JPS6219590A - ４−置換１０−シアノメチレン−チエノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン、その製法及び用途 - Google Patents
４−置換１０−シアノメチレン−チエノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン、その製法及び用途Info
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- JPS6219590A JPS6219590A JP61161009A JP16100986A JPS6219590A JP S6219590 A JPS6219590 A JP S6219590A JP 61161009 A JP61161009 A JP 61161009A JP 16100986 A JP16100986 A JP 16100986A JP S6219590 A JPS6219590 A JP S6219590A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な４０位で置換された１０−シアノメチ
レン−チエノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン、その製
造法及びこの化合物を有効成分とする医薬（鎮静剤、睡
眠剤、精神安定剤、筋弛緩剤、抗パーキンソン症剤等）
に関する。
レン−チエノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン、その製
造法及びこの化合物を有効成分とする医薬（鎮静剤、睡
眠剤、精神安定剤、筋弛緩剤、抗パーキンソン症剤等）
に関する。
中心の７員複素環（この環は塩基性置換基例えばＮ−メ
チルピペラジン基により置換されていてもよい）へのジ
ベンゾ構造を有する３環系化合物が、神経弛緩作用を有
することは公知である。その６環化合物の例は、例えば
アルッナイミツテルフオルシュング２５巻７１２〜７２
０頁（１９７５年）の綜説から知られるように、ジベン
ゾ［ｂ、ｅ ］ （１，４）−ジアゼピン（クロザピ／
）、ジベンゾ［ｂ、ｆ］ Ｃ１，４］−チアゼピン（ク
ロチアピン）、ジベンゾＣｂ、ｆ ） （Ｌ４〕−オキ
サゼピン（ロキサピン）又はモルフアントリジン（ペル
ラピン）のＮ−メチルピペラジン誘導体である。西独特
許出願公開２．９１８７７８号及び同５０５７９７１号
各明細書には、６−置換１１−アルキレン−モルフアン
トリジンならびに５−置換９−シアノメチレン−ジチェ
ノＣ３１４ｂ ： ４’＋３’ ｅ ）アゼピンが、
価値ある薬理上の性質を有することが記載されている。
チルピペラジン基により置換されていてもよい）へのジ
ベンゾ構造を有する３環系化合物が、神経弛緩作用を有
することは公知である。その６環化合物の例は、例えば
アルッナイミツテルフオルシュング２５巻７１２〜７２
０頁（１９７５年）の綜説から知られるように、ジベン
ゾ［ｂ、ｅ ］ （１，４）−ジアゼピン（クロザピ／
）、ジベンゾ［ｂ、ｆ］ Ｃ１，４］−チアゼピン（ク
ロチアピン）、ジベンゾＣｂ、ｆ ） （Ｌ４〕−オキ
サゼピン（ロキサピン）又はモルフアントリジン（ペル
ラピン）のＮ−メチルピペラジン誘導体である。西独特
許出願公開２．９１８７７８号及び同５０５７９７１号
各明細書には、６−置換１１−アルキレン−モルフアン
トリジンならびに５−置換９−シアノメチレン−ジチェ
ノＣ３１４ｂ ： ４’＋３’ ｅ ）アゼピンが、
価値ある薬理上の性質を有することが記載されている。
本発明者らは、次式
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、トＩＪフルオルメチル基又は
１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、Ａ
はアミン基−ＮＲ”Ｒ”で、Ｒ１及びＲ２はそれが結合
する窒素原子と一緒になって５員ないし７員の飽和環を
意味し、これは他の異種原子として１個の窒素原子又は
酸素原子を含有してもよく、この場合追加として存在す
る窒素原子は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、
２〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ア
ルキル基及びアルコキシ基中に１〜６個の炭素原子を有
するアルコキシアルキル基、シクロアルキル環中に３〜
７個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシク
ロアルキルメチル基又は２〜５個の炭素原子を有するア
ルキニル基により置換されていてもよく、そしてさらに
Ｎ−オキシドの形の酸素原子により置換されていてもよ
く、あるいはＡはアミン基−ＮＨＲ”で、Ｒ３は２〜７
個の炭素原子を有するアミノアルキル基を意味し、この
場合アミン窒素原子は１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基により置換されていてもよく又は５員ないし７員
の飽和環の構成部分であってもよく、この環はさらに他
の異種原子として１個の窒素原子又は酸素原子を含有し
てもよく、この場合存在する窒素原子は１〜３個の炭素
原子、を有するアルキル基又は２〜６個の炭素原子を有
するヒドロキシアルキル基により置換されていてもよい
）で表わされる４−置換１０−シアノメチレン−チエノ
〔４，３−ｅ）ペンゾーアセヒン及びその生理的に容認
される酸付加塩が、優れた薬理作用を有することを見出
した。
原子を有するアルキル基、トＩＪフルオルメチル基又は
１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、Ａ
はアミン基−ＮＲ”Ｒ”で、Ｒ１及びＲ２はそれが結合
する窒素原子と一緒になって５員ないし７員の飽和環を
意味し、これは他の異種原子として１個の窒素原子又は
酸素原子を含有してもよく、この場合追加として存在す
る窒素原子は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、
２〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ア
ルキル基及びアルコキシ基中に１〜６個の炭素原子を有
するアルコキシアルキル基、シクロアルキル環中に３〜
７個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシク
ロアルキルメチル基又は２〜５個の炭素原子を有するア
ルキニル基により置換されていてもよく、そしてさらに
Ｎ−オキシドの形の酸素原子により置換されていてもよ
く、あるいはＡはアミン基−ＮＨＲ”で、Ｒ３は２〜７
個の炭素原子を有するアミノアルキル基を意味し、この
場合アミン窒素原子は１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基により置換されていてもよく又は５員ないし７員
の飽和環の構成部分であってもよく、この環はさらに他
の異種原子として１個の窒素原子又は酸素原子を含有し
てもよく、この場合存在する窒素原子は１〜３個の炭素
原子、を有するアルキル基又は２〜６個の炭素原子を有
するヒドロキシアルキル基により置換されていてもよい
）で表わされる４−置換１０−シアノメチレン−チエノ
〔４，３−ｅ）ペンゾーアセヒン及びその生理的に容認
される酸付加塩が、優れた薬理作用を有することを見出
した。
Ｒは特に水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル基−ト
リフルオルメチル基又はメトキシ基である。
リフルオルメチル基又はメトキシ基である。
Ａのためのアミン基−Ｎ Ｒ’ Ｒ”は、好ましくはピ
ペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジニル基及
びモルホリニル基である。特に好ましい−Ｎ Ｒ” Ｒ
”は、４７メチルピペラジニル基、４−メチル−４−オ
キシ−ピペラジニル基、４−エチルピペラジニル基及び
Ｎ−メチル−ホモピペラジニル基である。
ペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジニル基及
びモルホリニル基である。特に好ましい−Ｎ Ｒ” Ｒ
”は、４７メチルピペラジニル基、４−メチル−４−オ
キシ−ピペラジニル基、４−エチルピペラジニル基及び
Ｎ−メチル−ホモピペラジニル基である。
Ｒ３のためのア′ミノ基−ＮＨＲ’としては、２−ジメ
チルアミノエチル−及び２−ピペリジン−１−イル−エ
チル基が特に好ましい。
チルアミノエチル−及び２−ピペリジン−１−イル−エ
