JPS5850225B2

JPS5850225B2 - 新規なキサントン類、それらの塩及びエステル並びにこれらの化合物よりなる医薬

Info

Publication number: JPS5850225B2
Application number: JP70576A
Authority: JP
Inventors: アラン・チヤールズ・バーンズ; ジヨン・ボテナム・テイラー; ピーター・ウイルフレツド・ヘアーサイン; ピーター・ジヨン・ラム
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1976-01-01
Filing date: 1976-01-01
Publication date: 1983-11-09
Also published as: JPS5283755A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なキサントン誘導体、それらの塩及びエ
ステル並びにこれらの化合物よりなる医薬を目的とする
。

本発明の新規な化合物は、アレルギー状態の処理に興味
がある。

本発明は、次の一般式Ｉ〔ここでＡはカルボキシル基を表わし、Ｒは水素原子、
１〜９個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜９個の
炭素原子を有するアルコキシ基を表わし、Ｘは次式Ｉａ（ここでＲ１は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ２は水素原子を表わす）の基を表わす〕の化合物並びにこれらの有機及び無機塩基との塩及びこ
れらの１〜５個の炭素原子を有するアルカノールとのエ
ステルを主題とする。

式■の好ましい化合物及びそれらの製薬学的に受は入れ
られる酸付加塩は、ＸにおいてＲ１がメチル基を表わし
、Ｒ２が水素原子を表わす式Ｉａの基を表わし、そして
Ｒが水素原子又はＣ４〜７アルキル若しくはアルコキシ
基、例えばｎ−ヘキシル若しくはｎ−ペンチルオキシ基
を表わすものである。

式Ｉのこの好ましい化合物の中でも、Ｘが上で定義した
通りであり且つＲが水素原子を表わすもの並びにＸが上
で定義した通りであり且つＲＩＪ″−ｎヘキシル又はｎ
−ペンチルオキシ基を表わすものが例示される。

また、式■の前記の好ましい化合物及びそれらの製薬学
的に受は入れられる酸付加塩の中でも、特に、Ｒ１がメ
チル基を表わし、Ｒ２が水素原子を表わし、Ｒが水素原
子又はＣ４〜７アルキル若しくはアルコキシ基、例えば
ｎ−ヘキシル若しくはｎ−ペンチルオキシ基を表わすと
ともに、Ａがカルボキシル基を表わすものである。

この最後に記載の式■の化合物の中でも、好ましい化合
物は、Ａ、Ｒ”及びＲ２が上で定義した通りであり、
Ｒが水素原子又はｎ−ヘキシル若しくはｎ−ペンチルオ
キシ基を表わすものである。

本発明の特に価値ある化合物は下記のものを包含する。

７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）キサントン−２
−カルボン酸７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−ペンチル
キサントン−２−カルボン酸７−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）−５−ｎ−へキ
シルキサントン−２−カルボン酸７−（Ｓ−メチルスル
ホンイミドイル）−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−
２−カルボン酸７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）
−５（ｎ−ペンチルオキシ）キサントン−２−カルボン
酸、そしてこれらの有機塩基及び無機塩基との塩類、こ
れらのエステル。

前述のように、本発明の化合物の塩は、有機塩基及び無
機塩基のいずれかによっても形成し得る。

好適な無機塩基は、水酸化アルカリ金属及びアルカリ土
金属、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、リチウム
、カルシウム又はマグネシウム、水酸化アンモニウムを
包含する。

好適な有機塩基は、置換又は非置換アルキルアミン、例
えばトリメチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン
、Ｎ・Ｎ−ジメチルエタノールアミン又はトリス（ヒド
ロキシメチル）メチルアミン、或いは塩基性アミノ酸、
例えばリジン又はアルギニン、或いはその他の塩基、例
えばグルコサミン又はプロカインを包含する。

前述のように、本発明の化合物は、興味ある抗アレルギ
ー活性を持っており、特に、アレルギー起源のアレルギ
ー性ぜん息及びぜん息性気管支炎の処置に重要である。

本発明の化合物の人の医薬における薬用量は、処置しよ
うとする指針、対象、化合物及び投与経路により変化す
る。

典型的な範囲は、経口投与の場合、成人で１日当り０．
５〜１００１１１１？、例えば２〜３０／ｖであろう。

前記の式■の化合物、これらの製薬学的に受は入れられ
る酸付加塩又は１〜５個の炭素原子を有するアルカノー
ルとのエステルは、それらの少なくとも１種を活性成分
として含む製薬組成物を製造するのに利用し得る。

これらの組成物は、通常は、経口投与に適した形態、例
えば胃腸路により摂取するための錠剤、被覆錠剤、カプ
セル、顆粒、溶液、シロップ及びリンクタス剤、或いは
気管支、咽喉などの膜に適用スるためのエーロゾルスプ
レーである。

組成物を例えば坐薬及び注射用調合物として処方するそ
の他の投与経路のための必要も起り得る。

これらの組成物は、錠剤、カプセル、坐薬及び定量スプ
レーのような投薬単位で具合よく処方される。

各投薬単位は、典型的には本発明の化合物を１〜１０１
ｒ１９、例えば２〜５■含有する。

慣用の担体及び補助剤成分、例えば、タルク、アラビア
ゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム
、ココアバター、動植物脂、パラフィン誘導体、グリコ
ール類、噴射剤、各種の湿潤、分散、乳化、香料、着色
及び保存剤を使用し得る。

弐〇の化合物、それらの塩基及びエステルは、任意の便
利な方法によって実施し得る。

したがって、一つの方法として、次の一般式■ （ここでＲ及びＲ１は上で定義した通りであり、Ａｌｋ
は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）の化合物をアルカリ金属アジド又は炭化水素スルホニル
オキシルアミンと反応させて次の一般式■（ここでＲ，
Ｒ１及びＡｌｋは式■について上で定義した通りである
）の化合物を形成することにより、Ａがカルボキシル基を
表わし、Ｒが上で定義した通りであり、Ｘが式Ｉａの基
を表わす一般式■の化合物のエステルが製造される。

アジドとの反応は、好ましくは、無水の酸媒質中で、有
利にはポリりん酸中で、高められた温度で、例えば４０
〜１００℃で、特定的には６０℃で行なわれる。

アジドは、有利にはナトリウムアジドである。

炭化水素スルホニルオキシルアミンは、好ましくは芳香
族スルホニルオキシ化合物、たとえばメシチレンスルホ
ニルオキシルアミンである。

この反応は、室温で、例えば１０〜３０℃の範囲で具合
よく行なわれる。

不活性溶媒、例えばジクロルメタンのような塩素化炭化
水素溶媒を好ましくは存在させる。

前記の生成物のいずれも、次いで、簡単な加水分解によ
り、特に、例えば水性アルコール水酸化ナトリウムを使
用する塩基加水分解によって遊離２−カルボン酸に変換
することができる。

