JP6882289B2 - 二環式betブロモドメイン阻害剤及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年11月25日に出願された米国出願第62/259,894号の利益を主張するものであり、当該開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、米国衛生研究所(NIH)、米国保健社会福祉省との共同研究開発契約の履行により作成された。米国政府は、本発明の特定の権利を有する。
本発明は、ConverGene、LLCと、米国衛生研究所(NIH)、米国保健社会福祉省との共同研究契約の対象である。
式I
式中、
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり;但し、XがCHである場合、Zは、CHでもなく;
Yは、水素(H)、Cl、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、OR5、NR6R7、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記4〜10員のヘテロシクロアルキル及び5〜10員のヘテロアリールは、1つ以上の窒素(N)、酸素(O)または硫黄(S)原子を含み;前記C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールは、各々、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
L1は、−(CR9R10)n−、C(O)、またはS(O)2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
R1は、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記5〜10員のヘテロアリールは、1つ以上のN、O、またはS原子を含み;前記C6〜10アリール及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
R2は、H、C1〜6アルキル、−C(O)R11、−CH2C(O)OR11、−C(O)NR11R12、S(O)2NR11R12、または−C(O)OR11であり、前記C1〜6アルキルは、1つ以上のR8によって場合により置換されており;
または場合により、R1及びR2は、含まれている窒素原子及びL1と一緒になって、4、5、6または7員の複素環またはヘテロアリール環系を形成していてもよく、前記複素環またはヘテロアリール環系は、1つ以上のさらなるN、O、またはS原子を含んでいてもよく;前記複素環またはヘテロアリール環系は、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
R3及びR4は、H、C1〜6アルキル、−OR11、ハロゲン、−CN、−CF3、−NO2、−C(O)OR11、−OC(O)NR11R12、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11C(O)OR12、−NR11S(O)2R12、−NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR11R12、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、C3〜10シクロアルキル、及び4〜10員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、前記4〜10員のヘテロシクロアルキル及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、1つ以上のN、O、またはS原子を含み;前記C1〜6アルキル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは4〜10員のヘテロシクロアルキルは、各々、1つ以上のR8によって場合により置換されており;
R5は、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、または5〜10員のヘテロアリールの各々は、1つ以上のR8によって場合により置換されており;
R6及びR7は、H、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、C3〜10シクロアルキル、及び4〜10員のヘテロシクロアルキルからなる群から出現ごとに独立して選択され、前記4〜10員のヘテロシクロアルキルまたは5〜10員のヘテロアリールは、1つ以上のN、O、またはS原子を含み;前記C1〜6アルキル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、C3〜10シクロアルキル、及び4〜10員のヘテロシクロアルキルの各々は、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
または場合により、R6及びR7は、含まれている窒素と一緒になって、4、5、6または7員の複素環またはヘテロアリール環系を形成していてもよく、前記複素環またはヘテロアリール環系は、N、O、及びSから選択されるさらなる1〜4個のヘテロ原子を場合により有する単または二環式環であり;前記複素環またはヘテロアリール環系は、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
R8は、H、OH、SH、ハロゲン、−CN、−CF3、−NO2、−OR11、−SR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−OC(O)NR11R12、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11C(O)OR12、−NR11S(O)2R12、−NR11C(O)NR12R13、−(CH2)m−R16、−(CH2)q−R17、−S(O)R11、−S(O)2R11、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、C3〜10シクロアルキル、及び4〜10員のヘテロシクロアルキルからなる群から出現ごとに独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、C3〜10シクロアルキル、及び4〜10員のヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR14によって場合により置換されており;
mは、1、2、3、または4であり;
qは、2、3、または4であり;
R9及びR10は、HまたはC1〜6アルキルから出現ごとに独立して選択され、前記C1〜6アルキルは、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
または場合により、R9及びR10は、含まれている炭素と一緒になって、3、4、5、または6員の炭素環系を形成していてもよく;
R11、R12、及びR13は、H、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から出現ごとに独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、1つ以上のR14によって場合により置換されていてもよく;
または場合により、R11、及びR12、またはR12、及びR13は、含まれている窒素と一緒になって、4、5、6または7員の複素環またはヘテロアリール環系を形成していてもよく、前記複素環またはヘテロアリール環系は、N、O、及びSから選択されるさらなる1〜4個のヘテロ原子を場合により有する単または二環式環であり;前記複素環またはヘテロアリール環系は、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
R14は、H、OH、OR18、SH、SR18、ハロゲン、CN、CF3、NO2、C(O)R18、C(O)OR18、OC(O)NR18R19、C(O)NR18R19、NR18R19、NR18C(O)R19、NR18C(O)OR19、NR18S(O)2R19、NR18C(O)NR19R20、S(O)R18、S(O)2R18、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から出現ごとに独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリール基は、1つ以上のR15によって場合により置換されていてもよく;
R15は、H、−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、−OCH3、ハロゲン、−CN、−CF3、−NH2、−N(CH3)2、−CO2H、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、及び−C(O)N(CH3)2からなる群から出現ごとに独立して選択され;
各R16は独立して、−CO2Hまたは−C(O)NR6R7であり;
各R17は独立して、−OHまたは−NR6R7であり;及び
各R18、R19、及びR20は、H、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から出現ごとに独立して選択される、化合物である。
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり;但し、XがCHである場合、Zは、CHでもなく;
Yは、水素(H)、Cl、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、OR5、NR6R7、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、1つ以上の窒素(N)、酸素(O)または硫黄(S)原子を含み;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、各々、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
L1は、−(CR9R10)n−、C(O)、またはS(O)2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
R1は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、1つ以上のN、O、またはS原子を含み;前記アリール及びヘテロアリールの各々は、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
R2は、H、アルキル、−C(O)R11、−CH2C(O)OR11、−C(O)NR11R12、S(O)2NR11R12、または−C(O)OR11であり、前記アルキルは、1つ以上のR8によって場合により置換されており;
場合により、R1及びR2は、含まれている窒素原子及びL1と一緒になって、4、5、6、または7員の複素環式環系を形成していてもよく、前記複素環式環系は、1つ以上のさらなるN、O、またはS原子を含んでいてもよく;前記複素環式環系は、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
R3及びR4は、H、アルキル、−OR11、ハロゲン、−CN、−CF3、−NO2、−C(O)OR11、−OC(O)NR11R12、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11C(O)OR12、−NR11S(O)2R12、−NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR11R12、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から出現ごとに独立して選択され、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールの各々は、1つ以上のN、O、またはS原子を含み;前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、各々、1つ以上のR8によって場合により置換されており;
R5は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、1つ以上のR8によって場合により置換されており;
R6及びR7は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から出現ごとに独立して選択され、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上のN、O、またはS原子を含み;前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの各々は、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
場合により、R6及びR7は、含まれている窒素と一緒になって、4、5、6、または7員の複素環式環系を形成していてもよく、前記複素環式環系は、N、O、及びSから選択されるさらなる1〜4個のヘテロ原子を場合により有する単または二環式環であり;前記環式環系は、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
R8は、H、OH、SH、ハロゲン、−CN、−CF3、−NO2、−OR11、−SR11、−C(O)OR11、−OC(O)NR11R12、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11C(O)OR12、−NR11S(O)2R12、−NR11C(O)NR12R13、−(CH2)m−R16、−(CH2)q−R17、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から出現ごとに独立して選択され、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR14によって場合により置換されており;
mは、1、2、3、または4であり;
qは、2、3、または4であり;
R9及びR10は、Hまたはアルキルから出現ごとに独立して選択され、前記アルキルは、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
場合により、R9及びR10は、含まれている炭素と一緒になって、3、4、5、または6員の炭素環系を形成していてもよく;
R11、R12、及びR13は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から出現ごとに独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1つ以上のR14によって場合により置換されていてもよく;
場合により、R11及びR12、またはR12及びR13は、含まれている窒素と一緒になって、4、5、6、または7員の複素環式環系を形成していてもよく、前記複素環式環系は、N、O、及びSから選択されるさらなる1〜4個のヘテロ原子を場合により有する単または二環式環であり;前記環式環系は、1つ以上のR14によって場合により置換されていてもよく;
R14は、H、OH、OR18、SH、SR18、ハロゲン、CN、CF3、NO2、C(O)R18、C(O)OR18、OC(O)NR18R19、C(O)NR18R19、NR18R19、NR18C(O)R19、NR18C(O)OR19、NR18S(O)2R19、NR18C(O)NR19R20、S(O)R18、S(O)2R18、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から出現ごとに独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基は、1つ以上のR15によって場合によりさらに置換されていてもよく;
R15は、H、−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、−OCH3、ハロゲン、−CN、−CF3、−NH2、−N(CH3)2、−CO2H、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、及び−C(O)N(CH3)2からなる群から出現ごとに独立して選択され;
各R16は独立して、−CO2Hまたは−C(O)NR6R7であり;
各R17は独立して、−OHまたは−NR6R7であり;及び
各R18、R19、及びR20は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から出現ごとに独立して選択される。
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり、但し、XがCHである場合、Zは、CHでもなく;
Yは、水素(H)、Cl、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、OR5、NR6R7、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、1つ以上の窒素(N)、酸素(O)または硫黄(S)原子を含み;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、各々、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
L1は、−(CR9R10)n−、C(O)、またはS(O)2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
R1は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、1つ以上のN、O、またはS原子を含み;前記アリール及びヘテロアリールの各々は、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
R2は、H、アルキル、−C(O)R11、−CH2C(O)OR11、−C(O)NR11R12、S(O)2NR11R12、または−C(O)OR11であり、前記アルキルは、1つ以上のR8によって場合により置換されており;
場合により、R1及びR2は、含まれている窒素原子及びL1と一緒になって、4、5、6、または7員の複素環式環系を形成していてもよく、前記複素環式環系は、1つ以上のさらなるN、O、またはS原子を含んでいてもよく;及び前記複素環式環系は、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
R3及びR4は、H、アルキル、−OR11、ハロゲン、−CN、−CF3、−NO2、−C(O)OR11、−OC(O)NR11R12、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11C(O)OR12、−NR11S(O)2R12、−NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR11R12、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から出現ごとに独立して選択され、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールの各々は、1つ以上のN、O、またはS原子を含み;前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、各々、1つ以上のR8によって場合により置換されており;
R5は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、1つ以上のR8によって場合により置換されており;
R6及びR7は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から出現ごとに独立して選択され、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上のN、O、またはS原子を含み;前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの各々は、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
場合により、R6及びR7は、含まれている窒素と一緒になって、4、5、6、または7員の複素環式環系を形成していてもよく、前記複素環式環系は、N、O、及びSから選択されるさらなる1〜4個のヘテロ原子を場合により有する単または二環式環であり;前記環式環系は、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
R8は、H、OH、SH、ハロゲン、−CN、−CF3、−NO2、−OR11、−SR11、−C(O)OR11、−OC(O)NR11R12、−C(O)NR11R12、−NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11C(O)OR12、−NR11S(O)2R12、−NR11C(O)NR12R13、−(CH2)m−R16、−(CH2)q−R17、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から出現ごとに独立して選択され、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR14によって場合により置換されており;
mは、1、2、3、または4であり;
qは、2、3、または4であり;
R9及びR10は、Hまたはアルキルから出現ごとに独立して選択され、前記アルキルは、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
場合により、R9及びR10は、含まれている炭素と一緒になって、3、4、5、または6員の炭素環系を形成していてもよく;
R11、R12、及びR13は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から出現ごとに独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1つ以上のR14によって場合により置換されていてもよく;
場合により、R11及びR12、またはR12及びR13は、含まれている原子と一緒になって、4、5、6、または7員の複素環式環系を形成していてもよく、前記複素環式環系は、N、O、及びSから選択されるさらなる1〜4個のヘテロ原子を場合により有する単または二環式環であり;前記環式環系は、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
R14は、H、OH、OR11、SH、SR11、ハロゲン、CN、CF3、NO2、C(O)OR11、OC(O)NR11R12、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)OR12、NR11S(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から出現ごとに独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基は、1つ以上のR15によって場合によりさらに置換されていてもよく;
R15は、H、−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、−OCH3、ハロゲン、−CN、−CF3、−NH2、−N(CH3)2、−CO2H、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、及び−C(O)N(CH3)2からなる群から出現ごとに独立して選択され;
R16は、−CO2Hまたは−C(O)NR6R7であり;及び
R17は、−OHまたは−NR6R7である。
但し、R8が窒素原子(例えば、含まれている窒素原子及びL1と一緒になって、R1、R2、またはR1及びR2によって形成されたヘテロシクロアルキル基の窒素原子)に結合している場合、R8は、R21から選択され、式中、R21は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、または−S(O)2R11であり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、及びフェニルは、各々、1つ以上のR14によって場合により置換されている。
但し、R8が炭素原子(例えば、含まれている窒素原子及びL1と一緒になって、R1、R2、またはR1及びR2によって形成されたヘテロシクロアルキル基の炭素原子)に結合している場合、R8は、R8aから選択され、式中、R8aは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、または3つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよい。
からなる群から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成しており、
式中、R21は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、または−S(O)2R11であり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、及びフェニルは、各々、1つ、2つ、または3つの独立して選択されたR14によって場合により置換されている。
からなる群から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成しており、
式中、R21は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、または−S(O)2R11であり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、及びフェニルは、各々、1つ、2つ、または3つの独立して選択されたR14によって場合により置換されている。
からなる群から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成しており、
式中、R21は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、または−S(O)2R11であり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、及びフェニルは、各々、1つ、2つ、または3つの独立して選択されたR14によって場合により置換されている。
からなる群から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成しており、
式中、R21は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、または−S(O)2R11であり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、及びフェニルは、各々、1つ、2つ、または3つの独立して選択されたR14によって場合により置換されている。
からなる群から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成しており、
式中、R8は、フェニルであり;
式中、R21は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、または−S(O)2R11であり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、及びフェニルは、各々、1つ、2つ、または3つの独立して選択されたR14によって場合により置換されている。
からなる群から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成しており、
式中、R8は、フェニルであり;
式中、R21は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、または−S(O)2R11であり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、及びフェニルは、各々、1つ、2つ、または3つの独立して選択されたR14によって場合により置換されている。
からなる群から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成しており、
式中、R8は、フェニルであり;
式中、R21は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、または−S(O)2R11であり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、及びフェニルは、各々、1つ、2つ、または3つの独立して選択されたR14によって場合により置換されている。
OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、S(O)2R11の各R11は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4−6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つまたは2つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよく;
−C(O)NR11R12の各R12は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;及び
R8またはR11に結合した各R14は、ハロゲン、C1〜6アルキル、フェニル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、OR18、NR18R19、C(O)R18、C(O)NR18R19、及びS(O)2R18からなる群から独立して選択され、前記フェニル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つまたは2つのメチル基によって場合により置換されていてもよい。
−C(O)R11及び−C(O)NHR11の各R11は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4−6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つまたは2つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよく;
R8またはR11に結合した各R14は、クロロ、メチル、OH、N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、1−メチル−1H−イミダゾリル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾリル、及び1−メチルアゼチジニルからなる群から独立して選択される。
OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、S(O)2R11の各R11は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4−6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つまたは2つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよく;
−C(O)NR11R12の各R12は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;及び
R8またはR11に結合した各R14は、ハロゲン、C1〜6アルキル、フェニル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、OR18、NR18R19、C(O)R18、C(O)NR18R19、及びS(O)2R18からなる群から独立して選択され、前記フェニル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つまたは2つのメチル基によって場合により置換されていてもよい。
−C(O)R11、及び−C(O)NHR11の各R11は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つまたは2つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよく;
R8またはR11に結合した各R14は、クロロ、メチル、OH、N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、1−メチル−1H−イミダゾリル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾリル、及び1−メチルアゼチジニルからなる群から独立して選択される。
−C(O)R11及び−C(O)NHR11の各R11は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つまたは2つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよく;
R8またはR11に結合した各R14は、クロロ、メチル、OH、N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、1−メチル−1H−イミダゾリル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾリル、及び1−メチルアゼチジニルからなる群から独立して選択される。
−C(O)R11及び−C(O)NHR11の各R11は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つまたは2つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよく;
R8またはR11に結合した各R14は、クロロ、メチル、OH、N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、1−メチル−1H−イミダゾリル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾリル、及び1−メチルアゼチジニルからなる群から独立して選択される。
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり、但し、XがCHである場合、Zは、CHでもなく;
Yは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはNR6R7から選択され、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上のR8によって場合により置換されており;
L1は、−CH2−または−CH(CH3)−であり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、各々、F、Cl、Br、CH3、及び−OCH3からなる群から選択される1つまたは2つの置換基によって場合により置換されていてもよく;
R2は、HまたはCH3であり;
R3及びR4は、H、アリール、またはヘテロアリールから出現ごとに独立して選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは各々、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよい。
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり、但し、XがCHである場合、Zは、CHでもなく;
Yは、−C(O)NR11R12、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリールまたはNR6R7であり、前記4〜7員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、各々、1つまたは2つの独立して選択されたR8によって場合により置換されており;
L1は、−CH2−または−CH(CH3)−であり;
R1は、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、前記フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールは、各々、F、Cl、Br、CH3、及び−OCH3からなる群から選択される1つまたは2つの置換基によって場合により置換されていてもよく;
R2は、HまたはCH3であり;
R3は、1つまたは2つのメチル基によって置換されている5〜6員のヘテロアリールであり;
R4は、Hである。
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり、但し、XがCHである場合、Zは、CHではなく;
Yは、−C(O)NR11R12、または
から選択されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり;
式中、
nは、1または2であり;
pは、0、1、または2であり;
R8は、H、C1−C6アルキル、または−(CH2)m−R16、または−(CH2)q−R17であり;
mは、1、2、3、または4であり;
qは、2、3、または4であり;
R16は、−CO2Hまたは−C(O)NR6R7であり;
R17は、OHまたはNR6R7である。
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり、但し、XがCHである場合、Zは、CHではなく;
Yは、以下のもの:
から選択されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり;
式中、
nは、1または2であり;
pは、0、1、または2であり;
R8は、H、C1−C6アルキル、または−(CH2)m−R16、または−(CH2)q−R17であり;
mは、1、2、3、または4であり;
qは、2、3、または4であり;
R16は、−CO2Hまたは−C(O)NR6R7であり;及び
R17は、OHまたはNR6R7である。
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり、但し、XがCHである場合、Zは、CHでもなく;
L1は、−CH2−または−CH(CH3)−であり;
Yは、−C(O)NR11R12、または
から選択されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり;
式中、
nは、1または2であり;
pは、0、1、または2であり;
R8は、H、C1−C6アルキル、または−(CH2)m−R16、または−(CH2)q−R17であり;
mは、1、2、3、または4であり;
qは、2、3、または4であり;
R16は、−CO2Hまたは−C(O)NR6R7であり;
R17は、OHまたはNR6R7である。
R1は、C6〜10アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、前記C6〜10アリールまたは5〜10員のヘテロアリールは、各々、F、Cl、Br、CH3、及び−OCH3からなる群から選択される1つまたは2つの置換基によって場合により置換されていてもよく;
R2が、HまたはCH3であり;
R3及びR4が、H、C6〜10アリールまたは5〜10員のヘテロアリールから出現ごとに独立して選択され、前記C6〜10アリールまたは5〜10員のヘテロアリールは、各々、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよい。
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり、但し、XがCHである場合、Zは、CHでもなく;
L1は、−CH2−または−CH(CH3)−であり;
Yは、
から選択されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり;
式中、
nは、1または2であり;
pは、0、1、または2であり;
R8は、H、C1−C6アルキル、または−(CH2)m−R16、または−(CH2)q−R17であり;
mは、1、2、3、または4であり;
qは、2、3、または4であり;
R16は、−CO2Hまたは−C(O)NR6R7であり;
R17は、OHまたはNR6R7であり、
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、各々、F、Cl、Br、CH3、及び−OCH3からなる群から選択される1つまたは2つの置換基によって場合により置換されていてもよく;
R2は、HまたはCH3であり;及び
R3及びR4は、H、アリール、またはヘテロアリールから出現ごとに独立して選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、各々、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよい。
Xは、Nであり;
Zは、Nであり;
L1は、−CH2−または−CH(CH3)−であり;
Yは、−C(O)NR11R12、または
から選択されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり;
式中、
nは、1または2であり;
pは、0、1、または2であり;
R8は、H、C1−C6アルキル、−(CH2)m−R16、または−(CH2)q−R17であり;
mは、1、2、3、または4であり;
qは、2、3、または4であり;
R16は、−CO2Hまたは−C(O)NR6R7であり;
R17は、OHまたはNR6R7であり;
R1は、C6〜10アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、前記C6〜10アリールまたは5〜10員のヘテロアリールは、各々、F、Cl、Br、CH3、及び−OCH3からなる群から選択される1つまたは2つの置換基によって場合により置換されていてもよく;
R2は、HまたはCH3であり;及び
R3及びR4は、H、C6〜10アリール、または5〜10員のヘテロアリールから出現ごとに独立して選択され、前記C6〜10アリールまたは5〜10員のヘテロアリールは、各々、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよい。
Xは、Nであり;
Zは、Nであり;
L1は、−CH2−または−CH(CH3)−であり;
Yは、
から選択されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり;
式中、
nは、1または2であり;
pは、0、1、または2であり;
R8は、H、C1−C6アルキル、−(CH2)m−R16、または−(CH2)q−R17であり;
mは、1、2、3、または4であり;
qは、2、3、または4であり;
R16は、−CO2Hまたは−C(O)NR6R7であり;
R17は、OHまたはNR6R7であり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、各々、F、Cl、Br、CH3、及び−OCH3からなる群から選択される1つまたは2つの置換基によって場合により置換されていてもよく;
R2は、HまたはCH3であり;及び
R3及びR4は、H、アリール、またはヘテロアリールから出現ごとに独立して選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、各々、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよい。
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり;但し、XがCHである場合、Zは、CHでもなく;
Yは、H、Cl、C1〜6アルキル、OR5、NR6R7、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、C3〜10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記C3〜10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
R1及びR2は、含まれている窒素原子及びL1と一緒になって、1つまたは2つの独立して選択されたR8によって場合により置換されている4、5、6または7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており;
R3は、H、5〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記5〜6員のヘテロシクロアルキル及び5〜6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
R4は、H及び5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記5〜6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
R5は、C1〜6アルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
各R6は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R7は、H、C1〜6アルキル、及び4〜10員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、及び4〜10員のヘテロシクロアルキルは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
各R8は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、CN、OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、NR11R12、及びS(O)2R11からなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、及び5〜10員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよく;
各R11は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、及び5〜10員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよく;
各R12は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R14は、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、CN、OR18、NR18R19、C(O)R18、C(O)OR18、C(O)NR18R19、S(O)2R18、C3〜6シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、及びフェニルからなる群から独立して選択され、前記C3〜6シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、及びフェニルは、1、2、3、または5つの 独立して選択されたR15によって場合により置換されていてもよく;
各R15は、−CH3、ハロゲン、及びCNからなる群から独立して選択され;
各R18は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R19は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり;但し、XがCHである場合、Zは、CHでもなく;
Yは、H、Cl、C1〜6アルキル、NR6R7、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、4〜10員のヘテロシクロアルキル、フェニル、及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ以上のR8によって場合により置換されていてもよく;
R1及びR2は、含まれている窒素原子及びL1と一緒になって、1つ以上のR8によって場合により置換されている4、5、6または7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており;
R3は、H、5〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記5〜6員のヘテロシクロアルキル及び5〜6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
R4は、Hであり;
各R6は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R7は、独立して選択されたC1〜6アルキル基であり、それらの各々は、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
各R8は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、フェニル、OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、S(O)2R11からなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、フェニルは、各々、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR14によって場合により置換されており;
各R11は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリールは、1つ以上のR14によって場合により置換されていてもよく;
各R12は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R14は、ハロゲン、C1〜6アルキル、フェニル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、OR18、NR18R19、C(O)R18、C(O)NR18R19、及びS(O)2R18からなる群から独立して選択され、前記フェニル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリールは、1つ以上のR15によって場合により置換されていてもよく;
各R15は、CH3またはCNであり;
各R18は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R19は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり;但し、XがCHである場合、Zは、CHでもなく;
Yは、H、Cl、NR6R7、−C(O)R11、−C(O)NR11R12、4〜10員のヘテロシクロアルキル、及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記4〜10員のヘテロシクロアルキル、及び5〜10員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
R1及びR2は、含まれている窒素原子及びL1と一緒になって、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されている4、5、6または7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており;
R3は、H、5〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記5〜6員のヘテロシクロアルキル及び5〜6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
R4は、Hであり;
各R6は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R7は、独立して選択されたC1〜6アルキル基であり、それらの各々は、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
各R8は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、S(O)2R11からなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルは、各々、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR14によって場合により置換されており;
各R11は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、及び5〜10員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよく;
各R12は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R14は、ハロゲン、C1〜6アルキル、フェニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、OR18、NR18R19、C(O)R18、C(O)NR18R19、及びS(O)2R18からなる群から独立して選択され、前記フェニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR15によって場合により置換されていてもよく;
各R15は、CH3またはCNであり;
各R18は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R19は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり;但し、XがCHである場合、Zは、CHでもなく;
Yは、H、NR6R7、−C(O)R11、−C(O)NR11R12、4〜10員のヘテロシクロアルキル、及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記4〜10員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールが、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
R1及びR2は、含まれている窒素原子及びL1と一緒になって、
からなる群から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成しており;
R3は、H、5〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記5〜6員のヘテロシクロアルキル及び5〜6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
R4は、Hであり;
各R6は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R7は、独立して選択されたC1〜6アルキル基であり、それらの各々は、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
各R8は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、S(O)2R11からなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルは、各々、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR14によって場合により置換されており;
各R11は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよく;
各R12は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R14は、ハロゲン、C1〜6アルキル、フェニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、OR18、NR18R19、C(O)R18、C(O)NR18R19、及びS(O)2R18からなる群から独立して選択され、前記フェニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR15によって場合により置換されていてもよく;
各R15は、CH3またはCNであり;
各R18は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R19は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
式中、R21は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、または−S(O)2R11であり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、及びフェニルは、各々、1つ、2つ、または3つの独立して選択されたR14によって場合により置換されている。
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり;但し、XがCHである場合、Zは、CHでもなく;
Yは、H、NR6R7、−C(O)R11、−C(O)NR11R12、4〜10員のヘテロシクロアルキル、及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールが、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
R1及びR2は、含まれている窒素原子及びL1と一緒になって、
からなる群から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成しており;
R3は、H、5〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記5〜6員のヘテロシクロアルキル及び5〜6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
R4は、Hであり;
各R6は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R7は、独立して選択されたC1〜6アルキル基であり、それらの各々は、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
各R8は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、S(O)2R11からなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルは、各々、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR14によって場合により置換されており;
各R11は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよく;
各R12は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R14は、ハロゲン、C1〜6アルキル、フェニル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、OR18、NR18R19、C(O)R18、C(O)NR18R19、及びS(O)2R18からなる群から独立して選択され、前記フェニル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR15によって場合により置換されていてもよく;
各R15は、CH3またはCNであり;
各R18は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R19は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
R21は、C(O)CH3、S(O)2CH3、CH2CH2N(CH3)2、及びC(O)NH(シクロプロピル)からなる群から選択される。
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり;但し、XがCHである場合、Zは、CHでもなく;
Yは、H、NR6R7、−C(O)R11、−C(O)NR11R12、4〜10員のヘテロシクロアルキル、及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記4〜10員のヘテロシクロアルキル及び5〜10員のヘテロアリールが、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
R1及びR2は、含まれている窒素原子及びL1と一緒になって、
からなる群から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成しており;
R3は、H、5〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記5〜6員のヘテロシクロアルキル及び5〜6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
R4は、Hであり;
各R6は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R7が、独立して選択されたC1〜6アルキル基であり、それらの各々は、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
各R8は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、S(O)2R11からなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルは、各々、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR14によって場合により置換されており;
各R11は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよく;
各R12は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R14は、ハロゲン、C1〜6アルキル、フェニル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、OR18、NR18R19、C(O)R18、C(O)NR18R19、及びS(O)2R18からなる群から独立して選択され、前記フェニル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、または4つの独立して選択されたR15によって場合により置換されていてもよく;
各R15は、CH3またはCNであり;
各R18は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R19は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり;但し、XがCHである場合、Zは、CHでもなく;
Yは、H、NHR7、−C(O)R11、−C(O)NHR11、ピペラジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、及びチエニルからなる群から選択され、前記ピペラジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、及びチエニルは、1つまたは2つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
R1及びR2は、含まれている窒素原子及びL1と一緒になって、
からなる群から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成しており;
R3は、イソキサゾリル、ピラゾリル、2−オキソピリジニル、2−ヒドロキシピリジニルであり、それらの各々は、1つまたは2つのメチル基によって場合により置換されており;
R4は、Hであり;
各R6は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R7が、独立して選択されたC1〜6アルキル基であり、それらの各々は、1つまたは2つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
各R8は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、S(O)2R11からなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルは、各々、1つまたは2つの独立して選択されたR14によって場合により置換されており;
各R11は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つまたは2つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよく;
各R12は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R14は、ハロゲン、C1〜6アルキル、フェニル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、OR18、NR18R19、C(O)R18、C(O)NR18R19、及びS(O)2R18からなる群から独立して選択され、前記フェニル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つまたは2つの独立して選択されたR15によって場合により置換されていてもよく;
各R15は、CH3またはCNであり;
各R18は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R19は、H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
Xは、CHまたはNであり;
Zは、CHまたはNであり;但し、XがCHである場合、Zは、CHでもなく;
Yは、H、NHR7、−C(O)R11、−C(O)NHR11、ピペラジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、及びチエニルからなる群から選択され、前記ピペラジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、及びチエニルは、1つまたは2つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
R1及びR2は、含まれている窒素原子及びL1と一緒になって、
からなる群から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成しており;
R3は、イソキサゾリル、ピラゾリル、2−オキソピリジニル、2−ヒドロキシピリジニルであり、それらの各々は、1つまたは2つのメチル基によって場合により置換されており;
R4は、Hであり;
各R6は、H及びC1〜3アルキルからなる群から独立して選択され;
各R7は、独立して選択されたC1〜3アルキル基、それらの各々は、1つまたは2つの独立して選択されたR8によって場合により置換されていてもよく;
各R8は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、−C(O)R11、−C(O)NHR11、S(O)2CH3からなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルは、各々、1つまたは2つの独立して選択されたR14によって場合により置換されており;
各R11は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル、及び5〜6員のヘテロアリールは、1つまたは2つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよく;
各R14は、クロロ、メチル、OH、N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、1−メチル−1H−イミダゾリル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾリル、及び1−メチルアゼチジニルからなる群から独立して選択される。
式IV
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、R21は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、または−S(O)2R11であり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、及びフェニルは、各々、1つ、2つ、または3つの独立して選択されたR14によって場合により置換されている。
式V
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、R21は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、または−S(O)2R11であり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、及びフェニルは、各々、1つ、2つ、または3つの独立して選択されたR14によって場合により置換されており;
R8aは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、または3つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよい。
式VI
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、R8aは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、または3つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよい。
式VIII
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、R8aは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールであり、前記フェニル及びヘテロアリールは、1つ、2つ、または3つの独立して選択されたR14によって場合により置換されていてもよい。
2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−4−アミン;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−メチルキノリン−4−アミン;
N4−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N2−メチルキナゾリン−2,4−ジアミン;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N4−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N2−(1−メチルピペリジン−4−イル)キナゾリン−2,4−ジアミン;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−メトキシキナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−メチルキナゾリン−4−アミン;
N4−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N2−(2−モルホリノエチル)キナゾリン−2,4−ジアミン;
N4−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)キナゾリン−2,4−ジアミン;
N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
3−((4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)アミノ)プロパン−1−オール;
N−(3−クロロベンジル)−2,6−ビス(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−4−アミン;
6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−4−アミン;
N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(シクロプロピル)メタノン;
(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(4−イソペンチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N4−(3−クロロベンジル)−N2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N2−メチルキナゾリン−2,4−ジアミン;
(1−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノール;
(1−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペリジン−3−イル)メタノール;
(1−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペリジン−2−イル)メタノール;
N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−4−アミン
N−(3−クロロベンジル)−4−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−2−アミン;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン;
2−(1−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペリジン−4−イル)エタノール;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノール;
N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペリジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン;
1−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノン;
1−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(ジメチルアミノ)エタノン;
2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
N−(3−クロロベンジル)−2−(4−((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−(1−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタノール;
N−(3−クロロベンジル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
2−(4−(1−((3−クロロベンジル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
1−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール;
(R)−1−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール;
(S)−1−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−アミノ−1−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
3−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトニトリル;
N−(3−クロロベンジル)−2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;
(5−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピリジン−2−イル)メタノール;
N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
5−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
5−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)ピリジン−2−オール;
2,6−ビス(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロベンジル)−2,6−ビス(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(2−メトキシベンジル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(3−メトキシベンジル)キナゾリン−4−アミン;
N−(2−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−ブロモベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(2−フルオロベンジル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(3−フルオロベンジル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(5−メチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(フラン−2−イルメチル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)キナゾリン−4−アミン;
N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−((4−クロロピリジン−2−イル)メチル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((5−フルオロピリジン−3−イル)メチル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((4−メチルピリジン−3−イル)メチル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−メチルキナゾリン−4−アミン;
5−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−3−フルオロピリジン−2−オール;
2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((4−メチルチオフェン−2−イル)メチル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1−(チオフェン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン;
N−(1−(3−クロロフェニル)エチル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
5−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−3−メチルピリジン−2−オール;
N−ベンジル−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3−メチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−((5−クロロチオフェン−2−イル)メチル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)ピリジン−2−オール;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(4−フルオロベンジル)キナゾリン−4−アミン;
5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミド;
5−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
3−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル;
5−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−2−(1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
5−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
5−(2−(4−(2−アミノアセチル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
(S)−5−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
5−(2−クロロ−4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
5−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((5−メチルピリジン−3−イル)メチル)キナゾリン−4−アミン;
4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
2−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
2−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
5−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
5−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
5−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−2−(4−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
5−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
5−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
5−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
2−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2−(4−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−アミノ−1−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノン;及び
5−(2−(4−(2−アミノアセチル)ピペラジン−1−イル)−4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
5−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
5−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
1−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
2−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;
1−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
2−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
2−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド;
5−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
2−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール;
2−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド;
2−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
2−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミド;
5−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
5−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−2−(1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
2−(4−(4−((4−クロロフェニル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール;
6−ブロモ−2−クロロ−N−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン;
N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
1−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル;
1−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル;
N−(4−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
5−(4−((4−クロロフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
N−(4−クロロフェネチル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(4−(3−ベンジルアゼチジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン;
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸;
2−(4−(4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール;
(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸;
N4−(3−クロロベンジル)−N2−(4−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2,4−ジアミン;
N−(4−クロロベンジル)−4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−2−(4−クロロフェノキシ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
(S)−2−((2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−2−フェニルエタノール;
2−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(2−フェニルピロリジン−1−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン;
2−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(2−フェニルピペリジン−1−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン;
2−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン;
N−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
N2−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−N4−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2,4−ジアミン;
2−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(2−フェニルアゼチジン−1−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン;
N−(1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−(4−(4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミド;
1−(4−(4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
1−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((4−メチルピリジン−3−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−N−((4−クロロピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−N−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((5−フルオロピリジン−3−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((5−メチルピリジン−3−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
1−(4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((1−メチルアゼチジン−3−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−N−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−N−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−N−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−N−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−N−((3−クロロピリジン−4−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キナゾリン−4−アミン;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((2−メチルチアゾール−5−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((5−メチルチアゾール−2−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((3−フルオロピリジン−4−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((5−メチルオキサゾール−2−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((3−メチルピリジン−4−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(2−メチルピリジン−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(6−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(4−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−N−(6−クロロピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(3−フルオロピリジン−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2−カルボキサミド;
4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−N−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((1−メチルアゼチジン−3−イル)メチル)キノリン−2−カルボキサミド;
4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((1−メチルアゼチジン−3−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)キノリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キノリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン−2−カルボキサミド;
4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−N−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((1−メチルアゼチジン−3−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)チオモルホリン 1,1−ジオキシド;
4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)チオモルホリン 1,1−ジオキシド;
4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−N−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((2−メチルピリジン−4−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((トランス)−3−ヒドロキシシクロブチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
1−(2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−N−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−N−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((4−メチルチアゾール−5−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
1−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
(S)−1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(R)−1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン;
(S)−2−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン;
(R)−2−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン;
1−(2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
(R)−4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン;
(S)−4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン;
1−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド;
(S)−2−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミド;
6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−((S)−3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボキサミド;
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)キノリン−2−カルボキサミド;
(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボキサミド;
(S)−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)(1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)メタノン;
(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)キナゾリン−4−アミン;
(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボキサミド;
(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボキサミド;
(S)−N−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボキサミド;
(S)−4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン;
(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((1−メチルアゼチジン−3−イル)メチル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボキサミド;
(4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)(1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)メタノン;
(S)−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)(1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)メタノン;
(4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)(1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)メタノン;
(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)(1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)メタノン;
(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−2−イル)(1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)メタノン;
(S)−4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン;
N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)キナゾリン−4−アミン;
(S)−1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(S)−5−(2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
(S)−4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン;
(S)−1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
(S)−1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(S)−1−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
(S)−2−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド;
(S)−1−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
(S)−4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−N−エチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(S)−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
(S)−2−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
(S)−4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−((メチルスルホニル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン;
(S)−2−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
(S)−2−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;
(S)−1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタン−1−オン;
(S)−2−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタン−1−オール;
(S)−2−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(S)−1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−((S)−3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール;
(S)−1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
(S)−1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(4−(メチルスルホニル)−2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(S)−4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(3−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン;
1−(4−(4−((3−クロロベンジル)(シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(S)−7−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オール;
(S)−8−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボキサミド;
(S)−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)(2−ヒドロキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メタノン;
(S)−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)(1−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)メタノン;
(S)−4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン;
(S)−4−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
(S)−8−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−(5−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)ピリジン−2−イル)メタノール;
(S)−N−シクロプロピル−4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−カルボキサミド;
(S)−(5−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)チオフェン−2−イル)メタノール;
(S)−1−(3−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)エタン−1−オン;
(S)−4−(2−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン;
(S)−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)チオフェン−2−イル)メタノール;
(S)−1−(4−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタン−1−オン;
(S)−4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン;
(S)−8−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
(S)−N−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボキサミド;
1−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
(S)−4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン;
(S)−4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン;
(S)−3−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル;
(S)−8−(4−(4−アセチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
(S)−8−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(4−(メチルスルホニル)−2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−2−イル)−1−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン;
(S)−5−(2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−モルホリノキナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(S)−5−(4−(4−アセチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)−2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
以下の定義は、限定しないが、定義された用語を明確にすることを意図している。本明細書で使用される特定の用語が具体的に定義されていない場合、かかる用語は、限定されていないとみなされるべきではない。むしろ、これらの用語は、その許容される意味の範囲内で使用される。
R’及びR’’が「アミド」の定義において定義されている基−SO2NR’R’’を称する。
a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth et al.,Ch.31(Academic Press,1996).