チル基が特に好ましい。
本発明の式■の化合物は、シス−トランス異性体１ａ及
びｂとして存在する。
びｂとして存在する。
このシス−トランス異性体は、例えば分別結晶又はカラ
ムクロマトグラフィにより分割できる。
ムクロマトグラフィにより分割できる。
個々の異性体の位置付けは、例えば実施例に示されるよ
うにＸ線構造分析により行われる。
うにＸ線構造分析により行われる。
前記の意味から下記の化合物が、特に好ましくかつ有効
である。
である。
シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（４−メ
ｆルーヒヘラジンー１−イル）−チェノ（４，３−ＩＢ
：ｌベンゾーアゼピンシス−１０−シアノメチレン−４
−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（４
，３−ｅ〕ペンシーアゼピン トランス−１０−シアノメチレン−４−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−チェノＣ４，３二ｅ〕ベンゾ
−アゼピン シス、トランス−７−クロル−１０−シアノメチレン−
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（
４，３−ｅ）ベンゾ−アゼピンシス−７−クロル−１０
−シアノメチレン−４−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−チェノ（４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン トランス−７−クロル−１０−シアノメチレン−４−（
４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ〔４，５
−ｅ〕ベンゾ−アゼピンシス、トランス−７−フルオル
−１０−シアノメチレン−４−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−チェノＣ４，６−ｅ）ペンゾーアゼビ
シス、トランス−７−メチル−１０−シアノメチレン−
４−（４−メチルーヒヘラジンー１−イル）−チェノ（
４，３−ｅ）ベスゾーアゼピンシス、トランス−７−）
リアルオルメチル−１０−シアノメチレン−４−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（４，３−ｅ
〕ベンゾ−アゼピン シス、トランス−７−メドキシー１０−シアノメチレン
−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ
〔４，５−ｅ）ベンゾ−アゼピン シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−ピペラジ
ン−１−イル−チェノ（４，３−ｅ〕ペンシーアゼピン 実施例が示すように、個々の場合にシス異性体及びトラ
ンス異性体への分割は、特に大きい費用なしで行われる
。
ｆルーヒヘラジンー１−イル）−チェノ（４，３−ＩＢ
：ｌベンゾーアゼピンシス−１０−シアノメチレン−４
−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（４
，３−ｅ〕ペンシーアゼピン トランス−１０−シアノメチレン−４−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−チェノＣ４，３二ｅ〕ベンゾ
−アゼピン シス、トランス−７−クロル−１０−シアノメチレン−
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（
４，３−ｅ）ベンゾ−アゼピンシス−７−クロル−１０
−シアノメチレン−４−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−チェノ（４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン トランス−７−クロル−１０−シアノメチレン−４−（
４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ〔４，５
−ｅ〕ベンゾ−アゼピンシス、トランス−７−フルオル
−１０−シアノメチレン−４−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−チェノＣ４，６−ｅ）ペンゾーアゼビ
シス、トランス−７−メチル−１０−シアノメチレン−
４−（４−メチルーヒヘラジンー１−イル）−チェノ（
４，３−ｅ）ベスゾーアゼピンシス、トランス−７−）
リアルオルメチル−１０−シアノメチレン−４−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（４，３−ｅ
〕ベンゾ−アゼピン シス、トランス−７−メドキシー１０−シアノメチレン
−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ
〔４，５−ｅ）ベンゾ−アゼピン シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−ピペラジ
ン−１−イル−チェノ（４，３−ｅ〕ペンシーアゼピン 実施例が示すように、個々の場合にシス異性体及びトラ
ンス異性体への分割は、特に大きい費用なしで行われる
。
式■の本発明の化合物は、次式
タ
ＣＮ
（Ｒは前記の意味を有し、Ｚは求核性に脱離する基であ
る）の化合物を、求核性化合物ＡＨ（Ａは式ｒの場合と
同じ意味を有する）と反応させ、生成物を所望により純
粋なシス異性体及びトランス異性体に分割し、及び／又
は所望により得られた化合物をＮ−オキシドとなし、及
び／又は生理的に容認される酸による酸付加塩にするこ
とにより、製造される。
る）の化合物を、求核性化合物ＡＨ（Ａは式ｒの場合と
同じ意味を有する）と反応させ、生成物を所望により純
粋なシス異性体及びトランス異性体に分割し、及び／又
は所望により得られた化合物をＮ−オキシドとなし、及
び／又は生理的に容認される酸による酸付加塩にするこ
とにより、製造される。
Ｚのための求核性に脱離する基としては、ハロゲン原子
特に臭素原子又は塩素原子があげられる。
特に臭素原子又は塩素原子があげられる。
反応は好ましくは過剰量の使用アミンＡＨ（これは同時
に溶剤及び場合により酸結合剤として役立つ）の存在下
に行われる。場合により不活性溶剤、例えば環状飽和エ
ーテル特にテトラヒドロフラン又はジオキサン、ペンゾ
ール又はベンソール系炭化水素例えばドルオール、キジ
ロール、メシチレン又はデカヒドロナフタリン、あるい
は中性極性溶剤例えばジメチルポルムアミドの存在下に
操作してもよい。当量のアミンＡ）（を用いて操作する
場合は、さらに１当量の不活性塩基例えばトリエチルア
ミンを添加せねばならない。
に溶剤及び場合により酸結合剤として役立つ）の存在下
に行われる。場合により不活性溶剤、例えば環状飽和エ
ーテル特にテトラヒドロフラン又はジオキサン、ペンゾ
ール又はベンソール系炭化水素例えばドルオール、キジ
ロール、メシチレン又はデカヒドロナフタリン、あるい
は中性極性溶剤例えばジメチルポルムアミドの存在下に
操作してもよい。当量のアミンＡ）（を用いて操作する
場合は、さらに１当量の不活性塩基例えばトリエチルア
ミンを添加せねばならない。
反応は普通は８０〜１５０’Ｃで、一般に３〜１０時間
で終了する。場合により空気酸素の遮断及び不活性ガス
例えば窒素の中での操作が好ましい。反応に際しては、
求核性化合物ＡＨを２〜２０倍モル過剰で使用すること
が有利である。
で終了する。場合により空気酸素の遮断及び不活性ガス
例えば窒素の中での操作が好ましい。反応に際しては、
求核性化合物ＡＨを２〜２０倍モル過剰で使用すること
が有利である。
式■の化合物からＮ−オキシドの製造は、常法により好
ましくはエタノール溶液中で過酸化水素水溶液（３０重
量％）を用いて行われる。
ましくはエタノール溶液中で過酸化水素水溶液（３０重
量％）を用いて行われる。
生理的に容認される酸による酸付加塩の製造も、同様に
常法により行われる。
常法により行われる。
式■の出発化合物は、次式
ＣＮ
（Ｒは式■の場合の意味を有する）の１０−シアノメチ
レン−チェノ［：４，３−ｅ〕ベンゾ−４゜５−ジヒド
ロ−アゼピン−４−オンを、溶剤及び触媒量のＮ、Ｎ−
ジメチルアニリンの存在下に、過剰のハロゲン化剤例え
ばオキシ塩化燐と、還流温度に３〜５時間加熱し、得ら
れたイミノクロリドを、過剰のオキシ塩化燐を留去し、
そして水性２相系で精製したのち、塩素化炭化水素例え
ば塩化メチレンを用いて抽出することにより単離する。
レン−チェノ［：４，３−ｅ〕ベンゾ−４゜５−ジヒド
ロ−アゼピン−４−オンを、溶剤及び触媒量のＮ、Ｎ−
