JPS5822153B2

JPS5822153B2 - 新規なキサントン類、それらの塩及びエステルの製造法

Info

Publication number: JPS5822153B2
Application number: JP56100725A
Authority: JP
Inventors: アラン・チヤールズ・バーンズ; ジヨン・ボデナム・テイラー; ピーター・ウイルフレツド・ヘアーサイン; ピーター・ジヨン・ラム
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1974-07-09
Filing date: 1981-06-30
Publication date: 1983-05-06
Also published as: ZA754103B; BE831111A; GB1518083A; JPS57112386A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なキサントン誘導体、それらの塩及びエ
ステルの製造法を目的とする。

本発明の方法により得られる新規な生成物は、アレルギ
ー状態の治療に有益である。

本発明は、次の一般式Ｉ〔ここでＡはカルボキシル基を表わし、Ｒは水。

素原子、１〜９個の炭素原子を有するアルキル基、を表
わし、Ｘは次式Ｉａ（ここでＲ１は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ２はカルバモイル基を表わすの基を表わす
〕の化合物並びにこれらの有機及び無機塩基との塩及びこ
れらの１−・〜５個の炭素原子を有するアルカノールと
のエステルの製造法を助とする。

弐Ｉの好ましい化合物及びそれらの製薬学的に受は入れ
られる酸付加塩は、ＸにおいてＲ１がメチル基を表わし
Ｒ２がカルバモイル基を表わす式Ｉａの基を表わし、
モしてＲが水素原子又は０４〜７アルキル基、例えばｎ
−ヘキシル基を表わすものである。

弐Ｉのこの好ましい化合物の中でも、Ｘが上で定義した
通りであり且つＲが水素原子を表わすもの並びにＸが上
で定義した通りであり且つＲがｎ−ヘキシル基を表わす
ものが例示される。

また、式Ｉの前記の好ましい化合物及びそれらの製薬学
的に受は入れられる酸付加塩の中でも、特にＲ１がメ
チル基を表わしＲ２がカルバモイル基を表わし、Ｒが
水素原子又は０４〜７アルキル基、例えばｎ−ヘキシル
基を表わすとともに、Ａがカルボキシル基を表わすもの
である。

この最後に記載の式Ｉの化合物の中でも、好ましい化合
物は、Ａ、Ｒ’、Ｒ２が上で定義した通りであり、Ｒが
水素原子又はｎ−ヘキシル基を表わすものである。

本発明の方法により得られる特に価値ある化合物は下記
のものを包含する。

７−（Ｎ−カルバモイル−Ｓ−メチルスルホンイミドイ
ル）キサントン−２−カルボン酸７−（Ｎ−カルバモイ
ル−８−メチルスルホンイミドイル）−５−（ｎ−ヘキ
シル）キサントン−２−カルボン酸、そしてこれらの有
機塩基及び無機塩基との塩類、これらのエステル。

前述のように、本発明の化合物の塩は、有機塩基及び無
機塩基のいずれかによっても形成し得る。

好適な無機塩基は、水酸化アルカリ金属及びアルカリ士
金属、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、リチウム
、カルシウム又はマグネシウム、水酸化アンモニウムを
包含する。

好適な有機塩基は、置換又は非置換アルキルアミン、例
えばトリメチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン
、Ｎ。

Ｎ−ジメチルエタノールアミン又はトリス（ヒドロキシ
メチル）メチルアミン、或いは塩基性アミノ酸、例えば
リジン又はアルギニン、或いはその他の塩基、例えばグ
ルコサミン又はブロカインを包含する。

前述のように、本発明の方法により得られる化合物は、
興味ある抗アレルギー活性を持っており、特に、アレル
ギー起源のアレルギー性ぜん息及びぜん息性気管支炎の
治療に重要である。

