CN109790181B - 桥连哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；如果n＝2或3，则R可以是相同或不同的；n是1、2或3；m是1、2或3；Ar是五元或六元杂芳基，所述杂芳基选自(II)、(III)、(IV)或(V)，其中R2是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；R3是氢或卤素；‑()m‑是–(CH2)m‑，或涉及其药物活性酸加成盐。所述化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA‑D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。

Description

桥连哌啶衍生物
本发明涉及式I的化合物，
Figure BDA0002002398580000011
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以是相同或不同的；
n是1、2或3；
m是1、2或3；
Ar是五元或六元杂芳基，所述杂芳基选自
Figure BDA0002002398580000012
其中
R2是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢或卤素；
-()m-是–(CH2)m-
或涉及其药物活性酸加成盐。
目前已经发现，本发明的式I的化合物是γ-分泌酶的调节剂，它们可以用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)，以及其他疾病如脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)、荷兰型(Dutch-type)遗传性脑出血伴淀粉样变性(hereditary cerebral hemorrhage withamyloidosis)(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)、拳击手痴呆(dementia pugilistica)和唐氏综合征(Down syndrome)。
阿尔茨海默病(AD)是造成老年痴呆的最常见的原因。病理学上，AD表征为脑部中淀粉样蛋白在胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，淀粉样肽来源自β-淀粉样前体蛋白(APP)，通过一系列蛋白水解剪切步骤得到。已经鉴定了若干形式的APP，其中最丰富的是氨基酸长度为695、751和770的蛋白质。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。Aβ肽来源于APP的相同结构域。
通过被称为β-分泌酶和γ-分泌酶的两个蛋白水解酶的相继作用，Aβ肽产生自APP。β-分泌酶首先剪切正好在跨膜结构域(TM)外的APP的胞外结构域从而产生APP的C端片段(CTFβ)，其包含TM和胞质结构域。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的若个相邻位置处剪切从而产生Aβ肽以及胞质片段。由γ-分泌酶介导的多种蛋白水解剪切产生具有不同链长度的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被认为是更致病的淀粉样肽，原因在于其强烈倾向于形成神经毒性聚集体。
β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶是由以下四个基本亚基构成的高分子量复合物：早老素(PS，包括PS1和PS2)，呆蛋白，前咽缺损蛋白1(APH-1)和早老素增强子2(PEN-2)。在
Figure BDA0002002398580000021
分辨率下人γ-分泌酶的原子结构已经公布(X.Bai,C.Yan,G.Yang,P.Lu,D.Ma,L.Sun,R.Zhou,S.H.W.Scheres,Y.Shi,Nature 2015,525,第212–217页。早老素带有催化位点并且代表一组非典型天冬氨酰蛋白酶，其在TM内剪切它们的底物并且其自身是多处分布的膜蛋白。γ-分泌酶的其他必要组分，呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物据信负责底物识别和募集。证实的γ-分泌酶的底物是APP以及Notch受体家族的蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性并且许多与APP和Notch不相关的其他膜蛋白已被报道在体外由γ-分泌酶剪切。
γ-分泌酶活性是Aβ肽的产生所绝对必需的。这已经通过遗传方式，即，早老素基因的切除以及低分子量抑制性化合物显示。根据AD的淀粉样级联蛋白假说，Aβ的产生和沉积是导致该病的最终原因。因此，据信γ-分泌酶的选择性且有效的抑制有可能用于预防和治疗AD。
治疗的备选方式是调节γ-分泌酶活性，其导致Aβ42产生的选择性减少。这将导致较短的Aβ同种型如Aβ38、Aβ37等的增加，较短的Aβ同种型不具有或具有减弱的聚集和形成斑块的能力，并且不是神经毒性的或神经毒性较低。在调节γ-分泌酶活性方面显示此作用的化合物包括某些非甾族抗炎药(NSAIDs)和相关的类似物(Weggen等，Nature(自然)，414(2001)212-16)。
因此，本发明的化合物将用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病，以及其他疾病如脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击手痴呆和唐氏综合征。
多篇文献描述了目前关于γ-分泌酶调节的知识，例如以下出版物：
Morihara等，J.Neurochem.(神经化学杂志)，83(2002)1009-12
Jantzen等，J.Neuroscience(神经科学杂志)，22(2002)226-54
Takahashi等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，278(2003)18644-70
Beher等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)279(2004)43419-26
Lleo等，Nature Med.(自然医学)10(2004)1065-6
Kukar等，Nature Med.(自然医学)11(2005)545-50
Perretto等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)48(2005)5705-20
Clarke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)281(2006)31279-89
Stock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机医药化学通讯)16(2006)2219–2223
Narlawar等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)49(2006)7588-91
Ebke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，286(2011)37181-86
Oehlich,Gijsen等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，54(2011)，669–698
Li等，Biochemistry(生物化学杂志)，52，(2013)，3197-3216
Hall等，Progress in Med.Chem.(医药化学进展)，53(2014)101-145
Bursavich等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，59(2016)DOI:10.1021/acs.jmedchem.5b01960
对于式I的化合物，使用以下定义：
如本文中使用的，术语“低级烷基”表示包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文中使用的，术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素替代，例如CF3、CHF2、CH2F、CHFCF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2C(CH3)2CF3、CH2CF2CF3、CH(CF3)2、CH2CF3、(CH2)2CF3、(CH2)3CF3、CH(CH3)CF3、CF2CF3等。优选的基团是CF3。
术语“低级烷氧基”表示如上所定义的低级烷基，该基团经由O原子连接。
术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示如上所定义的低级烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素替代。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的目的是式I的化合物，这些化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的药物中的用途，它们的制备以及基于根据本发明的式I的化合物的药物。
本发明进一步的目的是式I的化合物的所有形式的光学纯对映体、外消旋体或非对映异构体混合物。
本发明的一个目的是式I-1的化合物，
Figure BDA0002002398580000041
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以是相同或不同的；
n是1、2或3；
m是1、2或3；
R2是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
-()m-是–(CH2)m-
或其药学活性酸加成盐，例如以下化合物
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
4-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000051
-2-胺
4-(3-氟-4-甲基-苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000052
-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺，或
4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
本发明的一个进一步目的是式I-2的化合物，
Figure BDA0002002398580000061
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以是相同或不同的；
n是1、2或3；
m是1、2或3；
R2是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢或卤素；
-()m-是–(CH2)m-
或其药学活性酸加成盐，例如以下化合物
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000062
-2-胺
4-(3-氟-4-甲基-苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000071
-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000072
-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺，或
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺。
本发明的一个目的是式I-3的化合物，
Figure BDA0002002398580000081
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以是相同或不同的；
n是1、2或3；
m是1、2或3；
R2是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
-()m-是–(CH2)m-
或其药学活性酸加成盐，例如以下化合物
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000082
-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000083
-2-胺
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000084
-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺，或
4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺。
本发明的一个目的是式I-4的化合物，
Figure BDA0002002398580000091
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以是相同或不同的；
n是1、2或3；
m是1、2或3；
-()m-是–(CH2)m-
或其药学活性酸加成盐，例如以下化合物
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0002002398580000092
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺，或
