JP2017505762A - 抗がん剤としての三環式化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、三環式化合物（Ｉ）、本発明の化合物を含む医薬的に許容される組成物、および、種々の障害の治療における該組成物の使用方法を対象とする。

Description

本願は、全内容が出典を明示することで本明細書に組み込まれる、２０１３年１２月２４日付け出願の米国仮特許出願番号６１／９２０,５００から由来の優先権を主張する。
（発明の分野）
本発明は、新規な三環式化合物、該化合物を含む医薬組成物、および、例えば特定のがんの治療または予防のためのその使用方法、ならびに療法におけるその使用を提供を提供する。
真核生物のゲノムは細胞の核内で高度に組織化される。二本鎖ＤＮＡの長鎖をヒストンタンパク質のオクトマーの回りに巻き付けヌクレオソームを形成する。次に、この基本単位は、ヌクレオソームを集め、折りたたむことでさらに圧縮され、高度に圧縮したクロマチン構造を形成する。一定の範囲で圧縮の異なる状態とすることも可能であり、この構造の気密性は細胞周期の間で変化し、細胞分裂の過程で最も密集した状態となる。最近では、クロマチン鋳型が、エピジェネティック制御と称される、基本的に重要な一連の遺伝子調節機構を形成するとの認識がある。ヒストンおよびＤＮＡに対して広範囲に及ぶ特異的な化学修飾（アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化およびＳＵＭＯ化など）を施すことで、エピジェネティックレギュレーターはゲノムの構造、機能およびアクセス性をモジュレートし、それが遺伝子発現にて膨大な衝撃を付与することとなる。
修飾は静電気を変化させることでＤＮＡとヒストンオクトマーの相関性をゆるめるため、ヒストンのアセチル化を遺伝子転写の活性化と関連付けるのが最も一般的である。この物理的変化に加えて、特異的タンパク質がヒストン内のアセチル化リジン残基に結合し、そのエピジェネティックコードを読み解く。ブロモドメインは、アセチル化レジン残基に共通して結合するが、ヒストンとの関連で非排他的に結合する、タンパク質内にある小型（約１１０個のアミノ酸）の他とは異なるドメインである。ブロモドメインを持つタンパク質であると認識されている約５０種のタンパク質のファミリーがあり、それらは細胞内で一連の機能を有する。ブロモドメインを持つタンパク質のＢＥＴファミリーは、タンデムブロモドメインを有する４種のタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−Ｔ）を含み、それらは近接している２つのアセチル化レジン残基と結合し、その相互作用の特異性を増大させる能力を有する。
ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、活動的に転写される遺伝子と一緒にヒストンと交わり、転写伸長を容易にすることと関連付けられる可能性があると報告されており（Leroyら、Mol. Cell. 2008 30 (1) : 51-60）、一方でＢＲＤ４はｐＴＥＦ−Ｉ３複合体を誘導性遺伝子に補充し、ＲＮＡポリメラーゼのリン酸化および転写出力の強化が得られることと関連しているようである（Hargreavesら、Cell, 2009 138 (1)：1294145）。ファミリのすべての構成員は、細胞周期の局面を制御または遂行するにおいて何らかの機能があり、細胞分裂の間に染色体と複合したままであることが明らかにされ、エピジェネティック記憶の維持に一定の役割のあることを示唆すると報告されている。加えて、あるウイルスでは、これらのタンパク質を用いて、ウイルス複製の過程の一部として、そのゲノムを宿主細胞のクロマチンに繋ぎ止めている（Youら、Cell, 2004 117 (3)：349-60）。
この標的に関連する最近の論文として、Prinjhaら、Trends in Pharmacalogical Sciences, March 2012, Vol.33, No.3, pp.146-153；Conway、ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 691-694；およびHewingsら、J. Med. Chem., 2012, 55, 9393-9413が挙げられる。
開発中であると報告されている小分子のＢＥＴ阻害剤として、ＧＳＫ−５２５７６２Ａ、ＯＴＸ−０１５、ＴＥＮ−０１０、ならびにオックスフォード大学およびコンステレーション（Constellation）製薬会社から由来のものが挙げられる。
数百種のエピジェネティックエフェクターがこれまでに同定されており、そのうちの多くはクロマチン結合タンパク質またはクロマチン修飾酵素である。これらのタンパク質は、神経変性障害、代謝疾患、炎症およびがんなどの種々の障害と関連付けられる。かくして、ブロモドメインとその同種のアセチル化タンパク質との結合を阻害するこれらの化合物は、一連の自己免疫および炎症疾患または症状の治療にて、あるいは種々の型のがんの治療にて新たな解決策を約束する。
式（Ｉ）：
［式中：
Ａは、所望により置換されてもよいヘテロシクロまたは所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、ここで置換基は１または複数のＲであり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＲ３、ＮＲ６ＣＯＲ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４であり；
Ｒ１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ６ＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ６ＳＯ２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＣＯＯＲ４、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＣＯＲ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ５は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、水素または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ４、ＣＮまたはハロゲンである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
別の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
別の態様において、治療に用いるための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。特に、ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状の治療に用いるための化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
別の態様において、自己免疫および炎症疾患または症状を治療する方法であって、その治療の必要のある対象に、治療上有効量のブロモドメイン阻害剤を投与することを含む方法が提供される。
もう一つ別の態様において、がんを治療する方法であって、その治療の必要のある対象に、治療上有効量のブロモドメイン阻害剤を投与することを含む方法が提供される。
もう一つ別の態様において、本発明は、ブロモドメインを持つタンパク質が介在する障害を治療する必要のある患者にて該障害を治療する方法であって、該患者に本発明の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａは、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、または所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、ここで置換基は１または複数のＲであり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＲ３、ＮＲ６ＣＯＲ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４であり；
Ｒ１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ６ＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ６ＳＯ２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＣＯＯＲ４、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＣＯＲ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ５は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ４、ＣＮ、またはハロゲンである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第２の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
［式中：
Ａは、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、または所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、ここで該置換基は１または複数のＲであり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＲ３、ＮＲ６ＣＯＲ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４であり；
Ｒ１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ６ＳＯ２、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ６ＳＯ２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＣＯＯＲ４、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＣＯＲ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ５は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ４、ＣＮ、またはハロゲンである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体であって、請求項１に記載の化合物を提供する。
第３の態様において、本発明は、最初の２つの態様の範囲内にある、式（ＩＩ）：
［式中：
Ａは、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、または所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、ここで該置換基は１または複数のＲであり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＲ３、ＮＲ６ＣＯＲ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４であり；
Ｒ１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ６ＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ６ＳＯ２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６） アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
上記の態様の範囲内にある第４の態様において、式：
［式中：
Ａは、
であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＲ３、ＮＲ６ＣＯＲ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４であり；
Ｒ１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ６ＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ６ＳＯ２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６） アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第５の態様において、本発明は、上記の態様の範囲内にある、式：
［式中：
Ａは
であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＲ３、ＮＲ６ＣＯＲ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４であり；
Ｒ１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ６ＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ６ＳＯ２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第６の態様において、本発明は、上記の態様の範囲内にある、式：
［式中：
Ａは
であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＲ３、ＮＲ６ＣＯＲ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４であり；
Ｒ１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ６ＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ６ＳＯ２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６） アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第７の態様において、本発明は、上記の態様の範囲内にある、式：
［式中：
Ａは
であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４であり；
Ｒ１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ６ＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ６ＳＯ２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
もう一つ別の態様において、第１の態様の範囲内にある具体的な実施例より選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
もう一つ別の態様において、上記の態様の範囲内にある下位群の化合物より選択される化合物が提供される。
もう一つ別の態様において、以下：プロパン
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（１,１,１,７,７,７−ヘキサフルオロヘプタン−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（１Ｓ）−４,４,４−トリフルオロ−１−フェニルブチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、
２−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、
５−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、
２−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
（１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール、
２−｛３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
２−［３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、
（１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール、
２−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
（１Ｓ）−１−シクロプロピル−１−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オール、
（１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オール、
２−｛５−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛８−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛５−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛８−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
（１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オール、
２−｛６−フルオロ−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛６−クロロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
２−［（Ｒ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（｛９−フルオロ−７−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝）メチル］−３−フルオロピリジン、
（１Ｓ）−１−シクロプロピル−１−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オール、
２−｛８−フルオロ−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛５−［（３−クロロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛５−［（４−クロロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛６−フルオロ−５−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛８−フルオロ−５−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛３−［４−メトキシ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−アミン、
Ｎ−｛２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
メチル Ｎ−｛２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−イル｝カルバマート、
５−｛６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、
５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、
５−｛６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、
Ｎ−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、
５−｛９−メタンスルホニル−６,７−ジメトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、および
２−｛３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
より選択される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
本発明の第１の実施態様は、Ａが所望により置換されてもよいヘテロシクロまたは所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、ここで置換基が１または複数のＲである、化合物を提供する。
本発明のもう一つ別の実施態様は、Ａが
であり；
Ｒが、独立して、１または複数の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、化合物を提供する。
本発明のもう一つ別の実施態様は、Ａが
であり；
Ｒが、独立して、１または複数の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物はＩＣ５０値が＜２５０ｎＭである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物はＩＣ５０値が＜２５ｎＭである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物はＩＣ５０値が＜５ｎＭである。
発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ブロモドメインを持つタンパク質が介在する障害の活性を阻害する必要のある患者にて、その活性を阻害する方法であって、該患者に少なくとも１つの本発明の化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、種々の型のがんを治療および／または予防する方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上有効量の１または複数の本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明の別の化合物および／または他の型の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、限定されるものではないが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、膵臓がん、肝臓がん、肝細胞がん、神経芽細胞腫、他の固形腫瘍、または他の血液がんを含む、種々の型のがんの治療および／または予防の方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、限定されるものではないが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸がん、多発性骨髄腫、ＡＭＬを含む、種々の型のがんの治療および／または予防の方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法に用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法における同時の、別個の、または連続的な使用のための、本発明の化合物と、さらなる治療薬との併用製剤を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ブロモドメインを持つタンパク質を阻害する方法であって、該タンパク質を例示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
治療適用
本発明の式（Ｉ）の化合物はブロモドメイン阻害剤であり、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患および症状の治療にて有益である可能性がある。
ある実施態様において、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患または症状の治療方法であって、その必要とする対象において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
もう一つ別の実施態様にて、慢性の自己免疫および／または炎症性症状の治療方法であって、その必要とする対象において、治療上有効量の式（Ｉ）の１または複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
さらなる実施態様において、がんの治療方法であって、その必要とする対象において、治療上有効量の式（Ｉ）の１または複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
ある実施態様において、その必要とする対象は、哺乳類、特にヒトである。
ブロモドメイン阻害剤は、全身性または組織炎症、感染または低酸素症に対する炎症性応答、細胞の活性化および増殖、脂質代謝作用、線維症と関連する種々の疾患または症状の治療にて、およびウイルス感染の予防および治療にて有用であると考えられる。
ブロモドメイン阻害剤は、関節リウマチ、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱皮膚疾患、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、鬱病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、および移植臓器の急性拒絶反応などの、多種多様な慢性自己免疫または炎症性症状の治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、急性痛風、巨細胞動脈炎、腎炎（ループス腎炎を含む）、糸球体腎炎などの器官が関与する血管炎、血管炎（巨細胞動脈炎を含む）、ウェグナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、カワサキ病、高安動脈炎および移植臓器の急性拒絶反応などの多種多様な急性炎症性症状の治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、敗血症、敗血症症候群、敗血症ショック、エンドトキシン血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群、毒素ショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、インフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペスおよびコロナウイルスなどのウイルス感染に伴うＳＩＲＳなどの細菌、ウイルス、真菌、寄生虫またはそれらのトキシンでの感染に対する炎症性応答に関する疾患または症状の予防または治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、心筋梗塞、脳血管虚血（脳卒中）、急性冠症候群、腎再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植術、心肺バイパス術、ならびに肺、腎臓、肝臓、胃腸または末梢肢の塞栓症などの虚血−再灌流傷害に付随する症状の予防または治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病などのＡＰＯ−Ａ１の制御を介して脂質代謝の障害を治療するのに有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、突発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心線維症などの線維性症状の治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルスおよび他のＤＮＡウイルスなどのウイルス感染の予防および治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、血液性がん、肺、乳房および大腸がんを含む上皮性がん、正中線がん、ならびに間葉、肝臓、腎臓および神経性腫瘍を含むがんの治療にも有用である可能性がある。
ある実施態様において、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患または症状は、肺血症、熱傷、膵炎、大きな外傷、出血および虚血などの全身性炎症応答症候群に付随する疾患より選択される。この実施態様にて、ブロモドメイン阻害剤は、診断の時点で、ＳＩＲＳ、発作開始、多臓器機能不全症候群（急性肺傷害、ＡＲＤＳ、急性の腎臓、肝臓、心臓および胃腸の傷害を含む）の発生率および死亡率を減少させるのに投与される。もう一つ別の実施態様にて、ブロモドメイン阻害剤は、敗血症、出血、広範囲に及ぶ組織損傷、ＳＩＲＳまたはＭＯＤＳ（多臓器機能不全症候群）のリスクが高い外科手術または他の操作の前に投与される。特定の実施態様において、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患または症状は、敗血症、敗血症性症候群、敗血症性ショックおよび内毒血症である。別の実施態様において、ブロモドメイン阻害剤は、急性膵炎または急性／慢性膵炎の治療にその必要性が示唆される。もう一つ別の実施態様にて、ブロモドメイン阻害剤は熱傷の治療に示唆される。
ある実施態様において、ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状は、単純ヘルペスの感染および再活性化、口唇ヘルペス、帯状ヘルペスの感染および再活性化、水痘、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス症、頚部異常増殖、アデノウイルス感染（急性呼吸器疾患を含む）、およびポックスウイルス感染（牛痘および天然痘およびアフリカブタコレラウイルスなどの感染）より選択される。
「ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状」なる語は、上記したいずれかの、あるいはすべての病状を包含するものとする。
一の実施態様にて、ブロモドメインを阻害する方法であって、ブロモドメインを式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法が提供される。
療法にて用いるのに、式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬的に許容される塩を化合物そのものとして投与することも可能であるが、医薬組成物として投与されるのがより一般的である。
医薬組成物は、単位用量に付き、所定量の活性成分を含有する単位剤形にて投与されてもよい。好ましい単位剤形の組成物は、活性成分を一日の用量またはそれ以下の用量で、あるいはその適切なフラクションで含有する組成物である。かくして、かかる単位剤形は一日に１回よりも多く投与されてもよい。好ましい単位剤形の組成物は、上記されるように、活性成分を、一日の用量またはそれ以下の用量（一日に１回より多く投与する場合に適用）にて、あるいはその適切なフラクションにて含有する組成物である。
本発明の化合物で処理され得る型のがんとして、以下に限定されないが、脳がん、皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、大腸がん、血液がん、肺がんおよび骨がんが挙げられる。かかる型のがんの例として、神経芽細胞腫、腸のがん、例えば直腸がん、大腸がん、家族性腺腫性ポリポーシスがんおよび遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、延髄甲状腺がん、乳頭甲状腺がん、腎臓がん、腎臓軟組織がん、卵巣がん、頚部がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛膜がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、乳がん、泌尿器がん、メラノーマ、脳腫瘍、例えば、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人型Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基礎細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられる。
腫瘍にて認められるアポトーシスの欠如に加えて、アポトーシス耐性による免疫系の自己反応性細胞を排除する能力の欠陥は、自己免疫疾患の病理発生において重要な役割を果たしていると考えられる。自己免疫疾患は、免疫系細胞が自分自身の臓器および分子に対する抗体を産生するか、あるいは分子の破壊をもたらす組織を直接攻撃する点で特徴付けられる。その自己反応性細胞がアポトーシスを受けないことは疾患の発症をもたらす。アポトーシス制御の欠陥は、全身性エリトマトーデスまたは関節リウマチなどの自己免疫疾患にて確認されている。
かくして、もう一つ別の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の治療方法であって、その治療を必要とする患者に本発明の化合物または組成物を付与することからなる方法を提供する。かかる自己免疫疾患の例として、以下に限定されないが、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着、レイノー現象症候群、下部食道拡張症、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、血管炎（ウェゲナー病）およびシェーグレン症候群などの膠原病；グッドバスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎およびＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎などの腎疾患；Ｉ型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫性副甲状腺機能亢進症、悪性貧血、生殖腺機能不全、突発性アジソン病、甲状腺機能亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫などの内分泌疾患；尋常性天疱瘡、水疱類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および主要多形性紅斑などの皮膚疾患；原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆道炎、自己免疫性１型肝炎、自己免疫性２型肝炎、原発性硬化性胆管炎などの肝疾患；多発性硬化症、重症筋無力症、ランバート・イートン筋無力症症候群、後天性神経筋緊張症、ギランバレー症候群（ミラー・フィッシャ症候群）、スティッフマン症候群、小脳変性、運動失調症、眼球クローヌス、感覚神経障害およびアカラシアなどの神経性疾患；自己免疫溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病（ヴェールホフ病）などの血管疾患；ＡＩＤＳ、マラリアおよびシャーガス病などの自己免疫反応に付随する感染症が挙げられる。
本発明の化合物は、それ単独で、あるいは他の治療薬または放射線療法と組み合わせもしくは共同投与することで、特定の型のがんを治療するのに有用である。かくして、一の実施態様にて、本発明の化合物は、放射線療法あるいは細胞分裂停止または抗悪性腫瘍活性を有する別の治療薬と共同投与される。適切な細胞分裂停止のための化学療法用化合物として、以下に限定されないが、（ｉ）代謝拮抗剤；（ｉｉ）ＤＮＡ断片化剤；（ｉｉｉ）ＤＮＡ架橋剤；（ｉｖ）挿入剤；（ｖ）タンパク質合成阻害剤；（ｖｉ）カンプトテシンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ−Ｉ毒；（ｖｉｉ）トポイソメラーゼＩＩ毒；（ｖｉｉｉ）微小管作用性（microtubule-directed）剤；（ｉｘ）キナーゼ阻害剤；（ｘ）多種多様な治験剤；（ｘｉ）ホルモン；および（ｘｉｉ）ホルモンアンタゴニストが挙げられる。本発明の化合物は、上記した１２種に分類される既知の薬剤、ならびに現在開発中の将来性のある薬剤と併用して用いるのが有用である可能性がある。特に、本発明の化合物は、現行の治癒標準薬ならびに将来予知可能な薬剤よりも発展する薬剤と併用して用いるのが有用である可能性がある。個々の投与量および投与計画は、医師の高度な知識あるいは当該分野における一般的な技法に基づいて定められる。
さらには、本発明の化合物が１または複数の免疫−腫瘍学の薬剤（immuno-oncology agent）と一緒に投与される、治療方法が提供される。がんの免疫治療薬としても知られる、本発明にて使用される免疫−腫瘍学の薬剤は、対象での免疫応答を強化し、刺激し、および／またはアップレギュレートするのに効果的である。一の態様にて、本発明の化合物と、免疫−腫瘍学の薬剤との投与は腫瘍増殖の阻害にて相乗効果を有する。
一の態様にて、本発明の化合物は、免疫−腫瘍学の薬剤を投与する前に順次投与される。もう一つ別の態様にて、本発明の化合物は、免疫学−腫瘍学の薬剤と同時に投与される。さらにもう一つ別の態様にて、本発明の化合物は免疫−腫瘍学の薬剤を投与した後に順次投与される。
もう一つ別の態様において、本発明の化合物は免疫−腫瘍学の薬剤と一緒に共同処方されてもよい。
免疫−腫瘍学の薬剤は、例えば、小分子薬物、抗体、または他の生物学的または小分子を包含する。生物学的な免疫−腫瘍学の薬剤の例として、限定されるものではないが、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。一の態様において、抗体はモノクローナル抗体である。もう一つ別の態様にて、モノクローナル抗体はヒト化またはヒト抗体である。
一の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）Ｔ細胞に対する阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、それらは共に抗原特異的Ｔ細胞応答（しばしば、免疫チェックポイントレギュレータとも称される）をもたらす。
特定の刺激および阻害分子は免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）の構成員である。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドのうちの一の重要なファミリーがＢ７ファミリーであり、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６を包含する。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドのもう一つ別のファミリーが、同種ＴＮＦ受容体ファミリーの構成員に結合するＴＮＦファミリーの分子であり、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを包含する。
もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制サイトカイン）であるか、免疫応答を刺激するためにＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
一の態様において、Ｔ細胞応答は、本発明の化合物と、１または複数の（ｉ）Ｔ細胞の活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例えばＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４、および（ｉｉ）Ｔ細胞の活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えばＢ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈとを併用することによって刺激され得る。
がんを治療するのに本発明の化合物と合わせることのできる他の薬剤として、ＮＫ細胞に対する阻害受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞に対する活性化受容体のアゴニストが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、リリルマブなどのＫＩＲのアゴニストと併用され得る。
併用療法のさらに別の薬剤として、限定されないが、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体（ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７を含む）などのＣＳＦ−１Ｒアンタゴニストを含む、マクロファージまたは単球を阻害するかまたは枯渇させる薬剤が挙げられる。
もう一つ別の態様において、本発明の化合物は、１または複数の、共刺激陽性受容体をライゲートするアゴニスト剤；阻害受容体、アンタゴニストを介してシグナル化を弱める遮断剤；および１または複数の、抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる薬剤、腫瘍微小環境の範囲内で異なる免疫抑制経路を克服する（例えば、阻害受容体の関与（例、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１の相互作用）を遮断するか、Ｔｒｅｇを（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例、ダクリズマブ）を用いて、またはエクスビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）枯渇させるかまたは阻害するか、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害するか、あるいはＴ細胞アネルギーまたはその枯渇を反転／防止する）薬剤；および腫瘍部位での固有の免疫活性化および／または炎症にトリガー作用を及ぼす薬剤と共に使用され得る。
一の態様にて、免疫−腫瘍学の薬剤は、アンタゴニスト作用を有するＣＴＬＡ−４抗体などのＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。適切なＣＴＬＡ−４抗体は、例えば、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブを包含する。
もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤はアンタゴニスト作用を有するＰＤ−１抗体などのＰＤ−１アンタゴニストである。適切なＰＤ−１抗体は、例えば、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）を包含する。免疫−腫瘍学の薬剤はまた、そのＰＤ−１結合についての特異性は問題であるが、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）を包含する。ＰＤ−１受容体を標的とする別の方法が、ＡＭＰ−２２４と称される、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインからなる組換えタンパク質である。
もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アンタゴニスト作用のあるＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。適切なＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、ヅルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）を包含する。
もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アンタゴニスト作用のあるＬＡＧ−３抗体などのＬＡＧ−３アンタゴニストである。適切なＬＡＧ３抗体は、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１またはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３）を包含する。
もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アゴニスト作用のあるＣＤ１３７抗体などのＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストである。適切なＣＤ１３７抗体は、例えばウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）を包含する。
もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アゴニスト作用のあるＧＩＴＲ抗体などのＧＩＴＲアゴニストである。適切なＧＩＴＲ抗体は、例えば、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６）およびＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）を包含する。
もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、ＩＤＯアンタゴニストである。適切なＩＤＯアンタゴニストは、例えば、ＩＮＣＢ−０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）、インドキシモド、またはＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）を包含する。
もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アゴニスト作用のあるＯＸ４０抗体などのＯＸ４０アゴニストである。適切なＯＸ４０抗体は、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９を包含する。
もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アンタゴニスト作用のあるＯＸ４０抗体などのＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。適切なＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、例えば、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）を包含する。
もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アゴニスト作用のあるＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アゴニストである。さらに別の実施態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アンタゴニスト作用のあるＣＤ抗体などのＣＤ４０アンタゴニストである。適切なＣＤ４０抗体は、例えばルカツムマブまたはダセツズマブを包含する。
もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アゴニスト作用のあるＣＤ２７抗体などのＣＤ２７アゴニストである。適切なＣＤ２７抗体は、例えばバルリルマブを包含する。
もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、ＭＧＡ２７１（ないしＢ７Ｈ３）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
併用療法は、これらの治療剤を、別々の方法で投与すること、すなわち、各治療剤が異なる時間に投与されること、ならびにこれらの治療剤を、あるいは少なくとも２種のこれらの治療剤を実質的に同時に投与することを含むものである。実質的に同時に投与することは、例えば、各治療剤を一定割合で含む単一の剤形を、あるいは各治療剤の単一の剤形を複数で対象に投与することにより達成され得る。各治療剤の連続的投与または実質的に同時に投与することは、以下に限定されないが、経口投与、静脈内経路、筋肉内投与、および粘膜組織を介する直接吸収を含む、いずれか適切な経路によりなされ得る。治療剤は同じ経路でも異なる経路でも投与され得る。例えば、選択される組み合わせの第１の治療剤は静脈内注射により投与され、一方でその組み合わせの別の治療剤は経口的に投与されてもよい。あるいは、例えば、すべての治療剤が経口的に投与されても、またはすべての治療剤が静脈内注射により投与されてもよい。併用療法はまた、上記の治療剤の投与と、生物学的に活性な他の薬剤または非薬物療法（例えば、手術または放射線療法）とのさらなる組み合わせを包含しうる。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、治療剤と非薬物治療との組み合わせの共同作用から由来の効果的な作用が得られる限り、その非薬物治療を適当な時期に行ってもよい。例えば、適切な場合には、非薬物治療を時間的に、おそらくは数日、または数週間にもわたって治療剤の投与から離したとしても、その効果的な作用はまだ得られる。
本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特異的形態にて具現化されてもよい。本発明は本明細書に記載の発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせをも包含する。本発明のいかなる実施態様も、いずれか他の実施態様と一緒になってさらなる実施態様を記載しうると考えられる。実施態様の個々の要素はそれ自体が独立した実施態様であるとも考えられる。さらには、一の実施態様のいずれの要素も、どのような実施態様のいずれか他の要素と合わさってさらなる実施態様も記載するものとする。
医薬組成物および投与量
本発明はまた、治療上有効量の一または複数の式Ｉの化合物を含み、１または複数の医薬的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒に処方され、所望により１または複数の上記のさらなる治療剤と処方されてもよい、医薬的に許容される組成物を提供する。後記に詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は、次の適用：（１）経口投与、例えば、ドレンチ（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、バッカル的、舌下的、および全身的吸収を標的とする錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペーストとしての投与；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射、例えば、滅菌溶液または懸濁液、あるいは徐放性製剤としての投与；（３）局所的投与、例えば、クリーム、軟膏、あるいは皮膚に塗布される放出制御パッチまたはスプレーとしての投与；（４）経膣内または経直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡沫体としての投与；（５）舌下投与；（６）点眼投与；（７）経皮投与；または（８）経鼻投与；に適する形態を含め、固体または液体形態の投与のために特別に処方されてもよい。
「医薬的に許容される」なる文言は、本明細書にて、正当な医学的判断の範囲内にて、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、これらの化合物、材料、組成物および／または剤形についていう。
本明細書にて使用されるような「医薬的に許容される担体」なる文言は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛、あるいはステアリン酸）、対象となる化合物を体内の一の器官または部分から体内の別の器官または部分に運ぶまたは輸送することに関与する溶媒カプセル化材料などの、医薬的に許容される材料、組成物またはベヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合可能であり、患者に対して傷害性がない、という意味で「許容され」なければならない。医薬的に許容される担体として供することのできる材料のいくつかの例として、（１）乳糖、グルコースおよびシュークロースなどの糖；（２）コーンデンプンおよびイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばカカオ脂肪および坐剤用ワックス；（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのグリコール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）ピロゲン不含水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；および（２２）医薬製剤にて利用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香料、保存剤および酸化防止剤も組成物に配合することができる。
医薬的に許容される酸化防止剤の例として、（１）アスコルビン酸、システイン・塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等などの水可溶性酸化防止剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、胆汁酸プロピル、アルファ−トコフェロール等などの油溶性酸化防止剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等などの金属キレート化剤が挙げられる。
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、直腸、膣および／または非経口投与に適する製剤を包含する。該製剤は、都合よくは、単位剤形にて投与されてもよく、製薬の分野にて周知ないずれの方法で調製されてもよい。単一の剤形を生成するのに担体材料と合わせることのできる活性成分の量は、治療されるべき患者、および個々の投与方法に応じて変化するであろう。単一の剤形を生成するのに担体材料と合わせることのできる活性成分の量は、一般に、治療的効果を引き起こす化合物の量であろう。一般に、１００％の内の量であり、この量は約０.１％〜約９９％の活性成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲にあろう。
ある実施態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、およびポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群より選択される賦形剤と、本発明の化合物とを含む。ある実施態様にて、上記した製剤は本発明の化合物を経口的に生物学的に利用可能なものとする。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体と会合させる工程を含み、所望により１または複数のアクセサリー成分と会合させてもよい工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体と、または細分化した固体担体と、あるいはその両方と均一かつ緊密に会合させ、ついで必要に応じて生成物を成形することにより調製される。
経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル、カシュ、ピル、錠剤、トローチ（フレーバー基剤、通常はシュークロース、およびアカシアまたはトラガントを含む）、散剤、顆粒の形態であってもよく、あるいは水性または非水性液体の溶液または懸濁液の形態として、または水中油型または油中水型液体乳濁液の形態として、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチ（ゼラチンとグリセリン、またはシュークロースとアカシアなどの不活性基剤を用いる）として、および／または洗口剤等として処方されてもよく、その各々が所定量の本発明の化合物を活性成分として含有してもよい。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、散剤、顆粒、トローチ等）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムなどの１または複数の医薬的に許容される担体と、および／または次の：（１）デンプン、乳糖、シュークロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、シュークロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天−寒天、炭酸カルシウム、イモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、およびポロキサマーとラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアラートなどの湿潤剤、および非イオン性界面活性剤；（８）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物などの滑沢剤；（１０）着色剤；および（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの放出調整剤からなる群より選択されるいずれかの担体と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。ソフトおよびハード殻ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同型の固形組成物を利用してもよく、かかる賦形剤として、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等が用いられる。
錠剤は、所望により１または複数のアクセサリー成分と共に、圧縮または成型により製造されてもよい。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤を用いて調製されてもよい。成型錠は、不活性な液体希釈剤と、それで湿らせた化合物の粉末との混合物を適切な成形機にて成型することで製造されてもよい。
本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに他の固形剤形、例えば糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒は、所望により、腸溶性コーティング、および他のコーティング、例えば製薬の分野にて周知のコーティング剤、および殻でコア（score）に供され、あるいは製造されてもよい。錠剤等は、その中に含まれる活性成分の放出を遅延または制御するように処方されてもよく、例えば、所望の放出特性を得るのに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で用いてもよく、あるいは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いてもよい。迅速な放出を提供するために、例えば凍結乾燥して処方されてもよい。例えば、細菌捕獲フィルターを通して濾過することで、あるいは使用する直前に滅菌剤を滅菌水または他の滅菌注射可能な媒体に溶かすことのできる滅菌した固形組成物の形態にて配合することで、滅菌処理されてもよい。これらの組成物はまた、所望により、乳白剤を含有してもよく、活性成分だけを放出するか、あるいは優先的に、胃腸管の特定の部分で、所望により遅延様式にて、活性成分を放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋剤の例として、ポリマー材料およびワックスが挙げられる。活性成分は、可能ならば、上記した１または複数の賦形剤とのマイクロカプセルの形態とすることができる。
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形として、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分の他に、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当該分野にて一般的に使用される不活性な希釈剤を含有してもよい。
不活性な希釈剤の他に、経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、香料および保存剤などの補助剤を含み得る。
活性化合物の他に、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を含有してもよい。
経直腸または経膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として投与されてもよく、それは本発明の１または複数の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチレートを含む、１または複数の適切な刺激性の少ない賦形剤または担体と混合することで調製されてもよく、該製剤は、室温にて固体であるが、体温では液体であって、したがって直腸または膣腔にて融解し、活性成分を放出するであろう。
経膣投与に適する本発明の製剤はまた、当該分野にて適切であることが分かっている担体などを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫体またはスプレー製剤を包含する。
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体と、そして必要となる可能性がある保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合されてもよい。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性成分の他に、動物または植物油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
散剤およびスプレーは、本発明の化合物の他に、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有しうる。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の置換されていない炭化水素、例えばブタンまたはプロパンなどの通常の噴射剤を含有しうる。
経皮パッチは本発明の化合物の体内へのデリバリーを制御するさらなる利点がある。かかる剤形は該化合物を適切な媒体に溶かすか分散させることで製造され得る。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物の流量を大きくするために使用され得る。かかる流量の速度は、速度調整膜を設けるか、化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させるかのいずれかで制御され得る。
眼用製剤、すなわち眼の軟膏、散剤、液剤等もまた、本発明の範囲内あると考えられる。
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、本発明の１または複数の化合物と、１または複数の医薬的に許容される滅菌性等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンとを、あるいは使用する直前に注射可能な滅菌性溶液または分散液に復元され得る滅菌散剤とを組み合わせて含み、該組成物は、糖類、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、該製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質、あるいは懸濁化剤または増粘剤を含有してもよい。
本発明の医薬組成物に利用され得る適切な水性または非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散剤の場合に必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、適切な流動性が維持され得る。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有してもよい。微生物の対象となる化合物に対する作用の妨げは、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を配合することで確保されてもよい。糖類、塩化ナトリウム等などの等張剤を組成物に配合することも望ましい。さらには、注入可能な医薬形態の長期にわたる吸収が、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を配合することでもたらされてもよい。
ある場合には、薬物の作用を延ばすために、薬物の皮下または筋肉内注射からの吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水可溶性に乏しい結晶性または非晶質の物質の液体懸濁液を用いることで、達成されてもよい。その場合、薬物の吸収速度は薬物の溶解速度に依存しており、それは、順次、結晶の大きさおよび結晶形に依存することとなる。あるいはまた、非経口的に投与される形態の薬物の吸収の遅れは、薬物を油性ベヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。
注射可能なデポー形態は、目的とする化合物をポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにマイクロカプセル化したマトリックスを形成することにより製造される。薬物のポリマーに対する割合、および使用される個々のポリマーの特性に応じて、薬物の放出速度は調整され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー形態はまた、薬物を、体内組織と適合しうる、リポソームまたはマイクロサスペンジョンに封入することで調製される。
本発明の化合物が、医薬として、ヒトまたは動物に投与される場合、該化合物はそのままで、あるいは、例えば０.１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の活性成分を医薬的に許容される担体と合わせて含有する医薬組成物として投与され得る。
選択される投与経路にかかわらず、本発明の化合物（適切な水和形態にて使用されてもよい）、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の従来の方法により医薬的に許容される剤形に処方される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、個々の患者、組成物および投与経路に対して所望の治療応答を達成するのに効果的であって、該患者に対して毒性でない量の活性成分が得られるように変動させてもよい。
選択される投与量レベルは、使用される本発明の特定の化合物、あるいはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収速度または吸収度、治療期間、他の薬物、使用される特定の化合物と併用して用いられる化合物および／または物質、治療すべき患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態、およびこれまでの病歴、および医学分野にて周知の同様の因子を含む、種々の要因に応じて変化する
当該分野にて通常の技量を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は医薬組成物に使用される本発明の化合物の用量を所望の治療的効果を達成するのに必要とされる量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで、その投与量を徐々に増加させることができる。
一般に、本発明の化合物の適切な日用量は、治療的効果を生じさせるのに効果的である最低用量である、化合物の量であろう。かかる効果的な用量は、一般に、上記した因子に依存するであろう。一般に、一人の患者に対して、本発明の化合物の経口的、静脈内的、脳室内的および皮下的用量は、一日当たり体重１ｋｇに付き約０.０１〜約５０ｍｇの範囲にあるであろう。
所望により、活性な化合物の効果的な日用量を、一日を通して適当な間隔で分けて、２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上に細分割した用量で、必要に応じて、単位剤形にて投与してもよい。本発明のある態様において、投与は一日に１回である。
本発明の化合物はそれだけで投与することも可能であるが、該化合物は医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。
定義
本明細書にて特記されない限り、単数形での言及は複数形を含んでもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１、あるいは１または複数のいずれを言うものであってもよい。
特に断りがなければ、原子価が満たされないヘテロ原子はいずれも原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものと考えらえる。
明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所定の化学式および名称は、立体異性体および光学異性体ならびにそのような異性体が存在する場合のそのラセミ体のすべてを包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。本発明の化合物には、Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も存在し得、そのような安定した異性体もすべて本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ体で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ体を分割することにより、または光学活性な出発材料より合成することにより調製され得る。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法、およびその中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離されてもよい。そのプロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）形態または塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩は共に本発明の範囲内にある。必要とあれば、化合物の一の形態はもう一つ別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物は個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、複数の互変異性体型で存在してもよく、その場合、水素原子はその分子の他の部分に移動し、結果として、分子の原子間の化学結合が転位することとなる。互変異性体型はすべて、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれると、認識すべきである。
「所望により置換されてもよい」のように置換基が示される場合、置換基は、特記されない限り、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（ここで、２個のアミノ置換基はアルキル、アリールまたはアリールアルキルより選択される）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド、例、−ＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例、−ＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨアリールアルキル、あるいは窒素上にアルキル、アリールまたはアリールアルキルより選択される２個の置換基がある基；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロサイクリル、例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル等、および置換ヘテロサイクリルなどの置換基より選択される。
明確にすることを目的とするものであって、当該分野における慣習によれば、記号：
は、式および表中で、部分または置換基が構造物のコア／核と連結する結合点を示すのに使用される。
さらには、明確にすることを目的とするものであって、置換基が２つの文字または記号の間にないダッシュ（−）を有する場合、これは置換基の連結する点を示すのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を通して連結される。
さらには、明確にすることを目的とするものであって、実線の末端に置換基がない場合、これはメチル（ＣＨ３）基がその結合に連結することを示す。
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例として、、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
「アルケニル」なる語は、１または複数の二重結合を有し、鎖長が典型的には２〜２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は２〜８個の炭素原子を含有する。アルケニル基として、以下に限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられる。
「アルキニル」なる語は、１または複数の三重結合を有し、鎖長が典型的には２〜２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は２〜８個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基として、以下に限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のアルキル基；例えばメチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
「アリール」なる語は、それ単独であっても、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」などの大きな部分の一部としてのいずれであっても、合計で５ないし１５個の環原子を有する単環式、二環式および三環式の環系であって、その環系のうちの少なくとも１つの環が芳香族であり、該環系の各環が３ないし７個の環原子を有する環系をいう。本発明の特定の実施態様において、「アリール」は、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを含む芳香族環系をいう。「アラルキル」または「アリールアルキル」なる語は、アリール環に連結したアルキル残基をいう。限定されるものではないが、例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。縮合アリールは、例えば、
に示されるように、シクロアルキル環または芳香族環上のいずれかの適当な位置で他の基に連結してもよい。
環系より示される矢印は、適当ないずれかの環原子に連結して結合しうることを示す。
「シクロアルキル」なる語は環状アルキル基をいう。Ｃ３−６シクロアルキルはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基も「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は環化アルケニル基をいう。Ｃ４−６シクロアルケニルは、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６シクロアルケニル基を含むものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」なる語は、本発明の化合物のカルバゾールコアに連結するアルキル基に結合したシクロアルキルまたは置換シクロアルキルをいう。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、１または複数のハロゲンで置換される、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてまた、１または複数のフッ素原子で置換される、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする「フルオロアルキル」が挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えばトリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
本明細書にて使用されるような「ベンジル」なる語は水素原子の一つがフェニル基で置換されているメチル基をいう。
本明細書で使用されるような「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環基」なる語は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和の、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環もしくは二環のヘテロ環式環あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環のヘテロ環式環であって、上記したいずれかのヘテロ環式環が一のベンゼン環に縮合するどのような多環基を含むことを意味するものとする。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（ここでｐは０、１または２である））。窒素原子は置換されても、されなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは別の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定構造をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロサイクリル中の窒素は所望により四級化されてもよい。そのヘテロサイクリル中のＳおよびＯの総数が１より大きい場合、その時にはこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロサイクリル中のＳおよびＯの総数は多くて１であることが好ましい。「ヘテロサイクリル」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを含むものとする。
ヘテロサイクリルの例として、限定されるものではないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ １,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ− インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３− オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、フテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアトレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。また、上記のヘテロサイクルを含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
本明細書にて使用されるような、「二環式ヘテロサイクリル」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２つの縮合環を有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなる、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２つの縮合環のうちの一つの環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５員または６員の単環式芳香族環であり、その各々が別の環に縮合している。第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５員または６員の単環式環であり、５員のヘテロサイクル、６員のヘテロサイクルまたはカルボサイクルを含む（ただし、第２の環がカルボサイクルの場合、第１の環はベンゾ以外の環である）。
二環式ヘテロ環基は、安定構造をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロサイクリル中のＳおよびＯの総数が１より大きい場合、その時にはこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロサイクリル中のＳおよびＯの総数は多くて１であることが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例として、限定されるものではないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリルが挙げられる。
本明細書で使用されるような「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも１つの硫黄、酸素または窒素などのヘテロ原子の環原子を含む、安定した単環式または多環式の芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、されていないかである。窒素原子は置換されているか、されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは別の置換基である）。窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（ここでｐは０、１または２である））。
架橋環もヘテロサイクルの定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１〜３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。例えば、架橋環は、限定されるものではないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を包含する。架橋により単環式環は常に三環式環に変換される。環が架橋されると、その環にある置換基が架橋上に存在することもある。
「ヘテロサイクリルアルキル」なる語は、化合物のカルバゾール核に連結したアルキル基に結合したヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルをいう。
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシ、アセタート、およびサルファートなどの負に荷電した種を、あるいはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ここでｎ＝０−４で、ｍ＝０−４である）等などの正に荷電した種を表すのに使用される。
「電子求引基」（ＥＷＧ）なる語は、結合を分極化させ、電子密度を該基そのものに引っ張り、他の結合基より遠ざける置換基をいう。ＥＷＧの例として、以下に限定されないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ２Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧの好ましい例として、以下に限定されないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、およびヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧのより好ましい例として、以下に限定されないが、ＣＦ３およびＣＮが挙げられる。
本明細書で用いるように、「アミン保護基」なる語は、アミン基の保護について、有機合成の分野で知られる基であって、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核物質、ヒドラジン還元剤、アクチベータ、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定しているいずれの基も意味する。これらの基準に適合するかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M.およびGreene, T.W.、Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) およびThe Peptide: Analysis, Synthesis, Biology, vol.3, Academic Press, New York (1981)（出典を明示することでその内容が本明細書に組み込まれる）に列挙される基を包含する。アミン保護基の例として、以下に限定されないが、次の基：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバマート型；（３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバマート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバマート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチルおよびベンジルなどのアルキル型；および２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチルおよびｔ−ブチルなどの置換アルキル型；およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。
本明細書に言及されるように、「置換される」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の原子と置換されることを意味する；ただし、規定の結合価は維持されており、置換が安定した化合物をもたらすものとする。本明細書で使用されるように環二重結合は、隣接する２個の環原子間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
本発明の化合物に窒素原子がある場合（例えば、アミンの場合）には、これらの窒素は酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）と反応することでＮ−オキシドに変換され、本発明の別の化合物が得られる。かくして、特定される窒素原子は、その示されている窒素とそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶと考えられる。
任意の可変基が化合物の構成要素または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が、結合する所定の式で示される化合物の残基に存する原子を示すことなく、示される場合には、その時にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
本発明は、本発明の化合物に存する原子のあらゆる同位元素を包含するものとする。同位元素は原子番号は同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般例として、限定されるものではないが、水素の同位元素として、重水素および三重水素が挙げられる。水素の同位元素は１Ｈ（水素）、２Ｈ（重水素）および３Ｈ（三重水素）で表すことができる。それらはまた一般には、重水素についてはＤで、三重水素についてはＴで表される。本願において、ＣＤ３は全ての水素原子が重水素であるメチル基を表す。炭素の同位元素として１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位元素で標識された本発明の化合物は、一般には、当業者に公知の慣用的技法により、あるいは本明細書の記載の技法と同様の技法によって利用される非標識の試薬の代わりに同位元素で標識された試薬を用いて調製され得る。
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミノ等の塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）より形成される塩を包含する。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Wdition, Allen, L.V.Jr.編; Pharcaceutical Press, London, UK (2012) に記載されており、出典を明示することでその内容を本明細書に組み入れることとする。
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）；およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard、H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および適用」(Design and Application of Prodrugs), A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｆ）Rautio, J (編集者)、Prodrug and Targeted Delivery (Method and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011
カルボキシ基を有する化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
プロドラッグの調製は当該分野にて周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006)；Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載される。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
本明細書で用いるように、「患者」なる語は、本発明の方法により治療されるべき生物をいう。かかる生物は、好ましくは、以下に限定されないが、哺乳類（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）を包含し、最も好ましくはヒトをいう。
本明細書で用いるように、「有効量」なる語は、例えば、研究員または臨床医により探求されている、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するであろう、薬物または医薬品、すなわち本発明の化合物の量を意味する。さらには、「治療上の有効量」なる語は、有効量が投与されていない対応する対象と比べて、疾患、障害または副作用の治療、治癒、防止または寛解の改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらす量を意味する。有効量は１または複数の投与、適用または投与量で投与でき、特定の処方または投与経路に限定されないものとする。該用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を亢進するのに効果的な量を包含する。
本明細書で用いるように、「治療する」なる語は、病態、疾患、障害等の改善をもたらすか、それらの症状を寛解するいずれの作用も、例えば、和らげる作用、小さくする作用、調整する作用、改良する作用、または排除する作用も包含する。
本明細書で用いるように、「医薬組成物」なる語は、活性剤と、その組成物をインビボまたはエクスビボでの診断または治療に用いるのに特に適するようにする、不活性または活性な担体との組み合わせをいう。
塩基の例として、以下に限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）の水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）の水酸化物、アンモニア、および式：ＮＷ４ ＋（ここで、ＷはＣ１−４アルキルである）で示される化合物等が挙げられる。
療法にて用いるのに、本発明の化合物の塩は医薬的に許容されるものと考えられる。しかしながら、医薬的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、医薬的に許容される化合物の調製または精製においてその用途を見出す可能性がある。
調製方法
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に周知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者によって認識されるようにそれに変化を加えて合成され得る。好ましい方法は、限定されるものではないが、下記の方法を包含する。本明細書にて引用される文献はすべてその内容が出典明示により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物はこのセクションに記載の反応および技法を用いて調製されてもよい。反応は利用される試薬および材料に適切な溶媒中で実施され、その反応は変形がなされるのに適している。また、下記の合成方法の記載において、溶媒の選択、反応温度、実験の継続時間および後処理操作を含め、提案されるすべての反応条件はその反応に標準的な条件であるように選択され、そのことは当業者であれば容易に認識すると理解すべきである。当業者であれば分子の種々の部分にある官能基が提案される試薬および反応と適合するものでなければならないことを理解する。反応条件と適合する置換基に対するかかる制限は当業者に明らかであり、制限がある場合には変法を用いる必要がある。このことは、時に、本発明の所望とする化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、あるいは一の特定のプロセススキームを別のスキームに優先して選択する判断を要求するであろう。また、この分野での合成経路を計画するにおいてもう一つ別の大きな要因が、本発明に記載の化合物に存する反応性官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることが理解されよう。当業者に対して多くの変形を教示する権威あるアカウントがGreeneおよびWuts（有機合成における保護基（protective Groups in Organic Synthesis）、第3版、Wiley and Sons, 1999）である。
式（Ｉ）の化合物は次のスキームで説明される方法に言及することで調製されてもよい。それらのスキームに示されるように、最終生成物は式（Ｉ）と同じ構造式を有する化合物である。式（Ｉ）のいずれの化合物も適切な置換基を有する試薬を適切に選択することにより該スキームに従って生成され得ることが理解されよう。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当業者により容易に選択され得る。出発材料は商業的に利用可能であるか、または当業者により容易に調製される。化合物の構成要素は本明細書のスキームにて、あるいはいずれかの箇所に定義されるとおりである。
本発明に記載の化合物に至る一般的経路はスキーム１−１３に示されるとおりであり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡの置換基は該明細書にて上記されるとおりであるか、所望とする最終の置換基に変換可能な官能基である。置換基のＨａｌはハライドである。Ｌはハライドなどの脱離基またはトリフラートなどの脱離基に容易に変換され得るＯＨである。スキーム１に示されるように、本発明の化合物を調製するための一般的操作は置換されるアミノピリジン１を用いて出発することを含む。１を芳香族ヘテロサイクルＡ（２、ここでＭはボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナンなどの適当なカップリングパートナーである）と適当な触媒を用いてカップリングさせ、官能基を有するアミノピリジン３を生成し得る。例えば、３は、触媒としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用い、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミンとヘテロ芳香族ボロン酸との間のスズキ（Suzuki）カップリング反応から生じ得る。官能基を有するアニリン６を得るためのその後のカップリングは、文献に記載の種々の条件を用いて達成され得る。例えば、アミノピリジン３は適切に置換されたアレーン４（ここでＭはボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナンである）との銅介在性カップリング反応を経てアニリン６を生成し得る。別法として、６は３と芳香族ハライド５（ここでＨａｌはハライドである）とのブッフバルト（Buchwald）Ｎ−アリール化反応より生じ得る。カルボリン７を生成するための閉環は、酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下でＰｄ触媒を用いて達成され得る。最終工程において、カルボリンの窒素は、ミツノブ（Mitsunobu）条件下でトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）を用いてアルキル化剤８（ここでＸはＯＨである）で置換され得る。別法として、官能基を有するカルボリン１０は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、カルボリン７とアルキル化剤９（ここで、Ｌはハライド、メシラートまたはトリフラートなどの脱離基である）との置換反応から生成され得る。１０がラセミ体である場合には、キラル分離に付し、エナンチオマーの純粋な生成物を得ることができる。Ｒ１をさらに誘導化し、本発明のさらなる化合物を得ることができる。例えば、Ｒ１がエステルである場合、グリニャール（Grignard）試薬またはアルキルリチウムを添加し、第三アルコールを生成し得る。同じＲ１エステルでも、例えば水酸化ナトリウムを用いて加水分解に供し、最終置換基としてカルボン酸（Ｒ１＝ＣＯ２Ｈ）を得ることができる。
カルボリン７と１０を合成するもう一つ別の方法は、スキーム２〜４に示されるように、ニトロピリジン１１から出発する。例えば、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジンと、適宜置換されたアレーン（１２、ここでＭはボロン酸またはボロン酸エステルなどの適当なカップリングパートナーである）との間でスズキ反応に付し、官能基を有するピリジン１３を得ることができる。１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）などのホスフィン試薬が介在する還元的環化に供し、カルボリン１４を得ることができる。次に１４と芳香族ヘテロサイクルＡ（２、ここでＭはボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナンなどの適当なカップリングパートナーである）とを適当な触媒を用いてカップリングさせ、スキーム３に示されるようにカルボリン７を生成する。
あるいはまた、中間体１４のカルボリンの窒素は、スキーム１に上記されるように、炭酸カリウムなどの塩基の存在下にて、ミツノブ条件下で、アルキル化剤８（ここでＸはＯＨである）またはアルキル化剤９（ここでＬはハライド、メシラートまたはトリフラートなどの脱離基である）でまず置換され、中間体１５を得ることができる。次に、スキーム４に示されるように、１５を適切な触媒を用いて芳香族ヘテロサイクルＡ（２、ここでＭはボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナンなどの適切なカップリングパートナーである）とカップリングさせ、最終のカルボリン１０を生成する。
カルボリン１０を合成する別の方法はスキーム５の概要に従って達成され得る。１５（スキーム４の記載に従って調製した）の脱離基Ｌは、パラジウム触媒の作用により、適切なカップリングパートナーであるＭ（好ましくはボロン酸エステルまたはボロン酸）に変換され、１６を得ることができる。１６と芳香族ヘテロサイクルＡ（１７、Ｌがハロゲンまたはトリフラートなどの適切な脱離基である）との適切な触媒を用いるカップリングはカルボリン１０を生成し得る。
２０などのヒドロキシメチルピラゾール誘導体はスキーム６に従って利用することができる。中間体１６（ここで、Ｍは、スキーム５などで調製されるボロン酸またはボロン酸エステルのような適切なカップリングパートナーである）は、適切な触媒の作用によって、適宜保護されたトリアゾール１８にカップリングされ得る。トリアゾール１８は（アジドメチル）トリメチルシランと保護プロパルギルアルコールとの銅媒介の付加環化反応によって一工程にて入手できる。次に中間体１９は種々の条件を用いて脱保護され得る。例えば、ＰＧがtert−ブチルジメチルシリルである場合、テトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させて最終化合物２０を得ることができる。ヒドロキシル基のさらなる誘導体化（例えば：アルキル化、脱離基への変換および置換、アルデヒドまたはカルボン酸のいずれかへの酸化、およびその後のエラボレーション）は、当業者にとって容易相当であろう方法を適用することにより本発明のさらなる化合物を得ることができる。
別法として、中間体１５（スキーム４などで調製される）を、パラジウム介在のＣ−Ｈ活性化を通して、適切な芳香族ヘテロサイクルである２１と直接カップリングさせ、化合物１０を得ることができる。これはスキーム７にて説明される。
別法として、芳香族ヘテロサイクル２１は、ｎ−ＢｕＬｉなどの強塩基で脱プロトン化され、亜鉛、錫またはボロンに金属交換されて化合物２を得ることができる。次に化合物２は、ネギシ、スティルまたはスズキ（Negishi, StillまたはSuzuki）カップリング反応にて適切なパラジウム触媒の作用によって中間体１５（スキーム４などで調製される）にカップリングし、化合物１０を得ることができる。これはスキーム８にて説明される。
カルボリン１４の別の合成は、スキーム９に概説されるように、達成され得る。アニリン２２をブッフバルト（Buchwald）Ｎ−アリール化反応を用いてピリジン２３（ここで、ＬおよびＬ’は、ハライドまたはトリフラートなどの２つの脱離基である）にカップリングさせ、中間体２４を得ることができる。例えば、２４は３,５−ジブロモピリジンと適切なアミンとの間のブッフバルトＮ−アリール化反応より生じさせることができる。トリフルオロ酢酸などの酸性媒体中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの適切な触媒を用いて酸化的閉環に付し、カルボリン１４を得ることができる。これはスキーム９にて説明される。
ピリジン２３（ここで、ＬおよびＬ’は、ハライドまたはトリフラートなどの適切な脱離基である）はまた、スキーム１、３、４、７および８にて説明される方法と同様の方法により、芳香族へテロサイクル２（ここで、Ｍは、ボロン酸エステル、ボロン酸、またはスタンナンなどの適切なカップリングパートナーである）または２１にカップリングされ得る。ピリジン２５をブッフバルトＮ−アリール化反応を用いてアニリン２２にカップリングさせ、中間体２６を得ることができる。トリフルオロ酢酸などの酸性媒体中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの適切な触媒を用いて酸化的閉環に付し、カルボリン７を得ることができる。これはスキーム１０にて説明される。
アルコキシ置換のトリアゾール３２はスキーム１１にて説明されるように調製され得る。アルデヒド２７は、酸または脱水剤（ＣａＣｌ２など）の存在下でアルコール２８（ここで、Ａｌｋは重水素で所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）と反応させることによりアセタール２９に変換され得る。アセタール２９はリチウムジエチルアミドまたはナトリウムアミドなどの強塩基で処理することによりアルコキシ置換のアルキン３０に変換され得る。化合物３０はアジド３１との銅触媒の（３＋２）付加環化反応を通してトリアゾール３２に変換され得る。トリアゾール３２はスキーム７に説明されるようにカルボリンと直接カップリングさせることができる。大抵の場合、該カップリングはトリメチルシリル基の喪失をもたらす。トリメチルシリル基が失われない場合には、それはテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することにより除去され得る。
アルキル置換のトリアゾール３９はスキーム１２に説明されるように調製されうる。アセチレン３３は、ｎ−ＢｕＬｉなどの強塩基の作用により、３４（ここで、Ａｌｋは重水素で所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｌはヨーダイド、ブロミド、クロリドまたはスルホナートなどの適切な脱離基である）でアルキル化され得る。アルキン３５は３１との銅触媒の（３＋２）付加環化反応を通してトリアゾール３６に変換され得る。トリアゾール３６はスキーム７に説明されるようにカルボリンと直接カップリングさせることができる。別法として、３６のトリメチルシリル基はテトラブチルアンモニウムフルオリドの作用により直接除去され、Ｎ−メチル−トリアゾール３７を生成し得る。３７をｎ−ＢｕＬｉなどの強塩基で脱プロトン化し、つづいて適切な求電子剤３８（ここで、Ｌはハライドまたはアルコキシドなどの脱離基であり、Ｍはトリブチル錫またはボロン酸エステル；例えば、Ｍ−Ｌ＝Ｂｕ３ＳｎＣｌまたはＢ（ＯＭｅ）３などの金属介在のカップリングを容易とする適切な基である）と反応させ、スキーム１、３、４、８および１０にて説明されるように、容易にカップリングさせ得るトリアゾール３９を得ることができる。
スキーム１３に示されるようにトリアゾールの置換基は変更可能である。３４（ここで、Ａｌｋは重水素で所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｌはヨーダイド、ブロミド、クロリドまたはスルホナートなどの適切な脱離基である）の脱離基は、アジ化ナトリウムでの処理により置換され、４０を生成し得る。アルキン４１または４２はアジド４０とカップリングし、銅触媒の（３＋２）付加環化反応を通してトリアゾール４３を生成し得る。トリアゾール４３はスキーム７にて説明されるようにカルボリンと直接カップリングし得る。別法として、４３をｎ−ＢｕＬｉなどの強塩基で脱プロトン化し、つづいて適切な求電子剤３８（ここで、Ｌはハライドまたはアルコキシドなどの脱離基であり、Ｍはトリブチル錫またはボロン酸エステル；例えば、Ｍ−Ｌ＝Ｂｕ３ＳｎＣｌまたはＢ（ＯＭｅ）３などの金属介在のカップリングを容易とする適切な基である）と反応させ、スキーム１、３、４、８および１０にて説明されるように、容易にカップリングさせ得るトリアゾール４４を得ることができる。
実施例
本発明は次の実施例にてさらに規定される。実施例は単なる例示として提供されることを理解すべきである。当業者は、上記の記載と、この実施例とから、発明の本質的特徴を確認することができ、発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明を種々の使用および条件に適応させるのに種々の変形および修飾を行うことができる。その結果、本発明は下記の本明細書に開示される例示としての実施例によって限定されるものではなく、むしろ本明細書に添付の特許請求の範囲により規定されるものである。
次に示されるような以下のＨＰＬＣ条件を使用してもよい：
アナリティカルＨＰＬＣ 方法１：カラム：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
アナリティカルＨＰＬＣ 方法２：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
ＬＣ／ＭＳ方法１：カラム：フェノメネックス・ルナ（Phenomenex Luna）２.０ｘ３０ｍｍ、３μｍ粒子；移動相Ａ：１０／９０ メタノール：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０／１０ メタノール：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０％−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
ＬＣ／ＭＳ方法２：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳ；移動相Ａ：１００％水、０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：２分間にわたって２％−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
ＬＣ／ＭＳ方法３：ウォーターズ（Waters）ＢＥＨ Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
ＬＣ／ＭＳ方法４：ウォーターズ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
プレパラティブＨＰＬＣ 方法１：カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって３０−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分
プレパラティブＨＰＬＣ 方法２：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって３５−７５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分
プレパラティブＨＰＬＣ 方法３：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分
実施例１＆２
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン
５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（Matrix、４.０ｇ、１９.３ミリモル）および（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（AOB Chem、３.２６ｇ、２３.１ミリモル）／ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を含有する５００ｍＬの丸底フラスコに、リン酸三カリウム（２Ｍ水溶液、２８.９ｍＬ、５７.８ミリモル）を添加し、黄色懸濁液を得た。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１.５８ｇ、１.９３ミリモル）を加え、Ｎ２を該混合物に４分間にわたって通気した。得られた反応混合物を８０℃で１時間加熱し、濃縮して、ついで１０％ＬｉＣｌ溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を濃縮し、セライト（登録商標）を通して濾過した。母液ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、０％から５０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製した。冷却Ｅｔ２Ｏを用いてトリチュレートし、標記化合物（３.１４ｇ、７３％）を淡橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２２４.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.３９分（カラム：クロモリス（Chromolith）ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：メチル ３−（（２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアート
２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン（２.０ｇ、８.９ミリモル）、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（Aldrich、３.２２ｇ、１７.９ミリモル）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２.４３ｇ、１３.４ミリモル）および粉末状４Åモレキュラーシーブ（７.０ｇ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）およびピリジン（１.４５ｍＬ、１７.９ｍＬ）を添加した。環境をＯ２で置き換え、反応物をＯ２バルーン下で６時間にわたって攪拌した。さらなる（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３.２２ｇ、１７.９ミリモル）、ピリジン（１.４５ｍＬ、１７.９ミリモル）および４Åモレキュラーシーブ（１.７ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。さらなる（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３.２２ｇ、１７.９ミリモル）、ピリジン（１.４５ｍＬ、１７.９ミリモル）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（４００ｍｇ）を該反応物に添加した。室温で７時間攪拌した後、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＣＨＣｌ３で濯いだ。濾液を水で希釈し、水酸化アンモニウム（１８.６ｍＬ、１４３ミリモル）を添加した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を合わせ、１０％ＬｉＣｌで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、０％から５０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製した。白色沈殿物を形成するまでフラクションを減圧下で濃縮し、それを濾過で集め、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、標記化合物（１.３３ｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９４（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｔ，Ｊ＝７.７、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、２.３、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２（ｓ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５８.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７０分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Bとする；流速：４ｍＬ／分）
工程３：メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（（２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアート（５１５ｍｇ、１.４４ミリモル）および酢酸ナトリウム・三水和物（４８０ｍｇ、３.５２ミリモル）／ＤＭＡ（５.０ｍＬ）を含有する４０ｍＬのバイアルに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８１ｍｇ、０.１２ミリモル）を添加した。Ｎ２をその反応混合物に１分間通気した。該バイアルに栓をし、１８０℃で１５−３０分間加熱した。次に反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から１００％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて直接精製した。得られた橙色油をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）に溶かし、室温で一夜攪拌した。得られた黄色沈殿物を濾過で集め、ＥｔＯＡｃで洗浄した。母液を濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から５０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて再び精製した。冷却ＥｔＯＡｃでトリチュレートした後、固体を合わせ、標記化合物（３０１ｍｇ、６５％）を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.０１分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程４：メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（８７ｍｇ、０.２７ミリモル）およびフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１０４ｍｇ、０.５４ミリモル）［Orjales, A.ら、J. Med. Chem. 2003, 46, 5512-5532］／ＴＨＦ（２.０ｍＬ）を含有する５ｍＬのバイアルに、Ｐｈ３Ｐ（１４１ｍｇ、０.５４ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.１１ｍＬ、０.５４ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温で一夜攪拌し、次に濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から５０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、標記化合物（１３９ｍｇ）を不純物の混合物として得、それをさらに精製することなく後の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９６.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝３.０６分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程５：２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１.５８ｇ、３.１９ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコを氷／ＭｅＯＨ浴中で冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１７.０ｍＬ、５１.０ミリモル）を２分間にわたってゆっくりと添加した。得られた懸濁液を２.５時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌで注意してクエンチした。氷を、つづいて１０％ＬｉＣｌ溶液を該反応混合物に添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してラセミ体の２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールを得、それをキラルプレパラティブ（chiral prep）ＳＦＣ（カラム：キラル（Chiral）ＯＤ−Ｈ ２５ｘ３ｃｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：８５ｍＬ／分）を用いて分割した。先に溶出するピークを濃縮して小容量とした。水を加えて白色沈殿物を形成させ、それを濾過で集め、水で濯いで白色固体を得、それをエナンチオマーＡ（０.５９ｇ、３６％）として帰属させた。後に溶出するピークを同じように処理し、エナンチオマーＢ（０.５１ｇ、３１％）として帰属させた。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.５６（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０（ｑ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝１４.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９（ｓ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，６Ｈ）、１.６８−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９６.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４６分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝５.３６分（カラム：キラルセル（Chiralcel）ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.５６（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５−３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０（ｓ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，６Ｈ）、１.６８−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９６.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４６分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１４.９５分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例３−２４
表１に列挙される化合物は実施例１に記載の操作に従って調製された：
表１についてのＨＰＬＣ条件１：
方法Ａ：
カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ｂ：
カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ｃ：
カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ｄ：
カラム：キラルパック（Chiralpak）ＩＢ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ｅ：
カラム：フェノメネックス・ラックス・セルロース（Phenomenex Lux Cellulose）２、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例２５＆２６
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
マグネシウム（０.３９ｇ、１６.１ミリモル）／ＴＨＦ（１５ｍＬ）を含有する４０ｍＬのバイアルに、４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（PharmaBlock、１.８ｍＬ、１６.１ミリモル）を必要に応じて水浴中で冷却しながらゆっくりと添加した。得られた反応混合物を室温で１.５時間攪拌し、次に水浴中で冷却した。４−フルオロベンズアルデヒド（Aldrich、１.２ｍＬ、１０.７ミリモル）をゆっくりと添加した。得られた橙色反応混合物を水浴から取り出し、１０分後に飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせた。１０％ＬｉＣｌ溶液を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮させた。残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０％から５０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１.１２ｇ、３３％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３１−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.０８−７.０２（ｍ，２Ｈ）、４.３７（ｄｄ，Ｊ＝７.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.９４−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.３７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｔｄｔ，Ｊ＝１１.６、７.７、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｑｄ，Ｊ＝１２.３、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３６−１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄｄｑ，Ｊ＝１３.２、３.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＝１９３.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.６５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
実施例１の工程４および５に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１００ｍｇ、０.３１ミリモル）および（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１３１ｍｇ、０.６２ミリモル）をラセミ体の２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分割し、エナンチオマーＡ（１８ｍｇ、１１％）およびエナンチオマーＢ（２２ｍｇ、１２％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.３７（ｍ，３Ｈ）、７.０６−６.９９（ｍ，２Ｈ）、５.５３（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１１−３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９（ｓ，１Ｈ）、１.７３（ｓ，６Ｈ）、１.６６−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１４.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝６.５６分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.３７（ｍ，３Ｈ）、７.０６−６.９９（ｍ，２Ｈ）、５.５３（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１１−３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９（ｓ，１Ｈ）、１.７３（ｓ，６Ｈ）、１.６６−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１４.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝８.５８分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝＋８９.９１（ｃ＝０.１４、ＣＨＣｌ３）
実施例２７＆２８
２−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メタノン
４,４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（５００ｍｇ、２.４１ミリモル）［Lehmann-Lintz, T.ら、ＰＣＴ国際特許出願、２０１１、ＷＯ２０１１１０４３３４］／ＴＨＦ（１０ｍＬ）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコに、−７８℃でフェニルリチウム（ジブチルエーテル中１.８Ｍ、４.６９ｍＬ、８.４５ミリモル）をゆっくりと添加した。１時間後、反応混合物を攪拌しながら氷および１Ｍ ＨＣｌ（１０.８ｍＬ、１０.８ミリモル）中に注いだ。その混合物を飽和ＮａＣｌで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、標記化合物（５３２ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９８−７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.６４−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４４（ｍ，２Ｈ）、３.４６−３.２７（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.１１（ｍ，２Ｈ）、２.０９−１.７３（ｍ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３９分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メタノール
氷水浴中で（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メタノン（５３２ｍｇ、２.３７ミリモル）／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、ＮａＢＨ４（１３５ｍｇ、３.５６ミリモル）を２０秒間かけて少しずつ添加した。氷水浴中で３０分間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、濃縮させた。残渣を１Ｎクエン酸でｐＨ６の酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗標記化合物（５６２ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく後の工程にて使用した。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程３：２−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例１の工程４および５に記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（８０ｍｇ、０.２５ミリモル）および（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メタノール（１４１ｍｇ、０.６２ミリモル）をラセミ体の２−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付してエナンチオマーＡ（２３ｍｇ、３０％）およびエナンチオマーＢ（２３ｍｇ、３０％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.３９（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.５６（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.２８−２.１５（ｍ，５Ｈ）、２.０５−１.８３（ｍ，３Ｈ）、１.７７−１.７２（ｍ，６Ｈ）、１.７１−１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.８１分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝３.５４分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝−１０１.９８（ｃ＝０.０７、ＣＨＣｌ３）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.３９（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.５６（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.２８−２.１５（ｍ，５Ｈ）、２.０５−１.８３（ｍ，３Ｈ）、１.７７−１.７２（ｍ，６Ｈ）、１.７１−１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.８１分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝７.５８分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝＋１０４.３６（ｃ＝０.１０、ＣＨＣｌ３）
