JPS59205345A - ω（２′−ナフトキシ）アルキルヒドロキサム酸およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の応用分野 本発明は、新規なω（２′−ナフトキシ）−アルキルヒ
ドロキサム酸、およびその製造方法に関する。

この化合物は、有効な薬理特性、特に抗喘息特性、抗過
敏症特性、抗炎症特性、および抗血栓特性を有し、人間
医学および獣医学において、気管支喘息およびその他の
アレルギー疾患、あらゆる種類の炎症、および血栓の治
療に使用するに適している。

公知技術の％徴 カルゼン酸誘導体とヒドロキシルアミンからのヒドロキ
サム酸合成は、文献に十分に記載されている（　Ｌ、Ｂ
ａｕｅｒおよびＯ，＆ｎｅｒ著、Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅ
ｍ、。

並、４１９（１９７４））。　しかし、これらの合成で
は、反応時間が長いことおよび得られる収率が満足でな
いことが多い。

サリチルヒドロキサム酸の薬理作用は、１９７６年に初
めて記述された（　０ｐｐｅｒｏｅｓほか著、＆ｐ。

Ｐａｒａｓｉｔｏｌ　、　４０．１９８（１９７６）　
）。サリチルヒドロキサム酸はトリノソノソーマ駆除作
用を示す（たとえば、アフリカねむり病、南米のチャガ
ス病、およびナガナその他の熱帯家畜疫病の病原体に対
する作用）。４−アミノ−サリチルヒドロキサム酸は抗
糸状菌特性を有するく英国特許７４４３０７　）。農業
における抗真菌剤および抗細菌剤（東独特許１．４．１
２５３　）およびウレアーゼ阻害物質（東独特許１４９
５０５　）として使用するために、数棟のω（２′−ナ
フトキシ）アルキルヒドロキサム酸がすでに提案されて
いる。抗真菌剤および抗細菌剤（東独特許１４０８３６
　）の中にヒドロキシナフチルヒドロキサム酸を含めて
使用することも知られている。

しかし、人間医学および獣医学における薬剤としてこれ
らの化合物を使用することについては、なんらのデータ
も見い出されていない。

発明の目的 本発明の目的は新規なω（２′−ナフトキシ）−アルキ
ルヒドロキム酸およびその製造法を提供することにある
。

発明の本質の開示 本発明の基礎にある課題は、抗喘息特性およびその他の
薬理的に有効な特性を有するヒドロキサム酸としての新
規なω（２′−ナフトキシ）−アルキルヒドロキサム酸
およびその塩とその製造方法を開発するにある。

下記一般式（１）のヒドロキサム酸は、薬理的に有益な
特性、特に抗喘息特性、抗アレルギー特性、抗炎症特性
および抗血栓特性を有し、薬剤の活性成分として使用で
きることが見い出された。

Ｒ−Ｃｏ−ＮＨ−ＯＨｆｌ） 式（１）中のＲは下記一般式（ｎ）のω（２′−ナフト
キシ）アルキル基を示す。

式（ＩＩ）中のＲ１が炭素原子数３〜１０の直鎖または
分枝のアルキル基、フェニル基、または置換フェニル基
であるときｎが１であり、またＲ１が水素であるときｎ
は４乃至９を意味する。

さらに、新規な下記一般式ｍのω（２′−ナフトキシ）
−アルキルヒドロキサム酸は、下記一般式■のカルゼン
酸のエステルまたはアミドをとドロキシルアミンまたは
その塩によって塩基性媒体の中で下記（イ）および（ロ
）の反応条件のもとに製造できることが発見された。

式ｆ［ｌＩ）中のＲ２が炭素原子数３〜】０の直鎖また
は分枝のアルキル基、フェニル基または置換フェニル基
であるときｎが１であり、またＲ２が水素であるときｎ
は４〜９を意味する。

式（Ｆ／）中のＲ２とｎは、弐ｍについて述べた意味を
有する。

（イ）反応は、がと１００℃との間の温度、乃至は使用
される溶媒の沸点で実施される。

（ロ）反応時間は加分乃至１５時間におよぶ。

適当な溶媒としては、反応条件のもとで不活性な有機溶
媒、例えば低級アルコール、アセトニトリルまたはクロ
ロホルムが使用される。さらに、アセトン、ジエチルエ
ーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、酢酸エチルエステル
、１，２−、、）クロロエタン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、■、４−ジオキサン、塩化メ
チレン、ニトロメタン、石油エーテル、テトラクロロエ
チレン、四塩化炭素またはトリクロロエチレン、ならヒ
ニベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジンまたはトルエン
を使用することができる。

それぞれの有利な温媒の選択はまた、使用される出発材
料の種類にも依存している。例えは、式ｆｌＶｌの酸の
低級アルキルエステルまたはアミドの反応は、低級アル
コール、望ましくはメタノールの中で実施される。式■
の活性エステルの反応に際しては、溶媒として例えばア
セトニトリル、クロロホルム、ジメチルホルムアミドま
たは酢酸エチルエステルを使用することができる。一般
式■のカルボン酸の前記のアミドおよびエステルは、ヒ
ドロキシアミンとまたはその塩と化学量論的量をもって
反応し、またはヒドロキシルアミン過剰量、好ましくは
２〜１０倍の過剰量をもって反応する。

カルダン酸誘導体をヒドロキシルアミン塩と反応させる
場合には、ヒドロキシルアミンに比べて強い塩基を過剰
に添加する。

弐■の酸のアミドとしては、好ましくはアミドの望累に
おいて未置換の化合物を使用する。式■の酸のエステル
としては、低級アルキルエステルが使用される。活性エ
ステルとしては、例えばｐ−ニトロベンジルエステル、
エトキシカルぽニルエステル、メトキシルメチルエステ
ル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、および好ましく
は式■のカルぎン酸のシアンメチルエステルまたはｐ−
ニトロフェニルエステルを使用することができる。

式■のカルＨ？ン酸の低級アルキルエステルまたはアミ
ｒの反応に際して、ヒドロキシルアミン塩と等量の、好
ましくは２〜４倍の過剰量の、例えばナトリウムアルコ
ラードまたはアルコール性の水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムなどの塩基を添加する。

式Ｆ／のカルメン酸の、例えばシアノメチルエステルあ
るいはｐ−ニトロフェニルエステルナトのばトリエチル
アミンまたはピリジンを添加する。

低級アルキルエステルは、例えば低級アルコールまたは
芳香族化合物の中で直接にアルカリナフトラートをハロ
ゲンカルゼン酸エステルと反応させることにより、また
は式■の対応の酸のエステル化により、または対応のニ
トリルのアルコール分解によって製造さ肚る。このよう
にして得られた低級アルキルエステルから、公知のよう
にアンモニアとの反応により対応のアミＰが得られる。