ジメチルアニリンの存在下に、過剰のハロゲン化剤例え
ばオキシ塩化燐と、還流温度に３〜５時間加熱し、得ら
れたイミノクロリドを、過剰のオキシ塩化燐を留去し、
そして水性２相系で精製したのち、塩素化炭化水素例え
ば塩化メチレンを用いて抽出することにより単離する。
式Ｉ［１の新規な１０−シアノメチレン−チェノ［４，
３−ｅ］ベンゾ−４，５−ジヒドロ−アゼピン−４−オ
ン（式中のＲは式■の場合の意味を有スる）は、カルボ
ニルーオレフィ７ 化により、次式 ％式％ −アゼピンー４，１０−ジオンを、次式（これらの式中
、Ｒは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味す
る）のホスホン酸エステルと、ウィツテイヒ−ホルナー
反応の条件下で不活性溶剤特にジメチルホルムアミドの
中テ、当モル量の塩基好ましくはナトリウムアルコラー
ド、水素化ナトリウム又はナトリウムアミドの存在下に
、２０〜８０℃の温度で反応させるか、あるいは次式 ％式％ （ｐｈはフェニル基である）のホスホニウム塩と、古典
的ウィツテイヒ反応の条件下で、中性有機溶剤特に飽和
脂肪族又は飽和環状のエーテル、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、あるいは好ま
しくはジメチルホルムアミドの中で、当モル量の塩基特
にナトリウムメチラート又はナトリウムアミド、あるい
は有機金属化合物例えばブチルリチウムの存在下に、２
０〜１００℃の温度で反応させることにより製造される
。
３−ｅ］ベンゾ−４，５−ジヒドロ−アゼピン−４−オ
ン（式中のＲは式■の場合の意味を有スる）は、カルボ
ニルーオレフィ７ 化により、次式 ％式％ −アゼピンー４，１０−ジオンを、次式（これらの式中
、Ｒは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味す
る）のホスホン酸エステルと、ウィツテイヒ−ホルナー
反応の条件下で不活性溶剤特にジメチルホルムアミドの
中テ、当モル量の塩基好ましくはナトリウムアルコラー
ド、水素化ナトリウム又はナトリウムアミドの存在下に
、２０〜８０℃の温度で反応させるか、あるいは次式 ％式％ （ｐｈはフェニル基である）のホスホニウム塩と、古典
的ウィツテイヒ反応の条件下で、中性有機溶剤特に飽和
脂肪族又は飽和環状のエーテル、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、あるいは好ま
しくはジメチルホルムアミドの中で、当モル量の塩基特
にナトリウムメチラート又はナトリウムアミド、あるい
は有機金属化合物例えばブチルリチウムの存在下に、２
０〜１００℃の温度で反応させることにより製造される
。
式■の新規なチェノ［：４．３−ｅ〕ベンゾ−４゜５−
ジヒドロ−アゼピン−４，１０−ジオン（Ｒは式Ｉの場
合と同じ意味を有する）は、フリーデル−クラフト環化
法により、次式 のチオフェン−６，４−ジカルボン酸ベンズアミドを、
当モル量のジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に
、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミドと反応させて、次式 の活性エステルに変え、次いでこれを二極性中性溶剤例
えばジメチルホルムアミドの中で、５〜８倍過剰の塩化
アルミニウムの存在下にフリーデル−クラフト法により
、５０〜１２０℃の温度で１〜３時間反応させて環化さ
せる。
ジヒドロ−アゼピン−４，１０−ジオン（Ｒは式Ｉの場
合と同じ意味を有する）は、フリーデル−クラフト環化
法により、次式 のチオフェン−６，４−ジカルボン酸ベンズアミドを、
当モル量のジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に
、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミドと反応させて、次式 の活性エステルに変え、次いでこれを二極性中性溶剤例
えばジメチルホルムアミドの中で、５〜８倍過剰の塩化
アルミニウムの存在下にフリーデル−クラフト法により
、５０〜１２０℃の温度で１〜３時間反応させて環化さ
せる。
最初の反応（■→■）は不活性有機溶剤例えばテトラヒ
ドロフランの中で行われ、室温で１〜６時間で終了する
。沈殿した尿素を吸引濾過し、式■の活性エステルを単
離する。
ドロフランの中で行われ、室温で１〜６時間で終了する
。沈殿した尿素を吸引濾過し、式■の活性エステルを単
離する。
弐■のチオフェン−３，４−ジカルボン酸ベンズアミド
は、チオフェン−３，４−ジカルボン酸無水物を対応す
るアニリンと、テトラヒドロフラン中で室温で１〜５時
間反応させることにより、簡単に得られる。
は、チオフェン−３，４−ジカルボン酸無水物を対応す
るアニリンと、テトラヒドロフラン中で室温で１〜５時
間反応させることにより、簡単に得られる。
式■の本発明の化合物は、普通は微黄色ないし黄色の結
晶の形で得られ、そして普通の有機溶剤好ましくは低級
アルコール例えばエタノールから再結晶することにより
、あるいはカラムクロマトグラフィにより精製される。
晶の形で得られ、そして普通の有機溶剤好ましくは低級
アルコール例えばエタノールから再結晶することにより
、あるいはカラムクロマトグラフィにより精製される。
必要に応じ個々のシス異性体及びトランス異性体への分
割が、塩素化炭化水素好ましくは塩化メチレン、低級１
価アルコール好ましくはメタノール又はエタノール、又
は飽和脂環族炭化水素好ましくはシクロヘキサンから分
別結晶することにより、あるいはカラムクロマトグラフ
ィにより、特に塩化メチレン及びメタノール（９９：１
ないし８５：１５）を用いて行われる。
割が、塩素化炭化水素好ましくは塩化メチレン、低級１
価アルコール好ましくはメタノール又はエタノール、又
は飽和脂環族炭化水素好ましくはシクロヘキサンから分
別結晶することにより、あるいはカラムクロマトグラフ
ィにより、特に塩化メチレン及びメタノール（９９：１
ないし８５：１５）を用いて行われる。
式！の遊離の置換された１０−シアノメチレン−チエノ
〔４，３−ｅ〕ペンシーアゼピンを、常法により薬理学
的に容認される酸の酸付加塩に変えることができ、その
場合好ましくは当量の対応する酸の溶液が添加される。
〔４，３−ｅ〕ペンシーアゼピンを、常法により薬理学
的に容認される酸の酸付加塩に変えることができ、その
場合好ましくは当量の対応する酸の溶液が添加される。
薬理学的に容認される酸は、例えば塩酸、燐酸、硫酸、
メタンスルホン酸、アミドスルホン酸、マレイン酸、フ
マル酸、しゆう酸、酒石酸及びくえん酸である。
メタンスルホン酸、アミドスルホン酸、マレイン酸、フ
マル酸、しゆう酸、酒石酸及びくえん酸である。
本発明の化合物は、薬理実験によれば価値ある性質を有
する。その鎮静筋弛緩作用、抗モノアミン化作用及び中
枢抗コリン作用によって、本物質は鎮静剤／睡眠剤、副
及び主精神安定剤ならびに抗パーキンソン病剤として使
用できる。
する。その鎮静筋弛緩作用、抗モノアミン化作用及び中
枢抗コリン作用によって、本物質は鎮静剤／睡眠剤、副
及び主精神安定剤ならびに抗パーキンソン病剤として使
用できる。
したがって本物質は、中枢神経障害例えば特に不安状態
、不眠症、内因性及び外因性の精神病及びパーキンソン
病の治療に適する。
、不眠症、内因性及び外因性の精神病及びパーキンソン
病の治療に適する。
前記の種々の作用は、本発明の化合物において組み合わ
せて発現する。個々の異性体（異性体分割を行ったもの
）は特に優れた作用を有しう る 。
せて発現する。個々の異性体（異性体分割を行ったもの
）は特に優れた作用を有しう る 。
活性試験のためには下記の方法が用いられた。
１、鎮静作用
各３匹の雌性ＮＭＲＩ−マウスの４〜８群に、供試物質
を経口投与する。新しい環境により誘発された見当識運
動過剰を、供試物質投与の６０分後に３０分間にわたっ
て、光電気的方法により測定する。
を経口投与する。新しい環境により誘発された見当識運
動過剰を、供試物質投与の６０分後に３０分間にわたっ
て、光電気的方法により測定する。
ＥＤ５０としては、偽薬処理した対照と比較して、見当
識運動過剰を５０％減少する用量を定める。
識運動過剰を５０％減少する用量を定める。
λ抗アポモルフイン作用
（抗ドーパミン作用）
適当な環境（例えば金網）にあるマウスに対シ、アポモ
ルフインはよじ登り性を増加スル。
ルフインはよじ登り性を増加スル。
アポモルフインの投与後、動物を３０分間観察し、よし
登りをすべての２分間について得点により測量する。供
試物質はアポモルフイン投与の６０分後に経口投与する
。ＥＤ５０として、対照群と比較して得点値を５０％減
少させる用量を算出する。
