CN1315858A - 新型过敏性疾病的治疗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的药物特征是含有氧肟酸衍生物作为有效成份,对治疗和/或预防过敏性、特别是Ⅰ型以及/或Ⅳ型等过敏性疾病有效。另外,该药物对炎症、鼻炎、结膜炎、支气管哮喘、特应性皮炎(皮炎、肠炎等)、过敏性消化道炎症具有治疗和/或预防活性。使用该药物,通过(A)抑制淋巴细胞等血细胞的细胞基团在患部的增殖;以及/或(B)抑制由于淋巴细胞等血细胞向患部移动、浸润或聚集等产生的炎症症状;以及/或(C)抑制淋巴细胞等血细胞、朗格尔汉斯细胞、树状细胞等细胞的病态生理学机能;以及/或(D)使抗体、特别是血浆中IgE的量降低或抑制其产生,用来治疗和/预防该患部的疾病或病理状态。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗过敏剂、抗炎剂，以及用于预防和治疗从支气管哮喘、过敏性消化道疾病、过敏性鼻炎、特应性疾病以及过敏性结膜炎等组成的组中选择的疾病的药物，其特征是以通式(I)的化合物以及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份。另外，本发明涉及得到抗过敏作用、抗炎症作用、和/或与它们相关连的生理或生物学反应的正常化作用或预防和/或治疗支气管哮喘、过敏性消化管炎、过敏性鼻炎、特应性疾病和结膜炎作用的方法，所说的方法是使用从通式(I)的化合物及其制药学上允许的盐和溶剂化物中选出的至少一种。
背景技术
过敏反应按反应形态分类为I型、II型、III型和IV型，古典的分类是根据被抗原再致敏后直至发病为止的时间，将I型、II型、III型称为即时型过敏，将IV型称为迟延型过敏。
I型过敏与IgE抗体有关，称为过敏型变态反应，包括支气管哮喘、特应性疾病(皮炎、肠炎等)、花粉症等过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、食物过敏等。
II型过敏称为细胞伤害型或细胞溶解型过敏、或机能亢进型过敏，与起因于血液不适合输血的组织障碍、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少症、重症肌无力、甲状腺中毒等疾病的发病有关。也就是说，针对外来抗原或自身抗原产生的IgG抗体或IgM抗体与靶细胞结合，补体或吞噬细胞被活化，结果靶细胞被阻碍。或者，细胞表面的受体等自身抗原与抗体结合，由此抗体被误认为受体的配体，或该抗体妨碍了本来特应性配体与受体的结合，使生物体组织的机能亢进或抑制，恒常性陷入混乱。
III型过敏被称为免疫复合型或局部过敏坏死型过敏，血清病、急性肾小球肾炎、狼疮性肾炎、过敏性肺炎等是主要疾病。血液中的IgG抗体或IgM抗体与可溶性抗原结合形成免疫复合体，使组织等沉着，其结果是伴随补体或吞噬细胞的活化的组织障碍。
IV型过敏又被称为迟延型或细胞媒介型过敏，包括接触性皮炎、金属过敏、结核菌素反应等，炎症症状是感染抗原24-72小时后出现红斑、硬结。
自古以来医学上一直持续地对炎症进行研究，留下了许多未被解决的问题，对于其概念、定义、范围设定有很多异议。在病理学上，炎症表现出发红、肿胀、热感、疼痛和机能障碍等状态，目前所说的炎症是指细胞或组织损伤时宿主对侵袭的应答表现，对缺损性侵袭的再生反应，对破坏性侵袭的修复反应，对感染性侵袭的防御反应。这种侵袭即有外因性的也有内因性的，对于宿主来说是必须排除的异物。
支气管哮喘是气管的慢性炎症性疾病。气管炎症伴随气管反应性的亢进，由于种种刺激而引起可逆性的气管闭塞，有喘鸣、呼吸困难等症状。支气管哮喘的特征在组织学上是气管炎症，在免疫学上是在很多患者中常见的对环境抗原的IgE抗体的存在，在生理学上是气管反应性的亢进，临床表现为发作性的呼吸困难、喘鸣、可逆性的气管收缩。其发病一般认为是与I型过敏有关，但也有报告说在哮喘的慢性化、难治化方面，气管炎症的阶段与IV型过敏有关。支气管哮喘的根治很难，而且发作时很严重，多要经过危险时期，因此目前迫切要求确立一种有效的治疗方法。
特应性皮炎是特有的皮炎，以特应性因素为背景发病，是一种慢性病。特应性皮炎与小儿过敏性支气管哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏性疾病同样，血中IgB抗体值明显增高，显示出可能与I型过敏有关，但单纯以I型过敏也不能解释的问题点也很多，病理组织学上皮肤的变化与作为IV型过敏的过敏性接触性皮炎非常类似，可以说是I型和IV型过敏复杂交织的疾病。其症状是，乳儿期在颜面、头、耳廓等出现与湿疹相似的皮疹，在头部、眉毛部出现附着黄白色皮痂的红斑。有时在体干、四肢也发生伴随落屑的红斑，在体干发生干燥性湿疹或在四肢屈侧出现皮疹等。在小儿期，主要是有以下2种症状：(1)体干尤其是背部经常发生干燥性湿疹，(2)四肢屈侧或颈部经常发生苔癣化皮疹。在青春期或成人期的该病状经常成为无法自然治愈的重症。
这些病态的病因尚未充分查明，但一般认为是与患者本身的体质要素有关，如：(1)皮肤组织中伴随脂质代谢异常的皮肤屏障的破绽，(2)容易产生IgE的体质，(3)相对于过敏原而产生抗体。
用硬且钝的物体擦过特应性皮炎患者的苔癣化皮疹或干燥性湿疹的病变部皮肤的端部，不出现普通健康人出现的红色皮肤的描记线，相反却出现由血管收缩引起的贫血性白线(白色皮肤描记症)。如果在皮内注射乙酰胆碱或醋甲胆碱，则患者的病变部位出现苍白斑，而不出现普通健康人出现的红斑。这种特应性皮炎是慢性的，很难治愈，今年该类病例有增加的倾向，需求确立一种安全有效的治疗方法。
过敏性结膜炎是由过敏反应引起的结膜炎症，主要由I型的过敏反应引起，但也有由IV型过敏反应引起的。花粉、虱子、灰尘、真菌、动物的毛或头皮等作为抗原，经常有眼部的瘙痒感，也有结膜充血或眼脂等，合并角膜上皮障碍后，导致异物感、眼痛、流泪、视力低下等各种症状。
过敏性鼻炎的三个主要特征是，因过敏反应而频繁打喷嚏，水样鼻涕过多，鼻塞，还伴随有鼻咽头、眼等的瘙痒感，全身倦怠感。合并哮喘、过敏性结膜炎、特应性皮炎等其他特应性疾病的病例也不少。
过敏性消化道炎是指对于食品中含有的抗原而引起的消化道表面上的炎症和/或全身性的过敏症状。其表现主要是，腹痛、痢疾、呕吐、或引起口周边或口腔内、肛门周边部的炎症。为了使这些患者过上正常的生活，必须确定成为抗原的某种物质，然后再从食品(经口摄取的)中除去。在其他的过敏性疾病中(特应性皮炎等)也可能引起过敏性消化道炎，此时除去抗原也同样重要。但是，从食品或环境中完全除去抗原是非常困难的，所以期望开发一种安全、有效的治疗药。
基质金属蛋白酶(MMP)类是形成族的一组中性蛋白酶，在活性中心有Zn2+。在伴随组织破坏的疾病中的基质分解中，MMP类起着重要的作用，目前为止已知有17种MMP。由MMP类引起的细胞外基质的破坏是迟延伴随组织破坏的难治性疾病的治愈的主要原因之一。该MMP的活性受下列因素的控制：(1)基因水平的表达调节，(2)从潜在型向活性型蛋白酶变换的调节，(3)作为内在性MMP抑制剂的TIMP类产生的酶活性的调节。这种MMP活性的上升导致MMP和内在性抑制剂的量的不均衡的结果。例如，与MMP类导致的细胞外基质的破坏等相关联，有报告说这些TIMP类与风湿性关节炎、关节病、皮肤溃疡、肿瘤细胞的转移等有关。
但是，MMP阻碍剂和/或具有与MMP阻碍剂类似结构的化合物或天然物(包括片断)对于过敏疾病、特别是I型和/或IV型过敏、炎症、支气管哮喘、或特应性皮炎等特应性疾病等有效的报告还没有。
过敏性疾病的药物治疗使用抗过敏剂、肾上腺皮质激素、抗组胺剂等。但是，抗过敏剂或抗组胺剂等对于I型过敏中的组胺等化学介质造成的初期过敏反应有效，但无法期待从其作用机理方面对细胞媒介性慢性炎症有效。另外，肾上腺皮质激素成为少数的对细胞媒介性过敏反应相的治疗药，但对其治疗产生抗性的物质有很多。肾上腺皮质激素如果长期使用的话，引起皮肤的脆弱化(菲薄化)、免疫抑制、或生物体内的肾上腺皮质激素的分泌抑制等，称为重度的副作用，由于出现激素依存性现象，所以很难一下子中断治疗或中止，临床上有很多不便。有支气管哮喘或特应性疾病、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、食物过敏、炎症性皮肤疾病的患者特别是成人患者最近有增加的倾向，所以迫切期望对急性、亚急性和/或慢性炎症反应、特别是I型和/或IV型过敏疾病发挥广泛效果的安全的新型药剂。
金属蛋白酶抑制剂与MMP类引起的细胞外基质的破坏有关，也有与肿瘤细胞的转移或关节病等有关的报告，但还没有有关对过敏疾病、炎症、支气管哮喘或特应性疾病等病状有效的报告。
支气管哮喘是发作时发生喘鸣和呼吸困难的疾病，不发作时基本上正常的肺机能在哮喘发作时称为重症，降低1秒量或1秒率，表现出闭塞性换气障碍，呼吸抵抗上升，肺的伸缩率降低，肺活量减少等。特别是慢性支气管哮喘中，支气管平滑肌收缩，气管粘膜发生炎症、肥厚、浮肿、粘液分泌亢进等，导致呼吸抵抗增大，在重症例中，因气管闭塞引起窒息死亡的情况有很多。此时作为救急治疗剂；一般是使用支气管扩张剂(β-刺激剂或茶碱等)。有关金属蛋白酶抑制剂，如上所述，目前为止还完全没有有关针对炎症性浮肿的治疗效果的具体实证报告，而且到目前为止也完全不知道起因于支气管哮喘的窒息死亡是能够预防的。
发明的公开
本发明人等着眼于具有金属蛋白酶阻碍活性的氧肟酸衍生物对炎症性浮肿的阻碍作用，进行了锐意的研究，结果开发了利用该氧肟酸衍生物的有效的抗过敏剂如I型和/或IV型等过敏的预防和/或治疗剂，以及炎症的预防和/或治疗剂。另外，本发明人等利用具有金属蛋白酶阻碍活性的氧肟酸衍生物，验证了其实际上是如何在各种炎症模型试验动物内发挥药理作用的，以及安全性等性质，也就是说实证了没有体重减少、皮肤菲薄化、给药中断和/或中止后的反弹现象，另外还发现了可以在临床上使用，从而完成了本发明。
本发明人还发现，本发明的氧肟酸衍生物对于起因于气管狭窄或气管闭塞的换气障碍(特别是导致死亡)也很有效，所说的气管狭窄或气管闭塞在急性重症支气管哮喘发作时很常见，本发明还提供了针对这些疾病的治疗方法。
本发明的在于提供利用以本发明的氧肟酸衍生物为主要的有效成份的药物组合物治疗或降低症状和/或预防细胞媒介性炎症疾病或I型和/或IV型的过敏性疾病的手段。
特别是，利用以本发明的氧肟酸衍生物为有效成份的药物组合物，可以治疗或减轻和/或预防性治疗支气管哮喘(包括慢性)、特应性皮炎、花粉症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性消化道炎、食物过敏、炎症性皮肤疾病等。该药物组合物具有治疗或改善、预防和/或治疗慢性化的支气管哮喘急性恶化时常见的气管狭窄或气管闭塞等症状的优良特性。
即，本发明提供了：
(1)过敏性疾病的预防和/或治疗剂，其特征是含有从由通式
〔1〕记载的化合物及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的
组中选择的至少一种物质为有效成份。
通式(I)
式中，R1表示氢原子、可以被取代的芳烷基、具有3个取代基的甲硅烷基、四氢吡喃基、可以被取代的芳烷氧基羰基、可以被取代的烷氧羰基、可以被取代的烷基、或羟基的保护基；
R2表示氢原子、可以被取代的芳烷氧基羰基、可以被取代的烷氧羰基、9-芴基甲氧羰基、或氨基的保护基；
R3表示氢原子、羟基、可以被取代的烷基、或可以被取代的芳烷基；
R4表示可以被取代的烷基、或可以被取代的芳烷基；
R5表示-OR9或
R9表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的芳烷基、或羧基的保护基；
R10和R11可以相同也可以不同，表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的杂环基、或氨基的保护基；或R10和R11与相连的氮原子一起表示可以被取代的杂环基；
R6表示氢原子、羟基、氨基、或-X-Y基；
X表示氧原子、可以被取代的(C1-C6)烷撑、或可以被取代的苯撑；
Y表示-A-B基或-B基；
A表示可以被取代的(C1-C6)烷撑、氧原子、硫原子、亚氨基、或可以被取代的(C1-C6)烷撑亚氨基；
B表示氢原子、氨基、脒基、酰基亚氨酰基(acyl imidoyl)、可以被取代的咪唑基、可以被取代的乙内酰脲-1-基、可以被保护的双膦酰基甲基、可以被保护的吡喃葡萄糖基(glucopyranosyl)、或可以被保护的双膦酰基羟甲基；
R7表示氢原子、羟基、可以被取代的烷基、或可以被取代的芳烷基；
R8表示氢原子、羟基、可以被取代的烷基、或可以被取代的芳烷基；
(2)上述(1)记载的药物，其特征是对由于过敏反应产生的炎症具有预防和/或治疗作用；
(3)上述(1)或(2)记载的药物，其特征是用于预防和/或治疗I型过敏反应性疾病；
(4)上述(1)或(2)记载的药物，其特征是用于预防和/或治疗IV型过敏性疾病；
(5)上述(1)或(2)记载的药物，其特征是通过使血中抗体价减少或抑制抗体的产生，来预防和/或治疗过敏性疾病；
(6)上述(1)、(2)或(5)记载的药物，其特征是通过使血中IgE含量减少或抑制IgE的产生，来预防和/或治疗过敏性疾病；
(7)支气管哮喘的预防和/或治疗药物，其特征是含有从上述通式(I)〔式中，R1-R8与上述(1)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份；
(8)上述(7)记载的药物，其特征是用于预防和/治疗慢性支气管哮喘；
(9)过敏性鼻炎的预防和/或治疗药物，其特征是含有从上述通式(I)〔式中，R1-R8与上述(1)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份；
(10)特应性疾病的的预防和/或治疗药物，其特征是含有从上述通式(I)〔式中，R1-R8与上述(1)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份；
(11)上述(10)记载的药物，其特征是用于预防和/或治疗特应性皮炎；
(12)过敏性结膜炎的预防和/或治疗药物，其特征是含有从上述通式(I)〔式中，R1-R8与上述(1)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份；
(13)过敏性疾病的预防和/或治疗药物，其特征是含有从通式(I)〔式中，R1-R8与上述(1)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份，可以减轻即时型、迟延型以及/或超迟延型过敏性疾病的症状；
(14)过敏性消化道炎症的预防和/或治疗药物，其特征是含有从通式(I)〔式中，R1-R8与上述(1)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份。
(15)在上述(1)-(14)记载的制剂中，上述通式〔I〕中，
R1和R2表示氢原子；
R3表示氢原子、(C1-C9)烷基、(C3-C7)环烷基取代(C1-C4)低级烷基、羟基、氨基取代(C1-C6)烷基、苯基(C1-C4)低级烷基、胍基取代苯基(C1-C4)低级烷基、氨基取代苯基(C1-C4)低级烷基、羧基取代苯基(C1-C4)低级烷基、氨基甲酰基取代苯基(C1-C4)低级烷基、羟基取代苯基(C1-C4)低级烷基、被胍基取代(C1-C4)低级烷基所取代的苯基(C1-C4)低级烷基、被可以被保护的氨基取代(C1-C4)低级烷基所取代的苯基(C1-C4)低级烷基、被羟基取代(C1-C4)低级烷基所取代的苯基(C1-C4)低级烷基、(C1-C4)低级烷氧羰基取代苯基(C1-C4)低级烷基、(C1-C4)低级烷基亚氨基取代(C1-C6)烷基、(C1-C4)低级酰基亚氨酰基亚氨酰基取代的(C1-C6)烷基、芳甲基亚氨基取代(C1-C6)烷基、被含有氮原子的杂环所取代的(C1-C4)低级烷基亚氨基取代(C1-C6)烷基、被含有氮原子的杂环所取代的(C1-C4)低级烷基、含有氧原子的直链或支链(C1-C8)烷基、被芳基磺胺取代(C1-C4)低级烷基所取代的苯基(C1-C4)低级烷基、被烷基磺胺取代(C1-C4)低级烷基所取代的苯基(C1-C4)低级烷基、被(C1-C4)低级烷基亚氨基取代(C1-C4)低级烷基所取代的苯基(C1-C4)低级烷基、芳氧基取代(C1-C4)低级烷基、或羟基取代(C1-C8)烷基；
R4表示(C3-C9)烷基、羟基取代(C3-C8)烷基或可以被取代的芳基(C1-C4)低级烷基；
R5表示-OR9或
R9表示氢原子、(C1-C16)烷基、卤原子取代(C1-C16)烷基、羟基取代(C1-C16)烷基、(C1-C10)烷氧基取代(C1-C10)烷基、氨基取代(C1-C16)烷基、单(C1-C6)烷基氨基取代(C1-C16)烷基、二(C1-C6)烷基氨基取代(C1-C16)烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基取代(C1-C6)烷基、(C2-C16)链烯基、(C2-C16)炔基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基氧基取代(C1-C6)烷基、(C2-C7)烷酰氧基取代(C1-C6)烷基、含有3个取代基的甲硅烷基、或邻苯二甲酰亚胺基取代(C1-C6)烷基；
R10表示(C1-C4)低级烷基、(C3-C7)环烷基、单或二(C1-C4)低级烷基氨基取代(C1-C4)低级烷基、羧基取代(C1-C4)低级烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、双膦酰基羟甲基取代(C1-C11)烷基、四苄基双膦酰基羟甲基取代(C1-C11)烷基、或含有氮原子的杂环；
