FI73432C - Foerfarande foer framstaellning av 1,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//1,5/bensodiazepin-10-oner med antiulceroes verkan. - Google Patents

Description

1 73432

Menetelmä 1,4,9,10-tetrahydropyrrolo/l, 2-bJfjl, 57-bentso-diatsepin-10-onien valmistamiseksi, joilla on haavauman vastainen vaikutus 5 Keksinnön kohteena on menetelmä 1,4,9,10-tetra- hydropyrrolo/1,2-&/ fl,5/-bentsodiatsepin-10-onien valmistamiseksi, joilla on haavauman vastainen vaikutus ja joiden kaava on (I) R1 4

10 , O R

'(r-/ rS a) 15 I V , , άθ-c H- -N(R2)R3 n 2n jossa R^ on vety tai alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, 2 R on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai 3-5 20 hiiliatomia sisältävä alkenyyli ja 3 R on alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu dialkyyliaminoradikaalilla, jossa on 1-4 hiiliatomia kummassakin alkyyliosassa, tai 2 3 alkenyyli, jossa on 3-5 hiiliatomia, tai R ja R muodos-25 tavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pyrrolidiini-, piperidiini- tai morfoliinirenkaan tai 1-piperatsiinyyliradikaalin, joka voi olla substituoitu 4-asemassa metyyli-, etyyli- tai bentsyyliryhmällä, 4 5 6 R , R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaiset, tar-30 koittavat vetyä tai alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja n on 1 tai 2, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

Tämän menetelmän mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytetään farmaseuttisessa teollisuudessa lääkkeiden 35 valmistukseen.

Pyridobentsodiatsepin-6-oni-johdannaisia, joilla 2 73432 on haavaumia estävä, eritystä estävä, yskää vastustava ja joissakin tapauksissa oksennusta vastustava vaikutus, on kuvattu DE-kuulutusjulkaisussa 1 795 183 (US-patentti 3 743 734), ja pyridobentsodiatsepin-5-oneja, joilla on 5 pelkästään yskää vastustava vaikutus, on kuvattu DE-kuulutus julkaisussa 1 620 523 (US-patentti 3 455 727). Syklo-pentabentsodiatsepincneja, joilla on kipua lievittävä ja levottomuutta vähentävä vaikutus, on kuvattu JP-hakemus-julkaisussa 54-135.788. Muita trisyklisiä yhdisteitä, 10 joilla on rauhoittava ja antihypertensiivinen vaikutus, on kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 2 050 344 (US-patentti 3 598 809). FI-patenttijulkaisuista 49 509 ja 49 515 sekä FR-patentti julkaisusta 1 505 795 tunnetaan /1,5.7bentso-diatsepin-6-oneja, joissa on fuusioituneet 6-renkaat ja 15 joissa 7-renkaan asyylisubstituoidun typpiatomin viereinen hiiliatomi voi olla korvattu typpiatomilla. Ryhmä uusia trisyklisiä pyrroleja, joita ei ole mainittu edellä mainituissa julkaisuissa eikä liioin niissä ehdotettu, on nyt syntetisoitu. Näillä uusilla trisyklisillä pyrro-20 leiliä on kiinnostavia ja erityisen edullisia farmakologisia ominaisuuksia.

Alkyyliradikaaleja, joissa on 1-4 hiiliatomia, ovat metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, isopropyyli, isobutyyli, sek-.butyyli ja tert.-butyyli.

25 Alkenyyliradikaaleista, joissa on 3-5 hiiliatomia, mainittakoot allyyli ja 2-metallyyli.

Poistuva ryhmä Z on ryhmä, joka yhdessä karbonyyli-ryhmän kanssa, johon se on liittynyt, muodostaa reaktiivisen karboksyylihappojohdannaisen. Esimerkkeinä reaktii-30 visista karboksyylihappojohdannaisista mainittakoot hap-pohalogenidit, -esterit ja -anhydridit sekä seka-anhydri-dit, esimerkiksi ne, jotka on saatu vastaavasta haposta (Z=OH) ja klooriformiaatista tai fosforioksitrikloridista.

Halogeeniatomeja, jotka voidaan mainita, ovat 35 kloori-, bromi- ja jodiatomi, edullisti kloori ja bromi ja erityisesti kloori.

Il 3 73432

Mahdollisia suoloja ovat kaikki happoadditiosuolat. Erityisesti voidaan mainita tavallisesti galeenisesti käytettyjen epäorgaanisten ja orgaanisten happojen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. Farmakologisesti ei-5 hyväksyttävät suolat, joita voidaan aluksi saada valmistettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä teollisessa mittakaavassa, muutetaan farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi asiantuntijan tuntemin menetelmin.

Sopivia farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja 10 ovat esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, fosfaatti, nitraatti, sulfaatti, asetaatti, sitraatti, glukonaatti, bentsoaatti ja fumaraatti.

Yhdisteiden II reaktio yhdisteiden III kanssa saatetaan tapahtumaan sinänsä tunnetulla tavalla. Edellä 15 mainittujen poistuvien ryhmien Z joukosta ovat edullisia ne ryhmät, jotka muodostavat yhdessä karbonyyliryhmän kanssa reaktiivisen seka-anhydridin. Tällaisia anhydride-jä saadaan esimerkiksi saattamalla vastaavat hapot (Z=OH) tai niiden suolat reagoimaan fosforioksitrikloridin tai 20 etyyliklooriformiaatin kanssa inerteissä liuottimissa.

Anhydridien reaktio yhdisteiden II kanssa saatetaan edullisesti tapahtumaan inerteissä, vedettömissä liuottimissa, kuten dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa matalissa lämpötiloissa (esim. välillä 25 -20°C ja +10°C).

Yhdisteiden II kaksivaiheinen reaktio yhdisteiden IV ja V kanssa, mikä on edullinen tapa trisyklisten pyr-rolien I valmistamiseksi, saatetaan myös tapahtumaan sinänsä tunnetulla tavalla. Ensimmäinen vaihe (II:n reak- 30 tio IV:n kanssa), joka antaa välituotteet, joiden yleinen 1 4

kaava on VI: R R

\ / / L '} * il·,/ (vl) 35 CO-C H- -X n 2n 4 73432 saatetaan edullisesti tapahtumaan inerteissä, vedettömissä liuottimissa. Mainittavia esimerkkejä ovat: klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; suora-ketjuiset tai sykliset eetterit, kuten dietyylieetteri, 5 dietyleeniglykoli, dimetyylieetteri, tetrahydrofuraani tai erityisesti, dioksaani; tai aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni.

Yhdisteiden IV poistuva ryhmä Z voi olla esimerkiksi halogeeniatomi, erityisesti klooriatomi, tai ryhmä 10 X-CnH2n“C0-0-. Jos Z on halogeeniatomi, saatetaan reaktio edullisesti tapahtumaan happoa sitovan aineen (protoniak-septorin) läsnäollessa. Esimerkkeinä sopivista protoniak-septoreista mainittakoot alkalimetallikarbonaatit tai -bi-karbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumbikarbonaat-15 ti; sekä tertiaariset orgaaniset amiinit, kuten pyridiini, trietyyliamiini tai etyylidi-isopropyyliamiini.

Reaktiolämpötila, joka riippuu poistuvan ryhmän, protoniakseptorin, reagoivien aineiden ja liuottimen luonteesta, on yleensä väliltä 20-150°C, erityisesti väliltä 20 50-110&C, esimerkiksi käytetyn liuottimen kiehumapisteessä.

Reaktioaika vaihtelee 20 minuutista 60 tuntiin.

Välituotteiden VI jälkeen tuleva reaktio amiinien V kanssa saatetaan edullisesti tapahtumaan protoniakseptorin läsnäollessa.

25 Sopivia protoniakseptoreita ovat esimerkiksi alkali metallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kalium-karbonaatti, tai tertiaariset amiinit, kuten pyridiini, trietyyliamiini tai etyylidi-isopropyyliamiini.

