホスホリルアジド(0.0310mL、0.144ミリモル)を入れた。バイアルを密封した。得られた白色懸濁液を85℃に加温し、この温度を4時間保持した。反応物を別のTEA(0.0250mL、0.180ミリモル)およびジフェニルホスホリルアシド(0.0310mL、0.144ミリモル)を添加することで処理した。反応物を密封し、85℃で8時間加熱し、室温に冷却し、窒素の流れの下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3で処理した。層を分離した。有機液を水(3x)で洗浄し、ブフナー漏斗を介して濾過し、不溶性の固体を除去して処分した。溶出液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(100%EtOAcで、次に20%MeOH/EtOAcで溶出する)に付して精製した。カルバマートがまず溶出し、つづいて遊離アミンが溶出した。その遊離アミンをプレパラティブHPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって20−60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して再び精製し、実施例389(13.5mg、22%)を得た。実施例389;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.52(s,1H)、8.35(brs,1H)、8.16−8.03(m,2H)、7.67(d,J=7.7Hz,2H)、7.45(d,J=8.4Hz,1H)、7.37−7.29(m,2H)、7.28−7.22(m,1H)、5.79(d,J=11.0Hz,1H)、4.90(brs,2H)、3.99−3.86(m,4H)、3.74(d,J=9.5Hz,1H)、3.49(t,J=11.6Hz,1H)、3.42(s,4H)、3.27(t,J=11.6Hz,1H)、1.72(d,J=12.1Hz,1H)、1.57(brs,7H)、1.32(d,J=12.8Hz,1H)、1.00(d,J=13.2Hz,1H);LCMS(M+H)=497.0;(S)−tert−ブチル (5−(7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)カルバマート:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.48(d,J=1.7Hz,1H)、8.36(d,J=8.2Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.91(brs,1H)、7.48(d,J=7.4Hz,2H)、7.45(dd,J=8.3、1.3Hz,1H)、7.36−7.31(m,2H)、7.29−7.25(m,1H)、6.46(s,1H)、5.53(d,J=10.7Hz,1H)、4.08−4.01(m,1H)、3.93−3.81(m,4H)、3.54(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.38(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.23−3.10(m,1H)、1.99−1.91(m,1H)、1.78−1.69(m,9H)、1.63−1.53(m,1H)、1.39(d,J=4.1Hz,2H)、1.32(brs,9H)、1.18−1.11(m,1H);LCMS(M+H)=597.7
2−{3−[1−メチル−4−(メチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
バイアルに、3−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(200mg、0.615ミリモル)および炭酸セシウム(601mg、1.85ミリモル)を入れた。これに、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル メタンスルホナート(333mg、1.23ミリモル)のDMF(3075μL)中溶液を添加した。バイアルを窒素でフラッシュし、密封し、50℃浴に入れた。反応物をこの温度で4日間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、コットンプラグを介して濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、215mg(70%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.68(d,J=2.0Hz,1H)、8.52(d,J=8.3Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.09(d,J=1.7Hz,1H)、7.87(dd,J=8.2、1.3Hz,1H)、7.49(d,J=7.3Hz,2H)、7.42−7.36(m,2H)、7.36−7.31(m,1H)、5.47(d,J=11.0Hz,1H)、4.08(dd,J=11.7、2.9Hz,1H)、3.88(dd,J=11.6、3.1Hz,1H)、3.58(td,J=12.0、2.0Hz,1H)、3.40(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.17−3.11(m,5H)、2.00(d,J=13.0Hz,1H)、1.46−1.33(m,1H)、1.04(d,J=12.5Hz,1H);LCMS(M(81Br)+H)=501.3
N2(g)でフラッシュした、1ドラムの乾燥バイアルに、酢酸テトラメチルアンモニウム(18.7mg、0.140ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)・ジクロリド(4.92mg、7.01マイクロモル)、および(S)−3−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(35.0mg、0.0700ミリモル)を入れた。これに4−メトキシ−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(26.0mg、0.140ミリモル)を添加した。該バイアルを窒素で再びフラッシュした。これにNMP(0.4mL)を加えた。得られた混合物を窒素流の下で10分間激しく攪拌した。該バイアルを予め加熱した95℃の油浴に入れ、その温度で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水(2x)で、ついで塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、プレパラティブHPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって10−50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、7.00mg(18%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.75(brs,1H)、8.68(s,1H)、8.53(brs,1H)、8.48(d,J=8.1Hz,1H)、7.86(d,J=8.4Hz,1H)、7.68(d,J=7.7Hz,2H)、7.40−7.32(m,2H)、7.31−7.24(m,1H)、6.01(d,J=11.0Hz,1H)、4.08(s,3H)、4.04(s,3H)、3.91(d,J=8.8Hz,1H)、3.72(d,J=8.8Hz,1H)、3.26(t,J=11.2Hz,1H)、2.51(brs,4H)、1.79−1.57(m,2H)、1.42−1.18(m,2H)、0.92(d,J=12.5Hz,1H);LCMS(M+H)=532.5
プロパン−2−イル N−{3−[4−(2H3)メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}カルバマート
(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(450mg、2.34ミリモル)のDCM(15mL)中溶液をトリエチルアミン(0.652mL、4.68ミリモル)で処理した。得られた溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.274mL、3.51ミリモル)を滴下して処理した。それを0℃で1時間攪拌し、ついで室温で0.5時間攪拌した。それを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチさせ、エーテルで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、次に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して620mg(定量的収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.44−7.36(m,5H)、5.23(d,J=8.78Hz,1H)、4.09−3.91(m,2H)、3.4−3.3(m,2H)、2.63(s,3H)、2.14−2.0(m,2H)、1.55(m,1H)、1.35−1.28(m,2H)、1.16−1.12(m,1H)
メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(1.20g、3.93ミリモル)および炭酸セシウム(2.56g、7.87ミリモル)のDMF(6mL)中混合物に、フェニル (テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル メタンスルホナート(1.17g、4.33ミリモル)/DMF(6mL)を添加した。それを室温で一夜攪拌した。反応物を40℃に加温し、その温度で24時間保持した。これに、さらなるフェニル (テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル メタンスルホナート(1.06g、3.94ミリモル)および炭酸セシウム(1.28g、3.94ミリモル)を加えた。それを40℃で週末にわたって加熱した。濾過で固体を除去し、処分し、濾液を濃縮した。バイオタージ(Biotage)精製(30%EA/ヘキサン)に付し、300mgの生成物(16%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.6(d,J=2.0Hz,1H)、8.43(s,1H)、8.39(d,J=8.03Hz,1H)、8.05−8.01(m,2H)、7.50(m,2H)、7.39−7.35(m,2H)、7.32(m,1H)、5.48(d,J=11.0Hz,1H)、4.07(m,1H)、4.03(s,3H)、3.86(m,1H)、3.57(m,1H)、3.4(m,1H)、3.14(m,1H)、2.99(m,1H)、1.6(m,1H)、1.4(m,1H)、1.06(m,1H);LCMS(M+H)=479.1/481.1
N2(g)でフラッシュした、1ドラムの乾燥バイアルに、酢酸テトラメチルアンモニウム(38.9mg、0.292ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(10.3mg、0.0150ミリモル)および(S)−メチル 3−ブロモ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(70.0mg、0.146ミリモル)を入れた。これに、4−(2H3)メトキシ−1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール(65.5mg、0.292ミリモル)を添加した。該バイアルを窒素で再びフラッシュし、次にNMP(1mL)を添加した。得られた混合物を窒素流の下で10分間激しく攪拌した。該バイアルを予め加熱した95℃の油浴に入れ、その温度で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(2x)で、ついで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。バイオタージ精製(70%EtOAc)に付し、53.0mg(71%)を黄色油として得た。LCMS(M+H)=515.5、LC RT=1.613分(カラム:フェノメネックス・ルナ C18、30x2、3u;移動相A:90:10 水:アセトニトリル+0.1%TFA;移動相B:10:90 水:アセトニトリル+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとし、1分間保持する;流速:1mL/分)
メチル 3−[4−(2H3)メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(53.0mg、0.103ミリモル)のTHF(1mL)中溶液に、水酸化カリウム(17.3mg、0.309ミリモル)を添加した。それを50℃で一夜攪拌し、濃縮した。水を加え、得られた混合物をEAで抽出した(それを処分した)。次に水層をpH5の酸性にした。pHが酸性領域に近づくにつれて、白色固体が沈殿した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して42.0mg(81%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.85(s,1H)、8.64(s,1H)、8.6(d,J=8.0Hz,1H)、8.29(d,J=8.3Hz,1H)、8.04(d,J=1.5Hz,1H)、7.56(m,2H)、7.42−7.31(m,3H)、5.67(d,J=10.8Hz,1H)、4.11(s,3H)、3.92(m,1H)、3.6(m,1H)、3.41(m,1H)、3.2(m,1H)、2.04(m,2H)、1.68(m,1H)、1.48(m,1H)、1.14(m,1H);LCMS(M+H)=501.4
バイアルに3−[4−(2H3)メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボン酸(42.0mg、0.0840ミリモル)、ジフェニルホスホリルアジド(0.0470mL、0.210ミリモル)、Et3N(0.0290mL、0.210ミリモル)およびジオキサン(1.7mL)を入れた。混合物を60℃で2時間加熱した。そのイソシナナートの溶液をそのまま次の反応に用いた。LCMS(M+H)=498.25、LC RT=1.73分(カラム:フェノメネックス・ルナ C18、30x2、3u;移動相A:90:10 水:アセトニトリル+0.1%TFA;移動相B:10:90 水:アセトニトリル+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとし、1分間保持する;流速:1mL/分)
イソプロパノール(210μL、2.73ミリモル)を5−{7−イソシアナト−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(41.8mg、0.0840ミリモル)に添加した。それを80℃で3時間加熱した。それを濃縮し、プレパラティブHPLC(カラム:エックスブリッジ 19x200mm、5μm;移動相A:5:95 ACN:水+10mm酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 ACN:水+10mm酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって35−75%Bとし、5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、33.8mgの生成物(72%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.49(s,1H)、8.42(bs,1H)、8.25(brs,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、7.63(d,J=7.7Hz,2H)、7.40(d,J=8.4Hz,1H)、7.35(t,J=7.5Hz,2H)、7.29−7.23(m,1H)、5.6(m,1H)、5.06−4.91(m,1H)、4.08(brs,3H)、3.91(d,J=8.1Hz,1H)、3.75(d,J=11.0Hz,1H)、3.34−3.23(m,2H)、1.69(d,J=12.1Hz,1H)、1.50(d,J=12.5Hz,1H)、1.32(d,J=6.2Hz,8H)、1.05(d,J=12.5Hz,1H);LCMS(M+H)=558.5、LC RT=1.49分
2−{6−クロロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
フラスコに、2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(6.55g、23.24ミリモル)および(3−クロロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(4.98g、23.24ミリモル)を入れ、窒素でフラッシュさせ、テトラヒドロフラン(65mL)で、つづいて2M水性リン酸三カリウム(23.24mL、46.5ミリモル)で処理した。得られた混合物に窒素を30分間吹き込みながら該混合物攪拌した。これにPdCl2(dppf)(0.595g、0.813ミリモル)を添加し、75℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水および酢酸エチルの攪拌混合液に注いだ。層を分離し、有機液を水(2x)で、ついで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%DCM)に付して精製し、5.76gの生成物(67%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.97(m,1H)、8.40(m,1H)、7.94(m,1H)、7.71(m,1H)、7.44(m,1H)、3.99(s,3H);LCMS(M+H)=373.2
250mLのフラスコに、メチル 4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−2−クロロベンゾアート(5.76g、15.5ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(6.79g、17.0ミリモル)を入れ、それを窒素でフラッシュし、1,2−ジクロロベンゼン(77mL)で処理し、窒素の流れの下で15分間攪拌した。フラスコを密封し、165℃の油浴に3時間浸した。反応物を一夜にわたって室温に冷却させた。得られた沈殿物を濾過で集め、最小量のトルエンで濯いで処分した。溶出液を濃縮し、バイオタージ(5−50%EA/ヘキサン)に付して精製し、398mgの生成物(8%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.23(s,1H)、8.67(s,1H)、8.25(d,J=8.03Hz,1H)、8.17(s,1H)、7.76(d,J=8.28Hz,1H)、3.94(s,3H);LCMS(M+H)=341.2
乾燥バイアルにメチル 3−ブロモ−6−クロロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(160mg、0.471ミリモル)、トリフェニルホスフィン(247mg、0.942ミリモル)、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(181mg、0.942ミリモル)、およびTHF(4712μL)を入れ、0℃に冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(217mg、0.942ミリモル)で処理した。該反応物を室温にまで一夜にわたって徐々に加温した。これにTFA(363μL、4.71ミリモル)を加え、該反応混合物を10分間攪拌した。リン酸カリウム(1.5M)を、つづいて酢酸エチルを該反応混合物に加えた。層を分離し、有機液を濃縮した。バイオタージ精製(25%EA/ヘキサン)に付し、246mgの生成物を灰白色固体(LCMSによれば純度57%)として得た。LCMS(M+H)=515.3、LC RT=2.08分(カラム:フェノメネックス・ルナ C18、30x2、3u;移動相A:90:10 水:アセトニトリル+0.1%TFA;移動相B:10:90 水:アセトニトリル+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとし、1分間保持する;流速:1mL/分)
(S)−メチル 3−ブロモ−6−クロロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(30.0mg、0.0580ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスズ)−1H−1,2,3−トリアゾール(34.1mg、0.0880ミリモル)、トリエチルアミン(0.0160mL、0.117ミリモル)、およびヨウ化銅(I)(1.11mg、5.84マイクロモル)/DMF(0.5mL)を窒素で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.37mg、2.92マイクロモル)を添加し(ダークに変色し)、該反応物を90℃で3時間加熱した。LC/MSは生成物の塊を示した。それを酢酸エチルで希釈し、水(x3)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。バイオタージ精製(100%までのEA/ヘキサン)に付し、11.0mgの生成物(35%)を透明な油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.5(d,J=1.5Hz,1H)、8.41(d,J=8.03Hz,1H)、7.71(d,J=8.03Hz,1H)、7.57−7.52(m,3H)、7.41−7.38(m,2H)、7.33(m,1H)、4.08(s,3H)、3.86(m,1H)、3.77(s,3H)、3.57(m,1H)、3.31(m,1H)、3.02(m,1H)、2.17(m,1H)、1.75−1.6(m,2H)、1.35(m,1H)、0.72(m,1H);LCMS(M+H)=533.5.