b)Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard、(Elsevier、1985);33.
c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard−Larson and H.Bundgaard,eds.Ch.5,pp.113−191(Harwood Academic Publishers,1991);及び
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa and Joachim M.Mayer(Wiley−VCH,2003)
に記載されている。前記参照文献は、プロドラッグを説明するために参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、本開示の化合物の合成のための方法も提供する。本発明は、本開示の化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成のための方法をさらに提供する。化合物は、容易に入手可能な出発物質及び試薬を使用して以下に記載の方法に従って調製され得る。これらの反応において、それら自体は当業者に知られているがここでは詳細に記載していない変形例が用いられてもよい。有機合成の当業者は、本開示の化合物を生成する複数の手段が存在することを認識する。表2に記されている具体的な選択された化合物を対象とするものを含めた例示的な合成法を本明細書に記載する。
本発明を以下の例示的な実施例を参照してここでさらに説明する。別途記述しない限り:(i)空気または水分に感受性の反応は全て、乾燥器で乾燥したガラス器具により、窒素陽圧下で実施した;(ii)化学試薬及び無水溶媒は、商業的供給元から入手し、そのまま使用した;(iii)温度をセ氏温度(℃)で与える;操作を室温(RT)または周囲温度、すなわち、18〜25℃の範囲で実施する;(iv)有機溶液を、別途記述しない限り、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた;有機溶媒の蒸発を、減圧下、ロータリーエバポレーターを使用して行った;(v)カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)をシリカゲルプレートにおいて行った;(vi)一般に、反応の過程をTLCまたは液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)によって追跡し、反応時間を実例のためのみ与える;(vii)分取的精製は、Waters半分取HPLCで実施した;流速45mL/分で用いたカラムは、Phenomenex Luna C18(5マイクロメートル、30×75mm)であった;移動相は、アセトニトリル及び水(それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸を含有する)からなっていた;精製中、8分間で10%〜50%アセトニトリルの勾配を用いた;分取は、UV検出(220nm)により起動した;(viii)純度の分析的分析は、最終QC法1及び2として示す2つの異なる方法で測定した;方法1:分析をAgilent 1290 Infinity Series HPLCで実施した;4.5分間のうちの3分間の実行時間でUHPLC Long Gradient Equivalent 4%〜100%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸)/水、流速0.8mL/分;Phenomenex Luna C18カラム(3ミクロン、3×75mm)を50℃の温度で用いた;方法2:分析をAgilent 1260により、8分間の実行時間のうち7分間の4%〜100%アセトニトリル(0.025%トリフルオロ酢酸を含有する)/水(0.05%トリフルオロ酢酸を含有する)の勾配、流速1mL/分で実施した;Phenomenex Luna C18カラム(3ミクロン、3×75mm)を50℃の温度で用いた;純度測定は、方法1及び方法2共にAgilent Diode Array Detectorを用いて行った;質量測定は、Agilent 6130質量分析計及びポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化を用いて行った;アッセイ法のための類似体は全て、両方の分析法に基づいて、95%よりも高い純度を有する;(ix)高分解能質量分析は、Agilent 6210 Time−of−Flight LC/MSシステムで記録した;(x)最終生成物は、満足のいくプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/または質量スペクトルデータを有する;(xi)NMRデータは、与えられている場合、主な診断プロトンについてデルタ値の形態であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対して百万分の1(ppm)で部分的に与えられ、示した溶媒中でバリアン400(100)及び600MHz質量分析計で得られた;(xii)化学記号は通常の意味を有する;(xiii)所与の化合物に割り当てられた命名が、本明細書において表示されている化合物構造に該当しない事象においては、該構造が優先する;(xiv)溶媒比を体積:体積(v/v)換算で与える;(xv)収率を実例目的のみで与え、必ずしも、熱心なプロセス開発によって得ることができるものである必要はない;さらなる物質が必要である場合、調製を繰り返した。
スキーム1
式I(式中、Yは、NR6R7、アリール、またはヘテロアリールである)の化合物は、スキーム1に従って調製することができる。二塩化物1をエタノール溶液中のアミン、R1−L1−NH−R2と反応させて、中間化合物2を生じることができる。2のカップリングは、パラジウム触媒の存在下でボロン酸またはボロン酸エステルによって行い、化合物3を生じることができる。エタノール溶液中のアミンR6R7NHによる3の処理によって式I(式中、Yは、NR6R7である)のアミンを生じる一方、3のカップリングは、パラジウム触媒の存在下でアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルによって行い、式I(式中、Yは、アリールまたはヘテロアリールである)の化合物を生じることができる。
別の方法では、式I(式中、X及びZは、Nであり、Yは、NR6R7である)の化合物は、スキーム2に従って調製することができる。二塩化物1をtert−ブトキシドカリウムと反応させて、t−ブチルエーテル4を生じることができる。4のカップリングは、パラジウム触媒の存在下でボロン酸またはボロン酸エステルによって行い、化合物5を生じることができる。エタノール溶液中のアミンによる5の処理後、トリフルオロ酢酸の存在下における脱保護によってアミン6を生じ、アミン6を適当な活性化剤、例えば、PyBrOPの存在下でアミン、R1−L1−NH−R2とカップリングさせて、式Iの化合物を生じることができる。
実施例1.2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン。
ステップ1:6−ブロモ−2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)キナゾリン−4−アミン。
THF(2ml)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロキナゾリン(278mg、1.0mmol)、及び(3−クロロフェニル)メタンアミン(142mg、1.0mmol)の混合物に、Et3N(0.209ml、1.5mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAc/H2O(5mL/5mL)に注いだ。水層をEtOAc(3mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物をヘキサンですりつぶした後、乾燥させて、6−ブロモ−2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)キナゾリン−4−アミン(360mg、0.94mmol、94%収率)を白色固体として得た。MS(M+H)+=384。
2つ口フラスコに、6−ブロモ−2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)キナゾリン−4−アミン(345mg、0.9mmol)、(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(127mg、0.9mmol)、PdCl2(dppf)(65.9mg、0.09mmol)、及びK2CO3(311mg、2.250mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(3ml)と水(1ml)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を50%のCH2Cl2/ヘキサンですりつぶした後、48mgの純粋な固体生成物を得た。濾液を濃縮し、20〜40%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した後、5%のCH2Cl2/ヘキサンで生成物をすりつぶし、170mgの純粋な固体生成物を得た。合計で218mgの2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(218mg、0.546mmol、60.7%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.30(t、J=5.9Hz、1H)、8.26(d、J=1.9Hz、1H)、7.83(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、7.72(d、J=8.6Hz、1H)、7.44(d、J=1.6Hz、1H)、7.40−7.28(m、3H)、4.77(d、J=5.7Hz、2H)、2.44(s、3H)、2.27(s、3H);MS(M+H)+=400。
ステップ1:6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)キナゾリン−4−アミン。
THF(2ml)中の6−ブロモ−4−クロロキナゾリン(243mg、1.0mmol)、及び(3−クロロフェニル)メタンアミン(142mg、1.0mmol)の混合物に、Et3N(0.21ml、1.5mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAc/H2O(5mL/5mL)に注いだ。水層をEtOAc(3mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物をヘキサンですりつぶした後、乾燥させて、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)キナゾリン−4−アミン(342mg、0.98mmol、98%収率)を白色固体として得た。MS(M+H)+=350。
2つ口フラスコに、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)キナゾリン−4−アミン(69.7mg、0.2mmol)、(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(42.3mg、0.3mmol)、PdCl2(dppf)(14.6mg、0.02mmol)、及びK2CO3(83mg、0.6mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1.5ml)と水(0.5ml)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、20〜40%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製した後、N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(61.5mg、0.169mmol、84%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 8.70(s、1H)、7.95(d、J=8.6Hz、1H)、7.77−7.68(m、1H)、7.65−7.58(m、1H)、7.41(d、J=1.3Hz、1H)、7.34−7.29(m、1H)、7.28−7.22(m、2H)、6.82(s、1H)、4.92(d、J=5.5Hz、2H)、2.44−2.34(m、3H)、2.21(d、J=0.6Hz、3H);MS(M+H)+=365。
ステップ1:6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)キノリン−4−アミン。
マイクロ波管に、6−ブロモ−4−クロロキノリン(242mg、1mmol)、(3−クロロフェニル)メタンアミン(283mg、2.0mmol)、DMSO(1ml)、及びヒューニッヒ塩基(0.349ml、2.0mmol)を入れた。管を密封し、マイクロ波照射下で、150℃で1時間加熱した。混合物をEtOAc/H2O(30mL/30mL)に注いだ。有機層をH2O(30mL)で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を2%のCH2Cl2/ヘキサンですりつぶした後、乾燥させて、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)キノリン−4−アミン(238mg、0.685mmol、68.5%収率)を得た。MS(M+H)+=349。
2つ口フラスコに、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)キノリン−4−アミン(87mg、0.25mmol)、(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(70.5mg、0.5mmol)、PdCl2(dppf)(18.29mg、0.025mmol)、及びK2CO3(138mg、1.0mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1.5ml)と水(0.5ml)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、0〜5%のMeOH/EtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製した後、N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−4−アミン(88.5mg、0.243mmol、97%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 8.51(dd、J=5.5、1.9Hz、1H)、8.09(dd、J=8.6、2.0Hz、1H)、7.76(s、1H)、7.52(dt、J=8.7、2.0Hz、1H)、7.39(d、J=1.9Hz、1H)、7.33−7.23(m、3H)、6.44(dd、J=5.5、2.0Hz、1H)、6.01(s、1H)、4.60(dd、J=5.6、1.9Hz、2H)、2.42(d、J=2.0Hz、3H)、2.26(d、J=1.9Hz、3H);MS(M+H)+=364。
ステップ1:6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−メチルキノリン−4−アミン。
マイクロ波管に、6−ブロモ−4−クロロ−2−メチルキノリン(257mg、1mmol)、(3−クロロフェニル)メタンアミン(283mg、2.0mmol)、DMSO(1ml)、及びヒューニッヒ塩基(0.349ml、2.0mmol)を入れた。管を密封し、マイクロ波照射下で、150℃で1時間加熱した。混合物をEtOAc/H2O(30mL/30mL)に注いだ。有機層をH2O(30mL)で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を2%のCH2Cl2/ヘキサンですりつぶした後、乾燥させて、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−メチルキノリン−4−アミン(211mg、0.583mmol、58.3%収率)を得た。MS(M+H)+=363。
2つ口フラスコに、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−メチルキノリン−4−アミン(90mg、0.25mmol)、(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(70.5mg、0.5mmol)、PdCl2(dppf)(18.29mg、0.025mmol)、及びK2CO3(138mg、1.0mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1.5ml)と水(0.5ml)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、0〜5%のMeOH/EtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製した後、N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−メチルキノリン−4−アミン(88.4mg、0.234mmol、94%収率)を得た。MS(M+H)+=378。
EtOH(1ml)中の2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、39.9mg、0.1mmol)の懸濁液に、メタンアミン(1.0ml、2.0mmol)(THF中で2M)を添加した。管を密封し、75℃で16時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残渣をDMSOに再溶解し、フィルターを通して濾過し、精製に供して、N4−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N2−メチルキナゾリン−2,4−ジアミン、2TFA(15.9mg、0.026mmol、25.6%収率)を得た。MS(M+H)+=394。
2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、33.9mg、0.085mmol)、及び1−メチルピペラジン(102mg、1.02mmol)の混合物に、EtOH(1ml)を添加した。管を密封し、75℃で6時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残渣をDMSOに再溶解し、フィルターを通して濾過し、精製に供して、N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン、2TFA(23.1mg、0.033mmol、39.3%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.14(s、2H)、8.22(s、1H)、7.86−7.23(m、6H)、4.76(m、4H)、4.20−2.95(m、6H)、2.797(s、3H)、2.43(s、3H)、2.26(s、3H)(1塩NHを含む);MS(M+H)+=463。
2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、33.9mg、0.085mmol)、及び1−メチルピペリジン−4−アミン(116mg、1.02mmol)の混合物に、EtOH(1ml)を添加した。管を密封し、85℃で16時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残渣をDMSOに再溶解し、フィルターを通して濾過し、精製に供して、N4−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N2−(1−メチルピペリジン−4−イル)キナゾリン−2,4−ジアミン、2TFA(17mg、0.024mmol、28.4%収率)を得た。MS(M+H)+=477。
2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、33.9mg、0.085mmol)に、ナトリウムメトキシド(1405mg、6.5mmol)(MeOH中で25重量%、約6.5M)を添加した。管を密封し、75℃で3時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮した後、H2O(6mL)を添加した。白色固体を収集し、水(2mL×2)とヘキサン(2mL)ですりつぶした後、乾燥させて、N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−メトキシキナゾリン−4−アミン(29mg、0.073mmol、86%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.77(d、J=8.8Hz、1H)、7.53(dt、J=7.5、1.6Hz、2H)、7.39(s、1H)、7.29−7.26(m、3H)、6.24(br s、1H、NH)、4.88(d、J=5.5Hz、2H)、4.07(s、3H)、2.39(s、3H)、2.23(s、3H);MS(M+H)+=395。
ステップ1:6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−メチルキナゾリン−4−アミン。
N2下で6−ブロモ−2−メチルキナゾリン−4−オール(120mg、0.5mmol)、及びブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(583mg、1.25mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(4ml)、その後、トリエチルアミン(253mg、2.5mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、(3−クロロフェニル)メタンアミン(142mg、1.0mmol)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。混合物に、H2O(5mL)を添加し、水層をEtOAc(5mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、20〜40%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製した後、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−メチルキナゾリン−4−アミン(66mg、0.182mmol、36.4%収率)を得た。MS(M+H)+=364。
2つ口フラスコに、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−メチルキナゾリン−4−アミン(60mg、0.165mmol)、(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(30.3mg、0.215mmol)、PdCl2(dppf)(12.11mg、0.017mmol)、及びK2CO3(68.6mg、0.496mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1ml)と水(0.3ml)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、35〜60%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−メチルキナゾリン−4−アミン(52.4mg、0.138mmol、84%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.85(d、J=8.6Hz、1H)、7.57(dd、J=8.6、1.8Hz、1H)、7.50(d、J=1.9Hz、1H)、7.42(q、J=1.4Hz、1H)、7.29(qd、J=4.1、2.0Hz、3H)、6.00(s、1H)、4.90(d、J=5.6Hz、2H)、2.67(s、3H)、2.40(s、3H)、2.24(s、3H);MS(M+H)+=379。
2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、39.9mg、0.1mmol)、及び2−モルホリノエタンアミン(130mg、1.0mmol)の混合物に、EtOH(1ml)を添加した。管を密封し、90℃で16時間加熱した。室温に冷却後、フィルターを通して混合物を濾過し、精製に供して、N4−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N2−(2−モルホリノエチル)キナゾリン−2,4−ジアミン、2TFA(23.1mg、0.032mmol、32.0%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 13.00(s、1H)、10.10(s、1H)、9.77(s、1H)、8.38(s、1H)、8.26(s、1H)、7.84(d、J=8.7Hz、1H)、7.56(d、J=8.5Hz、1H)、7.46(s、1H)、7.42−7.29(m、3H)、4.87(s、2H)、3.46(m、12H)、2.42(s、3H)、2.24(s、3H)。(2塩NHを含む);MS(M+H)+=493。
2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、39.9mg、0.1mmol)、及び2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンアミン(143mg、1.0mmol)の混合物に、EtOH(1ml)を添加した。管を密封し、90℃で16時間加熱した。室温に冷却後、フィルターを通して混合物を濾過し、精製に供して、N4−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)キナゾリン−2,4−ジアミン、2TFA(28.6mg、0.039mmol、39.0%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.81(s、1H)、10.07(s、1H)、9.62(d、J=141.1Hz、1H)、8.23(d、J=1.8Hz、1H)、7.82(dd、J=8.4、1.7Hz、1H)、7.52(d、J=8.5Hz、1H)、7.46(t、J=1.9Hz、1H)、7.42−7.27(m、3H)、4.83(d、J=5.7Hz、2H)、4.43−2.67(m、15H)、2.42(s、3H)、2.25(d、J=1.4Hz、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=506。
2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、39.9mg、0.1mmol)、及びN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミン(157mg、1.0mmol)の混合物に、EtOH(1ml)を添加した。管を密封し、90℃で16時間加熱した。室温に冷却後、フィルターを通して混合物を濾過し、精製に供して、N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン、2TFA(21mg、0.028mmol、28.1%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.92(s、1H)、10.05(s、1H)、9.00(s、1H)、8.22(s、1H)、7.82(s、1H)、7.72(s、1H)、7.47(t、J=1.7Hz、1H)、7.37−7.29(m、3H)、4.80(d、J=5.7Hz、2H)、3.82(m、6H)、3.22(d、J=6.1Hz、2H)、2.80(s、6H)、2.72−2.50(m、4H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)。(2塩NHを含む);MS(M+H)+=520。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、39.9mg、0.1mmol)、及び3−アミノプロパン−1−オール(75mg、1.0mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.33(s、1H)、10.01(s、1H)、8.20(s、1H)、8.05(s、1H)、7.80(d、J=8.2Hz、1H)、7.51(d、J=8.5Hz、1H)、7.48−7.44(m、1H)、7.38−7.29(m、3H)、4.81(d、J=5.7Hz、2H)、4.56(s、1H)、3.44(d、J=6.5Hz、4H)、2.41(s、3H)、2.24(s、3H)、1.69(d、J=58.0Hz、2H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=438。
4,4’−(4−クロロキノリン−2,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソキサゾール)(53.1mg、0.15mmol)、及び(3−クロロフェニル)メタンアミン(212mg、1.5mmol)の混合物に、DMSO(1ml)を添加した。管を密封し、マイクロ波照射下で、160℃で1時間加熱した。その後、フィルターを通して混合物を濾過し、精製に供して、N−(3−クロロベンジル)−2,6−ビス(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−4−アミン、2TFA(17.9mg、0.026mmol、17.37%収率)を得た。MS(M+H)+=459。
4−(6−ブロモ−4−クロロキノリン−2−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール(50.6mg、0.15mmol)、及び(3−クロロフェニル)メタンアミン(212mg、1.5mmol)の混合物に、DMSO(容量:1ml)を添加した。管を密封し、マイクロ波照射下で、160℃で1時間加熱した。その後、フィルターを通して混合物を濾過し、精製に供して、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−4−アミン、2TFA(15.9mg、0.024mmol、15.80%収率)を得た。MS(M+H)+=442、444。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及びN,N−ジメチル−3−(ピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミン(42.8mg、0.25mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.67(s、1H)、8.19(s、1H)、7.72(m、4H)、7.47(s、1H)、7.42−7.26(m、3H)、4.79(s、2H)、3.70(m、8H)、3.06(m、4H)、2.82−2.73(m、6H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)、1.98(bs、2H)。(2塩NHを含む);MS(M+H)+=534。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、シクロプロピル(ピペラジン−1−イル)メタノン、HCl(47.7mg、0.25mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.044ml、0.250mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.95(s、1H)、10.10(s、1H)、8.23(s、1H)、7.79(m、2H)、7.50(d、J=1.6Hz、1H)、7.43−7.28(m、3H)、4.81(d、J=5.6Hz、2H)、4.01−3.34(m、8H)、2.43(s、3H)、2.26(s、3H)、2.05−1.93(m、1H)、0.80−0.66(m、4H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=517。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン、HCl(57.7mg、0.25mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.044ml、0.25mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.99(s、1H)、10.10(s、1H)、8.23(s、1H)、8.10(s、1H)、7.84(s、1H)、7.75(s、1H)、7.70(d、J=0.7Hz、1H)、7.50(s、1H)、7.44−7.28(m、3H)、4.81(d、J=5.6Hz、2H)、3.89(s、4H)、3.85(s、3H)、3.73(s、4H)、2.43(s、3H)、2.26(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=557。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)キナゾリン−4−アミン(19.15mg、0.05mmol)、及びN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミン(39.3mg、0.25mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.96(s、1H)、10.07(s、1H)、9.08(s、1H)、8.52(s、1H)、7.93(s、1H)、7.54(s、1H)、7.47(d、J=2.1Hz、1H)、7.37−7.29(m、3H)、4.75(d、J=5.6Hz、2H)、3.80(br s、4H)、3.23(s、2H)、2.79(s、6H)、2.71−2.50(m、6H)。(2塩NHを含む);MS(M+H)+=505。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及び2−(ピペラジン−1−イル)エタノール(32.5mg、0.25mmol)から調製した。MS(M+H)+=493。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及び1−イソペンチルピペラジン(39.1mg、0.25mmol)から調製した。MS(M+H)+=519。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及びN1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(25.5mg、0.25mmol)から調製した。MS(M+H)+=465。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及びピペリジン−4−イルメタノール(28.8mg、0.250mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.72(s、1H)、9.99(s、1H)、8.20(s、1H)、7.82(d、J=8.7Hz、1H)、7.72(d、J=8.7Hz、1H)、7.47(d、J=2.0Hz、1H)、7.37−7.29(m、3H)、4.78(d、J=5.6Hz、2H)、4.50(br s、3H)、3.23(d、J=5.7Hz、2H)、3.11(m、2H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)、1.76(d、J=13.3Hz、3H)、1.10(d、J=12.5Hz、2H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=478。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及びピペリジン−3−イルメタノール(28.8mg、0.250mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.74(s、1H)、9.98(s、1H)、8.20(s、1H)、7.82(d、J=8.5Hz、1H)、7.73(d、J=8.7Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.39−7.27(m、3H)、4.78(d、J=5.7Hz、2H)、4.51(m、4H)、3.07(m、3H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)、1.80−1.22(m、5H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=478。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及びピペリジン−2−イルメタノール(28.8mg、0.250mmol)から調製した。MS(M+H)+=478。
2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−4−アミン(59.7mg、0.15mmol)、及びN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミン(236mg、1.5mmol)の混合物に、DMF(1ml)を添加した。管を密封し、マイクロ波照射下で、180℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、フィルターを通して混合物を濾過し、精製に供して、N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−4−アミン、2TFA(21.6mg、0.029mmol、19.27%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.72(s、1H)、8.94(s、1H)、8.22(d、J=1.8Hz、1H)、7.89(d、J=8.6Hz、1H)、7.76(dd、J=8.7、1.7Hz、1H)、7.51(s、1H)、7.40−7.29(m、3H)、6.02(s、1H)、4.75(d、J=5.9Hz、2H)、3.67(t、J=4.8Hz、4H)、3.23(t、J=6.0Hz、2H)、2.79(s、6H)、2.61(m、6H)、2.43(s、3H)、2.26(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=519。
4−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−2−アミン(59.7mg、0.15mmol)、及びN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミン(236mg、1.500mmol)の混合物に、DMF(1ml)を添加した。管を密封し、マイクロ波照射下で、180℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、フィルターを通して混合物を濾過し、精製に供して、N−(3−クロロベンジル)−4−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−2−アミン、2TFA(22.8mg、0.031mmol、20.34%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.61(s、1H)、9.40(s、1H)、7.88(s、1H)、7.77(d、J=8.6Hz、1H)、7.71(d、J=1.8Hz、1H)、7.51(s、1H)、7.46−7.35(m、3H)、6.44(s、1H)、4.76(d、J=5.7Hz、2H)、3.30(d、J=37.4Hz、6H)、2.79(m、12H)、2.44(s、3H)、2.25(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=519。
2つ口フラスコに、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、39.9mg、0.1mmol)、4−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)モルホリン(61.4mg、0.2mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.00μmol)、及びK2CO3(69.1mg、0.5mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1.5ml)と水(0.5ml)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で1時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物をDMF中に溶解させて、フィルターを通して濾過し、精製に供して、N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン、2TFA(15.2mg、0.02mmol、19.69%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.98(s、2H)、8.73(s、1H)、8.33(s、2H)、7.90(m、2H)、7.55(s、1H)、7.47−7.26(m、3H)、4.99(s、2H)、4.62(s、2H)、3.62(m、10H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=544。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、ピペラジン−1−イル(ピリジン−4−イル)メタノン、2HCl(66.0mg、0.25mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.175ml、1.0mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.02(s、1H)、10.09(s、1H)、8.84−8.49(m、2H)、8.23(s、1H)、7.84(d、J=8.7Hz、1H)、7.73(d、J=8.6Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.38−7.24(m、3H)、4.78(d、J=5.6Hz、2H)、4.01−3.70(m、6H)、3.38(s、2H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=554。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及び2−(ピペリジン−4−イル)エタノール(32.3mg、0.25mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.89−11.54(m、1H)、10.00(s、1H)、8.20(s、1H)、7.82(d、J=8.7Hz、1H)、7.72(d、J=8.6Hz、1H)、7.48(d、J=2.1Hz、1H)、7.41−7.26(m、3H)、4.77(d、J=5.7Hz、2H)、4.46(m、3H)、3.53−2.92(m、4H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)、1.75(m、3H)、1.33(m、2H)、1.16−0.96(m、2H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=492。
ステップ1:4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル。
2つ口フラスコに、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、399mg、1mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(464mg、1.5mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(82mg、0.1mmol)、及びK2CO3(622mg、4.5mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(6ml)と水(3ml)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、20〜40〜50%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(403mg、0.738mmol、73.8%収率)を得た。MS(M+H)+=546。
1,4−ジオキサン(2ml)中の4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(403mg、0.738mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中で4M、2mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、ヘキサン(20mL)を添加し、溶媒を注意深く除去した(3回繰り返す)。その後、固体を真空中で乾燥させて、N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キナゾリン−4−アミン、2HCl(390mg、0.752mmol、102%粗収率)を得た。物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。25mgに精製に供して、N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キナゾリン−4−アミン、2TFA(TFA塩として)を得て、スクリーニングした。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.08(s、1H)、8.77(s、2H)、8.25(s、1H)、7.79(s、2H)、7.45(s、1H)、7.36−7.25(m、3H)、7.12(s、1H)、4.83(d、J=5.7Hz、2H)、3.83(br s、2H)、3.30(br s、2H)、2.79(br s、2H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=446。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及び2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン(42.8mg、0.25mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.79(s、1H)、10.08(s、1H)、8.23(s、1H)、7.83(s、2H)、7.46(s、1H)、7.34(m、3H)、4.78(d、J=5.6Hz、2H)、3.95−2.81(m、12H)、2.75(s、6H)、2.43(s、3H)、2.25(s、3H)、2.02(br s、1H)、1.69(br s、1H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=534。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及び2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノール(36.1mg、0.25mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.98(s、1H)、10.15(s、1H)、9.45(s、1H)、8.26(s、1H)、7.83(s、2H)、7.47(s、1H)、7.34(d、J=10.8Hz、3H)、5.39(s、1H)、4.79(d、J=19.6Hz、3H)、4.35(s、1H)、3.53(m、9H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)、2.06(m、2H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=507。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及びN,N−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)エタンアミン(39.1mg、0.25mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.82(s、1H)、10.05(s、1H)、9.37(s、1H)、8.21(s、1H)、7.82(s、1H)、7.74(s、1H)、7.47(s、1H)、7.40−7.29(m、3H)、4.87−4.67(m、2H)、4.49(s、2H)、3.56−2.93(m、4H)、2.74(d、J=4.6Hz、6H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)、1.82−1.42(m、5H)、1.16(m、2H)。(2塩NHを含む);MS(M+H)+=519。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及びピペラジン−1−イル(ピリジン−3−イル)メタノン(47.8mg、0.25mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.99(s、1H)、10.09(s、1H)、8.78−8.49(m、2H)、8.23(s、1H)、7.86(dd、J=14.7、8.2Hz、2H)、7.73(d、J=8.6Hz、1H)、7.55−7.44(m、2H)、7.41−7.26(m、3H)、4.79(d、J=5.6Hz、2H)、3.71(m、8H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=554。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及び2−ヒドロキシ−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(36.0mg、0.25mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.93(s、1H)、10.08(s、1H)、8.22(s、1H)、7.83(s、1H)、7.73(s、1H)、7.49(s、1H)、7.40−7.15(m、3H)、4.80(d、J=5.2Hz、2H)、4.12(s、2H)、3.84(s、4H)、3.52(m、4H)、2.96(s、1H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=507。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、2−(ジメチルアミノ)−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン、2HCl(61.0mg、0.25mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.175ml、1.0mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.04(s、1H)、10.14(s、1H)、9.54(s、1H)、8.22(s、1H)、7.75(s、2H)、7.48(s、1H)、7.35(t、J=7.7Hz、3H)、4.79(s、2H)、4.28(d、J=4.4Hz、2H)、3.85−3.60(m、8H)、2.80(d、J=4.1Hz、6H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)。(includine 2塩 NH);MS(M+H)+=534。
2つ口フラスコに、7−ブロモ−2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)キナゾリン−4−アミン(383mg、1mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(223mg、1.000mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(82mg、0.1mmol)、及びK2CO3(415mg、3.0mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(3ml)と水(1.5ml)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、25〜60%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(370mg、0.927mmol、93%収率)を得た。25mgの物質にHPLC精製に供して、TFA塩を得て、スクリーニングした。MS(M+H)+=399。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(19.96mg、0.05mmol)、及びN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミン(39.3mg、0.25mmol)から調製した。MS(M+H)+=520。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(19.96mg、0.05mmol)、及び2−(ピペラジン−1−イル)エタノール(32.5mg、0.250mmol)から調製した。MS(M+H)+=493。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及びN,N−ジメチル−1−(ピペリジン−4−イル)メタンアミン(35.6mg、0.25mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.88(s、1H)、10.07(s、1H)、9.33(s、1H)、8.38−8.10(m、1H)、7.79(m、2H)、7.47(s、1H)、7.33(m、3H)、4.78(s、2H)、4.50(s、2H)、3.15(s、2H)、2.95(t、J=6.3Hz、2H)、2.79(s、3H)、2.77(s、3H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)、2.12(s、1H)、1.79(s、2H)、1.18(m、2H)。(2塩NHを含む);MS(M+H)+=505。
