CZ20004640A3

CZ20004640A3 - Nové diazepiny, kompozice s jejich obsahem a léčivo pro léčení patologických stavů nebo onemocnění při kterých působí receptory somatostatinu

Info

Publication number: CZ20004640A3
Application number: CZ20004640A
Authority: CZ
Inventors: Dennis Bigg; Anne-Marie Liberatore; Jacques Pommier; John Taylor
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1999-06-15
Filing date: 1999-06-15
Publication date: 2001-06-13

Abstract

Řešení se týká použití pyrido-thieno-triazolo-diazepinů pro přípravu léčiva pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, při kterých působí jeden nebo více receptorů somatostatinu. Řešení se také týká nových pyrido-thienotriazolo-diazepinů a terapeutických kompozic sjejich obsahem.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká léčivo pro léčení patologických stavů nebo onemocnění při kterých působí receptory somatostatinu. Týká se použití pyrido-thieno-triazolodiazepinů pro přípravu léčiva pro léčení patologických stavů nebo onemocněni, kdy působí jeden nebo více receptorů somatostatinu. Předložený vynález se také týká nových pyrido-thieno-triazolo-diazepinů a terapeutických kompozice s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

Somatostatin (SST) je cyklický tetradekapeptid, který byl poprvé izolován z hypothalamu jako látka, která inhibuje růstový hormon (Brazeau P. a kol., Science 1913, 119,

11-19). Působí také jako neurotransmiter v mozku (Reisine T. a kol., Neuroscience 1995, 67, 111-190; Reisine a kol., Endocrinology 1995, 16, 421-442). Molekulární klonování umožnilo, aby bylo prokázáno, že biologická aktivita somatostatinu je přímo závislá na skupině pěti receptoxů.

Jako patologické poruchy související se somatostatinem (Moreau J.P. a kol., Life Sciences 1987, 40, 419; Harris

A.G. a kol., The European Journal of Medicine, 1993, 2,

97-105) mohou být uvedeny například: akromegalie, hypophyseální adenomy, Cushingovo onemocnění, • · • · · fl · ·

• · · • · ♦ • · · • · flflfl nefropatie, endokrinní karcinoidního nesidioblastom, a Zollingerakutní krvácení diabetická retinopatie, diabetická hyperthyroidismus, gigantismus, gastroenteropankreatické nádory včetně syndromu, VlPomie, insulinomie, hyperinsulinemie, glukagonom, gastrinom Ellisonův syndrom, GRFom stejně tak jako jícnové varixy, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatitida, enterokutánní a pankreatické fistule ale také průjmy, úporné průjmy při AIDS, chronické sekreční průjmy, průjmy související s syndromem podráždění tlustého střeva, poruchy související s peptidem uvolňujícím gastrin, sekundární patologie intestinálních štěpů, portální hypertenze a krvácení varixů u pacientů s cirhózou, gastro-intestinální krvácení, krvácení gastroduodenálního vředu, Crohnovo onemocnění, systémické sklerózy, dumping syndrom, malý intestinální syndrom, hypotenze, skleroderma a medulární karcinom štítné žlázy, nemoci související s hyperproliferací buněk jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy a také rakovina slinivky břišní a kolorektální karcinom, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza pokožky a také fibrózy centrálního nervového systému a nosní fibróza a fibróza indukovaná chemoterapií a další terapeutické oblasti, například cefaleázy včetně cefaleáz souvisejících s hypofyseálními nádory, bolest, záchvaty úzkosti, zjizvení zranění, renální nedostatečnost vzniklá opožděným vývojem, obezita a opoždění vývoje související s obezitou, opožděný vývoj dělohy, dysplasie kostry, Noonanův syndrom, syndrom spánkového apnoe,

Gravesovo onemocnění, polycystická onemocnění vaječníku, pankreatické pseudocysty a ascites, leukémie, meningiom, • · pylori, psoriáza a také uvedena osteoporéza.

rakovinná kachexie, inhibice H. Alzheimerova nemoc. Může být také

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká použití sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

W představuje atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce R-X-C(Y)

R představuje arylový nebo heteroarylový zbytek, přitom arylový nebo heteroarylový zbytek jsou popřípadě substituované;

představuje zbytek obecného vzorce -(CH₂)_n-Z, ve kterém Z představuje kovalentní vazbu, NH, 0 nebo S a n je celé číslo v rozmezí od 0 do2;

X • ·

Y představuje Ο nebo S;

Ri představuje jednu nebo více skupin, které mohou být stejné nebo různé, zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy zbytek;

R_2a a R₂b představují nezávisle na sobě atom vodíku; nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, přičemž alkyl, alkenyl nebo alkinyl jsou popřípadě substituovány; nebo zbytek R21Z21-, ve kterém Z₂₁představuje O, C (0) , 0C(0), S a R₂₁ představuje atom vodíku, nižší alkyl, nižší aryl nebo nižší arylalkyl;

R₃ představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu nitro nebo kyano, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, nižší aryloxyalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, přitom aryl nebo heteroaryl jsou popřípadě substituovány; nebo zbytek R31Z31-, ve kterém Z_3ipředstavuje O, C(O), OC(O), S a R₃₁ představuje atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo nižší arylalkyl;

nebo soli této sloučeniny (pokud molekula obsahuje bázickou skupinu) pro přípravu léčiva pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, při kterých působí jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.

Obzvláště se předložený vynález týká použití pro přípravu léčiva pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, při

- O kterých působí jeden (nebo více) receptorů somatostatinu sloučeniny, sloučeniny obecného vzorce I, jak byl definován výše, ve kterém

W představuje atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce

R-X-C(Y) -;

R představuje aryl nebo heteroaryl, přičemž aryl nebo heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího následující zbytky: nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, nižší alkoxy karbonyl, nižší alkyl sulfonyl, atom halogenu, trifluormethyl, trifluormethyloxy, hydroxy, nitro, kyano, aryl, aryloxy, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl;

R_x představuje jednu nebo více stejných nebo různých skupin, zvolených ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, přičemž alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, zvolenými ze souboru zahrnujícího následující zbytky: trifluormethyl, nižší alkoxy, amino, nižší alkyl amino a nižší dialkylamino;

R_2a a R₂b představují nezávisle na sobě:

atom vodíku;

nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, přičemž alkyl, alkenyl nebo alkinyl jsou popřípadě ·♦ ·*>

• · · • · o • * · • · · substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, zvolenými ze souboru zahrnujícího ·· ♦ · • · · ř · • · » · ’ ♦ >·· · * ·· ···· atom halogenu; zbytek -NR22R23, ve kterém R22 a R23 představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší cykloalkylalkyí, aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkylsulfonyl, arylsulfony1, alkyl, cykloalkyl, arylalkyl, alkylsulfonyl, nižší alkoxy alkylkarbonyl, karbonyl, aryloxykarbonyl, arylkarbonyl nebo cykloalkylkarbonyl; nebo zbytek -Z22R24, ve kterém Z₂2 představuje 0, S, C(0) , 0C(0) a R₂₄ představuje atom vodíku, cykloalkylalkyí, nižší alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylsulfonyl, cykloalkylsulfonyl nebo arylsulfonyl;

zbytek R21Z21-, ve kterém Z21 představuje 0, C(0), 0C(0), S a R₂i představuje atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo nižší arylalkyl;

R3 představuje:

atom vodíku, atom halogenu, skupinu nitro nebo kyano;

alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyí, aryl, nižší arylalkyl, nižší aryloxyalkyl, heteroaryl nebo nižší heteroarylalkyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, přitom aryl nebo heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými • · · · v • · · · · · · ···· 4 · ··· zbytky, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu; aryl; -NR32R33, ve kterém buď R₃₂ a R33 představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkyl, arylalkyl nebo alkylkarbonyl nebo R₃₂ a R33 vytvářejí spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykloalkyl; nebo Z₃₂-R30 ve kterém Z₃₂ představuje 0, C(0), 0C(0), S, S(0) nebo S0₂ a R34 představuje atom vodíku, nižší alkylový, arylový nebo nižší arylalkylový zbytek;

zbytek -Z31R31, ve kterém Z31 představuje 0, C(O), 0C(0), S a R31 představuje atom vodíku, nižší alkyl, nižší aryl nebo nižší arylalkyl.

Ve výše uvedených definicích výraz atom halogenu představuje radikál tvořený atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně chloru, fluoru nebo bromu. Výraz nižší alkyl výhodně představuje přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a obzvláště alkylový zbytek, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyb a terč.-butyl, ale může také představovat pentyl, isopentyl, hexyl nebo isohexyl. Jako alkylové zbytky, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, mohou být uvedeny nižší alkyly, jak byly definovány výše, ale také heptyl, oktyl, nonyl nebo decyl.

Nižší alkoxy zbytky mohou odpovídat alkylovým zbytkům, jaké byly uvedeny výše, například methoxy, ethoxy, propyloxy nebo isopropyloxy, ale také přímý, sekundární nebo terciární butoxy. Výraz nižší alkylthio výhodně označuje zbytky, ve kterých alkyl je jak bylo definováno výše jako je například methylthio, ethylthio.

Výraz nižší alkenyl výhodně představuje přímý nebo rozvětvený alkenyl zbytek, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je například vinyl, allyl, propenyl, butenyl nebo pentenyl. Výraz nižší alkinyl výhodně představuje přímý nebo rozvětvený alkinyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a výhodně ethinyl, propargyl, butinyl nebo pentinyl.

Výraz cykloalkyl výhodně označuje kruhy cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Výraz heterocykloalkyl označuje nasycený cykloalkyl, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku a alespoň jeden heteroatom. Tento zbytek může obsahovat několik stejných nebo různých heteroatomů. Výhodně jsou heteroatomy zvoleny ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku. Jako příklady heterocykloalkylů mohou být uvedeny pyrrolidin, imidazolidin, pyrrazolidin, isothiazolidin, thiazolidin, isoxazolidin, oxazolidin nebo kruh obecného vzorce

Γ~\

Ε N — \_t ve kterém E představuje CH₂, 0 nebo R₄N, kde R₄ představuje atom vodíku, nižší alkyl, arylalkyl, arylsulfonyl, popřípadě substituovaný aryl, takže může představovat například piperidin, piperazin nebo morfolin.

• · • · ···· * o ·

Výraz aryl představuje aromatický zbytek, tvořený kruhem nebo kondenzovanými kruhy, jako je například fenyl nebo naftyl. Výraz aryloxy výhodně označuje zbytky, ve kterých arylový zbytek je jak byl definován výše, jako je například zbytek fenoxy. Výraz heteroaryl označuje aromatický zbytek, tvořený kruhem nebo kondenzovanými kruhy, s alespoň jedním kruhem obsahující jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů, zvolených ze souboru zahrnujícího atom síry, atom dusíku nebo atom kyslíku. Jako příklad heteroarylového zbytku může být uveden zbytek thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, benzothienyl, benzofuryl a indolyl.

Nižší arylalkylové zbytky označují zbytky, ve kterých aryl a nižší alkyl jsou jak bylo definováno výše, jako je například benzyl, fenethyl nebo naftylmethyl. Nižší heteroarylalkylové zbytky označují zbytky, ve kterých heteroaryl a nižší alkyl jsou jak bylo definováno výše, jako je například indolylmethyl, thienylmethyl, furylmethyl. Výraz aryloxyalkyl označuje zbytky, ve kterých aryloxy a nižší alkyl jsou jak bylo definováno výše.

Výrazy nižší alkylamino a nižší dialkylamino výhodně označují zbytky, ve kterých alkylové zbytky jsou jak bylo definován výše, jako je například methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino nebo (methyl)(ethyl)amino.

Výrazy alkylsulfonyl, cykloalkylsulfonyl, arylsulfonyl a arylalkylsulfonyl výhodně označují zbytky, ve kterých alkyl, cykloalkyl a aryl jsou jak bylo definováno výše.

• ·

Podobně výrazy alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, arylkarbonyl, aryloxykarbonyl výhodně označují zbytky, ve kterých alkyl, alkoxy, aryl a aryloxy jsou jak bylo definováno výše.

Pokud produkty obecného vzorce I obsahují bázickou skupinu, mohou vytvářet adiční soli s kyselinami, obzvláště s farmakologicky přijatelnými kyselinami.

V souladu s definicemi proměnných skupin může sloučenina obecného vzorce I, jak byl definován výše, obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku. Předložený vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I, jak byl definován výše, přičemž tyto sloučeniny se mohou nacházet v racemické, enantiomerické nebo diastereoisomerické formě.