2−{5−[(1R)−2−シクロプロピル−1−(オキサン−4−イル)エチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 6−クロロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(22.0mg、0.0410ミリモル)を生成物(5.30mg、24%)に変換した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.52(s,1H)、8.22(d,J=8.4Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.95(d,J=8.1Hz,1H)、7.57(d,J=7.7Hz,2H)、7.38−7.28(m,2H)、7.27−7.16(m,2H)、5.53(s,1H)、3.89(d,J=9.2Hz,1H)、3.85(s,3H)、3.75(d,J=9.9Hz,1H)、3.57−3.44(m,2H)、3.26(t,J=11.6Hz,1H)、1.92(d,J=12.5Hz,1H)、1.81(d,J=11.7Hz,6H)、1.53−1.40(m,2H)、0.89(d,J=12.1Hz,1H);LCMS(M+H)=533.5
2−{5−[(1R)−2−シクロプロピル−1−(オキサン−4−イル)エチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(0.800g、2.62ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(1.11g、2.88ミリモル)、トリエチルアミン(0.731mL、5.24ミリモル)、およびDMF(7mL)の混合物を窒素流の下でパージした。これにヨウ化銅(I)(0.0750g、0.393ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.197g、0.170ミリモル)を添加した。バイアルを密封し、85℃で1.5時間加熱し、次に95℃で1時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、窒素で再びパージし、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(0.910g、2.36ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.0750g、0.393ミリモル)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.197g、0.170ミリモル)で処理した。バイアルを密封し、100℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機液を水で、ついで水性NH4OHで、次に塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を少量の酢酸エチルに懸濁させた。得られた固体を少量の酢酸エチルでトリチュレートし、乾燥させて生成物(325mg)を淡黄色固体として得た。母液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g SiO2、100%EAから5−10%MeOH/CH2Cl2の勾配)に付して精製し、もう一つ別の生成物(175mg)を淡黄色固体(合計0.500g、59%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 1.96(s,1H)、8.63(d,J=2Hz,1H)、8.36(d,J=8Hz,1H)、8.26(s,1H)、8.17(d,J=1.76Hz,1H)、7.91(dd,J1=1.25Hz,J2=8Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.94(s,3H)、2.31(s,3H);LCMS(M+H)=322.1
乾燥させた50mLのフラスコに、マグネシウム(173mg、7.13ミリモル)および一結晶のヨウ素を入れた。窒素下で、固体をヒートガンで加温しながら激しく攪拌し、ヨウ素をエアロゾル化させた。室温に冷却して、それをTHF(4mL)で処理した。該混合物をヒートガンで加温し、4−ブロモテトラヒドロ−2H−ピラン(0.530mL、4.76ミリモル)のTHF(4mL)中溶液を乾燥させた滴下漏斗を介して滴下して処理した。添加が終了したら、該混合物を予め加熱した油浴に入れ、その混合物を還流温度で30分間保持した。室温に冷却した後、該溶液を2−シクロプロパンアセトアルデヒド(400mg、2.38ミリモル)の−78℃でのTHF(4mL)中攪拌溶液に移した。5分間攪拌した後、氷浴を取り外し、反応物を室温にまで加温させた。反応物を0℃の浴に入れ、飽和水性NH4Cl(約4mL)を注意して添加してクエンチさせた。反応物をEtOAcで希釈し、塩水(約10mL)に注いだ。層を分離し、水層を別のEtOAcで抽出した。得られた有機液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物(410mg、定量的収量)をほぼ無色の油状物として得、それを精製することなく使用した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 4.03−4.0(m,2H)、3.54−3.35(m,3H)、1.51−1.34(m,4H)、0.8(m,1H)、0.59−0.46(m,2H)、0.19−0.05(m,2H)
トリフェニルホスフィン(98.0mg、0.373ミリモル)のTHF(2mL)中溶液を−20℃に冷却し、DIAD(0.0730mL、0.373ミリモル)で処理した。−20℃で30分間攪拌した後、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(60.0mg、0.187ミリモル)を添加し、攪拌を−20℃で30分間続けた。これに2−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタノール(63.6mg、0.373ミリモル)のTHF(1mL)中溶液を滴下して加えた。反応物を一夜にわたって室温にまで加温させた。それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−1%MeOH/DCM)に付して精製し、89.0mgの生成物(79%純度)を粘性の黄色油として得た。LCMS(M+H)=474.2;LC RT=1.40分(カラム:フェノメネックス・ルナ C18、30x2、3u;移動相A:90:10 水:アセトニトリル+0.1%TFA;移動相B:10:90 水:アセトニトリル+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとし、1分間保持する;流速:1mL/分)
メチル 5−(2−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(89.0mg、0.187ミリモル)のTHF(2mL)中溶液を窒素下で−78℃に冷却した。これに臭化メチルマグネシウム(エーテル中3M、0.312mL、0.935ミリモル)を滴下して加えた。10分後に、氷浴を取り外し、攪拌を1時間続けた。反応物を0℃の浴に入れ、塩化アンモニウム飽和水溶液を注意して添加することでクエンチさせた。反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水中に注いだ。層を分離し、水層を別の酢酸エチル部で抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。プレパラティブHPLC(カラム:エックスブリッジ19x200mm、5μm;移動相A:5:95 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 ACN:水+0.1%TFA;勾配:30分間にわたって10−60%Bとし、5分間保持する;流速:20mL/分)に付し、17.5mg(ラセミ体、20%)を得、それをキラルプレパラティブSFC(カラム:キラルセル・OD−H 30x250mm、5μm;移動相:85/15 CO2/MeOH;流速:70mL/分;圧力:150バール;温度:35℃;UV:272nm)に付してさらに精製し、エナンチオマーA(3.00mg、17%、SFC RT=14.6−16.75分);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.51(d,J=14.67Hz,1H)、8.44−8.31(m,1H)、8.23−8.16(m,1H)、7.93−7.91(d,J=13.57Hz,1H)、7.47−7.43(m,1H)、4.66(brs,1H)、4.05(d,J=7.3Hz,3H)、3.92(d,J=11.4Hz,1H)、3.63(m, 1H)、3.23−2.93(m,2H)、2.33(d,J=4.4Hz,3H)、1.95−1.78(m,1H)、1.60(brs,1H)、1.56(s,5H)、1.53(brs,1H)、1.23−1.10(m,4H)、1.04(brs,1H)、0.75(d,J=13.6Hz,1H)、0.16− −0.09(m,4H)、−0.25(d,J=14.7Hz,1H);LCMS(M+H)=474.2;およびエナンチオマーB(3.70mg、21%、SFC RT=18.75−21.75分)、8.51(d,J=14.67Hz,1H)、8.44−8.31(m,1H)、8.23−8.16(m,1H)、7.93−7.91(d,J=13.57Hz,1H)、7.47−7.43(m,1H)、4.66(brs,1H)、4.05(d,J=7.3Hz,3H)、3.92(d,J=11.4Hz,1H)、3.63(m, 1H)、3.23−2.93(m,2H)、2.33(d,J=4.4Hz,3H)、1.95−1.78(m,1H)、1.60(brs,1H)、1.56(s,5H)、1.53(brs,1H)、1.23−1.10(m,4H)、1.04(brs,1H)、0.75(d,J=13.6Hz,1H)、0.16− −0.09(m,4H)、−0.25(d,J=14.7Hz,1H);LCMS(M+H)=474.2を得た。
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−(オキサン−4−イル)エチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
2−メトキシ酢酸(1.70mL、22.2ミリモル)のジクロロメタン(10mL)中溶液を室温にて塩化オキサリル(2.14mL、24.4ミリモル)で処理した。これに2滴のDMFを添加し、反応物を一夜攪拌した。これをN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(3.25g、33.3ミリモル)およびTEA(6.19mL、44.4ミリモル)の0℃でのジクロロメタン(10mL)中溶液に添加した。氷浴を取り外し、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を水で、1.5Mのリン酸水素カリウム、ついで1N塩酸で、次に塩水で洗浄して濃縮し、535mg(18%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 4.24(s,2H)、3.71(s,3H)、3.49(s,3H)、3.22(s,3H)
窒素下で乾燥させた50mLのフラスコに、マグネシウム(197mg、8.11ミリモル)および一結晶のヨウ素を入れた。固体をヒートガンで加温しながら激しく攪拌し、ヨウ素をエアロゾル化させた。室温に冷却して、それをTHF(4mL)で処理した。該混合物をヒートガンで加温し、4−ブロモテトラヒドロ−2H−ピラン(0.678mL、6.08ミリモル)のTHF(4mL)中溶液を乾燥させた滴下漏斗を介して滴下して処理した。添加が終了したら、該混合物を予め加熱した油浴に入れ、その混合物を還流温度で30分間保持した。室温に冷却した後、該溶液をN,2−ジメトキシ−N−メチルアセトアミド(270mg、2.03ミリモル)の−78℃でのTHF(12mL)中攪拌溶液に移した。5分間攪拌した後、氷浴を取り外し、反応物を室温にまで加温させた。反応物を0℃の浴に入れ、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加してクエンチさせ、濃縮して、EtOAcで希釈し、水で、次に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して260mg(81%)を透明な油として得た。材料を精製することなく用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 4.11(s,2H)、4.05−4.0(m,2H)、3.5−3.44(m,2H)、3.45(s,3H)、2.8(m,1H)、1.64(m,2H)、1.32(m,2H)
2−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタノン(60.0mg、0.379ミリモル)のメタノール(1mL)中溶液を水素化ホウ素ナトリウム(14.4mg、0.379ミリモル)で室温にて少しずつ処理した(泡立ちが生じる)。2時間攪拌した後、濃縮し、EAに溶かし、塩化アンモニウム飽和水溶液で、次に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して60.0mg(定量的収量)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 4.07−3.96(m,2H)、3.59−3.47(m,1H)、3.46−3.31(m,4H)、1.87−1.77(m,1H)、1.74−1.58(m,4H)、1.53−1.40(m,2H)、1.32(s,1H)
マイクロ波バイアルに窒素をパージし、それにメチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(60.0mg、0.187ミリモル)、2−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタノール(59.8mg、0.373ミリモル)、および脱気したトルエン(1.5mL)を入れた。該バイアルを窒素でフラッシュし、シアノメチレントリメチルホスホラン(0.747mL、0.373ミリモル、THF中0.5M)を入れ、密封し、110℃で一夜加熱した。それを濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で、次に塩水で洗浄し、濃縮して108mgの生成物(50%純度)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.67(brs,1H)、8.55−8.45(m,2H)、8.39(brs,1H)、7.95(d,J=13.2Hz,1H)、4.99(brs,1H)、4.18(brs,1H)、4.07(s,3H)、3.96(s,4H)、3.88(brs,1H)、3.62(d,J=9.5Hz,1H)、3.33(brs,1H)、3.23−2.98(m,4H)、2.72−2.62(m,1H)、2.35(s,3H)、1.81(brs,1H)、1.69(brs,1H)、1.15(brs,1H)、0.66(brs,1H);LCMS(M+H)=464.2
2−{5−[(1R)−2−シクロプロピル−1−(オキサン−4−イル)エチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(108mg、0.233ミリモル)をラセミ生成物(40.2mg、37%)に変換し、それをキラルプレパラティブSFC(カラム:キラルパック・AS−H 30x250mm、5μm;移動相:88/12 CO2/MeOH;流速:70mL/分、圧力:150バール、温度:35℃、UV:268nm)に付してさらに精製し、エナンチオマーA(5.60mg、15%、SFC RT=8.75分):1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.5(brs,1H)、8.36−8.3(m,1H)、8.21−8.16(m,1H)、7.96(s,1H)、7.45(d,J=8.4Hz,1H)、4.81(brs,1H)、4.29−4.13(m,1H)、4.05(s,3H)、3.93−3.88(m,2H)、3.63(d,J=9.2Hz,1H)、3.42−3.23(m,1H)、3.15(s,3H)、3.05(m,1H)、3.63(m,1H)、2.33(s,3H)、1.87(m,1H)、1.63(d,J=12.1Hz,1H)、1.15(dd,J=12.1、4.0Hz,1H)、0.70(brs,1H);LCMS(M+H)=464.2、およびエナンチオマーB(6.40mg、17%、SFC RT=10.52分):1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.5(brs,1H)、8.36−8.3(m,1H)、8.21−8.16(m,1H)、7.96(s,1H)、7.45(d,J=8.4Hz,1H)、4.81(brs,1H)、4.29−4.13(m,1H)、4.05(s,3H)、3.93−3.88(m,2H)、3.63(d,J=9.2Hz,1H)、3.42−3.23(m,1H)、3.15(s,3H)、3.05(m,1H)、3.63(m,1H)、2.33(s,3H)、1.87(m,1H)、1.63(d,J=12.1Hz,1H)、1.15(dd,J=12.1、4.0Hz,1H)、0.70(brs,1H);LCMS(M+H)=464.2を得た。
2−{5−[(S)−(4−クロロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタノールについて記載される操作と同様の操作に従って、4−クロロベンズアルデヒド(200mg、1.42ミリモル)を生成物(186mg、58%)に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.36−7.33(m,2H)、7.26(m,2H)、4.4(m,1H)、4.04(m,1H)、3.93(m,1H)、3.41−3.27(m,2H)、1.84−1.78(m,1H)、1.49−1.45(m,1H)、1.37−1.28(m,2H)、1.2−1.17(m,1H)
メチル 5−(2−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、(4−クロロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(141mg、0.622ミリモル)を生成物(115mg、70%)に変換した。LCMS(M+H)=530.2、LC RT=1.64分(カラム:フェノメネックス・ルナ−C18、30x2、3u;移動相A:90:10 水:アセトニトリル+0.1%TFA;移動相B:10:90 水:アセトニトリル+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする、保持時間:1分;流速:1mL/分)
2−{5−[(1R)−2−シクロプロピル−1−(オキサン−4−イル)エチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 5−((4−クロロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(115mg、0.217ミリモル)をラセミ体である2−{5−[(S)−(4−クロロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブ(カラム:キラルセル・OD 21x250mm、10μm;移動相:溶媒A:0.1%ジエチルアミン/ヘプタン、溶媒B:エタノール;流速:15mL/分;定組成溶出:20%B、28分;UV:254nm)に付して分割し、エナンチオマーA(13.2mg、12%、SFC RT=12.4分);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.51(s,1H)、8.38(m,1H)、8.15(d,J=8.1Hz,1H)、8.10(m,1H)、7.96(s,1H)、7.69(d,J=8.4Hz,2H)、7.49(d,J=8.1Hz,1H)、7.40(d,J=8.4Hz,2H)、5.84(d,J=11.4Hz,1H)、4.02(brs,3H)、3.90(d,J=7.7Hz,1H)、3.74(d,J=8.8Hz,1H)、3.47(t,J=11.4Hz,1H)、3.25(t,J=11.2Hz,1H)、2.30(s,3H)、1.72−1.64(m,1H)、1.58(brs,7H)、1.37−1.13(m,2H)、1.01(d,J=12.1Hz,1H);LCMS(M+H)=530.3、LCMS(M+H)=530.3、およびエナンチオマーB(13.3mg、12%、SFC RT=22.5分);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.51(s,1H)、8.38(m,1H)、8.15(d,J=8.1Hz,1H)、8.10(m,1H)、7.96(s,1H)、7.69(d,J=8.4Hz,2H)、7.49(d,J=8.1Hz,1H)、7.40(d,J=8.4Hz,2H)、5.84(d,J=11.4Hz,1H)、4.02(brs,3H)、3.90(d,J=7.7Hz,1H)、3.74(d,J=8.8Hz,1H)、3.47(t,J=11.4Hz,1H)、3.25(t,J=11.2Hz,1H)、2.30(s,3H)、1.72−1.64(m,1H)、1.58(brs,7H)、1.37−1.13(m,2H)、1.01(d,J=12.1Hz,1H);LCMS(M+H)=530.3を得た。
2−{5−[(S)−(3−クロロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタノールについて記載される操作と同様の操作に従って、3−クロロベンズアルデヒド(200mg、0.162ミリモル)を生成物(157mg、49%)に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.35−7.28(m,3H)、7.22−7.19(m,1H)、4.39(d,J=7.28Hz,1H)、4.06−4.02(m,2H)、3.96−3.92(m,2H)、3.42−3.28(m,2H)、1.93−1.23(m,5H)
メチル 5−(2−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、(3−クロロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(141mg、0.622ミリモル)を生成物(120mg、73%)に変換した。LCMS(M+H)=530.3、LC RT=1.62分(カラム:フェノメネックス・ルナ−C18、30x2、3u;移動相A:90:10 水:アセトニトリル+0.1%TFA;移動相B:10:90 水:アセトニトリル+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとし、1分間保持する;流速:1mL/分)
2−{5−[(1R)−2−シクロプロピル−1−(オキサン−4−イル)エチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 5−((3−クロロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(120mg、0.226ミリモル)をラセミ体の2−{5−[(S)−(3−クロロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブ(カラム:キラルセル・OD 21x250mm、10μm;移動相:溶媒A:0.1%ジエチルアミン/ヘプタン、溶媒B:エタノール;流速:15mL/分;定組成溶出:15%B、60分;UV:254nm)に付して分割し、エナンチオマーA(3.20mg、3%、SFC RT=18.1分):1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.50−8.39(m,1H)、8.55−8.31(m,2H)、8.15(d,J=8.1Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.62(d,J=7.3Hz,1H)、7.50(d,J=8.1Hz,1H)、7.40−7.29(m,2H)、5.85(d,J=11.4Hz,1H)、4.03(brs,3H)、3.90(d,J=7.7Hz,1H)、3.74(d,J=11.0Hz,1H)、3.54−3.41(m,2H)、3.26(t,J=11.4Hz,1H)、2.31(s,3H)、1.70−1.51(m,8H)、1.31(d,J=9.2Hz,1H)、1.04(d,J=12.5Hz,1H);LCMS(M+H)=530.3、およびエナンチオマーB(3.60mg、3%、SFC RT=32.3分):1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.50−8.39(m,1H)、8.55−8.31(m,2H)、8.15(d,J=8.1Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.62(d,J=7.3Hz,1H)、7.50(d,J=8.1Hz,1H)、7.40−7.29(m,2H)、5.85(d,J=11.4Hz,1H)、4.03(brs,3H)、3.90(d,J=7.7Hz,1H)、3.74(d,J=11.0Hz,1H)、3.54−3.41(m,2H)、3.26(t,J=11.4Hz,1H)、2.31(s,3H)、1.70−1.51(m,8H)、1.31(d,J=9.2Hz,1H)、1.04(d,J=12.5Hz,1H);LCMS(M+H)=530.3を得た。
2−{5−[(S)−(2−クロロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタノールについて記載される操作と同様の操作に従って、2−クロロベンズアルデヒド(200mg、0.162ミリモル)を生成物(96.0mg、30%)に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.54−7.52(m,1H)、7.37−7.3(m,2H)、7.25−7.22(m,1H)、4.98(m,1H)、4.02(m,2H)、3.35(m,2H)、1.76(m,1H)、1.63(m,2H)、1.32(m,2H)
メチル 5−(2−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、(2−クロロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(85.0mg、0.373ミリモル)を生成物(49.0mg、50%)に変換した。LCMS(M+H)=530.2、LC RT=1.59分(カラム:フェノメネックス・ルナ−C18、30x2、3u;移動相A:90:10 水:アセトニトリル+0.1%TFA;移動相B:10:90 水:アセトニトリル+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとし、1分間保持する;流速:1mL/分)