2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、2−(1H−ピラゾール−4−イル)エタノール(28.0mg、0.250mmol)、及びK2CO3(34.6mg、0.25mmol)の混合物に、DMF(容量:1ml)を添加した。管を密封し、マイクロ波照射下で、150℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、フィルターを通して混合物を濾過し、精製に供して、2−(1−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタノール、2TFA(0.6mg、0.854μmol、1.707%収率)を得た。MS(M+H)+=475。
3−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)イソキノリン−1−アミン(0.02g、0.05mmol)、及びN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミン(0.157g、1.0mmol)の混合物に、DMF(1ml)を添加した。管を密封し、マイクロ波照射下で、200℃で2時間加熱した。室温に冷却後、フィルターを通して混合物を濾過し、精製に供して、N−(3−クロロベンジル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)イソキノリン−1−アミン、2TFAを得た。MS(M+H)+=519。
3−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)イソキノリン−1−アミン(0.02g、0.05mmol)、及び2−(ピペラジン−1−イル)エタノール(0.13g、1.0mmol)の混合物に、DMF(1ml)を添加した。管を密封し、マイクロ波照射下で、200℃で2時間加熱した。室温に冷却後、フィルターを通して混合物を濾過し、精製に供して、2−(4−(1−((3−クロロベンジル)アミノ)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール、2TFAを得た。MS(M+H)+=492。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及び1−(ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール(36.1mg、0.25mmol)から調製した。MS(M+H)+=507。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及び(R)−1−(ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール(36.1mg、0.250mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.65(s、1H)、8.16(s、1H)、7.74(s、1H)、7.59(s、1H)、7.47(s、1H)、7.40−7.20(m、3H)、5.51(s、1H)、4.77(s、2H)、4.63(s、2H)、4.06(s、1H)、3.29(m、8H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)、1.10(d、J=6.1Hz、3H)。;MS(M+H)+=507。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及び(S)−1−(ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール(36.1mg、0.250mmol)から調製した。MS(M+H)+=507。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール(23.81mg、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.42(s、1H)、8.70(s、1H)、8.36(s、2H)、7.97(s、1H)、7.87(d、J=8.5Hz、1H)、7.56(d、J=2.0Hz、1H)、7.48−7.40(m、1H)、7.40−7.25(m、2H)、5.01(s、3H、1OHを含む)、4.26(t、J=5.3Hz、2H)、3.77(t、J=5.3Hz、2H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H)。;MS(M+H)+=475。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(20.81mg、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。MS(M+H)+=445。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(25.1mg、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。MS(M+H)+=488。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(19.96mg、0.05mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(25.1mg、0.100mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(34.6mg、0.250mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.48(s、1H)、8.70(s、1H)、8.46(s、1H)、8.31(s、1H)、7.70(m、3H)、7.55(d、J=1.9Hz、1H)、7.44(dt、J=7.5、1.6Hz、1H)、7.40−7.20(m、3H)、5.01(s、2H)、4.91(s、2H)、2.51(m、3H)、2.31(s、3H)。;MS(M+H)+=488。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、及びN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド(42.8mg、0.250mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.05(s、1H)、8.18(s、1H)、7.75(s、1H)、7.62(s、1H)、7.47(s、1H)、7.40−7.22(m、3H)、4.77(s、2H)、4.58(s、2H)、4.23(s、2H)、3.30(m、6H)、2.91(s、3H)、2.90(s、3H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)。;MS(M+H)+=534。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、N−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド、HCl(48.4mg、0.25mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.175ml、1.0mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.10(s、1H)、8.26(m、2H)、7.75(s、2H)、7.47(s、1H)、7.39−7.23(m、3H)、4.76(s、2H)、3.48(m、10H)、2.65(d、J=4.6Hz、3H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)。;MS(M+H)+=520。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド、HCl(44.9mg、0.25mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.175ml、1.0mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.07(s、1H)、8.18(s、1H)、8.01−7.52(m、4H)、7.47(s、1H)、7.41−7.25(m、3H)、4.76(s、2H)、4.14−2.86(m、10H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)。;MS(M+H)+=506。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、2−アミノ−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン、HCl(44.9mg、0.25mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.175ml、1.0mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.06(s、1H)、10.15(s、1H)、8.23(s、1H)、8.03(s、3H)、7.78(s、2H)、7.48(s、1H)、7.39−7.26(m、3H)、4.79(s、2H)、3.98−3.72(m、6H)、3.37(s、4H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)。(2塩NHを含む);MS(M+H)+=506。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(26.6mg、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。MS(M+H)+=503。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル(24.71mg、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。MS(M+H)+=484。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、1−(2−メトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(25.2mg、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.45(s、1H)、8.69(s、1H)、8.36(s、2H)、7.96(s、1H)、7.91−7.81(m、1H)、7.56(s、1H)、7.44(dd、J=7.5、1.7Hz、1H)、7.40−7.26(m、3H)、5.01(s、2H)、4.39(s、2H)、3.72(t、J=5.1Hz、2H)、3.23(s、3H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=489。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトニトリル(23.31mg、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。MS(M+H)+=470。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、N,N−ジメチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン(0.027g、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.47(s、1H)、8.71(s、2H)、8.32(s、1H)、7.88(s、2H)、7.54(s、1H)、7.46−7.39(m、1H)、7.38−7.31(m、2H)、4.98(br s、2H)、4.63(br s、2H)、3.62(br s、2H)、2.82(s、6H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H)。;MS(M+H)+=502。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、1−(オキセタン−3−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(25.01mg、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。MS(M+H)+=487。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、39.9mg、0.1mmol)、2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オール(53.2mg、0.20mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(83mg、0.60mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.85(s、1H)、8.19(s、2H)、8.01(s、1H)、7.72(s、2H)、7.52(s、1H)、7.41(dt、J=7.6、1.4Hz、1H)、7.34(t、J=7.7Hz、1H)、7.27(d、J=7.9Hz、1H)、5.03(s、1H)、4.83(s、2H)、3.60(d、J=5.3Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H)、1.49(s、6H)。;MS(M+H)+=503。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(15.29mg、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.45(br s、1H)、9.38(dd、J=2.2、0.8Hz、1H)、8.78(d、J=8.2Hz、1H)、8.33(s、1H)、7.96−7.81(m、2H)、7.69(d、J=8.3Hz、1H)、7.53(t、J=1.9Hz、1H)、7.42(dt、J=7.6、1.4Hz、1H)、7.35(t、J=7.7Hz、1H)、7.29(ddd、J=7.9、2.1、1.3Hz、1H)、4.95(d、J=5.7Hz、2H)、4.68(s、2H)、2.96(s、1H)、2.30(s、3H)。(1本のMeピークは、DMSOと重複する);MS(M+H)+=472。
ステップ1:6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン。
EtOH(6ml)中の6−ブロモ−2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)キナゾリン−4−アミン(575mg、1.5mmol)の懸濁液に、N,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミン(314mg、1.995mmol)、次いで、ヒューニッヒ塩基(0.348ml、1.995mmol)を添加した。管を密封し、90℃で5時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAc/H2O(50mL/50mL)に注いだ。水層をEtOAc(50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を真空中で乾燥させて、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン(760mg、1.508mmol、101%収率)を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS(M+H)+=505。
2つ口フラスコに、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン(0.025g、0.05mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(0.029g、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.08mg、5.0μmol)、及びK2CO3(0.041g、0.30mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1ml)と水(0.5ml)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で1時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物をPL−チオ−樹脂を通じて濾過し、EtOAcで溶出し、乾燥させて、DMF中に溶解し、塩基性条件を用いて精製に供して、N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン、2TFAを得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 13.05(br s、1H)、11.78(s、1H)、9.99(s、1H)、8.50(s、1H)、8.07(br s、3H)、7.63(d、J=8.8Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.41−7.28(m、3H)、4.82(s、2H)、3.80(s、4H)、3.21(s、2H)、2.79(s、6H)、2.68−2.59(m、2H)、2.54(br s、4H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=491。
2つ口フラスコに、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン(25.2mg、0.05mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(32.2mg、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.08mg、5.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1ml)と水(0.5ml)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で一晩撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物をPL−チオ−樹脂を通じて濾過し、EtOAcで溶出し、乾燥させて。その後、TFA(0.5mL)を添加し、10分間撹拌して、完全な脱保護を助けた。その後、混合物を濃縮し、ほとんどのTFAを除去し、DMF中に溶解し、塩基性条件を用いて精製に供して、N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン、2TFA(3mg、4.02μmol、8.03%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.83(s、1H)、10.01(s、1H)、8.13(s、1H)、7.75(d、J=8.7Hz、1H)、7.68(d、J=8.5Hz、1H)、7.46(d、J=2.0Hz、1H)、7.40−7.27(m、3H)、4.79(d、J=5.7Hz、2H)、3.81(br s、4H)、3.22(t、J=6.1Hz、2H)、2.79(s、6H)、2.69−2.60(m、2H)、2.55(br s、4H)、2.20(s、6H);MS(M+H)+=519。
表題化合物は、実施例65に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン(25.2mg、0.05mmol)、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(23.51mg、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.08mg、5.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.88(s、1H)、10.08(s、1H)、8.44(s、1H)、8.21(d、J=2.7Hz、1H)、8.05(s、1H)、7.90(dd、J=9.5、2.7Hz、1H)、7.66(s、1H)、7.49(s、1H)、7.40−7.28(m、3H)、6.56(d、J=9.5Hz、1H)、4.81(d、J=5.6Hz、2H)、3.81(s、4H)、3.51(s、3H)、3.22(br s、2H)、2.79(s、6H)、2.64(br s、2H)、2.55(s、4H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=532。
表題化合物は、実施例65に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン(25.2mg、0.05mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−オール(22.11mg、0.100mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.08mg、5.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.03(s、1H)、11.83(s、1H)、10.06(s、1H)、8.44(s、1H)、8.06(s、1H)、7.92(dd、J=9.6、2.8Hz、1H)、7.82(s、1H)、7.64(s、1H)、7.48(s、1H)、7.41−7.28(m、3H)、6.50(d、J=9.6Hz、1H)、4.81(d、J=5.6Hz、2H)、3.81(s、4H)、3.22(s、2H)、2.79(s、6H)、2.68−2.60(m、2H)、2.55(s、4H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=518。
ステップ1:6−ブロモ−4−(tert−ブトキシ)−2−クロロキナゾリン。
THF(12ml)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロキナゾリン(3.47g、12.5mmol)の0℃の部分懸濁液に、KOtBu(13.75ml、13.75mmol)(THF中の1M溶液)を添加した。混合物を0℃で1.5時間撹拌した。混合物をH2O/NH4Claq(25mL/25mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、0〜5〜10%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、6−ブロモ−4−(tert−ブトキシ)−2−クロロキナゾリン(3.91g、12.39mmol、99%粗収率)を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
2つ口フラスコに、6−ブロモ−4−(tert−ブトキシ)−2−クロロキナゾリン(1515mg、4.8mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(1178mg、5.28mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(392mg、0.48mmol)、及びK2CO3(2189mg、15.84mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(12ml)と水(6ml)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で1.5時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を真空中で乾燥させて、4−(4−(tert−ブトキシ)−2−クロロキナゾリン−6−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール(890mg、2.68mmol、55.9%収率)(1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.92(dd、J=2.1、0.6Hz、1H)、7.87(dd、J=8.6、0.6Hz、1H)、7.67(dd、J=8.6、2.0Hz、1H)、2.44(s、3H)、2.29(s、3H)、1.75(s、9H)、及び4,4’−(4−(tert−ブトキシ)キナゾリン−2,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソキサゾール)(158mg、0.403mmol、8.39%収率)(1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.96(dd、J=2.1、0.7Hz、1H)、7.90(dd、J=8.6、0.7Hz、1H)、7.65(dd、J=8.6、2.0Hz、1H)、2.84(s、3H)、2.67(s、3H)、2.46(s、3H)、2.31(s、3H)、1.77(s、9H)を得た。
EtOH(6ml)中の4−(4−(tert−ブトキシ)−2−クロロキナゾリン−6−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール(890mg、2.68mmol)の懸濁液に、N,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミン(464mg、2.95mmol)、次いで、ヒューニッヒ塩基(0.703ml、4.02mmol)を添加した。管を密封し、90℃で5時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、ほとんどのEtOHを除去した後、EtOAc/H2O/Na2CO3(aq)(50mL/30mL/20mL)に注いだ。水層をEtOAc(50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、0〜10〜20%のMeOH/EtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、2−(4−(4−(tert−ブトキシ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン(1030mg、2.276mmol、85%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.72(dd、J=2.0、0.6Hz、1H)、7.50(d、J=8.8Hz、1H)、7.42(dd、J=8.6、2.1Hz、1H)、3.95(t、J=5.1Hz、4H)、3.03(s、2H)、2.89(d、J=6.4Hz、2H)、2.78(s、6H)、2.64(t、J=5.0Hz、4H)、2.40(s、3H)、2.26(s、3H)、1.68(s、9H)。MS(M+H)+=453。
CH2Cl2(6ml)中の2−(4−(4−(tert−ブトキシ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン(1240mg、2.74mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中で4M、12mL)を添加した。懸濁液を室温で5時間激しく撹拌した。混合物に、ヘキサン(40mL)を添加した。固体を濾過し、ヘキサン(5mL×3)で洗浄した。その後、生成物をバイアル(吸湿性)に移し、真空中で乾燥させて、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HClをオフ白色固体として得た。物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。MS(M+H)+=397。
ステップ1:2,6−ビス(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、HCl。
CH2Cl2(2ml)中の4,4’−(4−(tert−ブトキシ)キナゾリン−2,6−ジイル)ビス(3,5−ジメチルイソキサゾール)(500mg、1.274mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中で4M、6mL)を添加した。懸濁液を室温で3時間撹拌した。混合物に、ヘキサン(20mL)を添加した。固体を濾過し、ヘキサン(3mL×3)で洗浄した。その後、生成物をバイアルに移して、真空中で乾燥させて、2,6−ビス(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、HCl(395mg、1.060mmol、83%収率)をオフ白色固体として得た。MS(M+H)+=337。
1,4−ジオキサン(1ml)中の2,6−ビス(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、HCl(37.3mg、0.1mmol)、及びブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(93mg、0.20mmol)の懸濁液に、Et3N(0.139ml、1.0mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、チオフェン−2−イルメタンアミン(22.64mg、0.20mmol)を添加した。混合物を50℃でさらに5時間撹拌した。混合物を濃縮し、DMF中に溶解し(2mL)、フィルターを通じて濾過し、精製に供して、2,6−ビス(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)キナゾリン−4−アミン、2TFA(14.1mg、0.021mmol、21.38%収率)を得た。MS(M+H)+=432。
1,4−ジオキサン(1ml)中の2,6−ビス(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、HCl(37.3mg、0.1mmol)、及びブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(93mg、0.200mmol)の懸濁液に、Et3N(0.139ml、1.0mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、(3−クロロフェニル)メタンアミン(28.3mg、0.20mmol)を添加した。混合物を50℃でさらに5時間撹拌した。混合物を濃縮し、DMF中に溶解し(2mL)、フィルターを通じて濾過し、精製に供して、N−(3−クロロベンジル)−2,6−ビス(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン、2TFA(15.4mg、0.022mmol、22.38%収率)を得た。MS(M+H)+=460。
1,4−ジオキサン(1ml)中の2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、及びブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.100mmol)の懸濁液に、Et3N(0.139ml、1.0mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、チオフェン−2−イルメタンアミン(11.32mg、0.10mmol)を添加した。混合物を50℃でさらに5時間撹拌した。混合物を濃縮し、DMF中に溶解し(2mL)、フィルターを通して濾過し、精製に供して、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)キナゾリン−4−アミン、2TFA(11.6mg、0.016mmol、32.2%収率)を得た。MS(M+H)+=492。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び(2−メトキシフェニル)メタンアミン(13.72mg、0.10mmol)から調製した。MS(M+H)+=516。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び(3−メトキシフェニル)メタンアミン(13.72mg、0.10mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.88(s、1H)、10.05(s、1H)、8.24(s、1H)、7.83(s、1H)、7.73(s、1H)、7.23(t、J=8.0Hz、1H)、6.99−6.89(m、2H)、6.88−6.76(m、1H)、4.76(d、J=5.3Hz、2H)、3.83(s、4H)、3.70(s、3H)、3.22(s、2H)、2.79(s、6H)、2.68−2.59(m、2H)、2.54(s、4H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)。(imcluding 1塩 NH);MS(M+H)+=516。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び(2−クロロフェニル)メタンアミン(14.16mg、0.10mmol)から調製した。MS(M+H)+=520。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び(3−ブロモフェニル)メタンアミン(18.60mg、0.100mmol)から調製した。MS(M+H)+=566。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び(2−フルオロフェニル)メタンアミン(12.51mg、0.100mmol)から調製した。MS(M+H)+=504。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び(3−フルオロフェニル)メタンアミン(12.51mg、0.100mmol)から調製した。MS(M+H)+=504。
表題化合物は、実施例65に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン(25.2mg、0.05mmol)、5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(20.9mg、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.08mg、5.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.90(s、1H)、10.08(s、1H)、8.85(s、1H)、8.36(s、1H)、7.96(s、1H)、7.72(s、1H)、7.47(s、1H)、7.34(q、J=4.8Hz、3H)、4.81(s、2H)、3.81(br s、4H)、3.22(br s、2H)、2.79(s、6H)、2.68−2.60(m、5H)、2.54(br s、4H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=506。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及びフラン−2−イルメタンアミン(9.71mg、0.10mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.91(s、1H)、9.98(s、1H)、8.22(s、1H)、7.82(s、1H)、7.73(s、1H)、7.60(dd、J=1.8、0.9Hz、1H)、6.47−6.33(m、2H)、4.79(d、J=5.4Hz、2H)、3.89(br s、4H)、3.24(br s、2H)、2.81(s、6H)、2.72−2.54(m、6H)、2.41(s、3H)、2.24(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=476。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及びピリジン−3−イルメタンアミン(10.81mg、0.10mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.89(s、1H)、10.08(s、1H)、8.64(s、1H)、8.48(d、J=4.9Hz、1H)、8.21(s、1H)、7.77(d、J=37.0Hz、3H)、7.42−7.32(m、1H)、4.83(d、J=5.5Hz、2H)、3.81(br s、4H)、3.22(br s、2H)、2.79(s、6H)、2.71−2.60(m、2H)、2.56(br s、4H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=487。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び(5−クロロピリジン−3−イル)メタンアミン(14.26mg、0.10mmol)から一晩で調製した。MS(M+H)+=521。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び(4−クロロピリジン−2−イル)メタンアミン(14.26mg、0.10mmol)から一晩で調製した。MS(M+H)+=521。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び(5−フルオロピリジン−3−イル)メタンアミン(12.61mg、0.10mmol)から一晩で調製した。MS(M+H)+=505。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び(4−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン(12.22mg、0.10mmol)から一晩で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.95(s、1H)、9.86(s、1H)、8.56(s、1H)、8.45(s、1H)、8.25(s、1H)、7.82(s、1H)、7.73(s、1H)、7.40(s、1H)、4.87(d、J=4.9Hz、2H)、3.82(br s、4H)、3.23(t、J=6.0Hz、2H)、2.80(s、6H)、2.73−2.52(m、6H)、2.41(br s、6H)、2.24(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=501。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び1−(3−クロロフェニル)−N−メチルメタンアミン(15.56mg、0.100mmol)から一晩で調製した。MS(M+H)+=534。
表題化合物は、実施例65に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン(25.2mg、0.05mmol)、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−オール(0.024g、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.08mg、5.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。MS(M+H)+=536。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び(4−メチルチオフェン−2−イル)メタンアミン(12.72mg、0.10mmol)から調製した。MS(M+H)+=506。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び(5−メチルチオフェン−2−イル)メタンアミン、HCl(16.37mg、0.10mmol)から調製した。MS(M+H)+=506。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び1−(チオフェン−2−イル)エタンアミン(12.72mg、0.10mmol)から調製した。MS(M+H)+=506。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び1−(3−クロロフェニル)エタンアミン(15.56mg、0.10mmol)から調製した。MS(M+H)+=534。
表題化合物は、実施例65に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン(25.2mg、0.05mmol)、(6−ヒドロキシ−5−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸(15.29mg、0.100mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.08mg、5.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.93(s、2H)、10.07(s、1H)、8.43(s、1H)、8.05(s、1H)、7.82(dd、J=2.8、1.3Hz、1H)、7.73−7.60(m、2H)、7.48(s、1H)、7.39−7.29(m、3H)、4.81(d、J=5.7Hz、2H)、3.81(br s、4H)、3.22(br s、2H)、2.79(s、6H)、2.70−2.51(m、6H)、2.06(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=532。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及びフェニルメタンアミン(10.72mg、0.10mmol)から一晩で調製した。MS(M+H)+=486。
表題化合物は、実施例65に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン(25.2mg、0.05mmol)、3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(20.90mg、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.08mg、5.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.93(s、1H)、10.09(s、1H)、9.13(s、1H)、8.33(s、1H)、7.93(s、1H)、7.71(s、1H)、7.47(s、1H)、7.39−7.26(m、3H)、4.80(s、2H)、3.81(br s、4H)、3.22(br s、2H)、2.79(s、6H)、2.70−2.50(m、6H)、2.42(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=506。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び(5−クロロチオフェン−2−イル)メタンアミン、HCl(18.41mg、0.10mmol)から調製した。MS(M+H)+=526。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び(4−クロロフェニル)メタンアミン(0.014g、0.10mmol)から調製した。MS(M+H)+=520。
表題化合物は、実施例65に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン(25.2mg、0.05mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−オール(22.11mg、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.08mg、5.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.95(s、1H)、11.67(s、1H)、10.18(s、1H)、8.66(s、1H)、8.16(s、1H)、7.71(s、1H)、7.49(s、2H)、7.41−7.26(m、3H)、6.77(s、1H)、6.61(d、J=7.0Hz、1H)、4.80 br(s、2H)、3.82(br s、4H)、3.22(br s、2H)、2.79(s、6H)、2.71−2.51(m、6H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=518。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、N−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(26.5mg、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.42(s、1H)、8.68(s、1H)、8.26(d、J=71.6Hz、3H)、7.91(d、J=36.9Hz、2H)、7.55(s、1H)、7.46−7.40(m、1H)、7.37(t、J=7.7Hz、1H)、7.34−7.28(m、1H)、5.01(s、2H)、4.91(s、2H)、2.62(d、J=4.6Hz、3H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=502。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、19.96mg、0.05mmol)、N,N−ジメチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(27.9mg、0.100mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.39(s、1H)、8.63(s、1H)、8.35(br s、2H)、7.91(m、2H)、7.55(s、1H)、7.46−7.40(m、1H)、7.37(t、J=7.7Hz、1H)、7.32(d、J=8.0Hz、1H)、5.26(s、2H)、5.01(s、2H)、3.04(s、3H)、2.85(s、3H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=516。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、23.47mg、0.05mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(46.6mg、0.10mmol)、及び(4−フルオロフェニル)メタンアミン(12.51mg、0.10mmol)から調製した。MS(M+H)+=504。
2つ口フラスコに、6−ブロモ−2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)キナゾリン−4−アミン(766mg、2mmol)、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(517mg、2.200mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(163mg、0.20mmol)、及びK2CO3(912mg、6.6mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(6ml)と水(3ml)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、H2O(20mL)を添加し、固体を濾過し、H2O(3mL×2)で洗浄した後、乾燥させた。乾燥させた固体を5%のEtOAc/ヘキサン(30mL)中に置き、30分間激しく撹拌した後、濾過し、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(741mg、1.441mmol、72.1%粗収率)を黄色固体として得た。約80%純度の物質をさらに精製することなく使用した。20mgの粗物質を精製に供して、スクリーニングした。MS(M+H)+=411。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例100、0.039g、0.075mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(0.038g、0.150mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12mg、15μmol)、及びK2CO3(62mg、0.45mmol)から調製した。MS(M+H)+=500
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例100、0.039g、0.075mmol)、N−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(39.8mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12mg、15μmol)、及びK2CO3(62mg、0.45mmol)から調製した。MS(M+H)+=514。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例100、0.039g、0.075mmol)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(39.9mg、0.150mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12mg、15μmol)、及びK2CO3(62mg、0.45mmol)から調製した。MS(M+H)+=515。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例100、0.039g、0.075mmol)、3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル(37.1mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12mg、15μmol)、及びK2CO3(62mg、0.45mmol)から調製した。MS(M+H)+=496。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例100、0.039g、0.075mmol)、2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オール(39.9mg、0.150mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12mg、15μmol)、及びK2CO3(62mg、0.45mmol)から調製した。MS(M+H)+=515。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例100、38.6mg、0.075mmol)、及び2−ヒドロキシ−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(54.1mg、0.375mmol)から調製した。MS(M+H)+=519。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例100、38.6mg、0.075mmol)、2−アミノ−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン、2HCl(0.081g、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=518。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例100、38.6mg、0.075mmol)、2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド、HCl(67.4mg、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=518。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例100、38.6mg、0.075mmol)、N−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド、HCl(72.6mg、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=532。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例100、38.6mg、0.075mmol)、N,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド(64.2mg、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=546。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例100、38.6mg、0.075mmol)、(S)−1−(ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール、HCl(0.068g、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=519。