本発明の方法によって得られる化合物の人の医薬におけ
る薬用量は、処置しようとする指針、対象、化合物及び
投与経路により変化する。

典型的な範囲は、経口投与の場合、成人で１日当り０．
５〜１００■、例えば２〜３０ηであろう。

前記の式Ｉの化合物、これらの製薬学的に受は入れられ
る酸付加塩又は１〜５個の炭素原子を有するアルカノー
ルとのエステルは、それらの少なくとも１種を活性成分
として含む製薬組成物を製造するのに利用し得る。

これらの組成物は、通常は、経口投与に適した形態、例
えば胃腸路により摂取するだめの錠剤、被覆錠剤、カプ
セル、顆粒、溶液、シロップ及びリンクタス剤、或いは
気管支、咽喉などの膜に適用するだめのエーロゾルスプ
レーである。

組成物を例えば坐薬及び注射用調合物として処方するそ
の他の投与経路のだめの必要も起り得る。

これらの組成物は、錠剤、カプセル、坐薬及び定量スプ
レーのような投薬単位で具合よく処方さ。

、れる。

各投薬単位は、典型的には本発明の化合物を１〜１０■
、例えば２〜５■含有する、慣用の担体及び補助剤成分
、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉
、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、動植物脂
、パラフィン誘導体、グリコール類、発射剤、各種の湿
潤、分散、乳化、香料、着色及び保存剤を使用し得る。

式■の化合物、それらの塩基及びエステルは、任意の便
利な方法によって実施し得る。

したがって、本発明は、次の一般式■ （ここでＲ及びＲ１は上で定義した通りであり、Ａｌｋ
は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）６の化合物をアルカリ金属アジドと反応させて次の一般
式■ （ここでＲ，Ｒ’及びＡｌｋは式■について上で定義し
た通りである）の化合物を形成し、式■の化合物をシアン酸アルカリ金
属と反応させ、次いで水和することからなる、Ｒが上で
定義した通りであり、ＸがＲ１が定義した通りであり且
つＲ２がカルバモイル基ヲ表わす式Ｉａの基を表わす一
般式Ｉの化合物のエステルの製造法を提供する。

アジドとの反応は、好斗しくは、無水の酸媒質中で、有
利にはポリりん酸中で、高められた温度で、例えば４０
〜１００℃で、特定的には６０°Ｃで行なわれる。

アジドば、有利にはナトリウムアジドである。

式■の化合物とシアン酸アルカリ金属とを反応させ、続
いて水和してＲ２がカルバモイル基ヲ表わす式Ｉの化
合物を生じさせる。

シアン酸塩、好ましくはシアン酸す）ＩＪウムとの反
応は、酸媒質、例えば酢酸中で周囲温度で行なわれ、続
いて、水性媒質中で行なわれる。

前記の生成物のいずれも、次いで、簡単な加水分解によ
り、特に、例えば水性アルコール水酸化ナトリウムを使
用する塩基加水分解によって遊離２−カルボン酸に変換
することができる。

この遊□離酸をエステル化することによって他のエステ
ルを製造することができる。

しかしながら、遊離酸は大程の溶媒にむしろ不溶である
ので、ジメチルホルムアミドのような極性の中性溶媒及
び塩基の存在下でのエステル化用アルコールのハロゲン
化物を使用することが有利である。

したがって、例えば、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸リ
チウムの存在下にジメチルホルムアミド中の遊離酸を塩
化又は臭化アルキルで処理すると所望のアルキルエステ
ルを生じる。

遊離酸の塩は、核酸を有機又は無機塩基とただ反応させ
るだけで製造し得る。

一般式■の出発物質は、一般式■の出発物質から酸化剤
と反応させることによって、特に不活性溶媒、例えば塩
素化炭化水素中で塩化スルフリルと反応させることによ
って製造できる。

一般式■の出発物質は、ドイツ特許第２，２３４，２５
０及び２，２３４，２５５号におけるようにして製造で
きる。

また、これらは、次式Ｖ（ここでＲは上で定義した通り
である）１の化合物を強酸の存在下に環化して次式■（ここでＲ
は上で定義した通りである）の化合物を形成し、続いてアルコールＡＩｋＯＨ（Ａ１
には上で定義した通りである）によりエステル化すると
とによって製造することもできる。