実施例２９＆３０
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（１,３−チアゾール−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：フェニル（チアゾール−４−イル）メタノール
チアゾール−４−カルボアルデヒド（０.３２ｇ、２.８３ミリモル）のＴＨＦ（１８.９ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。臭化フェニルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、２.８３ｍＬ、８.４９ミリモル）を添加した。１.５時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、次に水で希釈した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から１００％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（０.４５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝２.０、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＝１７４.１
工程２：２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（１,３−チアゾール−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
実施例１の工程４および５に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（８０ｍｇ、０.２５ミリモル）およびフェニル（チアゾール−４−イル）メタノール（９５ｍｇ、０.５０ミリモル）をラセミ体の２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［フェニル（１,３−チアゾール−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分割し、エナンチオマーＡ（１０ｍｇ、８％）およびエナンチオマーＢ（１０ｍｇ、８％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.２７−７.１８（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、１.５８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９５.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝７.２４分（カラム：サンファイア（Sunfire）Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＳＦＣ ＲＴ＝８.４５分（カラム：キラルパックAD-H、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速： ２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝＋４２.４５（ｃ＝０.０６、ＣＨＣｌ３）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.２７−７.１８（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、１.５８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９５.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝７.２４分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＳＦＣ ＲＴ＝１１.９１分（カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速： ２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝−３５.８６（ｃ＝０.０６、ＣＨＣｌ３）
実施例３１
２−［５−（ジシクロブチルメチル）−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：ジシクロブチルメタノール
マグネシウム（０.５８ｇ、２３.８ミリモル）のＴＨＦ（３２ｍＬ）中懸濁液に、１,２−ジブロモエタン（４滴）を添加した。その懸濁液を５０℃に加熱し、次にブロモシクロブタン（３.２１ｇ、２３.８ミリモル）を滴下して加えた。反応物を氷浴中で冷却し、次にシクロブタンカルボアルデヒド（１.０ｇ、１１.９ミリモル）／ＴＨＦ（７.９ｍＬ）を添加した。１時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から５０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１.０４ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ３.４０（ｔｄ，Ｊ＝６.９、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８−２.２３（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.６８（ｍ，１２Ｈ）、１.３０−１.２７（ｍ，１Ｈ）
工程２：メチル ５−（ジシクロブチルメチル）−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１００ｍｇ、０.３１ミリモル）およびジシクロブチルメタノール（８７ｍｇ、０.６２ミリモル）のトルエン（３.１ｍＬ）中懸濁液に、２−（トリメチルホスホラニリデン）アセトニトリル（ＴＨＦ中０.５Ｍ、１.２ｍＬ、０.６２ミリモル）を添加した。反応混合物を１１０℃で一夜加熱した。さらなるジシクロブチルメタノール（８７ｍｇ、０.６２ミリモル）および２−（トリメチルホスホラニリデン）アセトニトリル（ＴＨＦ中０.５Ｍ、１.２ｍＬ、０.６２ミリモル）を添加し、攪拌を一夜続けた。反応混合物を濃縮し、残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０％から５０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（５７ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４４.５
工程３：２−［５−（ジシクロブチルメチル）−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
実施例１の工程５に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ５−（ジシクロブチルメチル）−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（８０ｍｇ、０.２５ミリモル）を、プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：フェン・ルナ（Phen Luna）Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１４分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製した後に、分離できないアトロプ異性体の混合物としての標記化合物（１９ｍｇ、３０％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４４.５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝６.９６分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））
実施例３２＆３３
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メタノン
Accufluor（登録商標）ＮＦＴｈ（Aldrich、アルミナ上５０％、６.０３ｇ、９.３６ミリモル）およびシクロブチル（フェニル）メタノン（０.７５ｇ、４.６８ミリモル）［Bauser, M.ら、ＰＣＴ国際特許出願、２００５、ＷＯ２００５０３９５６９］のＭｅＯＨ（４６.８ｍｌ）中懸濁液を２個の圧力バイアル（４０ｍＬ）に分けて入れ、７０℃で一夜攪拌した。さらなるAccufluor（登録商標）ＮＦＴｈ（２.０ｇ）を加え、加熱を一夜続けた。反応物を冷却し、次にデカントして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、不溶性材料を濾去した。有機層を水および飽和ＮａＣｌで連続して洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗標記化合物（６００ｍｇ、７２％）を得、それをさらに精製することなく後の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９０−８.０５（２Ｈ，ｍ）、７.５２−７.６３（１Ｈ，ｍ）、７.４１−７.５０（２Ｈ，ｍ）、２.７１−２.９１（２Ｈ，ｍ）、２.４２−２.６４（２Ｈ，ｍ）、２.００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.１、３.７Ｈｚ）、１.７４（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝１１.２、８.９、８.９、２.３Ｈｚ）
工程２：（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メタノール
（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メタノン（０.７８０ｇ、４.３８ミリモル）のＭｅＯＨ（１４.５９ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０.２４８ｇ、６.５７ミリモル）を少しずつ加えた。１時間後、少量の水を添加し、ついで反応物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、次にＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を注意して添加した。触媒を分離し、次に水層をＣＨ２Ｃｌ２で再び抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４０ｇカラム；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；０から３０％までの勾配）を通して精製し、（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メタノール（０.６５１ｇ、３.６１ミリモル、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４８−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.３１（ｍ，３Ｈ）、４.７７（ｄｄ，Ｊ＝１８.５、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８−２.１３（ｍ，５Ｈ）、１.８３−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.２５−１.１３（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ −１４２.７０（ｓ，１Ｆ）
工程３：２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メチル］
−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
実施例１の工程４および５に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（７５ｍｇ、０.２３ミリモル）および（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メタノール（８４ｍｇ、０.４７ミリモル）をラセミ体の２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（１−フルオロシクロブチル）（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分割し、エナンチオマーＡ（２９ｍｇ、１８％）およびエナンチオマーＢ（３０ｍｇ、１９％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.３９−８.３５（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２８（ｍ，６Ｈ）、６.２７−６.１０（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.２６（ｍ，２Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、１.９５−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.７４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８４.５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.２０分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＳＦＣ ＲＴ＝６.５７（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝−１０.６６（ｃ＝０.０８、ＣＨＣｌ３）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.３９−８.３５（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２８（ｍ，６Ｈ）、６.２７−６.１０（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.２６（ｍ，２Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、１.９５−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.７４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８４.５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.２０分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＳＦＣ ＲＴ＝１３.７３（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝＋１５.７３（ｃ＝０.０８、ＣＨＣｌ３）
実施例３４および３５
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［４,４,４−トリフルオロ−１−（１,３−オキサゾール−４−イル）ブチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオキサゾール−４−カルボキシアミド
オキサゾール−４−カルボン酸（０.５０ｇ、４.４２ミリモル）およびＨＯＢＴ（０.７４ｇ、４.８６ミリモル）の懸濁液を１０分間攪拌し、次にＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（０.４７ｇ、４.８６ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.８５ｍＬ、４.８６ミリモル）を添加した。１０分後、ＥＤＣ（０.９３ｇ、４.８６ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を一夜攪拌し、次に１Ｍ ＨＣｌで希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して標記化合物（０.２２ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）
工程２：４,４,４−トリフルオロ−１−（オキサゾール−４−イル）ブタン−１−オン
マグネシウム（０.０７０ｇ、２.８８ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中懸濁液に、１,２−ジブロモエタン（２滴）を、つづいて３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン（０.５１ｇ、２.８８ミリモル）のＴＨＦ（５.０ｍＬ）中溶液を添加した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、次にＮ−メトキシ−Ｎ−メチルオキサゾール−４−カルボキシアミド（０.２２ｇ、１.４４ミリモル）のＴＨＦ（５.０ｍＬ）中溶液を添加した。１.５時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ついでＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標記化合物（０.２５ｇ、収率８９％）を得、それをその後の工程にてさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.３０（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１−３.１９（ｍ，２Ｈ）、２.５７（ｄｔ，Ｊ＝１０.８、７.７Ｈｚ，２Ｈ）
工程３：４,４,４−トリフルオロ−１−（オキサゾール−４−イル）ブタン−１−オール

４,４,４−トリフルオロ−１−（オキサゾール−４−イル）ブタン−１−オン（０.２５ｇ、１.２８ミリモル）のＭｅＯＨ（４.３ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０.０７３ｇ、１.９２ミリモル）を添加した。１.５時間後、少量の水を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌで注意して希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０％から１００％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（０.１６ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５−４.７６（ｍ，１Ｈ）、２.４０（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８−２.１９（ｍ，２Ｈ）、２.１６−２.０６（ｍ，２Ｈ）
工程４：２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［４,４,４−トリフルオロ−１−（１,３−オキサゾール−４−イル）ブチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
実施例１の工程４および５に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１００ｍｇ、０.３１ミリモル）および４,４,４−トリフルオロ−１−（オキサゾール−４−イル）ブタン−１−オール（９１ｍｇ、０.４７ミリモル）をラセミ体の２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［４,４,４−トリフルオロ−１−（１,３−オキサゾール−４−イル）ブチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分割し、エナンチオマーＡ（２６ｍｇ、１７％）およびエナンチオマーＢ（２７ｍｇ、１７％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９８−２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｄｔ，Ｊ＝１４.９、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.９１−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９９.５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝７.１９分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＳＦＣ ＲＴ＝４.２１分（カラム：フェノメネックス・ラックス・セルロース−２ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝＋１６.３８（ｃ＝０.１７、ＣＨＣｌ３）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９８−２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｄｔ，Ｊ＝１４.９、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.９１−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９９.５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝７.１９分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＳＦＣ ＲＴ＝５.１０分（カラム：フェノメネックス・ラックス・セルロース−２ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝−９.１６（ｃ＝０.０８、ＣＨＣｌ３）
実施例３６＆実施例３７
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［４,４,４−トリフルオロ−１−（１,２−オキサゾール−４−イル）ブチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：４,４,４−トリフルオロ−１−（イソキサゾール−４−イル）ブタン−１−オール
３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン（１.３７ｇ、７.７３ミリモル）、マグネシウム（０.１９ｇ、７.７３ミリモル）およびジブロモエタン（２−３滴）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中混合物を５０℃で３０分間加熱した。次に反応混合物を氷浴中で冷却し、イソキサゾール−４−カルボアルデヒド（０.５０ｇ、５.１５ミリモル）／ＴＨＦ（５.０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）でクエンチさせ、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を分離し、濃縮し、残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から４０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物（７１０ｍｇ、７１％）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、４.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８−２.１７（ｍ，２Ｈ）、２.０８−１.８６（ｍ，２Ｈ）
工程２：２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［４,４,４−トリフルオロ−１−（１,２−オキサゾール−４−イル）ブチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
実施例１の工程４および５に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（７５ｍｇ、０.２３ミリモル）および４,４,４−トリフルオロ−１−（イソキサゾール−４−イル）ブタン−１−オール（６８ｍｇ、０.３５ミリモル）をラセミ体の２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［４,４,４−トリフルオロ−１−（１,２−オキサゾール−４−イル）ブチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分割し、エナンチオマーＡ（６ｍｇ、５％）およびエナンチオマーＢ（５ｍｇ、４％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１４.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２１（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.８３−２.７１（ｍ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.４０−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.８４−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９９.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.３５分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＳＦＣ ＲＴ＝８.３６分（カラム：キラルパックＩＣ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１４.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２１（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０２−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.８２−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.３９−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９９.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.２８分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＳＦＣ ＲＴ＝１２.４１分（カラム：キラルパックＩＣ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例３８＆３９
４−［７−メタンスルホニル−５−（４,４,４−トリフルオロ−１−フェニルブチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
ラセミ体の４−［７−メタンスルホニル−５−（４,４,４−トリフルオロ−１−フェニルブチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾールを実施例１について記載される操作に従って、工程２にて（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸の代わりに（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（CombiBlocks）を用いて調製した。キラルプレパラティブＳＦＣを用いて分離し、エナンチオマーＡおよびＢを得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３２（ｍ，４Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.０６（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｓ，３Ｈ）、２.９８−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１９.７、１０.６、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、１.８８−１.７６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２８.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.８７分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１０.０３分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝−５６.９（ｃ＝０.１２、ＣＨＣｌ３）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３２（ｍ，４Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.０６（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｓ，３Ｈ）、２.９８−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１９.７、１０.６、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、１.８８−１.７６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２８.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.８７分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１９.５０分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝＋６２.７（ｃ＝０.１４、ＣＨＣｌ３）
実施例４０＆４１
２−｛５−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（５−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾアート
２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（２.００ｇ、７.０９ミリモル）、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１.２８ｇ、７.０９ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０.３６ｇ、０.５０ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、リン酸三カリウム（水中３Ｍ）（７.０９ｍＬ、２１.３ミリモル）を添加した。反応混合物をＮ２（３ｘ）でパージし、次に８０℃で３時間攪拌した。水層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライト（登録商標）の小プラグを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して濃縮させた。有機残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０％から５０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、標記化合物（１.６４ｇ、６９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.１５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.８８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７−８.０２（ｍ，２Ｈ）、７.７８−７.６３（ｍ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）
工程２：メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾアート（１.６４ｇ、４.８６ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（２.４２ｇ、６.０８ミリモル）の１,２−ジクロロベンゼン（３０ｍＬ）中混合物をＮ２（３ｘ）でパージし、次に還流温度にまで加温した。４時間後、該混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に懸濁させ、音波処理に付し、次に濾過した。固体をＣＨＣｌ３で洗浄し、乾燥させて標記化合物（０.８４ｇ、５７％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.８５（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄｄ，Ｊ＝５.１、３.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０５.１
工程３：メチル ３−ブロモ−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
実施例１の工程４に記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（８４０ｍｇ、２.７５ミリモル）および（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（実施例２５の工程１、８６８ｍｇ、４.１３ミリモル）をラセミ体としての標記化合物（１.２６ｇ、９２％）に変換し、それをその後の工程にてさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９７.２
工程４：メチル ５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−ブロモ−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（５００ｍｇ、１.０１ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（３０６ｍｇ、１.２１ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０.０５０ミリモル）およびＫＯＡｃ（１９７ｍｇ、２.０１ミリモル）のスクリューキャップ式バイアル中の混合物に、ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。該バイアルにテフロンで裏打ちしたセプタムのキャップを嵌め、Ｎ２（３ｘ）をパージした。反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、ついで室温に冷却し、濾過した。濾液をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から９０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、標記化合物（２５４ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６３.４
工程５：メチル ５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
スクリュートップのバイアルに、メチル ５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１２５ｍｇ、０.２３ミリモル）、４−ヨード−５−メチルイソキサゾール（４８ｍｇ、０.２３ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０.０１１ミリモル）およびリン酸カリウム塩（０.２３ｍＬ、０.６９ミリモル）を加え、つづいてＴＨＦ（１.５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で４５分間加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチさせた。有機層を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮させた。粗生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０％から１００％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、標記化合物（８３ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝３.６８分（カラム：ウォーターズ・サンファイアＣ１８ ５μｍ、２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））
工程６：２−｛５−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（５−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例１の工程５に記載される操作と同様の操作に従って、メチル ５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１０５ｍｇ、０.２１ミリモル）をラセミ体の２−｛５−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（５−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール（６０ｍｇ、５７％）に変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分割し、エナンチオマーＡおよびＢを得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４−８.１３（ｍ，２Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.７９−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.７６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９−３.７５（ｍ，３Ｈ）、３.６８−３.５４（ｍ，１Ｈ）、３.５０−３.３５（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，２Ｈ）、２.０８−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.５３（ｍ，６Ｈ）、１.５３−０.９９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.５；ＳＦＣ ＲＴ＝７.６８（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝−７９.０８（ｃ＝０.１１、ＭｅＯＨ）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，２Ｈ）、８.１２−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５８−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，２Ｈ）、５.８８−５.６４（ｍ，１Ｈ）、４.１５−３.７４（ｍ，３Ｈ）、３.７２−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.３７（ｓ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，２Ｈ）、２.１０−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，６Ｈ）、１.５１−１.２６（ｍ，２Ｈ）、１.２５−１.０１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.５；ＳＦＣ ＲＴ＝１０.５１（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例４２＆４３
２−｛５−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
ラセミ体の２−｛５−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールを、実施例４０について記載される操作に従って、工程５での４−ヨード−５−メチルイソキサゾールの代わりに４−ブロモ−３−メチルイソキサゾール［Gibson, C.ら、J. Med. Chem. 2009, 52, 4370-4279］を用いて調製した。キラルプレパラティブＳＦＣを用いて分割し、エナンチオマーＡおよびＢを得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９６（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０−８.１６（ｍ，２Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.７６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８−３.７６（ｍ，３Ｈ）、３.３７（ｓ，４Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３９−２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１１Ｈ）、１.４６−０.９５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.５；ＳＦＣ ＲＴ＝７.９２（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝−２５.５４（ｃ＝０.３５、ＣＨＣｌ３）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９６（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０−８.１６（ｍ，２Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.７６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８−３.７６（ｍ，３Ｈ）、３.３７（ｓ，４Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３９−２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１１Ｈ）、１.４６−０.９５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.５；ＳＦＣ ＲＴ＝１０.４５（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例４４
３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボン酸
メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（実施例１の工程４、５４ｍｇ、０.１１ミリモル）／ＭｅＯＨ（２.０ｍＬ）を含有する５ｍＬのバイアルに、１Ｎ ＮａＯＨ（１.１０ｍＬ、１.１０ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で３０分間加熱し、次に濃縮した。１Ｍクエン酸（１.１０ｍＬ、１.１０ミリモル）を添加し、その白色固体を濾過で集め、水で濯ぎ、減圧下で乾燥させて標記化合物をラセミ体（１７ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５７−８.４７（ｍ，３Ｈ）、８.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.６２−３.５２（ｍ，１Ｈ）、３.４２−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｑ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.０５（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８２.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７４分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例４５
３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−（ジフェニルメチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボン酸
実施例４４について記載される操作と同様の操作に従って、メチル ５−ベンズヒドリル−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（実施例３の工程４、１７ｍｇ、０.０３５ミリモル）を標記化合物（１４ｍｇ、８４％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５７−８.４８（ｍ，２Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３４（ｍ，６Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、７.２５−７.１９（ｍ，４Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７４.０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝３.１１分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例４６
２−［５−ベンジル−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：メチル ５−ベンジル−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（実施例１の工程３、３９ｍｇ、０.１２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０.３６ミリモル）／ＤＭＦ（０.５ｍＬ）を含有する５ｍＬのバイアルに、臭化ベンジル（０.０２１ｍＬ、０.１８ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を７０℃で１時間加熱した。さらなる臭化ベンジル（０.０２１ｍＬ、０.１８ミリモル）を添加し、加熱を７０℃で１０分間続け、ついで８０℃で１時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から５０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて直接精製し、標記化合物（３６ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.０、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.６１（ｓ，２Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１２.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝３.０３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：２−［５−ベンジル−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
実施例１の工程５に記載される操作と同様の操作に従って、メチル ５−ベンジル−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３６ｍｇ、０.０８７ミリモル）を、プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：フェン・ルナ−Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１２分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製した後に、標記化合物（２ｍｇ、４％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２９（ｍ，４Ｈ）、７.１９−７.１５（ｍ，２Ｈ）、５.５７（ｓ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１２.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４２分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例４７−４９
表２に列挙される化合物を実施例４６について記載される操作に従って調製した：
表２についてのＨＰＬＣ条件：
方法Ａ：
カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例５０
４−［５−ベンジル−７−（ジフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
工程１：３−（（２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ベンズアルデヒド
２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン（実施例１の工程１、１.００ｇ、４.４７ミリモル）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１,１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（Ｘ−ホスプレカタリスト、０.２１ｇ、０.２７ミリモル）および３−ブロモベンズアルデヒド（１.５６ｍＬ、１３.４ミリモル）／トルエン（２０ｍＬ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、炭酸セシウム（２.９１ｇ、８.９４ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮して粗残渣を得、それをＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０％から１００％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（３５９ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２８.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.６３分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））
工程２：３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボアルデヒド
３−（（２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ベンズアルデヒド（３５９ｍｇ、１.１０ミリモル）および酢酸ナトリウム（２２５ｍｇ、２.７４ミリモル）／ＤＭＡ（５.０ｍＬ）を含有する５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６２ｍｇ、０.０８８ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を、マイクロ波反応器中にて１７０℃で２０分間、次に１８０℃で２０分間、ついで２００℃で４０分間加熱した。反応混合物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０％から１００％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて直接精製し、標記化合物（６９ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９２.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８８分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））
工程３：５−ベンジル−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボアルデヒド
３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボアルデヒド（２２ｍｇ、０.０７６ミリモル）および炭酸セシウム（９８ｍｇ、０.３０ミリモル）／ＤＭＦ（１.０ｍＬ）を含有する２５ｍＬの丸底フラスコに、臭化ベンジル（０.０１８ｍＬ、０.１５ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温で３時間攪拌し、次に濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム、０％から１００％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（９ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８２.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.１８分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））
工程４：４−［５−ベンジル−７−（ジフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
５−ベンジル−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボアルデヒド（９ｍｇ、０.０２４ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（２.０ｍＬ）を含有する２５ｍＬの丸底フラスコに、デオキソフルオル（deoxofluor）（１０４ｍｇ、０.２４ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を窒素下室温で一夜攪拌し、次に減圧下で濃縮した。粗材料をプレパラティブＬＣ−ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２５−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を通して精製し、標記化合物（１ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２０（ｍ，６Ｈ）、５.８３（ｓ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０４.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.９８分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））
実施例５１
４−（５−ベンジル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
工程１：２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−アミン
実施例５０の工程１に記載される操作と同様の操作に従って、２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン（実施例１の工程１、０.５０ｇ、２.２４ミリモル）およびブロモベンゼン（１.０５ｇ、６.７１ミリモル）を標記化合物（２００ｍｇ、３０％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３００.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.２３分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））
工程２：３,５−ジメチル−４−（５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）イソキサゾール
実施例５０の工程２に記載される操作と同様の操作に従って、２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０.６７ミリモル）を標記化合物（７３ｍｇ、４２％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.５１（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｔｄ，Ｊ＝７.４、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６４.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８４分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））
工程３：４−（５−ベンジル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
実施例４６の工程１に記載される操作と同様の操作に従って、３,５−ジメチル−４−（５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）イソキサゾール（７３ｍｇ、０.２８ミリモル）を標記化合物（５１ｍｇ、５２％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.１８（ｍ，５Ｈ）、５.７７（ｓ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５４.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.９８分（ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））
実施例５２
４−（５−ベンジル−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
工程１：２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−アミン
実施例１の工程２に記載される操作と同様の操作に従って、２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン（実施例１の工程１、２８４ｍｇ、１.２７ミリモル）および（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（CombiBlocks、５３３ｍｇ、２.６７ミリモル）を標記化合物（１００ｍｇ、２１％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７８.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.０８分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：４−（５−ベンジル−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
実施例５０の工程２および３に記載される操作と同様の操作に従って、２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−アミン（９９ｍｇ、０.２６ミリモル）を標記化合物（２３ｍｇ、２工程にわたって２０％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝７.２、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.６３（ｓ，２Ｈ）、３.１６（ｓ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３２.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例５３
２−［５−ベンジル−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−イル］プロパン−２−オール
工程１：５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン
５−ブロモピリジン−３−アミン（Aldrich、２００ｍｇ、１.１６ミリモル）および３,５−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（Aldrich、５１６ｍｇ、２.３１ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）を含有する４０ｍＬのバイアルに、水性リン酸三カリウム（２Ｍ、１.７ｍＬ、３.４７ミリモル）を添加し、黄色懸濁液を得た。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（９４ｍｇ、０.１２ミリモル）を添加し、Ｎ２を該混合物に２分間吹き込んだ。得られた反応混合物を８０℃で１時間加熱し、濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から１０％の勾配のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、標記化合物（２１３ｍｇ、９７％）を淡橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１９０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.５１分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：メチル ３−（（５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアート
５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン（２１２ｍｇ、１.１２ミリモル）、メチル ３−ブロモベンゾアート（Lancaster、２４１ｍｇ、１.１２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（７３０ｍｇ、２.２４ミリモル）／トルエン（１０ｍＬ）含有の４０ｍＬの圧力バイアルに、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１,１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（８８ｍｇ、０.１１ミリモル）を添加した。Ｎ２を該反応混合物に１分間吹き込んだ。バイアルを密封し、１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０％から１００％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、標記化合物（１３０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.３７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｄｔ，Ｊ＝７.６、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄ，Ｊ＝２.４、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.９０分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程３：メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボキシラート
メチル ３−（（５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアート（１３０ｍｇ、０.４０ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０.０８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１１.１ｍｇ、０.０８ミリモル）／ピバリン酸（２ｍＬ）含有の４０ｍＬの圧力バイアルを空気中に開放して１１０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物をＭＴＢＥ（６ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過し、ＭＴＢＥで濯いだ。４０ｍＬの圧力バイアル中で、固体をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶かし、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８.１ｍｇ、０.０８ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、１００℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、さらなる酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０.０８ミリモル）を添加した。反応物に栓をし、さらに２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（ルナ−Ｃ１８ ３０ｘ１００カラム、１０％Ｂから１００％Ｂに至る１２分間の勾配）を用いて精製し、標記化合物（４ｍｇ、３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄｄ，Ｊ＝７.５、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.７８分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程４：メチル ５−ベンジル−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボキシラート
実施例４６の工程１に記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボキシラート（４ｍｇ、０.０１２ミリモル）を標記化合物（４ｍｇ、７６％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.２、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.４、２.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）
工程５：２−［５−ベンジル−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−イル］プロパン−２−オール
５ｍＬのバイアルに、メチル ５−ベンジル−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボキシラート（４ｍｇ、９.５マイクロモル）／ＴＨＦ（０.２ｍＬ）を入れ、−７８℃に冷却し、ＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中１.６Ｍ、３６μＬ、５７マイクロモル）を滴下して加えた。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、５０％から１００％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：フェン・ルナ−Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１２分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持した；流速：４０ｍＬ／分）を用いてさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションをＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈し、そして濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液で再び希釈し、ＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、標記化合物（２ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，４Ｈ）、７.１８−７.１２（ｍ，２Ｈ）、５.５７（ｓ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.８５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１２.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例５４＆５５
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン
１００ｍＬの丸底フラスコに５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（２.９０ｇ、１４.０ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２.７０ｇ、６.９９ミリモル）［Seefeld, M.A.ら、ＰＣＴ国際特許出願、２００８、ＷＯ２００８０９８１０４］およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.６１ｇ、０.５２ミリモル）／ＤＭＦ（２０ｍＬ）を入れ、そこにヨウ化第一銅（０.２０ｇ、１.０５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１.９ｍＬ、１４.０ミリモル）を添加した。反応混合物をＮ２で３分間パージし、次に１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、その混合物を１０％ＬｉＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機液を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、得られた沈殿物を濾過で集めた。母液を濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から１００％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製した。得られた固体を沈殿物と合わせ、冷ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、標記化合物（７４０ｍｇ、４７％）を明黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２２４.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.０３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：メチル ３−（（２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアート
実施例１の工程２に記載される操作と同様の操作に従って、２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン（７４０ｍｇ、３.３１ミリモル）を標記化合物（６４４ｍｇ、５４％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９４（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄｔ，Ｊ＝７.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、２.３、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｓ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５８.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３４分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程３：メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
実施例１の工程３に記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−（（２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアート（２.８２ｇ、７.８８ミリモル）を標記化合物（１.５８ｇ、６２％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.９３（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.２、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９−８.２２（ｍ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２２.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.９８分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートの別の合成
メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（実施例４０の工程２、３.０００ｇ、９.８３ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（４.１８ｇ、１０.８２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.２８１ｇ、１.４７５ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.７３８ｇ、０.６３９ミリモル）およびトリエチルアミン（２.７４ｍＬ、１９.６６ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を窒素流下でパージし、ついで９５℃で２時間ヒートブロックにて加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。水、ＮＨ４ＯＨ、塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過してＣＨＣｌ３で濯ぎ、生成物（１.６ｇ）を得た。濾液をＩＳＣＯカラム（３３０ｇカラム、Ａ：ＤＣＭ；Ｂ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜１００％勾配）にロードし、クロマトグラフィー操作に付し、さらに０.７ｇのメチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（合計２.３０ｇ、７.１６ミリモル、収率７２.８％）を得た。
工程４：メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
実施例１の工程４に記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（８０ｍｇ、０.２５ミリモル）を、プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：フェン・ルナ−Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１４分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持した；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製した後に、標記化合物（６５ｍｇ、５３％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３０（ｍ，３Ｈ）、５.６２（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１−４.０３（ｍ，４Ｈ）、３.９２−３.８３（ｍ，４Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８−３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９６.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.９３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程５：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
実施例１の工程５に記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（６５ｍｇ、０.１３ミリモル）をラセミ体である２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルパック・ＩＢ ２５ｘ２ｃｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：５０ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（２４ｍｇ、３６％）およびエナンチオマーＢ（２６ｍｇ、３８％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５−３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２（ｓ，１Ｈ）、１.７５（ｓ，６Ｈ）、１.６９−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９６.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４６分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝５.５０分（カラム：キラルパック・ＩＢ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１.０６分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：５０／５０ ＣＯ２／（１：１ ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝−１１７.２３（ｃ＝０.０８、ＣＨＣｌ３）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５−３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２（ｓ，１Ｈ）、１.７５（ｓ，６Ｈ）、１.６９−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９６.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４６分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝８.３０分（カラム：キラルパック・ＩＢ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝２.８３分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：５０／５０ ＣＯ２／（１：１ ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝＋８８.７８（ｃ＝０.１０、ＣＨＣｌ３）
実施例５４の別の合成
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（ ２.０ｇ、１０.４ミリモル）［Orjales, A.ら、J. Med. Chem. 2003, 46, 5512-5532］のエナンチオマーを、プレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＤ ５ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：７４／２６ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２７０ｍＬ／分；温度：３０℃）で分割した。分離したピークを濃縮し、減圧下で乾燥させ、白色固体を得た。エナンチオマーＡ：（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０.９１ｇ、４５.５％）：ＳＦＣ ＲＴ＝２.３２分（カラム：Chiralpac AD ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：３ｍＬ／分）；温度：４０℃；エナンチオマーＢ：（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０.９２ｇ、４６％）：ＳＦＣ ＲＴ＝３.０９分（カラム：Chiralpac AD ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：３ｍＬ／分）；温度：４０℃
溶媒としてトルエン（１２０ｍＬ）を用いることを除き、実施例１の工程４に記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（４ｇ、１２.４５ミリモル）および（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（上記のエナンチオマーＢ、５.８６ｇ、３０.５ミリモル）を標記化合物（５.０ｇ、８１％）に変換した。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.９１分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：（Ｓ）−２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
５００ｍＬの丸底フラスコに（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（５.０ｇ、１０.０９ミリモル）／ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を入れ、それを氷／ＭｅＯＨ浴中で冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１７.０ｍＬ、５１.０ミリモル）を４分間にわたってゆっくりと添加した。得られた溶液を２時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌで注意してクエンチさせた。反応混合物を１０％ＬｉＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０％から６％までの勾配のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製した。生成物を集め、濃縮して、次に熱ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）に溶かした。この混合液に１５ｍＬの水を添加し、混合物を室温に冷却した。得られた白色沈殿物を濾過で集め、２：１ ＭｅＯＨ／水で濯ぎ、減圧下で乾燥させて標記化合物（３.２ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.５６（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０（ｑ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝１４.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９（ｓ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，６Ｈ）、１.６８−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９６.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４４分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝２.０１分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／（１：１ ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）；流速：２ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１.０６分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：５０／５０ ＣＯ２／（１：１ ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）；流速：２ｍＬ／分）
実施例５６−６５
表３に列挙される化合物を実施例５４について記載される操作に従って調製した：
表３についてのＨＰＬＣ条件：
方法Ａ：
カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ｂ：
カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ｃ：
キラルパックＩＣ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例６６＆６７
２−｛５−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：メチル ５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２４４ｍｇ、０.６６ミリモル）［Allgeier, H.ら、ＰＣＴ国際特許出願、２００６、ＷＯ２００６１０８５９１］、メチル ３−ブロモ−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（実施例４０の工程３、１６３ｍｇ、０.３３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ、０.０５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０.０２ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０９１ｍＬ、０.６５ミリモル）のＤＭＦ（２.０ｍＬ）中混合物をＮ２（３ｘ）でパージし、次に１００℃に加熱し、２時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を１０％ＬｉＣｌ溶液および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮させた。残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０％から１００％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（６４ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.２
工程２：２−｛５−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例１の工程５に記載される操作と同様の操作に従って、メチル ５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（６５ｍｇ、０.１３ミリモル）をラセミ体の２−｛５−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分割し、エナンチオマーＡ（２０ｍｇ、３０％）およびエナンチオマーＢ（２０ｍｇ、３０％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.５６−８.４７（ｂｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２−８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.８３（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｍ，７Ｈ）、１.４２−１.２１（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝７.２９分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＳＦＣ ＲＴ＝９.８６分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝−９９.５５（ｃ＝０.１４、ＣＨＣｌ３）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.５６−８.４６（ｂｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３−８.１１（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.８３（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、４.０１−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.４９（ｓ，２Ｈ）、３.３０−３.１８（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｍ，７Ｈ、２つのＣＨ３と１つのＣＨの重複）、１.４０−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１０−０.８９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝７.２８分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＳＦＣ ＲＴ＝１２.０９分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝＋９８.８４（ｃ＝０.１４、ＣＨＣｌ３）
実施例６９
２−［５−ベンジル−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
実施例４６に記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（実施例５４の工程３、５８ｍｇ、０.１８ミリモル）を標記化合物（５７ｍｇ、２工程にわたって７８％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.８７（ｓ，１Ｈ）、１.７１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１２.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例７０＆７１
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：メチル ３−（（２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−フルオロベンゾアート
７０ｍＬの圧力バイアルに２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン（実施例５４の工程１、５００ｍｇ、２.２４ミリモル）、メチル ３−ブロモ−２−フルオロベンゾアート（Oakwood、７８１ｍｇ、３.３５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（７２８ｍｇ、２.２４ミリモル）／ジオキサン（１０ｍＬ）を入れ、それに１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６２.０ｍｇ、０.１１ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８５ｍｇ、０.３８ミリモル）およびキサントホス（Xantphos）（６５ｍｇ、０.１１ミリモル）を添加した。Ｎ２を該反応混合物に２分間吹き込んだ。そのバイアルを密封し、１００℃で２４時間加熱した。ブレットホス・プレ触媒（BrettPhos precatalyst）（１００ｍｇ、０.１２ミリモル）と、さらなるメチル ３−ブロモ−２−フルオロベンゾアート（７８１ｍｇ、３.３５ミリモル）を添加した。Ｎ２を該反応混合物に２分間吹き込み、次に加熱を１１０℃で２４時間続けた。さらにブレットホス・プレ触媒（１００ｍｇ、０１２ミリモル）を添加し、攪拌を１２０℃で５時間続けた。ブレットホス・プレ触媒（１００ｍｇ、０.１２ミリモル）を再び添加し、反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＣＨＣｌ３で濯いだ。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から１００％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、標記化合物（１４０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、６.５、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４（ｓ，１Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，６Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７６.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.２３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
実施例１の工程３、４および５に記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−（（２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−フルオロベンゾアート（１３９ｍｇ、０.３７ミリモル）をラセミ体の２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分割し、エナンチオマーＡ（２８ｍｇ、３工程にわたって１５％）およびエナンチオマーＢ（２７ｍｇ、３工程にわたって１４％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.２、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９−３.２８（ｍ，１Ｈ）、３.０３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.８５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，６Ｈ）、１.６８−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１４.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.８４分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝９.５０分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝−１４２.３３（ｃ＝０.０８、ＣＨＣｌ３）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.２、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９−３.２８（ｍ，１Ｈ）、３.０３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.８５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，６Ｈ）、１.６８−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１４.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.８４分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１１.８６分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝＋９２.６１（ｃ＝０.１０、ＣＨＣｌ３）
実施例７２−７７
表４に列挙される化合物を実施例７０について記載される操作に従って調製した：
表４についてのＨＰＬＣ条件：
方法Ａ：
カラム：フェノメネックス・ラックス・セルロース−２、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ｂ：
カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ｃ：
カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例７８＆７９
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾアート
実施例４０の工程１について記載される操作と同様の操作に従って、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（２.２８ｇ、８.０８ミリモル）および（３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１.６０ｇ、８.０８ミリモル）を標記化合物（１.８ｇ、６３％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９７（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５５.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５８分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：メチル ３−ブロモ−６−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−ブロモ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
実施例４０の工程２について記載される操作と同様の操作に従って、メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾアート（１.８０ｇ、５.０７ミリモル）を変換し、標記化合物の混合物を生成し、それをＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、５０％から７０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて分離し、メチル ３−ブロモ−６−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２００ｍｇ、１２％）およびメチル ３−ブロモ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２４０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。メチル ３−ブロモ−６−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.３、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２３.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.６２分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；メチル ３−ブロモ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.８１（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２３.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５６分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程３：メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
実施例６６の工程１について記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−ブロモ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２４０ｍｇ、０.７４ミリモル）および１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３４４ｍｇ、０.８９ミリモル）［Seefeld, M.A.ら、ＰＣＴ国際特許出願、２００８、ＷＯ２００８０９８１０４］を標記化合物（１１５ｍｇ、４６％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４０.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.１３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程４：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
実施例１の工程４および５に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１１５ｍｇ、０.３４ミリモル）および（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（実施例２５の工程１、１４３ｍｇ、０.６８ミリモル）をラセミ体の２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分割し、エナンチオマーＡ（１０ｍｇ、１１％）およびエナンチオマーＢ（１０ｍｇ、１１％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０−７.０２（ｍ，２Ｈ）、５.５３（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０−３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１２−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１（ｓ，６Ｈ）、１.６９−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３２.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０.５２分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＳＦＣ ＲＴ＝６.７１分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）. ［α］Ｄ ２０＝−１００.８６（ｃ＝０.６８、ＣＨＣｌ３）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１１−７.０２（ｍ，２Ｈ）、５.５３（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１２−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１（ｓ，６Ｈ）、１.６８−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９９.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０.５４分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＳＦＣ ＲＴ＝８.０９分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；［α］Ｄ ２０＝９１.５０（ｃ＝１.５８、ＣＨＣｌ３）
実施例８０＆８１
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−６−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
ラセミ体である２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−６−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールを、実施例７０について記載される操作と同様の操作に従って、工程１における２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−アミンの代わりに２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン（実施例１の工程１）を用いて調製した。キラルプレパラティブＳＦＣに付して分割し、エナンチオマーＡおよびＢを得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.８１（ｍ，３Ｈ）、７.１２−７.２３（ｍ，３Ｈ）、５.９４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、１０.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４２（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.２４（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.２５−１.４０（ｍ，１Ｈ）、０.９８−１.０９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３２.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.３６分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＳＦＣ ＲＴ＝１５.１６分（カラム：フェノメネックス・ラックス・セルロース４、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.９４（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.４９（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１−３.３１（ｍ，１Ｈ）、２.４２（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.２４（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７８（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３２.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.３６分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１８.８８分（カラム：フェノメネックス・ラックス・セルロース４、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例８２−８７
表５に列挙される化合物を実施例８０について記載される操作に従って調製した：
Ｎ／Ａ：該当なし
表５についてのＨＰＬＣ条件：
方法Ａ：
カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ｂ：
カラム：キラルパックＩＣ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例８８
（Ｓ）−２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール
工程１：４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヨード−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
tert−ブチルジメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（Aldrich、０.８５ｍＬ、４.１９ミリモル）、（アジドメチル）トリメチルシラン（ＴＣＩ、０.５６０ｇ、４.６１ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.８８ｇ、４.６１ミリモル）、１−ブロモピロリジン−２,５−ジオン（Aldrich、０.９０ｇ、５.０３ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.７３ｍＬ、４.１９ミリモル）のＴＨＦ（３５.０ｍＬ）中混合物を室温で一夜攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１０／９０の濃ＮＨ４ＯＨ／飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮を行い、粗製油を得、それをＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０％から５０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（０.４０ｇ、２２％）を琥珀色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２６.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.７７（ｓ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，２Ｈ）、１.００−０.８６（ｍ，９Ｈ）、０.２５−０.１９（ｍ，９Ｈ）、０.１６−０.１１（ｍ，６Ｈ）
工程２：（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
実施例１の工程４について記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（実施例４０の工程２、１.００ｇ、３.２８ミリモル）および［Orjales, A.ら、J. Med. Chem. 2003, 46, 5512-5532に従って調製されるラセミ体のフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールをキラルＳＦＣに付して得られる］（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１.２６ｇ、６.５５ミリモル）を標記化合物（２.０６ｇ）に（不純物の混合物として）変換し、それをさらに精製することなく、その後の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８１.２
工程３：（Ｓ）−メチル ５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
実施例４０の工程について記載される操作と同様の操作に従って、（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（８００ｍｇ、１.６７ミリモル）を表記化合物（３６５ｍｇ、４２％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４５.４（ボロン酸）
工程４：（Ｓ）−メチル ３−（４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
バイアルに、（Ｓ）−メチル ５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３６０ｍｇ、０.６８ミリモル）、４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヨード−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３９３ｍｇ、０.９２ミリモル）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２５ｍｇ、０.０３４ミリモル）および水性三塩基性リン酸カリウム（３Ｍ、０.６８ｍＬ、２.０５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を入れ、それをＮ２（３ｘ）でパージした。得られた混合物を８０℃に加熱し、１時間攪拌し、次に室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分離漏斗に移し、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮を行って粗製油を得、それをＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から１００％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（２７７ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６９８.６
工程５：（Ｓ）−２−（３−（４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール
実施例１の工程５について記載される操作と同様の操作に従って、（Ｓ）−メチル ３−（４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２７０ｍｇ、０.３９ミリモル）を表記化合物（２１２ｍｇ、７９％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６９８.７
工程６：（Ｓ）−２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.７４ｍＬ、０.７４ミリモル）を（Ｓ）−２−（３−（４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール（２０８ｍｇ、０.３０ミリモル）のＴＨＦ（３.０ｍＬ）および水（１１μＬ、０.６０ミリモル）中０℃溶液に添加した。得られた反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。さらにＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.７４ｍＬ、０.７４ミリモル）を添加し、攪拌を室温で１時間続けた。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.７４ｍＬ、０.７４ミリモル）を再び添加し、１時間攪拌した後、該反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、それを分離漏斗に移した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機液を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮を行って残渣を得、それをＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０％から１０％までの勾配のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、標記化合物（１２８ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.３９−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｔ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４５（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５９（ｍ，７Ｈ）、１.４０−１.２０（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１２.４；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６.０８分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分）
実施例８９
２−｛３−［４−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：メチル ３−（４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１６.１ｍＬ、１６.１ミリモル）を実施例８８の工程４にて調製した（Ｓ）−メチル ３−（４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（７５０ｍｇ、１.０７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中室温溶液に添加した。得られた混合物を１５分間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチさせ、分離漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の透明油を得た。その粗生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタン）を用いて精製し、（Ｓ）−メチル ３−（４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（５００ｍｇ、０.９７７ミリモル、９１％）を得た。アナリティカルキラルＳＦＣは９３％キラル純度を示した。化合物をプレパラティブキラルＳＦＣ分離に供し、（Ｓ）−メチル ３−（４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（４００ｍｇ、０.７８２ミリモル、収率７３％、アナリティカルキラルＳＦＣにより測定した場合に＞９９.％キラル純度）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１２.３
工程２：（Ｓ）−メチル ３−（４−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
水素化ナトリウム（油中６０％、８.４４ｍｇ、０.２１１ミリモル）を（Ｓ）−メチル ３−（４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（５４.０ｍｇ、０.１０６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中０℃溶液を含有するバイアルに添加した。ガス発生が起こり、反応物を１０分間攪拌し、ヨードメタン（０.０１３０ｍＬ、０.２１１ミリモル）を添加した。１０分後、さらに水素化ナトリウム（油中６０％、８.４４ｍｇ、０.２１１ミリモル）およびヨードメタン（０.０１３０ｍＬ、０.２１１ミリモル）を添加した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、酢酸エチルで希釈し、分離漏斗に移し、１０％ＬｉＣｌ溶液、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗（Ｓ）−メチル ３−（４−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（７２.０ｍｇ、０.１３７ミリモル、１３０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２５.０。生成物をさらに精製することなく用いた。
工程３：（Ｓ）−２−（３−（４−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール
臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０.５３３ｍＬ、１.６０ミリモル）を（Ｓ）−メチル ３−（４−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（５６.０ｍｇ、０.１０７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中０℃溶液に添加した。１５分後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液で注意してクエンチさせ、分離漏斗に移し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して透明な油を得た。その油を最小量のジクロロメタンに溶かし、ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィーシステム（１２ｇシリカカートリッジ、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出する、３０ｍＬ／分）上で精製し、（Ｓ）−２−（３−（４−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール（４１.４ｍｇ、０.０７９０ミリモル、７４％）を不純な状態で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２６.４；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.０２分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ メタノール：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ メタノール：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１.０ｍＬ／分）。該生成物をプレパラティブＬＣ／ＭＳに付して以下の条件（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって１７−５７％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）でさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を通して乾燥させ（Ｓ）−２−（３−（４−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール（３２.４ｍｇ、０.０６２０ミリモル、５８％）を得、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は１００％であった。２つのアナリティカルＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて最終純度を決定した。ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；ＲＴ：１.５９分；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２６.３ｎｍ；ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＨＰＬＣ ＲＴ：１.３９；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２６.３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１６（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２０（ｍ，１Ｈ）、５.８０（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｓ，２Ｈ）、４.０７（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２−３.２１（ｍ，４Ｈ）、２.５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｍ，７Ｈ）、１.４０−１.２５（ｍ，１Ｈ）、１.１１−０.９３（ｍ，１Ｈ）
実施例９０＆９１
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）（２Ｈ）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオキサン−４−カルボキシアミド
１ＬのＲＢフラスコにおいて、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４６.０ｇ、３５３ミリモル）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液を少しずつ注意して泡立たせながら１,１’−カルボニルジイミダゾール（６３.０ｇ、３８９ミリモル）で処理した。添加終了後に、混合物を室温で２時間攪拌し、ついでＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（３７.９ｇ、３８９ミリモル）で少しずつ処理し、次に室温で一夜攪拌した。水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してＮ−メトキシ−Ｎ−メチルオキサン−４−カルボキシアミド（５５.０ｇ、３０２ミリモル、８５％）を明琥珀色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.４、４.２、２.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.４６（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１９（ｓ，３Ｈ）、１.９３−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.６２（ｍ，２Ｈ）
工程２：４−ベンゾイルオキサン
ＲＢフラスコ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルオキサン−４−カルボキシアミド（５.００ｇ、２８.９ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を、ドライアイス／アセトン浴中、窒素下で−７８℃に冷却した。該溶液をシリンジを通してジブチルエーテル中１.８Ｍフェニルリチウム（２４.１ｍＬ、４３.３ミリモル）で１０分間にわたってゆっくりと処理した。得られたダーク混合物を該浴にて２時間攪拌し、それを氷／塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した。その有機液を水および塩水で洗浄して濃縮した。明黄色油をＩＳＣＯコンパニオンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム）に付して精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０−５０％）で溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、揮発性成分を除去して４−ベンゾイルオキサン（４.３０ｇ、２２.６ミリモル、７８％）をほとんど無色の油として得た。ＬＣＭＳ：ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳ カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ；ＲＴ＝０.７８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９１.１；ＨＰＬＣ：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）０−１００％Ｂ；流速＝４ｍＬ／分；インジェクション容量＝１０μＬ；波長＝２２０；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.６５分
工程３：オキサン−４−イル（フェニル）（２Ｈ）メタノール
シンチレーションバイアル中の４−ベンゾイルオキサン（３００ｍｇ、１.５８ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を重水素化ホウ素ナトリウム（sodium borodeuteride）９８％Ｄ（９９.０ｍｇ、２.３７ミリモル）でゆっくりと少しずつ処理した。直ちに泡立ちが生じた。添加終了後、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機液を水および塩水で洗浄し、濃縮してオキサン−４−イル（フェニル）（２Ｈ）メタノール（３００ｍｇ、９８％）を粘性油として得た。これをさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）０−１００％Ｂ；流速＝４ｍＬ／分；インジェクション容量＝１０μＬ；波長＝２２０；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.４４３分；ＬＣＭＳ：ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.７７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋＝１７６.１
工程４：メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２Ｈ）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２４９ｍｇ、０.７７６ミリモル）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２Ｈ）メタノール（３００ｍｇ、１.５５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（４０７ｍｇ、１.５５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中懸濁液をＲＢフラスコ中で攪拌し、ＤＩＡＤ（０.３０２ｍＬ、１.５５ミリモル）を滴下して処理した。該混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに直接添加し、ＩＳＣＯコンパニオンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム）を用いて精製し、酢酸エチルで溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、揮発性成分を除去し、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２Ｈ）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１９０ｍｇ、０.３８３ミリモル、４９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.８９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７.２.