ステップ1:6−ブロモ−2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)キナゾリン−4−アミン。
THF(容量:20ml)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロキナゾリン(1.946g、7mmol)の混合物に、(5−クロロピリジン−3−イル)メタンアミン(0.998g、7.0mmol)、その後、Et3N(1.463ml、10.50mmol)を室温で添加した。混合物を0℃で15分間撹拌した後、室温に1.5時間温めた(TLCによって完了)。混合物をEtOAc/H2O(50mL/50mL)に注いだ。水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物とある程度のEtOAc(5〜10mL)を超音波処理した後、ヘキサン(200mL)をゆっくり添加した。固体を濾過し、ヘキサンですりつぶした後、乾燥させて、6−ブロモ−2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)キナゾリン−4−アミン(2.31g、6.01mmol、86%収率)を固体として得た。
2つ口フラスコに、6−ブロモ−2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)キナゾリン−4−アミン(0.960g、2.5mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(0.613g、2.75mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.204g、0.25mmol)、及びK2CO3(1.140g、8.25mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(9ml)と水(4.5ml)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却後、有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。生成物を10%のEtOAc/ヘキサンですりつぶした後、乾燥させて、粗の2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(1.5g、2.249mmol、90%粗収率)を得た。ある程度の不純物を含有する粗物質をさらに精製することなく使用した。40mgの物質を精製に供して、スクリーニングした。MS(M+H)+=400。
2つ口フラスコに、6−ブロモ−2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)キナゾリン−4−アミン(1.152g、3mmol)、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.776g、3.30mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.245g、0.300mmol)、及びK2CO3(1.368g、9.90mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(10ml)と水(5ml)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却後、H2O(20mL)を添加し、固体を濾過し、H2O(5mL×2)で洗浄した後、乾燥させた。その後、生成物を10%のEtOAc/ヘキサンですりつぶした後、乾燥させて、粗の5−(2−クロロ−4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.52g、2.77mmol、92%収率)を得た。ある程度の不純物を含有する粗物質をさらに精製することなく使用した。40mgの物質を精製に供して、スクリーニングした。MS(M+H)+=412。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例100、0.039g、0.075mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール(35.7mg、0.150mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12mg、15μmol)、及びK2CO3(62mg、0.45mmol)から調製した。MS(M+H)+=487。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、46.9mg、0.1mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(93mg、0.2mmol)、及び(5−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン(24.43mg、0.20mmol)から調製した。MS(M+H)+=501。
表題化合物は、実施例65に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミン(25.2mg、0.05mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.024g、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.08mg、5.0μmol)、及びK2CO3(41.5mg、0.30mmol)から調製した。MS(M+H)+=532。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド、HCl(67.4mg、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=507。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、N−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド、HCl(72.6mg、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=521。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、N,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド(64.2mg、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=535。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、2−(ピペラジン−1−イル)エタノール(48.8mg、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=494。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例100、38.6mg、0.075mmol)、2−(ピペラジン−1−イル)エタノール(48.8mg、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=505。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例100、38.6mg、0.075mmol)、(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン、HCl(87mg、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=569。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例100、38.6mg、0.075mmol)、N,N−ジメチル−3−(ピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミン(0.064g、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=546。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、N,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミン(0.059g、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=533。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、N,N−ジメチル−3−(ピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミン(0.064g、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=547。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、2−(ピペラジン−1−イル)エタノール(0.049g、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=506。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド、HCl(0.067g、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=519。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、N−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド、HCl(0.073g、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=533。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、N,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド(0.064g、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=547。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、N,N−ジメチル−3−(ピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミン(64.2mg、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=535。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、2−アミノ−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン、2HCl(0.081g、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=507。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、2−ヒドロキシ−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(54.1mg、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=508。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、2−アミノ−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン、2HCl(81mg、0.375mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.131ml、0.75mmol)から調製した。MS(M+H)+=519。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例100、30.8mg、0.075mmol)、及び2−メチル−1−(ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール、2HCl(52.0mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.30(s、1H)、8.40(s、1H)、8.20(d、J=2.6Hz、1H)、8.01(s、1H)、7.91(dd、J=9.5、2.7Hz、1H)、7.57−7.49(m、3H)、7.41−7.28(m、2H)、6.55(d、J=9.4Hz、1H)、5.28(s、1H)、4.81(s、2H)、4.68−2.78(m、10H)、3.51(s、3H)、1.24(s、6H);MS(M+H)+=533。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例113、30.9mg、0.075mmol)、及び2−メチル−1−(ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール、2HCl(52.0mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.27(s、1H)、8.62(d、J=1.8Hz、1H)、8.53(d、J=2.3Hz、1H)、8.37(s、1H)、8.20(d、J=2.7Hz、1H)、8.06−7.93(m、2H)、7.90(dd、J=9.5、2.8Hz、1H)、7.57(s、1H)、6.55(d、J=9.5Hz、1H)、5.28(s、1H)、4.84(s、2H)、4.66−2.85(m、10H)、3.51(s、3H)、1.24(s、6H);MS(M+H)+=534。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、30.0mg、0.075mmol)、及び2−メチル−1−(ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール、2HCl(52.0mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.27(s、1H)、8.60(d、J=1.8Hz、1H)、8.52(d、J=2.4Hz、1H)、8.16(s、1H)、7.95(t、J=2.2Hz、1H)、7.76(s、1H)、7.62(s、1H)、5.27(s、1H)、4.82(d、J=5.6Hz、2H)、4.70−2.82(m、10H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)、1.24(s、6H);MS(M+H)+=522。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、0.03g、0.075mmol)、及び2−メチル−1−(ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール、2HCl(0.052g、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.36(s、1H)、8.19(s、1H)、7.76(s、1H)、7.63(s、1H)、7.47(d、J=1.5Hz、1H)、7.41−7.22(m、3H)、5.26(s、1H)、4.79(d、J=5.6Hz、2H)、4.67−2.76(m、10H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)、1.24(s、6H);MS(M+H)+=521。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オール(39.9mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及びK2CO3(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.38(s、1H)、8.69(d、J=1.9Hz、2H)、8.53(d、J=2.4Hz、1H)、8.34(s、2H)、8.05(t、J=2.2Hz、1H)、7.99(d、J=8.9Hz、1H)、7.87(d、J=8.5Hz、1H)、5.05(d、J=5.5Hz、2H)、3.62(s、2H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H)、1.53(s、6H)。(OHは不図示);MS(M+H)+=504。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(39.9mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及びK2CO3(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.35(s、1H)、8.69−8.68(m、2H)、8.53(d、J=2.4Hz、1H)、8.33(s、2H)、8.04(t、J=2.1Hz、1H)、7.97(s、1H)、7.87(d、J=8.5Hz、1H)、5.04(s、2H)、4.13(s、2H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H)、1.10(s、6H)。(OHは不図示);MS(M+H)+=504。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、N,N−ジメチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(41.9mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及びK2CO3(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.42(s、1H)、8.68(d、J=1.9Hz、1H)、8.65(s、1H)、8.53(d、J=2.4Hz、1H)、8.33(s、2H)、8.04(t、J=2.1Hz、1H)、7.97(s、1H)、7.87(d、J=8.6Hz、1H)、5.27(s、2H)、5.06(s、2H)、3.04(s、3H)、2.85(s、3H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=517。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、N−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(39.8mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及びK2CO3(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.39(s、1H)、8.72(s、1H)、8.68(d、J=1.9Hz、1H)、8.53(d、J=2.3Hz、1H)、8.33(s、2H)、8.19(s、1H)、8.04(t、J=2.1Hz、1H)、7.98(s、1H)、7.87(d、J=8.3Hz、1H)、5.05(s、2H)、4.92(s、2H)、2.63(d、J=4.6Hz、3H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=503。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(37.7mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及びK2CO3(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.35(s、1H)、8.72(s、1H)、8.68(d、J=1.8Hz、1H)、8.53(d、J=2.4Hz、1H)、8.33(s、2H)、8.04(t、J=2.1Hz、1H)、7.98(s、1H)、7.88(d、J=8.5Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.35(s、1H)、5.06(d、J=5.6Hz、2H)、4.92(s、2H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=489。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例113、30.9mg、0.075mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール(35.7mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及びK2CO3(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.34(s、1H)、8.70(d、J=1.8Hz、2H)、8.54(d、J=2.4Hz、1H)、8.51(s、1H)、8.34(s、1H)、8.29(d、J=2.7Hz、1H)、8.18(s、1H)、8.06(t、J=2.1Hz、1H)、7.95(dd、J=9.5、2.8Hz、1H)、7.80(d、J=9.0Hz、1H)、6.58(d、J=9.5Hz、1H)、5.05(br s、3H)、4.26(t、J=5.3Hz、2H)、3.77(t、J=5.4Hz、2H)、3.53(s、3H);MS(M+H)+=488。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、46.2mg、0.075mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール(35.7mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及びK2CO3(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.34(s、1H)、8.72(s、1H)、8.69(d、J=1.8Hz、1H)、8.53(d、J=2.3Hz、1H)、8.36(s、1H)、8.34−8.27(m、1H)、8.05(t、J=2.1Hz、1H)、7.99(d、J=9.0Hz、1H)、7.87(d、J=8.6Hz、1H)、5.06(d、J=5.3Hz、2H)、4.27(t、J=5.3Hz、2H)、3.78(t、J=5.3Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H)。(OHは不図示);MS(M+H)+=476。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例113、30.9mg、0.075mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(37.7mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及びK2CO3(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.39(s、1H)、8.70(d、J=1.8Hz、2H)、8.53(d、J=2.4Hz、1H)、8.51(s、1H)、8.29(d、J=2.7Hz、2H)、8.18(s、1H)、8.06(d、J=2.2Hz、1H)、7.95(dd、J=9.5、2.8Hz、1H)、7.80(d、J=8.5Hz、1H)、7.65(s、1H)、7.34(d、J=10.5Hz、1H)、6.58(d、J=9.4Hz、1H)、5.04(s、2H)、4.91(s、2H)、3.53(s、3H);MS(M+H)+=501。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例113、30.9mg、0.075mmol)、N,N−ジメチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(41.9mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及びK2CO3(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.38(s、1H)、8.70(d、J=1.9Hz、1H)、8.65(s、1H)、8.57−8.50(m、2H)、8.33(d、J=9.7Hz、1H)、8.30(d、J=2.7Hz、1H)、8.20(d、J=8.8Hz、1H)、8.06(t、J=2.2Hz、1H)、7.95(dd、J=9.5、2.8Hz、1H)、7.82(d、J=8.8Hz、1H)、6.59(d、J=9.5Hz、1H)、5.28(s、2H)、5.07(d、J=5.8Hz、2H)、3.53(s、3H)、3.04(s、3H)、2.85(s、3H);MS(M+H)+=529。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例113、30.9mg、0.075mmol)、N−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(39.8mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及びK2CO3(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.36(s、1H)、8.70(d、J=1.8Hz、2H)、8.54(d、J=2.4Hz、1H)、8.51(s、1H)、8.29(d、J=2.7Hz、2H)、8.14(d、J=30.2Hz、2H)、8.08−8.02(m、1H)、7.95(dd、J=9.5、2.8Hz、1H)、7.80(d、J=8.7Hz、1H)、6.58(d、J=9.5Hz、1H)、5.06(s、2H)、4.91(s、2H)、3.53(s、3H)、2.62(dd、J=4.5、2.8Hz、3H);MS(M+H)+=515。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例113、30.9mg、0.075mmol)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(39.9mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及びK2CO3(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.37(s、1H)、8.70(d、J=1.9Hz、1H)、8.65(s、1H)、8.54(d、J=2.4Hz、1H)、8.52(s、1H)、8.32(s、1H)、8.29(d、J=2.7Hz、1H)、8.18(s、1H)、8.06(t、J=2.1Hz、1H)、7.95(dd、J=9.5、2.8Hz、1H)、7.80(d、J=8.7Hz、1H)、6.58(d、J=9.5Hz、1H)、5.05(s、2H)、4.83(s、1H)、4.13(s、2H)、3.53(s、3H)、1.09(s、6H);MS(M+H)+=516。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、5−(2−クロロ−4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例113、30.9mg、0.075mmol)、2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オール(39.9mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及びK2CO3(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.35(s、1H)、8.71(d、J=1.8Hz、1H)、8.67(s、1H)、8.53(d、J=2.4Hz、2H)、8.34(s、1H)、8.29(d、J=2.7Hz、1H)、8.19(s、1H)、8.07(t、J=2.2Hz、1H)、7.95(dd、J=9.5、2.8Hz、1H)、7.80(d、J=8.7Hz、1H)、6.59(d、J=9.5Hz、1H)、5.05(s、3H)、3.62(s、2H)、3.53(s、3H)、1.53(s、6H);MS(M+H)+=516。
ステップ1:6−ブロモ−2−クロロ−N−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン。
THF(10ml)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロキナゾリン(1.112g、4mmol)、及び4−クロロアニリン(0.765g、6.0mmol)の0℃の混合物に、カリウムt−ブトキシド(5.0mL、5.0mmol)をゆっくり添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAc/H2O(50mL/50mL)に注いだ。有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、生成物を10%のCH2Cl2/ヘキサンですりつぶした後、乾燥させて、1.25gの粗生成物を得た。これをさらに精製することなく使用した。濾液を濃縮し、0〜20%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、さらに100mgの粗生成物を得た。合計で、〜1.35gの粗の6−ブロモ−2−クロロ−N−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン(1.35g、2.93mmol、73.2%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.28(s、1H)、8.84(d、J=2.1Hz、1H)、8.00(dd、J=8.9、2.1Hz、1H)、7.85−7.76(m、2H)、7.65(d、J=8.9Hz、1H)、7.55−7.44(m、2H);MS(M+H)+=369。
2つ口フラスコに、6−ブロモ−2−クロロ−N−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン(738mg、2mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(491mg、2.2mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(163mg、0.2mmol)、及びK2CO3(912mg、6.6mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(7ml)と水(3.5ml)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却後、有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。生成物を70%のEtOAc/ヘキサンですりつぶした後、乾燥させて、280mgの粗生成物を得た。これをさらに精製することなく使用した。濾液を濃縮し、10〜20%のEtOAc/CH2Cl2を溶出として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、さらに165mgの粗生成物を得た。合計で445mgの2−クロロ−N−(4−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(1.16mmol、57.8%収率)を得た。20mgを精製し、TFA塩を得て、スクリーニングした。MS(M+H)+=386。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(4−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(48.2mg、0.1mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール(47.6mg、0.20mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(16.33mg、0.02mmol)、及びK2CO3(83mg、0.60mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.67(s、1H)、8.56(s、1H)、8.46(s、1H)、8.18(s、1H)、7.96(d、J=8.6Hz、1H)、7.90(d、J=8.6Hz、3H)、7.60−7.52(m、2H)、4.26(t、J=5.4Hz、2H)、3.77(t、J=5.4Hz、2H)、2.47(s、3H)、2.29(s、3H)。(OHは不図示);MS(M+H)+=461。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、61.6mg、0.1mmol)、及び1−(メチルスルホニル)ピペラジン(49.3mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.05(s、1H)、10.09(s、1H)、8.60(d、J=1.8Hz、1H)、8.53(d、J=2.3Hz、1H)、8.19(s、1H)、7.97(s、1H)、7.82−7.71(m、2H)、4.83(s、2H)、3.92(s、4H)、3.19(s、4H)、2.87(s、3H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=529。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、39.9mg、0.1mmol)、及び4−(メチルスルホニル)ピペリジン(49.0mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.90(s、1H)、10.08(s、1H)、8.22(s、1H)、7.82(s、1H)、7.73(s、1H)、7.48(s、1H)、7.40−7.28(m、3H)、4.79(s、2H)、4.65(br s、1H)、3.46(br s、2H)、3.19(br s、2H)、2.92(s、3H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)、2.11(d、J=12.7Hz、2H)、1.59(br s、2H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=527。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、61.6mg、0.1mmol)、及び4−(メチルスルホニル)ピペリジン(49.0mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.92(s、1H)、10.06(s、1H)、8.60(d、J=1.8Hz、1H)、8.52(d、J=2.4Hz、1H)、8.19(s、1H)、7.98(d、J=2.2Hz、1H)、7.82(s、1H)、7.72(s、1H)、4.83(d、J=5.4Hz、2H)、4.63(s、1H)、3.44(m、2H)、3.16(m、2H)、2.91(s、3H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)、2.10(m、2H)、1.58(s、2H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=528。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、39.9mg、0.1mmol)、及び1−(メチルスルホニル)ピペラジン(49.3mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.02(s、1H)、10.11(s、1H)、8.22(s、1H)、7.82−7.72(m、2H)、7.48(s、1H)、7.41−7.27(m、3H)、4.79(s、2H)、3.92(s、4H)、3.19(s、4H)、2.87(s、3H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=528。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、39.9mg、0.1mmol)、及び4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル、HCl(48.2mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.92(s、1H)、10.08(s、1H)、8.22(s、1H)、7.91−7.77(m、1H)、7.72(s、1H)、7.48(s、1H)、7.39−7.28(m、3H)、4.78(d、J=5.6Hz、2H)、4.50(s、2H)、3.27(s、2H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)、1.98(d、J=13.6Hz、2H)、1.56(s、2H)、1.34(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=487。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、61.6mg、0.1mmol)、及び4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル、HCl(48.2mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.94(s、1H)、10.08(s、1H)、8.60(d、J=1.9Hz、1H)、8.53(d、J=2.3Hz、1H)、8.20(s、1H)、7.97(t、J=2.2Hz、1H)、7.82(s、1H)、7.73(s、1H)、4.84(d、J=5.6Hz、2H)、4.48(s、2H)、3.28(s、2H)、2.42(s、3H)、2.24(s、3H)、1.97(d、J=13.7Hz、2H)、1.56(s、2H)、1.34(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=488。
ステップ1.6−ブロモ−N−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン
6−ブロモ−N−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミンは、実施例1、ステップ1に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−2,4−ジクロロキナゾリン、及び(3−クロロフェニル)メタンアミンから調製した。
表題化合物は、実施例151に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−N−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン(50.2mg、0.15mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(66.9mg、0.30mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及びK2CO3(124mg、0.90mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.71(s、1H)、8.81(s、1H)、8.58(d、J=1.8Hz、1H)、8.01(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.91(d、J=8.6Hz、1H)、7.83−7.74(m、2H)、7.56−7.47(m、2H)、2.46(s、3H)、2.29(s、3H);MS(M+H)+=351。
表題化合物は、実施例151に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−N−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン(実施例158、ステップ1、50.2mg、0.15mmol)、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(35.3mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及びK2CO3(124mg、0.90mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.74(s、1H)、8.80−8.71(m、2H)、8.35(d、J=2.7Hz、1H)、8.24(dd、J=8.8、1.9Hz、1H)、8.04(dd、J=9.5、2.8Hz、1H)、7.89−7.76(m、3H)、7.57−7.48(m、2H)、6.60(dd、J=9.4、0.5Hz、1H)、3.54(s、3H);MS(M+H)+=363。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、94mg、0.2mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(186mg、0.40mmol)、及び2−(4−クロロフェニル)エタンアミン(62.2mg、0.40mmol)から一晩で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.75(s、1H)、9.54(s、1H)、8.88(s、1H)、8.13(s、1H)、7.83(d、J=8.6Hz、1H)、7.71(d、J=8.7Hz、1H)、7.32(d、J=7.9Hz、2H)、7.25(d、J=8.2Hz、2H)、3.94−2.88(m、10H)、2.81(s、6H)、2.72−2.53(m、6H)、2.41(s、3H)、2.23(s、3H)。(2塩NHを含む);MS(M+H)+=535。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、94mg、0.2mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(186mg、0.40mmol)、及び3−ベンジルアゼチジン、HCl(73.5mg、0.40mmol)から一晩で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.89−11.51(m、1H)、8.94(s、1H)、7.85(d、J=8.7Hz、1H)、7.72(d、J=6.2Hz、2H)、7.32−7.17(m、5H)、5.01(s、1H)、4.69(s、1H)、4.41(d、J=10.1Hz、1H)、4.06(s、1H)、3.82(s、4H)、3.23(d、J=6.0Hz、2H)、3.13(q、J=6.8Hz、1H)、3.05−2.52(m、4H)、2.80(s、6H)、2.41(s、3H)、2.23(s、3H)、1.71(q、J=4.0Hz、4H)。(2塩NHを含む);MS(M+H)+=526。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(4−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例151、72.2mg、0.15mmol)、及びN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミン、2HCl(173mg、0.75mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.05(s、1H)、8.37(s、1H)、7.97−7.55(m、4H)、7.49(d、J=8.4Hz、2H)、3.93−2.51(m、12H)、2.79(s、6H)、2.43(s、3H)、2.26(s、3H);MS(M+H)+=507。
ステップ1:6−ブロモ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−2−カルボン酸エチル。
1,4−ジオキサン(12ml)中の6−ブロモ−4−ヒドロキシキナゾリン−2−カルボン酸エチル(0.891g、3mmol)、及びブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(2.10g、4.50mmol)の懸濁液に、Et3N(1.254ml、9.0mmol)を添加した。混合物を室温3時間で撹拌した後、(3−クロロフェニル)メタンアミン(0.85g、6.0mmol)を添加した。混合物を室温でさらに5時間撹拌した。混合物をヘキサン/H2O(10mL/10mL)に注いだ。固体を濾過し、3%のEtOAc/ヘキサンですりつぶした後、乾燥させて、6−ブロモ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−2−カルボン酸エチル(1.2g、2.85mmol、95%収率)を得た。物質をさらに精製することなく使用した。MS(M+H)+=421。
2つ口フラスコに、6−ブロモ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キナゾリン−2−カルボン酸エチル(1.69g、4mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(1.34g、6.0mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.33g、0.40mmol)、及びK2CO3(2.49g、18.0mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(16mL)と水(8mL)の混合物を添加し、(予熱した)85℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却後、有機層を分離し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、50〜75〜90%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸エチル(1.7g、3.89mmol、97%収率)を得た。MS(M+H)+=437。
THF(11mL)とMeOH(1mL)中の4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸エチル(1.7g、3.89mmol)の溶液に、1N NaOH(aq)(11.7mL、11.7mmol、3当量)を添加した。その後、混合物を50℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、水層のpHが約4になるまで1N HCl(aq)を添加した。生成物は、フラスコの表面上に粘着性のガムとなり、生成物を溶媒から注意深く分離した。水層をEtOAc(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣を粘着性のガムと一緒に真空中で1時間乾燥させた。粗生成物に、CH2Cl2(20mL)を添加し、混合物を超音波処理した後、ヘキサン(40mL)を添加した。固体を濾過し、2%のCH2Cl2/ヘキサン(3mL×3)ですりつぶした後、乾燥させて、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(1.11g、2.72mmol、69.8%収率)を得た。物質を精製し、TFA塩を得て、スクリーニングした。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.47(s、1H)、8.32(s、1H)、7.94(q、J=8.6Hz、2H)、7.50(s、1H)、7.41−7.27(m、3H)、4.90(d、J=5.7Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H)。(酸性OHは不図示);MS(M+H)+=409。
ステップ1.2−クロロ−N−(1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン
2−クロロ−N−(1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミンは、実施例1に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−2,4−ジクロロキナゾリン、及び1−(3−クロロフェニル)シクロプロパン−1−アミンから調製した。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(63.8mg、0.15mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール(71.4mg、0.30mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及びK2CO3(124mg、0.90mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.53(s、1H)、8.51(s、1H)、8.40(s、1H)、8.12(s、1H)、7.97(s、1H)、7.86(d、J=8.6Hz、1H)、7.46(d、J=2.0Hz、1H)、7.38(d、J=7.9Hz、1H)、7.30(t、J=7.8Hz、1H)、7.22(d、J=8.0Hz、1H)、4.99(s、1H)、4.26(d、J=5.3Hz、2H)、3.75(t、J=5.3Hz、2H)、2.50(s、3H)、2.30(s、3H)、1.59(s、2H)、1.44(s、2H);MS(M+H)+=501。
4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、136mg、0.15mmol、約45%純度)とHATU(114mg、0.30mmol)の混合物に、DMF(1ml)中のN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミン(47.2mg、0.30mmol)の溶液を添加した後、ヒューニッヒ塩基(0.105ml、0.60mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。フィルターを通して混合物を濾過し、精製し、(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、2TFA(15.8mg、0.02mmol、13.57%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.25(s、1H)、8.97(s、1H)、8.29(s、1H)、7.85(d、J=8.5Hz、1H)、7.79(d、J=8.6Hz、1H)、7.41(s、1H)、7.37−7.26(m、3H)、4.78(d、J=5.8Hz、2H)、3.62(s、2H)、3.19(s、4H)、2.77(s、6H)、2.70−2.50(m、6H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=548。
2つ口フラスコに、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、80mg、0.2mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル(112mg、0.40mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(32.7mg、0.04mmol)、及びK2CO3(166mg、1.20mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1mL)と水(0.5ml)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で1時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、生成物をTHF/MeOH(1mL/0.3mL)中に溶解した後、1N NaOH(aq)(1mL、1mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をpH約4〜5に中和させた後、空気を吹き込むことによって溶媒を除去し、粗生成物を得た。生成物をMeOH中に溶解し、PL−チオールMP樹脂を通じて濾過し、MeOHで溶出した。濾液を濃縮し、残渣をDMF中に溶解させて、濾過し、精製し、2−(4−(4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸、TFA(27.2mg、0.045mmol、22.6%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 13.32−13.25(m、1H)、10.36(s、1H)、8.69(s、1H)、8.34(br s、2H)、7.94(s、1H)、7.85(d、J=8.5Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.44(d、J=7.6Hz、1H)、7.37(t、J=7.7Hz、1H)、7.32(d、J=8.0Hz、1H)、5.11(s、2H)、5.03−4.96(m、2H)、2.46(d、J=2.0Hz、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=489。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、39.9mg、0.1mmol)、及び(4−クロロフェニル)メタンアミン(42.5mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.59(s、1H)、10.00(s、1H)、8.59(s、1H)、8.20(s、1H)、7.81(d、J=8.5Hz、1H)、7.56(d、J=8.2Hz、1H)、7.38−7.03(m、8H)、4.89−4.70(m、2H)、4.59(d、J=5.8Hz、2H)、2.40(s、3H)、2.23(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=505。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、136mg、0.15mmol)、(4−クロロフェニル)メタンアミン(42.5mg、0.300mmol)、HATU(114mg、0.30mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.105ml、0.60mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.88(br s、1H)、9.62(s、1H)、8.36(s、1H)、8.06(d、J=8.5Hz、1H)、7.98(d、J=8.8Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.35−7.32(m、7H)、5.09(d、J=5.6Hz、2H)、4.52(d、J=6.6Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=533。