環化用の有効な強酸はポリりん酸又は濃硫酸である。

エステル化は、酸性条件下に、例えば硫酸を使用して具
合よく行なわれる。

弐Ｖの化合物は、次式■ 期に生成した式Ｖの化合物のジ低級アルキルエステルを
脱エステルするだめに、塩基、例えば水酸化ナトリウム
又はカリウムのような水酸化アルカリ金属の存在下に加
温することができる。

式■の化合物は、次式■ （ここでＲは上で定義した通りである）の化合物から、弱塩基、例えば炭酸カリウム又は。

金属銅（望ましくは粉末形態）の存在下に、好ましくは
高められた温度で、４−ハロイソフタル酸ジ低級アルキ
ルと反応させることによって製造できる。

反応が完了したならば、反応混合物は、初（ここでＲは
上で定義した通りである）の化合物から、ジメチルスルホキシドの存在下に過塩素
酸中で周囲温度でオキシ塩化りんと反応させることによ
って製造できる。

この初期生成物は、過塩素酸塩としてスルホニウムの形
である。

スルフィド形態は、例えば、この生成物を濃塩水溶液、
例えば塩化カリウム飽和水溶液中で環流することによっ
て容易に形成することができる。

式■の化合物は、下記の経路で製造できる。

Ｒが２〜９個の炭素原子を有するアルキル基である場合
には、式■の化合物は、周囲温度でフェノールをハロゲ
ン化、例えば塩化０２〜．アルカノイルで処理するとと
によって製造することができる。

フェニルエステルを単離し、精製した後、これはルイス
酸、望ましくは塩化アルミニウムの存在下に加熱して２
−ヒドロキシフェニル−（Ｃ１〜８アルキル）ケトンを
形成することができ、これは慣用の手段により単離精製
した後、カルボニル基を−ＣＨ２−に還元する試剤によ
り、例えば、酸性化された亜鉛アマルガムで処理するこ
とによす還元して２−アルキルフェノールが形成される
。

Ｒがメチルである式■の化合物は知られた物質である。

下記の例は例示のためにのみ挙げる。

全ての温度は℃である。

製造ｌａ）へキサン酸フェニル乾燥ピリジン（ｓｏｒｎＩ！、）に溶解したフェノー
ル（１８，８ｇ、０．２モル）の溶液をこれに塩化ヘ
キサノイル（３０ｄ、０．２２モル）を滴下しながら撹
拌した。

反応混合物は、約半時間続いた添加中は水浴で冷却し、
次いで室温で３時間放置した。

次いで粗混合物を氷水中に注ぎ、生成物をエーテル中に
単離した。

エーテル溶液を水洗し、次いで希塩酸で洗浄し、最後に
再び水洗する。

脱水（ＭｇＳＯ４で）した後、溶液を蒸発させるとヘキ
サン酸フェニル（３６，４ｇ）が淡黄色油状物として残
った。

ｂ）１−（２７−ヒドロキシフェニル）ヘキサン−１−
オン粉末状塩化アルミニウム（２４，９，０，１８モル）ヲ
ヘキサン酸フェニル（３１ｇ、ｏ。

１６モル）に注意して添加した。

生じた混合物を時折撹拌しながら１２０°Ｃにゆっくり
と加熱し、次いでこの温度で１，５時間保った。

粗残留物を粉末にし、次いで水冷希塩酸中に撹拌しなが
ら注いだ。

生成物をエーテル中に単離し、エーテル溶液をまず希水
酸化ナトリウム溶液で洗浄しくこれはｐ−異性体のみを
除去する）、次いで水洗する。

脱水（Ｍｇｓｏ、で）した後、溶液を蒸発サセルト１−
（２’−ヒドロキシフェニル］ヘキサン−１−オン（１
４，２，ｙ）が淡黄色油状物として残った。

ＩＲスペクトル１６５０ＣＩｒＬ−１（０−Ｉ（０−Ｃ
６Ｈ４−Ｃｏ−）。

ｃ）２−（ｎ−ヘキシル）フェノール塩化第二水銀（０，１，０，００３モル）を水（６ｏｙ
）に溶解してなる溶液を粉末状亜鉛（４ｏｇ、ｏ、６１
モル）をアマルガム化した。

