JPS6219590A - 4−置換10−シアノメチレン−チエノ〔4,3−e〕ベンゾ−アゼピン、その製法及び用途 - Google Patents
4−置換10−シアノメチレン−チエノ〔4,3−e〕ベンゾ−アゼピン、その製法及び用途Info
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- JPS6219590A JPS6219590A JP61161009A JP16100986A JPS6219590A JP S6219590 A JPS6219590 A JP S6219590A JP 61161009 A JP61161009 A JP 61161009A JP 16100986 A JP16100986 A JP 16100986A JP S6219590 A JPS6219590 A JP S6219590A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な40位で置換された10−シアノメチ
レン−チエノ〔4,3−e〕ベンゾ−アゼピン、その製
造法及びこの化合物を有効成分とする医薬(鎮静剤、睡
眠剤、精神安定剤、筋弛緩剤、抗パーキンソン症剤等)
に関する。
レン−チエノ〔4,3−e〕ベンゾ−アゼピン、その製
造法及びこの化合物を有効成分とする医薬(鎮静剤、睡
眠剤、精神安定剤、筋弛緩剤、抗パーキンソン症剤等)
に関する。
中心の7員複素環(この環は塩基性置換基例えばN−メ
チルピペラジン基により置換されていてもよい)へのジ
ベンゾ構造を有する3環系化合物が、神経弛緩作用を有
することは公知である。その6環化合物の例は、例えば
アルッナイミツテルフオルシュング25巻712〜72
0頁(1975年)の綜説から知られるように、ジベン
ゾ[b、e ] (1,4)−ジアゼピン(クロザピ/
)、ジベンゾ[b、f] C1,4]−チアゼピン(ク
ロチアピン)、ジベンゾCb、f ) (L4〕−オキ
サゼピン(ロキサピン)又はモルフアントリジン(ペル
ラピン)のN−メチルピペラジン誘導体である。西独特
許出願公開2.918778号及び同5057971号
各明細書には、6−置換11−アルキレン−モルフアン
トリジンならびに5−置換9−シアノメチレン−ジチェ
ノC314b : 4’+3’ e )アゼピンが、
価値ある薬理上の性質を有することが記載されている。
チルピペラジン基により置換されていてもよい)へのジ
ベンゾ構造を有する3環系化合物が、神経弛緩作用を有
することは公知である。その6環化合物の例は、例えば
アルッナイミツテルフオルシュング25巻712〜72
0頁(1975年)の綜説から知られるように、ジベン
ゾ[b、e ] (1,4)−ジアゼピン(クロザピ/
)、ジベンゾ[b、f] C1,4]−チアゼピン(ク
ロチアピン)、ジベンゾCb、f ) (L4〕−オキ
サゼピン(ロキサピン)又はモルフアントリジン(ペル
ラピン)のN−メチルピペラジン誘導体である。西独特
許出願公開2.918778号及び同5057971号
各明細書には、6−置換11−アルキレン−モルフアン
トリジンならびに5−置換9−シアノメチレン−ジチェ
ノC314b : 4’+3’ e )アゼピンが、
価値ある薬理上の性質を有することが記載されている。
本発明者らは、次式
(式中、Rは水素原子、ハロゲン原子、1〜3個の炭素
原子を有するアルキル基、トIJフルオルメチル基又は
1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、A
はアミン基−NR”R”で、R1及びR2はそれが結合
する窒素原子と一緒になって5員ないし7員の飽和環を
意味し、これは他の異種原子として1個の窒素原子又は
酸素原子を含有してもよく、この場合追加として存在す
る窒素原子は1〜3個の炭素原子を有するアルキル基、
2〜3個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ア
ルキル基及びアルコキシ基中に1〜6個の炭素原子を有
するアルコキシアルキル基、シクロアルキル環中に3〜
7個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシク
ロアルキルメチル基又は2〜5個の炭素原子を有するア
ルキニル基により置換されていてもよく、そしてさらに
N−オキシドの形の酸素原子により置換されていてもよ
く、あるいはAはアミン基−NHR”で、R3は2〜7
個の炭素原子を有するアミノアルキル基を意味し、この
場合アミン窒素原子は1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基により置換されていてもよく又は5員ないし7員
の飽和環の構成部分であってもよく、この環はさらに他
の異種原子として1個の窒素原子又は酸素原子を含有し
てもよく、この場合存在する窒素原子は1〜3個の炭素
原子、を有するアルキル基又は2〜6個の炭素原子を有
するヒドロキシアルキル基により置換されていてもよい
)で表わされる4−置換10−シアノメチレン−チエノ
〔4,3−e)ペンゾーアセヒン及びその生理的に容認
される酸付加塩が、優れた薬理作用を有することを見出
した。
原子を有するアルキル基、トIJフルオルメチル基又は
1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、A
はアミン基−NR”R”で、R1及びR2はそれが結合
する窒素原子と一緒になって5員ないし7員の飽和環を
意味し、これは他の異種原子として1個の窒素原子又は
酸素原子を含有してもよく、この場合追加として存在す
る窒素原子は1〜3個の炭素原子を有するアルキル基、
2〜3個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ア
ルキル基及びアルコキシ基中に1〜6個の炭素原子を有
するアルコキシアルキル基、シクロアルキル環中に3〜
7個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシク
ロアルキルメチル基又は2〜5個の炭素原子を有するア
ルキニル基により置換されていてもよく、そしてさらに
N−オキシドの形の酸素原子により置換されていてもよ
く、あるいはAはアミン基−NHR”で、R3は2〜7
個の炭素原子を有するアミノアルキル基を意味し、この
場合アミン窒素原子は1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基により置換されていてもよく又は5員ないし7員
の飽和環の構成部分であってもよく、この環はさらに他
の異種原子として1個の窒素原子又は酸素原子を含有し
てもよく、この場合存在する窒素原子は1〜3個の炭素
原子、を有するアルキル基又は2〜6個の炭素原子を有
するヒドロキシアルキル基により置換されていてもよい
)で表わされる4−置換10−シアノメチレン−チエノ
〔4,3−e)ペンゾーアセヒン及びその生理的に容認
される酸付加塩が、優れた薬理作用を有することを見出
した。
Rは特に水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル基−ト
リフルオルメチル基又はメトキシ基である。
リフルオルメチル基又はメトキシ基である。
Aのためのアミン基−N R’ R”は、好ましくはピ
ペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジニル基及
びモルホリニル基である。特に好ましい−N R” R
”は、47メチルピペラジニル基、4−メチル−4−オ
キシ−ピペラジニル基、4−エチルピペラジニル基及び
N−メチル−ホモピペラジニル基である。
ペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジニル基及
