RU2245883C2

RU2245883C2 - Пиридотиенодиазепины, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения

Info

Publication number: RU2245883C2
Application number: RU2001130147/04A
Authority: RU
Inventors: Анн-Мари ЛИБЕРАТОР (FR); Анн-Мари Либератор; Денни БИГГ (FR); Денни Бигг
Original assignee: Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.)
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-04-07
Publication date: 2005-02-10
Also published as: ES2202091T3; MY120085A; CA2369725C; AR028818A1; DE60003662T2; EP1171444B1; DE60003662D1; PL207639B1; JP2002541260A; AU3825700A; JP4681737B2; DK1171444T3; WO2000061587A1; CZ302455B6; HUP0200928A3; NO20014803L; FR2791980A1; NO20014803D0; FR2791980B1; PT1171444E

Abstract

Изобретение относится к новым биологически активным производным пиридотиенодиазепина. Описываются производные пиридотиенодиазепина общей формулы I

в рацемической или энантиомерной или диастереоизомерной форме или их смеси, и в которой R₁ представляет атом водорода или радикал формулы R’₁-NH-C(Y)-; R’₁представляет фенильный радикал, необязательно замещенный одними или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилсульфонила, галонена, трифторметила, трифторметилокси, гидрокси, нитро, циано, фенила, фенокси, циклоалкила или гетероциклоалкила; R₂ представляет низший алкил, трифторметил или фенильный радикал, необязательно замещенные одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, низшего алкила или низшего алкокси; Х и Y независимо представляют О или S; R_3a представляет атом водорода, низший алкил, гидрокси или радикал формулы -OC(O)R’_3a; R’_3a представляет алкильный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенный радикалом формулы NR’’_3aR’’’_3a, в котором NR’’_3a и R’’’_3a независимо представляют атом водорода, низший алкил, фенил, низший фенилалкил, алкилкарбонил или алкоксикарбонил; R_3b представляет атом водорода или низший алкильный радикал; R₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_n-CHR’₄R’’₄; n представляет целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R’₄ и R’’₄ независимо представляют атом водорода, низший алкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, фенил, пиридил, фенилкарбонил или адамантил, причем указанные радикалы необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, трифторметила, низшего алкила или низшего алкокси; А---В представляет -C=N- или -С-N(R₅)-; R₅ представляет атом водорода, низший алкил, низший алкенил или радикал формулы -C(O)-(CH₂)_pR’₅; R’₅ представляет атом водорода, аминорадикал, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, циклоалкил, гетероциклоалкил, гуанидил, необязательно замещенный нитро или цианогруппой, фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из алкила или алкоксиалкила, где указанные алкил или алкоксиалкил необязательно замещены окси или аминогруппой; индолил или радикал формулы -NH-C(O)-(CH₂)_c-NH-C(O)-(CH₂)_d-NH₂; p представляет целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; с или d независимо представляют целое число 0, 1, 2 или 3; или соли данных соединений. Также описываются способы получения соединений общей формулы I, фармацевтическая композиция на основе соединений общей формулы I, обладающая активностью ингибировать связывание сомастатина-14 и промежуточное соединение общей формулы 2. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 10 с. и 7 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новым пиридотиенодиазепинам, способу их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. Данные пиридотиенодиазепины особенно полезны для лечения патологических состояний или заболеваний, в которые вовлечен один (или более) рецепторов соматостатина.

Соматостатин (SST) был впервые выделен как фактор, ингибирующий секрецию гормона роста (Brazeau P. et al., Science, 1973, 179, 77-79). Это вещество известно в двух формах - соматостатин 14 и соматостатин 28 и широко распространено у животных и у человека. Пептиды данного семейства действуют также как нейротрансмиттеры в мозге (гипоталамус, чувствительные нейроны, кора головного мозга) (Reisine Т. et al., Neuroscience, 1995, 67, 777-790; Reisine et al., Endocrinology, 1995, 16; 427-442) и в эндокринных органах (поджелудочная железа, кишечник, почки, слюнные железы, С клетки щитовидной железы и т.д.). Биологическая активность соматостатина прямо зависит от семейства пяти недавно клонированных рецепторов.

Среди патологических состояний, связанных с соматостатином (Moreau J.P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), могут быть отмечены, например, акромегалия, аденомы гипофиза, которые не секретируют ростовые гормоны, аденомы гипофиза, которые секретируют тиреотропный гормон, болезнь Кушинга, гонадотропиномы и пролактиномы, катаболические побочные эффекты глюкокортикоидов, аденомы гипофиза без эндокринной секреции, инсулин-зависимый диабет, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, гипертиреоз, гигантизм, эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, включая карциноидный синдром, ВИПому, инсулиному, незидиобластому, гиперинсулинемию, глюкагоному, гастриному и синдром Золлингера-Эллисона, СТГ-РФ-ома, а также острое кровотечение при варикозно расширенных сосудах пищевода, желудочно-пищеводный рефлюкс, гастродуоденальный рефлюкс, панкреатит, энтеро-кожная фистула и фистула поджелудочной железы, но также диареи, упорные диареи при синдроме приобретенного иммунодефицита, хроническая секреторная диарея, диарея, связанная с синдромом воспаленного кишечника, нарушения, связанные с гастрин-рилизинг-пептидом, вторичные патологии при трансплантации кишечника, портальная гипертензия, а также кровотечения варикоцелей у больных с циррозом, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение при гастродуоденальной язве, болезнь Крона, системный склероз, синдром сбрасывания, синдром тонкого кишечника, гипотензия, склеродерма и модулярная карцинома щитовидной железы, заболевания, связанные с клеточной гиперпролиферацией, такие как рак, и более конкретно рак молочной железы, рак простаты, рак щитовидной железы, а также рак поджелудочной железы и колоректальный рак, фиброзы и более конкретно фиброз кожи, фиброз центральной нервной системы, а также таковой (фиброз) носа и фиброз, индуцированный химиотерапией, и другие области лечения, такие как, например, сильные головные боли, включая головную боль, связанную с опухолями гипофиза, болью, приступом тревожности, химиотерапией, рубцеванием ран, почечной недостаточностью, возникающей из-за отставленного развития, ожирение и отставленное развитие, связанное с ожирением, отставленное развитие матки, дисплазия скелета, синдром Нунана, синдром остановки дыхания во сне, болезнь Грейвса, поликистозное заболевание яичников, панкреатические псевдокисты и асциты, лейкоз, менингиома, кахексия при раке, торможение Н.pylori, псориаз, остеопороз, а также болезнь Альцгеймера.

Данные диазепины проявляют сродство и селективность в отношении соматостатиновых рецепторов. Клиническое применение природного соматостатина и его пептидных аналогов часто ограничено. Действительно, главной причиной часто является плохая биологическая доступность при пероральном способе введения и низкая избирательность (Robinson, С., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110). Благодаря своей непептидной структуре соединения настоящего изобретения, агонисты или антагонисты соматостатина, кажутся менее подверженными метаболической деградации, чем природный гормон и его пептидные аналоги, и должны, таким образом, иметь большую продолжительность действия. Данные соединения можно выгодно применять для лечения патологических состояний или заболеваний, таких как представленные выше, и в которые вовлечены один (или более) соматостатиновых рецепторов.

Целью настоящего изобретения являются, следовательно, соединения общей формулы I

в рацемической или энантиомерной, или диастереоизомерной форме или их смеси и в которой

R₁ представляет атом водорода или радикал формулы R’₁-NH=C(Y)-;

R’₁ представляет арильный или гетероарильный радикал, причем арильный и гетероарильный радикалы необязательно замещены;

R₂ представляет низший алкил, трифторметил или фенильный радикал, необязательно замещенные;

Х и Y независимо представляют О или S;

R_3а представляет атом водорода, низший алкил, гидроксирадикал или радикал формулы -ОС(O)R’_3а;

R’_3a представляет алкильный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенный;

R_3b представляет атом водорода или низший алкильный радикал;

R₄ представляет собой радикал формулы - (CH₂)n-CHR’₄R’’₄;

n представляет целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R’₄ и R’’₄ независимо представляют атом водорода, низший алкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, арил, низший арилалкил, гетероарил, низший гетероарилалкил, арилкарбонил или адамантильный радикал, причем данные радикалы необязательно замещены;

А--В представляет -C=N- или -C-N(R₅)-;

R₅ представляет атом водорода, низший алкил, низший алкенил или радикал формулы -С(О)-(CH₂)_pR’₅-;

R’₅ представляет атом водорода, аминорадикал, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, циклоалкил, гетероциклоалкил, гуанидил, необязательно замещенный нитро или цианогруппой, необязательно замещенный арил, гетероарил или радикал формулы -NH-C(О)-(CH₂)_c-NH-C(О)-(CH₂)_d-NH₂;

р представляет целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

с или d независимо представляют целое число 0, 1, 2 или 3;

или соли данных соединений.

Более конкретно целью настоящего изобретения являются соединения общей формулы I, как указано выше, в которых

одинаковые или различные заместители арильного или гетероарильного радикала, представленного R’₁, выбраны из следующих радикалов: низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилсульфонила, гало, трифторметила, трифторметилокси, гидрокси, нитро, циано, арила, арилокси, циклоалкила или гетероциклоалкила;

одинаковые или различные заместители фенильного радикала, представленного R₂, выбраны из: гидрокси, галоида, низшего алкила или низшего алкоксирадикала;

одинаковые или различные заместители алкильного радикала, представленного R’_3a, выбраны из следующих радикалов: циклоалкила; гетероциклоалкила; арила; гетероарила; гуанидила, необязательно замещенного нитро или цианогруппой; радикала формулы NR’’_3аR’’’_3а, в которой R’’_3a и R’’’_3a независимо представляют атом водорода, низший алкил, арил, низший арилалкил, низший гетероарилалкил, алкилкарбонил или алкоксикарбонил;

одинаковые или различные заместители алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, арилкарбонила или адамантильного радикала, независимо представленных R’₄ и R’’₄, выбраны из: гидрокси, гало, трифторметила, низшего алкила или низшего алкокси;

одинаковые или различные заместители арила, представленного R’₅, выбраны из следующих радикалов: алкила или алкоксиалкила, причем данные алкильные или алкоксиалкильные радикалы необязательно замещены окси или аминогруппой.