Předložený vynález se obzvláště týká použití pro přípravu léčiva pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, při kterých působí jeden (nebo více) receptorů somatostatinu, sloučeniny obecného vzorce I, jak byl definován výše, ve kterém

W představuje atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce

R-X-C(Y)

R představuje arylový nebo heteroarylový zbytek, přičemž arylový nebo heteroarylový zbytek je popřípadě substituován jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího následující zbytky: nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, nižší alkoxy karbonyl, nižší alkyl sulfonyl, atom halogenu, trifluormethyl, • · trifluormethyloxy, hydroxy, nitro, kyano, aryl, aryloxy nebo heterocykloalkyl;

Ri představuje jednu nebo více stejných nebo různý skupin, zvolených ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl nebo nižší alkoxy;

R_2a a R2b představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl;

R₃ představuje atom vodíku; alkylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl, aryl, nižší arylalkyl nebo nižší heteroarylalkyl, alkyl, cykloalkyl, přitom arylový nebo heteroarylový zbytek jsou popřípadě substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, zvolenými ze souboru zahrnujícího aryl; -NR32R33, ve kterém R₃₂ i R33 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl; nebo -Z32-R34, ve kterém Z₃₂ představuje O a R34 představuje atom vodíku nebo nižší alkyl.

Předložený vynález se obzvláště týká použití pro přípravu léčiva pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, při kterých působí jeden (nebo více) receptorů somatostatinu, sloučeniny obecného vzorce I, jak byl definován výše, ve kterém představuje atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce R-X-C(Y)-;

W • · t · · · · · · · ♦ · ·

R představuje fenyl, naftyl, indolyl nebo pyridyl, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího následující zbytky: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terč.-butyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, chlor, fluor, brom, trifluormethyl,

	trifluormethyloxy, hydroxy, nitro, kyano, fenoxy nebo morfolino;	fenyl,
X	představuje CH₂, C₂H₄, kovalentní vazbu;	CH₂NH, NH, 0, S	nebo a
Y	představuje 0 nebo S;
Rl	představuje jednu nebo skupin, zvolených ze	více stejný nebo různých souboru zahrnujícího atom

vodíku, atom chloru, methyl nebo methoxy;

R_2a a ^R2b představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl;

R₃ představuje atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, dimethylaminoethyl, cyklohexylmethyl, fenyl, difenyl, benzyl s případnou substitucí zbytkem hydroxy nebo methoxy, fenethyl, naftylmethyl nebo indolylmethyl.

• · • · · · · · ·· • · ♦ · · » · · •·β· ·· ·· ···· ·· ·

Předložený vynález se obzvláště týká použití pro přípravu léčiva pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, při kterých působí jeden (nebo více) receptorů somatostatinu, sloučenin popsaných dále v příkladech, obzvláště produktů obecných vzorců:

- l-butyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- l-benzyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4] — diazepin;

- 1-methyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f ] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- 6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- l-ethyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]— diazepin;

- l-propyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4] — diazepin;

- 1-fenyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido• · [4',3'; 4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- l-pentyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- l-hexyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- 1-(4-hydroxybenzyl)-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro4H-pyrido[4' , 3' ; 4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- 1-(4-methoxybenzyl)-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,1O-tetrahydro4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- 1-(1-naftyl-methyl)-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1.4] diazepin;

- 1-(3-indolyl-methyl)-6-(2-chlorfenyl)7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2—f]— [1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- l-fenethyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4Hpyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

• · • · • ·

- l-difenyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' , 3' ; 4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] — diazepin;

- l-ethoxyethyl-β-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4Hpyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4] — diazepin;

- l-cyklohexylmethyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- 1-(3-hydroxybenzyl)-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro4H-pyrido[4' , 3' ; 4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1.4] diazepin;

- 1-(dimethylaminoethyl)-6-(2-chlorfenyl) 7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- l-methyl-6-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- l-benzyl-6-(4-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' ,3' ;4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- l-benzyl-6-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

• · • · • ·

- l-methyl-6-(4-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- l-benzyl-6-(3-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- l-methyl-6-(3-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- l-butyl-6-(2-methylfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- l-benzyl-6-(2-methylfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' , 3' ;4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4] — diazepin;

- l-butyl-6-(2-methoxyfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' , 3' ; 4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- l-heptyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- 1-hexyl-6-(4-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' ,3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]~7 _ • ··· ·· · · diazepin;

- l-pentyl-6-(4-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- 6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl9-[2-(2-trifluormethylfenyl)-1-oxoethyl]-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- 6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1-methy19-[2-(2-trifluormethylfenyl)-1-thioxoethyl]-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- 6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-l-methyl-N(2-trifluormethylfenyl)-4H-pyrido[4', 3' ; 4,5]thieno[3,2-f][1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karbothioamid;

- 6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-l-methyl-N(2-trifluormethylfenyl)-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karboxamid;

- 6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-l-methyl-N(2-trifluormethylbenzyl)-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karbothioamid;

- 6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-l-methyl-N-benzyl-4Hpyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-9(8H)-karboxamid;

- fenylester 6-(2-chlorfenyl)-Ί,10-dihydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-9(8H)-karboxylové kyseliny;

- 6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-1,4-dimethyl-N(2-trifluormethylfenyl)-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karbothioamid;

- 1-benzyl-6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-N(2-trifluormethylfenyl)-4H-pyrido[4' ,3';4,5]thieno[3,2 — f] — [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karbothioamid;

ale také produktů obecného vzorce I, jak byl definován výše, ve kterém jsou substituenty R, X, Y, Ri, R2_a, R2t a R₃v daném pořadí následující:

- 2-MeO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-Me-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-isoPr-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-NC-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Et;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-C1; Η; Η; H;

- 2-terBu-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 1-naftyl; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-F₃CO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-Cl-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-F-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-Et-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-PhO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-Pr-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

• · · · « · · · · · · • · · · · • · ·

2-Br-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

2-EtOC(O)-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me; 2-MeS-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me; 2-NO₂-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me; 2-MeO-5-Cl-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

2,4-(MeO)-Ph;	NH;	S; 2-C1; Η; H;	Me;
2-Cl-5-F₃C-Ph;	NH;	S; 2-C1; Η; H;	Me;
2-Me-5-Cl-Ph;	NH;	S; 2-C1; Η; H;	Me;
2,3-Cl-Ph; NH;	S;	2-C1; Η; H; Me;
2,5-Me-Ph; NH;	S;	2-C1; Η; H; Me;
2,5-Cl-Ph; NH;	S;	2-C1; Η; H; Me;

2-Me-5-F-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me; 2-F₃C-4-Br-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me; 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-NO₂-4-Me-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me; 2-MeO-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

2,5-Br-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

2-Cl-5-NO₂-Ph;	NH; S;	2-	Cl; Η; H;	Me;
2-F₃C-Ph; NH; S	; 2-C1;	H	; H; Pr;
2-F₃C-Ph; NH; S	; 2-C1;	H	; H; Bu;
2-F₃C-Ph; NH; S	; Η; H;	H	; Me;
2-F₃C-Ph; NH; S	; 2-Cl;	H	; H; Ph;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S ;	2	-Cl; Η; H;	Pr;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S;	2	-Cl; Η; H;	Bu;
2-MeSO₂-Ph; NH;	S; 2-C	:i;	Η; H; Me;
2-F₃C-4-Cl-Ph;	NH; S;	2-	Cl; Η; H;	Me;

2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 4-C1; Η; H; Bz;

2-F₃C-Ph; NH; S; 4-C1; Η; H; Me;

2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; pentyl;

2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; hexyl;

2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; Η; H; Bz;

• · • · · ·

2-NO₂-4-F-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me; 2-NO₂-4-NC-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-C1; H;	H;	1-naftyl-methyl;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-C1; H;	H;	3-indolyl-methyl;
2-MeS-5-F₃C-Ph;	NH; S; 2-C1; H;	H;	Me;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 3-CI; H;	H;	Me;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-C1; H;	H;	Me;
2-NO₂-5-Cl-Ph;	NH; S; 2-C1; Η; H	;	Me;
2-NO₂-5-Me-Ph;	NH; S; 2-C1; Η; H	;	Me;
2-NO₂-4-EtO-Ph;	NH; S; 2-C1; H;	H;	Me;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-C1; H;	H;	4-MeO-Bz;
2-NO₂-4-Cl-Ph;	NH; S; 2-C1; Η; H		Me;
2-Br-4-Me-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H	Me;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-C1; H;	H;	4-HO-Bz;
2-F₃C-4-NO₂-Ph;	NH; S; 2-C1; H;	H;	Me;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; Η; Η; H;	Bz	r
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-C1; H;	H;	Ph-C₂H₄;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-C1; H;	H;	EtOC₂H₄;
3-NO₂-2-pyridinyl; NH; S; 2-C1;	H;	H; Me;
2-F₃C-Ph; -; 0;	2-C1; Η; H; Me;
Ph; -; S; 2-C1,	Η; H; Me;
2-F₃C-Ph; CH₂;	S; 2-C1; Η; H; Me	r
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 4-C1; H;	H;	Me;
2-NO₂-Ph; CH₂;	S; 2-C1; Η; H; Me	r
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-MeO; H;	H	; Bu ;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-MeO; H;	H	; Bz;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-Me; H;	H;	Bu;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-Me; H;	H;	Bz ;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-C1; H;	H;	Ph-Ph;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-C1; H;	H;	cyklohexylmethyl;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-C1; H;	H;	(Me)₂NC₂H₄;

• · • · ·· ·· · · • » · · · · · · • · · · · · • · · · · · · · · * • · · · · · · •· ·· ·· ···· ·· ·

- 2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH;	S;	2-Cl;	Η; H;	3-HO-Bz;
- Ph; S; S; 2-Cl;	H;	H;	Me;
- 2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH;	S;	2-Cl;	Η; H;	heptyl,

stejně tak jako solí těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami, pokud molekula obsahuje bázickou skupinu.

Mezi sloučeninami obecného vzorce I jsou některé nové. Předložený vynález se proto také týká sloučeniny obecného vzorce II

II ve kterém

W' představuje atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce

R' -X'-C(Y')-;

R' představuje fenyl, naftyl, indolyl nebo pyridyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího následující zbytky:

• · • · ··· · · · · · Β··· ·· · · · · · · · · <Β methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terč.-butyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, chlor, fluor, brom, trifluormethyl, trifluormethyloxy, hydroxy, nitro, kyano, fenyl, fenoxy nebo morfolino;

X' představuje CH₂, C₂H₄, CH₂NH, NH, 0, S nebo kovalentní vazbu;

Y' představuje 0 nebo S;

R^ř i představuje jednu nebo více stejných nebo různých skupin, zvolených ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom chloru, methyl nebo methoxy;

R' _2a a R' ₂b představují nezávisle na sobě atom vodíku a methyl;

R'₃ představuje atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, dimethylaminoethyl, cyklohexylmethyl, fenyl, difenyl, benzyl s případnou substitucí zbytkem hydroxy nebo methoxy, fenethyl, naftylmethyl nebo indolylmethyl.

s výjimkou sloučenin obecného vzorce II, ve kterém

W' představuje atom vodíku, R' i představuje zbytek chlor v poloze ortho; R'_2a představuje atom vodíku a R'₂b představuje atom vodíku nebo methyl; R'₃ představuje • · • · methyl a

W' představuje zbytek obecného vzorce R'-X'-C(Y')- a

X' představuje NH; Y' představuje 0; R'i představuje zbytek chlor v poloze ortho; R^ř2a a R'_2b představují atom vodíku; R'₃ představuje methyl; R' představuje 4-terc.-butylfenyl,

4-trifluormethylfenyl, 4-methoxyfenyl,

3,4,5-trimethoxyfenyl, 2,3-dichlorfenyl,

2.4- (difluor)fenyl, 4-fenoxyfenyl; pyridyl; kyanofenyl;

X' představuje NH; Y' představuje S; R'i představuje zbytek chlor v poloze ortho; R'_2a a R^ř2b představují atom vodíku; R'3 představuje methyl; R' představuje 4-terc.-butylfenyl,

2.4- diterc.-butylfenyl, 2-trifluor-methylfenyl,

3- trifluormethylfenyl, 4-trifluor-methylfenyl,

4- methoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 4-(methylsulfonyl)fenyl;

- X' představuje CH₂NH; Y' představuje 0; R' 1 představuje zbytek chlor v poloze ortho; R' _2a a R'_2b představují atom vodíku; R'3 představuje methyl; R' představuje fenyl.