Sivureaktioiden välttämiseksi on myös edullista 30 käyttää ylimäärin yhdistettä V protoniakseptorina. Tässä tapauksessa reaktio saatetaan tapahtumaan esim. yhdisteen V 2-kertaisella - 5-kertaisella ylimäärällä.

Reaktio saatetaan tapahtumaan sopivissa vedettömissä liuottimissa, jotka ovat edullisesti inerttejä, kuten 35 alemmissa alkoholeissa (esimerkiksi metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa), suoraketjuisissa tai syklisissä li 73432 eettereissä (esim. tetrahydrofuraanissa tai erityisesti dioksaanissa), aromaattisissa hiilivedyissä (esimerkiksi bentseenissä, tai erityisesti tolueenissa) tai klooratuissa hiilivedyissä (esim. metyleenikloridissa).

5 Reaktiolämpötila voi olla väliltä 0°-150°C, jol loin lämpötilat väliltä 50°-110°C - ja erityisesti liuottimen kiehumapiste - ovat edullisia. Käytetystä amiinista riippuen on reaktioaika muutamasta minuutista useaan tuntiin; jos on tarpeen, voidaan reaktiota nopeuttaa li-10 säämällä alkalimetallijodidia.

Jos käytetään erittäin haihtuvia amiineja, saatetaan reaktio edullisesti tapahtumaan alemmissa lämpötiloissa tai suljetussa laitteessa.

Happoadditiosuoloja saadaan liuottamalla vapaa emäs 15 sopivaan liuottimeen, esimerkiksi kloorattuun hiilivetyyn, kuten metyleenikloridiin tai kloriformiin, tai pienimolekyyliseen alifaattiseen alkoholiin (etanoliin tai isopro-panoliin), joka sisältää halutun hapon tai johon haluttua happoa jäljestäpäin lisätään.

20 Suolat eristetään suodattamalla, uudelleensaosta- malla, seostamalla ei-liuottimella additiosuoloja varten tai haihduttamalla liuotin.

Saadut suolat voidaan muuttaa vapaiksi emäksiksi käsittelemällä alkalilla, esimerkiksi vesipitoisella nat-25 riumbikarbonaatilla, ja vapaat emäkset voidaan muuttaa takaisin happoadditiosuoloiksi. Tällä tavalla voidaan farmakologisesti ei-hyväksyttäviä happoadditiosuoloja muuttaa farmakologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi .

30 Edullisia trisyklisiä pyrroleja, jotka valmiste taan tämän keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat ne 1 2 yleisen kaavan I yhdisteet, joissa R on vety, R on vety tai alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, R3 on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka on valinnaisesti substi- 2 3 35 tuoitu dimetyyliamino-ryhmällä, tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 73432 pyrrolidiini-, piperidiini- tai morfoliinirenkaan tai 1-piperatsinyyli-radikaalin, joka on valinnaisesti subs- 4 ς tituoitu 4-asemassa metyliryhmällä, R on metyyli, R on vety, R6 on metyyli ja n on 1 tai 2, sekä niiden far-5 makologisesti yhteensopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa.

Erityisen edullisia trisyklisiä pyrroleja, jotka valmistetaan keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat ne yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety, 2 3 10 R on vety tai metyyli, etyyli tai propyyli, R on met- 2 3 yyli, etyyli tai propyyli tai R ja R muodostavat yhdessä pyrrolidiini-, piperidiini- tai 4-metyyli-l-piper-atsinyyli-ryhmän, R4 on metyyli, R5 on vety, R6 on metyyli ja n on 1, sekä niiden farmakologisesti yhteensopi-15 vat happoadditiosuolat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kansssa.

Erityisen edullisia trisyklisiä pyrroleja, jotka valmistetaan keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat esimerkiksi : 20 4-etyyliaminoasetyyli-l,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetra- hydropyrroli/O , 2-b7/J., ST/bentsodiatsepin-lO-oni, 1.3- dimetyyli-4-di-n-propyyliaminoasetyyli-l,4,9, 10-tetrahydropyrroli/_3,2-b/ /.1,57bentsodiatsepin-10-oni, 4-dietyyliaminoasetyyli-l,3-dimetyyli-l,4,9,10-25 tetrahydropyrroli/_3,2-b7/1,5/bentsodiatsepin-10-oni, 1.3- dimetyyli-4-(3-pyrrolidiini-propionyyli)- 1,4,9, lO-tetrahydropyrroli/3,2-b//.1,57bentsodiatsepin- 10-oni, 1.3- dimetyyli-4-(3-dimetyyliamino-propionyyli)- 30 1,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b7/_1,5’/bentsodiatsepin- 10-oni, ja erityisesti 1.3- dimetyyli-4-pyrrolidiiniasetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b’//1,57bentsodiatsepin-10-oni, 1.3- dimetyyli-4-/J’4-n»etyyli-l-piperatsinyyli) -35 asetyyli/-l,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//1,57bentso- diatsepin-10-oni 7 73432 sekä niiden farmakologisesti yhteensopivat happoadditio-suolat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä saadaan eri tavoin. Siten yhdisteitä II, joissa R1 on alkyyli, saadaan si-5 nänsä tunnetulla tavalla alkyloimalla vastaava yhdiste II, jossa R^ on vety. Sopivia emäksiä, esimerkiksi nat-riumhydridiä, natriumamidia tai kalium-t-butanolaattia, käytetään yhdisteen II, jossa R"*- on vetyatomi, deproto-nointiin. Protonin poisto tapahtuu inerteissä, vedettö-10 missä, valinnaisesti polaarisissa liuottimissa, kuten dimetyylisulfoksissa tai dioksaanissa. Jälkeentuleva alkylointi, esimerkiksi dialkyylisuflaateilla, kuten di-metyylisulfaatilla, tai alkyylihalideilla, kuten butyy-lijodidilla, johtaa haluttuihin tuotteisiin II, joissa 15 R^ on alkyyli.

Yhdisteitä II, joissa R^ on vety, ja myös yhdisteitä II, joissa R^ on alkyyli, saadaan lisäksi syklisoi-malla yhdisteitä VII: R1 4 20 i ! ; Z'-C ^ j 11 \—R5 (VII)

N

25 I r6

H

jossa R^, R4, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z' on sopiva poistuva ryhmä.

Sopiva poistuva ryhmä Z' on ryhmä, joka yhdessä 30 karbonyyli-ryhmän kanssa, johon se on sidottu, muodostaa reaktiivisen karboksyylihappojohdannaisen. Sopiva poistuva ryhmä Z1 on esimerkiksi alkoksi, amino tai hydroksyyli. Syklisointi tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla - riippuen poistuvan ryhmän luonteesta.

35 Jos Z' on esimerkiksi aminoryhmä, tapahtuu syk- 8 73432 lisonti inerttien, edullisesti polaaristen orgaanisten liuottimien, kuten alempien alkoholien, esim. etanolin, läsnä- tai poissaollessa, mahdollisesti hapon, kuten ha-logeenivetyhapon läsnäollessa tai emäksen, esim. alkali-5 metallialkanolaatin läsnäollessa, lämpötiloissa väliltä 0°-200°C, edullisesti käytetyn liuottimen kiehumapistees-sä. Jos Z' on alkoksi-ryhmä, suoritetaan yhdisteiden VII syklisointi lämpötiloissa väliltä 0°C-200°C, edullisesti välillä 20°-160°C inertin liuottimen läsnä- tai poissa-10 ollessa, ja jos on sopivaa, emäksisen tai edullisesti, happamen katalyytin läsnäollessa. Reaktioajat ovat 15 minuutista 6 tuntiin. Esimerkkejä mahdollisista liuottimista ovat alkoholit, kuten etanoli (isopropanoli tai glykoli; eetterit, kuten dioksaani tai difenyylieetteri; 15 aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni, ksyleeni tai o-diklooribentseeni; sekä dimetyylisulfoksidi. Katalyyteistä mainittakoot emäksiset katalyytit, kuten alkali-metallialkanolaatit, esimerkiksi natriummetylaatti tai kaliumtert.-butanolaatti, tai edullisesti natriumhydridi; 20 tai happamat katalyytit, kuten orgaaniset tai epäorgaaniset hapot, esimerkiksi etikkahappo, kloorietikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, o-klooribentsoehappo, p-tolueeni-happo, nikotiinihappo, trifluorietikkahappo, fumaarihap-po, kloorivetyhappo, bentsoehappo tai kaliumbisulfaatti, 25 mutta edullisesti fosforihappo, jolloin valinnaisesti käytetään useita mooleja hapanta katalyyttiä moolia kohti lähtöyhdistettä.