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0002002398580000093
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000095
-2-胺。
本发明进一步的目的是下式的化合物
Figure BDA0002002398580000094
Figure BDA0002002398580000101
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以是相同或不同的；
n是1、2或3；
Ar是五元或六元杂芳基，所述杂芳基选自
Figure BDA0002002398580000102
其中
R2是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢或卤素；
或其药物活性酸加成盐。
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括：
a)将式9的化合物
Figure BDA0002002398580000103
与式10的化合物反应
Figure BDA0002002398580000104
得到式I的化合物
Figure BDA0002002398580000111
其中取代基具有如上所述的含义，并且，
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐；
更详细地，式I的化合物及其中间体可以通过方案1-4并且通过50个具体实施例的描述制备。
一般合成方案
类型Ia(m＝1)的衍生物的一般合成
方案1
Figure BDA0002002398580000112
按照方案1进行通式Ia(m＝1)的衍生物的制备。目标化合物的合成开始于将可商购获得的取代苯胺2亲核加成到氰亚胺基碳酸二苯酯(diphenyl cyanocarbonimidate)3上，从而以良好的产率得到中间体4。在用含有经保护的醇部分的亲电试剂[2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃]进行N-烷基化后，获得化合物5。与肼反应后，获得相应的三唑6。在标准酸性条件下对由四氢吡喃(THP)基团保护的醇进行去保护，以接近定量的产率得到7，用于形成8的Mitsunobu反应的醇前体。最后，Sandmeyer反应产生通用中间体溴代三唑9，其可以容易地与不同的类型10的胺进行Buchwald型反应，得到式Ia的最终产物。
类型Ib(m＝2)的衍生物的一般合成
方案2
Figure BDA0002002398580000121
按照方案2进行通式Ib(m＝2)的衍生物的制备。目标化合物的合成开始于将可商购获得的取代苯胺2亲核加成到氰亚胺基碳酸二苯酯3上，从而以良好的产率得到中间体4。在用含有经保护的醇部分的亲电试剂[2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃]进行N-烷基化后，获得化合物11。与肼反应后，获得相应的三唑12。在标准酸性条件下对由四氢吡喃(THP)基团保护的醇进行去保护，以接近定量的产率得到13，用于形成14的Mitsunobu反应的醇前体。最后，Sandmeyer反应产生通用中间体溴代三唑15，其可以容易地与不同的类型10的胺进行Buchwald型反应，得到式Ib的最终产物。
类型Ic(m＝3)的衍生物的一般合成
方案3
Figure BDA0002002398580000131
按照方案3进行通式Ic(m＝3)的衍生物的制备。目标化合物的合成开始于将可商购获得的取代苯胺2亲核加成到氰亚胺基碳酸二苯酯3上，从而以良好的产率得到中间体4。在用含有经保护的醇部分的亲电试剂[2-(4-溴丁氧基)四氢吡喃]进行N-烷基化后，获得化合物16。与肼反应后，获得相应的三唑17。在标准酸性条件下对由四氢吡喃(THP)基团保护的醇进行去保护，以接近定量的产率得到18，用于形成19的Mitsunobu反应的醇前体。最后，Sandmeyer反应产生通用中间体溴代三唑20，其可以容易地与不同的类型10的胺进行Buchwald型反应，得到式Ic的最终产物。
衍生物10的一般合成
方案4
Figure BDA0002002398580000132
方案1-3中使用的式10的化合物可以按照方案4制备，可以从N-[(1S,5R,8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯21(CAS847862-26-4)开始合成。21与通式Ar-X的杂环卤化物的偶联可以在热条件下在溶剂如乙醇或NMP中在碱如Et3N的存在下或通过在催化条件下(如例如钯(0)或铜(II)催化)利用置换反应而完成，得到式22的化合物。用酸例如三氟乙酸去保护后，获得式10的化合物。
所述杂环卤化物是可商购获得的，在文献中已知的因而它们可以通过本领域已知的方法制备或者备选地可以如说明书中所述制备。
根据在下文中给出的测试来研究所述化合物。
γ-分泌酶测定的描述
细胞γ-分泌酶测定
将过表达具有Swedish双突变(K595N/M596L)的人APP695的人神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/100μl铺平板在96孔板中，在包含10％FCS、0.2mg/l潮霉素B(Hygromycin B)的IMDM培养基中并且在37℃、5％CO2温育。
铺板后3-4小时，将化合物在培养基中稀释并作为1.5-倍浓缩物加入50μl以获得最终浓度。化合物温育进行24小时。最终剂量典型地以半对数步阶(step)，范围为从4μM降至0.0013μM，产生八点剂量响应曲线。
将仅使用载体和参比化合物的合适对照应用于该测定。Me2SO的终浓度为0.4％。
在37℃、5％CO2温育后，借助AlphaLisa测定试剂盒(人淀粉样蛋白β1-42试剂盒：Cat#AL203C，Perkin Elmer)使上清进行分泌Aβ42的定量。将20μl的细胞培养物上清转移至测定板。然后加入10μl的AlphaLisa偶联捕获抗体和生物素化检测抗体的混合物并在室温温育3小时，同时温和地振荡测定板。在进一步加入20μl的该供体珠粒之后，将测定板在室温温育30分钟并恒定振荡而没有暴露于直射光。然后利用内置程序利用在680nm的激发和在570nm的发射，将测定板在Paradigm AlphaLisa Reader上读数。
然后通过使用XLfit 5.3软件(IDBS)进行非线性回归拟合分析，利用测得的信号来计算关于Aβ42分泌抑制的IC50值。
下表中示出了所有化合物抑制Aβ42分泌(nM)的数据：
Figure BDA0002002398580000151
式I的化合物和式I的化合物的药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。所述药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸(dragée)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式给药。然而，给药也可以经直肠(例如以栓剂的形式)、经肠胃外(例如以注射液的形式)实现。给药也可以局部地(例如经皮给药或以滴眼剂或滴耳剂的形式)实现。
式(I)的化合物可以与药用惰性的、无机或有机载体一起加工以用于制备药物制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这种用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，这取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他在治疗上有价值的物质。
含有式I的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，用于制备所述药物的方法一样是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐以及(如果需要)一种或多种其他在治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。
根据本发明，式I的化合物以及其药用盐可用于控制或预防基于Aβ42分泌抑制的疾病，如阿尔茨海默病。
剂量可以在宽范围内变化并且当然将适合于每种特定情况下的个体需求。在口服给药的情形中，成人的每日剂量可以从约0.01mg变化至约1000mg的通式I的化合物或相应量的其药用盐。每日剂量可以以单一剂量给药或以分剂量给药，并且此外，当发现需要时，也可以超过该上限。
片剂制剂(湿法制粒)
Figure BDA0002002398580000161
Figure BDA0002002398580000171
制备方法
1.混合第1、2、3和4项并用纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.将颗粒通过合适的研磨装置。
4.加入第5项并混合三分钟；在合适的压机上压制。
胶囊制剂
Figure BDA0002002398580000172
制备方法
1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。
实验部分
提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅仅作为其代表。
一般
分析方法
HPLC(方法LCMS_快速梯度)
柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18,Rapid Resolution HT,2.1x30mm,1.8μm,Part.no.959731-902
溶剂A：水0.01％甲酸；溶剂B：乙腈(MeCN)
梯度：
时间[min] 流速[ml/min] ％A ％B
开始 0.8 97 3
0.2 1.0 97 3
1.7 1.0 3 97
2.0 1.0 3 97
2.1 1.0 97 3
缩写
在实验部分中使用以下缩写：
THF＝四氢呋喃；
TBME＝甲基-叔丁基醚；
DMF＝二甲基甲酰胺；
TLC＝薄层色谱；
RT＝室温，20-25℃。
中间体的制备
类型9的中间体(根据方案1)
Figure BDA0002002398580000181
中间体9-1：
2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002002398580000191
步骤1：将3,4-二氟苯胺(3.00g，23.20mmol)和氰亚胺基碳酸二苯酯(5.53g，23.20mmol)溶解在2-丙醇(64.00mL)中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗制品在真空中蒸发，并且通过柱色谱(Hept:EtOAc 100:0至50:50)纯化，得到(Z)-N’-氰基-N-(3,4-二氟苯基)亚胺基甲酸苯酯，为白色固体(5.00g，79％)。MS(ES+)m/z：274.1[M+H]+。
步骤2：将2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(5.74g，4.15mL，27.40mmol)、(Z)-N’-氰基-N-(3,4-二氟苯基)亚胺基甲酸苯酯(5.00g，18.30mmol)和K2CO3(5.06g，36.60mmol)在DMF(180mL)中的溶液在85℃加热过夜。加入额外量的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(5.74g，4.15mL，27.40mmol)和K2CO3(5.06g，36.60mmol)，并且将反应在100℃搅拌另外8小时，然后在75℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，倒在NH4Cl饱和水溶液之上，并且将产物用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中蒸发。然后将剩余物通过柱色谱使用(Hept:EtOAc 100:0至70:30)纯化，得到(Z)-N’-氰基-N-(3,4-二氟苯基)-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)亚胺基甲酸苯酯，为黄色油状物(1.75g，24％)。MS(ES+)m/z：402.2[M+H]+。
步骤3：向(Z)-N’-氰基-N-(3,4-二氟苯基)-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)亚胺基甲酸苯酯(1.75g，4.36mmol)在甲醇(12mL)中的溶液加入在H2O中的25％水合肼(873mg，864.00μl，4.36mmol)。将反应混合物在35℃搅拌1小时，然后在真空中蒸发，得到N3-(3,4-二氟苯基)-N3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(1.79g，91％)，将其在未经进一步纯化的情况下直接用于下一个步骤。(1.79g，91％)。MS(ES+)m/z：340.2[M+H]+。
步骤4：将N3-(3,4-二氟苯基)-N3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(1.79g，5.27mmol)的粗制品溶解在HCl 2M水溶液(9mL)和甲醇(43mL)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时并且在真空中浓缩。将剩余物用EtOAc稀释，并且用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并且将产物通过combiflash色谱(CH2Cl2:MeOH100:0至90:10)纯化，得到2-((5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3,4-二氟苯基)氨基)乙醇，为白色固体(0.39g，29％)。MS(ES+)m/z：256.2[M+H]+。