マイクロ波管に、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、0.04g、0.1mmol)、4−クロロフェノール(0.026g、0.20mmol)、及びK2CO3(0.028g、0.20mmol)を入れた。その後、DMF(1ml)を添加し、管を密封し、マイクロ波照射下で、160℃で1時間加熱した。フィルターを通して混合物を濾過し、精製し、N−(3−クロロベンジル)−2−(4−クロロフェノキシ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン、2TFA を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.38(s、1H)、8.21(d、J=2.3Hz、1H)、7.74(d、J=8.6Hz、1H)、7.55(d、J=8.6Hz、1H)、7.48−7.37(m、2H)、7.32−7.26(m、2H)、7.26−7.18(m、3H)、7.13(d、J=6.2Hz、1H)、4.60(d、J=5.6Hz、2H)、2.42(d、J=1.9Hz、3H)、2.25(d、J=1.8Hz、3H);MS(M+H)+=492。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例164、ステップ1、0.064g、0.15mmol)、及びN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミン、2HCl(0.173g、0.75mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.00(s、1H)、10.14(s、1H)、8.94(s、1H)、8.26(s、1H)、7.83(s、1H)、7.71(s、1H)、7.30−7.22(m、4H)、3.64(d、J=73.6Hz、8H)、3.19(d、J=6.2Hz、2H)、2.78(s、6H)、2.67−2.54(m、2H)、2.43(s、3H)、2.26(s、3H)、1.47(s、2H)、1.40(s、2H)。(2塩NHを含む);MS(M+H)+=546。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、136mg、0.15mmol)、HATU(114mg、0.30mmol)、ピリジン−4−イルメタンアミン(16.22mg、0.15mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.105ml、0.60mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.93(s、1H)、9.76(s、1H)、8.65(d、J=5.3Hz、2H)、8.38(s、1H)、8.07(d、J=8.8Hz、1H)、7.99(d、J=8.7Hz、1H)、7.60(d、J=5.3Hz、2H)、7.54(s、1H)、7.41(d、J=7.3Hz、1H)、7.38−7.29(m、2H)、5.11(d、J=5.6Hz、2H)、4.68(d、J=6.3Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=499。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、136mg、0.15mmol)、HATU(114mg、0.30mmol)、1−メチルピペリジン−4−アミン(17.13mg、0.15mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.105ml、0.60mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.57(s、1H)、9.29(s、1H)、8.75(d、J=8.6Hz、1H)、8.33(s、1H)、8.05−7.88(m、2H)、7.51(s、1H)、7.44−7.26(m、3H)、4.98(s、2H)、4.06−3.93(m、1H)、3.47(d、J=12.3Hz、2H)、3.15−3.06(m、2H)、2.76(d、J=4.4Hz、3H)、2.50(s、3H)、2.28(s、3H)、2.08−2.00(m、2H)、1.92−1.82(m、2H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=505。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、94mg、0.2mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(186mg、0.40mmol)、及び(S)−2−アミノ−2−フェニルエタノール(54.9mg、0.40mmol)から一晩で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.92(s、1H)、9.63(s、1H)、8.47(s、1H)、7.81(d、J=8.1Hz、1H)、7.70(d、J=8.6Hz、1H)、7.46−7.37(m、2H)、7.35−7.28(m、2H)、7.28−7.21(m、1H)、5.37(q、J=7.3Hz、1H)、3.94−3.67(m、6H)、3.22(t、J=6.0Hz、2H)、3.11(s、1H)、2.80(s、6H)、2.71−2.49(m、6H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=516。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、94mg、0.2mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(186mg、0.40mmol)、及び2−フェニルピロリジン(58.9mg、0.40mmol)から一晩で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.92(s、1H)、9.10(s、1H)、8.22(s、1H)、7.83(s、1H)、7.71(d、J=8.4Hz、1H)、7.45−7.07(m、5H)、5.41(s、1H)、4.63(s、1H)、4.30(s、1H)、3.57(s、3H)、3.20(s、2H)、2.78(s、6H)、2.68−1.50(m、17H)。(2塩NHを含む);MS(M+H)+=526。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、94mg、0.2mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(186mg、0.40mmol)、及び2−フェニルピペリジン(64.5mg、0.40mmol)から一晩で調製した。MS(M+H)+=540。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、94mg、0.2mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(186mg、0.40mmol)、及び3−フェニルモルホリン(65.3mg、0.40mmol)から一晩で調製した。MS(M+H)+=542。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、136mg、0.15mmol)、HATU(114mg、0.30mmol)、及び(1H−イミダゾール−2−イル)メタンアミン、2HCl(25.5mg、0.15mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.51(s、1H)、9.32(s、1H)、8.33(s、1H)、7.95(d、J=8.6Hz、1H)、7.91(d、J=8.7Hz、1H)、7.58(s、2H)、7.52−7.46(m、1H)、7.38(dt、J=7.4、1.7Hz、1H)、7.36−7.32(m、1H)、7.30(dt、J=7.8、1.8Hz、1H)、4.99(d、J=5.7Hz、2H)、4.78(d、J=5.8Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H)。(1NHは不図示);MS(M+H)+=488。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、39.9mg、0.1mmol)、及び(1H−イミダゾール−2−イル)メタンアミン、2HCl(51.0mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.09(s、1H)、8.72(s、1H)、8.23(s、1H)、7.85(s、1H)、7.61(s、1H)、7.44(s、2H)、7.36−7.21(m、3H)、7.17(s、1H)、4.92(s、2H)、4.71(d、J=5.7Hz、2H)、2.41(s、3H)、2.23(s、3H)。(1NHは不図示);MS(M+H)+=460。
表題化合物は、実施例71に記載された同様の手順に従って、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、2HCl(実施例68、94mg、0.2mmol)、ブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(186mg、0.40mmol)、及び2−フェニルアゼチジン(0.053g、0.40mmol)から一晩で調製した。MS(M+H)+=512。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例164、ステップ1、63.8mg、0.15mmol)、及び1−(メチルスルホニル)ピペラジン、2HCl(178mg、0.75mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.13(s、1H)、10.20(s、1H)、8.27(s、1H)、7.83(s、1H)、7.70(s、1H)、7.36(t、J=1.9Hz、1H)、7.34−7.20(m、3H)、3.86(t、J=4.8Hz、4H)、3.13(d、J=6.0Hz、4H)、2.84(s、3H)、2.43(s、3H)、2.26(s、3H)、1.51(s、2H)、1.38(s、2H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=553。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例164、ステップ1、42.5mg、0.1mmol)、N−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(53.0mg、0.20mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(83mg、0.60mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.47(s、1H)、8.53(s、1H)、8.41(s、1H)、8.17(s、1H)、8.11(s、1H)、7.97(s、1H)、7.86(d、J=8.6Hz、1H)、7.45(t、J=1.9Hz、1H)、7.38(dt、J=7.8、1.5Hz、1H)、7.31(t、J=7.8Hz、1H)、7.23(dt、J=8.0、1.4Hz、1H)、4.92(s、2H)、2.62(d、J=4.6Hz、3H)、2.47(s、3H)、2.30(s、3H)、1.59(s、2H)、1.45(s、2H);MS(M+H)+=528。
表題化合物は、実施例28に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例164、ステップ1、42.5mg、0.1mmol)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(53.2mg、0.20mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(83mg、0.60mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.51(s、1H)、8.51(s、1H)、8.41(s、1H)、8.11(s、1H)、7.98(d、J=8.6Hz、1H)、7.86(d、J=8.6Hz、1H)、7.47(t、J=1.9Hz、1H)、7.39(dt、J=7.8、1.4Hz、1H)、7.31(t、J=7.8Hz、1H)、7.23(dt、J=8.0、1.4Hz、1H)、4.84(s、1H)、4.12(s、2H)、2.47(s、3H)、2.30(s、3H)、1.58(d、J=5.7Hz、2H)、1.45(d、J=5.4Hz、2H)、1.09(s、6H);MS(M+H)+=529。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、91mg、0.1mmol、約45%純度)、HATU(114mg、0.30mmol)、及び(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタンアミン(22.23mg、0.20mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.59(s、1H)、9.43(d、J=6.6Hz、1H)、9.00(dd、J=1.6、0.7Hz、1H)、8.34(d、J=1.8Hz、1H)、7.98(d、J=8.6Hz、1H)、7.93(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.55(d、J=1.5Hz、1H)、7.52−7.49(m、1H)、7.38(dt、J=7.2、1.7Hz、1H)、7.36−7.26(m、2H)、5.01(d、J=5.8Hz、2H)、4.60(d、J=5.9Hz、2H)、3.85(s、3H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=502。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、39.9mg、0.1mmol)、及び1−(ピペラジン−1−イル)エタノン、2HCl(101mg、0.50mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.97(s、1H)、10.07(s、1H)、8.23(s、1H)、7.84(d、J=8.6Hz、1H)、7.73(d、J=8.6Hz、1H)、7.54−7.44(m、1H)、7.43−7.26(m、3H)、4.81(d、J=5.6Hz、2H)、3.87(t、J=5.1Hz、2H)、3.80(t、J=5.3Hz、2H)、3.55(s、4H)、2.43(s、3H)、2.25(s、3H)、2.04(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=491。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例164、ステップ1、42.5mg、0.1mmol)、及び1−(ピペラジン−1−イル)エタノン、2HCl(101mg、0.50mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.02(s、1H)、10.16(s、1H)、8.27(s、1H)、7.82(s、1H)、7.71(s、1H)、7.42−7.14(m、4H)、3.78(d、J=5.8Hz、2H)、3.71(d、J=5.8Hz、2H)、3.48(s、4H)、2.43(s、3H)、2.26(s、3H)、2.02(s、3H)、1.50(d、J=5.6Hz、2H)、1.38(s、2H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=517。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、91mg、0.1mmol)、HATU(114mg、0.30mmol)、及び(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミン(22.23mg、0.20mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.10(s、1H)、9.49(s、1H)、8.38(d、J=1.8Hz、1H)、8.12(d、J=8.7Hz、1H)、8.02(d、J=8.5Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.52(q、J=1.2Hz、1H)、7.43−7.27(m、4H)、5.19−5.08(m、2H)、4.35(d、J=6.2Hz、2H)、3.76(s、3H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=502。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、91mg、0.1mmol)、HATU(114mg、0.30mmol)、及び(4−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン(24.43mg、0.20mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.83(s、1H)、9.58(s、1H)、8.60(s、1H)、8.56(d、J=5.5Hz、1H)、8.37(d、J=1.8Hz、1H)、8.04(d、J=8.6Hz、1H)、7.97(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.63(d、J=5.5Hz、1H)、7.51(d、J=2.0Hz、1H)、7.43−7.37(m、1H)、7.37−7.26(m、2H)、5.07(d、J=5.8Hz、2H)、4.63(d、J=6.0Hz、2H)、2.51(s、3H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=513。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、91mg、0.1mmol)、HATU(114mg、0.30mmol)、及び(4−クロロピリジン−2−イル)メタンアミン(28.5mg、0.20mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.18(s、1H)、9.81(s、1H)、8.50(dd、J=5.3、0.6Hz、1H)、8.41(d、J=1.8Hz、1H)、8.14(d、J=8.7Hz、1H)、8.04(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.55(d、J=2.0Hz、1H)、7.48(d、J=2.0Hz、1H)、7.46−7.40(m、2H)、7.39−7.29(m、2H)、5.17(d、J=5.8Hz、2H)、4.67(d、J=6.2Hz、2H)、2.46(s、3H)、2.29(s、3H);MS(M+H)+=534。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、91mg、0.1mmol)、HATU(114mg、0.30mmol)、及びピリジン−3−イルメタンアミン(21.63mg、0.20mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.95(s、1H)、9.71(s、1H)、8.70−8.60(m、1H)、8.58−8.49(m、1H)、8.37(d、J=1.8Hz、1H)、8.08(d、J=8.7Hz、1H)、8.00(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.88(d、J=7.9Hz、1H)、7.53(d、J=2.0Hz、1H)、7.48(dd、J=7.9、4.9Hz、1H)、7.41(dt、J=6.8、2.0Hz、1H)、7.38−7.26(m、2H)、5.11(d、J=5.8Hz、2H)、4.60(d、J=6.3Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=499。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、91mg、0.1mmol)、HATU(114mg、0.30mmol)、及び(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミン(25.03mg、0.20mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.22(s、1H)、9.45(s、1H)、8.39(d、J=1.8Hz、1H)、8.13(d、J=8.7Hz、1H)、8.03(dd、J=8.7、1.7Hz、1H)、7.52(q、J=1.4Hz、1H)、7.43−7.31(m、3H)、7.30(s、1H)、5.15(d、J=5.8Hz、2H)、4.30(d、J=6.1Hz、2H)、3.66(s、3H)、2.45(s、3H)、2.27(s、3H)、2.25(s、3H);MS(M+H)+=516。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、91mg、0.1mmol)、HATU(114mg、0.30mmol)、及び(5−クロロピリジン−3−イル)メタンアミン(28.5mg、0.20mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.12(s、1H)、9.76(s、1H)、8.55(d、J=1.8Hz、1H)、8.53(d、J=2.4Hz、1H)、8.39(d、J=1.8Hz、1H)、8.11(d、J=8.7Hz、1H)、8.02(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.87(t、J=2.1Hz、1H)、7.54(d、J=2.1Hz、1H)、7.42(dt、J=6.8、2.0Hz、1H)、7.38−7.28(m、2H)、5.15(d、J=5.7Hz、2H)、4.60(d、J=6.3Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=534。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、91mg、0.1mmol)、HATU(114mg、0.30mmol)、及び(5−フルオロピリジン−3−イル)メタンアミン(25.2mg、0.20mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.19(s、1H)、9.80(s、1H)、8.48(d、J=2.6Hz、2H)、8.40(d、J=1.8Hz、1H)、8.13(d、J=8.7Hz、1H)、8.04(dd、J=8.7、1.7Hz、1H)、7.72−7.61(m、1H)、7.55(d、J=2.1Hz、1H)、7.42(dt、J=6.6、2.3Hz、1H)、7.38−7.29(m、2H)、5.16(d、J=5.7Hz、2H)、4.63(d、J=6.3Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=517。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、91mg、0.1mmol)、HATU(114mg、0.30mmol)、及び(5−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン(24.43mg、0.20mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.96(s、1H)、9.71(s、1H)、8.51(d、J=2.0Hz、1H)、8.45(s、1H)、8.38(d、J=1.8Hz、1H)、8.08(d、J=8.7Hz、1H)、8.00(dd、J=8.7、1.7Hz、1H)、7.85(s、1H)、7.53(d、J=2.1Hz、1H)、7.41(dt、J=6.8、2.2Hz、1H)、7.38−7.28(m、2H)、5.12(d、J=5.8Hz、2H)、4.60(d、J=6.2Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.33(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=513。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、91mg、0.1mmol)、HATU(114mg、0.30mmol)、及び(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミン(27.8mg、0.20mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.07(t、J=6.0Hz、1H)、8.55(t、J=5.8Hz、1H)、8.27(d、J=1.7Hz、1H)、7.88(d、J=8.6Hz、1H)、7.84(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.43(q、J=1.3Hz、1H)、7.34−7.24(m、3H)、4.87(d、J=5.8Hz、2H)、4.20(d、J=5.8Hz、2H)、3.58(s、3H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H)、2.18(s、3H)、2.07(s、3H);MS(M+H)+=530。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、66.7mg、0.1mmol)、及び1−(ピペラジン−1−イル)エタノン、2HCl(101mg、0.50mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.93(s、1H)、10.05(s、1H)、8.61(d、J=1.9Hz、1H)、8.54(d、J=2.3Hz、1H)、8.20(s、1H)、7.98(t、J=2.2Hz、1H)、7.84(d、J=8.7Hz、1H)、7.73(d、J=8.6Hz、1H)、4.86(d、J=5.5Hz、2H)、3.86(s、2H)、3.79(d、J=6.0Hz、2H)、3.55(s、4H)、2.43(s、3H)、2.25(s、3H)、2.04(s、3H)。(including one 塩 NH);MS(M+H)+=492。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンアミン(19.23mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.19(s、1H)、9.67(s、1H)、8.41(d、J=1.8Hz、1H)、8.13(d、J=8.7Hz、1H)、8.03(dd、J=8.7、1.7Hz、1H)、7.53(q、J=1.4Hz、1H)、7.41(dt、J=6.6、2.2Hz、1H)、7.37−7.30(m、2H)、7.21(d、J=1.0Hz、1H)、5.16(d、J=5.8Hz、2H)、4.63−4.53(m、2H)、2.61(s、3H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=519。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(6−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン(18.33mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.95(s、1H)、9.71(s、1H)、8.63(s、1H)、8.38(d、J=1.9Hz、1H)、8.07(d、J=8.6Hz、2H)、7.99(d、J=8.3Hz、1H)、7.60(d、J=8.1Hz、1H)、7.53(d、J=2.0Hz、1H)、7.43−7.27(m、3H)、5.10(d、J=5.7Hz、2H)、4.61(d、J=6.2Hz、2H)、2.57(s、3H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=513。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、1−メチルアゼチジン−3−アミン(12.92mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.62(s、1H)、9.37(d、J=7.2Hz、1H)、9.31(s、1H)、8.33(d、J=1.9Hz、1H)、7.95(d、J=8.6Hz、1H)、7.90(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.51(d、J=1.7Hz、1H)、7.43−7.27(m、3H)、4.96(t、J=6.8Hz、2H)、4.91−4.68(m、1H)、4.50−4.41(m、2H)、4.24−4.12(m、2H)、2.90(d、J=5.0Hz、3H)、2.46(s、3H)、2.29(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=477。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、1−(4−アミノピペリジン−1−イル)エタノン(21.33mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.16(s、1H)、8.75(d、J=8.3Hz、1H)、8.39(d、J=1.8Hz、1H)、8.11(d、J=8.7Hz、1H)、8.02(dd、J=8.7、1.7Hz、1H)、7.56(d、J=1.9Hz、1H)、7.46−7.29(m、3H)、5.10(d、J=5.7Hz、2H)、4.37(d、J=13.3Hz、1H)、4.15−4.02(m、1H)、3.83(d、J=14.0Hz、1H)、3.22−3.08(m、1H)、2.67(td、J=11.9、10.4、3.0Hz、1H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H)、2.00(s、3H)、1.87−1.45(m、4H);MS(M+H)+=533。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(1−メチルアゼチジン−3−イル)メタンアミン(15.02mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.64(br s、2H)、9.14(s、1H)、8.34(t、J=2.3Hz、1H)、7.99(d、J=8.3Hz、1H)、7.93(d、J=8.6Hz、1H)、7.52(t、J=1.7Hz、1H)、7.45−7.25(m、3H)、5.03(d、J=6.0Hz、2H)、4.18(ddd、J=11.2、8.7、6.3Hz、1H)、4.09(dt、J=12.2、6.4Hz、1H)、3.92(td、J=11.2、10.1、5.0Hz、1H)、3.78(ddd、J=11.0、8.8、6.6Hz、1H)、3.57(t、J=6.5Hz、1H)、3.51(t、J=6.1Hz、1H)、3.12−2.92(m、1H)、2.81(d、J=5.2Hz、1.5H)、2.72(d、J=5.1Hz、1.5H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=491。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−アミン(26.7mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.87(s、1H)、8.72(s、1H)、8.37(d、J=1.8Hz、1H)、8.05(d、J=8.4Hz、1H)、7.97(d、J=8.7Hz、1H)、7.55(d、J=1.8Hz、1H)、7.41(dt、J=7.5、1.6Hz、1H)、7.36(t、J=7.6Hz、1H)、7.32(dt、J=7.8、1.9Hz、1H)、5.05(s、2H)、4.01−3.87(m、1H)、3.59(d、J=11.7Hz、2H)、2.90−2.83(m、5H)、2.46(s、3H)、2.29(s、3H)、1.93−1.67(m、4H);MS(M+H)+=569。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(2−クロロピリジン−4−イル)メタンアミン(21.39mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.01(d、J=16.4Hz、1H)、9.71(s、1H)、8.39(d、J=1.8Hz、1H)、8.34(dd、J=5.1、0.6Hz、1H)、8.09(d、J=8.7Hz、1H)、8.00(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.54(d、J=2.0Hz、1H)、7.45−7.28(m、5H)、5.12(d、J=5.8Hz、2H)、4.59(d、J=6.3Hz、2H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=534。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(6−クロロピリジン−3−イル)メタンアミン(21.39mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.85(s、1H)、9.64(s、1H)、8.40(dd、J=2.5、0.7Hz、1H)、8.37(d、J=1.8Hz、1H)、8.05(d、J=8.7Hz、1H)、8.01−7.92(m、1H)、7.80(dd、J=8.2、2.5Hz、1H)、7.53(d、J=2.0Hz、1H)、7.48(dd、J=8.2、0.7Hz、1H)、7.43−7.27(m、3H)、5.08(d、J=5.7Hz、2H)、4.55(d、J=6.3Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=534。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド(22.38mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.05(s、1H)、8.93(d、J=8.5Hz、1H)、8.38(d、J=1.8Hz、1H)、8.09(d、J=8.7Hz、1H)、8.00(dd、J=8.7、1.8Hz、1H)、7.56(t、J=1.8Hz、1H)、7.42(dt、J=7.4、1.6Hz、1H)、7.37(t、J=7.6Hz、1H)、7.33(dt、J=7.9、1.8Hz、1H)、5.18−4.96(m、2H)、4.32−4.18(m、1H)、3.39(td、J=13.6、3.5Hz、2H)、3.14−3.03(m、2H)、2.46(s、3H)、2.32−2.23(m、5H)、2.08(d、J=12.5Hz、2H);MS(M+H)+=540。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、HATU(86mg、0.225mmol)、及び(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミン(18.78mg、0.15mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.20(s、1H)、9.40(s、1H)、8.39(d、J=1.8Hz、1H)、8.13(d、J=8.7Hz、1H)、8.03(dd、J=8.6、1.8Hz、1H)、7.52(q、J=1.4Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.42−7.30(m、3H)、5.14(d、J=5.8Hz、2H)、4.31(d、J=6.0Hz、2H)、3.68(s、3H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H)、2.13(s、3H);MS(M+H)+=516。
ステップ1.4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸
4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸は、実施例163に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−4−ヒドロキシキナゾリン−2−カルボン酸エチル、及び(5−クロロピリジン−3−イル)メチルアミンから調製した。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(30.7mg、0.075mmol)、(2−クロロピリジン−4−イル)メタンアミン(21.39mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.03(d、J=8.5Hz、1H)、9.74(s、1H)、8.66(d、J=1.9Hz、1H)、8.53(d、J=2.4Hz、1H)、8.38−8.33(m、2H)、8.10(d、J=8.6Hz、1H)、8.06−7.97(m、2H)、7.47−7.40(m、1H)、7.34(dt、J=5.1、1.2Hz、1H)、5.15(d、J=5.7Hz、2H)、4.60(d、J=6.3Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=535。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例206、ステップ1、30.7mg、0.075mmol)、ピリジン−4−イルメタンアミン(16.22mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.97(s、1H)、9.79(s、1H)、8.72−8.67(m、2H)、8.66(d、J=1.9Hz、1H)、8.54(d、J=2.4Hz、1H)、8.36(d、J=1.9Hz、1H)、8.08(d、J=8.7Hz、1H)、8.04(t、J=2.1Hz、1H)、8.00(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.67(d、J=5.6Hz、2H)、5.13(d、J=5.8Hz、2H)、4.71(d、J=6.3Hz、2H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=500。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(3−クロロピリジン−4−イル)メタンアミン、2HCl(32.3mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.09(s、1H)、9.73(s、1H)、8.62(s、1H)、8.46(d、J=5.0Hz、1H)、8.41(d、J=1.8Hz、1H)、8.11(d、J=8.6Hz、1H)、8.02(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.55(d、J=2.0Hz、1H)、7.42(dt、J=7.0、1.8Hz、1H)、7.39−7.30(m、3H)、5.14(d、J=5.8Hz、2H)、4.63(d、J=6.2Hz、2H)、2.46(s、3H)、2.29(s、3H);MS(M+H)+=534。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例206、ステップ1、30.7mg、0.075mmol)、1−メチルピペリジン−4−アミン(17.13mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.55(s、1H)、9.28(s、1H)、8.75(d、J=8.0Hz、1H)、8.65(d、J=1.8Hz、1H)、8.51(d、J=2.4Hz、1H)、8.30(d、J=1.8Hz、1H)、8.02(t、J=2.1Hz、1H)、7.98(d、J=8.6Hz、1H)、7.92(dd、J=8.7、1.7Hz、1H)、4.98、及び4.94(2組のd、J=5.6Hz、2H)、4.07−3.53(m、1H)、3.49−3.30(m、2H)、3.22−3.02(m、2H)、2.83、及び2.77(2組のd、J=4.8Hz、3H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H)、2.15−1.77(m、4H)。(2個の回転異性体、1塩NHを含む);MS(M+H)+=506。
CH2Cl2(3mL)中のN−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キナゾリン−4−アミン、HCl(実施例31、48.2mg、0.1mmol)の懸濁液に、Et3N(0.139mL、1.0mmol)、その後、メタンスルホニルクロリド(34.4mg、0.30mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc/H2O/Na2CO3(aq)(10mL/5mL/5mL)に注いだ。有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣をDMF中に溶解させて、濾過し、精製し、N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キナゾリン−4−アミン、2TFA(9.3mg、0.012mmol、12.4%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.32(s、1H)、7.91(s、2H)、7.52−7.48(m、1H)、7.40−7.27(m、3H)、7.23(s、1H)、4.90(d、J=4.4Hz、2H)、4.05−3.96(m、2H)、3.37(t、J=5.7Hz、2H)、2.94(s、3H)、2.72(d、J=6.9Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H)。(NHは、約9.80ppmで非常に広域);MS(M+H)+=524。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、N,1−ジメチルピペリジン−4−アミン(19.23mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。MS(M+H)+=519。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(2−メチルチアゾール−5−イル)メタンアミン(19.23mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.21(s、1H)、9.79(s、1H)、8.40(d、J=1.8Hz、1H)、8.13(d、J=8.7Hz、1H)、8.03(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.57−7.49(m、2H)、7.45−7.28(m、3H)、5.15(d、J=5.8Hz、2H)、4.66(d、J=6.2Hz、2H)、2.58(s、3H)、2.45(s、3H)、2.27(s、3H);MS(M+H)+=519。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(5−メチルチアゾール−2−イル)メタンアミン(19.23mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.02(s、1H)、9.89(s、1H)、8.39(d、J=1.8Hz、1H)、8.10(d、J=8.7Hz、1H)、8.01(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.53(d、J=2.0Hz、1H)、7.45−7.27(m、4H)、5.14(d、J=5.8Hz、2H)、4.73(d、J=6.3Hz、2H)、2.46(s、3H)、2.38(d、J=1.3Hz、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=519。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(4−メチルチアゾール−2−イル)メタンアミン(19.23mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.04(s、1H)、9.92(s、1H)、8.39(d、J=1.8Hz、1H)、8.10(d、J=8.7Hz、1H)、8.01(dd、J=8.7、1.7Hz、1H)、7.53(q、J=1.4、0.8Hz、1H)、7.42(dt、J=7.1、1.8Hz、1H)、7.39−7.28(m、2H)、7.17(q、J=1.0Hz、1H)、5.15(d、J=5.8Hz、2H)、4.77(d、J=6.3Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.32(d、J=1.0Hz、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=519。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(3−フルオロピリジン−4−イル)メタンアミン(18.92mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.20(s、1H)、9.77(s、1H)、8.54(d、J=1.7Hz、1H)、8.41(d、J=1.8Hz、1H)、8.37(dd、J=4.9、1.1Hz、1H)、8.13(d、J=8.7Hz、1H)、8.04(dd、J=8.7、1.7Hz、1H)、7.55(d、J=2.0Hz、1H)、7.45−7.29(m、4H)、5.17(d、J=5.8Hz、2H)、4.65(d、J=6.2Hz、2H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=517。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(5−メチルオキサゾール−2−イル)メタンアミン(16.82mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.98(s、1H)、9.67(s、1H)、8.39(d、J=1.8Hz、1H)、8.09(d、J=8.6Hz、1H)、8.00(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.53(d、J=2.0Hz、1H)、7.42(dt、J=7.1、1.7Hz、1H)、7.39−7.22(m、2H)、6.76(q、J=1.2Hz、1H)、5.13(d、J=5.7Hz、2H)、4.58(d、J=6.1Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H)、2.24(d、J=1.3Hz、3H);MS(M+H)+=503。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(3−メチルピリジン−4−イル)メタンアミン(18.33mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.85(s、1H)、9.68(s、1H)、8.61(s、1H)、8.55(d、J=5.7Hz、1H)、8.39(d、J=1.8Hz、1H)、8.06(d、J=8.6Hz、1H)、7.99(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.59−7.47(m、2H)、7.41(dt、J=7.2、1.7Hz、1H)、7.39−7.28(m、2H)、5.10(d、J=5.8Hz、2H)、4.66(d、J=6.1Hz、2H)、2.46(s、3H)、2.43(s、3H)、2.29(s、3H);MS(M+H)+=513。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、2−メチルピリジン−4−アミン(16.22mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.51(s、1H)、9.32(t、J=5.9Hz、1H)、8.66(d、J=6.7Hz、1H)、8.37(d、J=1.8Hz、1H)、8.27(d、J=2.2Hz、1H)、8.22(dd、J=6.8、2.3Hz、1H)、8.01(d、J=8.6Hz、1H)、7.94(dd、J=8.6、1.8Hz、1H)、7.53(t、J=1.9Hz、1H)、7.41(dt、J=7.5、1.5Hz、1H)、7.34(t、J=7.7Hz、1H)、7.29(dt、J=7.9、1.7Hz、1H)、4.96(d、J=5.7Hz、2H)、2.66(s、3H)、2.47(s、3H)、2.31(s、3H);MS(M+H)+=499。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、6−メチルピリジン−3−アミン(16.22mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.90(s、1H)、9.55(s、1H)、9.03(d、J=2.5Hz、1H)、8.38(d、J=1.9Hz、2H)、8.04(d、J=8.6Hz、1H)、7.96(dd、J=8.6、1.8Hz、1H)、7.60−7.53(m、2H)、7.42(dt、J=7.5、1.5Hz、1H)、7.35(t、J=7.7Hz、1H)、7.30(ddd、J=7.9、2.1、1.4Hz、1H)、5.05(d、J=5.7Hz、2H)、2.55(s、3H)、2.47(s、3H)、2.30(s、3H);MS(M+H)+=499。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、4−メチルピリジン−3−アミン(16.22mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.62(s、1H)、9.77(s、1H)、8.95(s、1H)、8.47(d、J=5.3Hz、1H)、8.41(d、J=1.9Hz、1H)、8.08(d、J=8.6Hz、1H)、7.99(dd、J=8.6、1.8Hz、1H)、7.61(d、J=5.3Hz、1H)、7.54(d、J=1.8Hz、1H)、7.41(dt、J=7.4、1.6Hz、1H)、7.36(t、J=7.5Hz、1H)、7.32(dt、J=7.8、1.8Hz、1H)、5.10(d、J=5.8Hz、2H)、2.47(s、3H)、2.33(s、3H)、2.31(s、3H);MS(M+H)+=499。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、5−フルオロピリジン−3−アミン(16.82mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.80(s、1H)、9.58(s、1H)、8.65(dd、J=2.9、1.3Hz、1H)、8.44−8.35(m、2H)、8.05(d、J=8.6Hz、1H)、7.96(dd、J=8.6、1.8Hz、1H)、7.56(t、J=1.9Hz、1H)、7.43(dt、J=7.5、1.5Hz、1H)、7.36(t、J=7.7Hz、1H)、7.30(ddd、J=7.9、2.1、1.4Hz、1H)、7.25(dd、J=8.8、3.2Hz、1H)、5.07(d、J=5.7Hz、2H)、2.47(s、3H)、2.30(s、3H);MS(M+H)+=503。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、6−クロロピリジン−3−アミン(19.28mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.80(s、1H)、9.38(s、1H)、8.94−8.76(m、1H)、8.36(d、J=1.8Hz、1H)、8.34(dd、J=8.7、2.8Hz、1H)、8.01(d、J=8.6Hz、1H)、7.93(dd、J=8.6、1.8Hz、1H)、7.58−7.52(m、2H)、7.42(dt、J=7.6、1.5Hz、1H)、7.35(t、J=7.7Hz、1H)、7.29(ddd、J=7.9、2.1、1.3Hz、1H)、5.01(d、J=5.7Hz、2H)、2.47(s、3H)、2.30(s、3H);MS(M+H)+=520。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、3−フルオロピリジン−4−アミン(16.82mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。MS(M+H)+=503。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、0.031g、0.075mmol)、2,6−ジメチルピリジン−4−アミン(0.018g、0.15mmol)、及びHATU(0.086g、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.43(s、1H)、9.32(t、J=5.9Hz、1H)、8.36(d、J=1.8Hz、1H)、8.09(s、2H)、8.00(d、J=8.6Hz、1H)、7.94(dd、J=8.6、1.8Hz、1H)、7.53(t、J=1.9Hz、1H)、7.41(dt、J=7.5、1.5Hz、1H)、7.37−7.26(m、2H)、4.95(d、J=5.7Hz、2H)、2.64(s、6H)、2.47(s、3H)、2.30(s、3H);MS(M+H)+=513。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(14.57mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.84(s、1H)、9.94(s、1H)、8.40(d、J=1.8Hz、1H)、8.12−8.10(m、2H)、8.00(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.72(d、J=0.7Hz、1H)、7.56(t、J=1.9Hz、1H)、7.43(dt、J=7.5、1.5Hz、1H)、7.37(t、J=7.6Hz、1H)、7.32(dt、J=8.0、1.6Hz、1H)、5.17(d、J=5.7Hz、2H)、3.84(s、3H)、2.46(s、3H)、2.29(s、3H);MS(M+H)+=488。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(15.17mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.01(s、1H)、8.70(s、1H)、8.38(d、J=1.8Hz、1H)、8.08(d、J=8.7Hz、1H)、7.99(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.55(t、J=1.8Hz、1H)、7.41(dt、J=7.4、1.6Hz、1H)、7.36(t、J=7.5Hz、1H)、7.32(dt、J=7.8、1.8Hz、1H)、5.07(d、J=5.6Hz、2H)、4.03(q、J=7.5Hz、1H)、3.88(dt、J=11.6、3.4Hz、2H)、3.40(ddd、J=14.1、8.1、4.3Hz、2H)、2.46(s、3H)、2.29(s、3H)、1.73(td、J=10.5、9.3、3.8Hz、4H);MS(M+H)+=492。