2−{5−[(1R)−2−シクロプロピル−1−(オキサン−4−イル)エチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル 5−((2−クロロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(49.0mg、0.0920ミリモル)をラセミ体である2−{5−[(S)−(2−クロロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールに変換し、それをキラルプレパラティブ(カラム:キラルセル・OD 21x250mm、10μm;移動相:溶媒A:0.1%ジエチルアミン/ヘプタン、溶媒B:エタノール;流速:15mL/分;定組成溶出:30%B、120分間;UV:254nm)に付して分割し、エナンチオマーA(10.2mg、21%、SFC RT=7.38分):1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.52(s,1H)、8.33(d,J=7.7Hz,1H)、8.13(d,J=8.1Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.52(t,J=7.5Hz,1H)、7.46(d,J=8.4Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.37(d,J=7.3Hz,1H)、5.95(d,J=11.7Hz,1H)、4.00(brs,3H)、3.93−3.83(m,1H)、3.71(d,J=10.6Hz,1H)、3.48(t,J=11.7Hz,1H)、3.18(t,J=11.6Hz,1H)、2.29(m,3H)、1.71(brs,1H)、1.68−1.59(m,1H)、1.51(brs,7H)、1.42(d,J=12.5Hz,1H)、0.73(brs,1H);LCMS(M+H)=530.3、およびエナンチオマーB(10.2mg、21%、SFC RT=14.17分):1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.52(s,1H)、8.33(d,J=7.7Hz,1H)、8.13(d,J=8.1Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.52(t,J=7.5Hz,1H)、7.46(d,J=8.4Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.37(d,J=7.3Hz,1H)、5.95(d,J=11.7Hz,1H)、4.00(brs,3H)、3.93−3.83(m,1H)、3.71(d,J=10.6Hz,1H)、3.48(t,J=11.7Hz,1H)、3.18(t,J=11.6Hz,1H)、2.29(m,3H)、1.71(brs,1H)、1.68−1.59(m,1H)、1.51(brs,7H)、1.42(d,J=12.5Hz,1H)、0.73(brs,1H);LCMS(M+H)=530.3を得た。
[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]メタノール
{[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]メチル}ジメチルアミン
塩化オキサリル(0.0140mL、0.164ミリモル)の−78℃でのDCM(1.0mL)中溶液に、DMSO(0.0230mL、0.329ミリモル)を添加した。10分後、[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]メタノール(64.0mg、0.137ミリモル)のDCM(0.5mL)中溶液を(0.5mLのリンス液)と共に滴下して加えた。該混合物を約10分間攪拌し、次にトリエチルアミン(0.0570mL、0.411ミリモル)を加え、冷却浴を取り外した。2時間の全反応時間の経過後、氷浴に再び入れ、反応物を水でクエンチさせ、室温に加温し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。この材料をDCMにて乾燥カラム上にロードしたSiO2(4g)で精製し、10−30%アセトン/DCMを用いて溶出し、標記化合物(59.0mg、93%)を黄色フィルムとして得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 10.25(s,1H)、8.60−8.56(m,1H)、8.54(d,J=1.8Hz,1H)、8.31(s,1H)、7.92(d,J=8.0Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.51−7.44(m,2H)、7.41−7.29(m,3H)、5.64(d,J=10.5Hz,1H)、4.07(dd,J=11.4、2.9Hz,1H)、3.90(s,3H)、3.88−3.83(m,1H)、3.56(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.41−3.31(m,1H)、3.14(d,J=11.0Hz,1H)、2.32−2.28(m,3H)、2.05(d,J=13.3Hz,1H)、1.69−1.56(m,1H)、1.50−1.35(m,1H)、1.10(d,J=13.3Hz,1H);LC/MS(466、[M+H]+)
3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボアルデヒド(24.9mg、0.0530ミリモル)のDCM(1.0mL)中溶液に、ジメチルアミン(メタノール中2.0M、0.267mL、0.535ミリモル)を添加した。5分後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(22.7mg、0.107ミリモル)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。さらに10当量のジメチルアミンを、つづいてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(22.7mg、0.107ミリモル)を添加した。20時間後、さらに10当量のジメチルアミンを、つづいてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(22.7mg、0.107ミリモル)を加え、得られた混合物を3時間以上攪拌した。混合物を濃縮し、0.45μmのPVDFシリンジフィルターを介してメタノールを用いて濾過した。該粗材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって20−60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させて標記化合物(5.10mg、19%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.52(s,1H)、8.45(brs,1H)、8.18(d,J=7.7Hz,1H)、8.04(brs,1H)、7.67(d,J=7.3Hz,2H)、7.38−7.21(m,4H)、5.81(d,J=11.4Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.92−3.87(m,1H)、3.73(d,J=11.7Hz,1H)、3.70(brs,2H)、3.48(t,J=11.4Hz,1H)、3.37(brs,1H)、3.26(t,J=11.2Hz,1H)、2.30(s,3H)、2.25−2.18(m,6H)、1.69(d,J=13.2Hz,1H)、1.62−1.51(m,1H)、1.37−1.26(m,1H)、1.03(d,J=12.5Hz,1H);LC/MS(466、[M+H]+)
[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル](2H2)メタノール
ジシクロプロピル[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]メタノール
2−[8−クロロ−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
メチル 3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(26.0mg、0.0520ミリモル)およびNCS(7.36mg、0.0550ミリモル)の混合物をDMF(0.5mL)に溶かし、45℃に加熱した。45℃で20時間経過した後、温度を60℃に昇温させた。150時間後、混合物を冷却し、DCMで希釈し、水で、ついで塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して26.8mgの黄色フィルムを得た。この材料をプレパラティブ HPLC(エックスブリッジ C18 30x100mm;A=95%水、5%アセトニトリル+10mm酢酸アンモニウム;B=95%アセトニトリル、5%水+10mm酢酸アンモニウム;方法:30mL/分で30分間にわたって30%Bとする;波長=254nm)を介して精製し、標記化合物を透明/白色フィルム(11.6mg、39%)として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.51(d,J=1.8Hz,1H)、8.48(s,1H)、8.22(s,1H)、7.62(s,1H)、7.46−7.41(m,2H)、7.39−7.31(m,3H)、5.53(d,J=10.5Hz,1H)、4.07(s,3H)、4.05(s,1H)、3.91−3.88(m,3H)、3.86(brs,1H)、3.55(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、3.36(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.15−3.00(m,J=11.0、11.0、11.0Hz,1H)、2.29(s,3H)、2.08−2.00(m,1H)、1.64(s,1H)、1.51−1.36(m,J=13.1、4.3Hz,1H)、1.07(d,J=12.5Hz,1H);LC/MS(530、[M+H]+)
メチル 8−クロロ−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(8.50mg、0.0160ミリモル)のTHF(0.5mL)中溶液をドライアイス/アセトン浴中で冷却し、臭化メチルマグネシウム(THF中1.0M、0.160mL、0.160ミリモル)をゆっくりと約5分間にわたって添加した。添加終了後、該混合物をこの温度で5分間攪拌し、次に冷却浴を取り外した。30分後に、該混合物をドライアイス/アセトン浴にて再び冷却し、2〜3滴の水でクエンチさせ、次に室温として濃縮した。残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液とジクロロメタンの間に分配した。水性部をジクロロメタンで2回さらに抽出した。有機液を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して8.00mgの透明フィルムを得た。粗材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって25−65%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、標記化合物(4.00mg、47%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.56(s,1H)、8.46(brs,2H)、8.16(s,1H)、7.66(d,J=7.7Hz,2H)、7.40−7.31(m,2H)、7.30−7.24(m,1H)、5.74(d,J=11.0Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93−3.86(m,1H)、3.74(d,J=10.3Hz,1H)、3.46(t,J=11.0Hz,1H)、3.36(d,J=4.8Hz,1H)、3.31−3.22(m,1H)、2.30(s,3H)、1.73(d,J=15.8Hz,7H)、1.60−1.47(m,1H)、1.31(d,J=9.2Hz,1H)、0.97(d,J=11.7Hz,1H);LC/MS(530、[M+H]+)
N−{2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−イル}メタンスルホンアミド
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール(195mg、0.393ミリモル)のDCM(5.0mL)中溶液を氷水浴中で冷却し、トリメチルシリルアジド(0.131mL、0.984ミリモル)を添加した。5分後、BF3・OEt2(0.249mL、1.97ミリモル)を加え、該混合物を20分間攪拌し、その後で冷却浴を取り外した。18時間後、混合物を水および重炭酸塩飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル中に抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物(200mg、70%)を黄色固体として得た。これは1H NMRによれば所望の生成物と一致したが、不純物を有意に含有した(純度72%)。それをさらに精製することなく持ち越した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H)、8.39(d,J=8.3Hz,1H)、7.84(d,J=1.0Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.49−7.42(m,3H)、7.39−7.29(m,3H)、5.57(d,J=10.0Hz,1H)、4.09−4.04(m,1H)、3.92−3.88(m,3H)、3.88−3.84(m,1H)、3.56(td,J=12.0、2.1Hz,1H)、3.36(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.11(dd,J=10.7、3.6Hz,1H)、2.30(s,3H)、2.10−1.99(m,1H)、1.80(s,3H)、1.79(s,3H)、1.72−1.56(m,1H)、1.49−1.35(m,1H)、1.14(d,J=13.1Hz,1H);LC/MS(521、[M+H]+)
5−[7−(2−アジドプロパン−2−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール(200mg、0.384ミリモル)のMeOH(5mL)中溶液を含有するフラスコを窒素で真空パージに供した。Pd/C(82.0mg、0.0770ミリモル)を加え、該フラスコをH2(g)で数回真空パージに供し、最後には水素のバルーンの下で外界温度で攪拌した。2時間後、該混合物を窒素で数回真空パージに供し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、146mgの白色固体を得た。この材料を濾過の間は多少不溶性であった。その粗材料を10%アセトン/DCM(150mL)、20%アセトン/DCM(200mL)、40%アセトン/DCM(100mL)、50%アセトン/DCM(100mL)、10%MeOH/DCM(100mL)で溶出して精製した(12g、SiO2)。所望の生成物はMeOH/DCMフラクションにて溶出し、標記化合物(56.0mg、30%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.49(t,J=1.9Hz,1H)、8.40(dd,J=8.3、1.3Hz,1H)、8.30(brs,1H)、8.13(d,J=4.8Hz,1H)、7.66(d,J=7.5Hz,2H)、7.55(dd,J=8.5、1.3Hz,1H)、7.42−7.34(m,2H)、7.32−7.25(m,1H)、5.86(d,J=10.8Hz,1H)、4.04−3.96(m,4H)、3.82(d,J=9.0Hz,1H)、3.62(t,J=11.2Hz,1H)、3.49−3.37(m,1H)、2.34−2.26(m,3H)、2.00(d,J=13.3Hz,1H)、1.82(s,6H)、1.72−1.60(m,1H)、1.46(dd,J=12.4、4.1Hz,1H)、1.07(d,J=12.8Hz,1H)、0.93−0.80(m,1H);LC/MS(495、[M+H]+)
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−アミン(17.5mg、0.0350ミリモル)のDCM(1mL)中懸濁液に、2滴のトリエチルアミン(7.40μL、0.0530ミリモル)を添加した。混濁した懸濁液は均質となり、氷水浴にて簡単に冷却し、1滴の塩化メタンスルホニル(3.03μL、0.0390ミリモル)を添加した。バイアルを該浴から取り出した。15分後、混合物をDCMで希釈し、水および塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して透明なフィルム(20.4mg)を得た。粗材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって25−65%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、標記化合物(9.70mg、48%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.53(s,1H)、8.19(d,J=8.4Hz,2H)、7.72(d,J=7.3Hz,3H)、7.50(d,J=8.4Hz,1H)、7.41−7.28(m,2H)、7.27−7.22(m,1H)、5.82(d,J=11.0Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.95−3.88(m,1H)、3.73(d,J=9.2Hz,1H)、3.53−3.42(m,2H)、3.35(d,J=5.5Hz,1H)、3.29(t,J=11.4Hz,1H)、2.45(s,3H)、2.32(s,3H)、1.79(s,3H)、1.76(brs,3H)、1.71(d,J=13.6Hz,1H)、1.60−1.47(m,1H)、1.31(d,J=9.5Hz,1H)、1.01(d,J=12.1Hz,1H)。2つのアナリティカルLC/MSインジェクションを用いて最終純度を決定した;LC/MS(573、[M+H]+)
メチル N−{2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−イル}カルバマート
5−[7−(3−フルオロアゼチジン−1−カルボニル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
20mLの圧力バイアルに、メチル 3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(200mg、0.404ミリモル)、THF(3363μL)、および水(673μL)を入れた。得られた溶液を水酸化カリウム(67.9mg、1.21ミリモル)で処理し、バイアルを密封した。3時間後、反応混合物を50℃に加熱し、その温度で一夜攪拌した。19時間後、有機液を窒素の流れの下で除去し、水性液を分離漏斗に移した。塩基性溶液を酢酸エチル(2x)で抽出し、それを処分した。水性液のpHを1N水性HCl(1mL)を用いて約4の酸性にした。ついでこの混合物をリン酸三カリウムの2M水溶液を用いてpHを約5の酸性にした。得られた混合物を酢酸エチル(3x)で抽出した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(192mg、99%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.59(s,1H)、8.55(d,J=1.5Hz,1H)、8.52(d,J=8.3Hz,1H)、8.17(dd,J=8.3、1.0Hz,1H)、7.66(d,J=1.5Hz,1H)、7.48(d,J=7.3Hz,2H)、7.41−7.29(m,4H)、5.66(d,J=10.5Hz,1H)、4.13−4.05(m,1H)、3.92−3.86(m,4H)、3.63−3.53(m,1H)、3.38(td,J=12.0、1.5Hz,1H)、3.14(d,J=11.0Hz,1H)、2.32(s,3H)、2.10−2.02(m,1H)、1.74−1.61(m,1H)、1.55−1.43(m,1H)、1.11(d,J=14.3Hz,1H);LC/MS(481、[M+H]+)
3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボン酸(10.8mg、0.0220ミリモル)、3−フルオロアゼチジン・塩酸塩(5.00mg、0.0450ミリモル)、ヒューニッヒ塩基(7.83μL、0.0450ミリモル)およびHATU(12.8mg、0.0340ミリモル)のDMF(0.5mL)中混合物を室温で攪拌した。1.5時間後、該混合物を0.45μmのPVDFシリンジフィルターを通して濾過し、プレパラティブLC/MSを介して次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって20−60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、標記化合物(7.10mg、56%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.60(s,1H)、8.49(brs,1H)、8.31(d,J=8.1Hz,1H)、7.68(d,J=7.7Hz,2H)、7.59(d,J=8.1Hz,1H)、7.40−7.29(m,2H)、7.29−7.22(m,1H)、5.96(d,J=11.0Hz,1H)、5.56(brs,1H)、5.45(brs,1H)、4.52(brs,3H)、4.17(brs,1H)、4.01(brs,3H)、3.94−3.88(m,1H)、3.72(d,J=9.5Hz,1H)、3.56−3.34(m,3H)、3.31−3.19(m,1H)、2.30(brs,3H)、1.79−1.68(m,1H)、1.61(d,J=11.0Hz,1H)、1.31(brs,1H)、0.95(brs,1H);LC/MS(539、[M+H]+)
5−[7−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
1−シクロプロピル−1−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オール
5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール
PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.732g、1.00ミリモル)、リン酸カリウム(21.2g、100ミリモル)、(4−(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(10.0g、50.0ミリモル)、および2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(14.1g、50.0ミリモル)のTHF(100mL)中混合物に、N2(g)を10分間吹き込んだ。圧力容器を密封し、油浴中、80℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、水およびEtOAc中に注ぎ、次にセライト層を通して濾過した。有機層を水および塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させて固体を得、それをEt2Oで十二分に洗浄して7.40gを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.99(d,J=2.3Hz,1H)、8.43(d,J=2.0Hz,1H)、8.10−8.02(m,2H)、7.78−7.72(m,2H)、3.13(s,3H);LC/MS方法1; RT=1.8分;M+H=356
100mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−ニトロピリジン(2.00g、5.60ミリモル)、トリフェニルホスフィン(3.67g、14.0ミリモル)、および1,2−ジクロロベンゼン(50mL)を入れた。そのフラスコを油浴に入れ、冷却器で栓をし、170℃で1.5時間加熱した。揮発性成分を70℃での高真空下、ついで窒素流の下で36時間にわたって除去し、黒色油を得た。残渣を塩化メチレンに溶かし、220gのISCOカラム上、100%塩化メチレンから40%EtOAc/塩化メチレンに1800mLで、ついで40%EtOAc/塩化メチレンから80%EtOAc/塩化メチレンに1800mLで溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮し、920mgの明黄褐色固体を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.07(s,1H)、8.66(d,J=2.0Hz,1H)、8.44(d,J=8.3Hz,1H)、8.37(d,J=2.0Hz,1H)、8.30−8.12(m,1H)、7.82(dd,J=8.2、1.6Hz,1H)、3.31(s,3H);LC/MS方法2;RT=0.92分. M+H=325
3−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.920g、2.83ミリモル)、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(0.816g、4.24ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(1.11g、4.24ミリモル)を100mLのTHFに溶かし、0℃に冷却した。これにDIAD(0.825ml、4.24ミリモル)を18ゲージの針を通して滴下して加えた。15分後、氷浴を取り外し、反応物を1時間以上攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、粗材料を塩化メチレンに溶かし、80gのISCOカラム上、0%EtOAc/塩化メチレンから40%EtOAc/塩化メチレンに800mLで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、1.52gの明褐色固体として得た。LC/MS方法2は32%の純度の標記化合物と一致する質量での主たるピークを示した;RT=1.17分;M+H=499