- X' představuje atom kyslíku nebo kovalentní vazbu; Y' představuje 0; Ri představuje zbytek chlor v poloze ortho; R^ř _2a a R'_2b představují atom vodíku; R'₃ představuje methyl; R' představuje • « ·· Φ» Φ Q ·

ΦΦΦΦ ΦΦΦ> * • ΦΦΦ· ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ

ΦΦΦ ΦΦ* ΦΦ»

ΦΦΦΦ ΦΦ ·· » Φ · · ·· · pyridyl nebo kyanofenyl;

X' představuje CH₂; Y' představuje 0; Ri představuje zbytek chlor v poloze ortho; R' _2a a R'₂b představují atom vodíku; R'₃ představuje methyl; R' představuje fenyl nebo 4-fluorfenyl;

X' představuje C₂H₄; Y' představuje 0; Ri představuje zbytek chlor v poloze ortho; R' _2a a R' _2b představují atom vodíku; R'₃ představuje methyl; R' představuje fenyl.

Předložený vynález se obzvláště týká sloučenin obecného vzorce II, ve kterém W' představuje zbytek obecného vzorce R'-X'-C(Y')^- a substituenty R' , X', Y', R'i, R'_2a a R' ₂b a R'₃ představují v uvedeném pořadí:

- 2-F₃C-Ph;	CH₂; 0;	2-Cl; H;	H;	Me ;
- 2-F₃C-Ph;	CH₂; S;	2-Cl; H;	H;	Me;
- 2-F₃C-Ph;	NH; 0;	2-Cl; H;	H;	Me;
- 2-F₃C-Ph;	CH₂NH;	S; 2-C1;	H;	H; Me
- Ph; 0; 0;	2-C1;	Η; H; Me;
- 2-F₃C-Ph;	NH; S;	2-Cl; Me,	H,	; Me;
- 2-F₃C-Ph;	NH; S;	2-Cl; H;	H;	Bz;
- 3-F₃C-Ph;	NH; 0;	2-Cl; H;	H;	Me;
- 4-F₃C-Ph;	NH; 0;	2-Cl; H;	H;	Me;

- 2-isoPr-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-NC-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Et;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-C1; Η; Η; H;

- 2-terBu-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

»1 »· ·· ·* ·· ♦ < » < * · » · 9- v ··· ··· » · * » · ····'« ♦ · · · · ····«· ··* ·«·· ·· ·* ·* ** ·» »«

- 1-naftyl; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-Ph-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-F₃CO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-Cl-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-F-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-Et-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-PhO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-Pr-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-EtO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-EtOC(O)-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-MeS-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-morfolino-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2,6-isoPr-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2,6-Me-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2,5-(MeO)-Ph; NH; O; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-MeO-5-Cl-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

	- 2,4-(MeO)-Ph;	NH ,-	S; 2-C1; H;	H;	Me;
•	- 2-Cl-5-F₃C-Ph;	ΝΗ;	S; 2-C1; H;	H;	Me
	- 2-Me-5-Cl-Ph;	NH;	S; 2-C1; H;	H;	Me;
•	- 2,3-Cl-Ph; NH;	S;	2-C1; Η; H;	Me;
	- 2,5-Me-Ph; NH;	S;	2-C1; Η; H;	Me;
	- 2,5-Cl-Ph; NH;	S ,-	2-C1; Η; H;	Me ;
	- 2-Cl-4-Me-Ph;	ΝΗ ,-	S; 2-C1; H;	H;	Me;
	- 2-Me-3-Cl-Ph;	ΝΗ;	S; 2-C1; H;	H;	Me;

- 2-Me-5-F-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2,3-Me-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-F₃C-4-Br-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

• ♦ · · · • · ···· ·· ·

2-NO₂-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-MeO-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

2,5-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-MeO-5-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-Cl-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-Cl-5-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

2-F₃C-Ph; NH; S	; 2-Cl; Η; H;	Pr	r
2-F₃C-Ph; NH; S	; 2-Cl; Η; H;	Bu	r
3-Ph-6-MeO-Ph;	NH; S; 2-Cl;	H;	H; Me;
2-F₃C-Ph; NH; S	; Η; Η; H; Me	r
2-F₃C-Ph; NH; S	; 2-Cl; Η; H;	Ph	r
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-Cl;	H;	H; Pr;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-Cl;	H;	H; Bu;
2-NO₂-4-F₃C-Ph;	NH; S; 2-Cl;	H;	H; Me;
2-MeSO₂-Ph; NH;	S; 2-Cl; H;	H;	Me;
2-F₃C-4-Cl-Ph;	NH; S; 2-Cl;	H;	H; Me;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 4-C1;	H;	H; Bz;

2-F₃C-Ph; NH; S; 4-C1; Η; H; Me;

2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S;	2-Cl; Η; H;	pentyl;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S;	2-Cl; Η; H;	hexyl;
3,5-F₃C-Ph; NH;	S; 2-Cl	; Η; H; Me;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S;	3-Cl; Η; H;	Bz;

2-NO₂-4-F-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-NO₂-4-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH;	S;	2-Cl; Η; H;	1-naftyl-methyl;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH;	S;	2-Cl; Η; H;	3-indolyl-methyl;
2-MeS-5-F₃C-Ph;	NH;	S;	2-Cl; Η; H;	Me;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH;	S;	3-Cl; Η; H;	Me;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH;	S;	2-Cl; Η; H;	Me;

2-NO₂-4-HO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-NO₂-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

···· · · · · · · · ·· · · ···· ·· ·

2-NO₂-5-Me-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me; 2-NO₂-4-EtO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me; 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; 4-MeO-Bz; 2-NO₂-4-Cl-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Me; 2-Br-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; 4-HO-Bz; 2-F₃C-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; Η; Η; H; Bz; 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Ph-C₂H₄;

2- NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; EtOC₂H₄;

3- NO₂-2-pyridinyl; NH; S; 2-C1; Η; H; Me;

4-MeO-Ph; CH₂;	0;	2-C1;	H;	H; Me;
2-indolyl; -;	0;	2-Cl;	H;	H; Me;
3-indolyl; CH₂	; 0	; 2-Cl	; H	; H; Me;
4-HO-Ph; C₂H₄;	0;	2-Cl;	H;	-; Me;

2-F₃C-Ph; -; O; 2-C1; Η; H; Me;

4-HO-Ph; CH₂; 0;	2-C1;	Η; H;	Me ;
5-MeO-2-indolyl;	-; 0;	2-C1;	Η; H; Me;
Ph; -; 0; 2-C1;	Η; H;	Me;
Ph; -; S; 2-C1;	Η; H;	Me;
5-MeO-2-indolyl;	-; S;	2-C1;	Η; H; Me;
2-NO₂-Ph; CH₂; 0;	2-C1	; Η; H;	Me;
2-F₃C-Ph; CH₂; S;	' 2-C1	; Η; H;	Me;

2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH;	S;	4-C1; Η; H; Me;
2-NO₂-Ph; CH₂; S	; 2-	cl;	Η; H; Me;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH;	S;	2-MeO; Η; H; Bu;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH;	S;	2-MeO; Η; H; Bz;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH;	S;	2-Me; Η; H; Bu;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH;	S;	2-Me; Η; H; Bz;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH;	S;	2-Cl; Η; H; Ph-Ph;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH;	S;	2-Cl; Η; H; cyklohexyl methyl;

2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-C1;	H;	H;	(Me)₂NC₂H₄;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-C1;	H;	H;	3-HO-Bz;
2-pyridinyl; NH	; S; 2-C1; H;	H;	Me	r
Ph; S; S; 2-C1;	Η; H; Me;
Ph; 0; S; 2-C1;	Η; H; Me;
2-NO₂-4-MeO-Ph;	NH; S; 2-Cl;	H;	H;	heptyl,

nebo také sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém W' představuje atom vodíku a substituenty R'i, R'_2a a R'₂b a R' 3

představují v	uvedeném pořadí:
- 2-C1; Η; H;	butyl;
- 2-C1; Η; H;	benzyl;
- 2-C1; Η; H;	ethyl;
- 2-C1; Η; H;	propyl;
- 2-C1; Η; H;	Ph;
- 2-C1; Η; H;	pentyl;
- 2-C1; Η; H;	hexyl;
- 2-C1; Η; H;	4-HO-Bz;
- 2-C1; Η; H;	4-MeO-Bz;
- 2-C1; Η; H;	1-naftyl-methyl;
- 2-C1; Η; H;	3-indolyl-methyl;
- 2-Cl; Η; H;	Ph-C₂H₄;
- 2-C1; Η; H;	Ph-Ph;
- 2-Cl; Η; H;	EtOC₂H₄;
- 2-C1; Η; H;	cyklohexylmethyl ;
- 2-C1; Η; H;	3-OH-Bz;
- 2-C1; Η; H;	(Me)₂NC₂H₄;
- 4-Cl; Η; H;	Bz ;
- 4-Cl; Η; H;	Me;
- 3-CI; Η; H;	benzyl;

- 3-CI;

- 2-Me;

- 2-MeO;

- 2-Cl;

H;	H;	Me;
H;	H;	butyl;
H;	H;	benzyl;
H;	H;	butyl;
H;	H;	heptyl;
H;	H;	hexyl;
H;	H;	butyl.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve kterých W představuje zbytek R-X-C(Y)- mohou být připraveny způsobem, který sestává z reakce sloučeniny obecného vzorce (1)

ve kterém Ri, R_2a a R_2b a R₃ mají význam uvedený výše, v závislosti na výsledném produktu

A) buď se sloučeninou obecného vzorce (2)

R—(CH₂)n-N=C=Y ₍₂) ve kterém R, Y a n mají význam uvedený výše, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce I ve kterém X představuje zbytek

-(CH₂)_n NH-;

B) nebo se sloučeninou obecného vzorce (3)

R-(CH₂)n-Y-C\

A (3) ve kterém R, Y a n mají význam uvedený výše, Y představuje O nebo S a A představuje atom halogenu, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X představuje (CH₂)n-O- nebo -(CH₂)_n-S-;

C) nebo se sloučeninou obecného vzorce (4) z/°

R—(CH₂)n—C ^XOH (4) ve kterém Ran mají význam uvedený výše, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém X představuje zbytek -(CH₂)_n a Y atom kyslíku, přitom tato sloučenina může být popřípadě přeměněna na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X představuje zbytek -(CH₂)_n a Y atom síry.

V průběhu přípravy cestou A), se přidání sloučeniny obecného vzorce (2), jak byl definován výše, ke sloučenině obecného vzorce (1) snadno provádí při teplotě blízké 20 °C v chlorovaném rozpouštědle jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan.

• * • ♦ · · » ι·» • · · · · · · ···· ·· · · ···· ·· «

V průběhu přípravy cestou B) může být přeměna sloučeniny (1) na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X představuje zbytek -(CH₂)_nY^-/· reakcí se sloučeninou obecného vzorce (3) prováděna při teplotě blízké 20 °C v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan a výhodně v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je triethylamin.

V průběhu přípravy cestou C) se sloučenina obecného vzorce (1) přemění na sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém X představuje zbytek -(CH₂)_n a Y atom kyslíku, reakcí s kyselinou (4) za aktivačních podmínek podobných peptidovým kopulačním reakcím. Reakce může být prováděna při teplotě blízké 20 °C, v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dichlormethan a obecně v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je terciární amin jako je například triethylamin nebo diisopropylethylamin. Takto získaný amid může být přeměněn na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X představuje zbytek -(CH₂)_n a Y atom síry, přičemž reakční prostředí reakce se zahřívá na teplotu blízkou 90 °C v polárním rozpouštědle jako je toluen nebo cyklohexan, v přítomnosti thiačního činidla jako je Lawessonův reagent.

Výchozí produkt obecného vzorce (1) odpovídá produktu obecného vzorce I, ve kterém W představuje atom vodíku. Taková sloučenina může být získány reakcí sloučeniny obecného vzorce (5) • · · · »· • · · · · · · • · · · · · • » 9 » · · · • · · · · • · · · · · ·· · · · ·

ve kterém Ri, R_2a a R₂b mají význam uvedený výše a R představuje nižší alkyl nebo nižší arylalkyl, se sloučeninou obecného vzorce (6)

O

H ^NH2 (6) ve kterém R₃ má výše uvedený význam, pro získání sloučeniny (7) · · · · ♦ ·· · · ·· · · · · * · · · ···· · · ·· ···· fl · ·

a tato sloučenina se potom vystaví deprotekční reakci s karbamátem pro získání produktu (1).