この遊離酸をエステル化することによって他のエステル
を製造することができる。

しかしながら、遊離酸は大抵の溶媒にむしろ不溶である
ので、ジメチルホルムアミドのような極性の中性溶媒及
び塩基の存在下でのエステル化用アルコールのハロゲン
化物を使用することが有利である。

したがって、例えば、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸リ
チウムの存在下にジメチルホルムアミド中の遊離酸を塩
化又は臭化アルキルで処理すると所望のアルキルエステ
ルを生じる。

遊離酸の塩は、核酸を有機又は無機塩基とただ反応させ
るだけで製造し得る。

一般式■の出発物質は、一般式■ （ここでＲ１、Ｒ及びＡｌｋは上で定義した通りである
）の出発物質から酸化剤と反応させることによって、特に
不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素中で塩化スルフリル
と反応させることによって製造できる。

一般式■の出発物質は、ドイツ特許第２２３４２５０及び２２３４２５５号におけるようにし
て製造できる。

また、これらは、次式■（ここでＲは上で定義した通り
である）の化合物を強酸の存在下に環化して次式■（ここでＲは
上で定義した通りである）の化合物を形成し、続いてアルコールＡｌｋＯＨ（Ａｌ
ｋは上で定義した通りである）によりエステル化するこ
とによって製造することもできる。

環化用の有効な強酸はポリりん酸又は濃硫酸である。

エステル化は、酸性条件下に、例えば硫酸を使用して具
合よく行なわれる。

式■の化合物は、次式■ （ここでＲは上で定義した通りである）の化合物から、弱塩基、例えば炭酸カリウム又は金属銅
（望ましくは粉末形態）の存在下に、好ましくは高めら
れた温度で、４−ハロイソフタル酸ジ低級アルキルと反
応させることによって製造できる。

反応が完了したならば、反応混合物は、初期に生成した
式■の化合物のジ低級アルキルエステルを脱エステルす
るために、塩基、例えば水酸化ナトリウム又はカリウム
のような水酸化アルカリ金属の存在下に加温することが
できる。

式■の化合物は、次式■ （ここでＲは上で定義した通りである）の化合物から、ジメチルスルホキシドの存在下に過塩素
酸中で周囲温度でオキシ塩化りんと反応させることによ
って製造できる。

この初期生成物は、過塩素酸塩としてスルホニウムの形
である。

スルフィド形態は、例えば、この生成物を濃塩水溶液、
例えば塩化カリウム飽和水溶液中で還流することによっ
て容易に形成することができる。

Ｒがアルコキシ基である場合には、１−アルコキシ−２
−ヒドロキシ−４−メチルチオ−異性体と１−アルコキ
シ−２−ヒドロキシ−５−メチルチオ−異性体との混合
物が形成されるが、所望の１−アルコキシ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルチオ化合物は、例えばエタノールのよ
うなアルカノールから結晶化させることによって単離す
ることができる。

式■の化合物は、下記の経路で製造できる。

（ａ）Ｒが１〜９個の炭素原子を有するアルコキシ
基である場合には、式■の化合物は、塩基、例えば水酸
化ナトリウム又はナトリウムエトキシドのような水酸化
アルカリ金属又はアルカリ金属アルコキシドの存在下に
１・２−ジヒドロキシベンゼンをハロゲン化、好ましく
は臭化０１〜９アルキルと反応させることによって製造
される。

（ｂ）Ｒが２〜９個の炭素原子を有するアルキル基
である場合には、式■の化合物は周囲温度でフェノール
をハロゲン化、例えば塩化０２〜．アルカノイルで処理
することによって製造することができる。

フェニルエステルを単離し、精製した後、これはルイス
酸、望ましくは塩化アルミニウムの存在下に加熱して２
−ヒドロキシフェニル−（Ｃ１〜８アルキル）ケトンを
形成することができ、これは慣用の手段により単離精製
した後、カルボニル基を−ＣＨ２−に還元する試剤によ
り、例えば、酸性化された亜鉛アマルガムで処理するこ
とにより還元して２−アルキルフェノールが形成される
。

Ｒがメチルである式■の化合物は知られた物質である。

下記の例は例示のためにのみ挙げる。

全ての温度は°Ｃである。

製造１（ａ）ヘキサン酸フェニル乾燥ピリジン（８ＱｍＡ”）に溶解したフェノール（１
８，８Ｐ、０．２モル）の溶液をこれに塩化ヘキサノイ
ル（３ＱｍＡ’、０．２２−Ｅ＝ル）を滴下しながら攪
拌した。

反応混合物は、約手時量線いた添加中は水浴で冷却し、
次いで室温で３時間放置した。

次いで粗混合物を氷水中に注ぎ、生成物をエーテル中に
単離した。

エーテル溶液を水洗し、次いで希塩酸で洗浄し、最後に
再び水洗する。

脱水（ＭｇＳ０４で）した後、溶液を蒸発させるとヘキ
サン酸フェニル（３６，４５’）が淡黄色油状物として
残った。

（ｂ）１−（２’−ヒドロキシフェニル）ヘキサン
ｌ−オン粉末状塩化アルミニウム（２４グ、０．１８モル）ヲヘ
キサン酸フェニル（３１ｆ、０．１６モル）に注意して
添加した。

生じた混合物を時折攪拌しながら１２０℃にゆっくりと
加熱し、次いでこの温度で１．５時間保った。

粗残留物を粉末にし、次いで水冷希塩酸中に攪拌しなが
ら注いだ。

生成物をエーテル中に単離し、エーテル溶液をまず希水
酸化ナトリウム溶液で洗浄しくこれはｐ−異性体のみを
除去する）、次いで水洗する。

脱水（ＭｇＳＯ４で）した後、溶液を蒸発させると１−
（２’−ヒドロキシフェニル）ヘキサン−１−オン（１
４，２Ｐ）が淡黄色油状物として残った。

ＩＲスペクトル１６５ｏＣｒｆＬ−１（０−ＨＯ−Ｃ６
Ｈ，−ＣＯ−）。

（ｃ）２−（ｎ−ヘキシル）フェノール塩化第二水
銀（０，８？、０．００３モル）を水（６０ｍのに溶
解してなる溶液を粉末状亜鉛（４０Ｓ’、０．６１モル
）をアマルガム化した。

この混合物を時折振りながら半時間放置し、次いで上澄
液をとる。

生じた亜鉛アマルガムを一度水洗した。

この試薬に６Ｎ塩酸（８ｏｍＪ）、次いでエタノール（
２０ｍのに溶解した１−（２′−ヒドロキシフェニル）
ヘキサン−１−オン（１２，８ｆ、０．０６７モル）を
添加した。

この混合物を反応がＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
を用いて完了したことを示すまで（約６時間）攪拌しな
がら加熱還流した。

次いで粗混合物を水に注ぎ、生成物をエーテル中に単離
した。

エーテル溶液を二階水洗し、脱水（ＭｇＳＯ４で）し、
蒸発させると粗製の２−（ｎ−ヘキシル）フェノール（
７，６ｆ）が残ったが、これを蒸留により精製すると無
色油状物を与えた。