(S)−3−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(80.0mg、0.0800ミリモル)および1,4−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(35.6mg、0.160ミリモル)を2mLのDMSOに溶かした。これに炭酸ナトリウム(25.5mg、0.240ミリモル)および0.1mLの水を加えた。アルゴンをこの混合物に5分間吹き込み、その後でPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(6.54mg、8.01マイクロモル)を添加し、30秒間にわたって音波処理に付しながらアルゴンを吹き込んだ。バイアルに栓をし、マイクロ波にて150℃で15分間加熱した。その粗材料をプレパラティブLC/MS(プレパラティブHPLC 方法1)を介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。生成物の収量は14.1mg(33%)であり、その推定される純度はLCMSによれば98%であった。2つのアナリティカルLC/MSインジェクションを用いて最終純度を決定した。インジェクション1条件LC/MS方法3;HPLC RT=1.67分;インジェクション2条件:LC/MS方法4;HPLC RT=2.51分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.74(brs,1H)、8.60(s,1H)、8.48(d,J=8.4Hz,2H)、7.96(s,1H)、7.87(d,J=8.4Hz,1H)、7.69(d,J=7.7Hz,3H)、7.46(s,1H)、7.38−7.30(m,3H)、7.30−7.21(m,1H)、6.03(d,J=11.0Hz,1H)、3.95−3.86(m,2H)、3.73(d,J=8.4Hz,1H)、3.57−3.43(m,2H)、3.37(brs,1H)、3.27(t,J=12.1Hz,1H)、2.90(s,3H)、2.74(s,3H)、2.03(s,3H)、1.81−1.69(m,1H)、1.68−1.54(m,1H)、1.45−1.28(m,1H)
5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール
1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]シクロプロパン−1−オール
24/40−500mLの丸底フラスコに、2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(8.07g、28.6ミリモル)、4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(4.97g、27.6ミリモル)、THF(143mL)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(1.05g、1.43ミリモル)および三塩基性リン酸カリウム(2M、11.6mL、23.1ミリモル)を入れた。そのフラスコをゴムセプタムで密封し、反応混合物を超純粋なアルゴンおよび音波処理を5分間用いて脱気処理に付した。フラスコを65℃に予め加熱した油浴に移し、そこで4時間保持した。その混合物を水でクエンチさせ、酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、層を分離した。有機液を水(2x)および塩水(2x)で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルで逆抽出し、水層を処分した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、ジクロロメタン/ヘキサン 0%[200mL]、0−20%[300mL]、20%[1000mL]、20−50%[500mL]、50%[300mL]で溶出する)に付して精製し、1.39g(59%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.95(d,J=2.0Hz,1H)、8.36(d,J=2.0Hz,1H)、8.18−8.11(m,2H)、7.66−7.58(m,2H)、3.96(s,3H);質量の測定値:337[M+H]+
14/20−100mLの丸底フラスコに、メチル 4−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)ベンゾアート(6.68g、19.81ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(9.87g、24.8ミリモル)を入れた。混合物を1,2−ジクロロベンゼン(20mL)に懸濁させ、そのフラスコを密封し、窒素で満ちたバルーンで通気した。フラスコを160℃に予め加熱した油浴に入れ、そこで1時間保持した。冷却して、溶液をエーテルで希釈し、褐色の沈殿物を形成させ、それを濾過により除去して処分した。上澄を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、ジクロロメタン/ヘキサン 0%[200mL]、0−100%[300mL]、100%[1500mL]で溶出する)に付して精製し、2.80g(46%)をベージュ色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.95(d,J=2.0Hz,1H)、8.36(d,J=2.0Hz,1H)、8.18−8.11(m,2H)、7.66−7.58(m,2H)、3.96(s,3H);質量の測定値:305 [M+H]+
40mLの圧力バイアルに1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(3.90g、10.1ミリモル)を入れ、DMF(23mL)で希釈した。その溶液に、メチル 3−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(2.80g、9.18ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.262g、1.38ミリモル)、トリエチルアミン(2.56mL、18.4ミリモル)およびPd(Ph3P)4(0.636g、0.551ミリモル)を添加した。バイアルを密封し、反応混合物を超純粋なアルコンおよび音波処理を3分間用いて脱気処理に付した。その後で、該バイアルを予め100℃に加熱した反応ブロックに置いた。30分後、該混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、バイアルの中身をセライトパッドを通して濾過した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、アセトン/DCM 0%[100mL]、0−30%[150mL]、30%[300mL]、30−60%[500mL]、60%[200mL]で溶出する)に付して精製し、1.75g(59%)を明黄褐色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.94(s,1H)、8.61(d,J=2.0Hz,1H)、8.35(dd,J=8.3、0.5Hz,1H)、8.25(dd,J=1.4、0.6Hz,1H)、8.16(d,J=1.8Hz,1H)、7.90(dd,J=8.2、1.4Hz,1H)、4.02(s,3H)、3.93(s,3H)、2.30(s,3H);質量の測定値:321 [M+H]+
24/40−50mLの丸底フラスコに、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(250mg、0.778ミリモル)、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(299mg、1.56ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(408mg、1.56ミリモル)を入れた。該混合物をTHF(7780μL)に懸濁させ、0℃に冷却した。ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(358mg、1.56ミリモル)を一度に添加した。0℃で30分経過した後、反応物を室温に加温すると、反応物はゆっくりと深紅に変色した。室温で30分間経過した後、該反応混合物をTFA(300μL、3.89ミリモル)でクエンチさせ、30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1.5Mリン酸カリウムを用いて中和した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、層を分離した。有機液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(24g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、フラクションの大きさ:21mL 16x150mm、アセトン/ジクロロメタン 0%[50mL]、0−20%[200mL]、20%[150mL]、20−30%[150mL]、30%[350mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、338mg(88%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.51(d,J=1.8Hz,1H)、8.47(d,J=8.3Hz,1H)、8.10(dd,J=8.3、1.3Hz,1H)、7.63(d,J=1.8Hz,1H)、7.46(d,J=7.3Hz,2H)、7.40−7.29(m,3H)、5.63(d,J=10.5Hz,1H)、4.11−4.01(m,4H)、3.92−3.82(m,4H)、3.61−3.51(m,1H)、3.41−3.31(m,1H)、3.12(q,J=11.3Hz,1H)、2.30(s,3H)、2.05(d,J=13.3Hz,1H)、1.71−1.52(m,2H)、1.51−1.37(m,1H)、1.09(d,J=12.3Hz,1H);質量の測定値:495 [M+H]+
14/20−15mLの丸底フラスコに、チタン(IV)イソプロポキシド(29.6μL、0.101ミリモル)を入れ、THF(1000μL)で希釈した。その溶液に、(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(100mg、0.202ミリモル)を添加した。次に臭化エチルマグネシウム(THF中1.0M、1210μL、1.210ミリモル)を室温で添加した。20分後、該反応混合物をメタノールでクエンチさせ、減圧下で濃縮した。その粗材料をプレパラティブLC/MSを通して以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって25−65%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。フラクションを集め、8.3mg(8.17%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.49(s,1H)、8.39(brs,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H)、7.95(brs,1H)、7.65(d,J=7.3Hz,2H)、7.36−7.29(m,2H)、7.27−7.21(m,1H)、7.15(d,J=7.0Hz,1H)、6.17(s,1H)、5.80(d,J=11.4Hz,1H)、4.05−3.94(m,3H)、3.89(d,J=10.6Hz,1H)、3.73(d,J=8.8Hz,1H)、3.47(t,J=11.2Hz,1H)、3.42−3.31(m,1H)、3.26(t,J=11.0Hz,1H)、2.34−2.23(m,3H)、1.71(d,J=13.2Hz,1H)、1.61−1.50(m,1H)、1.38−1.08(m,5H)、0.99(d,J=12.5Hz,1H);質量の測定値:494 [M+H]
1,4−ジメチル−5−{5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−7−(プロパ−1−エン−2−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール
24/40−3口で500mLの丸底フラスコに、2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(12.1g、42.9ミリモル)および(4−クロロフェニル)ボロン酸(7.48g、47.8ミリモル)を入れた。該混合物をTHF(150mL)および三塩基性リン酸カリウム(2M、42.9mL、86.0ミリモル)に懸濁させた。PdCl2(dppf)(0.314g、0.429ミリモル)を添加し、フラスコを密封し、音波処理および超純粋なアルゴンを5分間用いて脱気処理に付した。混合物を65℃に加熱した。2時間後、フラスコの中身を1Lの丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。得られた黒色スラリーを酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、有機液を塩水(3x)で洗浄した。その有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(120g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、フラクションの大きさ:18mL 16x150mm、ジクロロメタン/ヘキサン 0%[300mL]、0−20%[450mL]、20%[1503mL]、20−50%[756mL]、50%[450mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、10.8g(80%)を得た。1H NMRは所望の生成物と一致した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.92(d,J=2.0Hz,1H)、8.31(d,J=2.0Hz,1H)、7.53−7.43(m,4H);質量の測定値:314[M+H]+
24/40−250mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−3−ニトロピリジン(8.83g、28.2ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(22.4g、36.6ミリモル)を入れた。該混合物を1,2−ジクロロベンゼン(60mL)に懸濁させた。フラスコを密封し、窒素で満ちたバルーンで通気した。その反応容器を予め160℃に加熱した油浴に入れた。2時間後、該混合物を減圧下で濃縮して黒色スラリーを得た。該スラリーをDCMに懸濁させ、それで灰色沈殿物を得、濾過で集めて1.5gの生成物を得た。上澄みをカラムにロードし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、ジクロロメタン/ヘキサン 0%[200mL]、0−100%[300mL]、100%[1500mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、前に集めた生成物と合わせ、3.17g(40%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.75(brs,1H)、8.56(d,J=2.0Hz,1H)、8.22(d,J=2.0Hz,1H)、8.19(d,J=8.0Hz,1H)、7.69(d,J=1.5Hz,1H)、7.32(dd,J=8.3、1.8Hz,1H);質量の測定値:280[M+H]+
40mLの圧力バイアルに1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(5.10g、13.2ミリモル)を入れ、DMF(16.5mL)で希釈した。その溶液に3−ブロモ−7−クロロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール(1.86g、6.61ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.189g、0.991ミリモル)、トリエチルアミン(1.01mL、7.27ミリモル)およびPd(Ph3P)4(0.229g、0.198ミリモル)の各々を添加した。バイアルを密封し、音波処理および超純粋なアルゴンを用いて2分間脱気処理に付した。バイアルを予め100℃に加熱した反応ブロックに置いた。45分後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、酢酸エチルおよび塩水でさらに希釈した。層を分離し、有機液を水(2x)および塩水(2x)で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル(2x)で抽出し、その水層部を処分した。有機液を合わせ、塩水(2x)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をDCMに懸濁させて黄色固体を得、それを濾過により集めて520mgの所望の生成物を得た。上澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:38mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、アセトン/ジクロロメタン 0%[151mL]、0−100%[501mL]、100%[250mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、前に集めた生成物と合わせ1.56(79%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.68(brs,1H)、8.53(d,J=1.8Hz,1H)、8.32(d,J=8.5Hz,1H)、7.70(d,J=2.0Hz,1H)、7.56(d,J=1.3Hz,1H)、7.37(dd,J=8.5、1.8Hz,1H)、4.04(s,3H)、2.39(s,3H);質量の測定値:298[M+H]+
24/40−100mLの丸底フラスコに、7−クロロ−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(250mg、0.840ミリモル)、トリフェニルホスフィン(440mg、1.68ミリモル)、および(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(242mg、1.26ミリモル)を入れた。混合物をTHF(8397μL)に溶かし、0℃に冷却した。ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(387mg、1.68ミリモル)を一度に添加した。15分後、氷浴を取り外した。1時間後、その混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(24g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、アセトン/ジクロロメタン 0%[75mL]、15%[102mL]、20%[150mL]、20−60%[402mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、286mg(72%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H)、8.32(d,J=8.3Hz,1H)、7.71(d,J=1.5Hz,1H)、7.58(d,J=1.5Hz,1H)、7.46−7.41(m,2H)、7.40−7.30(m,4H)、5.45(d,J=10.5Hz,1H)、4.06(dd,J=11.7、2.9Hz,1H)、3.92−3.84(m,4H)、3.55(td,J=11.8、2.0Hz,1H)、3.36(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.14−3.00(m,1H)、2.29(s,3H)、2.03(d,J=14.1Hz,1H)、1.67−1.53(m,1H)、1.50−1.34(m,1H)、1.10(d,J=13.3Hz,1H);質量の測定値:472[M+H]+
2−5mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(10.1mL)およびトリシクロヘキシルホスフィン(トルエン中20重量%、0.784mL、0.503ミリモル)を入れた。その混合物に(S)−7−クロロ−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(475mg、1.01ミリモル)、炭酸セシウム(656mg、2.01ミリモル)、Pd2(dba)3(230mg、0.252ミリモル)、およびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(338mg、2.01ミリモル)を添加した。バイアルを密封し、該反応混合物を音波処理および超純粋なアルゴンを2分間用いて脱気処理に付した。バイアルを予め130℃に加熱した油浴に置いた。4時間後、該混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、アセトン/ジクロロメタン 0%[105mL]、15%[201mL]、20%[201mL]、30%[201mL]、30−100%[402mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、390mg(81%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.45(d,J=1.8Hz,1H)、8.35(d,J=8.3Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.56(td,J=4.1、1.3Hz,2H)、7.48−7.42(m,2H)、7.40−7.29(m,3H)、5.57(s,1H)、5.28(t,J=1.4Hz,1H)、4.07(d,J=12.0Hz,1H)、3.92−3.83(m,5H)、3.61−3.51(m,1H)、3.41−3.29(m,1H)、3.10(q,J=11.1Hz,1H)、2.36−2.26(m,5H)、2.10−1.99(m,1H)、1.71−1.53(m,2H)、1.50−1.38(m,1H)、1.13(d,J=13.3Hz,1H);質量の測定値:477[M+H]+
1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オン
1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オール
フレーム乾燥させた2.0−5.0のマイクロ波バイアルに、1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オン(75.0mg、0.156ミリモル)を入れて、それを密封した。バイアルの中の気体を抜き、窒素をパージした。THF(1mL)を添加し、該混合物を−78℃に冷却した。臭化シクロプロピルマグネシウム(1−メチルテトラヒドロフラン中1.0M(0.938mL、0.938ミリモル))を滴下して加えると、その溶液は黄色から褐色に色が変化した。15分後、バイアルを氷浴から取り外し、室温に加温させた。2.5時間後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで希釈した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、層を分離した。有機液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、アセトン/ジクロロメタン 0%[51mL]、0−60%[501mL]、60%[99mL]で溶出する)を用いて精製した。フラクションを集め、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た。該混合物をキラルSFC:キラル・OJ−H プレパラティブカラム、30x250mm、5mm、移動相:CO2中10%MeOH、150バール、温度:35℃、流速:70mL/分で46分間;270nmでUVモニター観察する;インジェクション:0.75mL(MeOH1mLに付き約5mg)(20mgをスタック化インジェクションで精製した)に付して分割し、エナンチオマーA(9.10mg、17%)およびエナンチオマーB(10.5mg、19%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、メタノール−d) δ 8.44(d,J=1.5Hz,1H)、8.32−8.21(m,2H)、8.12(s,1H)、7.62(d,J=7.3Hz,2H)、7.53(dd,J=8.4、1.1Hz,1H)、7.38−7.30(m,2H)、7.30−7.22(m,1H)、5.76(d,J=11.0Hz,1H)、4.00(s,4H)、3.87−3.78(m,1H)、3.65−3.55(m,1H)、3.45−3.34(m,2H)、2.32(s,3H)、1.96(d,J=12.8Hz,1H)、1.71−1.55(m,4H)、1.49−1.20(m,2H)、1.12(d,J=13.3Hz,1H)、0.89(d,J=7.3Hz,1H)、0.53(t,J=6.8Hz,2H)、0.50−0.38(m,2H);SFC保持時間 33.12分;質量の測定値:521[M+H]+;エナンチオマーB:1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.44(d,J=1.8Hz,1H)、8.31−8.25(m,2H)、8.13(s,1H)、7.63(d,J=7.3Hz,2H)、7.56(dd,J=8.3、1.3Hz,1H)、7.38−7.31(m,2H)、7.29−7.23(m,1H)、5.76(d,J=11.0Hz,1H)、4.03−3.94(m,4H)、3.82(dd,J=11.4、2.9Hz,1H)、3.59(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.45−3.34(m,2H)、2.32(s,3H)、1.95(d,J=12.8Hz,1H)、1.71−1.54(m,4H)、1.50−1.33(m,2H)、1.12(d,J=12.8Hz,1H)、0.96−0.82(m,1H)、0.61−0.51(m,2H)、0.50−0.38(m,2H);SFC保持時間 40.02分;質量の測定値:521[M+H]+
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−1,2−ジオール
1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−カルボニル]−3−メチルアゼチジン−3−オール