ステップ1:6−ブロモ−4−クロロ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2−カルボキサミド。
6−ブロモ−4−クロロキノリン−2−カルボン酸(573mg、2mmol)とHATU(1141mg、3.0mmol)の混合物に、DMF(6mL)中の1−メチルピペリジン−4−アミン(343mg、3.0mmol)を添加した後、ヒューニッヒ塩基(0.524mL、3.0mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を、撹拌したH2O(150mL)中に落とした。得られた固体を濾過し、H2O(2×5mL)で洗浄した後、乾燥させて、6−ブロモ−4−クロロ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2−カルボキサミド(587mg、1.534mmol、77%収率)を得た。MS(M+H)+=383。
DMF(1mL)中の6−ブロモ−4−クロロ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2−カルボキサミド(153mg、0.4mmol)の溶液に、(3−クロロフェニル)メタンアミン(283mg、2.0mmol)を添加した。管を密封し、マイクロ波照射下で、165℃で1時間加熱した。混合物をEtOAc/H2O(50mL/50mL)に注いだ。水層をH2O(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、10〜40%のMeOH/EtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、6−ブロモ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2−カルボキサミド(〜50%純度)を得た。物質をさらに精製することなく使用した。
2つ口フラスコに、6−ブロモ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2−カルボキサミド(146mg、0.15mmol〜50%純度)、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(70.5mg、0.30mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及びK2CO3(124mg、0.90mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1.5mL)と水(0.5mL)の混合物を添加し、(予熱した)85℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却後、有機層を分離し、EtOAc(2×2mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、PL−チオールMP樹脂を通じて生成物を濾過し、MeOHで溶出した。濾液を濃縮し、DMF中に再溶解し、濾過した後、精製し、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2−カルボキサミド、2TFA(26.7mg、0.036mmol、23.92%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.41(s、1H)、9.00(s、1H)、8.58(s、1H)、8.34(d、J=2.7Hz、1H)、8.19−8.00(m、3H)、7.50(s、1H)、7.40−7.31(m、3H)、7.20(s、1H)、6.59(d、J=9.5Hz、1H)、4.79(s、2H)、4.08−3.94(m、1H)、3.54(s、3H)、3.47(d、J=12.2Hz、2H)、3.10(q、J=11.2Hz、2H)、2.76(d、J=4.6Hz、3H)、2.08−1.75(m、4H);MS(M+H)+=516。
ステップ1:6−ブロモ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キノリン−2−カルボン酸メチル。
1,4−ジオキサン(25ml)中の6−ブロモ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−カルボン酸メチル(846mg、3mmol)、及びブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(2098mg、4.50mmol)の懸濁液に、Et3N(1.254ml、9.0mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、(3−クロロフェニル)メタンアミン(850mg、6.0mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応物を60〜65℃に一晩加熱した。その後、反応物を95〜100℃にさらに24時間加熱した。混合物をEtOAc/H2O(50mL/50mL)に注いだ。有機層をH2O(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、20〜70%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、生成物を得た。生成物を5%のEtOAc/ヘキサンですりつぶした後、乾燥させて、6−ブロモ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キノリン−2−カルボン酸メチル(571mg、1.408mmol、46.9%収率)を得た。MS(M+H)+=406。
2つ口フラスコに、6−ブロモ−4−((3−クロロベンジル)アミノ)キノリン−2−カルボン酸メチル(0.487g、1.2mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(0.402g、1.80mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.098g、0.12mmol)、及びK2CO3(0.746g、5.40mmol)を入れた。空気を除去し、フラスコにN2(2回)を再充填した。その後、1,4−ジオキサン(6ml)と水(2ml)の混合物を添加し、(予熱した)80℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(3×5mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、PL−チオールMP樹脂を通じて濾過し、EtOAcで溶出した。濾液を濃縮し、粗の4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−2−カルボン酸メチルを得た。物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。MS(M+H)+=422。
THF(5mL)とMeOH(1mL)中の4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−2−カルボン酸メチル(506mg、1.2mmol)(ステップ2からの粗)の懸濁液に、1N NaOH(aq)(4.8mL、4.8mmol、4当量)を添加した。混合物を50℃で2時間加熱した。室温に冷却後、水層のpHが〜3になるまで、1N HCl(aq)をゆっくり添加した。その後、ヘキサン(30mL)をゆっくり添加した。溶媒を除去し、生成物を真空中で1時間乾燥させた。固体を5%のEtOAc/ヘキサン中で30分間撹拌し、濾過した。生成物を乾燥させて、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−2−カルボン酸(470mg、1.152mmol、96%収率)を黄褐色の固体として得た。MS(M+H)+=408。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−2−カルボン酸(30.6mg、0.075mmol)、1−メチルピペリジン−4−アミン(17.13mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.31(s、1H)、8.93(s、1H)、8.37(s、1H)、8.13(s、1H)、7.83(s、1H)、7.46(s、1H)、7.42−7.28(m、3H)、7.16(s、1H)、4.73(s、2H)、4.00(d、J=7.7Hz、1H)、3.46(d、J=12.3Hz、2H)、3.16−3.01(m、2H)、2.76(d、J=4.6Hz、3H)、2.47(s、3H)、2.30(s、3H)、2.07−1.76(m、4H);MS(M+H)+=504。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例206、ステップ1、30.7mg、0.075mmol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(7.59mg、0.075mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.07(s、1H)、8.75(d、J=8.3Hz、1H)、8.66(d、J=1.8Hz、1H)、8.53(d、J=2.4Hz、1H)、8.35(d、J=1.8Hz、1H)、8.10(d、J=8.7Hz、1H)、8.04(t、J=2.1Hz、1H)、8.00(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、5.11(d、J=5.7Hz、2H)、4.04(quint、J=7.7Hz、1H)、3.89(dt、J=11.5、3.4Hz、2H)、3.41(ddd、J=11.6、7.6、5.5Hz、2H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H)、1.77−1.71(m、4H);MS(M+H)+=493。
表題化合物は、実施例228に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−2−カルボン酸(実施例228、ステップ3、30.6mg、0.075mmol)、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミン(18.78mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.90−9.20(br s、2H)、8.44(s、1H)、8.29(s、1H)、7.97(s、1H)、7.51(d、J=14.8Hz、2H)、7.37(tt、J=5.2、3.1Hz、4H)、4.85(s、2H)、4.33(d、J=5.4Hz、2H)、3.69(s、3H)、2.46(s、3H)、2.29(s、3H)、2.11(s、3H);MS(M+H)+=515。
表題化合物は、実施例228に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−2−カルボン酸(実施例228、ステップ3、30.6mg、0.075mmol)、(1−メチルアゼチジン−3−イル)メタンアミン(7.51mg、0.075mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.60(s、1H)、9.26(s、1H)、8.38(s、1H)、8.13(s、1H)、7.85(s、1H)、7.47(s、1H)、7.42−7.28(m、3H)、7.19(s、1H)、4.75(s、2H)、4.18(ddd、J=10.9、8.5、6.2Hz、1H)、4.06(dt、J=12.3、6.4Hz、1H)、3.92(td、J=10.0、5.0Hz、1H)、3.78(dt、J=11.0、8.6Hz、1H)、3.56(t、J=6.4Hz、1H)、3.52(t、J=6.1Hz、1H)、3.10−2.91(m、1H)、2.80、及び2.75(2組のd、J=5.2Hz、3H、アゼチジンの立体構造に起因する)、2.47(s、3H)、2.30(s、3H);MS(M+H)+=490。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例206、ステップ1、30.7mg、0.075mmol)、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタンアミン(16.67mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.64(s、1H)、9.47(s、1H)、9.01(d、J=1.7Hz、1H)、8.64(d、J=1.8Hz、1H)、8.51(d、J=2.4Hz、1H)、8.31(d、J=1.8Hz、1H)、8.04−7.91(m、3H)、7.55(d、J=1.5Hz、1H)、5.03(d、J=5.7Hz、2H)、4.61(d、J=5.9Hz、2H)、3.85(s、3H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=503。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例206、ステップ1、30.7mg、0.075mmol)、(1−メチルアゼチジン−3−イル)メタンアミン(7.51mg、0.075mmol)、HATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.65(s、1H)、9.24(s、1H)、8.66(t、J=1.4Hz、1H)、8.56−8.52(m、1H)、8.33(dd、J=3.6、1.8Hz、1H)、8.09−7.85(m、3H)、5.07(t、J=7.0Hz、2H)、4.19(ddd、J=11.1、8.6、6.2Hz、1H)、4.10(dt、J=12.2、6.4Hz、1H)、3.94(td、J=11.3、10.2、5.0Hz、1H)、3.84−3.73(m、1H)、3.59(t、J=6.5Hz、1H)、3.53(t、J=6.2Hz、1H)、3.13−2.95(m、1H)、2.82、及び2.74(2組のd、J=5.1Hz、3H、アゼチジンの立体構造に起因する)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H)(小さな組の回転異性体は、報告されなかった);MS(M+H)+=492。
表題化合物は、実施例228に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−2−カルボン酸(実施例228、ステップ3、30.6mg、0.075mmol)、1−メチルアゼチジン−3−アミン(6.46mg、0.075mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.54(s、2H)、8.39−8.31(m、1H)、8.07(d、J=8.7Hz、1H)、7.80(d、J=8.6Hz、1H)、7.44(d、J=2.1Hz、1H)、7.40−7.26(m、3H)、7.09(s、1H)、4.81(tt、J=16.4、8.1Hz、1H)、4.69(s、2H)、4.42(dq、J=16.1、8.3、7.5Hz、2H)、4.23−4.10(m、2H)、2.89(d、J=4.8Hz、3H)、2.48(s、3H)、2.31(s、3H);MS(M+H)+=476。
表題化合物は、実施例228に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−2−カルボン酸(実施例228、ステップ3、30.6mg、0.075mmol)、4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド(11.19mg、0.075mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.00−9.50(br s、1H)、9.08(s、1H)、8.43(s、1H)、8.24(s、1H)、7.94(s、1H)、7.51(s、1H)、7.44−7.33(m、3H)、7.30(s、1H)、4.83(s、2H)、4.24(q、J=7.6Hz、1H)、3.37(dt、J=14.5、8.2Hz、2H)、3.18−3.03(m、2H)、2.47(s、3H)、2.29(s、3H)、2.15(td、J=8.5、3.1Hz、4H);MS(M+H)+=539。
表題化合物は、実施例228に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−2−カルボン酸(実施例228、ステップ3、30.6mg、0.075mmol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(7.59mg、0.075mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.00−9.46(br s、2H)、8.97(s、1H)、8.42(s、1H)、8.24(s、1H)、7.93(s、1H)、7.51(s、1H)、7.45−7.15(m、4H)、4.84(s、2H)、4.03(d、J=6.3Hz、1H)、3.94−3.83(m、2H)、3.40(td、J=11.8、2.1Hz、2H)、2.47(s、3H)、2.30(s、3H)、1.86−1.75(m、2H)、1.70−1.53(m、2H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=491。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例206、ステップ1、30.7mg、0.075mmol)、1−メチルアゼチジン−3−アミン(6.46mg、0.075mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.62(s、1H)、9.40(d、J=7.6Hz、2H)、8.66(d、J=1.8Hz、1H)、8.52(d、J=2.4Hz、1H)、8.29(q、J=2.4Hz、1H)、8.04(q、J=2.3Hz、1H)、7.99−7.87(m、2H)、4.97(dd、J=12.1、5.6Hz、2H)、4.78(q、J=8.1Hz、1H)、4.51 −4.42(m、2H)、4.24−4.12(m、2H)、2.91(d、J=5.0Hz、3H)、2.45(s、3H)、2.28(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=478。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例206、ステップ1、30.7mg、0.075mmol)、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミン(18.78mg、0.15mmol)、HATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.32(s、1H)、9.51(s、1H)、8.65(d、J=1.8Hz、1H)、8.55(d、J=2.4Hz、1H)、8.37(d、J=1.8Hz、1H)、8.15(d、J=8.7Hz、1H)、8.05(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、8.01(t、J=2.2Hz、1H)、7.47(s、1H)、5.20(d、J=5.8Hz、2H)、4.32(d、J=6.1Hz、2H)、3.68(s、3H)、2.45(s、3H)、2.27(s、3H)、2.13(s、3H);MS(M+H)+=517。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例206、ステップ1、30.7mg、0.075mmol)、4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド(11.19mg、0.075mmol)、HATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.11(s、1H)、8.96(d、J=8.6Hz、1H)、8.67(d、J=1.8Hz、1H)、8.53(d、J=2.4Hz、1H)、8.35(d、J=1.9Hz、1H)、8.11(d、J=8.7Hz、1H)、8.05(t、J=2.1Hz、1H)、8.01(dd、J=8.7、1.7Hz、1H)、5.14(d、J=5.7Hz、2H)、4.31−4.20(m、1H)、3.39(td、J=13.7、3.6Hz、2H)、3.17−2.99(m、2H)、2.45(s、3H)、2.36−2.21(m、2H)、2.28(s、3H)、2.10−2.06(m、2H);MS(M+H)+=541。
ステップ1.4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸
4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸は、実施例163に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−4−ヒドロキシキナゾリン−2−カルボン酸エチル、及び1−(3−クロロフェニル)シクロプロパン−1−アミンから調製した。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(32.6mg、0.075mmol)、(1−メチルアゼチジン−3−イル)メタンアミン(7.51mg、0.075mmol)、HATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.54(s、1H)、9.45(d、J=11.1Hz、1H)、8.56−8.44(m、1H)、8.36(dd、J=3.8、1.7Hz、1H)、7.90(dtt、J=8.6、4.3、1.9Hz、2H)、7.43(dt、J=8.4、1.9Hz、1H)、7.39−7.25(m、2H)、7.22(dq、J=7.6、1.7Hz、1H)、4.14(ddd、J=11.1、8.6、6.1Hz、1H)、4.01(dt、J=12.3、6.4Hz、1H)、3.89(td、J=11.2、10.1、5.0Hz、1H)、3.75−3.40(m、3H)、3.05−2.88(m、1H)、2.81、及び2.70(2組のd、J=5.1Hz、3H)、2.47(s、3H)、2.30(s、3H)、1.58−1.33(m、4H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=517。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、20.01mg、0.05mmol)、及びチオモルホリン 1,1−ジオキシド、2HCl(52.0mg、0.25mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.16(s、1H)、10.15(s、1H)、8.59(d、J=1.8Hz、1H)、8.54(d、J=2.3Hz、1H)、8.19(s、1H)、7.96(d、J=2.2Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.75−7.55(m、1H)、4.83(s、2H)、4.22(d、J=5.6Hz、4H)、3.18(s、4H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=499。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例240、ステップ1、32.6mg、0.075mmol)、1−メチルアゼチジン−3−アミン(6.46mg、0.075mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.58、及び9.51(2組のbr s、1H)、9.32(d、J=4.4Hz、1H)、9.13(dd、J=19.8、7.2Hz、1H)、8.35(t、J=2.1Hz、1H)、7.96−7.84(m、2H)、7.45(dt、J=4.4、1.9Hz、1H)、7.35(ddt、J=6.9、3.9、1.4Hz、1H)、7.27(td、J=7.8、1.3Hz、1H)、7.20(ddd、J=7.8、2.1、1.1Hz、1H)、4.75(q、J=8.2Hz、1H)、4.42−4.40(m、2H)、4.21−4.08(m、2H)、2.89−2.86(m、3H)、2.47(s、3H)、2.30(s、3H)、1.48−1.32(m、4H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=503。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、39.9mg、0.1mmol)、及びチオモルホリン 1,1−ジオキシド、2HCl(104mg、0.500mmol)からマイクロ波照射下で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.15(br s、1H)、10.15(br s、1H)、8.21(s、1H)、7.84(d、J=29.6Hz、1H)、7.66(s、1H)、7.46(s、1H)、7.42−7.28(m、3H)、4.77(s、2H)、4.21(br s、4H)、3.18(s、4H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=498。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、39.9mg、0.1mmol)、及びN,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド、2HCl(115mg、0.50mmol)からマイクロ波照射下で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.91(s、1H)、10.06(s、1H)、8.22(s、1H)、7.82(s、1H)、7.73(s、1H)、7.49(q、J=1.3Hz、1H)、7.38−7.28(m、3H)、4.80(d、J=5.6Hz、2H)、3.82(br s、4H)、3.22(br s、4H)、2.76(s、6H)、2.43(s、3H)、2.25(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=520。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例240、ステップ1、32.6mg、0.075mmol)、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミン(18.78mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.93(s、1H)、8.41(d、J=1.8Hz、1H)、8.18(t、J=5.9Hz、1H)、8.03(d、J=8.7Hz、1H)、7.97(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.40(s、1H)、7.32−7.31(m、1H)、7.19(d、J=1.4Hz、3H)、4.24(d、J=5.8Hz、2H)、3.70(s、3H)、2.47(s、3H)、2.30(s、3H)、2.03(s、3H)、1.53−1.36(m、4H);MS(M+H)+=542。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例240、ステップ1、32.6mg、0.075mmol)、4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド(11.19mg、0.075mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.67(s、1H)、8.38(d、J=1.8Hz、1H)、8.03(d、J=8.0Hz、1H)、7.98(d、J=8.6Hz、1H)、7.92(dd、J=8.6、1.8Hz、1H)、7.39(t、J=1.9Hz、1H)、7.36−7.26(m、2H)、7.22(dt、J=6.9、2.1Hz、1H)、4.13−4.00(m、1H)、3.39−3.24(m、2H)、3.09−2.92(m、2H)、2.47(s、3H)、2.30(s、3H)、2.12−1.88(m、4H)、1.58−1.47(m、2H)、1.40(d、J=5.7Hz、2H);MS(M+H)+=566。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例240、ステップ1、32.6mg、0.075mmol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(7.59mg、0.075mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.72(s、1H)、8.40(d、J=1.8Hz、1H)、8.00(d、J=8.6Hz、1H)、7.97−7.86(m、2H)、7.36(dt、J=2.0、0.9Hz、1H)、7.34−7.26(m、2H)、7.23(ddd、J=5.9、2.9、2.0Hz、1H)、3.95−3.81(m、1H)、3.74(dt、J=11.7、3.9Hz、2H)、3.47−3.31(m、2H)、2.47(s、3H)、2.31(s、3H)、1.72(dd、J=13.2、3.8Hz、2H)、1.53(q、J=5.0、4.3Hz、2H)、1.45−1.15(m、4H);MS(M+H)+=518。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例112、20.01mg、0.05mmol)、及びN,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド、2HCl(57.5mg、0.25mmol)からマイクロ波照射下で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.95(s、1H)、10.06(s、1H)、8.60(d、J=1.9Hz、1H)、8.54(d、J=2.4Hz、1H)、8.20(s、1H)、7.99(t、J=2.1Hz、1H)、7.83(d、J=8.6Hz、1H)、7.73(d、J=8.5Hz、1H)、4.85(d、J=5.6Hz、2H)、3.83(t、J=5.1Hz、4H)、3.33−3.19(m、4H)、2.76(s、6H)、2.43(s、3H)、2.25(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=521。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(2−メチルピリジン−4−イル)メタンアミン(18.33mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.72(s、2H)、8.63(d、J=5.9Hz、1H)、8.38(d、J=1.8Hz、1H)、8.05(d、J=8.7Hz、1H)、7.98(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.70−7.57(m、2H)、7.54(d、J=2.0Hz、1H)、7.45−7.23(m、3H)、5.09(d、J=5.7Hz、2H)、4.70(d、J=6.2Hz、2H)、2.61(s、3H)、2.46(s、3H)、2.29(s、3H);MS(M+H)+=513。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(トランス)−4−アミノシクロヘキサンol(17.28mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.09(s、1H)、8.56(s、1H)、8.38(d、J=1.8Hz、1H)、8.09(d、J=8.7Hz、1H)、8.00(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.55(d、J=1.9Hz、1H)、7.45−7.25(m、3H)、5.14−4.96(m、2H)、3.80−3.64(m、1H)、3.41(td、J=10.5、5.2Hz、1H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H)、1.95−1.71(m、4H)、1.60−1.39(m、2H)、1.39−1.13(m、2H)。(OHは不図示);MS(M+H)+=506。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メタンアミン(16.67mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.54(s、1H)、9.34(s、1H)、8.33(d、J=1.6Hz、1H)、7.94(d、J=8.6Hz、1H)、7.91(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.63(d、J=2.0Hz、1H)、7.58(d、J=2.0Hz、1H)、7.50(d、J=2.0Hz、1H)、7.39(dt、J=7.3、1.7Hz、1H)、7.37−7.26(m、2H)、4.99(d、J=5.7Hz、2H)、4.79(d、J=5.7Hz、2H)、3.82(s、3H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=502。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、4,4−ジフルオロシクロヘキサンアミン(20.27mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.98(s、1H)、8.72(s、1H)、8.37(d、J=1.8Hz、1H)、8.08(d、J=8.7Hz、1H)、7.99(dd、J=8.7、1.7Hz、1H)、7.55(t、J=1.8Hz、1H)、7.44−7.28(m、3H)、5.07(d、J=5.6Hz、2H)、4.01(d、J=9.5Hz、1H)、2.46(s、3H)、2.29(s、3H)、2.10−1.68(m、8H);MS(M+H)+=526。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(トランス)−3−アミノシクロブタノール(13.07mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.05(s、1H)、8.99(s、1H)、8.38(d、J=1.8Hz、1H)、8.09(d、J=8.7Hz、1H)、8.00(d、J=8.8Hz、1H)、7.55(d、J=1.7Hz、1H)、7.44−7.30(m、3H)、5.10(s、2H)、4.52(p、J=7.3Hz、1H)、4.37−4.23(m、1H)、3.14(s、1H)、2.46(s、3H)、2.42−2.36(m、2H)、2.28(s、3H)、2.22−2.15(m、2H);MS(M+H)+=478。
ステップ1.1−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−ルボン酸メチル
1−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−ルボン酸メチルは、実施例1に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−2,4−ジクロロキナゾリン、及びピペリジン−4−ルボン酸メチルから調製した。
1−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸メチル(40.1mg、0.1mmol)、及びN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミン、2HCl(115mg、0.50mmol)の混合物に、MeOH(2mL)、及びヒューニッヒ塩基(0.087mL、0.50mmol)を添加した。管を密封し、90℃で3時間加熱した。残りが〜0.5mLになるまで、空気を吹き込むことによって溶媒を除去した。その後、THF(1mL)、及び1N NaOH(aq)(0.5mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。水層のpHが〜7になるまで、1N HCl(aq)を滴下した。空気を吹き込むことによって溶媒を除去した。残渣をDMF中に溶解させて、フィルターを通して濾過した後、精製し、1−(2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸、2TFA(19.4mg、0.026mmol、26.4%収率)を得た。MS(M+H)+=508
2つ口フラスコに、1−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸メチル(実施例254、ステップ1、40.1mg、0.1mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール(47.6mg、0.20mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(83mg、0.60mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1mL)と水(0.5mL)の混合物を添加し、(予熱した)95℃で1.5時間撹拌した。有機層を分離し、Na2SO4を有するPL−チオールMP樹脂を通じて濾過した後、EtOAc及びMeOHで溶出した。溶媒の除去後、粗生成物をTHF/MeOH(1mL/0.5mL)中に溶解し、1N NaOH(aq)(0.5mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。水層のpHが約7になるまで、1N HCl(aq)を滴下した。空気を吹き込むことによって溶媒を除去した。残渣をDMF中に溶解させて、フィルターを通して濾過した後、精製し、1−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸、2TFA(2.2mg、3.19μmol、3.19%収率)を得た。MS(M+H)+=463
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタンアミン、HCl(23.64mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.08(s、1H)、9.27(s、1H)、8.38(d、J=1.8Hz、1H)、8.10(d、J=8.7Hz、1H)、8.01(dd、J=9.0、1.7Hz、1H)、7.57−7.52(m、1H)、7.42(dt、J=7.1、1.8Hz、1H)、7.39−7.31(m、2H)、5.13(d、J=5.8Hz、2H)、3.47(t、J=6.3Hz、2H)、2.68−2.55(m、1H)、2.45(s、3H)、2.50−2.34(m、4H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=512。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミン(18.78mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.30(s、1H)、9.39(s、1H)、8.39(d、J=1.8Hz、1H)、8.20−7.90(m、2H)、7.50−7.49(m、1H)、7.41−7.26(m、3H)、5.15(d、J=5.8Hz、2H)、4.29(d、J=5.9Hz、2H)、2.75(s、3H)、2.45(s、3H)、2.27(s、3H)、2.19(s、3H)。(2つの回転異性体と主要な異性体が報告された。ピラゾールのNHは、不図示);MS(M+H)+=516。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(4−メチルチアゾール−5−イル)メタンアミン(19.23mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.17(s、1H)、9.77(s、1H)、8.86(s、1H)、8.39(d、J=1.8Hz、1H)、8.11(d、J=8.7Hz、1H)、8.02(dd、J=8.7、1.7Hz、1H)、7.53(q、J=1.4Hz、1H)、7.41(ddd、J=6.5、2.6、1.6Hz、1H)、7.38−7.29(m、2H)、5.15(d、J=5.8Hz、2H)、4.66(d、J=6.2Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.44(s、3H)、2.27(s、3H);MS(M+H)+=519。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メタンアミン(18.92mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.08(s、1H)、9.47(s、1H)、8.38(d、J=1.8Hz、1H)、8.08(d、J=8.7Hz、1H)、8.00(dd、J=8.7、1.7Hz、1H)、7.50(q、J=1.1Hz、1H)、7.43−7.27(m、3H)、5.12(d、J=5.8Hz、2H)、4.27(d、J=5.9Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.39(s、3H)、2.27(s、3H)、2.19(s、3H);MS(M+H)+=517。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メタンアミン(21.33mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.11(s、1H)、9.68(s、1H)、8.38(d、J=1.8Hz、1H)、8.09(d、J=8.7Hz、1H)、8.01(dd、J=8.6、1.7Hz、1H)、7.53(q、J=1.5Hz、1H)、7.41(ddd、J=6.2、3.0、1.6Hz、1H)、7.37−7.30(m、2H)、5.13(d、J=5.8Hz、2H)、4.57(d、J=6.2Hz、2H)、2.51(s、3H)、2.45(s、3H)、2.35(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=533。
ステップ1.1−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
1−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸メチルは、実施例1に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−4−クロロキナゾリン、及びピペリジン−4−カルボン酸メチルから調製した。
THF(3mL)/MeOH(1mL)中の1−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸メチル(105mg、0.287mmol)の溶液に、1N NaOH(aq)(1.5mL、1.5mmol、約5当量)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。水層のpHが約6〜7になるまで、1N HCl(aq)をゆっくり添加した。ヘキサン(20mL)を添加した。固体を濾過し、H2O(2×3mL)及びヘキサン(2×3mL)で洗浄した後、乾燥させた。固体を家庭真空下で、60℃で一晩さらに乾燥させて、1−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(87mg、0.247mmol、86%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.29(s、1H)、8.61(s、1H)、7.95−7.73(m、3H)、4.18(dt、J=13.4、3.8Hz、2H)、3.37−3.21(m、2H)、2.60(tt、J=10.7、4.0Hz、1H)、2.46(s、3H)、2.27(s、3H)、1.96(dd、J=13.1、3.7Hz、2H)、1.77(qd、J=10.9、5.6Hz、2H);MS(M+H)+=353。
ステップ1:(S)−4−(6−ブロモ−2−クロロキナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン。
THF(25ml)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロキナゾリン(4169mg、15mmol)と(S)−3−フェニルモルホリン(2571mg、15.75mmol)の混合物に、トリエチルアミン(2277mg、22.50mmol)を室温で添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAc/H2O(60mL/60mL)に注いだ。有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、30〜70%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、(S)−4−(6−ブロモ−2−クロロキナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(5611mg、13.86mmol、92%収率)を得た。MS(M+H)+=405。
2つ口フラスコに、(S)−4−(6−ブロモ−2−クロロキナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(2428mg、6mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(1472mg、6.60mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(490mg、0.60mmol)、及び炭酸カリウム(2736mg、19.80mmol)を入れた。空気を除去し、N2で(3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(20mL)/水(10mL)を添加し、75〜80℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、20〜70%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(2414mg、4.88mmol、81%収率)を得た(約85%純度で、約15%のジカップリング生成物(MW:481)を有する)。物質をさらに精製することなく使用した。MS(M+H)+=421。
2つ口フラスコに、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(210mg、0.5mmol)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(200mg、0.75mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(40.8mg、0.05mmol)、及び炭酸カリウム(311mg、2.25mmol)を入れた。空気を除去し、N2で(3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(4.5mL)/水(1.5mL)を添加し、90℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(5mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層をPL−チオールMP樹脂を通じて濾過した後、MeOHで溶出した。濾液を濃縮した後、40〜100%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(S)−1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(201mg、0.383mmol、77%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.25(d、J=0.7Hz、1H)、7.97(d、J=0.6Hz、1H)、7.87(d、J=1.8Hz、1H)、7.83(dd、J=8.6、0.6Hz、1H)、7.79(dd、J=8.6、1.8Hz、1H)、7.56−7.48(m、2H)、7.29(dd、J=8.4、7.0Hz、2H)、7.23−7.15(m、1H)、5.33(t、J=4.6Hz、1H)、4.74(s、1H)、4.06(s、2H)、4.14−3.64(m、6H)、2.35(s、3H)、2.17(s、3H)、1.08(s、6H);MS(M+H)+=525。粗生成物の一部を半分取HPLCによって精製し、(S)−1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、2TFAを得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.56(s、1H)、8.25(s、1H)、7.94−7.89(m、3H)、7.63−7.54(m、2H)、7.47−7.24(m、3H)、5.80(s、1H)、4.39(s、1H)、4.12(s、2H)、4.00−3.23(m、6H)、2.30(s、3H)、2.13(s、3H)、1.09(s、6H)。
ステップ1.(R)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン
(R)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリンは、実施例262、ステップ1〜2に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−2,4−ジクロロキナゾリン、及び(R)−3−フェニルモルホリンから調製した。
表題化合物は、実施例262に記載された同様の手順に従って、(R)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(42.1mg、0.1mmol)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(53.2mg、0.20mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(83mg、0.60mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.57(s、1H)、8.25(s、1H)、7.96−7.90(m、3H)、7.65−7.54(m、2H)、7.45−7.24(m、3H)、5.88(s、1H)、4.39(s、1H)、4.12(s、2H)、4.05−3.26(m、6H)、2.28(s、3H)、2.12(s、3H)、1.09(s、6H);MS(M+H)+=525。