步骤5：向2-((5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3,4-二氟苯基)氨基)乙醇(50.00mg，196μmol)和三苯基膦(154mg，588μmol)的THF(4mL)溶液中加入DEAD(70mg，64μl，392μmol)，将反应在室温搅拌24小时。将反应在50℃搅拌另外7小时，然后加入一份额外量的三苯基膦(154mg，588μmol)、DEAD(70mg，64μl，392μmol)和THF(4mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤三次；将有机相用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中蒸发。使用combiflash色谱(CH2Cl2:MeOH 100:0至90:10)纯化粗制品，得到4-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺，为白色固体(7.2mg，15％)。MS(ES+)m/z：238.1[M+H]+。
步骤6：将叔丁腈(tert-Butyl nitrile)(232mg，268μl，2.0mmol)和溴化铜(452mg，96μl，2.0mmol)在CH3CN(40mL)中合并并且在60℃搅拌，之后逐滴加入4-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺(140mg，590μmol)在CH3CN(40mL)中的溶液。将反应混合物在75℃搅拌2小时，在真空中浓缩，用1M HCl稀释，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中蒸发。将粗制品通过combiflash色谱(Hept:EtOAc 100:0至50:50)纯化，得到2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(0.12g，69％)，为灰白色固体。MS(ES+)m/z：301.0和303.0[M+H]+。(Br同位素)。
中间体9-2：
2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002002398580000201
类似于中间体9-1的制备，从4-(三氟甲基)苯胺开始，制备0.12g的中间体2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(9-2)，为白色固体。MS(ES+)m/z：333.0和335.0[M+H]+。(Br同位素)
中间体9-3：
2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002002398580000211
类似于中间体9-1的制备，从2,3,4-三氟苯胺开始，制备0.12g的中间体2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(9-3)，为白色固体。MS(ES+)m/z：319.0和321.0[M+H]+。(Br同位素)
类型15的中间体
Figure BDA0002002398580000212
中间体15-1：
2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0002002398580000213
步骤1：将3,4-二氟苯胺(3.00g，23.20mmol)和氰亚胺基碳酸二苯酯(5.53g，23.20mmol)溶解在2-丙醇(64.00mL)中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗制品在真空中蒸发，并且通过柱色谱(Hept:EtOAc 100:0至50:50)纯化，得到(Z)-N’-氰基-N-(3,4-二氟苯基)亚胺基甲酸苯酯，为白色固体(5.00g，79％)。MS(ES+)m/z：274.1[M+H]+。
步骤2：将(Z)-N’-氰基-N-(3,4-二氟苯基)亚胺基甲酸苯酯(17.69g，64.70mmol)、2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(22.80g，17.10mL，97.10mmol)和K2CO3(17.90g，129.00mmol)在DMF(200mL)中的溶液在85℃加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并且将剩余物通过柱色谱(Hept:EtOAc 90:10至50:50)纯化，得到3-氰基-1-(3,4-二氟苯基)-2-苯基-1-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)异脲，为白色固体(26.90g，49％)。MS(ES+)m/z：416.2[M+H]+。
步骤3：向(Z)-苯基N’-氰基-N-(3,4-二氟苯基)-N-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)亚胺基甲酸酯(10.20g，24.60mmol)在MeOH(70mL)中的溶液中加入在水中的25％水合肼(4.92g，4.87mL，24.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，蒸发并且通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH 99:1至92.5:7.5)纯化，得到N3-(3,4-二氟苯基)-N3-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3,5-二胺，为无色泡沫状物(8.68g，78％)。MS(ES+)m/z：354.2[M+H]+。
步骤4：随后向N3-(3,4-二氟苯基)-N3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-4H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(6.75g，19.10mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入HCl 2M水溶液(30mL)。将反应混合物在室温搅拌90分钟并且在真空中浓缩。将剩余物用EtOAc稀释，并且用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，并且将产物通过combiflash色谱纯化，得到3-(N-(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3,4-二氟-苯胺基)丙-1-醇，为白色固体(5.14g，95％)。MS(ES+)m/z：270.1[M+H]+。
步骤5：在-15/-20℃，向3-((5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3,4-二氟苯基)氨基)丙-1-醇(4.55g，16.90mmol)在DMF(90mL)中的溶液中加入三苯基膦(6.65g，25.30mmol)。将混合物在-15/-20℃搅拌15分钟，然后在-30℃在20分钟内逐滴加入DEAD(4.55g，4.10mL，25.30mmol)。将混合物在-30℃搅拌90分钟。向反应混合物中加入水，然后在真空中浓缩，并且将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中蒸发。使用硅胶色谱(CH2Cl2:MeOH 99:1至96:4)纯化粗制品，得到4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺，为白色固体(3.41g，80％)。MS(ES+)m/z：252.1[M+H]+。
步骤6：在60℃，向亚硝酸叔丁酯(1.01g，1.17mL，8.86mmol)和溴化铜(1.98g，420μl，8.86mmol)在CH3CN(150mL)中的黑色溶液中逐滴加入在50mL CH3CN中的4-(3,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(1.63g，5.90mmol,)。在添加后，将反应混合物加热至75℃并且搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，用2mL的1M HCl稀释并且用EtOAc萃取3次。将有机层用硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制品通过色谱(CH2Cl2:MeOH99.5:0.5)纯化，得到2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，为浅黄色固体(1.86g，82％)。MS(ES+)m/z：315.0和317.0[M+H]+。(Br同位素)。
中间体15-2：
2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0002002398580000231
类似于中间体15-1的制备，从4-(三氟甲基)苯胺开始，制备32mg的中间体2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-2)，为白色固体。MS(ES+)m/z：347.0和349.0[M+H]+。(Br同位素)。
中间体15-3：
2-溴-4-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0002002398580000232
类似于中间体15-1的制备，从3,5-二氟苯胺开始，制备234mg的中间体2-溴-4-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-3)，为白色固体。MS(ES+)m/z：315.0和317.0[M+H]+。(Br同位素)。
中间体15-4：
2-溴-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0002002398580000233
类似于中间体15-1的制备，从3-氟-4-甲基-苯胺开始，制备662mg的中间体2-溴-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-4)，为浅黄色油状物。MS(ES+)m/z：311.0和313.0[M+H]+。(Br同位素)。
中间体15-5：
2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0002002398580000241
类似于中间体15-1的制备，从2,3,4-三氟苯胺开始，制备134mg的中间体2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-5)，为浅褐色固体。MS(ES+)m/z：333.0和335.0[M+H]+。(Br同位素)。
中间体15-6：
2-溴-4-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0002002398580000242
类似于中间体15-1的制备，从3-氟苯胺开始，制备210mg的中间体2-溴-4-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-6)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：297.0和299.0[M+H]+。(Br同位素)。
中间体15-7：
2-溴-4-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0002002398580000243
类似于中间体15-1的制备，从4-氟苯胺开始，制备1.11g的中间体2-溴-4-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-7)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：297.0和299.0[M+H]+。(Br同位素)。
中间体15-8：
2-溴-4-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0002002398580000244
类似于中间体15-1的制备，从3-氯苯胺开始，制备1.06g的中间体2-溴-4-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-8)，为白色固体。MS(ES+)m/z：313.0和315.0[M+H]+。(Br同位素)。
中间体15-9：
2-溴-4-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0002002398580000251
类似于中间体15-1的制备，从2-氟苯胺开始，制备1.05g的中间体2-溴-4-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-9)，为白色固体。MS(ES+)m/z：297.1和299.1[M+H]+。(Br同位素)。
中间体15-10：
2-溴-4-[2-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0002002398580000252
类似于中间体15-1的制备，从2-(三氟甲基)苯胺开始，制备0.90g的中间体2-溴-4-[2-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-10)，为白色固体。MS(ES+)m/z：347.1和349.1[M+H]+。(Br同位素)。