びモルホリニル基である。特に好ましい−N R” R
”は、47メチルピペラジニル基、4−メチル−4−オ
キシ−ピペラジニル基、4−エチルピペラジニル基及び
N−メチル−ホモピペラジニル基である。
R3のためのア′ミノ基−NHR’としては、2−ジメ
チルアミノエチル−及び2−ピペリジン−1−イル−エ
チル基が特に好ましい。
チルアミノエチル−及び2−ピペリジン−1−イル−エ
チル基が特に好ましい。
本発明の式■の化合物は、シス−トランス異性体1a及
びbとして存在する。
びbとして存在する。
このシス−トランス異性体は、例えば分別結晶又はカラ
ムクロマトグラフィにより分割できる。
ムクロマトグラフィにより分割できる。
個々の異性体の位置付けは、例えば実施例に示されるよ
うにX線構造分析により行われる。
うにX線構造分析により行われる。
前記の意味から下記の化合物が、特に好ましくかつ有効
である。
である。
シス、トランス−10−シアノメチレン−4−(4−メ
fルーヒヘラジンー1−イル)−チェノ(4,3−IB
:lベンゾーアゼピンシス−10−シアノメチレン−4
−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ(4
,3−e〕ペンシーアゼピン トランス−10−シアノメチレン−4−(4−メチル−
ピペラジン−1−イル)−チェノC4,3二e〕ベンゾ
−アゼピン シス、トランス−7−クロル−10−シアノメチレン−
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ(
4,3−e)ベンゾ−アゼピンシス−7−クロル−10
−シアノメチレン−4−(4−メチル−ピペラジン−1
−イル)−チェノ(4,3−e〕ベンゾ−アゼピン トランス−7−クロル−10−シアノメチレン−4−(
4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ〔4,5
−e〕ベンゾ−アゼピンシス、トランス−7−フルオル
−10−シアノメチレン−4−(4−メチル−ピペラジ
ン−1−イル)−チェノC4,6−e)ペンゾーアゼビ
シス、トランス−7−メチル−10−シアノメチレン−
4−(4−メチルーヒヘラジンー1−イル)−チェノ(
4,3−e)ベスゾーアゼピンシス、トランス−7−)
リアルオルメチル−10−シアノメチレン−4−(4−
メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ(4,3−e
〕ベンゾ−アゼピン シス、トランス−7−メドキシー10−シアノメチレン
−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ
〔4,5−e)ベンゾ−アゼピン シス、トランス−10−シアノメチレン−4−ピペラジ
ン−1−イル−チェノ(4,3−e〕ペンシーアゼピン 実施例が示すように、個々の場合にシス異性体及びトラ
ンス異性体への分割は、特に大きい費用なしで行われる
。
fルーヒヘラジンー1−イル)−チェノ(4,3−IB
:lベンゾーアゼピンシス−10−シアノメチレン−4
−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ(4
,3−e〕ペンシーアゼピン トランス−10−シアノメチレン−4−(4−メチル−
ピペラジン−1−イル)−チェノC4,3二e〕ベンゾ
−アゼピン シス、トランス−7−クロル−10−シアノメチレン−
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ(
4,3−e)ベンゾ−アゼピンシス−7−クロル−10
−シアノメチレン−4−(4−メチル−ピペラジン−1
−イル)−チェノ(4,3−e〕ベンゾ−アゼピン トランス−7−クロル−10−シアノメチレン−4−(
4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ〔4,5
−e〕ベンゾ−アゼピンシス、トランス−7−フルオル
−10−シアノメチレン−4−(4−メチル−ピペラジ
ン−1−イル)−チェノC4,6−e)ペンゾーアゼビ
シス、トランス−7−メチル−10−シアノメチレン−
4−(4−メチルーヒヘラジンー1−イル)−チェノ(
4,3−e)ベスゾーアゼピンシス、トランス−7−)
リアルオルメチル−10−シアノメチレン−4−(4−
メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ(4,3−e
〕ベンゾ−アゼピン シス、トランス−7−メドキシー10−シアノメチレン
−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ
〔4,5−e)ベンゾ−アゼピン シス、トランス−10−シアノメチレン−4−ピペラジ
ン−1−イル−チェノ(4,3−e〕ペンシーアゼピン 実施例が示すように、個々の場合にシス異性体及びトラ
ンス異性体への分割は、特に大きい費用なしで行われる
。
式■の本発明の化合物は、次式
タ
CN
(Rは前記の意味を有し、Zは求核性に脱離する基であ
る)の化合物を、求核性化合物AH(Aは式rの場合と
同じ意味を有する)と反応させ、生成物を所望により純
粋なシス異性体及びトランス異性体に分割し、及び/又
は所望により得られた化合物をN−オキシドとなし、及
び/又は生理的に容認される酸による酸付加塩にするこ
とにより、製造される。
る)の化合物を、求核性化合物AH(Aは式rの場合と
同じ意味を有する)と反応させ、生成物を所望により純
粋なシス異性体及びトランス異性体に分割し、及び/又
は所望により得られた化合物をN−オキシドとなし、及
び/又は生理的に容認される酸による酸付加塩にするこ
とにより、製造される。
Zのための求核性に脱離する基としては、ハロゲン原子
特に臭素原子又は塩素原子があげられる。
特に臭素原子又は塩素原子があげられる。
反応は好ましくは過剰量の使用アミンAH(これは同時
に溶剤及び場合により酸結合剤として役立つ)の存在下
に行われる。場合により不活性溶剤、例えば環状飽和エ
ーテル特にテトラヒドロフラン又はジオキサン、ペンゾ
ール又はベンソール系炭化水素例えばドルオール、キジ
ロール、メシチレン又はデカヒドロナフタリン、あるい
は中性極性溶剤例えばジメチルポルムアミドの存在下に
操作してもよい。当量のアミンA)(を用いて操作する
場合は、さらに1当量の不活性塩基例えばトリエチルア
ミンを添加せねばならない。
に溶剤及び場合により酸結合剤として役立つ)の存在下
に行われる。場合により不活性溶剤、例えば環状飽和エ
ーテル特にテトラヒドロフラン又はジオキサン、ペンゾ
ール又はベンソール系炭化水素例えばドルオール、キジ
ロール、メシチレン又はデカヒドロナフタリン、あるい
は中性極性溶剤例えばジメチルポルムアミドの存在下に
操作してもよい。当量のアミンA)(を用いて操作する
場合は、さらに1当量の不活性塩基例えばトリエチルア
ミンを添加せねばならない。
反応は普通は80〜150’Cで、一般に3〜10時間
で終了する。場合により空気酸素の遮断及び不活性ガス
例えば窒素の中での操作が好ましい。反応に際しては、
求核性化合物AHを2〜20倍モル過剰で使用すること
が有利である。
で終了する。場合により空気酸素の遮断及び不活性ガス
例えば窒素の中での操作が好ましい。反応に際しては、
求核性化合物AHを2〜20倍モル過剰で使用すること
が有利である。
式■の化合物からN−オキシドの製造は、常法により好
ましくはエタノール溶液中で過酸化水素水溶液(30重
量%)を用いて行われる。
ましくはエタノール溶液中で過酸化水素水溶液(30重
量%)を用いて行われる。
生理的に容認される酸による酸付加塩の製造も、同様に
常法により行われる。
常法により行われる。
式■の出発化合物は、次式
CN