この混合物を時折振りながら半時間放置し、次いで上澄
液をとる。

生じた亜鉛アマルガムを一度水洗した。

この試薬に６Ｎ塩酸（８０Ｔ１１）、次いでエタノール
（２０ｒｎｌ）に溶解しだ１−（２′−ヒドロキシフェ
ニル）ヘキサン−１−オン（１２，８ｇ、０．０６７モ
ル）を添加した。

この混合物を反応がＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
を用いて完了したことを示すまで（約６時間）撹拌しな
がら加熱還した。

次いで粗混合物を水に注ぎ、生成物をエーテル中に単離
した。

エーテル溶液を二回水洗し、脱水（ＭｇＳＯ４で）シ、
蒸発させると粗製の２−（ｎ−ヘキシル）フェノール（
７，６ｇ）が残ったが、これを蒸留により精製すると無
色油状物を与えた。

ｂｐ１０３〜１０５°Ｇ１０．８ｍｍ、ｌＲ３４２０
ＣｒｒＬ’（０Ｈ）０金属残留物を濃塩酸に溶解し、生じた溶液をエーテルで
抽出すると、さらに２．９ｇの粗製２−（、−ヘキシル
）フェノールカ得うレｌ’ｃ。

ｄ）４−メチルチオ−２〜（ｎ−ヘキシル）フェノール７０％過塩素酸（２００）に溶解しだオキシ塩化りん（
１６ｙ）の冷却し撹拌した溶液に２−（ｎ−ヘキシル）
フェノール（７，１，ｐ、０．０４モル）を添加した。

生じた溶液は、ジメチルスルホキシド（３，１＆、
２．８７ｎｌ、０．０４モル）の滴下中は５℃より低
く保持した。

添加が完了した後、反応混合物を撹拌しつづけながら室
温まで加温した。

３時間後に混合物を氷上に注ぎ、生成物を酢酸エチル中
に単離した。

酢酸エチル溶液を二回水洗し、次いで重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、最後に再び水洗してから脱水（Ｍｇｓｏ
４で）し、蒸発させて粗製の４−メチルスルホニウム−
２−（ｎ−ヘキシル）フェノールバークロレートを褐色
ガム（１］、、８ｇ）として残しだ。

このスルホニウム塩（１ｔ、ｌ）を塩化カリウム（２０
０ｒｎｌ）の飽和溶液中で４時間還流した。

次いでこの溶液を冷却し、エーテルで抽出した。

エーテル溶液を水洗し、次いで脱水（ＭｇＳ０４で）し
、最後に蒸発して４−メチルチオ−２−（ｎ−ヘキシル
）フェノール（７，１９を黄色油状物として残しだ。

ｌＲ３３２０ＣＩＩＬ ’（ＯＨ）○ 油状物は放置すると結晶化し、そして石油エーテル（４
０〜６０°Ｃ）から再結晶すると純物質を与えた。

ｍｐ４２〜４４℃。ｅ）４−〔４’−メチルチオ−
２’ −（ｎ−ヘキシル）フェノキン〕イソフタル酸ニトロベンゼン（４０ｍ）に溶解しだ４−ブロムイソフ
タル酸ジメチル（５，５，９，０，０２モル）及び４−
メチルチオ−２−（ｎ−ヘキシルフェノール（４，ｓｇ
、０．０２モル）の溶液に銅粉末（ｏ、４ｇ）及び炭
酸カリウム（５，５ｇ。