Sloučenina obecného vzorce (1) může také být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce (5) , jak byl definován výše, hydrazinem pro získání sloučeniny obecného vzorce (8)

a tato sloučenina se potom nechá reagovat se sloučeninou typu trialkylorthoalkanoátu obecného vzorce (9) r₈o r₈o

OR* (9) ve kterém R₈ představuje alkylovou skupinu a R₃ má výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (7) jak byl definován výše, která je potom zbavena ochrany.

Podle prvního způsobu přípravy sloučeniny 1, se sloučeniny obecného vzorce (5) nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce (6) jako je fenyl acethydrazid,

4-hydroxyfenyl acethydrazid, za zahřívání v inertním rozpouštědle jako je toluen za teploty zpětného toku a v některých případech z důvodu rozpustností ve směsi polárních rozpouštědel za teploty zpětného toku, jako je směs 1,2-dichlorethan/methanol. Výhodně je použitá sloučenina (5) taková, že R představuje ethyl nebo terc.butyl. Reakce se provádí ve dvou krocích, přičemž v prvním kroku se vytváří odpovídající azid a následuje intramolekulární cyklizační reakce, která vede ke sloučenině obecného vzorce (7).

Deprotekce karbamátů může být prováděna při zahřívání v přítomnosti anorganické báze jako je hydroxid sodný v nižším alifatickém alkoholu jako je ethanol nebo mícháním při teplotě okolí v silně kyselém prostředí jako je například kyselina bromovodíková (33 % v kyselině octové) pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce (1). Další způsoby štěpení karbamátů jako jsou způsoby popsané v Protective • · ·· · · ·· ·· ···· · · · · ···

Groups in Organic Synthesis [T.W. Green, P.G.M. Wuts; 2nd Edition, J. Wiley and Sons lne., str. 364-6 (1991)] mohou být použity také, pokud jsou slučitelné se substituenty vytvářejícími pyrido-thieno-triazolo-diazepinovou kostru sloučenin obecného vzorce (7).

Pří postupu druhým způsobem sloučenina obecného vzorce (5) reaguje s hydrazinovým roztokem ve vodě za zahřívání v alifatickém alkoholu jako je ethanol, isopropanol za teploty zpětného toku. Tato meziproduktová hydrazinová potom nechá reagovat s trialkyl sloučeninou obecného vzorce (9) pro sloučenina se orthoalkanoátovou získání sloučeniny obecného vzorce (7)

Produkt obecného vzorce (5) může být připraven způsobem popsaným v patentu FR2645153 nebo podobnými způsoby.

Jisté produkty obecného vzorce (6) jsou komerčně dostupné; další mohou být připraveny reakcí za teploty zpětného toku ethanolu, alkylesteru kyseliny R₃-CO₂H v hydrazinu zředěném na 35 % ve vodě. Reagenty (9), (4) a (3) jsou obecně prodávány (například společností Acros nebo Aldrich). Produkty obecného vzorce R-(CH₂) _n-N=C=Y jsou většinou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny reakcí odpovídajícího aminu s (thio)fosgenem způsoby známými ze stavu techniky.

V případě když R_2a a R₂b nepředstavují atom vodíku, produkt obecného vzorce (1) může také být připraven způsobem podobným způsobu, popsanému v patentu FR 2645153, například s použitím 2-brompropionylbromidu namísto bromacetylbromidu • · · · · · ·· ·· • · · · ··«· ··· ···· · · ·· ···· ·· · v druhém kroku syntézy tetracyklu.

Sloučeniny I podle předloženého vynálezu máji užitečné farmakologické vlastnosti. Tak například bylo zjištěno, že sloučeniny I podle předloženého vynálezu mají vysokou afinitu k jednomu (nebo více) receptorům somatostatinu. Mohou být používány jako nepeptidoví agonisté nebo antagonisté somatostatinu selektivním nebo neselektivním způsobem.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou proto být používány v různých terapeutických aplikacích. Sloučeniny mohou být výhodně použity pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, které byly uvedeny výše a kterých se zúčastňuje jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.

Ilustrace farmakologických vlastností sloučenin podle předloženého vynálezu bude podána dále v experimentální části.

Tyto vlastnosti produktů obecného vzorce I z nich tvoří látky vhodné pro farmaceutické použití. Předložený vynález se proto také týká jako léčiv produktů obecného vzorce II jak byl definován výše, stejně tak jako adičních solí těchto produktů obecného vzorce II s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami a také farmaceutických kompozic, obsahujících jako účinnou složku alespoň jedno léčivo, jak bylo definováno výše.

Předložený vynález se proto také týká farmaceutický kompozic, obsahující sloučeninu obecného vzorce II podle • · · · ·· ·· · · • · · · · · · · ··· ···· ·« ·· ···· ·· · předloženého vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl této látky s kyselinou, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosič. Farmaceutické kompozice mohou být ve formě pevné látky, například prášků, granulí, tablet, želatinových kapslí nebo čípků. Vhodné pevné nosiče mohou být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, talek, cukr, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin a vosk.

Farmaceutické kompozice, obsahující sloučenina předloženého vynálezu, mohou také být podávány v kapalné formě, například jako roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodné kapalné nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, popřípadě jejich směsi v různých poměrech ve vodě, s přidanými farmaceuticky přijatelnými oleji nebo tuky. Sterilní kapalné kompozice mohou být používány pro intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekce a sterilní kompozice také mohou být podávány intravenózně.

Následující příklady jsou podány jako ilustrace výše uvedených procedur a v žádném případě by neměly být považovány za omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1-buty1-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' , 3'; 4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin

1. krok ethyl 5-(2-chlorfenyl)-2-hydrazino-6,9-dihydro-3H-pyrido[4',3^λ;4_λ5]thieno[2,3-e][1,4]-diazepin-8(7H)-karboxylát

Hydrazin 35 % ve vodě (42 ml) se přidá při teplotě okolí a pod argonovou atmosférou do směsi obsahující

5-(2-chlorfenyl)-8-(ethoxykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3Hpyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-e][ 1,4]-diazepin-2-thion (118,5 g, 0,282 molů) v 1740 ml methanolu. Míchání se udržuje při této teplotě po jednu hodinu. Precipitát se filtruje fritou, promývá ethanolem (100 ml) a etherem (2x200 ml) a potom se suší za vakua (61,9 g) . Rozpouštědlo obsažené ve filtrátu se odpaří. Pevná látka se filtruje a potom promývá methanolem a etherem (44,1 g) . Požadovaný produkt je ve formě žluté pevné látky (celkový výtěžek: 106 g, 90 %). Teplota tání: 216 °C.

ΝΜΗ³Η (100 MHz, DMSO d6, δ): 1,15 (t, 3H) ; 1,62 (m, 2H) ;

3,34 (m, 2H) ; 4,00 (q, 2H) ; 4,40-4, 60 (m, 4H) ; 7,34-7,41 (m, 4H); 9,13 (m, 1H)

IR (cm’¹): v_NH (hydrazin): 2850-2950; v_c=0 (karbamát): 1690; 1600; 1310; 1370; 1240; 1120; 1050; 760.

2. krok ethyl-l-butyl-6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-4H-pyrido[4' ,3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karboxylát

Směs obsahující ethyl 5-(2-chlorfenyl)-2-hydra.zino6,9-díhydro-3H-pyrido[4',3';4,5]thieno[2,3-e] [1,4]39 diazepin-8(7H)-karboxylát (3 g, 7,2 mmolu) a trimethyl orthovalerát (1,2 ml, 7,2 molů) v 15 ml butanolu se zahřívá za teploty zpětného toku. Míchání se provádí po dvanáct hodin při teplotě 20 °C až do precipitace produktu. Produkt se filtruje fritou, promývá ethanolem (15 ml), isopropanolem (15 ml), isopropyletherem (15 ml) a isopentanem (15 ml) a potom se suší za vakua pro získání bílé pevné látky (2 g, 58 %).

Teplota tání: 190 °C

NMR^XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 0,85 (t, 3H) ; 1,14 (m, 3H) ;

1,3 (m, 2H); 1,47 (m,IH); 1,61 (m, 2H); 2,10 (d, IH); 3,00 (t, 2H); 3,11 (m, IH); 3,71 (m, IH); 4,02 (q, 2H); 4,24 (d, IH) ; 4,43 (m, IH) ; 4,82 (d, IH) ; 5,32 (d, IH) ; 7,43-7,76 (m, 4H)

IR (cm^-1): v_c=0 (karbamát): 1690; 1606; 1438; 1417; 1230; 1121; 761.

3. krok l-butyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' ,3'; 4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]dia zepin

Směs obsahující ethyl-l-butyl-6-(2-chlorfenyl)7,10-dihydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karboxylát (1,98 g, 4,8 mmolu) a hydroxid draselný (3 g, 0,052 molů) v 40 ml ethanolu se zahřívá za teploty zpětného toku ethanolu a po deset hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu 22 ° C a potom filtruje fritou. Frita se proplachuje 5 ml ethanolu. 80 ml vody se přidá k filtrátu. Přidá se pět kapek kyseliny octové a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x80 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo • · · · fl · ·· ·· ···· · · · · · · · se odpaří v rotační odparce. Reakční směs se míchá po jednu hodinu ve směsi rozpouštědel isopropylether-isopentanisopropanol (10-10-1 ml), následuje filtrace fritou a potom promývání isopropyletherem a isopentanem. Po sušení za vakua se získá bílá pevná látka (0,9 g, 46 %) .

Teplota tání: 224 °C.

NMR^XH	(400	MHz,	DMS	>0 d6,	δ) :	0,85	(t,	3H) ;	1,28-1,40	(m,
3H) ;	1,59	(m,	2H) ;	1, 94	(m,	1H) ;	2,55	(m,	1H); 2,78	(m,
1H) ;	2,99	(t,	2H) ;	3,84	(qr	2H) ;	4,22	(d,	1H); 5,30	(d,
1H) ;	7,43-	7,47	(m,	4H)

IR (cm'¹): v_NH: 3268; 2930; 1600; 1430; 849; 747.

Příklad 2 l-benzyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

1. krok

Ethylester l-benzyl-6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-4Hpyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karboxylové kyseliny

Směs obsahující 5-(2-chlorbenzoyl)-8-(ethoxykarbonyl)6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-thion (3 g, 0,007 molů) a hydrazid fenyloctové kyseliny (1,18 g, 0,0077 molů) se zahřívá za teploty zpětného toku v bezvodém toluenu (40 ml) po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se precipitát filtruje fritou a potom míchá ve směs rozpouštědel (isopropylether/dichlormethan/isopentan: 90/8/2) po dobu 12 hodin. Pevná látka se filtruje na fritě a potom promývá isopropyletherem, isopropanolem a potom isopentanem. Po • ft ·· · · ·· ·· * · · · ···· · · · • · « · ·· ·· ···· · · ··· sušení za vakua po dobu 12 hodin, 2,8 g (76 %) se získá béžové zabarvená pevná látka.

Teplota tání: 192 °C.

	(400MHz CDC1₃,	δ) :	1,26	(t,	3H) ;	1,63-2,03 (m,	2H) ;
3,12	(m, IH) ; 3,85	(m,	IH) ;	4,18	(m,	3H) ; 4,45 (s,	IH) ;
4,47	(q, 2H) ; 4,82	(m,	IH) ;	5,61	(d,	IH); 7,17-7,34	(m,

9H) .

IR (cm'¹): 1694 v_c=0 (karbamát); 1434; 1420; 1232; 1126;

758; 727.

2. krok l-benzyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4^ř,3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Směs obsahující ethylester l-benzyl-6-(2-chlorfenyl)7,10-dihydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo [4,3-a] [1,4]diazepin-9(8H)-karboxylové kyseliny (3,69 g, 0,0071 molů) a hydroxid draselný (4,4 g, 0,078 molů) se zahřívá za teploty zpětného toku v ethanolu po dobu 6 hodin a potom se ponechá za míchání při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Pevná látka se filtruje fritou, promývá minimálním množstvím ethanolu. Po přidání vody se provádí extrakce dichlormethanem a následuje sušení nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se čistí krystalizací ze směsi ethylacetát/isopropanol 50/50, následuje ponechání v ledničce po dobu 48 hodin a potom filtrace fritou za promývání směsí rozpouštědel: ethylacetát-isopropanol (50-50). Promývání se nakonec provádí isopentanem a následuje sušení za vakua. 2,46 g (77 %) požadovaného produkt se získá ve formě béžové zabarvené ·· · · · * ·· · · ···· · · · · « · · pevné látky.