工程５：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）（２Ｈ）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
ＲＢフラスコ中、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２Ｈ）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１９０ｍｇ、０.３８３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を窒素下氷浴中にて冷却し、臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、３.０６ｍＬ、９.２０ミリモル）で処理した。２時間後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせ、酢酸エチルに抽出させた。有機液を水で洗浄し、揮発性成分を濃縮して１２０ｍｇの白色固体を得た。該材料をＩＳＣＯコンパニオンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム）を用いて精製し、（９０：９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配（０−１００％）で溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、揮発性成分を除去し、１５０ｍｇのラセミ体を得、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５ｘ３ｃｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：８５ｍＬ／分）に付して分割し、２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）（２Ｈ）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールのエナンチオマーＡ（５０.０ｍｇ、２６％）および２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）（２Ｈ）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールのエナンチオマーＢ（５０.０ｍｇ、２６％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ｄ ８.４２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.３、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.２７（ｍ，３Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９−３.８１（ｍ，４Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３−３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.０６−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７４（ｓ，６Ｈ）、１.６９−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.７６分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７.３（ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳ カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.１４８分；（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝１.０６分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：５０／５０ ＣＯ２／（１：１ ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）；流速：２ｍＬ／分）. エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝２.８３分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：５０／５０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ流速：２ｍＬ／分）
実施例９２＆９３
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（２−フルオロフェニル）（２Ｈ）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：４−（２−フルオロベンゾイル）オキサン
ＲＢフラスコ中、１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１０.１ｇ、５７.７ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を、ドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却し、シリンジを通して、ヘキサン中２.５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（２３.１ｍＬ、５７.７ミリモル）でゆっくりと処理し、得られた琥珀色溶液を浴中にて３５分間攪拌した。混合物をシリンジを通してＮ−メトキシ−Ｎ−メチルオキサン−４−カルボキシアミド（５.００ｇ、２８.９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液で処理し、ダーク溶液を得た。２時間後、混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、酢酸エチル中に抽出させた。有機液を水および塩水で洗浄し、揮発性成分を濃縮して暗黄色油を得た。材料をＩＳＣＯコンパニオンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム）を用いて精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにてヘキサンの勾配（１０−４０％）で溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、揮発性成分を除去し、４−（２−フルオロベンゾイル）オキサン（４.５０ｇ、２１.６ミリモル、７５％）を明琥珀色油として得た。ＬＣＭＳ：ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.８１分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０９.１；ＨＰＬＣ：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）０−１００％Ｂ；流速＝４ｍＬ／分；インジェクション容量＝１０μＬ；波長＝２２０；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.７９７分
工程２：２−フルオロフェニル（オキサン−４−イル）（２Ｈ）メタノール
シンチレーションバイアル中の（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（３００ｍｇ、１.４４ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を重水素化ホウ素ナトリウム（９０.０ｍｇ、２.１６ミリモル）をゆっくりと少しずつ処理した。直ちに泡立ちが生じた。添加終了後、混合物を室温で１.５時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水および塩水で洗浄し、揮発性成分を濃縮して２−フルオロフェニル（オキサン−４−イル）（２Ｈ）メタノール（３０４ｍｇ、１００％）を無色油として得た。ＨＰＬＣ：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）０−１００％Ｂ；流速＝４ｍＬ／分；インジェクション容量＝１０μＬ；波長＝２２０；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.５５７分
工程３： ２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（２−フルオロフェニル）（２Ｈ）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールおよび２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（２−フルオロフェニル）（２Ｈ）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）（２Ｈ）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２２８ｍｇ、０.７１０ミリモル）および（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２Ｈ）メタノール（３００ｍｇ、１.４２ミリモル）をラセミ体の２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（−オキサン−４−イル（２−フルオロフェニル）（２Ｈ）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール（１５０ｍｇ）に変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５ｘ３ｃｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：８５ｍＬ／分）に付して分割し、２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（２−フルオロフェニル）（２Ｈ）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールのエナンチオマーＡ（７０.０ｍｇ、３５％）および２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（２−フルオロフェニル）（２Ｈ）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールのエナンチオマーＢ（５０.０ｍｇ、２５％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６−８.３０（ｍ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.８２−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.５、８.２、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１０.６、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.３３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.９５（ｓ，１Ｈ）、１.８８（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，６Ｈ）、１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.７８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１５.３（ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.１３３分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝４.３３５分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝７.５６９分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例９４＆９５
２−｛５−［（２,３−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：４−（２,３−ジフルオロベンゾイル）オキサン
ＲＢフラスコ中の４−ブロモ−１,２−ジフルオロベンゼン（２.４０ｇ、１２.４ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液をドライアイスおよびアセトン浴中にて−７８℃に冷却し、シリンジを通してヘキサン中２.５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（４.９７ｍＬ、１２.４ミリモル）をゆっくりと滴下して処理し、浴中にて２０分間攪拌した。次に混合物をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルオキサン−４−カルボキシアミド（０.７１８ｇ、４.１５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液でシリンジを介して処理し、明褐色溶液を得た。１時間後、該混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、酢酸エチルに抽出させた。有機液を水および塩水で洗浄し、揮発性成分を濃縮して油を得た。ＬＣＭＳによる分析は２種の異性体生成物の形成を示す。材料をＩＳＣＯコンパニオンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム）を用いて精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにてヘキサン勾配（０−５０％）で溶出した。主要異性体を含有するフラクションを集め、揮発性成分を除去し、４−（２,３−ジフルオロベンゾイル）オキサン（３５０ｍｇ、３７％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５４（ｄｄｔ，Ｊ＝７.９、６.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄｔｄ，Ｊ＝９.５、８.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｔｄｄ，Ｊ＝８.１、４.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｔ，Ｊ＝１１.４、３.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.３、２.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.４２−３.３０（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.７４（ｍ，４Ｈ）；従たる異性体を含有するフラクションを集め、揮発物を除去して４−（３,４−ジフルオロベンゾイル）オキサン（１３０ｍｇ、１４％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８３−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２２（ｍ，１Ｈ）、４.１１−４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.６、２.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.４３（ｔｔ，Ｊ＝１１.０、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.７１（ｍ，２Ｈ）
工程２：（２,３−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノール
４−（２,３−ジフルオロベンゾイル）オキサン（３５０ｍｇ、１.５５ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液をＮａＢＨ４（８８.０ｍｇ、２.３２ミリモル）でゆっくりと少しずつ処理した。直ちに泡立ちが起こった。添加終了後、その混合物を室温で攪拌した。揮発性成分を除去し、残渣を飽和水性ＮＨ４Ｃｌおよび酢酸エチルの間に分配した。有機液を水で洗浄し、揮発性成分を濃縮して（２,３−ジフルオロフェニル）（オキサン４−イル）メタノール（３５０ｍｇ、９９％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.７４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋＝２１１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.２６−７.１７（ｍ，１Ｈ）、７.１４−７.０６（ｍ，２Ｈ）、４.８０（ｄｄ，Ｊ＝７.２、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２−３.２６（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.３１−１.２３（ｍ，１Ｈ）
工程３：２−｛５−［（２,３−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）（２Ｈ）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールおよび２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）（２Ｈ）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０.４６７ミリモル）および（２,３−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２１３ｍｇ、０.９３４ミリモル）を１４０ｍｇのラセミ体である２−｛５−［（２,３−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに白色固体として変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５ｘ３ｃｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：８５ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（５０ｍｇ、２３％）およびエナンチオマーＢ（４０ｍｇ、２２％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.１１（ｍ，２Ｈ）、５.７７（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−４.０５（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.３４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４−３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｓ，１Ｈ）、１.８８（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，６Ｈ）、１.６７−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.７８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２.４（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.１３３分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝６.６６０分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝１１.６３５分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例９６＆９７
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：４−（３,４−ジフルオロベンゾイル）オキサン
４−ブロモ−１,２−ジフルオロベンゼン（１.１８ｍＬ、１０.４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（５.２１ｍＬ、１０.４ミリモル）をシリンジを通して添加し、ついで室温で２時間攪拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオキサン−４−カルボキシアミド（１.６４ｇ、９.４７ミリモル）のエーテル性溶液を加え、その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗残渣をまた精製（２４ｇコンビフラッシュカラム／化合物をシリカに吸着させ、石油エーテル中１０−１５％ＥＡで溶出する）し、４−（３,４−ジフルオロベンゾイル）オキサン（７００ｍｇ、３２％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８３−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２２（ｍ，１Ｈ）、４.１１−４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.６、２.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.４３（ｔｔ，Ｊ＝１１.０、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.７１（ｍ，２Ｈ）
工程２：（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノール
４−（３,４−ジフルオロベンゾイル）オキサン（２.８０ｇ、１２.４ミリモル）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（０.９３７ｇ、２４.８ミリモル）を２分間にわたって少しずつ添加し、ついで室温で２時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を氷水（５５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノール（２.５０ｇ、１１.０ミリモル、８８％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.２３−７.１０（ｍ，２Ｈ）、７.０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１.８、４.１、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｄｄ，Ｊ＝２.８、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.４２−３.２３（ｍ，２Ｈ）、１.９７（ｓ，１Ｈ）、１.９１−１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.２９（ｍ，２Ｈ）、１.２４−１.１３（ｍ，１Ｈ）
工程３：２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（２,３−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（３,４−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３５５ｍｇ、１.５６ミリモル）を１１４ｍｇのラセミ体である２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに白色固体として変換し、それをキラルプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：ラックス・セルロース４ ２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ヘキサン／メタノール中０.２％ＤＥＡ；流速：１８ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（２０.０ｍｇ、８％）およびエナンチオマーＢ（４０ｍｇ、１６％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄｄ，Ｊ＝２.３、７.８、１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｔｄ，Ｊ＝８.５、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｄｄ，Ｊ＝２.８、１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，Ｊ＝２.８、１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｄｔ，Ｊ＝２.０、１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５−３.３４（ｍ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.８９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，７Ｈ）、１.６５−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８５２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレス（Ascentis Express）Ｃ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１３.１２７分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：３０分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１５.１０５分（カラム：ラックス・セルロース４、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ヘキサン／メタノール中０.２％ＤＥＡ；流速：１ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１８.０３２分（カラム：ラックス・セルロース４、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ヘキサン／メタノール中０.２％ＤＥＡ；流速：１ｍＬ／分）
実施例９８＆９９
２−｛５−［（３,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（３,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを４０ｍｇのラセミ体である２−｛５−［（３,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに白色固体として変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：ラックス・セルロース４、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／メタノール中０.２５％ＤＥＡ；流速：６０ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（１４.０ｍｇ、８％）およびエナンチオマーＢ（１４.０ｍｇ、８％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝１.３、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２３（ｍ，２Ｈ）、６.９３−６.８４（ｍ，１Ｈ）、５.７６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８−３.９４（ｍ，４Ｈ）、３.８６−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.６４−３.５４（ｍ，１Ｈ）、３.４４−３.３３（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.９２−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.５７（ｍ，７Ｈ）、１.４５−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.４２３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２.２、［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.６３３分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝３.５８分（カラム：ラックス・セルロース４、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／（メタノール中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝４.６９分（カラム：ラックス・セルロース４、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／（メタノール中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）
実施例１００＆１０１
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（３−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−｛５−［（３,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（３−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３５５ｍｇ、１.５６ミリモル）を１２０ｍｇのラセミ体である２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（３−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに白色固体として変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７０ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（４８.０ｍｇ、１９％）およびエナンチオマーＢ（４７.０ｍｇ、１８％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２−８.２７（ｍ，２Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.０６−６.９８（ｍ，１Ｈ）、５.７８（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，Ｊ＝２.５、１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｄｔ，Ｊ＝２.３、１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３−３.３３（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.９２（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１−１.６６（ｍ，７Ｈ）、１.４８−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８２２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.１５５分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝６.１６分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝３.８１分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）
実施例１０２＆１０３
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（２,４,６−トリフルオロフェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（２,４,６−トリフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを４０ｍｇのラセミ体である２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（２,４,６−トリフルオロフェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに白色固体として変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルパックＯＪ−Ｈ ２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：６０ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（１２.０ｍｇ、６％）およびエナンチオマーＢ（１１.０ｍｇ、６％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３３−８.２７（ｍ，１Ｈ）、８.１０−８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝１.５、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２−６.９２（ｍ，２Ｈ）、６.０４（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−４.０７（ｍ，３Ｈ）、４.０６−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.３４（ｍ，２Ｈ）、２.４２−２.３７（ｍ，３Ｈ）、１.７９（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１−１.５５（ｍ，７Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.３９４分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.４４５分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝２.９４分（カラム：キラルパックＯＪ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝４.２９分（カラム：キラルパックＯＪ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）
実施例１０４＆１０５
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−［オキサン−４−イル（２,４,６−トリフルオロフェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（２,４,６−トリフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノールおよびメチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートをラセミ体である２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−［オキサン−４−イル（２,４,６−トリフルオロフェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：ラックス・セルロース−２、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：６０ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（１７.０ｍｇ、３３％）およびエナンチオマーＢ（１９.０ｍｇ、３７％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.０４−６.９５（ｍ，２Ｈ）、６.０７（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、４.０３（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.５９−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.３５（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.７８（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.６１（ｍ，７Ｈ）、１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８５９分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.１５５分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝８.１５分（カラム：ラックス・セルロース−２、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝９.５８分（カラム：ラックス・セルロース−２、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）
実施例１０６＆１０７
２−｛５−［（２,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（２,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノールおよびメチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートをラセミ体である２−｛５−［（２,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：６０ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（２２.０ｍｇ、４４％）およびエナンチオマーＢ（２５.０ｍｇ、４８％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９９−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.０４（ｍ，２Ｈ）、５.９９（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、４.０２−３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｄｄ，Ｊ＝２.８、１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５−３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.４２−３.３４（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.９７−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.５９（ｍ，７Ｈ）、１.４５−１.４０（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５０.２；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.８３８分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝８.３９分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝１０.１０分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）
実施例１０８＆１０９
２−｛５−［（２,３−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（２,３−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノールおよびメチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートをラセミ体である２−｛５−［（２,３−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６５／３５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７５ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（２２.０ｍｇ、４４％）およびエナンチオマーＢ（１５.０ｍｇ、３０％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９７−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.１９（ｍ，３Ｈ）、６.０７（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−３.９９（ｍ，４Ｈ）、３.８３（ｄｄ，Ｊ＝３.０、１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７−３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.３７（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６−１.６１（ｍ，７Ｈ）、１.４９−１.４０（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５０.２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.９１８分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝２.６０９分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ ４.３６分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）
実施例１１０＆１１１
２−｛５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノールおよびメチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートをラセミ体である２−｛５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルパックＩＣ、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：６０ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（１２.０ｍｇ、２１％）およびエナンチオマーＢ（１０.０ｍｇ、１７％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１９−８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２４−７.０７（ｍ，２Ｈ）、６.９５（ｄｄｄ，Ｊ＝２.５、８.７、１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.９７（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９−３.９７（ｍ，４Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.４２−３.３５（ｍ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.７０−１.６０（ｍ，７Ｈ）、１.４５−１.３９（ｍ，１Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５０.２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.１１２分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝１０.６１分（カラム：キラルパックＩＣ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝１２.９４分（カラム：キラルパックＩＣ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）
実施例１１２＆１１３
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−［（３−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（３−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノールおよびメチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートをラセミ体である２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−［（３−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７５ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（５.００ｍｇ、９％）およびエナンチオマーＢ（１５.０ｍｇ、２９％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.３４−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.１８（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｍ，１Ｈ）、５.７０（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.４０−３.３７（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６−１.６１（ｍ，７Ｈ）、１.４９−１.４０（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２.２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.９０７分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝２.０９分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ ３.００分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）
実施例１１４
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノールおよびメチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートを２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに変換した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.６１７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２.２（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.０５（ｍ，１Ｈ）、６.０５（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７５（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.５５（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１１５＆１１６
５−｛５−［（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノールおよびメチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートをラセミ体の５−｛５−［（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７５ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（１４.０ｍｇ、９％）およびエナンチオマーＢ（１５.０ｍｇ、９％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.２１−８.１４（ｍ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.０３（ｍ，１Ｈ）、６.１６（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−３.９８（ｍ，４Ｈ）、３.８５−３.７７（ｍ，４Ｈ）、３.６３（ｄｄ，Ｊ＝１０.０、１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９−３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.０３−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｄｔ，Ｊ＝７.８、１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８６３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.００４分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝３.５８分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ：６.１８分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）
実施例１１７＆１１８
５−｛９−メタンスルホニル−５−［オキサン−４−イル（２,４,６−トリフルオロフェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（２,４,６−トリフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノールおよびメチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートをラセミ体である５−｛９−メタンスルホニル−５−［オキサン−４−イル（２,４,６−トリフルオロフェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７５ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（１３.０ｍｇ、８％）およびエナンチオマーＢ（１３.０ｍｇ、８％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.２２（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６−３.７６（ｍ，４Ｈ）、３.６１−３.５２（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７７−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８９８分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.６８３分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝３.１８分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）. エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ ４.７８分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）
実施例１１９＆１２０
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールをラセミ体である２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７０ｍＬ／分）を用いて分割し、２つのエナンチオマーを得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４７（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｄｄ，Ｊ＝２.０、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄｄ，Ｊ＝２.５、１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９２（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−３.９７（ｍ，４Ｈ）、３.８６−３.７５（ｍ，４Ｈ）、３.６６−３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.４２−２.３４（ｍ，３Ｈ）、１.９５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２−１.６０（ｍ，７Ｈ）、１.４３（ｄｑ，Ｊ＝４.５、１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８３１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４４.４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.１１４分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝２.２０分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝３.４０分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）
実施例１２１＆１２２
２−｛５−［（２,３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（２,３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールをラセミ体である２−｛５−［（２,３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７０ｍＬ／分）を用いて分割し、２つのエナンチオマーを得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.４６（ｄ，Ｊ＝１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，２Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｔ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｔ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９２（ｄ，Ｊ＝１１.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９９（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１０.０４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｔ，Ｊ＝１１.０４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４−３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｄ，Ｊ＝１１.５５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５７−１.７０（ｍ，７Ｈ）、１.３７−１.４６（ｍ，１Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝１４.０６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.３８分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ−Ｈ］−（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝７.９５３分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝２.１９分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝３.２７分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）
実施例１２３＆１２４
２−｛５−［（２,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（２,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールをラセミ体である２−｛５−［（２,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：ラックス・セルロース４、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／（メタノール中０.２５％ＤＥＡ）；流速：７５ｍＬ／分）を用いて精製し、２つのエナンチオマーを得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.４６（ｄ，Ｊ＝１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝１２.０５、７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.２８、１.２５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.５５、７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｄ，Ｊ＝１１.５５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.６０（ｔ，Ｊ＝１０.７９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５−３.４１（ｍ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.６９（ｍ，７Ｈ）、１.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝１３.０５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝７.９５３分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝６.７０分（カラム：ラックス・セルロース４、２５０ｘ２１ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／（メタノール中０.２５％ＤＥＡ）；流速：４ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝１２.０６分（カラム：ラックス・セルロース４、２５０ｘ２１ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／（メタノール中０.２５％ＤＥＡ）；流速：４ｍＬ／分）
実施例１２５＆１２６
２−｛５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートおよび（２,４−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールをラセミ体である２−｛５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７０ｍＬ／分）を用いて分割し、２つのエナンチオマーを得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ） δ ８.３９（ｍ，１Ｈ）、８.２８−８.１２（ｍ，３Ｈ）、８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｍ，１Ｈ）、５.９５（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.３３（ｍ，３Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６８（ｓ，６Ｈ）、１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.００分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２.５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.５３０分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝４.０６分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝４.８７分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）
実施例１２７＆１２８
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（２,４,６−トリフルオロフェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートおよび（２,４,６−トリフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールをラセミ体である２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（２,４,６−トリフルオロフェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：ラックス・セルロース−２、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／（メタノール中０.２５％ＤＥＡ）；流速：６０ｍＬ／分）を用いて分割し、２つのエナンチオマーを得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ） δ ８.４２（ｍ，１Ｈ）、８.２８（ｍ，２Ｈ）、８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.０５（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.５７（ｍ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.６７（ｍ，８Ｈ）、１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.０１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５０.５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.５２９分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝７.４０分（カラム：ラックス・セルロース−２、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／メタノール中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝８.５９分（カラム：ラックス・セルロース−２、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）
実施例１２９＆１３０
２−｛５−［（３,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートおよび（３,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールをラセミ体である２−｛５−［（３,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：ラックス・セルロース−２、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６５／３５ ＣＯ２／メタノール中０.２５％ＤＥＡ；流速：６０ｍＬ／分）を用いて分割し、２つのエナンチオマーを得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４３−８.３８（ｍ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.５４−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６−６.８７（ｍ，１Ｈ）、５.７７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９−３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.４８−３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.９２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，６Ｈ）、１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.２６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２.２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.９４８分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝３.７９分（カラム：ラックス・セルロース−２、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／メタノール中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝４.６７分（カラム：ラックス・セルロース−２、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）
実施例１３１＆１３２
２−｛５−［（２,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：メチル ３−ブロモ−５−（（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３００ｍｇ、０.９８３ミリモル）および（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（４４９ｍｇ、１.９７ミリモル）のＤＣＭ（１８ｍＬ）中混合物に、トリフェニルホスフィン（５１６ｍｇ、１.９７ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.３８２ｍＬ、１.９７ミリモル）を２分間にわたって２５℃で滴下して加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＩＳＣＯコンパニオンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルフラッシュカラム）を用い、３０分間にわたって０〜１％の勾配でのＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して、得られた固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、メチル ３−ブロモ−５−（（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２００ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.２１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１５、５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＯＡｃ、アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）
工程２：メチル ５−（（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−ブロモ−５−（（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（０.４００ｇ、０.２８７ミリモル）および１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（０.１２２ｇ、０.３１６ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍｌ）中攪拌溶液を窒素流下で数分間パージした。該混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０２２ｇ、０.０１９０ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（８.２０ｍｇ、０.０４３０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０８００ｍＬ、０.５７４ミリモル）を加え、その混合物を９５℃で２時間マイクロ波で加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出し、抽出液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ吸着性、１２ｇ フラッシュカラム、３０分間にわたって０〜１.５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）を用いて精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮してメチル ５−（（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（０.１００ｇ、０.１８８ミリモル、６６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.０４分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋；（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＯＡｃ、アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）
工程３：２−｛５−［（２,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）（２Ｈ）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールの合成について工程２に記載される操作と同様の操作に従って、メチル ５−（（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートをラセミ体である２−｛５−［（２,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに白色固体として変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７０ｍＬ／分）に付して分割してエナンチオマーＡ（２０.０ｍｇ、２０％）およびエナンチオマーＢ（１６.０ｍｇ、１６％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.９８−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.１４−７.０５（ｍ，２Ｈ）、５.９８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６６−３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.３４（ｍ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.６１（ｍ，７Ｈ）、１.４３（ｄｔ，Ｊ＝７.８、１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８２２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２.５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.１７８分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝８.７６分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝８.１７分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）
実施例１３３＆１３４
２−｛５−［（２,６−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（２,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（２,６−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールをラセミ体である２−｛５−［（２,６−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：６０ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（３０.０ｍｇ、２２％）およびエナンチオマーＢ（３０.０ｍｇ、２２％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）： δ ８.５０−８.５１（ｍ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.４４（ｍ，１Ｈ）,７.３９−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.０５−７.０９（ｍ，２Ｈ）、６.０９−６.１２（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、４.０３−４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.５４−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.４５−３.５１（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｓ，６Ｈ）、１.３１−１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.２３−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.０８−１.１２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.４３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.０５３分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝７.８３分（カラム：ラックス・セルロース−２、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝９.０３分（カラム：ラックス・セルロース−２、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）
実施例１３５＆１３６
２−｛５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（２,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（２,４−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールをラセミ体である２−｛５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：ラックス・セルロース４、２５０ｘ２１.５ｍｍ、５μｍ；移動相：６５／３５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７０ｍＬ／分））に付して分割し、エナンチオマーＡ（２６.０ｍｇ、８％）およびエナンチオマーＢ（２０.０ｍｇ、６％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）： δ ８.４６（ｍ，１Ｈ）、８.３２−８.２７（ｍ，２Ｈ）、８.１４（ｍ，１Ｈ）、８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.０、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｍ，１Ｈ）、６.９３（ｍ，１Ｈ）、５.９５（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.６６（ｓ，３Ｈ）、１.６４（ｓ，３Ｈ）、１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｍ，１Ｈ）、０.９５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８４分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.３０１分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝４.３２分（カラム：ラックス・セルロース４、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６５／３５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝９.１５分（カラム：ラックス・セルロース４、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６５／３５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）
実施例１３７＆１３８
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−｛５−［（２,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノールおよびメチル ３−ブロモ−９−メトキシル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートをラセミ体である２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：６０ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（３０.０ｍｇ、２２％）およびエナンチオマーＢ（３０.０ｍｇ、２２％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４（ｓ，１Ｈ）、８.３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１（ｔｄ，Ｊ＝７.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｓ，１Ｈ）、７.３−７.４（ｍ，２Ｈ）、７.０−７.１（ｍ，２Ｈ）、６.０（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１（ｓ，３Ｈ）、４.０−４.１（ｍ，４Ｈ）、３.８（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６−３.７（ｍ，１Ｈ）、３.４（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４（ｓ，３Ｈ）、１.９（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６−１.７（ｍ，７Ｈ）、１.４（ｑｄ，Ｊ＝１２.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.０（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４４.４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝７.９６０分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝１.９０分（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝２.９０分（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）
実施例１３９＆１４０
２−｛５−［（２,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：メチル ３−ブロモ−５−（（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３００ｍｇ、０.９８３ミリモル）および（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（４４９ｍｇ、１.９７ミリモル）のＤＣＭ（１８ｍＬ）中混合物に、トリフェニルホスフィン（５１６ｍｇ、１.９７ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.３８２ｍＬ、１.９７ミリモル）を２５℃で２分間にわたって滴下して加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。その混合物をＩＳＣＯコンパニオンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルフラッシュカラム、３０分間にわたって０〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）を用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して、得られた固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、メチル ３−ブロモ−５−（（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２５０ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.１９分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１５、５１７［Ｍ＋Ｈ］＋；（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＯＡｃ、アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）
工程２：メチル ５−（（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
バイアル中のメチル ３−ブロモ−５−（（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２００ｍｇ、０.３８８ミリモル）、３,５−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（１３０ｍｇ、０.５８２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１６１ｍｇ、１.１６ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（３１.７ｍｇ、０.０３９０ミリモル）、１,４−ジオキサン（６.５ｍＬ）および水（１.３ｍＬ）の混合物を、アルゴン流で５分間パージした。該バイアルをセプタムで栓をしてその中の気体を抜き、アルゴンを満たし、次に１００℃で１時間加熱した。該混合物を３０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬｘ２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＩＳＣＯを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇフラッシュカラム、３０分間にわたって０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）を使用して精製し、メチル ５−（（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２００ｍｇ、０.３７６ミリモル、９７％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.９６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋１］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＯＡｃ、アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）
工程３：２−｛５−［（２,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
メチル ５−（（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０.２８２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中攪拌溶液を−２０℃に冷却し、シリンジを通して臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、０.４７０ｍＬ、１.４１ミリモル）で処理し、添加終了後に、その反応混合物を５時間にわたって室温にまでゆっくりと加温した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：サンファイア−Ｃ１８（２５０Ｘ３０＊７ｕ）移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、移動相Ｂ：ＡＣＮ溶解性：ＭｅＯＨ＋ＴＨＦ、流速：３０ｍＬ／分）に付して精製し、ラセミ体の２−｛５−（（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０.１８４ミリモル、６５％）を白色固体として得、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：６０ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（４０ｍｇ、２６％）およびエナンチオマーＢ（４０ｍｇ、２６％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.３８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝１.３、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.０５（ｍ，２Ｈ）、５.９５（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，Ｊ＝２.８、１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｄｄ，Ｊ＝３.０、１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７−３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.３４（ｍ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.９２（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，７Ｈ）、１.４２（ｄｄ，Ｊ＝４.３、１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９９分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２.４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.４８７分（カラム：サンファイア−Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝３.６７分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝４.３８分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）
実施例１４１＆１４２
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（３,４−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールをラセミ体である２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール（９０.０ｍｇ、４９％）に変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：ラックス・セルロース４、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６５／３５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：６０ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（２５.０ｍｇ、１４％）およびエナンチオマーＢ（２３.０ｍｇ、１３％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.３７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.６８−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５２−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｔｄ，Ｊ＝８.５、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、４.０６−３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.６６−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.９２（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，６Ｈ）、１.６５−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.１６−１.０７（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.０５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２.４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.９１１分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝３.３６分（カラム：ラックス・セルロース４、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：５５／４５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝３.８９分（カラム：ラックス・セルロース４、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：５５／４５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）
実施例１４３＆１４４
２−｛５−［（２,６−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（２,６−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールをラセミ体である２−｛５−［（２,６−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７０ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（７.００ｍｇ、９％）およびエナンチオマーＢ（６.００ｍｇ、７％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９−８.２０（ｍ，２Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.４５−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.０９−７.０２（ｍ，２Ｈ）、６.０７（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.４５−３.３５（ｍ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６（ｓ，６Ｈ）、１.７２−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２.４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.４０３分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝２.６２分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：５５／４５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝３.６６分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：５５／４５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）
実施例１４５＆１４６
２−｛５−［（２,３−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（２,３−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールをラセミ体である２−｛５−［（２,３−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７０ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（５２.０ｍｇ、３０％）およびエナンチオマーＢ（５４.０ｍｇ、３１％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.３８（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｔ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.３２（ｍ，２Ｈ）、６.００（ｄ，Ｊ＝１２.００Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｄｄ，Ｊ＝３.２０、１１.００Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｄｄ，Ｊ＝２.８０、１１.４０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｄｔ，Ｊ＝１１.６０、Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３−３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.８９−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.７０（ｍ，７Ｈ）、１.３７−１.４７（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１２.８０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.０１３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２.５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.５３４分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝２.３８分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：５５／４５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝２.９６分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：５５／４５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）
実施例１４７＆１４８
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（３−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−｛５−［（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（３−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールをラセミ体である２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（３−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール（１１０ｍｇ、４８％）に変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６５／３５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：６０ｍＬ／分）に付してエナンチオマーＡ（３０.０ｍｇ、１３％）およびエナンチオマーＢ（３０.０ｍｇ、１３％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.３６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.３１（ｍ，４Ｈ）、７.０６−６.９８（ｍ，１Ｈ）、５.７７（ｓ，１Ｈ）、４.０４−３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，Ｊ＝２.５、１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６６−３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.４７−３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.９４（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，６Ｈ）、１.６５−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.１６−１.０８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.０２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１４.４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.５１１分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝３.２８分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６５／３５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝５.０６分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６５／３５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）
実施例１４９＆１５０
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−｛５−［（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールをラセミ体である２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール（７０.０ｍｇ、７０％）に変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７０ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（３５.０ｍｇ、３４％）およびエナンチオマーＢ（３５.０ｍｇ、３４％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.３４−８.３５（ｍ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.０２−８.０９（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.０３−７.０８（ｍ，１Ｈ）、５.９４−５.９７（ｍ，１Ｈ）、３.９７−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.７７−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.５６−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.３０−３.３９（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.８８−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.６８（ｍ，７Ｈ）、１.３９−１.４３（ｍ，１Ｈ）、０.９５−０.９８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.２８分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.０６８分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝２.２５分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：５５／４５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝３.５９分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：５５／４５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）
実施例１５１
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボキシアミド
工程１：メチル ２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾアート
４０ｍＬのバイアルに２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（２.００ｇ、７.０９ミリモル）、（２−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１.４１ｇ、７.８０ミリモル）および２Ｍ水性リン酸三カリウム（７.０９ｍＬ、１４.２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物を入れ、その反応混合物を窒素流で数分間パージした。次に該混合物をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.２９０ｇ、０.３５５ミリモル）で処理し、セプタムで栓をしてその中の気体を抜き、窒素で３回パージした。ついで反応混合物を加熱ブロック中８０℃で３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水で洗浄し、揮発性成分を減圧下で除去し、ダークな残渣を得た。該材料をＩＳＣＯコンパニオンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム）を用いて精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０−５０％）で溶出し、メチル ２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾアート（１.１０ｇ、３.２６ミリモル、４６％）を明黄色残渣として得、それはゆっくりと固化した。ＬＣＭＳ：ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.９２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７.０、３３９.０
工程２：３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボキシラート
メチル ２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾアート（１.００ｇ、２.９７ミリモル）および１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１.３５ｇ、３.２６ミリモル）の１,２−ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）中溶液を大きな２０ｍＬのバイアル中に密封し、加熱ブロック中１５５℃で一夜加熱した。溶媒を高真空下で除去してダークな残渣を得、それをＩＳＣＯコンパニオン（８０ｇシリカゲルカラム）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０−５０％）で溶出し、メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボキシラート（２２０ｍｇ、０.７２１ミリモル、２４％）を得た。ＬＣＭＳ：ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.６０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０５.０、３０７.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.２、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.５４（ｍ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）
工程３：メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボキシラート
メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボキシラート（２２０ｍｇ、０.７２１ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３３４ｍｇ、０.８６５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７.５ｍｇ、０.１４４ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８３.０ｍｇ、０.０７２０ミリモル）、ＴＥＡ（０.２０１ｍＬ、１.４４ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を２０ｍＬのバイアル中で栓をし、加熱ブロック中９５℃で一夜加熱した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ（水溶液）および水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水および塩水で洗浄して濃縮した。残渣をＩＳＣＯコンパニオン（４０ｇシリカゲルカラム）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配（０−１０％）で溶出してメチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボキシラート（７０.０ｍｇ、０.２１８ミリモル、３０％）を得た。ＬＣＭＳ：ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.５６分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２.２
工程４：（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボキシラート
メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボキシラート（７０.０ｍｇ、０.２１８ミリモル）、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（８４.０ｍｇ、０.４３６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１１４ｍｇ、０.４３６ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液にＤＩＡＤ（０.０８５０ｍＬ、０.４３６ミリモル）を滴下して処理し、混合物を室温で一夜攪拌した。その混合物をシリカゲルカラムにロードした。その材料をＩＳＣＯコンパニオン（４０ｇシリカゲルカラム）を用いるシリカゲルカラムを利用して精製し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配（０−１０％）で溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、揮発性成分を除去して黄色油を得、それを二回目のＩＳＣＯコンパニオン（２４ｇシリカゲルカラム）に付して精製し、酢酸エチルで溶出して（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボキシラート（３５.０ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ：ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.７４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６.３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.９０（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２−３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.３６−１.２５（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）
工程５：Ｎ−シクロプロピル−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボキシアミド
（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボキシラート（３５.０ｍｇ、０.０７１０ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（０.７０６ｍＬ、０.７０６ミリモル）で処理し、その明黄色溶液を室温で攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して固形残渣を得た。これを１Ｎ ＨＣｌで処理し、メタノール（２ｍＬ）に溶かし、該溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボン酸（３４.０ｍｇ、０.０７１０ミリモル）を白色固体として得、それを精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍｌ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.８０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２.３
（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボン酸（３４.０ｍｇ、０.０７１０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液をＥＤＣ（２７.１ｍｇ、０.１４１ミリモル）、ＨＯＢＴ（２１.６ｍｇ、０.１４１ミリモル）で、次にシクロプロピルアミン（２０.２ｍｇ、０.３５３ミリモル）で処理し、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水および１Ｎ ＨＣｌで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機液を水で洗浄して濃縮した。その粗材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に５５％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心分離での蒸発を介して乾燥させてＮ−シクロプロピル−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−カルボキシアミド（６.００ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１.３（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.１７（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６４−８.３６（ｍ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.９９（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０７（ｔｄ，Ｊ＝７.２、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.３６−１.２４（ｍ，１Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.８３（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、０.７３（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例１５２
［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−イル］メタノール
工程１：メチル ３−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−４−フルオロベンゾアート
２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（７０５ｍｇ、２.５０ミリモル）および（２−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（４９５ｍｇ、２.５０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を２０ｍＬのバイアル中で窒素流の下でパージし、次に２Ｍ水性リン酸三カリウム（３.７５ｍＬ、７.５０ミリモル）で（固体を形成する）、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２０４ｍｇ、０.２５０ミリモル）で処理した。該バイアルをセプタムで栓をしてその中の気体を抜き、窒素を３回パージし、その反応混合物を加熱ブロックにて８０℃で加熱した。注意−固体は加熱して徐々に溶解した。３時間後、該混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水で洗浄し、揮発性成分を減圧下で除去してダークな残渣を得た。その材料をＩＳＣＯコンパニオン（８０ｇシリカゲルカラム）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０−４０％）で溶出し、メチル ３−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−４−フルオロベンゾアート（５０７ｍｇ、１.４３ミリモル、５７％）を白色結晶固体として得た。ＬＣＭＳ：ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.９９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５.０、３５６.９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄｄ，Ｊ＝７.０、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.７、５.１、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄｄ，Ｊ＝９.７、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）
工程２：メチル ３−ブロモ−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−カルボキシラート
メチル ３−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−４−フルオロベンゾアート（５００ｍｇ、１.４１ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（７０１ｍｇ、１.７６ミリモル）の１,２−ジクロロベンゼン（５ｍＬ）中混合物を２０ｍＬのバイアル中に密封し、加熱ブロック中１７０℃で５時間加熱した。反応混合物をその加熱ブロックから取り外し、暗い色の混合物をＲＢフラスコに移し、高真空下で濃縮した。得られた黒色残渣をＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯコンパニオン（４０ｇシリカゲルカラム）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１５−５０％）で溶出し、メチル ３−ブロモ−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−カルボキシラート（１７０ｍｇ、０.５２６ミリモル、３７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ. ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.９３分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３.０、３２５.０
工程３：メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−カルボキシラート
２０ｍＬのバイアルに、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２６４ｍｇ、０.６８４ミリモル）、メチル ３−ブロモ−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−カルボキシラート（１７０ｍｇ、０.５２６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０.０ｍｇ、０.１０５ミリモル）およびＴＥＡ（０.１４７ｍＬ、１.０５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を入れ、その混合物を窒素流の下でパージした。次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６０.８ｍｇ、０.０５３０ミリモル）を添加し、セプタムで栓をした。該バイアルの中の気体を抜き、窒素で３回パージし、次に反応混合物を加熱ブロック中９５℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水および水性水酸化アンモニウムで希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水および塩水で洗浄し、揮発性成分を除去した。得られた残渣をＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯコンパニオン（２４ｇシリカゲルカラム）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム）を用いて精製し、酢酸エチルで溶出し、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０.２９２ミリモル、５６％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ. ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.７５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０.１
工程４：（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−カルボキシラート
２０ｍＬのバイアルにメチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０.４７２ミリモル）、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１８１ｍｇ、０.９４３ミリモル）およびジクロロメタン（６ｍＬ）を入れ、次にその反応混合物をトリフェニルホスフィン（２４７ｍｇ、０.９４３ミリモル）で処理し、ＤＩＡＤ（０.１８３ｍＬ、０.９４３ミリモル）を滴下して処理した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。粗反応混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、ＩＳＣＯコンパニオン（４０ｇシリカゲルカラム）を酢酸エチルを用いて精製し、（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−カルボキシラート（１５０ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ４：ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.９２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４.２
工程５：［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−イル］メタノール
２０ｍＬのバイアル中の（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−カルボキシラート（４０.０ｍｇ、０.０７８０ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を氷浴中で冷却し、固形のＬｉＡｌＨ４（５.９１ｍｇ、０.１５６ミリモル）で処理し、その混合物を該浴中で攪拌した。１時間後、さらなるＬｉＡｌＨ４（５.９１ｍｇ、０.１５６ミリモル）を添加した。２時間後、該混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチさせ、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水で洗浄し、揮発性成分を減圧下で除去して白色固体を得た。粗材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に５５％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−イル］メタノール（８.００ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ １.３９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８６.２（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.６４−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０−５.０４（ｍ，２Ｈ）、３.９２−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.２３（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.４４（ｍ，２Ｈ）、０.７０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１５３
４−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル］−２−メチルブタン−２−オール
工程１：メチル ３−（３−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）プロパノアート
メチル ３−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−４−フルオロベンゾアートの合成について記載される操作と同様の操作に従って、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１０８４ｍｇ、３.８５ミリモル）および（３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェニル）ボロン酸（８００ｍｇ、３.８５ミリモル）をメチル ３−（３−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）プロパノアート（７００ｍｇ、１.９２ミリモル、５０％）に明黄色の粘度のある油として変換した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.００分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５.０、３６７.０（ＬＣＭＳ：ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.３１（ｍ，４Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.０２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）
工程２：メチル ３−（３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−イル）プロパノアート
メチル ３−ブロモ−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−カルボキシラートの合成について記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−（３−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）プロパノアート（７００ｍｇ、１.９２ミリモル）をメチル ３−（３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−イル）プロパノアート（２８０ｍｇ、０.８４０ミリモル、４４％）に白色固体として変換した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.８３分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３.０、３３５.０（ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.３２−３.２２（ｍ，２Ｈ）、２.８８−２.７８（ｍ，２Ｈ）；さらには、該反応より、異性体のメチル ３−（３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル）プロパノアート（２１０ｍｇ、０.６３０ミリモル、３３％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８−８.１６（ｍ，１Ｈ）、８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.３９（ｍ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１−２.７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.７９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３.０、３３５.０（ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）
工程３：（Ｓ）−メチル ３−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル）プロパノアート
（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−カルボキシラートの合成について工程３および４に記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−（３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル）プロパノアート（２１０ｍｇ、０.６３０ミリモル）を（Ｓ）−メチル ３−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル）プロパノアート（３３.０ｍｇ、１８％）に変換した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.８６分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４.３（ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｍ，２Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.７７（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、３.４８−３.３４（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.０５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.１９（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）
工程４：４−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル］−２−メチルブタン−２−オール
（Ｓ）−２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（Ｓ）−メチル ３−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル）プロパノアートを４−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル］−２−メチルブタン−２−オールに変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，２Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.７６（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５−２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.７９−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.３５−１.２４（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｓ，６Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４.３５（ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）
実施例１５４＆１５５
４−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
工程１：３−ブロモ−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
２０ｍＬのバイアルに、３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（３００ｍｇ、０.９２３ミリモル）、（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メタノール（４１７ｍｇ、１.８５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４８４ｍｇ、１.８５ミリモル）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を入れ、ＤＩＡＤ（０.３５９ｍＬ、１.８５ミリモル）を滴下して処理しながら、その混合物を室温で攪拌した。懸濁液は添加の間に徐々に溶液になった。５時間後、該混合物をシリカゲルカラムにロードし、ＩＳＣＯコンパニオン（１２０ｇシリカゲルカラム）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを利用して精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０−０％）で溶出し、３−ブロモ−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（４９２ｍｇ、０.９２２ミリモル、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.０６分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３.０、５３５.０（ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）
工程２：４−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
２ドラムのバイアルに、３−ブロモ−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０.２８１ミリモル）、３,５−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（９４.０ｍｇ、０.４２２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（３４.４ｍｇ、０.０４２０ミリモル）、２Ｍ水性リン酸三カリウム（０.４２２ｍＬ、０.８４４ミリモル）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物を加えた。該混合物を窒素流でパージした。バイアルに栓をし、加熱ブロック中９０℃で３時間加熱した。その粗材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持した；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、ラセミ体である４−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾールを得、それをキラルプレパラティブＨＰＬＣ（キラルセル・ＯＤ ２０ｘ２５０ｍｍ ２０ｍＬ／分 ヘプタン中１５％ＥｔＯＨ／０.５％ＤＥＡ）に付して分割し、エナンチオマーＡ（５.００ｍｇ、３％）およびエナンチオマーＢ（４.００ｍｇ、３％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.０５（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.１７−１.９７（ｍ，３Ｈ）、１.９２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８４−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３７（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２８−１.１３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０.１（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；キラルＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１.７６１分（カラム：キラルセル・ＯＤ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘプタン（０.１％ＤＥＡ）中２０％エタノール（０.１％ＤＥＡ）；流速：１ｍＬ／分）；エナンチオマーＡ：キラルＨＰＬＣ：ＲＴ＝１３.６６９分（カラム：キラルセル・ＯＤ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘプタン（０.１％ＤＥＡ）中２０％エタノール（０.１％ＤＥＡ）；流速：１ｍＬ／分）
実施例１５６＆１５７
５−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
２ドラムのバイアルに、３−ブロモ−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０.２８１ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１６３ｍｇ、０.４２２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０.７ｍｇ、０.０５６０ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３２.５ｍｇ、０.０２８０ミリモル）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を加えた。該混合物をＥｔ３Ｎ（０.１１８ｍＬ、０.８４４ミリモル）で処理し、窒素流でパージした。該バイアルに栓をし、加熱ブロック中９０℃で４時間加熱し、０.４５μｍのナイロン膜フィルターを通して濾過し、粗材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。その材料をキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルＩＤ ２５ｘ３ｃｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：８５ｍＬ／分）に付してさらに精製し、５−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール エナンチオマーＡ（２０.０ｍｇ、１３％）およびエナンチオマーＢ（２０.０ｍｇ １３％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.５８−８.５３（ｍ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.０６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.１６−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８３−１.５３（ｍ，３Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７４２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０.１５（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；キラルＳＦＣ ＲＴ＝７.５０分（カラム：キラルセルＩＤ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝８.５０分（カラム：キラルセルＩＤ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例１５８＆１５９
５−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールおよび３−ブロモ−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドールを、キラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルＩＤ ２５ｘ３ｃｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：８５ｍＬ／分）に付した後、５−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールのエナンチオマーＡ（１６.０ｍｇ、１０％）およびエナンチオマーＢ（１７.０ｍｇ、１１％）に変換した。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.５９−８.５２（ｍ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.０６（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、２.１６−１.９８（ｍ，３Ｈ）、１.９１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８３−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７３６分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３.１０（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；キラルＳＦＣ ＲＴ＝７.５０分（カラム：キラルセルＩＤ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝８.５０分（カラム：キラルセルＩＤ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例１６０
５−｛６,７−ジフルオロ−９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：（２−ブロモ−４,５−ジフルオロフェニル）（メチル）スルファン
４０ｍＬのバイアルにて、１−ブロモ−２,４,５−トリフルオロベンゼン（２.００ｇ、９.４８ミリモル）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液をＮａＳＭｅ（３.３２ｇ、４７.４ミリモル）で処理し、得られた懸濁液を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機液を水および塩水で洗浄した。揮発性成分を濃縮して（２−ブロモ−４,５−ジフルオロフェニル）（メチル）スルファン（２.２０ｇ、９８％）を得、それを次の反応にてさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.２３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.７５６分；（クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）０−１００％Ｂ；流速＝４ｍｌ／分；インジェクション容量＝１０μＬ；波長＝２２０；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）
工程２：１−ブロモ−４,５−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼン
ＲＢフラスコ中の（２−ブロモ−４,５−ジフルオロフェニル）（メチル）スルファン（２.２０ｇ、９.２０ミリモル）の２−プロパノール（５０ｍＬ）中溶液をオキソン（１１.３ｇ、１８.４ミリモル）で処理し、懸濁液を激しく攪拌し、多少の水で希釈して固形のオキソンをいくらか溶かして乳白色の懸濁液を得、それを室温で攪拌し、一夜攪拌した。該混合物を水で希釈し、ＤＣＭ中に抽出し、有機液を合わせ、濃縮して１−ブロモ−４,５−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（２.４０ｇ、８.８５ミリモル、９６％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.３６２分；（クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）０−１００％Ｂ；流速＝４ｍｌ／分；インジェクション容量＝１０μＬ；波長＝２２０；オーブン温度＝４０℃；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.７９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０.８、２７２.９（ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７６（ｄｄ，Ｊ＝７.１、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，３Ｈ）
工程３：２−（４,５−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
大きな４０ｍＬのバイアルに、１−ブロモ−４,５−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（２.４０ｇ、８.８５ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（２.７０ｇ、１０.６ミリモル）、酢酸カリウム（２.６１ｇ、２６.６ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.３６２ｇ、０.４４３ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を添加した。バイアルに栓をし、加熱ブロック中９０℃で一夜加熱した。水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水で洗浄し、揮発性成分を減圧下で除去し、得られた黒色残渣をＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇシリカゲルカラムでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０−１００％）で溶出し、２−（４,５−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（２.１ｇ、６.６０ミリモル、７４.６％）を黄色のゆっくりと固化する残基として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６９−７.５８（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.４１−１.３７（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.５４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３７.１（ボロン酸）（ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍｌ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）
工程４：５−ブロモ−２−（４,５−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ニトロピリジン
４０ｍｌのバイアルに、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１.８６１ｇ、６.６０ミリモル）、２−（４,５−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（２.１ｇ、６.６０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.４０４ｇ、０.４９５ミリモル）および２モルの水性リン酸三カリウム（９.９０ｍＬ、１９.８ミリモル）の混合物を加え、その混合物を窒素流の下でパージした。バイアルに栓をし、加熱ブロック中８０℃で３時間加熱した。水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水および塩水で洗浄し、濃縮して黒色の残渣を得、それをＩＳＣＯコンパニオンの１２０ｇシリカゲルカラムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを利用して精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃの勾配（０−５０％）に付して溶出し、５−ブロモ−２−（４,５−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ニトロピリジン（１.２ｇ、３.０５ミリモル、４６.２％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.９０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２.７、３９４.７.（ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍｌ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.０４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝９.２、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，３Ｈ）
工程５：３−ブロモ−６,７−ジフルオロ−９−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
５−ブロモ−２−（４,５−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ニトロピリジン（１.２ｇ、３.０５ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（１.４５９ｇ、３.６６ミリモル）の１,２−ジクロロベンゼン（１５ｍＬ）中溶液を４０ｍＬのバイアルに栓をし、加熱ブロック中１７０℃で５時間加熱した。溶媒を高真空下で加熱しながらロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣をＩＳＣＯコンパニオン（１２０ｇシリカゲルカラム）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃの勾配（２０−７０％）で溶出し、３−ブロモ−６,７−ジフルオロ−９−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（２３０ｍｇ、０.６３７ミリモル、２１％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.８１分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０.９、３６２.９.（ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配） ２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）
工程６：（Ｓ）−３−ブロモ−６,７−ジフルオロ−９−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
ＲＢフラスコに、３−ブロモ−６,７−ジフルオロ−９−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（２３０ｍｇ、０.６３７ミリモル）および（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２４５ｍｇ、１.２７ミリモル）のジクロロメタン（６ｍＬ）中懸濁液を加え、得られた反応混合物をトリフェニルホスフィン（３３４ｍｇ、１.２７ミリモル）で処理し、ＤＩＡＤ（０.２４８ｍＬ、１.２７ミリモル）を室温で滴下して加えた。その混合物を室温で一夜攪拌した。材料をＩＳＣＯコンパニオン（８０ｇシリカゲルカラム）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃの勾配（０−１００％）で溶出し、（Ｓ）−３−ブロモ−６,７−ジフルオロ−９−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（３１５ｍｇ、０.５８８ミリモル、９２％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.０１分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４.９、５３６.９（ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）
工程７：５−｛６,７−ジフルオロ−９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
２ドラムのバイアルに、（Ｓ）−３−ブロモ−６,７−ジフルオロ−９−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（３０.０ｍｇ、０.０５６０ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３２.５ｍｇ、０.０８４０ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２.１３ｍｇ、０.０１１０ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６.４７ｍｇ、５.６０マイクロモル）およびＴＥＡ（０.０２３０ｍＬ、０.１６８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を加えた。バイアルに栓をし、加熱ブロック中８０℃で一夜加熱した。次に反応混合物を水酸化アンモニウムおよび水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水および塩水で洗浄し、有機液を濃縮した。材料をＩＳＣＯコンパニオン（２４ｇシリカゲルカラム）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、酢酸エチルで溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、揮発性成分を除去し、１５.０ｍｇの白色固体を得た。この材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する：２０ｍＬ／分でさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、５−｛６,７−ジフルオロ−９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（５.１０ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.６０５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５２.１０；（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６９（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３８（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９７−３.８６（ｍ，４Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３−３.４５（ｍ，５Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１６１
５−｛６,７−ジフルオロ−９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛６,７−ジフルオロ−９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（Ｓ）−３−ブロモ−６,７−ジフルオロ−９−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドールおよび４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールを５−｛６,７−ジフルオロ−９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールに変換した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.６３４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５.１０；（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３８（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１−３.８５（ｍ，４Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０−３.４１（ｍ，５Ｈ）、３.３４−３.２２（ｍ，１Ｈ）、１.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１６２
５−｛９−メタンスルホニル−６,７−ジメトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
２ドラムのバイアル中の、５−｛６,７−ジフルオロ−９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１０.０ｍｇ、０.０１８０ミリモル）およびＫＯｔＢｕ（１０.１ｍｇ、０.０９００ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）中混合物を加熱ブロック中９０℃で一夜加熱した。粗材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジシールド・ＲＰ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させて５−｛９−メタンスルホニル−６,７−ジメトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（４.４０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.６０５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９.２（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.８１分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９.２（ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.２６（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｂｒｓ，５Ｈ）、３.３４（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１６３
５−｛７−フルオロ−９−メタンスルホニル−６−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
２ドラムのバイアルにおいて、５−｛６,７−ジフルオロ−９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１３.０ｍｇ、０.０２３０ミリモル）およびＫＯｔＢｕ（２２.０ｍｇ、０.２００ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中混合物を室温で１１日間攪拌した。得られた白色懸濁液を水およびＨＣｌで希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水で洗浄し、揮発性成分を減圧下で除去して白色固体を得た。材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：５分間にわたって１５−６５％Ｂとし、次に１００％Ｂで２０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、５−｛７−フルオロ−９−メタンスルホニル−６−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（８.５０ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.２４（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８３（ｍ，４Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６６−３.５２（ｍ，２Ｈ）、３.４９（ｓ，３Ｈ）、３.３３（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３６（ｍ，Ｊ＝１２.１、１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.６９６分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７.１（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）
実施例１６４
５−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−６,７−ジフルオロ−９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（エナンチオマーＡ）
工程１：３−ブロモ−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−６,７,９−トリフルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
２０ｍＬのバイアルに、３−ブロモ−６,７,９−トリフルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（４００ｍｇ、１.３３ミリモル）、（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メタノール（６０１ｍｇ、２.６６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６９７ｍｇ、２.６６ミリモル）およびジクロロメタン（６ｍＬ）の懸濁液を加えた。混合物をＤＩＡＤ（０.５１７ｍＬ、２.６６ミリモル）を滴下して加える間に攪拌し、該混合物を室温で一夜攪拌した。その反応混合物をシリカゲルカラムにロードした。ＩＳＣＯコンパニオン（８０ｇシリカゲルカラム）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０−５０％）で溶出し、３−ブロモ−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−６,７,９−トリフルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（３００ｍｇ、０.５８９ミリモル、４４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.２２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９.０、５１１.０.（ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配） ２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）
工程２：５−｛［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−６,７,９−トリフルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
２０ｍＬのバイアルに、３−ブロモ−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−６,７,９−トリフルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（３００ｍｇ、０.５８９ミリモル）、４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３４４ｍｇ、０.８８４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２.４ｍｇ、０.１１８ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６８.１ｍｇ、０.０５９０ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を窒素流の下で２、３分の間パージし、次にＥｔ３Ｎ（０.２４６ｍＬ、１.７６７ミリモル）を添加し、バイアルに栓をし、加熱ブロック中９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水性水酸化アンモニウムおよび水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を水および塩水で洗浄し、濃縮した。材料をＩＳＣＯコンパニオン（４０ｇシリカゲルカラム）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０−１００％）で溶出し、５−｛−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−６,７,９−トリフルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２３０ｍｇ、０.４３５ミリモル、７４％）を白色固体として得、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム ウェルク（Whelk）−Ｏ Ｒ,Ｒ ２５ｘ３ｃｍ、５μｍ；移動相：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：８５ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（１１０ｍｇ、３４％）およびエナンチオマーＢ（１０６ｍｇ、３３％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ｄ ８.５５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３１（ｍ，３Ｈ）、６.９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.５、９.０、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.９５−２.８２（ｍ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１−２.０１（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９１−０.８４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.０９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９.２；（ウォーターズ・アクイティ・ＳＤＳカラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分間の勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.４６８分；（クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）０−１００％Ｂ；流速＝４ｍＬ／分；インジェクション容量＝１０μＬ；波長＝２２０；オーブン温度＝４０℃ 溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１４.０６７分；（サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ：９５／５から５／９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ、流速＝５ｍＬ／分、勾配＝１５分、２２０ｎｍで）；キラルＳＦＣ ＲＴ＝１２.２１９分（カラム：ウェルク−Ｏ Ｒ,Ｒ、２５０ｘ２１ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ メタノール；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝１４.３９２分（カラム：ウェルク−Ｏ Ｒ,Ｒ、２５０ｘ２１ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ メタノール；流速：２ｍＬ／分）
工程３：５−｛−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−６,７,−ジフルオロ−９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール エナンチオマーＡ
２ドラムのバイアルにおいて、５−｛−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−６,７,９−トリフルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール エナンチオマーＡ（２０.０ｍｇ、０.０３８０ミリモル）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（３８.０ｍｇ、０.３７２ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物を添加し、そのバイアルに栓をし、加熱ブロック中９０℃で一夜加熱した。その粗製材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、５−｛−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−６,７,−ジフルオロ−９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール エナンチオマーＡ（６.８０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６７（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４１−７.２６（ｍ，３Ｈ）、５.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９３（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.５６（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.１４−１.８９（ｍ，５Ｈ）、１.８７−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.２６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９３分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８９.１；（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）
実施例１６５および１６６
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−アミン
工程１：７−（２−アジドプロパン−２−イル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール（６００ｍｇ、０.８４７ミリモル）およびＴＭＳ−Ｎ３（０.２８１ｍＬ、２.１２ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、ＢＦ３ＯＥｔ２（０.５３７ｍＬ、４.２４ミリモル）を２分間にわたって滴下して処理した。反応物を２時間にわたってゆっくりと室温とし、次に室温で一夜攪拌した。混合物を２５ｍＬの水で、つづいて２５ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチさせ、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、７−（２−アジドプロパン−２−イル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（４３０ｍｇ、０.８２６ミリモル、８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.１０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋１］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＯＡｃ、アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）
工程２：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−アミン
７−（２−アジドプロパン−２−イル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.４００ｇ、０.７６８ミリモル）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（炭素上１０％パラジウム、０.０４００ｇ、０.３７６ミリモル）の攪拌懸濁液を室温で水素ガスのバルーン下で３時間水素添加した。混合物をセライトを通して濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮してラセミ体である２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−アミン（０.３００ｇ、０.６０７ミリモル、８６％）を白色固体として得、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７５ｍＬ／分）により分割し、エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢを得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４−８.２９（ｍ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝１.５、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.８２（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３−３.９６（ｍ，４Ｈ）、３.８２（ｄｄ，Ｊ＝３.０、１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６６−３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.４５−３.３５（ｍ，２Ｈ）、２.３３−２.２９（ｍ，３Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.６２（ｍ，７Ｈ）、１.４５（ｄｄ，Ｊ＝４.０、１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.７３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９５.５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝５.８１分（カラム：サンファイアＣ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＳＦＣ ＲＴ＝２.４１分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝３.６５分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）