中间体15-11：
2-溴-4-(4-氯苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0002002398580000253
类似于中间体15-1的制备，从4-氯苯胺开始，制备1.2g的中间体2-溴-4-(4-氯苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-11)，为白色固体。MS(ES+)m/z：313.1和315.1[M+H]+。(Br同位素)。
中间体15-12：
2-溴-4-苯基-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0002002398580000261
类似于中间体15-1的制备，从苯胺开始，制备240mg的中间体2-溴-4-苯基-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-12)，为白色固体。MS(ES+)m/z：279.0和281.0[M+H]+。(Br同位素)。
中间体15-13：
2-溴-4-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0002002398580000262
类似于中间体15-1的制备，从4-甲氧基苯胺开始，制备1.05g的中间体2-溴-4-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-13)，为白色固体。MS(ES+)m/z：309.1和311.1[M+H]+。(Br同位素)。
中间体15-14：
2-溴-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0002002398580000263
类似于中间体15-1的制备，从4-(三氟甲氧基)苯胺开始，制备1.10g的中间体2-溴-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-14)，为白色固体。MS(ES+)m/z：363.1和365.1[M+H]+。(Br同位素)。
中间体15-15：
2-溴-4-(2-氯苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0002002398580000271
类似于中间体15-1的制备，从2-氯苯胺开始，制备1.06g的中间体2-溴-4-(2-氯苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-15)，为白色固体。MS(ES+)m/z：313.0和315.0[M+H]+。(Br同位素)。
类型20的中间体
Figure BDA0002002398580000272
中间体20-1：
2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000274
Figure BDA0002002398580000273
步骤1：将3,4-二氟苯胺(3.00g，23.20mmol)和氰亚胺基碳酸二苯酯(5.53g，23.20mmol)溶解在2-丙醇(64.00mL)中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗制品在真空中蒸发，并且通过柱色谱(Hept:EtOAc 100:0至50:50)纯化，得到(Z)-N’-氰基-N-(3,4-二氟苯基)亚胺基甲酸苯酯，为白色固体(5.00g，79％)。MS(ES+)m/z：274.1[M+H]+。
步骤2：将(Z)-N’-氰基-N-(3,4-二氟苯基)亚胺基甲酸苯酯(10.0g，36.6mmol)、2-(3-溴丁氧基)四氢-2H-吡喃(13.30g，54.90mmol)和K2CO3(10.10g，73.20mmol)在DMF(350mL)中的溶液在85℃加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并且将剩余物通过柱色谱(Hept:EtOAc 90:10至50:50)纯化，得到3-氰基-1-(3,4-二氟苯基)-2-苯基-1-(4-四氢吡喃-2-基氧基丁基)异脲，为无色油状物(5.31g，34％)。MS(ES+)m/z：430.2[M+H]+。
步骤3：向3-氰基-1-(3,4-二氟苯基)-2-苯基-1-(4-四氢吡喃-2-基氧基丁基)异脲(5.29g，12.30mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中加入在水中的25％水合肼(2.47g，2.44mL，12.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌7小时，蒸发并且通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH 99:1至92.5:7.5)纯化，得到N3-(3,4-二氟苯基)-N3-(3-四氢吡喃-2-基氧基丁基)-4H-1,2,4-三唑-3,5-二胺，为无色油状物(3.54g，78％)。MS(ES+)m/z：368.2[M+H]+。
步骤4：向N3-(3,4-二氟苯基)-N3-(3-四氢吡喃-2-基氧基丁基)-4H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(3.50g，9.53mmol)在MeOH(85mL)中的溶液中加入HCl 2M水溶液(17mL)。将反应混合物在室温搅拌90分钟并且在真空中浓缩。将剩余物用EtOAc稀释，并且用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，并且将产物通过combiflash色谱纯化，得到4-(N-(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3,4-二氟-苯胺基)丁-1-醇，为白色固体(2.51g，93％)。MS(ES+)m/z：284.1[M+H]+。
步骤5：在0℃，在15分钟内将在THF中的0.5M氰基亚甲基三甲基正膦(8.47mL，4.24mmol)逐滴加入至4-((5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3,4-二氟苯基)氨基)丁-1-醇(1.00g，3.53mmol)在THF(120mL)中的溶液(处于0℃)中，并且在室温搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，并且将粗制品用EtOAc稀释并且用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中蒸发。使用硅胶色谱(CH2Cl2:MeOH 99:1至96:4)纯化粗制品，得到4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000281
-2-胺，为白色固体(0.2g，21％)。MS(ES+)m/z：266.1[M+H]+。
步骤6：在60℃，向亚硝酸叔丁酯(115mg，0.13mL，1.01mmol)和溴化铜(225mg，47.7μl，1.01mmol)在CH3CN(15mL)中的黑色溶液中逐滴加入在25mL CH3CN中的4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000282
-2-胺(178mg，0.671mmol,)。在添加后，将反应混合物加热至75℃并且搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，用2mL的1M HCl稀释并且用EtOAc萃取3次。将有机层用硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制品通过色谱(CH2Cl2:MeOH 99.5:0.5)纯化，得到2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000283
，为浅黄色油状物(0.13g，58％)。MS(ES+)m/z：329.0和331.0[M+H]+。(Br同位素)。
中间体20-2：
2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000293
Figure BDA0002002398580000291
类似于中间体20-1的制备，从4-(三氟甲基)苯胺开始，制备72mg的中间体2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000294
(20-2)，为白色固体。MS(ES+)m/z：361.0和363.0[M+H]+。(Br同位素)。
类型10的中间体
中间体10-1：
(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002002398580000292
步骤1：在密封管中，将N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.21mmol)溶解在EtOH(10mL)中，并且加入4-氯-6-甲基嘧啶(869mg，6.63mmol)，随后加入三乙胺(894mg，1.23mL，8.84mmol)。将反应混合物在130℃搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将剩余物用20mL CH2Cl2和20mL水稀释。将有机相用CH2Cl2(3x 20mL)萃取，用MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(496mg，71％产率)。MS(ES+)m/z：319.2[(M+H)+]
步骤2：向N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(260mg，817μmol)在CH2Cl2(8mL)中的浅黄色溶液中加入TFA(931mg，629μl，8.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩。将粗制物料通过离子交换柱(Si-SCX-2，10g，用MeOH洗涤并且用MeOH(NH3 2M)释放)纯化，得到(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺10-1(195mg，804μmol，98.5％产率)，将其在未经进一步纯化的情况下用于下一个步骤。MS(ES+)m/z:219.2[(M+H)+]
中间体10-2：
(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002002398580000301
步骤1：类似于中间体10-1(步骤1)的制备，在密封管中，在100℃并且使用EtOH作为溶剂，在三乙胺(358mg，493μl，3.53mmol)的存在下，由N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，884μmol)和4-氯-5-氟-6-甲基嘧啶(194mg，1.33mmol)获得N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(255mg，758μmol，86％产率)。MS(ES+)m/z：337.3[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体10-1(步骤2)的制备，在CH2Cl2中，在HCl 37％水溶液(445mg，371μl，4.51mmol)的存在下，由N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(253mg，752μmol)获得(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(170mg，719μmol，96％产率)，为白色固体，并且将其在不经进一步纯化的情况下直接用于下一个步骤。MS(ES+)m/z：237.1[(M+H)+]。
中间体10-3：
(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002002398580000302
步骤1：类似于中间体10-1(步骤1)的制备，在密封管中，在100℃，使用EtOH作为溶剂，在三乙胺(447mg，616μl，4.42mmol)的存在下，由N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.1mmol)和4-氯-6-氟-嘧啶(220mg，1.66mmol)获得N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(329mg，88％产率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：339.2[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体10-1(步骤2)的制备，在CH2Cl2中，在HCl 37％(567mg，473μl，5.76mmol)的存在下，由N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(325mg，959μmol)获得(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(230mg，100％产率)，为白色固体，并且将其在不经进一步纯化的情况下直接用于下一个步骤。MS(ES+)m/z：239.2[(M+H)+]。
中间体10-4：
(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002002398580000311