必要に応じ、公知のように、無機塩基または金属塩との
反応によって、弐■の新規化合物をその塩に転化するこ
とができる。

弐■の化合物による塩形成のため、水酸化アルカリ、例
えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、または水
酸化アルカリ土類金属、例えば水酸化カルシウム、また
は対応のノ・ロゲン化アルカリ、およびハロゲン化アル
カリ土類金属を使用することかできる。

驚くべきことに、一般式■の化合物はすぐれた薬理特性
によって卓越していることが発見された。

これらの化合物は、人間医学および獣医学において、気
管支喘息およびその他のアレルギー疾患、炎症および血
栓の治療に投与することができる。

医薬としての使用は、式Ｉの化合物の塩にも拡張される
。薬理的にすぐれた親和性を有する塩を使用することが
望ましい。このような塩は、対応の用量で薬理作用を全
く示さずまたは１つの望ましい薬理作用を示すカチオン
を有する塩基との特殊の塩と理解されるべきである。作
用物質として使用される塩は良好な結晶性を有し、また
吸湿性がなくあるいは徽弱であればなお都合がいい。一
般式１の化合物との塩を生成するため、例えば無機塩を
使用することができる。例えば水酸化アルカリあるいは
アルカリ土類金属の水酸化物の水溶液あるいは水／アル
コール溶液を使用することができる。

一般式Ｉの化合物は、薬理的に有利な特性、とりわけ抗
喘息特性、抗アレルギー特性、炎症阻止特性および抗血
栓特性を有する。

これらの化合物は、モルモットの切除節片による動物実
験の研究において、顕著な抗喘息効果を示す。前記の薬
理特性に関する試験は、主として文献から公知の測定方
法に従って行われ、その方法は変形して適用される（　
Ｊ、Ｍ、　Ｄｒａｚｅｎほか著、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉ
ｎｖｅ＠ｔ、　６３．１（１９７９）、Ｍ、Ｖ／、　５
ｃｈｎｅｉｄｅｒおよびＪ、Ｍ、Ｄｒａｚｅｎ　、　Ａ
ｍｅｒ、　Ｒｅｖ、Ｒｅ５ｐ、　Ｄｉｇ、　１２１　、
８３５（１９８０）、Ｓ、Ｓ、　ＹｅｎおよびＷ、　Ｋ
ｒｅｕｔｎｅｒ著、ＡｇｅｎｔｓＡｃｔｉｏｎｓ　１０
．２７４（１９８０）、Ｓ、Ｓ、　Ｙｅｎ著、Ｐｒｏｓ
ｔａｇｌａｎ−ｄｌｎｓ　２２．１８３（１９８１））
。

式■の化合物は、モルモットの肺の標本につ（・てアラ
キドン酸によって誘発された気管支収縮（１，５ＸＩＯ
Ｍアラキドン酸）の顕著な阻害作用を示す（例６参照）
。測定系に対してシクロオキシゲナーゼ阻害物質を添加
した場合でもこの効果は不変であり、部分的には、より
強く検証された。

この実験結果から、一般式■の化合物の場合には、アラ
キドン酸利用のりポキシゲナーゼ経路の阻害物質が問題
となっており、前述の薬理効果はこの作用機序に基づい
ていると疑いなく結論づけることができる。

このような結論は、イエウサギの網赤血球（ｒｅ、ｔｉ
ｋｕｌｏｚｙｔｅｎ　）からとられた高純度リポキシゲ
ナーゼの研究によって直接的に確認される（例７参照）
。イエウサギの網赤血球から、文献に公知の方法（８，
Ｍ、　Ｒａｐｏｐｏｒｔほか者、Ｍｅｔｈｏｄｓ　＋ｎ
　Ｅｎｚｖ−ｍｏｌｏｇｙ　７１．４３０（１９８１）
　）　　によつ℃、電気泳動的にまた免疫学的に純粋な
形でリポキシゲナーゼを得た。標準的測定装置における
クラーク電極により、酸素消＊量のボラログラフイ計測
によって、リポキゲナーゼ活性の測定をか　で実施した
。

ヒドロキサム酸は、１（＋−４Ｍの最終濃度において１
００％阻害率を示した。物質濃度の変動により、この化
合物の阻害の滴定曲線を、従ってこの物質の阻害濃度（
Ｉ−値）を知ることができた。

その際に、例えば２−ヒドロキシ−１−ナフチルヒドロ
キザム酸については１．６μＭの１５０−値、２（２′
−ナフトキシ）−アセトヒドロキサム酸についでは２．
５μＭの■５ｏ−値、また２（２′−ナフトキシ）−２
−ｎ−ノニルアセトヒドロキサム酸について１．５μＭ
の’５０−値が得られた。

故に、この化合物は、その効力に関して、この技術水準
において公知のＢＷ７５５Ｃ（３−アミノ−Ｎ−（３’
−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾリン−（２）
）より明らかにすぐれている。このＢＷ７５５　Ｃは最
新の文献において最も著名なりポキシゲナーゼ阻害性抗
喘息剤であって、本発明者の試験条件において肋μＭの
１５０−値を有する。

分子的攻撃部位としてのりボキシゲナーゼの阻害かこの
新規な薬剤について１（Ｌｄされたので、さらに血小板
凝集（Ｔｈｒｏｍｂｒ＋ｚｙｔｅｎａｇＨ％ｉｏｎ　）
　　に対するその影響を研究した。血小板凝集の不可逆
性に対するリポキシゲナーゼ経路の本質的役割は今日公
知である（　Ｃ，Ｅ、ｒ）ｕｔｉｌｈほか者、Ｐｒｏｓ
ｔａｇｌａｎｄｊｎｓａｎｄ　ＭｅｒＨｃｉｎｅ旦、１
１１（１９８１）　）。血栓疾患の病因については、血
小板凝集の不可逆性が重要な役割を果している。それ故
に、一般式１の化合物が血小板凝集をそれぞれの試験条
件に従って阻害し、または完全に阻害し、あるいは可逆
性にする（例日）という発見は特別の意義をもっている
。実験に際して、血小板凝集はアラキドン酸によって、
または血小板凝血因子（Ｐ１’ａｔｔｃｂｅｎａＪｉｖ
ｉｅｒｕｍｒｓｆａｋｔｏｒ　。