24/40−250mLの丸底フラスコに、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(5.00g、13.0ミリモル)を入れ、DMF(43.2mL)で希釈した。その溶液に、5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−アミン(5.37g、25.9ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.370g、1.94ミリモル)、トリエチルアミン(3.61mL、25.9ミリモル)を、最後にPd(Ph3P)4(1.12g、0.971ミリモル)を添加した。フラスコを密封し、音波処理および超純粋なアルゴンを5分間用いて脱気処理に付した。フラスコを予め100℃に加熱した油浴に入れた。15時間後、反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過した。黒色の液体を減圧下で濃縮した。得られた黒色スラリーをDCMおよび塩水で希釈し、分離漏斗に移した。エマルジョンは粘度が高く、層を分離することができなかった。混合物をセライトを介して再び濾過した。層を分離し、有機液を塩水(2x)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80 g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:102mL、フラクションの大きさ:21mL 16x150mm、アセトン/ジクロロメタン 0%[201mL]、0−20%[501mL]、20−50%[1002mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、898mg(31%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.76(d,J=2.0Hz,1H)、6.96(d,J=2.0Hz,1H)、4.32(brs,2H)、3.97(s,3H)、2.33(s,3H);質量の測定値:223[M+H]+
24/40−100mLの丸底フラスコに、2−クロロ−5−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−アミン(300mg、1.34ミリモル)、4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(966mg、5.37ミリモル)、および酢酸銅(II)(609mg、3.35ミリモル)を入れた。4Åモレキュラーシーブ粉末(6g)を添加し、バイアルを密封し、その中の気体を抜き、アルゴンを2回フラッシュさせた。その混合物に、CHCl3(13.4mL)を、つづいてピリジン(432μL、5.37ミリモル)を添加した。フラスコを密封し酸素および音波処理を4分間用いて脱気処理に付し、該反応物を酸素の雰囲気下で攪拌した。17時間後に、該反応混合物を水酸化アンモニウム(1000μL、25.1ミリモル)でクエンチさせ、クロロホルムで希釈した。セライトとサンドを濾過を助成するのに加えた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、アセトン/ジクロロメタン 0%[51mL]、5%[51mL]、10%[150mL]、15%[150mL]、15−30%[252mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集めて160mg(33.3%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.10−8.03(m,2H)、7.93(d,J=2.0Hz,1H)、7.56(d,J=2.0Hz,1H)、7.23−7.18(m,2H)、6.48(s,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、2.38−2.31(m,3H);質量の測定値:357[M+H]+
2.0−5.0mLのマイクロ波バイアルに、メチル 4−((2−クロロ−5−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゾアート(276mg、0.771ミリモル)を入れ、DMA(5mL)に溶かした。その溶液に酢酸ナトリウム・三水和物(0.181mL、1.93ミリモル)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(54.1mg、0.0770ミリモル)を添加した。バイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を2分間用いて脱気処理に付した。反応混合物を予め110℃に加熱した反応ブロックに入れた。30分後、該反応物を冷却し、マイクロ波バイアルの中身を100mLの丸底フラスコに移し、DMAを減圧下で濃縮して褐色油を得た。そのフラスコの中身を分離漏斗に移し、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈した。有機液を合わせ、塩水(2x)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、アセトン/ジクロロメタン 0%[51mL]、5%[51mL]、10%[150mL]、15%[150mL]、15−30%[252mL]、30−60%[500mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、165mg(67%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.20−9.15(m,1H)、8.58(d,J=2.0Hz,2H)、8.32(dd,J=8.7、1.6Hz,1H)、7.73(d,J=2.0Hz,1H)、7.63−7.53(m,1H)、4.04(s,3H)、4.00(s,3H)、2.40(s,3H);質量の測定値:306[M+H]+
24/40−100mLの丸底フラスコに、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(1.07g、5.57ミリモル)を入れ、DCM(27.8mL)に溶かした。その溶液にトリエチルアミン(2.33mL、16.7ミリモル)を加え、該混合物を氷浴を用いて0℃に冷却した。塩化メシル(0.651mL、8.35ミリモル)を滴下して加えた。氷浴を外し、2時間後に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でクエンチさせ、激しく攪拌し、分離漏斗に移し、層を分離した。有機液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物をジエチルエーテルを用いて減圧下で数回濃縮し、1.51g(100%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.46−7.38(m,3H)、7.38−7.34(m,2H)、5.21(d,J=9.0Hz,1H)、4.05(dd,J=11.7、3.1Hz,1H)、3.91(ddd,J=11.5、4.4、1.1Hz,1H)、3.38(td,J=11.9、2.3Hz,1H)、3.29(td,J=11.8、2.3Hz,1H)、2.61(s,3H)、2.18−2.05(m,1H)、2.05−1.96(m,1H)、1.60−1.48(m,1H)、1.39−1.26(m,1H)、1.17−1.10(m,1H)
2ドラムの圧力バイアルに、メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−カルボキシラート(165mg、0.513ミリモル)を入れ、DMF(5135μL)に溶かした。その溶液に炭酸セシウム(1000mg、3.08ミリモル)を、つづいて(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル メタンスルホナート(833mg、3.08ミリモル)を添加した。バイアルを密封し、予め40℃に加熱した油浴に入れた。65時間後、該反応混合物を水でクエンチさせ、バイアルの中身を分離漏斗に移し、そこでそれを酢酸エチルおよび塩水溶液で希釈した。層を分離し、有機液を塩水(2x)で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル(2x)で抽出し、水層を処分した。有機液を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、アセトン/ジクロロメタン 0%[51mL]、20%[150mL]、25%[252mL]、25−100%[150mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、147mg(58%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.16(d,J=1.3Hz,1H)、8.52(d,J=1.8Hz,1H)、8.36(dd,J=8.8、1.8Hz,1H)、7.76(d,J=8.8Hz,1H)、7.62(d,J=1.8Hz,1H)、7.45(d,J=7.0Hz,2H)、7.40−7.29(m,3H)、5.56(d,J=10.8Hz,1H)、4.09−4.03(m,1H)、4.00(s,3H)、3.93−3.84(m,4H)、3.60−3.51(m,1H)、3.40−3.31(m,1H)、3.10(d,J=11.0Hz,1H)、2.30(s,3H)、2.09−1.99(m,1H)、1.68−1.58(m,1H)、1.44−1.35(m,1H)、1.10(d,J=12.8Hz,1H);質量の測定値:496[M+H]+
24/40−50mLの丸底フラスコに、(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−カルボキシラート(148mg、0.299ミリモル)を入れ、THF(2489μL)に溶かし、水(498μL)で希釈した。その混合物に、水酸化カリウム(50.3mg、0.896ミリモル)を添加した。バイアルをゴム製セプタムで密封し、予め50℃に加熱した油浴に入れた。17.5時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を2mLの水に溶かし、5N水性HClを用いてpHを約5の酸性にした。pHが酸性領域に近づくにつれて、白色固体が沈降した。混合物を分離漏斗に移し、酢酸エチル(x4)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して128mg(89%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.56(d,J=1.5Hz,1H)、8.59(d,J=1.8Hz,1H)、8.43(dd,J=8.8、1.8Hz,1H)、7.81(d,J=8.8Hz,1H)、7.67(d,J=1.8Hz,1H)、7.46(d,J=7.3Hz,2H)、7.41−7.30(m,3H)、5.59(d,J=11.0Hz,1H)、4.10−4.04(m,1H)、3.94−3.84(m,4H)、3.61−3.52(m,1H)、3.41−3.32(m,1H)、3.12(d,J=11.3Hz,1H)、2.32(s,3H)、2.06(s,1H)、1.70−1.56(m,2H)、1.46−1.40(m,1H)、1.12(d,J=13.3Hz,1H);質量の測定値:482[M+H]+
1ドラムのバイアルに、(S)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−カルボン酸(20.0mg、0.0420ミリモル)を入れ、DMF(500μL)に溶かした。その溶液に、3−メチルアゼチジン−3−オール・塩酸塩(10.3mg、0.0830ミリモル)、ヒューニッヒ塩基(14.5μL、0.0830ミリモル)、およびHATU(23.7mg、0.0620ミリモル)を添加した。1時間後、混合物を800μLのメタノールで希釈し、プレパラティブHPLC(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18 100x30mm 5u、溶媒:A:95%MeCN 5%水 B:95%水 5%MeCN バッファ:10mM酢酸アンモニウム、流速:30mL/分、1インジェクション)に付して精製した。フラクションを集め、9.70mg(42%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.64(d,J=1.5Hz,1H)、8.49(d,J=1.5Hz,1H)、8.11(dd,J=8.7、1.6Hz,1H)、7.79(d,J=8.8Hz,1H)、7.63(d,J=1.8Hz,1H)、7.44(d,J=7.0Hz,2H)、7.39−7.30(m,3H)、5.54(d,J=10.5Hz,1H)、4.54−4.17(m,4H)、4.09−4.02(m,1H)、3.92−3.83(m,4H)、3.59−3.49(m,1H)、3.40−3.31(m,1H)、3.17−3.03(m,1H)、2.40(s,1H)、2.30(s,3H)、2.02(d,J=13.6Hz,1H)、1.59(s,4H)、1.47−1.34(m,1H)、1.12(d,J=12.0Hz,1H);質量の測定値:550[M+H]+
5−[8−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−カルボニル]アゼチジン−3−オール
5−[8−(3−フルオロアゼチジン−1−カルボニル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル]−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール
(1S)−1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オール、および(1R)−1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オール
24/40−3口の500mLの丸底フラスコに、2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(12.1g、42.9ミリモル)および4−クロロ−3−フルオロフェニルボロン酸(7.48g、42.9ミリモル)を入れた。混合物をTHF(150mL)および水性三塩基リン酸カリウム(2.0M、42.9mL、86ミリモル)で希釈した。PdCl2(dppf)(0.314g、0.429ミリモル)を添加し、フラスコを密封し、音波処理および超純粋なアルゴンを5分間用いて脱気処理に付した。混合物を65℃に加熱した。2時間後、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトを通して濾過した。バイアルの中身を分離漏斗に移し、有機液を塩水(3x)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(120g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、フラクションの大きさ:18mL 16x150mm、ジクロロメタン/ヘキサン 0%[300mL]、0−20%[450mL]、20%[1503mL]、20−50%[756mL]、50%[450mL]で溶出する)に付して精製した。純粋な一対の生成物を含有するフラクションだけを集め、横に置いた。残りの不純なフラクションを集め、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(80g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:閾値で集める、フラクションの大きさ:18mL 16x150mm、ジクロロメタン/ヘキサン 0%[200mL]、0−20%[300mL]、20%[1000mL]、20−50%[500mL]、50%[275mL]で溶出する)に付して再び精製した。フラクションを合わせ、10.77g(67%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.93(d,J=2.0Hz,1H)、8.34(d,J=2.0Hz,1H)、7.50(dd,J=8.2、7.4Hz,1H)、7.41(dd,J=9.4、2.1Hz,1H)、7.26−7.22(m,1H);質量の測定値:331[M+H]+
350mLの大口の圧力フラスコに、5−ブロモ−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−ニトロピリジン(10.7g、32.5ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(19.4g、48.7ミリモル)を入れた。混合物を1,2−ジクロロベンゼン(65mL)に懸濁させた。フラスコを密封し、予め160℃に加熱した油浴に入れた。30分後、該混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をDCMで希釈して淡黄色固体を得、それを濾過で集め、3.2gの位置異性体の混合物を得た。上澄を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(80g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、フラクションの大きさ:18mL 16x150mm、ジクロロメタン/ヘキサン 0%[200mL]、0−100%[500mL]、100%[1500mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、前に集めた生成物と合わせた。NMRは1.5:1の割合の8F:6Fを示した。混合物をキラルSFCに付して分割した:キラルパック・IB プレパラティブカラム、30x250mm、5μm;移動相:CO2中10%MeOH;150バール;温度:35℃;流速:70mL/分で10分間;316nmでのUVモニター;インジェクション:1.25mL(1mLの1:1:1のDMSO:MeOH:CHCl3に付き約20mg)(4.9gをスタック化インジェクションで精製した);位置異性体1:3−ブロモ−7−クロロ−6−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール(1.69g、5.64ミリモル、17%)を白色固体として単離した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.65(d,J=1.8Hz,1H)、8.30(brs,1H)、8.02(d,J=8.5Hz,1H)、7.96(d,J=2.0Hz,1H)、7.33(dd,J=8.5、6.3Hz,1H);SFC保持時間:15.4分;質量の測定値:300[M+H]+;位置異性体2:3−ブロモ−7−クロロ−8−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール(2.51g、8.38ミリモル、25.8%)を白色固体として単離した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.62(d,J=1.8Hz,1H)、8.06(d,J=8.5Hz,2H)、7.91(d,J=1.8Hz,1H)、7.53(d,J=5.8Hz,1H);SFC保持時間:19.67分;質量の測定値:300[M+H]+
24/40−250mLの丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン(2.63g、10.0ミリモル)およびTHF(30mL)を入れ、氷浴中に置いた。THF(5mL)に溶かしたジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(2.31g、10.0ミリモル)の溶液を滴下して加え、その混合物を攪拌した。30分後、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(1.93g、10.0ミリモル)を一度に加え、該混合物を30分間攪拌させた。3−ブロモ−7−クロロ−6−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール(1.50g、5.01ミリモル)を0℃で20分間にわたって少しずつ添加した。15分後、氷浴を取り外した。1時間後、TFA(3.86mL、50.1ミリモル)を加え、混合物を30分間攪拌させ、減圧下で濃縮した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、フラスコの中身を分離漏斗に移し、そこで有機液を1.5Mリン酸カリウム水溶液を用いて中和した。層を分離し、有機液を塩水(2x)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:21mL 16x150mm、ジクロロメタン/ヘキサン 0%[150mL]、0−100%[500mL]、100%[1000mL]に付して、DCM中2%酢酸エチル[500mL])に付して精製した。フラクションを集め、1.97g(83%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.56(s,1H)、8.03(d,J=7.8Hz,1H)、7.94(brs,1H)、7.55−7.43(m,2H)、7.41−7.28(m,4H)、5.92(brs,1H)、4.10−3.99(m,1H)、3.95−3.83(m,1H)、3.56(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.46−3.34(m,1H)、3.06(brs,1H)、1.98(d,J=14.1Hz,1H)、1.64−1.37(m,2H)、1.01(d,J=13.6Hz,1H);質量の測定値:473[M+H]+
2.0−5.0mLのマイクロ波バイアルに、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(164mg、0.423ミリモル)およびDMF(3251μL)を入れた。これに(S)−3−ブロモ−7−クロロ−6−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(154mg、0.325ミリモル)、トリエチルアミン(49.8μL、0.358ミリモル)、およびヨウ化銅(I)(9.29mg、0.0490ミリモル)を加えた。Pd(Ph3P)4(28.2mg、0.0240ミリモル)を最後に添加し、バイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を1分間用いて脱気処理に付した。バイアルを予め100℃に加熱した反応ブロックに置いた。20分後、反応物を水および酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、黒色のエマルジョンを除去した。濾過した溶液を分離漏斗に移し、層を分離した。有機液を水(2x)および塩水で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルで抽出し、水層を処分した。有機液を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:18mL 16x150mm、アセトン/ジクロロメタン 0%[102mL]、0−20%[150mL]、20%[300mL]、20−60%[507mL]、60%[200mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、1.10g(89%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.47(d,J=1.8Hz,1H)、8.12(dd,J=8.3、0.5Hz,1H)、8.03(s,1H)、7.49(d,J=7.3Hz,2H)、7.44−7.30(m,4H)、6.06(brs,1H)、4.10−4.01(m,1H)、3.93−3.86(m,1H)、3.83(s,3H)、3.55(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.40−3.29(m,1H)、3.03(d,J=11.0Hz,1H)、2.05(d,J=13.6Hz,1H)、1.70−1.46(m,5H)、1.01(d,J=13.1Hz,1H);質量の測定値:493[M+H]+
10−20mLのマイクロ波バイアルに、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(1.84mL、5.79ミリモル)を入れ、ジオキサン(19.3mL)に溶かした。これに(S)−7−クロロ−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(1.89g、3.86ミリモル)、炭酸セシウム(2.51g、7.71ミリモル)、Pd2(dba)3(0.265g、0.289ミリモル)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(トルエン中20重量%、0.901mL、0.579ミリモル)を添加した。バイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を1分間用いて脱気処理に付した。バイアルを予め130℃に加熱した油浴に入れた。15時間後、該混合物を室温に冷却し、HCl(3.0N、12.9mL、38.6ミリモル)を添加した。30分後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、1.5Mのリン酸カリウム水溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで希釈した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、そこで層を分離した。有機液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、次に水、そして塩水で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(24g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、アセトン/ジクロロメタン 0%[75mL]、5%[51mL]、10%[150mL]、10−35%[300mL]、40%[300mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、1.34g(70%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.51(d,J=1.8Hz,1H)、8.22(d,J=8.3Hz,1H)、7.84(dd,J=8.3、5.8Hz,1H)、7.60(brs,1H)、7.50(d,J=7.5Hz,2H)、7.43−7.36(m,2H)、7.34(d,J=7.0Hz,1H)、6.24−6.10(m,1H)、4.07(dd,J=11.9、2.9Hz,1H)、3.90(dd,J=11.8、2.5Hz,1H)、3.83(s,3H)、3.57(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.36(td,J=11.8、1.5Hz,1H)、3.13−2.99(m,1H)、2.85(d,J=5.3Hz,3H)、2.26(s,3H)、2.10(d,J=15.6Hz,1H)、1.59(s,2H)、1.00(d,J=9.5Hz,1H);質量の測定値:526[M+H]+