步骤1：类似于中间体10-1(步骤1)的制备，在密封管中，在100℃，使用DMF作为溶剂，在K2CO3(458mg，3.31mmol)的存在下，由N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.1mmol)和4-碘-6-甲氧基嘧啶(391mg，1.66mmol)获得N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(315mg，85％产率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：335.2[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体10-1(步骤2)的制备，在CH2Cl2中，在TFA(1.13g，760μl，9.87mmol)的存在下，由N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(330mg，987μmol)获得(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(222mg，96％产率)，为白色固体，并且将其在不经进一步纯化的情况下直接用于下一个步骤。MS(ES+)m/z：235.2[(M+H)+]。
中间体10-5：
(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002002398580000312
步骤1：类似于中间体10-1(步骤1)的制备，在密封管中，在150℃，使用NMP作为溶剂，在DIPEA(964mg，1.3mL，7.46mmol)的存在下，由N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.57g，6.87mmol)和4-碘-2-(三氟甲基)吡啶(1.5g，5.33mmol)获得N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.37g，70％产率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：372.2[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体10-1(步骤2)的制备，在CH2Cl2中，在HCl 37％(1.68g，1.4mL，17mmol)的存在下，由N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.05g，2.82mmol)获得(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(735mg，96％产率)，为白色固体，并且将其在不经进一步纯化的情况下直接用于下一个步骤。MS(ES+)m/z：272.2[(M+H)+]。
中间体10-6：
(1R,5S,8S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002002398580000321
步骤1：类似于中间体10-1(步骤1)的制备，在密封管中，在150℃，使用NMP作为溶剂，在DIPEA(137mg，0.185mL，1.06mmol)的存在下，由N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.53mmol)和2-氯-4-氟-吡啶(76mg，0.58mmol)获得N-[(1R,5S,8S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，82％产率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：338.2[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体10-1(步骤2)的制备，在CH2Cl2中，在HCl 37％(257mg，214μl，2.61mmol)的存在下，由N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(147mg，435μmol)获得(1R,5S,8S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(90mg，87％产率)，为白色固体，并且将其在不经进一步纯化的情况下直接用于下一个步骤。MS(ES+)m/z：238.1[(M+H)+]。
中间体10-7：
(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002002398580000331
步骤1：类似于中间体10-1(步骤1)的制备，在密封管中，在140℃，使用NMP作为溶剂，在DIPEA(2.28g，3.09mL，17.70mmol)的存在下，由N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，8.84mmol)和4-氟-2-甲氧基吡啶(1.12g，8.84mmol)获得N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.42g，48％)，为白色固体。MS(ES+)m/z：334.3[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体10-1(步骤2)的制备，在CH2Cl2中，在TFA(7.38g，5.0mL，15.2mmol)的存在下，由N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.42g，4.26mmol)获得(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(0.89g，89％)，为白色固体，并且将其在不经进一步纯化的情况下直接用于下一个步骤。MS(ES+)m/z：234.2[(M+H)+]。
中间体10-8：
(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002002398580000332
步骤1：类似于中间体10-1(步骤1)的制备，在密封管中，在90℃，使用EtOH作为溶剂，在Et3N(3.63g，5.0mL，35.9mmol)的存在下，由N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，8.84mmol)和3,5-二氯哒嗪(2.0g，13.4mmol)获得N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.71g，54％)，为白色固体。MS(ES+)m/z：339.2[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体10-1(步骤2)的制备，在CH2Cl2中，在HCl 37％(1.61g，1.34mL，16.3mmol)的存在下，由N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(0.93g，2.72mmol)获得(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(0.65g，100％)，为白色固体，并且将其在不经进一步纯化的情况下直接用于下一个步骤。MS(ES+)m/z：239.1[(M+H)+]。
中间体10-9：
(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002002398580000341
步骤1：在密封管中，向N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(963mg，2.70mmol)在MeOH(22mL)中的溶液中加入NaOMe的甲醇溶液(25％，1.9mL，8.3mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜。将反应混合物吸附在IsoluteHM-N上，并且柱色谱得到N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(362mg，38％)，为白色固体。MS(ES+)m/z：335.2[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体10-1(步骤2)的制备，在CH2Cl2中，在TFA(1.12g，0.76mL，9.86mmol)的存在下，由N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(0.93g，2.72mmol)获得(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(225mg，96％)，为白色固体，并且将其在不经进一步纯化的情况下直接用于下一个步骤。MS(ES+)m/z：235.2[(M+H)+]。
中间体10-10：
(1R,5S,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0002002398580000342
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002002398580000343
步骤1：向N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.1mmol)在EtOH(4mL)中的浅黄色溶液中加入碳酸氢钠(102mg，1.22mmol)，随后加入溴化氰(129mg，1.22mmol)。将反应在室温搅拌过夜，并且将悬浮液滤出并用一些EtOH洗涤。将粗制反应混合物在真空中浓缩，并且将剩余物通过急骤色谱(硅胶，12g，在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到N-[(1R,5S,8S)-3-氰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色固体(216mg，78％)。MS(ES+)m/z：252.2[(M+H)+]。
步骤2：将N-[(1R,5S,8S)-3-氰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，796μmol)溶解在EtOH(20mL)中，并且加入N-羟基乙脒(hydroxyacetimidamide)((70.7mg，955μmol)和氯化锌((130mg，955μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。加入HCl37％(199μl，2.39mmol)，并且将反应混合物温热并且在60°搅拌3小时。在真空中除去溶剂。将剩余物用25mL饱和NaHCO3吸收并且用CH2Cl2(3x 25mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将粗制物料通过急骤色谱(硅胶，在CH2Cl2中的0％至10％MeOH，最后使用在MeOH中的7M NH3)纯化，得到(1R,5S,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0002002398580000351
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，为灰白色粉末(126mg，76％产率)。MS(ES+)m/z：209.1[(M+H)+]。
一般方法1：Buchwald偶联反应
向中间体9、15或20在1,4-二
Figure BDA0002002398580000352
烷中的溶液中加入1.1当量的中间体10。将反应混合物脱气，并且加入钯催化剂[二溴-双-(叔丁基)-膦-钯(0.1当量，CAS185812-86-6)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)CAS51364-51-3，在2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯CAS564483-19-8的存在下]和NaOtBu(2.1当量)。将反应混合物在100℃加热直至反应完成(通常为2至8小时)，并且在真空中浓缩。通过柱色谱或反相制备型HPLC进行纯化，得到所需产物。
实施例1
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000353
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)和(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-5)制备13mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：506.2[(M+H)+]。
实施例2
N-[(1R,5S,8S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000361
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)和(1R,5S,8S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-6)制备15mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：472.1[(M+H)+]。
实施例3
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000362