ＰＡＦ−Ａｃｅｔ、ｈｅｒ　）によって誘発される。

同じく、血小板凝集の阻害作用は、これらの細胞におけ
るリボシゲナーゼの阻害に帰着させることができる。こ
のようにして、人体の血小板織縮体から得られかつミク
ロソームを含まない溶解産物のアラキドン酸塩−リボキ
シゲナーゼ活性は、０．２５μＭサリチルヒドロキサム
酸によって１００チ阻害されることが示された。そのほ
か、その他一連のりボキシゲナーゼが不明ａ曹記載のヒ
ドロキサム酸によって阻害されることが指摘される。大
豆からのりボキシゲナーゼは感知できない程度に反応し
Ｎ　ｐＨ７，４で１μＭのサリチルヒＰロキサ℃、エン
トウからりポキシゲナーゼはその特性において動物リボ
シゲナーゼに類似し、これについては下記の’　５０−
値が得られた。即ち、サルチルヒドロキサム酸５μＭ１
２−ヒドロキシ−１−ナフチルヒドロキサム酸２μＭ、
２（２’−ナフトキシ）−アセトヒドロキサム酸２μＭ
０　さらに、子ウシの試験管媒養された大動脈内皮細胞
におけるアラキドン酸のりボキシゲナーゼ生成物の産出
は０．１　ｍＭの２−ヒＰロキシーＩ−ナフチルヒドロ
キサム酸によって阻害されることが示された。これらの
結果から、ここに記載のヒドロキサム酸はりボキシゲナ
ーゼの一般的阻害物質であって、下記の薬理作用はこれ
に基づくものであると結論づけることかできる。

ヒドロキサム酸の炎症阻害作用は、特にラットの脚のカ
ラゲーン浮腫の阻害において特に顕著である（例９参照
）。

ヒドロキサム酸の抗アレルギー作用（抗過敏症作用）は
受動的皮膚過敏症試験において明らかになった。二、三
の化合物は、皮下注射ののち、約４０係まで阻害した。

そしてその量は選択的リポキシゲナーゼ物質についての
文献において公知である（　、１．　Ｍｏｒｌｅｖほか
著、Ａｇｅｎｔｓ　Ａｃｔｉｏｎｓ　１１．５８５（１
９８１）　）。

前述の実験は、生物学的に好適な代表例によって、抗喘
息作用、抗アレルギー作用、抗血栓作用ならびに抗炎症
作用を証明するものである。

人間医学および獣医学における適応症範囲として、例え
ば下記のものを挙げることができる。

（１）クームズ氏とゲル氏（ＲｏＲ，Ａ、Ｃｏｏｍｈｓ
とＰ　、Ｇ、Ｈ，Ｇｅｌ　ｌ　）によるタイプＩ、ＴＩ
および■の感染性気管支喘息（内因性喘息）、外生的ア
レルギー気管支喘息（外因性喘息）〔［臨床的過敏症お
よび疾病に基づいているアレルギー疾患の分＠−１Ｐ、
Ｇ、　Ｈ，Ｇｅ１ｌおよびＲ，ＪＡ、　Ｃｏｏｍｈｓ　
　編集「免疫学の臨床的諸相」、Ｐ５７５、Ｂｌａｃｋ
ｗｅｌｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｃａｔｉｏ
ｎｓＳＯｘｆｏｒｄ、　１９６８１、鎮痛剤誘発性気管
支喘息（アスピリン誘発喘息）、負荷誘発性気管支喘息
（運動窮発性喘息）、寒冷喘息、刺激性気管支喘息およ
び心理性気管支喘息を含むあらゆる種類の気管支喘息。

（２）気管支喘息および閉塞性肺気腫、ならびに他の疾
病の随伴症候群、または薬剤の副作用として生じるすべ
ての気管支狭搾状態、例えば麻酔併発症、またはベータ
アドレナリン作動性遮断物質の１ｌｌｄ用後の気管支痙
撃反応。

（３）広い意味でのアレルギー疾患、特に次の疾患。

（イ）アトピー性皮膚炎 （ロ）アレルギー性鼻カタル（季節性鼻カタル、Ｐａｒ
ｅｉｅｌｌｅ　　鼻カタル、さらに血管運動神経性鼻カ
タル） （ハ）　じん麻疹 に）血管浮腫 甲）接触皮膚炎（接触湿疹） （へ）　胃腸管系のアレルギー疾患 （４）あらゆる形の血栓、および手術すべき血栓（血栓
性静脈炎）ならびに次の疾患。

（イ）慢性−局所貧血性心臓病 沖）心筋症における後療法 （ハ）慢性再発血栓症 に）慢性血栓静脈炎 （５）　　非ステロイド系抗炎症剤であるという理由ば
アセチルサルチル酸、サルチル酸塩ほか）が特に化濃性
炎症およびリュウマチ性疾患において望ましくない治療
効果を示すような炎症性経過の場合に、ヒドロキサム酸
投与が指示される。

ヒドロキサム酸は、種々の形の気管支喘息、ならびに血
栓、リュウマチ疾患、関節炎疾患およびその他の炎症性
疾患の治療のために、経口剤、吐剤、非経口剤または、
経皮剤ならびにエアロゾル剤として投与される薬剤の作
用物質として適当である。

特に望ましい薬理特性の故に、下記のものを列挙するこ
とができる。

サリチルヒドロキサム酸 ２−アミノ−ベンズヒドロキサム酸 ２−ヒドロキシ−１−ナフチルヒドロキサム酸１−ヒド
ロキシ−２−ナフチルヒドロキサム酸２−ヒドロキシ−
３〜ナフチルヒドロキサム酸２　（２’−ナフトキ７）
−アセトヒドロキサム酸２（２′−ナフトキシ）−２−
メチル−アセトヒドロキサム酸 ２（２’−ナフトキシ）−２−二チルーアセトヒドロキ
サム酸 ２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−プロピル−アセトヒ
ドロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）−２−ｉ−プロピル−アセトヒ
ドロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−ブチル−アセトヒド
ロキサム酸 ２（２′〜ナフトキシ）−２−ｎ−ペンチル−アセトヒ
ドロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−ヘキシル−アセトヒ
ドロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−ノニル−アセトヒド
ロキサム酸 ２　（２’−ナフトキシ）−２−フェニル−アセトヒド
ロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）−２−ｐ−）リルーアセトヒド
ロキザム酸 ２　（２’〜ナフトキシ）−２−ｐ−クロロフェニル−
アセトヒドロキサム酸 ３（２′−ナフトキシ）−プロピルヒドロキサム酸 ４（２′−ナフトキシ）−ジチルヒドロキサム酸５（２
’−＋フトキシ）−バレリルヒドロキサム酸 ７　（２’−ナフトキシ）−へジチルヒドロキサム酸 ８（２′−ナフトキシ）−オクチルヒドロキザム酸 １１　（２’−ナフトキシ）−ウンデカニルヒドロキサ
ム酸 ２（１′−ナフトキシ）−アセトヒドロキサム酸２（１
′−ナフトキシ）−２−メチル−アセトヒドロキサム酸 ２（１′−ナフトキシ）−２−エチル−アセトヒドロキ
サム酸 無毒、不活性の薬理的に適当な担体物質のほかに、本発
明による１種または数種の作用物質を含有する、または
本件発明の１種または複数の作用物質からなる薬剤も本
発明に属する。