R11表示氢原子；
R6表示氢原子、羟基、氨基、或-X-Y基；
X表示氧原子、(C1-C6)烷撑、或苯撑；
Y表示-A-B基或-B基；
B表示氢原子、氨基、脒基、(C1-C4)低级酰基亚氨酰基、可以被取代的亚氨苄基、双膦酰基甲基、四(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基、三(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基、双膦酰基羟甲基、四苄基双膦酰基羟甲基、(C1-C4)低级烷基取代乙内酰脲-1-基、(C1-C4)酰基取代吡喃葡萄糖基、吡喃葡萄糖基、或(C1-C4)低级烷基取代咪唑-3-基；
A表示(C1-C4)低级烷撑、亚氨基、或(C1-C4)低级烷撑亚氨基；
R7表示氢原子、或(C1-C4)低级烷基；
R8表示氢原子、或(C1-C4)低级烷基。
(16)在上述(1)-(15)记载的制剂中，上述通式〔I〕中，
R1和R2表示氢原子；
R3表示氢原子、羟基、甲基、异丁基、氨基丙基、苯丙基、胍基苯丙基、氨基苯丙基、羟基苯丙基、羧基苯丙基、氨基甲酰基苯丙基、氨基甲基苯丙基、胍基甲基苯丙基、羟甲基苯丙基、氨基甲基苄基、甲苯磺胺甲基苄基、甲烷磺胺甲基苄基、异丁基亚氨基甲基苄基、邻苯二甲酰亚胺基甲基苄基、苯氧基乙基、氨基戊基、乙酰亚氨酰基亚氨酰基戊基、异丁基亚氨基戊基、吡啶基甲基亚氨基戊基、甲氧羰基苯基丙基、乙氧基乙氧基乙基、羟基辛基、丁氧基乙基、异丁氧基乙基、吗啉代丙基、(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)、环己基丙基、异丙基亚氨基甲基苄基、异丙基亚氨基戊基、或哌啶基丙基；
R4表示萘甲基、苯丙基、异丁基、叔丁基、异丙基、或羟基辛基；
R5表示-OR9或
R9表示氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正己基、正戊基、新戊基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、金刚烷基、2，2，2-三氯乙基、2-氯乙基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、2-甲氧基乙氧基乙基、2-氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、环己基、环己基甲基、烯丙基、肉桂基、2-丙炔基、苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、三苯甲基、二苯甲基、乙酸基甲基、乙酸基乙基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、或邻苯二甲酰亚胺基甲基；
R10表示甲基、环丙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、2-羧乙基、2-羟乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、6，6-双膦酰基-6-羟基己基、四苄基6，6-双膦酰基-6-羟基己基、哌啶基或吗啉基；
R11表示氢原子；
R6表示氢原子、羟基、氨基、或-X-Y基；
X表示氧原子、亚甲基、乙撑基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、或苯撑；
Y表示-A-B基或-B基；
B表示氨基、脒基、乙酰亚氨酰基、丙酰亚氨酰基、亚氨苄基、双膦酰基甲基、四乙基双膦酰基甲基、三乙基双膦酰基甲基、四甲基双膦酰基甲基、三甲基双膦酰基甲基、双膦酰基羟甲基、四苄基双膦酰基羟甲基、3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、四乙酰基吡喃葡萄糖基、吡喃葡萄糖基、或2-甲基咪唑-3-基；
A表示亚氨基、甲撑亚氨基或甲撑；
R7表示氢原子、或甲基；
R8表示氢原子、或甲基。
(17)在上述(1)-(16)记载的制剂中，上述通式〔I〕中，
R1和R2表示氢原子；
R3表示氢原子、羟基、甲基、异丁基、氨基丙基、苯丙基、胍基苯丙基、羧基苯丙基、氨基甲酰基苯丙基、氨基甲基苯丙基、胍基甲基苯丙基、氨基甲基苄基、甲苯磺胺甲基苄基、甲烷磺胺甲基苄基、异丙基亚氨基甲基苄基、邻苯二甲酰亚胺基甲基苄基、苯氧基乙基、乙酰亚氨酰基亚氨酰基戊基、异丙基亚氨基戊基、吡啶基甲基亚氨基戊基、甲氧羰基苯基丙基、环己基丙基；
R4表示萘甲基、异丁基、异丙基；
R5表示-OR9或
R9表示氢原子、甲基；
R10表示甲基、环丙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、2-羟乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、哌啶基或吗啉基；
R11表示氢原子；
R6表示氢原子、氨基、或-X-Y基；
X表示氧原子、亚甲基、乙撑基、三亚甲基、苯撑基；
Y表示-A-B基或-B基；
B表示氨基、脒基、乙酰亚氨酰基、丙酰亚氨酰基、四乙基双膦酰基甲基、三乙基双膦酰基甲基、四甲基双膦酰基甲基、三甲基双膦酰基甲基、3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、四乙酰基吡喃葡萄糖基、吡喃葡萄糖基；
A表示亚氨基、甲撑亚氨基或甲撑；
R7和R8表示氢原子。
(18)在上述(1)-(17)记载的制剂中，上述通式〔I〕中，
R1和R2表示氢原子；
R3表示可以被取代的芳烷基；
R4表示可以被取代的烷基；
R5表示-OR9或
R9表示氢原子、可以被取代的烷基或可以被取代的芳烷基；
R10表示可以被取代的烷基；
R11表示氢原子；
R6表示可以被取代的芳烷基、可以被取代的芳基、或可以被取代的烷基；
R7和R8表示氢原子。
(19)在上述(1)-(14)记载的制剂，其特征是含有从由通式〔1〕记载的化合物或其立体异构体及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质为有效成份，通式(I)中，
R1表示氢原子或羟基保护基；
R2表示氢原子或氨基保护基；
R3表示氢原子、羟基、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基；
R4表示未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基；
R5表示-OR9或
R9表示氢原子、未取代或取代的(C1-C16)烷基、未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基；
R10和R11可以相同或不同，表示氢原子、未取代或取代的(C1-C11)烷基、(C3-C6)环烷基或杂环；
R6表示氢原子、羟基、氨基或-X-Y；
X表示氧原子、(C1-C6)烷撑基或苯撑基；
Y表示-A-B基或-B基(在此，A表示(C1-C6)烷撑、亚氨基或(C1-C6)烷撑基亚氨基；B表示氢原子、氨基、脒基、酰基亚氨酰基、未取代或取代的咪唑基、未取代或取代的乙内酰脲-1-基、可以被保护的双膦酰基甲基、可以被保护的吡喃葡萄糖基或可以被保护的双膦酰基羟甲基)；
R7表示氢原子、羟基、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基；
R8表示氢原子、羟基、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基。
(20)上述(19)记载的制剂中，通式〔1〕中
R1和R2表示氢原子；
R3表示氢原子、羟基、甲基、异丁基、氨基丙基、3-苯丙基、对胍基苯丙基、对氨基苯丙基、对羟基苯丙基、对羧基苯丙基、间羧基苯丙基、对氨基甲基苯丙基、对胍基甲基苯丙基、对羟甲基苯丙基、对氨基甲基苄基、间氨基甲基苄基、邻氨基甲基苄基、对甲苯磺胺甲基苄基、对甲烷磺胺甲基苄基、对异丁基亚氨基甲基苄基、对邻苯二甲酰亚胺基甲基苄基、苯氧基乙基、邻氨基甲基苯丙基、氨基戊基、乙酰亚氨酰基亚氨酰基戊基、异丁基亚氨基戊基、(吡啶-4-基)甲基亚氨基戊基、对甲氧羰基苯基丙基、乙氧基乙氧基乙基、8-羟基辛基、正丁氧基乙基、异丁氧基乙基、间甲氧羰基苯丙基、对氨基甲酰基苯丙基、吗啉代丙基或哌啶基丙基；
R4表示异丁基、叔丁基、异丙基、或8-羟基辛基；
R5表示-OR9或
R9表示氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正己基、正戊基、新戊基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、金刚烷基、2，2，2-三氯乙基、2-氯乙基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、2-甲氧基乙氧基乙基、2-氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、环己基、环己基甲基、烯丙基、肉桂基、2-丙炔基、苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、三苯甲基、二苯甲基、乙酸基甲基、乙酸基乙基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、或邻苯二甲酰亚胺基甲基；
R10表示甲基、环丙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、2-羧乙基、2-羟乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、6，6-双膦酰基-6-羟基己基、四苄基6，6-双膦酰基-6-羟基己基、哌啶基或吗啉基；
R11表示氢原子；
R6表示氢原子、羟基、氨基、或-X-Y基；
X表示氧原子、亚甲基、乙撑基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、或苯撑；
Y中的-B表示氨基、脒基、乙酰亚氨酰基、丙酰亚氨酰基、亚氨苄基、双膦酰基甲基、四乙基双膦酰基甲基、三乙基双膦酰基甲基、四甲基双膦酰基甲基、三甲基双膦酰基甲基、双膦酰基羟甲基、四苄基双膦酰基羟甲基、3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、四乙酰基吡喃葡萄糖基、吡喃葡萄糖基、或2-甲基咪唑-3-基；
当Y表示-A-B时，A表示亚氨基、甲撑亚氨基或甲撑；
R7表示氢原子、或甲基；
R8表示氢原子、或甲基。
在上述通式〔1〕的化合物中，如下列式中带有*标记的表明存在光学活性碳原子。在本发明的化合物的概念中，除包括上述〔1〕记载的化合物的几何异构体、立体异构体、各光学活性异构体、消旋体、互变异构体以外，还包括它们的代谢衍生物。
本发明优选的形式之一，例如是在上述化合物(I’)中标有*的光学活性碳原子中，(1)和(4)的碳原子为R构型或S构型、(2)的碳原子为R构型、且(3)的碳原子为S构型。
本发明的其他形式为，
(21)一种过敏性疾病的预防和/或治疗药物，其特征是含有从由通式(I-1)表示的化合物及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质为有效成份。
通式(I-1)
式中，R1～R3、R5及Y与上述〔1〕记载的意义相同，其中R3优选氢原子、羟基、或可以被取代的芳基(C1-C6)烷基；当Y为-A-B基时-A-中特别优选(C1-C6)烷撑基、(C1-C6)烷撑亚氨基、或亚氨基；-B基中特别优选如氢原子、氨基、乙酰亚氨酰基、丙酰亚氨酰基、亚氨苄基、脒基或双膦酰基甲基；当Y为-B基时，-B中特别优选乙酰亚氨酰基、丙酰亚氨酰基、亚氨苄基或脒基；Ra表示氢原子或与上述〔1〕中取代基X中可以被取代的苯撑基的取代基具有相同的意义。
(22)上述(21)记载的药物，其特征是对由于过敏反应产生的炎症具有预防和/或治疗作用；
(23)上述(21)或(22)记载的药物，其特征是用于预防和/或治疗I型过敏反应性疾病；
(24)上述(21)或(22)记载的药物，其特征是用于预防和/或治疗IV型过敏性疾病；
(25)上述(21)或(22)记载的药物，其特征是通过使血中抗体价减少或抑制抗体的产生，来预防和/或治疗过敏性疾病；
(26)上述(21)、(22)或(25)记载的药物，其特征是通过使血中IgE含量减少或抑制IgE的产生，来预防和/或治疗过敏性疾病；
(27)支气管哮喘的预防和/或治疗药物，其特征是含有从上述通式(I-1)〔式中，R1-R3、R5、Y及Ra与上述(21)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份；
(28)上述(27)记载的药物，其特征是用于预防和/治疗慢性支气管哮喘；
(29)过敏性鼻炎的预防和/或治疗药物，其特征是含有从上述通式(I-1)〔式中，R1-R3、R5、Y及Ra与上述(21)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份；
(30)特应性疾病的的预防和/或治疗药物，其特征是含有从上述通式(I-1)〔式中，R1-R3、R5、Y及Ra与上述(21)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份；
(31)上述(30)记载的药物，其特征是用于预防和/或治疗特应性皮炎；
(32)过敏性结膜炎的预防和/或治疗药物，其特征是含有从上述通式(I-1)〔式中，R1-R3、R5、Y及Ra与上述(21)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份；
(33)过敏性疾病的预防和/或治疗药物，其特征是含有从通式(I-1)〔式中，R1-R3、R5、Y及Ra与上述(21)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份，可以减轻即时型、迟延型以及/或超迟延型过敏性疾病的症状；
(34)过敏性消化道炎症的预防和/或治疗药物，其特征是含有从通式(I-1)〔式中，R1-R3、R5、Y及Ra与上述(21)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份。
本发明的其他形式为，
(35)一种过敏性疾病的预防和/或治疗药物，其特征是含有从由通式(I-2)表示的化合物及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质为有效成份。
通式(I-2)
式中，R1～R3、R5及Y与上述〔1〕记载的意义相同，〔未取代或取代烷撑〕基的取代基与上述〔1〕中取代基X中可以被取代的苯撑基的取代基具有相同的意义。
(36)上述(35)记载的药物，其特征是对由于过敏反应产生的炎症具有预防和/或治疗作用；
(37)上述(35)或(36)记载的药物，其特征是用于预防和/或治疗I型过敏反应性疾病；
(38)上述(35)或(36)记载的药物，其特征是用于预防和/或治疗IV型过敏性疾病；
(39)上述(35)或(36)记载的药物，其特征是通过使血中抗体价减少或抑制抗体的产生，来预防和/或治疗过敏性疾病；
(40)上述(35)、(36)或(39)记载的药物，其特征是通过使血中IgE含量减少或抑制IgE的产生，来预防和/或治疗过敏性疾病；
(41)支气管哮喘的预防和/或治疗药物，其特征是含有从上述
通式(I-2)〔式中，R1-R3、R5、Y及〔未取代或取代烷撑〕基的取代基与上述(35)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份；
(42)上述(41)记载的药物，其特征是用于预防和/治疗慢性支气管哮喘；
(43)过敏性鼻炎的预防和/或治疗药物，其特征是含有从上述通式(I-2)〔式中，R1-R3、R5、Y及〔未取代或取代烷撑〕基的取代基与上述(35)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份；
(44)特应性疾病的的预防和/或治疗药物，其特征是含有从上述通式(I-2)〔式中，R1-R3、R5、Y及〔未取代或取代烷撑〕基的取代基与上述(35)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份；
(45)上述(44)记载的药物，其特征是用于预防和/或治疗特应性皮炎；
(46)过敏性结膜炎的预防和/或治疗药物，其特征是含有从上述通式(I-2)〔式中，R1-R3、R5、Y及〔未取代或取代烷撑〕基的取代基与上述(35)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份；
(47)过敏性疾病的预防和/或治疗药物，其特征是含有从通式(I-2〔式中，R1-R3、R5、Y及〔未取代或取代烷撑〕基的取代基与上述(35)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份，可以减轻即时型、迟延型以及/或超迟延型过敏性疾病的症状；
(48)过敏性消化道炎症的预防和/或治疗药物，其特征是含有从通式(I-2)〔式中，R1-R3、R5、Y及〔未取代或取代烷撑〕基的取代基与上述(35)记载的意义相同〕表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份。本发明的其他形式，
(49)上述(1)-(48)记载的制剂，其特征是用于减轻急性炎症症状；