ｂｐ１０３〜１０５°ｃ／０．８ｍｍ、ｌＲ３
４２０ｃｆｒＬ ”（−ＯＨ）。

金属残留物を濃塩酸に溶解し、生じた溶液をエーテルで
抽出すると、さらに２．９１の粗製２−（ｎ−ヘキシル
）フェノールが得られた。

（ｄ）４−メチルチオ−２−（ｎ−ヘキシル）フェノー
ル７０％過塩素酸（２０ｍ０に溶解したオキシ塩化りん（
１６ｒｒＬｌ）の冷却し攪拌した溶液に２（ｎ−ヘキシ
ル）フェノ−＃（７，１ｆ、０．０４モル）を添加し
た。

生じた溶液は、ジメチルスルホキシド（３，１？、２．
８ｍｌ、０．０４％＃）ノ滴下中は５℃より低
く保持した。

添加が完了した後、反応混合物を攪拌しつづけながら室
温まで加温した。

３時間後に混合物を氷上に注ぎ、生成物を酢酸エチル中
に単離した。

酢酸エチル溶液を二階水洗し、次いで重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、最後に再び水洗してから脱水（ＭｇＳ０
４で）し、蒸発させて粗製の４−メチルスルホニウム−
２−（ｎ−ヘキシル）フェノールバークロレートを褐色
ガム（１１，８Ｐ）として残した。

このスルホニウム塩（１１，Ｆｌ）を塩化カリウム（２
００ｒｒＬｌ）の飽和溶液中で４時間還流した。

次いでこの溶液を冷却し、エーテルで抽出した。

エーテル溶液を水洗し、次いで脱水（ＭｇＳ０４で）し
、最後に蒸発して４−メチルチオ−２−（ｎ−ヘキシル
）フェノール（７，１１）を黄色油状物として残した。

ｌＲ３３２０ｃＩｒＬ”（ＯＨ）。

油状物は放置する結晶化し、そして石油エーテル（４０
〜６０℃）から再結晶すると純物質を与えた。

ｍｐ４２〜４４℃。（ｅ）４−〔４′−メチルチオ−２
’−（ｎ−ヘキシルフェノキシフイソフタル酸ニトロベンゼン（４０ｍＡりに溶解した４−フロムイソ
フタル酸ジメチル（５，５ｆＩ、０．０２モル）及び
４−メチルチオ−２−（ｎ−ヘキシル）フェノール（４
，５Ｐ、０．０２モル）の溶液に銅粉末（ｏ、４Ｐ）
及び炭酸カリウム（５，５ｆ、０．０４モル）を添加し
た。

次いでこの混合物を窒素雰囲気下に１４０℃で３時間加
熱した。

冷却後、エタノールと水（３：１）（６０ｍＡりに溶解
した水酸化ナトリウム（３，２ｆ、０．０８モル）の溶
液を添加し、生じた混合物を１時間還流し、そして氷水
に注いだ。

ジクロルチタンで抽出（３回）してニトロベンゼンを除
去し、次いで水溶液を希塩酸で酸性化した。

固体をｔ別しく又は別法として酢酸エチル中へ抽出し）
、メタノールから再結晶して４−（４’−メチルチオ−
２′−（ｎ−ヘキシル）フェノキシフイソフタル酸（５
，８Ｐ）を与えた。

（ｆ）７−メチルチオ−５−（ｎ−ヘキシル）キサント
ン−２−カルボン酸４−（４’−メチルチオ−２’−（ｎ−ヘキシル）フェ
ノキシコインフタル酸（３，９Ｓ’、０．０１モル）を
スルホラン（４０ｍＡ’）に溶解し、８０℃に加熱した
。

ポリりん酸を添加し、その溶液を１時間攪拌し、次いで
冷却し、水に注入した。

粗生成物をＰ別し、十分に水洗した。

次いでこれをエタノールから再結晶すると純粋な７−メ
チルチオ−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン２−カルボ
ン酸（２，Ｌ／）を与えた。

ｍｐ１６４〜１７０℃、ｌＲ１６９２ＣｒＩＬ−１（−
ＣＯＯＨ）及び１６６５Ｃｒｆｔ−１（キサントン’：
；ｃ＝ｏ）。

（ｇ）７−メチルチオ−５−（ｎ−ヘキシル）キサント
ン−２−カルボン酸メチル７−メチルチオ−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２
−カルボン酸（２，ＯＳ’）を、メタノール（４０ｍｌ
）に溶解した濃硫酸（２ｍＯの溶液に添加した。

この溶液を水に注入する前に３時間還流した。

生成物をクロロホルム中に単離し、クロロホルム溶液を
次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水洗し、次いで
脱水（ＭｇＳ０４で）し、蒸発させると７−メチルチオ−５
−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２−カルボン酸メチル
（２１）をゴム状固体を残し、これを石油エーテル（４
０〜６０℃）から再結晶すると淡黄色結晶を与えた。

ｍｐ６３〜６４℃。

分析：Ｃ２□Ｈ２４０４Ｓ計算：Ｃ６８，７４％Ｈ６，２９％８８．３２％実
測：Ｃ６８，５１％Ｈ６，４２％８８．３７％製造
２（ａ）２−（ｎ−（ペンチルオキシ）フェノールカテコ
ール（１１０ｆ、１モル）を、無水エタノール（１）に
溶解したナトリウム金属（２３１，１１原子）の溶液に
添加し、その混合物を乾燥窒素下に５０℃で１時間攪拌
した。

次いで１−ブロムペンタン（１６６ｆ、１．１モル）を
１５分間滴下し、生じた混合物を攪拌し、３時間還流し
た。

反応混合物を冷却し、水（３１）に注ぎ、生成物をエー
テル（１１）中に抽出した。

エーテル抽出物を２０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
次いで水洗し、最後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。

溶媒を減圧下に除去スルと２−（ｎ−ペンチルオキシ）
フェノール（１５７ｔｉＩ）を黄色油状物として与えた
。

ＩＲ３５４０ｃｒｒＬ’ （−ＯＨ）。

（ｂ）４−メチルチオ−２−（ｎ−ペンチルオキシ）フ
ェノール７０％過塩素酸（１５ｍＡりに溶解した塩化ホスホリル
（１２ｍ０の冷却攪拌した溶液に２−ペンチルチオキシ
フェノール（５，４ｆ、０．０３モル）を添加した。

生じた溶液を一２０℃に冷却し、反応混合物を−２０〜
−１５℃の間に保持しなからジメチルスルオキシド（２
，３４Ｓ’、０．０３モル）を攪拌下に滴下した。

全てのジメチルスルオキシドを添加したならば、反応混
合物を一２０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで加温し
、この温度でさらに３時間攪拌した。

次いで反応混合物を氷水上に注ぎ、生成物を酢酸エチル
に抽出した。

酢酸エチル抽出物を水（ｌｏｏｍｚ）、５％重炭酸ナト
リウム（１００ｒｒＬｌ）、最後に水（５０ｍＪ）で洗
浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水した。