無毒、不活性の薬理的に適当な担体物質とは、固体、半
固体または流動性の希釈剤、充填剤およびあらゆる種類
の調剤助剤を意味するものとする。

好ましい調剤としては、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、乳
剤、顆粒剤、吐剤、溶液剤、懸濁剤および乳剤、ペース
ト剤、軟こう剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、
散剤、スプレー剤、およびエアロゾル剤を挙げることが
できる。

錠剤、糖衣錠、乳剤および顆粒剤は、通常の担体物質の
ほかに下記のような１種または複数の作用物質を含有す
ることができる。

ａ）充填剤および伸展剤、例えば殿粉、乳糖、蔗糖、ゾ
ｒつ糖、マンニットおよびケイ酸ｂ）結合剤、例えばカ
ルゼキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、
ポリビニールピロリドン Ｃ）保湿剤、例えばグリセリン ｄ）膨張剤、例えば寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸
ナトリウム ｅ）溶解遅延剤、例えば・ξラフイン、ｆ）吸収促進剤
、例えば第４アンモニウム化合物ｇ）湿潤剤、例えばセ
チルアルコール、グリセリンモノステアレート ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイトｉ）　
　１１８滑剤、例えばメルク、ステアリン酸カルシウム
またはマグネシウムおよび固体ポリエチレングリコール 前項ｆａ）〜（ｉｌの材料の混合物 前記の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、乳剤および顆粒剤は
、場合によって通常の乳濁物質を含有する外層を備える
ことかできる。また１種または複数の作用物質を、また
はこれを曖先的に腸管系の特定部位に放出させ、必要に
応じて、遅らせて放出させるように構成することができ
る。その場合、分散媒として、例えば高分子物質とワッ
クスを使用することができる。

前記の１種または複数の作用物質は、必要に応じて、前
記の１種または複数の担体物質によってミクロカプセル
形状とすることができる。

吐剤は、１種または複数の作用物質のほか、通常の水溶
性または非水浴性の担体物質を含有することができる。

例えばポリエチレングリコール、脂肪し例えばカカオ脂
および高級エステル（例えば、Ｃ１４−アルコールとＣ
１ｆｉ−脂肪酸、またはこれらの材料の混合物］かある
。

軟こう剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、１
種または複数の作用物質のほか、通常の担体物質を含む
ことができる。例えば獣脂および植物油、ワックス、・
ξラフイン、殿粉、トラガント、セルローズ訪導体、ポ
リエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、タ
ルク、ケイ酸および酸化ａ鉛またはこれらの素材の混合
物を含むことができる。

スプレー剤および散剤は、１種または複数の作用物質の
ほか、通常の担体物質、例えば乳糖、タルク、ケイ酸、
水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミ
Ｐ粉末およびこれらの素材の混合物を含むことができる
。スプレー剤はこのほか通常の噴射剤、例えばクロロフ
ルオル炭化水素を含有することができる。

溶液剤と乳剤は、１種または複数の作用物質のほか、浴
剤、溶媒および乳化剤、例えば水、エチルアルコール、
インゾロビルアルコール、炭酸エチル、ｆｆ［エチル、
ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロざレンク
リコール、ｉ、３−、’チレングリコール、ジメチルホ
ルムアミド、油、特にｆ＋ｌｉｌ実油、ピーナツ油、カ
シューナラ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマ
シ油およびゴマ油、グリセリン、グリセリンホルムアル
デヒド、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチ
レングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、あ
るいはこれらの材料の混合物などの通常の担体物質を含
有することができる。

非経口服用のため、浴液剤と乳剤を無菌かつ血液等張に
することができる。

懸濁剤は、１棟または複数の作用物質のほか、流体希釈
剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、懸濁化剤（例えばエトキシル化インステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビットエステル、およ
びソルビタンエステル、微晶セルローズ、メタ水酸化ア
ルミニウム、ベントナイト、寒天またはトラゲント、ま
たはこれらの材料の混合物などの通常の担体物質を含む
ことができる。

前記の調剤形態では、さらに着色剤、貯蔵剤、ならびに
着香料や味改良添化物〔例えばハツカ油およびユーカリ
油および甘味剤（例えばサッカリン）〕を會むことがで
きる。

前述の薬剤の中での治療作用化合物は、特に混合物全体
の約０．１〜９９．ｂＬさらに好ましくは約０．５〜９
５重ｉｔ％の割合で含有されるべきである。

前述の薬剤には、本件発明による作用物質のほか、その
他の薬剤作用物質を含めることができる。

前述の薬剤の製造は、公知の方法により、例えば作用物
質と担体物質との調合によって通常のよ実施例 本願発明の作用物質、およびこの作用物質の１種または
複数を含有する薬剤を、人間医学および獣医学において
、前記の疾病の予防、回復および（または）治癒のため
に応用することも本願発明に関する。

作用物質または薬剤は、局所的に、経口的に、非経口的
に、腹膜内にまた（あるいは）直腸内に投与することが
でき、好ましくは経口的に、また符にエアロゾル剤とし
て投与されることができる。

一般的に、屓時間あたり約１０〜約３００ｍ９／ｋｇ（
体＝）、好ましくは５０〜２００η／ゆ（体重）の総量
で、必要に応じて複数の用量に分けて本願発明の作用物
質を、所望の結果を５るために投与することが好適であ
ることが証明された。

しかしながら、処置される対象の種類と体重、病気の重
さと種類、薬剤の調合法および投与法、ならびに薬剤を
供給する期間ないしは間隔に応じて、前述の用量から外
れることが必要な場合がある。即ち、場合によっては、
前記の用量より少ない量で十分であり、これに対して他
の場合では、前記の用量を超えなければならない。