(Rは式■の場合の意味を有する)の10−シアノメチ
レン−チェノ[:4,3−e〕ベンゾ−4゜5−ジヒド
ロ−アゼピン−4−オンを、溶剤及び触媒量のN、N−
ジメチルアニリンの存在下に、過剰のハロゲン化剤例え
ばオキシ塩化燐と、還流温度に3〜5時間加熱し、得ら
れたイミノクロリドを、過剰のオキシ塩化燐を留去し、
そして水性2相系で精製したのち、塩素化炭化水素例え
ば塩化メチレンを用いて抽出することにより単離する。
レン−チェノ[:4,3−e〕ベンゾ−4゜5−ジヒド
ロ−アゼピン−4−オンを、溶剤及び触媒量のN、N−
ジメチルアニリンの存在下に、過剰のハロゲン化剤例え
ばオキシ塩化燐と、還流温度に3〜5時間加熱し、得ら
れたイミノクロリドを、過剰のオキシ塩化燐を留去し、
そして水性2相系で精製したのち、塩素化炭化水素例え
ば塩化メチレンを用いて抽出することにより単離する。
式I[1の新規な10−シアノメチレン−チェノ[4,
3−e]ベンゾ−4,5−ジヒドロ−アゼピン−4−オ
ン(式中のRは式■の場合の意味を有スる)は、カルボ
ニルーオレフィ7 化により、次式 %式% −アゼピンー4,10−ジオンを、次式(これらの式中
、Rは1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を意味す
る)のホスホン酸エステルと、ウィツテイヒ−ホルナー
反応の条件下で不活性溶剤特にジメチルホルムアミドの
中テ、当モル量の塩基好ましくはナトリウムアルコラー
ド、水素化ナトリウム又はナトリウムアミドの存在下に
、20〜80℃の温度で反応させるか、あるいは次式 %式% (phはフェニル基である)のホスホニウム塩と、古典
的ウィツテイヒ反応の条件下で、中性有機溶剤特に飽和
脂肪族又は飽和環状のエーテル、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、あるいは好ま
しくはジメチルホルムアミドの中で、当モル量の塩基特
にナトリウムメチラート又はナトリウムアミド、あるい
は有機金属化合物例えばブチルリチウムの存在下に、2
0〜100℃の温度で反応させることにより製造される
。
3−e]ベンゾ−4,5−ジヒドロ−アゼピン−4−オ
ン(式中のRは式■の場合の意味を有スる)は、カルボ
ニルーオレフィ7 化により、次式 %式% −アゼピンー4,10−ジオンを、次式(これらの式中
、Rは1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を意味す
る)のホスホン酸エステルと、ウィツテイヒ−ホルナー
反応の条件下で不活性溶剤特にジメチルホルムアミドの
中テ、当モル量の塩基好ましくはナトリウムアルコラー
ド、水素化ナトリウム又はナトリウムアミドの存在下に
、20〜80℃の温度で反応させるか、あるいは次式 %式% (phはフェニル基である)のホスホニウム塩と、古典
的ウィツテイヒ反応の条件下で、中性有機溶剤特に飽和
脂肪族又は飽和環状のエーテル、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、あるいは好ま
しくはジメチルホルムアミドの中で、当モル量の塩基特
にナトリウムメチラート又はナトリウムアミド、あるい
は有機金属化合物例えばブチルリチウムの存在下に、2
0〜100℃の温度で反応させることにより製造される
。
式■の新規なチェノ[:4.3−e〕ベンゾ−4゜5−
ジヒドロ−アゼピン−4,10−ジオン(Rは式Iの場
合と同じ意味を有する)は、フリーデル−クラフト環化
法により、次式 のチオフェン−6,4−ジカルボン酸ベンズアミドを、
当モル量のジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に
、N−ヒドロキシこはく酸イミドと反応させて、次式 の活性エステルに変え、次いでこれを二極性中性溶剤例
えばジメチルホルムアミドの中で、5〜8倍過剰の塩化
アルミニウムの存在下にフリーデル−クラフト法により
、50〜120℃の温度で1〜3時間反応させて環化さ
せる。
ジヒドロ−アゼピン−4,10−ジオン(Rは式Iの場
合と同じ意味を有する)は、フリーデル−クラフト環化
法により、次式 のチオフェン−6,4−ジカルボン酸ベンズアミドを、
当モル量のジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に
、N−ヒドロキシこはく酸イミドと反応させて、次式 の活性エステルに変え、次いでこれを二極性中性溶剤例
えばジメチルホルムアミドの中で、5〜8倍過剰の塩化
アルミニウムの存在下にフリーデル−クラフト法により
、50〜120℃の温度で1〜3時間反応させて環化さ
せる。
最初の反応(■→■)は不活性有機溶剤例えばテトラヒ
ドロフランの中で行われ、室温で1〜6時間で終了する
。沈殿した尿素を吸引濾過し、式■の活性エステルを単
離する。
ドロフランの中で行われ、室温で1〜6時間で終了する
。沈殿した尿素を吸引濾過し、式■の活性エステルを単
離する。
弐■のチオフェン−3,4−ジカルボン酸ベンズアミド
は、チオフェン−3,4−ジカルボン酸無水物を対応す
るアニリンと、テトラヒドロフラン中で室温で1〜5時
間反応させることにより、簡単に得られる。
は、チオフェン−3,4−ジカルボン酸無水物を対応す
るアニリンと、テトラヒドロフラン中で室温で1〜5時
間反応させることにより、簡単に得られる。
式■の本発明の化合物は、普通は微黄色ないし黄色の結
晶の形で得られ、そして普通の有機溶剤好ましくは低級
アルコール例えばエタノールから再結晶することにより
、あるいはカラムクロマトグラフィにより精製される。
晶の形で得られ、そして普通の有機溶剤好ましくは低級
アルコール例えばエタノールから再結晶することにより
、あるいはカラムクロマトグラフィにより精製される。
必要に応じ個々のシス異性体及びトランス異性体への分
割が、塩素化炭化水素好ましくは塩化メチレン、低級1
価アルコール好ましくはメタノール又はエタノール、又
は飽和脂環族炭化水素好ましくはシクロヘキサンから分
別結晶することにより、あるいはカラムクロマトグラフ
ィにより、特に塩化メチレン及びメタノール(99:1
ないし85:15)を用いて行われる。
割が、塩素化炭化水素好ましくは塩化メチレン、低級1
価アルコール好ましくはメタノール又はエタノール、又
は飽和脂環族炭化水素好ましくはシクロヘキサンから分
別結晶することにより、あるいはカラムクロマトグラフ
ィにより、特に塩化メチレン及びメタノール(99:1
ないし85:15)を用いて行われる。
式!の遊離の置換された10−シアノメチレン−チエノ
〔4,3−e〕ペンシーアゼピンを、常法により薬理学
的に容認される酸の酸付加塩に変えることができ、その
場合好ましくは当量の対応する酸の溶液が添加される。
〔4,3−e〕ペンシーアゼピンを、常法により薬理学
的に容認される酸の酸付加塩に変えることができ、その
場合好ましくは当量の対応する酸の溶液が添加される。
薬理学的に容認される酸は、例えば塩酸、燐酸、硫酸、
メタンスルホン酸、アミドスルホン酸、マレイン酸、フ
マル酸、しゆう酸、酒石酸及びくえん酸である。
メタンスルホン酸、アミドスルホン酸、マレイン酸、フ
マル酸、しゆう酸、酒石酸及びくえん酸である。
本発明の化合物は、薬理実験によれば価値ある性質を有
する。その鎮静筋弛緩作用、抗モノアミン化作用及び中
枢抗コリン作用によって、本物質は鎮静剤/睡眠剤、副
及び主精神安定剤ならびに抗パーキンソン病剤として使
用できる。
する。その鎮静筋弛緩作用、抗モノアミン化作用及び中
枢抗コリン作用によって、本物質は鎮静剤/睡眠剤、副
及び主精神安定剤ならびに抗パーキンソン病剤として使
用できる。
したがって本物質は、中枢神経障害例えば特に不安状態
、不眠症、内因性及び外因性の精神病及びパーキンソン
病の治療に適する。