В определениях, указанных выше, выражение "гало" представляет собой фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно хлор, фтор или бром. Выражение "низший алкил" предпочтительно представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, линейный или разветвленный и, в частности, алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, но может также представлять собой пентил, изопентил, гексил или изогексил.

Низшие алкокси радикалы могут соответствовать алкильным радикалам, указанным выше, и могут представлять собой метокси, этокси, пропокси или изопропокси, а также линейный, вторичный или третичный бутокси. Термин "алкилтио" предпочтительно обозначает радикалы, в которых алкильный радикал определен, как указано выше, и представляет собой, например, метилтио, этилтио. Термин "низший алкенил" предпочтительно означает алкенильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой, например, как винил, аллил, бутенил. Термин "алкоксиалкил" предпочтительно обозначает радикал, в котором алкокси и алкил определены, как указано выше.

Термин "циклоалкил" предпочтительно обозначает кольцо циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила. Выражение "гетероциклоалкил" обозначает насыщенный циклоалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. Данный радикал может содержать несколько одинаковых или различных гетероатомов. Предпочтительно гетероатомы выбирают из кислорода, серы или азота. В качестве примеров гетероциклоалкила могут быть отмечены следующие: пирролидиновое, имидазолидиновое, пирразолидиновое, изотиазолидиновое, тиазолидиновое, изоксазолидиновое, оксазолидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо.

Выражение "арил" представляет собой ароматический радикал, состоящий из кольца или конденсированных колец, такой как, например, фенильный или нафтильный радикал. Термин "арилокси" предпочтительно обозначает радикалы, в которых арильный радикал определен, как указано выше, такие как, например, фенокси. Выражение "гетероарил" обозначает ароматический радикал, состоящий из кольца или конденсированных колец с по меньшей мере одним кольцом, содержащим один или более одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из серы, азота или кислорода. В качестве примера гетероарильного радикала могут быть отмечены следующие радикалы: тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, изоксалил, изоксазолил, оксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, бензотиенил, бензофурил или индолил.

Низшие арилалкильные радикалы обозначают радикалы, в которых соответственно арильный и низший алкильный радикалы определены, как указано выше, такие как, например, бензил, фенетил или нафтилметил. Низшие гетероарилалкильные радикалы обозначают радикалы, в которых соответственно гетероарильный и низший алкильный радикалы определены, как указано выше, такие как, например, индолилметил, тиенилметил, фурилметил. Термин "низший циклоалкилалкил" обозначает радикалы, в которых соответственно циклоалкильный и низший алкильный радикалы определены, как указано выше.

Термин "алкилсульфонил" предпочтительно обозначает радикалы, в которых алкильный радикал определен, как указано выше. Аналогичным образом, термины "арилкарбонил", "алкоксикарбонил" и "алкилкарбонил" предпочтительно обозначают радикалы, в которых арильный, алкоксильный и алкильный радикалы определены, как указано выше. Термины "низший алкиламино" и "ди (низший алкил)амино" предпочтительно обозначают радикалы, в которых алкильные радикалы определены, как указано выше, такие как, например, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламин или (метил)(этил)амино.

В соответствии с определением различных групп соединение формулы I, как указано выше, может иметь один или более асимметричных углеродов. Изобретение относится к соединениям формулы I, как указано выше, которые могут быть в рацемической, энантиомерной или диастереоизомерной форме или их смеси.

Более конкретной целью настоящего изобретения являются соединения общей формулы I, как указано выше, в которой

R’₁ представляет арильный радикал, необязательно замещенный одним или более заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из следующих радикалов: низший алкокси, трифторметил или нитро;

R₂ представляет низший алкильный радикал или фенильный радикал, необязательно замещенные одной или более группами, одинаковыми или различными, выбранными из гало или низшего алкила;

R_3а представляет атом водорода, гидроксирадикал или радикал формулы -ОС(O)R’_3а;

R’_3a представляет линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или более заместителями, одинаковыми или различными, формулы NR’’_3aR’’’_3a, в которой R’’_3а и R’’’_3a независимо представляют собой атом водорода, низший алкил или алкоксикарбонил;

R_3b представляет атом водорода;

R’₄ и R’’₄ независимо представляют атом водорода, низший алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, арилкарбонил или адамантильный радикал;

А--В представляет -C=N,

и в предпочтительном варианте

R’₁ представляет фенильный радикал, необязательно замещенный одним или более заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из следующих радикалов: низший алкокси, трифторметил или нитро;

R₂ представляет низший алкил или фенильный радикал, необязательно замещенный одной или более группами, одинаковыми или различными, выбранными из: метила, хлора или фтора;

R’_3a представляет линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одной или более аминогруппами;

R’₄ и R’’₄ независимо представляют атом водорода, низший алкил, циклогексил, фенил, пиридил, фенилкарбонил или адамантил;

Более конкретно, целью настоящего изобретения являются соединения, описываемые далее в примерах, в которых А--В представляет -C=N-, в частности соединения, в которых радикалы R₁; R’₁; Y; R₂; R_3а; R_3b; X; n; R’₄; R’’₄ имеют соответственно следующие значения:

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; S; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; фенилкарбонил;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; H; Н; О; 0; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; циклогексил;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 4; Н; Н;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Phe; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Me; Me;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; адамантил;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 1; Н; пиридил;

Н; -; -; Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 4-Cl-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-F-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 4-F-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Me-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; трет-бутил; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; ОН; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; ОС(O)-(СН₂)₆NН₂; Н; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; S; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; фенилкарбонил;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 4; Н; Н;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; циклогексил;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Phe;

Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Me; Me;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; адамантил;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; пиридил;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 4-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-F₃С-Рhе; O; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; трет-бутил; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; OH; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; -ОС(О)-(CH₂)₆NH₂; H; О; 1; H; Phe.

Более конкретной целью изобретения являются соединения общей формулы I, как указано выше, в которых

R’₁ представляет арильный радикал, необязательно замещенный одним или более заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из следующих радикалов: низший алкокси или нитро;

R₂ представляет фенильный радикал, необязательно замещенный одной или более одинаковыми или различными галогруппами;

R_3а и R_3b представляют атом водорода;

R’₄ и R’’₄ независимо представляют атом водорода, низший алкильный или арильный радикал;

А--В представляет -C=N(R₅)-;

R₅ представляет атом водорода, низший алкенильный радикал или радикал формулы -С(О)-(CH₂)_p-R’₅;

и в предпочтительном варианте

R’₁ представляет фенильный радикал, необязательно замещенный одним или более заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из следующих радикалов: низший алкокси или нитрогруппой;

R₂ представляет низший алкильный или фенильный радикал, необязательно замещенный хлором;

R’₄ и R’’₄ независимо представляют атом водорода, низший алкил или фенил;

R₅ представляет атом водорода, пентенил или радикал формулы -С(О)-R’₅;

R’₅ представляет атом водорода, аминорадикал, циклопентил, индолил, радикал формулы -NH-C(O)-CH₂-NH-C(O)-CH₂-NH₂ или фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из алкила или алкоксиалкила, причем данные алкил и алкоксиалкил необязательно замещены окси и аминогруппой.

Более конкретно целью изобретения являются соединения, описываемые далее в примерах, в которых А--В представляет -С-N(R₅)-, в частности соединения, в которых радикалы R₁; R’₁; Y; R₂; R_3a; R_3b; X; R₅; n; R’₄; R’’₄ имеют соответственно следующие значения:

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; Н; О; 2; Me; Me;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; -CH₂CH=C(Me)₂; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминогексилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминопентилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; индолилметилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминобутилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; пропилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; циклопентилметилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; фенилпропилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; фенилэтилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; 4-(L-аланоилоксиметил)бензилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; 4-аминометилфенилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; Phe; Н; Н; NH₂-CH₂-C(O)-NH-CH₂-C(O)-NH-CH₂-C(O)-; О; 2; Me; Me;

Н; -; -; неопентил; Н; Н; аминогексилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; изобутил; Н; Н; аминогексилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; изобутил; Н; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; Н; О; 4; Н; Н;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; -CH₂CH=C(Me)₂; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминогексилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; пропилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; циклопентилметилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; фенилпропилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; фенилэтилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминобутилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; индолилметилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминопентилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; Phe; Н; Н; NH₂-CH₂-C(О)-NH-CH₂-C(O)-NH-CH₂-C(O)-; О; 2; Me; Me;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; Phe; Н; Н; аминогексилкарбонил; О; 2; Me; Me;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; неопентил; Н; Н; аминогексилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; изобутил; Н; Н; аминогексилкарбонил; О; 1; Н; Phe.

Соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, в которой А--В представляет -C=N-, R₁ - атом водорода и R_3a - атом водорода или алкильный радикал, может быть получено взаимодействием соединения формулы (1)

в которой R₂, R_3a, R_3b имеют значение, указанное выше, a R’’ представляет низший алкильный или низший арилалкил, с соединением R₄Z, в котором R₄ имеет значение, указанное выше, a Z представляет отделяемую группу, в присутствии сильного основания для получения соединения формулы (2)

в которой Х представляет атом кислорода, и которое затем может подвергаться реакции с тиатирующим реагентом для получения соединения (2), в котором Х представляет атом серы, соединение (2), в котором Х представляет атом кислорода или серы, подвергают реакции снятия карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I).

При получении соединений (2), в которых Х представляет атом кислорода, соединения формулы (1) подвергают действию сильного основания, такого как, например, гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре около 20°С. Соединение R₄Z затем добавляют к реакционной смеси при температуре около 20°С, затем реакционную смесь нагревают до приблизительно 80°С. Отделяемой группой Z соединения R₄Z может быть, например, мезилат, тозилат или атом галогена (предпочтительно атом хлора или брома). Получение соединений (2), в которых Х представляет собой атом серы, начиная с соединений (2), в которых Х представляет собой атом кислорода, может быть выполнено при температуре около 80°С с тиатирующим агентом, таким как пентасульфид фосфора, в растворителе, таком как пиридин.