下記の例は本願発明をさらに詳細に説明するものである
が、本発明の請求の範囲を限定するものではない。

実施例 新規な（２′〜ナフトキシ）−アルキルヒドロキサム酸
の例を下記の表１に示す。

／’複　１ （乙ｌ　） 例１ ５　（２’−ナフトキシ）−バレリルヒドロキサム酸の
製造。

４．６ｇのナトリウムと６゜９ｇの塩酸ヒドロキシルア
ミンとから調製された無水メタノール溶液に対して、３
ＯＮの無水メタノール中に溶解された５、９ｇの５（２
′−ナフトキシ）〜吉草酸メチルエステル［５（２’−
ナフトキシ）−吉草酸とメタノールとから調製、沸点（
Ｂｌ）１．８）１７１−２°Ｃ］を攪拌しながら滴下し
、次に加分間、還流下で加熱する。

次にこの溶液を冷却し、減圧下、室温で乾燥するまで濃
縮させる。残留物に５００　ｍｌの水と１００　ｍｌの
エーテルとを加え、加分間攪拌し、水浴液を分離し、６
Ｎ塩酸で酸性にする。懸濁液を３回それぞれ１００　ｍ
ｌのエーテルで抽出し、エーテル浴液を５０ｍ６の水と
５０ｍＡ’の飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧中で溶媒を除去する。Ｈ
２０／メタノールから再結晶させたのち、融点１３０−
１℃（分解）の１５．８・ｇの５（２′−ナフトキシ）
−バレリルヒドロキサム酸を得る。

（ｍ） 例２ ２（２′−ナフトキシ’）−２−ｎ−オクチル−アセト
ヒドロキサム酸の製造 ａ）２（２’−ナフトキシ）−２−ｎ−オクチル−酢酸
エチルエステル １００ｍ／；の無水アルコール中に２．３ｇのナトリウ
ムを溶解し、１４．４ｇの２−ナフトールを加えて、減
圧下で一定重量になるまで加熱する。次に１５０ｍ１の
無水トルエン、さらに３７ｇの２−プロモデカンカルデ
ン酸エチルエステルを加える。

反応混合物を１５０〜１６０℃、還流下で、中性反応と
なるまで加熱し、水を加えて、有機相をエーテルで抽出
する。エーテル溶液を重炭酸塩で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を取り除く。残留物の分留ののち、２
６．８ｇの２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−オクチル
−酢酸エチルエステルを、沸点（Ｂｐ・。、、ｊ）１８
６−７℃の淡黄色の油として得る。

ｂ）２（２’−ナフトキシ）−２−ｎ−オクチル−アセ
トヒドロキサム酸 ２．３ｇのナトリウムと６．９ｇの塩酸ヒドロオキジル
アミンとから調製された無水アルコール溶液に対して、
３．７ｇの２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−オクチル
−酢酸エチルエステルを加え、４０℃で８時間攪拌する
。次にさらに１時間、沸騰水溶上で加熱し、アルコール
を減圧上室温で除去する。

残留物な１週間放置し、次に吸引濾過する。次に、これ
を水で洗い、残留ヒドロキサム酸を乾燥させる。融点１
５８℃（分Ｍ’）　（ｆ（，２０／ＦＪｔ　Ｏ）（）（
７）２．９ｇの２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−オク
チル−アセトヒドロキサム酸か得られる。

例３ １０（２’−ナフトキシ）−デカンヒドロキサム酸の製
造 ａ）　　１０　（２’−ナフトキシ）−デカン酸−シア
ノメチルエステル ８．５ｇの１０　（２’−ナフトキシ）−デカン酸〔融
点１４４℃（エーテル／石油エーテル）〕と、２．３ｇ
のクロロアセトニトリルと、３ｇのトリエチルアミンと
の混合物を５０　ｒｎＢの酢酸エチルエステルの中で１
０時間、６０℃で攪拌し、冷却し、沈殿した塩酸トリエ
チルアミンから分離する。Ｐ液を１０ｍ／！のＩＮ塩酸
で洗い、次にそれぞれ１．５　ｍｌの炭酸水素ナトリウ
ムと１５＋ｎｇの水とで２回洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、溶媒を３０℃減圧下で分離する。

融点１２１−２°Ｃ（ＭｅＯＨ）の３．８ｇの１０　（
２’−ナフトキシ）−デカン酸−シアノメチルエステル
を得る。

ｂ）１０（２’−ナフトキシ）−デカンヒドロキサム酸 ３．５ｇの１０　（２’−ナフトキシ）−デカン酸−シ
アノメチルエステルと０．７ｇの塩酸ヒドロキシルアミ
ンとの３ｆ）　ｍＡアセトニトリル中の混合物に、２滴
ノ酢酸と１．０５　ｇ　のトリエチルアミンとを加える
。この混合物を（ト）分間室温で攪拌し、さらに０．３
５ｇの塩酸ヒドロキシルアミンと０．５ｇのトリエチル
アミンとを加え、さらに１２時間室温で攪拌する。次に
この混合物を水流減圧下で４０℃で濃縮させ、残留物に
、３０ｍどの水と、次に５Ｑ　ｍ１３の酢酸エチルエス
テルとを加え、有機物を分離し、溶媒を減圧上除去する
。残留物を１００　ｍ１３のエーテルの中に溶解し、エ
ーテル溶液を１０ｍ１．の１Ｎ苛性ソーダをもって抽出
し、その際に１（１（２’−ナフトキシ）−デカンヒド
ロキサム酸のＮａ塩が結晶状態で沈殿する。この結晶を
戸別し、３０ｍ／の無水エタノール中に懸濁させ、次に
この懸濁液に冷却しながら、乾燥塩化水素を加える。数
回振と５したのち、エーテル浴液を瀘過し、エーテルを
減圧除去する。

融点１．２２−３℃（分解）、２．８ｇの１（１（２’
−ナフトキシ）−デカンヒドロキサム酸を得る。

例４ ２（２′−ナフトキシ）−２−ｐ−）リルーアセトヒド
ロキサム酸の製造 ａ）２（２’−ナフトキシ）−２−ｐ−トリル−酢［−
ｐ−ニトロフェニル−エステル ２０ｍｔ３ピリジン中での６．０ｇの２（２′−ナフト
キシ）−２−ｐ　−１−ＩＪル酢酸溶液に対して、攪拌
しｆｘから、６．Ｏｇのトリフルオロ酢酸−ｐ−ニトロ
フェニルエステル（Ｓ、ＹａｋａｋｉｈａｒａおよびＮ
、■ｎｎｋａｉ著Ｈｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　
Ｊａｐａｎ　１９８３（１，９６５）記載の方法による
製造）を少しずつ添加する。この混合物を６０分間室温
で攪拌し、水流減圧下で３０℃で蒸発乾燥する。

