JPS5850227B2 - 新規なキサントン類、それらの塩及びエステル並びにこれらの化合物よりなる医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なキサントン誘導体、それらの塩及びエ
ステル並びにこれらの化合物よりなる医薬を目的とする
。

本発明の新規な化合物は、アレルギー状態の処理に興味
がある。

本発明は、次の一般式■ 〔ここでＡはカルボキシル基を表わし、 原子を表わし、Ｘは次式Ｉａ Ｒは水素 （ここでＲ１は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ２は１〜５個の炭素原子を有する脂肪族ア
シル基又は７若しくは８個の炭素原子を有するアロイル
基を表わす）の基を表わす〕の化合物並びにこれらの有
機及び無機塩基との塩及びこれらの１〜５個の炭素原子
を有するアルカノールとのエステルを主題とする。

式■の好ましい化合物及びそれらの製薬学的に受は入れ
られる酸付加塩は、ＸにおいてＲ１がメチル基を表わし
、Ｒ２がベンゾイル又はアセチル基を表わす式Ｉａの基
を表わし、そしてＲが水素原子を表わすものである。

式■のこの好ましい化合物の中でも、Ｘが上で定義した
通りであり且つＲが水素原子を表わすものが例示される
。

また、式■の前記の好ましい化合物及びそれらの製薬学
的に受は入れられる酸付加塩の中でも、特に、Ｒ１がメ
チル基を表わし、Ｒ２がアセチル又はベンゾイル基を表
わし、Ｒが水素原子を表わすとともに、Ａがカルボキシ
ル基を表わすものである。

本発明の特に価値ある化合物は下記のものを包含する。

７−（Ｎ−アセチル−８−メチルスルホンイミドイル）
キサントン−２−カルボン酸、 ７−（Ｎ−ペンソイル−８−メチルスルホンイミドイル
）キサントン−２−カルボン酸、そしてこれらの有機塩
基及び無機塩基との塩類、これらのエステル。

前述のように、本発明の化合物の塩は、有機塩基及び無
機塩基のいずれかによっても形成し得る。

好適な無機塩基は、水酸化アルカリ金属及びアルカリ土
金属、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、リチウム
、カルシウム又はマグネシウム、水酸化アンモニウムを
包含する。

好適な有機塩基は、置換又は非置換アルキルアミン、例
えばトリメチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン
、Ｎ・Ｎ−ジメチルエタノールアミン又はトリス（ヒド
ロキシメチル）メチルアミン、或いは塩基性アミノ酸、
例えばリジン又はアルギニン、或いはその他の塩基、例
えばグルコサミン又はフロカインを包含する。

前述のように、本発明の化合物は、興味ある抗アレルギ
ー活性を持っており、特に、アレルギー起源のアレルギ
ー性ぜん息及びぜん息性気管支炎の処置に重要である。

本発明の化合物の人の医薬における薬用量は、処置しよ
うとする指針、対象、化合物及び投与経路により変化す
る。

典型的な範囲は、経口投与の場合、成人で１日当り０．
５〜１００■、例えば２〜３０■であろう。

前記の式Ｉの化合物、これらの製薬学的に受は入れられ
る酸付加塩又は１〜５個の炭素原子を有するアルカノー
ルとのエステルは、それらの少なくとも１種を活性成分
として含む製薬組成物を製造するのに利用し得る。

これらの組成物は、通常は、経口投与に適した形態、例
えば胃腸路により摂取するための錠剤、被覆錠剤、カプ
セル、顆粒、溶液、シロップ及びリンクタス剤、或いは
気管支、咽喉などの膜に適用スるためのエーロゾルスプ
レーである。

組成物を例えば坐薬及び注射用調合物として処方するそ
の他の投与経路のための必要も起り得る。

これらの組成物は、錠剤、カプセル、坐薬及び定量スプ
レーのような投薬単位で具合よく処方される。

各投薬単位は、典型的には本発明の化合物を１〜１０■
、例えば２〜５ｒｎ９含有する。

慣用の担体及び補助剤成分、例えば、タルク、アラビア
ゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム
、ココアバター、動植物脂、パラフィン誘導体、グリコ
ール類、噴射剤、各種の湿潤、分散、乳化、香料、着色
及び保存剤を使用し得る。