実施例１６７＆１６８
Ｎ−｛２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−アミン（５０.０ｍｇ、０.１０１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、２−（ジメチルアミノ）酢酸（１３.６ｍｇ、０.１３１ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０.０４２０ｍＬ、０.３０３ミリモル）およびＨＡＴＵ（５０.０ｍｇ、０.１３１ミリモル）で処理し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その混合物を１０ｍＬの水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬｘ２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ブリッジ Ｃ１８（２５０ｘ１９,５μ）、移動相Ａ＝バッファー：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ＝ＡＣＮ、流速：１７ｍＬ／分、勾配：Ｔ％Ｂ：０／３０、１０／６０）に付して精製し、ラセミ体であるＮ−｛２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（３５.０ｍｇ、０.０５９０ミリモル、４９％）を白色固体として得、をれをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）により分割してエナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢを得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）： δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.４０、Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.２９（ｍ，１Ｈ）、５.７７（ｄ，Ｊ＝１０.８０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.４０、Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.３９−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｓ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，６Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.８９−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.８２（ｍ，６Ｈ）、１.５８−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１２.００Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９８分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５８０.４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝５.９６分（サンファイアＣ１８ （４.６Ｘ１５０）ｍｍ、３.５ミクロン、移動相 Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）、移動相Ｂ：アセトニトリル：水中０.０５％ＴＦＡ（９５：５）、流速：１ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ）；キラルＳＦＣ ＲＴ＝２.３１（キラル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝４.８６（キラル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）
実施例１６９および１７０
４−［７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−３,５−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−オン
工程１：メチル ３−（５−ホルミル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（４８９ｍｇ、０.９２９ミリモル）、４−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−５−カルボアルデヒド（１５０ｍｇ、０.８４５ミリモル）およびリン酸三カリウム（水中２Ｍ、１.２７ｍｌ、２.５３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物をアルゴン流の下で５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（６９.０ｍｇ、０.０８５０ミリモル）を添加し、バイアルをセプタムで栓をして、その中の気体を抜き、アルゴンで３回パージし、次にマイクロ波で８０℃で２時間加熱した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬｘ２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ４９ｇフラッシュカラム、４５分間にわたって０−２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付して精製し、メチル ３−（５−ホルミル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.１７分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４２ ［Ｍ＋１］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＯＡｃ、アクイティ・ＢＥＨ −Ｃ１８ １.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）
工程２：メチル ３−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（５−ホルミル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２００ｍｇ、０.３６９ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中攪拌溶液をＮａＢＨ４（１８.２ｍｇ、０.４８０ミリモル）で処理し、室温で４５分間攪拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してメチル ３−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１８０ｍｇ、０.３３１ミリモル、９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.０３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋１］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＯＡｃ、アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）
工程３：メチル ３−（３,５−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１００ｍｇ、０.１８４ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中Ｎ２（ｇ）下での攪拌溶液に、トリエチルシラン（０.１４７ｍｌ、０.９２０ミリモル）を、つづいてＴＦＡ（１０.０ｍＬ、１３０ミリモル）を添加し、反応物を還流温度で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を氷水でクエンチさせ、水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシリカゲル１２ｇフラッシュカラム、４５分間にわたって０−２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３とする）を用いて精製し、メチル ３−（３,５−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（９０.０ｍｇ、０.１７１ミリモル、９３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.１５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋１］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＯＡｃ、アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）
工程４：４−［７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−３,５−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−オン
メチル ３−（３,５−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１００ｍｇ、０.１９１ミリモル）のテトラヒドロフラン（０.７ｍＬ）中攪拌溶液を−２０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、０.３１６ｍＬ、０.９４８ミリモル）で処理した。反応混合物をゆっくりと５時間にわたって室温にまで加温させた。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：フェニルエックスブリッジ（２５０ｘ１９,５μ）、移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：１７ｍＬ／分、定組成溶出０／３０、１０／６０）に付して精製し、ラセミ体である４−［７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−３,５−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−オン（４５.０ｍｇ、０.０８４０ミリモル、３７％）を白色固体として得、それをプレパラティブキラルＳＦＣ（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ３０ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：８０ｍＬ／分）に付して分割し、エナンチオマーＡ（１８.０ｍｇ、０.０３３０ミリモル、１７％）およびエナンチオマーＢ（１７.０ｍｇ、０.０３２０ミリモル、１６％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.３７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝１.３、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，１Ｈ）、５.７４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６６−３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.５０−３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.０６（ｓ，３Ｈ）、２.０９−２.０４（ｍ，３Ｈ）、１.９５（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.６０（ｍ，７Ｈ）、１.４７−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.００分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、アセンティス・エクスプレスＣ１８ ２.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ− ＲＴ＝８.６７分サンファイアＣ１８ （４.６ｘ１５０）ｍｍ、３.５ミクロン、移動相Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）、移動相Ｂ：アセトニトリル：水中０.０５％ＴＦＡ（９５：５）、流速：１ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ）；キラルＳＦＣ ＲＴ＝２.９２（キラル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：キラルＳＦＣ ＲＴ＝１０.０４（キラル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）
実施例１７１
４−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートに記載される操作と同様の操作に従って、中間体の４−（７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール（３０.０ｍｇ、０.０８８０ミリモル）を標記化合物（１８.５ｍｇ、３７％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.２９（ｍ，１Ｈ）、５.５８（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９（ｓ，３Ｈ）、３.１７−３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５９３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１７２
４−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノールのエナンチオマー（１.１０ｇ、５.２３ミリモル）をプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ ５ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：１５０ｍＬ／分；温度：４０℃）に付して精製した。分離したピークを含有するフラクションを濃縮し、減圧下で乾燥させ、白色固体を得た。エナンチオマーＡ：（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノール（４９６ｍｇ、４５％）ＳＦＣ ＲＴ＝２.３０分（カラム：Chiralpac AD ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：３ｍＬ／分）；温度：３５℃；エナンチオマーＢ：（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノール（５３０ｍｇ、４８％）ＳＦＣ ＲＴ＝３.１７分（カラム：Chiralpac AD ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：３ｍＬ／分）；温度：３５℃
４−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾールに記載される操作と同様の操作に従って、中間体の４−（７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール（３０.０ｍｇ、０.０８８０ミリモル）および（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノール（３７ｍｇ、０.１７６ミリモル）を標記化合物（１３.９ｍｇ、２９％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０−７.０２（ｍ，２Ｈ）、５.５５（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ）、３.１２−３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、１.９９（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.６４５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１７３−１７４
表６に列挙される化合物を４−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾールについて記載される操作に従って調製した：
Ｎ／Ａ：該当なし
表６についてのＨＰＬＣ条件：方法Ａ：カラム：キラル・ＩＢ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１７５
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル］プロパン−２−オール
工程１：メチル ４−（（２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアート
メチル ３−（（２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアートに記載される操作と同様の操作に従って、２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０.８９４ミリモル）および４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３２２ｍｇ、１.７９ミリモル）を標記化合物（１２２ｍｇ、３８％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５８.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.２６８分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：メチル ４−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートに記載される操作と同様の操作に従って、メチル ４−（（２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアート（１２１ｍｇ、０.３４０ミリモル）を標記化合物（９６.０ｍｇ、８８％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.２４−９.０８（ｍ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２２.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.８９５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程３：（Ｓ）−メチル ４−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ４−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３０.０ｍｇ、０.０９３０ミリモル）を標記化合物（１９.６ｍｇ、４２％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９６；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.８３６分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程４：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル］プロパン−２−オール
（Ｓ）−２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、（Ｓ）−メチル ４−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１９.６ｍｇ、０.０４００ミリモル）を標記化合物（１９.６ｍｇ、１００％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.５０（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０（ｑｔ，Ｊ＝１１.１、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.０１（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８７（ｓ，１Ｈ）、１.７５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，６Ｈ）、１.６５−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１９−１.１１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９６.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５３５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１７６
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル］プロパン−２−オール
工程１：（Ｓ）−メチル ４−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（４−フルオロフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ４−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３０.０ｍｇ、０.０９３０ミリモル）および（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノール（３６.６ｍｇ、０.１７４ミリモル）を標記化合物（１９.６ｍｇ、４２％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９６；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.８３６分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル］プロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル］プロパン−２−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、（Ｓ）−メチル ４−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（４−フルオロフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１５.３ｍｇ、０.０３００ミリモル）を標記化合物（１４.８ｍｇ、９５％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.０７−７.０１（ｍ，２Ｈ）、５.４６（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１１−３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.９６（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８６（ｓ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，６Ｈ）、１.６５−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.２０−１.１３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１４.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５７７分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１７７
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−アミン
メチル ３−（（２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアートについて記載される操作と同様の操作に従って、２−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、２.２４ミリモル）および（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（９３９ｍｇ、４.６９ミリモル）を標記化合物（２８７ｍｇ、３４％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７８.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.７００分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：５−（７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−アミン（２８７ｍｇ、０.７６０ミリモル）を標記化合物（１１１ｍｇ、４３％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｓ，３Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２２.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.５１２分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程３：５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
４−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、５−（７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３０.０ｍｇ、０.０８８０ミリモル）を標記化合物（１８.８ｍｇ、４１％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３１（ｍ，１Ｈ）、５.６１（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.１６−３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２９（ｍ，３Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝１４.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１６.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３６２分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１７８
５−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、５−（７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３０.０ｍｇ、０.０８８０ミリモル）を標記化合物（１６.４ｍｇ、３４％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、５.５７（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.１２−３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.９９（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｑｄ，Ｊ＝１２.３、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３４.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４０８分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１７９
（５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メタノール
工程１：５−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ニトロピリジン
メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾアートについて記載される操作と同様の操作に従って、（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（１１４ｍｇ、０.５６８ミリモル）を標記化合物（１８５ｍｇ、９１％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.７９８分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：３−ブロモ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ニトロピリジン（１８５ｍｇ、０.５２０ミリモル）を標記化合物（７４.８ｍｇ、４４％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１６−８.１３（ｍ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.９４５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程３：３−ブロモ−７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（７４.０ｍｇ、０.２３０ミリモル）を標記化合物（５７.０ｍｇ、５０％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.２９（ｍ，１Ｈ）、５.４５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９−３.０７（ｍ，４Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄｄ，Ｊ＝１３.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９９；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.８２８分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程４：（５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メタノール
メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（５７.０ｍｇ、０.１１４ミリモル）および４−｛［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−５−（トリブチルスタンニル）−１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１０１ｍｇ、０.１７１ミリモル）を、ＴＨＦ中１ＭＴＢＡＦ（１.７０ｍＬ、１.７０ミリモル）で脱シリル化した後、標記化合物（６１.０ｍｇ、９９％）に変化した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.２９（ｍ，１Ｈ）、５.５８（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０−４.７４（ｍ，１Ｈ）、４.７２−４.６６（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０−３.２２（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、２.３６（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.１０７分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１８０
４−（フルオロメチル）−５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
２０ｍＬのフラスコに、（５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メタノール（４７.０ｍｇ、０.０８８０ミリモル）を入れ、−７８℃浴中にて冷却し、ＤＡＳＴ（５３.０μＬ、０.３９８ミリモル）を添加した。反応混合物を−７８℃浴中で１時間攪拌し、ついで飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、反応物を室温に加温した。次に反応混合物を１０％水性ＬｉＣｌで希釈し、ＣＨＣｌ３で２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮させた。粗残渣をシリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２までの勾配で溶出した。生成物を含むチューブを集め、濃縮して標記化合物（３３.７ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.２９（ｍ，１Ｈ）、５.５８（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５３−５.４５（ｍ，１Ｈ）、５.４０−５.３３（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、４.０８−４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.２０−３.１２（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３７５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１８１
５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：５−ブロモ−２−（２−フルオロ−５−メタンスルホニルフェニル）−３−ニトロピリジン
メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾアートについて記載される操作と同様の操作に従って、２−（２−フルオロ−５−メタンスルホニルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（５００ｍｇ、１.６６ミリモル）を標記化合物（３２５ｍｇ、５２％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.０２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄｄ，Ｊ＝６.５、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８.７、４.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.４、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.９７７分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：３−ブロモ−９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−２−（２−フルオロ−５−メタンスルホニルフェニル）−３−ニトロピリジン（３２５ｍｇ、０.８６６ミリモル）を標記化合物（１７３ｍｇ、５８％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.９９（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝９.８、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.９９８分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程３：３−ブロモ−９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０.２９０ミリモル）を標記化合物（１２１ｍｇ、８１％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６−３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.５３（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４−３.１５（ｍ，４Ｈ）、２.９２（ｑ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４４（ｍ，１Ｈ）、０.３７（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.９１３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程４：５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（６０.０ｍｇ、０.１１６ミリモル）を標記化合物（２１.８ｍｇ、３３％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.５７−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.００−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.０３−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.５８（ｍ，１Ｈ）、０.３８（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４６３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１８２
５−｛６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
８ｍＬのバイアルに５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（５０.０ｍｇ、０.０９４０ミリモル）／ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を入れ、ＮａＯＭｅ（１０１ｍｇ、１.８７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、次に水で希釈し、氷で冷却し、１Ｍクエン酸水溶液で中和した。形成した白色沈殿物を濾過で集め、プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：フェン・ルナ−Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１２分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）で精製した。生成物を含有する管をＫ２ＣＯ３飽和水溶液で塩基性にし、濃縮してアセトニトリルを除去した。濃縮の際に白色沈殿物が形成し、濾過し、水で濯ぎ、減圧下で乾燥させて標記化合物（２７.１ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.０４−６.９３（ｍ，２Ｈ）、４.３０（ｓ，３Ｈ）、４.０６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.５２（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.２３−３.１３（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.１４（ｍ，４Ｈ）、２.０３−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５８（ｍ，１Ｈ）、０.３６（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４６；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３２５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１８３
５−｛６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：５−ブロモ−２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジン
メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾアートについて記載される操作と同様の操作に従って、２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（１.００ｇ、３.２０ミリモル）を標記化合物（７８９ｍｇ、６３％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.９５２分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：３−ブロモ−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジン（７８８ｍｇ、２.０３ミリモル）を標記化合物（３２１ｍｇ、４４％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.６５（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.６３５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程３：３−ブロモ−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１６６ｍｇ、０.４７０ミリモル）を標記化合物（１７２ｍｇ、６９％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，１Ｈ）、６.９８−６.９１（ｍ，２Ｈ）、４.２５（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｔ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７−３.１５（ｍ，４Ｈ）、２.９８−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.１０（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４２（ｍ，１Ｈ）、０.３５（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２９；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７６６分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程４：５−｛６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
４ｍＬのバイアル中のＮＭＰ（０.１ｍＬ）に、３−ブロモ−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（３０.０ｍｇ、０.０５７０ミリモル）、４−（２Ｈ３）メチル−１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１９.５ｍｇ、０.１１３ミリモル）、および酢酸テトラブチルアンモニウム（３４.２ｍｇ、０.１１３ミリモル）を合わせた。該混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム・アダクツ（５.８０ｍｇ、０.００５００ミリモル）を添加し、バイアルをＮ２（ｇ）で密封し、１００℃の加熱ブロックで３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＴＢＡＦのＴＨＦ中１Ｍ溶液（０.５６０ｍＬ、０.５６０ミリモル）を添加した。１０分間攪拌した後、ＮＨ４ＯＨ飽和水溶液を加え、ついで該混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を１０％水性ＬｉＣｌで希釈し、得られた沈殿物を濾過で集めた。粗製固体をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：フェン・ルナ−Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１２分間にわたって１０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで３分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）で精製した。生成物含有の管をＫ２ＣＯ３飽和水溶液で塩基性にし、濃縮してアセトニトリルを除去した。濃縮の際に白色沈殿物が形成し、それを濾過し、水で濯ぎ、減圧下で乾燥させて標記化合物（１１.７ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.０２−６.９５（ｍ，２Ｈ）、４.３０（ｓ，３Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.５２（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.２４−２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５７（ｍ，１Ｈ）、０.３６（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４９；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.２９２分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１８４
５−［６−（２Ｈ３）メタンスルホニル−９−（２Ｈ３）メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
４ｍＬのバイアルに、ＫＯｔＢｕ（５６.８ｍｇ、０.５１０ミリモル）のＣＤ３ＯＤ（０.７５０ｍＬ）中溶液を含め、（５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２７.０ｍｇ、０.０５１０ミリモル）を添加して白色懸濁液を得た。反応混合物をＤＭＳＯ（０.４ｍＬ）で希釈し、固体を溶かした。室温で３０分間攪拌した後、反応物を１Ｍ水性クエン酸で中和し、次に濃縮した。その混合物を水で希釈し、得られた白色沈殿物を濾過で集め、標記化合物（２３.３ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.０２−６.９２（ｍ，２Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.５５−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.２２−３.１３（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.８６（ｍ，１Ｈ）、２.２４−２.１３（ｍ，４Ｈ）、２.０３−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.５０（ｍ，１Ｈ）、０.３６（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３２５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１８５
４−｛６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
工程１：４−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミンについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（６０.０ｍｇ、０.１１６ミリモル）を標記化合物（５５.０ｍｇ、８８％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３−７.３７（ｍ，３Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.２２−２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５７（ｍ，１Ｈ）、０.３８（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７３１分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：４−｛６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
５−｛６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、４−｛９−フルオロ−６ −メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール（５５.０ｍｇ、０.１００ミリモル）を標記化合物（２１.７ｍｇ、３８％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３−７.３５（ｍ，３Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２−６.９３（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.５０（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.１７（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）、２.０３−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.３６（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４６；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４２８分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１８６
４−｛５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
工程１：３−ブロモ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（７５.０ｍｇ、０.２１０ミリモル）および（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノール（８９.０ｍｇ、０.４２２ミリモル）を標記化合物（９６.３ｍｇ、８３％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.６６８分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：４−｛５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
４−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（３０.０ｍｇ、０.０５５０ミリモル）を標記化合物（２１.７ｍｇ、６６％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１−６.９４（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｓ，３Ｈ）、４.１１−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.２９−３.２１（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｑ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.１５−２.０４（ｍ，４Ｈ）、２.００−１.８９（ｍ，２Ｈ）、０.５８（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.２８０分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１８７
４−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール
４−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（３２.５ｍｇ、０.０５９０ミリモル）を標記化合物（２８.５ｍｇ、８３％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１−７.０４（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.２０−３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.９３−２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.１７−２.０８（ｍ，４Ｈ）、１.９７−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４０（ｍ，１Ｈ）、０.３３（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４７３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１８８
５−｛５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（３０.０ｍｇ、０.０５５０ミリモル）を標記化合物（１３.５ｍｇ、４３％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３９−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.０３−６.８７（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｓ，３Ｈ）、４.１２−４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.５３（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０４（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４−１.９０（ｍ，６Ｈ）、０.５９（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.２４３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１８９
５−｛５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（３０.０ｍｇ、０.０５５０ミリモル）を標記化合物（６.７０ｍｇ、２１％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、７.０２−６.９４（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｓ，３Ｈ）、４.１０−４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.５７−３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２６（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.１８−１.９３（ｍ，３Ｈ）、０.５９（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.２３７分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１９０
５−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（３２.５ｍｇ、０.０５９０ミリモル）を標記化合物（２６.０ｍｇ、７７％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.０４（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４−２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４５（ｍ，１Ｈ）、０.３４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４０５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１９１
５−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（２８.５ｍｇ、０.０５２０ミリモル）を標記化合物（２.８０ｍｇ、９.４％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−７.０５（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.２１−３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.９５−２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、０.３４（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３９２分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１９２
２−｛３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
４ｍＬのバイアル中のＣＤ３ＯＤ（１.５ｍＬ）に、２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール（２０.０ｍｇ、０.０４００ミリモル）を含め、ＫＯｔＢｕ（２０.４ｍｇ、０.１８２ミリモル）を添加した。その混合物を８０℃の加熱ブロックで２３時間加熱し、次に室温でＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、混合物を濃縮してＣＤ３ＯＤを除去した。該混合物を水で希釈し、得られた白色沈殿物を濾過で集め、標記化合物（１８.１ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.３９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.５６（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６−３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９３（ｓ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，６Ｈ）、１.６８−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９９；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４２２分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１９３
４−［６−（２Ｈ３）メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール
２−｛３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、４−｛６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール（１１.０ｍｇ、０.０２００ミリモル）を標記化合物（９.００ｍｇ、８０％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.３５（ｍ，３Ｈ）、７.３４−７.２９（ｍ，１Ｈ）、６.９９−６.９３（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.００−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.１７（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）、２.０３−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.３５（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３９２分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１９４
５−｛９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：５−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−ニトロピリジン
メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾアートについて記載される操作と同様の操作に従って、２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（２.９６ｇ、９.８６ミリモル）を標記化合物（４６９ｍｇ、１３％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.０３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝９.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４（ｓ，３Ｈ）； ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.９７３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：３−ブロモ−９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−ニトロピリジン（４６９ｍｇ、１.２５ミリモル）を標記化合物（１３６ｍｇ、３２％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.９４０分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程３：３−ブロモ−９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１３６ｍｇ、０.４００ミリモル）を標記化合物（７６.０ｍｇ、３７％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.９、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３１（ｍ，１Ｈ）、５.４６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５−３.０５（ｍ，４Ｈ）、２.００（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７６１分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程４：５−｛９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（３８.０ｍｇ、０.０７３０ミリモル）を標記化合物（２８.２ｍｇ、７１％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.３２（ｍ，１Ｈ）、５.６１（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.１５−３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６３（ｄｄ，Ｊ＝１３.４、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３６３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１９５
５−｛９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（３８.０ｍｇ、０.０７３０ミリモル）を標記化合物（１８.０ｍｇ、４５％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、５.６１（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，４Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.１５−３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０６（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｑｄ，Ｊ＝１２.４、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３６２分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１９６
５−｛９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０.２８０ミリモル）および４−（２Ｈ３）メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１９４ｍｇ、０.４２０ミリモル）を標記化合物（６８.７ｍｇ、４４％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｂｒｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.１１−７.０３（ｍ，１Ｈ）、５.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.３８−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.２３−３.１１（ｍ，４Ｈ）、１.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｑｄ，Ｊ＝１２.３、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３６７分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１９７
５−｛７−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
８ｍＬのバイアル中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）に、５−｛９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２０.０ｍｇ、０.０３７０ミリモル）を加えた。該混合物に、ＫＯｔＢｕ（２０.６ｍｇ、０.１８４ミリモル）を加え、８０℃の加熱ブロックで加熱した。１７時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、１Ｍ水性クエン酸で中和した。混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、水で希釈し、次に飽和水性Ｋ２ＣＯ３を添加し、白色沈殿物を濾過で集め、標記化合物（１６.４ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.３０（ｍ，４Ｈ）、５.６０（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，３Ｈ）、４.０７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−３.８２（ｍ，４Ｈ）、３.６０−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.３９−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.１５−３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝１４.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４９；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.２７３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１９８
５−｛５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛７−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、５−｛９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２０.０ｍｇ、０.０３６０ミリモル）を標記化合物（１４.３ｍｇ、６６％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２−７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.９３−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.０８−７.００（ｍ，１Ｈ）、５.７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｓ，３Ｈ）、４.０９−４.０４（ｍ，１Ｈ）、４.０３−３.９５（ｍ，３Ｈ）、３.８９−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.５８−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.３７−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｓ，４Ｈ）、１.９４（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３−１.３３（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１４.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.２９７分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例１９９＆２００
５−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：３−ブロモ−５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
３−ブロモ−５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（５０.０ｍｇ、０.１４８ミリモル）を標記化合物（７１.０ｍｇ、８８％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝３.０４５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：５−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（８０.０ｍｇ、０.１４５ミリモル）をラセミ体である５−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して精製し、エナンチオマーＡ（１９.１ｍｇ、２２％）およびエナンチオマーＢ（２０.７ｍｇ、２４％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.６１（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、２.９５（ｑ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｑｄ，Ｊ＝１２.９、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５８７分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１５.４分（カラム：キラルパックＩＣ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：５５／４５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.６１（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、２.９５（ｑ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５８３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１７.５分（カラム：キラルパックＩＣ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：５５／４５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例２０１
５−｛９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（７２.７ｍｇ、０.１３６ミリモル）および４−（２Ｈ３）メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（７９.０ｍｇ、０.２００ミリモル）を標記化合物（４０.５ｍｇ、５３％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３−７.０４（ｍ，２Ｈ）、５.５７（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２.２、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.４１−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.１２−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４９２分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例２０２
５−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−メタンスルホニル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛７−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、５−｛９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３０.０ｍｇ、０.０５４０ミリモル）を標記化合物（２５.６ｍｇ、８０％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、５.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，３Ｈ）、４.０７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.６、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（br td、Ｊ＝１１.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.１２−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｑｄ，Ｊ＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４４３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例２０３＆２０４
２−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：メチル ３−ブロモ−５−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
３−ブロモ−５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（４５.０ｍｇ、０.１４７ミリモル）を標記化合物に変換し、次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝３.５２０分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：メチル ５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
５−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−ブロモ−５−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートを標記化合物（２５.４ｍｇ、３２％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝３.１２８分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程３：２−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
（Ｓ）−２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２５.４ｍｇ、０.０４８０ミリモル）をラセミ体である２−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣで分割し、エナンチオマーＡ（１１.１ｍｇ、４２％）およびエナンチオマーＢ（１０.７ｍｇ、４１％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，２Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４９−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.３８−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２９（ｍ，１Ｈ）、５.６１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.９９−２.８６（ｍ，１Ｈ）、２.２２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６−１.８３（ｍ，３Ｈ）、１.７５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，６Ｈ）、１.７２−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７８３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝７.４分（カラム：キラル・ＩＢ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.９９−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，６Ｈ）、１.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４５−１.３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７８１分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１１.０分（カラム：キラル・ＩＢ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例２０５＆２０６
２−｛５−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：メチル ５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−ブロモ−５−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３８.０ｍｇ、０.０７４０ミリモル）を標記化合物（１９.８ｍｇ、５０％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝３.１２８分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：２−｛５−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
（Ｓ）−２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１９.８ｍｇ、０.０３７０ミリモル）をラセミ体である２−｛５−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣで分割し、エナンチオマーＡ（７.９０ｍｇ、３９％）およびエナンチオマーＢ（８.２０ｍｇ、４０％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２９（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.９９−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，６Ｈ）、１.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４５−１.３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７８５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝７.４分（カラム：キラル・ＩＢ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２９（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.９４（ｂｒｑ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.２７−２.１７（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，６Ｈ）、１.６４−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７８６分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１１.０分（カラム：キラル・ＩＢ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例２０７＆２０８
３−フルオロ−２−［｛７−メタンスルホニル−９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝（オキサン−４−イル）メチル］ピリジン
５−｛７−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−フルオロ−２−（｛９−フルオロ−７−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝（オキサン−４−イル）メチル）ピリジン（５３.０ｍｇ、０.０９３０ミリモル）をラセミ体である３−フルオロ−２−［｛７−メタンスルホニル−９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝（オキサン−４−イル）メチル］ピリジンに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣで分割してエナンチオマーＡ（４.００ｍｇ、７％）およびエナンチオマーＢ（４.０ｍｇ、７％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２８−８.０４（ｍ，１Ｈ）、７.４５−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、５.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｓ，３Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.３０（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９（ｑｄ，Ｊ＝１１.９、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６８；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.２１３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝５.１分（カラム：キラル・ＯＪ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２７−８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.４５−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、５.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｓ，３Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.３０（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２９（ｍ，１Ｈ）、０.９１−０.８２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６８；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.２０８分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝６.９分（カラム：キラル・ＯＪ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例２０９＆２１０
５−｛５−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−９−エトキシ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
２０ｍＬのバイアル中のＥｔＯＨ（３ｍＬ）に、ＫＯｔＢｕ（７２.４ｍｇ、０.６４５ミリモル）を入れ、ラセミ体の５−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３６.６ｍｇ、０.０６４０ミリモル）を添加し、その反応混合物を８０℃の加熱ブロックで２時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を１Ｍ水性クエン酸で中和し、濃縮してＥｔＯＨを除去した。水を該混合物に加え、得られた白色沈殿物を濾過で集め、ラセミ体である５−｛５−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−９−エトキシ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールを得、それをキラルプレパラティブＳＦＣで分割し、エナンチオマーＡ（１５.９ｍｇ、４１％）およびエナンチオマーＢ（１５.６ｍｇ、４０％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.３１（ｍ，２Ｈ）、５.５９（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ）、２.９３（ｑ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４１−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.２８−１.２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７６０分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝７.５７分（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.３０（ｍ，２Ｈ）、５.５９（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ）、２.９３（ｑ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.６１（ｍ，５Ｈ）、１.４２−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.２８−１.２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７６５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝８.９６分（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例２１１＆２１２
２−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（｛９−フルオロ−７−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝）メチル］−３−フルオロピリジン
工程１：２−（｛３−ブロモ−９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−３−フルオロピリジン
２−（｛３−ブロモ−９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−３−フルオロピリジンについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（６０.０ｍｇ、０.１７５ミリモル）を標記化合物に変換し、次の工程にてさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝３.０１１分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
工程２：２−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（｛９−フルオロ−７−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝）メチル］−３−フルオロピリジン
５−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、２−（｛３−ブロモ−９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−３−フルオロピリジンをラセミ体である２−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（｛９−フルオロ−７−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝）メチル］−３−フルオロピリジン（７５.１ｍｇ、２工程にわたって７２％）に変換した。ラセミ化合物（３７.０ｍｇ、０.０６３０ミリモル）をキラルプレパラティブＳＦＣを用いてキラル分割に付し、エナンチオマーＡ（１７.４ｍｇ、４６％）およびエナンチオマーＢ（１７.４ｍｇ、４６％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９−８.３５（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，１Ｈ）、５.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.７２−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２−１.２７（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.６０８分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝７.７分（カラム：キラルＡＳ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：９０／１０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０−８.３３（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，１Ｈ）、５.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、２.２３−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.７２−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.２４（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.６０６分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝９.６分（カラム：キラルＡＳ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：９０／１０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例２１３＆２１４
２−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（｛７−メタンスルホニル−９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝）メチル］−３−フルオロピリジン
５−｛７−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、ラセミ体の２−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（｛９−フルオロ−７−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝）メチル］−３−フルオロピリジン（３７.０ｍｇ、０.０６３０ミリモル）をラセミ体である２−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（｛７−メタンスルホニル−９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝）メチル］−３−フルオロピリジンに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分割し、エナンチオマーＡ（１５.５ｍｇ、４０％）およびエナンチオマーＢ（１７.０ｍｇ、４４％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４６−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，２Ｈ）、５.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０２−１.７９（ｍ，３Ｈ）、１.７０−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２５（ｍ，２Ｈ）、１.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５７５分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝７.８分（カラム：キラルＡＳ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４６−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.３２（ｍ，２Ｈ）、５.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２５−３.１７（ｍ，３Ｈ）、２.２１−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.７１−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｂｒｄ，Ｊ＝１４.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９−１.２３（ｍ，２Ｈ）、１.０８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５８２分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１０.０分（カラム：キラルＡＳ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例２１６
Ｎ−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−イル］メタンスルホンアミド
５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１５.０ｍｇ、０.０２８０ミリモル）およびメタンスルホンアミド（１５ｍｇ、０.１５８ミリモル）のＮＭＰ（０.１５ｍＬ）中攪拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１１.０ｍｇ、０.０９８０ミリモル）を添加した。該混合物を６５℃で２４時間加熱し、室温に冷却した。混合物を１０％ＬｉＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル（Waters XBridge Phenyl）、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、標記化合物（１.６ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.２５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、６.７１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５８（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.４６（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６６−１.５０（ｍ，２Ｈ）、０.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ： ＲＴ＝１.６４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０９.４；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：１００％
実施例２１７−２１９
表７に列挙される化合物を上記（実施例２１６）の操作に従って調製した：
表７についてのＨＰＬＣ条件：方法Ｂ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例２２１
５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
４ｍＬのバイアル中、（Ｓ）−３−ブロモ−９−フルオロ−６−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０.２９０ミリモル）、４−（２Ｈ３）メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２４１ｍｇ、０.５２２ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０.２ｍｇ、０.０３５０ミリモル）をＤＭＦ（１.００ｍＬ）に溶かし、橙色の懸濁液を得た。ヨウ化銅（Ｉ）（８.２８ｍｇ、０.０４３０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０８９０ｍＬ、０.６３８ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素で５分間パージし、次に９５℃で４０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ中の１Ｍ ｎＢｕ４ＮＦ（１.１６ｍＬ、１.１６ミリモル）と合わせた。得られた混合ｂ痛を室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を１０％ＬｉＣｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して粗混合物を得た。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO コンビフラッシュ（CombiFlash）０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、RediSep ＳｉＯ２ ８０ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニター観察する）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１５６ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.７９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２４−３.１３（ｍ，１Ｈ）、１.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７７−１.５６（ｍ，２Ｈ）、０.４６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.５７２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７.１０；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％
実施例２２２
Ｎ−｛６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−イル｝シクロプロパンスルホンアミド
５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２５.０ｍｇ、０.０５００ミリモル）およびシクロプロパンスルホンアミド（２２.６ｍｇ、０.１９０ミリモル）のＮＭＰ（０.２５ｍＬ）中攪拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１８.３ｍｇ、０.１６０ミリモル）を添加した。この混合物を６５℃で１７時間加熱し、その後で室温に冷却した。次に該混合物を１０％ＬｉＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して粗製の混合物を得た。それをプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、Ｎ−｛６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−イル｝シクロプロパンスルホンアミド（１４.７ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.６３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.７６（ｓ，１Ｈ）、３.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、３.５１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５−３.２０（ｍ，１Ｈ）、３.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，１Ｈ）、１.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、０.５１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７９２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３８.１５；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９８％
実施例２２３
表８に列挙される化合物を上記（実施例２２２）の操作に従って調製した：
表８についてのＨＰＬＣ条件：方法Ｂ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例２２５
４−（｛６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−イル｝アミノ）ブタン酸
５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２０.０ｍｇ、０.０４００ミリモル）およびピロリジン−２−オン（０.１００ｍＬ、０.０４００ミリモル）のＮＭＰ（０.１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２０.０ｍｇ、０.１８０ミリモル）を添加した。この混合物を９５℃で２時間加熱し、そして室温に冷却した。該混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、４−（｛６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−イル｝アミノ）ブタン酸（５.８０ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.７７−６.６９（ｍ，２Ｈ）、３.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４６（ｓ，１Ｈ）、３.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２０（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，５Ｈ）、２.４０（ｂｒｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８−１.８８（ｍ，３Ｈ）、１.７２−１.５３（ｍ，２Ｈ）、０.５３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.３２８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２０.１０；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９８％
実施例２２６
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−アミン
５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２２.０ｍｇ、０.０４１０ミリモル）および３,３−ジメチル−１,２,５−チアジアゾリジン−１,１−ジオン（４４.１ｍｇ、０.２９０ミリモル）のＮＭＰ（０.１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３２.０ｍｇ、０.２８０ミリモル）を添加した。この混合物を９５℃に３時間にわたって徐々に加熱し、室温に冷却した。該混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−アミン（８.６０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｂｒｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝１４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.６５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.４２（ｓ，２Ｈ）、３.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７（ｓ，６Ｈ）、０.５１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.２９９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０５.１５；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分. ２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：１００％
実施例２２７
６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−アミン
５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（８.００ｍｇ、０.０２００ミリモル）をジオキサン中０.５Ｍ ＮＨ３（０.２００ｍＬ、０.１００ミリモル）と混合した。この混合物を９５℃で７時間加熱し、室温に冷却した。次にこの混合物に、ジオキサン中０.５Ｍ ＮＨ３（０.５００ｍＬ、０.２５０ミリモル）を添加し、圧力密封バイアル中、１２５℃で１４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈した。それをプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させて６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−アミン（４.６０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.５０（ｓ，２Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，１Ｈ）、６.７３（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、３.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.９４（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３−１.５６（ｍ，２Ｈ）、０.５５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.５８６分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４.１０、ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％
実施例２２８
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−｛６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−イル｝エタン−１−スルホンアミド
６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−アミン（４１.２ｍｇ、０.０８００ミリモル）のＤＣＥ（１.００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（０.２００ｍＬ、１.１５ミリモル）および２,２,２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（０.０５００ｍＬ、０.４５０ミリモル）を添加した。混合物を室温で４５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。粗生成物をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−｛６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−イル｝エタン−１−スルホンアミド（２.１９ｍｇ、３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｂｒｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.７７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６６−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.５０（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０（ｂｒｄ，Ｊ＝１８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.９４（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.５８（ｍ，２Ｈ）、０.５０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７９１分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８０.１０；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分. ２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％
実施例２２９
５−［９−（２,２−ジフルオロエトキシ）−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２８.０ｍｇ、０.０５００ミリモル）および２,２−ジフルオロエタノール（３７.０ｍｇ、０.４５０ミリモル）のＮＭＰ（０.３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１１２ｍｇ、０.２１０ミリモル）を添加した。この混合物を６５℃で５時間加熱し、室温に冷却した。該混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、５−［９−（２,２−ジフルオロエトキシ）−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（６.５０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９−６.３９（ｍ，１Ｈ）、４.７８−４.６７（ｍ，２Ｈ）、３.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４９（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７７−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５１（ｍ，１Ｈ）、０.４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ） ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.５９４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９９.０５、ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９５％
実施例２３０
５−［９−（２,２−ジフルオロプロポキシ）−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３１.０ｍｇ、０.０６００ミリモル）および２,２−ジフルオロプロパン−２−オール（２７.８ｍｇ、０.２９０ミリモル）のＮＭＰ（０.３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２５.９ｍｇ、０.２３０ミリモル）を添加した。この混合物を６５℃で１時間加熱し、室温に冷却した。該混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、５−［９−（２,２−ジフルオロプロポキシ）−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１３.８ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｓ，１Ｈ）、４.６７（ｂｒｔ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.４９（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２３−３.１６（ｍ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.９５（ｂｒｔ，Ｊ＝１９.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.２２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７３１分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１３.１５、ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９５％
実施例２３１
５−｛９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：（Ｓ）−３−ブロモ−９−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
３−ブロモ−９−フルオロ−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０.２９０ミリモル）および（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１２３ｍｇ、０.５８０ミリモル）のトルエン（２.０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１５３ｍｇ、０.５８０ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.１１０ｍＬ、０.５８０ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO コンビフラッシュ（CombiFlash）０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、RediSep ＳｉＯ２ ２４ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して直接精製した。適切なフラクションを濃縮し、（Ｓ）−３−ブロモ−９−フルオロ−５−［（Ｓ）−２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１５６ｍｇ）を定量的収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７−８.１２（ｍ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.０７−６.９９（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７（ｄｔ，Ｊ＝１２.３、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４−３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、３.４０−３.３３（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.６６（ｍ，３Ｈ）、０.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.７７１分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間わたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡを用いて４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍでモニターする）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３５、５３７（Ｂｒパターン）［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５−｛９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
（Ｓ）−３−ブロモ−９−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（２１６ｍｇ、０.４００ミリモル）および４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１−Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２８３ｍｇ、０.７３０ミリモル）のＤＭＦ（４.０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.１２０ｍＬ、０.８８０ミリモル）を添加し、該混合物を窒素でパージした。パージする間に、ヨウ化銅（Ｉ）（１１.５ｍｇ、０.０６００ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５.９ｍｇ、０.０５００ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素でさらに５分間パージし、次に９５℃で４０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、５−｛９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（９.５０ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４−８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.０５−６.９９（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２７（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.９５−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.８３−１.６９（ｍ，２Ｈ）、０.７４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.５７７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５.１５；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９７％；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.５７７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５.１５
実施例２３３
５−｛９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：３−ブロモ−９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
３−ブロモ−９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０.２９０ミリモル）および（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１２３ｍｇ、０.５８０ミリモル）のトルエン（２.０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１５３ｍｇ、０.５８０ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.１１０ｍＬ、０.５８０ミリモル）を添加した。混合物を室温で攪拌し 混合物を室温で３時間攪拌し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、RediSep ＳｉＯ２ ２４ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して直接精製した。適切なフラクションを濃縮し、３−ブロモ−９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１５６ｍｇ）を定量的収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７（ｄｔ，Ｊ＝１２.４、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.６３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.１、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２６−３.１５（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.３６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.９３５分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％の水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍでモニターする）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３５、５３７（Ｂｒパターン）［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５−｛９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
３−ブロモ−９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（２３３ｍｇ、０.４３０ミリモル）のＤＭＦ（４.０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.１４０ｍＬ、０.９６０ミリモル）を添加し、その混合物を窒素でパージした。パージする間に、ヨウ化銅（Ｉ）（１２.４ｍｇ、０.０７００ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０.３ｍｇ、０.０５００ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素でさらに５分間パージし、次に９５℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させて５−｛９−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（５０.３ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８.６、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７０−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｂｒｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｂｒｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.１８（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６９−１.５４（ｍ，２Ｈ）、０.４６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.６０４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５.１５、ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％
実施例２３５＆２３６
３−フルオロ−２−（｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝（オキサン−４−イル）メチル）ピリジン
工程１：５−（９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリゾール
３−ブロモ−９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（５０.０ｍｇ、０.１５０ミリモル）および４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１−Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１０２ｍｇ、０.２６０ミリモル）のＤＭＦ（１.００ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.０５００ｍＬ、０.３２０ミリモル）を添加した。窒素でパージしながら、混合物をヨウ化銅（Ｉ）（４.１６ｍｇ、０.０２００ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０.２ｍｇ、０.０２００ミリモル）と合わせた。混合物を９５℃で７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。この冷却混合物に、４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１−Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１０２ｍｇ、０.２６０ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０.０５００ｍＬ、０.３２０ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４.１６ｍｇ、０.０２００ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０.２ｍｇ、０.０２００ミリモル）を窒素下で添加した。次に該混合物を９５℃で１４時間加熱し、室温に冷却した。混合物を１０％ＬｉＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して粗製混合物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、RediSep ＳｉＯ２ ２４ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、５−（９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリゾール（２５.０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.６５分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで４ｍＬ／分で溶出する；２２０ｎｍでモニター観察する）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６３.１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：３−フルオロ−２−（｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝（オキサン−４−イル）メチル）ピリジン
５−（９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリゾール１（２５.０ｍｇ、０.０７００ミリモル）および（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２９.１ｍｇ、０.１４０ミリモル）のトルエン（０.５ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（３６.２ｍｇ、０.１４０ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.０２７０ｍＬ、０.１４０ミリモル）を添加した。混合物を室温で攪拌し、反応が終了するまでＬＣＭＳで該混合物をモニター観察した。次に反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、RediSep ＳｉＯ２ １２ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して直接精製した。適切なフラクションを濃縮してラセミ体の３−フルオロ−２−（｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝（オキサン−４−イル）メチル）ピリジン（１４.０ｍｇ）を得た。このラセミ混合物をキラルプレパラティブＳＦＣ（Berger SFC MGII、カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；流速：８５.０ｍＬ／分；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ検出器；波長：２２０ｎｍ）に付して分割し、エナンチオマーＡ（５.２０ｍｇ、１４％）およびエナンチオマーＢ（４.００ｍｇ、１０％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｄｔ，Ｊ＝４.２、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.１８（ｍ，１Ｈ）、４.０６−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.６、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｔｄ，Ｊ＝１１.４、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.２３−３.２２（ｍ，１Ｈ）、３.２２（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.７４（ｍ，２Ｈ）、０.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５６.２；ＳＦＣ ＲＴ＝６.４５７分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）； エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｄｔ，Ｊ＝４.２、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.１８（ｍ，１Ｈ）、４.０６−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.６、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｔｄ，Ｊ＝１１.４、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.２３−３.２２（ｍ，１Ｈ）、３.２２（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.７４（ｍ，２Ｈ）、０.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５６.２；ＳＦＣ ＲＴ＝８.２８６分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例２３９＆２４０
２−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（｛７−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝）メチル］−３−フルオロピリジン
工程１：（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタノン
窒素下、アセトン−ドライアイス浴中の２−ブロモ−３−フルオロピリジン（２.００ｇ、１１.４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ、５.００ｍＬ、１２.５ミリモル）を反応フラスコの側面を通して１５分間にわたりゆっくりと添加した。反応混合物を窒素下−７８℃で９５分間攪拌した。この時点で、４,４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（２.３５ｇ、１１.４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を５分間にわたって添加した。混合物を−７８℃で１０分間、および室温で１５分間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から３０％の溶媒Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、RediSep ＳｉＯ２ ４０ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタノン（７２２ｍｇ、２.９７ミリモル、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４８（ｄｔ，Ｊ＝４.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.４２（ｍ，２Ｈ）、３.８３−３.７２（ｍ，１Ｈ）、２.２７−２.１０（ｍ，２Ｈ）、２.００（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７.２、３.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２−１.７８（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.９３７分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで４ｍＬ／分で溶出する、２２０ｎｍでモニターする）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４４.１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メタノール
（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタノン（０.９２０ｇ、３.７８ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（１０.０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（０.２１５ｇ、５.６７ミリモル）を５分間にわたって少しずつ添加した。混合物を氷水浴中で２０分間攪拌し、水でクエンチさせた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メタノール（０.８６０ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４２（ｄｔ，Ｊ＝４.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.４、８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｔ，Ｊ＝８.４、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２−４.５２（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.８７（ｍ，３Ｈ）、１.８４−１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.０８（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７２分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで、４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍでモニター観察する）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４６.１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（４−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（６０.０ｍｇ、０.１８５ミリモル）および（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（９１.０ｍｇ、０.３６９ミリモル）のトルエン（２.０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（９７.０ｍｇ、０.３６９ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.０７２０ｍＬ、０.３６９ミリモル）を添加した。混合物を室温で１.５時間攪拌し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、RediSep ＳｉＯ２ ２４ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して直接精製した。適切なフラクションを濃縮し、５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（４−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１０２ｍｇ）を定量的収率にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.８６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｄｔ，Ｊ＝８.６、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.３０（ｍ，１Ｈ）、６.３２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８−５.２３（ｍ，１Ｈ）、４.８７（ｄｄ，Ｊ＝１２.６、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８.６、１２.４、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.２０（ｍ，１Ｈ）、３.２９（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.４５−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２１−１.１２（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.０３６分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで、４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍでモニター観察する）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５２.０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（｛７−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝）メチル］−３−フルオロピリジン
３−ブロモ−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（４−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（７７.４ｍｇ、０.１４０ミリモル）および４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１−Ｈ−１,２,３−トリアゾール（９８.０ｍｇ、０.２５２ミリモル）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.０４３０ｍＬ、０.３０８ミリモル）を加え、該混合物を窒素でパージした。パージしながら、ヨウ化銅（Ｉ）（４.００ｍｇ、０.０２１０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９.４ｍｇ、０.０１７０ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素でさらに５分間パージし、次に９５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１０％ＬｉＣｌ水溶液で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して粗製の混合物を得た。次にこの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、RediSep ＳｉＯ２ ２４ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、ラセミ体の２−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（｛７−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝）メチル］−３−フルオロピリジン（１２５ｍｇ）を得た。このラセミ混合物をキラルプレパラティブＳＦＣ（Berger SFC MGII、カラム：キラルＡＤ−Ｈ ２５ｘ３ｃｍＩＤ、５μｍ；流速：８５.０ｍＬ／分、移動相：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ）に付して分割し、エナンチオマーＡ（１１.８ｍｇ、１４％）およびＢ（１２.６ｍｇ、１５％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，２Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｂｒｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、５.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９９−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５５−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２４（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３−０.９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２.３、ＳＦＣ ＲＴ＝７.４５３分（カラム：キラルセルＡＤ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，２Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｂｒｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、５.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１４.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.２２（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２.３；ＳＦＣ ＲＴ＝８.２１８分（カラム：キラルセルＡＤ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例２４３
３−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］オキセタン−３−オール
工程１：（（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）オキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン
３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オール（６.２４ｇ、２７.２ミリモル；ＷＯ２０１１／１５９７６０；（２０１１）；（Ａ１））、tert−ブチルクロロジメチルシラン（７.３９ｇ、４９.０ミリモル）およびイミダゾール（３.７１ｇ、５４.５ミリモル）のＤＭＦ（５０.０ｍＬ）中攪拌反応溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（３.３３ｇ、２７.２ミリモル）を添加した。混合物を室温で６７時間攪拌し、次にエーテルで希釈した。得られた混合物を１０％ＬｉＣｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して粗製の混合物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、RediSep ＳｉＯ２ １２０ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、（（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）オキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（７.１１ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５７−７.４４（ｍ，４Ｈ）、５.０４−４.９５（ｍ，２Ｈ）、４.８０−４.７２（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｓ，９Ｈ）、０.０４（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.２７分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで、４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍでモニター観察する）
工程２：tert−ブチルジメチル（（３−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）オキシ）シラン
（（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）オキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（１００ｍｇ、０.２９１ミリモル）の窒素下−７８℃でのＴＨＦ（２.００ｍＬ）中攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ、０.１２８ｍＬ、０.３２０ミリモル）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、その時点で４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（７４.０ｍｇ、０.２９１ミリモル）を添加した。混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。次に混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮してtert−ブチルジメチル（（３−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）オキシ）シラン（１０５ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７−７.２４（ｍ，２Ｈ）、４.８７−４.８４（ｍ，２Ｈ）、４.７３−４.６８（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）、１.１４（ｓ，１２Ｈ）、０.８２（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.８７５分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで、４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍでモニター観察する）
工程３：５−ブロモ−２−（４−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）フェニル）−３−ニトロピリジン
tert−ブチルジメチル（（３−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）オキシ）シラン（１.２５ｇ、３.２０ミリモル）および２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（０.９９０ｇ、３.５１ミリモル）を窒素下のジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。この混合物に、２Ｍ水性リン酸三カリウム（４.８０ｍＬ、９.６１ミリモル）を添加し、それを窒素でパージした。パージしながら、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.３９２ｇ、０.４８０ミリモル）を添加した。混合物を８５℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、RediSep ＳｉＯ２ ８０ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、５−ブロモ−２−（４−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）フェニル）−３−ニトロピリジン（０.５７０ｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.０３（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.８４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、０.９８（ｓ，９Ｈ）、０.０８（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.７１１分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで、４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍでモニター観察する）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６５；４６７.１（Ｂｒパターン）［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：３−ブロモ−７−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
５−ブロモ−２−（４−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）フェニル）−３−ニトロピリジン（１.６７ｇ、３.５９ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（１.７９ｇ、４.４９ミリモル）を窒素下の１,２−ジクロロベンゼン（３５.０ｍＬ）中に合わせた。混合物を１６０℃で２時間加熱し、室温に冷却した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、RediSep ＳｉＯ２ １２０ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、３−ブロモ−７−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１.０３ｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.９２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、０.９９（ｓ，９Ｈ）、０.０１（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.４１６分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで、４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍでモニター観察する）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３３.１；４３５.１（Ｂｒパターン）［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：７−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
３−ブロモ−７−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（５０３ｍｇ、１.１６ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（８９６ｍｇ、２.３２ミリモル）、およびＥｔ３Ｎ（０.４８５ｍＬ、３.４８ミリモル）のＤＭＦ（８.００ｍＬ）中攪拌混合物を窒素でパージした。パージしながら、該混合物をヨウ化銅（Ｉ）（３３.２ｍｇ、０.１７４ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３４ｍｇ、０.１１６ミリモル）で処理し、ついで該反応混合物を９５℃で一夜加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％；つづいて１００％フラッシュの溶媒Ａ／Ｂ＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、RediSep ＳｉＯ２ ２４ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、７−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（４５０ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｓ，４Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｓ，９Ｈ）、−０.０５（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.０４８分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで、４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍでモニター観察する）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５０.２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（Ｓ）−７−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
７−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０.２２２ミリモル）および（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（９４.０ｍｇ、０.４４５ミリモル）の冷水浴におけるトルエン（１.５０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１１７ｍｇ、０.４４５ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.０８６０ｍＬ、０.４４５ミリモル）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、その時点で他のバッチの（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（９４.０ｍｇ、０.４４５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１１７ｍｇ、０.４４５ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.０８６０ｍＬ、０.４４５ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、RediSep ＳｉＯ２ ２４ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、（Ｓ）−７−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（８１.０ｍｇ、５７％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.５７８分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで、４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍでモニター観察する）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６４２.３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：３−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］オキセタン−３−オール
（Ｓ）−７−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（８１.０ｍｇ、０.１２６ミリモル）のＴＨＦ（４.００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ（１.２０ｍＬ、１.２０ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、濃縮した。その粗生成物をＤＭＦに溶かし、プレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、３−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］オキセタン−３−オール（３３.６ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８（ｂｒｓ，４Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７−３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７−３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、１.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.３０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８.２、ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：１００％
実施例２４４
３−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］オキセタン−３−オール
工程１：４−（７−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−３,５−ジメチルイソキサゾール
３−ブロモ−７−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（４１８ｍｇ、０.９６４ミリモル）および（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（２７２ｍｇ、１.９３ミリモル）のＴＨＦ（８.０ｍＬ）中攪拌溶液に、リン酸三カリウム（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、１.２１ｍＬ、２.４１ミリモル）を添加した。反応物に窒素を吹き込むことで脱気し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（６５.３ｍｇ、０.０８００ミリモル）を添加し、反応混合物を８５℃で５５分間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過し、濃縮して粗製の混合物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、RediSep ＳｉＯ２ ２４ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、４−（７−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−３,５−ジメチルイソキサゾール（２５４ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９４（ｓ，４Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｓ，９Ｈ）、−０.０４（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.９８３分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで、４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍでモニター観察する）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５０.２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（Ｓ）−４−（７−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−３,５−ジメチルイソキサゾール
４−（７−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−３,５−ジメチルイソキサゾール（２５０ｍｇ、０.５５６ミリモル）および（（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２１４ｍｇ、１.１１ミリモル）の冷水浴におけるトルエン（４.５０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２９２ｍｇ、１.１１ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.２１６ｍＬ、１.１１ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その時点で他のバッチの（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２１４ｍｇ、１.１１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２９２ｍｇ、１.１１ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.２１６ｍＬ、１.１１２ミリモル）を添加した。混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、RediSep ＳｉＯ２ ２４ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、（Ｓ）−４−（７−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−３,５−ジメチルイソキサゾール（４００ｍｇ、０.６４１ミリモル、１１５％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.５７３分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで、４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍでモニター観察する）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２４.３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：３−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］オキセタン−３−オール
（Ｓ）−４−（７−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−３,５−ジメチルイソキサゾール（４１０ｍｇ、０.６５７ミリモル）のＴＨＦ（７.００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ（３.２０ｍＬ、３.２０ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、濃縮した。その粗生成物をＤＭＦに溶かし、プレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ３−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］オキセタン−３−オール（１６.５ｍｇ、５％） １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，３Ｈ）、７.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、５.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.９１（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.９７−３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２８（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.３３（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.００（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.２９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１０.２；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；２２０ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９６％
実施例２４５＆２４６
２−｛［９−（２,２−ジフルオロエトキシ）−６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル］（オキサン−４−イル）メチル｝−３−フルオロピリジン
工程１：３−ブロモ−９−（２,２−ジフルオロエトキシ）−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
３−ブロモ−９−フルオロ−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（５０.０ｍｇ、０.１４６ミリモル）および２,２−ジフルオロエタノール（１２０ｍｇ、１.４６ミリモル）のＮＭＰ（０.５０ｍＬ）中攪拌反応混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（１３１ｍｇ、１.１７ミリモル）を添加した。混合物を６５℃で１７時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して粗製の混合物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、RediSep ＳｉＯ２ １２ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、３−ブロモ−９−（２,２−ジフルオロエトキシ）−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（６４.０ｍｇ、１０８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｔｄ，Ｊ＝１４.４、３.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.３３−３.３２（ｍ，１Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.０６７分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで、４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍでモニター観察する）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０５.１；４０７（Ｂｒパターン）［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５−［９−（２,２−ジフルオロエトキシ）−６−メタンスルホニル−５Ｈピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