残留物に対して２０ｍεの水を加え、５０ｍ、ｌのクロ
ロホルムで抽出する。水相を分離し、再び３０　ｍｌｌ
のクロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を集め、
２ｆ）ｍｅの１Ｎ塩酸、２０１のＩＮ炭酸水素ナトリウ
ム溶液と共に振とうし、２０ｍｅずつの水と共に２回振
とうし、有機相が分離する。これを硫酸マグネシウム上
で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。

残留物をメタノールから晶出させる。得られた２（２′
−ナフトキシ”ｌ−２−ｐ−）リルー酢酸−ｐ−二トロ
フェニルエステル６ｉ　１０４−５℃でｌｆｌする。

Ｎ２（２’−ナフトキシ）−２−ｐ−トリル−アセトヒ
ドロキサム酸 ４．２ｇの２（２′−ナフトキシ）−２−ｐ−）す＃−
酢酸−ｐ−ニトロフェニルエステ／ｌ／　、！１０．６
９　ｇの塩Ｍヒドロキシルアミンとの５０　ｍｅ　無水
クロロホルム中懸濁液に対して、室温で２．７５ｇのト
リエチルアミンを加える。液間溶液を９０分間、室温で
攪拌し、温媒を３０℃減圧下で除去する。残留物に１．
００　ｍ１３のエーテルと５ｍ／ｊの２Ｎ塩酸とを加え
る。

エーテル溶液を分離し、２回、それぞれ４０′Ｉｎｌの
水で洗い、イ流酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、水流減圧
下で温媒を除去する。メタノールから再結晶させたのち
、融点１１７−８℃（分ヂｎ）、２．７ｇの２（２′−
ナフトキシ）−２〜ｐ−トリルーアセトヒＰロキサム酸
を得る。

例５ ２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−ゾロビル−アセトヒ
ドロキサム酸の製造 ａ）２（２’−ナフトキシ）−２−ｎ−プロピル−アセ
トアミド ７．５ｇの２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−プロピル
酢酸エチルエステル（Ｂｐ　　　　１１１−２℃）０．
２ と１００　ｍｌのアンモニアとの混合物を４日間、室温
で、オートクレーブ中で攪拌する。次にアンモニアを除
去し、残留物を粘土タイルの上で乾燥する。

ｈ：ｔＯＨ／　Ｎ２０から再晶出したのち、一点１２６
−７°Ｃの５．１ｇの２（２′−ナフトキシ’ｌ−２−
ｎ−ゾロビルアセトアミドをうる。

）＋）２（２’−ナフトキシ’）−２−ｎ−プロピル−
アセトヒドロキサム酸 ５０ｍ１無水メタノール中での１．．８４　ｇのナトリ
ウム溶液に対して、５０℃で３０ｍ／！無水メタノール
中での１、、？２ｇの塩酸ヒドロキンアミン浴液を加え
る。冷却させ、沈殿した塩化ナトリウムを除去する。次
に浴液に対して、５０ｍｇメタノール中での５．１　ｇ
の２（２−ナフトキシ）−２−ｎ−プロピル−アセトア
ミド浴液を加え、１６時間、還流下で沸騰させる。冷却
させ、溶液を減圧室温で乾燥状態まで濃縮させる。残留
物を５００　ｍｌの水および１００　ｍｌのエーテルと
共に振とうさせる。水相を分離し、２Ｎ塩酸で酸性にす
る。水相を３回、それぞれ５Ｃ１ｍｌ：のエーテルで抽
出し、エーテル溶液を（Ｍｔ酸マグネシウムをもって乾
燥させ、減圧下で温媒を除去する。

４．２ｇの結晶無定形の２（２１−ナフトキシ）−２−
ｎ−プロビルーアセトヒビロキサム酸が得られる。

この明４＋１１書において前述した薬理特性が下記の例
示によって証明された。

例６ モルモットの肺切片と気管輪片のアラキドン酸誘発収縮
の阻害 化合物の抗喘息活性試験は、モルモットから分離された
肺切片と気管輪片とについて、前述の文献から公知の測
定法に改良を加えた方法で実施した。測定は、定温器官
浴（０ｒＦＣａｎｂａｄ　）の中で等張的に、レバーリ
シーパ、測定コイルおよび測定増幅器（高周波共振回路
による誘導測定）を備えた収縮測定装置を用いて実施さ
れた。ガス充填は空気で実施された。懸濁液は下記の組
成を成していた。３９．４６　ｇのＮａＣ１、２，２ｇ
のＫＣＩ　、　６．０７　ｇのトリス、１．０ｇのＣａ
Ｃｌ２．９．９ｇのグルコース、１．０ｍ１３の飽和Ｍ
ｇＣ１２−浴液、４３ｍ＃のｌＮＨＣｌ；ｐＦＩ　　７
，４゜ ａ）外生的にアラキドン酸によって誘発されたモルモッ
トの肺切片のけいれんに対する作用アラキドン酸（エタ
ノール中濃縮溶液、Ｎ２　ガス中で貯蔵）の濃度を増大
することによってけいれんを惹起し、累積的に測定した
。アラキドン酸の収縮誘発作用について、１０μＭの範
囲のＥＤ５゜−値と、５μＭの範囲のＥＤ８４　−値が
判明した。

作用物質はアラキドン酸の用量−作用曲線の顕著な右へ
の移動を起させ、これはＥＤ５０値およびＥＤ８４値の
明白な上昇から明らかである。この効果は下記の指数に
よって表される。

同様にして、測定データから’８／１を得た。

キシアニソール（公知１１００８Ｍ ノルジヒドログアヤレット酸（公知）、６，３　　　６
，５５０μＭ サリチルヒドロキサム酸、１００μＭ　　　　　１．９
　　　８．５ｂ）モルモットの気管のカルバコール誘発
ケいれんに対する作用 けいれんは３．９μＭのカルバコールによって誘発され
た。研究された作用物質の事後付加は、強い拡張乃至は
非常に強い拡張を生じた。すでに下記の作用物質濃度に
おいて明白な拡張を示すことがわかった。１００　ｔｔ
Ｍの３−　ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシーアニン
ール、５０μＭのノルジヒドログアイアレチン酸、５０
μＭの２　（２’−ナフトキシ）−アセトヒドロキザム
酸。

Ｃ）モルモットの肺切片の基底緊張（Ｂａｓａｌ　ｔｏ
ｎｕｓ）に対する作用 濃度を増して作用物質を懸濁液媒質に加えた拡張が生じ
、これを積算的に測定した。用量−作用曲線から下記の
数値が判明した。