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-1)制备26mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：453.2[(M+H)+]。
实施例4
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
Figure BDA0002002398580000371
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(9-1)和(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-5)制备40mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：492.3[(M+H)+]。
实施例5
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
Figure BDA0002002398580000372
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(9-1)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-1)制备24mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：439.3[(M+H)+]。
实施例6
4-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000373
使用一般方法1，由2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-2)和(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-5)制备12mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：538.2[(M+H)+]。
实施例7
4-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000384
-2-胺
Figure BDA0002002398580000381
使用一般方法1，由2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000385
(20-2)和(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-5)制备12mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：552.2[(M+H)+]。
实施例8
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000382
使用一般方法1，由2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-2)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-1)制备21mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：484.2[(M+H)+]。
实施例9
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000386
-2-胺
Figure BDA0002002398580000383
使用一般方法1，由2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000387
(20-2)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-1)制备19mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：499.2[(M+H)+]。
实施例10
4-(3-氟-4-甲基-苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000391
使用一般方法1，由2-溴-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-4)和(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-5)制备34mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：502.2[(M+H)+]。
实施例11
4-(3-氟-4-甲基-苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000392
使用一般方法1，由2-溴-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-4)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-1)制备29mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：449.2[(M+H)+]。
实施例12
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
Figure BDA0002002398580000401
使用一般方法1，由2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(9-2)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-1)制备35mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：471.3[(M+H)+]。
实施例13
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000402
使用一般方法1，由2-溴-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-4)和(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-3)制备4mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：469.2[(M+H)+]。
实施例14
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000403
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-4)制备29mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：469.2[(M+H)+]。
实施例15
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0002002398580000411
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000412
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)和(1R,5S,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0002002398580000413
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-10)制备16mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：443.2[(M+H)+]。
实施例16
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000414
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)和(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-8)制备12mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：473.1[(M+H)+]。
实施例17
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000415
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)和(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-3)制备4mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：473.1[(M+H)+]。
实施例18
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000421
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-9)制备24mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：469.2[(M+H)+]。
实施例19
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000422
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)和(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-2)制备9mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：471.2[(M+H)+]。
实施例20
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000431
步骤1：使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)和(1R,5S,8S)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(可商购获得)制备130mg的(1R,5S,8S)-8-[[4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS(ES+)m/z：461.2[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体10-1(步骤2)的制备，在CH2Cl2中，在TFA(475mg，0.321mL，4.17mmol)的存在下，由(1R,5S,8S)-8-[[4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(128mg，0.278mmol)获得N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(94mg，94％)，为浅黄色油状物，并且将其在不经进一步纯化的情况下直接用于下一个步骤。MS(ES+)m/z：361.2[(M+H)+]。
步骤3：向N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(30mg，0.083mmol)在NMP(1mL)中的溶液中加入5-氯-3-甲基哒嗪(10.7mg，0.083mmol)和DIPEA(32.3mg，43.6μL,0.25mmol)。将反应混合物在110℃加热4小时，在真空中浓缩，之后通过反相制备型HPLC纯化得到4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(4mg，12％)，为白色固体。MS(ES+)m/z：453.2[(M+H)+]。
实施例21
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000441
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-1)和(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-7)制备7mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：468.2[(M+H)+]。
实施例22
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000444
-2-胺
Figure BDA0002002398580000442
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000445
(20-1)和(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-5)制备6mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：520.2[(M+H)+]。
实施例23
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000446
-2-胺
Figure BDA0002002398580000443
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000447