このような回分操作からの酢酸エチル抽出物を一緒にし
た。

溶媒を減圧下に蒸発させると４−ジメチルスルホニウム
−２−（ｎ−ペンチルオキシ）フェノールバークロレー
トと５−ジメチルスルホニウム−２−（ｎ−ペンチルオ
キシ）フェノールパ−クロレートとの混合物（２７，４
Ｐ）を粘稠褐色油状物として与えた。

スルホニウムバークロレートの混合物（２７，４２）を
飽和塩化カリウム溶液（３００７７１Ａ’）中で４時間
還流した。

冷却後、生成物をエーテルで抽出し、エーテル層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除
去すると４−メチルチオ−２−（ｎ−ペンチルオキシ）
フェノールと５−メチルチオ−２−・（ｎ−ペンチルオ
キシ）フェノールとの混合物（１７，６？）を褐色油
状物として与えた。

この混合物をエタノールから一７０℃で結晶化すると、
４−メチルチオ異性体が元の約６６％と比較して約８０
％に増加している（ＮＭＲにより決定）混合物を６．８
ｆｔ与えた。

この物質を一７０℃で２回目の結晶化を行なうと４−メ
チルチオ−２−（ｎペンチルオキシ）フェノール（３，
７ｆ）（不純物はＮＭＲにより検出されない。

純度〉９５％）を白色針状物として与えた。

ｍｐ３５〜３６℃、ｌＲ３４２０ｃｍ ’（−ＯＨ）
。

（ｃ）４−（４’−メチルチオ−２’−（ｎ−ペン
チルオキシ）フェノキシ〕イソフタル酸ニトロベンゼン（４０ｍＡ）に溶解した４−メチルチオ
−２−ペンチルオキシフェノール（３，６０Ｐ１０．０
１６モル）及び４−ブロムイソフタル酸ジメチル（４，
３７Ｓ’、０．０１６モル）の溶液に無水炭酸カリウム
（４，４０？、０．０３２モル）、次いで銅粉（０，１
６５’、０．０２４５’原子）を添加した。

この混合物を攪拌し、乾燥窒素を流しながら１２０℃で
３時間加熱した。

１００℃に冷却した後、水酸化ナトリウム溶液（１，９
２ｆ、０．０４８モルの水酸化ナトリウムペレットを５
０１ｒＬｌの１：１エタノール−水混合物に溶解したも
の）を添加し、反応混合物を１時間還流した。

冷却した混合物に水（１００ｍｌ）を添加し、ニトロベ
ンゼンと出発物質をエーテル（１００ｍＡりで抽出した
。

水性層をさらにエーテル（５０ｍｌづつ２回）で洗浄し
、１０％塩酸で酸性化した。

生成物をエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、エーテル抽
出物を十分に水洗してから無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。

減圧下に溶媒を除去すると灰白色の固体を与えたが、こ
れをベトロールで砕くと４−（４’−メチルチオ−２’
−（ｎ−ペンチルオキシ）フェノキシ〕イソフタル酸（
５，、ｌ’）を残した。

ｌＲ３５００２２００ｃｒｆＬ”（広い−ＯＨ）及び１
７００ＣＩｒＬ ”（−ＣＯＯＨ）。

（ｄ）７−メチルチオ−５−（ｎ−ペンチルオキシ）キ
サントン−２，−カルボン酸４−（４’−メチルチオ−２′−（ｎ−ペンチルオキシ
）フェノキシ〕イソフタル酸（５，：ｌ）をスルホラン
（５０ＴＬｌ）に溶解し、この溶液にポリりん酸（５０
ｍＡ）を添加した。

その混合物を１１０°Ｃで２時間加熱し、次いで氷水上
に注意深く注いだ。

生成物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を十分に
水洗し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下
に除去すると黄色ガス状固体が残った。

これをエーテルで砕くと７−メチルチオ−５−（ｎ−ペ
ンチルオキシ）キサントン−２−カルボン酸（１，５Ｐ
）を淡黄色固体として与えた。

ｍｐ２０５〜２０８℃、ｌＲ３３００−２３００ｃＩｒ
Ｌ ’ （結合した一０Ｈ）、１７００ｃｒｆＬ−１
（−ＣＯＯＨ）及び１６６５ｃｒｒＬ−１（キサントン
ンＣ＝Ｏ）。

（ｅ）７−メチルチオ−５−（ｎ−ペンチルオキシ）キ
サントン−２−カルボン酸メチル７−メチルチオ−５−（ｎ−ペンチルオキシ）キサント
ン−２−カルボン酸（２ｆ）をメタノール（１００ｍ旬
に懸濁させ、この混合物に濃硫酸（１ｒｒＬＯを注意深
く添加した。

反応混合物を加温して全ての固体物質を溶解させ、次い
で１８時間還流させた。

冷却した溶液を減圧下に溶媒を蒸発させることにより容
積を減少させ、次いで水（２ｏｏｍｚ）上に注いだ。

生成物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を十分に水
洗し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、最後に溶媒を減
圧下に除去した。

生じた黄色油状物をメタノールですりつぶすと固体を与
え、これをメタノールから再結晶すると７−メチルチオ
−５−（ｎ−ペンチルオキシ）キサントン−２−カルボ
ン酸メチル（１，ｓｆ）を黄色針状物として与えた。

ｍｐ１１６〜１１８°ｃ、ｌＲ１７３０（Ｉ’ｍ−１（
ＣＯＯＭｅ）及び１６６０ｃｒｆＬ−１（キサントン
＞Ｃ＝Ｏ）。

分析：Ｃ２１Ｒ２２０５Ｓ計算：Ｃ６５，２７％Ｈ５，７４％８８．３０％実
測：Ｃ６５，３７％Ｒ５，８１％８８．３６％製造
例１７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）キサントン−２
−カルボン酸メチル工８Ａニア−（メチルスルフィニル）キサントン２−カ
ルボン酸メチル７−（メチルチオ）キサントン−２−カルボン酸メチル
（５０ｆ、０．１６７モル）をジクロロメタン（１１）
に溶解し、約−５０℃に冷却した。

ジクロルメタン（２５ｒｒＬＯに溶解した塩化スルフリ
＃（２０ＴｒＬｌ、３３？、０．２４５モ／ｌ／
）を約３０分間で添加するとともにその間温度を約−
４０℃に保持した。

反応混合物との温度でさらに３時間攪拌し、それからエ
タノール（１００ｍＪ）を添加し、冷却浴を取除いた。

反応混合物を室温まで加温した後、これを炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、次いで水洗した。

生じた溶液を脱水しく硫酸マグネシウム）、蒸発させる
と７−（メチルスルフィニル）キサントン−２−カルボ
ン酸メチル（４８，９２）を与え、これをベンゼン−石
油エーテルから再結晶すると灰白色結晶を与えた。