３−　ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ　　　１３０
μＭ　　　６１μＭアニソール ２（２′−ナフトキシ）−アセトヒト　　　　２７ＩＩ
Ｍ１４μＭロキザム酸 例フ イエウサギの網赤血球からのりボキシゲナーゼの活性に
対する阻害作用 アラキｒン酸カスケーＰのりポキシゲナーゼ反応の阻害
に基く化合物の抗喘息活性、抗アレルギー活性、炎症阻
害活性および抗血栓活性に関する試験が分子薬理的実験
で実施された。与えられた目標部位に対するこの試験対
象の適性は、文献から公知のこの原理の多数の作用物質
（例えばポリアセチレン脂肪酸、゛ピラゾリンｔｊ　４
体ほか）がこの試験対象に対応することによって証明さ
れた。

複雑な試験方法と異り、この分子薬理的な試験方法は、
なんらかの浸透バリヤおよび作用物質の物質代謝とは無
関係に、作用物質−レセプタ代謝作用を研究するという
利点を有し、この故に、例６の結果を補完しまた精密に
する。イエウサギの網赤血球からのりボキシゲナーゼは
、文献に記載された方法（前記文献参照）によって、電
気泳動的にまた免疫的に純粋な形で得られた。リポキシ
ゲナーゼ活性の測定は６℃で、下記の測定系の中でクラ
ーク成極を用いて酸素消費量のボラログラフイ測定によ
って実施された。０．２％のナトリウムコール酸塩と０
．５３ｍＭのリノール酸とを含有するｐＨ７，４の０．
１．　Ｍ　ＩＪン酸カリウム。酵素濃度は測定初期にお
いて′２５ｍＭに達した。試験される化合物をメチルグ
リコール（減圧蒸留したばかりのもの）の中に溶解し、
１５分１’ｒＪ１　、測定温度で、コール酸ナトリウム
とリノール酸の不存在において前潜伏させた。化仕物の
希釈度は、前潜伏液中のメチルグリコールの最終両度が
２係を超えることのないように選ばれた。この条件のも
とに、この対照液中においてはなんら顕著な阻害は生じ
なかった。

コール酸すｌ・リウムとリノール酸とを添加することに
より、酵素反応が開始した。作用物質濃度を変動させる
ことにより、阻害の滴定曲線と、従って５０％および８
４％阻害にとって必要な濃度（Ｉ５゜−１直乃至’ｓ４
．−　櫃）とが得られた。

表４：　イエウサギ網赤血球からとられたりポキシゲナ
ーゼの阻害作用 ノルジヒドログアイアレチン酸（公知）　　　　　０．
５　　　　１．６３−　ｔＰｒｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシ−１６０６００アニソール（公知） ４−ニトロカテコール（公知）　　　　　　　　４，６
　　　１６５．８．１１−エイコサトリイン酸　　　　
　　　１．３（公知） サルチルヒドロキサム酸２０　　　　　６０１−ヒドロ
キシ−２−ナフチルヒドロキサム酸４７　　　　５００
２−ヒドロキシ−１−ナフチルヒドロ　　　　　１．６
　　　　５．２キサム酸 ２−（１’−ナフトキシ）−アセトヒト　　　　２５６
０ロキサム酸 ２（１′−ナフトキシ）−２−エチル−４２１・３０ア
セトヒドロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）−アセトヒドロキサ　　　２．
５　　９ム酸 ２（２′−ナフトキシ）−メチル−アセト　　　４０１
２０ヒドロキサム酸 ｌ− ２（２′−ナフトキシ）−２−エチルーア　　　３２セ
トヒＰロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）−ｉ−プロピル−２７アセトヒ
ドロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ’）−２−ｎ−プロ１ｌｌｌ！′
２４ルーアセトヒドロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−ブチル　　　１９−
アセトヒドロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）　−２−ｎ−ヘキシ　　　１１
ルーアセトヒドロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）−２−フェニル−４０アセトヒ
ドロキサム醒 ２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−オクチ　　　２．３
　　　フルーアセトヒドロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−ノニル　　　　１，
５　　　　４．８＝アセトヒドロキサム酸 ３（２′−ナフトキシ）−ｎ−プロビルヒ　　　　７　
　　１５ドロキサム酸 ４（２′−ナフトキシ）−ｎ−ゾチルヒ）’　　　　　
４　　　　　７．５０キサム酸 ５（２′−ナフトキシ）−バレリルヒドロ　　　　３，
５　　　　６．５キサム酸 ８（２′−ナフトキシ）−オクチルヒドロ　　　　２，
１　　　　４，６キサム酸 例８ アルキトン酸誘発またはＰＡＦ誘発による血小板凝集の
阻害 この化合物の抗血栓活性および匍栓溶解活性に関する試
験は、人間の真正細胞系について試験管内で実施された
。健康な給血者の血液からとられた血小板に富む血漿を
、遠心分離によって１０００×ｇに保持した。血小板凝
集の測定は、生じた細胞凝集の拡散的光散乱乃至は光吸
収に基づ（凝集針によって実施された。血小板に富む血
漿は３７°Ｃで３分間、作用物質と共に前潜伏された。

そののち、０．８ｍＭのアラキドン酸または１μＭの血
小板凝血因子（Ｐ　Ａ　Ｆ　−Ａｃｅｔｈｅｒ　）　　
を添加することによって血小板凝集を誘発した。その際
に、前潜伏液を８００．　ｒｐｍの速度で攪拌した。使
用された活性物質濃度に応じて、血小板凝集の強力な遅
延または完全な阻害が生じた。

表５：　アラキドン酸誘発血小板凝集の阻害３−　ｔｅ
ｒｔ〜ブチル−４−ヒト　　　１６　　　　　　　４０
ロキシアニソール（公知） サリチルヒドロキサム酸０，８　　　　　　　　２２−
ヒドロキシ−１−ナフチル　　　６．５　　　　　　７
−ヒドロキサム酸 Ｐ　Ａ　Ｆ　−Ａｃｅｔｈｅｒ　によって誘発された凝
集の場合、表５の研究されたすべての化合物が４０μＭ
の濃度で、最初に形成された細胞凝集の溶解を生じた。

洗浄された血小板懸濁液において１６μＭアラキドン酸
で細胞凝集が誘発された場合にも同様の効果が観察され
た。このような作用から、テストされたりポキシゲナー
ゼ阻害物質は血小板凝集をその不可逆相に固定するが故
に血栓分解作用を有すると結論することができる。

例９ ラットの脚のカラゲーニン浮腫の阻害 カラゲーニン浮腫は国際的な文献において、炎症誘発（
前炎症）経過のモデルシステムとして使用され、炎症阻
害（抗炎症）活性に関する化合物の試験管テストを可能
にする。