(50)上述(1)-(48)记载的制剂，其特征是用于减轻亚急性炎症症状；
(51)上述(1)-(48)记载的制剂，其特征是用于减轻慢性炎症的症状；
(52)上述(1)-(51)记载的制剂，其特征是改善以下的炎症症状，包括
1.由从淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、组织细胞、郎格罕氏细胞等组成的组中选择的细胞引起的症状；
2.淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、组织细胞、郎格罕氏细胞组成的组中选择的细胞向患部移动、浸润及/或聚集，以此为特征的症状；
3.淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、组织细胞、郎格罕氏细胞和其结合的组织成份组成的组中选择的细胞性和/或非细胞性成份在患部增殖。增生/破坏，以此为特征的症状。
(53)上述(1)-(51)记载的制剂，其特征是改善以下症状：
1.由嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和/或巨噬细胞引起的症状；
2.由嗜酸性粒细胞和/或中性粒细胞在气管、鼻腔、皮肤、结膜或肠道引起的症状。
(54)上述(1)-(53)记载的制剂，其特征是改善炎症性浮肿；
(55)上述(7)、(8)、(27)、(28)、(41)和(42)记载的制剂，其特征是改善由于气管闭塞或气管狭窄引起的发绀；
(56)上述(7)、(8)、(27)、(28)、(41)和(42)记载的制剂，其特征是改善由于气管粘液分泌亢进或气管收缩引起的发绀；
(57)上述(1)-(51)记载的制剂，其特征是用于使炎症症状消失或减轻该症状，或用于预防发病；
(58)药物制剂，其特征是含有上述通式〔I〕〔式中，R1-R8与上述〔1〕记载的意义相同〕表示的化合物及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份，并具有以下生物活性：
1.抑制嗜酸性粒细胞和/或中性粒细胞向患部移动、浸润和/或聚集；
2.消除、减轻或预防支气管哮喘和/特应性皮炎的症状；
3.消除、减轻或预防发绀；
4.恢复由于支气管哮喘引起的气管过敏性。
(59)药物制剂，其特征是含有上述通式〔I-1〕〔式中，R1-R3、R5、Y以及Ra与上述〔21〕记载的意义相同〕表示的化合物及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份，并具有以下生物活性：
1.抑制嗜酸性粒细胞和/或中性粒细胞向患部移动、浸润和/或聚集；
2.消除、减轻或预防支气管哮喘和/特应性皮炎的症状；
3.消除、减轻或预防发绀；
4.恢复由于支气管哮喘引起的气管过敏性。
(60)药物制剂，其特征是含有上述通式〔I-2〕〔式中，R1-R3、R5、Y以及〔未取代或取代的烷撑〕基的取代基与上述〔35〕记载的意义相同〕表示的化合物及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份，并具有以下生物活性：
1.抑制嗜酸性粒细胞和/或中性粒细胞向患部移动、浸润和/或聚集；
2.消除、减轻或预防支气管哮喘和/特应性皮炎的症状；
3.消除、减轻或预防发绀；
4.恢复由于支气管哮喘引起恶化的气管过敏性。
(61)上述(1)、(21)或(35)记载的制剂，其特征是改善以下的炎症症状，包括
1.由从淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、组织细胞、郎格罕氏细胞等组成的组中选择的细胞引起的症状；
2.淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、组织细胞、郎格罕氏细胞组成的组中选择的细胞向患部移动、浸润及/或聚集，以此为特征的症状；
3.淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、组织细胞、郎格罕氏细胞和其结合的组织成份组成的组中选择的细胞性和/或非细胞性成份在患部增殖。增生/破坏，以此为特征的症状。
(62)上述(1)、(21)或(35)记载的制剂，其特征是改善以下组中选择的过敏症状，包括
1.由嗜酸性粒细胞引起的过敏症状；
2.由巨噬细胞引起的过敏症状；
3.由中性粒细胞引起的过敏症状；
4.由淋巴细胞引起的过敏症状；
5.由嗜酸性粒细胞和巨噬细胞引起的过敏症状和
6.由嗜酸性粒细胞在气管、鼻腔、皮肤、粘膜或肠道引起的过敏症状。
(63)上述(1)、(21)或(35)记载的制剂，其特征是改善慢性过敏性疾病；
(64)上述(1)、(21)或(35)记载的制剂，其特征是改善超迟延型过敏疾病；
(65)上述(1)、(21)或(35)记载的制剂用于过敏的治疗，其用途包括用于消除过敏症状或减轻该症状，或用于疾病预防；
(66)炎症的预防和/或治疗剂，其特征是含有从由通式〔I〕(式中，R1-R8与上述〔1〕记载的意义相同)表示的化合物，及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质为有效成份；
(67)炎症的预防和/或治疗剂，其特征是含有从由通式〔I-1〕(式中，R1-R3、R5、Y和Ra与上述〔21〕记载的意义相同)表示的化合物，及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质为有效成份；
(68)炎症的预防和/或治疗剂，其特征是含有从由通式〔I-2〕(式中，R1-R3、R5、Y和〔未取代或取代烷撑〕基的取代基与上述〔35〕记载的意义相同)表示的化合物，及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质为有效成份；
(69)上述(66)-(68)记载的制剂，其特征是对过敏反应的炎症具有预防和/或治疗作用；
(70)上述(66)-(69)记载的制剂，其特征是用于减轻急性炎症症状；
(71)上述(66)-(69)记载的制剂，其特征是用于减轻亚急性炎症症状；
(72)上述(66)-(69)记载的制剂，其特征是用于减轻慢性炎症症状；
(73)上述(66)-(72)记载的制剂，其特征是改善以下的炎症症状，包括
1.由从淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、组织细胞、郎格罕氏细胞等组成的组中选择的细胞引起的症状；
2.淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、组织细胞、郎格罕氏细胞组成的组中选择的细胞向患部移动、浸润及/或聚集，以此为特征的症状；
3.淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、组织细胞、郎格罕氏细胞和其结合的组织成份组成的组中选择的细胞性和/或非细胞性成份在患部增殖。增生/破坏，以此为特征的症状。
(74)上述(66)-(72)记载的制剂，其特征是改善从以下组中选择的炎症症状，包括
1.由嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和/或巨噬细胞引起的炎症症状；
2.由嗜酸性粒细胞在气管、鼻腔、皮肤、粘膜或肠道引起的过敏症状。
(75)上述(66)-(69)记载的制剂，其特征是改善炎症性浮肿；
(76)上述(66)-(69)记载的制剂，其特征是用于消除炎症症状或减轻该症状，或用于炎症预防；
本发明的其他形式，
(77)上述(1)-(76)记载的制剂，是适用于经口给药、局部给药或非经口给药的制剂形态；
(78)上述(1)-(77)记载的制剂，可以是经口给药用剂、细胞内给药用剂、组织内给药用剂、静脉内给药用剂、肌肉内给药用剂、皮下给药用剂、腹腔内给药用剂、胸腔内给药用剂、脊髓腔内给药用剂、点滴用剂、注肠剂、经直肠给药用剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂以及皮肤或粘膜涂布用剂；
(79)上述(1)-(78)记载的制剂，可以是溶液制剂、分散制剂、半固体制剂、粉粒体制剂、成型制剂和渗出制剂；
(80)上述(1)-(79)记载的制剂，可以是片剂、包衣片剂、包糖衣片剂、丸剂、糖片、硬胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、植入剂、粉末剂、散剂、颗粒剂、细颗粒剂、注射剂、液体剂、elixir、乳剂、灌注剂、糖浆剂、水剂、乳浊剂、混悬剂、擦剂、洗剂、气雾剂、气溶胶剂、吸入剂、喷雾剂、软膏制剂、硬膏制剂、贴付剂、糊剂、乳膏、油剂、栓剂(例如直肠栓剂)、酊剂、皮肤用水剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、涂布剂、输液剂、用于注射用液体剂的粉末剂、冷冻干燥剂和凝胶调整用品。
通过下面的记载可以使从业者进一步清楚本发明的其它的目的、特点、优点以及相关的观点。但是，以下本发明说明书中包括的内容以及具体的实施例等内容是本发明优选的形式，仅用于进一步解释本发明。通过以下说明和本发明书其它部分所提供的知识，可以使从业者很容易的明白，本说明书揭示的本发明的意图和范围中存在着各种变化和/或改变(或修饰)。由于本说明书引用的所有专利文献和参考文献是用于说明的目的，所以也作为本说明书的一部分内容，在此应加以解释。
在本说明书中使用的〔和/或〕的意思是指存在(1)并列的连接关系和(2)选择的连接关系两种情况，例如使用〔预防和/或治疗〕时说明包括(1)预防以及治疗和(2)预防或治疗两方面含义。其它使用〔和/或〕用语时也同样包括(1)并列的连接关系和(2)选择的连接关系两方面的含义。
附图的简单说明
图1表示小鼠特应性皮炎试验模型中耳廓水肿程度的经时变化。
图2表示小鼠特应性皮炎试验模型中，向炎症部位浸润的白细胞种类、数目及其经时变化。
图3表示遗传性肥大细胞(嗜碱性粒细胞)缺损的变异小鼠和遗传背景相同的含有肥大细胞(嗜碱性粒细胞)的小鼠的耳廓水肿的经时变化。
图4表示遗传性胸腺缺损的变异小鼠和遗传背景相同的含有胸腺的小鼠的耳廓水肿的经时变化。
图5表示经初次致敏后二次致敏引起的耳廓水肿的经时变化。
图6表示对小鼠特应性皮炎试验模型耳廓水肿抑制效果的经时变化。
图7表示对小鼠特应性皮炎试验模型耳廓水肿抑制效果的经时变化。
图8表示对小鼠特应性皮炎试验模型耳廓水肿抑制效果的经时变化。
图9表示对小鼠特应性皮炎试验模型搔抓行为抑制效果的经时变化。
图10表示对小鼠特应性皮炎试验模型体重变化的经时变化。
图11表示对自然发病NG/Jic小鼠过敏性皮炎的效果的经时变化。
图12表示对豚鼠支气管哮喘试验模型的效果。
图13表示对小鼠接触性(IV型)皮炎模型的效果。
图14表示对大鼠过敏性炎症模型(气囊模型(air pouch models))中白细胞浸润的抑制效果。
图15表示对豚鼠过敏性鼻炎模型中鼻腔内抵抗的改善效果。
本发明实施的最佳形式
本发明是关于一种医药组合物，其特征是含有对金属蛋白酶具有阻碍活性的氧肟酸衍生物作为有效成分，用于治疗和/或预防过敏疾病，特别是用于I型和/或IV型等过敏疾病患者的患部或者对I型和/或IV型等过敏敏感患者的特定部位有效，以及关于上述过敏症状治疗和/或预防的方法。进一步详细的说，是关于含有从上述通式(I)表示的化合物以及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成分的抗过敏药物。另外，本发明是关于以含有氧肟酸衍生物为特征的用于减轻所有即时型、迟延型以及超迟延型过敏症状的医药组合物，以及使用该组合物的治疗和/或预防的方法。
本发明涉及支气管哮喘治疗和/或预防剂，其特征是含有本发明的氧肟酸衍生物，特别是上述通式(I)表示的化合物以及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质，以及给予该药物用于治疗和/或预防支气管哮喘的方法。另外，涉及慢性支气管哮喘的治疗和/或预防药物，其特征是含有本发明的氧肟酸衍生物，以及给予该药物用于慢性支气管哮喘的治疗和/或预防的方法。
另外本发明涉及过敏性鼻炎的治疗和/或预防剂，其特征是含有本发明的氧肟酸衍生物(例如上述通式(I)表示的化合物以及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质)作为有效成分，以及给予该药物用于治疗和/或预防过敏性鼻炎的方法。另外本发明涉及特应性疾病(例如特应性皮炎、特应性肠炎等)的治疗和/或预防剂，其特征是含有本发明的氧肟酸衍生物作为有效成分，以及给予该药物用于治疗和/或预防特应性疾病的方法。另外本发明涉及过敏性结膜炎的治疗和/或预防剂，其特征是含有本发明的氧肟酸衍生物作为有效成分，以及给予该药物用于治疗和/或预防过敏性结膜炎的方法。另外本发明涉及过敏性消化道炎的治疗和/或预防剂，其特征是含有本发明的氧肟酸衍生物作为有效成分，以及给予该药物用于治疗和/或预防过敏性消化道炎的方法。另外本发明涉及抗炎药物，其特征是含有本发明的氧肟酸衍生物，特别是上述通式(I)表示的化合物和器制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成分，以及给予该药物用于治疗和/或预防炎症的方法。
另外，本发明提供了具有以下特征的治疗和预防的医药制剂，(A)抑制淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等组成的组中选择的细胞在患部的细胞数量；和/或(B)抑制淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等组成的组中选择的细胞向患部的移动、浸润或聚集；和/或(C)抑制由淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等组成的组中选择的细胞产生的抗体、特别是抑制IgE的产生和/或维持/增大其在血中的含有量；和/或(D)消除、减轻或预防由于气管粘液亢进或气管收缩产生的发绀；和/或(E)预防哮喘死亡等，以及提供了给予该药物制剂用于治疗和/或预防相关疾病或病理状态的方法。
本发明使用的氧肟酸衍生物，含有对MMP族具有抑制活性的化合物，特别是合成化合物，例如上述通式(I)表示的化合物及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质。这些过敏性治疗剂，特别是作为I型和/或IV型等的过敏治疗剂具有很多优良的特性。本发明优选使用的氧肟酸衍生物作为支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性疾病(例如特应性鼻炎、特应性肠炎等)、过敏性结膜炎、过敏性消化道炎、过敏性腹膜炎、各种脏器的炎症等的治疗药物，具有很多优良特性，同时作为这些疾病的预防剂也具有很多的优良特性。
生体内产生的过敏性反应大多具有复杂的多阶段的过程，而且各阶段分别与生体内各种不同的细胞和生理活性因子有关。
确切判断过敏性反应等病理状态下金属蛋白酶阻碍剂实际上是如何作用的，具有何种药理活性和生理活性，以及对何种疾病有效是非常困难的。
以往发现由于IgE媒介性过敏反应产生的炎症反应可分为即时型(抗原致敏后数分钟-60分钟左右出现炎症反应)和迟延型(抗原致敏后24-72小时后发现炎症反应)，但本发明者发现了超迟延型反应，确认了本发明的氧肟酸衍生物对即时型反应、迟延型反应和/或超迟延型反应的炎症症状均有效。
即发现在试验用特应性皮炎模型的过敏反应中，在即时型反应、迟延型反应后，一旦炎症反应等的浮肿症状减轻后，可以再次出现炎症反应，这被称为〔超迟延反应相〕。在试验用特应性皮炎模型中，即时反应相是致敏后1小时出现的耳廓水肿的炎症症状，随后的迟延反应相是致敏后1天再次出现的耳廓水肿的炎症症状。再其后，一旦水肿减轻后，5天后再次出现的耳廓水肿被称为超迟延反应相，确认炎症症状恶化。在本试验系统中，超迟延反应相的峰值出现在7-10日，其炎症症状慢慢减轻。观察各反应相中炎症细胞的变化情况，可以发现迟延反应相中嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等增加，而在超迟延反应相中嗜酸性粒细胞的增加非常显著，另外确认了与肥大细胞，及淋巴细胞特别是T细胞有关。在该超迟延反应相中出现的过敏症状的减轻，推测与嗜酸性粒细胞等向炎症组织浸润、抑制和/或血中IgE抗体价降低有关。本发明的氧肟酸衍生物不仅可以抑制即时型、迟延型的炎症，特别是作为减轻超迟延型炎症症状的预防和/或治疗药有用。另外，对抑制慢性化、难治性的过敏疾病的炎症有用。同样作为抑制急性期、亚急性期过敏性反应炎症的预防药、治疗药有用。
由此观点来看，由于迟延反应相和超迟延反应相呈现出与IV型过敏症的发病机制类似的形式，所以本发明的氧肟酸衍生物不仅对I型过敏有效，而且对与IV型过敏类似的过敏反应的治疗药有用。
本发明的氧肟酸衍生物与已知的过敏反应治疗剂泼尼松龙相比，不会出现体重减少、皮肤变薄和/或给药中断/停止后反弹现象等副作用指标，是比较安全有效的药物。
本发明优选的形式是关于对(i)含有上述通式(I)表示的化合物及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成分、(ii)对抗过敏药物、抗炎症药物、支气管哮喘药物，和治疗过敏性鼻炎、特应性疾病(例如特应性皮炎、特应性肠炎等)、过敏性结膜炎、过敏性消化道炎、过敏性腹膜炎、以及/或各种脏器炎症的医药，以及给予该药物的疾病或疾病状态的治疗和/或预防方法。