登りをすべての２分間について得点により測量する。供
試物質はアポモルフイン投与の６０分後に経口投与する
。ＥＤ５０として、対照群と比較して得点値を５０％減
少させる用量を算出する。
３、 Ｌ −５−ＨＴＰ−拮抗作用
（セロトニン拮抗作用）
セロトニンの前医薬であるＬ−５−ヒドロキシトリプタ
ミン（Ｌ−５ＨＴＰ）はラットに（３１６ｒｎ９／ｋｇ
、腹腔内）１頭振り、ふるえ及び前肢運動のような症候
により特徴づけられる興奮像を起こさせる。Ｌ−５ＨＴ
Ｐの投与後１時間にわたり動物を観察し、生起する症候
をすべての１０分間について得点により測量する。供試
物質はＬ−５ＨＴＰ投与の１時間前に経口投与する。Ｅ
Ｄ５０として、対照群において観察された得点値を平均
して５０％減少させる用量を算出する。
ミン（Ｌ−５ＨＴＰ）はラットに（３１６ｒｎ９／ｋｇ
、腹腔内）１頭振り、ふるえ及び前肢運動のような症候
により特徴づけられる興奮像を起こさせる。Ｌ−５ＨＴ
Ｐの投与後１時間にわたり動物を観察し、生起する症候
をすべての１０分間について得点により測量する。供試
物質はＬ−５ＨＴＰ投与の１時間前に経口投与する。Ｅ
Ｄ５０として、対照群において観察された得点値を平均
して５０％減少させる用量を算出する。
４、抗コリン作用
１０匹の雌性ＮＭＲＩ−マウスの群に、致死量（０，８
２５１ｎ９／ｋｇ）のフィゾスチグミンを皮下投与する
。このフィゾスチグミン投与の６０分前に、供試物質を
経口投与する。ＥＤ５０として、フィゾスチグミンによ
る動物の死を５０％保護する用量を定める。
２５１ｎ９／ｋｇ）のフィゾスチグミンを皮下投与する
。このフィゾスチグミン投与の６０分前に、供試物質を
経口投与する。ＥＤ５０として、フィゾスチグミンによ
る動物の死を５０％保護する用量を定める。
試験結果をまとめて次表に示す。
本発明の化合物の多数がこの実験（鎮静剤、副又は主の
精神安定剤が中枢抗コリン作用において定型的に有効で
ある）において良好な作用を示した。比較物質は少な（
とも鎮静及び抗モノアミンの作用を示すが、明らかに数
値が大きかった（１０倍まで）。抗コリン作用は多数の
化合物において低下し、このことは臨床上の利用に際し
て、抗コリン性副作用に関して好適である。
精神安定剤が中枢抗コリン作用において定型的に有効で
ある）において良好な作用を示した。比較物質は少な（
とも鎮静及び抗モノアミンの作用を示すが、明らかに数
値が大きかった（１０倍まで）。抗コリン作用は多数の
化合物において低下し、このことは臨床上の利用に際し
て、抗コリン性副作用に関して好適である。
異性体を分離すると、シス異性体（実施１例１）は鎮静
及び抗モノアミン作用が優れていることが知られ、この
場合抗コリン作用は強（低下する。これに対しトランス
異性体（実施例１）は、逆に鎮静及び抗モノアミンの作
用は若干弱いが抗コリン作用が優れている。抗コリン作
用は比較物質のそれよりも強い。
及び抗モノアミン作用が優れていることが知られ、この
場合抗コリン作用は強（低下する。これに対しトランス
異性体（実施例１）は、逆に鎮静及び抗モノアミンの作
用は若干弱いが抗コリン作用が優れている。抗コリン作
用は比較物質のそれよりも強い。
したがって本発明はさらに、式■の化合物又はその薬理
学的に容認される酸付加塩を有効成記の薬理学的性質に
より定められる。
学的に容認される酸付加塩を有効成記の薬理学的性質に
より定められる。
本発明の化合物は普通のように、経口的、非経口的、静
脈内又は筋肉内に投与できる。用量は患者の年令、状態
及び体重及び投与様式によって異なる。普通は１日の有
効物質量は、経口投与で体重１ ｋｇにつき約１〜２ｏ
ｍｙ／に９、非経口投与で体重１ゆにつき０．１〜２■
／ｋｙである。
脈内又は筋肉内に投与できる。用量は患者の年令、状態
及び体重及び投与様式によって異なる。普通は１日の有
効物質量は、経口投与で体重１ ｋｇにつき約１〜２ｏ
ｍｙ／に９、非経口投与で体重１ゆにつき０．１〜２■
／ｋｙである。
新規化合物は固形又は液状の製剤形、例えば錠剤、薄膜
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、坐剤、溶液
、軟膏、クリーム剤又は噴霧剤として用いられる。これ
らは常法により製造される。その場合有効物質は普通の
製剤助剤、例えば錠剤結合剤、賦形剤、保存剤、錠剤崩
壊剤、流動性調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤
、溶剤、遅延剤、抗酸化剤及び／又は噴射ガスを用いて
加工される（ズツカーら著ファルマツオイテイツシエ・
テクノロイ−１９フ８年チーメ出版社発行参照）。こう
して得られた製剤は、有効物質を普通は０．１〜９９重
量％の量で含有する。
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、坐剤、溶液
、軟膏、クリーム剤又は噴霧剤として用いられる。これ
らは常法により製造される。その場合有効物質は普通の
製剤助剤、例えば錠剤結合剤、賦形剤、保存剤、錠剤崩
壊剤、流動性調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤
、溶剤、遅延剤、抗酸化剤及び／又は噴射ガスを用いて
加工される（ズツカーら著ファルマツオイテイツシエ・
テクノロイ−１９フ８年チーメ出版社発行参照）。こう
して得られた製剤は、有効物質を普通は０．１〜９９重
量％の量で含有する。
実施例１
Ａ、出発物質の製造：
ａ）チオフェン−３，４−ジカルボン酸ベンズアミド
ドルオール２００ｍ１中のチオフェン−３，４−ジカル
ボン酸無水物１８．０ｇ（１１７ｍＭ）に、トルオ−／
Ｌ／ ’ｌ Ｑ ｍｌ中の７＝すｙｌｏ、９ｇ（１１７
ｍＭ ）を、室温でよく攪拌しながら訓諭する。
ボン酸無水物１８．０ｇ（１１７ｍＭ）に、トルオ−／
Ｌ／ ’ｌ Ｑ ｍｌ中の７＝すｙｌｏ、９ｇ（１１７
ｍＭ ）を、室温でよく攪拌しながら訓諭する。
次いで２〜′５時間攪拌したのち、沈殿した固形物を吸
引濾過し、ドルオールでよく洗浄し、まず空気中で続い
て真空で乾燥する。収量２８ｇ（９８％）、融点１６１
〜１６３℃。
引濾過し、ドルオールでよく洗浄し、まず空気中で続い
て真空で乾燥する。収量２８ｇ（９８％）、融点１６１
〜１６３℃。
ｂ） ４．５−ジヒドロ−チェノ［４，３−ｅ〕ベンゾ
−アゼピン−４，１０−ジオン チオフェン−３，４−ジカルボン酸ベンズアミド１７．
５ Ｅｌ （７１ｍＭ ）をテトラヒドロフラン３００
ｍｌに溶解し、よく攪拌しなからＮ−ヒドロキシこは
く酸イミド８．２ｇ（７１ｍＭ）及びＮ、Ｎ’−ジシク
ロヘキシル−カルボジイミド１４゜７ ｇ（７１ｍＭ
）を添加する。反応混合物を室温で２時間攪拌したのち
、沈殿した尿素を吸引濾過し、少量のテトラヒドロフラ
ンで洗浄し、Ｆ液を蒸発乾固する。残留物を、ＡＩＣｉ
ｓ ７０ ｇ（５２６ｍＭ ）及びジメチルホルムアミ
ド１０゜５１ｎｌの溶融混合物に、９０℃の内部温度で
よく攪拌しながら少量ずつ加入する。反応混合物をさら
に９０℃に２時間保持したのち、熱いままで氷上に注加
し、塩酸で酸性となし、しばらく攪拌したのち淡褐色の
固形物を吸引済過する。
−アゼピン−４，１０−ジオン チオフェン−３，４−ジカルボン酸ベンズアミド１７．
５ Ｅｌ （７１ｍＭ ）をテトラヒドロフラン３００
ｍｌに溶解し、よく攪拌しなからＮ−ヒドロキシこは
く酸イミド８．２ｇ（７１ｍＭ）及びＮ、Ｎ’−ジシク
ロヘキシル−カルボジイミド１４゜７ ｇ（７１ｍＭ
）を添加する。反応混合物を室温で２時間攪拌したのち
、沈殿した尿素を吸引濾過し、少量のテトラヒドロフラ
ンで洗浄し、Ｆ液を蒸発乾固する。残留物を、ＡＩＣｉ
ｓ ７０ ｇ（５２６ｍＭ ）及びジメチルホルムアミ
ド１０゜５１ｎｌの溶融混合物に、９０℃の内部温度で
よく攪拌しながら少量ずつ加入する。反応混合物をさら
に９０℃に２時間保持したのち、熱いままで氷上に注加
し、塩酸で酸性となし、しばらく攪拌したのち淡褐色の
固形物を吸引済過する。
生成物を水洗したのち空気乾燥する。生成物が次の反応
のための充分な純度で１５．６ｇ（９４％）得られる。
のための充分な純度で１５．６ｇ（９４％）得られる。
Ｃ）シス、トランス−１０−シアノメチレン−４，５−
ジヒドロ−チェノＣ４，５−ｅ〕ペンシーアゼピン−４
−オン （シス、トランス−異性体混合物） この物質を製造するためには、４，５−ジヒドロ−チェ
ノ（４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン−４゜１０−ジオン
のカルボニル−オレフィン化を、ウィツテイヒ−ホルナ
ー反応（ａ）又は古典的ウイツテ化合成（ｂ）により下
記のように行う。
ジヒドロ−チェノＣ４，５−ｅ〕ペンシーアゼピン−４
−オン （シス、トランス−異性体混合物） この物質を製造するためには、４，５−ジヒドロ−チェ