３−ブロモ−９−（２,２−ジフルオロエトキシ）−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（６２.３ｍｇ、０.１５４ミリモル）および４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１−Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１０８ｍｇ、０.２７７ミリモル）のＤＭＦ（０.８０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０.０４７０ｍＬ、０.３３８ミリモル）中攪拌溶液を窒素でパージした。窒素でパージしながら、この混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１.３ｍｇ、０.０１８０ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（４.３９ｍｇ、０.０２３０ミリモル）を添加した。反応混合物を９５℃で５時間加熱した。冷却した混合物を１０％ＬｉＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して粗製の混合物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、RediSep ＳｉＯ２ １２ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、５−［９−（２,２−ジフルオロエトキシ）−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２４.３ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、４.６８（ｔｄ，Ｊ＝１３.０、４.２Ｈｚ，３Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.７５０分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで、４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍでモニター観察する）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２５.２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２−｛［９−（２,２−ジフルオロエトキシ）−６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル］（オキサン−４−イル）メチル｝−３−フルオロピリジン
５−［９−（２,２−ジフルオロエトキシ）−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２２.０ｍｇ、０.０５２０ミリモル）および（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２１.９ｍｇ、０.１０４ミリモル）を冷水浴にてトルエン（０.５０ｍＬ）中で合わせた。この混合物にトリフェニルホスフィン（２７.２ｍｇ、０.１０４ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.０２００ｍＬ、０.１０４ミリモル）を添加した。混合物を室温で４.５時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、RediSep ＳｉＯ２ １２ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、ラセミ体の２−｛［９−（２,２−ジフルオロエトキシ）−６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル］（オキサン−４−イル）メチル｝−３−フルオロピリジン（１０５ｍｇ）を得た。このラセミ混合物をキラルプレパラティブＳＦＣ（Berger SFC MGII、カラム：キラル・ＩＢ ２５ｘ２.１ｃｍ ＩＤ、５μｍ流速：５０.０ｍＬ／分；移動相：７８／２２ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ）に付して分割し、エナンチオマーＡ（１.１０ｍｇ、３％）およびＢ（１.００ｍｇ、３％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｂｒｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｂｒｔ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｔ，Ｊ＝８.３、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９−６.４２（ｍ，１Ｈ）、４.７３（ｔｄ，Ｊ＝１４.３、３.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.３６−３.２８（ｍ，１Ｈ）、３.１２（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.７９−１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.５１（ｍ，１Ｈ）、０.４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１８.３；ＳＦＣ ＲＴ＝５.０１９分（カラム：キラルセル・ＩＢ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.６８−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５２−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１−６.３８（ｍ，１Ｈ）、４.７４（ｔｄ，Ｊ＝１４.３、３.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３−３.８８（ｍ，３Ｈ）、３.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｓ，１Ｈ）、３.３６−３.２６（ｍ，１Ｈ）、３.１２（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.７９−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.５０（ｍ，１Ｈ）、０.４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１８.３. ＳＦＣ ＲＴ＝６.２１１分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例２４７＆２４８
２−｛［９−（２,２−ジフルオロプロポキシ）−６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル］（オキサン−４−イル）メチル｝−３−フルオロピリジン
工程１：３−ブロモ−９−（２,２−ジフルオロエトキシ）−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
３−ブロモ−９−フルオロ−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（５０.０ｍｇ、０.１４６ミリモル）および２,２−ジフルオロプロパン−１−オール（１４０ｍｇ、１.４６ミリモル）のＮＭＰ（０.５０ｍＬ）中攪拌反応混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（１３１ｍｇ、１.１７ミリモル）を添加した。混合物を６５℃で２時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して粗製の混合物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、RediSep ＳｉＯ２ １２ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、３−ブロモ−９−（２,２−ジフルオロエトキシ）−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（６１.０ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７（ｔ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.３２−３.２７（ｍ，３Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.３９２分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで、４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍでモニター観察する）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１９；４２１（Ｂｒパターン）［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５−［９−（２,２−ジフルオロプロポキシ）−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
３−ブロモ−９−（２,２−ジフルオロプロポキシ）−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（６０.３ｍｇ、０.１４４ミリモル）および４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１−Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１０１ｍｇ、０.２５９ミリモル）のＤＭＦ（０.８０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０.０４４ｍＬ、０.３１６ミリモル）中攪拌溶液に、窒素をパージした。窒素でパージしながら、この混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９.９ｍｇ、０.０１７０ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（４.１１ｍｇ、０.０２２０ミリモル）を添加した。反応混合物を９５℃で１.５時間加熱した。冷却した混合物を１０％ＬｉＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して粗製の混合物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、RediSep ＳｉＯ２ １２ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、５−［９−（２,２−ジフルオロプロポキシ）−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（４０.０ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.７９（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、２.０４−１.９０（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.９９５分（クロモリス・ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間の勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡで、４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍでモニター観察する）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３９.２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２−｛［９−（２,２−ジフルオロプロポキシ）−６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル］（オキサン−４−イル）メチル｝−３−フルオロピリジン
５−［９−（２,２−ジフルオロプロポキシ）−６−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３８.０ｍｇ、０.０８７０ミリモル）および（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３６.６ｍｇ、０.１７３ミリモル）を冷水浴におけるトルエン（１.００ｍＬ）中で攪拌した。この混合物にトリフェニルホスフィン（４５.５ｍｇ、０.１７３ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.０３４０ｍＬ、０.１７３ミリモル）を加えた。混合物を室温で４.５時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash ０％から１００％の溶媒Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、RediSep ＳｉＯ２ １２ｇ、２５４ｎｍで検出し、２２０ｎｍでモニターする）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、ラセミ体の２−｛［９−（２,２−ジフルオロプロポキシ）−６−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル］（オキサン−４−イル）メチル｝−３−フルオロピリジン（１６４ｍｇ）を得た。このラセミ混合物をキラルプレパラティブＳＦＣ（Berger SFC MGII、カラム：キラル・ＩＢ ２５ｘ２.１ｃｍ ＩＢ、５μｍ流速：５０.０ｍＬ／分；移動相：７８／２２ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ）に付して分割し、エナンチオマーＡ（４.３０ｍｇ、８％）およびＢ（４.３０ｍｇ、８％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｂｒｔ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｔ，Ｊ＝８.３、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.３４（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.９７（ｂｒｔ，Ｊ＝１９.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.８０−１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５２（ｍ，１Ｈ）、０.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６３２.３；ＳＦＣ ＲＴ＝６.３７６分（カラム：キラルセル・ＩＢ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｂｒｔ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｔ，Ｊ＝８.３、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.３７−３.２７（ｍ，１Ｈ）、３.１３（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.９７（ｂｒｔ，Ｊ＝１９.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.８０−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.５２（ｍ，１Ｈ）、０.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６３２.２；ＳＦＣ ＲＴ＝７.７０７分（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例２４９＆２５０
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（４−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオキサン−４−カルボキシアミド
５００ｍＬの丸底フラスコにオキサン−４−カルボン酸（８.００ｇ、６１.５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液を入れ、１,１’−カルボニルジイミダゾール（１２.０ｇ、７３.８ミリモル）を少しずつ添加した。その反応溶液を室温で２時間攪拌した。次にＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（６.６０ｇ、６７.６ミリモル）を一度に加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせた。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物（９.５０ｇ、８９％）を得、それを精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ３.９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.５、４.２、２.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.５１（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.８８−１.５２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１７４.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.３９分（カラム：ウォーターズ・サンファイア Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、３.５μｍ粒子；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１.００分間保持する；流速：４ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））
工程２：４−（４−メトキシベンゾイル）オキサン
１００ｍＬの丸底フラスコに１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（３.２４ｇ、１７.３ミリモル）の−７８℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を入れ、ヘキサン中１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１０.８ｍＬ、１７.３ミリモル）を滴下して加えた。その反応溶液は混濁し始め、−７８℃で１０分間、次に室温で１０分間攪拌し、透明な溶液を得た。次に反応物を冷却して−７８℃に戻し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオキサン−４−カルボキシアミド（１.００ｇ、５.７７ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液で処理し、極めてダークな溶液を得た。該溶液を−７８℃で１時間攪拌した。反応物を氷とＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の混合物中に注ぐことでそれをクエンチさせ、該生成物を酢酸エチルに抽出させた。有機相を水で洗浄し、濃縮して灰白色固体を得た。その粗生成物の混合物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、１０分間で０％から２５％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を用いて精製し、標記化合物（１.０２ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０７−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.０６−６.９１（ｍ，２Ｈ）、４.１５−４.００（ｍ，２Ｈ）、３.９４−３.８６（ｍ，３Ｈ）、３.６６−３.３１（ｍ，３Ｈ）、２.０６−１.６９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２２１.０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８０分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.２分間保持した；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））
工程３：（４−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メタノール
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−メトキシベンゾイル）オキサン（１０００ｍｇ、４.５４ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を充填した。その反応溶液を氷浴にて冷却した。固体のＮａＢＨ４（２５８ｍｇ、６.８１ミリモル）を少しずつその反応溶液にゆっくりと添加した。反応物を氷／水浴中にて１時間攪拌した。反応物を水でクエンチさせ、その反応溶液を減圧下で濃縮した。溶液をクエン酸でｐＨ４の酸性にし、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。その粗生成物の混合物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、１５分間で０％から２５％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に付して精製し、標記化合物（０.９１０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.２８−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.１７（ｍ，７Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.４８−３.８５（ｍ，４Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.６９−３.１７（ｍ，２Ｈ）、１.７９（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.５７−０.９７（ｍ，１４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ−１８）＝２０５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７０分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.２分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））
工程４：メチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（４−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（８５.０ｍｇ、０.２６５ミリモル）および４−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メタノール（１１８ｍｇ、０.５２９ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を入れ、固体のトリフェニルホスフィン（１３９ｍｇ、０.５２９ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.１０３ｍＬ、０.５２９ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温で一夜攪拌し、ついで濃縮した。その粗生成物の混合物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、１５分間にて０％から１００％までの勾配とするＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、標記化合物（７５.０ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２６；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９３分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.２分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））
工程５：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（４−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（４−メトキシフェニル）（オキサン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（７５.０ｍｇ、０.１４３ミリモル）／ＴＨＦ（８ｍＬ）を入れ、氷／ＭｅＯＨ浴中にて冷却した。臭化メチルマグネシウム溶液（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０.３８１ｍＬ、１.１４ミリモル）をゆっくりと滴下して加えた。反応物を氷／ＭｅＯＨ浴中にて１５分間攪拌し、次に１０分間にわたって室温にまで加温させた。その反応物を氷／ＭｅＯＨ浴で再び冷却し、新たな臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０.３８１ｍＬ、１.１４ミリモル）を添加した。１５分後、反応物を室温で１０分間加温させた。反応物を氷／ＭｅＯＨ浴で再び冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチさせ、１０％ＬｉＣｌ水溶液で希釈した。水層をＣＨＣｌ３（２ｘ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物の混合物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、１５分間にわたって０％から１００％までの勾配とするＥｔＯＡｃ ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、ラセミ体の標記化合物を得、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルパック・ＩＢ、２５ｘ２ｃｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：５０ｍＬ／分）を用いて分割した。前期に溶出するピークをエナンチオマーＡ（１６.０ｍｇ、２０％）に帰属させた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.３８（ｍ，３Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.７３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８−３.９４（ｍ，４Ｈ）、３.８２（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，２Ｈ）、３.６５−３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.４８−３.３５（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.２３（ｍ，２Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１−１.５０（ｍ，７Ｈ）、１.５１−１.０２（ｍ，３ＨＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２６.５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.０８分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝８.７７８分（カラム：キラルパック・ＩＢ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；後期に溶出するピークをエナンチオマーＢ（１４.３ｍｇ、１９％）に帰属させた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５６−８.２２（ｍ，１Ｈ）、８.２２−８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.７３（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７−３.５４（ｍ，２Ｈ）、３.４６（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９−３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５−１.４０（ｍ，６Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２６.５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.６０８分カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１２.０２０分（カラム：キラルパック・ＩＢ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ粒子；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））
実施例２５１
２−｛５−［シクロブチル（４−フルオロフェニル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：シクロブチル（４−フルオロフェニル）メタノール
マグネシウム（０.７８３ｇ、３２.２ミリモル）、ブロモシクロブタン（４.３５ｇ、３２.２ミリモル）、およびジブロモエタン（２滴）のＴＨＦ（４０.３ｍｌ）中混合物を２分間音波処理に付し、次に１時間還流した。その混合物を０℃に冷却し、つづいて４−フルオロベンズアルデヒド（２.００ｇ、１６.１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。反応物を０℃で２時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を分け、濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から５０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物（１.５０ｇ、５２％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３０（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.９、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７２−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９−１.７５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＝１６３.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８７分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程２：２−｛５−［シクロブチル（４−フルオロフェニル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールの工程４および５に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（７５.０ｍｇ、０.２３０ミリモル）およびシクロブチル（４−フルオロフェニル）メタノール（８４.０ｍｇ、０.４８０ミリモル）をラセミ体である２−｛５−［シクロブチル（４−フルオロフェニル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分割し、標記化合物（１５.０ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.５３−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.３２（ｍ，３Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.１３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.０８−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８４.５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８５分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１３.０３分（カラム：キラルセル・ＯＪ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８９／１１ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例２５２
１−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
工程１：エチル ２−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタート
エチル ２−（４−ブロモフェニル）アセタート（５００ｍｇ、２.０６ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.０５ｍｇ、４.１１ミリモル）および酢酸カリウム（６０６ｍｇ、６.１７ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）中懸濁液に窒素を吹き込むことで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（８４.０ｍｇ、０.１００ミリモル）を添加し、反応物を８５℃で４時間加熱した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を塩水で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から２０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物（４７１ｍｇ、７９％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.１６（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６４（ｓ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，１２Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９１.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.０３分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程２：エチル ２−（４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）アセタート
エチル ２−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタート（４６０ｍｇ、１.５９ミリモル）および２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（４４７ｍｇ、１.５９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、リン酸三カリウム（２Ｍ）（１.５０ｍＬ、３.１７ミリモル）を添加した。反応物に窒素を吹き込むことで脱気し、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（６４.７ｍｇ、０.０７９０ミリモル）を添加した。反応物を７０℃で４時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）を含有する分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０％から２０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物（２６５ｍｇ、４６％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６５.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９８分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程３：エチル ２−（３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）アセタート
エチル ２−（４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）アセタート（２６０ｍｇ、０.７１０ミリモル）およびＤＰＰＥ（３５５ｍｇ、０.８９０ミリモル）のｏ−ジクロロベンゼン（２.４ｍＬ）中溶液を１７０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０％から３０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物（１５５ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、４.２１（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，２Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３４.９；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８４分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程４：エチル ２−（３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）アセタート
エチル ２−（３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）アセタート（１５０ｍｇ、０.４５０ミリモル）および（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（１２７ｍｇ、０.９００ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液に、リン酸三カリウム（Ｈ２Ｏ中３Ｍ）（６７５μｌ、１.３５ミリモル）を添加した。該溶液を窒素で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６.５ｍｇ、０.０２３０ミリモル）を添加し、混合物を圧力バイアル中８０℃で３時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）を含有する分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０％から５％までの勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、標記化合物（８２.０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９４（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５０.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.６８分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程５：１−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールの工程４および５に記載の操作と同様の操作に従って、エチル ２−（３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）アセタート（３０.０ｍｇ、０.０９００ミリモル）および（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３３.０ｍｇ、０.１７０ミリモル）を標記化合物（９.５０ｍｇ、４７％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.２７（ｍ，１Ｈ）、５.８６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.０７（ｓ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.７４−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，６Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１０.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８１分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
実施例２５３＆２５４
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［４,４,４−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ブチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：４,４,４−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ブタン−１−オール
マグネシウム（０.３４０ｇ、１４.０ミリモル）およびジブロモエタン（２滴）のＴＨＦ（２３.３ｍｌ）中混合物に、３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン（２.４５ｇ、１４.０ミリモル）を添加した。その混合物を６０℃で４０分間加熱した。反応物を０℃に冷却し、つづいてピコリンアルデヒド（１.００ｇ、９.３４ミリモル）をゆっくりと添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。該反応物を２ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチさせ、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を分離し、濃縮して乾燥させ標記化合物（１.１０ｇ、５７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５２−８.４２（ｍ，１Ｈ）、７.８６（ｔｄ，Ｊ＝７.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.９、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６−２.１９（ｍ，２Ｈ）、２.１４−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２０６.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.４９分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程２：２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（４,４,４−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ブチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールの工程４および５に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１００ｍｇ、０.３１０ミリモル）および４,４,４−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ブタン−１−オール（１２８ｍｇ、０.６２０ミリモル）をラセミ体である２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（４,４,４−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ブチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣに付して分割し、エナンチオマーＡおよびＢを得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.６７（ｄｄ，Ｊ＝４.８、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝７.２、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２（ｄｄ，Ｊ＝１０.０、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.１７−３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.９９−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.４３（ｄｔ，Ｊ＝１４.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.９８−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０９.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７９分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとした；流速：０.８ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝５.４１（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.６７（ｄｄ，Ｊ＝４.８、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｔｄ，Ｊ＝７.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝７.２、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２（ｄｄ，Ｊ＝１０.１、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.１６−３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.９９−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.４２（ｓ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.９７−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０９.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７９分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝６.６８（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）
実施例２５５
１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
工程１：メチル ２−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタート
メチル ２−（３−ブロモフェニル）アセタート（５.００ｇ、２１.８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１.１ｇ、４３.７ミリモル）および酢酸カリウム（６.４３ｇ、６５.５ミリモル）のジオキサン（４３.７ｍｌ）中懸濁液に窒素を吹き込むことで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.４４６ｇ、０.５４６ミリモル）を添加し、反応物を８５℃で４時間加熱した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を塩水で洗浄し、分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、０％から４０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物（６.００ｇ、１００％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３３（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｓ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７７.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９９分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程２：メチル ２−（３−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）アセタート
エチル ２−（４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ２−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタート（５.００ｇ、１８.１ミリモル）および２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（５.１０ｇ、１８.１ミリモル）を標記化合物（４.２０ｇ、６６％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.１０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.８２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.４１（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，２Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５１.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９３分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程３：メチル ２−（３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル）アセタート
エチル ２−（３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ２−（３−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）アセタート（４.００ｇ、１１.４ミリモル）およびＤＰＰＥ（５.６７ｇ、１４.２ミリモル）を標記化合物（１.０５ｇ、２９％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.５７（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１９.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７８分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程４：メチル ２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル）アセタート
メチル ２−（３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル）アセタート（１００ｍｇ、０.３１３ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２４２ｍｇ、０.６２７ミリモル）、トリエチルアミン（８７.０μｌ、０.６２７ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（８.９５ｍｇ、０.０４７０ミリモル）のＤＭＦ（２０８９μｌ）中溶液に窒素を吹き込んで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６.２ｍｇ、０.０３１０ミリモル）を加え、反応物を９０℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ついでＥｔＯＡｃ（２ｘ）で２回抽出した。有機層を水酸化アンモニウム、塩水で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０％から５％までの勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、標記化合物（３２.０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.０８（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４８−７.４３（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３６.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.５９分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程５：１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールの工程４および５に記載の操作と同様の操作に従って、メチル ２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル）アセタート（５７.０ｍｇ、０.１７０ミリモル）および（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（６６.０ｍｇ、０.３４０ミリモル）を標記化合物（１６.０ｍｇ、１９％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２５（ｍ，１Ｈ）、５.７５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４−３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.３６（ｍ，３Ｈ）、２.９９（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.６３（ｄｄ，Ｊ＝１２.６、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１０.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８０分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
実施例２５６
１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
工程１：エチル ２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）アセタート
メチル ２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル）アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、エチル ２−（３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）アセタート（２００ｍｇ、０.６００ミリモル）および１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（４６４ｍｇ、１.２０ミリモル）を標記化合物（１１１ｍｇ、５３％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５０.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.６６分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程２：１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールの工程４および５に記載される操作と同様の操作に従って、エチル ２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）アセタート（５５.０ｍｇ、０.１６０ミリモル）および（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（６６.２ｍｇ、０.３２０ミリモル）を標記化合物（３.２０ｍｇ、４％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.２、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.７７（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３１（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７７（ｓ，１Ｈ）、１.６５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.３５−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.２０（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.１６−１.０７（ｍ，６Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２８.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７９分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
実施例２５７
５−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：４,４,５,５−テトラメチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１,３,２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（８００ｍｇ、３.４０ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０４０ｍｇ、４.０８ミリモル）および酢酸カリウム（６６８ｍｇ、６.８１ミリモル）のジオキサン（４ｍｌ）中懸濁液に窒素を吹き込んで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１３９ｍｇ、０.１７０ミリモル）を添加し、反応物を９５℃で２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から４０％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物（６２６ｍｇ、６５％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０３（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｄｔｄ，Ｊ＝１８.６、７.４、１.５Ｈｚ，２Ｈ）、５.３２（ｓ，１Ｈ）、３.２４（ｓ，３Ｈ）、１.４３（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８３.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８９分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程２：５−ブロモ−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ニトロピリジン
エチル ２−（４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、４,４,５,５−テトラメチル−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１,３,２−ジオキサボロラン（６２０ｍｇ、２.２０ミリモル）および２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（６５０ｍｇ、２.３１ミリモル）を標記化合物（５５４ｍｇ、７１％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５９.０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８１分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程３：３−ブロモ−９−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
エチル ２−（３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ニトロピリジン（５５０ｍｇ、１.５４ミリモル）およびＤＰＰＥ（７６７ｍｇ、１.９３ミリモル）を標記化合物（２０１ｍｇ、４０％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.２８（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ＝８.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝７.５、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.７２（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２７.０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７６分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程４：３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル）アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−９−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０.６１５ミリモル）および１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（４７５ｍｇ、１.２３ミリモル）を標記化合物（１９５ｍｇ、９３％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.３７（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝７.５、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.７５（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４２.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.６０分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程５：５−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（５０.０ｍｇ、０.１４６ミリモル）、（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（６１.６ｍｇ、０.２９３ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（７７.０ｍｇ、０.２９３ミリモル）の氷浴にて冷却したＴＨＦ（１.５ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＡＤ（５７.０μｌ、０.２９３ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温で一夜攪拌し、次に濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって２０−５５％Ｂとし、次に５５％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、標記化合物（１８.６ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，２Ｈ）、７.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.１、５.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.０４（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２９（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３４.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８３分（カラム：クロモリス・ＯＤＳ−Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）
実施例２５８
２−｛１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル］−４,４,４−トリフルオロブチル｝ピリジン
５−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（５０.０ｍｇ、０.１５０ミリモル）および４,４,４−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）ブタン−１−オール（６０.１ｍｇ、０.２９０ミリモル）をラセミ体である２−｛１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル］−４,４,４−トリフルオロブチル｝ピリジンに変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラル・ＯＤ−Ｈ ２５ｘ３ｃｍ、５μｍ；移動相：７７／２３ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：８５ｍＬ／分）を用いて分割した。ゆっくりと溶出するピークを濃縮し、１１.２ｍｇ（１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２−８.１５（ｍ，２Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝７.１、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.１６−３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.９９−２.８６（ｍ，１Ｈ）、２.４９−２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.９７−１.８３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２９.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８５分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
実施例２５９
５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（５０.０ｍｇ、０.１５０ミリモル）および（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（５６.３ｍｇ、０.２９０ミリモル）を標記化合物（１５.０ｍｇ、２０％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.９６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.８４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２８−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.０３（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.３６（ｑ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６３−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１６.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８３分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
実施例２６０
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：メチル ３−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート
４,４,５,５−テトラメチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１,３,２−ジオキサボロランについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ４−ブロモ−３−メトキシベンゾアート（１.３０ｇ、５.３０ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１.６２ｇ、６.３７ミリモル）を標記化合物（８２０ｍｇ、５３％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９３.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９７分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程２：メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−３−メトキシベンゾアート
エチル ２−（４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（８２０ｍｇ、２.８１ミリモル）および２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（８３１ｍｇ、２.９５ミリモル）を標記化合物（７０５ｍｇ、６８％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６７.０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９８分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程３：メチル ３−ブロモ−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
エチル ２−（３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−３−メトキシベンゾアート（６２０ｍｇ、１.６９ミリモル）およびＤＰＰＥ（８４１ｍｇ、２.１１ミリモル）を標記化合物（２３８ｍｇ、４２％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３５.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７４分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程４：メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−イル）アセタートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−ブロモ−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２３５ｍｇ、０.７００ミリモル）および１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（５４２ｍｇ、１.４０ミリモル）を標記化合物（１５１ｍｇ、６１％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １１.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，３Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５２.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.６１分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程５：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールの工程４および５に記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０.４３０ミリモル）および（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１２３ｍｇ、０.６４０ミリモル）を標記化合物（７.９０ｍｇ、４％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｂｒｓ，２Ｈ）、５.５８（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.６１−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.４０−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.０８（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.０９−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，６Ｈ）、１.６６（ｔｄ，Ｊ＝１２.４、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４１（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２６.５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７１分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
実施例２６１
１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールの工程４および５に記載される操作と同様の操作に従って、エチル ２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）アセタート（５５.０ｍｇ、０.１６０ミリモル）および（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（６０.５ｍｇ、０.３２０ミリモル）を標記化合物（３.２０ｍｇ、４％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５６（ｓ，２Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.７９（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２−３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４（ｓ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５−１.２５（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１０.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７８分（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１.６分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
実施例２６２
２−｛３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：４−（２Ｈ３）メチル−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
アスコルビン酸ナトリウム（３４４ｍｇ、１.７４ミリモル）の水（２１７０μＬ）中溶液を、トリメチル（２Ｈ３−プロパ−１−イン−１−イル）シラン（ＰＣＴ国際特許出願、ＷＯ２００７／１１２３５２、２００７年１０月４日の記載に従って調製、２００ｍｇ、１.７４ミリモル）および（アジドメチル）トリメチルシラン（２９４ｍｇ、１.９１ミリモル）の外界温度でのｔ−ＢｕＯＨ（４３４０μＬ）中攪拌溶液に添加した。その後で硫酸銅（ＩＩ）・５水和物（８７.０ｍｇ、０.３４７ミリモル）／水（２１７０μＬ）を滴下して加えた。反応物を外界温度で１６時間攪拌し、その後で水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。２層を分け、水層をさらに酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。その粗製の材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル／ヘキサン（０−６０％）の勾配で精製した。４−（２Ｈ３）メチル−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１２５ｍｇ、０.７２５ミリモル、４２％）を無色油として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，２Ｈ）、０.１５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１７３.２；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.２０分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：メチル ３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１７４ｍｇ、０.３６３ミリモル）、４−（２Ｈ３）メチル−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１２５ｍｇ、０.７２５ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２５.５ｍｇ、０.０３６０ミリモル）、および酢酸テトラメチルアンモニウム（７２.５ｍｇ、０.５４４ミリモル）を、Ｎ２（ｇ）下、９０℃で１６時間、ＮＭＰ（１８１０μＬ）中にて攪拌した。その後で該反応混合物を外界温度にまで冷却し、さらなる部分のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２５.５ｍｇ、０.０３６０ミリモル）および酢酸テトラメチルアンモニウム（７２.５ｍｇ、０.５４４ミリモル）を添加した。反応容器をＮ２（ｇ）でパージし、さらに２４時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、粗製の材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル／ヘキサン（０−１００％）の勾配で精製し、メチル ３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（５１.０ｍｇ、０.１０２ミリモル、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.２８（ｍ，１Ｈ）、６.００（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.８６−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５−３.５２（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.２７−１.４０（ｍ，１Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９９.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.１０分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程３：２−｛３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
メチルリチウム（２５１μｌ、０.４０１ミリモル）／Ｅｔ２Ｏを、メチル ３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（５０.０ｍｇ、０.１００ミリモル）のＮ２（ｇ）下−７８℃でのＴＨＦ（１０００μＬ）中攪拌溶液に添加した。反応物をその温度で１時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（８ｍＬ）でクエンチさせ、なおも−７８℃としながら、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。Ｎ２（ｇ）を用いて脱気したを該混合物から取り外し、外界温度まで加温させた。層を分け、水相を別の酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。粗製の材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：５分間にわたって４０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。該材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分でさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、２−｛３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール（６.７０ｍｇ、０.０１３０ミリモル、１３％）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.８２（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｓ，７Ｈ）、１.４０−１.２５（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９９.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝０.９２分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
実施例２６３
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
ＴＢＡＦ（６０.９ｍｌ、６０.９ミリモル）を、４−（２Ｈ３）メチル−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（メチル ３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートに至る経路で調製される、８.７５ｇ、５０.８ミリモル）および水（１.８３ｍＬ、１０２ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（２０３ｍＬ）中攪拌溶液に滴下して加えた。反応物をその温度で１時間攪拌し、その後でＮ２（ｇ）を用いて脱気したをそこから取り外し、外界温度にまで加温させた。反応混合物を外界温度で１６時間攪拌させた。揮発性成分を減圧下で水層から除去した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、メタノール／酢酸エチル（０−２０％）の勾配で精製した。１−メチル−４−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（４.６７ｇ、４６.６ミリモル、９２％）を黄色油として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７.７６（ｓ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１０１.２；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝０.５７分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程２：４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
ｎ−ＢｕＬｉ（９.５９ｍＬ、２４.０ミリモル）／ヘキサンを、１−メチル−４−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２.００ｇ、２０.０ミリモル）のＮ２（ｇ）下−７８℃でのＴＨＦ（４９.９ｍＬ）中攪拌溶液に滴下して加えた。添加により白色沈殿物を形成した。反応物をその温度で３０分間攪拌し、塩化トリブチルスズ（５.９６ｍＬ、２２.０ミリモル）を滴下して加えた。反応物をさらに１０分間攪拌し、その後でＮ２（ｇ）を用いて脱気したを取り外し、反応物を３０分間にわたって外界温度にまで加温させた。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチさせ、１０％水性ＬｉＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。その粗製の材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル／ヘキサン（０−５０％）の勾配で精製した。１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−４−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（６.０２ｇ、１５.５ミリモル、７７％）を無色油として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３.９７（ｓ，３Ｈ）、１.６２−１.３９（ｍ，６Ｈ）、１.３５−１.２５（ｍ，６Ｈ）、１.２４−１.１０（ｍ，６Ｈ）、０.９１−０.８３（ｍ，９Ｈ）
工程３：５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
（Ｓ）−３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１３９ｍｇ、０.２７８ミリモル）、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−４−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１１９ｍｇ、０.３０６ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２.２ｍｇ、０.０２８０ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０.６ｍｇ、０.０５６０ミリモル）、およびトリエチルアミン（４６.６μＬ、０.３３４ミリモル）のＤＭＦ（２７８３μＬ）中溶液をＮ２（ｇ）を３分間用いて脱気した。次に反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、粗製の材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、メタノール／酢酸エチル（０−２０％）の勾配で精製した。５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１１４.０ｍｇ、０.２１５ミリモル、７７％）を白色固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２４（ｍ，１Ｈ）、６.０３（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.３１−３.２３（ｍ，１Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.３０（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１９.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.４１分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例２６４−２６７
表９に列挙される化合物は、５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作に従って、調製された。メチルエステル中間体の最終化合物への変換は２−｛３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール（工程３）について記載される操作に従って実施される：
表９についてのＨＰＬＣ条件：方法Ａ：カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；方法Ｂ：カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分
実施例２６８
５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：５−｛９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
３−ブロモ−９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（５−｛５−［（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールに至る経路で調製される、３００ｍｇ、０.９２３ミリモル）、４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３９５ｍｇ、１.０２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０７ｍｇ、０.０９２０ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３５.１ｍｇ、０.１８５ミリモル）、およびＥｔ３Ｎ（１５４μＬ、１.１１ミリモル）のＤＭＦ（９２３０μＬ）中溶液をＮ２（ｇ）を３分間用いて脱気した。次に反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。粗製の反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、メタノール／酢酸エチル（０−１５％）の勾配で精製した。５−｛９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１２１ｍｇ、０.３５２ミリモル、３８％）を粘着性固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.３７（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.２、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝７.５、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４５.２；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.０４分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：（Ｒ）−シクロヘキシル（フェニル）メチル メタンスルホナート
メタンスルホニルクロリド（２４.３μＬ、０.３１２ミリモル）を（Ｒ）−シクロヘキシル（フェニル）メタノール（（Ｓ）−２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに至る経路で調製される、４０.０ｍｇ、０.２０８ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（５８.０μＬ、０.４１６ミリモル）のＮ２（ｇ）下０℃でのＤＣＭ（２０８０μＬ）中攪拌溶液に滴下して加えた。反応物を１５分間攪拌し、その後で反応容器を冷却浴から取り外し、反応混合物を外界温度で１時間加温させた。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチさせた。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２ｘ７ｍＬ）洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。生成物をさらに精製することなく使用した。
工程３：５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛９−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（４０.０ｍｇ、０.１１６ミリモル）、（Ｒ）−シクロヘキシル（フェニル）メチル メタンスルホナート（６２.８ｍｇ、０.２３２ミリモル）、および炭酸セシウム（１５１ｍｇ、０.４６５ミリモル）をＤＭＦ（５８１μＬ）中６０℃のＮ２（ｇ）下で１６時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、粗製の材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させて５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１２.７ｍｇ、０.０２４０ミリモル、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.８６−８.３４（ｍ，３Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.０２（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２３（ｍ，１Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１９.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.４６分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例２６９＆２７０
表１０に列挙される化合物を５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作に従って調製した：
表１０についてのＨＰＬＣ条件：方法Ａ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分；方法Ｂ：カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分
実施例２７１
２−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：メチル ６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（（１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールに至る経路で調製される、１２.５ｍｇ、０.０３７０ミリモル）、（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル メタンスルホナート（５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールに至る経路で工程２に従って調製される、１５.８ｍｇ、０.０５５０ミリモル）、および炭酸セシウム（２９.７ｍｇ、０.０９１０ミリモル）をＤＭＦ（１８３μＬ）中にてＮ２（ｇ）下の６０℃で１６時間攪拌した。別の（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル メタンスルホナート（１５.８ｍｇ、０.０５５０ミリモル）および炭酸セシウム（２９.７ｍｇ、０.０９１０ミリモル）を添加した。反応物を６０℃でさらに１６時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、該材料をさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５.４；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.６６分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：２−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
臭化メチルマグネシウム（３５５μＬ、１.０７ミリモル、３Ｍ）を、メチル ６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１９.０ｍｇ、０.０３６０ミリモル）のＮ２（ｇ）下−２０℃でのＴＨＦ（３５５μＬ）中攪拌溶液に添加した。反応混合物をその温度で１時間攪拌した。ついでその反応混合物をなおも−２０℃にしたままで塩化アンモニウム飽和水溶液（８ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を冷却浴より外し、外界温度に加温させた。層を分離し、水層を別の一部の酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。その粗製の材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって３０−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、２−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール（１.３０ｍｇ、２.４７マイクロモル、７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５.４；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.４９分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例２７２
２−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール（３.６０ｍｇ、６.７３マイクロモル、１９％）を２−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールについて記載される操作に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５.４；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.４４分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例２７３
２−｛９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：メチル ９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
（２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールを製造する経路で調製される）メチル ３−ブロモ−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３００ｍｇ、０.８９５ミリモル）、（５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールを製造する経路にて調製される）１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−４−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３８３ｍｇ、０.９８５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０３ｍｇ、０.０９００ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３４.１ｍｇ、０.１７９ミリモル）、およびＥｔ３Ｎ（１５０μＬ、１.０７ミリモル）のＤＭＦ（８９５０μＬ）中溶液をＮ２（ｇ）を用いて３分間脱気した。次に反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。その粗製の反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてメタノール／酢酸エチル（０−１０％）の勾配で精製した。メチル ９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートを黄色結晶固体（２３９ｍｇ、０.６７３ミリモル、７５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.９８（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５５.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.０３分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：メチル ９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（４０.０ｍｇ、０.１１３ミリモル）、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル メタンスルホナート（５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールに至る経路で調製される、６１.０ｍｇ、０.２２６ミリモル）、および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０.４５１ミリモル）を６０℃でのＮ２（ｇ）下にてＤＭＦ（５６４μＬ）中で１６時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、その材料をさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２９.５；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.３９分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程３：２−｛９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
臭化メチルマグネシウム（１１２０μＬ、３.３５ミリモル）をメチル ９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（５９.０ｍｇ、０.１１２ミリモル）のＮ２（ｇ）下−２０℃でのＴＨＦ（１１２０μＬ）中攪拌溶液に添加した。反応物をその温度で１時間攪拌した。反応混合物を、なおも−２０℃にしたままで、塩化アンモニウム飽和水溶液（８ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を冷却浴から外し、外界温度で加温させた。層を分離し、水相を別の部分の酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。その粗製の材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：３０分間にわたって３０−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、２−｛９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール（２０.４ｍｇ、０.０３７０ミリモル、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.３８−８.２２（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.５９（ｍ，３Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、５.７８（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３−３.９５（ｍ，６Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，７Ｈ）、１.３５−１.２０（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２９.５；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.１８分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例２７４＆２７５
表１１に列挙される化合物は、２−｛９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに記載される操作に従って調製された：
表１１についてのＨＰＬＣ条件：方法Ａ：カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分
実施例２７６
２−｛８−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：メチル ８−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ８−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに至る経路で調製される、１０５ｍｇ、０.３０７ミリモル）、（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル メタンスルホナート（５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールに至る経路で工程２と同様にして調製される、２２１ｍｇ、０.７６７ミリモル）、および炭酸セシウム（４００ｍｇ、１.２３ミリモル）をＤＭＦ（１５３０μＬ）中Ｎ２（ｇ）下６０℃で１６時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、メチル ８−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートをさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝２.４８分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：２−｛８−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
臭化メチルマグネシウム（２９９０μＬ、８.９８ミリモル）をメチル ８−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０.２９９ミリモル）のＮ２（ｇ）下−２０℃でのＴＨＦ（２９９０μＬ）中攪拌溶液に添加した。反応物をその温度で１時間攪拌した。反応混合物を、なおも−２０℃にしたままで、塩化アンモニウム飽和水溶液（８ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を冷却浴より外し、外界温度まで加温させた。層を分離し、水相を別の部分の酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。粗製の材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。
その材料を、プレパラティブＬＣ／ＭＳを通して、以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分でさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、２−｛８−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール（１６.３ｍｇ、０.０２９０ミリモル、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１４（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.１７−７.１０（ｍ，１Ｈ）、５.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.４４（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２６−３.１１（ｍ，１Ｈ）、１.７４（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４−１.４８（ｍ，７Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝２.２３分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３u；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例２７７
２−｛８−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：２−｛８−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛８−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール（１２.３ｍｇ、２２.０マイクロモル、７％）を２−｛８−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールについて記載される操作に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.７６（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.６１（ｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１−３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４−１.４４（ｍ，７Ｈ）、１.３６−１.２１（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝２.３０分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例２７８
２−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：５−｛７−クロロ−６−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛７−クロロ−６−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（６８０ｍｇ、２.１３ミリモル、８５％）を、５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールに至る経路で工程１に従って、３−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールに至る経路で調製される）より調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.４７（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１−８.０５（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.６、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１９.２；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.３０分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：５−｛７−クロロ−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（１０８ｍｇ、０.４７１ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）をトリフェニルホスフィン（１２３ｍｇ、０.４７１ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（２３５０μＬ）中攪拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、その後で（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メタノール（（Ｓ）−２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに至る経路にて調製される、９０.０ｍｇ、０.４７１ミリモル）を一度に加えた。反応物をさらに１０分間攪拌し、その後で３−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（７５.０ｍｇ、０.２３５ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）をさらに１０分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を１６時間にわたって室温にまで加温させた。ＴＦＡ（１８１μＬ、２.３５ミリモル）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。一塩基性リン酸カリウム（５ｍＬ、１.５Ｍ）を反応混合物に加え、つづいて酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。粗製材料を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ／アセトニトリル／水）を用いて精製した。５−｛７−クロロ−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１１６ｍｇ、０.２３５ミリモル、１００％）を黄色油として単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９４.１；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.８８分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程３：１−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オン
５−｛７−クロロ−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１１６ｍｇ、０.２３５ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１７０ｍｇ、０.４７１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１.６ｍｇ、０.０２４０ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（１３.２ｍｇ、０.０４７０ミリモル）および炭酸セシウム（１５３ｍｇ、０.４７１ミリモル）のジオキサン（２３５０μＬ）中溶液をＮ２（ｇ）で３分間脱気した。その後で反応混合物を１０５℃で７２時間攪拌した。１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下して加え、反応混合物を２０分間攪拌した。反応混合物を１.５Ｍ水性塩基性リン酸カリウム（５ｍＬ）でクエンチさせ、層を分離した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。１−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オンをさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０１.５；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.６０分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程４：２−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
臭化メチルマグネシウム（２３６０μＬ、７.０７ミリモル）を１−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オン（１１８ｍｇ、０.２３６ミリモル）のＮ２（ｇ）下−２０℃でのＴＨＦ（２３６０μＬ）中攪拌溶液に添加した。反応物をその温度で１時間攪拌した。反応混合物を、なおも−２０℃にしたままで、塩化アンモニウム飽和水溶液（８ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を冷却浴から外し、外界温度にまで加温させた。層を分離し、水相を別の部分の酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で除去した。粗製の材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、２−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール（１１.１ｍｇ、０.０２１０ミリモル、９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.２９−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８２−３.９７（ｍ，４Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７９（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８（ｓ，６Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１７.５；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.４６分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例２７９
２−｛８−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：５−｛７−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛７−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３３４ｍｇ、１.０５ミリモル、７８％）は、５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールに至る経路の工程１に従って、３−ブロモ−７−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールに至る経路で調製した）より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.８４（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１９.２；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.２８分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：５−｛７−クロロ−８−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛７−クロロ−８−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（６０.７ｍｇ、０.１２３ミリモル、７８％）は、２−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路の工程２に従って、５−｛７−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールより調製された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９３.５；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.７４分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程３：１−｛８−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オン
１−｛８−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オンは、２−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路の工程３に従って、５−｛７−クロロ−８−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールより調製された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０１.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.１５分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程４：２−｛８−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛８−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール（４.４０ｍｇ、８.５２マイクロモル、１７％）は、２−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路の工程４に従って、１−｛８−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オンより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.３８−８.４９（ｍ，１Ｈ）、８.２０−８.２７（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.３０（ｍ，１Ｈ）、５.７４（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２−３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.６５（ｍ，７Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１７.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.４５分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例２８０＆２８１
２−｛５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：メチル ３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（４００ｍｇ、１.２３ミリモル、１００％）は、５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールに至る経路の工程１に従って、メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１１.９４（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄｄ，Ｊ＝１.３、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）
工程２：メチル ５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートは、２−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路の工程２に従って、メチル ３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートおよび（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノール（２−｛５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路にて調製された）より調製された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５.１；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.１５分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程３：２−｛５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールは、２−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路の工程２に従って、メチル ５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートより調製された。エナンチオマーＡおよびＢをキラルＳＦＣ（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中１５％メタノール、１５０バール；流速：７０ｍＬ／分；温度：３５℃）を用いて分割した。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＡ（１１.４ｍｇ、０.０２１０ミリモル、１３％）と定義し、次に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＢ（１３.７ｍｇ、０.０２５０ミリモル、１５％）と定義した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８.３５−８.７２（ｍ，２Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.２４（ｍ，２Ｈ）、５.９９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８５−３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４−３.５４（ｍ，２Ｈ）、３.１４−３.２５（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.６６（ｍ，６Ｈ）、１.２８−１.４２（ｍ，１Ｈ）、０.７４−０.８９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５.６；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.３２分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例２８２＆２８３
２−｛５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：２−｛５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールは、２−｛５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路に従って、上記の出発材料より調製される。エナンチオマーＡおよびＢをキラルプレパラトリーＨＰＬＣ（カラム：キラルパックＯＤ２１ｘ２５０ｍｍ １０ｕ；移動相：ヘプタン中１３％エタノール＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分）を用いて分割した。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＡ（３.５０ｍｇ、６.３３マイクロモル、６％）と定義し、次に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＢ（３.７０ｍｇ、６.７０マイクロモル、６％）と定義した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８.４９−８.５６（ｍ，１Ｈ）、８.２２−８.３３（ｍ，１Ｈ）、８.０７−８.１４（ｍ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.１０−７.２４（ｍ，２Ｈ）、６.１７−６.３０（ｍ，１Ｈ）、３.８５−３.９５（ｍ，４Ｈ）、３.７１−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.７４−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.６６（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.３１−１.４３（ｍ，２Ｈ）、０.９９−１.０９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５３.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.５０分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例２８４
２−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：メチル ３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートは、５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール）に至る経路の工程２および３に従って、メチル ３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに至る経路にて調製された）および（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル メタンスルホナートより調製された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１４.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.７１分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール（４０.０ｍｇ、０.０７８０ミリモル、５０％）は、２−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路の工程２に従って、メチル ３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートより調製された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１４.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.３６分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程３：２−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール（４０.０ｍｇ、０.０７８０ミリモル）およびナトリウムtert−ブトキシド（４４.９ｍｇ、０.４６７ミリモル）をＣＤ３ＯＤ（７７９μＬ）中８０℃で１６時間攪拌した。その粗製の材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分より精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、２−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール（８.４０ｍｇ、０.０１６０ミリモル、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.８０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.２９（ｍ，４Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，６Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１７.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.３６分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例２８５
２−｛５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール（２３.０、０.０４５０ミリモル、３８％）は、２−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールについて記載される操作に従って調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.３０−８.０７（ｍ，３Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.３２（ｍ，３Ｈ）、３.２７−３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７４（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７−１.４３（ｍ，７Ｈ）、１.４３−１.２５（ｍ，１Ｈ）、０.８１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１７.４；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.３７分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例２８６＆２８７
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メタノール
４−ブロモオキサン（２７０μＬ、２.４２ミリモル）をマグネシウム（５８.９ｍｇ、２.４２ミリモル）およびヨウ素（１結晶）の外界温度でのＴＨＦ（１７００μＬ）中攪拌懸濁液に滴下して加えた。反応混合物を１時間攪拌し、その後で５−メチル−１,２−オキサゾール−３−カルボアルデヒド（１１９μＬ、１.２８ミリモル）を一度に添加した。次に反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を最小量の塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチさせ、揮発性成分を減圧下で除去した。粗製の反応材料を逆相プレパラトリーＨＰＬＣ（ＴＦＡ／アセトニトリル／水）を用いて精製した。（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メタノール（９０.９ｍｇ、０.４６１ミリモル、３６％）を無色油として単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１９８.２；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝０.８４分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル メタンスルホナート
（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル メタンスルホナート（１１９ｍｇ、０.４３１ミリモル、９４％）は、５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールに至る経路の工程２に従って、（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メタノールより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６.３７（ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.７９（ｍ，２Ｈ）、３.４２−３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.１６（ｓ，３Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｄｔｄ，Ｊ＝１１.５、７.６、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７−１.１８（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）
工程３：メチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートは、５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールに至る経路の工程３に従って、（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル メタンスルホナートおよびメチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに至る経路にて調製された）より調製された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０１.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.４２分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程４：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールは、２−｛３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路の工程３に従って、メチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートより調製された。その粗製材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：３０分間にわたって１５−６５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、ラセミ体である２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールを得た。エナンチオマーＡおよびＢはキラルプレパラトリーＨＰＬＣ（カラム：キラルパックＯＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０ｕ；移動相：ヘプタン中１０％エタノール＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分）を用いて分割された。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＡ（６.１０ｍｇ、０.０１２０ミリモル、４％）と定義し、２番目に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＢ（６.００ｍｇ、０.０１２０ミリモル、４％）と定義した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９（ｑ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.３５−２.２８（ｍ，６Ｈ）、１.７１−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｓ，６Ｈ）、１.３３−１.１５（ｍ，２Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０１.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.１９分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例２８８−３０７
表１２に列挙される化合物は、２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、２−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、または２−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、商業的に入手可能である出発材料、あるいは上記される出発材料より調製された：
脚注Ａ：最終化合物は、２−｛３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路の工程３に従って、メチルリチウムを用いて調製された。
脚注Ｂ：（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）（オキサン−４−イル）メタノールは、Amarasinghe, K. D. D.ら、Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3629-3631に従って調製された。
表１２についてのＨＰＬＣ条件：方法Ａ：カラム：キラルセル・ＯＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ；移動相：２０：８０ エタノール：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分；方法Ｂ：カラム：キラルセルＡＤ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中１０％メタノール、１００バール；流速：７０ｍＬ／分；方法Ｃ：カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ５０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分. 方法Ｄ：カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ５０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分；方法Ｅ：カラム：キラルセル・ＯＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ；移動相：１５：８５ エタノール：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分；方法Ｆ：カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中２０％メタノール、１５０バール；流速：７０ｍＬ／分；方法Ｇ：カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中１５％メタノール、１５０バール；流速：７０ｍＬ／分；方法Ｈ：カラム：ウォーターズ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；方法Ｉ：カラム：キラルパックＡＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ；移動相：１２：７８ エタノール：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分；方法Ｊ：カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中１０％メタノール、１５０バール；流速：７０ｍＬ／分
実施例３０８＆３０９
２−｛５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：メチル ５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートは、２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに至る経路の工程３に従って、（２−｛５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路にて調製された）メチル ３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートと、（２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに至る経路の工程２にて調製された）（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル） メタンスルホナートとから調製された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０４.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.４３分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：２−｛５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールは、メチル ６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートに至る経路の工程２に従って、メチル ５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートより調製された。その粗製材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させてラセミ体である２−｛５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールを得た。エナンチオマーＡおよびＢは、キラルプレパラトリーＨＰＬＣ（カラム：キラルセル・ＯＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ粒子；移動相Ａ：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；移動相Ｂ：エタノール；勾配：４１分間にわたって１２％Ｂとする；流速：１５ｍＬ／分）を用いて分割された。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＡ（６.６０ｍｇ、０.０１３０ミリモル、９％）と定義し、次に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＢ（６.９０ｍｇ、０.０１４０ミリモル、９％）と定義する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９５−３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.２６−３.１３（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｓ，６Ｈ）、１.３３−１.１９（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０４.５；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.２２分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例３１０−３２９
表１３に列挙される化合物は、２−｛５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、２−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、２−｛８−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、２−｛５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、または（１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、商業的に入手可能である出発材料、あるいは上記される出発材料より調製された。化合物はすべてホモキラルである：
脚注Ａ：最終化合物は、２−｛３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路の工程３に従って、メチルリチウムを用いて調製された。
表１３についてのＨＰＬＣ条件：方法Ａ：カラム：キラルセル・ＯＪ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中３０％メタノール、１４０バール；流速：７０ｍＬ／分；方法Ｂ：カラム：キラルセル・ＯＪ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ；移動相：１０：９０ エタノール：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分；方法Ｃ：カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中１５％メタノール、１５０バール；流速：７０ｍＬ／分；方法Ｄ：カラム：キラルセルＡＤ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中１０％エタノール、１５０バール；流速：７０ｍＬ／分；方法Ｅ：カラム：キラルセル・ＯＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ；移動相：１５：８５ エタノール：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分；方法Ｆ：カラム：キラルパックＡＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ；移動相：８：９２ エタノール：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分；方法Ｇ：カラム：キラルセル・ＯＪ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中１０％メタノール、１５０バール；流速：７０ｍＬ／分；方法Ｈ：カラム：キラルパック・ＩＢ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中１０％メタノール、１５０バール；流速：７０ｍＬ／分；方法Ｉ：カラム：キラルセル・ＯＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ；移動相：２５：７５ エタノール：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分；方法Ｊ：カラム：ラックス・セルロース−２ プレパラティブカラム、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中２０％エタノール、１５０バール；流速：５０ｍＬ／分
実施例３３０＆３３１
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：５−｛７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２３３ｍｇ、０.６７７ミリモル、収率＞１００％）は、５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールを製造する経路における工程１に従って、３−ブロモ−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドールと、（５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールを製造する経路において調製される）４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールとから調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.１３（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１−８.４３（ｍ，１Ｈ）、８.２４−８.１３（ｍ，２Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４５.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.０５分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：５−｛７−メタンスルホニル−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールは、５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールに至る経路の工程３に従って、５−｛７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールと、（２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに至る経路にて調製された）（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル メタンスルホナートとから調製された。その粗製材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：キラルセル・ＯＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ粒子；移動相Ａ：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；移動相Ｂ：エタノール；勾配：４１分間にわたって１２％Ｂとする；流速：１５ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、ラセミ体である５−｛７−メタンスルホニル−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールを得た。エナンチオマーＡおよびＢはキラルＳＦＣ（カラム：キラルセル・ＯＪ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中２０％メタノール、１５０バール；流速：７０ｍＬ／分）を用いて分割された。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＡ（１２.１ｍｇ、０.０２３０ミリモル、１０％）と定義し、次に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＢ（１２.６ｍｇ、０.０２４０ミリモル、１０％）と定義する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７９−８.５８（ｍ，２Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.１８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９−３.１２（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.８７（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３７−１.２１（ｍ，１Ｈ）、０.８８−０.７６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２４.４；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.２８分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例３３２−３４０
表１４に列挙される化合物は、５−｛７−メタンスルホニル−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールについて記載される操作に従って、商業的に入手可能であるアルデヒドより調製された。化合物はすべてホモキラルである：
表１４についてのＨＰＬＣ条件：方法Ａ：カラム：キラルパックＡＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ；移動相：１８：８２ エタノール：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分；方法Ｂ：カラム：キラルパックＡＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ；移動相：２５：７５ エタノール：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分；方法Ｃ：カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中１０％メタノール、１００バール；流速：７０ｍＬ／分；方法Ｄ：カラム：キラルセル・ＯＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ；移動相：３０：７０ エタノール：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分；方法Ｅ：カラム：キラルパックＡＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ；移動相：１０：９０ エタノール：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分；方法Ｆ：カラム：キラルパックＡＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ；移動相：１２：８８ エタノール：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分；方法Ｇ：カラム：キラルパックＡＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ；移動相：１５：８５ エタノール：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分
実施例３４１＆３４２
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（オキサン−４−イル）メタノール
（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（オキサン−４−イル）メタノールは、２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに至る経路の工程１に従って、調製された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２１１.２；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝０.９２分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：メチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに至る経路にて調製される、９２.０ｍｇ、０.２８５ミリモル）、（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（オキサン−４−イル）メタノール（９０.０ｍｇ、０.４２８ミリモル）、および２−（トリメチルホスホラニリデン）アセトニトリル（８５６μＬ、０.４２８ミリモル）をトルエン（２８５０μＬ）中８５℃にてＮ２（ｇ）下で１６時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、その反応材料を精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１４.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝０.９８分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程３：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールは、２−｛３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル） メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路の工程３に従って、メチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートから調製された。その粗製材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：３０分間にわたって１５−４５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、ラセミ体である２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールを得た。エナンチオマーＡおよびＢをキラルＳＦＣ（カラム：キラルパック ＩＣ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中４０％メタノール、１５０バール；流速：７０ｍＬ／分；温度：３５℃）を用いて分割した。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＡ（２.１０ｍｇ、３.４３マイクロモル、２％）と定義し、次に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＢ（３.１０ｍｇ、５.７９マイクロモル、３％）と定義する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.４１−８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６８（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２１−３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、１.９７−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.４６（ｍ，７Ｈ）、１.３１−１.２１（ｍ，３Ｈ）、０.８９−０.７７（ｍ，１Ｈ）、０.７２（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１４.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝０.８７分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
実施例３４３＆３４４
２−｛５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）（２Ｈ）メチル］−３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メタノール
（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メタノール（３０１ｍｇ、１.４２ミリモル、４７％）は、２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに至る経路の工程１に従って、３−フルオロピリジン−４−カルボアルデヒドより調製された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２１２.２；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝０.４０分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル メタンスルホナート
（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル メタンスルホナートは、２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに至る経路の工程２に従って、（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メタノールより調製された。
工程３：メチル ３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートは、５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールに至る経路の工程３に従って、（２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに至る経路にて調製される）メチル ３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートと、（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル メタンスルホナートとから調製された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５.７；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.４６分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程４：３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールは、２−｛３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路の工程３に従って、メチル ３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートより調製された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.１８分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程５：２−｛５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）（２Ｈ）メチル］−３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）（２Ｈ）メチル］−３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールは、２−｛５−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路の工程３に従って、２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールより調製された。その粗製材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、ラセミ体である２−｛５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）（２Ｈ）メチル］−３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールを得た。エナンチオマーＡおよびＢをキラルＳＦＣ（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中２０％メタノール、１５０バール；流速：７０ｍＬ／分；温度：３５℃）を用いて分割した。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＡ（１.９０ｍｇ、３.６６マイクロモル、２％）と定義し、次に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＢ（２.１０ｍｇ、３.８９マイクロモル、２％）と定義した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１９.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.１８分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例３４５＆３４６
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールは、２−｛５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）（２Ｈ）メチル］−３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る工程１−４に従って、同様に調製された。その粗製材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって３０−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、ラセミ体である２−｛５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）（２Ｈ）メチル］−３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールを得た。エナンチオマーＡおよびＢは、キラルプレパラトリーＨＰＬＣ（カラム：キラルセル・ＯＪ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ粒子；移動相Ａ：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；移動相Ｂ：エタノール；勾配：１１０分間にわたって８％Ｂとする；流速：１５ｍＬ／分）を用いて分割された。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＡ（１０.９ｍｇ、０.０２１０ミリモル、２１％）と定義し、次に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＢ（９.００ｍｇ、０.０１７０ミリモル、１７％）と定義した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２４−８.５３（ｍ，２Ｈ）、７.９９−８.１４（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.５２（ｍ，２Ｈ）、６.１４（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４−３.５２（ｍ，４Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４３−１.６４（ｍ，８Ｈ）、１.２６−１.３８（ｍ，１Ｈ）、０.７０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５.５；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝２.５０分（カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ５０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
実施例３４７＆３４８
２−｛５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：メチル ３−ブロモ−５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−ブロモ−５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートは、５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールに至る経路の工程３に従って、（２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールに至る経路にて調製される）メチル ３−ブロモ−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートと、（２−｛５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）（２Ｈ）メチル］−３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路にて調製される）（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル メタンスルホナートとから調製された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２８.２；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝２.２４分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：２−｛３−ブロモ−５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛３−ブロモ−５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール（２２.３ｍｇ、０.０４２０ミリモル、１２％）は、２−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに至る経路の工程２に従って、メチル ３−ブロモ−５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートより調製された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２８.２；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.８３分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程３：２−｛５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールは、５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールを製造する経路における工程３に従って、調製された。その粗製材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、ラセミ体である２−｛５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−９−メトキシ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールを得た。エナンチオマーＡおよびＢをキラルプレパラトリーＨＰＬＣ（カラム：キラルセル・ＯＪ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ粒子；移動相Ａ：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；移動相Ｂ：エタノール；勾配：３０分間にわたって３０％Ｂとする；流速：１５ｍＬ／分）を用いて分割した。最初に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＡ（３.９０ｍｇ、７.１２マイクロモル、１７％）と定義し、次に溶出するエナンチオマーをエナンチオマーＢ（４.００ｍｇ、７.３０マイクロモル、１８％）と定義する。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４８.３；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.１１分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例３５１
５−［７−（２−フルオロプロパン−２−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