Снятие защиты у карбамата, которое не влияет на оставшуюся молекулу, может быть выполнено в соответствии с известными способами снятия защиты (T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 1991). Таким образом, в том случае, когда R’’ представляет собой линейную алкильную группу (такую как этил) или арилалкильную группу (такую как бензил), снятие защиты у карбамата может быть выполнено перемешиванием реакционной смеси при температуре окружающей среды в сильно кислой среде, такой как, например, бромистоводородная кислота (33% в уксусной кислоте). В случае, когда R’’ представляет более затрудненную алкильную группу (такую как трет-бутил), реакция может быть осуществлена в трифторуксусной кислоте в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре около 20°С.

Продукты формулы (1) могут быть получены в соответствии со способом, описанным в патенте FR 2645153 или в соответствии со аналогичными способами.

Определенные продукты формулы R₄Z, в общем, являются коммерчески доступными (например, от фирм Acros или Aldrich); другие могут быть получены из спирта формулы R₄-OH в инертном растворителе, таком как дихлорметан, воздействием, например, тозилхлорида в присутствии триэтиламина или трифенилфосфина и четырехбромистого углерода.

Соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, в которой А--В представляет C=N, R₁ - атом кислорода и R_3a - гидрокси, может быть получено окислением соединения формулы (2), как указано выше, в инертном растворителе для получения соединения формулы (3)

в которой R₂, R_3b, R₄, R’’ и Х имеют значения, указанные выше,

полученное соединение формулы (3) обрабатывают уксусным ангидридом для получения соединения формулы (4)

в которой R₂, R_3b, R₄, R’’ и X имеют значения, указанные выше,

соединение (4) затем омыляют для получения соединения формулы (5)

соединение (5) на конечной стадии подвергают реакции снятия карбаматзащитной группы для получения соответствующего соединения формулы (I), в которой R₁ представляет Н и R_3a - гидроксирадикал.

Окисление соединения (2) на уровне имина диазепина может быть выполнено с помощью органического окисляющего агента, такого как, например, метахлорпероксибензойная кислота, при температуре около 20°С в инертном растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан. Реакция соединения (3) с уксусным ангидридом является типом перегруппировки Полоновского (Gilman N.W. et al., J.Am.Chem.Soc., 1990, 112, 3969-3978), которая может быть выполнена при температуре около 70°С. Реакция омыления соединения (4) может быть осуществлена путем действия неорганического основания, такого как, например, гидроксид натрия или гидроксид лития, в низшем алифатическом спирте (например, метаноле, этаноле) при температуре около 20°С.

Соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, и в которой А--В представляет C=N, R₁ - атом водорода и R_3a - ОС(О)-R'_3a, может быть получено взаимодействием соединения формулы (5), как указано выше, с кислотой формулы R'_3aС(O)ОН, в которой R’_3a имеет значение, указанное выше, с получением соединения формулы (6)

в которой R₂, R'_3a, R_3b, R₄, R’’ и Х имеют значения, указанные выше,

полученное соединение (6) затем подвергают реакции снятия карбаматзащитной группы с получением соответствующего соединения формулы (I), в которой R₁ представляет Н и R_3a – радикал -ОС(О)-R'_3a.

Превращение соединения (5) в соединение (6) осуществляют в условиях, сходных с таковыми реакции эстерификации, известной специалистам в данной области; таким образом, она может быть выполнена при температуре около 20°С в инертном растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан.

Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением, в которой А--В представляет C=N, R₁ - радикал формулы R’₁-NH-C(Y)-, могут быть получены в соответствии со способом, который заключается во взаимодействии соответствующего соединения формулы (I), в которой R₁ представляет атом водорода, с соединением формулы

в которой R’₁ и Y имеют значения, указанные выше, для образования выбранного соединения формулы (I).

Получение соединения формулы (I), в которой R₁ представляет радикал R’₁-NH-С (Y)-, при добавлении соединения формулы (7) к соединению формулы (I), в которой R₁ представляет атом водорода, легко выполнимо при температуре около 20°С в хлорированном растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан. Продукты формулы (7) в основном коммерчески доступны или могут быть получены взаимодействием соответствующего амина с (тио)фосгеном в соответствии со способами, известными специалистам в данной области.

Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением, и в которой А--В представляет C-N(R₅)-, R₁ и R₅ - атомы водорода и R_3a- атом водорода или алкильный радикал, могут быть получены действием мягкого восстанавливающего агента в кислой среде на соединение формулы (2), как указано выше, для получения соединения формулы (8)

в которой R₂, R_3a, R_3b, R₄, X и R’’ имеют значения, указанные выше,

полученное соединение (8) подвергают реакции снятия карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I), в котором R₁ представляет атом водорода.

При восстановлении соединения (2) для получения соединения (8) может быть использован мягкий восстанавливающий агент, такой как цианоборгидрид натрия, в растворителе, таком как низший спиртовой растворитель (например, метанол, этанол), при температуре около 20°С.

Соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, и в которой А--В представляет C-NR₅, R₁ представляет атом водорода, R_3a - атом водорода или алкильные радикалы и R₅ представляет алкенильный радикал, может быть получено взаимодействием соединения формулы (8), как указано выше, с соединением формулы Z’R₅, в которой R₅ имеет значение, указанное выше, a Z’ представляет отделяемую группу, в присутствии сильного неорганического основания в инертном растворителе для получения соединения формулы (9)

в которой R₂, R_3a, R_3b, R₄, X, R’’ и R₅ имеют значения, указанные выше,

полученное соединение (9) подвергают реакции снятия карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I), в котором R₁ представляет атом водорода.

Получение соединения (9), начиная с соединения (8), может быть выполнено с помощью действия гидрида натрия в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре около 60°С.

Отделяемой группой Z в соединении Z'R₅ может быть мезилат, тозилат или атом галогена.

Соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, и в которой А--В представляет C-N(R₅)-, R₁ представляет атом водорода, R_3a - атом водорода или алкильный радикал и R₅представляет радикал С(О)-(CH₂)_p-R’₅, может быть получено взаимодействием соединения формулы (8), как указано выше, с кислотой формулы R’₅-(СН₂)_р-С(O)ОН, в которой R’₅ и р имеют значения, указанные выше, для получения соответствующего соединения формулы(10)

в которой R₂, R_3a, R_3b, R₄, X, R’’, р и R’₅ имеют значения, указанные выше,

полученное соединение (10) подвергают реакции снятия карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I), в котором R₁ представляет атом водорода.

Реакцию соединения R’₅-(CH₂)_p-C(О)ОН с соединением (8) можно проводить в условиях, сходных с условиями реакций образования пептидной связи. Она может быть выполнена при температуре около 20°С в инертном растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан.

Соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, и в которой А--В представляет -C-N(R₅)-, R₁ - атом водорода и R_3a - гидроксильный радикал, может быть получено восстановлением соединений формулы (4) для получения соединения формулы (11),

в которой R₂, R_3b, R₄, X и R’’ имеют значения, указанные выше,

полученное соединение (11)

- либо подвергают реакции омыления с последующей реакцией снятия карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I), в котором R₁ и R₅ представляют атом водорода;

либо обрабатывают соединениями формулы гало-R₅, в котором R₅ представляет алкенильный радикал, или кислотой

формулы R’₅-(CH₂)_p-C(О)ОН, в которой R’₅ и р имеют значения, указанные выше, для получения соединения формулы (12)

в которой R₂, R_3b, R₄, X и R’’ имеют значения, указанные выше, и R₅ представляет соответственно алкенил или радикал R’₅-(СН₂)_р-С(O)O-,

полученное соединение (12) на конечной стадии подвергают реакции омыления и затем реакции снятия карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I), в котором R₁ представляет атом водорода, a R₅ - алкенил или радикал R’₅-(СН₂)_р-С(O)-.

Соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, в которой А--В представляет -C-N(R₅)-, R₁ - атом водорода и R_3a -радикал -ОС(O)-R_3a, может быть получено восстановлением соединения формулы (6) для получения соединения формулы (13),

в которой R₂, R’_3а, R_3b, R₄, Х и R’’ имеют значения, указанные выше,

полученное соединение (13)

- либо подвергают реакции снятия карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I), в котором R₁ и R₅представляют атом водорода;

- либо обрабатывают соединением гало-R₅, в котором R₅представляет алкенил, или кислотой формулы R’₅-(СН₂)_р-С(O)ОН, в которой R’₅ и р имеют значения, указанные выше, для получения соединения формулы (14)

в которой R₂, R’_3а, R_3b, R₄, X и R’’ имеют значения, указанные выше, и R₅ представляет соответственно алкенил или радикал R’₅-(CH₂)_p-C(О)-,

полученное соединение (14) на конечной стадии подвергают реакции снятия карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I), в котором R₁ представляет атом водорода, a R₅ соответственно - алкенил или радикал R’₅-(CH₂)_p-C(O)-.

Условия присоединения радикала R₅ (отличного от Н) к атому азота диазепинов (11) и (13) идентичны условиям реакции получения соединений (9) и (10). Реакции удаления карбаматзащитной группы (5), (6), (8), (9), (10), (13) и (14) являются такими же, как указано выше; радикал R’’ выбран в соответствии с другими функциями, имеющимися в молекуле, и с целью обеспечения селективного удаления защиты карбаматной группы R’’OC(O)N-.

Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением, в которой А--В представляет -C-N(R₅)- и R₁ представляет радикал формулы R’₁-NH-C(Y)-, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (7) R’₁-NH=C=Y, в которой R’₁ и Y имеют значения, указанные выше, с соответствующим соединением формулы (I), в которой R₁ представляет атом водорода, для получения выбранного соединения формулы (I).

Соединения формулы (2) являются новыми. Целью изобретения являются также продукты формулы (2) в качестве новых промышленных продуктов и в особенности в качестве новых промышленных продуктов, предназначенных для получения соединений формулы (I) в соответствии с изобретением.

Соединения I настоящего изобретения обладают полезными фармакологическими свойствами. Так, было обнаружено, что соединения I настоящего изобретения обладают высоким сродством к одному (или более) рецепторам соматостатина. Их можно применять в качестве избирательных или неизбирательных непептидных агонистов или антагонистов соматостатина.