Teplota tání: 191-192 °C.

NMR^ (400MHz, CDC1₃, δ): 1,30 (m, IH) ; 1,89 (m, IH) ; 2,51 (m, IH) ; 2,50 (se, IH) ; 2,76 (m, IH) ; 3,82 (q, 2H) ; 4,23 (dd, IH); 4,44 (m, 2H); 5,33 (dd, IH); 7,13-7,44 (m, 9H)

IR (cm-): 3422, 2928, 1602, 1427, 1419, 1045, 1033, 759,

725, 695.

Příklad 3 l-methyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo [4,3-a] [1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 1.

Teplota tání: 202 °C.

Příklad 4

6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' , 3' ; 4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 162 °C.

Příklad 5 l-ethyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 1.

Teplota tání: 242 °C.

Příklad 6 l-propyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido43 ί · 0» ·· ·· ·»«« » · · » e · 0 ··· · r * · t ··« · e- · ··· ···· ·· «0 0·«· 00 0<0 [4' , 3' ; 4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 1.

Teplota tání > 260 °C.

Příklad 7

1-fenyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3'; 4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 262 °C

Příklad 8 l-pentyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 174 °C

Příklad 9

1-hexyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' , 3' ; 4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 194-198 °C

Příklad 10

1- (4-hydroxybenzyl) -6- (2-chlorfenyl) -7,8,9, 10-tetrahycLro4H-pyrido [4^,3^,-4,5] thieno [3,2-f] [ 1,2,4 ] triazolo [4,3-a ] [1,4]diazepin • ·

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 220-230 °C

Příklad 11

1-(4-methoxybenzyl)-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro4H-pyrido [4',3';4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 254-256 °C

Příklad 12

1-(1-naftyl-methyl)-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 185-190 °C

Příklad 13

1-(3-indolyl-methyl)-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro 4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 196-200 °C

Příklad 14 l-fenethyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido • · « o

- 45 - :

• · · · »* · · · · · · t Λ · * · [4',3'; 4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 216-218 °C

Příklad 15

1-difeny1-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' ,3' ;4, 5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 210-214 °C

Příklad 16 l-ethoxyethyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4Hpyrido[4',3'; 4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 152 °C

Příklad 17 l-cyklohexylmethyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4Hpyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 188-190 °C

Příklad 18

1-(3-hydroxybenzyl)-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro4H-pyrido[4', 3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a ] 46 » · « · · · » · · β * · . * · · · · · · · • · « · ·· · · · [1.4] diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 242-246 °C

Příklad 19

1-(dimethylaminoethyl)-6-(2-chlorfenyl) 7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 143-147 °C

Příklad 20 l-methyl-6-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5] thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 1.

Teplota tání: 240-244 °C

Příklad 21 l-benzyl-6-(4-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' ,3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 238-242 °C

Příklad 22 l-benzyl-6-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' ,3' ; 4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin •· «· ·« ·· · ···· »· ·· · · ·· «· ···

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 214-218 °C

Příklad 23 l-methyl-6-(4-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 1.

Teplota tání: 262 °C

Příklad 24 l-benzyl-6-(3-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 170 °C

Příklad 25

1-methy1-6-(3-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrído[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 1.

Teplota tání: 160 °C

Příklad 26

1-butyl-6-(2-methylfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 1.

Teplota tání: 206 °C • · · ·

Příklad 27 l-benzyl-6-(2-methylfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4', 3' ; 4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 2.

Teplota tání: 110-120 °C

Příklad 28 l-butyl-β-(2-methoxyfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 1.

Teplota tání: 190 °C

Příklad 29 l-heptyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' ,3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 1.

Teplota tání 2: 178-180 °C

Příklad 30 l-hexyl-6-(4-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 1.

Teplota tání:: 190-192 °C

Příklad 31 «··· «· ·· ···· ·· ··· l-pentyl-6-(4-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',2' ;4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Produkt se získá způsobem popsaným v Příkladu 1.

Teplota tání 2: 250 °C

Příklad 32

6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl9-[2-(2-trifluormethylfenyl)-1-oxoethyl]-4H-pyrido[4' , 3' ; 4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Směs obsahující 6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro1- methyl-4H-pyrido[4' , 3' ;4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin (2,22 g, 0,006 molů),

2- trifluormethylfenyloctovou kyselinu (1,35 g, 0,0066 molů), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)3- ethylkarbodiimidu (1,26 g, 0,0066 molů) a triethylamin (1 ml, 0,0066 molů) v 40 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 72 hodin. Rozpouštědlo se odpaří v rotační odparce za přivádění toluenu. Surový reakční produkt se vyjme v 30 ml dichlormethanu, promývá vodou a organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje v rotační odparce. Potom se do reakční směsi přidá přibližně 4 ml dichlormethanu a potom se přidá ether až do precipitace. Míchání se provádí po dobu několika minut a potom se provede filtrace za vakua za promývání precipitátu etherem. Získaný produkt se suší za vakua pro získání 2g (61 %) hledané sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 224-226 °C • ♦ «*·« · · · · ·· «·· ·· · ·· ·· * « « · · ·· · ···· ·· ·· ···· ·· ···

Podmínky provádění HPLC:

kolona: kromasyl C18 (150 x 4,6 mm) Mobilní fáze:

Roztok A: 0,02 % trifluoroctové kyselina Roztok B: acetonitril

Gradient:

Doba (min.)	%A	%B	Křivka
0	90	10
5	90	10
14	30	70
15	10	90	lineární
25	10	90
25,5	90	10
55	90	10

Retenční doba (min.): 14,82

Hmotové spektrum: MH⁺ (exp.): 556, 1; MH⁺(teoretické) :

556,12

Příklad 33

6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl9-[2-(2-trifluormethylfenyl)-1-thioxoethyl]-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin

Směs obsahující 6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydrol-methyl-9-[2-(2-trifluormethylfenyl)-1-oxoethyl]-4Hpyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (1 g, 0,0018 molů) a Lawessonův reagent (0,73 g, • ·

0,0018 molů) se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě blízké 80 °C. Míchání se udržuje po dobu 14 hodin při teplotě blízké 20 °C. Precipitát se filtruje fritou, promývá 30 ml toluenu a 30 ml acetonu, suší za vakua. Očekávaný produkt se izoluje mžikovou chromatografií na koloně oxidu křemičitého se směsí dichlormethan-methanol (95-5) jako vymývací rozpouštědlo.

Bílá pevná látka. Teplota tání: >260 °C

Podmínky provádění HPLC:

kolona: kromasyl C18 (150 x 4,6mm)

Mobilní fáze:

Roztok A: 0,02 % trifluoroctová kyselina

Roztok B: acetonitril

Gradient:

Doba (min.)	%A	%B	Křivka
0	90	10
5	90	10
25	10	90	lineární
30	10	90
31	90	10
60	90	10

Retenční doba (min.): 17,3

Hmotové spektrum: MH⁺ (exp.): 572,1; MH⁺(teoretické):

572,09

Příklad 34

6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-l-methyl-N(2-trifluormethylfenyl)-4H-pyrido[4' , 3' ; 4,5]thieno[3,2-f]• · [1.2.4] triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-9(8H)-karbothioamid

1. krok

2-trifluormethylfenylisothiokyanát

2-trifluormethylanilin (4,1 ml, 0,0325 molů) se přidá po kapkách při teplotě blízké 20 °C a pod argonovou atmosférou do směsi obsahující thiofosgen (2,5 ml, 0,0326 molů) v 43 ml vody. Míchání se provádí po dobu dvanácti hodin a potom se přidá 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se extrahuje vodou a potom roztokem 10 % hydrogenuhličitanu sodného a nakonec roztokem solanky. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří v rotační odparce. Získaný produkt (6,85 g, 100 %) je ve formě hnědého oleje, který je okamžitě používán pro následující reakce.

2. krok

6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-l-methyl-N(2-trifluormethylfenyl)-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karbothioamid

Směs obsahující 2-trifluormethylfenyl-isothiokyanát (0,82 g, 0,004 molů) a 6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro1-methyl-4H-pyrido[4' ,3'; 4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4] diazepin (1 g, 0,0027 molů) v 30 ml 1,2-dichlorethanu se míchá po dobu 4 hodin a při teplotě blízké 20 °C. Polovina rozpouštědla se odpaří rotační odparkou a potom se přidá 10 ml etheru. Míchání se provádí po dobu 20 minut při teplotě blízké 20 °C a následuje filtrace fritou a potom promývání 20 ml etheru, 20 ml isopropyletheru a 20 ml isopentanu. Po sušení za vakua se

získá krémově zbarvená pevná látka	(1,21 g, 78 %).
Teplota tání: 190-192 °C
NME^	(400 MHz, DMSO d6, δ)	: 1,72	(m,	IH) ; 2,23 (m,
2,62	(s, 3H) ; 3,40 (m, IH) ;	4,30	(m,	2H) ; 4,84 (d,
5,35	(d, IH) ; 5,68 (d, IH) ;	7,31-	7,70	(m, 8H); 9,30

IH) .

IR: v_NH (thiomočovina) : 3250 cm^-1; 1607 cm¹; 1525 cm^-1; 1381 cm'¹; 1317 cm’¹; 7 57 cm'¹

Příklad 35

6- (2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-l-methyl-N(2-trifluormethylfenyl) -4H-pyrido [4', 3'; 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karboxamid

Směs obsahující 2-trifluormethylfenyl-isokyanát (1,5 g, 0,008 molů) a 6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro1-methyl-4H-pyrido[4', 3' ; 4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4] diazepin (2,1 g, 0,0057 molů) v 50 ml

1,2-dichlorethanu se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha. Residuální olej se precipituje přidáním diisopropylacetátu. Po filtraci fritou se promývání provádí etherem teplotě 65 °C přes noc (2,2 prášek.

Teplota tání: 196-198 °C.

pevná látka se suší. při

;) . Získá se béžový

NMR^XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 1,63 (m, IH) ; 2,12 (m,lH); 2,61(s, 3H); 3,20 (m, IH); 3,90 (m, IH); 4,27 (d, IH); 4,38 (d, IH) ; 4,98 (d, IH) ; 5,34 (d, IH) ; 7,32-7, 68 (m, 8H) ;

8,39 (s, IH) « · ···· · · ·· · · · ·

IR: v_NH (močovina) : 3333 cm'¹; v_c=0 (karbonylmočovina): 1670 cm'¹; 1520 cm’¹; 1318 cm'¹; 1112 cm'¹; 764 cm¹.

Příklad 36

6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-l-methyl-N(2-trifluormethylbenzyl)-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karbothioamid

1. krok

2-trifluormethylbenzylisothiokyanát

Roztok obsahující 2-trifluormethylbenzylamin (3,50 g, 0,02 molů) v 50 ml dichlormethanu a roztok obsahující hydrogenuhličitan sodný (3,4 g, 0,04 molů) v 55 ml vody se přidávají současně během jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C do roztoku thiofosgenu (2,28 g, 0,02 molů) v 15 ml dichlormethanu. Míchání se provádí po dobu 30 minut. Reakční směs se dekantuje a organická fáze se promývá 100 ml vody a potom 100 ml roztoku solanky. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří v rotační odparce. Očekávaná sloučenina se získá ve formě oleje (3,50 g, 81 %). S uvážením jeho reaktivity se olej okamžitě používá pro následující reakce.

2. krok

6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-1-methyl-N(2-trifluormethylbenzyl)-4H-pyrido[4' , 3' ; 4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karbothioamid

Směs obsahující 2-trifluormethylbenzylisothiokyanát (1 g, 0,0046 molů) a 6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro55 l-methyl-4H-pyrido[4',3'; 4,5]thieno[3,2-f][ 1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (1,22 g, 0,0033 molů) v 20 ml dichlormethanu se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se odpaří do sucha. Do residuálního oleje se přidá 40 ml ethylacetátu. Po separaci nerozpustné části se rozpouštědlo odpaří. Přidá se 40 ml isopropyletheru až do precipitace produkt a pak se provádí filtrace fritou a promývání isopropyletherem. Získaná pevná látka (1,2 g, 63 %) se suší a získá se béžový prášek. Teplota tání: 178-184 °C.