式Ｉの化合物、それらの塩基及びエステルは、任意の便
利な方法によって実施し得る。

したがって、一つの方法として、次の一般式■ （ここでＲ及びＲ１は上で定義した通りであり、Ａｌｋ
は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表わす） の化合物をアルカリ金属アジド又は炭化水素スルホニル
オキシルアミンと反応させて次の一般式■（ここで、Ｒ
，Ｒ’及びＡｌｋは式■について上で定義した通りであ
る） の化合物を形成することにより、Ａがカルボキシル基を
表わし、Ｒが上で定義した通りであり、Ｘが式Ｉａの基
を表わす一般式Ｉの化合物のエステルが製造される。

アジドとの反応は、好ましくは、無水の酸媒質中で、有
利にはポリりん酸中で、高められた温度で、例えば４０
−１００℃で、特定的には６０℃で行なわれる。

アジドは、有利にはナトリウムアジドである。

炭化水素スルホニルオキシルアミンは、好ましくは芳香
族スルホニルオキシ化合物、たとえばメンチレンスルホ
ニルオキシルアミンである。

この反応は、室温で、例えば１０〜３０℃の範囲で具合
よく行なわれる。

不活性溶媒、例えばジクロルメタンのような塩素化炭化
水素溶媒を好ましくは存在させる。

次いで、前記で得られた式■の化合物とを基Ｒ２（Ｒ２
は脂肪族アシル又はアロイル基を表わす）の活性ハロゲ
ン化物又はアシルの場合には無水物（ハロゲン化物は好
ましくは塩化物）との反応により式■の対応化合物が得
られる。

この反応は、好ましくは、第三アミンのような塩基の存
在下に不活性溶媒中で有利に行なわれる。

別法として、塩基、例えばピリジンも反応媒質となり得
る。

この反応は、好ましくは高められた温度で、例えば水蒸
気浴上で行なわれる。

前記の生成物のいずれも、次いで、簡単な加水分解によ
り、特に、例えば水性アルコール水酸化す） ＩＪウム
を使用する塩基加水分解によって遊離２−カルボン酸に
変換することができる。

この遊離酸をエステル化することによって他のエステル
を製造することができる。

しかしながら、遊離酸は大抵の溶媒にむしろ不溶である
ので、ジメチルホルムアミドのような極性の中性溶媒及
び塩基の存在下でのエステル化用アルコールのハロゲン
化物を使用することが有利である。

したがって、例えば、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸リ
チウムの存在下にジメチルホルムアミド中の遊離酸を塩
化又は臭化アルキルで処理すると所望のアルキルエステ
ルを生じる。

遊離酸の塩は、鉄酸を有機又は無機塩基とただ反応させ
るだけで製造し得る。

一般式■の出発物質は、一般式■ （ここでＲ’ 、 Ｒ及びＡｌｋは上で定義した通りで
ある） の出発物質から酸化剤と反応させることによって、特に
不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素中で塩化スルフリル
と反応させることによって製造できる。

一般式■の出発物質は、ドイツ特許第 ２２３４２５０及び２２３４２５５号におけるようにし
て製造できる。

また、これらは、次式■（ここでＲは上で定義した通り
である） の化合物を強酸の存在下に環化して次式■（ここでＲは
上で定義した通りである） の化合物を形成し、続いてアルコールＡｌｋ ０Ｈ（
Ａｌｋは上で定義した通りである）によりエステル化す
ることによって製造することもできる。

環化用の有効な強酸はポリりん酸又は濃硫酸である。

エステル化は、酸性条件下に、例えば硫酸を使用して具
合よく行なわれる。

式■の化合物は、次式■ （ここでＲは上で定義した通りである） の化合物から、弱塩基、例えば炭酸カリウム又は金属銅
（望ましくは粉末形態）の存在下に、好ましくは高めら
れた温度で、４−ハロイソフタル酸ジ低級アルキルと反
応させることによって製造できる。

反応が完了したならば、反応混合物は、初期に生成した
式■の化合物のジ低級アルキルエステルを脱エステルす
るために、塩基、例えば水酸化ナトリウム又はカリウム
のような水酸化アルカリ金属の存在下に加温することが
できる。