０．０４モル）を添加した。

次いでこの混合物を窒素雰囲気下に１４０℃で３時間加
熱した。

冷却後、エタノールと水（３：１）（６ｏ７７１７１り
に溶解した水酸化ナトリウム（３，２ｇ、０．０８モル
）の溶液を添加し、生じた混合物を１時間還流し、そし
て氷水に注いだ。

ジクロルメタンで抽出（３回）シてニトロベンゼンを除
去し、次いで水溶液を希塩酸で酸性化した。

固体を戸別しく又は別法として酢酸エチル中へ抽出し）
、メタノールから再結晶して４−（４’−メチルチオ−
２′−（ｎ−ヘキシル）フェノキシ〕イソフタル酸（５
，Ｂ）を与えた。

ｆ）７−メチルチオ−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン
−２−カルボン酸４−（４’−メチルチオ−２７（ｎ−ヘキシル）フェノ
キシ〕イソフタル酸（３，９９゜０．０１モル）をスル
ホラン（４０ｙｄ）に溶解し８０℃に加熱した。

ポリりん酸を添加し、その溶液を１時間撹拌し、次いで
冷却し、水に注入した。

粗生成物を戸別し、十分に水洗した。次いでこれをエタ
ノールから再結晶すると純粋な７−メチルチオ−５−（
ｎ−ヘキシル）キサントン−２−カルボン酸（２，ｌ）
を与えた。

ｍ９１６４〜１７０°Ｃ，ｌＲ１６９２ＣｆｒＬ（−Ｃ
ＯＯＨ）及び１６６５ＣＴＬ ’（キサントン；Ｃ＝Ｏ
）。

ｇ）７−メチルチオ−５−（ｎ−ヘキシル）キサン
トン−２−カルボン酸メチル７−メチルチオ−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２
−カルボン酸（２，０ｇ）を、メタノール（４ｏｄ）に
溶解した濃硫酸（２Ｔｌｌ）の溶液に添加した。

この溶液を水に注入する前に３・時間還流した。

生成物をクロロホルム中に単離し、クロロホルム溶液を
次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水洗し、次いで
脱水（ＭｇＳ０４で）シ、蒸発させると７−メチルチオ
−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２−カルボン酸メ
チル（２ｇ）をゴム状固体を残し、これを石油エーテル
（４０〜６０°Ｃ）から再結晶すると淡黄色結晶を与え
た。

ｍｐ６３−６４°Ｃ０分析：Ｃ２２Ｈ２４ｏ４Ｓ言１算：Ｃ６８，７４％Ｈ６，２９％８
８．３２％実測：Ｃ６８，５１％Ｈ６，４２％８８．３
７％例１ニア−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）キサントン−２
−カルボン酸メチル工程Ａニア−（メチルスルフィニル）キサントン−２−カルボン
酸メチル７−（メチルチオ）キサントン−２−カルボン酸メチル
（５０ｇ、０．１６７モル）をジクロロメタン（１１）
に溶解し、約−５０°Ｃに冷却した。

ジクロルメタン（２５−）に溶解した塩化スルフリル（
２０ゴ、３３ｐ、０．２４５モル）を約３０分間で添加
するとともにその間温度を約−４０°Ｃに保持した。

反応混合物との温度でさらに３時間撹拌し、それからエ
タノール（１００ｍＡ）を添加し、冷却浴を取除いた。

反応混合物を室温まで加温した後、これを炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、次いで水洗した。

生じた溶液を脱水しく硫酸マグネシウム）、蒸発させる
と７−（メチルスルフィニル）キサントン−２−カルボ
ン酸メチル（４ｇ、ｌ）を与え、これをベンゼン−石油
エーテルから再結晶すると灰白色結晶を与えた。