10−20mLのマイクロ波バイアルに、(S)−1−(3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)エタノン(221mg、0.444ミリモル)を入れ、密封した。該バイアルの中の気体を抜き、窒素をパージした。THF(2961μL)を添加し、該混合物を−78℃に冷却した。臭化シクロプロピルマグネシウム(1−メチルテトラヒドロフラン中1.0M、2670μL、2.66ミリモル)を滴下して加えた。15分後、バイアルを氷浴から取り外し、室温にまで加温させた。2.5時間後、反応物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで希釈した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、層を分離した。有機液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、アセトン/ジクロロメタン 0%[75mL]、0−10%[201mL]、15%[201mL]、15−60%[300mL]、60%[150mL]で溶出する)に付して精製した。両方のジアステレオマーを含有するフラクションを集め、189mgを得た。そのジアステレオマーをプレパラティブHPLC:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18 100x30mm 5u、溶媒:A:95:5 水/アセトニトリル;B:95:5 アセトニトリル/水;バッファー:10mM酢酸アンモニウム、%B勾配(時間):33%(40分)、流速:30mL/分、UVモニター:254nmに付してさらに精製した。ジアステレオマーをキラルSFCを用いて分割し、ジアステレオマーAおよびBを得た:キラルセル・OJ−H プレパラティブカラム、30x250mm、5μm;移動相:CO2中10%MeOH、150バール;温度:35℃流速:70mL/分 35分間;UVモニター:220nm;インジェクション:0.25mL(MeOH1mLに付き約50mg);ジアステレオマーA:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.42(s,1H)、8.13(d,J=8.3Hz,1H)、7.66(dd,J=7.9、6.7Hz,1H)、7.58−7.45(m,3H)、7.41−7.28(m,3H)、6.16(brs,1H)、4.05(d,J=9.3Hz,1H)、3.87(d,J=9.3Hz,1H)、3.80(s,3H)、3.56(t,J=11.2Hz,1H)、3.40−3.29(m,1H)、3.05(d,J=8.8Hz,1H)、2.37(d,J=18.1Hz,1H)、2.24(s,3H)、2.07(d,J=13.3Hz,1H)、1.80(s,3H)、1.71−1.46(m,3H)、1.01(d,J=11.8Hz,1H)、0.70−0.57(m,2H)、0.53(dd,J=8.2、5.6Hz,2H);SFC保持時間:25分;HPLC保持時間:25分;質量の測定値:539[M+H]+;ジアステレオマーB:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.43(d,J=1.5Hz,1H)、8.14(d,J=8.3Hz,1H)、7.67(dd,J=8.2、6.7Hz,1H)、7.56−7.45(m,3H)、7.40−7.33(m,2H)、7.33−7.28(m,1H)、6.17(brs,1H)、4.05(dd,J=11.5、2.5Hz,1H)、3.89(dd,J=11.7、2.4Hz,1H)、3.80(s,3H)、3.56(td,J=11.8、1.8Hz,1H)、3.40−3.30(m,1H)、3.04(d,J=7.8Hz,1H)、2.27−2.14(m,4H)、2.08(d,J=13.6Hz,1H)、1.81(s,3H)、1.70−1.45(m,3H)、1.03(d,J=13.1Hz,1H)、0.70−0.58(m,2H)、0.57−0.45(m,2H);SFC保持時間:30分;HPLC保持時間:28分;質量の測定値:539[M+H]+
工程1:5−ブロモ−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピリジン−3−アミン
20mLのマイクロ波バイアルに、3−クロロ−2−フルオロアニリン(473μL、4.22ミリモル)を入れ、1,4−ジオキサン(16.9mL)で希釈した。その溶液に、3,5−ジブロモピリジン(1000mg、4.22ミリモル)、ナトリウムtert−ブトキシド(568mg、5.91ミリモル)、キサントホス(48.9mg、0.0840ミリモル)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(38.7mg、0.0420ミリモル)を添加した。バイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を1分間用いて脱気処理に付した。バイアルを予め80℃に加熱した反応ブロックに置いた。1時間後、バイアルの中身をフラスコに移し、揮発性成分を減圧下で濃縮した。得られた褐色固体を酢酸エチルおよび水に溶かした。フラスコの中身を分離漏斗に移し、そこで層を分離した。有機液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。サンプルをDCMに溶かすと、白色固体が残り、それを濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、541mgの所望の生成物を得た。上澄を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(24g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、酢酸エチル/ジクロロメタン 0%[75mL]、0−5%[201mL]、5%[300mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、前に集めた固体と合わせ、921mg(72%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.35(d,J=2.5Hz,1H)、8.31(d,J=1.8Hz,1H)、7.58(t,J=2.1Hz,1H)、7.22−7.14(m,1H)、7.08−7.01(m,2H)、5.86(brs,1H);質量の測定値:302[M+H]+
10−20mLのマイクロ波バイアルに、5−ブロモ−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピリジン−3−アミン(541mg、1.79ミリモル)を入れ、TFA(8971μL)に溶かした。その溶液に、酢酸パラジウム(II)(604mg、2.69ミリモル)を添加した。バイアルを密封し、予め85℃に加熱した油浴に入れた。30分後、さらに200mg(0.50当量)の酢酸パラジウムを添加し、反応物を1時間以上攪拌した。1時間後、マイクロ波バイアルの中身を丸底フラスコに移し、TFAを減圧下で濃縮して褐色固体を得た。固体を酢酸エチルに溶かし、35mLの水性アンモニア(27−35%)を加え、15分間攪拌した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、層を分離した。有機液を塩水(3x)で洗浄し、それを横に置いた。水層を合わせ、酢酸エチル(2x)で抽出し、その水層を処分した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:21mL 16x150mm、酢酸エチル/ジクロロメタン 0%[150mL]、0−5%[150mL]、5%[400mL]で溶出する)に付して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、揮発性成分を減圧下で除去し、標記化合物(194mg、36%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.65(d,J=1.8Hz,1H)、8.30(brs,1H)、8.02(d,J=8.5Hz,1H)、7.96(d,J=2.0Hz,1H)、7.33(dd,J=8.5、6.3Hz,1H);質量の測定値:299[M+H]+
(1S)−1−シクロプロピル−1−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オール、および(1R)−1−シクロプロピル−1−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オール
1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オール
1−シクロプロピル−1−{6−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オール
1−シクロプロピル−1−[6−フルオロ−3−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オール
2.0−5.0mLのマイクロ波バイアルに、4−メトキシ−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(156mg、0.844ミリモル)を入れ、NMP(2111μL)で希釈した。(S)−3−ブロモ−7−クロロ−6−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(200mg、0.422ミリモル)を加え、つづいてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(29.6mg、0.042ミリモル)および酢酸テトラメチルアンモニウム(112mg、0.844ミリモル)を添加した。バイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を1分間用いて脱気処理に付した。バイアルを予め95℃に加熱した反応ブロックに置いた。2時間後、反応物を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈した。バイアルの中身を分離漏斗に移し、そこで層を分離した。有機液を水(2x)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(24g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:18mL 16x150mm、アセトン/ジクロロメタン 0%[75mL]、0−20%[150mL]、20%[300mL]、20−60%[300mL]、60%[200mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、218mg(100%)を黄色の非晶質固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.61(d,J=1.8Hz,1H)、8.08(d,J=8.3Hz,1H)、7.87(brs,1H)、7.73−7.63(m,1H)、7.59−7.44(m,2H)、7.42−7.29(m,3H)、6.01(brs,1H)、4.15(s,3H)、4.06(dd,J=11.8、2.8Hz,1H)、3.97(s,3H)、3.89(dd,J=12.0、2.5Hz,1H)、3.54(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.44−3.31(m,1H)、3.14−2.99(m,1H)、2.09−1.95(m,1H)、1.67−1.42(m,2H)、1.02(d,J=12.0Hz,1H);質量の測定値:505[M+H]+
1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、(S)−7−クロロ−6−フルオロ−3−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(218mg、0.431ミリモル)を(S)−1−(6−フルオロ−3−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)エタノン(152mg、0.296ミリモル、69%)に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.65(d,J=1.8Hz,1H)、8.18(d,J=8.0Hz,1H)、7.90(brs,1H)、7.72−7.64(m,1H)、7.59−7.51(m,2H)、7.42−7.29(m,3H)、6.13(brs,1H)、4.14(s,3H)、4.07(dd,J=11.9、2.4Hz,1H)、3.97(s,3H)、3.89(dd,J=11.7、2.6Hz,1H)、3.55(td,J=11.8、1.8Hz,1H)、3.43−3.31(m,1H)、3.08(d,J=7.8Hz,1H)、2.83(d,J=5.0Hz,3H)、2.04(d,J=13.1Hz,1H)、1.69−1.45(m,2H)、1.00(d,J=12.5Hz,1H);質量の測定値 513[M+H]+
1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、1−シクロプロピル−1−[6−フルオロ−3−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オール(75mg、0.146ミリモル)を1−シクロプロピル−1−(6−フルオロ−3−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−((S)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)エタノールに変換した。そのジアステレオマーをプレパラティブHPLCに付して分割した:58mgを3mLのメタノール(19mg/mL)に溶かした;カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18 100x30mm 5u、溶媒:A:95:5 水/アセトニトリル;B:95:5 アセトニトリル/水;バッファー:10mM酢酸アンモニウム、%B勾配(時間):35%(40分)、流速:30mL/分;ジアステレオマーA:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.58(d,J=1.5Hz,1H)、8.11(d,J=8.3Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.63(dd,J=8.3、6.5Hz,1H)、7.53(d,J=7.5Hz,2H)、7.41−7.29(m,3H)、6.12(brs,1H)、4.14(s,3H)、4.06(dd,J=11.5、2.3Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.88(dd,J=11.7、2.4Hz,1H)、3.56(td,J=11.8、1.8Hz,1H)、3.41−3.29(m,1H)、3.06(d,J=8.0Hz,1H)、2.11−1.98(m,2H)、1.79(s,3H)、1.71−1.42(m,2H)、1.03(d,J=11.8Hz,1H)、0.92−0.78(m,1H)、0.69−0.58(m,2H)、0.57−0.45(m,2H);HPLC保持時間:33分;質量の測定値:555 [M+H]+;ジアステレオマーB:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.58(d,J=1.8Hz,1H)、8.11(d,J=8.3Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.62(dd,J=8.3、6.5Hz,1H)、7.53(d,J=7.5Hz,2H)、7.41−7.28(m,3H)、6.11(brs,1H)、4.14(s,3H)、4.06(dd,J=11.8、2.5Hz,1H)、3.95(s,3H)、3.88(dd,J=11.8、2.5Hz,1H)、3.55(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.41−3.28(m,1H)、3.06(d,J=7.8Hz,1H)、2.14−1.97(m,2H)、1.79(s,3H)、1.70−1.43(m,2H)、1.03(d,J=12.8Hz,1H)、0.93−0.79(m,1H)、0.69−0.57(m,2H)、0.56−0.47(m,2H);HPLC保持時間:37分;質量の測定値:[M+H]+
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オール
1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オールを、3−ブロモ−7−クロロ−6−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドールの代わりに3−ブロモ−7−クロロ−8−フルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドールを用いることにより、実施例431および432の合成にて記載される操作に従って調製した。位置異性体を工程5でキラルクロマトグラフィー:カラム:キラルパックOD 21x250mm 10u、溶媒:A:0.1%ジエチルアミン/ヘプタン;B:エタノール、%B勾配(時間):15%定組成溶出(50分)、流速:15mL/分;約20mg/インジェクションに付して分割した。ピーク1を(S)−1−(3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)エタノンとして単離した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.50(d,J=1.8Hz,1H)、8.30(d,J=5.3Hz,1H)、8.13(d,J=10.5Hz,1H)、7.64(d,J=1.8Hz,1H)、7.46−7.40(m,2H)、7.39−7.29(m,3H)、5.56(d,J=10.5Hz,1H)、4.09−4.02(m,1H)、3.90(s,3H)、3.89−3.82(m,1H)、3.59−3.49(m,1H)、3.41−3.29(m,1H)、3.09(d,J=11.3Hz,1H)、2.82(d,J=5.8Hz,3H)、2.31(s,3H)、2.00(d,J=13.6Hz,1H)、1.41(qd,J=12.4、4.6Hz,2H)、1.09(d,J=12.8Hz,1H);質量の測定値:497[M+H]+
1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オールは1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オールの合成にて記載される操作に従って調製された。最終工程で生成されたジアステレオマーは、キラルSFC:キラルパックOJ−H プレパラティブカラム、30x250mm、5μm;移動相:CO2中20%MeOH、130バール;温度:35℃;流速:70mL/分で12分間;270nmでのUVモニター;インジェクション:0.4mL(1mLのMeOH中に約10mg(41mgがスタック化インジェクションで精製された))で分割された。ジアステレオマーA:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.44(d,J=1.8Hz,1H)、8.06−7.97(m,2H)、7.57(d,J=1.8Hz,1H)、7.43(d,J=7.0Hz,2H)、7.38−7.28(m,3H)、5.54(d,J=10.5Hz,1H)、4.06(dd,J=11.8、2.8Hz,1H)、3.93−3.83(m,4H)、3.62−3.48(m,1H)、3.36(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.16−2.99(m,1H)、2.30(s,3H)、2.02(d,J=13.6Hz,1H)、1.94(d,J=2.3Hz,1H)、1.76(d,J=1.3Hz,3H)、1.69−1.51(m,1H)、1.47−1.35(m,1H)、1.14(d,J=12.0Hz,1H)、0.93−0.80(m,1H)、0.67−0.54(m,2H)、0.50−0.42(m,2H);SFC保持時間:7.35分;質量の測定値:539[M+H]+;ジアステレオマーB:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.43(d,J=1.8Hz,1H)、8.07−7.98(m,2H)、7.57(d,J=1.8Hz,1H)、7.46−7.40(m,2H)、7.38−7.29(m,3H)、5.54(d,J=10.3Hz,1H)、4.05(dd,J=11.7、2.9Hz,1H)、3.92−3.84(m,4H)、3.59−3.50(m,1H)、3.35(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、3.08(q,J=10.9Hz,1H)、2.30(s,3H)、2.04−1.94(m,2H)、1.76(d,J=1.0Hz,3H)、1.68−1.52(m,1H)、1.48−1.35(m,1H)、1.11(d,J=13.1Hz,1H)、0.93−0.81(m,1H)、0.69−0.57(m,2H)、0.51−0.40(m,2H);SFC保持時間:9.31分;質量の測定値:539[M+H]+
1−シクロプロピル−1−{8−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オール
1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オール
1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6,8−ジフルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オール
乾燥24/40−250mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−2−クロロ−1,3−ジフルオロベンゼン(5.00g、22.0ミリモル)を入れ、DMSO(44.0mL)で希釈した。ビス(ピナコール)ジボラン(6.42g、25.3ミリモル)を加え、つづいて酢酸カリウム(4.32g、44.0ミリモル)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.161g、0.220ミリモル)を添加した。フラスコを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を5分間用いて脱気処理に付した。反応混合物を予め80℃に加熱した油浴に入れ、窒素で部分的に満たしたバルーンを用いて通気した。10時間後、該混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、分離漏斗に移し、そこで有機液を数倍容量の水で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー:(40g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、酢酸エチル/ヘキサン 0%[201mL]、0−5%[150mL]、5−10%[252mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、3.53g(59%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.40−7.35(m,2H)、1.35(s,12H)
24/40−100mLの丸底フラスコに、2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(2.00g、7.09ミリモル)および2−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.95g、7.09ミリモル)を入れた。混合物をTHF(30mL)で希釈し、PdCl2(dppf)(0.0520g、0.0710ミリモル)を加え、つづいて三塩基性リン酸カリウム水溶液(2.0M、7.09mL、14.2ミリモル)を添加した。バイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよびを2分間用いて脱気処理に付した。バイアルを予め65℃に加熱した油浴に入れた。35分後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび塩水の溶液で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、有機液を塩水(3x)で洗浄し、次に酢酸エチルで逆抽出した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、ジクロロメタン/ヘキサン 0%[102mL]、0−20%[150mL]、20%[501mL]、20−50%[252mL]、50%[150mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、1.59g(64%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.94(d,J=2.0Hz,1H)、8.37(d,J=2.3Hz,1H)、7.23−7.16(m,2H);質量の測定値:350[M+H]+
40mLの圧力バイアルに、5−ブロモ−2−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)−3−ニトロピリジン(1.59g、4.55ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(2.72g、6.82ミリモル)を入れた。該混合物を1,2−ジクロロベンゼン(15mL)に懸濁させ、バイアルを密封し、予め160℃に加熱した反応ブロックに置いた。15分後、バイアルの中身を250mLの丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。褐色油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(24g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、酢酸エチル/ジクロロメタン 0%[1500mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、722mg(50%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.57(s,1H)、8.16(s,1H)、7.94(d,J=8.5Hz,1H);質量の測定値:317[M+H]+