NMR¹H	(400 MHz, DMSO d6, δ) :	1,68	(m,	IH)	; 2,21	(m, IH) ;
2,67	(s, 3H) ; 3,49 (m, IH) ;	4,20	(m,	2H) ;	4,86	(m, IH) ;
5,11	(m, 2H) ; 5,38 (m, IH) ;	5, 60	(m,	IH) ;	6, 03	(t, IH);

7,35-7,71 (m, 8H).

IR: v_NH (thiomočovina) : 3266 cm^-1; 1607 cm'¹; 1313 cm'¹; 1117 cm^-1; 7 61 cm’¹

Příklad 37

6- (2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-l-methyl-N-benzyl-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-9(8H)-karboxamid

Směs obsahující benzylisokyanát (133 g, 0,01 molů) a 6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (2,956 g, 0 0,008 molů) v 50 ml benzenu se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin a 30 minut. Precipitát se filtruje a potom promývá etherem a nakonec krystalizuje ze směsi rozpouštědel: ethanol-isopropyl alkohol, následuje filtrace za horka a potom se reakční směs ponechá krystalizovat za studená přes noc. Po filtrace krystalů fritou se provádí promývání isopropanolem a potom etherem, následuje sušení za vakua po dobu přibližně čtyřiceti hodin při teplotě blízké 75 °C (2,5 g, 62,5 %).

Teplota tání: 146-149 °C.

nmr¹h	(400 MHz, DMSO d6, δ) :	1,77	(m, IH) ; 2,11 (m,	IH) ;
2,66	(s, 3H) ; 3,19 (m, IH) ;	3,73	(m, IH); 4,21 (d,	IH) ;
4,43	(t, 2H); 4,49 (d, IH) ;	4,86	(d, IH) ; 4,96 (t,	IH) ;
5,58	(d,lH); 7,27-7,35 (m, 9H)	•
IR: Vnh (močovina) : 3302 cm¹;	Vc=o	(karbonylmočovina):	1653
-i. cm f	1550 cm¹; 1268 cm¹; 762	cm¹;	724 cm¹

Příklad 38

Fenylester 6- (2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-9(8H)-karboxylová kyselina

Fenylchlorformiát (0,19 ml, 0,0015 molů) a triethylamin (0,2 ml, 0,0015 molů) se přidají po kapkách při teplotě 0 °C a pod inertní atmosférou do směsi obsahující 6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (0,37 g, 0,001 molů) v 5 ml dichlormethanu. Míchání se provádí při teplotě okolí po dobu dvou hodin. Organická fáze se promývá vodou a suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří v rotační odparce, následuje vyjmutí v etheru do precipitace. Čistění se provádí mžikovou chromatografií na koloně oxidu křemičitého používaje dichlormethan-methanol: 95-5 jako vymývací rozpouštědlo a filtrát z kolony se koncentruje rotační odparkou, následuje vyjmutí v etheru do získání precipitátu (0,15 g, 31 %). Teplota tání: 218-220 °C • · • · • ·

Podmínky provádění HPLC:

kolona: kromasyl C18 (150 x 4,6mm) Mobilní fáze:

Roztok A: 0,02 % trifluoroctová kyselina Roztok B: acetonitril

Gradient:

Doba (min.)	%A	%B	Křivka
5	90	10
25	30	70
30	30	70	lineární
31	90	10
45	90	10

Retenční doba (min.): 14,82

Hmotové spektrum: MH⁺ (exp.): 490,07; MH⁺(teoretické):

490,11

Příklad 39

6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-l,4-dimethyl-N(2-trifluormethylfenyl)-4H-pyrido[4',3' ;4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karbothioamid

Směs obsahující 2-trifluormethylfenylisothiokyanát (0,3 ml, 0,0015 molů) a 6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro1,4-dimethyl-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (0,383 mg, 0,001 molů) v 10 ml bezvodého dichlormethanu se míchá po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se odpaří do sucha.

Přidá se diisopropylacetát do precipitace. Po filtraci • · • · • · • · nerozpustné složky se provádí odpaření do sucha. Ether se přidá do precipitace. Precipitát se filtruje fritou a promývá etherem a potom se suší za vakua (0,35 g, 59 %) což vede k vytvoření čistě žlutého prášku.

Teplota tání: 210-213 °C

NMR¹H (400 MHz, DMSO d6, δ)	: 1,73 (m,	IH) ;	1,89 (	:d,	3H) ;
2,25 (d, IH) ; 2,61 (s, 3H) ;	3,55 (m,	IH) ;	4,29-4,	38	(m,
2H); 4,84 (d, IH) ; 5,70 (d,	IH); 7,31-	-7,70	(m, 8H)	z	9,34
(s, IH).
IR: v_NH (thiomočovina) : 3408	cm'¹; 1525	cm'¹;	1319 cm	-1 . r	759

Příklad 40 l-benzyl-6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-N(2-trifluormethylfenyl)-4H-pyrido[4',3'; 4,5]thieno[3,2—f]— [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karbothioamid

Trifluormethylfenylisothiokyanát (0,56 g, 0,0027 molů) se přidá do směsi obsahující 1- benzyl-6-(2-chlorfenyl)7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' ,3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (0,8 g, 0,0018 molů) v bezvodém 1,2-dichlorethanu (13 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 12 hodin. Precipitát se filtruje na fritě a potom promývá isopropyletherem, ethylacetátem a isopentanem a nakonec se suší za vakua. Získá se konečného produkt 0,28 g (24 %) ve formě bledě žlutě zbarvené pevné látky.

Teplota tání: 239-240 °C.

NMR^XH (	400	MHz, CDC13, δ) :	1,72	(m,IH); 2,15 (m,IH); 3,50
(m, IH)	; 4,	12 (m, IH); 4,19	(d,	IH); 4,46 (q, 2H) ; 4,74 (d,
IH); 5,	33 (	d, IH); 5,62 (d,	IH) ;	7,16-7,67 (m, 14H) .

IR (cm^-1): 3349, 1527, 1318, 1128, 756. HPLC (UV): 95,8% popsané v 41 až 148,

Produkty

Příklady následující tabulce, představující se získají stejným způsobem jako produkty popsané v Příkladech 32 až 40. Symboly použité v tabulce jsou následující: Me = methyl, Et = ethyl, Pr = propyl, Bu = butyl, Ph = fenyl, Bz = benzyl.

Př.	R	X	Y	Ri	r₂ a	R₂b	r₃	Tepl. tání (°C)
41	2-MeO-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	165
42	2-Me-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	165
43	3-F₃C-Ph	NH	0	2-C1	H	H	Me	222-223
44	4-F₃C-Ph	NH	0	2-C1	H	H	Me	243-245
45	2-isoPr-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	212-213
46	2-NC-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	232-236
47	2-F₃C-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Et	225-230
48	2-F₃C-Ph	NH	s	2-C1	H	H	H	250-255
49	2-terBu-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	180-182
50	1-naftyl	NH	s	2-C1	H	H	Me	194-196
51	2-Ph-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	165-170
52	2-F₃CO-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	220-223
53	2-Cl-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	200-203
54	2-F-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	206-208
55	2-Et-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	178-180
56	2-PhO-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	230-232
57	2-Pr-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	190-195
58	2-EtO-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	204-206
59	Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	206-210
60	2-Br-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	190-195
61	2-EtOC(0)-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	166-170
62	2-MeS-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	178-180
63	2-morfolino-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	242-246

• ·

64	2-NOz-Ph	NH	S	2-Cl	H	H	Me	190-192
65	2,6-isoPr-Ph	NH	S	2-Cl	H	H	Me	160-165
66	2,6-Me-Ph	NH	S	2-Cl	H	H	Me	198-201
67	2,5-(MeO)-Ph	NH	0	2-Cl	H	H	Me	258-260
68	2-MeO-5-Cl-Ph	NH	S	2-Cl	H	H	Me	203-206
69	2,4-(MeO)-Ph	NH	S	2-Cl	H	H	Me	194-196
70	2-Cl-5-F₃C-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	218-220
71	2-Me-5-Cl-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	236-240
72	2, 3-Cl-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	230-232
73	2, 5-Me-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	192-196
74	2,5-Cl-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	234-236
75	2-Cl-4-Me-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	206-208
76	2-Me-3-Cl-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	248-252
77	2-Me-5-F-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	202-204
78	2,3-Me-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	225-228
79	2-F₃C-4Br-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	212-214
80	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	248-250
81	2-NO₂-4-Me-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	262-264
82	2-MeO-4-NO₂-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	230-233
83	2,5-Br-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	260-264
84	2-MeO-5-NO₂-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	205-208
85	2-Cl-4-NO₂-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	244-248
86	2-Cl-5-NO₂-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	252-254
87	2-F₃C-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Pr	229-230
88	2-F₃C-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Bu	216
89	3-Ph-6-MeO-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	260-262
90	2-F₃C-Ph	NH	s	-	H	H	Me	178-185
91	2-F₃C-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Ph	190-194
92	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Pr	255-260
93	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Bu	197-200
94	2-NO₂-4-F₃C-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	215-220
95	2-MeSO₂-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	190-195
96	2-F₃C-4-Cl-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Me	204-206
97	2-NO₂-4 -MeO-Ph	NH	s	4-C1	H	H	Bz	170-179
98	2-F₃C-Ph	NH	s	4-C1	H	H	Me	192-196
99	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	pentyl	202-204

• · · » ·« ·· · · ···· ···· * · · ··· ·· · · ·

100	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	S	2-C1	H	H	hexyl	103-105
101	3,5-F₃C-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	>260
102	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	3-CI	H	H	Bz	165-170
103	2-NO₂-4-F-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	176-180
104	2-NO₂-4-NC-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	206-210
105	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-C1	H	H	1-naftyl- methyl	215-218
106	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-C1	H	H	3-indolyl- methyl	231-235
107	2-Mes-5-F₃C-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	185-189
108	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	3-CI	H	H	Me	192-196
109	2-NO₂-4 -MeO-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	212-214
110	2-NO₂-4-HO-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	225-230
111	2-NO₂-5-Cl-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	196-200
112	2-NO₂-5-Me-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	202-204
113	2-NO₂-4-EtO-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	213-215
114	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-C1	H	H	4-MeO-Bz	178-180
115	2-NO₂-4-Cl-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	226-230
116	2-Br-4-Me-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	178-180
117	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-C1	H	H	4-HO-Bz	196-197
118	2-F₃C-4-NO₂-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Me	175-180
119	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	Η	H	H	Bz	201-202
120	2-NO_z-4-MeO-Ph	NH	s	2-C1	H	H	Ph-C₂H₄	165-170
121	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-C1	H	H	EtOC₂H₄	145-153
122	3-NO₂-pyridyl	NH	s	2-C1	H	H	Me	224-226
123	4-MeO-Ph	ch₂	O	2-C1	H	H	Me	178-180
124	2-indolyl	-	O	2-C1	H	H	Me	>2 60
125	3-indolyl	ch₂	O	2-C1	H	H	Me	190-192
126	4-HO-Ph	c₂h₄	O	2-C1	H	H	Me	175-180
127	2-F₃C-Ph	-	O	2-C1	H	H	Me	180-182
128	4-HO-Ph	ch₂	O	2-C1	H	H	Me	188-190
129	5-MeO-2-indolyl	-	O	2-C1	H	H	Me	>250
130	Ph	-	O	2-C1	H	H	Me	246-248
131	Ph	-	s	2-C1	H	H	Me	200-202
132	5-MeO-2-indolyl	-	s	2-C1	H	H	Me	>260
133	2-NO₂-Ph	CHj	0	2-C1	H	H	Me	204-206

• « • ·· · · ·· · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· · ·· · · ·· · ·

134	2-F₃C-Ph	ch₂	S	2-Cl	H	H	Me	>260
135	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	S	4-C1	H	H	Me	185-190
136	2-NO₂-Ph	ch₂	s	2-Cl	H	H	Me	180-185
137	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-Me 0	H	H	Bu	220-224
138	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-Me 0	H	H	Bz	150-154
139	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-Me	H	H	Bu	191-193
140	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-Me	H	H	Bz	175
141	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	Ph-Ph	237-240
142	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	cyklohexyl- methyl	204-206
143	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	(Me)₂N-C₂H₄	179-182
144	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	3-HO-Bz	212-217
145	2-pyridyl	NH	s	2-Cl	H	H	Me	216-218
146	Ph	S	s	2-Cl	H	H	Me	264-266
147	Ph	0	0	2-Cl	H	H	Me	178-180
148	2-NO₂-4-MeO-Ph	NH	s	2-Cl	H	H	heptyl	198-200

Farmakologická studie

Studie vazby k receptorům somatostatinu

Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu k lidským receptorům somatostatinu se určí měřením inhibice vazby somatostatinu-14 označeného jodem-125 ([1112151-Tyrll]SRIF14) na receptory transfektovaných buněk CHO-K11.