式■の化合物は、次式■ （ここでＲは上で定義した通りである） の化合物から、ジメチルスルホキシドの存在下に過塩素
酸中で周囲温度でオキシ塩化りんと反応させることによ
って製造できる。

この初期生成物は、過塩素酸塩としてスルホニウムの形
である。

スルフィド形態は、例えば１．この生成物を濃塩水溶液
、例えば塩化カリウム飽和水溶液中で還流することによ
って容易に形成することができる。

下記の例は例示のためにのみ挙げる。

全ての温度は℃である。

製造例 １ ７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）キサントン−２
−カルボン酸メチル 工程Ａニア−（メチルスルフィニル）キサントン−２−
カルボン酸メチル ７−（メチルチオ）キサントン−３−カルボン酸メチル
（５０ｆ、０．１６７モル）をジクロロメタン（１１）
に溶解し、約−５０°Ｃに冷却した。

ジクロルメタン（２５１ｒＬ０に溶解した塩化スルフリ
／Ｌ／（２０ｍｌ、 ３３ｆ、０．２４５−Ｅ−ル）
を約３０分間で添加するとともにその間温度を約−４０
℃に保持した。

反応混合物との温度でさらに３時間攪拌し、それからエ
タノール（１００ｍ０を添加し、冷却浴を取除いた。

反応混合物を室温まで加温した後、これを炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、次いで水洗した。

生じた溶液を脱水しく硫酸マグネシウム）、蒸発させる
と７−（メチルスルフィニル）キサントン−２−カルボ
ン酸メチル（４８，９２）を与え、これをベンゼン−石
油エーテルから再結晶すると灰白色結晶を与えた。

ｌＲ１７３２ＣｒｆＬ−１（エステル ＣＯ）、２６
７０ｃＩｒＬ−１（キ／／ ＼ ＼ サントン ＣＯ）及び１０５６ｃｒｒＬ−１（ＳＯ）
。

／ ／ 工程Ｂニア−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）キサン
トン−２−カルボン酸メチル 微粉末状７−（メチルスルフィニル）キサントン−２−
カルボン酸メチル（２８，４Ｓ’、０．０９モル）を６
０℃に保持した攪拌ポリりん酸（６００ｍ０に溶解した
。

ナトリウムアジド（１０１，０，１５モル）を１１づつ
４時間で添加した。

次いで反応混合物を氷水に注ぎ、激しく攪拌して粗混合
物となし、これを０．８８０アンモニア溶液の添加によ
り中和した。

冷溶液を通過して粗製の７（Ｓ−メチルスルホンイミド
イル）キサントン−２−カルボン酸メチル（２６，４ｆ
）を得、これをクロロホルム−メタノールから再結晶す
ると淡褐色結晶を与えた。

ｍ９２２９〜２３１℃、ｌＲ３３００ＣｒｒＬ−１（ス
ルホキシイミン＝ＮＨ）、１７３０ｃｒｆＬ−１（エス
テルゝＣＯ）、１６６５７７′ ｃｒｒＬ−１（キサントン／ＣＯ）、１２２０．１０６
０及び９４５ｃｆｒＬ ’ （−Ｎ＝Ｓ＝Ｏ）。

分析：Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ５Ｓ 実測：Ｃ５７，６９％ Ｈ３，９４％ Ｎ３．８９％８
９．７４％ 計算：Ｃ５８，０２％ Ｈ３，９６％ Ｎ４．２３％８
９．４６％ 製造例 ２ ７−（Ｎ−アセチル−８−メチルスルホンイミドイル）
キサントン−２−カルボン酸メチル７−（Ｓ−メチルス
ルホンイミドイル）キサントン−２−カルボン酸メチル
（Ｉｆ）をピリジン（約５０ｍ０中で加温しながら溶解
し、次いで無水酢酸（２５ｍ０を添加した。