ステップ1:4−(6−ブロモキナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン。
THF(6mL)中の6−ブロモ−4−クロロキナゾリン(365mg、1.5mmol)の混合物に、3−フェニルモルホリン(318mg、1.95mmol)、その後、Et3N(0.418ml、3.0mmol)を70℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、70℃で一晩加熱した。混合物をEtOAc/H2O(40mL/40mL)に注いだ。有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、30〜70%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、4−(6−ブロモキナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(230mg、0.621mmol、41.4%収率)を得た。MS(M+H)+=525。
2つ口フラスコに、4−(6−ブロモキナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(37.0mg、0.1mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(44.6mg、0.20mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(83mg、0.60mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1.5mL)と水(0.5mL)の混合物を添加し、(予熱した)85℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却後、有機層を分離し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4を有するPL−チオールMP樹脂を通じて濾過し、MeOHで溶出した。濾液を濃縮し、DMF中に再溶解し、濾過した後、半分取HPLCによって精製し、4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン、2TFA(14.6mg、0.024mmol、23.76%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.85(s、1H)、7.99(dd、J=8.7、1.7Hz、1H)、7.92(d、J=8.7Hz、1H)、7.88(s、1H)、7.55(dd、J=8.0、1.5Hz、2H)、7.44−7.36(m、2H)、7.36−7.29(m、1H)、5.87(s、1H)、4.50−4.36(m、2H)、3.98−3.89(m、2H)、3.84−3.68(m、2H)、2.27(s、3H)、2.10(s、3H);MS(M+H)+=387。
(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、63.1mg、0.15mmol)、及びN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミン(118mg、0.75mmol)の混合物に、DMF(1mL)を添加した。管を密封し、90℃で3時間加熱した。室温に冷却後、フィルターを通して混合物を濾過し、半分取HPLCによって精製し、(S)−2−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン、2TFA(37.8mg、0.049mmol、32.7%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.76−7.69(m、3H)、7.49(d、J=7.6Hz、2H)、7.42−7.19(m、3H)、5.55(br s、1H)、4.62−2.51(m、18H)、2.80(s、6H)、2.29(s、3H)、2.11(s、3H);MS(M+H)+=542。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(R)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例263、ステップ1、63.1mg、0.15mmol)、及びN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミン(118mg、0.75mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.76 −7.69(m、3H)、7.49(d、J=7.6Hz、2H)、7.41−7.23(m、3H)、5.56(s、1H)、4.40−2.51(m、18H)、2.80(s、6H)、2.28(s、3H)、2.11(s、3H)。;MS(M+H)+=542。
ステップ1.1−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド
1−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミドは、実施例1に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−2,4−ジクロロキナゾリン、及びN−メチルピペリジン−4−カルボキサミドから調製した。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、1−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド(80mg、0.1mmol、約50%純度)、及びN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミン(79mg、0.50mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.06(s、1H)、8.91(s、1H)、7.92−7.61(m、3H)、4.61−2.58(m、17H)、2.80(d、J=2.2Hz、6H)、2.55(d、J=4.5Hz、3H)、2.42(s、3H)、2.24(s、3H)、1.92−1.63(m、4H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=521。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(R)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例263、ステップ1、42.1mg、0.1mmol)、及び1−(メチルスルホニル)ピペラジン(82mg、0.50mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.77−7.69(m、3H)、7.50(d、J=7.7Hz、2H)、7.45−7.22(m、3H)、5.58(s、1H)、4.38−2.99(m、14H)、2.87(s、3H)、2.28(s、3H)、2.10(s、3H);MS(M+H)+=549。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、42.1mg、0.1mmol)、及び1−(メチルスルホニル)ピペラジン(82mg、0.50mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.84−7.77(m、3H)、7.50(d、J=7.7Hz、2H)、7.37−7.29(m、3H)、5.52(s、1H)、4.55−2.99(m、14H)、2.87(s、3H)、2.28(s、3H)、2.11(s、3H)。;MS(M+H)+=549。
ステップ1.1−(6−ブロモキナゾリン−4−イル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド
1−(6−ブロモキナゾリン−4−イル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミドは、実施例1、ステップ1に記載された同様の手順に従って、6−ブロモ−4−ジクロロキナゾリン、及びN−メチルピペリジン−4−カルボキサミドから調製した。
2つ口フラスコに、1−(6−ブロモキナゾリン−4−イル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド(69.8mg、0.2mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(89mg、0.40mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(16.33mg、0.02mmol)、及びK2CO3(166mg、1.20mmol)を入れた。空気を除去し、N2を(2〜3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1.5mL)と水(0.5mL)の混合物を添加し、(予熱した)85℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却後、有機層を分離し、水層をEtOAc(10mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4を有するPL−チオールMP樹脂を通じて濾過し、MeOHで溶出した。濾液を濃縮し、DMF中に再溶解し、濾過した後、精製し、1−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド、2TFA(54.7mg、0.092mmol、46.1%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.81(s、1H)、8.02(dd、J=8.6、1.8Hz、1H)、7.99(d、J=1.8Hz、1H)、7.87(d、J=8.6Hz、1H)、7.82(q、J=4.5Hz、1H)、4.64(d、J=13.1Hz、2H)、3.62(t、J=12.2Hz、2H)、2.62−2.52(m、1H)、2.56(d、J=4.6Hz、3H)、2.45(s、3H)、2.27(s、3H)、1.97−1.70(m、4H);(M+H)+=366。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、30.7mg、0.075mmol)、3−アミノチエタン 1,1−ジオキシド(18.17mg、0.15mmol)、及びHATU(86mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.70(s、1H)、9.40(s、1H)、8.36(d、J=2.0Hz、1H)、8.03(dd、J=9.3、3.0Hz、1H)、8.00−7.92(m、1H)、7.53(d、J=1.8Hz、1H)、7.42(dt、J=7.5、1.6Hz、1H)、7.36(t、J=7.6Hz、1H)、7.32(dt、J=7.9、1.8Hz、1H)、5.05(d、J=5.1Hz、2H)、4.65(dt、J=13.8、7.0Hz、1H)、4.60−4.52(m、2H)、4.50−4.41(m、2H)、2.46(s、3H)、2.28(s、3H);MS(M+H)+=512。
表題化合物は、実施例262に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、63.1mg、0.15mmol)、N−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(80mg、0.30mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及び炭酸カリウム(124mg、0.90mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.33(d、J=0.8Hz、1H)、8.03(q、J=4.3Hz、1H)、7.99(d、J=0.7Hz、1H)、7.86(d、J=1.8Hz、1H)、7.83(dd、J=8.6、0.6Hz、1H)、7.80(dd、J=8.7、1.8Hz、1H)、7.53(dd、J=8.0、1.3Hz、2H)、7.34−7.26(m、2H)、7.24−7.17(m、1H)、5.38(t、J=4.4Hz、1H)、4.82(s、2H)、4.12(dd、J=12.0、5.2Hz、1H)、4.02−3.79(m、4H)、3.71(dd、J=11.3、6.4Hz、1H)、2.62(d、J=4.6Hz、3H)、2.34(s、3H)、2.17(s、3H);MS(M+H)+=524。
ステップ1:(S)−6−ブロモ−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸エチル。
6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチル(891mg、3mmol)、及びブロモトリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(V)(2098mg、4.50mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(12mL)、その後、トリエチルアミン(1366mg、13.50mmol)を添加した。混合物を室温で2〜3時間撹拌し、(S)−3−フェニルモルホリン(588mg、3.60mmol)を添加した。その後、混合物を70℃で6時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAc/H2O(15mL/15mL)に注いだ。水層をEtOAc(15mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、30〜70%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、(S)−6−ブロモ−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸エチル(1190mg、2.69mmol、90%収率)を得た。MS(M+H)+=443。
マイクロ波管に、(S)−6−ブロモ−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸エチル(1190mg、2.69mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(900mg、4.04mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(220mg、0.269mmol)、及びK2CO3(1673mg、12.11mmol)を入れた。空気を除去し、N2で(3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(10mL)/水(5mL)を添加し、90℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、50〜100%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸エチル(1225mg、2.67mmol、99%収率)を得た。MS(M+H)+=459。
THF(10mL)中の(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸エチル(1225mg、2.67mmol)の溶液に、LiOH(aq)(1.5N、7.13mL、10.69mmol、4当量)を添加した。その後、混合物を室温で1.5時間撹拌した。水層のpHが約5になるまで、HCl(aq)(1N)をゆっくり添加した。空気を吹き込むことによってある程度の有機溶媒を除去した、その後、ヘキサン(30mL)を添加した。混合物を15分間撹拌した。固体を濾過し、H2O(3mL×2)及びヘキサン(5mL×2)で洗浄した後、乾燥させて、(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸(980mg、2.277mmol、85%収率)を得た。MS(M+H)+=431。
(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸(32.3mg、0.075mmol)、(トランス)−4−アミノシクロヘキサン−1−オール(25.9mg、0.225mmol)、及びHATU(114mg、0.30mmol)の混合物に、DMF(1mL)、次いで、ヒューニッヒ塩基(0.131mL、0.75mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。マイクロフィルターを通じて混合物を濾過し、半分取HPLCによって精製し、6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−((S)−3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボキサミド、TFA(5.9mg、9.20μmol、12.26%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.29(s、1H)、8.09(d、J=8.7Hz、1H)、7.97(dd、J=8.7、1.8Hz、1H)、7.92(s、1H)、7.58−7.50(m、2H)、7.36(dd、J=8.4、6.8Hz、2H)、7.28(t、J=7.3Hz、1H)、5.75(s、1H)、4.37−4.21(m、2H)、3.94(td、J=12.1、11.0、4.1Hz、2H)、3.86−3.30(m、4H)、2.32(s、3H)、2.15(s、3H)、1.92−1.68(m、4H)、1.57−1.34(m、2H)、1.25(dtd、J=13.1、9.7、3.2Hz、2H)。(OHは不図示);MS(M+H)+=528。
表題化合物は、実施例228に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−2−カルボン酸(実施例228、ステップ3、30.6mg、0.075mmol)、(トランス)−4−アミノシクロヘキサン−1−オール(25.9mg、0.225mmol)、及び及びHATU(114mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.65(s、1H)、8.80(s、1H)、8.41(s、1H)、8.22(s、1H)、7.92(s、1H)、7.50(s、1H)、7.37(p、J=7.2Hz、4H)、4.82(s、2H)、3.84−3.18(m、2H)、2.47(s、4H)、2.29(s、3H)、1.85(d、J=11.4Hz、4H)、1.43(q、J=12.1Hz、2H)、1.25(q、J=11.1Hz、2H)。(OHは不図示);MS(M+H)+=506。
表題化合物は、実施例273に記載された同様の手順に従って、(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例273、ステップ3、32.3mg、0.075mmol)、4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド(33.6mg、0.225mmol)、及びHATU(114mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.63(d、J=8.4Hz、1H)、8.08(d、J=8.7Hz、1H)、7.96(dd、J=8.7、1.8Hz、1H)、7.91(s、1H)、7.55(d、J=7.4Hz、2H)、7.41−7.32(m、2H)、7.27(t、J=7.3Hz、1H)、5.78(s、1H)、4.35−4.26(m、2H)、4.25−4.13(m、1H)、3.97 −3.90(m、2H)、3.78(d、J=8.9Hz、2H)、3.41−3.29(m、2H)、3.13−3.01(m、2H)、2.32(s、3H)、2.28−1.96(m、4H)、2.14(s、3H);MS(M+H)+=562。
表題化合物は、実施例273に記載された同様の手順に従って、(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例273、ステップ3、32.3mg、0.075mmol)、1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、HCl(26.0mg、0.15mmol)、及びHATU(114mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.96−7.82(m、3H)、7.55−7.43(m、3H)、7.41−7.19(m、3H)、5.60、及び5.49(2組のbr s、1H)、4.72−3.57(m、8H)、3.75、及び3.70(2組のs、3H)、3.37−3.31(m、1H)、2.72−2.61(m、1H)、2.55−2.48(m、2H)、2.31、及び2.29(2組のs、3H)、2.14、及び2.12(2組のs、3H)。(2組のrotamers);(M+H)+=550.
表題化合物は、実施例273に記載された同様の手順に従って、(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例273、ステップ3、32.3mg、0.075mmol)、1−メチルアゼチジン−3−アミン(19.38mg、0.225mmol)、及びHATU(114mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.57(s、1H)、9.32(dd、J=11.7、7.1Hz、1H)、8.02(dd、J=8.7、1.6Hz、1H)、7.93(dd、J=8.6、1.8Hz、1H)、7.86(d、J=1.9Hz、1H)、7.59−7.50(m、2H)、7.38(td、J=7.6、1.9Hz、2H)、7.29(t、J=7.3Hz、1H)、5.75(s、1H)、4.91−4.71(m、1H)、4.53−4.26(m、4H)、4.18(d、J=7.4Hz、2H)、3.96−3.85(m、2H)、3.73(q、J=9.9、9.2Hz、2H)、2.91(four set of s、3H)、2.29(s、3H)、2.11(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=499。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、29.9mg、0.075mmol)、及び1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、HCl(26.0mg、0.15mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.94(s、1H)、10.06(s、1H)、8.23(s、1H)、7.84(d、J=8.6Hz、1H)、7.76(d、J=8.6Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.52−7.49(m、1H)、7.42−7.27(m、3H)、4.93−4.71(m、4H)、4.07(t、J=5.7Hz、2H)、3.76(s、3H)、2.69(s、2H)、2.43(s、3H)、2.26(s、3H)。(1塩NHを含む);TFA;MS(M+H)+=501。
表題化合物は、実施例273に記載された同様の手順に従って、(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例273、ステップ3、32.3mg、0.075mmol)、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタンアミン(0.025g、0.225mmol)、及びHATU(114mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.24(t、J=6.0Hz、1H)、8.99(d、J=1.6Hz、1H)、8.01(d、J=8.7Hz、1H)、7.93(dd、J=8.6、1.8Hz、1H)、7.86(d、J=1.9Hz、1H)、7.59−7.49(m、3H)、7.41−7.31(m、2H)、7.31−7.22(m、1H)、5.75(s、1H)、4.66−4.50(m、2H)、4.34(dd、J=12.0、3.2Hz、2H)、3.93−3.87(m、2H)、3.85(s、3H)、3.80−3.65(m、2H)、2.29(s、3H)、2.12(s、3H);MS(M+H)+=524。
表題化合物は、実施例273に記載された同様の手順に従って、(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例273、ステップ3、32.3mg、0.075mmol)、1−メチルピペリジン−4−アミン(25.7mg、0.225mmol)、及びHATU(114mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.25(s、1H)、8.49(t、J=6.9Hz、1H)、8.03(d、J=8.7Hz、1H)、7.98−7.85(m、2H)、7.57−7.46(m、2H)、7.36(dd、J=8.4、6.9Hz、2H)、7.27(dtd、J=8.7、6.5、5.6、2.4Hz、1H)、5.63(s、1H)、4.37−2.99(m、11H)、2.77(d、J=4.7Hz、3H)、2.32(s、3H)、2.15(s、3H)、2.11−1.68(m、4H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=527。
表題化合物は、実施例273に記載された同様の手順に従って、(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例273、ステップ3、32.3mg、0.075mmol)、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミン(28.2mg、0.225mmol)、及びHATU(114mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.10(s、1H)、8.11(d、J=8.7Hz、1H)、7.99(dd、J=8.7、1.8Hz、1H)、7.88(s、1H)、7.53(d、J=7.3Hz、2H)、7.47(s、1H)、7.36(dd、J=8.3、6.5Hz、2H)、7.29(t、J=7.2Hz、1H)、5.94(s、1H)、4.40(d、J=12.6Hz、1H)、4.34−4.22(m、2H)、3.97−3.87(m、2H)、3.81−3.70(m、3H)、3.69(s、3H)、2.29(s、3H)、2.13(s、3H)、2.11(s、3H);MS(M+H)+=538。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、2HCl(73.5mg、0.375mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.22(s、1H)、7.80(br s、3H)、7.53(t、J=7.7Hz、3H)、7.39(s、2H)、7.31(d、J=5.3Hz、1H)、5.73( br s、1H)、4.88(d、J=15.1Hz、1H)、4.77(s、1H)、4.36(s、1H)、4.13−4.07(m、1H)、3.99−3.88(m、2H)、3.85−3.70(m、2H)、2.78(s、2H)、2.26(s、3H)、2.09(s、3H)。(2つのプロトンは広域であり、割り当てられていない);MS(M+H)+=508。
表題化合物は、実施例273に記載された同様の手順に従って、(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例273、ステップ3、32.3mg、0.075mmol)、(1−メチルアゼチジン−3−イル)メタンアミン(0.023g、0.225mmol)、及びHATU(114mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.57(s、1H)、8.96(t、J=6.2Hz、1H)、8.02(d、J=8.6Hz、1H)、7.93(dd、J=8.6、1.8Hz、1H)、7.87(s、1H)、7.59−7.49(m、2H)、7.38(dd、J=8.4、6.9Hz、2H)、7.29(t、J=7.3Hz、1H)、5.77(s、1H)、4.35(d、J=11.5Hz、2H)、4.24−4.02(m、2H)、3.96−3.86(m、3H)、3.84−3.42(m、5H)、3.12−2.92(m、1H)、2.82、及び2.76(2組のd、J=5.2Hz、3H)、2.29(s、3H)、2.12(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=513。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−(((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例206、ステップ1、30.7mg、0.075mmol)、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、2HCl(44.1mg、0.225mmol)、及びHATU(114mg、0.30mmol)から調製した。MS(M+H)+=515。
表題化合物は、実施例273に記載された同様の手順に従って、(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例273、ステップ3、0.032g、0.075mmol)、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、2HCl(0.044g、0.225mmol)、及びHATU(0.114g、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.94−7.82(m、3H)、7.54−7.44(m、3H)、7.41−7.14(m、3H)、5.60、及び5.50(2組のs、1H)、4.74−2.51(m、12H)、2.31、及び2.29(2組のs、3H)、2.13、及び2.12(2組のs、3H)。(2つの回転異性体;ピラゾールのNHは不図示);MS(M+H)+=536。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例240、ステップ1、32.6mg、0.075mmol)、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、2HCl(44.1mg、0.225mmol)、及びHATU(114mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.51、及び9.59(2組のs、1H)、8.40−8.38(m、1H)、7.94−7.78(m、2H)、7.52−7.02(m、5H)、4.58(s、1H)、4.01(s、1H)、3.82(t、J=5.8Hz、1H)、3.34(t、J=5.7Hz、1H)、2.69(t、J=5.8Hz、1H)、2.31−2.28(m、4H)、1.48−1.40(m、4H)。(ピラゾールのNHは不図示;1つのCH3は、DMSOと重複する);MS(M+H)+=540。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例163、0.031g、0.075mmol)、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、2HCl(0.044g、0.225mmol)、及びHATU(0.114g、0.30mmol)から調製した。MS(M+H)+=514。
表題化合物は、実施例228に記載された同様の手順に従って、4−((3−クロロベンジル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キノリン−2−カルボン酸(実施例228、ステップ3、0.031g、0.075mmol)、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、2HCl(0.044g、0.225mmol)、及びHATU(0.114g、0.30mmol)から調製した。MS(M+H)+=513。
表題化合物は、実施例165に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、HCl(26.0mg、0.15mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.16(s、1H)、8.00−7.05(m、9H)、5.73(br s、1H)、4.95−3.17(m、11H)、3.75(s、3H)、2.86−2.60(m、1H)、2.26(br s、3H)、2.09(br s、3H)(1塩NHを含む);MS(M+H)+=522。
表題化合物は、実施例12に記載された同様の手順に従って、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(実施例1、29.9mg、0.075mmol)、及び4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、2HCl(29.4mg、0.15mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.96(s、1H)、10.06(s、1H)、8.23(s、1H)、7.84(d、J=8.9Hz、1H)、7.76(d、J=8.6Hz、1H)、7.52(dd、J=2.5、1.3Hz、2H)、7.41−7.28(m、3H)、4.83(t、J=3.0Hz、4H)、4.09(t、J=5.8Hz、2H)、2.75(s、2H)、2.43(s、3H)、2.26(s、3H);MS(M+H)+=486。
ステップ1:(S)−4−(6−ブロモ−2−クロロキナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル。
THF(6mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロキナゾリン(834mg、3mmol)、及び(S)−3−フェニルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(866mg、3.30mmol)の混合物に、トリエチルアミン(455mg、4.50mmol)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc/H2O(40mL/40mL)に注いだ。有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、10〜50%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、(S)−4−(6−ブロモ−2−クロロキナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1151mg、2.285mmol、76%収率)を得た。MS(M+H)+=504。
マイクロ波管に、(S)−4−(6−ブロモ−2−クロロキナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1151mg、2.285mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(561mg、2.51mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(187mg、0.228mmol)、及び炭酸カリウム(1042mg、7.54mmol)を入れた。空気を除去し、N2(3回)で再充填した。その後、1,4−ジオキサン(8mL)/水(4mL)を添加し、75〜80℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、20〜50%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(975mg、1.312mmol、57.4%収率、約70%純度)を得た。MS(M+H)+=520。
1,4−ジオキサン(4mL)中の(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(975mg、1.31mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中で4M、3mL、12mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、ヘキサン(15mL)を添加し、30分間激しく撹拌した。溶媒をピペットで除去した後、ヘキサンを添加した(15mL)。このプロセスを3回繰り返した。固体残渣を真空中で乾燥させて、(S)−4−(2−クロロ−4−(2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール、2HCl(756mg、1.273mmol、97%収率、〜83%純度)を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS(M+H)+=420。
マイクロ波管に、(S)−4−(2−クロロ−4−(2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール、2HCl(59.4mg、0.1mmol、〜83%純度)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(53.2mg、0.20mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及び炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)を入れた。空気を除去し、N2で(3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1.5mL)/水(0.5mL)を添加し、90℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(3mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をPL−チオールMP樹脂を通じて濾過した後、MeOHで溶出した。溶媒の除去後、粗生成物をDMF中に溶解し、濾過し、半分取HPLCによって精製し、(S)−1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、TFA(11.1mg、0.017mmol、17.41%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.94(s、2H)、8.32(s、1H)、8.03(s、1H)、7.89(s、1H)、7.87(s、2H)、7.62−7.55(m、2H)、7.35(t、J=7.5Hz、2H)、7.27(d、J=7.4Hz、1H)、5.46(s、1H)、4.75(s、1H)、4.08(s、2H)、4.05−3.30(m、6H)、2.34(s、3H)、2.17(s、3H)、1.09(d、J=1.5Hz、6H)(1塩NHを含む);MS(M+H)+=524。
ステップ1:(S)−5−(2−クロロ−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン。
マイクロ波管に、(S)−4−(6−ブロモ−2−クロロキナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(809mg、2mmol)、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(517mg、2.20mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(163mg、0.20mmol)、及び炭酸カリウム(912mg、6.60mmol)を入れた。空気を除去し、N2で(3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(6mL)/水(3mL)を添加し、75〜80℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、0〜10%のMeOH/EtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、(S)−5−(2−クロロ−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(636mg、1.469mmol、73.5%収率)を得た。MS(M+H)+=433。
マイクロ波管に、(S)−5−(2−クロロ−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(43.3mg、0.1mmol)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(53.2mg、0.20mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及び炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)を入れた。空気を除去し、N2で(3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1.5mL)/水(0.5mL)を添加し、90℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(3mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をPL−チオールMP樹脂を通じて濾過した後、MeOHで溶出した。溶媒の除去後、粗生成物をDMF中に溶解し、濾過し、半分取HPLCによって精製し、(S)−5−(2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、TFA(13mg、0.020mmol、19.98%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.54(s、1H)、8.36−7.88(m、5H)、7.84(d、J=8.7Hz、1H)、7.61(d、J=7.6Hz、2H)、7.35(d、J=38.1Hz、3H)、6.41(s、1H)、5.73(s、1H)、5.02−4.56(m、1H)、4.34(s、1H)、4.11(s、2H)、4.06−3.94(m、2H)、3.81(d、J=9.9Hz、1H)、3.46(s、3H)、1.09(s、6H)(1つのCH2ピークは、水ピークとの重複により不図示である);MS(M+H)+=537。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び1−メチルピペラジン(22.54mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.69(s、1H)、7.76(s、1H)、7.71−7.64(m、1H)、7.55(d、J=8.7Hz、1H)、7.46(d、J=7.4Hz、2H)、7.31(t、J=7.5Hz、2H)、7.23(dd、J=8.3、6.2Hz、1H)、5.24(s、1H)、4.71−4.61(m、2H)、4.16−2.91(m、12H)、2.78(s、3H)、2.36−2.26(m、3H)、2.14(s、3H)(1塩NHを含む);MS(M+H)+=485。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び1−(ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(28.8mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.76(br s、3H)、7.50(d、J=7.5Hz、2H)、7.37−7.30(m、3H)、5.73(br s、1H)、4.47−3.18(m、14H)、2.25(s、3H)、2.11(s、3H)、2.03(s、3H);MS(M+H)+=513。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び2−メチル−1−(ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール、2HCl(52.0mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.14(s、1H)、7.76(s、1H)、7.68(d、J=8.8Hz、1H)、7.55(d、J=8.6Hz、1H)、7.49−7.42(m、2H)、7.32(t、J=7.5Hz、2H)、7.24(t、J=7.3Hz、1H)、5.26(s、2H)、4.43(d、J=18.1Hz、2H)、4.15−3.22(m、10H)、3.10(s、3H)、2.95(s、1H)、2.35−2.25(m、3H)、2.14(s、3H)、1.24(s、6H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=543。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及びN−メチルピペリジン−4−カルボキサミド(32.0mg、0.225mmol)から調製した。MS(M+H)+=527。
表題化合物は、実施例262に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(37.7mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(6.12mg、7.50μmol)、及び炭酸カリウム(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.59(s、1H)、8.23(s、1H)、7.92(d、J=5.9Hz、3H)、7.63(s、1H)、7.58(d、J=7.6Hz、2H)、7.47−7.21(m、4H)、5.73(s、1H)、4.88(s、2H)、4.52−3.19(m、6H)、2.30(s、3H)、2.13(s、3H);MS(M+H)+=510。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及びN−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド、HCl(43.6mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.13(s、1H)、8.40(s、1H)、7.76(s、1H)、7.68(d、J=8.8Hz、1H)、7.55(d、J=8.8Hz、1H)、7.46(d、J=7.6Hz、2H)、7.31(t、J=7.5Hz、2H)、7.22(t、J=7.4Hz、1H)、5.23(s、1H)、4.58(s、2H)、4.27−2.93(m、14H)、2.66(d、J=4.6Hz、3H)、2.31(s、3H)、2.14(s、3H)(1塩NHを含む);MS(M+H)+=542。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及びN−エチルピペラジン−1−カルボキサミド、HCl(43.6mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.99(s、1H)、7.77(s、3H)、7.50(d、J=7.4Hz、2H)、7.38−7.30(m、3H)、6.56(s、1H)、6.08−5.40(m、1H)、4.54−3.13(m、14H)、3.11−2.97(m、2H)、2.30(s、3H)、2.10(s、3H)、1.00(t、J=7.1Hz、3H)(1塩NHを含む);MS(M+H)+=542。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン、2HCl(60.1mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.09(s、1H)、7.75(br s、3H)、7.69(s、1H)、7.51(d、J=7.6Hz、2H)、7.33(m、3H)、5.73(s、1H)、3.85(s、3H)、4.55−3.17(m、14H)、2.27(s、3H)、2.10(s、3H);MS(M+H)+=579。
表題化合物は、実施例262に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、N,N−ジメチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(41.9mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(6.12mg、7.50μmol)、及び炭酸カリウム(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.56(s、1H)、8.24(s、1H)、8.01−7.71(m、3H)、7.58(d、J=7.6Hz、2H)、7.46−7.24(m、3H)、5.73(s、1H)、5.24(s、2H)、4.56−3.35(m、6H)、3.04(s、3H)、2.85(s、3H)、2.36−2.20(m、3H)、2.12(s、3H);MS(M+H)+=538。
表題化合物は、実施例262に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、1−((メチルスルホニル)メチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(42.9mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(6.12mg、7.50μmol)、及び炭酸カリウム(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.66(s、1H)、8.33(s、1H)、7.90(br s、3H)、7.57(d、J=7.6Hz、2H)、7.36(t、J=7.6Hz、2H)、7.26(t、J=7.4Hz、1H)、5.87(s、2H)、5.72(br s、1H)、4.42−3.40(m、6H)、3.07(s、3H)、2.31(s、3H)、2.14(s、3H);MS(M+H)+=545。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及びN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド、2HCl(54.9mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.97(s、1H)、7.76(s、1H)、7.68(d、J=8.7Hz、1H)、7.54(d、J=8.7Hz、1H)、7.49−7.42(m、2H)、7.31(t、J=7.5Hz、2H)、7.22(t、J=7.3Hz、1H)、5.21(s、1H)、4.55(s、2H)、4.24(s、2H)、4.11−2.96(m、12H)、2.90(s、6H)、2.32(s、3H)、2.15(s、3H)(1塩NHを含む);MS(M+H)+=556。
表題化合物は、実施例262に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オール(39.9mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(6.12mg、7.50μmol)、及び炭酸カリウム(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.49(br s、1H)、8.20(br s、1H)、7.95 −7.88(m、3H)、7.56(d、J=7.6Hz、2H)、7.33(d、J=28.8Hz、3H)、5.09(s、1H)、4.47−3.02(m、7H)、3.61(s、2H)、2.34(br s、3H)、2.17(br s、3H)、1.51(s、6H);MS(M+H)+=525。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び2−ヒドロキシ−1−(ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(32.4mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.75(s、3H)、7.50(d、J=7.5Hz、2H)、7.36−7.29(m、3H)、6.09−5.20(m、1H)、4.12(s、2H)、4.03−3.16(m、15H)、2.30(s、3H)、2.11(s、3H);MS(M+H)+=529。
表題化合物は、実施例262に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタン−1−オール(35.7mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(6.12mg、7.50μmol)、及び炭酸カリウム(62.2mg、0.45mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.57(s、1H)、8.23(s、1H)、7.91(s、3H)、7.57(d、J=7.6Hz、2H)、7.33(d、J=35.3Hz、3H)、5.97−5.33(m、1H)、4.96(s、1H)、4.36(s、1H)、4.23(t、J=5.4Hz、2H)、4.02−3.89(m、2H)、3.77(t、J=5.4Hz、3H)、2.40−2.21(m、3H)、2.13(s、3H)(1組のCH2は、水ピークとの重複により不図示である);MS(M+H)+=497。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド、HCl(40.4mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.00(s、1H)、7.91(s、1H)、7.76(s、1H)、7.69− 7.67(m、2H)、7.54(d、J=8.7Hz、1H)、7.46(d、J=7.3Hz、2H)、7.31(t、J=7.5Hz、2H)、7.22(t、J=7.3Hz、1H)、5.22(s、1H)、4.61(s、2H)、4.20−2.96(m、14H)、2.31(d、J=5.4Hz、3H)、2.14(s、3H)(1塩NHを含む);MS(M+H)+=528。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び(S)−1−(ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール(32.4mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.54(s、1H)、7.75(s、1H)、7.72−7.63(m、1H)、7.55(d、J=8.7Hz、1H)、7.46(d、J=7.3Hz、2H)、7.32(t、J=7.5Hz、2H)、7.23(t、J=7.3Hz、1H)、5.49(s、1H)、5.26(s、1H)、4.59(d、J=14.3Hz、2H)、4.29−2.68(m、15H)、2.31(s、3H)、2.14(s、3H)、1.10(d、J=6.1Hz、3H)(1塩NHを含む);MS(M+H)+=529。