、不眠症、内因性及び外因性の精神病及びパーキンソン
病の治療に適する。
前記の種々の作用は、本発明の化合物において組み合わ
せて発現する。個々の異性体(異性体分割を行ったもの
)は特に優れた作用を有しう る 。
せて発現する。個々の異性体(異性体分割を行ったもの
)は特に優れた作用を有しう る 。
活性試験のためには下記の方法が用いられた。
1、鎮静作用
各3匹の雌性NMRI−マウスの4〜8群に、供試物質
を経口投与する。新しい環境により誘発された見当識運
動過剰を、供試物質投与の60分後に30分間にわたっ
て、光電気的方法により測定する。
を経口投与する。新しい環境により誘発された見当識運
動過剰を、供試物質投与の60分後に30分間にわたっ
て、光電気的方法により測定する。
ED50としては、偽薬処理した対照と比較して、見当
識運動過剰を50%減少する用量を定める。
識運動過剰を50%減少する用量を定める。
λ抗アポモルフイン作用
(抗ドーパミン作用)
適当な環境(例えば金網)にあるマウスに対シ、アポモ
ルフインはよじ登り性を増加スル。
ルフインはよじ登り性を増加スル。
アポモルフインの投与後、動物を30分間観察し、よし
登りをすべての2分間について得点により測量する。供
試物質はアポモルフイン投与の60分後に経口投与する
。ED50として、対照群と比較して得点値を50%減
少させる用量を算出する。
登りをすべての2分間について得点により測量する。供
試物質はアポモルフイン投与の60分後に経口投与する
。ED50として、対照群と比較して得点値を50%減
少させる用量を算出する。
3、 L −5−HTP−拮抗作用
(セロトニン拮抗作用)
セロトニンの前医薬であるL−5−ヒドロキシトリプタ
ミン(L−5HTP)はラットに(316rn9/kg
、腹腔内)1頭振り、ふるえ及び前肢運動のような症候
により特徴づけられる興奮像を起こさせる。L−5HT
Pの投与後1時間にわたり動物を観察し、生起する症候
をすべての10分間について得点により測量する。供試
物質はL−5HTP投与の1時間前に経口投与する。E
D50として、対照群において観察された得点値を平均
して50%減少させる用量を算出する。
ミン(L−5HTP)はラットに(316rn9/kg
、腹腔内)1頭振り、ふるえ及び前肢運動のような症候
により特徴づけられる興奮像を起こさせる。L−5HT
Pの投与後1時間にわたり動物を観察し、生起する症候
をすべての10分間について得点により測量する。供試
物質はL−5HTP投与の1時間前に経口投与する。E
D50として、対照群において観察された得点値を平均
して50%減少させる用量を算出する。
4、抗コリン作用
10匹の雌性NMRI−マウスの群に、致死量(0,8
251n9/kg)のフィゾスチグミンを皮下投与する
。このフィゾスチグミン投与の60分前に、供試物質を
経口投与する。ED50として、フィゾスチグミンによ
る動物の死を50%保護する用量を定める。
251n9/kg)のフィゾスチグミンを皮下投与する
。このフィゾスチグミン投与の60分前に、供試物質を
経口投与する。ED50として、フィゾスチグミンによ
る動物の死を50%保護する用量を定める。
試験結果をまとめて次表に示す。
本発明の化合物の多数がこの実験(鎮静剤、副又は主の
精神安定剤が中枢抗コリン作用において定型的に有効で
ある)において良好な作用を示した。比較物質は少な(
とも鎮静及び抗モノアミンの作用を示すが、明らかに数
値が大きかった(10倍まで)。抗コリン作用は多数の
化合物において低下し、このことは臨床上の利用に際し
て、抗コリン性副作用に関して好適である。
精神安定剤が中枢抗コリン作用において定型的に有効で
ある)において良好な作用を示した。比較物質は少な(
とも鎮静及び抗モノアミンの作用を示すが、明らかに数
値が大きかった(10倍まで)。抗コリン作用は多数の
化合物において低下し、このことは臨床上の利用に際し
て、抗コリン性副作用に関して好適である。
異性体を分離すると、シス異性体(実施1例1)は鎮静
及び抗モノアミン作用が優れていることが知られ、この
場合抗コリン作用は強(低下する。これに対しトランス
異性体(実施例1)は、逆に鎮静及び抗モノアミンの作
用は若干弱いが抗コリン作用が優れている。抗コリン作
用は比較物質のそれよりも強い。
及び抗モノアミン作用が優れていることが知られ、この
場合抗コリン作用は強(低下する。これに対しトランス
異性体(実施例1)は、逆に鎮静及び抗モノアミンの作
用は若干弱いが抗コリン作用が優れている。抗コリン作
用は比較物質のそれよりも強い。
したがって本発明はさらに、式■の化合物又はその薬理
学的に容認される酸付加塩を有効成記の薬理学的性質に
より定められる。
学的に容認される酸付加塩を有効成記の薬理学的性質に
より定められる。
本発明の化合物は普通のように、経口的、非経口的、静
脈内又は筋肉内に投与できる。用量は患者の年令、状態
及び体重及び投与様式によって異なる。普通は1日の有
効物質量は、経口投与で体重1 kgにつき約1〜2o
my/に9、非経口投与で体重1ゆにつき0.1〜2■
/kyである。
脈内又は筋肉内に投与できる。用量は患者の年令、状態
及び体重及び投与様式によって異なる。普通は1日の有
効物質量は、経口投与で体重1 kgにつき約1〜2o
my/に9、非経口投与で体重1ゆにつき0.1〜2■
/kyである。
新規化合物は固形又は液状の製剤形、例えば錠剤、薄膜
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、坐剤、溶液
、軟膏、クリーム剤又は噴霧剤として用いられる。これ
らは常法により製造される。その場合有効物質は普通の
製剤助剤、例えば錠剤結合剤、賦形剤、保存剤、錠剤崩
壊剤、流動性調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤
、溶剤、遅延剤、抗酸化剤及び/又は噴射ガスを用いて
加工される(ズツカーら著ファルマツオイテイツシエ・
テクノロイ−19フ8年チーメ出版社発行参照)。こう
して得られた製剤は、有効物質を普通は0.1〜99重
量%の量で含有する。
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、坐剤、溶液
、軟膏、クリーム剤又は噴霧剤として用いられる。これ
らは常法により製造される。その場合有効物質は普通の
製剤助剤、例えば錠剤結合剤、賦形剤、保存剤、錠剤崩
壊剤、流動性調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤
、溶剤、遅延剤、抗酸化剤及び/又は噴射ガスを用いて
加工される(ズツカーら著ファルマツオイテイツシエ・
テクノロイ−19フ8年チーメ出版社発行参照)。こう
して得られた製剤は、有効物質を普通は0.1〜99重
量%の量で含有する。
実施例1
A、出発物質の製造:
a)チオフェン−3,4−ジカルボン酸ベンズアミド
ドルオール200m1中のチオフェン−3,4−ジカル
ボン酸無水物18.0g(117mM)に、トルオ−/
L/ ’l Q ml中の7=すylo、9g(117
mM )を、室温でよく攪拌しながら訓諭する。
ボン酸無水物18.0g(117mM)に、トルオ−/
L/ ’l Q ml中の7=すylo、9g(117
mM )を、室温でよく攪拌しながら訓諭する。
次いで2〜′5時間攪拌したのち、沈殿した固形物を吸
引濾過し、ドルオールでよく洗浄し、まず空気中で続い
て真空で乾燥する。収量28g(98%)、融点161
〜163℃。
引濾過し、ドルオールでよく洗浄し、まず空気中で続い
て真空で乾燥する。収量28g(98%)、融点161
〜163℃。
b) 4.5−ジヒドロ−チェノ[4,3−e〕ベンゾ
−アゼピン−4,10−ジオン チオフェン−3,4−ジカルボン酸ベンズアミド17.