ｌＲ１７３２ｃＩＩＬ’（エステル二℃Ｏ）、２６７０
ｃｒｆＬ ”（キサントン、；ＣＯ）及び１０５６ｃｒ
ｎ ’ （：ＳＯ）。

工程Ｂニア−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）キサン
トン−２−カルボン酸メチル微粉末状７−（メチルスルフィニル）キサントン−２−
カルボン酸メチル（２８，４Ｓ’、０．０９モル）を６
０℃に保持した攪拌ポリりん酸（６００ｍ０に溶解した
。

ナトリウムアジド（１０１，０，１５モル）を１１づつ
４時間で添加した。

次いで反応混合物を氷水に注ぎ、激しく攪拌して粗混合
物となし、これを０．８８０アンモニア溶腋の添加によ
り中和した。

冷溶液を汗過して粗製の７−（Ｓ−メチルスルホンイミ
ドイル）キサントン２−カルボン酸メチル（２６，４Ｐ
）を得、これをクロロホルム−メタノールから再結晶す
ると淡褐色結晶を与えた。

ｍｐ２２９−２３１℃、ｌＲ３３００ＣｒｆＬ−１（ス
ルホキシイミン−ＮＨ）、１７３０α−１（エステル＞
ＣＯ）、１６６５ｃｒＩ１．−１（キサントン、；Ｃｏ
）、１２２０．１０６０及び９４５ｃＩｒＬ’ （−
Ｎ＝Ｓ＝０）。

分析：Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ６Ｓ実測：Ｃ５７，６９％Ｒ３，９４％Ｎ３．８９％８
９．７４％計算：Ｃ５８，０２％Ｒ３，９６％Ｎ４．２３％８
９．４６％製造例２７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）キサントン−２
−カルボン酸７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）キサントン−２
−カルボン酸メチル（３，３Ｐ、０．０１モル）をエ
タノール（１００ｍＡりと０．１２５Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液（ｌｏｏｍのとの混合物中で３時間還流した。

この溶液を冷却し、少量の不溶物を１別した。

０．１Ｎ塩酸をｐＨが５に達するまで添加し、次いで混
合物を１過すると７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル
）キサントン−２−カルボン酸（２，７２Ｐ）を灰白色
微結晶質固体として与えた。

ｍ９２８５〜２８６℃、ＩＲ３２１０ＣＩｒＬ−１（ス
ルホキシイミン−ＮＨ）、１７００ｃＩｒＬ−１（酸、
；ＣＯ＞、１６６７ｃｆｆＬ−１（キサントン、；ＣＯ
）、１２２５及び１０７０ｃｍ ’ （−Ｎ＝５＝０
）。

■ 分析：Ｃ１５Ｈ１１ＮＯ５Ｓ実測：Ｃ５６，５２％Ｒ３，５７％Ｎ４．１８％Ｓ
Ｌ０．１２％計算：Ｃ５６，７９％Ｒ３，４９％Ｎ４．４１％８
１０．０８％製造例３７−（Ｓ−メーｙ−ルスルホンイミドイル）−５−（ｎ
−ヘキシルキサントン−２−カルボン酸メチル］ＪＡニア−）ｆルスルフイニル−５−（ｎ−ヘキシル
）キサントン−２−カルボン酸メチルジクロルメタン（
１５０ｒｒＬ０に溶解した７−メチルチオ−５−（ｎ−
ヘキシル）キサントン−２−カルボン酸メチル（１，５
グ、０．ＯＯ４モル）の溶液を一５０℃に冷却し、塩
化スルフリル（０，４ｍｌ、０．６？、０．００４４モ
ル）を滴下しながら攪拌した。

温度を−５０〜−４０℃の間で２時間保持してからエタ
ノール（５ｍＯを添加し、反応混合物を室温まで加温し
た。

生じた溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水
洗してから脱水しくＭｇＳＯ４で）、蒸発させて淡黄色
固体を残し、これをメタノールから再結晶して７−メチ
ルスルフィニル−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２
−カルボン酸メチル（１，ＯＳ’）を得た。

ｍｐ１３０〜１３２℃、■Ｒ１７２５ｃｒＩｌ−１（−
ＣＯＯＭｅ）、１６７０−１（キサントン〉Ｃ＝Ｏ）
、１０６０ｃｒｒＬ−１（スホキシド）。

分析：Ｃ２□Ｈ２４Ｄ、Ｓ計算：Ｃ６５，９９％Ｈ６，０４％３７．９９％実
測：Ｃ６５，７２％Ｈ６，１２％８７．８４％工程
Ｂニア−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（ｎ
−ヘキシル）キサントン−２−カルボン酸メチルポリりん酸（８０ｍＡ’）に溶解した７−メチルスルフ
ィニル−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン２−カルボン
酸メチル（０，８グ、０．００２モル）の溶液を４５〜
５０℃の間に保持するとともに攪拌しながらナトリウム
アジド（０，１６ｙ。

０．００２５モル）を少量づつ添加した。

攪拌をさらに１時間続けてから混合物を氷上に注いだ。

生じた混合物を０．８８０アンモニア溶液を中和し、次
いで酢酸エチルで抽出した。

有機相を水洗し、次いで脱水しくＭｇＳＯ４で）、蒸発
させて黄褐色固体（０，７４Ｐ）を得、これをメタノー
ルから再結晶すると７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイ
ル）−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２−カルボン
酸メチル（０，４４ｙ）を灰白色固体として与えた。

製造例４７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５（ｎ−ヘキ
シル）キサントン−２−カルボン酸７−（Ｓ−メチルス
ルホンイミドイル）−５（ｎ−ヘキシル）キサントン−
２−カルボン酸メチル（０，２０８Ｐ、０．０００５モ
ル）をエタノール（５扉０に溶解し、次いで０．ＩＮ水
酸化ナトリウム溶液（ｓ、ｓｍＡ）を添加した。

生じた溶液を１時間還流してから溶液を氷上に注いだ。

生じた溶液を希塩酸で酸性化し、生じた沈澱をｒ別し、
十分に水洗し、脱水した。

７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（ｎ−ヘ
キシル）キサントン−２−カルボン酸の収量は０．１８
２？であった。

ｍｐ１９３〜１９４℃、ｌＲ３２６０ｃＩｒＬ−１（−
ＮＨ）、１７１５ｃＩｆＬ’ （−ＣＯＯＨ）及び１
６７８ｃＩｒＬ−１（キサントン〉Ｃ−０）。

製造例５７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５（ヘンチル
オキシ）キサントン−２−カルボン酸メチル工程Ａニア−メチルスルフィニル−５−（ｎ−ペンチル
オキシ）キサントン−２−カルボン酸メチル７−メチルチオ−５−（ｎ−ペンチルオキシ）キサント
ン−２−カルボン酸メチル（１，７０Ｐ、４．４ミリモ
ル）、を塩化メチレン（４０ｍのに溶解し、その溶液を
一４５℃に冷却した。