（Ｓ）−２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール（４３.２ｍｇ、０.０８７０ミリモル）の冷却した（−７８℃）Ｎ２下でのジクロロメタン（９.７ｍＬ）中攪拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０.０５０ｍＬ、０.３７８ミリモル）を加え、その反応混合物を３時間攪拌し、０℃に加温し、３０分間攪拌した。該反応物に、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温に加温した。該混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。その粗製材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって２５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、（５−［７−（２−フルオロプロパン−２−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１７.７ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，１Ｈ）、５.８９（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.８４−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.７５−１.８８（ｍ，６Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.２５−１.４０（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.８４分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋１］＋
実施例３５２
５−［６−フルオロ−７−（２−フルオロプロパン−２−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
（Ｓ）−２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール（５０.４ｍｇ、０.０９８０ミリモル）の冷却した（−７８℃）Ｎ２（ｇ）下でのジクロロメタン（４.９ｍＬ）中攪拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０.０５０ｍＬ、０.３７８ミリモル）を添加した。反応物を−７８℃で９０分間攪拌した。反応物を０℃の浴槽に入れ、４０分間攪拌した。該反応物に、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を添加し、その反応物を室温に加温した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。その粗製材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２５−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、５−［６−フルオロ−７−（２−フルオロプロパン−２−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２０.０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲによれば、アトロプ異性体の混合物のようである。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.４３（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.３４（ｂｒｓ，４Ｈ）、７.２６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.００−５.８９（ｍ，２Ｈ）、４.００−３.８２（ｍ，７Ｈ）、３.７６（ｂｒｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.５４−３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.４１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.２２（ｂｒｓ，６Ｈ）、２.０１−１.６９（ｍ，１４Ｈ）、１.３４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，４Ｈ）、１.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.１３分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１６ ［Ｍ＋１］＋
実施例３５３
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−８−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：メチル ２−メトキシ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート
攪拌棒を設置した１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル ４−ブロモ−２−メトキシベンゾアート（１.７９ｇ、７.３０ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（２.７８ｇ、１０.９ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.２６７ｇ、０.３６５ミリモル）、および酢酸カリウム（２.１５ｇ、２１.９ミリモル）を外界温度で添加した。フラスコをセプタムで密封し、ジオキサン（３６.５ｍｌ）を添加し、環境をＮ２（ｇ）でパージした。次に反応物を攪拌しながら３時間にわたって９０℃に加熱し、そして室温に冷却した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｍ水性ＨＣｌおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash Rf、０％〜１００％の勾配で溶媒Ａ／Ｂ＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを１５倍以上のカラム容量で用いる、RediSep ＳｉＯ２ ８０ｇ、ＤＣＭ溶液としてロードされる）に付して精製し、メチル ２−メトキシ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（１.８７ｇ、８８％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝７.７、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，１２Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.２８４分（ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.０ｘ５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、１.５分間の勾配、波長＝２５４ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋１］＋
工程２：メチル ３−ブロモ−６−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートおよびメチル ３−ブロモ−８−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ２−メトキシ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（１.３０ｇ、４.４３ミリモル）、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１.０４ｇ、３.６９ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.１４０ｇ、０.１９１ミリモル）のＴＨＦ（３７ｍＬ）中攪拌溶液に、リン酸三カリウム（Ｈ２Ｏ中３Ｍ、３.７ｍＬ、１１.１ミリモル）を添加し、Ｎ２（ｇ）でパージし、反応物を攪拌しながら７５℃に３０分間にわたって加熱し、そして室温に冷却し、部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾去し、揮発性成分を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash Rf、０％〜１００％の勾配で溶媒Ａ／Ｂ＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを１５倍より大きなカラム容量で用いる、RediSep ＳｉＯ２ ８０ｇ、ＤＣＭ溶液としてロードされる）に付して精製し、淡黄色固体としてモノおよびビスでカップリングした生成物の混合物（１.０４ｇ）を得た。主たる生成物のついてのＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.２１２分（ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.０ｘ５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、１.５分間の勾配、波長＝２５４ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６７／３６９ Ｂｒ７９／Ｂｒ８１［Ｍ＋１］＋
１００ｍＬのＲＢフラスコに、上記の混合物（１.０４ｇ）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（１.２７ｇ、３.１９ミリモル）／１,２−ジクロロベンゼン（１２ｍＬ）を加え、そのフラスコを予め加熱した加熱ブロックにて１７０℃で９０分間加熱し、次に室温に冷却した。混合物を１５０ｍＬのヘキサン中に注ぎ、固体を濾過で集め、ヘキサンで洗浄し、風乾させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash Rf、０％〜１００％の勾配で溶媒Ａ／Ｂ＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１５倍より大きなカラム容量で用いる、RediSep ＳｉＯ２ ２２０ｇゴールド）に付して精製した。透明なフラクションを除外し、フラクションを混合し、フラッシュクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash Rf、０％〜３０％の勾配で溶媒Ａ／Ｂ＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを１９倍より大きなカラム容量で用いる、RediSep ＳｉＯ２ １２ｇゴールド）に再び供した。２種の位置異性体：メチル ３−ブロモ−６−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３３９.７ｍｇ、３６％）をクリーム色固体として得：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.０４（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９７分（ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.０ｘ５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.０５％ＴＦＡ、１分間の勾配、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３５／３３７ Ｂｒ７９／Ｂｒ８１［Ｍ＋１］＋；およびメチル ３−ブロモ−８−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３２２ｍｇ、０.９６２ミリモル、３４％）を黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.５５（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９０分（ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.０ｘ５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.０５％ＴＦＡ、１分間の勾配、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３５／３３７ Ｂｒ７９／Ｂｒ８１［Ｍ＋１］＋
工程３：メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
５０ｍＬのＲＢフラスコに、メチル ３−ブロモ−８−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３２２ｍｇ、０.９６２ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（５３３ｍｇ、１.３８ミリモル）およびＴＥＡ（０.２７０ｍＬ、１.９４ミリモル）のＤＭＦ（１９ｍＬ）中混合物を添加し、その溶液に窒素を吹き込むことで該混合物をパージした。パージしながら、ヨウ化銅（Ｉ）（４１.４ｍｇ、０.２１７ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６９.５ｍｇ、０.０６００ミリモル）を添加し、フラスコにセプタムを取り付け、加熱ブロック中にて攪拌しながら９５℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却して濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／アセトンに溶かし、ＳｉＯ２（６ｇ）を加え、揮発性成分を減圧下で除去し、次に減圧下で乾燥させた。ついで該材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash Rf、０％〜１００％の勾配で溶媒Ａ／Ｂ＝ＣＨ２Ｃｌ２／アセトンを１５倍より大きなカラム容量で用いる、RediSep ＳｉＯ２ ４０ｇ）に付して精製した。メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１６７.３ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.６２（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９１７分（ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.０ｘ５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、１.５分間の勾配、波長＝２５４ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋１］＋
工程４：（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（８９.６ｍｇ、０.２５５ミリモル）、（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１１０ｍｇ、０.５２２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１０８ｍｇ、０.４１３ミリモル）の冷却した（０℃）Ｎ２（ｇ）下でのトルエン（５.２ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＤＩＡＤ（０.１００ｍＬ、０.５１４ミリモル）をシリンジを介して１分間にわたって滴下して加え、その溶液を５分間攪拌し、ついで氷浴を取り外し、室温で一夜攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、攪拌を一夜続けた。反応物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash Rf、０％〜３０％の勾配で溶媒Ａ／Ｂ＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを２０倍より大きなカラム容量で用いる、RediSep ＳｉＯ２ ４０ｇ、ＤＣＭ溶液としてロードされる）に付して精製した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash Rf、０％〜１００％の勾配で溶媒Ａ／Ｂ＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１２倍より大きなカラム容量で用いる、RediSep ＳｉＯ２ １２ｇ、ＤＣＭ溶液としてロードされ、次に０％〜１０％の勾配でＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの溶媒を１２倍よりも大きなカラム容量に変える）に付して再び精製した。（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３６.０ｍｇ、２６％）をクリーム色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝５.２、８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.４６（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝２.６、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.９１−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.５９−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.４１−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.１１−２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.１２５分（ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.０ｘ５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、１.５分間の勾配、波長＝２５４ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋１］＋
工程５：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−８−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３６.０ｍｇ、０.０６６０ミリモル）の冷却した（−７８℃）Ｎ２（ｇ）下でのＴＨＦ（１.３ｍＬ）中攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０.３３０ｍＬ、０.９９０ミリモル）を添加した。２０分後、反応物を−１５℃（氷／ＭｅＯＨ）で１０分間加温し、次に該反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２５分間にわたって１５−５０％Ｂとし、次に５０％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−８−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール（２２.８ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.７０−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｂｒｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.２５（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.６９−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，５Ｈ）、１.５４−１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.３５−１.２０（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.５２分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４４ ［Ｍ＋１］＋
実施例３５４
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３９.６ｍｇ、０.１１３ミリモル）、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（４６.６ｍｇ、０.２４２ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（６２.１ｍｇ、０.２３７ミリモル）の、冷却した（０℃）Ｎ２（ｇ）下でのＴＨＦ（２.３ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＡＤ（０.０５００ｍＬ、０.２５７ミリモル）をシリンジを用いて１分間にわたって滴下して加えた。懸濁液は速やかに溶解し、その黄色溶液を室温に加温し、一夜攪拌した。反応物を濃縮し、減圧下で一夜乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash Rf、０％から７％の勾配で溶媒Ａ／Ｂ＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを３０倍より多くのカラム容量で用いる、RediSep ＳｉＯ２ ２４ｇ、ＤＣＭ溶液としてロードされる）に付して精製した。（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２９.２ｍｇ、５０％）を淡黄色フィルムとして単離した。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.１１１分（ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.０ｘ５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、１.５分間勾配、波長＝２５４ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋１］＋
工程２：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２９.２ｍｇ、０.０５６０ミリモル）の冷却した（−７８℃）Ｎ２（ｇ）下でのＴＨＦ（１.１ｍＬ）中攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、２９６μｌ、０.８８９ミリモル）を添加した。１５分後、反応物を氷水浴中に入れ、２０分間攪拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離して濃縮した。その粗製残渣をプレパラティブＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって２０−８５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール（１４.３ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２０（ｍ，１Ｈ）、５.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４４（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２６（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、１.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，６Ｈ）、１.５３−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３５−１.２３（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.５６分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋１］＋
実施例３５５
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
５０ｍＬのＲＢフラスコに、メチル ３−ブロモ−６−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３４０ｍｇ、１.０１ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（６０３ｍｇ、１.５６ミリモル）およびＴＥＡ（０.２９０ｍＬ、２.０８ミリモル）のＤＭＦ（２１ｍＬ）中混合物を添加し、該混合物を窒素流の下でパージした。パージしながら、ヨウ化銅（Ｉ）（３９.０ｍｇ、０.２０５ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７５.１ｍｇ、０.０６５０ミリモル）を加え、バイアルに栓をし、加熱ブロック中にて攪拌しながら９５℃で４０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＳｉＯ２（５ｇ）を加え、揮発性成分を減圧下で除去した。次に該材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash Rf、０％から１００％の勾配で溶媒Ａ／Ｂ＝ＣＨ２Ｃｌ２／アセトンを２０倍より大きなカラム容量で用いる、RediSep ＳｉＯ２ ４０ｇ）に付して精製した。メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３０４ｍｇ、８５％）を黄色固体として単離した。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９４８分（ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.０ｘ５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、１.５分間の勾配、波長＝２５４ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋１］＋
工程２：（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（４０.５ｍｇ、０.１１５ミリモル）、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（４７.１ｍｇ、０.２４５ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（６０.２ｍｇ、０.２３０ミリモル）の冷却したＮ２（ｇ）下のＴＨＦ（２.４ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＤＩＡＤ（０.０５００ｍＬ、０.２５７ミリモル）をシリンジを介して１分間にわたって滴下して加えた。懸濁液が速やかに溶解し、その黄色溶液を室温に加温し、一夜攪拌した。反応物を濃縮し、減圧下で一夜乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne ISCO CombiFlash Rf、０％から７％の勾配で溶媒Ａ／Ｂ＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを３０倍より大きなカラム容量で用いる、RediSep ＳｉＯ２ ２４ｇ、ＤＣＭ溶液としてロードされる）に付して精製した。（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（５３.０ｍｇ、８７％）を淡黄色フィルムとして単離した。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.１７９分（ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.０ｘ５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、１.５分間の勾配、波長＝２５４ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋１］＋
工程３：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（５３.０ｍｇ、０.１０１ミリモル）の冷却した（−７８℃）Ｎ２（ｇ）下でのＴＨＦ（２０１７μｌ）中攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、５３８μｌ、１.６１ミリモル）を加え、その反応物を３０分間攪拌し、その後で０℃に加温し、１５分間攪拌してそれを飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、揮発性成分を除去した。その粗製材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・シールド（Waters XBridge Shield）ＲＰ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって２０−７５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール（８.９０ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５−７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.１４（ｍ，１Ｈ）、６.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｂｒｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.５５−３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.６１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.３７（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.５６分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋１］＋
実施例３５６
［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−イル］メタノール
工程１：５−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−オン
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１.００ｇ、４.６９ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.３１ｇ、５.１６ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.３８３ｇ、０.４６９ミリモル）、および酢酸カリウム（１.１５ｇ、１１.７ミリモル）／ジオキサン（２０ｍＬ）を添加して懸濁液を得た。該フラスコに還流冷却器を取り付け、攪拌しながら窒素下で８０℃に１６時間加熱した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。反応混合物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０％から１００％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（０.６９５ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，２Ｈ）、５.４３（ｓ，２Ｈ）、１.３３（ｓ，１２Ｈ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７６分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：５−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−オン
メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾアートについて記載される操作と同様の操作に従って、５−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−オン（６９５ｍｇ、２.６７ミリモル）を標記化合物に変換し、それをＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０％から１００％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、５６８ｍｇ（７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.１７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０−７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.７５−７.６９（ｍ，１Ｈ）、５.５０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.１２分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程３：８−ブロモ−１Ｈ−フロ［３,４−ｇ］ピリド［３,２−ｂ］インドール−３（１０Ｈ）−オン
メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、５−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−オン（５６８ｍｇ、１.７０ミリモル）を標記化合物に変換し、それをＤＣＭを用いて反応混合物より沈殿させ、２８７ｍｇ（５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.６９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.０５分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程４：（Ｓ）−８−ブロモ−１０−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−フロ［３,４−ｇ］ピリド［３,２−ｂ］インドール−３（１０Ｈ）−オン
メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、８−ブロモ−１Ｈ−フロ［３,４−ｇ］ピリド［３,２−ｂ］インドール−３（１０Ｈ）−オン（２１５ｍｇ、０.７１０ミリモル）およびフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３６３ｍｇ、０.８９０ミリモル）を標記化合物（２４８ｍｇ、７３％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３−７.２７（ｍ，３Ｈ）、５.７６（ｓ，２Ｈ）、３.９５−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２−３.４３（ｍ，３Ｈ）、１.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６５−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.３２分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・Acquity ＢＥＨ Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程５：（Ｓ）−８−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−フロ［３,４−ｇ］ピリド［３,２−ｂ］インドール−３（１０Ｈ）−オン
メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートの別の合成について記載される操作と同様の操作に従って、（Ｓ）−８−ブロモ−１０−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−フロ［３,４−ｇ］ピリド［３,２−ｂ］インドール−３（１０Ｈ）−オン（２４８ｍｇ、０.５２０ミリモル）を標記化合物（１５９ｍｇ、６２％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.２５（ｍ，４Ｈ）、５.２１（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，４Ｈ）、１.７８（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.０８分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程６：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、（Ｓ）−８−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−フロ［３,４−ｇ］ピリド［３,２−ｂ］インドール−３（１０Ｈ）−オン（１５.０ｍｇ、０.０３００ミリモル）を標記化合物（３.１０ｍｇ、２０％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５−７.１７（ｍ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５２（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８（ｓ，１Ｈ）、５.３５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５（ｓ，６Ｈ）、１.６２−１.４２（ｍ，２Ｈ）、０.６９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２６；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.０１分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程７：［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−６−イル］メタノール
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール（１２２ｍｇ、０.２３０ミリモル）の溶液を濃水性Ｈ２ＳＯ４（１００μｌ、１.８８ミリモル）で処理し、５０℃で６０分間加熱した。反応物を酢酸エチルと飽和水性Ｎａ２ＣＯ３の間に分配した。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その粗製材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって２０−５５％Ｂとし、次に５５％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。生成物の収量は７.１０ｍｇであった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２１（ｍ，２Ｈ）、５.７７−５.７０（ｍ，１Ｈ）、５.６８−５.６２（ｍ，１Ｈ）、５.１４（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、１.７７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，６Ｈ）、１.５２−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.３２−１.１８（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０８；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.１６分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例３５７
２−［３−（ジメチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−５−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：メチル ３−ブロモ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１.００ｇ、３.２８ミリモル）およびフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１.２６ｇ、６.５５ミリモル）を標記化合物（０.９０２ｇ、５７％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３−８.２７（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.９３（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.２９−３.２２（ｍ，１Ｈ）、１.７８−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｑｄ，Ｊ＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.８５（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７９；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.４２分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：メチル ３−｛［（２,４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
２５ｍＬのネジ蓋式のバイアルに、メチル ３−ブロモ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（８００ｍｇ、１.６７ミリモル）およびジオキサン（１５ｍＬ）を入れた。次に２,４−ジメトキシベンジルアミン（０.５００ｍＬ、３.３３ミリモル）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（９７.０ｍｇ、０.１６７ミリモル）、および炭酸セシウム（１０９０ｍｇ、３.３４ミリモル）を添加し、つづいてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（７７.０ｍｇ、０.１３４ミリモル）を加えながら、窒素を該溶液に吹き込んだ。バイアルを密封し、１００℃で２４時間加熱した。反応物をセライトで濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。反応混合物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０％から１００％までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（０.３９４ｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３−７.１５（ｍ，５Ｈ）、６.７９（ｂｒｓ，２Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.６６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.２８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.６８−３.５９（ｍ，１Ｈ）、３.３５（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.１５−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.８４（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５８（ｂｒｓ，４Ｈ）、０.７８（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６６；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.１７分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程３：２−［３−（ジメチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−５−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
ＴＦＡのＤＣＭ中２０％溶液に、メチル ３−｛［（２,４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３９４ｍｇ、０.６９７ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次に該反応混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＣＯ３の間に分配した。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その粗製混合物に、Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）エチリデン］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−エタンヒドラゾンアミド（２０５ｍｇ、１.２０ミリモル）を添加し、それを１５５℃で１６時間加熱した。反応混合物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０％から２０％までの勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製した。得られた残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、０.３２０ｍＬ、０.９７０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に加温し、その温度で１６時間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチルと飽和水性Ｎａ２ＣＯ３の間に分配した。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、１２ｍｇ（２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.７８（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２−３.２３（ｍ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、２.７４（ｓ，３Ｈ）、１.６６（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.５８（ｓ，６Ｈ）、１.３８−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９６；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.００分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例３６４
３,３,３−トリフルオロプロピル Ｎ−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］カルバマート
工程１：メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
２００ｍＬの丸底フラスコに、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１.２３ｇ、２.４９ミリモル）／ＴＨＦ（２５ｍＬ）を入れ、水酸化ナトリウム（５Ｍ、２.４９ｍＬ、１２.５ミリモル）を添加し、反応混合物を６０℃で加熱した。１６時間経過した後、１００ｇの氷を添加し、揮発性成分を減圧下で除去した。そのｐＨを濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調整し、酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。反応混合物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０％から１０％までの勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製し、標記化合物（１.１５ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６９−８.４９（ｍ，４Ｈ）、８.３５−８.２６（ｍ，２Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.３６−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２８（ｍ，３Ｈ）、５.９４（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８２（ｍ，２Ｈ）、３.７９−３.６６（ｍ，２Ｈ）、３.２９−３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.３７−２.２６（ｍ，４Ｈ）、１.９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.０５分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程２：５−｛７−イソシアナト−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（ジオキサン中０.０５Ｍ溶液）
２５ｍＬのネジ蓋式のバイアルに、（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボン酸（０.１９３ｇ、０.４００ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（０.２１６ｍＬ、１.００ミリモル）、およびＴＥＡ（０.１３９ｍＬ、１.００ミリモル）を入れ、ジオキサン（８ｍＬ）を添加して溶液とした。この溶液を６０℃で２時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、精製することなく使用した。
工程３：３,３,３−トリフルオロプロピル Ｎ−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］カルバマート
２ｍＬの５−｛７−イソシアナト−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールのジオキサン中０.０５Ｍ溶液に、３,３,３−トリフルオロ−１−プロパノール（２００μＬ、２.２７ミリモル）を添加し、該反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去した。その粗製材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させて７.５０ｍｇ（１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，２Ｈ）、８.２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４１（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０２（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８４−２.７０（ｍ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８９分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例３６５
メチル Ｎ−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］カルバマート
標記化合物は３,３,３−トリフルオロプロピル Ｎ−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］カルバマートについて記載される操作と同様の操作を利用し、ＭｅＯＨ（２００μＬ、４.９４ミリモル）を用いて調製され、７.９０ｍｇ（１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，２Ｈ）、８.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.２９−７.２０（ｍ，１Ｈ）、５.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０３（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９１（ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，５Ｈ）、２.３１（ｓ，４Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３４−１.２０（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７９分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例３６６
エチル Ｎ−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］カルバマート
標記化合物は３,３,３−トリフルオロプロピル Ｎ−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］カルバマートについて記載される操作と同様の操作を利用し、ＥｔＯＨ（２００μＬ、３.４３ミリモル）を用いて調製され、８.７０ｍｇ（２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，２Ｈ）、８.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２−７.１８（ｍ，４Ｈ）、５.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９５−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８−１.２１（ｍ，４Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８４分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例３６７
プロパン−２−イル Ｎ−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］カルバマート
標記化合物は３,３,３−トリフルオロプロピル Ｎ−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］カルバマートについて記載される操作と同様の操作を利用し、ｉ−ＰｒＯＨ（２００μＬ、２.６０ミリモル）を用いて７.２０ｍｇ（１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８−７.１４（ｍ，４Ｈ）、５.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０７−４.８９（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９１（ｓ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８−１.２１（ｍ，７Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３９；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８８分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
実施例３６９
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾアート
（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０.５００ｇ、２.５３ミリモル）および２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（０.７１２ｇ、２.５３ミリモル）のＴＨＦ（８.４２ｍＬ）中溶液に、水性リン酸三カリウム（２Ｍ、２.５３ｍｌ、５.０５ミリモル）を添加した。窒素を吹き込み、反応物を脱気し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.１２４ｇ、０.１５２ミリモル）を添加し、反応物を７０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機液を合わせて濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；０〜１００％）に付して精製し、メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾアート（０.６１０ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.０１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.７３（ｍ，２Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５５.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.１５分；アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
工程２：メチル ３−ブロモ−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾアート（０.６１０ｇ、１.７２ミリモル）およびＤＰＰＥ（０.８５５ｇ、２.１５ミリモル）のｏ−ジクロロベンゼン（５.７３ｍＬ）中溶液を１７０℃に加熱した。１時間後、反応物をロトバップ（rotovap）上に置いて濃縮した。ＤＣＭおよび少量のヘキサンを該残渣に加え、固体を濾過し、該固体をＤＣＭで２回洗浄した。濾液を濃縮して、残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；０〜５０％勾配）に付して精製した。濾過による固体とカラムより得られた材料とを合わせ、メチル ３−ブロモ−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（０.３８０ｇ、１.１７６ミリモル、６８.５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２３.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８８分. アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
工程３：メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（０.２７２ｇ、０.７０６ミリモル）、メチル ３−ブロモ−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（０.１９０ｇ、０.５８８ミリモル）、トリエチルアミン（０.１６４ｍｌ、１.１７６ミリモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０.０１７ｇ、０.０８８ミリモル）のＤＭＦ（３.９２ｍｌ）中溶液に窒素を吹き込む、該溶液を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０６８ｇ、０.０５９ミリモル）を加え、反応物を９０℃で加熱した。４.５時間経過した後、トリエチルアミン（０.１６４ｍｌ、１.１７６ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（０.２７２ｇ、０.７０６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.０１７ｇ、０.０８８ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０６８ｇ、０.０５９ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１６４ｍｌ、１.１７６ミリモル）を添加した。さらに３時間経過した後、反応物を冷却し、水で希釈し、次にＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水酸化アンモニウムで、ついで塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；０〜１００％勾配）に付して精製し、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（０.０３０ｇ、３０.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０.２２（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝１０.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４０.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７３分；アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
工程４：（Ｓ）−２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール
（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０.０８５０ｇ、０.４４２ミリモル）、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（０.０６００ｇ、０.１７７ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（０.１１６ｇ、０.４４２ミリモル）のＤＣＭ（１.７７ｍｌ）中懸濁液を氷浴にて冷却し、ＤＩＡＤ（０.０８６０ｍＬ、０.４４２ミリモル）を添加した。添加の際に懸濁している材料は溶解した。反応物を一夜攪拌し、次に揮発性成分を減圧下で除去した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％勾配）に付して精製し、部分的に純粋な（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートを得た。この材料をＴＨＦ（１７７０μＬ）に溶かし、氷浴中で冷却した。臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、４７２μＬ、１.４２ミリモル）を添加した。１.２５時間後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；０から１０％までの勾配）に付して精製した。この材料をプレパラティブＨＰＬＣに通して以下の条件：カラム：ルナ Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：４０ｍＬ／分でさらに精製し、（Ｓ）−２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール（６.７０ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，４Ｈ）、３.８８−３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.６０（ｓ，１Ｈ）、３.４５−３.３７（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.９７（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６（ｓ，６Ｈ）、１.６２（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１４.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８１分；アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
実施例３７０
２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（０.１６６ｇ、１.１８ミリモル）およびメチル ３−ブロモ−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（０.１９０ｇ、０.５８８ミリモル）のＤＭＦ（３.９２ｍＬ）中溶液に、リン酸三カリウム（２Ｍ水溶液、０.８８２ｍＬ、１.７６ミリモル）を添加した。溶液に窒素を吹き込んで該溶液を脱気させ、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭアダクツ（０.０４８０ｇ、０.０５９ミリモル）を添加し、反応物を９０℃で加熱した。２時間後、反応物を冷却し、水で希釈した。反応物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；０〜１００％勾配）に付して精製し、メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（０.０４４０ｇ、０.１３０ミリモル、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４０.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７９分.アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
工程２：（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０.０８５０ｇ、０.４４２ミリモル）およびメチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（０.０６００ｇ、０.１７７ミリモル）を標記化合物（３.７０ｍｇ、６％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.２８（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.６４（ｍ，２Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１４.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８６分；アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
実施例３７１＆３７２
［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］（イミノ）メチル−λ６−スルファノン
工程１：５−ブロモ−２−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−ニトロピリジン
（４−（メチルチオ）フェニル）ボロン酸（０.５００ｇ、２.９８ミリモル）および（４−（メチルチオ）フェニル）ボロン酸（０.５００ｇ、２.９８ミリモル）のＴＨＦ（９.９２ｍｌ）中溶液に、水性リン酸三カリウム（２Ｍ、２.９８ｍｌ、５.９５ミリモル）を添加した。反応物に窒素を吹き込むことで該反応物を脱気させ、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭアダクツ（０.１４６ｇ、０.１７９ミリモル）を添加し、反応物を７０℃に加熱した。約１.５時間後、反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；０〜５０％勾配）を通して精製し、５−ブロモ−２−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−ニトロピリジン（０.６８４ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.９２−８.８６（ｍ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）
工程２：３−ブロモ−７−（メチルチオ）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
５−ブロモ−２−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−ニトロピリジン（０.６８４ｇ、２.１０ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（１.０５ｇ、２.６３ミリモル）のｏ−ジクロロベンゼン（７.０１ｍＬ）中懸濁液を１７０℃に加熱した。反応物を加熱すると、懸濁している材料は溶解した。１.５時間後、反応物を濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％勾配）に付して精製し、３−ブロモ−７−（メチルチオ）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.３２０ｇ、１.０９ミリモル、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）
工程３：３−ブロモ−７−（メチルスルフィニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
３−ブロモ−７−（メチルチオ）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.２２０ｇ、０.７５０ミリモル）のＴＨＦ（１２.５ｍＬ）および水（２.５０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０.１６０ｇ、０.９００ミリモル）を添加した。反応物を一夜攪拌し、次に濃縮した。水およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、次に固体を濾過し、水で洗浄した。乾燥させて３−ブロモ−７−（メチルスルフィニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.１８３ｇ、０.５９２ミリモル、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０９.０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８７分. アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
工程４：３−ブロモ−７−（メチルスルフィニル）−５−（（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０.２８０ｇ、１.４６ミリモル）、３−ブロモ−７−（メチルスルフィニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.１８０ｇ、０.５８２ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（０.３８２ｇ、１.４６ミリモル）のＤＣＭ（５.８２ｍＬ）中懸濁液を氷浴中で冷却した。ＤＩＡＤ（０.２８３ｍＬ、１.４６ミリモル）を添加し、懸濁している材料を溶かした。反応物を一夜攪拌し、次に濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％勾配、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜１０％勾配）に付して精製し、３−ブロモ−７−（メチルスルフィニル）−５−（（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.３３３ｇ、０.６８９ミリモル、１１８％）をスルホキシド位置での２種のジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８３.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.０７分；アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
工程５：３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−７−（メチルスルフィニル）−５−（（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（０.３１９ｇ、０.８２７ミリモル）、３−ブロモ−７−（メチルスルフィニル）−５−（（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.３３３ｇ、０.６８９ミリモル）（注記：重量は先の反応について１００％よりも大きな収率を示す）、トリエチルアミン（０.１９２ｍＬ、１.３８ミリモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０.０２００ｇ、０.１０３ミリモル）のＤＭＦ（２.３０ｍＬ）中溶液に窒素を吹き込むことで該溶液を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０５２０ｇ、０.０４５０ミリモル）を添加し、反応物を９０℃で加熱した。２時間後、反応物を冷却し、次に水およびＥｔＯＡｃで希釈した。固体を濾過し、次に水酸化アンモニウムを添加し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；０から１０％までの勾配）に付して精製し、３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−７−（メチルスルフィニル）−５−（（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.１１１ｇ、０.２２２ミリモル、３２％）をスルホキシド位置での２種のジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.０２分；アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
工程６：［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］（イミノ）メチル−λ６−スルファノン
３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−７−（メチルスルフィニル）−５−（（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.１１１ｇ、０.２２２ミリモル）、４−ニトロベンゼンスルホンアミド（０.０９００ｇ、０.４４４ミリモル）、ヨードベンゼンジアセタート（０.１５０ｇ、０.４６７ミリモル）、および鉄アセチルアセトナート（０.０１６０ｇ、０.０４４０ミリモル）をアセトニトリル（２.２２２ｍＬ）に溶かした。該反応物を一夜攪拌し、次にさらなる４−ニトロベンゼンスルホンアミド（０.０９００ｇ、０.４４４ミリモル）、鉄アセチルアセトナート（０.０１６０ｇ、０.０４４０ミリモル）、およびヨードベンゼンジアセタート（０.１５０ｇ、０.４６７ミリモル）を添加した。さらに５時間経過した後、反応物を濃縮させた。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；０から１００％までの勾配）に付して精製し、ジアステレオマーの混合物として中間体のスルホキシイミンを得た。この中間体をアセトニトリル（２.２２ｍＬ）に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（０.２８９ｇ、０.８８８ミリモル）およびチオフェノール（０.０８７０ｍＬ、０.８４４ミリモル）を添加した。６時間後に、さらなるＣｓ２ＣＯ３（０.２８９ｇ、０.８８８ミリモル）およびチオフェノール（０.０８７０ｍＬ、０.８４４ミリモル）を添加した。反応物を一夜攪拌し、次にアセトニトリルで希釈して濾過した。濾液を濃縮した。該残渣のＤＣＭに可溶性の部分をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；０から１０％までの勾配）に付して精製し、３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドールをジアステレオマーの混合物として得、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルパック・ＩＢ ２５ｘ２ｃｍ、５μｍ；移動相：７８／２２ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：５０ｍＬ／分）を用いて分割した。早くに溶出するピークをジアステレオマーＡ（１３.０ｍｇ、１１％）として帰属させ；遅くに溶出するピークをジアステレオマーＢ（１１.６ｍｇ、１０％）として帰属させる。ジアステレオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.６４−８.５９（ｍ，２Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２５（ｍ，１Ｈ）、５.８８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４−３.９６（ｍ，４Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｓ，１Ｈ）、３.４５−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.２９−３.２７（ｍ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.６７分；アナリティカルＨＰＬＣ 方法１；ジアステレオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.８８（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４−３.９６（ｍ，４Ｈ）、３.８２（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.９６（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.６７分；アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
実施例３７３＆３７４
３−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］−３−ヒドロキシプロパンニトリル
工程１：（Ｓ）−３−（３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）−３−オキソプロパンニトリル
アセトニトリル（０.０１６０ｍＬ、０.３０３ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ、０.１２１ｍＬ、０.３０３ミリモル）を添加した。１時間後、（Ｓ）−メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（０.０５００ｇ、０.１０１ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。２.７５時間後、反応物をＭｅＯＨでクエンチさせ、次に濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ；０から１００％までの勾配）を通して精製し、（Ｓ）−３−（３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）−３−オキソプロパンニトリル（０.０５２０ｇ、０.１０３ミリモル、１０２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５５−８.４７（ｍ，２Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.２９（ｍ，３Ｈ）、５.５９（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７１−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.１４−１.０３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０５.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９１分；アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
工程２：３−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］−３−ヒドロキシプロパンニトリル
（Ｓ）−３−（３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）−３−オキソプロパンニトリル（０.０５１０ｇ、０.１０１ミリモル）のメタノール（１.０１ｍＬ）およびＴＨＦ（１.０１ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３.８２ｍｇ、０.１０１ミリモル）を添加した。１時間後、反応物を少量の１Ｍ水性ＨＣｌでクエンチさせ、ついで濃縮した。その材料をＤＣＭに溶かし、ついで水で洗浄した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって２３−６３％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ジアステレオマーをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルセル・ＯＪ−Ｈ ２５ｘ３ｃｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：８５ｍＬ／分）に付して分割した。早くに溶出するピークをジアステレオマーＡ（１０.８ｍｇ、２１％）に帰属させ；遅れて溶出するピークをジアステレオマーＢ（１１.７ｍｇ、２３％）に帰属させた。ジアステレオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.１６（ｍ，１Ｈ）、６.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−３.８３（ｍ，２Ｈ）、３.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.３６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.２９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０７.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.６６分；アナリティカルＨＰＬＣ 方法２；ジアステレオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.１８（ｍ，１Ｈ）、６.２６（ｂｒｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８−３.５９（ｍ，２Ｈ）、３.５１−３.３３（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９−２.９１（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.２８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０７.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.６６分；アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
実施例３７５
５−｛８−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：５−ブロモ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ニトロピリジン
メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾアートについて記載される操作と同様の操作に従って、（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（１.００ｇ、５.００ミリモル）および２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１.４１ｇ、５.００ミリモル）を標記化合物（０.７４０ｇ、４１％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５７.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８２分；アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
工程２：３−ブロモ−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドールおよび３−ブロモ−８−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
メチル ３−ブロモ−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ニトロピリジン（０.７４０ｇ、２.０７ミリモル）を３−ブロモ−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.３１８ｇ、４７％）および３−ブロモ−８−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.１０５ｇ、１６％）に変換した。３−ブロモ−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）；３−ブロモ−８−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）
工程３：３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、３−ブロモ−８−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１１０ｍｇ、０.３３８ミリモル）を標記化合物（３０.０ｍｇ、２６％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４２.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.５７分；アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
工程４：５−｛８−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
３−ブロモ−７−（メチルスルフィニル）−５−（（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.０３００ｇ、０.０８８０ミリモル）を標記化合物（１８.０ｍｇ、２６％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３２−８.２５（ｍ，１Ｈ）、８.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８８（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，４Ｈ）、３.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６５−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.４３−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.２２（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.０３−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６６（ｓ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，１Ｈ）、１.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）；）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１６.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７８分；アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
実施例３７６
５−｛６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（０.４４９ｇ、１.１６ミリモル）、３−ブロモ−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.３１５ｇ、０.９６９ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.２２１ｇ、１.１６ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１６２ｍＬ、１.１６ミリモル）のＤＭＦ（９.６９ｍＬ）中溶液に窒素を吹き込むことにより該溶液を脱気した。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１１２ｇ、０.０９７０ミリモル）を加え、反応物を１００℃に加熱した。７.５時間後、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（０.４４９ｇ、１.１６２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.２２１ｇ、１.１６ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１１２ｇ、０.０９７０ミリモル）を添加し、その反応物を一夜加熱した。反応物を冷却し、次に水および水性水酸化アンモニウムで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水性１０％ＬｉＣｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；０から１０％までの勾配）を通して精製し、３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.０８９０ｇ、０.２６１ミリモル、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４２.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.６３分.アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
工程２：５−｛６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
（Ｓ）−２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０.０５１０ｇ、０.２６４ミリモル）および３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.０４５０ｇ、０.１３２ミリモル）を標記化合物（１５.０ｍｇ、２２％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.４１−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２６（ｍ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.３、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.２、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５−３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、３.２８−３.２２（ｍ，１２Ｈ）、２.１５（ｓ，４Ｈ）、２.００−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.７７（ｑｄ，Ｊ＝１２.５、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.４９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１６.４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８２分；アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
実施例３７７
５−｛６−メタンスルホニル−５−［（１Ｓ）−４,４,４−トリフルオロ−１−フェニルブチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
（Ｓ）−２−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、（Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−１−フェニルブタン−１−オール（０.０５４０ｇ、０.２６４ミリモル）および３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.０４５０ｇ、０.１３２ミリモル）を標記化合物（１０.５ｍｇ、１５％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８１（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.２８（ｍ，６Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｓ，１Ｈ）、２.８８−２.７６（ｍ，１Ｈ）、２.６８−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.６７−１.４７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２８.３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９２分；アナリティカルＨＰＬＣ 方法１
実施例３７８
２−｛３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：（アジドメチル）トリメチルシラン
フラスコにアジ化ナトリウム（５.０９ｇ、７８.０ミリモル）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を入れた。これに（クロロメチル）トリメチルシラン（８.００ｇ、６５.２ミリモル）を添加した。該フラスコに窒素のバルーンを装着し、それを８０℃の浴槽に入れ、室温で４０時間攪拌した。反応物を室温に冷却させた。その反応フラスコにジャケット付ビグロウカラムおよび短路蒸留ヘッドを取り付けた。生成物をハウス真空下で蒸留して単一フラクションを得た。ヘッド温度が上がり始め、蒸留物がビグロウカラムと相互作用するように肉眼で変化が観察されるようになれば（ビグロウカラムのガラスが蒸留物で均一に被覆される状態からより不規則な分布状態となれば）収集を停止した。蒸留した材料を秤量すると７.６０ｇであった（１Ｈ ＮＭＲによれば純度は８５％であり、収率は７６％であった）。この材料をさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２.７７（ｓ，２Ｈ）、０.１３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４２.１、−２.６
工程２：２−クロロ−１,１−ビス（２Ｈ３）メトキシエタン
フラスコに、２−クロロアセトアルデヒド（水中５０％、２０.０ｇ、１２７ミリモル）およびＤ４−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。この混合物に塩化カルシウム（１６.５ｇ、１４９ミリモル）を添加すると、かなり発熱した。発熱が終わった時に、反応物を５５℃の浴槽に入れ、その温度で一夜保持した。一夜明けて、反応物を分離漏斗に注ぎ、層を分離した。下部の粘性のある水層をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で抽出し、それを第１の有機層に加えた。有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ジャケット付ビグロウ／短路蒸留ヘッドを取り付け、加熱マントルにて熱を加えた。９０℃と１１０℃の間で蒸留するフラクションを保持し、９.２５ｇ（５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.５４（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０３.１、５３.１（ｍ）、４３.０
工程３：（２Ｈ３）メトキシエチン
ジエチルアミン（１５.６ｍＬ、１４９ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ、５９.７ｍＬ、１４９ミリモル）を添加した。１０分間攪拌した後、該反応物を２−クロロ−１,１−ビス（２Ｈ３）メトキシエタン（５.６７ｍＬ、４９.８ミリモル）で２、３分間処理した。０℃で３０分間攪拌した後、揮発性成分を減圧下での濃縮を通して除去し、ロータリーエバポレーターを窒素で換気した。得られた粉末を高真空下で１５分間ポンプで吸引し、その後で−７８℃浴に浸した。これに１２５ｍＬの塩水を滴下漏斗を通してできるだけ迅速に加え、フラスコを回転させて反応混合物を完全にクエンチさせる手助けを行った。フラスコに２４／４０→１４／２０アダプターおよびジャケット付きビグロウ／短路蒸留装置を取り付けた。レシービングフラスコを−７８℃浴に浸した。加熱フラスコを加熱マントルで加熱した。かなりの量のフラクションがヘッド温度で何の変化もなく形成した（フラクション１）。ヘッド温度が上昇し始めたら、レシービングフラスコを取り換えた（フラクション２）。温度は３８℃にまで上昇し、その温度で安定した。ヘッド温度が下がり始めたら、フラクション２の収集を止めた。両方のフラクションをＨ ＮＭＲで分析した。フラクション１：０.８９８ｇ、純度＝約９４％；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １.５４（ｓ，１Ｈ）
工程４：４−（２Ｈ３）メトキシ−１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
（アジドメチル）トリメチルシラン（純度８５.２％）（２.１７ｇ、１４.３ミリモル）および（２Ｈ３）メトキシエチン（０.８９８ｇ、純度約９４％、１４.３ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（４０.８ｍｌ）中溶液に、硫酸銅（ＩＩ）・５水和物（０.４６７ｇ、１.８７ミリモル）の水（３０.７ｍＬ）中溶液を添加した。これにアスコルビン酸ナトリウム（１.３０ｇ、６.５４ミリモル）をゆっくりと添加した。アスコルビン酸塩を添加すると、反応物は沈殿物で極めてダークとなり始め、攪拌が難しくなった。反応物を終末にわたって室温で攪拌した。得られた混合物をセライトで処理し、別のセライトバッドを通して濾過し、さらにＤＣＭで濯いだ。有機液（セライトでの処理における水性部分を除去した）をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して０.７５０ｇ（２８％）を非常にダークな油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６.８８（ｓ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、０.１６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １６１.３、１０６.６、５６.６５−５５.９７（ｍ，１Ｃ）、４３.０７−４２.４２（ｍ，１Ｃ）、−２.１６ − −２.７６（ｍ，１Ｃ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１８９.１
工程５：メチル ３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
Ｎ２（ｇ）でフラッシュした、１ドラムの乾燥バイアルに、酢酸テトラメチルアンモニウム（２２.２ｍｇ、０.１６７ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５.８６ｍｇ、８.３４マイクロモル）、および（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（４０.０ｍｇ、０.０８３ミリモル、２−［８−ブロモ−３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールおよび２−［３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールの工程１−２を参照のこと）を入れた。これに４−（２Ｈ３）メトキシ−１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３１.４ｍｇ、０.１６７ミリモル）を添加した。該バイアルを窒素で再びフラッシュさせた。これにＮＭＰ（０.４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素流の下で１０分間激しく攪拌した。該バイアルを９５℃の予め加熱した油浴に入れ、この温度で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）で、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、３２.０ｍｇ（７５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄｄ，Ｊ＝７.５、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄｄ，Ｊ＝７.５、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｓ，３Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６、４.５、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６、４.５、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.８、１１.６、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.８、１１.６、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｔｄｔ，Ｊ＝７.５、５.８、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４.５、３.５、３.４、−１３.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４.５、３.５、３.４、−１３.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１.８、７.５、４.５、−１３.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.５７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１.８、７.５、４.５、−１３.９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５.５
工程６：２−｛３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
メチル ３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３２.０ｍｇ、０.０６２０ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０.３１１ｍＬ、０.９３３ミリモル）を添加した。反応物をその温度で３０分間攪拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加してクエンチさせた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水中に注いだ。層を分離した。有機液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、ほとんどが純粋な生成物を得た。固体を水／ＥｔＯＨ（２：１）より再結晶した。母液をピペットを介して除去した。その操作で得られた固体をシリンジフィルターに集めた。その再結晶した固体をさらなる冷水／ＥｔＯＨ（２：１）で２回濯いだ。そのリンス液をシリンジフィルターに再び添加した。フィルターに残った固体をＥｔＯＨに溶かし、再結晶した固体に戻した。エタノールを濃縮し、２７.０ｍｇ（８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.３０（ｍ，１Ｈ）、５.５６（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９−３.０７（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５（ｓ，６Ｈ）、１.６９−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５.６
実施例３７９
２−［３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：４−メトキシ−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
標記化合物は、メチル ３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートの調製にて記載される操作と同様の操作に従って、市販されている２−クロロ−１,１−ジメトキシエタンで出発して調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６.８８（ｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、０.１７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １６１.３、１０６.６、５７.２、４２.８、−２.０５−−２.９０（ｍ，１Ｃ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１８６.１
工程２：（Ｓ）−メチル ３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
標記化合物は、メチル ３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートの調製にて記載される操作と同様の操作に従って、市販されている４−メトキシ−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールで出発して調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.２９（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、４.１１−４.０６（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１−３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１２.５
工程３：２−［３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
（Ｓ）−メチル ３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（７７.０ｍｇ、０.１５１ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０.７５３ｍＬ、２.２６ミリモル）を添加した。反応物を当該温度で３０分間攪拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加することでクエンチした。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水中に注いだ。層を分離した。有機液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、ほぼ純粋な生成物を得た。得られた残渣をＥｔＯＨ（１.５ｍＬ）に溶かした。これに水滴を加えた。各液滴毎に、瞬間的に沈殿物が発生し、つづいて溶解した。最終の液滴の添加で、多量の固体が沈殿した。得られた懸濁液を激しく攪拌しながらヒートガンで加熱するも、溶液に戻ることはほとんどなかった。その懸濁液を振盪器で４８時間にわたってゆっくりとかき混ぜた。得られた固体をブフナー漏斗にて濾過により集め、２ｍＬの冷水／ＥｔＯＨ（２：１）で濯いだ。該固体を風乾させて５０.０ｍｇ（６４％）を白色細粉として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.３０（ｍ，１Ｈ）、５.５６（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３（ｑ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.０１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６（ｓ，１Ｈ）、１.７５（ｓ，６Ｈ）、１.６９−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１２.６
実施例３８０
２−｛３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：４−（２Ｈ３）メトキシ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
（２Ｈ３）メトキシエチン（ＴＨＦ中約１１％、０.４００ｇ、０.７４５ミリモル）およびｄ３−ヨードメタン（０.０７００ｍＬ、１.１２７ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（０.６ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（０.０７３０ｇ、１.１２ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液を添加した。フラスコを密封し、室温で一夜攪拌した。反応物を０℃に冷却し、硫酸銅（ＩＩ）・５水和物（０.０２４０ｇ、０.０９８０ミリモル）およびアスコルビン酸ナトリウム（０.０７４０ｇ、０.３７２ミリモル）で順次処理した。混合物を４日間激しく攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで処理し、別のセライトパッドを通して濾過して濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、０.０６７０ｇ（７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６.９９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１２０.１
工程２：メチル ３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
Ｎ２（ｇ）でフラッシュした、１ドラムの乾燥バイアルに、酢酸テトラメチルアンモニウム（１６.７ｍｇ、０.１２５ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４.３９ｍｇ、６.２６マイクロモル）、および（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３０.０ｍｇ、０.０６３０ミリモル、２−［８−ブロモ−３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールおよび２−［３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールの工程１−２を参照のこと）を入れた。これに、４−（２Ｈ３）メトキシ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１４.９ｍｇ、０.１２５ミリモル）を添加した。該バイアルを窒素で再びフラッシュした。これにＮＭＰ（０.５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素流の下で１０分間激しく攪拌した。該バイアルを予め加熱した９５℃の油浴に入れ、その温度で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）で、ついで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、３１.７ｍｇ（９８％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１８.５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.５８分（カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ３０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）
工程３：２−｛３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
メチル ３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３１.７ｍｇ、０.０６１０ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０.４０８ｍＬ、１.２３ミリモル）を添加した。反応物をこの温度で３０分間攪拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加することでクエンチさせた。反応物を酢酸エチルおよび塩水で希釈した。層を分離した。有機液を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。生成物の収量は１６.２ｍｇ（５１％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.７９（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.３２（ｍ，４Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，７Ｈ）、１.４０−１.２３（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１８.５
実施例３８１
２−｛３−［４−メトキシ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：４−メトキシ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
標記化合物は、２−｛３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの操作に従って、メトキシエチン（（２Ｈ３）メトキシエチンの調製に使用される操作により、市販されている２−クロロ−１,１−ジメトキシエタンで出発して調製された）で出発して調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６.９９（ｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １６１.８、１０６.７、５７.４（観察されないＣＤ３）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１１７.１
工程２：２−｛３−［４−メトキシ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
標記化合物は、２−｛３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの操作に従って、４−メトキシ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールで出発して調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.８０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.３３（ｍ，３Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，６Ｈ）、１.３９−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１０−０.９３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５.６
実施例３８２
２−［３−（４−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
標記化合物は、２−｛３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールの操作に従って、市販されているエトキシエチンで出発して調製された。標記化合物は、プレパラティブＨＰＬＣにより次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて精製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.８２（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９６−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.３３（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｓ，７Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.３４−１.２５（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２６.３
実施例３８３＆３８４
２−［８−ブロモ−３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、および２−［３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル メタンスルホナート
（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０.７５０ｇ、３.９０ミリモル）／ＤＣＭ（２６.０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０.９５２ｍＬ、６.８３ミリモル）を加え、それを０℃に冷却し、次にメタンスルホニルクロリド（０.３８０ｍＬ、４.８８ミリモル）を滴下して加え、それを０℃で０.５時間、次に室温で０.５時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、８０μＬのＭｓＣｌで処理した。１０分後、氷浴を取り外し、反応物を室温で３０分間攪拌した。反応物をエーテルで希釈し、水で、次に飽和水性ＮａＨＣＯ３で、ついで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５０−７.３４（ｍ，５Ｈ）、５.２２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.２０−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.１９−１.１０（ｍ，１Ｈ）
工程２：（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
バイアルにメチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（６００ｍｇ、１.９７ミリモル）、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル メタンスルホナート（１０６０ｍｇ、３.９３ミリモル）、炭酸セシウム（１９２０ｍｇ、５.９０ミリモル）、およびＤＭＦ（５９６０μＬ）を入れた。バイアルを密封し、３０℃で一夜加熱した。該バイアルを３５℃に加温し、その温度を４８時間保持した。該バイアルを４５℃に加温し、その温度を一夜保持した。反応物を室温に冷却し、濾過して不溶な固体を除去した。該固体をＥｔＯＡｃで濯いだ。有機液を水／ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機液を水で、ついで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を４ｍＬのＤＣＭに懸濁させた。得られた懸濁液を５分間にわたって時折かき混ぜた。該懸濁液を４ｍＬの２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでさらに希釈した。得られた懸濁液を綿のプラグを通して濾過し、シリカゲルカラム（１５０ｍＬ ＳｉＯ２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に充填し、サンプルが該カラムに吸着されるまで溶出させた。生成物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出した。フラクションをまずＵＶで可視化し（生成物およびカルボリンを示す）、次にＰＭＡで可視化した（炭化（charring）で青色を示すベンジルアルコールを示す）。２つのセットのフラクションを集めた。溶離した第１のフラクションは未反応のカルボリンで汚染された生成物であった。これらのフラクションを集めて濃縮した。得られた残渣をエーテルに溶かし、細かな白色沈殿物を得た。該沈殿物（未反応のカルボリン）を濾過で集め、処分した。この母液を濃縮し、極めて純粋な生成物（５０２ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２２−３.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９９（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ）＝４８１.２
工程３：（Ｓ）−メチル ３−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
Ｎ２（ｇ）でフラッシュした、１ドラムの乾燥バイアルに、酢酸テトラメチルアンモニウム（３３.３ｍｇ、０.２５０ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（８.７９ｍｇ、０.０１３０ミリモル）および（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（６０.０ｍｇ、０.１２５ミリモル）を入れた。これに１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２０.８ｍｇ、０.２５０ミリモル）を添加した。該バイアルを窒素で再びフラッシュした。これにＮＭＰ（０.５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素流の下で１０分間激しく攪拌した。該バイアルを予め加熱した９５℃の油浴に入れ、その温度で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）で、ついで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ→１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、３９.５ｍｇ（６６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，１Ｈ）、５.６３（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１−４.０３（ｍ，４Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２２−３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.１１−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８２.３
工程４：（Ｓ）−メチル ３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート、および（Ｓ）−メチル ８−ブロモ−３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
（Ｓ）−メチル ３−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３９.５ｍｇ、０.０８２０ミリモル）の室温でのＤＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１６.１ｍｇ、０.０９００ミリモル）を添加した。反応物を予め加熱した４５℃の砂浴に入れ、その温度を２時間保持した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水中に注いだ。有機液を水（２ｘ）で、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５０％→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、２つの接近して溶出するスポットを得、それを一緒に集めて２１.０ｍｇ（約４３％）を標記化合物の混合物として得た。ＬＣＭＳ（カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）：モノブロミド：（Ｍ＋Ｈ）＝５６２.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝３.１４分；ジブロミド：（Ｍ（７９Ｂｒ，８１Ｂｒ）＋Ｈ）＝６４０.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝３.３７分
工程５：２−［８−ブロモ−３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、および２−［３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
（Ｓ）−メチル ３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートおよび（Ｓ）−メチル ８−ブロモ−３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２１.０ｍｇ、０.０３５０ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（３５０μＬ）中混合物に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１１７μＬ、０.３５０ミリモル）を添加した。反応物をその温度で３０分間攪拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加することでクエンチさせた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水中に注いだ。層を分離した。有機液を水で、ついで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２つのフラクションを得た。上部スポット（フラクション１）を集め、濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって４５−８５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して再び精製し、実施例３８３（６.３０ｍｇ、２８％）を得た。下部スポット（フラクション２）を集め、実施例３８４（９.４０ｍｇ、４３％）を得た。実施例３８３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６２（ｓ，２Ｈ）、８.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２４（ｍ，１Ｈ）、５.７４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２−３.２２（ｍ，３Ｈ）、１.８４−１.６５（ｍ，８Ｈ）、１.６０−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２５（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳＢ（７９Ｂｒ，８１Ｂｒ）＋Ｈ）＝６４０.１；実施例３８４：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.５９（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２２−３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６（ｓ，６Ｈ）、１.６９−１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ）＝５６２.２
実施例３８５
２−［３−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−［３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール（６.００ｍｇ、１０.７マイクロモル）、シクロプロピルボロン酸（４.６０ｍｇ、０.０５４０ミリモル）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウムジクロリド（１.９８ｍｇ、２.６８マイクロモル）、およびリン酸カリウム（１１.４ｍｇ、０.０５４０ミリモル）をバイアルに入れ、その混合物を窒素でフラッシュした。これにトルエン（０.５ｍＬ）および水（０.０５ｍＬ）を加えた。そのバイアルを激しく攪拌しながら窒素で１５分間フラッシュした。バイアルに栓をし、予め加熱した１１０℃の浴に入れた。反応物を１１０℃で４時間保持し、室温に冷却し、窒素流の下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ／水に懸濁させ、激しく攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を反復性プレパラティブＨＰＬＣ（第１ＨＰＬＣ：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；第２ＨＰＬＣ：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：３０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；第３ＨＰＬＣ：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：３０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、３.８ｍｇ（５５％）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.８２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９−３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，６Ｈ）、１.３７−１.２２（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.９６−０.７７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２２.３
実施例３８６＆３８７
２−［８−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、および
２−［３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
標記化合物は、２−［８−ブロモ−３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、および２−［３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールの調製に使用される方法と同様の方法にて、Ｎ−ブロモスクシンイミドの代わりにＮ−クロロスクシンイミドを用いて調製された。標記化合物の単離は、プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：４０分間にわたって２０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて達成され、実施例３８６＆３８７を得た。実施例３８６：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６２（ｓ，２Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２３（ｍ，１Ｈ）、５.７４（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１−３.３２（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，７Ｈ）、１.５９−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５０.５；実施例３８７：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６１−８.４７（ｍ，２Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.８２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２−３.２２（ｍ，４Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｓ，７Ｈ）、１.３９−１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１６.４
実施例３８８
２−［３−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
（アジドメチル）トリメチルシラン（純度８５％、２.４０ｇ、１５.７ミリモル）およびtert−ブチルジメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（２.９５ｇ、１７.３ミリモル）のｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（３.１２ｇ、１５.７ミリモル）の水（２０ｍＬ）中溶液を添加した。これに、硫酸銅（ＩＩ）・５水和物（０.７８５ｇ、３.１５ミリモル）の水（２０ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。得られた明黄色の異種混合物を一夜激しく攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／水で希釈して、一部で分離可能である、エマルジョンを得た。水性アンモニア（約１０％）で複数回洗浄し、分離が容易な２つの層を得た。有機液を濃縮した後、該材料をカラムクロマトグラフィー（１２％→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、４.３６ｇ（９２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３５（ｓ，１Ｈ）、４.８５（ｓ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，２Ｈ）、０.９２（ｓ，９Ｈ）、０.１５（ｓ，９Ｈ）、０.１０（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １４８.５、１２２.１、５８.１、４２.０、２５.９、１８.３、−２.５、−５.２；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３００.２
工程２：（Ｓ）−メチル ３−（４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（５６２ｍｇ、１.８８ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（６.３ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ペンタン中２.５Ｍ、８０１μＬ、２.００ミリモル）を添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。得られた黄色溶液を塩化亜鉛（２９０ｍｇ、２.１３ミリモル）で処理した。３０分間攪拌した後、氷浴を取り外し、反応物を最低１時間攪拌し、無色透明な溶液を得た。得られた溶液を、（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（６００ｍｇ、１.２５ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２２.９ｍｇ、０.０２５０ミリモル）、およびＲｕ−Ｐｈｏｓ（４６.７ｍｇ、０.１００ミリモル）を固体の混合物として用い、窒素の一定の流れの下で一度に処理した。得られた赤みがかった−アンバー色溶液を密封し、７０℃の予め加熱した油浴に浸した。反応物をその温度で２０時間攪拌させた。反応物をＤＣＭで希釈し、水中に注ぎ、層を分離した。有機液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、６５０ｍｇ（７４％）を泡沫固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２７（ｍ，１Ｈ）、５.５８（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，４Ｈ）、３.８５（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６６−３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.８２（ｓ，１０Ｈ）、０.０９（ｓ，３Ｈ）、０.０７（ｓ，３Ｈ）、０.０２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６９８.４
工程３：（Ｓ）−２−（３−（４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール
（Ｓ）−メチル ３−（４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（６５０ｍｇ、０.９３１ミリモル）の−２０℃でのＴＨＦ（４６６０μＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、３２４８３μＬ、７.４５ミリモル）を添加した。得られた溶液を徐々に０℃にまで加温し、その温度を１５分間保持した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを注意して添加してクエンチさせた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水中に注いだ。層を分離した。有機液を水、ついで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して６１４ｍｇ（９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５３（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２３（ｍ，３Ｈ）、５.５４（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９（ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.３２（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９−３.０９（ｍ，１Ｈ）、１.９６（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５（ｓ，６Ｈ）、１.６１−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.８６−０.７９（ｍ，１１Ｈ）、０.０７（ｓ，３Ｈ）、０.０５（ｓ，３Ｈ）、−０.０１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６９８.５
工程４：（Ｓ）−２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール
（Ｓ）−２−（３−（４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール（６１４ｍｇ、０.８８０ミリモル）および水（０.０３２０ｍＬ、１.７６ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（５.６ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２.６４ｍＬ、２.６４ミリモル）を加えた。０℃で１０分経過した後、氷浴を取り外し、攪拌を１時間続けた。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加することでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水中に注ぎ、層を分離した。有機液を水で、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して３７６ｍｇ（８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１２.３. ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.９８分（カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８、２ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）
工程５：（Ｓ）−（５−（７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチル メタンスルホナート
（Ｓ）−２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール（１２５ｍｇ、０.２４４ミリモル）およびＴＥＡ（５１.１μＬ、０.３６６ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（１９６０μＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（２０.９μＬ、０.２６９ミリモル）を滴下して加えた。反応物を０℃で３０分間保持した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加してクエンチさせた。０℃で軽く攪拌した後、反応物を分離漏斗に注ぎ、層を分離した。有機液を水で、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.５７分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−５０％Ｂとする；０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分）
工程６：２−［３−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
フラスコにヨウ化銅（Ｉ）（３４.９ｍｇ、０.１８３ミリモル）を入れ、窒素をフラッシュした。これにＴＨＦ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を１５分間激しく攪拌し、０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０.１２２ｍＬ、０.３６６ミリモル）で処理した。０℃で１５分間攪拌した後、その不均一な混合物を（Ｓ）−（５−（７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチル メタンスルホナート（１８.０ｍｇ、０.０３１０ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液で滴下して処理した。３０分間攪拌した後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加することでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。有機液を水中５％アンモニアで洗浄し、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブ ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、５.５０ｍｇ（３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５２−８.３２（ｍ，２Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２０（ｍ，１Ｈ）、５.８２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.３４（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７−２.５３（ｍ，３Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４−１.５１（ｍ，７Ｈ）、１.４０−１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.１７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１０.３
実施例３８９
２−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：（Ｓ）−５−（７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド
（Ｓ）−２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）プロパン−２−オール（２３０ｍｇ、０.４５０ミリモル）の室温でのＤＣＭ（２９９７μＬ）中溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（Dess−Martin Periodinane）（２２９ｍｇ、０.５３９ミリモル）を添加した。１時間後、反応物を別のデス−マーチン・ペルヨージナン（１１５ｍｇ）で処理した。１時間後、反応物をチオ硫酸ナトリウム（６００ｍｇ）／水（３ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離した。有機液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２２０ｍｇ（９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０.２５（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２６（ｍ，１Ｈ）、５.５６（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９−４.０３（ｍ，４Ｈ）、３.８６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１−３.１９（ｍ，１Ｈ）、２.２１（ｓ，１Ｈ）、１.９９（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，６Ｈ）、１.６４−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１０.５
工程２：（Ｓ）−５−（７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
亜塩素酸ナトリウム（９６.０ｍｇ、１.０６ミリモル）、リン酸二水素ナトリウム・一水和物（７３.１ｍｇ、０.５３０ミリモル）、および水（１.２ｍＬ）を合わせることで酸化体のストック溶液を調製した。別に、（Ｓ）−５−（７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（１３５ｍｇ、０.２６５ミリモル）をｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１.３ｍＬ）に溶かし、反応混合物を０℃に冷却し、２−メチルブタ−２−エン（０.３１２ｍＬ、２.６５ミリモル）で処理した。これに、酸化体のストック溶液（０.５ｍＬ）を添加した。１０分間攪拌した後、ストック溶液の残りを滴下して加えた。添加後、氷浴を取り外し、反応物を２時間攪拌した。反応物を水（３ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。その操作で沈殿物を溶解させることができなかった。固体をブフナー漏斗にて集め、水で、次にＥｔＯＡｃで濯ぎ、風乾させて６３.０ｍｇ（４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４−８.４８（ｍ，２Ｈ）、８.２０−８.０５（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.７７（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.２２（ｍ，５Ｈ）、１.７２−１.４９（ｍ，８Ｈ）、１.３８−１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２６.６
工程３：２−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、および（Ｓ）−tert−ブチル （５−（７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）カルバマート
バイアルに（Ｓ）−５−（７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸（６３.０ｍｇ、０.１２０ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＨ（０.７５ｍＬ）、ＴＥＡ（０.０２５０ｍＬ、０.１８０ミリモル）、およびジフェニルホスホリルアジド（０.０３１０ｍＬ、０.１４４ミリモル）を入れた。バイアルを密封した。得られた白色懸濁液を８５℃に加温し、この温度を４時間保持した。反応物を別のＴＥＡ（０.０２５０ｍＬ、０.１８０ミリモル）およびジフェニルホスホリルアシド（０.０３１０ｍＬ、０.１４４ミリモル）を添加することで処理した。反応物を密封し、８５℃で８時間加熱し、室温に冷却し、窒素の流れの下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理した。層を分離した。有機液を水（３ｘ）で洗浄し、ブフナー漏斗を介して濾過し、不溶性の固体を除去して処分した。溶出液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃで、次に２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製した。カルバマートがまず溶出し、つづいて遊離アミンが溶出した。その遊離アミンをプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して再び精製し、実施例３８９（１３.５ｍｇ、２２％）を得た。実施例３８９；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１６−８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.７９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９９−３.８６（ｍ，４Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｓ，４Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５７（ｂｒｓ，７Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９７.０；（Ｓ）−tert−ブチル （５−（７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）カルバマート：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２５（ｍ，１Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.９３−３.８１（ｍ，４Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２３−３.１０（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.７８−１.６９（ｍ，９Ｈ）、１.６３−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３２（ｂｒｓ，９Ｈ）、１.１８−１.１１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９７.７
実施例３９０
２−｛３−［１−メチル−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
バイアルに、（Ｓ）−tert−ブチル （５−（７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）カルバマート（１３.０ｍｇ、０.０２２０ミリモル、２−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールの工程３を参照のこと）およびＤＭＦ（０.７５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１.７４ｍｇ、０.０４４０ミリモル）で処理した。氷浴を取り外し、攪拌を１０分間続けた。反応物を０℃に再び冷却し、ヨードメタン（２.７２μＬ、０.０４４０ミリモル）で処理した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加することでクエンチさせた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水（２ｘ）で、ついで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。Ｂｏｃ保護の粗生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：５ 容量／容量）に溶かした。３０分後、反応物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、１１ｍｇ（９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１６−８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.７９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１−３.８５（ｍ，４Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，１Ｈ）、２.７９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）、２.７４（ｓ，１Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５７（ｓ，７Ｈ）、１.４０−１.２３（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１１.１
実施例３９１
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：（Ｓ）−３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
バイアルに、３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０.６１５ミリモル）および炭酸セシウム（６０１ｍｇ、１.８５ミリモル）を入れた。これに、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル メタンスルホナート（３３３ｍｇ、１.２３ミリモル）のＤＭＦ（３０７５μＬ）中溶液を添加した。バイアルを窒素でフラッシュし、密封し、５０℃浴に入れた。反応物をこの温度で４日間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、コットンプラグを介して濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２１５ｍｇ（７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ，１Ｈ）、５.４７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７−３.１１（ｍ，５Ｈ）、２.００（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ）＝５０１.３
工程２：５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
Ｎ２（ｇ）でフラッシュした、１ドラムの乾燥バイアルに、酢酸テトラメチルアンモニウム（１８.７ｍｇ、０.１４０ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）・ジクロリド（４.９２ｍｇ、７.０１マイクロモル）、および（Ｓ）−３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（３５.０ｍｇ、０.０７００ミリモル）を入れた。これに４−メトキシ−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２６.０ｍｇ、０.１４０ミリモル）を添加した。該バイアルを窒素で再びフラッシュした。これにＮＭＰ（０.４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素流の下で１０分間激しく攪拌した。該バイアルを予め加熱した９５℃の油浴に入れ、その温度で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）で、ついで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、７.００ｍｇ（１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２４（ｍ，１Ｈ）、６.０１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５１（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.７９−１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.４２−１.１８（ｍ，２Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３２.５
実施例３９２
プロパン−２−イル Ｎ−｛３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝カルバマート
工程１：フェニル （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル メタンスルホナート
（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（４５０ｍｇ、２.３４ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（０.６５２ｍＬ、４.６８ミリモル）で処理した。得られた溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０.２７４ｍＬ、３.５１ミリモル）を滴下して処理した。それを０℃で１時間攪拌し、ついで室温で０.５時間攪拌した。それを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチさせ、エーテルで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、次に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して６２０ｍｇ（定量的収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４４−７.３６（ｍ，５Ｈ）、５.２３（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９−３.９１（ｍ，２Ｈ）、３.４−３.３（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.１４−２.０（ｍ，２Ｈ）、１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３５−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.１６−１.１２（ｍ，１Ｈ）
工程２：（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１.２０ｇ、３.９３ミリモル）および炭酸セシウム（２.５６ｇ、７.８７ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物に、フェニル （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル メタンスルホナート（１.１７ｇ、４.３３ミリモル）／ＤＭＦ（６ｍＬ）を添加した。それを室温で一夜攪拌した。反応物を４０℃に加温し、その温度で２４時間保持した。これに、さらなるフェニル （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル メタンスルホナート（１.０６ｇ、３.９４ミリモル）および炭酸セシウム（１.２８ｇ、３.９４ミリモル）を加えた。それを４０℃で週末にわたって加熱した。濾過で固体を除去し、処分し、濾液を濃縮した。バイオタージ（Biotage）精製（３０％ＥＡ／ヘキサン）に付し、３００ｍｇの生成物（１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５−８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｍ，１Ｈ）、５.４８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.４（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.９９（ｍ，１Ｈ）、１.６（ｍ，１Ｈ）、１.４（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７９.１／４８１.１
工程３：メチル ３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
Ｎ２（ｇ）でフラッシュした、１ドラムの乾燥バイアルに、酢酸テトラメチルアンモニウム（３８.９ｍｇ、０.２９２ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０.３ｍｇ、０.０１５０ミリモル）および（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（７０.０ｍｇ、０.１４６ミリモル）を入れた。これに、４−（２Ｈ３）メトキシ−１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（６５.５ｍｇ、０.２９２ミリモル）を添加した。該バイアルを窒素で再びフラッシュし、次にＮＭＰ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を窒素流の下で１０分間激しく攪拌した。該バイアルを予め加熱した９５℃の油浴に入れ、その温度で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）で、ついで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。バイオタージ精製（７０％ＥｔＯＡｃ）に付し、５３.０ｍｇ（７１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５.５、ＬＣ ＲＴ＝１.６１３分（カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８、３０ｘ２、３ｕ；移動相Ａ：９０：１０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１０：９０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとし、１分間保持する；流速：１ｍＬ／分）
工程４： ３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボン酸
メチル ３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（５３.０ｍｇ、０.１０３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（１７.３ｍｇ、０.３０９ミリモル）を添加した。それを５０℃で一夜攪拌し、濃縮した。水を加え、得られた混合物をＥＡで抽出した（それを処分した）。次に水層をｐＨ５の酸性にした。ｐＨが酸性領域に近づくにつれて、白色固体が沈殿した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して４２.０ｍｇ（８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３１（ｍ，３Ｈ）、５.６７（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.６（ｍ，１Ｈ）、３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.２（ｍ，１Ｈ）、２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０１.４
工程５：５−｛７−イソシアナト−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
バイアルに３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボン酸（４２.０ｍｇ、０.０８４０ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（０.０４７０ｍＬ、０.２１０ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０.０２９０ｍＬ、０.２１０ミリモル）およびジオキサン（１.７ｍＬ）を入れた。混合物を６０℃で２時間加熱した。そのイソシナナートの溶液をそのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９８.２５、ＬＣ ＲＴ＝１.７３分（カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８、３０ｘ２、３ｕ；移動相Ａ：９０：１０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１０：９０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとし、１分間保持する；流速：１ｍＬ／分）
工程６：プロパン−２−イル Ｎ−｛３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝カルバマート
イソプロパノール（２１０μＬ、２.７３ミリモル）を５−｛７−イソシアナト−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（４１.８ｍｇ、０.０８４０ミリモル）に添加した。それを８０℃で３時間加熱した。それを濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ １９ｘ２００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍｍ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって３５−７５％Ｂとし、５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、３３.８ｍｇの生成物（７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｂｓ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，１Ｈ）、５.６（ｍ，１Ｈ）、５.０６−４.９１（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４−３.２３（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，８Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５８.５、ＬＣ ＲＴ＝１.４９分
実施例３９３
２−｛６−クロロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２−クロロベンゾアート
フラスコに、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（６.５５ｇ、２３.２４ミリモル）および（３−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（４.９８ｇ、２３.２４ミリモル）を入れ、窒素でフラッシュさせ、テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）で、つづいて２Ｍ水性リン酸三カリウム（２３.２４ｍＬ、４６.５ミリモル）で処理した。得られた混合物に窒素を３０分間吹き込みながら該混合物攪拌した。これにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.５９５ｇ、０.８１３ミリモル）を添加し、７５℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水および酢酸エチルの攪拌混合液に注いだ。層を分離し、有機液を水（２ｘ）で、ついで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）に付して精製し、５.７６ｇの生成物（６７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９７（ｍ，１Ｈ）、８.４０（ｍ，１Ｈ）、７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７３.２
工程２：メチル ３−ブロモ−６−クロロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
２５０ｍＬのフラスコに、メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２−クロロベンゾアート（５.７６ｇ、１５.５ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（６.７９ｇ、１７.０ミリモル）を入れ、それを窒素でフラッシュし、１,２−ジクロロベンゼン（７７ｍＬ）で処理し、窒素の流れの下で１５分間攪拌した。フラスコを密封し、１６５℃の油浴に３時間浸した。反応物を一夜にわたって室温に冷却させた。得られた沈殿物を濾過で集め、最小量のトルエンで濯いで処分した。溶出液を濃縮し、バイオタージ（５−５０％ＥＡ／ヘキサン）に付して精製し、３９８ｍｇの生成物（８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.２３（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.２８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４１.２
工程３：（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−６−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
乾燥バイアルにメチル ３−ブロモ−６−クロロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０.４７１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２４７ｍｇ、０.９４２ミリモル）、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１８１ｍｇ、０.９４２ミリモル）、およびＴＨＦ（４７１２μＬ）を入れ、０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（２１７ｍｇ、０.９４２ミリモル）で処理した。該反応物を室温にまで一夜にわたって徐々に加温した。これにＴＦＡ（３６３μＬ、４.７１ミリモル）を加え、該反応混合物を１０分間攪拌した。リン酸カリウム（１.５Ｍ）を、つづいて酢酸エチルを該反応混合物に加えた。層を分離し、有機液を濃縮した。バイオタージ精製（２５％ＥＡ／ヘキサン）に付し、２４６ｍｇの生成物を灰白色固体（ＬＣＭＳによれば純度５７％）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５.３、ＬＣ ＲＴ＝２.０８分（カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８、３０ｘ２、３ｕ；移動相Ａ：９０：１０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１０：９０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとし、１分間保持する；流速：１ｍＬ／分）
工程４：メチル ６−クロロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−６−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（３０.０ｍｇ、０.０５８０ミリモル）、４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスズ）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３４.１ｍｇ、０.０８８０ミリモル）、トリエチルアミン（０.０１６０ｍＬ、０.１１７ミリモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１.１１ｍｇ、５.８４マイクロモル）／ＤＭＦ（０.５ｍＬ）を窒素で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３.３７ｍｇ、２.９２マイクロモル）を添加し（ダークに変色し）、該反応物を９０℃で３時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは生成物の塊を示した。それを酢酸エチルで希釈し、水（ｘ３）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。バイオタージ精製（１００％までのＥＡ／ヘキサン）に付し、１１.０ｍｇの生成物（３５％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.４１−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.６（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｍ，１Ｈ）、０.７２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３３.５.