24/40−100mLの丸底フラスコに、3−ブロモ−7−クロロ−6,8−ジフルオロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール(349mg、1.10ミリモル)、トリフェニルホスフィン(432mg、1.65ミリモル)、および(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(317mg、1.65ミリモル)を入れた。混合物をTHF(22mL)に溶かし、0℃に冷却した。次にDIAD(342μL、1.65ミリモル)を滴下して加えた。氷浴を外した。5時間後、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(24g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、ジクロロメタン/ヘキサン 0%[75mL]、0−100%[150mL]、100%[1002mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、445mg(82%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.56(s,1H)、7.95(brs,1H)、7.90(dd,J=7.7、1.6Hz,1H)、7.47(d,J=7.0Hz,2H)、7.42−7.29(m,3H)、5.82(brs,1H)、4.05(dd,J=11.7、2.6Hz,1H)、3.89(dd,J=11.9、2.4Hz,1H)、3.56(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.44−3.35(m,1H)、3.02(brs,1H)、1.97(d,J=11.0Hz,1H)、1.59−1.51(m,1H)、1.45(d,J=7.0Hz,1H)、1.02(d,J=12.5Hz,1H);質量の測定値:491[M+H]+
2−5mLのマイクロ波バイアルに、(S)−3−ブロモ−7−クロロ−6,8−ジフルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(150mg、0.305ミリモル)を入れ、DMF(3050μL)に溶かした。その溶液に、ヨウ化銅(I)(11.6mg、0.0610ミリモル)、トリエチルアミン(85.0μL、0.610ミリモル)および1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(141mg、0.366ミリモル)を添加した。最後にPd(Ph3P)4(35.2mg、0.0310ミリモル)を加え、バイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を2分間用いて脱気処理に付した。バイアルを予め100℃に加熱した反応ブロックに置いた。30分後、反応物を水および酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、黒色のエマルジョンを除去した。その濾過した溶液を分離漏斗に移し、層を分離した。有機液を水(2x)および塩水で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルで抽出し、水層を処分した。有機液を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g ISCO RediSep Rf、DCMにロードして乾燥させる、最初の廃棄量:0mL、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、アセトン/ジクロロメタン 0%[99mL]、0−10%[201mL]、10%[201mL]、15%[150mL]、20%[150mL]、30%[150mL]で溶出する)に付して精製した。フラクションを集め、159mg(103%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.47(d,J=1.8Hz,1H)、7.99(dd,J=7.7、1.6Hz,1H)、7.58(brs,1H)、7.51−7.29(m,5H)、6.00(brs,1H)、4.09−4.01(m,1H)、3.90(dd,J=11.7、2.9Hz,1H)、3.84(s,3H)、3.55(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.41−3.30(m,1H)、3.02(d,J=8.0Hz,1H)、2.27(s,3H)、2.08−2.00(m,1H)、1.67−1.44(m,2H)、1.01(d,J=12.5Hz,1H);質量の測定値:508[M+H]+
(S)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6,8−ジフルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7−(プロパ−1−エン−2−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドールは、1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オンの合成にて記載される操作と同様の操作を用いて合成された。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.43(d,J=1.8Hz,1H)、7.88(dd,J=8.3、0.8Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.49(d,J=7.3Hz,2H)、7.41−7.28(m,3H)、6.05(brs,1H)、5.61−5.57(m,1H)、5.27(s,1H)、4.08−4.01(m,1H)、3.89(dd,J=11.7、2.6Hz,1H)、3.85−3.78(m,3H)、3.54(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.40−3.30(m,1H)、3.12−2.95(m,1H)、2.25(s,6H)、2.04(d,J=13.6Hz,1H)、1.66−1.44(m,2H)、1.00(d,J=12.5Hz,1H);質量の測定値:513[M+H]+
(S)−1−(3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6,8−ジフルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル)エタノンは、1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オールの合成にて記載される操作と同様の操作を用いて合成された。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.49(d,J=1.8Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、7.59(brs,1H)、7.50−7.43(m,2H)、7.42−7.29(m,3H)、6.04(brs,1H)、4.11−4.01(m,1H)、3.90(d,J=8.8Hz,1H)、3.84(s,3H)、3.60−3.48(m,1H)、3.35(t,J=11.0Hz,1H)、2.99(brs,1H)、2.78(s,3H)、2.27(s,3H)、2.09−2.01(m,1H)、1.65−1.45(m,2H)、1.05−0.94(m,1H);質量の測定値:515 [M+H]+
1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6,8−ジフルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オールは、1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オールにて記載される操作と同様の操作を用いて合成された。ジアステレオマーは、キラルSFC:カラム:キラルセル・OJ−H、30x250mm、5μm 移動相:10%MeOH/90%CO2;圧力:120バール、温度:35℃;流速:70mL/分;UV:270nm;インジェクション:0.75mL(1mLのMeOH:CHCl3に付き約6mg)に付して分割された。ジアステレオマーA:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.45(s,1H)、7.96(d,J=12.0Hz,1H)、7.58(brs,1H)、7.52−7.29(m,5H)、6.09(brs,1H)、4.06(d,J=8.0Hz,1H)、3.91(d,J=9.0Hz,1H)、3.82(brs,3H)、3.56(t,J=10.8Hz,1H)、3.42−3.30(m,1H)、3.01(brs,1H)、2.25(brs,3H)、2.08(d,J=13.3Hz,1H)、1.89(brs,3H)、1.69−1.45(m,4H)、1.03−0.94(m,1H)、0.93−0.79(m,2H)、0.67−0.49(m,2H);SFC保持時間:30.6分;質量の測定値:557[M+H]+;ジアステレオマーB:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.44(d,J=1.5Hz,1H)、7.88(dd,J=11.8、1.0Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.49−7.43(m,2H)、7.41−7.29(m,3H)、6.08(brs,1H)、4.06(dd,J=11.5、2.5Hz,1H)、3.90(dd,J=11.7、2.4Hz,1H)、3.81(s,3H)、3.56(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.35(t,J=11.0Hz,1H)、3.09(dd,J=10.0、4.0Hz,1H)、3.05−2.94(m,1H)、2.25(s,3H)、2.06(d,J=13.6Hz,1H)、1.90(brs,3H)、1.69−1.46(m,2H)、1.39−1.18(m,1H)、1.00(d,J=13.6Hz,1H)、0.94−0.79(m,2H)、0.69−0.47(m,2H);SFC保持時間:37.1分;質量の測定値:557[M+H]+
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6,8−ジフルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
2−{6,8−ジフルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
圧力ボトル中のPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.732g、1.00ミリモル)、リン酸カリウム(21.2g、100ミリモル)、(4−(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(10.0g、50.0ミリモル)、および2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(14.1g、50.0ミリモル)のTHF(100mL)中混合物に窒素を10分間にわたって吹き込んだ。そのボトルを密封し、80℃で3時間加熱した。冷却後、該混合物をEtOAcで希釈し、SiO2層を通して濾過した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体をエーテルで洗浄し、7.40g(41%)の固体を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.99(d,J=2.0Hz,1H)、8.43(d,J=2.0Hz,1H)、8.07(dd,J=1.6、8Hz,2H)、7.63(dd,J=1.6、8Hz,2H)、3.14(s,3H)
100mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−ニトロピリジン(2.00g、5.60ミリモル)、トリフェニルホスフィン(3.67g、14.0ミリモル)および1,2−ジクロロベンゼン(50mL)を入れた。該フラスコを氷浴に入れ、液化装置を装着し、170℃で1.5時間加熱した。揮発性成分をロトバップを用いて高真空下70℃で、次に窒素の流れの下で36時間にわたって除去し、黒色油を得た。残渣を塩化メチレンに溶かし、220g ISCOカラム上、100%塩化メチレン〜40%EtOAc/塩化メチレンで1800mLの容量で溶出し、次に40%EtOAc/塩化メチレン〜80%EtOAc/塩化メチレンで1800mLの容量で溶出した。標記化合物を含有するフラクションを濃縮し、トリフェニルホスフィンオキシドで汚染された、920mgの明黄褐色固体を得た。LC/MS方法2を用いるLC/MSは、HPLC RT=0.93分である標記化合物およびHPLC RT=1.01分であるトリフェニルホスフィンオキシドの存在を示した。
3−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.92g、2.83ミリモル)、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(0.816g、4.24ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(1.11g、4.24ミリモル)を100mLのTHFに溶かし、0℃に冷却した。これにDIAD(0.825mL、4.24ミリモル)を18ゲージの針を通して滴下して加えた。15分後、氷浴を取り外し、反応物を1時間攪拌した。揮発性成分をロトバップで除去した。残渣を塩化メチレンに溶かし、80g ISCOカラム上で、0%EtOAc/塩化メチレン〜40%EtOAc/塩化メチレンで800mLの容量にて溶出して精製した。フラクションを含有する標記化合物を濃縮して1.52gの白色固体を得た。LC/MS方法2を用いるLC/MSは、HPLC RT=1.18分である不純な生成物の存在を示した。
(S)−3−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(0.700g、1.40ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.427g、1.68ミリモル)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.0570g、0.0700ミリモル)、および酢酸カリウム(0.275g、2.80ミリモル)の混合物を10mLのジオキサンに溶かした。音波処理に付しながら、該混合物を5分間にわたっってアルゴンを通気した。バイアルに栓をし、90℃で一夜加熱した。揮発性成分を除去し、残渣をEtOAcに溶かした。有機液を水および塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して0.980gの褐色油を得た。その油を11mLのDMSOに溶かし、HPLCにより1.5mLのアリコートで精製した。カラム:Luna 10u−C18;30x100mm;方法:17分間にわたって10%Bを100%Bとする;A=90%水/10%メタノール/0.1%TFA;B=10%水/90%メタノール/0.1%TFA;11−12分で溶出するフラクションを集め、濃縮して210mgの黄色油を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.71(brs,1H)、8.60−8.40(m,3H)、7.85(dd,J=8.3、1.5Hz,1H)、7.70−7.58(m,2H)、7.42−7.30(m,2H)、7.30−7.16(m,1H)、5.87−5.78(m,1H)、4.02(d,J=15.1Hz,1H)、3.81(d,J=11.0Hz,1H)、3.64(t,J=11.5Hz,1H)、3.52−3.37(m,2H)、3.25−3.20(m,3H)、1.77−1.58(m,1H)、1.04(d,J=12.0Hz,1H);LC/MS方法2;HPLC RT=0.83分
(S)−(7−(メチルスルホニル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル)ボロン酸(30mg、0.065ミリモル)および5−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(10.5mg、0.0650ミリモル)を1.5mLのジオキサンおよび0.5mLの水に溶かした。これに炭酸カリウム(26.8mg、0.194ミリモル)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(3.69mg、4.52マイクロモル)を添加し、音波処理に付しながら5分間アルゴンを通気した。バイアルに栓をし、100℃で1時間加熱した。揮発性成分を除去した。残渣を1.5mLのDMSOに溶かし、濾過し、プレパラティブHPLC上でプレパラティブHPLC方法1を用いて精製したが、その方法では勾配を20分間にわたって20%B−80%Bとした。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。生成物の収量は6.30mg(18%)であり、その推定される純度はLCMSによれば94%であった。2つのアナリティカルLC/MSインジェクションを用いて最終純度を決定した。インジェクション1:LC/MS方法3;HPLC RT=1.39分;インジェクション2:LC/MS方法4;HPLC RT=2.20分;1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.79−8.68(m,J=1.5Hz,2H)、8.64(brs,1H)、8.48(d,J=8.3Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.86(dd,J=8.2、1.4Hz,1H)、7.69(d,J=7.3Hz,2H)、7.41−7.31(m,2H)、7.31−7.23(m,1H)、6.01(d,J=11.3Hz,1H)、4.12(s,3H)、3.94−3.91(m,1H)、3.71(d,J=8.5Hz,1H)、3.56−3.42(m,2H)、3.38(s,3H)、2.32(t,J=1.8Hz,1H)、1.74(d,J=12.5Hz,1H)、1.68−1.56(m,1H)、1.36(d,J=8.3Hz,1H)、0.91(d,J=13.8Hz,1H)
5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−イミダゾール
4−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−3−メチル−1H−ピラゾール
表15に列挙される化合物は、2−{5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールまたは2−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、市販されているか、または上記の出発材料より調製された。化合物はすべてホモキラルである:
3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシアミド
(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラート(実施例70の工程2を参照のこと)(330mg、0.643ミリモル)のTHF(7mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(124mg、1.928ミリモル)の水(1.4mL)中溶液を添加した。反応物を50℃で一夜攪拌した。反応物を濃縮してTHFを除去した。反応物を水で希釈し、EtOAc(これは処分される)で抽出した。水層をpHを5の酸性にし、沈殿物を形成した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して274mg(85%)を得、それを精製することなく使用した。LCMS(M+H)=500.4
(S)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボン酸(10.0mg、0.020ミリモル) のCH2Cl2(0.5mL)中溶液に、CDI(2.82mg、0.020ミリモル)を加えた。室温で1時間攪拌した後、飽和水酸化アンモニウム(0.03mL)を加え、攪拌を一夜続けた。反応物を濃縮し、プレパラティブHPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって20−60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、8.3mg(83%)を得た。LCMS:RT=1.58分;MS(ES):m/z=499.1[M+H]+(カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.0mL/分;検出:UV(220nm));HPLC RT=1.37分(カラム:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.0mL/分;検出:UV(220nm))
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−アミン
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール−エナンチオマーA(実施例70)(250mg、0.487ミリモル)のDCM(6mL)中溶液を0℃に冷却し、トリメチルシリルアジド(0.162mL、1.217ミリモル)で処理した。5分後、BF3・OEt2(0.308mL、2.434ミリモル)を添加し、該混合物を20分間攪拌した。氷浴を取り外し、反応物を一夜攪拌した。該混合物を水および重炭酸塩飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機液を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して236mg(90%)を得、それを精製することなく使用した。LCMS(M+H)=539.4
(S)−7−(2−アジドプロパン−2−イル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール(235mg、0.436ミリモル)のTHF(7mL)中溶液に、トリメチルホスフィン(THF中1M、0.873mL、0.873ミリモル)を加え、得られた溶液を一夜攪拌した。該溶液を水(0.1mL)で処理し、その反応物を一夜攪拌した。反応物を濃縮して、EtOAcで希釈し、水中に注いだ。有機液を水(3x)で、ついで塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して200mgの粗生成物を得た。少量の反応混合物をプレパラティブHPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:40分間にわたって15−90%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、10.9mg(5%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.53(brs,1H)、8.20(brs,1H)、8.01(d,J=8.1Hz,1H)、7.72−7.50(m,3H)、7.40−7.20(m,3H)、5.99(brs,1H)、3.99−3.83(m,4H)、3.76(d,J=8.8Hz,1H)、3.50−3.46(m,1H)、3.28(t,J=11.9Hz,1H)、2.23(brs,3H)、1.89(s,6H)、1.80(d,J=12.1Hz,1H)、1.64(brs,3H)、1.35(d,J=8.4Hz,2H)、1.07(d,J=12.5Hz,1H);LCMS(M+H)=513.0
N−{2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−イル}アセトアミド
N−{2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−イル}メタンスルホンアミド
メチル N−{2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−イル}カルバマート
BRD2、BRD3、BRD4およびBRDT活性の阻害について代表的な化合物を試験した。実験の操作および結果を下記に示す。
ヒトタンパク質のブロモドメインをコードする組換えDNAクローンをイー・コリでの発現用に最適化し、化学的に合成し(GenScript, Piscataway NJ)、修飾されたpET28発現ベクターに挿入し、タバコ葉脈斑紋ウイルス(TVMV)プロテアーゼで切断可能なN−末端のヘキサヒスチジン融合部を構築した。非天然アミノ酸(MGSSHHHHHHSSGETVRFQSM)(配列番号:1)が、以下の:
CECR2(420−543)、Q9BXF3−1;FALZ(2917−3037)、Q12830−1;GCN5(731−837)、Q92830−1;PCAF(715−831)、Q92831−1;BRD2(24−472)、P25440−1;BRD3(1−434)、Q15059−1;BRD4(44−168)、BRD4(333−460)、BRD4(44−460)、O60885−1;BRDT(1−383)、Q58F21−1;BAZ1B(1340−1457)、Q9UIG0−1;CREBBP(1081−1197)、Q92793−1;EP300(1040−1161)、Q09472−1;WDR9(1310−1430)、Q9NSI6−1;ATAD2(981−1108)、Q6PL18−1;BRD1(556−688)、O95696−1;BRD7(129−236)、Q9NPI1−1;BRD9(134−239)、Q9H8M2−1;BRPF1(626−740)、P55201−2;ATAD2B(952−1086)、Q9ULI0−1;BAZ2B(2054−2168)、Q9UIF8−1;SP140L(400−580)、Q9H930−4;SP140(687−862)、Q13342−1;TIF1(896−1014)、O15164−1;TRIM28(619−805)、Q13263−1;BRWD3(1295−1443)、Q6RI45−1;TAF1(1377−1503)、TAF1(1501−1635)、P21675−1;TAF1L(1402−1522)、TAF1L(1523−1654)、Q8IZX4−1;ASH1L(2433−2564)、Q9NR48−1;PB1(43−156)、PB1(178−291)、PB1(388−494)、PB1(645−766)、PB1(773−917)、Q86U86−1;SMARCA2(1367−1511)、P51531−1;SMARCA2−2(1367−1493)、P51531−2で示されるアミノ酸残基配列(Uniprot knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.orgによって受け入れられているBRD4であって、それで番号が付されている)を有するブロモドメインタンパク質のすぐ後に続いた。