Соединения настоящего изобретения можно, таким образом, применять для различных терапевтических целей. Их выгодно применять для лечения патологических состояний или заболеваний, как представлено выше, в которые вовлечены один (или более) рецепторов соматостатина.

Иллюстрация фармакологических свойств соединений изобретения будет представлена ниже в экспериментальной части.

Целью настоящей заявки являются также продукты формулы (I) в качестве лекарственных средств, как указано выше, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, а также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из лекарственных средств, как указано выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Фармацевтическая композиция может находиться в твердой форме, например в виде порошков, гранул, таблеток, желатиновых капсул или суппозиториев. Подходящими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидин и воск.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с изобретением, могут быть также представлены в жидкой форме, такой как, например, растворы, эмульсии, суспензии или сиропы. Подходящими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в различных пропорциях в воде с добавленными к ним фармацевтически приемлемыми маслами или жирами. Для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций могут применяться стерильные жидкие композиции и стерильные композиции можно также вводить внутривенно.

Все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют значения, известные специалистам в данной области. Аналогичным образом, все патенты (или заявки на патент), а также другие библиографические справочные материалы включены в качестве ссылок.

Следующие примеры представлены для иллюстрации указанных выше процедур и их ни в коей мере не следует рассматривать в качестве ограничения объема данного изобретения.

Экспериментальная часть

ПРИМЕР 1.

5-(2-Хлорфенил)-1,3,6,7,8,9-гексагидро-1-(2-фенилэтил)-2Н-пиридо[4’,3’: 4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он

1-ая стадия: Этил

5-(2-хлорфенил-1,3,6,7,8,9-гексагидро-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карбоксидат

18 г этил 5-(2-хлорфенил)-1,3,6,7,8,9-гексагидро-2-оксо-8Н-пиридо[4’,3’:4,4]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карбоксилата (4,46 ммоль) растворяют в атмосфере аргона в 180 мл безводного диметилформамида. Добавляют 60% гидрид натрия (1,784 г, 4,46 ммоль), после чего реакционную среду нагревают в течение приблизительно 30 минут при 50°С до прекращения выделения. Реакционную смесь охлаждают до температуры около 20°С, после чего шприцем добавляют 2-бромэтилбензол (6,2 мл, 4,46 ммоль). Проводят перемешивание в течение 16 часов при 23°С, после чего реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлористого аммония (400 мл). Производят экстракцию этилацетатом (2×500 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния, после чего растворитель выпаривают на роторном испарителе. После очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: смесь этилацетат-гептан: от 0-100 до 20-80), фракции, содержащие только продукт, выпаривают, и желаемый продукт получают в форме белого аморфного порошка (20,3 г 89%).

Точка плавления: 70-78°С.

¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃, δ): 1,07(м, 3Н), 1,46(м, 1Н), 1,93-1,97(м, 1Н), 2,85(м, 2Н), 3,08(м, 1Н), 3,69(м, 2Н), 3,69 (м, 1Н), 4,02(м, 2Н), 4,38(м, 2Н), 4,73(м, 2Н), 7,20-7,49(м, 9Н).

ИК (см^-1): 3427, 2978, 2927, 1686 (ν C=О карбамат), 1678 (ν лактам), 1231, 1115, 761.

2-ая стадия: 5-(2-Хлорфенил)-1,3,6,7,8,9-гексагидро-1-(2-фенилэтил)-2Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он

Смесь, содержащую соединение, полученное на предыдущей стадии (20,3 г, 0,04 моль), в растворе 33% бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (500 мл) перемешивают в течение 12 часов при температуре около 20°С. Реакционную смесь нагревают в течение 3 часов при 40°С, после чего кислоты выпаривают на роторном испарителе. Полученное масло поглощают 300 мл воды, после чего медлено и осторожно добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (300 мл). Проводят экстракцию дихлорметаном (2×300 мл), затем сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают для получения желаемого продукта в форме багряно-синего аморфного порошка (17 г, 97%).

Точка плавления: 70-78°С.

ИК (см^-1): 3427, 2978, 2927, 1678 (ν лактам), 1231, 1115, 761.

ВЭЖХ (УФ): 99%.

ПРИМЕР 2. 5-(2-Хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-N-(4-метокси-2-нитрофенил}-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5] тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карботиоамид

Смесь, содержащую 5-(2-хлорфенил)-1,3,6,7,8,9-гексагидро-1-(2-фенилэтил)-2Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-1-он (0,2 г, 0,46 ммоль) и 4-метокси-2-нитроизотиоцианат (0,096 г, 0,46 ммоль) в 4 мл безводного дихлорметана, перемешивают в течение 3 часов при температуре около 20°С в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляют эфир (2 мл) и производят перемешивание в течение приблизительно тридцати минут до выпадения осадка. Твердое вещество фильтруют на фритте и промывают изопропиловым эфиром (2×5 мл) и затем изопентаном (5 мл). После сушки под вакуумом при температуре ниже 100°С получают желаемый продукт в форме желтого порошка (0,195 г, 66%).

Точка плавления: 145-150°С.

¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃, δ): 1,70(м, 1Н), 2,12(м, 1Н), 2,81-2,88(м, 2Н), 3,55(м, 1Н), 3,74(м, 1Н), 3,84(с, 3H), 3,96 (м, 1Н), 4,23(м, 1Н), 4,41(м, 1Н), 4,73-4,82(м, 2Н), 5,42(м, 1Н), 7,20-7,51(м, 12Н), 9,49(с, 1Н).

ИК (см^-1): 3427, 2978, 2927, 1678 (ν С=O лактам), 1530, 1210, 1030.

ВЭЖХ (УФ): 99%.

ПРИМЕР 3. 5-(2-Хлорфенил)-1,3,6,7,8,9-гексагидро-1-(2-фенилэтил)-2Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-тион

1-ая стадия: Этил 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-1-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-8Н-пиридо[4’,3’:4,5] тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карбоксилат

Смесь, содержащую этил 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карбоксилат (0,97 г, 1,91 ммоль) и пентасульфид фосфора (0,425 г, 1,91 ммоль) в пиридине (10 мл), нагревают при температуре около 85°С в течение 5 часов. Температуру возвращают до приблизительно 20°С и остаток фильтруют на фритте. Содержащийся в фильтрате пиридин выпаривают на роторном испарителе (с помощью толуола). Добавляют дихлорметан (40 мл) и органическую фазу промывают, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Затем полученный порошок нагревают в течение 1 часа с обратным холодильником с ацетонитрилом (100 мл). После выпаривания растворителя на роторном испарителе проводят очистку с помощью хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюент: смесь этилацетатгептан: от 20-80 до 45-55). Фракции, содержащие только продукт, упаривают для получения желаемого продукта в форме желтого порошка (0,1 г).

¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃, δ): 0,84(м, 3H), 1,49(м, 1Н), 1,95-1,99(м, 1Н), 2,8-3,12(м, 3H), 3,70(м, 2Н), 4,03-4,19(м, 2Н), 4,31-4,34(м, 2Н), 4,80(м, 1Н), 4,98-5,05(м, 1Н), 5,37(д, 1Н), 6,95-7,67(м, 9Н).

ИК (см^-1): 3427, 2978, 2927, 1701 (ν C=O лактам), 1592, 1384, 1296, 1225, 761.

2-ая стадия: 5-(2-Хлорфенил)-1,3,6,7,8,9-гексагидро-1-(2-фенилэтил)-2Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-тион

Соединение, полученное на предыдущей стадии (0,1 г, 0,19 моль) в бромистоводородной кислоте, разбавленной до 33% в уксусной кислоте (30 мл), перемешивают в течение 3 дней. Кислоты выпаривают на роторном испарителе с помощью толуола. Добавляют дихлорметан (30 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Производят перемешивание в течение нескольких часов, после чего органическую фазу экстрагируют и сушат над сульфатом магния, а растворитель выпаривают для получения желаемого продукта.

ПРИМЕР 4. 5-(2-Хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-N-(4-метокси-2-нитрофенил)-1-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карботиоамид

86 мг 5-(2-хлорфенил)-1,3,6,7,8,9-гексагидро-1-(2-фенилэтил) -2Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-тиона вводят в реакцию с 4-метокси-2-нитроизотиоцианатом (0,040 г, 0,19 ммоль) в 2 мл дихлорметана при температуре около 20°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов и добавляют изопропиловый эфир (3 мл) до выпадения осадка. После фильтрования на фритте и промывки изопропиловым эфиром (2×3 мл) и изопентаном (5 мл) проводят хроматографию на колонке с диоксидом кремния (элюент: смесь этилацетат-гептан: от 20-80 до 40-60). После упаривания фракций, содержащих только продукт, получают желаемый продукт в форме оранжевого порошка (0,03 г, 24%).

Точка плавления: 152°С.

ВЭЖХ-МС: 99% при 230 нм (МН+ найдено 662,1; МН+ теоретический 662,2).

ПРИМЕР 5. 5-(2-Хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-3-гидрокси-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо [4’,3’:4,5] тиено[2,3-е]-1,4-диаэепин-2-он

1-ая стадия: трет-Бутил 5-(2-хлорфенил-1,2,3,6,7,9-гексагидро-4-оксид-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карбоксилат

трет-Бутил 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-2-оксо- 1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карбоксилат (22 г, 41 ммоль) растворяют при 23°С в 1,2-дихлорэтане (320 мл). Добавляют 85% мета-хлорпероксибензойную кислоту (21,6 г, 0,1 моль). Производят перемешивание в течение 24 часов при 23°С, после чего добавляют 5н. раствор гидроксида натрия (400 мл). После декантирования органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. После очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: смесь этилацетат-гептан: от 50-50 до 80-20) фракции, содержащие только продукт, выпаривают. Полученное твердое вещество перемешивают в смеси растворителей: изопропиловый эфир-изопентан (20-80). После фильтрования на фритте и промывки изопентаном получают желаемый продукт в форме белого порошка (5,9 г, 26%).

¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃, δ): 1,35(с, 9Н), 1,96(м, 1Н), 2,87-3,07(м, 3H), 3,70(м, 1Н), 3,88(м, 1Н), 4,30(м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 4,67(м, 1Н), 4,99(м, 1Н), 6,81(с, 1Н), 7,22-7,84(м, 9Н).