(20-1)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-1)制备12mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：467.2[(M+H)+]。
实施例24
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000455
-2-胺
Figure BDA0002002398580000451
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000456
(20-1)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-4)制备7mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：483.2[(M+H)+]。
实施例25
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000457
-2-胺
Figure BDA0002002398580000452
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000458
(20-1)和(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-8)制备4mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：487.2[(M+H)+]。
实施例26
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0002002398580000453
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000459
-2-胺
Figure BDA0002002398580000454
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000463
(20-1)和(1R,5S,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0002002398580000468
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-10)制备5mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：457.2[(M+H)+]。
实施例27
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000464
-2-胺
Figure BDA0002002398580000461
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000465
(20-1)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-9)制备6mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：483.2[(M+H)+]。
实施例28
4-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000466
-2-胺
Figure BDA0002002398580000462
类似于实施例20，由2-溴-4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002002398580000467
(20-1)制备6mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：467.2[(M+H)+]。
实施例29
N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000471
使用一般方法1，由2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-5)和(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-5)制备22mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：524.0[(M+H)+]。
实施例30
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000472
使用一般方法1，由2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-5)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-1)制备9mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：471.2[(M+H)+]。
实施例31
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000473
使用一般方法1，由2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-5)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-4)制备10mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：487.2[(M+H)+]。
实施例32
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000481
使用一般方法1，由2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-5)和(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-8)制备22mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：491.1[(M+H)+]。
实施例33
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000482
使用一般方法1，由2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-5)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-9)制备12mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：487.2[(M+H)+]。
实施例34
4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000483
使用一般方法1，由2-溴-4-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-6)和(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-5)制备20mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：488.2[(M+H)+]。
实施例35
4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000491
使用一般方法1，由2-溴-4-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-6)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-1)制备14mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：435.2[(M+H)+]。
实施例36
4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000492
使用一般方法1，由2-溴-4-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-7)和(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-5)制备14mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：488.2[(M+H)+]。
实施例37
4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000493
使用一般方法1，由2-溴-4-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-7)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-1)制备7mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：435.2[(M+H)+]。
实施例38
4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000501
使用一般方法1，由2-溴-4-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-7)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-4)制备11mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：451.3[(M+H)+]。
实施例39
4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000502
使用一般方法1，由2-溴-4-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-7)和(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-7)制备7mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：450.2[(M+H)+]。
实施例40
4-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000511
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-3)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-1)制备7mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：453.2[(M+H)+]。
实施例41
4-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000512
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-3)和(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-5)制备8mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：506.2[(M+H)+]。
实施例42
4-(4-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000513
使用一般方法1，由2-溴-4-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-7)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-9)制备9mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：451.2[(M+H)+]。
实施例43
N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000521
使用一般方法1，由2-溴-4-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-7)和(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-2)制备9mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：453.2[(M+H)+]。
实施例44
4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000522
使用一般方法1，由2-溴-4-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-6)和(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-8)制备12mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：451.2[(M+H)+]。
实施例45
N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000523