ステップ1:(S)−1−(4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−イル)エタン−1−オン。
CH2Cl2(3ml)中の(S)−4−(2−クロロ−4−(2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール、2HCl(実施例291、ステップ3、178mg、0.3mmol)の溶液に、Et3N(0.418ml、3.00mmol)、その後、塩化アセチル(70.6mg、0.90mmol)をゆっくり添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をCH2Cl2/H2O(10mL/10mL)に注いだ。有機層をH2O(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、生成物を真空中で乾燥させて、(S)−1−(4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(172mg、0.309mmol、103%収率)を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS(M+H)+=462。
マイクロ波管に、(S)−1−(4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(85mg、0.15mmol)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(80mg、0.30mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及び炭酸カリウム(124mg、0.90mmol)を入れた。空気を除去し、N2で(3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1.5ml)/水(0.5ml)を添加し、90℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(3mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をPL−チオールMP樹脂を通じて濾過した後、MeOHで溶出した。溶媒の除去後、粗生成物をDMF中に溶解し、濾過し、半分取HPLCによって精製し、(S)−1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−イル)エタン−1−オン、TFA(23mg、0.034mmol、22.56%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.48(s、1H)、8.12(s、1H)、8.00−7.83(m、3H)、7.61(d、J=7.7Hz、1H)、7.55(d、J=7.6Hz、1H)、7.31(dd、J=33.6、6.5Hz、3H)、5.89(d、J=35.1Hz、1H)、5.05−3.17(m、9H)、2.33(br s、3H)、2.16(br s、3H)、1.94(d、J=12.4Hz、3H)、1.08(s、6H);MS(M+H)+=566。
ステップ1:(S)−4−(2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)−2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール。
CH2Cl2(3mL)中の(S)−4−(2−クロロ−4−(2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール、2HCl(実施例291、ステップ3、178mg、0.3mmol)の溶液に、Et3N(0.418ml、3.00mmol)、その後、メタンスルホニルクロリド(103mg、0.90mmol)をゆっくり添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をCH2Cl2/H2O(10mL/10mL)に注いだ。有機層をH2O(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、生成物を真空中で乾燥させて、(S)−4−(2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)−2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール(177mg、0.291mmol、97%収率)を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS(M+H)+=498。
マイクロ波管に、(S)−4−(2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)−2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール(74.7mg、0.15mmol)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(80mg、0.30mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及び炭酸カリウム(124mg、0.90mmol)を入れた。空気を除去し、N2で(3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1.5mL)/水(0.5mL)を添加し、90℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(3mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をPL−チオールMP樹脂を通じて濾過した後、MeOHで溶出した。溶媒の除去後、粗生成物をDMF中に溶解し、濾過し、半分取HPLCによって精製し、(S)−1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(4−(メチルスルホニル)−2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、TFA(18.9mg、0.026mmol、17.60%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.50(s、1H)、8.19(s、1H)、7.93(s、3H)、7.56(d、J=7.7Hz、2H)、7.39(t、J=7.5Hz、2H)、7.30(t、J=7.4Hz、1H)、5.94(s、1H)、4.97−3.16(m、9H)、2.88(s、3H)、2.31(s、3H)、2.14(s、3H)、1.09(s、6H);MS(M+H)+=602。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、2HCl(47.3mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.90(s、1H)、7.78(s、1H)、7.70(d、J=8.8Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.48(d、J=7.7Hz、2H)、7.31(t、J=7.5Hz、2H)、7.22(t、J=7.4Hz、1H)、5.27(s、1H)、4.97(d、J=16.3Hz、1H)、4.68(s、1H)、4.23−3.37(m、9H)、3.82(s、3H)、2.72(d、J=14.7Hz、1H)、2.32(s、3H)、2.15(s、3H);MS(M+H)+=522。
ステップ1:6−ブロモ−2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−N−シクロプロピルキナゾリン−4−アミン。
THF(25mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロキナゾリン(2223mg、8mmol)、及びN−(3−クロロベンジル)シクロプロパンアミン、HCl(1832mg、8.40mmol)の混合物に、トリエチルアミン(1214mg、12.0mmol)を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc/H2O(60mL/60mL)に注いだ。有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、0〜40%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、6−ブロモ−2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−N−シクロプロピルキナゾリン−4−アミン(2927mg、6.92mmol、86%収率)を得た。MS(M+H)+=424。
2つ口フラスコに、6−ブロモ−2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−N−シクロプロピルキナゾリン−4−アミン(1058mg、2.5mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(613mg、2.75mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(204mg、0.25mmol)、及び炭酸カリウム(1140mg、8.25mmol)を入れた。空気を除去し、N2で(3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(10mL)/水(4mL)を添加し、75〜80℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、20〜70%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−N−シクロプロピル−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(1013mg、2.306mmol、92%収率)を得た。MS(M+H)+=440。
マイクロ波管に、2−クロロ−N−(3−クロロベンジル)−N−シクロプロピル−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン(65.9mg、0.15mmol)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(80mg、0.30mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及び炭酸カリウム(124mg、0.90mmol)を入れた。空気を除去し、N2で(3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1.5ml)/水(0.5mL)を添加し、90℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(3mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をPL−チオールMP樹脂を通じて濾過した後、MeOHで溶出した。溶媒の除去後、粗生成物をDMF中に溶解し、濾過し、半分取HPLCによって精製し、1−(4−(4−((3−クロロベンジル)(シクロプロピル)アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、TFA(23.6mg、0.036mmol、23.94%収率)を得た。MS(M+H)+=543。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オール、HCl(40.0mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.98(s、1H)、7.85−7.60(m、3H)、7.51(d、J=7.7Hz、2H)、7.44−7.25(m、3H)、5.73(s、1H)、5.00−2.96(m、12H)、2.35−1.83(m、8H)、1.71−1.31(m、6H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=526。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン、HCl(42.9mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.06(s、1H)、8.13(s、1H)、7.79(s、2H)、7.51(d、J=7.3Hz、2H)、7.44−7.21(m、3H)、5.73(s、1H)、4.77−2.99(m、10H)、2.35−2.16(m、5H)、2.09(s、3H)、1.87(t、J=7.8Hz、2H)、1.62(s、4H);MS(M+H)+=539。
表題化合物は、実施例273に記載された同様の手順に従って、(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例273、ステップ3、32.3mg、0.075mmol)、3−アミノチエタン 1,1−ジオキシド(27.3mg、0.225mmol)、及びHATU(114mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.26(d、J=6.1Hz、1H)、8.05(d、J=8.7Hz、1H)、7.95(dd、J=8.7、1.7Hz、1H)、7.87(s、1H)、7.55(d、J=7.6Hz、2H)、7.38(t、J=7.5Hz、2H)、7.28(t、J=7.4Hz、1H)、5.78(s、1H)、4.76−3.72(m、11H)、2.29(s、3H)、2.12(s、3H);MS(M+H)+=534。
表題化合物は、実施例273に記載された同様の手順に従って、(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例273、ステップ3、32.3mg、0.075mmol)、7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オール、HCl(40.0mg、0.225mmol)、及びHATU(114mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.93 −7.86(m、3H)、7.48(d、J=8.1Hz、2H)、7.39−7.31(m、2H)、7.31−7.23(m、1H)、5.51(d、J=4.0Hz、1H)、4.26(dt、J=12.4、3.8Hz、1H)、4.16−3.32(m、9H)、2.91(t、J=5.6Hz、1H)、2.83(t、J=5.8Hz、1H)、2.30(s、3H)、2.17 −2.08(m、5H)、1.64−1.14(m、6H);MS(M+H)+=554。
表題化合物は、実施例273に記載された同様の手順に従って、(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例273、ステップ3、32.3mg、0.075mmol)、1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、HCl(39.1mg、0.225mmol)、及びHATU(114mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.97−7.81(m、3H)、7.52−7.47(m、2H)、7.41−7.20(m、3H)、7.28、及び7.02(2組のs、1H)、5.60、及び5.49(2組のbr s、1H)、4.37−3.67(m、10H)、3.66、及び3.64(2組のs、3H)、3.38−3.36(m、1H)、2.81−2.49(m、1H)、2.30、及び2.29(2組のs、3H)、2.13、及び2.12(2組のs、3H)(2つの回転異性体);MS(M+H)+=550。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、2HCl(47.3mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.92−7.62(m、3H)、7.52(d、J=7.5Hz、2H)、7.45−7.23(m、4H)、5.80(br s、1H)、4.82(d、J=14.9Hz、1H)、4.69(s、1H)、4.52−3.17(m、12H)、2.78(br s、1H)、2.26(s、3H)、2.09(s、3H);MS(M+H)+=522。
ステップ1:(S)−4−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。
2つ口フラスコに、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、168mg、0.4mmol)、4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(226mg、0.60mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(32.7mg、0.04mmol)、及び炭酸カリウム(249mg、1.80mmol)を入れた。空気を除去し、N2で(3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(3mL)/水(1mL)を添加し、90℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、40〜100%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、(S)−4−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(221mg、0.348mmol、87%収率)を得た。MS(M+H)+=636。
CH2Cl2(2mL)中の(S)−4−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(221mg、0.348mmol)の溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中で4M、2.78mmol、0.7mL、8当量)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、ヘキサン(15mL)を添加し、15分間撹拌した。その後、溶媒をピペットで除去した。追加のヘキサン(15mL)を添加し、3回除去した。残りの固体を乾燥させて、(S)−4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン、HCl(195mg、0.341mmol、98%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.36−8.75(m、4H)、8.62(s、1H)、8.37(s、1H)、8.01(d、J=8.7Hz、1H)、7.60(d、J=7.7Hz、2H)、7.42−7.33(m、3H)、5.73(br s、1H)、4.72−4.35(m、2H)、3.98−3.95(m、2H)、3.78−3.73(m、1H)、3.42−3.33(m、3H)、3.12−3.03(m、3H)、2.42−1.90(m、10H)(1塩NHを含む);MS(M+H)+=536。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン、HCl(46.1mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.00(s、1H)、7.85−7.65(m、3H)、7.51(d、J=7.4Hz、2H)、7.43−7.25(m、3H)、5.76(br s、1H)、4.58−3.11(m、12H)、2.71(s、3H)、2.25(s、3H)、2.08(s、3H)、1.98(t、J=6.9Hz、2H)、1.69−1.47(m、4H)(1塩NHを含む);MS(M+H)+=553。
表題化合物は、実施例262に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、42.1mg、0.1mmol)、(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(30.6mg、0.20mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及び炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.36(d、J=2.4Hz、1H)、8.73(dd、J=8.2、2.2Hz、1H)、7.99(d、J=8.6Hz、1H)、7.93(d、J=1.8Hz、1H)、7.90(dd、J=8.6、1.9Hz、1H)、7.65(d、J=8.3Hz、1H)、7.59−7.52(m、2H)、7.33(dd、J=8.4、7.0Hz、2H)、7.26−7.19(m、1H)、5.54(s、1H)、4.66(s、2H)、4.19(dd、J=12.0、4.7Hz、1H)、4.11(d、J=12.9Hz、1H)、4.04−3.72(m、5H)、2.34(s、3H)、2.16(s、3H);MS(M+H)+=494。
ステップ1:(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−N−シクロプロピル−3−フェニルピペラジン−1−カルボキサミド。
CH2Cl2(3ml)中の(S)−4−(2−クロロ−4−(2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール、2HCl(実施例291、ステップ3、0.178g、0.3mmol)の溶液に、Et3N(0.418ml、3.0mmol)、その後、イソシアナトシクロプロパン(0.075g、0.90mmol)をゆっくり添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc/H2O(5mL/5mL)を添加した。水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、生成物を真空中で乾燥させて、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−N−シクロプロピル−3−フェニルピペラジン−1−カルボキサミドを得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS(M+H)+=503。
マイクロ波管に、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−N−シクロプロピル−3−フェニルピペラジン−1−カルボキサミド(92mg、0.15mmol)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(80mg、0.30mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及び炭酸カリウム(124mg、0.90mmol)を入れた。空気を除去し、N2で(3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(1.5mL)/水(0.5mL)を添加し、90℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(3mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をPL−チオールMP樹脂を通じて濾過した後、MeOHで溶出した。溶媒の除去後、粗生成物をDMF中に溶解させて、濾過し、半分取HPLCによって精製し、(S)−N−シクロプロピル−4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−カルボキサミド、TFA(8.9mg、0.012mmol、8.23%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.48(s、1H)、8.09(s、1H)、7.92−7.87(m、3H)、7.57−7.48(m、2H)、7.33−7.24(m、3H)、6.58(d、J=2.7Hz、1H)、5.78(br s、1H)、4.09(s、2H)、5.02−2.91(m、7H)、2.50−2.00(m、7H)、1.08(s、6H)、0.55−0.38(m、2H)、0.38−0.17(m、2H);MS(M+H)+=607。
表題化合物は、実施例262に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、42.1mg、0.1mmol)、(5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)ボロン酸(31.6mg、0.20mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及び炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.89−7.78(m、4H)、7.59−7.50(m、2H)、7.34(t、J=7.6Hz、2H)、7.24(dd、J=8.3、6.4Hz、1H)、7.02(d、J=3.7Hz、1H)、5.55(s、1H)、4.68−4.60(m、2H)、4.30−3.63(m、7H)、2.30(s、3H)、2.13(s、3H);MS(M+H)+=499。
ステップ1:(S)−3−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル。
2つ口フラスコに、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、168mg、0.4mmol)、3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(210mg、0.60mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(32.7mg、0.04mmol)、及び炭酸カリウム(249mg、1.80mmol)を入れた。空気を除去し、N2で(3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(3mL)/水(1mL)を添加し、90℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、40〜100%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、(S)−3−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(220mg、0.362mmol、91%収率)を得た。MS(M+H)+=608。
CH2Cl2(2mL)中の(S)−3−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(220mg、0.362mmol)の溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中で4M、2.89mmol、0.72mL、8当量)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、ヘキサン(15mL)を添加し、撹拌した15分間。溶媒をピペットで除去した。追加のヘキサン(15mL)を添加し、3回除去した。残りの固体を乾燥させて、191mgのHCl塩(〜97%)を得た。約40mgの生成物をDMF中に溶解させて、半分取HPLCによって精製し、(S)−4−(2−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン、TFA(2mg、3.22μmol、0.889%収率)を得た。残りの物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.05(s、1H)、8.83(s、1H)、8.58(s、1H)、8.27(s、1H)、7.85(s、3H)、7.59−7.48(m、2H)、7.33(t、J=7.5Hz、2H)、7.23(t、J=7.3Hz、1H)、5.66−5.35(m、2H)、4.49−3.43(m、10H)、2.32(s、3H)、2.14(s、3H)。(1塩NHを含む);MS(M+H)+=508。
CH2Cl2(1mL)中の(S)−4−(2−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン、HCl(40.8mg、0.075mmol)の溶液に、Et3N(0.063mL、0.45mmol)、その後、塩化アセチル(0.016mL、0.225mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮した後、EtOAc/H2O/Na2CO3(aq)(3mL/2/mL/2mL)を添加した。水層(塩基性)をEtOAc(3mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、粗生成物をDMF中に溶解させて、濾過し、半分取HPLCによって精製し、(S)−1−(3−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)エタン−1−オン、TFA(4.7mg、7.08μmol、9.44%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.73(s、1H)、8.33(s、1H)、7.91− 7.86(m、3H)、7.56(d、J=7.6Hz、2H)、7.37(t、J=7.6Hz、2H)、7.27(t、J=7.4Hz、1H)、5.75(br s、1H)、5.35(ddd、J=10.3、8.1、5.2Hz、1H)、4.59(t、J=8.5Hz、1H)、4.42(dt、J=9.4、4.9Hz、1H)、4.37−4.25(m、1H)、4.13(dt、J=10.0、5.0Hz、1H)、4.04−3.58(m、6H)、2.30(s、3H)、2.12(s、3H)、1.81(s、3H);MS(M+H)+=550。
表題化合物は、実施例262に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、42.1mg、0.1mmol)、(5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−3−イル)ボロン酸(31.6mg、0.20mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及び炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.39(s、1H)、8.00−7.83(m、3H)、7.70(s、1H)、7.56(d、J=7.7Hz、2H)、7.35(t、J=7.4Hz、2H)、7.26(q、J=6.6Hz、1H)、5.69(br s、1H)、4.67(d、J=1.1Hz、2H)、4.38−3.45(m、7H)、2.31(s、3H)、2.14(s、3H);MS(M+H)+=499。
CH2Cl2(1mL)中の(S)−4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン、HCl(実施例319、42.9mg、0.075mmol)の溶液に、Et3N(0.063mL、0.45mmol)、その後、塩化アセチル(0.016mL、0.225mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮した後、EtOAc/H2O/Na2CO3(aq)(3mL/2/mL/2mL)を添加した。塩基性水層をEtOAc(3mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、粗生成物をDMF中に溶解させて、濾過し、半分取HPLCによって精製し、(S)−1−(4−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタン−1−オン、TFA(6.3mg、9.11 μmol、12.14%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.66(s、1H)、8.27(s、1H)、7.92−7.82(m、3H)、7.57(d、J=7.6Hz、2H)、7.38(t、J=6.2Hz、2H)、7.29(d、J=6.0Hz、1H)、5.78(br s、1H)、4.60−4.26(m、3H)、4.02−3.71(m、6H)、3.20(t、J=12.0Hz、1H)、2.78−2.65(m、1H)、2.30(s、3H)、2.11(s、3H)、2.06(br s、2H)、2.03(s、3H)、1.91(qd、J=11.2、10.5、4.0Hz、1H)、1.84−1.70(m、1H);MS(M+H)+=578。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(30.9mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.83(s、1H)、7.76(s、1H)、7.68(d、J=8.7Hz、1H)、7.56(s、1H)、7.47(d、J=7.6Hz、2H)、7.31(t、J=7.6Hz、2H)、7.22(t、J=7.4Hz、1H)、5.24(s、1H)、4.95(d、J=16.5Hz、1H)、4.74(d、J=16.4Hz、1H)、4.19−3.49(m、9H)、3.68(s、3H)、2.69(br s、1H)、2.30(s、3H)、2.13(s、3H);MS(M+H)+=522。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン、HCl(42.9mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.02(s、1H)、7.90−7.67(m、3H)、7.62(s、1H)、7.51(d、J=6.5Hz、2H)、7.42−7.22(m、3H)、5.78(br s、1H)、4.57−3.02(m、12H)、2.26(s、3H)、2.09(s、3H)、2.01(dd、J=8.0、5.2Hz、2H)、1.68−1.47(m、4H)(1塩NHを含む);MS(M+H)+=539。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、31.6mg、0.075mmol)、及び1−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン、2HCl(54.3mg、0.225mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.32−11.75(m、1H)、7.90−7.63(m、3H)、7.56−7.44(m、2H)、7.40−7.29(m、3H)、5.78(br s、1H)、4.73−2.91(m、13H)、2.52(br s、2H)、2.34−2.20(m、5H)、2.10(s、3H)、2.03−1.26(m、4H);(1塩NHを含む)MS(M+H)+=553。
表題化合物は、実施例273に記載された同様の手順に従って、(S)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−カルボン酸(実施例273、ステップ3、0.032g、0.075mmol)、(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミン、HCl(0.036g、0.225mmol)、及びHATU(0.114g、0.30mmol)から調製した。MS(M+H)+=538。
表題化合物は、実施例262に記載された同様の手順に従って、1−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド(実施例267、ステップ1、0.08g、0.1mmol)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(0.053g、0.20mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及び炭酸カリウム(0.083g、0.60mmol)から調製した。MS(M+H)+=504。
表題化合物は、実施例262に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2、0.032g、0.075mmol)、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.042g、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(6.12mg、7.50μmol)、及び炭酸カリウム(0.062g、0.45mmol)から調製した。MS(M+H)+=537。
表題化合物は、実施例262に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2,63.1mg、0.15mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(62.4mg、0.30mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及び炭酸カリウム(124mg、0.90mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.57(s、1H)、8.21(s、1H)、7.95−7.80(m、3H)、7.57(d、J=7.6Hz、2H)、7.37(t、J=7.5Hz、2H)、7.29(d、J=7.3Hz、1H)、6.10−5.50(br s、1H)、4.35(br s、2H)、3.97−3.95(m、2H)、3.92(s、3H)、3.85−3.71(m、2H)、2.38−2.21(s、3H)、2.12(s、3H);MS(M+H)+=467。
表題化合物は、実施例262に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルモルホリン(実施例262、ステップ2,63.1mg、0.15mmol)、3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル(74.1mg、0.30mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.25mg、0.015mmol)、及び炭酸カリウム(124mg、0.90mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.66(s、1H)、8.26(s、1H)、7.90(s、3H)、7.57(d、J=7.4Hz、2H)、7.36(t、J=7.6Hz、2H)、7.27(t、J=7.5Hz、1H)、6.00−5.50(br s、1H)、4.49(t、J=6.3Hz、2H)、4.41−3.71(m、6H)、3.17−3.09(m、2H)、2.30(s、3H)、2.12(s、3H);MS(M+H)+=506。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−1−(4−(2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(実施例309、ステップ1、83mg、0.15mmol)、及び1−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン、2HCl(109mg、0.450mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.01(s、1H)、7.90−7.60(m、3H)、7.52−7.45(m、2H)、7.33−7.26(m、3H)、5.69(m、1H)、4.81−2.83(m、10H)、2.60−1.04(m、20H)。(1塩NHを含む。いくつかのピークは、広域すぎて割り当てられない。);MS(M+H)+=594。
表題化合物は、実施例265に記載された同様の手順に従って、(S)−4−(2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)−2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール(実施例310、ステップ1、49.8mg、0.1mmol)、及び1−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン、2HCl(72.3mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.10(s、1H)、7.90−7.65(m、3H)、7.45−7.25(d、J=7.6Hz、2H)、7.33(m、3H)、5.76(d、J=31.5Hz、1H)、3.27(d、J=108.3Hz、10H)、2.87(s、3H)、2.57−1.26(m、17H)。(1塩NHを含む。広域すぎて割り当てられない。);MS(M+H)+=630。
ステップ1:(S)−4−(2−クロロ−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル。
マイクロ波管に、(S)−4−(6−ブロモ−2−クロロキナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例291、ステップ1、756mg、1.5mmol)、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(388mg、1.65mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(122mg、0.15mmol)、及び炭酸カリウム(684mg、4.95mmol)を入れた。空気を除去し、N2で(3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(6mL)/水(3mL)を添加し、75℃で1時間加熱した。室温に冷却後、H2O(6mL)及びヘキサン(6mL)を添加した。固体を濾過し、H2O(3mL×3)及びヘキサン(5mL×3)で洗浄した後、乾燥させて、(S)−4−(2−クロロ−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(768mg、1.443mmol、96%収率)を得た。物質は、ある程度の不純物を含有し、さらに精製することなく次のステップで使用した。MS(M+H)+=532。
2つ口フラスコに、(S)−4−(2−クロロ−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(399mg、0.75mmol)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(299mg、1.125mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(61.2mg、0.075mmol)、及び炭酸カリウム(466mg、3.38mmol)を入れた。空気を除去し、フラスコにN2を(3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(3mL)/水(1mL)を添加し、90℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層をPL−チオールMP樹脂を通じて濾過した後、MeOHで溶出した。溶媒の除去後、0〜15%のMeOH/EtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、(S)−4−(2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(460mg、0.724mmol、96%収率)を得た。MS(M+H)+=636。
CH2Cl2(5ml)中の(S)−4−(2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)−3−フェニルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(460mg、0.724mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中で4M、1.45mL、5.79mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。その後、ヘキサン(15mL)を添加し、混合物を30分間激しく撹拌した。溶媒をピペットで注意深く除去した後、ヘキサン(15mL)を添加した。このプロセスを3回繰り返した。固体残渣を真空中で乾燥させて、(S)−5−(2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、HCl(350mg、0.612mmol、85%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.95(s、1H)、9.34(s、1H)、8.87(s、1H)、8.55(s、1H)、8.35−7.85(m、3H)、7.68(d、J=7.8Hz、2H)、7.57−7.24(m、3H)、6.44−6.16(m、1H)、5.99(s、1H)、4.13(s、2H)、5.13−3.22(m、10H)、1.09(s、6H)。(いくつかのピークは広域であり、NHは不図示);MS(M+H)+=536。
ステップ1:1−(4−(4−(tert−ブトキシ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール。
2つ口フラスコに、4−(4−(tert−ブトキシ)−2−クロロキナゾリン−6−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール(実施例68、ステップ2、1.27g、3.83mmol)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(1.222g、4.59mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.313g、0.383mmol)、及び炭酸カリウム(1.904g、13.78mmol)を入れた。空気を除去し、フラスコにN2を(3回)再充填した。その後、1,4−ジオキサン(10mL)/水(5mL)を添加し、90℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層をEtOAc(5mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、30〜80%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、1−(4−(4−(tert−ブトキシ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(1.28g、2.94mmol、77%収率)を得た。MS(M+H)+=436。
CH2Cl2(8mL)中の1−(4−(4−(tert−ブトキシ)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(1.28g、2.94mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中で4M、23.5mmol、5.88mL、8当量)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、ヘキサン(20mL)を添加した。混合物を10分間撹拌し、固体を濾過し、ヘキサンですりつぶした後(3mL×3)、乾燥させて、6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、HCl(1.21g、2.91mmol、99%収率)を固体として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。MS(M+H)+=380。
1,4−ジオキサン(2mL)中の6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−オール、HCl(83mg、0.2mmol)、及びブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(186mg、0.400mmol)の懸濁液に、Et3N(0.195mL、1.40mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、モルホリン(34.8mg、0.40mmol)を添加した。混合物を室温でさらに3時間撹拌した。混合物をEtOAc/H2O(5mL/5mL)に分画した。水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、0〜10%のMeOH/EtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−モルホリノキナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(85mg、0.19mmol、95%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.31(s、1H)、8.05(s、1H)、7.89−7.71(m、3H)、4.74(s、1H)、4.07(s、2H)、3.88−3.66(m、6H)、3.29(s、2H)、2.44(s、3H)、2.26(s、3H)、1.07(s、6H);MS(M+H)+=449。
CH2Cl2(3ml)中の(S)−5−(2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(2−フェニルピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、HCl(実施例338、0.086g、0.15mmol)の溶液に、Et3N(0.209ml、1.50mmol)、その後、塩化アセチル(0.035g、0.45mmol)をゆっくり添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をDMF中に溶解させて、フィルターを通して濾過し、半分取HPLCによって精製に供し、(S)−5−(4−(4−アセチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)−2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−6−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、TFAを得た。MS(M+H)+=578。
以下のインビトロアッセイは、ブロモドメインと相互作用する本発明の化合物の活性を決定するのに使用されてもよい。ブロモドメインアッセイに関する代表的なデータを表2に要約し、これにより、本発明の化合物の利用可能性に関するサポートを提供する。
応答=バックグラウンド+シグナル−バックグラウンド/1+(Kdヒルの傾き/用量ヒルの傾き)
Claims (6)
- (S)−1−(4−(6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(3−フェニルモルホリノ)キナゾリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オールである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害するための医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、アセチル化タンパク質に結合することを阻害することによりブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害するための医薬組成物。
- 前記アセチル化タンパク質が、遺伝子発現の調節または異常調節に関与するアセチル化ヒストンである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ヒトNUT正中線癌、多発性骨髄腫、バーキットリンパ腫、骨髄性白血病、NPM1c変異白血病、T細胞リンパ芽球性白血病、肝細胞がん腫、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳がん、大腸がん、肺がん、膵臓がん、卵巣がん、脊索腫、神経内分泌腫瘍、メルケル細胞がん腫、前立腺がん、変形性関節症、関節リウマチ、アルツハイマー病、及びHIV感染からなる群から選択される疾患または状態の治療または予防のための医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、及び急性リンパ性白血病からなる群から選択される疾患または状態の治療または予防のための医薬組成物。
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