5 El (71mM )をテトラヒドロフラン300
mlに溶解し、よく攪拌しなからN−ヒドロキシこは
く酸イミド8.2g(71mM)及びN、N’−ジシク
ロヘキシル−カルボジイミド14゜7 g(71mM
)を添加する。反応混合物を室温で2時間攪拌したのち
、沈殿した尿素を吸引濾過し、少量のテトラヒドロフラ
ンで洗浄し、F液を蒸発乾固する。残留物を、AICi
s 70 g(526mM )及びジメチルホルムアミ
ド10゜51nlの溶融混合物に、90℃の内部温度で
よく攪拌しながら少量ずつ加入する。反応混合物をさら
に90℃に2時間保持したのち、熱いままで氷上に注加
し、塩酸で酸性となし、しばらく攪拌したのち淡褐色の
固形物を吸引済過する。
−アゼピン−4,10−ジオン チオフェン−3,4−ジカルボン酸ベンズアミド17.
5 El (71mM )をテトラヒドロフラン300
mlに溶解し、よく攪拌しなからN−ヒドロキシこは
く酸イミド8.2g(71mM)及びN、N’−ジシク
ロヘキシル−カルボジイミド14゜7 g(71mM
)を添加する。反応混合物を室温で2時間攪拌したのち
、沈殿した尿素を吸引濾過し、少量のテトラヒドロフラ
ンで洗浄し、F液を蒸発乾固する。残留物を、AICi
s 70 g(526mM )及びジメチルホルムアミ
ド10゜51nlの溶融混合物に、90℃の内部温度で
よく攪拌しながら少量ずつ加入する。反応混合物をさら
に90℃に2時間保持したのち、熱いままで氷上に注加
し、塩酸で酸性となし、しばらく攪拌したのち淡褐色の
固形物を吸引済過する。
生成物を水洗したのち空気乾燥する。生成物が次の反応
のための充分な純度で15.6g(94%)得られる。
のための充分な純度で15.6g(94%)得られる。
C)シス、トランス−10−シアノメチレン−4,5−
ジヒドロ−チェノC4,5−e〕ペンシーアゼピン−4
−オン (シス、トランス−異性体混合物) この物質を製造するためには、4,5−ジヒドロ−チェ
ノ(4,3−e〕ベンゾ−アゼピン−4゜10−ジオン
のカルボニル−オレフィン化を、ウィツテイヒ−ホルナ
ー反応(a)又は古典的ウイツテ化合成(b)により下
記のように行う。
ジヒドロ−チェノC4,5−e〕ペンシーアゼピン−4
−オン (シス、トランス−異性体混合物) この物質を製造するためには、4,5−ジヒドロ−チェ
ノ(4,3−e〕ベンゾ−アゼピン−4゜10−ジオン
のカルボニル−オレフィン化を、ウィツテイヒ−ホルナ
ー反応(a)又は古典的ウイツテ化合成(b)により下
記のように行う。
a) 4.5−ジヒドロ−チェノ[4,3−e〕ペン
シーアゼピン−4,1o−ジオン8.8 g(38,5
mM)を、ジメチルホルムアミド7Qmlに熱時溶解し
、窒素雰囲気中で攪拌する。次いでジェチルーシアノメ
チルーホスホネー) 8.0 g(45mM )及びジ
メチルホルムアミド10m1に溶解したナトリウムメチ
ラート(30%)8.1 g(45mM)を、同時に徐
々に滴加する(色の増加及び温度上昇がウィツテイヒ反
応の開始を示す)。寥温で12時間攪拌したのち、反応
混合物を氷水に注加し、沈殿した固形物を吸引濾過する
。粗生成物を水でよ(洗浄したのち乾燥し、エタノール
から再結晶する。10−シアノメチレン−4゜5−ジヒ
ドロ−チェノ(4,3−e〕ペンシーアゼピン−4−オ
ンが無色結晶として8.8g(91%)得られる。融点
〉265℃。
シーアゼピン−4,1o−ジオン8.8 g(38,5
mM)を、ジメチルホルムアミド7Qmlに熱時溶解し
、窒素雰囲気中で攪拌する。次いでジェチルーシアノメ
チルーホスホネー) 8.0 g(45mM )及びジ
メチルホルムアミド10m1に溶解したナトリウムメチ
ラート(30%)8.1 g(45mM)を、同時に徐
々に滴加する(色の増加及び温度上昇がウィツテイヒ反
応の開始を示す)。寥温で12時間攪拌したのち、反応
混合物を氷水に注加し、沈殿した固形物を吸引濾過する
。粗生成物を水でよ(洗浄したのち乾燥し、エタノール
から再結晶する。10−シアノメチレン−4゜5−ジヒ
ドロ−チェノ(4,3−e〕ペンシーアゼピン−4−オ
ンが無色結晶として8.8g(91%)得られる。融点
〉265℃。
b)トリフェニル−シアノメチル−ホスホニウムクロリ
ドをジメチルホルムアミドに溶解しておき、これに30
%ナトリウムメチラート溶液の1モル当量を滴加するか
、あるいは1モル当量の水素化ナトリウムを添加し、続
いて4.5−量を添加する。反応混合物を50〜80℃
で5〜8時間攪拌したのち、氷水に注加し、塩化メチレ
ンで数回抽出する。乾燥し、そして有機相を蒸発濃縮し
たのち、粗生成物をエタノールから再結晶する。融点2
65℃以上の無色結晶が収率65%で得られる。融点〉
265℃。
ドをジメチルホルムアミドに溶解しておき、これに30
%ナトリウムメチラート溶液の1モル当量を滴加するか
、あるいは1モル当量の水素化ナトリウムを添加し、続
いて4.5−量を添加する。反応混合物を50〜80℃
で5〜8時間攪拌したのち、氷水に注加し、塩化メチレ
ンで数回抽出する。乾燥し、そして有機相を蒸発濃縮し
たのち、粗生成物をエタノールから再結晶する。融点2
65℃以上の無色結晶が収率65%で得られる。融点〉
265℃。
B、目的物質の製造
シス−及びトランス−10−シアノメチレン−4−(4
−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ[4,3−
e]ペンシーアゼピンa) 1,1.2− )、 y
りoルxり:y10 Qml中の10−シアノメチレ
ン−4,5−ジヒドロ−チェノ(4,3−e)ベンゾ−
アゼピン−4−オン(シス、トランス−異性体混合物)
110.9 (44mM )に、オキシ塩化燐30m
A!及びN、N−ジメチルアニリン1.0 mlを添加
し、窒素雰囲気中で還流下に0.5時間煮沸する。過剰
のオキシ塩化燐及びジメチルアニリンをオイルポンプの
真空で完全に留去したのち、残留物を塩化メチレンと水
の間で分配し、水相を塩化メチレンを用いて2回抽出し
、−緒にした有機相を希塩酸及び水でよく洗浄する。有
機相を乾燥したのち蒸発濃縮すると、次の反応に使用す
るに充分な純度を有する4−クロル−10−シアノメチ
レン−チエノ〔4,5−e〕ベンゾ−アゼピンが11.