塩化メチレン（１０ｍＪ）に溶解した塩化スルホニル（
０，７４？、０．４５ｒｌｌ１１５．５ミリモル）を
上記スルフィト溶液に攪拌し且つ反応温度を一４０℃以
下に保ちながら滴下した。

−４０℃で２時間攪拌した後、反応混合物に過剰のエタ
ノール（２５ｍｌ）を添加し、その溶液を室温まで加温
させた。

この溶液を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄しく５０１
ｒＬｌで２回）、次いで水洗し、無水硫酸マグネシウム
で脱水し、蒸発乾固させた。

残存黄色油状物をメタノールで砕くと固体を生じ、これ
をメタノールから再結晶すると７−メチルスルフィニル
−５−（ｎ−ペンチルオキシ）キサントン−２−カルボ
ン酸メチル（１，３５Ｐ）を淡黄色結晶として与えた。

ｍｐ１６４〜１６５°Ｃ１■Ｒ１７３０ｃ１ｒＬ−１（
−ＣＯＯＭｅ）、１６８０ｃＩｆＬ ” （キサント
ン＞Ｃ＝Ｏ）及び１０５０ｃＩｒＬ−１（スルホキシド
）。

分析’ Ｃ２１Ｈ２２０６Ｓ計算：Ｃ６２，６７％Ｈ５，５１％Ｓ７，９７％実
測：Ｃ６２，５７％Ｈ５，５６％８７．９４％工程
Ｂニア−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）５−（ｎ−
ヘンチルオキシ）キサントン−２カルボン酸メチル（Ａｌ７−（メチルスルフィニル） −５−（ｎ−
ペンチルオキシ）キサントン−２−カルボン酸メチル（
０，４Ｐ、１ミリモル）をポリりん酸に５０℃で溶解し
た。

この深赤色溶液にナトリウムアジド（９８ｍ９．１，５
ミリモル）を少量づつ添加し、この混合物を反応温度を
４９〜５１℃の間に保持しながら激しく攪拌した。

この混合物を１時間後に冷却し、氷水上に注ぎ、その溶
液を外部冷却により冷却しながら０．８８アンモニアで
塩基性にした。

生成物を酢酸エチルで抽した。

酢酸エチル抽出物を一度水洗し、無水硫酸マグネシウム
で脱水し、蒸発乾燥させた。

この残留物は褐色油状物であって、これは酢酸エチルで
砕くと７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイ＃）−５−（
ｎ−ペンチルオキシ）キサントン−２−カルボン酸メチ
ルの灰白色結晶（０，１１ｔ）を与えた。

ＩＲ３２９０ＣＩｒＬ’ （＝Ｎ−Ｈ）、１７３０ｃ
ｔｒｔ ’ （−ＣＯＯＣＨ３）及び１６６５ＣｒＩ
Ｌ−１（キサントン＞Ｃ＝Ｏ）。

（Ｂ）ジクロルメタン（１０ｍ１）に溶解した７−
（メチルスルフェニル）−５−（ｎ−ペンチルオキシ）
キサントン−２−カルボン酸メチル（１００％、０．２
５ミリモル）の溶液にＯ−メシチレンスルホニルヒドロ
キシルアミン（１０８■、０．５ミＩＪモル）を添加し
た。

生じた溶液を室温で２日間攪拌したが、その後にごく微
量のスルホキシドが残った。

次いでこの溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（２５ｍ
７）に注ぎ、この混合物を１０分間攪拌した。

有機層を分離した後、水溶液をジクロルメタンで２度洗
浄した。

ジクロルメタン抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムで
脱水し、蒸発させて油状物を残し、次いでこれを酢酸エ
チルで砕（と７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）
−５−（ｎ−ペンチルオキシ）キサントン−２−カルボ
ン酸メチルの白色結晶（５１１Ｆ？９）を与えた。

製造例６７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５（ｎ−ペン
チルオキシ）キサントン−２−カルボン酸７−（Ｓ−メチルスルホイミドイル（ｎ−ペンチルオキシ）キサントン−２−カルボン酸メ
チル（１２５■、０．３ミリモル）を前述の態様で加水
分解して７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−
（ｎ−ペンチルオキシ）キサントン−２−カルボン酸（
９１７Ｖ）を灰白色固体として得た。

ｍ１２５３〜２５５℃、ｌＲ３３００ＣｒｒＬ’（Ｎ−
Ｈ）、３６００〜２３００ｍ ’（結合−０Ｈ）、１６
９５（−ＣＯＯＨ）及び１６７゜ＣｒｒＬ−１（キサ
ントン＞Ｃ＝Ｏ）。

製造例７７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５（ｎ−ヘキ
シル）キサントン−２−カルボン酸のトリス（ヒドロキ
シメチル）メチルアミン塩７−（Ｓ−メチルスルホンイ
ミドイル）−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２−カ
ルボン酸（４Ｓ’、０．３０１−ｒ＝ル）をエタノ
ール（５ｏＩＩ１９）を加温しながら溶解した。

コノ溶液に、水（３ｍＡりに溶解したトリス（ヒドロキ
シメチル）メチルアミン（１，３３５’、０．０１１モ
ル）の溶液を添加した。

生じた溶液を真空蒸発させて容積をほぼ２０ｒＩＬｌに
減少させ、次いで０℃に冷却した。

結晶性固体を通過し、少量の冷エタノールで洗浄すると
７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（ｎ−ヘ
キシル）キサントン−２−カルボン酸のトリス（ヒドロ
キシメチル）メチルアミン塩（４，６９ｆ？）を与えた
。

ｍ９１５４〜１６０℃、ｌＲ３４２０ｃｒｒＬ−１（ヒ
ドロキシ）、１６７５ｃＩｆＬ−１（キサントンカルボ
ニル）、１６２５及び１３８０ＣｒｆＬ’ （カルボ
キシレート）。

製造例８７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（ｎ−ヘ
キシル）キサントン−２−カルボン酸ナトリウム７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５（ｎ−ヘキ
シル）キサントン−２−カルボン酸（４Ｐ、０．０１モ
ル）をエタノール（５０ｍｌ）に加温しながら溶解した
。

この溶液に、水（２，７５ｒＩＬｌ）に溶解した水酸化
ナトリウム（４４０■、０．０１１モル）の溶液を添加
した。

生じた溶液を真空蒸発させて容積をほぼ１５ｒｒＬｌに
減少させ、次いで０℃に冷却した。

結晶性固体をＰ別し、少量の冷エタノールで洗浄すると
７（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（ｎ−ヘキ
シル）キサントン−２−カルボン酸ナトリウム（３，８
７Ｐ）を与えた。