その溶液を水蒸気浴上で加温し、次いで一夜放置してか
ら水に注いだ。

粗混合物をクロロホルムを２回抽出し、一緒にしたクロ
ロホルム抽出物を希塩酸で洗浄し、次いで水洗した。

脱水（硫酸マグネシウムで）した後、溶媒を真空下に除
去すると７−（Ｎ−アセチル−８−メチルスルホンイミ
ドイル）キサントン−２−カルボン酸メチル（０，７８
１）を淡黄色固体が残り、これをクロロホルム−石油エ
ーテルがら再結晶すると結晶物質を与えた。

ｍｐ２４８〜２４９℃、■Ｒ１７２０ｃｒｎ−１ （エ
ステルンｃｏ）１６６５ＣｒｒＬ ’（キサントン、Ｃ
Ｏ）、１６５０ｃｒｆＬ−１（イミド＞Ｃｏ ）、 １２３０及び１０７０ ＣｒＩＬｌ。

製造例 ３ ７−（Ｎ−アセチル−８−メチルスルホンイミドイル）
キサントン−２−カルボン酸 ７−（Ｎ−アセチル−８−メチルスルホンイミドイル）
キサントン−２−カルボン酸メチル（１１）を前述の製
造例の態様で加水分解すると７（Ｎ−アセチル−８−メ
チルスルホンイミドイル）キサントン−２−カルボン酸
（０，８９Ｓ’）を与えた。

ｌＲ２６０〜２６４℃、ｌＲ１７１５，１６６７，１６
２０，１２３０及び１０７０ｃｒｒＬ’。

製造例 ４ ７−（Ｎ−ベアシイルーＳ−メチルスルホンイミドイル
）キサントン−２−カルボン酸メチル７−（Ｓ−メチル
スルホンイミドイル）キサントン−２−カルボン酸メチ
ル（ＩＰ、０．００３モル）をクロロホルム（５０ｒＩ
ｌｌ）に溶解した。

塩化ベンゾイル（１ｒＩＬｌ、１．２ＩＰ、ｏ、ｏｏｓ
モル）と少量のトリエチルアミンを添加し、この溶液を
４時間還流してから水に注入した。

クロロホルム層を分離し、まず炭酸ナトリウム溶液、次
いで希塩酸、最後に水で洗浄した。

次いで硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させると７−（
Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）キサ
ントン２−カルボン酸メチル（７６０ｍ９）を生じ、こ
れをクロロホルム−エタノールから再結晶すると白色結
晶を与えた。

ｍｐ ２１７〜２２１’Ｃ１ＩＲ１７１５の−１（エス
テルンＣ−０）、１６６７ＣｒｒＬ’ （キサントン
＞ｃ ＝ｏ ） 、１６３５ｃｒｒＬ−ｔ（イミド）Ｃ
＝Ｏ）、１２３０及び１０７０ｃｒｎ ’ （−Ｎ
＝Ｓ＝Ｏ）。

分析’Ｃ２３Ｈ１□Ｎ０６Ｓ 実測：Ｃ６３，１５％ Ｈ４，０１％ Ｎ２．９７％３
７．３２％ 計算：Ｃ６３，４５％ Ｈ３，９４％ Ｎ３．２２％８
７．３５％ 製造例 ５ ７−（Ｎ−ペンソイル−８−メチルスルホンイミドイル
）キサントン−２−カルボン酸 ７−（Ｎ−ベンゾイル−８−メチルスルホンイミドイル
）キサントン−２−カルボン酸メチル（ｔｏｆ）を前述
の態様で加水分解すると７−（Ｎ−ベンゾイル−８−メ
チルスルホンイミドイル）キサントン−２−カルボン酸
（０，７４ｒ）を与えた。

ｍｐ ３１ Ｃ）−３１３℃、ｌＲ１７１０ｃｒｎ
’ （酸〉Ｃ１０）、１６７０ｃｒｆＬ ’（キサン
トン ンＣ＝０）、 １６３０ｃｆｒＬ−１ （イミド ンＣ＝Ｏ）、 １２２５及び１０７０ｃｒｒＬ ’ （−Ｎ＝Ｓ＝０）。

製造例 ６ カプセルに下記の混合物を充填した。

７−（Ｎ−アセチル Ｓ−メチルスルホンイ ミドイル）キサントン −２−カルボン酸メチ ル ・・・・・・・・・・・・２■ ラクトース ・・・・・・・・・３０■に要
する置薬理学的研究 ラットでの受動皮膚アナフィラキシ−（ＰＣＡ）の抑制
を基にした試験で活性を立証した。