上述通式的化合物，特别是通式(I)的化合物的R1、R3、R4和R7-R11中，〔可以被取代的烷基〕可以被1个以上取代基(取代基可以从下面的详细说明中选择)任意取代，可以是直链和支链，优选碳原子数1-20，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、金刚烷基等。
上述通式的化合物，特别是通式(I)的化合物中的R1、R3、R4和R7-R9中，〔可以被取代的芳烷基〕中芳基部分和/或烷撑部分可以被任意1个以上取代基(取代基可以从下面的详细说明中选择)取代。芳基部分的碳原子数优选6-10，更优选6；烷撑部分的碳原子数优选1-8，更优选1-4，该烷撑部分可以是直链或支链烷基。作为代表的芳烷基，例如可以被任意取代的苯基取代(C1-C4)低级烷基(或苯基-(C1-C4)低级烷撑基)，例如三苯甲基、二苯基甲基、苯基、4-甲氧基苯基、烯丙基、肉桂基、苄基、2-或4-硝基苄基、4-溴苄基、4-甲氧基苄基等任意被取代的苄基、任意被取代的苯乙基、任意被取代的苯基丙基(或苯基三甲撑)、萘基丙基(或萘基三甲撑)等。
上述通式(I)的化合物的R1和R2中，〔可以被取代的烷氧羰基〕中〔可以被取代的烷基部分〕，可以从上述R1、R3、R4和R7-R11中〔可以被取代的烷基〕同样的物质中选择，作为该〔可以被取代的烷氧羰基〕例如叔-丁氧羰基等(C1-C6)烷氧羰基。
上述通式(I)的化合物R1和R2中，〔可以被取代的芳烷氧羰基〕中〔可以被取代的芳烷基部分〕，可以从上述的〔可以被取代的芳烷基〕同样的物质中选择，作为该〔可以被取代的芳烷氧羰基〕例如苄氧羰基、2或4-硝基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基等任意被取代的苄氧羰基和任意被取代的苯乙氧羰基等。
上述通式(I)的化合物的R1中〔带有3个取代基的甲硅烷基〕，作为该取代基，例如带有可以被取代的烷基和/或可以被取代的芳基和/或可以被取代的芳烷基。这些取代基中的〔可以被取代的芳烷基〕可以从上述同样的物质中选择。〔可以被取代的烷基〕也可以从与上述R1、R3、R4和R7-R11中的〔可以被取代的烷基〕同样的物质中选择。
另外，该取代基的〔可以被取代的芳基〕可以从与上述R1、R3、R4和R7-R9的〔可以被取代的芳烷基〕的〔芳基部分〕同样的物质中选择，例如苯基、萘基等。作为该〔带有3个取代基的甲硅烷基〕的代表物质，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅烷基等烷基二芳基甲硅烷基等。
上述通式(I)的化合物中的R10和R11中，〔可以被取代的环烷基〕可以被1个以上的取代基(取代基可以从下面的说明中选择)任意取代，可以是单环或二环等的多环的缩合形式物质，碳原子数优选3-10，更优选3-7，最优选3-6，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、〔2.2.1〕双环庚基等。
上述通式(I)的化合物中的R10和R11中，〔可以被取代的杂环基〕可以是饱和或不饱和基团，可以相同也可以不同，可以是含有氮原子、氧原子、硫原予等的单环或二环等的多环的缩合物，可以被1个以上的取代基(取代基可以从下面的说明中选择)任意取代。作为该〔可以被取代的杂环基〕，例如5-、6-、7-员环，代表物质例如咪唑、吡唑、咪唑啉、咪唑烷、吡啶、嘧啶、苯并咪唑、喹唑啉、蝶啶、嘌呤、1，3-二氮杂、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、氮杂、吲哚、喹啉、异喹啉、吗啉、哌嗪等。当R10和R11和与此结合的氮原子一起形成〔可以被取代的杂环基〕时，这些基团可以是含有氮原子的单环式基团，或二环式等的多环缩合的基团，可以是饱和或不饱和物，例如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡啶、四氢吡啶、哌啶、氮杂、吲哚、喹啉、异喹啉、吗啉、哌嗪等。
上述通式(I)的化合物的R1中的〔羟基的保护基〕可以从有机合成领域从业者公知的物质，例如肽合成、青霉素合成、头孢菌素合成、糖合成等领域中使用的物质中选择。该〔羟基保护基〕是通过水处理可以除去的物质、或通过加氢分解可以除去的物质，例如用AlCl3等路易斯酸催化剂可以除去的物质、用锌/乙酸等可以除去的物质、用硫脲可以除去的物质、用酸或弱碱可以除去的物质等，例如苄基、2，2，2-三氯乙氧羰基、烯丙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三苯甲基等。该基团最好是在生物学即生理条件下(例如通过生体内的酶等进行氧化、还原或加水分解等生体内反应等)，可以形成羟基或变化成羟基的物质。作为〔羟基保护基〕，例如可以是从上述〔含有3个取代基的甲硅烷基〕、〔可以被取代的芳烷基〕、四氢吡喃基、〔可以被取代的烷氧羰基〕、〔可以被取代的芳烷氧羰基〕等选择的物质。
上述通式(I)的化合物的R2、R10或R11中的〔氨基的保护基〕可以从有机合成领域从业者公知的物质，例如肽合成、青霉素合成、头孢菌素合成、糖合成等领域中使用的物质中选择。该〔氨基保护基〕是通过加氢分解可以除去的物质、或利用氟化物可以除去的物质，或用酸可以除去的物质等，例如苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、三苯甲基、叔丁氧羰基例如被甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基等任意被卤素原子取代的(C1-C6)脂肪族酰基、烯丙氧基羰基、2-三甲基烯丙基乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等烷氧羰基、烯丙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基甲基等。该基团最好是在生物学即生理条件下(例如通过生体内的酶等进行氧化、还原或加水分解等生体内反应等)，可以形成游离氨基、或其附加质子基团、或可转变成该基团的物质。作为该〔氨基保护基〕，例如可以是从上述〔可以被取代的烷氧羰基〕、〔可以被取代的芳烷氧羰基〕、9-芴基甲氧羰基等选择的物质。
作为上述〔可以被取代的烷基〕、〔可以被取代的芳烷基〕、〔可以被取代的芳基〕、〔可以被取代的环烷基〕、〔可以被取代的杂环基〕中的取代基，上述的烷基、上述的芳基、羟基、可以被取代的氨基(例如氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等N-低级(C1-C4)烷氨基，例如苯基氨基等N-芳基氨基，例如吡啶基亚甲基氨基、苄基氨基等的芳烷基氨基，例如吗啉基、哌啶基、哌嗪基、N-苯基哌嗪基等脂环式氨基、胍基等)、脒基、酰基亚氨酰基(例如乙酰亚氨酰基、丙酰亚氨酰基等由低级(C2-C5)链烷酸衍生的物质，亚氨苄基等由低级(C7-C11)芳香族羧酸衍生的物质等)、卤素(例如氟、氯、溴等)、硝基、低级(C1-C4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、低级(C1-C4)烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)、羧基、低级(C2-C6)烷酰氧基、低级(C1-C6)烷氧羰基氧基、羟基可以被保护的膦酰基(该保护基例如上述〔羟基的保护基〕、〔可以被取代的烷基〕、〔可以被取代的芳烷基〕、〔可以被取代的芳基〕、〔可以被取代的烷氧羰基〕和〔可以被取代的芳烷氧羰基〕等)。
上述通式(I)的化合物中的X、A和B中，作为〔可以被取代的(C1-C6)烷撑基〕和〔可以被取代的苯撑基〕、和〔可以被取代的(C1-C6)烷撑亚氨基〕、〔可以被取代的咪唑基〕和〔可以被取代的乙内酰脲-1-基〕中的取代基，可以从上述〔可以被取代的烷基〕等中的取代基中选择。上述通式(I)的化合物的B中，作为〔可以被保护的双膦酰基甲基〕、〔可以被保护的吡喃葡萄糖基〕、和〔可以被保护的双膦酰基羟甲基〕的保护基，可以是上述的〔羟基的保护基〕、〔可以被取代的烷基〕、〔可以被取代的芳烷基〕、〔可以被取代的芳基〕、〔可以被取代的烷氧羰基〕和〔可以被取代的芳烷氧羰基〕等。
上述通式(I)的化合物的B中，作为〔酰基亚氨酰基〕，例如由上述乙酰亚氨酰基、丙酰亚氨酰基等低级(C2-C5)链烷酸衍生的物质，亚氨苄基等由低级(C7-C11)芳香族羧酸衍生的物质等。
上述通式(I)的化合物的R9中的〔羧基的保护基〕可以从有机合成领域从业者公知的物质，例如肽合成、青霉素合成、头孢菌素合成、糖合成等领域中使用的保护基中选择。该〔羧基的保护基〕可以从与上述〔羟基的保护基〕同样的物质中选择使用，例如可以通过加氢分解、或用酸或弱碱处理可以除去的物质，例如可以选择使用上述的〔可以被取代的烷基〕、〔可以被取代的芳烷基〕、〔可以被取代的芳基〕、〔可以被取代的烷氧羰基〕和〔可以被取代的芳烷氧羰基〕等。
在上述通式(I)的化合物中，特别优选R1和R2为氢原子，R3为可以被取代的芳烷基，R4为可以被取代的烷基，R5为-OR9或
R9为氢原子、可以被取代的烷基或可以被取代的芳烷基，R10为可以被取代的烷基，R11为氢原子，R6为可以被取代的芳烷基、可以被取代的芳基、或可以被取代的烷基，R7和R8是氢原子的化合物或其盐。
本发明的式(I)的化合物存在2种互变异构体。另外本发明的化合物的式(I)中存在手性碳原子，所以存在与该碳原子相关的立体异构体。本发明包括这些异构体的混合物、和各自的立体异构体。本发明的化合物可以是各自的对映体、消旋体、非对映异构体。另外，本发明的化合物可以是其溶剂化物、酸式盐，或是其前药，包括取代基中含有羧基等的酸残基或酸性基团的物质和/或含有羟基的物质和/或含有可以被取代的氨基等碱性基团的物质，或者由此衍生的物质等。本发明的化合物的前药包括在生物体内通过代谢，例如加水分解、氧化、还原、酯化等，可以转变成通式(I)的化合物，例如酯、醚、酰胺、醇、胺衍生物等。
与本发明相关的上述通式(I)的化合物，包括WO99/31052、WO96/33968以及特愿平11-136309(平成11年(1999)5月17日)中各说明书以及附图揭示的化合物，及由其揭示的制造方法制造的化合物。通式(I)的化合物例如可以按照下面的合成路线制得。
在上述合成路线中，各R1-R11的各基团与上述意义相同。
R12表示可以被取代的烷基、可以被取代的芳烷基、或羧基的保护基；
R13与上述R3意义相同，或表示被保护的羟基、被保护的胍基取代苯基(C1-C4)低级烷基、被保护的氨基取代苯基(C1-C4)低级烷基、硝基取代苯基(C1-C4)低级烷基、被保护的氨基取代(C1-C6)烷基、硝基取代(C1-C6)烷基、被保护的羧基取代苯基(C1-C4)低级烷基、被保护的羟基取代苯基(C1-C4)低级烷基、被保护的胍基取代(C1-C4)低级烷基所取代的苯基(C1-C4)低级烷基、被保护的氨基取代(C1-C4)低级烷基所取代的苯基(C1-C4)低级烷基、被保护的羟基取代(C1-C4)低级烷基所取代的苯基(C1-C4)低级烷基、被保护的羧基取代(C1-C4)低级烷基所取代的苯基(C1-C4)低级烷基、含有被保护的羟基的直链或支链(C1-C8)烷基、或氰基取代苯基(C1-C4)低级烷基；
R14与上述R4意义相同，或表示被保护的羟基取代(C1-C8)烷基；R16表示-OR17或
R17与上述R9意义相同，或表示被保护的羟基取代(C1-C10)烷基、被保护的氨基取代(C1-C16)烷基、或被保护的单(C1-C6)烷基氨基取代(C1-C16)烷基；
R11与上述意义相同；
R18与上述R10意义相同，或表示被保护的羧基取代(C1-C4)低级烷基、被保护的羟基取代(C1-C4)低级烷基、被保护的双膦酰基羟甲基取代(C1-C11)烷基、或含有被保护的氮原子的杂环基；
R15与上述R6意义相同，表示被保护的氨基、被保护的羟基、-X-E基或-X-A-E基(在此X和A与上述意义相同，E表示硝基、氰基、氨基、羧基、羟基(C1-C11)烷基、被保护的氨基、被保护的胍基、被保护的脒基、被保护的低级酰基亚氨酰基、被保护的亚氨苄基、被保护的双膦酰基甲基、被保护的双膦酰基羟甲基、被保护的(C1-C11)烷基取代咪唑-3-基)；
上述通式(IV)的化合物的R13中的〔被保护的羟基〕的〔保护基〕，与R1中的〔羟基的保护基〕的基团相同。上述通式的化合物，特别是通式(IV)的化合物R12中，〔羧基的保护基〕可以从有机合成领域从业者公知的物质，例如肽合成、青霉素合成、头孢菌素合成、糖合成等领域中使用的保护基中选择。该〔羧基的保护基〕可以从与上述〔羟基的保护基〕同样的物质中选择使用，例如可以通过加氢分解、或用酸或弱碱处理可以除去的物质，例如可以选择使用上述的〔可以被取代的烷基〕、〔可以被取代的芳烷基〕、〔可以被取代的芳基〕、〔可以被取代的烷氧羰基〕和〔可以被取代的芳烷氧羰基〕等。
上述通式的化合物，特别是通式(IV)的化合物中的R13、R14、R15、R17、R18和E中，〔被保护的羟基〕、〔被保护的胍基取代苯基(C1-C4)低级烷基〕、〔被保护的氨基取代苯基(C1-C4)低级烷基〕、〔被保护的氨基取代(C1-C6)烷基〕、〔被保护的羧基取代苯基(C1-C4)低级烷基〕、〔被保护的羟基取代苯基(C1-C4)低级烷基〕、〔被保护的胍基取代(C1-C4)低级烷基所取代的苯基(C1-C4)低级烷基〕、〔被保护的氨基取代(C1-C4)低级烷基所取代的苯基(C1-C4)低级烷基〕、〔被保护的羟基取代(C1-C4)低级烷基所取代的苯基(C1-C4)低级烷基〕、〔被保护的羧基取代(C1-C4)低级烷基所取代的苯基(C1-C4)低级烷基〕、〔含有被保护的羟基的直链或支链(C1-C8)烷基〕、〔被保护的羟基取代(C1-C8)烷基〕、〔被保护的羟基取代(C1-C10)烷基〕、〔被保护的氨基取代(C1-C16)烷基〕、〔被保护的单(C1-C6)烷基氨基取代(C1-C16)烷基〕、〔被保护的羧基取代(C1-C4)低级烷基〕、〔被保护的羟基取代(C1-C4)低级烷基〕、〔被保护的双膦酰基羟甲基取代(C1-C11)烷基〕、〔含有被保护的氮原子的杂环基〕、〔被保护的氨基〕、〔被保护的胍基〕、〔被保护的脒基〕、〔被保护的低级酰基亚氨酰基〕、〔被保护的亚氨苄基〕、〔被保护的双膦酰基甲基〕、〔被保护的双膦酰基羟甲基〕、或〔被保护的(C1-C11)烷基取代咪唑-3-基)〕中的各保护基，可以分别从上述〔羟基的保护基〕、〔氨基的保护基〕和〔羧基的保护基〕中对应选择使用。
通式(IV)的化合物可以通过将制造中间体(II)和(III)按以往的偶合技术反应制得(R12与上述意义相同；羧基的保护基例如可以被取代的烷基、可以被取代的芳烷基等，优选叔丁基、苄基、取代苄基、苯酰甲基、2，2，2-三氯乙基，特别优选叔丁基或苄基)。
该反应使用的缩合剂，例如N，N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、1-羟基苯并三唑(HOBT)衍生物、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二碳化二亚胺(HONB)衍生物、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)衍生物、与异丁氧羰基氯、乙氧羰基氯反应生成的碳酸单烷基酯衍生物、二苯基膦酰基迭氮(DPPA)等，优选EDC.HCl。
反应溶剂只要不妨碍反应进行，可以溶解原料，则没有特别的限制，例如酰胺类(例如二甲基甲基酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)等)、酯类(例如乙酸乙酯)、醚类(例如二乙醚、二噁烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿等)等。
反应温度通常为-20～50℃，优选-15～30℃。反应时间通常为1小时-24小时，优选2小时-15小时。
通式(XXVIII)的化合物可以通过将式(IV)脱酯化，然后将R15转变为目的官能团R6而制得。例如叔丁酯的脱酯化反应可以通过将三氟乙酸(TFA)、氯化氢溶解在乙酸乙酯或二噁烷溶液中处理而得到。
反应温度通常为-10～20℃，优选-5～5℃。反应时间根据使用的原料、酸、反应温度不同而不同，通常为1-24小时，优选1-15小时。
当R15转变为R6或R13转变为R3时，例如当R15是含有被保护的氨基的基团而R6是含有乙酰亚氨酰基亚氨基的基团时，可以通过将氨基脱保护，然后与乙酰亚氨酸乙酯(ethyl acetimidate)反应而转换。
当氨基的保护基为Boc基时，通过用TFA处理可以将叔丁酯同时除去。另外保护基为苄氧羰基(Z)时，可以通过加氢反应脱保护。
氢催化剂可以使用钯碳、铂等催化剂，优选钯碳。反应溶剂可以使用对催化剂无毒的惰性有机溶剂，例如醇类(甲醇、乙醇等)、醚类(例如THF类)、酰胺类(例如DMF、DMAc等)、乙酸或水，优选甲醇。反应温度通常为0～50℃，优选10～30℃。
反应时间根据使用的原料、酸、反应温度不同而不同，通常为1-24小时，优选1-15小时。
在脱保护的氨基上引入乙酰亚氨酰基时，可以在通常使用的碱(碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱或三烷基胺、N-甲基吗啉、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等有机碱)的存在下，与乙酰亚氨酸乙酯反应得到。