Jos Z' on hydroksyyli-ryhmä, suoritetaan yhdisteiden VI syklisointi, esimerkiksi polaarisissa liuottimis-30 sa, edullisesti happokatalyysillä ja edullisesti konden-soimisaineen kuten sykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa, tai poistamalla jatkuvasti reaktion aikana muodostunutta vettä esimerkiksi aseotrooppisesti vettä poistamalla käyttäen vedenerotinta. Reaktio saatetaan edulli-35 sesti tapahtumaan lämpötiloissa väliltä 50°-200°C ja erityisesti lämpötiloissa väliltä 100°-160°C.

9 73432

Kaavan VII mukaisia yhdisteitä saadaan saattamalla o-halogeeninitrobentseenejä VIII reagoimaan pyrro-lien IX kanssa R4 5 N02 Y / Pelkistys_> v Jos halutaan, alkyloi- | Il \__ r5 daan, jos halutaan, X ' // muutetaan 0

Hal H2N \ 6 Y Z'-C^ :ksi 10 R \

VIII IX

(jossa Hai on halogeeniatomi - erityisesti fluori- tai

,.0 O

15 klooriatomi - Y on Z'-cC_ -ryhmä tai Z'-Cx" -ryhmän 4 5 6 ~~ prekurson ja R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä) pelkistämällä sen jälkeen nitro-ryhmä amino-ryhmäksi, jos halutaan muuttamalla jälkeenpäin radikaali Y sopivaksi 2q radikaaliksi Z'-C^ ja/tai, jos halutaan, tuomalla sen jälkeen alkyyli R1.

Z'-CtT -ryhmän (=Y) prekursorilla tarkoitetaan substituenttia, joka voidaan muuttaa Z'-C^^ -ryhmäksi 25 sopivalla alan perehtyneen tuntemalla menetelmävaiheel-la (esim. hydrolyysillä, alkoholyysillä, hapottama11a, saippuoimalla jne.). Edullisia prekursoreja Y ovat nit-riili-ryhmä (-CN) ja karboksylaatti-ryhmä (-COC^) , joka voidaan muuttaa amidi-ryhmäksi, esteriryhmäksi tai karb-30 oksyylihapporadikaaliksi hydrolyysillä, alkoholyysillä tai hapotuksella.

o-halogeeninitrobentseenien VIII reaktio pyrro-lien IX kanssa saatetaan tapahtumaan sinänsä tunnetulla tavalla, edullisesti lisäten protonin poistava aine, 35 esim. natriumhydridiä, kaliumkarbonaattia tai tertiaa- 10 73432 rista amiinia, liuottimissa, kuten dimetyyliformamidis-sa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai N-metyyli-pyrrolidonissa, ja riippuen radikaalin Hal luonteesta Vili:ssa ja riippuen käytetyn deprotonoivan aineen luon-5 teestä, lämpötiloissa väliltä 0° - 150°C.

Valinnainen jälkeentuleva alkylointi suoritetaan yhdisteelle II kuvatulla tavalla.

Yleisen kaavan IX pyrrolit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa menetelmällä, joka on analogi-10 nen tunnetuissa ohjeissa esitettyjen kanssa /flu-IIl

Lim, Robert 5. Kelin, Jack J. Fox, Tetrahedron Letters 21, 1013 (1980) ja Mu-III Lim, Robert S. Klein, Jack J. Fox, J. Org. Chem. 44, 3826 (1979)7.

Farmakologia 15 Farmakologisesti aktiviisilla trisyklisillä pyr- roleilla oleva erinomainen suojaava vaikutus mahaan osoitetaan testillä, jossa käytetään ns. Shay-rottia mallina. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä osoittautuu olevan suojaava vaikutus mahaan ja terapeuttinen alue, 20 jotka ovat selvästi paremmat kuin tunnetulla kaupallisella tuotteella, karbenoksolonilla.

u 73432

Sarjanumero_Yhdisteen nimi_ 1 karbenoksoloni 2 1,3-dimetyyli-4-/(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)asetyyli/-l,4,9,10-tetrahydropyrro- 5 li/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni 3 1,3-dimetyyli-4-piperidiiniasetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatse-pin-10-oni 4 1,3-dimetyyli-4-pyrrolidiiniasetyyli-l,4,9,- 10 10-tetrahydro-pyrroli/3,2-b//l,5/bentso- diatsepin-10-oni 5 4-dietyyliaminoasetyyli-l,3-dimetyyli- 1.4.9.10- tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/-bentsodiatsepin-10-oni 15 6 l,3-dimetyyli-4-dimetyyliaminoasetyyli- 1.4.9.10- tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/-bentsodiatsepin-10-oni 7 1,3-dimetyyli-4-di-n-propyyliaminoasetyyli- 1.4.9.10- tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/- 20 bentsodiatsepin-10-oni 8 4-etyyliaminoasetyyli-l,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatse-pin-10-oni 9 1,3-dimetyyli-4-(3-pyrrolidiini-propio- 25 nyyli)-1,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b/- /1,5/bentsodiatsepin-10-oni 10 1,3-dimetyyli-4-(3-dimetyyliamino-propio- nyyli) -1,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b/-/1,5/bentsodiatsepin-10-oni 30 Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus mahahaa vojen muodostumiseen (rotilla), jotka on aikaansaatu mahanportin sitomisella ja 10 mg:lla/kg asetyylisalisyylihappoa, sekä mahaerityksen estämiseen rotilla, on esitetty seuraavassa taulukossa: 12 73432

Trisyklisten pyrrolien haavojen vastustava vaikutus ja myrkyllisyys _

Sarja Myrkyllisyys Suojaava vaikutus TQ Mahaeritys"1^ ' 00 · mahaan ED^/mg/kg/ ID^/ED^ esto-pro sent- laskimcnsisäi- annettu suun kautta ^ sesti annettuna rotille rotilla piirille 1 290 70 4,1 7 10 2 100 1,4 71,4 25 3 95 4,5 21,1 3 4 1 00 2,2 45 r 5 0 5 105 6,0 17,5 20 6 6,5 10 15 7 110 6,5 16,9 10 8 140 5,5 25 r 5 20 9 70 6,0 11,7 25 10 120 4,5 26,7 21 20 ED5o = Annos, joka pienentää haava-indeksiä 50 %:lla käsitellyssä ryhmässä verrattuna vertailuryhmään LD^q = Annos, jolla 50 % eläimistä kuolee TQ = terapeuttinen osamäärä LD^q(ED^q +) esto-% = mahaerityksen estyminen (prosenteissa) 4 tun-25 tia antiulserogeenisen ED^q antamisen jälkeen.