細胞ペレットを沈降操作により集め、リゾチームを0.1mg/mlで含有する緩衝液中で音波処理に付すことで溶解させた。各サンプルを沈降操作で清澄にし、上澄みをHisTrapアフィニティカラム(GE Healthcare Life Sciences)に装填した。該カラムを洗浄し、次にイミダゾールのグラジエントで溶出した。ブロモドメインタンパク質を含むタンパク質のピークフラクションをプールし、濃縮し、該タンパク質をスーパーデックス(Superdex)200カラム(GE Healthcare Life Sciences)で、最終貯蔵緩衝液(20mMトリス塩酸(pH8.0)、200mM NaCl、5%グリセロール、2mM DTT)と平衡状態にしたサイズ排除クロマトグラフィーに付してさらに精製した。精製されたタンパク質を2−5mg/mlで含むSECピークフラクションをプールし、そのプールをアリコートに分け、液体窒素で瞬間冷凍させ、−80℃で貯蔵した。
ヒトBRD2、BRD3、BRD4およびBRDTのブロモドメインをコードする組換えDNAクローンをイー・コリでの発現用に最適化し、化学的に合成し(GenScript, Piscataway NJ)、修飾されたpET28発現ベクターに挿入し、イー・コリのビオチン・リガーゼにより認識される部位特異的ビオチニル化モチーフ(BirA)の後に続いて、タバコ葉脈斑紋ウイルス(TVMV)プロテアーゼで切断可能なN−末端のヘキサヒスチジン融合部を構築した。非天然アミノ酸(MGSSHHHHHHSSGETVRFQGLNDIFEAQKIEWHEDTGHM)(配列番号:2)が、以下の:BRD4(44−168)、BRD4(333−460)、BRD4(44−460)、BRD4(1−477)、O60885−1で示されるアミノ酸残基配列(Uniprot knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.orgによって受け入れられているBRD4であって、それで番号が付されている)を有するBRD4のブロモドメイン構築物のすぐ後に続いた。
化合物のブロモドメインBRD4(44−168)、BRD4(333−460)およびBRD4(1−477または44−460)との結合を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移結合アッセイ(1)(蛍光標識したプローブ分子とブロモドメインタンパク質との結合を測定する)を用いて評価した。
ブロモドメインタンパク質、蛍光プローブ分子(ビオチニル化ヒストンペプチドまたは蛍光標識した小型分子のいずれかのプローブ分子)および用量応答を示す試験化合物を一緒にインキュベートし、熱力学的に平衡にする。試験化合物が不在の場合、ブロモドメインと小型分子が結合し、高い蛍光シグナルが発生する。阻害剤が十分な濃度で存在すると、この相互作用が断たれ、蛍光共鳴エネルギー転移が喪失することとなる。
Y=a+((b−a)/(1+(10x/10c)d)
[式中:「a」は最小値、「b」はヒル(Hill)スロープ、「c」はIC50、および「d」は最大値を意味する]
を適用した。
ヒストンペプチド:GenScriptから購入
H4K5K8K12K16
ビオチン−AHA−SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKV(配列番号:3)
1. F.Degorce、A.Card、S.Soh、E.Trinquet、G.P.KnapikおよびB.Xie、HTRF:A technology tailored for drug discovery-a review of theoretical aspects and recent applications. Curent Chemical Genomics(2009)3, 22-32
化合物の結合がブロモドメインの熱安定性に対して付与する効果を、バイオラッド(BioRad)CFXリアルタイムPCR装置を用い、外部プローブ(SYPROオレンジ)の、それはアンフォールドタンパク質(unfolded protein)に優先して結合するため、蛍光増大をモニター観察することで測定した。そのアンフォールディング反応を、384ウェルプレートにおいて、10mM Hepes(pH7.4)、500mM NaClを含有する4μLの容量の緩衝液中で、2−8μMのブロモドメインタンパク質、1−2%(v/v)のDMSOとで行った。SYPROオレンジ色素を1:500の希釈割合で添加した。化合物の濃度は1.6−100μMの範囲にあった。
アンフォールディング反応は、まず、装置を25℃で2.4秒間平衡状態にし、つづいて各温度で読み取りを行う前に60秒間の平衡状態を設けて25℃から95℃まで0.5℃の勾配で温度を上昇させることでモニター観察された。SYPROオレンジ色素用の励起および発光フィルターを、450−490nmの励起範囲で、および560−580nmの発光範囲でFRETにセットした。
二次導関数を用いて屈曲点を計算することで中点温度を測定した。観察温度のシフトを、DMSOを含むが、リガンドを含まないタンパク質を含有する標準ウェルと、化合物を含むタンパク質を含有するウェルとの間における、その中点の差として記録した。
2. M.D.Cummings、M.A.Farnum、M.I.Nelen、サーモフローの普遍的スクリーニング方法および適用(Universal screening methods and application of ThermoFluor.)J.Biomol.Screen 11(2006)854-863
10%FBSを補足した完全RPMI成長培地(Gibco、11875−085)にて腫瘍細胞を採取し、384ウェルの底部が黒色透明のPDL細胞培養プレートに、30μlの培地中に10,000細胞/ウェルの濃度で置いた。化合物を37℃で4時間処理した後、細胞を4%ホルムアルデヒド中に室温で30分間固定し、その後で透過処理に付した。洗浄し、ブロッキングに付した後、該プレートを抗−MYC一次抗体1:1000(Cell Signaling Technology、5605)と共に室温で終夜インキュベートした。翌日、細胞を洗浄し、ブロッキングに付して、二次抗体Alexa488ヤギ−抗ウサギ1:2000(Invitrogen、A11034)を室温にて暗室で1時間にわたって添加した。その後で細胞を洗浄し、Cellomics ArrayScanで10xの対物レンズを用いてスキャンした。
腫瘍細胞を、底部が黒色透明の384ウェルのマトリックスプレートに、ある播種密度にて40μl/ウェルで置き、アッセイする前に5%CO2中、37℃で終夜インキュベートした。翌日、1セットの細胞プレート(T0プレート)を用いて時間ゼロでの細胞密度を測定し、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム(CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell proliferation Kitから由来(Promega、G5440))をT0プレートに4μl/ウェルで添加し、つづいて5%CO2中、37℃で3時間インキュベートした。490nmでの吸光度をEnvisionリーダー(Perkin Elmer、Boston、MA)を用いて測定した。同日に、残りの細胞プレート(T72プレート)を化合物を用いて5%CO2中、37℃で処理した。ついで、72時間後に、4μlのMTS試薬をそれらの細胞プレートに添加した。該プレートを5%CO2中、37℃で3時間さらにインキュベートし、A490での吸光度をEnvisionリーダーで測定した。
げっ歯類はすべて、ジャクソン・ラボラトリー(Jackson Laboratory)(Bar Harbor, Maine)より入手し、所定の病原体フリーのコロニーにおいてアンモニアフリーの環境に維持した。腫瘍増殖および薬物の効能を試験する前に、すべてのマウスを約1週間隔離した。食べ物および水をマウスに自由に与えた。ブリストル−マイヤー・スクイーブ・ファーマシューティカル・リサーチ・インスティテュートの動物ケアプログラムはAmerican Association for Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)により正式に認定されている。すべての実験はブリストル−マイヤー・スクイーブ(BMS)の動物試験方法および指針に従ってなされた。
有意義な応答を検出するのに必要とされる所要の数の動物を実験の開始の際にプールし、各々に13−ゲージのトロカールを用いて2つの腫瘍断片のバイラテラル皮下移植体(約20mg)を付与した。腫瘍を所定の大きさのウィンドウになるまで増殖させ(範囲外の腫瘍を排除する)、動物を種々の処理群および対照群に公平に分けた。典型的には、処理および対照群に付き10−12の腫瘍からなる6−8匹のマウスを準備した。各動物の処理は個々の体重に基づいてなされた。処理動物を処理関連の毒性/死亡数について毎日チェックした。処理を始める前に各群の動物の体重を測定し(Wt1)、ついで最終処理を行った後に再び測定した(Wt2)。体重差(Wt2−Wt1)は処理関連の毒性の程度を提供する。
腫瘍の重さ=(長さx幅2)÷2
より概算された。
Ct=処理の終わりの際の対照の腫瘍細胞の中間の大きさ
C0=処理を始めた際の対照の腫瘍細胞の中間の大きさ
Tt=処理の終わりの際の処理群の腫瘍細胞の中間の大きさ
T0=処理を始めた際の処理群の腫瘍細胞の中間の大きさ
を意味する]
に従って計算される。
BET阻害剤をげっ歯類に投与するのに、化合物を90%PEG300/10%TPGS/10%エタノールに溶かした。BET阻害剤は、典型的には、QDx7またはQDx10(5デイ−オン−2デイ−オフ)の投与計画で経口的に投与されたが、他の投与計画も評価され、効果的であることが明らかにされた。
以下の表は、本発明の特定の化合物の、H187のヒト小細胞がん(Human Small Cell Carcinoma)およびJJN3Rの多発性骨髄腫の細胞系に対する結果を示す。
2−{5−[(3,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5−[オキサン−4−イル(2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール
Claims (22)
- 式:
Aは、置換されてもよいヘテロシクロ、または置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は1または複数のRであり;
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、または−NR6SO2R4であり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、置換されてもよいアリール−SO2、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;または
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R5は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、または置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R7は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−OR4、CN、またはハロゲンである]
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式(II):
Aは、置換されてもよいヘテロシクロ、または置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は1または複数のRであり;
Rは、独立して、水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、または−NR6SO2R4であり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、置換されてもよいアリール−SO2、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;または
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R5は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、または置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R7は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−OR4、CN、またはハロゲンである]
で示される請求項1に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式(II):
Aは、置換されてもよいヘテロシクロ、または置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は1または複数のRであり;
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、または−NR6SO2R4であり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;または
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R6は、水素、または置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される請求項2に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式:
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、または−NR6SO2R4であり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;または
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R6は、水素、または置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される請求項1に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式:
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−,−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、または−NR6SO2R4であり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;または
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R6は、水素、または置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される請求項4に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式:
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、または−NR6SO2R4であり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;または
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R6は、水素、または置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される請求項5に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式:
Aは
XおよびYは、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、または−NR6SO2R4であり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;または
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R6は、水素、または置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される請求項6に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 以下の:
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(1,1,1,7,7,7−ヘキサフルオロヘプタン−4−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(1S)−4,4,4−トリフルオロ−1−フェニルブチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、
2−[3−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、
2−{3−[4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール、
5−{5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−7−メタンスルホニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール、
2−{5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
(1R)−1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オール、
2−{3−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{3−[4−(2H3)メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−[3−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−オール、
(1R)−1−シクロプロピル−1−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]エタン−1−オール、
2−{6−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
(1S)−1−シクロプロピル−1−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オール、
(1R)−1−シクロプロピル−1−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オール、
2−{5−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{8−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{5−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{8−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
(1R)−1−シクロプロピル−1−{6−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オール、
2−{6−フルオロ−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{6−クロロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−[(R)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)({9−フルオロ−7−メタンスルホニル−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル})メチル]−3−フルオロピリジン、
(1S)−1−シクロプロピル−1−{6−フルオロ−5−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}エタン−1−オール、
2−{8−フルオロ−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{5−[(3−クロロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{5−[(4−クロロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{5−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−6−フルオロ−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{6−フルオロ−5−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{8−フルオロ−5−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{3−[4−(2H3)メトキシ−1−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
2−{3−[4−メトキシ−1−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール、
5−{7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール、
2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−アミン、
N−{2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−イル}アセトアミド、
N−{2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−イル}メタンスルホンアミド、
メチル N−{2−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−フルオロ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル]プロパン−2−イル}カルバマート、
5−{6−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール、
5−{9−フルオロ−6−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール、
5−{6−メタンスルホニル−9−メトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール、
N−[3−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−9−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
5−{9−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール、
5−{9−メタンスルホニル−6,7−ジメトキシ−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール、
5−{9−フルオロ−7−メタンスルホニル−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−3−イル}−4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール、または
2−{3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−イル}プロパン−2−オール
より選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 開示されているFRET BRD4アッセイにおけるIC50が1500nM未満である、請求項1に記載の化合物。
- 開示されているFRET BRD4アッセイにおけるIC50が25nM未満である、請求項1に記載の化合物。
- 開示されているFRET BRD4アッセイにおけるIC50が5nM未満である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、1または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、1または複数の他の治療的に活性な薬剤とを一緒に含む併用医薬生成物。
- 療法にて用いるための請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状の治療にて用いるための請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 疾患または症状が癌であるところの、請求項15に従って用いるための化合物またはその医薬的に許容される塩。
- ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状の治療用の医薬の製造における、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
- ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状の治療を必要とする対象にて該疾患または症状を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法。
- ブロモドメインを請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、ブロモドメインの阻害方法。
- 治療的に効果的な量の1または複数の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法。
- がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、膵臓がん、肝臓がん、肝細胞がん、神経芽細胞腫、他の固形腫瘍、または他の血液がんである、請求項20に記載の方法。
- がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸がん、多発性骨髄腫、またはAMLである、請求項21に記載の方法。
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