反应溶剂只要不妨碍反应进行，可以溶解原料，则没有特别的限制，例如酰胺类(例如二甲基甲基酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)等)、酯类(例如乙酸乙酯)、醚类(例如二乙醚、二噁烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿等)等，优选DMF。反应温度通常为-20～50℃，优选-15～30℃。反应时间通常为5分-24小时，优选10分钟-15小时。
通式(XXIX)的化合物，可以通过将通式(XXVIII)的羧酸与羟基保护的羟基胺按以往的偶合技术反应制得(羟基保护基可以从该领域中公知的物质中选择使用，例如未取代或取代的苄基、三烷基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、四氢吡喃基、叔丁基等，优选苄基)。
使用的缩合剂，例如DCC、EDC.HCl、EEDQ、HOBT衍生物、HONB衍生物、HOSu衍生物、与异丁氧羰基氯、乙氧羰基氯反应生成的碳酸单烷基酯衍生物、DPPA等，优选EDC.HCl。反应溶剂只要不妨碍反应进行，可以溶解原料，则没有特别的限制，例如酰胺类(例如二甲基甲基酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)等)、酯类(例如乙酸乙酯)、醚类(例如二乙醚、二噁烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿等)等，优选DMF。反应温度通常为-20～20℃，优选-15～0℃。反应时间通常为1小时-72小时，优选2小时-48小时。
通式(VI)的化合物可以通过将制造中间体(III)与(V)按以往的偶合技术反应制得(R1、R2与上述意义相同，优选R1为叔丁基、苄基、取代苄基、叔丁氧羰基(Boc)，特别优选苄基。R2为Boc基、苄氧羰基(Z))。
反应溶剂只要不妨碍反应进行，可以溶解原料，则没有特别的限制，例如酰胺类(例如DMF、DMAc等)、酯类(例如乙酸乙酯等)、醚类(例如二乙醚、二噁烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿等)等。反应温度通常为-20～20℃，优选-15～0℃。反应时间通常为1小时-24小时，优选2小时-15小时。
通式(I)的化合物可以通过除去通式(VI)的化合物或通式(XXIX)的化合物的羟基、氨基的保护基，然后按希望将R13转变成R3、将R14转变成R4、R15转变成R6而得到。当羟基的保护基为苄基、氨基的保护基为Z基或(Cl-Z)时，可以通过加氢反应进行脱保护。
在加氢反应除去苄基时，作为氢催化剂可以使用钯碳、铂等催化剂，优选钯碳。反应溶剂可以使用对催化剂无毒的惰性有机溶剂，例如醇类(甲醇、乙醇等)、酰胺类(例如DMF、DMAc等)、乙酸或水，优选甲醇或乙酸。反应温度通常为0～100℃，优选10～50℃。反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度不同而不同，通常为1-24小时，优选1-15小时。
在将R15转变为R6时，例如当R15是含有被保护的氨基的基团而R6是含有乙酰亚氨酰基亚氨酰基的基团时，可以通过将氨基脱保护，然后与乙酰亚氨酸乙酯反应而转换。
在脱保护的氨基上引入乙酰亚氨酰基时，可以在通常使用的碱(碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱或三烷基胺、N-甲基吗啉、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等有机碱)的存在下，与乙酰亚氨酸乙酯反应得到。
反应溶剂只要不妨碍反应进行，可以溶解原料，则没有特别的限制，例如酰胺类(例如DMF、DMAc等)、酯类(例如乙酸乙酯)、醚类(例如二乙醚、二噁烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿等)等，优选DMF。反应温度通常为-20～50℃，优选-5～30℃。反应时间通常为5分-24小时，优选10分钟-15小时。
以上得到的反应生成物在反应结束后，通过常用的分离纯化方法例如用水或有机溶剂萃取、浓缩、中和、蒸馏、柱色谱和重结晶等方法可以很容易的分离。
本发明的式(I)的化合物可以是其溶剂化物或盐(包括酸式盐)，也可以是由制药学或生理学允许的酸或碱类衍生的的物质。作为盐类没有特别的限定，例如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸等形成的无机酸盐；根据情况不同，也可以是与乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、枸橼酸、抗坏血酸、乳酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、富马酸、酒石酸、马来酸等有机酸形成的盐；与钠、钾、钙、镁等无机碱金属或碱土金属形成的盐；以及与氨等无机碱类形成的盐、与有机碱类(例如二甲胺、二乙胺等二烷基胺、三烷基胺、二苄基胺、乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶等)形成的盐。
另外，化合物(I)可以按常法与制药学或生理学允许的酸或碱的形成盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等与无机酸形成的盐；有些化合物与有机酸形成的乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐等；与碱金属形成的钠盐、钾盐等；与碱土金属形成的钙盐等。
例如，本发明相关的式(I)化合物，例如下述的制造例1-132得到的化合物，特别是化合物22-107、113-116、121-122、125-132等本发明的化合物，对MMP类具有阻碍活性，且与以往的化合物相比口服给药的生物利用度以及/或非经口给药时的治疗效果显著提高。所以这些化合物适用于与过敏及/或炎症相关的疾病、支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、特应性疾病、特应性肠炎、过敏性结膜炎、过敏性腹膜炎、过敏性消化道炎、各种脏器炎症、食物过敏、荨麻疹、大多的接触性皮炎、以及器官移植时引起的移植片宿主病(GVH病)等疾病，而且期待对这些疾病的治疗和/或预防有效。
本发明使用的化合物(I)，可以与至少一种从该领域已知的抗过敏药物和抗哮喘药物组成的组中选择的药物配合使用。作为抗过敏药和抗哮喘药，例如色甘酸钠(1，3-双(2-羧基色酮-5-基氧代)-2-羟基丙烷二钠盐)、曲尼斯特(N-(3，4-二甲氧基肉桂酰)邻氨基苯甲酸)、甲哌噻庚酮富马酸盐、氯斯汀盐酸盐、奥沙米特、氨氯地平、特非那定、瑞吡斯特、亚布的斯特、塔赞斯特、哌罗米斯钾、金硫代苹果酸钠、γ-球蛋白制剂、MS-抗原、醋酸氢化可的松、氢化可的松、曲安西龙、地塞米松、醋酸帕拉米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、二丙酸氯地米松、盐酸赛庚啶、盐酸高氯环嗪、藤霉素等。
另外，本发明使用的化合物(I)可以与该领域已知的支气管扩张药例如盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱、硫酸奥那西林、盐酸克仑特罗、盐酸氯丙那林、硫酸沙丁胺醇、氢溴酸非诺特罗、妥洛特罗、硫酸特布他林、盐酸喘速宁、盐酸吡布特罗、福莫特罗富马酸盐、盐酸丙卡特罗、硫酸己双肾上腺素、盐酸马布特罗等β-受体激动剂，茶碱、丙羟茶碱等黄嘌呤系药物，异丙托溴胺等抗胆碱药，喘咳宁等α2受体拮抗剂等；该领域已知的镇咳药例如羟甲吗南醇、异米尼定枸橼酸盐、奥昔拉定枸橼酸盐、咳必清、盐酸氯苯达诺、盐酸氯苄哌醚、氢溴酸右美沙芬、盐酸福米诺苯、磷酸二甲啡烷、磷酸苯并哌啉等；该领域已知的去痰药例如溶菌酶、盐酸溴苄环己铵、serapeptase、链酶蛋白酶、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱氨酸、盐酸氨溴索、盐酸半胱乙酯、盐酸甲哌双喘通、愈创甘油醚、羟苯酰苯酸替培啶等；该领域已知的抗组胺剂例如盐酸异西喷地、盐酸二苯拉林、盐酸苯海拉明、酒石酸阿利马嗪、盐酸曲普利啶、mbhydrolin napadisylate、氯马斯汀富马酸盐、盐酸异丙嗪、扑尔敏马来酸盐、美喹他嗪等；该领域已知的消炎药、抗菌药、抗生素组成的组中选择的药物配合使用。
作为医药使用时，化合物(I)或其盐类，可以单独使用或与药理学允许的各种制剂辅料混合，作为医药组合物或医药制剂等给药。优选经口给药、局部给药、或非经口给药等药物制剂给药，可以根据目的不同选择不同给药形式(包括吸入法、或直肠给药)。另外，作为非经口给药形式，例如局部、经皮、静脉内、肌肉内、皮下、皮内或腹腔内给药，也可以对患部直接给药，在某些情况下适用直接给药。对包括人在内的哺乳动物可以经口给药、或非经口给药(例如细胞内、组织内、静脉内、肌肉内、皮下、皮内、腹腔内、胸腔内、骨髓腔内、滴注法、肠内给药、直肠给药、滴耳、滴眼或滴鼻、皮肤或粘膜涂布等)。具体的制剂形态，例如溶液制剂、分散制剂、半固体型制剂、粉粒体制剂、成型制剂、渗出制剂等。例如片剂、包衣片剂、包糖衣片剂、丸剂、糖片、硬胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、植入剂、粉末剂、散剂、颗粒剂、细颗粒剂、注射剂、液体剂、elixirs、乳剂、洗剂、糖浆剂、水剂、乳浊剂、混悬剂、擦剂、洗剂、气雾剂、喷雾剂、吸入剂、喷雾剂、软膏制剂、硬膏制剂、贴付剂、糊剂、乳膏、油剂、栓剂(例如直肠栓剂)、酊剂、皮肤用水剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、涂布剂、输液剂、用于注射用液体剂的粉末剂、冷冻干燥剂和凝胶调整用品等。
药用组合物可以按照常用的方法制剂化。例如生理学认可的载体、医药学允许的载体、辅助剂、赋形剂、赋形剂、稀释剂、香味剂、香料、甜味剂、增充剂、防腐剂、稳定化剂、结合剂、pH调节剂、缓冲剂、表面活性剂、基剂、溶剂、填充剂、增量剂、溶解辅助剂、可溶化剂、等张化剂、乳化剂、悬浊化剂、分散剂、增粘剂、胶体化剂、硬化剂、吸收剂、粘着剂、弹性剂、可塑剂、崩解剂、喷射剂、保存剂、抗氧化剂、遮光剂、保湿剂、缓和剂、防静电剂、无痛化剂等根据适当的需要单独或配合使用，然后与本发明的化合物(I)混合，可以制成制剂使用时所通常要求的单位剂量。
作为经口给药的制剂，例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、锭剂等固体组合物，或液体剂、糖浆剂、混悬剂等液体组合物等。
在调剂上述固体组合物成制剂时，使用的制剂辅助剂例如右旋糖苷、琼脂、藻蛋白酸类、壳多糖类、脱乙酰壳多糖类、果胶类、黄耆胶类、阿拉伯胶类、明胶类、骨胶原类、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合类获甘油类、乳糖、结晶纤维素、微晶纤维素、虫胶等载体；糊精、白糖、结晶纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、阿拉伯胶、黄耆、碳酸钙、明胶、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、水、乙醇、葡萄糖液、淀粉液等粘合剂；玉米淀粉等的淀粉、乳糖、白糖、葡萄糖、氯化钠、碳酸钙、羧甲基纤维素(CMC)、硅酸等赋型剂；玉米淀粉、马铃薯淀粉等的淀粉、藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、虫胶、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、黄耆、磷酸钙等崩解剂；硬脂酸镁等硬质酸盐(铝、钾、钠、钙、镁)、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、滑石、微晶纤维素等润滑剂；缩聚山梨醇脂肪酸酯类、烷基硫酸盐类等表面活性剂；明胶等胶囊基质；蔗糖、乳糖或糖精等甜味剂；欧薄荷、桂皮油、甜橙油、薄荷油、akamono oil或樱花等香味剂；以及其它的香味剂；崩解抑制剂；吸收促进剂；稳定化剂；对羟基苯甲酸酯类、山梨酸等保存剂；抗坏血酸、生育酚、半胱氨酸等抗氧化剂；粘稠剂等。片剂和丸剂可以制成肠溶衣。制剂单位形态为胶囊时，可以在上述各种材料中再添加油脂等液体载体。
这些制剂中例如经口给药的片剂和胶囊是以每次给药量为单位的表现形式，可以用通常的方法添加以下所示的常用添加剂。片剂可以按照通常的制剂方法包衣
(1)糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄萁胶、或聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂作为通常的赋形剂；
(2)乳糖、砂糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸等填充剂；
(3)例如硬酯酸镁、滑石、聚乙烯醇或硅胶等片剂润滑剂；
(4)土豆淀粉等分解剂或十二烷基硫酸钠等湿润剂。
上述液体组合物，可以使用例如该领域常用的惰性稀释剂如水等的。代表性的液体制剂可以制成例如含水相或油相的悬浊液、溶液、乳浊液、糖浆剂或酏剂，或使用前需加入水和其他适当的赋形剂使之再形成液体状态的干燥生成物。
这些液体组合物中，作为制剂辅料例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、羧甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、含水食用脂肪等混悬剂；例如软磷脂、一油酸山梨醇酯或阿拉伯胶等乳化剂；例如杏仁油、分馏椰子油等植物油，甘油、丙烯醇或乙醇等油状酯等(包括食用油)非水赋形剂；例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯或山梨酸等防腐剂；除这些常用的添加剂外，还包括吸收促进剂、稳定化剂、保存剂以及根据需要加入的常用调味剂、甜味剂、增香剂、或着色剂。这些制剂中本发明的化合物含量为0.1-95重量％。
适用的非经口给药制剂，例如将活性成份与水或其他的药学允许的载体制成无菌溶液或混悬剂，例如注射剂等一般来说优选的注射剂载体例如水、食盐水、葡萄糖水溶液、以及其他相关的糖溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇等醇类。在调剂注射剂时，可以使用蒸馏水、林格氏溶、生理食盐水等载体，和适当的分散剂或湿化剂和悬浊化剂等，按该领域已知的方法，调剂成溶液、混悬液、乳浊剂等注射用制剂。
注射用的水溶液，可以与等张液例如含有生理食盐水、葡萄糖及其它辅助剂(例如D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、氯化钠等)；药理学允许的适当的溶解辅助剂例如醇(例如乙醇等)、聚醇(例如丙二醇、聚乙二醇等)、非离子表面活性剂(例如吐温80，HCO-50等)等合用。也可以与油性溶液例如芝麻油、大豆油等。另外缓冲剂(例如磷酸盐缓冲液、醋酸钠缓冲液等)或用于调节渗透压的试剂；无痛化剂(例如氯化苄烷铵、盐酸普鲁卡因等)；稳定化剂(例如人血清白蛋白、聚乙二醇等)；保存剂(例如苄基醇、苯等)；抗坏血酸等抗氧剂；吸收促进剂等配合使用。将调整后的注射液填充至常用的适当的安瓿中。由此制得的制剂安全无毒，可以给暖血哺乳动物(例如人等)给药。
非经口给药时，可以加入或不添加表面活性剂和其他药学允许的辅助剂，仅使用水、乙醇或油等药学允许的无菌液体，制成溶液剂或混悬剂形态。制剂使用的油性载体或溶剂，可以是天然或合成或半合成的油脂类或脂肪酸，例如花生油、玉米油、大豆油、芝麻油等植物油。例如注射剂可以调剂成含本发明化合物0.1-10重量％的程度。
局部给药或直肠给药制剂，例如滴眼剂、吸入剂、软膏剂、栓剂等。滴眼剂可以使用药理学允许的载体按常用的方法调剂。吸入剂可以将本发明化合物或与药理学允许的惰性载体一起溶解在气雾剂或喷雾剂用溶液中，或作为吸入用微粒粉末直接向呼吸器官给药。软膏剂可以通过添加常用基质例如软膏基质(例如白色凡士林、石蜡、橄榄油、聚乙二醇400、聚乙二醇软膏等)，按惯用方法调剂，可以得到含本发明化合物0.001-30重量％的软膏剂。
皮肤局部涂布的药物可以在确切杀菌的水或非水赋形剂的溶液或混悬液中调剂。添加剂例如亚硫酸钠或依地酸二钠等缓冲剂；含有乙酸或硝酸苯基汞、氯化苄烷铵或洗必泰等杀菌和抗真菌剂的防腐剂，以及hypromellose等增稠剂。
栓剂可以使用该领域中周知的载体按惯用方法调制，载体优选非刺激性的适当的赋形剂例如聚乙二醇类、含水羊毛脂、可可脂、甘油三酸酯等，优选常温下为固体而在肠道温度下为液体、在直肠内溶解释放药物的物质，通常含本发明化合物0.1-95重量％。根据使用的赋形剂和浓度不同，可以将药品在赋形剂中混悬或溶解。局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂等辅助用剂应可以溶解在赋形剂中。这些制剂中通常含有本发明化合物0.001-95重量％。
本发明的活性成份的给药量可以在广泛范围内选择，但给药量和给药次数可以根据对象患者的性别、年龄、体重、一般的健康状况、饮食、给药时间、给药方法、排泄速度、药物组合、患者治疗时的病态状况等不同而不同，或根据其他因素进行选择。