Erityisesti olisi korostettava, että ED^q voidaan todella vielä määrittää yhdisteen 1 tapauksessa, mutta annos/vaikutus-käyrä litistyy silloin voimakkaasti, niin että mitään olennaista lisäystä ulserogeenisessä 30 vaikutuksessa ei voida saavuttaa edes annoksella 300 mg/kg. Vastakohtana tälle on keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus tarkkaan riippuvainen annoksesta; voidaan saavuttaa estovaikutuksia 99 %:iin asti (30 mg/kg).

it 13 73432

Antiulserogeeninen vaikutus testattiin menetelmän mukaisesti, jossa käytettiin ns. Shay-rottaa: rottia (naaraspuolisia, 180-200 g, neljä eläintä häkkiä kohti korkealla ristikolla), joita oli pidetty paastol-5 la 24 tuntia, saatettiin haava-provokaatioon mahanpor-tin sidonnalla (dietyylieetteri-nukutuksen alaisina) ja antamalla suun kautta 100 mg/10 ml/kg asetyylisalisyylihappoa. Testattavat aineet annetaan suun kautta (10 ml/kg) 1 tunti ennen mahanportin sitomista. Haava 10 suljetaan Michel-puristimien avulla 4 tuntia sen jälkeen eläimet tapetetaan eetterinukutuksen alaisina siirtämällä kannattajanikama paikoiltaan ja mahalaukku poistetaan. Mahalaukku avataan pituussuunnassa ja kiinnitetään korkkilaatalle sen jälkeen kun erittyneen mahanes-15 teen määrä (tilavuus) on määritetty, läsnäolevien haavojen lukumäärä ja koko (=läpimitta) määritetään stereo-mikroskoopilla, jonka suurennus on 10-kertainen. Anka-ruusasteen (seuraavan arviointiasteikon mukainen) ja haavojen lukumäärän tulo toimii yksittäisenä haava-20 indeksinä.

Pisteasteikko: ei haavoja 0 haavan läpimitta 0,1-1,4 mm 1 1.5- 2,4 mm 2 25 2,5-3,4 mm 3 3.5- 4,4 mm 4 4.5- 5,4 mm 5 >5,5 mm 6

Jokaisen käsitellyn ryhmän keskimääräisen haava-30 indeksin aleneminen verrattuna vertailuryhmään (= 100 %) toimii antiulserageenisen vaikutuksen mittana. ED5Q tarkoittaa annosta, joka pienentää keskimääräistä haava-indeksiä 50 %:lla.

Myrkyllisyyden määrittäminen 35 Myrkyllisyystutkimukset tehdään naaraspuolisilla NMRI-hiirillä (kehon paino: 23-30 g). Eläimet (5 eläin- 14 73432 tä annosta kohti) saavat ravintoa ja vettä mielinmää-rin. Aineiden erilaisia annoksia annetaan laskimonsisäisesti (injektointiaika: 1 minuutti). Tarkkailuaika on 7 päivää. LD^g (annos, jolla 50 % eläimistä kuolee) 5 määritetään lineaarisen regression avulla.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä yksityiskohtaisemmin sitä rajoittamatta. Lyhennys sp. tarkoittaa sulamispistettä, kp. tarkoittaa kiehumapis-tettä ja D. tarkoittaa hajoamispistettä. "Eetterillä" 10 tarkoitetaan dietyylieetteriä.

Esimerkkejä keksinnön toteuttamisesta 1. Etyyli-3-amino-1,4,5-trimetyyli-lH-pyrroli-2-karboksylaatti

Liuosta, jossa on 23,2 g l-metyyli-2-oksobutyro-15 nitriiliä, 27,9 g (0,239 moolia) sarkosiinietyylieste- riä ja 0,2 g p-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa kloroformia, keitetään 2 tuntia, vedenerotinta käyttäen, kunnes vettä ei enää erotu lauhduttimessa. Reaktioseos pestään sitten 20 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natriumbi-20 karbonaattiliuosta ja 20 ml:11a vettä. Kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla seos haihdutetaan pyöröhaihdut-timella ja jäljellejäänyt öljy kootaan kahdesti 100 ml: aan kuivaa etanolia ja liuotin tislataan puolestaan pois tyhjössä pyöröhaihduttimella. 300 ml 1 N natriumetylaat-25 ti/etanoli-liuosta kaadetaan jäljellejääneen öljyn pääl le ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Sen jälkeen kun liuotin on erotettu tyhjössä lisätään 200 ml jäävettä kiinteään jäännökseen ja seosta uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Kun liuotin 30 on erotettu jää jäljelle kiinteä jäännös, joka kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä. Saalis: 14,3 g, sp. 63-64°C (etanoli).

2. Kalium-3-amino-1,4,5-trimetyyli-lH-pyrroli-2-karboksylaatti 35 36,6 g (0,187 moolia) etyyli-3-amino-1,4,5-trime- tyyli-lH-pyrroli-2-karboksylaattia ja 11,4 g (0,213 moolia) kaliumhydroksidia liuotetaan 200 ml:aan metanolia 73432 ja liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Syntynyt liuos haihdutetaan kuiviin ja käytetään, ilman li-säpuhdistusta, seuraavaa reaktiota varten.

3. Kalium-1,4,5-trimetyyli-3-/(2-nitrofenyyli)- 5 amino/-lH-pyrroli-2-karboksylaatti 38 g l-kloori-2-nitrobentseeniä, 38,8 g kalium- 3-amino-1,4,5-trimetyyli-lH-pyrroli-2-karboksylaattia (raakatuote esimerkistä 2) ja 36 g jauhettua kaliumkarbonaattia (osaskoko: 0,07 mm) sekoitetaan 120 ml:ssa 10 l-metyyli-2-pyrrolidonia typpiatmosfäärissä 140°C:n sisäisessä lämpötilassa. 12 tunnin kuluttua lisätään vielä 3,3 g l-kloori-2-nitrobentseeniä. Valmiiksikäsit-telyä varten seos suodatetaan kuumana ja suodattimena olevaa jäännöstä huuhdellaan kolme kertaa 10 ml :11a 15 kuumaa (100°C) l-metyyli-2-pyrrolidonia joka kerralla.

Yhdistettyjä suodoksia käsitellään edelleen ilman puhdistamista.

4. 3-/(2-aminofenyyli)-amino/-l,4,5-trimetyyli-lH-pyrroli-2-karboksyylihappo 20 Liuos, jossa on 61 g (0,19 moolia) esimerkissä 3 saatua kalium-1,4,5-trimetyyli-3-/(2-nitrofenyyli)-ami-no/-lH-pyrroli-2-karboksylaattia, asetetaan pH 2:een väkevällä kloorivetyhapolla pyörivässä hydrauslaitteessa ja lisätään 0,5 g palladium/hiiltä (10 %). Kun sisäinen 25 lämpötila on saavuttanut 40°C aloitetaan hydraus. Vetyä annostellaan siten, että sisäinen lämpötila pidetään n. 100°C:ssa. Kun vedyn absorptiossa havaitaan äkillinen putoaminen, liuoksen annetaan jäähtyä ja suodatetaan typpiatmosfäärissä ja suodattimena oleva jäännös pes-30 tään 6 kertaa 5 ml:11a l-metyyli-2-pyrrolidonia joka kerralla. Yhdistetyt suodokset väkevöidään puoleen tilavuudestaan pyöröhaihduttimellä. Saatua liuosta käsitellään senjälkeen esimerkissä 5 ilman lisäpuhdistamista.

16 73432 5. l,2,3-trimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli-/3, 2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni Väkevää kloorivetyhappoa lisätään 15 ml esimerkissä 4 saatuun liuokseen, joka sisältää 49,2 g (0,19 moo-5 lia) 3-/(2-aminofenyyli)-amino/-l,4,5-trimetyyli-lH- pyrroli-2-karboksyylihappoa, ja seosta kuumennetaan 140°C:n sisäisessä lämpötilassa 12 tuntia. Tämän kuumentamisen aikana tislataan muodostunut vesi pois jatkuvasti. Seoksen valmiiksikäsittelyä varten tislataan liuotinta pois 10 niin paljon kuin mahdollista pyöröhaihduttimella vesi- pumpputyhjössä. Jäännös kootaan 100 ml:aan vettä ja seos asetetaan pH 2:een, 80°C:ssa, väkevällä kloorivetyhapol-la. Seos jäähdytetään 0°C:seen sekoittaen. Muodostunut sakka suodatetaan pois. Suodosta uutetaan kolme kertaa 15 kulloinkin 50 ml:11a etyyliasetaattia, yhdistetyt suo-dokset kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan ja jäännös kootaan jälleen 50 ml:aan vettä ja seos asetetaan pH 2:een, 80°C:ssa, väkevällä kloorivetyhapolla.

Sen jälkeen kun seos on jäähdytetty 0°C:seen jäähauteel-20 la se suodatetaan. Suodattimena olevat yhdistetyt tähteet pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista.