ИК (см^-1): 1689 (ν С=O лактам), 1679 (ν C=O лактам), 750.

ВЭЖХ (УФ): 99%.

2-ая стадия: трет-Бутил 3-ацетилокси-5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-2-оксо-1-(2-фенил-этил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2, 3-е]-1,4 -диазепин-8-карбоксилат

Соединение, полученное на предыдущей стадии (5,8 г, 10 ммоль) выливают в уксусный ангидрид (58 мл) и затем нагревают при 70°С в течение 2 часов. Реакционной смеси дают остыть и затем выливают ее в насыщенный раствор бикарбоната натрия с концентрацией 10% (150 мл). Производят перемешивание в течение 30 минут с последующей экстракцией этилацетатом. После декантирования органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия с концентрацией 10% (2×150 мл) и затем водой (2×150 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. После очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: смесь этилацетат-гептан: от 20-80 до 50-50) фракции, содержащие только продукт, выпаривают. Полученное твердое вещество повторно обрабатывают в смеси растворителей: изопропиловый эфир-изопентан (20-80). После фильтрования на фритте и промывки изопентаном получают желаемый продукт в форме бежевого порошка (5,2 г, 84%).

ИК (см^-1): 3420, 2975, 1742 (ν С=O эфир), 1702 (ν C=O карбамат), 1679 (ν C=O лактам), 1233, 1111, 755.

3-я стадия: трет-Бутил 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карбоксилат

Соединение, полученное на предыдущей стадии (2,5 г, 4,2 ммоль), растворяют в метаноле (60 мл). Реакционную смесь охлаждают до -5°С, после чего по каплям добавляют раствор гидроксида натрия (0,168 г в 6 мл воды). Производят перемешивание в течение 2 часов при 23°С. Растворитель выпаривают, после чего реакционную смесь поглощают дихлорметаном, промывают водой и затем насыщенным раствором хлористого аммония (2×100 мл). После декантирования органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. После очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: смесь этилацетат-гептан: от 20-80 до 50-50) фракции, содержащие только продукт, выпаривают. После фильтрования на фритте и промывки изопентаном получают желаемый продукт в форме желтого порошка (4,1 г, 87%).

Точка плавления: 138-140°С.

4-ая стадия: 5-(2-Хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-3-гидрокси-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он

Продукт, полученный на предыдущей стадии (0,56 г, 1 ммоль), растворяют в дихлорметане (8 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (2,5 мл) и перемешивают в течение 2 часов при 23°С. Растворитель выпаривают, а полученное масло поглощают 5 мл ацетона. Добавляют 20 мл эфира и производят перемешивание до выпадения осадка. После фильтрования на фритте и промывки эфиром получают желаемый продукт в форме бежевого порошка (0,32 г, 56%).

Точка плавления: 180-189°С.

ПРИМЕР 6.

5-(2-Хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-3-гидрокси-N-(4-метокси-2-нитрофенил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карботиоамид

5-(2-Хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-3-гидрокси-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он (0,167 г, 0,29 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл). Добавляют триэтиламин (0,06 мл, 0,44 ммоль) и затем 4-метокси-2-нитрофенилизотиоцианат (0,062 г, 0,29 ммоль). После перемешивания при 23°С в течение 2 часов растворитель выпаривают. После очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: смесь дихлорметан-метанол: 98-2) фракции, содержащие только продукт, выпаривают. Твердое вещество поглощают эфиром и добавляют по капле дихлорметана и ацетона. После фильтрования на фритте и промывки твердого вещества эфиром получают желаемый продукт в форме желтого порошка (0,08 г, 41%).

Точка плавления: 143-145°С.

ПРИМЕР 7.

3-(7-Амино-1-оксогептилокси)-5-(2-хлорфеиил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин

1-ая стадия: трет-Бутил 5-(2-хлорфенил)-3-[7-[(1,1-диметилэтоксикарбонитрил)амино]-1-оксо-гептилокси]-1,2,3,6,7,9-гексагидро-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено [2,3-е]-1,4-диазепин-8-карбоксилат

1 г трет-бутил 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5,]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карбоксилата (1,8 ммоль) добавляют к смеси, содержащей 7-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]аминогептановую кислоту (0,45 г, 1,8 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,42 г, 2,16 ммоль), триэтиламин (0,25 мл, 2,2 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,22 г, 1,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Производят перемешивание в течение 24 часов при 23°С, после чего добавляют дихлорметан (30 мл) и охлажденную льдом воду (20 мл). Производят перемешивание и реакционную смесь оставляют для декантирования. Органическую фазу промывают водой (2×20 мл) и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя на роторном испарителе проводят хроматографию на колонке с диоксидом кремния (элюент: смесь этилацетат-гептан: от 2-98 до 5-95). Фракции, содержащие только продукт, выпаривают. Желаемый продукт получают в форме белого аморфного порошка (1,0 г, 71%).

Точка плавления: 90-94°С.

¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃, δ): 1,24-1,62(м, 27Н), 1,95(д, 1Н), 2,5(м, 2Н), 2,8-2,9(м, 4Н), 3(м, 1Н), 3,82(м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 4,35(м, 2Н), 4,70(д, 1Н), 5,94(с, 1Н), 6,73(м, 1Н), 7,2-7,3(м, 5Н), 7,47-7,56(м, 4Н).

ИК (см^-1): 3381, 2932, 1744 (ν C=O эфир), 1704-1677 (ν C=O карбаматы и ν C=O лактам), 1165.

ВЭЖХ-МС: 99,1% при 250 нм (МН+ найдено 779,3; МН+ теоретический 779,32).

2-ая стадия: 3-(7-Амино-1-оксогептилокси)-5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он

Соединение, полученное на предыдущей стадии (0,95 г, 1,2 ммоль), растворяют в дихлорметане (2 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивают в течение 16 часов при 23°С. После выпаривания растворителя на роторном испарителе с использованием толуола (2×20 мл) производят очистку хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: смесь дихлорметан-метанол-триэтиламин: от 90-6-0 до 89-10-1). После выпаривания фракций, содержащих только продукт, получают желаемый продукт в форме белого порошка (0,13 г, 19%).

¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃, δ): 1,28-1,64 (м, 13Н), 2-2,2 (м, 1H), 2,52(м, 2Н), 2,73-2,87(м, 4Н), 3,2-3,4(м, 1Н), 3,82(м, 1Н), 4,26-4,37 (м, 2Н)-, 5,94(с, 1H), 7,22-7,5-5 (м, 9Н), 7,95(се, 2Н).

ВЭЖХ-МС: 96,5% при 250 нм (МС+ найдено 579,2; МН+ теоретический 579,22).

ПРИМЕР 8. 3-(7-Амино-1-оксогептилокси)-5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-тексагидро-N-(4-метокси-2-нитрофенил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карботиоамид

3-(7-Амино-1-оксогептилокси)-5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1, 4-диазепин-2-он (0,11 г, 0,2 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл). Добавляют 4-метокси-2-нитрофенилизотиоцианат (0,047 г, 0,22 ммоль). Производят перемешивание в течение 24 часов при 23°С, после чего добавляют изопропиловый эфир (20 мл) до выпадения в осадок твердого вещества. Гетерогенную смесь перемешивают во время добавления эфира (2 мл) и дихлорметана (0,5 мл). После фильтрования на фритте и промывки изопропиловым эфиром получают желаемый продукт в форме оранжевого порошка (0,045 г, 29%).

Точка плавления: 90-95°С.

ВЭЖХ-МС: 89,3% при 250 нм (МС+ найдено 789,2; МН+ теоретический 789,22).

ПРИМЕР 9. 4-(7-Амино-1-оксогептил)-5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-октагидро-1-(2-фенилэтил)-ВН-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он

1-ая стадия: трет-Бутил-5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-октагидро-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карбоксилат

К 4 г трет-бутил 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карбоксилата (7,9 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона добавляют уксусную кислоту (12 мл). Затем добавляют этанол (60 мл), после чего реакционную смесь охлаждают до 0°С и медленно добавляют цианоборгидрид натрия (1,5 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 23°С, после чего выливают в воду и затем экстрагируют дихлорметаном (2×100 мл). Органическую фазу промывают 10% раствором гидроксида аммония (2×50 мл) и сушат над сульфатом магния. После фильтрования и выпаривания растворителя получают желаемый продукт в форме аморфного белого твердого вещества (2,96 г, 75%).

¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃, δ): 1,36(с, 9Н), 1,65(м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 2,78(м, 1Н), 2,91(м, 1Н), 3,38(м, 1Н), 3,42(м, 2Н), 3,50(м, 2Н), 4,20(м, 1Н), 4,40(м, 1Н), 4,50(м, 1Н), 5,46(м, 1Н), 7,30(м, 8Н), 7,43(м, 1Н).

ИК (см^-1): 3350 (ν NH диазепин), 2950, 1687 (ν C=O карбамат), 1672 (ν C=O лактам), 1365, 1172, 751.

ВЭЖХ (УФ): 99,4%.

2-ая стадия: трет-Бутил 5-(2-хлорфенил)-4-[7-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-1-оксогептил]-1,2,3,4,5,6,7,9-октагидро-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карбоксилат

Продукт, полученный в предыдущей стадии (1 г, 1,86 ммоль), растворяют в 1,2-дихлорэтане (20 мл). Добавляют N-циклогексилкарбодиимидную смолу, N’-метилполистирол H1 (2,3 г, 5,6 ммоль) и тетрагидрофуран (0,5 мл). Добавляют 7-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]аминогептановую кислоту (0,91 г, 3,7 ммоль) и перемешивают в течение 48 часов при 23°С. Смолу фильтруют. Растворитель выпаривают и реакционную смесь поглощают дихлорметаном (30 мл). Добавляют основную ионообменную смолу, затем производят перемешивание в течение 1 часа с последующим фильтрованием. После выпаривания растворителя на роторном испарителе получают желаемый продукт в форме аморфного белого твердого вещества (1,2 г, 86%).

¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃, δ): 1,15(м), 1,25(м), 1,36(с), 1,41(с), 1,52(м), 2,85(м), 2,16(м), 2,22-2,40(м), 2,58(м), 2,81(м), 3,48(м), 3,75(м), 3,90(м), 4,35(м), 4,40-4,60(м), 6,0-7,0(м), 7,30(м), 7,18-7,40(м).

ИК (см^-1): 3378 (ν NH карбамат), 2974, 2930, 1700 (ν C=O карбаматы), 1676 (ν C=O лактам), 1391, 1168, 759.

3-я стадия: 4-(7-Амино-1-оксогептил)-5-(2-хлорфенил)-1,2,3,4,5,6,7,9-октагидро-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо [4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он

Раствор, содержащий соединение, полученное на предыдущей стадии (1 г, 1,3 ммоль), и трифторуксусную кислоту (3 мл) в 10 мл дихлорметана перемешивают в течение 4 часов при 23°С. Реакционную смесь упаривают и поглощают толуолом (2×30 мл) и эфиром (2×30 мл). Остаток перемешивают в смеси растворителей, содержащей эфир-ацетон-дихлорметан (90-0,5-0,5) в течение 5 минут с последующим фильтрованием на фритте и промывкой эфиром. Желаемый продукт получают в форме белого порошка (1,0 г, 96%).

Точка плавления: 149-152°С.

¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃, δ): 1,20-1,57(м), 1,86-2,25(м), 2,56-2,79(м), 2,91(м), 3,30(м), 3,79-3,91(м), 4,27-4,37(м), 6,07-6,63(м), 6,63-6,99(м), 7,01-7,76(м), 9,45(м).

ПРИМЕР 10. 4-(7-Амино-1-оксогептил)-5-(2-хлорфенил)-1,2,3,4,5,6,7,9-октагидро-N-(4-метокси-2-нитрофенил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо [4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диааепин-8-карботиоамид

К 0,5 г 4-(7-амино-1-оксогептил)-5-(2-хлорфенил)-1,2,3,4,5,6,7,9-октагидро-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5,]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-она (0,63 ммоль), растворенного в дихлорметане (12 мл), добавляют триэтиламин (0,22 мл, 1,5 ммоль). Затем добавляют 4-метокси-2-нитрофенилизотиоцианат (0,146 г, 0,69 ммоль) и производят перемешивание в течение одного часа при 23°С, после чего растворитель выпаривают на роторном испарителе. После очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: смесь дихлорметан-метанол-гидроксид аммония: от 98-2-0 до 95-5-0,5) фракции, содержащие только продукт, выпаривают и затем добавляют минимальное количество дихлорметана и затем 1М раствор соляной кислоты (0,2 мл). Производят перемешивание в течение 30 минут при 23°С, после чего полученный продукт фильтруют на фритте. После промывки эфиром получают желаемый продукт в форме оранжевого порошка (0,12 г, 25%).

Точка плавления: от 160°С.

¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃, δ): 1,32(м), 1,57(м), 1,9(м), 2,10 (м), 2,33(м), 2,43-2,75(м), 3,57-3,35(м), 3,83(м), 4,35(м), 5,00(м), 5,30(м), 6,65(м), 7,00(м), 7,50-7,01 (м), 7,89(м), 9,69(м).

ИК (см^-1): 3420 (ν NH), 2930, 1670, 1664, 1655, 1649, 1532, 1348.

ВЭЖХ (УФ): 96%.

ПРИМЕР 11. 5-(2-Хлорфенил)-1,2,3,4,5,6,7,9-октагидро-4-(3-метил-2-бутенил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диаэепин

1-ая стадия: трет-Бутил 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,4,5,6,7,9-октагидро-4-(3-метил-2-бутенил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карбоксилат

0,5 г трет-бутил 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,4,5,6,7,9-октагидро-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карбоксилата (1 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Порциями добавляют диспергированный в концентрации 60% гидрид натрия (0,028 г, 1,1 ммоль). Реакционную среду оставляют до прекращения выделения, после чего по каплям добавляют 1-бром-3-метил-2-бутен (0,125 мл, 1,1 ммоль). Перемешивают в течение 3 часов при 23°С и реакционную смесь нагревают в течение ночи при 60°С, после чего добавляют галогенизированное производное (0,125 мл, 1,1 ммоль). После нагревания в течение 48 часов при 60°С реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония (30 мл) и добавляют этилацетат (30 мл). После декантирования водную фазу экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают. После очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: смесь этилацетат-гептан: от 20-80 до 50-50) фракции, содержащие только продукт, выпаривают и желаемый продукт получают в форме бледно-желтого аморфного порошка (0,47 г, 79%).

¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃, δ): 1,37 (с, 9Н), 1,53(с, 3H), 1,67(с, 3H), 2,06-2,48(м, 2Н), 2,49(м, 1Н), 2,61(м, 1Н), 3,11(м, 2Н), 3,23 (м, 1Н), 3,3(м, 1Н), 3,48(м, 2Н), 3,70(м, 1Н), 4,46(м, 1Н), 4,46(м, 2Н), 5,17(м, 2Н), 5,17(м, 2Н), 7,17-7,55(м, 9Н).

ИК (см^-1): 2974, 2926, 2855, 1697 (ν С=О карбамат), 1676 (ν C=O лактам), 1365, 1165, 750, 699.

ВЭЖХ (УФ): 98,5%.

2-ая стадия: 5-(2-Хлорфенил)-1,2,3,4,5,6,7,9-октагидро-4-(3-метил-2-бутенил)-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он

Соединение, полученное на предыдущей стадии (0,4 г, 0,65 ммоль), растворяют в дихлорметане (5 мл), после чего добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Производят перемешивание в течение 2 часов при 23°С, после чего растворитель и избыток кислоты выпаривают на роторном испарителе. После очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: смесь дихлорметан-метанол-гидроксид аммония: от 98-0-0 до 98-2-0,2) фракции, содержащие только продукт, выпаривают. Оставшееся масло поглощают эфиром (20 мл). После охлаждения добавляют простой эфир 1 М хлористоводородной кислоты (0,2 мл) и перемешивают в течение 15 минут, после чего полученное твердое вещество фильтруют на фритте и промывают эфиром. Желаемый продукт получают в форме бледно-желтого порошка (0,11 г, 33%).

Точка плавления: 114-118°С.

¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃, δ): 1,55(с, 3H), 1,69(с, 3H), 2,3-2,65(м, 4Н), 3,14-3,40(м, 7Н), 3,68(м, 1Н), 3,97(м, 1Н), 4,27(м, 2Н), 5,14 (м, 2Н), 7,16-7,56(м, 9Н), 9,50(м, 2Н).

ПРИМЕР 12. 5-(2-Хлорфенил)-1,2,3,4,5,6,7,9-октагидро-4-(3-метил--2-нитрофенил)-N-(4-метокси-2-нитрофенил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карботиоамид

0,22 г 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,4,5,6,7,9-октагидро-4-(3-метил-2-бутенил)-1- (2-фенилэтил)-8Н-пиридо [4’,3’:4,5]тиено [2, 3-е] -1,4-диазепина-2-она (0,43 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл), после чего добавляют 4-метокси-2-нитрофенилизотиоцианат (0,1 г, 0,48 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при 23°С растворитель выпаривают. После очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: смесь дихлорметан-метанол: от 100-0 до 99,5-0,5) фракции, содержащие только продукт, выпаривают и полученное твердое вещество поглощают изопентаном (20 мл). Добавляют эфир (2 мл), после чего производят перемешивание в течение 20 минут с последующим фильтрованием на фритте и промывкой минимальным количеством изопропилового эфира и изопентана. Желаемый продукт получают в форме бледно-желтого порошка (0,19 г, 61%).

Точка плавления: 80-84°С.

¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃, δ): 1,55(с, 3H), 1,69(с, 3H), 2,25-2,67(м, 3H), 3,07-3,26(м, 4Н), 3,70(м, 1Н), 3,84(с, 3H), 3,96(м, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 5,00-5,18(м, 4Н), 6,86-7,59(м, 13Н), 9,52(с, 1Н).

ИК (см^-1): 3482, 2974, 2926, 2855, 1671 (ν С=O лактам), 1500, 1302.

ВЭЖХ (УФ): 98%.

ПРИМЕР 13. 5-(2-Хлорфенил)-1,2,3,4,5,6,7,9-октагидро-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’,3’: 4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он

трет-Бутил 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,4,5,6,7,9-октагидро-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-8Н-пиридо[4’3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карбоксилат (0,5 г, 0,93 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (10 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл) и производят перемешивание при температуре около 20°С в течение двух часов. Растворители выпаривают при поглощении несколько раз толуолом. Добавляют смесь растворителей (эфир-дихлорметан-ацетон 30-0,5-0,5 мл), после чего реакционную смесь перемешивают в течение двух часов до выпадения осадка. После фильтрования на фритте, промывки эфиром и последующей сушки под вакуумом получают желаемый продукт в форме желтого порошка (0,34 г, 85%).

Точка плавления: 128-130°С.

ВЭЖХ-МС: 97% при 270 нм (МН+ найдено 438,1; МН+ теоретический 438,14).

ПРИМЕР 14. 5-(2-Хлорфенил)-1,2,3,4,5,6,7,9-октагидро-N-(4-метокси-2-нитрофенил)-2-оксо-1-(2-пентил)-8Н-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карботиоамид

К 0,16 г 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6,7,9-гексагидро-N-(4-метокси-2-нитрофенил)-2-оксо-1-(2-пентил)-8Н-пиридо[4’,3:4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-8-карботиоамида (0,26 ммоль) добавляют уксусную кислоту (0,5 мл). К данной желтой суспензии добавляют этанол (3,5 мл), затем уксусную кислоту (1 мл) и, наконец, по каплям добавляют цианоборгидрид натрия (0,033 г, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, после чего ее нагревают в течение одного часа при 40°С до растворения. После этого производят перемешивание в течение 2 часов при 22°С. Реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду (30 мл) с последующим перемешиванием, фильтрованием и интенсивной промывкой водой. После высушивания в вакууме без нагревания желаемый продукт получают в форме оранжевого порошка (0,145 г, 83%).

Точка плавления: от 90°С.