工程５：２−｛６−クロロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ６−クロロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２２.０ｍｇ、０.０４１０ミリモル）を生成物（５.３０ｍｇ、２４％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.１６（ｍ，２Ｈ）、５.５３（ｓ，１Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，６Ｈ）、１.５３−１.４０（ｍ，２Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３３.５
実施例３９４＆３９５
２−｛５−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（０.８００ｇ、２.６２ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１.１１ｇ、２.８８ミリモル）、トリエチルアミン（０.７３１ｍＬ、５.２４ミリモル）、およびＤＭＦ（７ｍＬ）の混合物を窒素流の下でパージした。これにヨウ化銅（Ｉ）（０.０７５０ｇ、０.３９３ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１９７ｇ、０.１７０ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、８５℃で１.５時間加熱し、次に９５℃で１時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、窒素で再びパージし、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（０.９１０ｇ、２.３６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.０７５０ｇ、０.３９３ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１９７ｇ、０.１７０ミリモル）で処理した。バイアルを密封し、１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機液を水で、ついで水性ＮＨ４ＯＨで、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を少量の酢酸エチルに懸濁させた。得られた固体を少量の酢酸エチルでトリチュレートし、乾燥させて生成物（３２５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。母液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、１００％ＥＡから５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）に付して精製し、もう一つ別の生成物（１７５ｍｇ）を淡黄色固体（合計０.５００ｇ、５９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １.９６（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ１＝１.２５Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２２.１
工程２：２−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノール
乾燥させた５０ｍＬのフラスコに、マグネシウム（１７３ｍｇ、７.１３ミリモル）および一結晶のヨウ素を入れた。窒素下で、固体をヒートガンで加温しながら激しく攪拌し、ヨウ素をエアロゾル化させた。室温に冷却して、それをＴＨＦ（４ｍＬ）で処理した。該混合物をヒートガンで加温し、４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０.５３０ｍＬ、４.７６ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を乾燥させた滴下漏斗を介して滴下して処理した。添加が終了したら、該混合物を予め加熱した油浴に入れ、その混合物を還流温度で３０分間保持した。室温に冷却した後、該溶液を２−シクロプロパンアセトアルデヒド（４００ｍｇ、２.３８ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（４ｍＬ）中攪拌溶液に移した。５分間攪拌した後、氷浴を取り外し、反応物を室温にまで加温させた。反応物を０℃の浴に入れ、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（約４ｍＬ）を注意して添加してクエンチさせた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水（約１０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水層を別のＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物（４１０ｍｇ、定量的収量）をほぼ無色の油状物として得、それを精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４.０３−４.０（ｍ，２Ｈ）、３.５４−３.３５（ｍ，３Ｈ）、１.５１−１.３４（ｍ，４Ｈ）、０.８（ｍ，１Ｈ）、０.５９−０.４６（ｍ，２Ｈ）、０.１９−０.０５（ｍ，２Ｈ）
工程３：メチル ５−（２−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
トリフェニルホスフィン（９８.０ｍｇ、０.３７３ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を−２０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（０.０７３０ｍＬ、０.３７３ミリモル）で処理した。−２０℃で３０分間攪拌した後、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（６０.０ｍｇ、０.１８７ミリモル）を添加し、攪拌を−２０℃で３０分間続けた。これに２−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノール（６３.６ｍｇ、０.３７３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。反応物を一夜にわたって室温にまで加温させた。それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、８９.０ｍｇの生成物（７９％純度）を粘性の黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７４.２；ＬＣ ＲＴ＝１.４０分（カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８、３０ｘ２、３ｕ；移動相Ａ：９０：１０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１０：９０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとし、１分間保持する；流速：１ｍＬ／分）
工程４：２−｛５−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
メチル ５−（２−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（８９.０ｍｇ、０.１８７ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。これに臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、０.３１２ｍＬ、０.９３５ミリモル）を滴下して加えた。１０分後に、氷浴を取り外し、攪拌を１時間続けた。反応物を０℃の浴に入れ、塩化アンモニウム飽和水溶液を注意して添加することでクエンチさせた。反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水中に注いだ。層を分離し、水層を別の酢酸エチル部で抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間にわたって１０−６０％Ｂとし、５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付し、１７.５ｍｇ（ラセミ体、２０％）を得、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルセル・ＯＤ−Ｈ ３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：７０ｍＬ／分；圧力：１５０バール；温度：３５℃；ＵＶ：２７２ｎｍ）に付してさらに精製し、エナンチオマーＡ（３.００ｍｇ、１７％、ＳＦＣ ＲＴ＝１４.６−１６.７５分）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝１４.６７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４−８.３１（ｍ，１Ｈ）、８.２３−８.１６（ｍ，１Ｈ）、７.９３−７.９１（ｄ，Ｊ＝１３.５７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.４３（ｍ，１Ｈ）、４.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｍ， １Ｈ）、３.２３−２.９３（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.９５−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５６（ｓ，５Ｈ）、１.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２３−１.１０（ｍ，４Ｈ）、１.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.７５（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、０.１６− −０.０９（ｍ，４Ｈ）、−０.２５（ｄ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７４.２；およびエナンチオマーＢ（３.７０ｍｇ、２１％、ＳＦＣ ＲＴ＝１８.７５−２１.７５分）、８.５１（ｄ，Ｊ＝１４.６７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４−８.３１（ｍ，１Ｈ）、８.２３−８.１６（ｍ，１Ｈ）、７.９３−７.９１（ｄ，Ｊ＝１３.５７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.４３（ｍ，１Ｈ）、４.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｍ， １Ｈ）、３.２３−２.９３（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.９５−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５６（ｓ，５Ｈ）、１.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２３−１.１０（ｍ，４Ｈ）、１.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.７５（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、０.１６− −０.０９（ｍ，４Ｈ）、−０.２５（ｄ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７４.２を得た。
実施例３９６＆３９７
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１： Ｎ,２−ジメトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
２−メトキシ酢酸（１.７０ｍＬ、２２.２ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を室温にて塩化オキサリル（２.１４ｍＬ、２４.４ミリモル）で処理した。これに２滴のＤＭＦを添加し、反応物を一夜攪拌した。これをＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（３.２５ｇ、３３.３ミリモル）およびＴＥＡ（６.１９ｍＬ、４４.４ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に添加した。氷浴を取り外し、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を水で、１.５Ｍのリン酸水素カリウム、ついで１Ｎ塩酸で、次に塩水で洗浄して濃縮し、５３５ｍｇ（１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.２４（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｓ，３Ｈ）
工程２：２−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン
窒素下で乾燥させた５０ｍＬのフラスコに、マグネシウム（１９７ｍｇ、８.１１ミリモル）および一結晶のヨウ素を入れた。固体をヒートガンで加温しながら激しく攪拌し、ヨウ素をエアロゾル化させた。室温に冷却して、それをＴＨＦ（４ｍＬ）で処理した。該混合物をヒートガンで加温し、４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０.６７８ｍＬ、６.０８ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を乾燥させた滴下漏斗を介して滴下して処理した。添加が終了したら、該混合物を予め加熱した油浴に入れ、その混合物を還流温度で３０分間保持した。室温に冷却した後、該溶液をＮ,２−ジメトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２７０ｍｇ、２.０３ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１２ｍＬ）中攪拌溶液に移した。５分間攪拌した後、氷浴を取り外し、反応物を室温にまで加温させた。反応物を０℃の浴に入れ、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加してクエンチさせ、濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２６０ｍｇ（８１％）を透明な油として得た。材料を精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.１１（ｓ，２Ｈ）、４.０５−４.０（ｍ，２Ｈ）、３.５−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、２.８（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｍ，２Ｈ）
工程３：２−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノール
２−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（６０.０ｍｇ、０.３７９ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）中溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１４.４ｍｇ、０.３７９ミリモル）で室温にて少しずつ処理した（泡立ちが生じる）。２時間攪拌した後、濃縮し、ＥＡに溶かし、塩化アンモニウム飽和水溶液で、次に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して６０.０ｍｇ（定量的収量）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.０７−３.９６（ｍ，２Ｈ）、３.５９−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.３１（ｍ，４Ｈ）、１.８７−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.５８（ｍ，４Ｈ）、１.５３−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，１Ｈ）
工程４：メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
マイクロ波バイアルに窒素をパージし、それにメチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（６０.０ｍｇ、０.１８７ミリモル）、２−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノール（５９.８ｍｇ、０.３７３ミリモル）、および脱気したトルエン（１.５ｍＬ）を入れた。該バイアルを窒素でフラッシュし、シアノメチレントリメチルホスホラン（０.７４７ｍＬ、０.３７３ミリモル、ＴＨＦ中０.５Ｍ）を入れ、密封し、１１０℃で一夜加熱した。それを濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で、次に塩水で洗浄し、濃縮して１０８ｍｇの生成物（５０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５５−８.４５（ｍ，２Ｈ）、８.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.９６（ｓ，４Ｈ）、３.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２３−２.９８（ｍ，４Ｈ）、２.７２−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６４.２
工程５：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−｛５−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１０８ｍｇ、０.２３３ミリモル）をラセミ生成物（４０.２ｍｇ、３７％）に変換し、それをキラルプレパラティブＳＦＣ（カラム：キラルパック・ＡＳ−Ｈ ３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：８８／１２ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：７０ｍＬ／分、圧力：１５０バール、温度：３５℃、ＵＶ：２６８ｎｍ）に付してさらに精製し、エナンチオマーＡ（５.６０ｍｇ、１５％、ＳＦＣ ＲＴ＝８.７５分）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３６−８.３（ｍ，１Ｈ）、８.２１−８.１６（ｍ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２９−４.１３（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.６３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２−３.２３（ｍ，１Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、３.０５（ｍ，１Ｈ）、３.６３（ｍ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.６３（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.１５（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６４.２、およびエナンチオマーＢ（６.４０ｍｇ、１７％、ＳＦＣ ＲＴ＝１０.５２分）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３６−８.３（ｍ，１Ｈ）、８.２１−８.１６（ｍ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２９−４.１３（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.６３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２−３.２３（ｍ，１Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、３.０５（ｍ，１Ｈ）、３.６３（ｍ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.６３（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.１５（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６４.２を得た。
実施例３９８＆３９９
２−｛５−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：（４−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
２−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノールについて記載される操作と同様の操作に従って、４−クロロベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１.４２ミリモル）を生成物（１８６ｍｇ、５８％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３６−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｍ，２Ｈ）、４.４（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.４１−３.２７（ｍ，２Ｈ）、１.８４−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２−１.１７（ｍ，１Ｈ）
工程２：メチル ５−（（４−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ５−（２−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、（４−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１４１ｍｇ、０.６２２ミリモル）を生成物（１１５ｍｇ、７０％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０.２、ＬＣ ＲＴ＝１.６４分（カラム：フェノメネックス・ルナ−Ｃ１８、３０ｘ２、３ｕ；移動相Ａ：９０：１０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１０：９０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする、保持時間：１分；流速：１ｍＬ／分）
工程３：２−｛５−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ５−（（４−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１１５ｍｇ、０.２１７ミリモル）をラセミ体である２−｛５−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブ（カラム：キラルセル・ＯＤ ２１ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：溶媒Ａ：０.１％ジエチルアミン／ヘプタン、溶媒Ｂ：エタノール；流速：１５ｍＬ／分；定組成溶出：２０％Ｂ、２８分；ＵＶ：２５４ｎｍ）に付して分割し、エナンチオマーＡ（１３.２ｍｇ、１２％、ＳＦＣ ＲＴ＝１２.４分）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｍ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.８４（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.７２−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｂｒｓ，７Ｈ）、１.３７−１.１３（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０.３、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０.３、およびエナンチオマーＢ（１３.３ｍｇ、１２％、ＳＦＣ ＲＴ＝２２.５分）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｍ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.８４（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.７２−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｂｒｓ，７Ｈ）、１.３７−１.１３（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０.３を得た。
実施例４００＆４０１
２−｛５−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
２−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノールについて記載される操作と同様の操作に従って、３−クロロベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０.１６２ミリモル）を生成物（１５７ｍｇ、４９％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３５−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.２２−７.１９（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６−４.０２（ｍ，２Ｈ）、３.９６−３.９２（ｍ，２Ｈ）、３.４２−３.２８（ｍ，２Ｈ）、１.９３−１.２３（ｍ，５Ｈ）
工程２：メチル ５−（（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ５−（２−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１４１ｍｇ、０.６２２ミリモル）を生成物（１２０ｍｇ、７３％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０.３、ＬＣ ＲＴ＝１.６２分（カラム：フェノメネックス・ルナ−Ｃ１８、３０ｘ２、３ｕ；移動相Ａ：９０：１０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１０：９０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとし、１分間保持する；流速：１ｍＬ／分）
工程３：２−｛５−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ５−（（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０.２２６ミリモル）をラセミ体の２−｛５−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブ（カラム：キラルセル・ＯＤ ２１ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：溶媒Ａ：０.１％ジエチルアミン／ヘプタン、溶媒Ｂ：エタノール；流速：１５ｍＬ／分；定組成溶出：１５％Ｂ、６０分；ＵＶ：２５４ｎｍ）に付して分割し、エナンチオマーＡ（３.２０ｍｇ、３％、ＳＦＣ ＲＴ＝１８.１分）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５０−８.３９（ｍ，１Ｈ）、８.５５−８.３１（ｍ，２Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.２９（ｍ，２Ｈ）、５.８５（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.７０−１.５１（ｍ，８Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０.３、およびエナンチオマーＢ（３.６０ｍｇ、３％、ＳＦＣ ＲＴ＝３２.３分）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５０−８.３９（ｍ，１Ｈ）、８.５５−８.３１（ｍ，２Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.２９（ｍ，２Ｈ）、５.８５（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.７０−１.５１（ｍ，８Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０.３を得た。
実施例４０２＆４０３
２−｛５−［（Ｓ）−（２−クロロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
工程１：（２−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
２−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノールについて記載される操作と同様の操作に従って、２−クロロベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０.１６２ミリモル）を生成物（９６.０ｍｇ、３０％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５４−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.３（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.２２（ｍ，１Ｈ）、４.９８（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｍ，２Ｈ）、３.３５（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｍ，２Ｈ）
工程２：メチル ５−（（２−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ５−（２−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートについて記載される操作と同様の操作に従って、（２−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（８５.０ｍｇ、０.３７３ミリモル）を生成物（４９.０ｍｇ、５０％）に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０.２、ＬＣ ＲＴ＝１.５９分（カラム：フェノメネックス・ルナ−Ｃ１８、３０ｘ２、３ｕ；移動相Ａ：９０：１０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１０：９０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとし、１分間保持する；流速：１ｍＬ／分）
工程３：２−｛５−［（Ｓ）−（２−クロロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛５−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、メチル ５−（（２−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（４９.０ｍｇ、０.０９２０ミリモル）をラセミ体である２−｛５−［（Ｓ）−（２−クロロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールに変換し、それをキラルプレパラティブ（カラム：キラルセル・ＯＤ ２１ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：溶媒Ａ：０.１％ジエチルアミン／ヘプタン、溶媒Ｂ：エタノール；流速：１５ｍＬ／分；定組成溶出：３０％Ｂ、１２０分間；ＵＶ：２５４ｎｍ）に付して分割し、エナンチオマーＡ（１０.２ｍｇ、２１％、ＳＦＣ ＲＴ＝７.３８分）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（ｍ，３Ｈ）、１.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６８−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｂｒｓ，７Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０.３、およびエナンチオマーＢ（１０.２ｍｇ、２１％、ＳＦＣ ＲＴ＝１４.１７分）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（ｍ，３Ｈ）、１.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６８−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｂｒｓ，７Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０.３を得た。
実施例４０５
［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］メタノール
メチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１８８ｍｇ、０.３７９ミリモル）のテトラヒドロフラン（４.０ｍＬ）中溶液を氷水浴中で５分間冷却し、次に水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中２.０Ｍ（０.３７９ｍＬ、０.７５９ミリモル）を約１分間にわたって滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、攪拌を４５分間続けた。該混合物を氷水浴中で再び冷却し、２８μＬの水、２８μＬの１５％ＮａＯＨ、および８４μＬの水でクエンチさせた。少量の硫酸ナトリウムを添加し、該混合物を２０分間攪拌し、濾過し、酢酸エチルで濯いだ。溶出液を濃縮した。この材料を、ＤＣＭにロードした２０％アセトン／ＤＣＭと平衡にしたＳｉＯ２（４ｇ）上で精製し、２０％アセトン／ＤＣＭ（２００ｍＬ）、３０％アセトン／ＤＣＭ（２００ｍＬ）、４０％アセトン／ＤＣＭ（２００ｍＬ）を用いて溶出した。生成物を含有するフラクションを濃縮して標記化合物（１３１ｍｇ、７３％）を得た。これらのフラクションから取り出した最も純粋なサンプル（１２.４ｍｇ）をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分でさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５５−８.４８（ｍ，１Ｈ）、８.４８−８.３８（ｍ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１−８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.２８−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.７９（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６（ｓ，２Ｈ）、４.０１（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３８−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（４６８、［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４０６
｛［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］メチル｝ジメチルアミン
工程１：３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボアルデヒド
塩化オキサリル（０.０１４０ｍＬ、０.１６４ミリモル）の−７８℃でのＤＣＭ（１.０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＳＯ（０.０２３０ｍＬ、０.３２９ミリモル）を添加した。１０分後、［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］メタノール（６４.０ｍｇ、０.１３７ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液を（０.５ｍＬのリンス液）と共に滴下して加えた。該混合物を約１０分間攪拌し、次にトリエチルアミン（０.０５７０ｍＬ、０.４１１ミリモル）を加え、冷却浴を取り外した。２時間の全反応時間の経過後、氷浴に再び入れ、反応物を水でクエンチさせ、室温に加温し、酢酸エチル中に抽出した。有機液を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。この材料をＤＣＭにて乾燥カラム上にロードしたＳｉＯ２（４ｇ）で精製し、１０−３０％アセトン／ＤＣＭを用いて溶出し、標記化合物（５９.０ｍｇ、９３％）を黄色フィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０.２５（ｓ，１Ｈ）、８.６０−８.５６（ｍ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.２９（ｍ，３Ｈ）、５.６４（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.８８−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２−２.２８（ｍ，３Ｈ）、２.０５（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（４６６、［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：｛［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］メチル｝ジメチルアミン
３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボアルデヒド（２４.９ｍｇ、０.０５３０ミリモル）のＤＣＭ（１.０ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン（メタノール中２.０Ｍ、０.２６７ｍＬ、０.５３５ミリモル）を添加した。５分後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２.７ｍｇ、０.１０７ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。さらに１０当量のジメチルアミンを、つづいてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２.７ｍｇ、０.１０７ミリモル）を添加した。２０時間後、さらに１０当量のジメチルアミンを、つづいてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２.７ｍｇ、０.１０７ミリモル）を加え、得られた混合物を３時間以上攪拌した。混合物を濃縮し、０.４５μｍのＰＶＤＦシリンジフィルターを介してメタノールを用いて濾過した。該粗材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させて標記化合物（５.１０ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.２１（ｍ，４Ｈ）、５.８１（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.４８（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.１８（ｍ，６Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（４６６、［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４０７
［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］（２Ｈ２）メタノール
メチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２２.７ｍｇ、０.０４６０ミリモル）のＴＨＦ（４.０ｍＬ）中溶液を氷水浴中で５分間冷却した。これに重水素化アルミニウムリチウム（２.１０ｍｇ、０.０５００ミリモル）を固体として一度に添加した。１時間後、該混合物を２滴の水、２滴の１５％ＮａＯＨ溶液、および３滴の水でクエンチさせた。固形硫酸ナトリウムを加え、この混合物を酢酸エチルで希釈し、音波処理／濾過に供した。有機液を少量のＭｇＳＯ４でさらに乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、標記化合物（８.５０ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，１Ｈ）、５.８０（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（４７０、［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４０８
ジシクロプロピル［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］メタノール
メチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２５.５ｍｇ、０.０５１０ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液をドライアイス−アセトン浴中に冷却した。これに臭化シクロプロピルマグネシウム（２−メチルテトラヒドロフラン中１.０Ｍ、０.５１５ｍＬ、０.５１５ミリモル）を約５分間にわたって添加した。該混合物を３０分間攪拌し、ついで氷水浴に移した。２時間後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせ、酢酸エチル中に抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して４０ｍｇの黄色フィルムを得た。該粗材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって３５−７５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、標記化合物（５.９０ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５１（ｓ，２Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.１９（ｍ，１Ｈ）、５.８１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９５−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６３−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.２４（ｍ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.６４（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.５４−０.３４（ｍ，４Ｈ）、０.２６（ｄｔ，Ｊ＝９.０、４.３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（５４８、［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４０９
２−［８−クロロ−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
工程１：メチル ８−クロロ−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
メチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２６.０ｍｇ、０.０５２０ミリモル）およびＮＣＳ（７.３６ｍｇ、０.０５５０ミリモル）の混合物をＤＭＦ（０.５ｍＬ）に溶かし、４５℃に加熱した。４５℃で２０時間経過した後、温度を６０℃に昇温させた。１５０時間後、混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で、ついで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２６.８ｍｇの黄色フィルムを得た。この材料をプレパラティブ ＨＰＬＣ（エックスブリッジ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；Ａ＝９５％水、５％アセトニトリル＋１０ｍｍ酢酸アンモニウム；Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水＋１０ｍｍ酢酸アンモニウム；方法：３０ｍＬ／分で３０分間にわたって３０％Ｂとする；波長＝２５４ｎｍ）を介して精製し、標記化合物を透明／白色フィルム（１１.６ｍｇ、３９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.３１（ｍ，３Ｈ）、５.５３（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｓ，１Ｈ）、３.９１−３.８８（ｍ，３Ｈ）、３.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５−３.００（ｍ，Ｊ＝１１.０、１１.０、１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.０８−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｓ，１Ｈ）、１.５１−１.３６（ｍ，Ｊ＝１３.１、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（５３０、［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：２−［８−クロロ−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
メチル ８−クロロ−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（８.５０ｍｇ、０.０１６０ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.１６０ｍＬ、０.１６０ミリモル）をゆっくりと約５分間にわたって添加した。添加終了後、該混合物をこの温度で５分間攪拌し、次に冷却浴を取り外した。３０分後に、該混合物をドライアイス／アセトン浴にて再び冷却し、２〜３滴の水でクエンチさせ、次に室温として濃縮した。残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液とジクロロメタンの間に分配した。水性部をジクロロメタンで２回さらに抽出した。有機液を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して８.００ｍｇの透明フィルムを得た。粗材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、標記化合物（４.００ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２４（ｍ，１Ｈ）、５.７４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１−３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，７Ｈ）、１.６０−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（５３０、［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４１１
Ｎ−｛２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−イル｝メタンスルホンアミド
工程１：５−［７−（２−アジドプロパン−２−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール（１９５ｍｇ、０.３９３ミリモル）のＤＣＭ（５.０ｍＬ）中溶液を氷水浴中で冷却し、トリメチルシリルアジド（０.１３１ｍＬ、０.９８４ミリモル）を添加した。５分後、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０.２４９ｍＬ、１.９７ミリモル）を加え、該混合物を２０分間攪拌し、その後で冷却浴を取り外した。１８時間後、混合物を水および重炭酸塩飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル中に抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物（２００ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。これは１Ｈ ＮＭＲによれば所望の生成物と一致したが、不純物を有意に含有した（純度７２％）。それをさらに精製することなく持ち越した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.３９−７.２９（ｍ，３Ｈ）、５.５７（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.８８（ｍ，３Ｈ）、３.８８−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１１（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.１０−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.８０（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｓ，３Ｈ）、１.７２−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（５２１、［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−アミン
５−［７−（２−アジドプロパン−２−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２００ｍｇ、０.３８４ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を含有するフラスコを窒素で真空パージに供した。Ｐｄ／Ｃ（８２.０ｍｇ、０.０７７０ミリモル）を加え、該フラスコをＨ２（ｇ）で数回真空パージに供し、最後には水素のバルーンの下で外界温度で攪拌した。２時間後、該混合物を窒素で数回真空パージに供し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、１４６ｍｇの白色固体を得た。この材料を濾過の間は多少不溶性であった。その粗材料を１０％アセトン／ＤＣＭ（１５０ｍＬ）、２０％アセトン／ＤＣＭ（２００ｍＬ）、４０％アセトン／ＤＣＭ（１００ｍＬ）、５０％アセトン／ＤＣＭ（１００ｍＬ）、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）で溶出して精製した（１２ｇ、ＳｉＯ２）。所望の生成物はＭｅＯＨ／ＤＣＭフラクションにて溶出し、標記化合物（５６.０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４９（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２５（ｍ，１Ｈ）、５.８６（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４−３.９６（ｍ，４Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９−３.３７（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２６（ｍ，３Ｈ）、２.００（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２（ｓ，６Ｈ）、１.７２−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３−０.８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（４９５、［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程３：Ｎ−｛２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−イル｝メタンスルホンアミド
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−アミン（１７.５ｍｇ、０.０３５０ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中懸濁液に、２滴のトリエチルアミン（７.４０μＬ、０.０５３０ミリモル）を添加した。混濁した懸濁液は均質となり、氷水浴にて簡単に冷却し、１滴の塩化メタンスルホニル（３.０３μＬ、０.０３９０ミリモル）を添加した。バイアルを該浴から取り出した。１５分後、混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して透明なフィルム（２０.４ｍｇ）を得た。粗材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、標記化合物（９.７０ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.８２（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９５−３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.３５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｓ，３Ｈ）、１.７６（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）。２つのアナリティカルＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて最終純度を決定した；ＬＣ／ＭＳ（５７３、［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４１２
メチル Ｎ−｛２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−イル｝カルバマート
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−アミン（２３.０ｍｇ、０.０４６０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（０.０１６０ｍＬ、０.０９３０ミリモル）を添加した。混合物を氷水浴にて簡単に冷却し、クロロギ酸メチル（４.３１μｌ、０.０５６０ミリモル）を添加した。３時間後、さらに１滴のクロロギ酸エステルを添加した。３０分後、該混合物を濃縮し、メタノールに溶かし、プレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、標記化合物（２１.５ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，３Ｈ）、７.２８−７.２３（ｍ，１Ｈ）、５.７９（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９５−３.８６（ｍ，２Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.３６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，７Ｈ）、１.５４（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（５５３、［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４１３
５−［７−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボン酸
２０ｍＬの圧力バイアルに、メチル ３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２００ｍｇ、０.４０４ミリモル）、ＴＨＦ（３３６３μＬ）、および水（６７３μＬ）を入れた。得られた溶液を水酸化カリウム（６７.９ｍｇ、１.２１ミリモル）で処理し、バイアルを密封した。３時間後、反応混合物を５０℃に加熱し、その温度で一夜攪拌した。１９時間後、有機液を窒素の流れの下で除去し、水性液を分離漏斗に移した。塩基性溶液を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、それを処分した。水性液のｐＨを１Ｎ水性ＨＣｌ（１ｍＬ）を用いて約４の酸性にした。ついでこの混合物をリン酸三カリウムの２Ｍ水溶液を用いてｐＨを約５の酸性にした。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（１９２ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.２９（ｍ，４Ｈ）、５.６６（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３−４.０５（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.８６（ｍ，４Ｈ）、３.６３−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.１０−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（４８１、［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：５−［７−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボン酸（１０.８ｍｇ、０.０２２０ミリモル）、３−フルオロアゼチジン・塩酸塩（５.００ｍｇ、０.０４５０ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（７.８３μＬ、０.０４５０ミリモル）およびＨＡＴＵ（１２.８ｍｇ、０.０３４０ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。１.５時間後、該混合物を０.４５μｍのＰＶＤＦシリンジフィルターを通して濾過し、プレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、標記化合物（７.１０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.９６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５２（ｂｒｓ，３Ｈ）、４.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.３４（ｍ，３Ｈ）、３.３１−３.１９（ｍ，１Ｈ）、２.３０（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７９−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（５３９、［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４１４
５−［７−（３,３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボン酸（１０.０ｍｇ、０.０２１０ミリモル）、３,３−ジフルオロアゼチジン・塩酸塩（５.３８ｍｇ、０.０４２０ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（７.２５μＬ、０.０４２０ミリモル）、およびＨＡＴＵ（１１.８ｍｇ、０.０３１０ミリモル）のＤＭＦ中混合物を室温で１.５時間攪拌した。該混合物を０.４５μｍのＰＶＤＦシリンジフィルターを通して濾過し、プレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、標記化合物（６.４０ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.１８（ｍ，１Ｈ）、５.９７（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０−３.３２（ｍ，４Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（５５７、［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４１５＆４１６
１−シクロプロピル−１−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オール
１−シクロプロピル−１−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オールは、１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールについて記載される操作に従って、ジアステレオマーの混合物として調製された。その最終工程にて生成されるジアステレオマー混合物の分離はキラルプレパラティブＳＦＣを用いて行われ、ジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢ：キラルパックＯＪ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中１０％ＭｅＯＨ、１５０バール；温度：３５℃；流速：７０.０ｍＬ／分で４７分間；２７０ｎｍでのＵＶモニター観察；インジェクション：０.７５ｍＬ（ＭｅＯＨ１ｍＬに付き約６ｍｇ）（約１９ｍｇをスタック化インジェクションで精製した）を得た。ジアステレオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８−７.１８（ｍ，１Ｈ）、５.８０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９（ｓ，１Ｈ）、３.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.４１（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、０.２６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＳＦＣ保持時間：３３分；ジアステレオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.８０（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.５４−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.４１（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＳＦＣ保持時間：３９分
実施例４１７
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
工程１：５−ブロモ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ニトロピリジン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.７３２ｇ、１.００ミリモル）、リン酸カリウム（２１.２ｇ、１００ミリモル）、（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（１０.０ｇ、５０.０ミリモル）、および２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１４.１ｇ、５０.０ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、Ｎ２（ｇ）を１０分間吹き込んだ。圧力容器を密封し、油浴中、８０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃ中に注ぎ、次にセライト層を通して濾過した。有機層を水および塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させて固体を得、それをＥｔ２Ｏで十二分に洗浄して７.４０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０−８.０２（ｍ，２Ｈ）、７.７８−７.７２（ｍ，２Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ方法１； ＲＴ＝１.８分；Ｍ＋Ｈ＝３５６
工程２：３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ニトロピリジン（２.００ｇ、５.６０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３.６７ｇ、１４.０ミリモル）、および１,２−ジクロロベンゼン（５０ｍＬ）を入れた。そのフラスコを油浴に入れ、冷却器で栓をし、１７０℃で１.５時間加熱した。揮発性成分を７０℃での高真空下、ついで窒素流の下で３６時間にわたって除去し、黒色油を得た。残渣を塩化メチレンに溶かし、２２０ｇのＩＳＣＯカラム上、１００％塩化メチレンから４０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンに１８００ｍＬで、ついで４０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンから８０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンに１８００ｍＬで溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮し、９２０ｍｇの明黄褐色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.０７（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０−８.１２（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ方法２；ＲＴ＝０.９２分. Ｍ＋Ｈ＝３２５
工程３：（Ｓ）−３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.９２０ｇ、２.８３ミリモル）、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０.８１６ｇ、４.２４ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（１.１１ｇ、４.２４ミリモル）を１００ｍＬのＴＨＦに溶かし、０℃に冷却した。これにＤＩＡＤ（０.８２５ｍｌ、４.２４ミリモル）を１８ゲージの針を通して滴下して加えた。１５分後、氷浴を取り外し、反応物を１時間以上攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、粗材料を塩化メチレンに溶かし、８０ｇのＩＳＣＯカラム上、０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンから４０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンに８００ｍＬで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、１.５２ｇの明褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ方法２は３２％の純度の標記化合物と一致する質量での主たるピークを示した；ＲＴ＝１.１７分；Ｍ＋Ｈ＝４９９
工程４：５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
（Ｓ）−３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（８０.０ｍｇ、０.０８００ミリモル）および１,４−ジメチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３５.６ｍｇ、０.１６０ミリモル）を２ｍＬのＤＭＳＯに溶かした。これに炭酸ナトリウム（２５.５ｍｇ、０.２４０ミリモル）および０.１ｍＬの水を加えた。アルゴンをこの混合物に５分間吹き込み、その後でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（６.５４ｍｇ、８.０１マイクロモル）を添加し、３０秒間にわたって音波処理に付しながらアルゴンを吹き込んだ。バイアルに栓をし、マイクロ波にて１５０℃で１５分間加熱した。その粗材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳ（プレパラティブＨＰＬＣ 方法１）を介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。生成物の収量は１４.１ｍｇ（３３％）であり、その推定される純度はＬＣＭＳによれば９８％であった。２つのアナリティカルＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて最終純度を決定した。インジェクション１条件ＬＣ／ＭＳ方法３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.６７分；インジェクション２条件：ＬＣ／ＭＳ方法４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５１分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.３０−７.２１（ｍ，１Ｈ）、６.０３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−３.８６（ｍ，２Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、２.７４（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｓ，３Ｈ）、１.８１−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.２８（ｍ，１Ｈ）
実施例４１８
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
（Ｓ）−３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（４０.０ｍｇ、０.０４００ミリモル）および１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６.７ｍｇ、０.０８００ミリモル）を２ｍＬのＤＭＳＯに溶かした。これに炭酸ナトリウム（１２.７ｍｇ、０.１２０ミリモル）および０.１ｍＬの水を加えた。アルゴンを該反応混合物に音波処理を施しながら５分間吹き込んだ。これにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（３.２７ｍｇ、４.００マイクロモル）を添加し、３０秒間にわたって音波処理に付しながらアルゴンを吹き込んだ。バイアルをマイクロ波にて１５０℃で１５分間加熱した。反応物を濾過し、プレパラティブＬＣ／ＭＳ（プレパラティブＨＰＬＣ 方法２）を介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。生成物の収量は３.１０ｍｇ（１６％）であり、その推定される純度はＬＣＭＳによれば１００％であった。２つのアナリティカルＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて最終純度を決定した。インジェクション１条件：ＬＣ／ＭＳ方法３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.５４分；インジェクション２条件：ＬＣ／ＭＳ方法４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４８分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、６.０３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.３５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，３Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）
実施例４１９
１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］シクロプロパン−１−オール
工程１：メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾアート
２４／４０−５００ｍＬの丸底フラスコに、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（８.０７ｇ、２８.６ミリモル）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（４.９７ｇ、２７.６ミリモル）、ＴＨＦ（１４３ｍＬ）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１.０５ｇ、１.４３ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（２Ｍ、１１.６ｍＬ、２３.１ミリモル）を入れた。そのフラスコをゴムセプタムで密封し、反応混合物を超純粋なアルゴンおよび音波処理を５分間用いて脱気処理に付した。フラスコを６５℃に予め加熱した油浴に移し、そこで４時間保持した。その混合物を水でクエンチさせ、酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、層を分離した。有機液を水（２ｘ）および塩水（２ｘ）で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルで逆抽出し、水層を処分した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、ジクロロメタン／ヘキサン ０％［２００ｍＬ］、０−２０％［３００ｍＬ］、２０％［１０００ｍＬ］、２０−５０％［５００ｍＬ］、５０％［３００ｍＬ］で溶出する）に付して精製し、１.３９ｇ（５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８−８.１１（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.５８（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）；質量の測定値：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
１４／２０−１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾアート（６.６８ｇ、１９.８１ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（９.８７ｇ、２４.８ミリモル）を入れた。混合物を１,２−ジクロロベンゼン（２０ｍＬ）に懸濁させ、そのフラスコを密封し、窒素で満ちたバルーンで通気した。フラスコを１６０℃に予め加熱した油浴に入れ、そこで１時間保持した。冷却して、溶液をエーテルで希釈し、褐色の沈殿物を形成させ、それを濾過により除去して処分した。上澄を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、ジクロロメタン／ヘキサン ０％［２００ｍＬ］、０−１００％［３００ｍＬ］、１００％［１５００ｍＬ］で溶出する）に付して精製し、２.８０ｇ（４６％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８−８.１１（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.５８（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）；質量の測定値：３０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
４０ｍＬの圧力バイアルに１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３.９０ｇ、１０.１ミリモル）を入れ、ＤＭＦ（２３ｍＬ）で希釈した。その溶液に、メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２.８０ｇ、９.１８ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.２６２ｇ、１.３８ミリモル）、トリエチルアミン（２.５６ｍＬ、１８.４ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.６３６ｇ、０.５５１ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、反応混合物を超純粋なアルコンおよび音波処理を３分間用いて脱気処理に付した。その後で、該バイアルを予め１００℃に加熱した反応ブロックに置いた。３０分後、該混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、バイアルの中身をセライトパッドを通して濾過した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、アセトン／ＤＣＭ ０％［１００ｍＬ］、０−３０％［１５０ｍＬ］、３０％［３００ｍＬ］、３０−６０％［５００ｍＬ］、６０％［２００ｍＬ］で溶出する）に付して精製し、１.７５ｇ（５９％）を明黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.９４（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.３、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄｄ，Ｊ＝１.４、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）；質量の測定値：３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
２４／４０−５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０.７７８ミリモル）、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２９９ｍｇ、１.５６ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（４０８ｍｇ、１.５６ミリモル）を入れた。該混合物をＴＨＦ（７７８０μＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（３５８ｍｇ、１.５６ミリモル）を一度に添加した。０℃で３０分経過した後、反応物を室温に加温すると、反応物はゆっくりと深紅に変色した。室温で３０分間経過した後、該反応混合物をＴＦＡ（３００μＬ、３.８９ミリモル）でクエンチさせ、３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１.５Ｍリン酸カリウムを用いて中和した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、層を分離した。有機液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、フラクションの大きさ：２１ｍＬ １６ｘ１５０ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［５０ｍＬ］、０−２０％［２００ｍＬ］、２０％［１５０ｍＬ］、２０−３０％［１５０ｍＬ］、３０％［３５０ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、３３８ｍｇ（８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.２９（ｍ，３Ｈ）、５.６３（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１−４.０１（ｍ，４Ｈ）、３.９２−３.８２（ｍ，４Ｈ）、３.６１−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.４１−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.１２（ｑ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.０５（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.５１−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：４９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート
１４／２０−１５ｍＬの丸底フラスコに、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２９.６μＬ、０.１０１ミリモル）を入れ、ＴＨＦ（１０００μＬ）で希釈した。その溶液に、（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（１００ｍｇ、０.２０２ミリモル）を添加した。次に臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１２１０μＬ、１.２１０ミリモル）を室温で添加した。２０分後、該反応混合物をメタノールでクエンチさせ、減圧下で濃縮した。その粗材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳを通して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。フラクションを集め、８.３ｍｇ（８.１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.１７（ｓ，１Ｈ）、５.８０（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５−３.９４（ｍ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４−２.２３（ｍ，３Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.０８（ｍ，５Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：４９４ ［Ｍ＋Ｈ］
実施例４２０
１,４−ジメチル−５−｛５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−３−ニトロピリジン
２４／４０−３口で５００ｍＬの丸底フラスコに、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１２.１ｇ、４２.９ミリモル）および（４−クロロフェニル）ボロン酸（７.４８ｇ、４７.８ミリモル）を入れた。該混合物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）および三塩基性リン酸カリウム（２Ｍ、４２.９ｍＬ、８６.０ミリモル）に懸濁させた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.３１４ｇ、０.４２９ミリモル）を添加し、フラスコを密封し、音波処理および超純粋なアルゴンを５分間用いて脱気処理に付した。混合物を６５℃に加熱した。２時間後、フラスコの中身を１Ｌの丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。得られた黒色スラリーを酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、有機液を塩水（３ｘ）で洗浄した。その有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、フラクションの大きさ：１８ｍＬ １６ｘ１５０ｍｍ、ジクロロメタン／ヘキサン ０％［３００ｍＬ］、０−２０％［４５０ｍＬ］、２０％［１５０３ｍＬ］、２０−５０％［７５６ｍＬ］、５０％［４５０ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、１０.８ｇ（８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは所望の生成物と一致した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４３（ｍ，４Ｈ）；質量の測定値：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
２４／４０−２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−３−ニトロピリジン（８.８３ｇ、２８.２ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（２２.４ｇ、３６.６ミリモル）を入れた。該混合物を１,２−ジクロロベンゼン（６０ｍＬ）に懸濁させた。フラスコを密封し、窒素で満ちたバルーンで通気した。その反応容器を予め１６０℃に加熱した油浴に入れた。２時間後、該混合物を減圧下で濃縮して黒色スラリーを得た。該スラリーをＤＣＭに懸濁させ、それで灰色沈殿物を得、濾過で集めて１.５ｇの生成物を得た。上澄みをカラムにロードし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、ジクロロメタン／ヘキサン ０％［２００ｍＬ］、０−１００％［３００ｍＬ］、１００％［１５００ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、前に集めた生成物と合わせ、３.１７ｇ（４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
４０ｍＬの圧力バイアルに１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（５.１０ｇ、１３.２ミリモル）を入れ、ＤＭＦ（１６.５ｍＬ）で希釈した。その溶液に３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１.８６ｇ、６.６１ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.１８９ｇ、０.９９１ミリモル）、トリエチルアミン（１.０１ｍＬ、７.２７ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.２２９ｇ、０.１９８ミリモル）の各々を添加した。バイアルを密封し、音波処理および超純粋なアルゴンを用いて２分間脱気処理に付した。バイアルを予め１００℃に加熱した反応ブロックに置いた。４５分後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、酢酸エチルおよび塩水でさらに希釈した。層を分離し、有機液を水（２ｘ）および塩水（２ｘ）で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、その水層部を処分した。有機液を合わせ、塩水（２ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに懸濁させて黄色固体を得、それを濾過により集めて５２０ｍｇの所望の生成物を得た。上澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：３８ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［１５１ｍＬ］、０−１００％［５０１ｍＬ］、１００％［２５０ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、前に集めた生成物と合わせ１.５６（７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）；質量の測定値：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
２４／４０−１００ｍＬの丸底フラスコに、７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（２５０ｍｇ、０.８４０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４４０ｍｇ、１.６８ミリモル）、および（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２４２ｍｇ、１.２６ミリモル）を入れた。混合物をＴＨＦ（８３９７μＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（３８７ｍｇ、１.６８ミリモル）を一度に添加した。１５分後、氷浴を取り外した。１時間後、その混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［７５ｍＬ］、１５％［１０２ｍＬ］、２０％［１５０ｍＬ］、２０−６０％［４０２ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、２８６ｍｇ（７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.３０（ｍ，４Ｈ）、５.４５（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：１,４−ジメチル−５−｛５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
２−５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１０.１ｍＬ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（トルエン中２０重量％、０.７８４ｍＬ、０.５０３ミリモル）を入れた。その混合物に（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（４７５ｍｇ、１.０１ミリモル）、炭酸セシウム（６５６ｍｇ、２.０１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３０ｍｇ、０.２５２ミリモル）、およびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（３３８ｍｇ、２.０１ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、該反応混合物を音波処理および超純粋なアルゴンを２分間用いて脱気処理に付した。バイアルを予め１３０℃に加熱した油浴に置いた。４時間後、該混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［１０５ｍＬ］、１５％［２０１ｍＬ］、２０％［２０１ｍＬ］、３０％［２０１ｍＬ］、３０−１００％［４０２ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、３９０ｍｇ（８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｔｄ，Ｊ＝４.１、１.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.２９（ｍ，３Ｈ）、５.５７（ｓ，１Ｈ）、５.２８（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.８３（ｍ，５Ｈ）、３.６１−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.４１−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.１０（ｑ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６−２.２６（ｍ，５Ｈ）、２.１０−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２１
１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オン
４０ｍＬの圧力バイアルに（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０.４１９ミリモル）を入れ、１,４−ジオキサン（４１８８μＬ）に溶かした。その攪拌溶液に、水（４１８８μＬ）を、つづいて過ヨウ素酸ナトリウム（２６９ｍｇ、１.２６ミリモル）およびｔ−ブタノール中２.５重量％四酸化オスミウム（５００μＬ、０.０４００ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜攪拌した。１８.５時間後、バイアルの中身を分離漏斗に移し、混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、水層を処分した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：１２ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［７５ｍＬ］、０−１００％［３００ｍＬ］、１００％［１５０ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、１１２ｍｇ（５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２１（ｍ，１Ｈ）、６.０２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｑ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.７６−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.２９（ｍ，１Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２２＆４２３
１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール
工程１：１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール
フレーム乾燥させた２.０−５.０のマイクロ波バイアルに、１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オン（７５.０ｍｇ、０.１５６ミリモル）を入れて、それを密封した。バイアルの中の気体を抜き、窒素をパージした。ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、該混合物を−７８℃に冷却した。臭化シクロプロピルマグネシウム（１−メチルテトラヒドロフラン中１.０Ｍ（０.９３８ｍＬ、０.９３８ミリモル））を滴下して加えると、その溶液は黄色から褐色に色が変化した。１５分後、バイアルを氷浴から取り外し、室温に加温させた。２.５時間後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで希釈した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、層を分離した。有機液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［５１ｍＬ］、０−６０％［５０１ｍＬ］、６０％［９９ｍＬ］で溶出する）を用いて精製した。フラクションを集め、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た。該混合物をキラルＳＦＣ：キラル・ＯＪ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５ｍｍ、移動相：ＣＯ２中１０％ＭｅＯＨ、１５０バール、温度：３５℃、流速：７０ｍＬ／分で４６分間；２７０ｎｍでＵＶモニター観察する；インジェクション：０.７５ｍＬ（ＭｅＯＨ１ｍＬに付き約５ｍｇ）（２０ｍｇをスタック化インジェクションで精製した）に付して分割し、エナンチオマーＡ（９.１０ｍｇ、１７％）およびエナンチオマーＢ（１０.５ｍｇ、１９％）を得た。エナンチオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ） δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２−８.２１（ｍ，２Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.７６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，４Ｈ）、３.８７−３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.６５−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.４５−３.３４（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.９６（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１−１.５５（ｍ，４Ｈ）、１.４９−１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.５３（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.５０−０.３８（ｍ，２Ｈ）；ＳＦＣ保持時間 ３３.１２分；質量の測定値：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋；エナンチオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１−８.２５（ｍ，２Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，１Ｈ）、５.７６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３−３.９４（ｍ，４Ｈ）、３.８２（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５−３.３４（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.９５（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１−１.５４（ｍ，４Ｈ）、１.５０−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９６−０.８２（ｍ，１Ｈ）、０.６１−０.５１（ｍ，２Ｈ）、０.５０−０.３８（ｍ，２Ｈ）；ＳＦＣ保持時間 ４０.０２分；質量の測定値：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２４
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−１,２−ジオール
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに１,４−ジメチル−５−｛５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１００ｍｇ、０.２０９ミリモル）を入れ、その後でｎ−ＰｒＯＨ（２０９４μＬ）に懸濁させた。その懸濁液にＨ２Ｏ中５０％ＮＭＯ（６６.３μＬ、０.３１４ミリモル）を、つづいてＨ２Ｏ中４％四酸化オスミウム（１３３μＬ、０.０２１０ミリモル）を添加した。約５分後、反応混合物は均質状態になった。２.５時間後、揮発性成分を窒素の流れを用いて蒸発させ、得られた黄色油を酢酸エチルおよび水で希釈し、分離漏斗に移し、そこで層を分離した。有機液を水および塩水で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、水層を処分した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：６ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［３０ｍＬ］、０−１００％［２０１ｍＬ］、１００％［１００ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、６７.０ｍｇ（６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.２９（ｍ，４Ｈ）、５.６０（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.９１−３.７８（ｍ，５Ｈ）、３.５６（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.６４（ｄｄ，Ｊ＝１３.４、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：５１２［Ｍ＋Ｈ］
実施例４２７
１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−オール
工程１：２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン
２４／４０−２５０ｍＬの丸底フラスコに、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（５.００ｇ、１３.０ミリモル）を入れ、ＤＭＦ（４３.２ｍＬ）で希釈した。その溶液に、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（５.３７ｇ、２５.９ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.３７０ｇ、１.９４ミリモル）、トリエチルアミン（３.６１ｍＬ、２５.９ミリモル）を、最後にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１.１２ｇ、０.９７１ミリモル）を添加した。フラスコを密封し、音波処理および超純粋なアルゴンを５分間用いて脱気処理に付した。フラスコを予め１００℃に加熱した油浴に入れた。１５時間後、反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過した。黒色の液体を減圧下で濃縮した。得られた黒色スラリーをＤＣＭおよび塩水で希釈し、分離漏斗に移した。エマルジョンは粘度が高く、層を分離することができなかった。混合物をセライトを介して再び濾過した。層を分離し、有機液を塩水（２ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ g ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：１０２ｍＬ、フラクションの大きさ：２１ｍＬ １６ｘ１５０ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［２０１ｍＬ］、０−２０％［５０１ｍＬ］、２０−５０％［１００２ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、８９８ｍｇ（３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）；質量の測定値：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：メチル ４−（（２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアート
２４／４０−１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１.３４ミリモル）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（９６６ｍｇ、５.３７ミリモル）、および酢酸銅（ＩＩ）（６０９ｍｇ、３.３５ミリモル）を入れた。４Åモレキュラーシーブ粉末（６ｇ）を添加し、バイアルを密封し、その中の気体を抜き、アルゴンを２回フラッシュさせた。その混合物に、ＣＨＣｌ３（１３.４ｍＬ）を、つづいてピリジン（４３２μＬ、５.３７ミリモル）を添加した。フラスコを密封し酸素および音波処理を４分間用いて脱気処理に付し、該反応物を酸素の雰囲気下で攪拌した。１７時間後に、該反応混合物を水酸化アンモニウム（１０００μＬ、２５.１ミリモル）でクエンチさせ、クロロホルムで希釈した。セライトとサンドを濾過を助成するのに加えた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［５１ｍＬ］、５％［５１ｍＬ］、１０％［１５０ｍＬ］、１５％［１５０ｍＬ］、１５−３０％［２５２ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集めて１６０ｍｇ（３３.３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１０−８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.１８（ｍ，２Ｈ）、６.４８（ｓ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、２.３８−２.３１（ｍ，３Ｈ）；質量の測定値：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−カルボキシラート
２.０−５.０ｍＬのマイクロ波バイアルに、メチル ４−（（２−クロロ−５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアート（２７６ｍｇ、０.７７１ミリモル）を入れ、ＤＭＡ（５ｍＬ）に溶かした。その溶液に酢酸ナトリウム・三水和物（０.１８１ｍＬ、１.９３ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５４.１ｍｇ、０.０７７０ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を２分間用いて脱気処理に付した。反応混合物を予め１１０℃に加熱した反応ブロックに入れた。３０分後、該反応物を冷却し、マイクロ波バイアルの中身を１００ｍＬの丸底フラスコに移し、ＤＭＡを減圧下で濃縮して褐色油を得た。そのフラスコの中身を分離漏斗に移し、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈した。有機液を合わせ、塩水（２ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［５１ｍＬ］、５％［５１ｍＬ］、１０％［１５０ｍＬ］、１５％［１５０ｍＬ］、１５−３０％［２５２ｍＬ］、３０−６０％［５００ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、１６５ｍｇ（６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.２０−９.１５（ｍ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５３（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）；質量の測定値：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル メタンスルホナート
２４／４０−１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１.０７ｇ、５.５７ミリモル）を入れ、ＤＣＭ（２７.８ｍＬ）に溶かした。その溶液にトリエチルアミン（２.３３ｍＬ、１６.７ミリモル）を加え、該混合物を氷浴を用いて０℃に冷却した。塩化メシル（０.６５１ｍＬ、８.３５ミリモル）を滴下して加えた。氷浴を外し、２時間後に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でクエンチさせ、激しく攪拌し、分離漏斗に移し、層を分離した。有機液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物をジエチルエーテルを用いて減圧下で数回濃縮し、１.５１ｇ（１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４６−７.３８（ｍ，３Ｈ）、７.３８−７.３４（ｍ，２Ｈ）、５.２１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.５、４.４、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.１８−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.１７−１.１０（ｍ，１Ｈ）
工程５：（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−カルボキシラート
２ドラムの圧力バイアルに、メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−カルボキシラート（１６５ｍｇ、０.５１３ミリモル）を入れ、ＤＭＦ（５１３５μＬ）に溶かした。その溶液に炭酸セシウム（１０００ｍｇ、３.０８ミリモル）を、つづいて（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル メタンスルホナート（８３３ｍｇ、３.０８ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、予め４０℃に加熱した油浴に入れた。６５時間後、該反応混合物を水でクエンチさせ、バイアルの中身を分離漏斗に移し、そこでそれを酢酸エチルおよび塩水溶液で希釈した。層を分離し、有機液を塩水（２ｘ）で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、水層を処分した。有機液を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［５１ｍＬ］、２０％［１５０ｍＬ］、２５％［２５２ｍＬ］、２５−１００％［１５０ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、１４７ｍｇ（５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.１６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.２９（ｍ，３Ｈ）、５.５６（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９−４.０３（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.６０−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.４０−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.１０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.０９−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−カルボン酸
２４／４０−５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−カルボキシラート（１４８ｍｇ、０.２９９ミリモル）を入れ、ＴＨＦ（２４８９μＬ）に溶かし、水（４９８μＬ）で希釈した。その混合物に、水酸化カリウム（５０.３ｍｇ、０.８９６ミリモル）を添加した。バイアルをゴム製セプタムで密封し、予め５０℃に加熱した油浴に入れた。１７.５時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を２ｍＬの水に溶かし、５Ｎ水性ＨＣｌを用いてｐＨを約５の酸性にした。ｐＨが酸性領域に近づくにつれて、白色固体が沈降した。混合物を分離漏斗に移し、酢酸エチル（ｘ４）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１２８ｍｇ（８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.５６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.３０（ｍ，３Ｈ）、５.５９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.９４−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.６１−３.５２（ｍ，１Ｈ）、３.４１−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.１２（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｓ，１Ｈ）、１.７０−１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.４６−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−オール
１ドラムのバイアルに、（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−カルボン酸（２０.０ｍｇ、０.０４２０ミリモル）を入れ、ＤＭＦ（５００μＬ）に溶かした。その溶液に、３−メチルアゼチジン−３−オール・塩酸塩（１０.３ｍｇ、０.０８３０ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（１４.５μＬ、０.０８３０ミリモル）、およびＨＡＴＵ（２３.７ｍｇ、０.０６２０ミリモル）を添加した。１時間後、混合物を８００μＬのメタノールで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５ｕ、溶媒：Ａ：９５％ＭｅＣＮ ５％水 Ｂ：９５％水 ５％ＭｅＣＮ バッファ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、流速：３０ｍＬ／分、１インジェクション）に付して精製した。フラクションを集め、９.７０ｍｇ（４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.３０（ｍ，３Ｈ）、５.５４（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４−４.１７（ｍ，４Ｈ）、４.０９−４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.８３（ｍ，４Ｈ）、３.５９−３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.４０−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.１７−３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.０２（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｓ，４Ｈ）、１.４７−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２８
５−［８−（３,３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
５−［８−（３,３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１４.６ｍｇ、６３％）は、１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−オールの合成に記載される操作と同様の操作に従って、３,３−ジフルオロアゼチジン・塩酸塩より調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.００−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.８９（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１−３.４４（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.３５（ｍ，６Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２５（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２９
１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−カルボニル］アゼチジン−３−オール
標記化合物は、１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−オールの合成に記載される操作と同様の操作に従って、３−ヒドロキシアゼチジン・塩酸塩より調製され、２０.７ｍｇ（６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，１Ｈ）、５.８７（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８−４.４７（ｍ，２Ｈ）、４.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０２（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８２（ｍ，３Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１−３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３０
５−［８−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル］−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
標記化合物は、１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−８−カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−オールの合成に記載される操作と同様の操作に従って、３−フルオロアゼチジンより調製され、１７.２ｍｇ（７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.８９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５８−５.３８（ｍ，１Ｈ）、４.８５−４.３４（ｍ，３Ｈ）、４.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.３７−３.２３（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８−１.２０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３１＆４３２
（１Ｓ）−１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール、および（１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール
工程１：５−ブロモ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン
２４／４０−３口の５００ｍＬの丸底フラスコに、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１２.１ｇ、４２.９ミリモル）および４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸（７.４８ｇ、４２.９ミリモル）を入れた。混合物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水性三塩基リン酸カリウム（２.０Ｍ、４２.９ｍＬ、８６ミリモル）で希釈した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.３１４ｇ、０.４２９ミリモル）を添加し、フラスコを密封し、音波処理および超純粋なアルゴンを５分間用いて脱気処理に付した。混合物を６５℃に加熱した。２時間後、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトを通して濾過した。バイアルの中身を分離漏斗に移し、有機液を塩水（３ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、フラクションの大きさ：１８ｍＬ １６ｘ１５０ｍｍ、ジクロロメタン／ヘキサン ０％［３００ｍＬ］、０−２０％［４５０ｍＬ］、２０％［１５０３ｍＬ］、２０−５０％［７５６ｍＬ］、５０％［４５０ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。純粋な一対の生成物を含有するフラクションだけを集め、横に置いた。残りの不純なフラクションを集め、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：閾値で集める、フラクションの大きさ：１８ｍＬ １６ｘ１５０ｍｍ、ジクロロメタン／ヘキサン ０％［２００ｍＬ］、０−２０％［３００ｍＬ］、２０％［１０００ｍＬ］、２０−５０％［５００ｍＬ］、５０％［２７５ｍＬ］で溶出する）に付して再び精製した。フラクションを合わせ、１０.７７ｇ（６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.２、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝９.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.２２（ｍ，１Ｈ）；質量の測定値：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：３−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール＆３−ブロモ−７−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
３５０ｍＬの大口の圧力フラスコに、５−ブロモ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン（１０.７ｇ、３２.５ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（１９.４ｇ、４８.７ミリモル）を入れた。混合物を１,２−ジクロロベンゼン（６５ｍＬ）に懸濁させた。フラスコを密封し、予め１６０℃に加熱した油浴に入れた。３０分後、該混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をＤＣＭで希釈して淡黄色固体を得、それを濾過で集め、３.２ｇの位置異性体の混合物を得た。上澄を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、フラクションの大きさ：１８ｍＬ １６ｘ１５０ｍｍ、ジクロロメタン／ヘキサン ０％［２００ｍＬ］、０−１００％［５００ｍＬ］、１００％［１５００ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、前に集めた生成物と合わせた。ＮＭＲは１.５：１の割合の８Ｆ：６Ｆを示した。混合物をキラルＳＦＣに付して分割した：キラルパック・ＩＢ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中１０％ＭｅＯＨ；１５０バール；温度：３５℃；流速：７０ｍＬ／分で１０分間；３１６ｎｍでのＵＶモニター；インジェクション：１.２５ｍＬ（１ｍＬの１：１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３に付き約２０ｍｇ）（４.９ｇをスタック化インジェクションで精製した）；位置異性体１：３−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１.６９ｇ、５.６４ミリモル、１７％）を白色固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、６.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＳＦＣ保持時間：１５.４分；質量の測定値：３００［Ｍ＋Ｈ］＋；位置異性体２：３−ブロモ−７−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（２.５１ｇ、８.３８ミリモル、２５.８％）を白色固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＳＦＣ保持時間：１９.６７分；質量の測定値：３００［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
２４／４０−２５０ｍＬの丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン（２.６３ｇ、１０.０ミリモル）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を入れ、氷浴中に置いた。ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かしたジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（２.３１ｇ、１０.０ミリモル）の溶液を滴下して加え、その混合物を攪拌した。３０分後、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１.９３ｇ、１０.０ミリモル）を一度に加え、該混合物を３０分間攪拌させた。３−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１.５０ｇ、５.０１ミリモル）を０℃で２０分間にわたって少しずつ添加した。１５分後、氷浴を取り外した。１時間後、ＴＦＡ（３.８６ｍＬ、５０.１ミリモル）を加え、混合物を３０分間攪拌させ、減圧下で濃縮した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、フラスコの中身を分離漏斗に移し、そこで有機液を１.５Ｍリン酸カリウム水溶液を用いて中和した。層を分離し、有機液を塩水（２ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：２１ｍＬ １６ｘ１５０ｍｍ、ジクロロメタン／ヘキサン ０％［１５０ｍＬ］、０−１００％［５００ｍＬ］、１００％［１０００ｍＬ］に付して、ＤＣＭ中２％酢酸エチル［５００ｍＬ］）に付して精製した。フラクションを集め、１.９７ｇ（８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５５−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.２８（ｍ，４Ｈ）、５.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１０−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.９５−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６−３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
２.０−５.０ｍＬのマイクロ波バイアルに、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１６４ｍｇ、０.４２３ミリモル）およびＤＭＦ（３２５１μＬ）を入れた。これに（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１５４ｍｇ、０.３２５ミリモル）、トリエチルアミン（４９.８μＬ、０.３５８ミリモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（９.２９ｍｇ、０.０４９０ミリモル）を加えた。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２８.２ｍｇ、０.０２４０ミリモル）を最後に添加し、バイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を１分間用いて脱気処理に付した。バイアルを予め１００℃に加熱した反応ブロックに置いた。２０分後、反応物を水および酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、黒色のエマルジョンを除去した。濾過した溶液を分離漏斗に移し、層を分離した。有機液を水（２ｘ）および塩水で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルで抽出し、水層を処分した。有機液を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：１８ｍＬ １６ｘ１５０ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［１０２ｍＬ］、０−２０％［１５０ｍＬ］、２０％［３００ｍＬ］、２０−６０％［５０７ｍＬ］、６０％［２００ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、１.１０ｇ（８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４−７.３０（ｍ，４Ｈ）、６.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１０−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.９３−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.０３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０５（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.４６（ｍ，５Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（Ｓ）−１−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）エタノン
１０−２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１.８４ｍＬ、５.７９ミリモル）を入れ、ジオキサン（１９.３ｍＬ）に溶かした。これに（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１.８９ｇ、３.８６ミリモル）、炭酸セシウム（２.５１ｇ、７.７１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.２６５ｇ、０.２８９ミリモル）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（トルエン中２０重量％、０.９０１ｍＬ、０.５７９ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を１分間用いて脱気処理に付した。バイアルを予め１３０℃に加熱した油浴に入れた。１５時間後、該混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（３.０Ｎ、１２.９ｍＬ、３８.６ミリモル）を添加した。３０分後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、１.５Ｍのリン酸カリウム水溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで希釈した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、そこで層を分離した。有機液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、次に水、そして塩水で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［７５ｍＬ］、５％［５１ｍＬ］、１０％［１５０ｍＬ］、１０−３５％［３００ｍＬ］、４０％［３００ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、１.３４ｇ（７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.２４−６.１０（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.８５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｓ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（１Ｓ）−１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール、および（１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール
１０−２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、（Ｓ）−１−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）エタノン（２２１ｍｇ、０.４４４ミリモル）を入れ、密封した。該バイアルの中の気体を抜き、窒素をパージした。ＴＨＦ（２９６１μＬ）を添加し、該混合物を−７８℃に冷却した。臭化シクロプロピルマグネシウム（１−メチルテトラヒドロフラン中１.０Ｍ、２６７０μＬ、２.６６ミリモル）を滴下して加えた。１５分後、バイアルを氷浴から取り外し、室温にまで加温させた。２.５時間後、反応物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで希釈した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、層を分離した。有機液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［７５ｍＬ］、０−１０％［２０１ｍＬ］、１５％［２０１ｍＬ］、１５−６０％［３００ｍＬ］、６０％［１５０ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。両方のジアステレオマーを含有するフラクションを集め、１８９ｍｇを得た。そのジアステレオマーをプレパラティブＨＰＬＣ：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５ｕ、溶媒：Ａ：９５：５ 水／アセトニトリル；Ｂ：９５：５ アセトニトリル／水；バッファー：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、％Ｂ勾配（時間）：３３％（４０分）、流速：３０ｍＬ／分、ＵＶモニター：２５４ｎｍに付してさらに精製した。ジアステレオマーをキラルＳＦＣを用いて分割し、ジアステレオマーＡおよびＢを得た：キラルセル・ＯＪ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中１０％ＭｅＯＨ、１５０バール；温度：３５℃流速：７０ｍＬ／分 ３５分間；ＵＶモニター：２２０ｎｍ；インジェクション：０.２５ｍＬ（ＭｅＯＨ１ｍＬに付き約５０ｍｇ）；ジアステレオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝７.９、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.４１−７.２８（ｍ，３Ｈ）、６.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７（ｄ，Ｊ＝１８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０（ｓ，３Ｈ）、１.７１−１.４６（ｍ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.７０−０.５７（ｍ，２Ｈ）、０.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.２、５.６Ｈｚ，２Ｈ）；ＳＦＣ保持時間：２５分；ＨＰＬＣ保持時間：２５分；質量の測定値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋；ジアステレオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.２、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.４０−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ，１Ｈ）、６.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.０４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７−２.１４（ｍ，４Ｈ）、２.０８（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１（ｓ，３Ｈ）、１.７０−１.４５（ｍ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.７０−０.５８（ｍ，２Ｈ）、０.５７−０.４５（ｍ，２Ｈ）；ＳＦＣ保持時間：３０分；ＨＰＬＣ保持時間：２８分；質量の測定値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
３−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドールの別の合成方法
工程１：５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−アミン
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、３−クロロ−２−フルオロアニリン（４７３μＬ、４.２２ミリモル）を入れ、１,４−ジオキサン（１６.９ｍＬ）で希釈した。その溶液に、３,５−ジブロモピリジン（１０００ｍｇ、４.２２ミリモル）、ナトリウムtert−ブトキシド（５６８ｍｇ、５.９１ミリモル）、キサントホス（４８.９ｍｇ、０.０８４０ミリモル）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８.７ｍｇ、０.０４２０ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を１分間用いて脱気処理に付した。バイアルを予め８０℃に加熱した反応ブロックに置いた。１時間後、バイアルの中身をフラスコに移し、揮発性成分を減圧下で濃縮した。得られた褐色固体を酢酸エチルおよび水に溶かした。フラスコの中身を分離漏斗に移し、そこで層を分離した。有機液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。サンプルをＤＣＭに溶かすと、白色固体が残り、それを濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、５４１ｍｇの所望の生成物を得た。上澄を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、酢酸エチル／ジクロロメタン ０％［７５ｍＬ］、０−５％［２０１ｍＬ］、５％［３００ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、前に集めた固体と合わせ、９２１ｍｇ（７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.３５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.１４（ｍ，１Ｈ）、７.０８−７.０１（ｍ，２Ｈ）、５.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量の測定値：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：３−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
１０−２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−アミン（５４１ｍｇ、１.７９ミリモル）を入れ、ＴＦＡ（８９７１μＬ）に溶かした。その溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６０４ｍｇ、２.６９ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、予め８５℃に加熱した油浴に入れた。３０分後、さらに２００ｍｇ（０.５０当量）の酢酸パラジウムを添加し、反応物を１時間以上攪拌した。１時間後、マイクロ波バイアルの中身を丸底フラスコに移し、ＴＦＡを減圧下で濃縮して褐色固体を得た。固体を酢酸エチルに溶かし、３５ｍＬの水性アンモニア（２７−３５％）を加え、１５分間攪拌した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、層を分離した。有機液を塩水（３ｘ）で洗浄し、それを横に置いた。水層を合わせ、酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、その水層を処分した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：２１ｍＬ １６ｘ１５０ｍｍ、酢酸エチル／ジクロロメタン ０％［１５０ｍＬ］、０−５％［１５０ｍＬ］、５％［４００ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、揮発性成分を減圧下で除去し、標記化合物（１９４ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、６.３Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３３＆実施例４３４
（１Ｓ）−１−シクロプロピル−１−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オール、および（１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オール
ジアステレオマーの混合物、１−シクロプロピル−１−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オールが、実施例４３１および実施例４３２について記載される操作に従って、工程４にて１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールの代わりに４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールを用いて調製された。その最終工程で生成されたジアステレオマーの混合物の分割はキラルプレパラティブＳＦＣを用いてなされ、ジアステレオマーＡおよびＢを得た：キラルセル・ＯＪ−Ｈプレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中１０％ＭｅＯＨ、１５０バール；温度：３５℃ 流速：７０ｍＬ／分で３５分間；ＵＶ：２２０ｎｍでモニター；インジェクション：０.２５ｍＬ（１ｍＬのＭｅＯＨに付き約５０ｍｇ）（３４ ８ｍｇがスタック化インジェクションで精製される）；ジアステレオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.３、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｔ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.８０（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｓ，５Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.６９−０.５８（ｍ，２Ｈ）、０.５７−０.４８（ｍ，２Ｈ）；ＳＦＣ保持時間：２５分；質量の測定値：５４３［Ｍ＋Ｈ］＋；ジアステレオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.０６（ｍ，７Ｈ）、６.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２０−３.８２（ｍ，４Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.２９（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８８−１.４６（ｍ，６Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.６５−０.１８（ｍ，４Ｈ）；ＳＦＣ保持時間：３０分；質量の測定値：５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３５＆４３６
１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール
ジアステレオマーの混合物、１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールが、実施例４３１および実施例４３２について記載される操作に従って、工程３にて（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールの代わりに（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用いて調製された。その最終工程で生成されたジアステレオマーはプレパラティブＨＰＬＣ：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５ｕ、溶媒：Ａ：９５：５ 水／アセトニトリル；Ｂ：９５：５ アセトニトリル／水；バッファー：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、％Ｂ勾配（時間）：３２％（５０分）、流速：３０ｍＬ／分；５インジェクションで分割された。ジアステレオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.０６−６.９７（ｍ，１Ｈ）、６.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１０−４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.９６−３.８１（ｍ，４Ｈ）、３.５９−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.２９（ｍ，２Ｈ）、３.１７−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.４３−２.３４（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.９７（ｄ，Ｊ＝１５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｓ，１Ｈ）、０.９７−０.８１（ｍ，２Ｈ）、０.７０−０.５６（ｍ，２Ｈ）、０.５０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）；質量の測定値：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間：３９分；ジアステレオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.０６−６.９８（ｍ，１Ｈ）、６.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１０−４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.９６−３.８１（ｍ，４Ｈ）、３.６０−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.４２−３.２９（ｍ，２Ｈ）、３.２０−２.９７（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.０８−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９５−０.８０（ｍ，１Ｈ）、０.６０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.５３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）；質量の測定値：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間：４４分
実施例４３７＆実施例４３８
１−シクロプロピル−１−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オール
ジアステレオマーの混合物、１−シクロプロピル−１−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オールが、実施例４３１および実施例４３２について記載される操作に従って、工程３にて（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールの代わりに（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを、工程４にて１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールの代わりに４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールを用いて調製された。その最終工程で生成されたジアステレオマーはプレパラティブＨＰＬＣ：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５ｕ、溶媒：Ａ：９５：５ 水／アセトニトリル；Ｂ：９５：５ アセトニトリル／水；バッファー：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、％Ｂ勾配（時間）：３２％（５０分）、流速：３０ｍＬ／分；５インジェクションで分割された。ジアステレオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３０−８.０６（ｍ，２Ｈ）、８.０３−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８９（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３−３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：３３分；ジアステレオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３０−８.０８（ｍ，２Ｈ）、８.０３−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝１５.０、７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９６−３.８３（ｍ，４Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.８２（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.５７−１.２９（ｍ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：３６分；質量の測定値：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３９＆４４０
１−シクロプロピル−１−［６−フルオロ−３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール
工程１：（Ｓ）−７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
２.０−５.０ｍＬのマイクロ波バイアルに、４−メトキシ−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１５６ｍｇ、０.８４４ミリモル）を入れ、ＮＭＰ（２１１１μＬ）で希釈した。（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０.４２２ミリモル）を加え、つづいてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２９.６ｍｇ、０.０４２ミリモル）および酢酸テトラメチルアンモニウム（１１２ｍｇ、０.８４４ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を１分間用いて脱気処理に付した。バイアルを予め９５℃に加熱した反応ブロックに置いた。２時間後、反応物を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈した。バイアルの中身を分離漏斗に移し、そこで層を分離した。有機液を水（２ｘ）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：１８ｍＬ １６ｘ１５０ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［７５ｍＬ］、０−２０％［１５０ｍＬ］、２０％［３００ｍＬ］、２０−６０％［３００ｍＬ］、６０％［２００ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、２１８ｍｇ（１００％）を黄色の非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７３−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.２９（ｍ，３Ｈ）、６.０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.１４−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）エタノン
１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、（Ｓ）−７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（２１８ｍｇ、０.４３１ミリモル）を（Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）エタノン（１５２ｍｇ、０.２９６ミリモル、６９％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７２−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.２９（ｍ，３Ｈ）、６.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.０８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.８３（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，３Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値 ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：１−シクロプロピル−１−［６−フルオロ−３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール
１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールの合成について記載される操作と同様の操作に従って、１−シクロプロピル−１−［６−フルオロ−３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール（７５ｍｇ、０.１４６ミリモル）を１−シクロプロピル−１−（６−フルオロ−３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）エタノールに変換した。そのジアステレオマーをプレパラティブＨＰＬＣに付して分割した：５８ｍｇを３ｍＬのメタノール（１９ｍｇ／ｍＬ）に溶かした；カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５ｕ、溶媒：Ａ：９５：５ 水／アセトニトリル；Ｂ：９５：５ アセトニトリル／水；バッファー：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、％Ｂ勾配（時間）：３５％（４０分）、流速：３０ｍＬ／分；ジアステレオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.３、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.２９（ｍ，３Ｈ）、６.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.０６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７９（ｓ，３Ｈ）、１.７１−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２−０.７８（ｍ，１Ｈ）、０.６９−０.５８（ｍ，２Ｈ）、０.５７−０.４５（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：３３分；質量の測定値：５５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ジアステレオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.２８（ｍ，３Ｈ）、６.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１−３.２８（ｍ，１Ｈ）、３.０６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７９（ｓ，３Ｈ）、１.７０−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３−０.７９（ｍ，１Ｈ）、０.６９−０.５７（ｍ，２Ｈ）、０.５６−０.４７（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：３７分；質量の測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４１＆実施例４４２
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
（Ｓ）−１−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）エタノン（１００ｍｇ、０.２０１ミリモル）をＴＨＦ（４０２０μＬ）に溶かした。その溶液に（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２９７μＬ、２.０１ミリモル）を加え、該混合物を０℃に冷却した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１.０Ｍ、５２.５ｍｇ、０.２０１ミリモル）を滴下して加えた。２.５時間後、２ｍＬの３Ｎ水性ＨＣｌを加えた。該混合物を酢酸エチルで希釈し、１.５Ｍリン酸カリウム水溶液でクエンチさせた。フラスコの中身を分離漏斗に移し、そこで層を分離した。有機液を水（２ｘ）および塩水（２ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［７５ｍＬ］、０−１０％［２０１ｍＬ］、１５％［２０１ｍＬ］、１５−６０％［３００ｍＬ］、６０％［１５０ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。ジアステレオマーをプレパラティブＨＰＬＣで分割した。粗混合物を２.５ｍＬのメタノールに溶かした。カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５ｕ、溶媒：Ａ：９５：５ 水／アセトニトリル；Ｂ：９５：５ アセトニトリル／水；バッファー：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、％Ｂ勾配（時間）：３８％（２２分）、流速：３０ｍＬ／分、約１６ｍｇ／インジェクション１ｍＬ；ジアステレオマーＡ（１７.５ｍｇ、０.０３００ミリモル、１５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.３、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.２９（ｍ，３Ｈ）、６.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０−２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.１３−２.０２（ｍ，４Ｈ）、１.７０−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：１６分；質量の測定値：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋；ジアステレオマーＢ（１９.５ｍｇ、０.０３４０ミリモル、１７％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.３、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.２８（ｍ，３Ｈ）、６.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１１−２.９７（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.１４−２.０２（ｍ，４Ｈ）、１.７１−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：１９分；質量の測定値：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４３＆４４４
１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール
工程１：（Ｓ）−１−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）エタノン
１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールを、３−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドールの代わりに３−ブロモ−７−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドールを用いることにより、実施例４３１および４３２の合成にて記載される操作に従って調製した。位置異性体を工程５でキラルクロマトグラフィー：カラム：キラルパックＯＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０ｕ、溶媒：Ａ：０.１％ジエチルアミン／ヘプタン；Ｂ：エタノール、％Ｂ勾配（時間）：１５％定組成溶出（５０分）、流速：１５ｍＬ／分；約２０ｍｇ／インジェクションに付して分割した。ピーク１を（Ｓ）−１−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）エタノンとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.２９（ｍ，３Ｈ）、５.５６（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９−４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.８９−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.５９−３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.４１−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.０９（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８２（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１（ｑｄ，Ｊ＝１２.４、４.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール
１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールは１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールの合成にて記載される操作に従って調製された。最終工程で生成されたジアステレオマーは、キラルＳＦＣ：キラルパックＯＪ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨ、１３０バール；温度：３５℃；流速：７０ｍＬ／分で１２分間；２７０ｎｍでのＵＶモニター；インジェクション：０.４ｍＬ（１ｍＬのＭｅＯＨ中に約１０ｍｇ（４１ｍｇがスタック化インジェクションで精製された））で分割された。ジアステレオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.２８（ｍ，３Ｈ）、５.５４（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.８３（ｍ，４Ｈ）、３.６２−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.０２（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.６９−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３−０.８０（ｍ，１Ｈ）、０.６７−０.５４（ｍ，２Ｈ）、０.５０−０.４２（ｍ，２Ｈ）；ＳＦＣ保持時間：７.３５分；質量の測定値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋；ジアステレオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.２９（ｍ，３Ｈ）、５.５４（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.５９−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８（ｑ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.０４−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.６８−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３−０.８１（ｍ，１Ｈ）、０.６９−０.５７（ｍ，２Ｈ）、０.５１−０.４０（ｍ，２Ｈ）；ＳＦＣ保持時間：９.３１分；質量の測定値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４５＆４４６
１−シクロプロピル−１−｛８−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オール
１−シクロプロピル−１−｛８−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オールは、１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールについて記載される操作に従って調製された。工程３にて、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールの代わりに４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールが使用された。最終工程で生成されたジアステレオマーは、キラルＳＦＣ：キラルセル・ＯＪ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨ、１３０バール；温度：３５℃；流速：７０ｍＬ／分で１２分間；２７０ｎｍでのＵＶモニター；インジェクション：０.４ｍＬ（１ｍＬのＭｅＯＨ中に約１０ｍｇ（４１ｍｇがスタック化インジェクションで精製された））で分割された。ジアステレオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.２９（ｍ，３Ｈ）、５.５５（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８（ｑ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０６−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.６８−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３−０.８０（ｍ，１Ｈ）、０.６８−０.５５（ｍ，２Ｈ）、０.５１−０.４０（ｍ，２Ｈ）；ＳＦＣ保持時間：７.０５；質量の測定値：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋；ジアステレオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６−７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.２９（ｍ，３Ｈ）、５.５５（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５−３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.６９−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.８９（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.６９−０.５７（ｍ，２Ｈ）、０.５１−０.４１（ｍ，２Ｈ）；ＳＦＣ保持時間：８.９１分；質量の測定値：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４７＆４４８
１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール
１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールは、１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールについて記載される操作に従って調製された。（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールの代わりに（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用いた。最終工程にて生成されたジアステレオマーはキラルセル・ＯＪ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、移動相：ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨ、１３０バール；温度：３５℃；流速：７０ｍＬ／分で１０分間；２７０ｎｍでのＵＶモニター；インジェクション：０.３ｍＬ（１ｍＬのＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（１；１）中に約６ｍｇ（３５ｍｇがスタック化インジェクションで精製された））に付して分割された。ジアステレオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.０８−７.０１（ｍ，１Ｈ）、５.７２（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.３８−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.２１−３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.９７（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８８（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.６４−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.６７−０.５４（ｍ，２Ｈ）、０.４９−０.３７（ｍ，２Ｈ）；ＳＦＣ保持時間：６.４３分；質量の測定値：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋；ジアステレオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.０９−７.０２（ｍ，１Ｈ）、５.７２（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１−３.０７（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８７（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.６６−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９５−０.７８（ｍ，１Ｈ）、０.６９−０.５５（ｍ，２Ｈ）、０.５２−０.３９（ｍ，２Ｈ）；ＳＦＣ保持時間：７.５９分；質量の測定値：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４９＆４５０
１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６,８−ジフルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール
工程１：２−（４−クロロ−３,５−ジフルオロフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
乾燥２４／４０−２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロ−１,３−ジフルオロベンゼン（５.００ｇ、２２.０ミリモル）を入れ、ＤＭＳＯ（４４.０ｍＬ）で希釈した。ビス（ピナコール）ジボラン（６.４２ｇ、２５.３ミリモル）を加え、つづいて酢酸カリウム（４.３２ｇ、４４.０ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０.１６１ｇ、０.２２０ミリモル）を添加した。フラスコを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を５分間用いて脱気処理に付した。反応混合物を予め８０℃に加熱した油浴に入れ、窒素で部分的に満たしたバルーンを用いて通気した。１０時間後、該混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、分離漏斗に移し、そこで有機液を数倍容量の水で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー：（４０ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、酢酸エチル／ヘキサン ０％［２０１ｍＬ］、０−５％［１５０ｍＬ］、５−１０％［２５２ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、３.５３ｇ（５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４０−７.３５（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，１２Ｈ）
工程２：５−ブロモ−２−（４−クロロ−３,５−ジフルオロフェニル）−３−ニトロピリジン
２４／４０−１００ｍＬの丸底フラスコに、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（２.００ｇ、７.０９ミリモル）および２−（４−クロロ−３,５−ジフルオロフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（１.９５ｇ、７.０９ミリモル）を入れた。混合物をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０５２０ｇ、０.０７１０ミリモル）を加え、つづいて三塩基性リン酸カリウム水溶液（２.０Ｍ、７.０９ｍＬ、１４.２ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよびを２分間用いて脱気処理に付した。バイアルを予め６５℃に加熱した油浴に入れた。３５分後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび塩水の溶液で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、有機液を塩水（３ｘ）で洗浄し、次に酢酸エチルで逆抽出した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、ジクロロメタン／ヘキサン ０％［１０２ｍＬ］、０−２０％［１５０ｍＬ］、２０％［５０１ｍＬ］、２０−５０％［２５２ｍＬ］、５０％［１５０ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、１.５９ｇ（６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.１６（ｍ，２Ｈ）；質量の測定値：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：３−ブロモ−７−クロロ−６,８−ジフルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
４０ｍＬの圧力バイアルに、５−ブロモ−２−（４−クロロ−３,５−ジフルオロフェニル）−３−ニトロピリジン（１.５９ｇ、４.５５ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（２.７２ｇ、６.８２ミリモル）を入れた。該混合物を１,２−ジクロロベンゼン（１５ｍＬ）に懸濁させ、バイアルを密封し、予め１６０℃に加熱した反応ブロックに置いた。１５分後、バイアルの中身を２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。褐色油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、酢酸エチル／ジクロロメタン ０％［１５００ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、７２２ｍｇ（５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−６,８−ジフルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
２４／４０−１００ｍＬの丸底フラスコに、３−ブロモ−７−クロロ−６,８−ジフルオロ−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（３４９ｍｇ、１.１０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４３２ｍｇ、１.６５ミリモル）、および（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３１７ｍｇ、１.６５ミリモル）を入れた。混合物をＴＨＦ（２２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。次にＤＩＡＤ（３４２μＬ、１.６５ミリモル）を滴下して加えた。氷浴を外した。５時間後、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、ジクロロメタン／ヘキサン ０％［７５ｍＬ］、０−１００％［１５０ｍＬ］、１００％［１００２ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、４４５ｍｇ（８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２−７.２９（ｍ，３Ｈ）、５.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６,８−ジフルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
２−５ｍＬのマイクロ波バイアルに、（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−６,８−ジフルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０.３０５ミリモル）を入れ、ＤＭＦ（３０５０μＬ）に溶かした。その溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１１.６ｍｇ、０.０６１０ミリモル）、トリエチルアミン（８５.０μＬ、０.６１０ミリモル）および１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１４１ｍｇ、０.３６６ミリモル）を添加した。最後にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３５.２ｍｇ、０.０３１０ミリモル）を加え、バイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を２分間用いて脱気処理に付した。バイアルを予め１００℃に加熱した反応ブロックに置いた。３０分後、反応物を水および酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、黒色のエマルジョンを除去した。その濾過した溶液を分離漏斗に移し、層を分離した。有機液を水（２ｘ）および塩水で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルで抽出し、水層を処分した。有機液を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ISCO RediSep Rf、ＤＣＭにロードして乾燥させる、最初の廃棄量：０ｍＬ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、アセトン／ジクロロメタン ０％［９９ｍＬ］、０−１０％［２０１ｍＬ］、１０％［２０１ｍＬ］、１５％［１５０ｍＬ］、２０％［１５０ｍＬ］、３０％［１５０ｍＬ］で溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、１５９ｍｇ（１０３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５１−７.２９（ｍ，５Ｈ）、６.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０９−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.０２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.０８−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６,８−ジフルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６,８−ジフルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドールは、１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オンの合成にて記載される操作と同様の操作を用いて合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.２８（ｍ，３Ｈ）、６.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.６１−５.５７（ｍ，１Ｈ）、５.２７（ｓ，１Ｈ）、４.０８−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５−３.７８（ｍ，３Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.１２−２.９５（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，６Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；質量の測定値：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：（Ｓ）−１−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６,８−ジフルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）エタノン
（Ｓ）−１−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６,８−ジフルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル）エタノンは、１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールの合成にて記載される操作と同様の操作を用いて合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５０−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.２９（ｍ，３Ｈ）、６.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１１−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.３５（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.０９−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.０５−０.９４（ｍ，１Ｈ）；質量の測定値：５１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６,８−ジフルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール
１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６,８−ジフルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールは、１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールにて記載される操作と同様の操作を用いて合成された。ジアステレオマーは、キラルＳＦＣ：カラム：キラルセル・ＯＪ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ 移動相：１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＯ２；圧力：１２０バール、温度：３５℃；流速：７０ｍＬ／分；ＵＶ：２７０ｎｍ；インジェクション：０.７５ｍＬ（１ｍＬのＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３に付き約６ｍｇ）に付して分割された。ジアステレオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５２−７.２９（ｍ，５Ｈ）、６.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.５６（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２５（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.０８（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.６９−１.４５（ｍ，４Ｈ）、１.０３−０.９４（ｍ，１Ｈ）、０.９３−０.７９（ｍ，２Ｈ）、０.６７−０.４９（ｍ，２Ｈ）；ＳＦＣ保持時間：３０.６分；質量の測定値：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋；ジアステレオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.２９（ｍ，３Ｈ）、６.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９（ｄｄ，Ｊ＝１０.０、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０５−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.６９−１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.３９−１.１８（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、０.９４−０.７９（ｍ，２Ｈ）、０.６９−０.４７（ｍ，２Ｈ）；ＳＦＣ保持時間：３７.１分；質量の測定値：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５１
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６,８−ジフルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６,８−ジフルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オールは、１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６,８−ジフルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールの合成について記載される操作に従って、工程８にてジエチルエーテル中１.６Ｍメチルリチウムの代わりに２−メチルテトラヒドロフラン中１.０Ｍ臭化シクロプロピルマグネシウムを用いることで調製された。該化合物はプレパラティブＨＰＬＣ：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５ｕ、溶媒：水／アセトニトリル／１０ｍｍ酢酸アンモニウム、％Ｂ勾配（時間）：４０％（１２分）、流速：３０ｍＬ／分、６.８ｍｇ／インジェクション；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.２９（ｍ，３Ｈ）、６.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.０７−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.１０−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｓ，６Ｈ）、１.６８−１.４３（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：７分；質量の測定値：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５２
２−｛６,８−ジフルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
２−｛６,８−ジフルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールは、１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６,８−ジフルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オールについて記載される操作に従って、工程５にて１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールを４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールと置き換えることで調製された。または同じサンプルの工程８にてジエチルエーテル中１.６Ｍメチルリチウムの代わりに２−メチルテトラヒドロフラン中１.０Ｍ臭化シクロプロピルマグネシウムを用いた。該化合物をプレパラティブＨＰＬＣ：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５ｕ、溶媒：水／アセトニトリル／酢酸アンモニウム、％Ｂ 勾配（時間）：３７％（２５分）、流速：３０ｍＬ／分、２ｘ２５０μＬ；インジェクション（１０.８ｍｇ／インジェクション）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.２９（ｍ，３Ｈ）、６.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.６９−１.４５（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：９分；質量の測定値：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５３
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
工程１：５−ブロモ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ニトロピリジン
圧力ボトル中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.７３２ｇ、１.００ミリモル）、リン酸カリウム（２１.２ｇ、１００ミリモル）、（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（１０.０ｇ、５０.０ミリモル）、および２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１４.１ｇ、５０.０ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に窒素を１０分間にわたって吹き込んだ。そのボトルを密封し、８０℃で３時間加熱した。冷却後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＳｉＯ２層を通して濾過した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体をエーテルで洗浄し、７.４０ｇ（４１％）の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝１.６、８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝１.６、８Ｈｚ，２Ｈ）、３.１４（ｓ，３Ｈ）
工程２：３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ニトロピリジン（２.００ｇ、５.６０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３.６７ｇ、１４.０ミリモル）および１,２−ジクロロベンゼン（５０ｍＬ）を入れた。該フラスコを氷浴に入れ、液化装置を装着し、１７０℃で１.５時間加熱した。揮発性成分をロトバップを用いて高真空下７０℃で、次に窒素の流れの下で３６時間にわたって除去し、黒色油を得た。残渣を塩化メチレンに溶かし、２２０ｇ ISCOカラム上、１００％塩化メチレン〜４０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンで１８００ｍＬの容量で溶出し、次に４０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン〜８０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンで１８００ｍＬの容量で溶出した。標記化合物を含有するフラクションを濃縮し、トリフェニルホスフィンオキシドで汚染された、９２０ｍｇの明黄褐色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ方法２を用いるＬＣ／ＭＳは、ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９３分である標記化合物およびＨＰＬＣ ＲＴ＝１.０１分であるトリフェニルホスフィンオキシドの存在を示した。
工程３：（Ｓ）−３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.９２ｇ、２.８３ミリモル）、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０.８１６ｇ、４.２４ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１.１１ｇ、４.２４ミリモル）を１００ｍＬのＴＨＦに溶かし、０℃に冷却した。これにＤＩＡＤ（０.８２５ｍＬ、４.２４ミリモル）を１８ゲージの針を通して滴下して加えた。１５分後、氷浴を取り外し、反応物を１時間攪拌した。揮発性成分をロトバップで除去した。残渣を塩化メチレンに溶かし、８０ｇ ISCOカラム上で、０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン〜４０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンで８００ｍＬの容量にて溶出して精製した。フラクションを含有する標記化合物を濃縮して１.５２ｇの白色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ方法２を用いるＬＣ／ＭＳは、ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.１８分である不純な生成物の存在を示した。
工程４：（Ｓ）−（７−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）ボロン酸
（Ｓ）−３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（０.７００ｇ、１.４０ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.４２７ｇ、１.６８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０５７０ｇ、０.０７００ミリモル）、および酢酸カリウム（０.２７５ｇ、２.８０ミリモル）の混合物を１０ｍＬのジオキサンに溶かした。音波処理に付しながら、該混合物を５分間にわたっってアルゴンを通気した。バイアルに栓をし、９０℃で一夜加熱した。揮発性成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機液を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して０.９８０ｇの褐色油を得た。その油を１１ｍＬのＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより１.５ｍＬのアリコートで精製した。カラム：Luna 10u−Ｃ１８；３０ｘ１００ｍｍ；方法：１７分間にわたって１０％Ｂを１００％Ｂとする；Ａ＝９０％水／１０％メタノール／０.１％ＴＦＡ；Ｂ＝１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ；１１−１２分で溶出するフラクションを集め、濃縮して２１０ｍｇの黄色油を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６０−８.４０（ｍ，３Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.１６（ｍ，１Ｈ）、５.８７−５.７８（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｔ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.２５−３.２０（ｍ，３Ｈ）、１.７７−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ方法２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８３分
工程５：５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
（Ｓ）−（７−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）ボロン酸（３０ｍｇ、０.０６５ミリモル）および５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１０.５ｍｇ、０.０６５０ミリモル）を１.５ｍＬのジオキサンおよび０.５ｍＬの水に溶かした。これに炭酸カリウム（２６.８ｍｇ、０.１９４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（３.６９ｍｇ、４.５２マイクロモル）を添加し、音波処理に付しながら５分間アルゴンを通気した。バイアルに栓をし、１００℃で１時間加熱した。揮発性成分を除去した。残渣を１.５ｍＬのＤＭＳＯに溶かし、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ上でプレパラティブＨＰＬＣ方法１を用いて精製したが、その方法では勾配を２０分間にわたって２０％Ｂ−８０％Ｂとした。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。生成物の収量は６.３０ｍｇ（１８％）であり、その推定される純度はＬＣＭＳによれば９４％であった。２つのアナリティカルＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて最終純度を決定した。インジェクション１：ＬＣ／ＭＳ方法３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.３９分；インジェクション２：ＬＣ／ＭＳ方法４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.２０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７９−８.６８（ｍ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，２Ｈ）、８.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.０１（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ）
実施例４５４
５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
（Ｓ）−（７−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）ボロン酸（３０.０ｍｇ、０.０６５０ミリモル）および５−ブロモ−１,４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１１.３ｍｇ、０.０６５０ミリモル）を１.５ｍＬのジオキサンおよび０.５ｍＬの水に溶かした。これに炭酸カリウム（２６.８ｍｇ、０.１９４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（３.６９ｍｇ、４.５２マイクロモル）を添加し、音波処理に付しながらアルゴンを５分間吹き込むことで反応混合物を脱気処理に付した。バイアルに栓をし１００℃で１時間加熱した。その粗材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳ（プレパラティブ ＨＰＬＣ 方法１）を通して以下の修飾条件（２０分間にわたって勾配を３０−７０％Ｂとする）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。生成物の収量は５.８０ｍｇであり、その推定される純度はＬＣＭＳによれば９１％であった。２つのアナリティカルＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて最終純度を決定した。インジェクション１：ＬＣ／ＭＳ方法３、ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.３２分；インジェクション２：ＬＣ／ＭＳ方法４、ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３２分. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.０１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）、１.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）
実施例４５５
４−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール
（Ｓ）−（７−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル）ボロン酸（２０.０ｍｇ、０.０４３０ミリモル）および４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１３.９ｍｇ、０.０８６０ミリモル）を１.５ｍＬのジオキサンおよび０.２ｍＬの水に溶かした。これに炭酸カリウム（１７.９ｍｇ、０.１２９ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２.４６ｍｇ、３.０２マイクロモル）を添加し、音波処理に付しながら５分間にわたってアルゴンを吹き込んだ。バイアルに栓をし、１００℃で５０分間加熱して濾過した。粗材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳ（プレパラティブ ＨＰＬＣ 方法１）に次の修飾条件（４０分間にわたって勾配を１０−５０％Ｂとする）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。生成物の収量は１.２０ｍｇであり、その推定される純度はＬＣＭＳによれば９６％であった。２つのアナリティカルＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて最終純度を決定した。インジェクション１：ＬＣ／ＭＳ方法３、ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.８３分；インジェクション２：ＬＣ／ＭＳ方法４、ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３７分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６９（ｓ，２Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.５２（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，３Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.２７（ｍ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）
実施例４５６−４５９
表１５に列挙される化合物は、２−｛５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールまたは２−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オールについて記載される操作と同様の操作に従って、市販されているか、または上記の出発材料より調製された。化合物はすべてホモキラルである：
表１５についてのＨＰＬＣ条件：方法Ａ：カラム：キラルセル・ＯＪ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中１０％メタノール、１５０バール；流速：７０ｍＬ／分；方法Ｂ：カラム：キラルパックＯＪ ２１ｘ２５０ｍｍ １０ μｍ；移動相：１２：８８ エタノール：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分；方法Ｃ：カラム：キラルセル・ＯＪ−Ｈ プレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２中１５％メタノール、１５０バール；流速：７０ｍＬ／分；方法Ｄ：カラム：キラルパックＯＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ；移動相：２５：７５ エタノール：ヘプタン＋０.１％ジエチルアミン；流速：１５ｍＬ／分
実施例４６０
３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシアミド
工程１：（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボン酸
（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラート（実施例７０の工程２を参照のこと）（３３０ｍｇ、０.６４３ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１２４ｍｇ、１.９２８ミリモル）の水（１.４ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を５０℃で一夜攪拌した。反応物を濃縮してＴＨＦを除去した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（これは処分される）で抽出した。水層をｐＨを５の酸性にし、沈殿物を形成した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して２７４ｍｇ（８５％）を得、それを精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.４
工程２：３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシアミド
（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボン酸（１０.０ｍｇ、０.０２０ミリモル） のＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（２.８２ｍｇ、０.０２０ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後、飽和水酸化アンモニウム（０.０３ｍＬ）を加え、攪拌を一夜続けた。反応物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、８.３ｍｇ（８３％）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.５８分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９９.１［Ｍ＋Ｈ］＋（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.３７分（カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））
実施例４６１
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−アミン
工程１：（Ｓ）−７−（２−アジドプロパン−２−イル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール−エナンチオマーＡ（実施例７０）（２５０ｍｇ、０.４８７ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリメチルシリルアジド（０.１６２ｍＬ、１.２１７ミリモル）で処理した。５分後、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０.３０８ｍＬ、２.４３４ミリモル）を添加し、該混合物を２０分間攪拌した。氷浴を取り外し、反応物を一夜攪拌した。該混合物を水および重炭酸塩飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２３６ｍｇ（９０％）を得、それを精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３９.４
工程２：２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−アミン
（Ｓ）−７−（２−アジドプロパン−２−イル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール（２３５ｍｇ、０.４３６ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ、０.８７３ｍＬ、０.８７３ミリモル）を加え、得られた溶液を一夜攪拌した。該溶液を水（０.１ｍＬ）で処理し、その反応物を一夜攪拌した。反応物を濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水中に注いだ。有機液を水（３ｘ）で、ついで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２００ｍｇの粗生成物を得た。少量の反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：４０分間にわたって１５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、１０.９ｍｇ（５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.４０−７.２０（ｍ，３Ｈ）、５.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９９−３.８３（ｍ，４Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０−３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.８９（ｓ，６Ｈ）、１.８０（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１３.０
実施例４６２
Ｎ−｛２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−イル｝アセトアミド
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−アミン（２０ｍｇ、０.０３９ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、塩化アセチルクロリド（０.０３９ｍＬ、０.０３９ミリモル）およびトリエチルアミン（５.４４μｌ、０.０３９ミリモル）を添加した。室温で１時間攪拌した後、その反応物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：３５分間にわたって２５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、８.６ｍｇ（３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.３８−７.２２（ｍ，４Ｈ）、５.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０２−３.８２（ｍ，４Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.９０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，４Ｈ）、１.７７（ｂｒｓ，７Ｈ）、１.３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５５.５
実施例４６３
Ｎ−｛２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−イル｝メタンスルホンアミド
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−アミン（３０.０ｍｇ、０.０５９ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、塩化メタンスルホニル（４.５４μｌ、０.０５９ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０１６ｍＬ、０.１１７ミリモル）を添加した。３０分間攪拌した後、該反応物をＤＣＭで希釈し、濾過して固体（処分される）を取り除き、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：３５分間にわたって２５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、１０.２ｍｇ（２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６９−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３９−７.２２（ｍ，３Ｈ）、５.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９９−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.４４（ｍ，４Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.８６（ｂｒｓ，８Ｈ）、１.３５（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９１.４
実施例４６４
メチル Ｎ−｛２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−イル｝カルバマート
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−アミン（３０.０ｍｇ、０.０５９ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸メチル（４.５２μｌ、０.０５９ミリモル）および炭酸カリウム（８.０９ｍｇ、０.０５９ミリモル）を得た。反応物を室温で一夜攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、濾過して固体（処分される）を取り除き、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって４０−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、１０.１ｍｇ（３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.３９−７.２１（ｍ，４Ｈ）、５.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００−３.８３（ｍ，４Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９−３.３９（ｍ，４Ｈ）、３.２９（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７７（ｂｒｓ，８Ｈ）、１.３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７１.５
生物学的活性の評価
ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ活性の阻害について代表的な化合物を試験した。実験の操作および結果を下記に示す。
サーマル・シフト・アッセイ（ＴＳＡ）用のヒトブロモドメインのクローニング、発現および精製
ヒトタンパク質のブロモドメインをコードする組換えＤＮＡクローンをイー・コリでの発現用に最適化し、化学的に合成し（GenScript, Piscataway NJ）、修飾されたｐＥＴ２８発現ベクターに挿入し、タバコ葉脈斑紋ウイルス（ＴＶＭＶ）プロテアーゼで切断可能なＮ−末端のヘキサヒスチジン融合部を構築した。非天然アミノ酸（ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＥＴＶＲＦＱＳＭ）（配列番号：１）が、以下の：
ＣＥＣＲ２（４２０−５４３）、Ｑ９ＢＸＦ３−１；ＦＡＬＺ（２９１７−３０３７）、Ｑ１２８３０−１；ＧＣＮ５（７３１−８３７）、Ｑ９２８３０−１；ＰＣＡＦ（７１５−８３１）、Ｑ９２８３１−１；ＢＲＤ２（２４−４７２）、Ｐ２５４４０−１；ＢＲＤ３（１−４３４）、Ｑ１５０５９−１；ＢＲＤ４（４４−１６８）、ＢＲＤ４（３３３−４６０）、ＢＲＤ４（４４−４６０）、Ｏ６０８８５−１；ＢＲＤＴ（１−３８３）、Ｑ５８Ｆ２１−１；ＢＡＺ１Ｂ（１３４０−１４５７）、Ｑ９ＵＩＧ０−１；ＣＲＥＢＢＰ（１０８１−１１９７）、Ｑ９２７９３−１；ＥＰ３００（１０４０−１１６１）、Ｑ０９４７２−１；ＷＤＲ９（１３１０−１４３０）、Ｑ９ＮＳＩ６−１；ＡＴＡＤ２（９８１−１１０８）、Ｑ６ＰＬ１８−１；ＢＲＤ１（５５６−６８８）、Ｏ９５６９６−１；ＢＲＤ７（１２９−２３６）、Ｑ９ＮＰＩ１−１；ＢＲＤ９（１３４−２３９）、Ｑ９Ｈ８Ｍ２−１；ＢＲＰＦ１（６２６−７４０）、Ｐ５５２０１−２；ＡＴＡＤ２Ｂ（９５２−１０８６）、Ｑ９ＵＬＩ０−１；ＢＡＺ２Ｂ（２０５４−２１６８）、Ｑ９ＵＩＦ８−１；ＳＰ１４０Ｌ（４００−５８０）、Ｑ９Ｈ９３０−４；ＳＰ１４０（６８７−８６２）、Ｑ１３３４２−１；ＴＩＦ１（８９６−１０１４）、Ｏ１５１６４−１；ＴＲＩＭ２８（６１９−８０５）、Ｑ１３２６３−１；ＢＲＷＤ３（１２９５−１４４３）、Ｑ６ＲＩ４５−１；ＴＡＦ１（１３７７−１５０３）、ＴＡＦ１（１５０１−１６３５）、Ｐ２１６７５−１；ＴＡＦ１Ｌ（１４０２−１５２２）、ＴＡＦ１Ｌ（１５２３−１６５４）、Ｑ８ＩＺＸ４−１；ＡＳＨ１Ｌ（２４３３−２５６４）、Ｑ９ＮＲ４８−１；ＰＢ１（４３−１５６）、ＰＢ１（１７８−２９１）、ＰＢ１（３８８−４９４）、ＰＢ１（６４５−７６６）、ＰＢ１（７７３−９１７）、Ｑ８６Ｕ８６−１；ＳＭＡＲＣＡ２（１３６７−１５１１）、Ｐ５１５３１−１；ＳＭＡＲＣＡ２−２（１３６７−１４９３）、Ｐ５１５３１−２で示されるアミノ酸残基配列（Uniprot knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.orgによって受け入れられているＢＲＤ４であって、それで番号が付されている）を有するブロモドメインタンパク質のすぐ後に続いた。
組換えベクターをイー・コリＢＬ２１（ＤＥ３）に変換した。その形質転換細胞を、２.５Ｌのトムソン製ウルトライールド震盪フラスコ中、１ＬのＴＢ（terrific broth）において、３７℃にて２３０ｒｐｍで培養し、６００ｎｍのＯＤが１.０である細胞密度で、該細胞を０.５ｍＭ ＩＰＴＧを用いて誘発させ、該振盪器にて２０℃で１６−１８時間インキュベートした。
細胞ペレットを沈降操作により集め、リゾチームを０.１ｍｇ／ｍｌで含有する緩衝液中で音波処理に付すことで溶解させた。各サンプルを沈降操作で清澄にし、上澄みをＨｉｓＴｒａｐアフィニティカラム（GE Healthcare Life Sciences）に装填した。該カラムを洗浄し、次にイミダゾールのグラジエントで溶出した。ブロモドメインタンパク質を含むタンパク質のピークフラクションをプールし、濃縮し、該タンパク質をスーパーデックス（Superdex）２００カラム（GE Healthcare Life Sciences）で、最終貯蔵緩衝液（２０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ８.０）、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、２ｍＭ ＤＴＴ）と平衡状態にしたサイズ排除クロマトグラフィーに付してさらに精製した。精製されたタンパク質を２−５ｍｇ／ｍｌで含むＳＥＣピークフラクションをプールし、そのプールをアリコートに分け、液体窒素で瞬間冷凍させ、−８０℃で貯蔵した。
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ用のビオチニル化ヒトブロモドメインのクローニング、発現および精製
ヒトＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴのブロモドメインをコードする組換えＤＮＡクローンをイー・コリでの発現用に最適化し、化学的に合成し（GenScript, Piscataway NJ）、修飾されたｐＥＴ２８発現ベクターに挿入し、イー・コリのビオチン・リガーゼにより認識される部位特異的ビオチニル化モチーフ（ＢｉｒＡ）の後に続いて、タバコ葉脈斑紋ウイルス（ＴＶＭＶ）プロテアーゼで切断可能なＮ−末端のヘキサヒスチジン融合部を構築した。非天然アミノ酸（ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＥＴＶＲＦＱＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥＤＴＧＨＭ）（配列番号：２）が、以下の：ＢＲＤ４（４４−１６８）、ＢＲＤ４（３３３−４６０）、ＢＲＤ４（４４−４６０）、ＢＲＤ４（１−４７７）、Ｏ６０８８５−１で示されるアミノ酸残基配列（Uniprot knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.orgによって受け入れられているＢＲＤ４であって、それで番号が付されている）を有するＢＲＤ４のブロモドメイン構築物のすぐ後に続いた。
組換えベクターの各々を、クロラムフェニコールの選択下で、ＢｉｒＡをコードするプラスミドを一緒に用いて、イー・コリＢＬ２１ ＳＴＡＲ（ＤＥ３）に共同変換した。その形質転換細胞を、４０μｇ／ｍｌのカナマイシン、３５μｇ／ｍｌのクロラムフェニコール、および１００μＭのビオチンを補足した１ＬのＭ９−ＣＡＳ培地（Teknova）を含む２.５Ｌのトムソン製ウルトライールド震盪フラスコ中、３７℃で培養した。６００ｎｍのＯＤが０.６に相当する細胞密度で、培養物を０.５ｍＭ ＩＰＴＧを用いて誘発させ、該振盪器にて２０℃でさらに２０時間インキュベートした。細胞ペレットを沈降操作により集め、リゾチームを０.１ｍｇ／ｍｌで含有する緩衝液中で音波処理に付すことで溶解させた。各サンプルを沈降操作で清澄にし、上澄みをＨｉｓＴｒａｐアフィニティカラムに装填した。該カラムを洗浄し、次にイミダゾールのグラジエントで溶出した。ブロモドメインタンパク質を含むタンパク質のピークフラクションをプールし、精製されたＨｉｓ−ＴＶＭＶプロテアーゼと一緒に４℃で１８時間インキュベートした（ＴＶＭＶ：ＢＲＤ４タンパク質の質量割合 １：１５）。サンプルを低イミダゾール緩衝液にエクスチェンジし、ＨｉｓＴｒａｐカラムに通し、切断されたＨｉｓ−タグおよびＨｉｓ−ＴＶＭＶ酵素を得た。ＨｉｓＴｒａｐカラムを通した流れ中にあるタンパク質をさらに精製し、スーパーデックス２００カラムでのサイズ排除クロマトグラフィーに付すことで最終貯蔵緩衝液（ＰＢＳ（ｐＨ７.０）、５％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ）にエクスチェンジした。純度を高めるために、ＢＲＤ４（１−４７７）およびＢＲＤ４（４４−４６０）タンパク質を、サイズ排除クロマトグラフィーに付す前に、さらにカチオン交換クロマトグラフィー精製工程に供した。本質的に、各タンパク質において定量的なモノビオチニル化（＋２２６Ｄａ）が、最終サンプルを電子噴射イオン化質量分析に付すことで確かめられた。精製されたサンプルをアリコートに分け、液体窒素で瞬間冷凍させ、−８０℃で貯蔵した。
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ
化合物のブロモドメインＢＲＤ４（４４−１６８）、ＢＲＤ４（３３３−４６０）およびＢＲＤ４（１−４７７または４４−４６０）との結合を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移結合アッセイ（１）（蛍光標識したプローブ分子とブロモドメインタンパク質との結合を測定する）を用いて評価した。
ブロモドメインタンパク質、蛍光プローブ分子（ビオチニル化ヒストンペプチドまたは蛍光標識した小型分子のいずれかのプローブ分子）および用量応答を示す試験化合物を一緒にインキュベートし、熱力学的に平衡にする。試験化合物が不在の場合、ブロモドメインと小型分子が結合し、高い蛍光シグナルが発生する。阻害剤が十分な濃度で存在すると、この相互作用が断たれ、蛍光共鳴エネルギー転移が喪失することとなる。
すべてのアッセイ成分を、ＢＲＤ４（１−４７７および４４−４６０）用の緩衝組成液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、０.００５％ツィーン２０、および１００μｇ／ｍｌのＢＳＡ）に溶かした。ブロモドメインタンパク質の最終濃度は１.６ｎＭ ＢＲＤ４（４４−１６８）、１ｎＭ ＢＲＤ４（３３３−４６０）、および１ｎＭ ＢＲＤ４（１−４７７または４４−４６０）であり、蛍光プローブ分子は、その各々で、１００ｎＭ、５０ｎＭ、および７.５ｎＭである。タンパク質はすべてビオチニル化した。テルビウムクリプテートで標識したストレプトアビジン（Ｃｉｓｂｉｏ ＳＡ−Ｔｂ）を検出剤として用い、０.２ｎＭの最終濃度でブロモドメインタンパク質と予め混合した。ＢＲＤ４（４４−４６０）のある場合には、検出剤として抗−Ｈｉｓテルビウムクリプテートを用いた。７.５ｎｌの用量応答を示す試験化合物またはＤＭＳＯベヒクル（０.０３７５％）をコーニング社の黒色の３８４ウェルプレートに予め斑点をつけ、各１０μｌのブロモドメイン／検出試薬および蛍光性小型分子の溶液をプレートに添加して、その反応物を室温で６０分間インキュベートした。次にプレートをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った（λｅｘ＝３４０ｎｍ、アクセプターλＥｍ＝５２０ｎｍ、ドナーλＥｍ＝６１５ｎｍ、ＬＡＮＣＥ Ｄ４００ミラー）。時間分解蛍光強度測定を両方の発光で行い、アクセプター／ドナーの割合を計算し、データ分析に用いた。すべてのデータを１６の高ベヒクルウェルおよび８の低対照ウェルで正規化し、次に４パラメータ曲線適合式：
Ｙ＝ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（１０ｘ／１０ｃ）ｄ）
［式中：「ａ」は最小値、「ｂ」はヒル（Hill）スロープ、「ｃ」はＩＣ５０、および「ｄ」は最大値を意味する］
を適用した。
ヒストンペプチド：GenScriptから購入
Ｈ４Ｋ５Ｋ８Ｋ１２Ｋ１６
ビオチン−ＡＨＡ−ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶ（配列番号：３）
使用された蛍光標識した小型分子は当該分野にて公知のＢＲＤ４阻害剤であった。
１． F.Degorce、A.Card、S.Soh、E.Trinquet、G.P.KnapikおよびB.Xie、HTRF：A technology tailored for drug discovery-a review of theoretical aspects and recent applications. Curent Chemical Genomics（2009）3, 22-32
サーマル・シフト・アッセイ
化合物の結合がブロモドメインの熱安定性に対して付与する効果を、バイオラッド（BioRad）ＣＦＸリアルタイムＰＣＲ装置を用い、外部プローブ（SYPROオレンジ）の、それはアンフォールドタンパク質（unfolded protein）に優先して結合するため、蛍光増大をモニター観察することで測定した。そのアンフォールディング反応を、３８４ウェルプレートにおいて、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５００ｍＭ ＮａＣｌを含有する４μＬの容量の緩衝液中で、２−８μＭのブロモドメインタンパク質、１−２％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯとで行った。SYPROオレンジ色素を１：５００の希釈割合で添加した。化合物の濃度は１.６−１００μＭの範囲にあった。
アンフォールディング反応は、まず、装置を２５℃で２.４秒間平衡状態にし、つづいて各温度で読み取りを行う前に６０秒間の平衡状態を設けて２５℃から９５℃まで０．５℃の勾配で温度を上昇させることでモニター観察された。SYPROオレンジ色素用の励起および発光フィルターを、４５０−４９０ｎｍの励起範囲で、および５６０−５８０ｎｍの発光範囲でＦＲＥＴにセットした。
二次導関数を用いて屈曲点を計算することで中点温度を測定した。観察温度のシフトを、ＤＭＳＯを含むが、リガンドを含まないタンパク質を含有する標準ウェルと、化合物を含むタンパク質を含有するウェルとの間における、その中点の差として記録した。
サーマル・シフト・アッセイは、リガンドの有無で得られるタンパク質のアンフォールディングの転移温度における変化を比較する、生物物理学的技法（１）である。典型的には、蛍光色素を用いて、タンパク質を加熱した際のタンパク質のアンフォールディングをモニターする。アンフォールディング工程の間に、タンパク質の疎水領域が露出し、結果として色素との結合が増加し、蛍光強度が増大する。タンパク質のアンフォールディング転移の中点はＴｍと定義される。タンパク質と結合するリガンドはタンパク質の熱安定性を増大させ、かくしてリガンド濃度およびその結合アフィニティの両方に比例して、Ｔｍを大きくする。
１． M.W.Pantoliano、E.C.Petrella、J.D.Kwasnoski、V.S.Lobanov、J.Myslik、E.Graf、T.Carver、E.Asel、B.A.Springer、P.Lane、F.R.Salemme、創薬のための一般戦略としての高密度な小型熱シフトアッセイ（High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery.）J.Biomol.Screen 6（2001）429-440
２． M.D.Cummings、M.A.Farnum、M.I.Nelen、サーモフローの普遍的スクリーニング方法および適用（Universal screening methods and application of ThermoFluor.）J.Biomol.Screen 11（2006）854-863
ＭＹＣ ＨＣＳアッセイ
１０％ＦＢＳを補足した完全ＲＰＭＩ成長培地（Gibco、１１８７５−０８５）にて腫瘍細胞を採取し、３８４ウェルの底部が黒色透明のＰＤＬ細胞培養プレートに、３０μｌの培地中に１０，０００細胞／ウェルの濃度で置いた。化合物を３７℃で４時間処理した後、細胞を４％ホルムアルデヒド中に室温で３０分間固定し、その後で透過処理に付した。洗浄し、ブロッキングに付した後、該プレートを抗−ＭＹＣ一次抗体１：１０００（Cell Signaling Technology、５６０５）と共に室温で終夜インキュベートした。翌日、細胞を洗浄し、ブロッキングに付して、二次抗体Ａｌｅｘａ４８８ヤギ−抗ウサギ１：２０００（Invitrogen、Ａ１１０３４）を室温にて暗室で１時間にわたって添加した。その後で細胞を洗浄し、Cellomics ArrayScanで１０ｘの対物レンズを用いてスキャンした。
ＭＹＳ細胞増殖アッセイ
腫瘍細胞を、底部が黒色透明の３８４ウェルのマトリックスプレートに、ある播種密度にて４０μｌ／ウェルで置き、アッセイする前に５％ＣＯ２中、３７℃で終夜インキュベートした。翌日、１セットの細胞プレート（Ｔ０プレート）を用いて時間ゼロでの細胞密度を測定し、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell proliferation Kitから由来（Promega、Ｇ５４４０））をＴ０プレートに４μｌ／ウェルで添加し、つづいて５％ＣＯ２中、３７℃で３時間インキュベートした。４９０ｎｍでの吸光度をEnvisionリーダー（Perkin Elmer、Boston、MA）を用いて測定した。同日に、残りの細胞プレート（Ｔ７２プレート）を化合物を用いて５％ＣＯ２中、３７℃で処理した。ついで、７２時間後に、４μｌのＭＴＳ試薬をそれらの細胞プレートに添加した。該プレートを５％ＣＯ２中、３７℃で３時間さらにインキュベートし、Ａ４９０での吸光度をEnvisionリーダーで測定した。
マウスにおけるヒト腫瘍異種移植体実験
げっ歯類はすべて、ジャクソン・ラボラトリー（Jackson Laboratory）（Bar Harbor, Maine）より入手し、所定の病原体フリーのコロニーにおいてアンモニアフリーの環境に維持した。腫瘍増殖および薬物の効能を試験する前に、すべてのマウスを約１週間隔離した。食べ物および水をマウスに自由に与えた。ブリストル−マイヤー・スクイーブ・ファーマシューティカル・リサーチ・インスティテュートの動物ケアプログラムはAmerican Association for Accreditation of Laboratory Animal Care（ＡＡＡＬＡＣ）により正式に認定されている。すべての実験はブリストル−マイヤー・スクイーブ（ＢＭＳ）の動物試験方法および指針に従ってなされた。
腫瘍異種移植体はＮＳＧ（ＮＯＤｓｃｉｄＩＬ２受容体ガンマ鎖ノックアウト）マウス（ジャクソン・ラボラトリー）にて皮下的（ＳＣ）に増殖させて維持された。ドナーマウスより得られる腫瘍断片を用いて、腫瘍を皮下移植体として増殖させた。
前臨床的化学療法実験
有意義な応答を検出するのに必要とされる所要の数の動物を実験の開始の際にプールし、各々に１３−ゲージのトロカールを用いて２つの腫瘍断片のバイラテラル皮下移植体（約２０ｍｇ）を付与した。腫瘍を所定の大きさのウィンドウになるまで増殖させ（範囲外の腫瘍を排除する）、動物を種々の処理群および対照群に公平に分けた。典型的には、処理および対照群に付き１０−１２の腫瘍からなる６−８匹のマウスを準備した。各動物の処理は個々の体重に基づいてなされた。処理動物を処理関連の毒性／死亡数について毎日チェックした。処理を始める前に各群の動物の体重を測定し（Ｗｔ１）、ついで最終処理を行った後に再び測定した（Ｗｔ２）。体重差（Ｗｔ２−Ｗｔ１）は処理関連の毒性の程度を提供する。
腫瘍応答は、腫瘍の型に応じて、腫瘍が所定の「標的とする」大きさ、０.５ｇまたは１ｇに達するまで、キャリパを用いて腫瘍の大きさを週に２回測定することで測定された。腫瘍の重さ（ｍｇ）は次式：
腫瘍の重さ＝（長さｘ幅２）÷２
より概算された。
腫瘍応答の基準は腫瘍増殖阻害（％ＴＧＩ）で表される。腫瘍増殖遅延は、処理腫瘍細胞（Ｔ）が所定の標的とする大きさに達するのに要する時間（日数）を、対照群（Ｃ）の時間と比較した際の違いとして規定される。このために、一群の腫瘍の重さは、腫瘍の中間の重さ（ＭＴＷ）として表される。
腫瘍増殖阻害は、次式：
［式中：
Ｃｔ＝処理の終わりの際の対照の腫瘍細胞の中間の大きさ
Ｃ０＝処理を始めた際の対照の腫瘍細胞の中間の大きさ
Ｔｔ＝処理の終わりの際の処理群の腫瘍細胞の中間の大きさ
Ｔ０＝処理を始めた際の処理群の腫瘍細胞の中間の大きさ
を意味する］
に従って計算される。
活性は、少なくとも１の腫瘍の体積を倍にする時間と同等の期間、５０％またはそれ以上の恒久的な腫瘍細胞増殖阻害（すなわち、ＴＧＩ＞５０％）を達成するものとして定義され、薬物処理は腫瘍の体積を倍にする時間の少なくとも２倍の期間なされる必要がある。
腫瘍応答はまた、腫瘍増殖遅延で表され、対数殺腫瘍細胞（ＬＣＫ値）として表され；それは処理腫瘍細胞（Ｔ）が所定の標的とする大きさに達するのに要する時間（日数）を、対照群（Ｃ）の時間と比較した時の違いとして規定された。
可能なら、抗腫瘍活性を、過剰な毒性（二匹以上の死亡）が生じるよりもすぐ下の用量レベルと規定される最大耐量（ＭＴＤ）までの一連の用量レベルで測定した。死亡した場合、その死亡の日にちを記録した。腫瘍が標的とする大きさに達する前に死亡する処理マウスは薬物毒性に由来して死亡したとみなされた。対照となるマウスで、標的となる大きさに達する前の腫瘍で死亡したマウスはいなかった。薬物毒性により惹起された２匹以上のマウスが死亡した処理群は過剰な毒性処理があったと考えられ、そのデータは化合物の抗腫瘍活性を評価するのに含めなかった。
治療薬耐性に影響を及ぼす可能性のある薬物毒性の相互作用は、併用化学療法試験で考慮すべき重要な事項の一つである。併用療法の結果の判断は、単一薬剤と、比較できる程度の耐性用量の併用薬剤との対比において、可能性として最高の応答である抗腫瘍活性を比較することに基づくものでなければならない。したがって、治療での相乗効果は、単独療法の耐性用量で達成される最適効果を越える、併用した薬剤の耐容性を示す治療方法で達成される治療効果として定義された。データの統計的評価をゲハン（Gehan）の一般化ウィルコクソン試験を用いて行った。統計的有意性はＰ＜０.０５で示された。
薬物投与
ＢＥＴ阻害剤をげっ歯類に投与するのに、化合物を９０％ＰＥＧ３００／１０％ＴＰＧＳ／１０％エタノールに溶かした。ＢＥＴ阻害剤は、典型的には、ＱＤｘ７またはＱＤｘ１０（５デイ−オン−２デイ−オフ）の投与計画で経口的に投与されたが、他の投与計画も評価され、効果的であることが明らかにされた。
結果：
以下の表は、本発明の特定の化合物の、Ｈ１８７のヒト小細胞がん（Human Small Cell Carcinoma）およびＪＪＮ３Ｒの多発性骨髄腫の細胞系に対する結果を示す。
下記の活性データは記載のＦＲＥＴアッセイの一つを用いることに基づく。ＩＣ５０が１５００ｎＭ未満の化合物を（＋）で示し、ＩＣ５０が２５ｎＭ未満の化合物を（＋＋）で示し、ＩＣ５０が５ｎＭ未満の化合物を０.０５μＭ未満の化合物を（＋＋＋）で示す。
実施例９６＆９７
２−｛５−［（３,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例１０４＆１０５
２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５−［オキサン−４−イル（２,４,６−トリフルオロフェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール

Claims (22)

  1. 式：
    ［式中：
    Ａは、置換されてもよいヘテロシクロ、または置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲであり；
    Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＲ３、ＮＲ６ＣＯＲ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
    ＸおよびＹは、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
    Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４であり；
    Ｒ１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ６ＳＯ２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ６ＳＯ２−であり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＣＯＯＲ４、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＣＯＲ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール−ＳＯ２、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ３は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；または
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ５は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ６は、水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ７は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ４、ＣＮ、またはハロゲンである］
    で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
  2. 式（ＩＩ）：
    ［式中：
    Ａは、置換されてもよいヘテロシクロ、または置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲであり；
    Ｒは、独立して、水素、ＣＤ３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＲ３、ＮＲ６ＣＯＲ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
    ＸおよびＹは、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
    Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４であり；
    Ｒ１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ６ＳＯ２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ６ＳＯ２−であり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＣＯＯＲ４、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＣＯＲ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール−ＳＯ２、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ３は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；または
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ５は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ６は、水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ７は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ４、ＣＮ、またはハロゲンである］
    で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
  3. 式（ＩＩ）：
    ［式中：
    Ａは、置換されてもよいヘテロシクロ、または置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲであり；
    Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＲ３、ＮＲ６ＣＯＲ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
    ＸおよびＹは、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
    Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４であり；
    Ｒ１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ６ＳＯ２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ６ＳＯ２−であり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ３は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；または
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ６は、水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
    で示される請求項２に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
  4. 式：
    ［式中：
    Ａは
    であり；
    Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＲ３、ＮＲ６ＣＯＲ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
    ＸおよびＹは、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
    Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４であり；
    Ｒ１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ６ＳＯ２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ６ＳＯ２−であり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ３は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；または
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ６は、水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
    で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
  5. 式：
    ［式中：
    Ａは
    であり；
    Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＲ３、ＮＲ６ＣＯＲ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−,−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
    ＸおよびＹは、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
    Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４であり；
    Ｒ１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ６ＳＯ２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ６ＳＯ２−であり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ３は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；または
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ６は、水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
    で示される請求項４に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
  6. 式：
    ［式中：
    Ａは
    であり；
    Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＲ３、ＮＲ６ＣＯＲ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ３（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ４（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
    ＸおよびＹは、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
    Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４であり；
    Ｒ１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ６ＳＯ２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ６ＳＯ２−であり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ３は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；または
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ６は、水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
    で示される請求項５に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
  7. 式：
    ［式中：
    Ａは
    であり；
    ＸおよびＹは、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
    Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４であり；
    Ｒ１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＯＣＯＲ３、−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ６ＳＯ２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ６ＳＯ２−であり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ３は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；または
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ６は、水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
    で示される請求項６に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
  8. 以下の：
    ２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（１,１,１,７,７,７−ヘキサフルオロヘプタン−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、
    ２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、
    ２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（１Ｓ）−４,４,４−トリフルオロ−１−フェニルブチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、
    ２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、
    ２−［３−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、
    ２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、
    ２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、
    ２−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、
    ５−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−７−メタンスルホニル−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、
    ２−｛５−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    （１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール、
    ２−｛３−［５−（２Ｈ３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ２−｛３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ２−［３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−オール、
    （１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］エタン−１−オール、
    ２−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    （１Ｓ）−１−シクロプロピル−１−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オール、
    （１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オール、
    ２−｛５−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ２−｛８−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ２−｛６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ２−｛５−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ２−｛８−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    （１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オール、
    ２−｛６−フルオロ−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ２−｛６−クロロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ２−［（Ｒ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（｛９−フルオロ−７−メタンスルホニル−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−５−イル｝）メチル］−３−フルオロピリジン、
    （１Ｓ）−１−シクロプロピル−１−｛６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝エタン−１−オール、
    ２−｛８−フルオロ−５−［（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ２−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ２−｛５−［（３−クロロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ２−｛５−［（４−クロロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ２−｛５−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−フルオロ−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ２−｛６−フルオロ−５−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ２−｛８−フルオロ−５−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ２−｛３−［４−（２Ｈ３）メトキシ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ２−｛３−［４−メトキシ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール、
    ５−｛７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、
    ２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−アミン、
    Ｎ−｛２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
    メチル Ｎ−｛２−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−フルオロ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル］プロパン−２−イル｝カルバマート、
    ５−｛６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、
    ５−｛９−フルオロ−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、
    ５−｛６−メタンスルホニル−９−メトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、
    Ｎ−［３−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−９−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
    ５−｛９−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、
    ５−｛９−メタンスルホニル−６,７−ジメトキシ−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、
    ５−｛９−フルオロ−７−メタンスルホニル−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−３−イル｝−４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール、または
    ２−｛３−［４−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−イル｝プロパン−２−オール
    より選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
  9. 開示されているＦＲＥＴ ＢＲＤ４アッセイにおけるＩＣ５０が１５００ｎＭ未満である、請求項１に記載の化合物。
  10. 開示されているＦＲＥＴ ＢＲＤ４アッセイにおけるＩＣ５０が２５ｎＭ未満である、請求項１に記載の化合物。
  11. 開示されているＦＲＥＴ ＢＲＤ４アッセイにおけるＩＣ５０が５ｎＭ未満である、請求項１に記載の化合物。
  12. 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  13. 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の他の治療的に活性な薬剤とを一緒に含む併用医薬生成物。
  14. 療法にて用いるための請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  15. ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状の治療にて用いるための請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  16. 疾患または症状が癌であるところの、請求項１５に従って用いるための化合物またはその医薬的に許容される塩。
  17. ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状の治療用の医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
  18. ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状の治療を必要とする対象にて該疾患または症状を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法。
  19. ブロモドメインを請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、ブロモドメインの阻害方法。
  20. 治療的に効果的な量の１または複数の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法。
  21. がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、膵臓がん、肝臓がん、肝細胞がん、神経芽細胞腫、他の固形腫瘍、または他の血液がんである、請求項２０に記載の方法。
  22. がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸がん、多発性骨髄腫、またはＡＭＬである、請求項２１に記載の方法。
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