6g(98%)得られる。
−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ[4,3−
e]ペンシーアゼピンa) 1,1.2− )、 y
りoルxり:y10 Qml中の10−シアノメチレ
ン−4,5−ジヒドロ−チェノ(4,3−e)ベンゾ−
アゼピン−4−オン(シス、トランス−異性体混合物)
110.9 (44mM )に、オキシ塩化燐30m
A!及びN、N−ジメチルアニリン1.0 mlを添加
し、窒素雰囲気中で還流下に0.5時間煮沸する。過剰
のオキシ塩化燐及びジメチルアニリンをオイルポンプの
真空で完全に留去したのち、残留物を塩化メチレンと水
の間で分配し、水相を塩化メチレンを用いて2回抽出し
、−緒にした有機相を希塩酸及び水でよく洗浄する。有
機相を乾燥したのち蒸発濃縮すると、次の反応に使用す
るに充分な純度を有する4−クロル−10−シアノメチ
レン−チエノ〔4,5−e〕ベンゾ−アゼピンが11.
6g(98%)得られる。
この生成物11.6 、!i’ (45mM )をジメ
チルホルムアミド7Qmlに溶解し、N−メチルヒヘラ
ジン10m/(90mM)及びトリエチルアミン10m
10m1(75を添加しく強い発熱反応が起こる)、1
00℃で窒素中で2〜3時間攪拌する。暗色の均質な反
応混合物を冷却したのち氷水に注加し、淡黄色の粗生成
物である1〇−シアノメチレン−4−(4−メチル−ピ
ペラジン−1−イル)−チェノ(4,3−e〕ペンシー
アゼピンを吸引F遇する。真空乾燥箱中で乾燥したのち
、粗生成物を活性炭を添加してエタノールから再結晶す
るか、あるいはカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、
展開剤塩化メチレン/メタノール9515 )により精
製する。淡黄色の10−シアノメチレン−4−(4−メ
fルーピペラジンー1−イル)−チェノC4,3−e〕
ぺ/シーアゼピンが、融点90〜92℃のシス、トラン
ス異性体混合物の形で11.6g(81%)得られる。
チルホルムアミド7Qmlに溶解し、N−メチルヒヘラ
ジン10m/(90mM)及びトリエチルアミン10m
10m1(75を添加しく強い発熱反応が起こる)、1
00℃で窒素中で2〜3時間攪拌する。暗色の均質な反
応混合物を冷却したのち氷水に注加し、淡黄色の粗生成
物である1〇−シアノメチレン−4−(4−メチル−ピ
ペラジン−1−イル)−チェノ(4,3−e〕ペンシー
アゼピンを吸引F遇する。真空乾燥箱中で乾燥したのち
、粗生成物を活性炭を添加してエタノールから再結晶す
るか、あるいはカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、
展開剤塩化メチレン/メタノール9515 )により精
製する。淡黄色の10−シアノメチレン−4−(4−メ
fルーピペラジンー1−イル)−チェノC4,3−e〕
ぺ/シーアゼピンが、融点90〜92℃のシス、トラン
ス異性体混合物の形で11.6g(81%)得られる。
b)シス、トランス異性体を分割するため、この異性体
混合物をエタノールから分別結晶する。
混合物をエタノールから分別結晶する。
第一分画として黄色結晶3.1gが単離され、これは薄
層クロマトグラム(シリカゲル、展開剤ドルオール/メ
タノール85/15 )によると、2.9gが結晶析出
する。これは薄層クロマトグラム(シリカゲル、展開剤
トルオ−ルーメタノール85/15 )によると、主と
して極性異性体すかう成る。
層クロマトグラム(シリカゲル、展開剤ドルオール/メ
タノール85/15 )によると、2.9gが結晶析出
する。これは薄層クロマトグラム(シリカゲル、展開剤
トルオ−ルーメタノール85/15 )によると、主と
して極性異性体すかう成る。
濃化された生成物a及びbをさらにエタノールから再結
晶すると、実際上純粋なシス異°性体及びトランス異性
体が得られる。
晶すると、実際上純粋なシス異°性体及びトランス異性
体が得られる。
X線構造分析は、aの場合はシス異性体の、そしてbの
場合はトランス異性体の10−シアノメチレン−4−’
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ(4j
−e〕ベンゾーアゼビ/であることを示している。融点
:シス異性体aは191〜19!l’c、トランス異性
体すは220〜221℃。
場合はトランス異性体の10−シアノメチレン−4−’
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ(4j
−e〕ベンゾーアゼビ/であることを示している。融点
:シス異性体aは191〜19!l’c、トランス異性
体すは220〜221℃。
(a) (b)
実施例2
シス、トランス−10−シアノメチレン−4−(4−メ
チル−4−オキシ−ピペラジン−1−イル)−チェノ[
4,3−e”lベンゾ−アゼピンシス、トランス−10
−シアノメチレン−4−(4−メチル−ピペラジン−1
−イル)−チェノ(4,3−e)ベンゾ−アゼピン(実
施例1参照)2.8g(8,4mM)を熱エタノール1
00 mlに溶解し、30%過酸化水素1.5 rnl
を添加する。5時間還流加熱したのち、過剰の過酸化水
素を、反応混合物に添加された小さい白金板を用いて2
時間還流加熱することにより分解する。濾過したのち、
F液を蒸発濃縮し、得られたN−オキシドをカラムクロ
マトグラフィ(シリカゲル、展開剤塩化メチレン/メタ
ノール9515)により精製する。黄色結晶が1.8
g(66%)単離される。
チル−4−オキシ−ピペラジン−1−イル)−チェノ[
4,3−e”lベンゾ−アゼピンシス、トランス−10
−シアノメチレン−4−(4−メチル−ピペラジン−1
−イル)−チェノ(4,3−e)ベンゾ−アゼピン(実
施例1参照)2.8g(8,4mM)を熱エタノール1
00 mlに溶解し、30%過酸化水素1.5 rnl
を添加する。5時間還流加熱したのち、過剰の過酸化水
素を、反応混合物に添加された小さい白金板を用いて2
時間還流加熱することにより分解する。濾過したのち、
F液を蒸発濃縮し、得られたN−オキシドをカラムクロ
マトグラフィ(シリカゲル、展開剤塩化メチレン/メタ
ノール9515)により精製する。黄色結晶が1.8
g(66%)単離される。
実施例1及び2と同様にして、対応する置換アミンを使
用して下記の化合物が得られる。
用して下記の化合物が得られる。
3、シス、トランス−7−クロル−10−シアノメチレ
ン−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ[
4,3−8〕ペンシーアゼピン 3a、シス−7−クロル−10−シアノメチレン−4−
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ[4,
3−e〕ベンゾ−アゼピン 6b、トランス−7−クロル−10−シアノメチレン−
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ(
4,5−e〕ベンゾ−アゼピン 4、シス、トランス−7−フルオル−10−シアノメチ
レン−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チ
ェノ(4,3−e)ベンゾ−アゼピン 5、シス、トランス−7−メチル−10−シアノメチレ
ン−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェ
ノ[:4.3−eEベンゾ−アゼピン 6、シス、トランス−7−ドリフルオルメチルー10−
シアノメチレン−4−(4−メチル−ピペラジ/−1−
イル)−チェノ〔4,3−e〕ベンゾ−アゼピン 7、シス、トランス−7−メドキシー10−シアノメチ
レン−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チ
ェノC4,3−e〕ぺ/シーアゼピン 8、シス、トランス−10−シアノメチレン−4−ピペ
ラジン−1−イル)−チェノ〔4,3−e〕ベンゾ−ア
ゼピン 9、シス、トランス−10−シアノメチレン−4−(4
シエチルービベラシン−1−イル)−チェノ〔4,3−
e)ベンゾ−アゼピン10、シス、トランス−10−シ
アノメチレ/−4−(N’−メチル−ホモピペラジン−
1−イル)−チェノC4,5−e〕ベンゾ−アゼピン 11、シス、トランス−10−シアノメチレン−4−(
2−ピペリジン−1−イルーエチル−アミノ)−チェノ
[4,3−e]ベンゾ−アゼピン 12、シス、トランス−10−シアノメチレン−4−(
2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−チェノI:4.