ノ（４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン−４゜１０−ジオン
のカルボニル−オレフィン化を、ウィツテイヒ−ホルナ
ー反応（ａ）又は古典的ウイツテ化合成（ｂ）により下
記のように行う。
ａ） ４．５−ジヒドロ−チェノ［４，３−ｅ〕ペン
シーアゼピン−４，１ｏ−ジオン８．８ ｇ（３８，５
ｍＭ）を、ジメチルホルムアミド７Ｑｍｌに熱時溶解し
、窒素雰囲気中で攪拌する。次いでジェチルーシアノメ
チルーホスホネー） ８．０ ｇ（４５ｍＭ ）及びジ
メチルホルムアミド１０ｍ１に溶解したナトリウムメチ
ラート（３０％）８．１ ｇ（４５ｍＭ）を、同時に徐
々に滴加する（色の増加及び温度上昇がウィツテイヒ反
応の開始を示す）。寥温で１２時間攪拌したのち、反応
混合物を氷水に注加し、沈殿した固形物を吸引濾過する
。粗生成物を水でよ（洗浄したのち乾燥し、エタノール
から再結晶する。１０−シアノメチレン−４゜５−ジヒ
ドロ−チェノ（４，３−ｅ〕ペンシーアゼピン−４−オ
ンが無色結晶として８．８ｇ（９１％）得られる。融点
〉２６５℃。
シーアゼピン−４，１ｏ−ジオン８．８ ｇ（３８，５
ｍＭ）を、ジメチルホルムアミド７Ｑｍｌに熱時溶解し
、窒素雰囲気中で攪拌する。次いでジェチルーシアノメ
チルーホスホネー） ８．０ ｇ（４５ｍＭ ）及びジ
メチルホルムアミド１０ｍ１に溶解したナトリウムメチ
ラート（３０％）８．１ ｇ（４５ｍＭ）を、同時に徐
々に滴加する（色の増加及び温度上昇がウィツテイヒ反
応の開始を示す）。寥温で１２時間攪拌したのち、反応
混合物を氷水に注加し、沈殿した固形物を吸引濾過する
。粗生成物を水でよ（洗浄したのち乾燥し、エタノール
から再結晶する。１０−シアノメチレン−４゜５−ジヒ
ドロ−チェノ（４，３−ｅ〕ペンシーアゼピン−４−オ
ンが無色結晶として８．８ｇ（９１％）得られる。融点
〉２６５℃。
ｂ）トリフェニル−シアノメチル−ホスホニウムクロリ
ドをジメチルホルムアミドに溶解しておき、これに３０
％ナトリウムメチラート溶液の１モル当量を滴加するか
、あるいは１モル当量の水素化ナトリウムを添加し、続
いて４．５−量を添加する。反応混合物を５０〜８０℃
で５〜８時間攪拌したのち、氷水に注加し、塩化メチレ
ンで数回抽出する。乾燥し、そして有機相を蒸発濃縮し
たのち、粗生成物をエタノールから再結晶する。融点２
６５℃以上の無色結晶が収率６５％で得られる。融点〉
２６５℃。
ドをジメチルホルムアミドに溶解しておき、これに３０
％ナトリウムメチラート溶液の１モル当量を滴加するか
、あるいは１モル当量の水素化ナトリウムを添加し、続
いて４．５−量を添加する。反応混合物を５０〜８０℃
で５〜８時間攪拌したのち、氷水に注加し、塩化メチレ
ンで数回抽出する。乾燥し、そして有機相を蒸発濃縮し
たのち、粗生成物をエタノールから再結晶する。融点２
６５℃以上の無色結晶が収率６５％で得られる。融点〉
２６５℃。
Ｂ、目的物質の製造
シス−及びトランス−１０−シアノメチレン−４−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ［４，３−
ｅ］ペンシーアゼピンａ） １，１．２− ）、 ｙ
りｏルｘり：ｙ１０ Ｑｍｌ中の１０−シアノメチレ
ン−４，５−ジヒドロ−チェノ（４，３−ｅ）ベンゾ−
アゼピン−４−オン（シス、トランス−異性体混合物）
１１０．９ （４４ｍＭ ）に、オキシ塩化燐３０ｍ
Ａ！及びＮ、Ｎ−ジメチルアニリン１．０ ｍｌを添加
し、窒素雰囲気中で還流下に０．５時間煮沸する。過剰
のオキシ塩化燐及びジメチルアニリンをオイルポンプの
真空で完全に留去したのち、残留物を塩化メチレンと水
の間で分配し、水相を塩化メチレンを用いて２回抽出し
、−緒にした有機相を希塩酸及び水でよく洗浄する。有
機相を乾燥したのち蒸発濃縮すると、次の反応に使用す
るに充分な純度を有する４−クロル−１０−シアノメチ
レン−チエノ〔４，５−ｅ〕ベンゾ−アゼピンが１１．
６ｇ（９８％）得られる。
−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ［４，３−
ｅ］ペンシーアゼピンａ） １，１．２− ）、 ｙ
りｏルｘり：ｙ１０ Ｑｍｌ中の１０−シアノメチレ
ン−４，５−ジヒドロ−チェノ（４，３−ｅ）ベンゾ−
アゼピン−４−オン（シス、トランス−異性体混合物）
１１０．９ （４４ｍＭ ）に、オキシ塩化燐３０ｍ
Ａ！及びＮ、Ｎ−ジメチルアニリン１．０ ｍｌを添加
し、窒素雰囲気中で還流下に０．５時間煮沸する。過剰
のオキシ塩化燐及びジメチルアニリンをオイルポンプの
真空で完全に留去したのち、残留物を塩化メチレンと水
の間で分配し、水相を塩化メチレンを用いて２回抽出し
、−緒にした有機相を希塩酸及び水でよく洗浄する。有
機相を乾燥したのち蒸発濃縮すると、次の反応に使用す
るに充分な純度を有する４−クロル−１０−シアノメチ
レン−チエノ〔４，５−ｅ〕ベンゾ−アゼピンが１１．
６ｇ（９８％）得られる。
この生成物１１．６ 、！ｉ’ （４５ｍＭ ）をジメ
チルホルムアミド７Ｑｍｌに溶解し、Ｎ−メチルヒヘラ
ジン１０ｍ／（９０ｍＭ）及びトリエチルアミン１０ｍ
１０ｍ１（７５を添加しく強い発熱反応が起こる）、１
００℃で窒素中で２〜３時間攪拌する。暗色の均質な反
応混合物を冷却したのち氷水に注加し、淡黄色の粗生成
物である１〇−シアノメチレン−４−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イル）−チェノ（４，３−ｅ〕ペンシー
アゼピンを吸引Ｆ遇する。真空乾燥箱中で乾燥したのち
、粗生成物を活性炭を添加してエタノールから再結晶す
るか、あるいはカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、
展開剤塩化メチレン／メタノール９５１５ ）により精
製する。淡黄色の１０−シアノメチレン−４−（４−メ
ｆルーピペラジンー１−イル）−チェノＣ４，３−ｅ〕
ぺ／シーアゼピンが、融点９０〜９２℃のシス、トラン
ス異性体混合物の形で１１．６ｇ（８１％）得られる。
チルホルムアミド７Ｑｍｌに溶解し、Ｎ−メチルヒヘラ
ジン１０ｍ／（９０ｍＭ）及びトリエチルアミン１０ｍ
１０ｍ１（７５を添加しく強い発熱反応が起こる）、１
００℃で窒素中で２〜３時間攪拌する。暗色の均質な反
応混合物を冷却したのち氷水に注加し、淡黄色の粗生成
物である１〇−シアノメチレン−４−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イル）−チェノ（４，３−ｅ〕ペンシー
アゼピンを吸引Ｆ遇する。真空乾燥箱中で乾燥したのち
、粗生成物を活性炭を添加してエタノールから再結晶す
るか、あるいはカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、
展開剤塩化メチレン／メタノール９５１５ ）により精
製する。淡黄色の１０−シアノメチレン−４−（４−メ
ｆルーピペラジンー１−イル）−チェノＣ４，３−ｅ〕
ぺ／シーアゼピンが、融点９０〜９２℃のシス、トラン
ス異性体混合物の形で１１．６ｇ（８１％）得られる。
ｂ）シス、トランス異性体を分割するため、この異性体
混合物をエタノールから分別結晶する。
混合物をエタノールから分別結晶する。
第一分画として黄色結晶３．１ｇが単離され、これは薄
層クロマトグラム（シリカゲル、展開剤ドルオール／メ
タノール８５／１５ ）によると、２．９ｇが結晶析出
する。これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、展開剤
トルオ−ルーメタノール８５／１５ ）によると、主と
して極性異性体すかう成る。
層クロマトグラム（シリカゲル、展開剤ドルオール／メ
タノール８５／１５ ）によると、２．９ｇが結晶析出
する。これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、展開剤
トルオ−ルーメタノール８５／１５ ）によると、主と
して極性異性体すかう成る。
濃化された生成物ａ及びｂをさらにエタノールから再結
晶すると、実際上純粋なシス異°性体及びトランス異性
体が得られる。
晶すると、実際上純粋なシス異°性体及びトランス異性
体が得られる。
Ｘ線構造分析は、ａの場合はシス異性体の、そしてｂの
場合はトランス異性体の１０−シアノメチレン−４−’
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（４ｊ
−ｅ〕ベンゾーアゼビ／であることを示している。融点
：シス異性体ａは１９１〜１９！ｌ’ｃ、トランス異性
体すは２２０〜２２１℃。
場合はトランス異性体の１０−シアノメチレン−４−’
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（４ｊ