Lidské geny kódující každý z podtypů receptorů somatostatinu, sstl, sst2, sst3, sst4 a sst5, byly izolovány a subklonovány (Proč. Nati. Acad Sci. USA 1992, 89, 251- 255; J. Biol. Chem. 1992, 267, 20422-20428; Mol.

»«« ·« ·· ·· ···· «,«·· · · · «·· ·· · ·· ··· · · · · · · ·«·· ·· ·· ·»*· ·· ···

Pharmacol. 1992, 42, 2136-2142; Proč. Nati. Acad Sci. USA 1993, 90, 4196-4200; Mol. Pharmacol. 1994, 46, 291-298). Byly zkonstruovány vektory exprese a klonované buněčné linie byly získány transfekci v savčích CHO-K1 buňkách. Plasmid pRSV-neo byl vložen jako selekční faktor.

Buňky CHO-K1, které exprimují stabilním způsobem lidské receptory somatostatinu jsou kultivovány v RPMI 1640 médiu, obsahujícím 10 % fetální telecí sérum a 0,4 mg/ml geneticinu. Buňky se seberou EDTA 0,5 mM a centrifugují se při 500 g po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Pelet se resuspenduje v Tris 50 mM, pH 7,4 a centrifuguje dvakrát při 500 g po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Buňky se lýzují sonikací a potom se centrifugují při 39000 g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Pelet se resuspenduje v témž pufru a centrifuguje při 50000 g po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Získané buněčné membrány se uchovávají při teplotě -80 °C až do dne experimentů.

Kompetitivní inhibiční experimenty s vazbou [1251-Tyrll]SRIF-14 jsou prováděny dvojmo na 96-jamkových destičkách . Buněčné membrány v 10 (sst2 a ss5) nebo 20 (sstl, sst3 a sst4) μg proteinů/jamku byly inkubovány s [1251-Tyrll]SRIF14 0,05 nM (sst2) nebo 0,1 nM (sstl, sst3, sst4 nebo sst5) po dobu 500 (sst3) , 60 (sstl a sst2) , 70 (sst5) nebo 90 (sst4) minut při teplotě 37 °C v pufru, obsahujícím HEPES 50 mM, pH 7,4, BSA 0,2 %, MgCl₂ 5 mM, Trasylol 200 KlU/ml, bacitricin 0,02 mg/ml a fenylmethylsulfonylfluorid 0,02 mg/ml.

Po uplynutí inkubační periody se [1251-Tyrll]SRIF-14, který flfl flfl flfl flfl flfl · • flfl · fl fl· · · »·· • · * flfl · flfl · • «flflflfl flflflfl fl ····«· flflfl ···· flfl flfl flflflfl flfl flflfl je volný nebo vázaný na receptory somatostatinu, separuje ve filtrační jednotce (Filtermate 196, Packard) s filtračními deskami Unifilter GF/C (Packard) předem ošetřenými 0,1 % polyethyleniminu. Po promývání HEPES 50 mM se radioaktivita přítomná na filtrech měří použitím počítače Top Count (Packard).

Specifická vazba se určí odečtením nespecifické vazby (určena v přítomnosti 0,1 μΜ somatostatinu-14) od celkové vazby. Výsledky se analyzují nelineární regresí (MDL) a určené inhibiční konstanty (Kj.) jsou v rozmezí od 10 do 10000 nM.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

W představuje atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce R-X-C(Y)

R představuje arylový nebo heteroarylový zbytek, přičemž arylový nebo heteroarylový zbytek je popřípadě substituován jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího následující zbytky: nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylsulfonyl, atom halogenu, trifluormethyl, trifluormethyloxy, hydroxy, nitro, kyano, aryl, aryloxy, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl;

představuje zbytek obecného vzorce -(CH₂)_n-Z_r ve kterém Z představuje kovalentní vazbu, NH, O nebo S a n je celé číslo v rozmezí od 0 do 2;

X • · • · · » · ·

9 · · • · 9 · · * • · e · · · . · · · · · ·· • · · · · ·

JJpipvptiá ttlania 1 • · ···· ·· ···

Y představuje O nebo S;

Ri představuje jednu nebo více skupin, které mohou být stejné nebo různé, zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, přitom zbytky alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, zvolenými ze souboru zahrnujícího následující zbytky: trifluormethyl, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino a nižší dialkylamino;

R_2a a R-2b představují nezávisle na sobě:

atom vodíku;

nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, přičemž alkyl, alkenyl nebo alkinyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu; zbytek -NR₂₂R₂3_ř ve kterém R₂₂ a R₂3 představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylsulfonyl, cykloalkylsulfonyl, arylsul-fonyl, nižší alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo cykloaikylkarbonyl; nebo zbytek -Z₂₂R₂₄, ve kterém Z₂₂představuje 0, S, C(0), 0C(0) a R₂₄ představuje

67 - ·’ · · · tJp(av^ná'fefraha · .» ···...... atom vodíku, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylsulfonyl, cykloalkyl- sulfonyl nebo arylsulfonyl;

zbytek R21Z21-, ve kterém Z₂i představuje O, C(O), OC(O), S a R₂i představuje atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo nižší arylalkyl;

R₃ představuje:

atom vodíku, atom halogenu, skupinu nitro nebo kyano;

alkylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, nižší aryloxyalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, přitom alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl zbytek jsou popřípadě substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, zvolenými ze souboru zahrnuj ícího atom halogenu; aryl; -NR32R33, ve kterém buď R3₂ a R33 představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkyl, arylalkyl nebo alkylkarbonyl nebo R32 a R33 vytvářejí spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykloalkyl; nebo Z32-R34, ve kterém Z₃₂ představuje O, C(O), OC(O), S, S(O) nebo SO₂ a R₃₄ představuje atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo nižší arylalkyl;

• · • · • fl · · • fl · · · · zbytek R31Z31-, ve kterém Z31 představuje O, C(O), OC(O), S a R31 představuje atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo nižší arylalkyl;

nebo soli tohoto produktu pro přípravu léčiva pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, při kterých působí jeden (nebo více) receptorů somatostatinu, přičemž výraz nižší, pokud je ho použito v souvislosti se zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, alkenyl nebo alkinyl, znamená zbytek, obsahující nejvýše 6 atomů uhlíku.
2. Použití sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že

W představuje atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce

R-X-C(Y)-;

představuje aryl nebo heteroaryl zbytek, přičemž aryl nebo heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, zvolený ze souboru zahrnujícího následující zbytky: nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylsulfonyl, atom halogenu, trifluormethyl, trifluormethyloxy, hydroxy, nitro, kyano, aryl, aryloxy nebo heterocykloalkyl;

Ri představuje jednu nebo více stejných nebo různých skupin, zvolených ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atom halogenu, nižší alkyl nebo nižší alkoxy;

9 ·

DpíaveYiá stlané

R-2a a R₂b představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl;

R₃ představuje atom vodíku; alkylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl, aryl, nižší arylalkyl nebo heteroarylalkyl, přitom alkyl, cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, zvolenými ze souboru zahrnujícího aryl; -NR₃₂R₃₃, ve kterém buď R₃₂ a R₃₃ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl; nebo -Z32-R34, ve kterém Z₃₂ představuje 0 a R₃₄představuje atom vodíku nebo nižší alkyl.
3. Použití sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že

W představuje atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce R-X-C(Y)-;

R představuje fenyl, naftyl, indolyl nebo pyridyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího následující zbytky: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terč.-butyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, chlor, fluor, brom, trifluormethyloxy, hydroxy, nitro, fenoxy nebo morfolino;

trifluormethyl, kyano, fenyl, • · • :: : : . · · · - 70 - · · ; · ψρφνρηέStÍanS ·· ···» ··

X představuje CH₂, C₂H₄, CH₂NH, NH, O, S nebo kovalentní vazbu;

Y představuje O nebo S;

Ri představuje jednu nebo více stejných nebo různých skupin, zvolených ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom chloru, methyl nebo methoxy;

P-2a a R2t představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl;

R₃ představuje atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, methoxyethyl, ethpxyethyl, dimethylaminoethyl, cyklohexylmethyl, fenyl, difenyl, benzyl popřípadě substituovaný skupinou hydroxy nebo methoxy, fenethyl, naftylmethyl nebo indolylmethyl.
4. Použití sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že produkt obecného vzorce I odpovídá jednomu z následujících vzorců

- l-butyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,

5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- l-benzyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

• · • · · · · • · · · * * ’ · • · * * · ζ Úpicivehá stEana ·

Γ· ···· ·· ·«·

- l-methyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' ,3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- 6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- l-ethyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4] — diazepin;

- l-fenyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- l-pentyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' ,3' ;4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- l-hexyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- 1-(4-hydroxybenzyl)-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro 4H-pyrido[4',3'; 4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a ] - 72 ·· .· ·« ··.

• · · · · ϊ · • · . ζ ’ Upravená střapé , [1,4]diazepin;

- 1-(4-methoxybenzyl)-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro 4H-pyrido[4' , 3' ; 4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- 1-(1-naftyl-methyl)-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro 4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1.4] diazepin;

- 1-(3-indolyl-methyl)-6-(2-chlorfenyl)7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- l-fenethyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4Hpyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]— diazepin;

- l-difenyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyxido [4',3'; 4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- l-ethoxyethyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4Hpyrido[4' , 3' ; 4,5]thieno[3,2-f] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- l-cyklohexylmethyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8, 9,10-tetrahydro4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a ] [1.4] diazepin;

- 1-(3-hydroxybenzyl)-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro • · • · * · ♦ * · • <

t · • · • · · * Opravená strana • · e · e · · ·

4H-pyrido[4',3'; 4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1.4] diazepin;

- 1-(dimethylaminoethyl)-6-(2-chlorfenyl)7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3'; 4,5]thieno[3,2-f][1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- l-methyl-6-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- l-benzyl-6-(4-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido [4' ,3' ; 4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- l-benzyl-6-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4] — diazepin;

- l-methyl-6-(4-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido [4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- l-benzyl-6-(3-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido [4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- l-methyl-6-(3-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido [4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

• · • « · · * .* Z 1 ⁴ Opravená strana .

«» *» ···· ·· ·

- l-butyl-6-(2-methylfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4', 3' ; 4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- l-benzyl-6-(2-methylfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido [4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- l-butyl-6-(2-methoxyfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido [4',3';4,5]thieno[3,2-f ] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- l-heptyl-6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f ] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- l-hexyl-6-(4-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- l-pentyl-6-(4-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4' , 3' ;4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin;

- 6-(2-chlorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl9-[2-(2-trifluormethylfenyl)-1-thioxoethyl]-4H-pyrido• · • * • · · · * ...

. * Z Z ’ Opravená strana >.·· ·· »· ···· ·* · [4' ,3' ;4,5][3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin;

- 6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-l-methyl-N(2-trifluormethylfenyl)-4H-pyrido[4',3'; 4,5]thieno[3,2-f ] [1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karbothioamid;

- 6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-l-methyl-N(2-trifluormethylfenyl)-4H-pyrido[4',3' ;4,5]thieno[3,2—f] — [1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karboxamid;

- 6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-l-methyl-N(2-trifluormethylbenzyl)-4H-pyrido[4' , 3' ; 4,5]thieno[3,2-f][1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karbothioamid;

- 6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-l-methyl-N-benzyl-4Hpyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]— diazepin-9(8H)-karboxamid;

- fenylester 6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-4H-pyrido[4' ,3' ;4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karboxylové kyseliny;

- 6-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-l,4-dimethyl-N(2-trifluormethylfenyl)-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karbothioamid;

- l-benzyl-β-(2-chlorfenyl)-7,10-dihydro-N(2-trifluormethylfenyl)-4H-pyrido[4',3';4,5]thieno[3,2-f ] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-9(8H)-karbothioamid;

nebo jeho substituenty R, X, Y, R_lř R_2a, R2b a R₃ jsou v • · • « · ·· ·«· . * : Z * CJpjfevená strqpa .

daném pořadí:

- 2-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-isoPr-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Et;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; Η; H;

- 2-terBu-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 1-naftyl; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-F₃CO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-F-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-Et-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-PhO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-Pr-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-EtOC(O) -Ph; NH, ; S; 2 -Cl ; Η; H; Me; - 2-MeS-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me; - 2-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeO-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2, 4-(MeO)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me; - 2-Cl-5-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me - 2-Me-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me; - - 2,3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me; - 2,5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me; • - 2,5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Me-5-F-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-F₃C-4-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-NO₂-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

.* ’ ΟρΛγβρρstrqga .