经口给药时，给药量根据对象疾病、症状、给药对象、给药方法不同而不同，对哺乳动物例如成人给药时1日的给药量根据患者状况不同有很大的差别，体重每0.01-500mg，特别是体重每1kg应给予通式(I)的化合物0.1-300mg。非经口给药时，根据给药对象、对象的脏器、症状、给药方法等不同，每次的给药量也不同，例如通常成人(60kg)使用注射剂时，优选每日静脉给药约0.001mg-6g，优选0.01mg-1g。其他动物可以换算成60kg给药量。局部给药时使用的给药量可根据所适用的部位大小不同而不同，每片中的使用量含通式(I)化合物为0.01-100mg。
在治疗炎症时，本发明的活性化合物可以经口或在患部注射给药。
药品制造时，可以根据需要适当选择其添加剂或调制法等，例如按日本药局方解说书(日本药局方解说书集委员会编、第13次修订本1996年7月10日发行、广川书店株式会社)；医药品的开发12卷(制剂素材I)(Hirokawa Pub. Co.，、1990年10月15日发行、广川书店株式会社)；同、医药品的开发12卷(制剂素材II)(1990年10月28日发行、广川书店株式会社)等记载的方法。
另外，说明书和图中的用语，符合该领域中惯用语的含义。
实施例
通过下面的实施例、调剂例和制造例，可以详细说明本发明，但本发明不仅局限于这些实施例、调剂例和制造例，实施形态可以基于本说明书的思路。
实施例1
特应性皮炎试验模型的耳廓水肿反应
向雌性Balb/c小鼠(7周龄，体重17至20克，购自JAPAN SLC，Inc.)尾静脉注射一种抗-2，4-二硝基苯酚(DNP)抗体(抗DNP抗体，单克隆抗体IgE，其抗体效价在为1∶512至1∶1024，Wister大鼠异原性被动皮肤过敏反应)，剂量为每只动物1ml引起被动致敏反应。在致敏24小时后，将0.1％的2，4-二硝基氟苯(DNFB；Nacalai Tesque，Inc.)的乙醇溶液分别涂在小鼠一对耳廓的两侧，剂量为每侧10μl，引起再致敏反应。
依照Eisen等(Eisen，H.N.，et al.，美国化学会杂志，75：4583-4585，1953年)给定的方法将卵清蛋白(OVA)与DNP配合，结果为，约3.5个NDP分子与一个OVA分子偶合。依照Levine等(Levine，B.B.，etal.，国际过敏档案，39：156-171，1970)给定的方法制备的氢氧化铝凝胶(Alum)。DNP-OVA(10μl)与1mg Alum充分混和，生成的混合物腹膜内注射至另一小鼠模型，从而引起主动致敏。两周后，如前述方法将0.1％的DNFB乙醇溶液分别涂在小鼠一对耳廓的两侧引起再致敏反应。
如前述方法将0.1％的DNFB乙醇溶液涂在新的未致敏的小鼠耳部，作为对照组。用带刻度盘的厚度量规(Peacock Co.)于再致敏前即刻，以及再致敏后1小时、5小时、第1天至第14天之间每日和第16天测量耳厚度。计算耳廓水肿的程度：
耳廓水肿(μm)＝(再致敏后的耳厚度，μm)-(再致敏前即刻耳厚度，μm)
图1的结果表示了主动或被动致敏的小鼠以及未致敏小鼠耳廓水肿的情况(均值±标准差，N＝6)。可观察到(a)一种耳廓水肿的峰值在再致敏后1小时，并在再致敏后5小时达到谷底；(b)另一种耳廓水肿在此后重新开始，并在再致敏后第一天重新达到峰值。前者符合“即刻期反应(IPR)”，后者符合“晚期反应(LPR)”，两种均已有文章报道(Katayama，I.，et al.，Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.，93：148-154，1990；Nagai，H.，eta al.，Biol.Pharm.Bull.，18：239-245，1995；和Katayama，I，，et al.，Int.Arch.Allergy Immunol.，109：390-397，1996)。迄今为止，尚无其他双向耳廓水肿报道。但是，在本实施例中，在晚期反应后继续测量耳廓水肿，发现在大约第5天开始出现一个新的耳廓水肿期，其峰值在大约第7至10天，持续至致敏后第16天或更晚。该反应在下文中称作“超迟延反应(vLPR)”。图1显示，类似于IPR和LPR，与未致敏小鼠组比较，vLPR是一种依赖于或者是(1)用一种抗原主动致敏或者(2)静脉注射抗-DNP的IgE抗体的被动致敏的耳廓水肿。观察到vLPR与致敏方式无关(主动致敏和被动致敏)，其反应强度、方式和时程是一致的。
实施例2
(1)在特应性皮炎模型中的免疫特点
如实施例1中相同的方法用抗-DNP IgE抗体被动致敏小鼠。24小时后，将0.1％ DNFB乙醇溶液涂在小鼠一对耳廓的两侧，剂量为每侧10μl，引起再致敏反应。在再致敏后，在乙醚麻醉下相继将小鼠处死，外科切除每只小鼠的两侧耳廓。耳组织用4％对甲醛固定，石蜡包埋，用切片机切片，然后用一系列醇脱水。然后，为了评价耳廓组织中存在的白细胞数目的差别，进行以下染色，并在显微镜下观察5mm长的耳廓切片，根据每种染色鉴别细胞分类，并计数：用于细胞分类，使用甲苯胺蓝染色肥大细胞和嗜碱粒细胞；用萘酚AS-D氯代乙酸酯(酯酶染色)染色中性粒细胞，巨嗜细胞等；用苏木精-依红染色嗜酸粒细胞。结果见图2，其中数据表达为均值±标准差(N＝5)。
可以发现，再致敏后1小时(IPR)，甲苯胺蓝染色阳性和酯酶阳性的细胞增加，而嗜酸粒细胞也少量增加。可发现以下情况，甲苯胺蓝染色阳性的细胞数目由于脱颗粒反应，在再致敏后5小时或以后逐渐减少。酯酶染色阳性的细胞和嗜酸粒细胞在再致敏后1小时升高(IPR)，同样在再致敏后5小时降低。再致敏后1天(LPR)，酯酶阳性的细胞和嗜酸粒细胞再次增加。可发现本次LPR中，浸润的嗜酸粒细胞的数目显著高于IPR中的数目。再致敏后4天，甲苯胺蓝阳性和酯酶阳性的细胞重新达到再致敏前即刻的水平。
另外，可发现，再致敏后8天(vLPR)，甲苯胺蓝染色阳性和酯酶阳性的细胞均少量增加，而嗜酸粒细胞的数目与这两者，或者与再致敏后8天以前嗜酸粒细胞本身的数目比较均显著增加。但是，再致敏后24天，甲苯胺蓝染色阳性细胞，酯酶阳性细胞和嗜酸粒细胞恢复到再致敏前即刻的水平。
实施例3
(2)在特应性皮炎模型中的免疫特点
肥大细胞在耳廓水肿的发展(IPR，LPR，vLPR)中的作用通过使用具有相同遗传背景的(1)遗传性肥大细胞缺乏的小鼠突变株(WBB6F1 W/Wv)和(2)肥大细胞活性亲代小鼠株(WBB6F1 +/+)。采用实施例1中相同的方法，用抗DNP IgE抗体被动致敏，24小时后用0.1％ DNFB的乙醇溶液再致敏。在再致敏前即刻、再致敏后1小时、5小时，在第1天至第15天之间每日和再致敏后第17天，用实施例1相同的方法测定耳廓厚度。计算每个耳廓水肿的数值。结果见图3，数据表达为均值±标准差(N＝6)。
图3表示再致敏后1小时(IPR)耳廓水肿是肥大细胞依赖性的，但是再致敏后第1天(LPR)耳廓水肿是非肥大细胞依赖性的。但是，可发现自再致敏后第5天(vLPR)开始的耳廓水肿是部分肥大细胞依赖性的。从另一方面看，显示在vLPR期的耳廓水肿与肥大细胞以外的其他生物活性成份/细胞相关。
实施例4
(3)在特应性皮炎模型中的免疫特点
然后，胸腺在耳廓水肿的发展(IPR，LPR，vLPR)中的作用通过使用具有相同遗传背景的(1)遗传性胸腺缺乏的小鼠突变株(Balb/c nu/nu)和(2)胸腺活性小鼠株(Balb/c)。
采用实施例1中相同的方法，用抗DNP IgE抗体被动致敏，24小时后用0.1％ DNFB的乙醇溶液再致敏。在再致敏前即刻、再致敏后1小时、5小时，在第1天至第9天之间每日和再致敏后第11，13和16天，用实施例1相同的方法测定耳廓厚度。计算每个耳廓水肿的数值。结果见图4，数据表达为均值±标准差(N＝6)。
图4清楚显示了在再致敏后1小时(IPR)和再致敏后第1天(LPR)的耳廓水肿是较少胸腺依赖性，但是从再致敏后第6天(vLPR)开始的耳廓水肿一部分是胸腺依赖性的。
综合实施例3和实施例4的结果，可以显示(1)IPR是肥大细胞依赖性，但较少T细胞依赖性的，(2)LPR是T细胞依赖性，非肥大细胞依赖的，而(3)vLPR与T细胞和/或肥大细胞有关。
实施例5
(4)在特应性皮炎模型中的免疫特点
考察在vLPR期耳廓水肿前再次涂刷DNFB如何影响耳廓水肿的发展。
采用实施例1中相同的方法，用抗DNP IgE抗体被动致敏Balb/c小鼠，24小时后用0.1％ DNFB的乙醇溶液再致敏。3天后用0.001％，0.01％或0.1％DNFB乙醇溶液再次涂在小鼠一对耳廓的双侧，剂量为每次每侧10μL(再致敏后第3天)。在再致敏前即刻、再致敏后1小时和5小时，在第1天至第8天之间每日用实施例1相同的方法测定耳廓厚度。计算每个耳廓水肿的数值。从第一次涂刷DNFB的3天后，第二次涂刷DNFB，条件是在第二次涂刷前用相同的方法测定耳廓厚度，并在涂刷后1小时、5小时测量，计算耳廓水肿的数值。
图5显示了1小时(IPR)和第1天(LPR)，第二次涂刷DNFB引起的耳廓水肿与第一次DNFB再致敏引起的水肿相似。也可发现第一次DNFB再致敏后第7天vLPR期耳廓水肿的发展可因第二次涂刷的浓度增加而增强。从另一方面考虑其基本机制，可以推论出以下3点：
(1)第二次涂刷DNFB仅仅在vLPR期耳廓水肿的发展中起再致敏作用，第二次DNFB涂刷引起更强烈的白细胞，如嗜酸粒细胞的聚集，从而引起耳廓水肿恶化；
(2)第二次涂刷DNFB促进了在vLPR期耳廓水肿中白细胞，如嗜酸粒细胞脱颗粒作用，从而引起耳廓水肿恶化；和/或
(3)第二次涂刷DNFB与对DNFB特应性反应的抗体的相互作用，体液因素如由初次DNFB再致敏激活的补体系统成份，和/或细胞成份，如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T细胞和抗原存在细胞引起更多的白细胞，如嗜酸粒细胞，聚集而引起vLPR耳廓水肿恶化。
(4)第二次涂刷DNFB与DNFB特异反应性的抗体，液体成份如初次DNFB再致敏引起补体系统中的成份，和/或细胞成份如嗜酸粒细胞、T细胞、肥大细胞和抗原存在细胞充分地相互作用，从而使耳廓水肿在vLPR期恶化。
实施例6
(1)在特应性皮炎模型中的疗效
用实施例1中相同的方法用抗DNP IgE抗体被动致敏Balb/c小鼠。24小时后，用0.1％ DNFB乙醇溶液涂在小鼠一对耳廓的双侧进行再致敏，剂量为每侧10μL。再致敏前24小时和2小时前，将每种待测化合物的生理盐水注射溶液(化合物编号分别为：22，43，44，46，91，126，127和130；60mg/kg，每日一次，皮下给药)或泼尼松龙(10mg/kg，每日一次，腹腔内给药)的0.5％甲基纤维素水溶液的悬液用于每只动物(每组5只动物)。
在再致敏前即刻，再致敏后1小时和第1天，用实施例1中相同的方法测量耳廓厚度。每次治疗疗效记录为抑制百分数，而“耳廓水肿(未治疗组)”作为对照组。
在表1中，数据显示待测化合物对于再致敏后IPR 1小时和第1天LPR期耳廓水肿的发展有抑制作用。明显显示每种待测化合物(化合物编号分别为：22，43，44，46，91，126，127和130)抑制百分数(疗效)与泼尼松龙相当或优于泼尼松龙。
表1
(1)在特应性皮炎模型中的疗效
| 化合物名称 | 治疗日 | 抑制率(％) |
| 即时反应相迟延反应相 | ||
| 泼尼松龙 | DNFB再致敏的24小时前和2小时前 | 36.8 29.9 |
| 化合物22 | 52.7 33.1 | |
| 化合物43 | 38.2 39.2 | |
| 化合物44化合物46 | 43.9 43.6 | |
| 化合物91 | - 46.7 | |
| - 43.0 | ||
| 化合物126 | 38.2 39.2 | |
| 化合物127 | 47.8 41.1 | |
| 化合物130 | 64.4 51.3 |
实施例7
(2)在特应性皮炎模型中的疗效
用实施例1中相同的方法用抗DNP IgE抗体被动致敏小鼠，并在致敏24小时后，用0.1％ DNFB乙醇溶液涂在小鼠一对耳廓的双侧，剂量为每侧10μL。再致敏前24小时和2小时前，和再致敏后第1、2、3、4和5天，将每种待测化合物的生理盐水注射溶液(化合物编号分别为：44，46，90，127和130；60mg/kg，每日一次，皮下给药)或泼尼松龙(10mg/kg，每日一次，腹腔内给药)0.5％甲基纤维素水溶液的悬液用于每只动物(每组5只动物)。在再致敏前即刻，和再致敏后第7天，相同的方法测量耳廓厚度。每次治疗疗效记录为抑制百分数，而“耳廓水肿(未治疗组)”作为对照组。
结果(治疗疗效)总结在表2中，其中显示了对IgE介导的极晚期耳廓水肿反应(vLPR；再致敏后7天)的抑制反应。因而发现每种测试化合物对于耳廓水肿的发展有抑制作用。因此推断本发明的化合物在抑制水肿方面有与泼尼松龙相当或更强的作用，并且具有强的效力。
表2
(2)在特应性皮炎模型中的疗效
| 化合物名称 | 治疗日 | 抑制率(％)超迟延反应相 |
| 泼尼松龙 | 从DNFB再致敏1日前到DNFB再致敏5日后为止的连续日期 | 24.8 |
| 化合物44 | 22.0 | |
| 化合物46 | 27.5 | |
| 化合物90 | 20.6 | |
| 化合物127 | 46.7 | |
| 化合物130 | 79.0 |
实施例8
(3)在特应性皮炎模型中的疗效
采用实施例1中相同的方法用抗DNP IgE抗体致敏小鼠，并在致敏24小时后，用0.1％ DNFB乙醇溶液涂在小鼠一对耳廓的双侧再致敏，剂量为每侧10μL。再致敏后第3、4、5和6天，将每种待测化合物的生理盐水注射溶液(化合物编号分别为：22，43，44，126，127和130；60mg/kg，每日一次，皮下给药)或泼尼松龙(10mg/kg，每日一次，腹腔内给药)的0.5％甲基纤维素水溶液的悬液用于每只动物(每组5只动物)。在再致敏前即刻，再致敏后第7天，用相同的方法测量耳廓厚度。每次治疗疗效记录为抑制百分数，而“耳廓水肿(未治疗组)”作为对照组。
结果(治疗疗效)总结在表3中，其中显示了对IgE介导的极晚期耳廓水肿反应(vLPR；再致敏后7天)的抑制反应。因而发现每种测试化合物对于耳廓水肿的发展有抑制作用。因此推断本发明的化合物在抑制水肿方面有与泼尼松龙相当或更强的作用，并且具有强的效力。
表3
(3)在特应性皮炎模型中的疗效
| 化合物名称 | 治疗日 | 抑制率(％)超迟延反应相 |
| 泼尼松龙 | 从DNFB再致敏3日后到DNFB再致敏6日后为止的连续日期 | 24.8 |
| 化合物22 | 49.5 | |
| 化合物43 | 43.6 | |
| 化合物44 | 65.6 | |
| 化合物126 | 44.7 | |
| 化合物127 | 20.6 | |
| 化合物130 | 52.7 |
实施例9
(4)在特应性皮炎模型中的疗效
采用实施例1中相同的方法用抗DNP IgE抗体致敏小鼠，并在致敏24小时后，用0.1％ DNFB乙醇溶液涂在小鼠一对耳廓的双侧再致敏，剂量为每侧10μL。再致敏前24小时和2小时，将每种待测化合物的生理盐水注射溶液(化合物编号为：130；60mg/kg，每日一次，皮下给药)或泼尼松龙(10mg/kg，每日一次，腹腔内给药)的0.5％甲基纤维素水溶液的悬液用于每只动物(每组5只动物)。在再致敏前即刻，再致敏后第1和4小时和第1、3和7天，用相同的方法测量耳廓厚度。从基于再致敏前即刻的耳廓厚度来反映的耳廓水肿(μm)情况，特别评价了待测化合物预防性治疗的疗效。
结果(治疗疗效)总结在图6中。数据表明本发明化合物对于IgE介导的耳廓水肿在即刻期反应(IPR；再致敏后1小时)，晚期反应(LPR；再致敏后1天)和超迟延反应(vLPR；再致敏后7天)有抑制效应。可以显示，与泼尼松龙比较，本发明化合物(化合物第130号)抑制水肿活性在IPR与泼尼松龙相当，在LPR轻度高于，而在vLPR显著高于泼尼松龙。其中药物仅仅用于再致敏前的阶段。
实施例10
(5)在特应性皮炎模型中的疗效
采用实施例1中相同的方法用抗DNP IgE抗体致敏小鼠，并在致敏24小时后，用0.1％ DNFB乙醇溶液涂在小鼠一对耳廓的双侧再致敏，剂量为每侧10μL。再致敏前1小时，再致敏后0.25、3、4、5和7天，将每种待测化合物(化合物编号为：130；50μg/耳/剂，每日二次)的乙醇溶液涂在小鼠一对耳廓的双侧(每组5只动物)。在再致敏前即刻，再致敏后0.5、1和4小时，和第1、3和7天，用相同的方法测量耳廓厚度。计算耳廓水肿的每个数值(均值±标准差)。
结果(治疗疗效)总结在图7中。数据显示了对IgE介导的耳廓水肿在IPR期(再致敏后1小时)，LPR期(再致敏后1天)和vLPR期(再致敏后7天)的抑制效应。可以观察到，本发明化合物(化合物第130号)对水肿的IPR，LPR和vLPR中任何一期均有抑制活性。并发现它特别对于vLPR期水肿的发展具有很好的抑制作用。
实施例11
(6)在特应性皮炎模型中的疗效
采用实施例1中相同的方法用抗DNP IgE抗体致敏小鼠，并在致敏24小时后，用0.1％ DNFB乙醇溶液涂在小鼠一对耳廓的双侧再致敏，剂量为每侧10μL。在致敏前1小时和再致敏后第4、5和6天，将待测化合物水注射溶液(化合物编号44；150mg/kg，每日一次)口服给药(每组5只动物)。在再致敏前即刻，再致敏后1小时和4小时及第1、4和7天，用相同的方法测量耳廓厚度。用实施例1相同的方法计算耳廓水肿(μm)，评价每次的治疗疗效。
结果(治疗疗效)总结在图8中。数据显示了对IgE介导的耳廓水肿在IPR期(再致敏后1小时)，LPR期(再致敏后1天)和vLPR期(再致敏后7天)的抑制效应。与溶剂对照组比较，明显表示本发明化合物(化合物第44号)不仅在IPR和LPR期对水肿的发展有抑制作用，并且对于vLPR期具有显著强大的抑制作用。
实施例12
(7)在特应性皮炎模型中的疗效
采用实施例1中相同的方法用抗DNP IgE抗体致敏小鼠，并在致敏24小时后，用0.1％ DNFB乙醇溶液再致敏小鼠的一对耳廓。在再致敏前1小时和再致敏后6小时，第4、5和6天，将待测化合物乙醇溶液(化合物分别编号为：114、122、125、129和132；60μg/耳/剂)涂在小鼠一对耳廓的双侧，每日两次(早、晚各一次)(每组5只动物)。在再致敏后1小时和1天和第7或8天以再致敏前耳廓厚度为基数测定每耳廓水肿情况。用实施例6中相同的方法计算每耳廓水肿抑制百分比。