−ｅ〕ベンゾーアゼビ／であることを示している。融点
：シス異性体ａは１９１〜１９！ｌ’ｃ、トランス異性
体すは２２０〜２２１℃。
（ａ） （ｂ）
実施例２
シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（４−メ
チル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−チェノ［
４，３−ｅ”ｌベンゾ−アゼピンシス、トランス−１０
−シアノメチレン−４−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−チェノ（４，３−ｅ）ベンゾ−アゼピン（実
施例１参照）２．８ｇ（８，４ｍＭ）を熱エタノール１
００ ｍｌに溶解し、３０％過酸化水素１．５ ｒｎｌ
を添加する。５時間還流加熱したのち、過剰の過酸化水
素を、反応混合物に添加された小さい白金板を用いて２
時間還流加熱することにより分解する。濾過したのち、
Ｆ液を蒸発濃縮し、得られたＮ−オキシドをカラムクロ
マトグラフィ（シリカゲル、展開剤塩化メチレン／メタ
ノール９５１５）により精製する。黄色結晶が１．８
ｇ（６６％）単離される。
チル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−チェノ［
４，３−ｅ”ｌベンゾ−アゼピンシス、トランス−１０
−シアノメチレン−４−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−チェノ（４，３−ｅ）ベンゾ−アゼピン（実
施例１参照）２．８ｇ（８，４ｍＭ）を熱エタノール１
００ ｍｌに溶解し、３０％過酸化水素１．５ ｒｎｌ
を添加する。５時間還流加熱したのち、過剰の過酸化水
素を、反応混合物に添加された小さい白金板を用いて２
時間還流加熱することにより分解する。濾過したのち、
Ｆ液を蒸発濃縮し、得られたＮ−オキシドをカラムクロ
マトグラフィ（シリカゲル、展開剤塩化メチレン／メタ
ノール９５１５）により精製する。黄色結晶が１．８
ｇ（６６％）単離される。
実施例１及び２と同様にして、対応する置換アミンを使
用して下記の化合物が得られる。
用して下記の化合物が得られる。
３、シス、トランス−７−クロル−１０−シアノメチレ
ン−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ［
４，３−８〕ペンシーアゼピン ３ａ、シス−７−クロル−１０−シアノメチレン−４−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ［４，
３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン ６ｂ、トランス−７−クロル−１０−シアノメチレン−
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（
４，５−ｅ〕ベンゾ−アゼピン ４、シス、トランス−７−フルオル−１０−シアノメチ
レン−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チ
ェノ（４，３−ｅ）ベンゾ−アゼピン ５、シス、トランス−７−メチル−１０−シアノメチレ
ン−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェ
ノ［：４．３−ｅＥベンゾ−アゼピン ６、シス、トランス−７−ドリフルオルメチルー１０−
シアノメチレン−４−（４−メチル−ピペラジ／−１−
イル）−チェノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン ７、シス、トランス−７−メドキシー１０−シアノメチ
レン−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チ
ェノＣ４，３−ｅ〕ぺ／シーアゼピン ８、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−ピペ
ラジン−１−イル）−チェノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−ア
ゼピン ９、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（４
シエチルービベラシン−１−イル）−チェノ〔４，３−
ｅ）ベンゾ−アゼピン１０、シス、トランス−１０−シ
アノメチレ／−４−（Ｎ’−メチル−ホモピペラジン−
１−イル）−チェノＣ４，５−ｅ〕ベンゾ−アゼピン １１、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（
２−ピペリジン−１−イルーエチル−アミノ）−チェノ
［４，３−ｅ］ベンゾ−アゼピン １２、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（
２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−チェノＩ：４．
３−ｅ〕ペンシーアゼピン１３、シス、トラン°スー１
０−シアノメチレン−４−（４−シクロプロピル−ピペ
ラジン−１−イル）−チェノ［４，３−ｅ〕ベンゾ−ア
ゼピン １４、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−
チェノＩ：４．３−ｅ〕ベンゾーアゼピン １５、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（
４−プロピン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−チ
ェノ［４，３−ｅ］ベンゾ−アゼピン １６、トランス−６−クロル−１０−シアノメチレン−
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ［
：４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン 実施例１９ 製錠機を用いて常法により下記の組成の錠剤を製造する
。
ン−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ［
４，３−８〕ペンシーアゼピン ３ａ、シス−７−クロル−１０−シアノメチレン−４−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ［４，
３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン ６ｂ、トランス−７−クロル−１０−シアノメチレン−
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（
４，５−ｅ〕ベンゾ−アゼピン ４、シス、トランス−７−フルオル−１０−シアノメチ
レン−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チ
ェノ（４，３−ｅ）ベンゾ−アゼピン ５、シス、トランス−７−メチル−１０−シアノメチレ
ン−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェ
ノ［：４．３−ｅＥベンゾ−アゼピン ６、シス、トランス−７−ドリフルオルメチルー１０−
シアノメチレン−４−（４−メチル−ピペラジ／−１−
イル）−チェノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン ７、シス、トランス−７−メドキシー１０−シアノメチ
レン−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チ
ェノＣ４，３−ｅ〕ぺ／シーアゼピン ８、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−ピペ
ラジン−１−イル）−チェノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−ア
ゼピン ９、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（４
シエチルービベラシン−１−イル）−チェノ〔４，３−
ｅ）ベンゾ−アゼピン１０、シス、トランス−１０−シ
アノメチレ／−４−（Ｎ’−メチル−ホモピペラジン−
１−イル）−チェノＣ４，５−ｅ〕ベンゾ−アゼピン １１、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（
２−ピペリジン−１−イルーエチル−アミノ）−チェノ