ВЭЖХ-МС: 94% при 240 нм (М найдено 614,1%; МН+ теоретический 614,17).

Другие соединения, полученные в соответствии со способами, аналогично описанным в примерах 1-14, представлены ниже. Примеры 15-45 иллюстрируют соединения, в которых А--В представляет -С=N-; примеры 46-70 иллюстрируют соединения, в которых А--В представляет -С-N(R₅)-.

Радикалы R₁; R’₁; Y; R₂; R_3a; R_3b; R₅; X; n; R’₄; R’’₄, а также точка плавления (в °С, необязательно дополненные состоянием соединения (fb: свободное основание; st: соль (ТФУ); sh: соль (НСl); *аморфное состояние) примеров 15-45 соответственно имеют следующие значения:

Пример 15: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Н; Phe; 84-88 (*fb);

Пример 16: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; фенилкарбонил; 132-134(fb);

Пример 17: Н; -; -; 2-Cl-Phe; H; Н; О; 0; Н; Phe; 135-136(fb);

Пример 18: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; циклогексил; 189-190(fb);

Пример 19: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 4; Н; Н; 144-150(fb);

Пример 20: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Phe; Phe; 104-108(fb);

Пример 21: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Me; Me; 74-77(*fb);

Пример 22: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; O; 0; Н; адамантил; 222-230(sh);

Пример 23: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 1; Н; пиридил; 82(*fb);

Пример 24: Н; -; -; Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe; >80(*fb);

Пример 25: Н; -; -; 4-Cl-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe; 118-120(fb);

Пример 26: Н; -; -; 2-F-Phe; Н; Н; О; 1; Phe; >85(*fb);

Пример 27: Н; -; -; 4-F-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe; >70(*fb);

Пример 28: Н; -; -; 2-Me-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe; 80-82(*fb);

Пример 29: Н; -; -; трет-бутил; Н; Н; О; 1; Н; Phe; 160-162(sh);

Пример 30: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; H; Phe; 141-143;

Пример 31: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; фенилкарбонил; 182-184;

Пример 32: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; Phe; 190-192;

Пример 33: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 4; H; Н; 158-160;

Пример 34: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; Н; циклогексил; 183-184;

Пример 35: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Phe; Phe; 156-158;

Пример 36: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Me; Me; 149-154;

Пример 37: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; адамантил; 210-214;

Пример 38: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; пиридил; 131;

Пример 39: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; Phe; H; H; O; 1; H; Phe; 148-150;

Пример 40: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 4-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; >130 (*);

Пример 41: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; >122 (*);

Пример 42: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; 108-110;

Пример 43: R’₁-NH-C(Y)-; 2-F₃С-Рhе; O; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; >85 (*);

Пример 44: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; 120-130;

Пример 45: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; трет-бутил; H; H; O; 1; H; Phe; 177.

Радикалы R₁; R’₁; Y; R₂; R_3a; R_3b, X; n; R’₄; R’’₄ и R₅, a также точки плавления (в °С, необязательно дополненные состоянием соединения (fb: свободное основание; st: соль (ТФУ); sh: соль (НСl); * аморфное состояние) примеров 46-70 соответственно имеют следующие значения:

Пример 46: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; Н; О; 2; Me; Me; 128-132(sh);

Пример 47: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминопентилкарбонил; О; 1; Н; Phe; 200-202(st);

Пример 48: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; индолилметилкарбонил; О; 1; Н; Phe; 160(st);

Пример 49: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминобутилкарбонил; О; 1; Н; Phe; 120-124(st);

Пример 50: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; пропилкарбонил; О; 1; Н; Phe; 214(st);

Пример 51: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; циклопентилметилкарбонил; О; 1; Н; Phe; 175-185(st);

Пример 52: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; фенилпропилкарбонил; О; 1; Н; Phe; >155(st);

Пример 53: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; фенилэтилкарбонил; О; 1; Н; Phe; 149-151(st);

Пример 54: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; 4-(L-аланоилоксиметил)бензилкарбонил; О; 1; Н; Phe; >140(st);

Пример 55: Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; 4-(аминометил)фенилкарбонил; О; 1; Н; Phe; (fb);

Пример 56: Н; -; -; Phe; Н; Н; NH₂-CH₂-C(O)-NH-CH₂-C(O)-NH-С(O)-; О; 2; Me; Me; 122-128 (st);

Пример 57: Н; -; -; неопентил; Н; Н; аминогексилкарбонил; О; 1; Н; Phe; >50;

Пример 58: Н; -; -; изобутил; Н; Н; аминогексилкарбонил; О; 1;

H; Phe; от 60°С (*);

Пример 59: H; -; -; изобутил; H; H; H; О; 1; H; Phe; 202-206 (sh);

Пример 60: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; пропилкарбонил; О; 1; H; Phe; 163-165;

Пример 61: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; циклопентилметилкарбонил; О; 1; H; Phe; 177-178;

Пример 62: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; фенилпропилкарбонил; О; 1; H; Phe; 202-203;

Пример 63: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; фенилпропилкарбонил; О; 1; H; Phe; 114-115;

Пример 64: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; аминобутилкарбонил; О; 1; H; Phe; 166-172 (sh);

Пример 65: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; индолилметилкарбонил; О; 1; H; Phe; 193-196;

Пример 66: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; аминопентилкарбонил; О; 1; H; Phe; >150 (sh);

Пример 67: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; Phe; H; H; NH₂-CH₂-C(O)-NH-CH₂-C(O)-NH-C(O)-; O; 2; Me; Me; 184-188(sh);

Пример 68: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; Phe; H; H; аминогексилкарбонил; О; 2; Me; Me; 160-166(sh);

Пример 69: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; неопентил; H; H; аминогексилкарбонил; О; 1; H; Phe; 116-118 (bl);

Пример 70: R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; изобутил; H; H; аминогексилкарбонил; О; 1; H; Phe; от 110°С (bl);

Фармакологическое исследование

Исследование связывания с рецепторами соматостатина

Сродство соединений изобретения к рецепторам соматостатина человека определяют измерением ингибирования связывания соматостатина-14, меченого иодом-125 ([125I-Tyr11]SRIF-14), рецепторами трансфецированных клеток СНО-К11. Гены человека, кодирующие каждый из подтипов рецепторов соматостатина, sst1, sst2, sst3, sst4 и sst5, были выделены и субклонированы (Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1992, 89, 251-255; J.Biol.Chem., 1992, 267, 20422-20428; Mol.Pharmacol., 1992, 42, 2136-2142; Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1993, 90, 4196-4200; Mol.Phatmacol.,1994, 46, 291-298). Были сконструированы экспрессивные векторы и были получены линии клонированных клеток с помощью трансфекции клеток СНО-К1 млекопитающих. Плазмиду pRSV-neo включали в качестве фактора селекции.

Клетки СНО-К1, стабильно экспрессирующие рецепторы соматостатина человека, культивируют в среде RPMI 1640, содержащей 10% сыворотку плодов телят и 0,4 мг/мл генетицина. Клетки собирают ЭДТА в концентрации 0,5 мМ и центрифугируют при 500 g в течение 5 минут при 4°С. Осадок ресуспендируют в Трис 50 мМ, рН 7,4 и дважды центрифугируют при 500 g в течение 5 минут при 4°С. Клетки лизируют озвучиванием, после чего центрифугируют при 39000 g в течение 10 минут при 4°С. Осадок ресуспендируют в том же буфере и центрифугируют при 50000 g в течение 5 минут при 4°С. Полученные клеточные мембраны хранят при -80°С до дня проведения экспериментов.

Эксперименты по конкурентному ингибированию связывания [125I-Tyr11]SRIF-14 проводят в двух параллелях в 96-луночных планшетах. Клеточные мембраны в количестве 10 (sst2 и sst5) или 20 (sst1, sst3 и sst4) мкг белка/лунка инкубировали с [1251-Tyr11]SRIF-14 в концентрации 0,05 нМ (sst2) или 0,1 нМ (sst1, sst3, sst4 или sst5) в течение 500 (sst3), 60 (sst1 и sst2), 70 (sst5) или 90 (sst4) минут при 37°С в буфере HEPES 50 мМ, рН 7,4, содержащем БСА 0,2%, MgCl₂ 5 мМ, Trasylol 200 мг/мл, бацитрицин 0,02 мг/мл, фенилметилсульфонилфторид 0,02 мг/мл.

По завершении инкубационного периода свободный или связанный с рецепторами соматостатин [125I-Tyr11]SRIF-14 разделяли в фильтрационной ячейке (Filtermate 196, Packard) с фильтровальными пластинами Unifilter GF/C (Packard), предварительно обработанными 0,1% полиэтиленимином. После промывки HEPES 50 мМ находящуюся на фильтрах радиоактивность измеряют с помощью счетчика Top Count (Packard).

Специфическое связывание получали вычитанием неспецифического связывания (измеренного в присутствии 0,1 мкМ соматостатина-14) из суммарного связывания. Результаты анализируют с помощью нелинейной регрессии (MDL), и измеренные константы ингибирования (Ki) находятся в диапазоне от 10 до 10000 нМ.

Claims

1. Соединение общей формулы I

в рацемической, или энантиомерной, или диастереоизомерной форме или их смеси,

в которой R₁ представляет атом водорода или радикал формулы R’₁-NH-C(Y)-;

R’₁ представляет фенильный радикал, необязательно замещенный одними или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилсульфонила, галонена, трифторметила, трифторметилокси, гидрокси, нитро, циано, фенила, фенокси, циклоалкила или гетероциклоалкила;

R₃ представляет низший алкил, трифторметил или фенильный радикал, необязательно замещенные одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, низшего алкила или низшего алкокси;

Х и Y независимо представляют О или S;

R_3а представляет атом водорода, низший алкил, гидрокси или радикал формулы - ОС(O)R’_3а;

R’_3a представляет алкильный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенный радикалом формулы NR’’_3aR’’’_3a, в котором NR’’_3a и R’’’_3aнезависимо представляют атом водорода, низший алкил, фенил, низший фенилалкил, алкилкарбонил или алкоксикарбонил;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_n-CHR’₄R’’₄;

n представляет целое число 0 - 6;

R’₄ и R’’₄ независимо представляют атом водорода, низший алкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, фенил, пиридил, фенилкарбонил или адамантил, причем указанные радикалы необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, трифторметила, низшего алкила или низшего алкокси;

А---В представляет -C=N- или -C-N(R₅)-;

R₅ представляет атом водорода, низший алкил, низший алкенил или радикал формулы -С(O)-(СН₂)_рR’₅;

R’₅ представляет атом водорода, аминорадикал, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, циклоалкил, гетероциклоалкил, гуанидил, необязательно замещенный нитро или цианогруппой, фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из алкила или алкоксиалкила, где указанные алкил или алкоксиалкил необязательно замещены окси или аминогруппой; индолил или радикал формулы -NH-C(O)-(CH₂)_c-NH-C(O)-(CH₂)_d-NH₂;

р представляет целое число 0 - 10;

или соли данных соединений.