结果(治疗疗效)总结在表4中。数据显示对IPR期(再致敏后1小时)，LPR期(再致敏后1天)和vLPR期(再致敏后7或8天)的耳廓水肿的抑制效应。明显表示本发明化合物(化合物编号：114、122、125、129和132)对抗IPR、LPR和vLPR期耳廓水肿的生物效应。
表4
(7)在特应性皮类模型中的疗效
抑制率(％)
即时反应相 迟延反应相 超迟延反应相化合物114 71 62 52化合物122 31 22 35化合物125 56 58 31化合物129 28 53 35化合物132 20 39 46
实施例13
(1)在特应性皮炎模型中对搔抓行为的疗效
采用实施例1中相同的方法用抗DNP IgE抗体被动致敏小鼠，并在再致敏24小时后，用0.1％ DNFB乙醇溶液再致敏小鼠的一对耳廓。在再致敏前5分钟，将待测含有0.3％化合物第125号的乙醇溶液涂在小鼠一对耳廓的双侧，剂量为每次每侧10μL。Tacrolimus(FujisawaPharmaceutical Co.，Ltd.)作为对照药。含有0.1％阳性对照药的乙醇溶液在使用前即刻配制，然后在再致敏1小时用涂刷化合物第125号相同的方法涂在小鼠耳廓上。阴性对照组仅涂刷溶剂(每组6只动物)。
从再致敏后即刻，将每只小鼠单独圈养在分隔的丙烯酸笼中，在再致敏后2小时内在无陪伴下仅用摄像机观察(Inagaki，N.，et al，.TheEuropean Journal of Pharmacology，367：361-371，1999)。在完成此项摄像记录后，目检每只小鼠用后爪搔抓耳朵的行为，在再致敏后6个时间段，每20分钟计数小鼠的搔抓行为；0至20分钟、20至40分钟、40至60分钟、60至80分钟、80至100分钟，和100至120分钟。在本试验中，从小鼠后爪开始搔抓耳朵开始至后爪停止搔抓计数为一次搔抓行为。
如图9所示，本发明化合物对小鼠搔抓行为有效。小鼠搔抓行为(均值±标准差)在再致敏后20至40分钟最为显著。化合物第125号明显抑制小鼠的搔抓行为。其强度，抑制疗效在再致敏后20至40分钟阶段高于tacrolimus。结果暗示本发明化合物(化合物第125号)抑制过敏反应引起的发痒。
实施例14
(2)在特应性皮炎模型中对搔抓行为的疗效
采用实施例13中相同的方法用抗DNP IgE抗体被动致敏小鼠，并在致敏24小时后，用0.1％ DNFB乙醇溶液再致敏。在再致敏前1小时，将0.1％本发明化合物(化合物编号：114、122、125、129，或132)的乙醇溶液涂在小鼠一对耳廓的双侧，剂量为每次每侧10μL。阴性对照组仅涂刷溶剂。从再致敏后即刻，将每只小鼠单独圈养在分隔的丙烯酸笼中，在无陪伴下仅用摄像机观察至其后2小时(每组3只动物)。用实施例13相同的方法，每15分钟计数小鼠后爪的搔抓行为，8个再致敏后期间：0至15分钟，15至30分钟，30至45分钟，45至60分钟，60至75分钟，75至90分钟，90至105分钟，和105至120分钟。
结果总结在表5中。结果显示了本发明化合物对于再致敏引起的搔抓反应的疗效(计数再致敏后15至30分钟期间和30至45分钟期间)：均值±标准差(溶剂对照组)和抑制百分数(治疗组)。显然本发明化合物(化合物编号：114，122，125，129和132)对于试验性特应性皮炎模型对小鼠搔抓行为高度有效。
表5
(2)在特应性皮炎模型中对搔抓行为的疗效
搔抓行为(次) 抑制率
浓度(％) (平均值±标准差) (％)溶剂对照 - 209.0±70.4 -化合物114 0.1 145.7±47.1 30.3化合物122 0.1 96.0±32.6 54.1化合物125 0.1 124.0±43.6 40.7化合物129 0.1 144.0±48.8 31.1化合物132 0.1 104.7±30.6 49.9
实施例15
对血IgE水平疗效
采用实施例1相同的方法，用抗DNP IgE抗体致敏Balb/c小鼠，然后在致敏后24小时将0.1％ DNFB乙醇溶液涂刷在小鼠左耳的双侧，每侧剂量为10μL。将乙醇单独涂在小鼠右耳的双侧。在再致敏前1小时、再致敏后0.25、4、5和第6天将待测化合物(化合物编号：44；100μg/耳，每日2次)的乙醇溶液涂在小鼠一对耳廓的双侧(每组5只动物)。亦从未致敏的健康小鼠、未治疗和已给予血清样品治疗的小鼠取血。再致敏后的7天，用经肝素处理过的注射器心脏插管取血样，并离心获得血清样品。
用Nagai等的方法测定样品中血清IgE的水平(Nagai，H.，et al.，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapy，283：3321-327，1997)。将多克隆的山羊抗小鼠IgE抗体的稀释液(BethylLaboratories，Inc.；500倍稀释)在0.1M碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液(pH9.6)加入一个96孔微测试平板(MaxiSorp，Nunc，Inc.)的每个孔中，比率为100μL/孔，并将得到的微反应平板在4℃冰箱中隔夜放置。每个小孔用含有0.05％吐温20的磷酸缓冲液(pH 7.4)冲洗3次。然后，向每孔加入1M含有1％牛血清白蛋白的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液(pH 9.6)，比率为100μL/孔。得到的微反应平板在室温下放置1小时，冲洗3次。然后向每个微反应平板的孔内浇入连续稀释2倍的小鼠血清样品，100μL/孔；引起4℃抗原抗体反应2小时。同时，将小鼠单克隆抗-二硝基苯酚抗体(IgE，Sigma)替代小鼠血清作为标准品。冲洗3次后，每孔得到碱性磷酸酶标记的大鼠单克隆抗小鼠IgE特应性抗体(Southernbiotechnology；1,000倍稀释)，比率为100μL/孔，并在室温下放置2小时。冲洗3次后，每孔得到0.1％对硝基苯酚磷酸盐(Kirkegaard & PerryLaboratories，Inc.)，比率为100μL/孔，并在室温下放置1小时。获得的酶反应产物在405nm下测定。
从表6的结果中，明显显示本发明化合物可降低血清IgE水平(均值±标准差)。
表6
对血清IgE水平的疗效
健康对照组 未治疗对照组 化合物44治疗组血浆中IgE量 11.79±2.35 34.55±8.89 26.70±10.88
(ng/mL)
实施例16
对健康人外周血单核细胞引起的抗体产物的疗效
自健康人取得的肝素化的外周血用磷酸缓冲盐(PBS)，并用Ficoll-Paque(Pharmacia Biotech)进行密度梯度离心，得到外周血单核细胞(PBMC)。分离后，用PBS冲洗PBMC，悬于含有10％热灭活小牛胚胎血清(1×106细胞/ml)的RPMI-1640培养基(K.K.Nikken Seibutsu IgakuKenkyujo)，然后，另外加入0.05％金黄色葡萄球菌Cowan-I(SAC，CALBIOCHEM)和10单位/mL的白细胞介素2(IL-2，Genzyme)进行刺激，同时加入化合物第130号(最终浓度：0.1，1和10μM)。混合物在一个96-孔微测试平板，37℃，大气环境为95％空气，5％二氧化碳条件下孵育6天。孵育后，收集上清液，用酶免疫法定量测定IgG和IgE水平(一种三明治免疫测定法，使用2种抗体)。
IgG测定：一种含有40μg/mL抗人IgG的抗体(F(ab’)2，Cappel)在50mM碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液(pH 9.6)的制剂加入一个96-孔微测试平板(Nunc)的每个孔中，比率为100μL/孔。平板置于4℃隔夜，然后用含有0.05％吐温20的PBS冲洗3次。BlockAce(Snow Brand Milk ProductsCo.Ltd.)在PBS中4倍稀释的溶液加入96-孔微测试平板(300μL/孔)，随后在4℃隔夜放置，后用相同的方法冲洗。收集到的上清液用4倍BlockAce在PBS中的稀释液序列稀释；将一系列的稀释液以100μL/孔的比率加入96-孔微测试平板，然后在25℃下放置1小时，后相同方法冲洗。然后，将过氧化物酶标记的小鼠抗人IgG抗体(Zymed)以100μL/孔的比率加入96-孔微测试平板，在25℃下放置1小时，后用相同方法冲洗。过氧化物酶的显色试剂盒(Sumitomo Bakelite)以100μL/孔的比率加入每孔，在室温下酶反应15至30分钟。随后，另外加入盐酸，比率为100μL/孔。获得的染色产物用光密度(OD)为450nm为测试波长，650nm为对照波长在微平板测定仪中测定。用标准IgG的校准曲线计算IgG水平。
IgM测定：重复前述的IgG测定过程，处理抗人IgG抗体(F(ab’)2)被替换为抗人IgM抗体(F(ab’)2，Cappel)，以及过氧化物酶标记的小鼠抗人IgG抗体替换为过氧化物酶标记的小鼠抗人IgM抗体(Zymed；稀释2000倍)。用测定IgG相同的方法获得IgM的水平。
化合物第130号(最终浓度为：0.1，1和10μM)抑制了PBMC IgG的产生(抑制百分数：84.5％，96.1％，和96.0％)；它也同样作用于IgM的产生(抑制百分数：32.9％，68.1％，3.4％)。
实施例17
(1)对小鼠体重增加的疗效
当使用药物治疗时，可观察到各种副作用。其一个参数是体重的改变。因此，为评价该副作用，考察了下列每种待测化合物对体重增加的作用。
每种待测化合物(化合物编号：22、44、46、91、126，或130；160mg/kg；皮下注射)的注射用生理盐水溶液或泼尼松龙(10mg/kg；腹腔内注射)在0.5％甲基纤维素水溶液中的悬液给予小鼠(每组5只动物)，每日1次，用药6天(第0、1、2、3、4、5天)。然后测小鼠体重。以服药前即刻的体重为基础，计算每只动物在服药后第5、7和10天的体重增加情况。
体重的改变(均值±标准差)的结果见表7。服用本发明化合物(化合物编号：22、44、46、91、126和130)的小鼠体重增加超过未服药组，而服用泼尼松龙组的体重低于未服药组。并且至停药后第5天(初次服药后10天)，仍未恢复到未服药的水平。
表7
(1)对小鼠体重增加的疗效
观察日化合物 第5天 第7天 第10天无 0.50±0.23 0.80±0.48 1.07±0.58泼尼松龙 0.00±0.26 0.03±0.57 0.97±0.47化合物22 0.97±0.31 0.80±0.39 1.20±0.53化合物44 0.80±0.30 1.08±0.57 1.23±0.56化合物46 1.08±0.22 1.57±0.33 1.33±0.32化合物91 1.28±0.37 1.55±0.48 1.30±0.54化合物126 1.08±0.39 1.62±0.26 1.40±0.30化合物130 0.57±0.61 0.77±0.55 1.20±0.26
实施例18
(2)致敏小鼠体重增加的疗效
采用实施例1中相同的方法致敏试验性特应性皮炎的小鼠模型，用以评价对体重增加的影响。
将待测化合物(化合物第102号；50μg/耳/剂；每日2次)的乙醇溶液或泼尼松龙(5μg/耳/剂；每日2次)的乙醇溶液在再致敏前1小时，以及再致敏后0.25，3，4，5，和第6天涂刷在小鼠一对耳廓的双侧(每组5只动物)。在涂刷前即刻，以及涂刷后第1、4、7天，称量每只小鼠体重。计算每次体重的增加，并考虑为显示上述治疗影响了体重的改变。
由上述治疗引起的体重改变(均值±标准差)的结果见图10。显然在接受本发明化合物(化合物第130号)组小鼠体重的增加的情况几乎与溶剂对照组相当(涂刷乙醇)，而泼尼松龙治疗组的体重增加低于溶剂对照组。
实施例19
对NC/Jic小鼠特发性显性过敏性皮炎的疗效
化合物130号与等量聚乙二醇400和聚乙二醇4000的混合物充分混合，得到一种近似均一的产物。从而得到一种含有0.1％待测化合物的油膏。对照组仅使用油膏基质。
雄性NC/Jic小鼠(体重24.1至31.9g，12至24周龄；供应商，CleaJapan，Inc.)在采买后进行健康检查。健康检查后即刻，小鼠在常规的条件下圈养，直到皮炎发生。在每日整理笼舍，以及在开始用油膏涂刷小鼠后，每日涂刷前肉眼观察小鼠头部耳廓周围部分。按照预先设定的评分表对特发性皮炎的严重程度评分。从连续3天或以上皮炎症状评分1分或2分的动物中选择本试验中继续使用的动物。
表8
观察皮炎的评分表
| 评分 | 严重程度 | 症状或体征 |
| 0 | 正常 | 没有皮炎表现，或病灶完全治愈 |
| 1 | 轻度 | 轻度红斑，轻度损伤，或治疗后相当于此的状态 |
| 2 | 中度 | 明显红斑、损伤，轻度出血，或治疗后相当于此的状态 |
| 3 | 重度 | 中度至重度红斑，损伤(部分耳廓脱落)，或局限性的溃疡、结痂形成，或治疗后相当于此的状态 |
| 4 | 耳廓脱落等 | 大量出血、或耳廓脱落伴出血，和大面积溃疡 |
在给药前将油膏加热至约37℃，在病灶处开放涂刷，剂量为100mg/剂/日。设定七周作为用药期。在用药期的最后一周(第47至48天)，涂刷油膏前30分钟观察前爪或后爪搔抓皮炎累及处及周围部分的行为，并计数整个搔抓行为。
结果见图11和表9(第49天的皮炎评分)。相比之下，涂用含有化合物130的油膏的NC/Jic小鼠的皮炎评分明显低于仅用油膏基质涂刷的小鼠。此外，搔抓行为也相应减少(油膏基质组，126，138，206次搔抓(平均157次搔抓)；含有化合物130的油膏组19，81，177次搔抓(平均92次搔抓行为))。这些情况显示本药物抑制了特发性显性皮炎并有效缓解了皮炎引起的瘙痒。
表9
对NC/Jic小鼠特发性显性过敏性皮炎的疗效
皮炎评分
含量 动物数 (平均值±标准差)软膏基剂 0％ 3 3.7±0.6化合物130 0.1％ 3 2.3±1.5
实施例20
(1)对试验性哮喘模型的疗效
豚鼠(雌性，Std：Hartley，3周龄，200至250g)单独圈养在塑料室内(宽200mm；深300mm；高167mm)。每日用喷雾器(5B，Nippon ShojiK.K.：流速6L/分钟)给予豚鼠吸入卵清蛋白水溶液(10mg/mL)10分钟以致敏，剂量为10mg/mL，连续使用8天。在最后致敏的7天后，将豚鼠圈养在塑料室，用喷雾器吸入卵清蛋白(10mg/mL)生理盐水溶液1分钟用来再致敏(Matsumoto，T.，et al.，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，269：1236-1244，1994)。本试验的动物数设定为至少6只个体免于哮喘性死亡。待测化合物(化合物第130号，15mg/kg)注射用水溶液皮下给药2次，即再致敏前24小时和2小时。同样方法，单独注射溶剂给予阴性对照组。泼尼松龙(10mg/kg)的0.5％甲基纤维素水溶液的悬液口服给药2次，即再致敏前24小时和2小时。同样方法，单独使用溶剂给予另一对照组。
吸入抗原再致敏引起的哮喘死亡常在再致敏后大约2至3分钟出现，从待测动物的数据中选取至少6只典型样本评价疗效。评价疗效选取的参数为气道抵抗。为此目的，选用一种仪器测定气道抵抗(K.K.Medical Agent)。测定方法包括，将豚鼠置于测试室，非麻醉状态下，从小室后面将30Hz成份的正弦曲线样压力波放置在动物颈下的部分，在颈前部测定从口中漏出的30Hz成份的呼吸波(通过呼吸道的30Hz气流的体积)，并计算力学上的气道抵抗。在初次给药治疗前即刻、再致敏前、再致敏后10分钟、1、2、4、6和8小时进行测定。
图12显示了上述试验获得的结果。可以看到每种溶剂对照组的气道抵抗最大值在再致敏后1小时和6小时，分别称作“即刻气道反应(IAR)”和“晚期气道反应(LAR)”。两次气道抵抗增加是由于气道粘膜炎症、增生、水肿、粘液等引起，预示存在支气管哮喘状态(气道狭窄)。其中在LAR期，嗜酸粒细胞和中性粒细胞的数目显著增加(Matsumoto，T.，et a1.，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，269：1236-1244，1994)，数据显示皮下给予本发明化合物(化合物130)可显著抑制气道抵抗的升高。其疗效相当于，或高于泼尼松龙。
实施例21
(2)对试验性哮喘模型的疗效
在上述的实施例20中，在再致敏后数分钟内也有一个气道抵抗增加期(在IAR表现前)。参加该试验的人员观察到由于气道闭塞引起的发绀或窒息死亡(哮喘死亡)。利用实施例20中的全部数据得到抗原吸入再致敏后发绀引起的死亡百分率。结果见表10。本发明化合物的试验动物组中未出现再致敏后由于发绀引起的窒息死亡。
表10
(2)对试验性哮喘模型的疗效
甲基纤维素 死亡/被检只数 死亡率(％)0.5％甲基纤维素(溶剂对照) 3/12只 25.0
泼尼松龙 2/9只 22.2注射用生理盐水(溶剂对照) 2/10只 20.0
化合物130 0/10只 0.0
实施例22
(3)对试验性哮喘模型的疗效
用实施例20相同的方法，用卵清蛋白致敏的豚鼠在末次致敏后第7天引发哮喘。本试验的动物数设定为至少6只个体免于哮喘性死亡(每组8至11只)。如实施例20相同的方法，测定动物的力学气道抵抗，并计算气道抵抗变化百分率(再致敏前即刻的数值设为100％)。按以下公式从从气道抵抗变化百分率中计算气道抵抗改善百分率：
如实施例21相同的方法记录在再致敏后数分钟观察到的哮喘死亡动物的数目，并计算死亡率(％，死亡动物数/测试动物数×100)。