使用一般方法1，由2-溴-4-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-6)和(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-2)制备8mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：453.2[(M+H)+]。
实施例46
4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000531
使用一般方法1，由2-溴-4-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-6)和(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-7)制备36mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：450.2[(M+H)+]。
实施例47
4-(3-氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000532
使用一般方法1，由2-溴-4-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-6)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-4)制备3mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：451.2[(M+H)+]。
实施例48
N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2,3,4-三氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
Figure BDA0002002398580000533
使用一般方法1，由2-溴-4-(2,3,4-三氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(9-3)和(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-1)制备40mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：457.3[(M+H)+]。
实施例49
4-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000541
使用一般方法1，由2-溴-4-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-3)和(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-7)制备6mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：468.2[(M+H)+]。
实施例50
4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002002398580000542
使用一般方法1，由2-溴-4-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15-13)和(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(10-5)制备48mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：500.2[(M+H)+]。

Claims (13)

1.一种式I的化合物，
Figure FDA0003008038160000011
其中
R1是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以是相同或不同的；
n是1、2或3；
m是1、2或3；
Ar是五元或六元杂芳基，所述杂芳基选自
Figure FDA0003008038160000012
其中
R2是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素或C1-7烷氧基；
R3是氢或卤素；
-()m-是-(CH2)m-
或其药物活性酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的式I-1的化合物，
Figure FDA0003008038160000013
其中
R1是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以是相同或不同的；
n是1、2或3；
m是1、2或3；
R2是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素或C1-7烷氧基；
-()m-是-(CH2)m-
或其药物活性酸加成盐。
3.根据权利要求2所述的式I-1的化合物，所述化合物是
4-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-胺
4-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂
Figure FDA0003008038160000021
-2-胺
4-(3-氟-4-甲基-苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂
Figure FDA0003008038160000022
-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2，3，4-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(3-氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(4-氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(4-氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1] 辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(3，5-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(3-氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(3，5-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺，或
4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺。
4.根据权利要求1所述的式I-2的化合物，
Figure FDA0003008038160000031
其中
R1是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以是相同或不同的；
n是1、2或3；
m是1、2或3；
R2是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素或C1-7烷氧基；
R3是氢或卤素；
-()m-是-(CH2)m-
或其药物活性酸加成盐。
5.根据权利要求4所述的式I-2的化合物，所述化合物是
4-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂
Figure FDA0003008038160000041
-2-胺
4-(3-氟-4-甲基-苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3，2.1]辛-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂
Figure FDA0003008038160000042
-2-胺
4-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂
Figure FDA0003008038160000043
-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2，3，4-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2，3，4-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(3-氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(4-氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(4-氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(3，5-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(3-氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺，或
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2，3，4-三氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-胺。
6.根据权利要求1所述的式1-3的化合物，
Figure FDA0003008038160000051
其中
R1是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以是相同或不同的；
n是1、2或3；
m是1、2或3；
R2是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素或C1-7烷氧基；
-()m-是-(CH2)m-
或其药物活性酸加成盐。
7.根据权利要求6所述的式I-3的化合物，所述化合物是
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂
Figure FDA0003008038160000052
-2-胺
4-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂
Figure FDA0003008038160000062
-2-胺
4-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂
Figure FDA0003008038160000063
-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2，3，4-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-4-(2，3，4-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
4-(4-氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺，或
4-(3-氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺。
8.根据权利要求1所述的式I-4的化合物，
Figure FDA0003008038160000061
其中
R1是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以是相同或不同的；
n是1、2或3；
m是1、2或3；
-()m-是-(CH2)m-
或其药物活性酸加成盐。
9.根据权利要求8所述的式I-4的化合物，所述化合物是
4-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003008038160000065
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺，或
4-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003008038160000066
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂
Figure FDA0003008038160000064
-2-胺。
10.一种用于制备如权利要求1所限定的式I的化合物的方法，所述方法包括：
a)将式9的化合物
Figure FDA0003008038160000071
与式10的化合物反应
Figure FDA0003008038160000072
得到式I的化合物
Figure FDA0003008038160000073
其中取代基具有如权利要求1中所述的含义，并且，
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
11.一种药物，所述药物包含一种或多种如权利要求1-9中任一项所述的化合物以及药用赋形剂。
12.根据权利要求11所述的药物，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、多发性脑梗死性痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
13.权利要求1-9中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、多发性脑梗死性痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
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