2. Соединения общей формулы I по п.1, в которой R’₁ представляет фенильный радикал, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из низшего алкокси, трифторметила или нитро; R₂ представляет низший алкил или фенильный радикал, необязательно замещенные одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила; R_3а представляет атом водорода, гидрокси или радикал формулы -OC(O)R’_3a; R’_3a представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или более радикалом формулы NR’’_3aR’’’_3a, в котором NR’’_3a и R’’’_3a независимо представляют атом водорода, низший алкил или алкоксикарбонил; R_3b представляет атом водорода; R’₄ и R’’₄ независимо представляют атом водорода, низший алкил, циклогексил, фенил, пиридил, фенилкарбонил или адамантил; А---В представляет -C=N-.

3. Соединения общей формулы I по п.2, в которой R₂ представляет низший алкил или фенильный радикал, необязательно замещенные одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из метила, хлора и фтора; R’_3a представляет линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, которые необязательно замещены одной или более аминогруппами.

4. Соединения общей формулы I по одному из пп.1-3, в которой А---В представляет -C=N- и радикалы R₁; R’₁; Y; R₂; R_3а; R_3b; X; n; R’₄; R’’₄ имеют соответственно следующие значения:

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; S; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; фенилкарбонил;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; циклогексил;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 4; Н; Н;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Phe; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Me; Me;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; адамантил;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 1; Н; пиридил;

H;-;-;Phe; H; H; O; l; H; Phe;

Н; -; -; 4-Cl-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-F-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 4-F-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Me-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; трет-бутил; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; ОН; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; OC(O)-(CH₂)₆NH₂; Н; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; S; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 4; Н; Н;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Phe; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Me; Me;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 4-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-F₃C-Phe; O; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; OH; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; -ОС(O)-(СH₂)₆NН₂; H; O; 1; H; Phe;

5. Соединения общей формулы I по п.1, в которой R’₁ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из низшего алкокси или нитро; R₂ представляет низший алкил или фенил, необязательно замещенный одной или более одинаковыми или различными галогеновыми группами; R_3а и R_3b представляют атом водорода; R’₄ и R’’₄ независимо представляют атом водорода, низший алкильный или фенильный радикал; А---В представляет -C-N(R₅)-; R₅ представляет атом водорода, низший алкенил или радикал формулы -С(O)-(CH₂)_p-R’₅.

6. Соединения общей формулы I, как указано в п.5, в которой R₂ представляет низший алкил или фенил, необязательно замещенный хлором; R₅ представляет атом водорода, пентенил или радикал формулы - C(O)-R’₅; R’₅ представляет атом водорода, амино, циклопентил, индолил, радикал формулы -NH-C(O)-CH₂-NH-C(O)-CH₂-NH₂ или фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из алкила или алкоксиалкила, причем указанные алкил и алкоксиалкил необязательно замещены окси и аминогруппой.

7. Соединения по любому из пп.1, 5 или 6, в которых А---В представляет -С-N(R₅)- и радикалы R₁; R’₁; Y; R₂; R_3a; R_3b; R₅; X; n; R’₄; R’’₄ имеют соответственно следующие значения:

H- -; -; 2-Cl-Phe; H; H; H; О; 1; H; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; H; Н; Н; О; 2; Me; Me;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; -СН₂СН=С(Ме)₂; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; пропилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; фенилэтилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; 4-(L-аланоилоксиметил)бензил-карбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; изобутил; Н; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; Н; О; 4; Н; Н;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; -СН₂СН=С(Ме)₂; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминогексил-карбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; пропил-карбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; циклопентилметил-карбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; фенилпропил-карбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; фенилэтил-карбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминобутил-карбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; индолилметил-карбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминопентил-карбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; Phe; Н; Н; NH₂-CH₂-C(O)-NH-CH₂-C(O)-NH-CH₂-С(O)-; О; 2; Me; Me;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; Phe; Н; Н; аминогексил-карбонил; О; 2; Me; Me;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; неопентил; Н; Н; аминогексил-карбонил; О; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; изобутил; Н; Н; аминогексил-карбонил; О; 1; H; Phe.

8. Способ получения соединений общей формулы I, как указано в п.1, в которой А---В представляет -C=N-, R₁ - атом водорода, а R_3а - атом водорода или алкил, в указанном способе соединение формулы (1)

в котором R₂ и R_3b имеют значения, указанные в п.1;

R_3a имеет значение, указанное выше;

R’’ представляет низший алкильный или низший фенилкильный радикал,

вводят в реакцию с соединением

R₄Z,

в котором R₄ имеет значение, указанное в п.1;

Z представляет отделяемую группу,

в присутствии сильного основания для получения соединения формулы (2)

в которой Х представляет атом кислорода,

полученное таким образом соединение (2) необязательно подвергают реакции с реагентом тиатирования для получения соединения (2), в котором Х представляет атом серы; соединение (2), в котором Х представляет атом кислорода или серы, на последней стадии подвергают реакции удаления карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I).

9. Способ получения соединений общей формулы I, как указано в п.1, и в которой А---В представляет -C=N-, R₁ - атом водорода, а R_3а - гидрокси, в указанном способе соединение формулы (2), определенное в п.8, подвергают окислению в инертном растворителе для получения соединения формулы (3)

в которой R₂, R_3а, R₄ и X имеют значения, указанные в п.1;

R’’ имеет значение, указанное в п.8,

в которой R₂, R_3b, R₄, R’’ и Х имеют значения, указанные выше;

полученное соединение (4) подвергают затем омылению для получения соединения формулы (5)

соединение (5) на последней стадии подвергают реакции удаления карбаматзащитной группы для получения соответствующего соединения формулы (I), в которой R₁ представляет Н, a R_3a - гидрокси.

10. Способ получения соединений общей формулы I, как указано в п.1, и в которой А---В представляет -C=N-, R₁ - атом водорода, а R_3а - радикал -OC(O)R’_3a, в указанном способе соединение формулы (5), определенное в п.9, подвергают взаимодействию с кислотой формулы

R’_3aC(O)OH,

в которой R’_3a имеет значение, указанное в п.1,

для получения соединения формулы

в которой R₂, R’_3a, R_3b, R₄, R’’ и X имеют значения, указанные выше;

полученное соединение (6) затем подвергают реакции удаления карбаматзащитной группы для получения соответствующего соединения формулы (I), в которой R₁представляет Н, а R_3а - радикал -ОС(O)-R’_3а.

11. Способ получения соединений общей формулы I, как указано в п.1, и в которой А---В представляет -C-N(R₅)-, R₁ и R₅- атомы водорода и R_3а - атом водорода или алкильный радикал, в указанном способе соединение формулы (2), как указано в п.8, вводят в реакцию с мягким восстанавливающим агентом в кислой среде для получения соединения формулы (8)

в которой R₂, R_3b, R₄ и Х имеют значения, указанные в п.1;

R_3а имеет значение, указанное выше;

R" имеет значение, указанное в п.8,

12. Способ получения соединений общей формулы I, как указано в п.1, и в которой А---В представляет -C-N(R₅)-, R₁ представляет атом водорода, R_3а - атом водорода или алкил, a R₅ представляет алкенил, в указанном способе соединение формулы (8), определенное в п.11, вводят в реакцию с соединением формулы

Z’-R₅,

в которой R₅ имеет значение, указанное выше;

Z’ - отделяемая группа,

в присутствии сильного неорганического основания в инертном растворителе для получения соединения формулы (9)

в которой R₂, R_3b, R₄ и X имеют значения, указанные в п.1;

R_3а и R₅ имеют значения, указанные выше;

R" имеет значение, указанное в п.8,

13. Способ получения соединений общей формулы I, как указано в п.1, и в которой А---В представляет -C-N(R₅)-, R₁ представляет атом водорода, R_3a - атом водорода или алкил, а R₅ представляет радикал формулы -C(O)-(CH₂)_p-R’₅, в указанном способе соединение формулы (8), определенное в п.11, вводят в реакцию с кислотой формулы

R’₅-(CH₂)_p-C(O)OH,

в которой R’₅ и р имеют значения, указанные выше,

для получения соответствующего соединения (10),

R_3а, R’₅ и р имеют значения, указаные выше;

R’’ имеет значение, указанное в п.8,

14. Способ получения соединений общей формулы I, как указано в п.1, в которой R₁ представляет радикал формулы R’₁-NH-C(Y)-, в указанном способе соответствующее соединение формулы (I), в которой R₁ представляет атом водорода, вводят в реакцию с соединением формулы

в которой R’₁ и Y имеют значения, указанные выше,

для получения желаемого соединения формулы (I).

15. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибировать связывание соматостатина-14, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-7, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

16. Соединения формулы I по любому из пп.1-7 для получения терапевтической композиции для лечения патологических состояний или заболеваний, в которые вовлечен один (или более) рецепторов соматостатина.

17. Промежуточное соединение формулы (2)

в которой R’’ представляет низший алкил или низший фенилалкил;

R₂ представляет низший алкил, трифторметил или фенил, необязательно замещенные одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, низшего алкила или низшего алкокси;

Х представляет кислород;

R_3а и R_3b независимо представляют атом водорода или алкил;

n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R’₄ и R’’₄ независимо представляют атом водорода, низший алкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, фенил, пиридил, фенилкарбонил или адамантил, указанные радикалы необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, трифторметила, низшего алкила или низшего алкокси.