3−e〕ペンシーアゼピン13、シス、トラン°スー1
0−シアノメチレン−4−(4−シクロプロピル−ピペ
ラジン−1−イル)−チェノ[4,3−e〕ベンゾ−ア
ゼピン 14、シス、トランス−10−シアノメチレン−4−(
4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−
チェノI:4.3−e〕ベンゾーアゼピン 15、シス、トランス−10−シアノメチレン−4−(
4−プロピン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−チ
ェノ[4,3−e]ベンゾ−アゼピン 16、トランス−6−クロル−10−シアノメチレン−
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ[
:4,3−e〕ベンゾ−アゼピン 実施例19 製錠機を用いて常法により下記の組成の錠剤を製造する
。
ン−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ[
4,3−8〕ペンシーアゼピン 3a、シス−7−クロル−10−シアノメチレン−4−
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ[4,
3−e〕ベンゾ−アゼピン 6b、トランス−7−クロル−10−シアノメチレン−
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ(
4,5−e〕ベンゾ−アゼピン 4、シス、トランス−7−フルオル−10−シアノメチ
レン−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チ
ェノ(4,3−e)ベンゾ−アゼピン 5、シス、トランス−7−メチル−10−シアノメチレ
ン−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェ
ノ[:4.3−eEベンゾ−アゼピン 6、シス、トランス−7−ドリフルオルメチルー10−
シアノメチレン−4−(4−メチル−ピペラジ/−1−
イル)−チェノ〔4,3−e〕ベンゾ−アゼピン 7、シス、トランス−7−メドキシー10−シアノメチ
レン−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チ
ェノC4,3−e〕ぺ/シーアゼピン 8、シス、トランス−10−シアノメチレン−4−ピペ
ラジン−1−イル)−チェノ〔4,3−e〕ベンゾ−ア
ゼピン 9、シス、トランス−10−シアノメチレン−4−(4
シエチルービベラシン−1−イル)−チェノ〔4,3−
e)ベンゾ−アゼピン10、シス、トランス−10−シ
アノメチレ/−4−(N’−メチル−ホモピペラジン−
1−イル)−チェノC4,5−e〕ベンゾ−アゼピン 11、シス、トランス−10−シアノメチレン−4−(
2−ピペリジン−1−イルーエチル−アミノ)−チェノ
[4,3−e]ベンゾ−アゼピン 12、シス、トランス−10−シアノメチレン−4−(
2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−チェノI:4.
3−e〕ペンシーアゼピン13、シス、トラン°スー1
0−シアノメチレン−4−(4−シクロプロピル−ピペ
ラジン−1−イル)−チェノ[4,3−e〕ベンゾ−ア
ゼピン 14、シス、トランス−10−シアノメチレン−4−(
4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−
チェノI:4.3−e〕ベンゾーアゼピン 15、シス、トランス−10−シアノメチレン−4−(
4−プロピン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−チ
ェノ[4,3−e]ベンゾ−アゼピン 16、トランス−6−クロル−10−シアノメチレン−
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チェノ[
:4,3−e〕ベンゾ−アゼピン 実施例19 製錠機を用いて常法により下記の組成の錠剤を製造する
。
実施例1の化合物(シス体) 4C11n9とう
もろこし殿粉 120rn9ゼラチン
13・51n9乳糖
45■ エーロシル(顕微鏡的に微細な化 学的に純粋な珪酸) 2.25■ばれいしょ殿粉
(6%のり状5 6.75■実施例20 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。
もろこし殿粉 120rn9ゼラチン
13・51n9乳糖
45■ エーロシル(顕微鏡的に微細な化 学的に純粋な珪酸) 2.25■ばれいしょ殿粉
(6%のり状5 6.75■実施例20 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。
実施例1の化合物(シス体) 20η心物質
60rn9糖衣材料
60■心物質は、とうもろこし殿粉9部、
乳糖3部及びルビスコールVA64(ビニルピロリドン
−酢酸ビニル共重合物60 : 40、Pharm、
Ind。
60rn9糖衣材料
60■心物質は、とうもろこし殿粉9部、
乳糖3部及びルビスコールVA64(ビニルピロリドン
−酢酸ビニル共重合物60 : 40、Pharm、
Ind。
1962.586参照)から成る。糖衣材料は、粗糖5
部、とうもろこし殿粉2部、炭酸カルシウム2部及びタ
ルク1部から成る。製造された糖衣錠に、続いて耐胃液
性の被膜をかける。
部、とうもろこし殿粉2部、炭酸カルシウム2部及びタ
ルク1部から成る。製造された糖衣錠に、続いて耐胃液
性の被膜をかける。
実施例21
実施例1の化合物(シス体)10gを、食塩を添加して
水5000mA!に溶解し、0. I N−NaOH溶 を用いてpHを6.0にして血液等張^液を製造する。
水5000mA!に溶解し、0. I N−NaOH溶 を用いてpHを6.0にして血液等張^液を製造する。
この溶液を5 mlずつアンプルに充填し、滅菌する。
出願人 バスフ・アクチェンゲゼルシャフト代理人 弁
理士 小 林 正 雄 手続補正書(自発 ) 昭和61年1り月?日
理士 小 林 正 雄 手続補正書(自発 ) 昭和61年1り月?日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I (式中Rは水素原子、ハロゲン原子、1〜3個の炭素原
子を有するアルキル基、トリフルオルメチル基又は1〜
3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、Aはア
ミノ基−NR^1R^2で、R^1及びR^2はそれが
結合する窒素原子と一緒になつて5員ないし7員の飽和
環を意味し、これは他の異種原子として1個の窒素原子
又は酸素原子を含有してもよく、この場合追加として存
在する窒素原子は1〜3個の炭素原子を有するアルキル
基、2〜3個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基
、アルキル基及びアルコキシ基中に1〜3個の炭素原子
を有するアルコキシアルキル基、シクロアルキル環中に
3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくは
シクロアルキルメチル基又は2〜5個の炭素原子を有す
るアルキニル基により置換されていてもよく、そしてさ
らにN−オキシドの形の酸素原子により置換されていて
もよく、あるいはAはアミノ基−NHR^3で、R^3
は2〜7個の炭素原子を有するアミノアルキル基を意味
し、この場合アミン窒素原子は1〜5個の炭素原子を有
するアルキル基により置換されていてもよく又は5員な
いし7員の飽和環の構成部分であつてもよく、この環は
さらに他の異種原子として1個の窒素原子又は酸素原子
を含有してもよく、この場合存在する窒素原子は1〜3
個の炭素原子を有するアルキル基又は2〜3個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル基により置換されていて
もよい)で表わされる4−置換10−シアノメチレン−
チエノ〔4,3−e〕ベンゾ−アゼピン及びその生理的
に容認される酸付加塩。 2、Rが水素原子、塩素原子又は弗素原子で、Aがピペ
リジン、ピペラジン又はホモピペラジンの残基で、これ
は環窒素原子がメチル基、エチル基、β−ヒドロキシエ
チル基、シクロプロピル基又はプロピオニル基により置
換されていてもよく及び/又はN−オキシドの形で存在
してもよいことを特徴とする、特許請求の範囲第1項に
記載の化合物。 3、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ II (式中Rは後記の意味を有し、そしてZは求核性に脱離
する基を意味する)で表わされる化合物を、アミンAH
(Aは後記の意味を有する)と反応させ、そして得られ
た化合物を所望によりN−オキシドとなし及び/又は生
理的に容認される酸による酸付加塩にすることを特徴と
する、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I (式中Rは水素原子、ハロゲン原子、1〜3個の炭素原
子を有するアルキル基、トリフルオルメチル基又は1〜
3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、Aはア
ミノ基−NR^1R^2で、R^1及びR^2はそれが
結合する窒素原子と一緒になつて5員ないし7員の飽和
環を意味し、これは他の異種原子として1個の窒素原子
又は酸素原子を含有してもよく、この場合追加として存
在する窒素原子は1〜3個の炭素原子を有するアルキル