ｍｐ１９２〜１９５℃、■Ｒ１６７０ｃＩｆＬ−１（キ
サントンカルボニル）、１６２８及び１３８０ＣｒｒＬ
’ （カルボキシレート）。

製造例９７−（Ｓ−メチルスルホイミドイル）−５−ペンチルキ
サントン−２−カルボン酸工程Ａニア−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−
ペンチルキサントン−２−カルボン酸メチル製造例１の工程Ｂに記載の方法に従い、０．４ｆの７−
メチルスルフィニル−５−ペンチルキサントン−２−カ
ルボンメチルを２０ｍ１のポリりん酸に溶解した溶液に
ｏ、ｏｓｙのナトリウムアジドを加えて反応させた後、
０．３９ｆの黄色固体を得る。

これをアセトンで再結晶して７−（Ｓ−メチルスルホン
イミドイル）−５−ペンチルキサントン２−カルボン酸
メチルを得る。

ｍｐ１５８〜１６０°Ｃ０分析：Ｃ２Ｈ２３ＮＯ６Ｓ実測：Ｃ６２，７８％Ｈ５，９０％Ｎ３．３９％計
算：Ｃ６２，８３％Ｈ５，７７％Ｎ３．４９％工８
Ｂニア−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−ペン
チルキサントン−２−カルボン酸製造例２に記載の方法
に従い、ｏ、２５ｙの７−（Ｓ−メチルスルホンイミド
イル）−５−ペンチルキサントン−２−カルボン酸メチ
ルを６ｒｒＬｌのエタノールに溶解した溶液を７ｒｒＬ
ｌの０．ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で処理し、７−（Ｓ
−メチルスルホンイミドイル）−５−ペンチルキサント
ン−２カルボン酸をクリーム色結晶として得る。

ｍｐ２１７〜２２０°Ｃ分析：Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ５Ｓ実測：Ｃ６１，８８％Ｈ５，５２％Ｎ３．４７％８
８、１２％計算：Ｃ６２，００％Ｈ５，４６％Ｎ３．６２％８
８、２７％製造例１０７−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）−５ｎ−へキシ
ルキサントン−２−カルボン酸工程Ａニア−（Ｓ−エチ
ルスルホンイミドイル）−５−ｎ−へキシルキサントン
−２−カルボン酸メチル製造例１の工程Ｂに記載の方法に従い、１．０１の７−
エチルスルフイニルー５−へキシルキサントン−２−カ
ルボン酸メチルを３５１１Ｌｌのポリりん酸に溶解した
溶液を０．２０Ｐのナトリウムアジドで処理した後、０
．９３ｆの７−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）−５
−へキシルキサントン−２＝カルボン酸メチルを得る。

ｍｐＨ６〜１１８℃。分析：Ｃ２３Ｈ２□Ｎ０５Ｓ実測：Ｃ６４，３５％Ｈ６，３６％Ｎ３．２４％Ｓ
ニア、４１％計算：Ｃ６４，３１％Ｈ６，３４％Ｎ３．２６％
Ｓニア、４６％工程Ｂニア−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）−５−
ｎ−へキシルキサントン−２−カルボン酸製造例２に記載の方法に従い、０．０７１の７（Ｓ−エ
チルスルホンイミドイル）−５−ヘキシルキサントン−
２−カルボン酸メチルを１．５ｍｌのエタノールに溶解
した溶液を１．９ｒｆＬｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液で処理し、０．０６９の７−（Ｓ−エチルスルホン
イミドイル）−５−ヘキシルキサントン−２−カルボン
酸を無色固体として得る。

ｍｐ２１５〜２１８°Ｃ０分析：Ｃ２□Ｈ２６，Ｎ０５Ｓ実測：Ｃ６３，５０％Ｈ６，０２％Ｎ３．３５％８
７．５０％計算：Ｃ６３，６％Ｈ６，０６％Ｎ３．３７％８７
．７２％製造例１１錠剤下記の処方を含有する錠剤を調製した。

７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）キサントン−２
−カルボン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・２■補助剤（ラクトース、タル
ク、でん粉、ステアリン酸マグネシウム）・・・・・・
・・・・・・・・・１錠に要する量製造例１２カプセルカプセルに下記の混合物を充填した。

７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）キサントン−２
−カルボン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・２１ｖラクトース・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・３０■に要する量製造
例１３調量された定薬量エーロゾル調量された定薬量エーロゾル用ディスペンサーに一薬量
当り下記の成分の割合で充填した。

７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）キサントン−２
−カルボン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・２■乳化剤・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・０，０７■噴射剤・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・５０■製造例１４錠剤下記の処方を含有する錠剤を調製した。

７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（ｎ−ヘ
キシル）キサントン−２−カルボン酸ナトリウム・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・°２■補助剤（
ラクトース、メルク、でん粉、ステアリン酸マグネシウ
ム）・・・・・・・・・・・・・・・１錠に要する量製
造例１５錠剤下記の処方を含有する錠剤を調製した。

７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル） −５−（ｎ−
ペンチルオキシ）キサントン−２−カルボン酸ナトリウ
ム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・２ｍ９補助剤（ラクト
ース、メルク、でん粉、ステアリン酸マグネシウム）・
・・・・・・・・・・・・・・１錠に要する置薬理学的
研究ラットでの受動皮膚アナフィラキシ−（ＰＣＡ）の抑制
を基にした試験で活性を立証した。

皮膚アナフィラキシ−は、ラットに抗血清により皮肉（
ＩＤ）感作させ、続いて３日後に抗原により全身誘発す
ることにより誘発させることができる。

抗原を注射したエバンスブルー染料を標識して使用して
局部応答の激しさを評価する。

抗アレルギー医薬はこの反応を抑制する。

この方法は、０ｖａｒｙにより「Ｐａ５ｓｉｖｅＣｕ
ｔａｎｅｏｕｓＡｎａｐｈｙｌａｘｉｓｉｎＡｌ
ｌｅｒｇｏｌｅｇｙｌｐ３５８〜３６７（１
９６２）（ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ社発行）に
記載されている。

動物体重１８０〜２２ＯＳ’の雄のラットを７つのグループ
として用いる。

感作用の抗原（即ちアラムで沈殿させたオバルプミン）
の調製１、１２０ｆのＡｌ（ＯＨ）３ゲルを１４０ｍ１の塩
水溶液中で洗浄する（浸軟器の使用は混合を容易にする
）。

２、３００Ｏｒｐｍで約１０分間遠心分離する。

３、沈殿を３００ｍｌの卵アルブミン粉末塩水溶液（
１，３ｍｙ／ｍ１３）で再懸濁させ、３０分間放置す
る。

４、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。

５、湿った沈殿を秤量し、１１重量当り１ｍｌの塩水溶
液を添加する。

冷蔵庫に貯蔵する。（６０匹のラットに対して３日間の
動作プログラムを行なうのに十分な量）抗血清（即ち、抗オバルブミン）の調製１、１ｒｎｌのアラムで沈殿させたオバルブミンを体
重１８０〜２００♂のラットにＯ１２及び４日目に皮下
注射する。