6. 4-klooriasetyyli-l,2,3-trimetyyli-l,4,9,10- tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin- 25 m 10-onx

Liuos, jossa on 21 g klooriasetyylikloridia 10 ml: ssa tolueenia, lisätään tiputtaen 31 g:aan 1,2,3-tri-metyyli-1,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//1,5/bentso-diatsepin-10-onia, 6 g:aan vedetöntä kaliumkarbonaat-30 tia, 40 ml:aan dioksaania ja 20 ml:aan tolueenia 30 minuutin aikana 70-80°C:ssa ja seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä 2 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännöstä kiehautetaan kolme kertaa kulloinkin 25 ml:n kanssa kloroformia ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saa-35 daan 3,6 g otsikkoyhdistettä.

73432 7. 1,2,3-trimetyyli-4-/(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-asetyyll/-!,4,9,10-tetrahydropyrroli-/3,2-b//I,5/bentsodlatsepin-10-oni 289 mg 4-klooriasetyyli-l,2,3-trimetyyli-l,4,9, -5 10-tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onia, 200 mg N-metyylipiperatsiinia ja 10 ml kuivaa dioksaa-nia kuumennetaan 70-80°C:ssa 2,5 tuntia. Lisätään 10 ml kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaatti-liuosta ja seosta uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla.

10 Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haih dutetaan tyhjössä. Saatu öljy kootaan pieneen määrään dioksaani/asetonitriiliä ja saatetaan kiteytymään.

8. 3-amino-l,4,5-trimetyyli-lH-pyrroli-2-karbo-nitriili 15 10,3 ml (0,74 moolia) trietyyliamiinia, 7,2 g (0,74 moolia) 3-syaanibutan-2-onia ja 0,5 g p-tolueeni-sulfonihappoa lisätään peräkkäin suspensioon, jossa on 7,8 g (0,74 moolia) N-metyyliaminoasetonitriili-hydro-kloridia 70 ml:ssa kloroformia, ja seosta keitetään 5 20 tuntia käyttäen vedenerotinta. Jäähdyttämisen jälkeen seos pestään kahdesti kulloinkin 10 ml:11a vettä ja kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin erotetaan tyhjössä. Kaiken kloroformin poistamiseksi jäännös kootaan kahdesti kulloinkin 100 ml:aan kuivaa etanolia ja seos 25 väkevöidään kummallakin kerralla tyhjössä. Syntynyttä öljyä lämmitetään (haudelämpötila 50°C) 100 ml:ssa 1 N natriumetylaatti/etanolia 2 tuntia, jonkinverran etanolia poistetaan ja seos kootaan 100 ml:aan vettä ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Kuivaamisen 30 jälkeen natriumsulfaatilla ja haihduttamisen jälkeen pyöröhaihduttimellä uutteet antavat kiinteän jäännöksen, joka kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteris-tä.

18 734 32 9. Etyyli-3-amino-1,5-dimetyyli-lH-pyrroli-2-karboksylaatti 5,5 g otsikkoyhdistettä saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa 8,3 g:sta (0,1 moolista) 2-oksobutyro-5 nitriiliä ja 11,7 g:sta (0,1 moolista) sarkosiinietyy-liesteriä.

10. Etyyli-1,5-dimetyyli-3-(2-nitrofenyyli)-amino -lH-pyrroli-2-karboksylaatti 6,0 g (0,2 moolia) kaupallisesti saatavaa 80-%:sta 10 natriumhydridiä (parafiinissa) lisätään liuokseen, jossa on 18,2 g (0,1 moolia) etyyli-3-amino-l,5-dime-tyyli-lH-pyrroli-2-karboksylaattia 200 ml:ssa kuivaa di-metyyliformamidia, 0°C:ssa inertissä kaasuatmosfääris-sä (^). Yhden tunnin kuluttua kaasun kehittyminen on 15 lakannut. Tiputtaen lisätään 28 g (0,2 moolia) 2-fluo- rinitrobentseeniä 30 minuutin aikana. 3 tunnin kuluttua seoksen annetaan tulla huoneen lämpötilaan ja kaadetaan 100 g:aan jäitä ja uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä ja kuivataan 20 natriumsulfaatilla ja liuotin erotetaan pois tyhjössä.

Syntynyt keltaoranssi öljy kiteytyy täydellisesti lyhyen ajan kuluttua. Saalis: 22,5 g.

11. Etyyli-3-(2-aminofenyyli)-amino-1,5-dimetyy- li-lH-pyrroli-2-karboksylaatti 25 Katalyyttinen määrä palladium/hiiltä lisätään liuokseen, jossa on 3,0 g (0,01 moolia) etyyli-1,5-di-metyyli-3-(2-nitrofenyyli)-amino-lH-pyrroli-2-karboksy-laattia 50 ml:ssa etyyliasetaattia ja seosta hydrataan pyörivässä hydrauslaitteessa lievästi korotetussa pai-30 neessa huoneen lämpötilassa kunnes teoreettinen määrä vetyä on absorboitunut. Sen jälkeen kun katalyytti on suodatettu pois suodos väkevöidään tyhjössä ja kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen pienestä määrästä isopropanolia. Saalis: 2,1 g.

19 73432 12. 1,2-dimetyyli-1,4,9,10-tetrahydro-pyrroli- /3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni 2,73 g (0,01 moolia) etyyli-3-(2-aminofenyyli)-amino-1,5-dimetyyli-lH-pyrroli-2-karboksylaattia liuok-5 sessa, jossa on 0,25 g (0,011 moolia) natriumia 40 ml:ssa kuivaa etanolia, keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Kun seos on jäähtynyt, se neutraloidaan varovasti etik-kahapolla, liuotin erotetaan pois tyhjössä ja kellertävä jäännös kiteytetään uudelleen dioksaanista.

10 Saalis: 1,9 g.

13. 4-klooriasetyyli-l,2-dimetyyli-l,4,9,10-tetra-hydro-pyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni

Otsikkoyhdistettä saadaan 1,5 g yhdenmukaisesti esimerkin 6 kanssa 2,3 g:sta (0,01 moolista) 1,2-dime-15 tyyli-1,4,9,10-tetrahydro-pyrroli/3,2-b//l,5/bentsodi- atsepin-10-onia ja 1,6 ml:sta (0,02 moolista) klooriase-tyylikloridia ja puhdistamisen jälkeen neutraalilla piihappogeelillä (metyleenikloridi).

14. 1,2-dimetyyli-4-/(4-metyylipiperatsin-l-yyli)- 20 asetyyli/-l,4,9,10-tetrahydro-pyrroli/3,2-b/- /1,5/bentsodiatsepin-10-oni

Liuosta, jossa on 303 mg (0,001 moolia) 4-klooriasetyyli-l, 2-dimetyyli-l, 4 ,9,10-tetrahydro-pyrroli-/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onia ja 200 mg (0,002 moo-25 lia) N-metyylipiperatsiinia 10 mlsssa kuivaa dioksaania, keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Lisätään 20 ml kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaatti-liuosta ja seosta uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haih-30 dutetaan tyhjössä. Syntynyt öljy kromatografoidaan neutraalilla piihappogeelillä (metyleenikloridi/metanoli). Saalis: 280 mg.

20 734 3 2 15. 1,2-dimetyyli-4-piperidiiniasetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin- 10-oni

Otsikkoyhdistettä saadaan 420 mg yhdenmukaisesti 5 esimerkin 14 kanssa 606 mgssta (0,002 moolista) 4-kloo-riasetyyli-1,2-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli-/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onia ja 340 mgrsta pipe-ridiiniä.

16. 4-dimetyyliamino-l,2-dimetyyli-l,4,9,10-tetra- 10 hydro-pyrroli/3.2~b//1,5/bentsodiatsepin-10-oni

Yhdenmukaisesti esimerkin 14 kanssa saadaan 350 mg otsikkoyhdistettä 606 mg:sta (0,002 moolista) 4-kloori-asetyyli-1,2-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli-/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onia ja 2 ml:sta kylläs-15 tettyä alkoholipitoista dimetyyliamiini-liuosta.