皮膚アナフィラキシ−は、ラットに抗血清により皮肉（
ＩＤ）感作させ、続いて３日後に抗原により全身誘発す
ることにより誘発させることができる。

抗原を注射したエバンスブルー染料を標識して使用して
局部応答の激しさを評価する。

抗アレルギー医薬はこの反応を抑制する。

この方法は、０ｖａｒｙにより１Ｐａｓｓｉｖｅ Ｃ
ｕｔａｎｅｏｕｓＡｎａｐｈｙｌａｘｉｓ ｉｎ Ａ
ｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ ｊ ｐ ３５８〜３６７ （１
９６２） （Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ社発行）に
記載されている。

動物 体重１８０〜２２０？の雄のラットを７つのグループと
して用いる。

感作用の抗原（即ちプラムで沈殿させたオバルフミン）
の調整 １、 １２０ＳＦのＡｌ（ＯＨ）３ ゲルを１４０ｍ１
の塩水溶液中で洗浄する（浸軟器の使用は混合を容易に
する）。

２、 ３０００ｒｐｍで約１０分間遠心分離する。

３、沈殿を３ＱＱｍｌの卵アルブミン粉末塩水溶液（１
，３■／ＴＩＬＥ）で再懸濁させ、３０分間放置する。

４、 ３００Ｏｒｐｍで１０分間遠心分離する。

５、湿った沈殿を秤量し、１１重量当り１１ｒＬｌの塩
水溶液を添加する。

冷蔵庫に貯蔵する。（６０匹のラットに対して３日間の
感作プログラムを行なうのに十分な量） 抗血清（即ち、抗オバルブミン）の調製 １、 １ｍｌのプラムで沈殿させたオバルブミンを体重
１８０〜２００ｆのラットに０．２及び４日目に皮下注
射する。

２、 ラットから心臓穿刺により又は背側の腹部大動脈
を経て１４４日目血を流出させる。

３、各動物からの等量の血清を留め、十分に混合する。

４、 ２７１１１の分量をプラスチックチューブに一２
０℃で貯蔵する。

ＰＣＡのための血清希釈 感作用の抗血清は、対照動物への０．１ＴｒＬｌの注射
が４点評価方式を用いて２．０〜３．５の間に唯一のス
ポットである平均評点を与えるような割で希釈される。

方法 （Ａ）感作 ラットをネンブター＃ （４０〜６０ｍｙ７ｋｇ ｉｐ
）により麻酔させ、次いで毛をそった背中に４回のＩＤ
注射（それぞれ０．１ ｍｌ）により感作させる。

次いで動物を３日間放置して感作を生じさせる。

（Ｂ）誘発 感作されたラットを麻酔させ、抗アレルギー性化合物を
陰茎の表面静脈内経路で投与し、続いて１ｒｎｌの抗原
／エバンスブルー混合物（１■の卵アルブミン粉末を０
．５ ｍＪの塩水溶液と０．５ｍｌの１％エバンスブル
ーに加えたもの）を直ちに投与する。

注射を自動式の１１ｒＬｌの自己充填ガラス注射器を用
いて速める。

「誘発された」ラットを３０分後に殺しく通常、悩をず
いを穿刺して）、その背中の皮膚を取り除く。

アナフィラキシ−反応に比例する青色に染色した度合及
び面積を４点評価方式で評価する。

計算 ■、場所１．２．３及び４について全評点−Ｘ２、各グ
ループについてのＸの平均値＝Ｘ３、Ｘｊ＝試験グルー
プについてのＸ Ｘｃ一対照グループについてのＸ ４、 抑制率％＝” −ｘｔｘ ” ０ Ｘｃ １ ５、ＥＤ、ｏ＝５０％抑制率を与える医薬の薬用量。

受動皮膚アナフィラキシ−スクリーン（ラットにおける
）で試験した化合物について下記のＥＤ５ｏ値が得られ
た。

上記の化合物は、トリス（ヒドロキシメチル）メチルア
ミン塩の形で試験した。

毒性研究 マウスでの研究 体重１８〜２２１の雄のＣＤ−１マウス（チャールズ・
リバー）に、０．９％塩化ナトリウム溶液に溶解した被
検化合物を尾部の静脈を経て静脈内投与し、又は食道カ
テーテルにより経口投与した。