２、ラットから心臓穿刺により又は背側の腹部大動脈
を経て１４重量に血を流出させる。

３、各動物からの等量の血清を留め、十分に混合する。

４、２ｍｌの分量をプラスチックチューブに一２０℃
で貯蔵する。

ＰＣＡのための血清希釈感作用の抗血清は、対照動物へのｏ、１ｍｌの注射が
４点評価方式を用いて２．０〜３，５の間に唯一のスポ
ットである平均評点を与えるような割で希釈される。

方法（Ａ）感作ラットをネンブタール（４０〜６０■／ｋｇｉｐ）に
より麻酔させ、次いで毛をそった背中に４回のＩＤ注射
（それぞれ０．１ｍｌ）により感作させる。

次いで動物を３日間放置して感作を生じさせる。

（Ｂ）誘発感作されたラットを麻酔させ、抗アレルギー性化合物を
陰茎の表面静脈内経路で投与し、続いて１ｒＩｌｌの抗
原／エバンスブルー混合物（１ｍｇの卵アルブミン粉末
を０．５ｍｌの塩水溶液と０．５ｍｌの１％エバンスブ
ルーに加えたもの）を直ちに投与する。

注射を自動式の１１ｎｌの自己充填ガラス注射器を用い
て速める。

「誘発された」ラットを３０分後に殺しく通常、脳をず
いを穿刺して）、その背中の皮膚を取り除く。

アナフィラキシ−反応に比例する青色に染色した度合及
び面積を４点評価方式で評価する。

計算１、場所１．２．３及び４について全評点＝Ｘ２、各グ
ループについてのＸの平均値＝Ｘ３、Ｘｔ−試験グルー
プについてのＸＸｃ一対照グループについてのＸ５、ＥＤ５ｏ＝５０％抑制率を与える医薬の薬用量。

受動皮膚アナフィラキシ−スクリーン（ラットにおける
）で試験した化合物について下記のＥＤ５ｏ値が得られ
た。

上記の化合物は、トリス（ヒドロキシメチル）メチルア
ミン塩の形で試験した。

毒性研究（呑マウスでの研究体重１８〜２２′？の雄のＣＤ−１マウス（チャールズ
・リバー）に、０．９％塩化ナトリウム溶液に溶解した
被検化合物を尾部の静脈を経て静脈内投与し、又は食道
カテーテルにより経口投与した。

又は、対照例として、塩化ナトリウム溶液のみを投与し
た。

各動物には１０１ｒＬｌ／ｋｇの容量で与えられた。

動物を最初の２４時間にわたって毒性の徴候を観察し、
そして投与して第１日及び第７白目の死亡数を記録した
。

被検化合物は、製造例２及び７の化合物である。

結果を表■に示す。

（Ｂ）ラットでの研究体重８０〜１０１’の雄のＣＤラット（チャールズ・リ
バー）に、０．９％塩化ナトリウム溶液に溶解した被検
化合物を尾部の静脈を経て静脈内投与し、又は食道カテ
ーテルにより経口投与した。

各動物には５ｍｌ７ｋｇの容量で与えられた。

被検化合物は、例２及び例７の化合物である。

結果を表■に示す。

被検化合物のいずれも、研究した薬用量では毒性はなか
った。

Claims

【特許請求の範囲】１次式Ｉ〔ここでＡはカルボキシル基を表わし、Ｒは水素原子、１〜９個の炭素原子を有するアルキル基
又は１〜９個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わし
、Ｘは次式（ここでＲ１は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ２は水素原子を表わす）の基を表わす〕の化合物並びにそれらの有機及び無機塩基との塩及びそ
れらの１〜５個の炭素原子を有するアルカノールとのエ
ステル。２Ｘが式Ｉａの基を表わし、Ｒ１がメチル基を表わし
、Ｒ２が水素原子を表わし、Ｒが水素原子又は０４〜７
アルキル若しくはアルコキシ基を表わす特許請求の範囲
１に記載の化合物並びにその有機及び無機塩基との塩。３Ｒが水素原子を表わす特許請求の範囲１又は２に記
載の化合物並びにその有機及び無機塩基との塩。４ＲｆＪ’ｎ−ヘキシル又はｎ−ペンチルオキシ基
を表わす特許請求の範囲１又は２に記載の化合物並びに
有機及び無機塩基との塩。５Ａがカルボキシル基を表わし、Ｒ１がメチル基を表
わし、Ｒ２が水素原子を表わし、Ｒが水素原子又は０４
〜７アルキル若しくはアルコキシ基を表わす特許請求の
範囲１又は２に記載の化合物並びにその有機及び無機塩
基との塩。６Ｒが水素原子を表わす特許請求の範囲５に記載の化
合物並びにその有機及び無機塩基との塩。７Ｒがｎ−ヘキシル又はｎ−ペンチルオキシ基を表
わす特許請求の範囲５に記載の化合物並びにその有機及
び無機塩基との塩。８アルカリ又はアルカリ土類金属の塩の形である特許
請求の範囲１〜７のいずれかに記載の化合物。９７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）キサントン−
２−カルボン酸である特許請求の範囲１に記載の化合物
。１０７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５（ｎ
−ヘキシル）キサントン−２−カルボン酸である特許請
求の範囲１に記載の化合物。１１７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（ｎ
−ペンチルオキシ）キサントン−２−カルボン酸である
特許請求の範囲１に記載の化合物。１２、特許請求の範囲９〜１１のいずれかに記載の化合
物の塩である特許請求の範囲１に記載の化合物。１３次式■ 〔ここでＡはカルボキシル基を表わし、Ｒは水素原子、１〜９個の炭素原子を有するアルキル基
又は１〜９個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わし
、Ｘは次式（ここでＲ１は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ２は水素原子を表わす）の基を表わす〕の化合物並びにその製薬学的に受は入れられる有機及び
無機塩基との塩及びその１〜５個の炭素原子を有するア
ルカノールとのエステルの少なくとも１種を活性成分と
して含む抗アレルギー用製薬組成物。１４Ｘが式Ｉａの基を表わし、Ｒ１がメチル基を表
わし、Ｒ２が水素原子を表わし、Ｒが水素原子又はＣ４
〜７アルキル若しくはアルコキシ基を表わす式■の化合
物並びにその製薬学的に受は入れられる有機及び無機塩
基との塩の少なくとも１種を活性成分として含む特許請
求の範囲１３に記載の製薬組成物。１５Ａがカルボキシル基を表わしＲ１がメチル基
を表わし、Ｒ２が水素原子を表わし、Ｒが水素原子又は
Ｃ４，７アルキル若しくはアルコキシ基を表わす式■の
化合物並びにその製薬学的に受は入れられる有機及び無
機塩基との塩の少なくとも１種を活性成分として含む特
許請求の範囲１３に記載の製薬組成物。１６７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）キサントン
−２−カルボン酸、７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイ
ル） −５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２−カルボ
ン酸又は７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル） −５
−（ｎ−ペンチルオキシ）キサントン−２−カルボン酸
並びにその製薬学的に受は入れられる有機又は無機酸と
の塩の少なくとも１種を活性成分として含む特許請求の
範囲１３に記載の製薬組成物。