基、2〜3個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基
、アルキル基及びアルコキシ基中に1〜3個の炭素原子
を有するアルコキシアルキル基、シクロアルキル環中に
3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくは
シクロアルキルメチル基又は2〜5個の炭素原子を有す
るアルキニル基により置換されていてもよく、そしてさ
らにN−オキシドの形の酸素原子により置換されていて
もよく、あるいはAはアミノ基−NHR^3で、R^3
は2〜7個の炭素原子を有するアミノアルキル基を意味
し、この場合アミン窒素原子は1〜5個の炭素原子を有
するアルキル基により置換されていてもよく又は5員な
いし7員の飽和環の構成部分であつてもよく、この環は
さらに他の異種原子として1個の窒素原子又は酸素原子
を含有してもよく、この場合存在する窒素原子は1〜3
個の炭素原子を有するアルキル基又は2〜3個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル基により置換されていて
もよい)で表わされる4−置換10−シアノメチレン−
チエノ〔4,3−e〕ベンゾ−アゼピン及びその生理的
に容認される酸付加塩の製法。 4、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I (式中Rは水素原子、ハロゲン原子、1〜3個の炭素原
子を有するアルキル基、トリフルオルメチル基又は1〜
3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、Aはア
ミノ基−NR^1R^2で、R^1及びR^2はそれが
結合する窒素原子と一緒になつて5員ないし7員の飽和
環を意味し、これは他の異種原子として1個の窒素原子
又は酸素原子を含有してもよく、この場合追加として存
在する窒素原子は1〜3個の炭素原子を有するアルキル
基、2〜3個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基
、アルキル基及びアルコキシ基中に1〜3個の炭素原子
を有するアルコキシアルキル基、シクロアルキル環中に
3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくは
シクロアルキルメチル基又は2〜5個の炭素原子を有す
るアルキニル基により置換されていてもよく、そしてさ
らにN−オキシドの形の酸素原子により置換されていて
もよく、あるいはAはアミノ基−NHR^3で、R^3
は2〜7個の炭素原子を有するアミノアルキル基を意味
し、この場合アミン窒素原子は1〜5個の炭素原子を有
するアルキル基により置換されていてもよく又は5員な
いし7員の飽和環の構成部分であつてもよく、この環は
さらに他の異種原子として1個の窒素原子又は酸素原子
を含有してもよく、この場合存在する窒素原子は1〜3
個の炭素原子を有するアルキル基又は2〜3個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル基により置換されていて
もよい)で表わされる4−置換10−シアノメチレン−
チエノ〔4,3−e〕ベンゾ−アゼピン及びその生理的
に容認される酸付加塩を有効成分として含有する治療剤
。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3524744.4 | 1985-07-11 | ||
DE19853524744 DE3524744A1 (de) | 1985-07-11 | 1985-07-11 | 4-substituierte 10-cyanmethylen-thieno (4,3-e)-benzo-azepine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6219590A true JPS6219590A (ja) | 1987-01-28 |
Family
ID=6275481
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61161009A Pending JPS6219590A (ja) | 1985-07-11 | 1986-07-10 | 4−置換10−シアノメチレン−チエノ〔4,3−e〕ベンゾ−アゼピン、その製法及び用途 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4745111A (ja) |
EP (1) | EP0209022B1 (ja) |
JP (1) | JPS6219590A (ja) |
AT (1) | ATE47392T1 (ja) |
CA (1) | CA1267894A (ja) |
DE (2) | DE3524744A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009527518A (ja) * | 2006-02-23 | 2009-07-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3717069A1 (de) * | 1987-05-21 | 1988-12-08 | Basf Ag | 5-substituierte 10-cyanmethylen-thieno(3,4-b)-benzo-azepine |
DE3717068A1 (de) * | 1987-05-21 | 1988-12-08 | Basf Ag | 4-substituierte 10-cyanmethylen-pyrrolo(4,3-e)-benzo-azepine |
WO2000073312A1 (en) * | 1999-05-26 | 2000-12-07 | Astrazeneca Ab | Compounds |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH592096A5 (ja) * | 1974-03-26 | 1977-10-14 | Sandoz Ag | |
EP0001401A1 (en) * | 1977-09-29 | 1979-04-18 | Sandoz Ag | Thienobenzazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
DE2918778A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 6-substituierte 11-alkylen-morphantridine |
DE3037971A1 (de) * | 1980-10-08 | 1982-05-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5-substituierte 9-cyanmethylendithieno (3,4-b:4' 3'-e) -azepine |
US4362727A (en) * | 1981-09-29 | 1982-12-07 | Basf Aktiengesellschaft | 5-Substituted 9-cyanomethylene-dithieno[3,4-b:4,3-e]-azepines and therapeutic agents which contain these compounds |
-
1985
- 1985-07-11 DE DE19853524744 patent/DE3524744A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-07-04 DE DE8686109187T patent/DE3666433D1/de not_active Expired
- 1986-07-04 EP EP86109187A patent/EP0209022B1/de not_active Expired
- 1986-07-04 CA CA000513128A patent/CA1267894A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-04 AT AT86109187T patent/ATE47392T1/de active
- 1986-07-09 US US06/883,628 patent/US4745111A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-10 JP JP61161009A patent/JPS6219590A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009527518A (ja) * | 2006-02-23 | 2009-07-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3524744A1 (de) | 1987-01-15 |
EP0209022A1 (de) | 1987-01-21 |
ATE47392T1 (de) | 1989-11-15 |
US4745111A (en) | 1988-05-17 |
CA1267894A (en) | 1990-04-17 |
DE3666433D1 (en) | 1989-11-23 |
EP0209022B1 (de) | 1989-10-18 |
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