又は、対照例として、塩化ナトリウム溶液のみを投与し
た。

各動物には１０ｒｆＬｌ／ｋｇの容量で与えられた。

動物を最初の２４時間にわたって毒性の徴候を観察し、
そして投与して第１日及び第７日日の死亡数を記録した
。

被検化合物は、製造例３及び５の化合物である。

結果を表■に示す。

各群は５匹のマウスを含む。

いずれも、被検化合物は試験した薬用量で毒性を示さな
い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式Ｉ 〔ここでＡはカルボキシル基を表わし、 Ｒは水素原子を表わし、 Ｘは次式 （ここでＲ１は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わし、Ｒ２は１〜５個の炭素原子を有する脂肪族ア
   シル基又は７若しくは８個の炭素原子を有するアロイル
   基を表わす）の基を表わす〕の化合物並びにそれらの有
   機及び無機塩基との塩及びそれらの１〜５個の炭素原子
   を有するアルカノールとのエステル。 ２ Ｘが式Ｉａの基を表わし、Ｒ１がメチル基をを表わ
   し、Ｒ２がベンゾイル又はアセチル基を表わし、Ｒが水
   素原子を表わす特許請求の範囲１に記載の化合物並びに
   その有機及び無機塩基との塩。 ３ Ａがカルボキシル基を表わし、Ｒ１がメチル基を表
   わし、Ｒ２がアセチル又はベンゾイル基を表わし、Ｒが
   水素原子を表わす特許請求の範囲１又は２に記載の化合
   物並びにその有機及び無機塩基との塩。 ４ アルカリ又はアルカリ土類金属の塩の形である特許
   請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物。 ５７−（Ｎ−ペンソイル−８−メチルスルホンイミドイ
   ル）キサントン−２−カルボン酸である特許請求の範囲
   １に記載の化合物。 ６７−（Ｎ−アセチル−８−メチルスルホンイミドイル
   ）キサントン−２−カルボン酸である特許請求の範囲１
   に記載の化合物。 ７ 特許請求の範囲５又は６に記載の化合物の塩である
   特許請求の範囲１に記載の化合物。 ８ 次式■ 〔ここでＡはカルボキシル基を表わし、 Ｒは水素原子を表わし、 Ｘは次式 （ここでＲ１は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わし、Ｒ２は１〜５個の炭素原子を有する脂肪族ア
   シル基又は７若しくは８個の炭素原子を有するアロイル
   基を表わす）の基を表わす〕の化合物並びにそれらの製
   薬学的に受は入れられる有機及び無機塩基との塩及びそ
   れらの１〜５個の炭素原子を有するアルカノールとのエ
   ステルの少なくとも１種を活性成分として含む抗アレル
   ギー用製薬組成物。 ９ Ｘが式Ｉａの基を表わし、Ｒ１がメチル基を表わし
   、Ｒ２がベンゾイル又はアセチル基を表わし、Ｒが水素
   原子を表わす式Ｉの化合物並びにその製薬学的に受は入
   れられる有機及び無機塩基との塩の少なくとも１種を活
   性成分として含む特許請求の範囲８に記載の製薬組成物
   。 １０ Ａがカルボキシル基を表わし、Ｒ１がメチル基
   を表わし、Ｒ２がアセチル又はベンゾイル基を表わし、
   Ｒが水素原子を表わす式Ｉの化合物並びにその製薬学的
   に受は入れられる有機及び無機酸との塩の少なくと・も
   １種を活性成分として含む特許請求の範囲８に記載の製
   薬組成物。 １１ ７−（Ｎ−ペンソイル−８−メチルスルホンイミ
   ドイル）キサントン−２−カルボン酸又は７（Ｎ−アセ
   チル−８−メチルスルホンイミドイル）キサントン−２
   −カルボン酸並びにその製薬学的に受は入れられる有機
   及び無機塩基との塩の少なくとも１種を活性成分として
   含む特許請求の範囲８に記載の製薬組成物。