ｌＲ１７３２Ｃｒｎ−１（エステル、ｃｏ）、２６７０
ＣｒＩＬ ’（キサントン〉ＣＯ）及びｉ０５６ｃｒ
ｆＬ１にｓｏ）。

工程Ｂニア−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）キサントン−２
−カルボン酸メチル微粉末状７−（メチルスルフィニル）キサントン−２−
カルボン酸メチル（２８，４ｇ、０．０９モル）を６０
℃に保持した撹拌ポリりん酸（６００７７２７１りに溶
解した。

ナトリウムアジド（１ｏ、ｐｔ０．１５モル）を１ｇづ
つ４時間で添加した。

次いで反応混合物を氷水に注ぎ、激しく撹拌して粗混合
物となし、これを０．８８０アンモニア溶液の添加によ
り中和した。

冷却液を濾過して粗製の７−（Ｓ−メチルスルホンイミ
ドイル）キサントン−２−カルボン酸メチル（２６，４
１を得、これをクロロホルム−メタノールから再結晶す
るト淡褐色結晶を与えた□ｍｐ２２９−２３１°Ｃ，ｌ
Ｒ３３００ＣｒＩｌ−’（スルホキシイミン−ＮＨ）、
１７３０ｃｆｒＬ ’ （エステル”；Ｃｏ）、
１６６５ｃＴＬ’（キサントンレＣＯ）、１２２０．
１０６０及び９４５ｃｒｒＬ−’ （−Ｎ＝Ｓ＝０）
Ｏ■ 分析：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ０５Ｓ実測：Ｃ５７，６９％Ｈ３９４％Ｎ３．８９％８９．７
４％引算：Ｃ５８，０２％Ｈ３，９６％Ｎ４．２３％８９．
４６％例２ニア−（Ｎ−カルバモイル−８−メチルスルホンイミドイ
ル）キサントン−２−カルボン酸メチル７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）キサントン−２
−カルボン酸メチル（５００〜。

０．００１５モ＃）を酢酸（２０ｍｌりに溶解した。

シアン酸ナトリウム（１ｇ、０．０１５モル）を添加し
、生じた溶液を室温で一夜撹拌１−でから水に注いだ。

粗混合物を酢酸エチルへ抽出し、次いで酢酸エチル溶液
を重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄してから脱水しく
硫酸マグネシウムで）、蒸発させて粗製の７−（Ｎ−カ
ルバモイル−８−メチルスルホンイミドイル）キサント
ン−２−カルボン酸メチル（３８４〜）を得、これをク
ロロホルム−メタノールから再結晶して純物質を与え蝙
ｍｐ２１７〜２２０°Ｃ，ｌＲ３４２０ｃＩｒＬ−１（
−ＮＨ２）、ｉ７２５ＣｒｆＬ ’ （エステルＣ＝
Ｏ）１６６５ｃｒｆＬ−１（キサントンＣ＝Ｏ）及び
１６４５ｃｒｒＬ ’（イミドＣ−０）。

分析；Ｃ１□Ｈ１４Ｎ２０６Ｓ実測：Ｃ５４，２４％Ｈ３，７３％Ｎ７．３１％８８．
５９％引算算：Ｃ５４，５５％Ｈ３，７７％Ｎ７．４８％
８８．５５％例３ニア−（Ｎ−カルバモイル−８−メチルスルホンイミドイ
ル）キサントン−２−カルボン酸７−（Ｎ−カルバモイ
ル−８−メチルスルホンイミドイル）キサントン−２−
カルボン酸メチル（３００■）を通常の方法で加水分解
して−７（Ｎ−カルバモイル−８−メチルスルホンイミ
ドイル）キサントン−２−カルボン酸（２３５■）を得
、これをジメチルホルムアミド−クロロホルムから再結
晶すると純物質を与えた。