17. 1,2,9-trimetyyli-1,4,9,10-tetrahydro-pyrroli-/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni 0,33 g (0,011 moolia) 80-%:sta natriumhydridiä (parafiinissa) lisätään kylmään liuokseen (5°C), jossa 20 on 2,3 g (0,01 moolia) 1,2-dimetyyli-l,4,9,10-tetra- hydro-pyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onia 20 ml: ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia ja 20 ml tetrahydrofu-raania inerttikaasuatmosfäärissä (N2). Seosta sekoitetaan 30 minuuttia ja sen annetaan tulla huoneen lämpö-25 tilaan (30 minuuttia). Sen jälkeen se jälleen jäähdyte tään 5°C:seen ja tiputtaen lisätään 1,4 g (0,01 moolia) metyylijodidia, liuotettuna 5 ml:aan kuivaa tetrahydro-furaania. Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu 2 tuntia 35°C:ssa lisätään 50 ml jäävettä ja seosta uute-30 taan useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uut teet väkevöidään tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan neutraalilla piihappogeelillä (metyleenikloridi/metano-li), saalis: 1,7 g.

li 21 73432 18. 1,2,9-trimetyyli-4-/(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-asetyyli/-!,4,9,10-tetrahydro-pyrroli-/3,2-b//1,5/bentsodiatsepin-10-oni

Yhdenmukaisesti esimerkin 14 kanssa saadaan 270 mg 5 otsikkoyhdistettä 317 mg:sta (0,001 moolista) 4-kloori- asetyyli-1,2,9-trimetyyli-l,4,9,10-tetrahydro-pyrroli-/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onia (valmistettu yhdenmukaisesti esimerkin 6 kanssa) ja 200 mg:sta (0,002 moolista) N-metyylipiperatsiinia.

10 19. Etyyli-3-amino-l,4-dimetyyli-lH-pyrroli-2- karboksylaatti 300 mg 80-%:sta natriumhydridiä lisätään sekoittaen 20°C:ssa liuokseen, jossa on 9,1 g N-(2-syaani-l-propenyyli)-sarkosiinietyyliesteriä (joka on saatu 15 saattamalla metakryylinitriili reagoimaan bromin kanssa ja senjälkeen reaktiolla sarkosiinietyyliesterin kanssa) 50 mlrssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseoksen lämmittämisen jälkeen 30°C:seen alkaa eksoterminen reaktio (lämpötila nousee 45°C:seen), joka lopetetaan 30 mi-20 nuutin kuluttua. Saatua otsikkoyhdisteen (kp. 70°C, 1,3 Pa) liuosta käsitellään myöhemmin ilman lisäpuhdistamis-ta.

20. Etyyli-l,4-dimetyyli-3-(2-nitrofenyyli)-amino-lH-pyrroli-2-karboksylaatti 25 Esimerkissä 19 saatu etyyli-3-amino-l,4-dimetyy- li-lH-pyrroli-2-karboksylaatin liuos dimetyyliformami-dissa jäähdytetään 0°C:seen ja sekoittaen lisätään 3,0 g 80 %:sta natriumhydridiä ja 14,1 g 2-fluorinitrobent-seeniä. Jäähauteen poistamisen jälkeen lämpötila nou-30 see 40°C:seen ja samanaikaisesti voidaan havaita kaasun kehittymistä, joka on lakannut 3 tunnin jälkeen. Seosta sekoitetaan yli yön, jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 100 g jäitä ja 100 ml vettä. Muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja pestään perusteellisesti kylmäl-35 lä (0°C) metanolilla. Saadaan 13,5 g (87 %) otsikkoyhdis-tä, sp. 114°C (etanolista).

22 734 32 21. Metyyli-1,4-dimetyyli-3-(2-nitrofenyyli)-amino -lH-pyr roll -2 -karboksylaatti

Otsikkoyhdiste, jonka sp. on 110-113°C (isopro-panolista), saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 20 kanssa 5 metyyli-3-amino-1,4-dimetyyli-lH-pyrroli-2-karboksy- laatista ja 2-kloorinitrobentseenistä.

22. Etyyli-3-(2-amino£enyyli)-amino-1,4-dimetyy- li-lH-pyrroli-2-karboksylaatti

Raney-nikkelin suspensiota etanolissa lisätään 10 lämpimään liuokseen (50°C), jossa on 80 g etyyli-1,4- dimetyyli-3-(2-nitrofenyyli)-amino-lH-pyrroli-2-karbok-sylaattia ja 30 ml hydratsiinihydraattia 2 l:ssa etanolia, sellaisissa annoksissa, että 70°C:n lämpötilaa ei ylitetä. 45 minuutin kuluttau ei havaita enää typen 15 kehittymistä, kun Raney-nikkeliä lisätään. Raney-nikke- li suodatetaan erilleen kuumana ja pestään etanolilla. Suodoksen haihduttamisen jälkeen saadaan 58 g (82 %) otsikkoyhdistettä, jonka sp. on 90°C (isopropanolista).

2 3. 1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli-20 /3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni 10 g etyyli-3-(2-aminofenyyli)-amino-l,4-dime-tyyli-lH-pyrroli-2-karboksylaattia ja 30 ml 85-%:sta fosforihappoa sekoitetaan perusteellisesti pullossa ja kuumennetaan 90°C:seen vesipumpputyhjössä. 15 minuutin 25 kuluttua seoksen annetaan jäähtyä. Lisätään 50 g jäitä ja 100 ml vettä ja muodostunut keltainen sakka suodatetaan erilleen. Saadaan 8,1 g (98 %) otsikkoyhdistettä, jonka sp. on 184°C (isopropanolista).

24. 4-klooriasetyyli-l,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetra-30 hydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni

Liuos, jossa on 1,47 g klooriasetyyliklori-dia 20 mlrssa dioksaania, lisätään tiputtaen ja sekoittaen 1,9 g:aan 1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli-/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onia, 5,5 g:aan hienok-35 sijauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 50 ml:aan li.

23 73432 dioksaania 10 minuutin aikana 50°C:ssa. Seosta sekoitetaan useita tunteja, sakka suodatetaan erilleen ja suo-dos haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,75 g (69 %) otsik-koyhdistettä, sp. 267-269°C (asetonitriilistä).

5 25. l,3-dimetyyli-4-/(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- asetyyli/-!,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b/-/1,5/bentsodiatsepin-10-oni

Liuosta, jossa on 1,75 g 4-klooriasetyyli-l, 3-dimetyyli-1,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//1,5/bentso-10 diatsepin-10-onia ja 1,15 g N-metyylipiperatsiinia 50 ml: ssa kuivaa dioksaania, lämmitetään 50°C:ssa sekoittaen 5 tuntia. Seoksen jäähdyttyä muodostunut sakka suodatetaan erilleen. Suodos väkevöidään, lisätään 50 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatti-liuosta ja seosta uutetaan 15 useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 1,5 g otsikkoyhdistettä, sp. 205-207°C (etyyliasetaatista). Dihydrokloridin sulamispiste: 212°C (hajoaa, vedestä). Heraifumaraatin sulamispiste: 173°C (etanolista).

20 26. 1,3-dimetyyli-4-piperidiiniasetyyli-l,4,9,10 - tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin - 10-oni

Yhdenmukaisesti esimerkin 25 kanssa saadaan otsik-koyhdiste, sp. 198°C (isopropanolista), 4-klooriase-25 tyyli-1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/- bentsodiatsepin-10-onista ja piperidiinistä. Hydroklo-ridin sulamispiste: 285°C (hajoaa dioksaanista).

27. l,3-dimetyyli-4-pyrrolidiiniasetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-30 10-oni

Yhdenmukaisesti esimerkin 25 kanssa saadaan otsik-koyhdiste, sp. 209-212°C (isopropanolista), 4-klooriasetyyli-l, 3-dimetyyli-l, 4, 9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b/-/1,5/bentsodiatsepin-10-onista ja pyrrolidiinistä.