［４，３−ｅ］ベンゾ−アゼピン １２、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（
２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−チェノＩ：４．
３−ｅ〕ペンシーアゼピン１３、シス、トラン°スー１
０−シアノメチレン−４−（４−シクロプロピル−ピペ
ラジン−１−イル）−チェノ［４，３−ｅ〕ベンゾ−ア
ゼピン １４、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−
チェノＩ：４．３−ｅ〕ベンゾーアゼピン １５、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（
４−プロピン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−チ
ェノ［４，３−ｅ］ベンゾ−アゼピン １６、トランス−６−クロル−１０−シアノメチレン−
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ［
：４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン 実施例１９ 製錠機を用いて常法により下記の組成の錠剤を製造する
。
実施例１の化合物（シス体） ４Ｃ１１ｎ９とう
もろこし殿粉 １２０ｒｎ９ゼラチン
１３・５１ｎ９乳糖
４５■ エーロシル（顕微鏡的に微細な化 学的に純粋な珪酸） ２．２５■ばれいしょ殿粉
（６％のり状５ ６．７５■実施例２０ 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。
もろこし殿粉 １２０ｒｎ９ゼラチン
１３・５１ｎ９乳糖
４５■ エーロシル（顕微鏡的に微細な化 学的に純粋な珪酸） ２．２５■ばれいしょ殿粉
（６％のり状５ ６．７５■実施例２０ 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。
実施例１の化合物（シス体） ２０η心物質
６０ｒｎ９糖衣材料
６０■心物質は、とうもろこし殿粉９部、
乳糖３部及びルビスコールＶＡ６４（ビニルピロリドン
−酢酸ビニル共重合物６０ ： ４０、Ｐｈａｒｍ、
Ｉｎｄ。
６０ｒｎ９糖衣材料
６０■心物質は、とうもろこし殿粉９部、
乳糖３部及びルビスコールＶＡ６４（ビニルピロリドン
−酢酸ビニル共重合物６０ ： ４０、Ｐｈａｒｍ、
Ｉｎｄ。
１９６２．５８６参照）から成る。糖衣材料は、粗糖５
部、とうもろこし殿粉２部、炭酸カルシウム２部及びタ
ルク１部から成る。製造された糖衣錠に、続いて耐胃液
性の被膜をかける。
部、とうもろこし殿粉２部、炭酸カルシウム２部及びタ
ルク１部から成る。製造された糖衣錠に、続いて耐胃液
性の被膜をかける。
実施例２１
実施例１の化合物（シス体）１０ｇを、食塩を添加して
水５０００ｍＡ！に溶解し、０． Ｉ Ｎ−ＮａＯＨ溶 を用いてｐＨを６．０にして血液等張＾液を製造する。
水５０００ｍＡ！に溶解し、０． Ｉ Ｎ−ＮａＯＨ溶 を用いてｐＨを６．０にして血液等張＾液を製造する。
この溶液を５ ｍｌずつアンプルに充填し、滅菌する。
出願人 バスフ・アクチェンゲゼルシャフト代理人 弁
理士 小 林 正 雄 手続補正書（自発 ） 昭和６１年１り月？日
理士 小 林 正 雄 手続補正書（自発 ） 昭和６１年１り月？日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基、トリフルオルメチル基又は１〜
３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、Ａはア
ミノ基−ＮＲ＾１Ｒ＾２で、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれが
結合する窒素原子と一緒になつて５員ないし７員の飽和
環を意味し、これは他の異種原子として１個の窒素原子
又は酸素原子を含有してもよく、この場合追加として存
在する窒素原子は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基
、アルキル基及びアルコキシ基中に１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシアルキル基、シクロアルキル環中に
３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくは
シクロアルキルメチル基又は２〜５個の炭素原子を有す
るアルキニル基により置換されていてもよく、そしてさ
らにＮ−オキシドの形の酸素原子により置換されていて
もよく、あるいはＡはアミノ基−ＮＨＲ＾３で、Ｒ＾３
は２〜７個の炭素原子を有するアミノアルキル基を意味
し、この場合アミン窒素原子は１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基により置換されていてもよく又は５員な
いし７員の飽和環の構成部分であつてもよく、この環は
さらに他の異種原子として１個の窒素原子又は酸素原子
を含有してもよく、この場合存在する窒素原子は１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基又は２〜３個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル基により置換されていて
もよい）で表わされる４−置換１０−シアノメチレン−
チエノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン及びその生理的
に容認される酸付加塩。 ２、Ｒが水素原子、塩素原子又は弗素原子で、Ａがピペ
リジン、ピペラジン又はホモピペラジンの残基で、これ
は環窒素原子がメチル基、エチル基、β−ヒドロキシエ
チル基、シクロプロピル基又はプロピオニル基により置
換されていてもよく及び／又はＮ−オキシドの形で存在
してもよいことを特徴とする、特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 ３、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ II （式中Ｒは後記の意味を有し、そしてＺは求核性に脱離
する基を意味する）で表わされる化合物を、アミンＡＨ
（Ａは後記の意味を有する）と反応させ、そして得られ
た化合物を所望によりＮ−オキシドとなし及び／又は生
理的に容認される酸による酸付加塩にすることを特徴と
する、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基、トリフルオルメチル基又は１〜
３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、Ａはア
ミノ基−ＮＲ＾１Ｒ＾２で、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれが
結合する窒素原子と一緒になつて５員ないし７員の飽和
環を意味し、これは他の異種原子として１個の窒素原子
又は酸素原子を含有してもよく、この場合追加として存
在する窒素原子は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基
、アルキル基及びアルコキシ基中に１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシアルキル基、シクロアルキル環中に
３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくは
シクロアルキルメチル基又は２〜５個の炭素原子を有す
るアルキニル基により置換されていてもよく、そしてさ
らにＮ−オキシドの形の酸素原子により置換されていて
もよく、あるいはＡはアミノ基−ＮＨＲ＾３で、Ｒ＾３
は２〜７個の炭素原子を有するアミノアルキル基を意味
し、この場合アミン窒素原子は１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基により置換されていてもよく又は５員な
いし７員の飽和環の構成部分であつてもよく、この環は
さらに他の異種原子として１個の窒素原子又は酸素原子
を含有してもよく、この場合存在する窒素原子は１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基又は２〜３個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル基により置換されていて
もよい）で表わされる４−置換１０−シアノメチレン−
チエノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン及びその生理的