- 2-MeO-4-NO₂-Ph; NH;

- 2,5-Br-Ph; NH; S;

* - 2-Cl-5-NO₂-Ph; NH;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2- 2-F₃C-Ph; NH; S; H;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH;

« - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH;

- 2-MeSO₂-Ph; NH; S;

- 2-F₃C-4-Cl-Ph; NH;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 4

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH;

- 2-NO₂-4-F-Ph; NH; í

- 2-NO₂-4-NC-Ph; NH;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH;

- 2-MeS-5-F₃C-Ph; NH,

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH,

- 2-NO₂-5-Cl-Ph; NH;

- 2-NO₂-5-Me-Ph; NH;

- 2-NO₂-4-EtO-Ph; NH, ¹ - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH,

- 2-NO₂-4-Cl-Ph; NH;

- 2-Br-4-Me-Ph; NH;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH

- 2-F₃C-4-NO₂-Ph; NH;

S; 2-C1; Η; H; Me; -Cl; Η; H; Me;

S; : 2-C 1; Η; H; Me; Cl; H; H; Pr; Cl; H; H; Bu; H; H; Me; Cl; H; H; Ph; S; 2- Cl; Η; H; Pr; S; 2- Cl; Η; H; Bu;

2-C1; Η; H; Me;

S; 2-C1; Η; H; Me;

S; 4-Cl; H; H; Bz ; Cl; Η; H; Me Z S; 2-C1; H; H; pentyl; S; 2-Cl; H; H; hexyl; S; 3-Cl; H; H; Bz;

; 2-C1; Η; H; Me;

S; 2-C1; Η; H; Me;

S; 2-C1; Η; H; 1-naftyl-methyl; S; 2-C1; Η; H; 3-indolyl-methyl;

S; 2-C1; Η; H; Me;

S; 3-Cl; Η; H; Me;

S; 2-C1; Η; H; Me;

S; 2-C1; H; H; Me; S; 2-Cl; H; H; Me; ; S; 2-C1; H; H; Me; ; S; 2-C1; H; H; 4-MeO-Bz; S; 2-C1; H; H; Me;

S; 2-C1; Η; H; Me;

; S; 2-C1; Η; H; 4-HO-Bz;

S; 2-C1; Η; H; Me;

- 78 - ·· ·· ·· *·. .**. ’ : ’· : : í l ' Upravená straqa - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; Η; Η; H; Bz; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Ph-C₂H₄; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; EtOC₂H₄; - 3-NO₂-2-pyridinyl; NH; S; 2-C1; H; H; Me; - 2-F₃C-Ph; -; 0; 2-C1; Η; H; Me; - 2-F₃C-Ph; CH₂; S ; 2-C1; Η; H; Me; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 4-C1; Η; H; Me; - 2-NO₂-Ph; CH₂; S ; 2-C1; Η; H; Me; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; Η; H; Bu; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; Η; H; Bz ; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; Η; H; Bu; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; Η; H; Bz; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Ph-Ph; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; cyklohexylmethyl; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; (Me)₂NC₂H₄; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; 3-HO-Bz; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; heptyl. 5. Sloučenina obecného vzorce II

ve kterém • · * · · · · ‘ Úpráv^qj stržná

W' představuje atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce

R'-X’-C(Y')-;

R' představuje fenyl, naftyl, indolyl nebo pyridyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího následující zbytky: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terč.-butyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, chlor, fluor, brom, trifluormethyl, trifluormethyloxy, hydroxy, nitro, kyano, fenyl, fenoxy nebo morfolino;

X' představuje CH₂, C₂H₄, CH₂NH, NH, 0, S nebo kovalentní vazbu;

Y' představuje 0 nebo S;

R' χ představuje jednu nebo více stejných nebo různých skupin, zvolených ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom chloru, methyl nebo methoxy;

R' _2a a R'2b představují methyl; nezávisle na sobě atom vodíku a R'3 představuje atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, methoxyethyl,

ethoxyethyl, dimethylaminoethyl, cyklohexylmethyl, fenyl, difenyl, benzyl popřípadě substituovaný • · skupinou hydroxy nebo methoxy, fenethyl, naftylmethyl nebo indolylmethyl.

s výjimkou sloučenin obecného vzorce II, ve kterém

W' představuje atom vodíku, R'i představuje zbytek chlor v poloze ortho; R^ř2a představuje atom vodíku a R' _2bpředstavuje atom vodíku nebo methyl; R'₃ představuje methyl; a

W' představuje zbytek obecného vzorce R'-X'-C(Y')- a

X' představuje NH; Y' představuje 0; R'i představuje zbytek chlor v poloze ortho; R^ř2a a R'_2b představují atom vodíku; R'₃ představuje methyl; R' představuje 4-terc.-butylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-methoxyfenyl,

3,4,5-trimethoxyfenyl, 2,3-dichlorfenyl,

2.4- (difluor)fenyl, 4-fenoxy-fenyl, pyridinyl, kyanofenyl;

X' představuje NH; Y' představuje S; R' χ představuje zbytek chlor v poloze ortho; R'_2a a R'_2b představují atom vodíku; R'₃ představuje methyl; R' představuje 4-terc.-butylfenyl,

2.4- diterc.-butylfenyl, 2-trifluormethylfenyl,

3- trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl,

4- methoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 4-(methylsulfonyl)fenyl;

X' představuje CH₂NH; Y' představuje O; R' i • · • · • · · * Opravená štnana fc · · · · · · · představuje zbytek chlor v poloze ortho; R'_2a a R'_2b představuje atom vodíku; R'₃ představuje » methyl; R' představuje fenyl;

* - X' představuje atom kyslíku nebo kovalentní vazbu; Y' představuje 0; R_x představuje zbytek chlor v poloze ortho; R^ř2_a a R'_2b představují atom vodíku; R'3 představuje methyl; R' představuje . pyridyl nebo kyanofenyl;

X' představuje CH₂; Y' představuje 0; R_xpředstavuje zbytek chlor v poloze ortho; R^ř _2a a R'_2b představují atom vodíku; R'₃ představuje methyl; R^ř představuje fenyl nebo 4-fluorfenyl;

X' představuje C₂H₄; Y' představuje O; Ri představuje zbytek chlor v poloze ortho; R'_2a a R'2_b představují atom vodíku; R'₃ představuje methyl; R' představuje fenyl.

6. Sloučenina obecného vzorce II podle nároku 5, ve kterém W' představuje R^ř-X'-C(Y')- a substituenty R' , X' , Y', R'i, R^ř2a, R' 2b a R'₃ představují v daném pořadí:

- 2-F₃C-Ph; CH₂; 0; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; CH₂; S; 2-C1; Η; H; Me;

« - 2-F₃C-Ph; NH; 0; 2-C1; Η; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; CH₂NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-C1; Me; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-C1; Η; H; Bz;

- 3-F₃C-Ph; NH; 0; 2-C1; Η; H; Me;

• · • :: : : . ...

• · · · 1¾ · * ' Z «Praven?sti^a .

4-F₃C-Ph; NH; O; 2-Cl; Η; H; Me; 2-isoPr-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Et; 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; Η; H; 2-terBu-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

1- naftyl; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

2- Ph-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-F₃CO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

2-F-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

2-Et-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-PhO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-Pr-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

2-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

2-EtOC(0)-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-MeS-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

2-morfolino-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

2, 6-isoPr-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me; 2,6-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me; 2,5-(MeO)-Ph; NH; 0; 2-Cl; H; H; Me; 2-MeO-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H, ; H; Me 2,4-(MeO)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me; 2-Cl-5-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me, 2-Me-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me; 2,3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me; 2,5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me; 2,5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

• · • · * · * Ůpraverip štrqga

2-Cl-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-Me-3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-Me-5-F-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2,3-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-F₃C-4-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; 2-NO₂-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-MeO-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2,5-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-MeO-5-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-Cl-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-Cl-5-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Pr; - 2-F₃C-Ph; NH; S ; 2-Cl; Η; H; Bu; - 3-Ph-6-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; - 2-F₃C-Ph; NH; S ; Η; H; H; Me; - 2-F₃C-Ph; NH; S ; 2-Cl; Η; H; Ph; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Pr; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Bu; - 2-NO₂-4-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; - 2-MeSO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; - 2-F₃C-4-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S ; 4-C1; Η; H; Bz; - 2-F₃C-Ph; NH; S ; 4-Cl; Η; H; Me; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S ; 2-Cl; Η; H; pentyl; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; hexyl; - 3,5-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 3-CI; Η; H; Bz;

- 2-NO₂-4-F-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-NO₂-4-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; 1-naftyl-methyl;

• · * · · · * Upráverig štrajvr

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; 3-indolyl-methyl;

- 2-MeS-5-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

> - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; Η; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

* - 2-NO₂-4-HO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-NO₂-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-NO₂-5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-NO₂-4-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; 4-MeO-Bz;

- 2-NO₂-4-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-Br-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; 4-HO-Bz;

- 2-F₃C-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; Η; Η; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; Ph-C₂H₄;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Η; H; EtOC₂H₄;

- 3-NO₂-2-pyridyl; NH; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 4-MeO-Ph; CH₂; O; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-indolyl; -; O; 2-Cl; Η; H; Me;

- 3-indolyl; CH₂; O; 2-Cl; Η; H; Me;

- 4-HO-Ph; C₂H₄; O; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; -; O; 2-Cl; Η; H; Me;

- 4-HO-Ph; CH₂; O; 2-Cl; Η; H; Me;

- 5-MeO-2-indolyl; -; O; 2-Cl; Η; H; Me;

» - 5-MeO-2-indolyl; -; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; CH₂; O; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; CH₂; S; 2-Cl; Η; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 4-C1; Η; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; CH₂; S; 2- Cl; Η; H; Me; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bu; - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bz;

• « ··· · * .·· ·

- 85 - .* * Upravená strefa

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S;

~ > - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S;

* - 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S;

- 2-pyridyl; NH; S; 2-Cl

- Ph; O; S; 2-Cl; Η; H;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S;

2-Me; H; H; Bu; 2-Me; H; H; Bz; 2-Cl; H; H; Ph-Ph; 2-Cl; H; H; cyklohexyl methyl; 2-Cl; H; H; (Me)₂NC₂H₄; 2-Cl; H; H; 3-HO-Bz;

; Η; H; Me;

Me,

2-Cl; Η; H; heptyl, ale také sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém W' představuje atom vodíku a substituenty R'i, R'_2a, R'_2b a R'₃představují v daném pořadí:

- 2-Cl; H; H; butyl; - 2-Cl; H; H; benzyl; - 2-Cl; H; H; ethyl; - 2-Cl; H; H; propyl; - 2-Cl; H; H; Ph; - 2-Cl; H; H; pentyl; - 2-Cl; H; H; hexyl; - 2-Cl; H; H; 4-HO-Bz; - 2-Cl; H; H; 4-MeO-Bz; - 2-Cl; H; H; 1-naftyl-methyl; - 2-Cl; H; H; 3-indolyl-methyl; - 2-Cl; H; H; Ph-C₂H₄; - 2-Cl; H; H; Ph-Ph; - 2-Cl; H; H; EtOC₂H₄; - 2-Cl; H; H; cyklohexylmethyl; - 2-Cl; H; H; 3-OH-Bz; - 2-Cl; H; H; (Me)₂NC₂H₄;

• · • · ·· · * · ·· · .· : J * Upráv&ná Štrajta .

- 4-C1; Η; H; Bz;

- 4-C1; Η; H; Me;

- 3-Cl; Η; H; benzyl;

- 3-CI; Η; H; Me;

^x - 2-Me; Η; H; butyl;

- 2-Me; Η; H; benzyl;

- 2-MeO; Η; H; butyl;

- 2-Cl; Η; H; heptyl;

- - 4-Cl; Η; H; hexyl;

- 4-Cl; Η; H; pentyl.

7. Sloučenina obecného vzorce II podle jednoho z nároků 5 až 6 jako léčivo.
8. Terapeutická kompozice obsahující jako účinnou složku alespoň jedno léčivo podle nároku 7 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.