35 Hydrokloridin sulamispiste: 218-220°C (isopropanolista).

24 73432 28. 1/3-dimetyyli-4-/N-(2-dimetyyliaminoetyyli)-amino/-asetyyli-1,4,9,10-tetrahydropyrroli-/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni

Yhdenmukaisesti esimerkin 25 kanssa saadaan ot-5 sikkoyhdiste, sp. 176-180°C (asetonitriilistä), 4-kloori-asetyyli-1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli-/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onista ja N,N-dimetyyli-etyleenidiamiinistä.

29. 1,3-dimetyyli-4-morfoliiniasetyyli-l,4,9,10- 10 tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin- 10-oni

Yhdenmukaisesti esimerkin 25 kanssa saadaan ot-sikkoyhdiste, sp. 208-210°C (etanolista), 4-klooriase-tyyli-1,3-dimetyyli-1,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b/-15 /1,5/bentsodiatsepin-10-onista ja morfoliinista.

30. 1,3-dimetyyli-4-(1-piperatsinyyli)-asetyyli- 1.4.9.10- tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5-bentsodiatsepin-10-oni

Otsikkoyhdiste, sp. 205-208°C (etanolista), saa-20 daan yhdenmukaisesti esimerkin 25 kanssa 4-klooriase-tyyli-1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b/-/1,5/bentsodiatsepin-10-onista ja piperatsiinista.

31. 4-etyyliaminoasetyyli-l,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatse- 25 10-oni 1,5 g (75 %) otsikkoyhdistettä, sp. 175-176°C (asetonitriilistä), saadaan viemällä etyyliamiinia 4-kloo-riasetyyli-1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli-/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onin kiehuvaan liuokseen 30 etanolissa.

32. 1,3-dimetyyli-4-di-n-propyyliaminoasetyyli- 1.4.9.10- tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/ bentsodiatsepin-10-oni

Yhdenmukaisesti esimerkin 25 kanssa saadaan ot-35 sikkoyhdiste, sp. 176-177°C (asetonitriilistä), 4-kloori- asetyyli-1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b/- I! 25 7 3 4 3 2 /1,5/bentsodiatsepin-10-onista ja di-n-propyyliamiinistä 80°C:n reaktiolämpötilassa.

33. 1,3-dimetyyli-4-dimetyy1iaminoasetyy1i- 1,4, 9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//l, 5/- 5 bentsodiatsepln-10-oni

Yhdenmukaisesti esimerkin 25 kanssa saadaan otsik-koyhdiste, sp. 219-220°C (isopropanolista), 4-kloori-asetyyli-1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli-/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onin reaktiolla ylimäärän 10 kanssa dimetyyliamiinia huoneen lämpötilassa.

34. 4-dietyyliaminoasetyyli-l,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-lO-^oni

Yhdenmukaisesti esimerkin 25 kanssa saadaan otsik-15 koyhdiste, sp. 174-175°C (isopropanolista), saattamalla 4-klooriasetyyli-l,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli-/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni reagoimaan dietyyli-amiinin kanssa 80°C:ssa.

35. 4-(3-bromipropionyyli)-1,3-dimetyyli-l,4,9,10- 20 tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin 10-on i

Liuos, jossa oli 3,42 g 3-bromipropionyyliklori-dia 20 ml:ssa dioksaania, lisätään tiputtaen 4,54 g:aan 1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/-25 bentsodiatsepin-10-onia, 5,0 g:aan hienoksijauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 80 ml:aan kuivaa dioksaania 10 minuutin aikana 50-60°C:ssa ja seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä 2 tuntia. Liuotin erotetaan pois tyhjössä ja kiinteätä jäännöstä sekoite-30 taan 300 ml:n kanssa jäävettä ja suodatetaan erilleen.

Saadaan 5,1 g otsikkoyhdistettä, sp. 194-195°C (hajoaa), uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista.

26 73432 36. 4-(2-bromipropionyyli)-1» 3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//l, 5/bentsodiatsepin-10-oni

Yhdenmukaisesti esimerkin 35 kanssa saadaan otsik-5 koyhdiste, sp. 245-246°C (hajoaa, isopropanolista), 1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//1,5/-bentsodiatsepin-10-onista ja 2-bromipropionyyliklori-dista.

37. 1,3-dimetyyli-4-/3-(4-metyyli-l-piperatsinyy- 10 li)-propionyyli/-l,4,9,10-tetrahydropyrroli- /3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni 1,5 g 4-(3-bromipropionyyli)-1,3-dimetyyli-l,4,9,-10-tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onia ja 0,85 g N-metyylipiperatsiinia lämmitetään 80°C:ssa 15 15 tuntia 50 ml:ssa dioksaania. Seos haihdutetaan kui viin tyhjössä. Sekoittaen lisätään 20 ml kyllästettyä vesipitoista natriumkarbonaattiliuosta ja seosta uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin erotetaan tyh-20 jössä. Syntynyt jäännös kromatografoidaan neutraalilla piihappogeelillä (metyleenikloridi/metanoli 95/05). Saadaan 1,2 g otsikkoyhdistettä, sp. 187°C (isopropanolista) .

38. 1,3-dimetyyli-4-(3-pyrrolidiini-propionyyli)- 25 1,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/~ bentsodiatsepin-10-oni 1,9 g 4-(3-bromipropionyyli)-1,3-dimetyyli- 1,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onia ja 0,75 g pyrrolidiiniä lämmitetään 80°C:ssa 30 4 tuntia 50 ml:ssa dioksaania. Sen jälkeen kun liuotin on erotettu pois tyhjössä jäännös kootaan pieneen määrään kyllästettyä natriumkarbonaatti-liuosta. Seosta uutetaan kolme kertaa kulloinkin 30 ml:11a etyyliasetaattia, yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatilla 35 ja liuotin erotetaan tyhjössä. Jäljellejäänyt kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen pienestä määrästä aseto- li 27 734 32 nitriiliä. Saalis: 1,5 g otsikkoyhdistettä, sp. 185°C.

39. 1,3-dimetyyli-4-(3-dimetyyliamino-propionyyli)- 1.4.9.10- tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/-bentsodiatsepin-10-oni 5 Yhdenmukaisesti esimerkin 38 kanssa saadaan otsik- koyhdiste, sp. 175°C (asetonitriilistä), saattamalla 4-(3-bromipropionyyli)-1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetra-hydropyrroli/3,2-b//1,5/bentsodiatsepin-10-oni reagoimaan dimetyyliamiinin kanssa.

10 40. 1,3-dimetyyli-4-(2-pyrrolidiini-propionyyli) - 1.4.9.10- tetrahydropyrroli/3,2-b//1,5/-bentsodiatsepin-10-oni

Yhdenmukaisesti esimerkin 38 kanssa saadaan otsik-koyhdiste, sp. 213-215°C (isopropanolista), saattamal-15 la 4-(2-bromipropionyyli)-1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetra-hydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni reagoimaan pyrrolidiinin kanssa.

41. 1,3-dimetyyli-4-/2-(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)propionyyli/-!,4,9,10-tetrahydropyrroli- 20 /3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni

Otsikkoyhdiste saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 38 kanssa 4-(2-bromipropionyyli)-1,3-dimetyyli- 1,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onista ja N-metyylipiperatsiinista. Sp. 204-205°C 25 (asetonitriilistä).

42. 1,3-dimetyyli-4-/(4-metyyli-l-piperatsinyy-li)-asetyyli/-l,4,9,10-tetrahydropyrroli-bentsodiatsepin-10-oni

Seosta, jossa on 1,00 g (4-metyylipiperatsin-l-30 yyli)-etikkahappoa ja 0,20 g 75-%:sta natriumhydridiä (parafiiniöljyssä) 16 ml:ssa dimetyyliformamidia, lämmitetään 50-80°C:ssa kunnes vedyn kehittyminen on loppunut (2-3 tuntia). Haposta muodostettuun natriumsuo-laan lisätään 1,40 g 1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydro-35 pyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onia ja tiputta en lisätään 0,99 g 98-%:sta puhdasta fosforioksiklori- 28 7 3 4 3 2 dia -10°C:ssa 10 minuutin aikana. Panosta sekoitetaan -10°C:ssa 4 tuntia, 0°C:ssa 4 tuntia ja huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Se kaadetaan jäihin, asetetaan pH 3,5reen natriumhydroksidi-liuoksella ja uutetaan 5 ravistelemalla metyleenikloridin kanssa ja vesipitoi nen faasi asetetaan pH 9:ään ja uutetaan ravistelemalla jälleen metyleenikloridin kanssa. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 0,62 g otsikkoyhdistettä. Sp. 205-207°C (etyyliasetaatista).