に容認される酸付加塩の製法。 ４、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基、トリフルオルメチル基又は１〜
３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、Ａはア
ミノ基−ＮＲ＾１Ｒ＾２で、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれが
結合する窒素原子と一緒になつて５員ないし７員の飽和
環を意味し、これは他の異種原子として１個の窒素原子
又は酸素原子を含有してもよく、この場合追加として存
在する窒素原子は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基
、アルキル基及びアルコキシ基中に１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシアルキル基、シクロアルキル環中に
３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくは
シクロアルキルメチル基又は２〜５個の炭素原子を有す
るアルキニル基により置換されていてもよく、そしてさ
らにＮ−オキシドの形の酸素原子により置換されていて
もよく、あるいはＡはアミノ基−ＮＨＲ＾３で、Ｒ＾３
は２〜７個の炭素原子を有するアミノアルキル基を意味
し、この場合アミン窒素原子は１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基により置換されていてもよく又は５員な
いし７員の飽和環の構成部分であつてもよく、この環は
さらに他の異種原子として１個の窒素原子又は酸素原子
を含有してもよく、この場合存在する窒素原子は１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基又は２〜３個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル基により置換されていて
もよい）で表わされる４−置換１０−シアノメチレン−
チエノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン及びその生理的
に容認される酸付加塩を有効成分として含有する治療剤
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3524744.4 | 1985-07-11 | ||
| DE19853524744 DE3524744A1 (de) | 1985-07-11 | 1985-07-11 | 4-substituierte 10-cyanmethylen-thieno (4,3-e)-benzo-azepine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6219590A true JPS6219590A (ja) | 1987-01-28 |
Family
ID=6275481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61161009A Pending JPS6219590A (ja) | 1985-07-11 | 1986-07-10 | ４−置換１０−シアノメチレン−チエノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン、その製法及び用途 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4745111A (ja) |
| EP (1) | EP0209022B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6219590A (ja) |
| AT (1) | ATE47392T1 (ja) |
| CA (1) | CA1267894A (ja) |
| DE (2) | DE3524744A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009527518A (ja) * | 2006-02-23 | 2009-07-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3717069A1 (de) * | 1987-05-21 | 1988-12-08 | Basf Ag | 5-substituierte 10-cyanmethylen-thieno(3,4-b)-benzo-azepine |
| DE3717068A1 (de) * | 1987-05-21 | 1988-12-08 | Basf Ag | 4-substituierte 10-cyanmethylen-pyrrolo(4,3-e)-benzo-azepine |
| WO2000073312A1 (en) * | 1999-05-26 | 2000-12-07 | Astrazeneca Ab | Compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH592096A5 (ja) * | 1974-03-26 | 1977-10-14 | Sandoz Ag | |
| EP0001401A1 (en) * | 1977-09-29 | 1979-04-18 | Sandoz Ag | Thienobenzazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2918778A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 6-substituierte 11-alkylen-morphantridine |
| DE3037971A1 (de) * | 1980-10-08 | 1982-05-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5-substituierte 9-cyanmethylendithieno (3,4-b:4' 3'-e) -azepine |
| US4362727A (en) * | 1981-09-29 | 1982-12-07 | Basf Aktiengesellschaft | 5-Substituted 9-cyanomethylene-dithieno[3,4-b:4,3-e]-azepines and therapeutic agents which contain these compounds |
-
1985
- 1985-07-11 DE DE19853524744 patent/DE3524744A1/de not_active Withdrawn
-
1986
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- 1986-07-04 EP EP86109187A patent/EP0209022B1/de not_active Expired
- 1986-07-04 CA CA000513128A patent/CA1267894A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-04 AT AT86109187T patent/ATE47392T1/de active
- 1986-07-09 US US06/883,628 patent/US4745111A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-10 JP JP61161009A patent/JPS6219590A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009527518A (ja) * | 2006-02-23 | 2009-07-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3524744A1 (de) | 1987-01-15 |
| EP0209022A1 (de) | 1987-01-21 |
| ATE47392T1 (de) | 1989-11-15 |
| US4745111A (en) | 1988-05-17 |
| CA1267894A (en) | 1990-04-17 |
| DE3666433D1 (en) | 1989-11-23 |
| EP0209022B1 (de) | 1989-10-18 |
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