ｍｐ２７７〜２７９°Ｃ５■Ｒ３４７０ｃｒｒＬ−１（
−ＮＨ２）。

１７００ｃｆｆＬ−１（酸ンｃ＝ｏ）、１６６５ｃ
ＩｒＬ−１（キサントン；Ｃ＝Ｏ）及び１６４５ｃｒＩ
Ｌ−１（イミド〕Ｃ−０）。

分析’ Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２０６Ｓ実測：Ｃ５２，９３％Ｈ３，４２％Ｎ７．５２％８８．
８３％引算：Ｃ５３，３４％Ｈ３，３６％Ｎ７．７８％８８
．８８％例４ニア−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（ｎ−ヘ
キシル）キサントン−２−カルボン酸メチル工程Ａニアーメチルスルフィニル−５−（ｎ−ヘキシル）キサン
トン−２−カルボン酸メチルジクロルメタン（１５０ｒｎｌ）に溶解しだ７−メチル
チオ−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２−カルボン
酸メチル（１５ｇ、０．００４モル）の溶液を一５０℃
に冷却し、塩化スルフリル（０，４ｍｇ、０．６．９
、０．００４４モル）を滴下しながら撹拌した。

温度を−５０〜−４０℃の間で２時間保持してからエタ
ノール（５−）を添加し、反応混合物を室温まで加温し
た。

生じた溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水
洗してから脱水しくＭｇＳＯ４で）、蒸発させて淡黄色
固体を残し、これをメタノールから再結晶して７−メチ
ルスルフィニル−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２
−カルボン酸メチル（１，ｏ、＠）を得た。

ｍｐ１３０〜１３２°Ｃ、ＩＲ１７２５ｃＩｒＬ’
（−ＣＯＯＭｅ）。

１６７０ｃｆｒＬ ’（キサントンンＣ＝Ｏ）。

１０６０ｃＩｒＬ−１（スルホキシド）。

分析’ Ｃ２２Ｒ２４Ｄ５Ｓ語算：Ｃ６５，９９％Ｈ６，０４％８７．９９％実測：
Ｃ６５，７２％Ｈ６，１２％８７．８４％工程Ｂ７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル） −５−（ｎ−
ヘキシル）キサントン−２−カルボン酸メチルポリりん酸（８０ｙｄ）に溶解した７−メチルスルフィ
ニル−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２−カルボン
酸メチル（０，８ｇ、０．００２モル）の溶液を４５〜
５０℃の間に保持するとともに撹拌しながらナトリウム
アジド（０，１６ｇ、０．００２５モル）を少量づつ添
加した。

撹拌をさらに１時間続けてから混合物を氷上に注いだ。

生じた混合物を０．８８０アンモニア溶液を中和し、次
いで酢酸エチルで抽出した。

有機相を水洗し、次いで脱水しくＭｇＳ０４で
）、蒸発させて黄褐色固体（０，７４ｇ）を得、これを
メタノールから再結晶すると７−（Ｓ−メチルスルホン
イミドイル）−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２−
カルボン酸メチル（ｏ、４４ｇ）を灰白色固体として与
えた。

例５ニア−（Ｎ−カルバモイル−Ｓ−メチルスルホンイミドイ
ル） −５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２−カルボ
ン酸工程Ａニア−（Ｎ−カルバモイル−８−メチルスルホンイミドイ
ル）−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２−カルボン
酸メチル７−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（ｎ−ヘ
キシル）キサントン−２−カルボン酸メチル（１０４１
ｎ９，０．０００２５モル）を氷酢酸（５ｍｇ）に溶解
し、次いでシアン酸ナトリウム（０，１１、０，００１
５モル）を添加した。

生じた溶液を室温で１０時間撹拌してから水中に注いだ
。

生成物を酢酸エチル中に単離した。酢酸エチル溶液を重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水洗してから脱水
しくＭｇＳＯ４）、蒸発させた。

生成物をエタノールで砕いて精製すると７−（Ｎ−カル
バモイル−８−メチルスルホンイミドイル〕−５−（ｎ
−ヘキシル）キサントン−２−カルボン酸メチル（７８
η）を白色固体として与えた。