10 43. 1,3-dimetyyli-4-pyrrolidiiniasetyyli-l,4,9,10- tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni 1,1 g etyyliklooriformiaattia lisätään tiputtaen 0°C:ssa suspensioon, jossa on 1,29 g pyrrolidin-15 1-yyli-etikkahappoa 20 mlrssa tetrahydrofuraania.

Saatuun suspensioon lisätään 2,28 g 1,3-dimetyyli- 1,4,9,10-tetrahydropyrroli/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onia. Seosta sekoitetaan 1 tunti 0°C:ssa ja edelleen 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Se kaadetaan 160 ml: 20 aan 2 N natriumhydroksidi-liuosta ja uutetaan tolueenil-la. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin. Jäännös kro-matografoidaan piihappogeeli-pylväässä dioksaani/meta-noli (1:1)-seoksen avulla antamaan 2,1 g otsikkoyhdistettä, sp. 2l0-212°C (isopropanolista).

25 Kaupallinen hyöty

Yleisen kaavan I trisyklisillä pyrroleilla ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita ominaisuuksia, jotka tekevät ne kaupallisesti hyödyllisiksi.

Ne ovat farmakologisesti vaikuttavia yhdisteitä, 30 joille on ominaista erinomainen suojaava vaikutus lämminveristen eläinten mahaan ja sisälmyksiin. Erityisesti ne estävät maha- ja suolihaavojen muodostumisen.

Lisäksi niillä on seurauksena alhaisesta myrkyllisyydestään ja merkittävien sivuvaikutusten puuttumi-35 sesta edullinen terapeuttinen alue. Lisäksi näillä

II

29 734 32 yhdisteillä on vain lievä sympaattikusta kiihdyttävä vaikutus, joka voidaan havaita, esimerkiksi, karbako-lilla aiheutetun syljen erityksen lievässä estämisessä.

Trisyklisten pyrrolien ja niiden farmakologises-5 ti hyväksyttävien happoadditiosuolojen erinomainen ak tiivisuus tekee niiden käytön mahdolliseksi ihmisen lääketieteessä tai eläinlääketieteessä, missä niitä käytetään mahan ja suoliston tauteihin perustuvan sairauden hoitoon ja ehkäisyyn. Esimerkiksi äkillistä ja 10 kroonista mahahaavaa ja pöhjukaissuolihaavaa, mahakatarria, liikahappoisuuden aiheuttamaa mahan ärsytystä ja lääkkeiden aiheuttamia mahakipuja hoidetaan ihmisillä ja eläimillä.

Käytettäessä ihmisen lääketieteessä tai eläin-15 lääketieteessä näitä trisyklisiä pyrroleja annetaan lääkkeiden muodossa.

Lääkkeet valmistetaan menetelmin, jotka ovat sinänsä tunnettuja. Lääkkeinä näitä farmakologisesti vaikuttavia yhdisteitä käytetään joko sellaisinaan, 20 tai edullisesti tablettien, rakeiden, kapseleiden, peräpuikkojen, emulsioiden, suspensioiden tai liuosten muodossa yhdessä sopivien farmaseuttisten apuaineiden kanssa.

Ihmisen lääkityksessä päivittäinen suun kautta 25 annettava annos on yleensä väliltä n. 0,3- n. 150, edullisesti 1,5-75, ja erityisesti 3-15 mg/kg kehon painoa.

Jos keksinnön mukaisia farmakologisesti vaikuttavia yhdisteitä ja/tai niiden happoadditiosuoloja käy-30 tetään edellä mainittujen sairauksien hoitoon, voivat farmaseuttiset yhdistelmät sisältää myös yhden tai useampia muita farmakologisesti vaikuttavia aineosia muista lääkeaineryhmistä.

Claims (2)

1. 30 73432 Patenttivaatimus Menetelmä 1,4,9, lO-tetrahydropyrrolo/J", 2-b7 £1,57-bentsodiatsepin-10-onien valmistamiseksi, joilla on haa-5 vauman vastainen vaikutus ja joiden kaava on (I) R' O R< I I Y--R5 (I) I v CO-C H- -N(R2)R3 n 2n 15 jossa R^ on vety tai alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, 2 R on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai 3-5 hiiliatomia sisältävä alkenyyli ja 3 R on alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu dialkyyliaminoradikaalilla, 20 jossa on 1-4 hiiliatomia kummassakin alkyyliosassa, tai alkenyyli, jossa on 3-5 hiiliatomia, tai R ja R muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pyrrolidiini-, piperidiini- tai morfoliinirenkaan tai 1-piperatsinyyliradikaalin, joka voi olla substituoi- 25 tu 4-asemassa metyyli-, etyyli- tai bentsyyliryhmällä, 4 5 6 R , R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaiset, tarkoittavat vetyä tai alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja n on 1 tai 2, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi epäorgaa- 30 nisten tai orgaanisten happjen kanssa, tunnettu 2 3 2 3 siitä, että radikaali -CO-C^i^^N (R )R , jossa R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, liitetään yhdisteeseen, jonka kaava on II 35 Rl R4 73432 31 \ / / Γ il < p J—r 1 r6 jossa R^, R^ , R~* ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, a) yhdessä vaiheessa saattamalla yhdiste (II) rea- 2 3 10 goimaan yhdisteen Z-CO-C^^^N(R )R (III) kanssa, jossa R^, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä, tai b) kahdessa vaiheessa saattamalla yhdiste (II) reagoimaan yhdisteen Z-CO-CnH2n~X (IV) kanssa, jossa Z on 15 poistuva ryhmä, X on halogeeni ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, ja sen jälkeen saattamalla näin saatu välituote, jonka yleinen kaava on (VI): r1 o r4 20 I I ^ r5 (VI) I 4 x *// R
2. 25 C0'C„H2n-X 2 3 reagoimaan amiinin H-N(R )R (V) kanssa, ja että näin saatu vapaa emäs haluttaessa muutetaan happoadditiosuo-laksi tai saatu happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi. 30 32 73432 Förfarande för framställning av 1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo/3,2-b7/J-, £7bensodiazepin-10-oner, vilka har anti-5 ulcerös verkan och vilka har formeln (I) r1 r4 \ 0 / I II V_R5 (I) j \6 C°-CnH2n-N(R2)R3 1 2 15 väri R är väte eller alkyl med 1-4 kolatomer, R är väte, alkyl med 1-4 kolatomer eller alkenyl med 3-5 kolatomer, och R^ är en alkylradikal, vilken innehäller 1-4 kolatomer och vilken kan vara substituerad med en dialkylaminoradikal med 1-4 kolatomer i vardera alkyldelen, eller alkenyl med 2 3 20 3-5 kolatomer, eller R och R bildar tillsammans med den kväveatom som de är bunda vid, en pyrrolidin-, piperidin- eller morfolinring eller en 1-piperazinylradikal, vilken kan vara substituerad i 4-ställningen med en metyl-, etyl- 4 5 6 eller bensylgrupp, R , R och R , vilka kan vara lika eller 25 olika, betecknar väte eller alkyl med 1-4 kolatomer och n är 1 eller 2, och deras syraadditionssalter med oorganiska eller organis- ka syror, kännetecknat därav, att en radikal 2 3 2 3 -CO-C2H2n-N(R )R , väri R , R och n har ovan angiven be-30 tydelse, sammankopplas med en förening med formeln (II) Rl n R4 \ 0 / ζΧ;Χ)— I Xr6 H