２（２′−ナフトキシ）−アセトヒドロキシキサム酸を
１０匹のラットに対して経口的に、２００ｍ９７ｋ１７
の用量で、同時に動物あたり０．１ｍｌの１係カラゲー
ニン溶液を与えながら投与した。この投与後に、段階的
に脚の浮腫の寸法を測定し、対照グループと比較した。

その際に下記の結果が得られた。

ｆｉ５：　　　２（２’−ナフトキシ）−アセトヒドロ
キザム酸によるカラゲーニン浮腫の阻害 ２　　　　　　　　　　　　　　２７．３３　　　　　
　　　　　　　　　２０．２＋４　　　　　　　　　　
　　　　３５．３＋＋５　　　　　　　　　　　　　　
２１．４＋→−Ｐ　＜　０．０１による有効値 ＋　Ｐ（０，０５による有効値 例１０ モルモットのヒスタミンｄ発気管支収縮の阻害（生体内
） モルモットにおいて人工的に起された喘息が人間の気管
支喘息における挙動を適当に反映することは文献から十
分に知られている。それ故に、式Ｉの化合物の抗喘息作
用の実験的確認のため、以下において下記の動物モデル
すべてを利用した。

下記において６匹のメスモルモットについてサルチルヒ
ドロキサム酸（ＳＲＡＭ　＞によって代表的実験を実施
した。ＳＨＡＭを９５■／ｋｇ（体Ｎ）の用量で使用し
た。この用量は、急性毒性（ＬＤ５□−値）として報告
された値よりもＨＪ倍低い。

動物に対して、ウレタン麻酔ののち、可撓性カテーテル
を右頚静脈の中に挿入し両足した。気骨切開ののち、呼
吸のため気管カニユーレを挿入した。パブロン（Ｐａｖ
ｕｌｏｎ　）による筋肉弛緩ののち、ボデイプレシスモ
グラフ（Ｂｏｄｙ−Ｐｌｅｔｈｖｓｍｏｇｒａｐｈｅｎ
　）の甲で機械的呼吸を行ったｊ１６ｒｎ＋ｎ、Ｉ／Ｅ
＝１／１、Ｐｌ−２０硼Ｈ２０ＭＵＬＬＥＲほか（１，
９７６年）、０ＤＤＯＹほか（１９８２年）］。

外部に引出された気管カニユーレ上の肉カニユーレを介
して、肺タコグラフを用いて、呼吸ごとの呼吸容積を測
定し、別個に積算し、光学レコーダを用いて記録した。

パラメータを記録しながら３分間の安静呼吸したのち、
３匹の動物に対してそれぞれ２．５ｍｌのＳＲＡＭ浴液
（等張、３７℃、０．Ｉ　Ｍ　）を静脈注射した。（Ｓ
ＲＡＭは試験の直前に、水中に加熱しながら俗解され、
この浴液を３７°水浴の中で急速に急冷した）。

さらに５分間の観察ののち、最大の気管支けいれんを生
じるため、５μｇｅｍ（体Ｎ）のヒスタミンを静脈注射
した。さらに５分間ののち５０μｇ／ｍ（体重）のヒス
タミンを静脈注射した。これは経験的にみて、はぼ完全
な気管支けいれんを生じたｃ″ザイレンスチエスト　）
。さらに５分間、呼吸容量を記録したのち、試験を終了
した。

３匹の対象グループの動物に対して、同じ試験期間中に
、ＳＲＡＭの代わりに２．５ｍｌの等張ＮａＣｌ−溶液
？投与した。

試験結果を下記の表に示す。

＼ （５０） 安静値と５分値は５回の呼吸の平均値（６１の偏差）で
ある。

ヒスタミン注射後の値は最小容量の呼吸量を示す（注射
後３〜５呼吸）。

測定データから下記の結論を下すことができる。

■）体重３７０ｇ〜５５０　ｇの前記の大きさのモルモ
ットの場合、２．５ｍ１３の静脈注射は明らかに血行ま
たは呼吸機能に対して顕著な作用を示さない。

２）静脈注射後に呼吸容敏のわずかの増大が生じた。こ
れは１それ自体“一定の気管支拡張作用を示すものと思
われる。

３）　　ＳＲＡＭで処置された動物は、種々の容量のヒ
スタミン注射後に、対照グループの動物よりも少ない気
管支けいれんをもって反応した。

４）　　ＳＨＡＭ処置された動物の場合ヒスタミン誘発
けいれんの自発的鎮静は対象グループの動物よりも明ら
かに速くまた太き（生じた。

出願人代理人　　猪　股　　　　清 第１頁の続き ０発　明　者　ユルゲン・スラブケ ドイツ民主共和国１０５５ベルリン ・コルビツーシュトラーセ４１ ０発　明　者　ハルトムード・キューンドイツ民主共和
国１０３５・ベルリ ン・ペテンコーフエルシュトラ ーセ３９ ０発　明　者　サムエル・ミトヤ・ラボボルトドイツ民
主共和国１１１０ヘルリン ・キュツクホフーシュトラーセ ５ ０発　明　者　ディーター・ツアンケ ドイツ民主共和国１５０２ポツダ ムーバベルスバーグ・ハンス− マルヒビツアーリング２９ ０発　明　者　ホルスト・リュール ドイツ民主共和国１３００エベルス バルデ・ゲオルクーヘレベーク ・シュトラーセ８ ドイツ民主共和国１１５６ベルリン °レーニンアレー２１８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中のＲ２が炭素原子数３〜１０の直鎖もしくは分枝
   のアルキル基、フェニル基または置換フェニル基である
   ときｎが１であり、Ｒ２が水素であるときｎが４〜９で
   ある） ２、　対応スるカルボン酸エステルまたは対応するカル
   ゼン酸アミドと、ヒドロキシルアミンまたはその塩とか
   ら塩基性媒体中で下記一般式のω（２′−ナフトキシ）
   −アルキルヒドロキサム酸またはその塩を製造するにあ
   たって、前記対応するカルボン酸エステルまたは前記対
   応するカルゼン酸アミドを使用し、溶媒の種類に応じて
   ２＋１”０〜１００℃の範囲の反応温度を選択し、所望
   により、得られた下記一般式の化合物を無機塩基によっ
   てその塩に転化することを特徴とするω（２′−ナフト
   キシ７ンーアルキルヒドロキサム酸またはその塩の製造
   法。 （式中のＲ２が炭素原子数３〜１０の直鎖もしくは分枝
   のアルキル基、フェニル基または置換フェニル基である
   ときｎが１であり、Ｒ２が水素であるときｎが４〜９で
   ある）