ｌＲ３４４０及び３１９５ｃＩｒＬ−’ （−ＮＨ２
）。

１７２８ｃｍ ’ （−ＣＯＯＭｅ）及び１６７０
ｍ’（−ＣＯＮＨ２）。

工程Ｂニア−（Ｎ−カルバモイル−８−メチルスルホンイミドイ
ル）−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２−カルボン
酸７−（Ｎ−カルバモイル−８−メチルスルホンイミドイ
ル）−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２−カルボン
酸メチル（８０■）を通常の条件下で加水分解すると７
−（Ｎ−カルバモイル−８−メチルスルホンイミドイル
）−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２−カルボン酸
（５８■）を白色針状結晶（水から）として与えた。

ｍｐ２１４〜２１６°Ｃ，ｌＲ３４６０及び３２２０ｃ
ｒＩＬ ’（ＮＨ２）、１７００ｃｍ−’（Ｃ００Ｈ）
及び１６７５Ｃｍ−’（−ＣＯ−ＮＨ２）。

例６：７−（Ｎ−力ルバモイルーＳ−メチルスルホンイミドイ
ル）−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２−カルボン
酸ナトリウム７−（Ｎ−カルバモイル−８−メチルスルホンイミドイ
ル）−５−（ｎ−ヘキシル）キサント／−２−カルボン
酸（４ｇ、ｏ、ｏｔモル）をエタノール（ｓｏ＝−ｇ）
に加温しながら溶解した。

この溶液に、水（２，７５ｍｇ）に溶解した水酸化ナト
リウム（４４ｏｍ９．ｏ、ｏ１１モル）の溶液を添加
した。

生じた溶液を真空蒸発させて容積をほぼ１５ｒｎＩ！に
減少させ、次いで０℃に冷却した。

結晶性固体を戸別し、少量の冷エタノールで洗浄すると
７−（Ｎ−カルバモイル−８−メチルスルホンイミドイ
ル）−５−（ｎ−ヘキシル）キサントン−２−カルボン
酸ナトリウム（３，ｓ７ｇ）を与えた。

ｌＲ１６７０ＣｒｒＬ ’ （キサントンカルボニル）
、１６２８及び１３８０ＣＩｒＬ ’ （カルボキシ
レート濃側７：錠剤下記の処方を含有する錠剤を調整した。

Claims

【特許請求の範囲】１次式Ｉ′ 〔ここでＡはエステル化されたカルボキシル基を表わし
、Ｒは水素原子又は１〜９個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わし、Ｘは次式Ｉａ（ここでＲ１ば１〜５個の
炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ２はカルバモ
イル基を表わす）の基を表わす〕の化合物を製造するにあたり、次式■ （ここでＲ１、Ｒ及びＡｌｋは上で定義した通りである
）＊・の化合
物をアルカリ金属アジドと反応させて次式（ここでＲ，
Ｒ’及びＡｌｋは上で定義した通りである）の化合物を形成し、式■の化合物をシアン酸アルカリ金
属と反応させ、次いで水和してＲ２がカルバモイル基を
表わす式ビの化合物を得ることからなる式Ｉ′の化合物
の製造法。２次式Ｉ〃米〔ここでＡはカルボキシル基を表わし、Ｒは水素原
子又は１〜９個の炭素原子を有するアルキル基を表わし
、Ｘは次式Ｉａ（ここでＲ１は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ２はカルバモイル基を表わす）の基を表わ
す〕の化合物を製造するにあたり、次式■ （ここでＲ’、Ｒ及びＡｌｋは上で定義した通りである
）休←の化合物
をアルカリ金属アジドと反応させて次式（ここでＲ，、
Ｒ’及びＡｌｋは上で定義した通りである）の化合物を形成し、弐■の化合物をシアン酸アルカリ金
属と反応させ、次いで水和してＲ２がカルバモイル基を
表わす式Ｉ“の化合物を得、これを加水分解により遊離
２−カルボン酸に変換し、所望ならば有機又は無機塩基
で処理してその塩を形成することからなる式Ｉ“の化合
物及びそれらの塩の製造方法。