本发明测试化合物(化合物编号分别为：51、65、114、121、127和128：15mg/kg或30mg/kg)的注射用水溶液或单独使用溶剂作为阴性对照，给予每只动物皮下用药2次，即再致敏前24小时和2小时。与实施例20相同，用泼尼松龙作对照药物组，并单独用其溶剂作为泼尼松龙的对照组。
结果见表11。结果显示皮下注射本发明化合物(化合物编号分别为：51、65、114、121、127和128)或口服泼尼松龙可在再致敏后即刻、1小时和6小时改善气道抵抗。本发明化合物改善症状活性均相当于或高于泼尼松龙。对本发明化合物，亦观察到中度发绀。哮喘引起死亡的动物数方面，与泼尼松龙比较，使用本发明化合物(化合物编号分别为：51、65、114、121、127和128)得到了极好的结果。
表11
(3)对支气管哮喘动物模型的疗效
| 用量(mg/kg) | 动物数 | 呼吸阻抗改善率(％) | 存活率(％) | |||
| 诱发后的测定时间 | ||||||
| 诱发即刻之后 | 1小时 | 6小时 | ||||
| 注射用水 | 0 | 6 | 194.0±19.7* | 170.8±8.1* | 219.6±26.4* | 54.5 |
| 化合物51 | 15 | 6 | 30.1 | 59.1 | 56.3 | 70.0 |
| 化合物65 | 15 | 6 | 29.9 | 22.3 | 63.6 | 87.5 |
| 化合物114 | 30 | 6 | 54.0 | 39.4 | 69.4 | 70.0 |
| 化合物121 | 15 | 6 | - | 56.4 | 102.2 | 88.9 |
| 化合物127 | 15 | 6 | 21.9 | 20.8 | 55.2 | 70.0 |
| 化合物128 | 15 | 6 | - | 53.2 | 49.4 | 72.7 |
| 0.5％甲基纤维素 | 0 | 6 | 238.8±21.4* | 173.9±16.4* | 191.5±15.9* | 66.7 |
| 泼尼松龙 | 10 | 6 | 11.5 | 23.6 | 14.8 | 75.0 |
*溶剂对照组的呼吸抵抗(％诱发前数值，均值±标准差)
实施例23
对IV型过敏性皮炎的疗效
小鼠(雄性，Balb/c，6周龄，20至50g)用腹部涂刷3％恶唑酮(100μL)溶液致敏。致敏6天后，用0.5％恶唑酮的丙酮溶液涂在右耳双侧，剂量为10μL，引起耳廓水肿。未治疗组单独用溶剂涂在同一只小鼠左耳双侧，剂量为10μL。诱发水肿24小时后，用乙醚处死每只小鼠，用打孔器(直径：6mm)标记对应的左右耳廓。测定左右耳廓部分的重量，并计算水肿百分数(Kazuo Ouchi(Ed.)，“Seibutsu Yakukagaku Jikken Koza，Enshoto Allergy(Inflammation and Allergy) I-1”，1993，HirokawaPublishing Co.，Janpan)。
本发明的测试化合物(化合物130，50mg/mL)的乙醇溶液涂在小鼠右耳廓双侧，剂量为10μL，用药2次，即水肿诱发前0.5小时和水肿诱发后6小时。用相同剂量的溶剂(乙醇)涂在左耳廓(治疗组)。未致敏的小鼠亦做相同的诱发处理，然后用本发明化合物治疗，仅用于考察本发明化合物对耳廓的效力，(未致敏组)。本试验使用的动物数为每组4只。结果见图13，显示了对耳廓水肿发展的治疗效力(均值±标准差)。明显看到单独使用本发明化合物即刻几乎使耳廓避免肿胀和/或变薄，且使用本发明化合物(化合物130)可改善耳廓水肿。
实施例24
对过敏性腹膜炎的疗效(1)
按照Ouchi等，“Seibutsu Yakukagaku Jikken Koza，Ensho ToAllergy(Inflammation and Allergy)I-3”pp.139-151，HirokawaPublishing Co.，Japan and Spicer et al.，The International Archivesof Allergy and Applied Immunology，81：81 to84，1986，发表的方法考察对过敏性腹膜炎的疗效。
一种豚草(Ambrosia artemisiaefolia)花粉提取物用生理盐水稀释10倍，皮下给予雄性Balb.c小鼠(7周龄，20至23g，购自JAPAN SLC，INC.)，第0天和第1天单剂0.1mL，以后第6、8和14天，单剂0.2mL致敏。在初次致敏20天后，用抗原溶液作诱导(上述10倍稀释的豚草花粉提取物，50单位/mL青霉素G钾，和0.05mg/mL硫酸链霉素的混合物)，腹腔内给予每只动物0.2mL引起过敏性腹膜炎。在诱导前5分钟和诱导后3、6和12小时腹腔内给予每只动物化合物130(30mg/kg)或生理盐水(10mL/kg)。
诱导后24小时，乙醚麻醉下处死小鼠，用冲洗液(总容积：5mL，含有10单位/mL肝素的生理盐水)灌洗腹膜腔2至3次。腹膜渗出细胞(PEC)收集在一个硅化玻璃试管中。测定回收的灌洗液收率(mL)，并用Turk溶液测定渗出细胞的数目，用血细胞计数仪计数，并计算PEC总数。取整份回收灌洗液(大约20,000个PEC细胞)。用Cytospin 3(CHANDON)进行标本染色，PEC用Dif-Quick溶液(International ReagentsCorporation)染色。染色后，显微镜下根据形态和染色特点对PEC进行分类计数，分为嗜酸粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞/巨嗜细胞和嗜碱粒细胞(每个标本随机计数至少500个PEC)。每种细胞的分类比例如下：未致敏/生理盐水组1.1％(嗜酸粒细胞)，2.6％(中性粒细胞)，94.6％(淋巴细胞/巨嗜细胞)，1.7％(嗜碱粒细胞)；致敏/生理盐水组10.3％(嗜酸粒细胞)，11.6％(中性粒细胞)，77.8％(淋巴细胞/巨嗜细胞)，0.3％(嗜碱粒细胞)。由于PEC中嗜碱粒细胞的出现率极低，且中性粒细胞的比例变化差异小，故将嗜碱粒细胞和中性粒细胞排除在考察外。计数后，用以下公式计算腹腔渗出抑制率，并用以评价疗效。
结果清楚显示使用化合物130有效抑制由豚草花粉提取物刺激引起的反应性的嗜酸粒细胞和淋巴细胞/巨嗜细胞向腹膜腔浸润(即，分别抑制57.2％和219.0％)。亦可看出，它有利于降低总PEC数(143.8％)。
实施例25
对过敏性腹膜炎的疗效(2)
皮下给予雄性Balb.c小鼠(7周龄，20至23g，购自JAPAN SLC，INC.)含有卵清蛋白(0.25mg/mL)和氢氧化铝凝胶(4mg/mL)的生理盐水溶液，两次用药间隔1周，剂量为单剂0.4mL，用以致敏。在初次致敏14天后，用抗原溶液作诱导(2.5μg/mL)，腹腔内给予每只动物0.4mL引起过敏性腹膜炎。在诱导前5分钟和诱导后3和6小时腹腔内给予每只动物化合物130(30mg/kg)或作为阴性对照的生理盐水(10mL/kg)。
用实施例24相同的方法，腹膜腔灌洗收集PEC。测定回收的灌洗液收率和总PEC数。用实施例24相同的方法将PEC染色，并显微镜下根据形态特点分类计数。每种细胞的分类比例如下：未致敏/生理盐水组1.5％(嗜酸粒细胞)，1.1％(中性粒细胞)，97.3％(淋巴细胞/巨嗜细胞)，0.1％(嗜碱粒细胞)；致敏/生理盐水组24.3％(嗜酸粒细胞)，7.4％(中性粒细胞)，68.2％(淋巴细胞/巨嗜细胞)，0.1％(嗜碱粒细胞)。与实施例24相同的方法计算抑制率，并用以评价疗效。
可发现，化合物130显著抑制了卵清蛋白刺激引起的反应性的嗜酸粒细胞和淋巴细胞/巨嗜细胞向腹膜腔浸润(即，分别抑制56.3％和74.9％)。亦可看出，它显著降低总PEC数(70.7％)。
实施例26
对过敏性腹膜炎的疗效(3)
用实施例25相同的方法，用卵清蛋白和氢氧化铝凝胶致敏雄性Balb.c小鼠。在初次致敏14天后，用抗原溶液引起过敏性腹膜炎。在诱导前6小时和5分钟皮下给予每只动物化合物130(30mg/kg)或作为阴性对照的生理盐水(10mL/kg)。
用实施例24相同的方法，诱导后24小时进行腹膜腔灌洗收集PEC。测定回收的灌洗液收率和总PEC数。用实施例24相同的方法将PEC染色，并显微镜下根据形态特点分类计数。每种细胞的分类比例如下：未致敏/生理盐水组1.2％(嗜酸粒细胞)，0.6％(中性粒细胞)，97.2％(淋巴细胞/巨嗜细胞)，1.0％(嗜碱粒细胞)；致敏/生理盐水组21.9％(嗜酸粒细胞)，0.9％(中性粒细胞)，76.8％(淋巴细胞/巨嗜细胞)，0.4％(嗜碱粒细胞)。与实施例24相同，将嗜碱粒细胞和中性粒细胞排除在考察外。与实施例24相同的方法计算腹腔内渗出抑制率，并用以评价疗效。
可发现，化合物130显著抑制了卵清蛋白刺激引起的反应性的嗜酸粒细胞和淋巴细胞/巨嗜细胞向腹膜腔浸润(即，分别抑制38.6％和91.2％)。亦可看出，它显著降低总PEC数(68.5％)。
由实施例24、25和26获得的一系列结果显示，即使在炎症病灶局部用药或在炎症病灶不同的组织皮下给药，化合物130的疗效是相同的且显著的。
实施例27
对过敏性腹膜炎的疗效(4)
用实施例25相同的方法，用卵清蛋白和氢氧化铝凝胶主动致敏小鼠。在初次致敏14天后，用诱导抗原溶液再致敏。在诱导前6小时、3小时和5分钟以及在诱导后3和6小时，皮下给予每只动物待测的本发明化合物(化合物编号分别为：114、125、129和132：30mg/kg)或阴性对照溶剂生理盐水(10mL/kg)。诱导后24小时，向每只小鼠腹腔内注射生理盐水(含肝素)，4mL/小鼠进行腹膜腔灌洗。取整份回收灌洗液，测定PEC密度，及分类计数。待测化合物对PEC总数(PEC密度×4mL)，及嗜酸粒细胞和淋巴/巨嗜细胞见表12。与实施例24和26相同，腹膜腔内总PEC数和嗜酸粒细胞、淋巴细胞/巨嗜细胞数目减少。
表12
对试验动物模型的过敏性腹膜炎的疗效
白细胞渗出抑制率(％)
总PEC数 嗜酸粒细胞 巨噬细胞/淋巴细胞化合物114 33.4 37.5 29.0化合物125 49.6 38.9 55.1化合物129 35.1 30.2 37.7化合物132 31.6 24.3 34.0
实施例28
对过敏性腹膜炎的疗效(5)
按照Ouchi等，“Seibutsu Yakukagaku Jikken Koza，Ensho ToAllergy(Inflammation and Allergy)I-3”pp.139-151，HirokawaPublishing Co.，Japan and Spicer et al.，The International Archivesof Allergy and Applied Immunology，81：81 to84，1986，发表的方法考察对中性粒细胞在腹膜炎渗出的疗效。
用实施例25相同的方法，用卵清蛋白和氢氧化铝凝胶(4mg/mL)致敏雄性Balb.c小鼠。在初次致敏14天后，用抗原溶液再致敏引起过敏性腹膜炎。在诱导前1小时和诱导后3小时，皮下给予每只动物待测的本发明化合物(化合物编号122、125和129：30mg/kg)或阴性对照生理盐水(10mL/kg)。诱导后6小时，用实施例27相同的方法进行腹腔灌洗，测定PEC密度，并计数总PEC数。用实施例24相同的方法，将PEC染色，并显微镜下根据形态和染色特点分类计数，分为嗜酸粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞/巨嗜细胞和嗜碱粒细胞。每种细胞的分类比例如下：未致敏/生理盐水组2.3％(中性粒细胞)，1.1％(嗜酸粒细胞)，95.4％(淋巴细胞/巨嗜细胞)，1.2％(嗜碱粒细胞)；致敏/生理盐水组5.7％(中性粒细胞)，11.9％(嗜酸粒细胞)，81.3％(淋巴细胞/巨嗜细胞)，1.1％(嗜碱粒细胞)。鉴于实施例24相同的原因，排除考虑嗜碱粒细胞。与实施例24相同的方法计算腹腔内渗出抑制率，并用以评价疗效。
其结果概括在表13中。数据表明本发明化合物(化合物编号122、125和129)不仅有效抑制了嗜酸粒细胞的浸润，并显著抑制有卵清蛋白刺激引起的腹腔内中性粒细胞浸润。亦可看出，它显著降低总PEC数。
表13
对试验动物模型的过敏性腹膜炎的疗效
白细胞渗出抑制率(％)
总PEC数 嗜酸粒细胞 中性粒细胞化合物122 38.6 - 27.1化合物125 40.9 38.4 41.4化合物129 109.1 39.9 125.7
实施例29
对过敏性炎症模型(气囊)的疗效
化合物130溶于生理盐水，制成最终浓度为2.5mg/mL(相当于10mg/kg)或7.5mg/ml(相当于30mg/kg)的溶液，注入动物气囊中或腹腔内，剂量为4mL/kg。地塞米松亦溶于生理盐水，制成最终浓度为25μg/mL(相当于0.1mg/kg)的溶液，注入动物气囊中或腹腔内，剂量为4mL/kg。在此气囊用药的同时进行二次再致敏，而腹腔内注射需在二次再致敏前30分钟。按照Ouchi et al和Tabachnick et al在Ouchi等，“SeibutsuYakukagaku Jikken Koza，Ensho To Allergy(Inflammation and Allergy)I-2”pp.l94-206，Hirokawa Publishing Co.，Japan and Tabachnick etal.，The Journal of Biological Chemistry，234：l726-1730，1959，的方法将乙酰化的牛血清白蛋白与氮苯胂酸重氮偶合(ABA-AcBSA)，并与弗氏佐剂(Difco)等量混合。混合物用连接型的玻璃注射器处理，形成乳胶剂作为致敏溶液。2％的含有0.5mg/mL ABA-AcBSA，52μg/mL硫酸多粘菌素B(Sigma)，0.1mg/mL硫酸链霉素(Meiji Seika Kaisha，Ltd.)和0.1mg/mL青霉素G钾(Meiji Seika Kaisha，Ltd.)的羧甲基纤维素水溶液(CMC)作为初始再致敏溶液。含有3mg/mL ABA-AcBSA，52μg/mL硫酸多粘菌素B，0.1mg/mL硫酸链霉素和0.1mg/mL青霉素G钾的生理盐水溶液作为第二次再致敏溶液。剃毛的雄性大鼠(Crj：Sprague-Dawley lineIGS，5周龄)皮内注射致敏溶液，剂量为0.1mL(相当于5mg ABA-AcBSA)，用1/4皮下针注入背侧皮肤的5个不同位点(2个位点在肩部，3个在腰部)。致敏9天后，用1/4皮下针下背部皮肤皮下注入10mL空气，形成一个椭圆形的气囊。一天后，用1/1皮下针注射4mL初次再致敏溶液，引起过敏性炎症。初次再致敏5天后，用1/3皮下针注射1mL二次再致敏溶液引起炎症复发。第二次再致敏后8小时，放血处死大鼠，回收气囊内的渗出液。用于分离法测定回收的渗出液，用血细胞计数仪计数渗出白细胞数。
图14显示的结果表明气囊内的白细胞浸润可以通过直接向气囊接种化合物130，或皮下注射的方法显著降低(统计学分析通过多对照检验：*显著性风险低于5％；**显著性风险低于1％)。另外，其疗效大致与地塞米松相当。
实施例30
对过敏性鼻炎的疗效
豚鼠(雄性，Std：Hartley，3周龄)，在铝制笼子中喂养，每笼5只动物。在环境适应1周后，经耳廓静脉给予豚鼠按照Orange & Moore的方法(Orange，R.P.and Moore，E.G.，the Journal of Immunology116：p.392-397，1976.)制备的抗卵清蛋白抗体(Nihon Bioresearch Inc.，Hajima Institute；抗体效价通过3小时同源被动皮肤过敏反应得到1：8192)，剂量为0.3mL/动物作被动致敏。随意、很快获得饮水的条件下，致敏后24至26小时，乌拉坦(1.2g/kg，腹腔内注射)麻醉已致敏的豚鼠，仰卧位固定，正中切开颈部暴露气管。从气管切开处插入聚乙烯管(8号，Hibiki)至鼻腔并结扎。将浸有甘油的棉球填塞在口腔，避免自鼻腔向口腔漏气。为维持呼吸，将一根聚乙烯套管(8号，Hibiki)插入肺内，插入鼻腔侧的聚乙烯套管与一个带有三相阀门的Y形套管连接。通过Harvard Rodent呼吸机(683型，Harvard)自Y形套管的一端给动物通气，每次吸入5ml空气，速度在60次/分。在等压负荷下，Y形套管的另一端的过度通气作为评价鼻气道压力的指数，联入气道痉挛转换器(7020，Ugo basile)。在抗原再致敏后20分钟用矫正记录仪(RECTI-HORIZ-8K，Nippon Denki Sanei K.K.)定量过度通气的变化。
在记录纸上记录波的高度(cm)，按照以下公式计算鼻气道抵抗：
在水中溶解化合物130，诱导复发前1小时皮下注射：15mg/kg和5mL/kg(N＝5)。单独注射溶剂作为对照组(N＝10)。
结果见图15(均值±标准差)。明显看到使用化合物130可以明显改善抗原再致敏引起的鼻气道抵抗增加。
制剂例1
含有下面成份的软膏剂，可以按常用方法制得。
| 成份 | 用量 |
| 白色凡士林 | 97g |
| 液体石蜡 | 2g |
| 化合物132 | 1.0g |
| 全量 | 100g |
制剂例2
含有下面成份的软膏剂，可以按常用方法制得。
| 成份 | 用量 |
| 白色凡士林 | 97.7g |
| 纯化含水羊毛脂 | 2g |
| 化合物125 | 0.3g |
| 全量 | 100g |
制剂例3
含有下面成份的软膏剂，可以按常用方法制得。
| 成份 | 用量 |
| 白色凡士林 | 97.9g |
| 纯化含水羊毛脂 | 2g |
| 化合物130 | 0.1g |
| 全量 | 100g |
制剂例4
含有下面成份的软膏剂，可以按常用方法制得。
| 成份 | 用量 |
| 白色凡士林 | 99.9g |
| 化合物114 | 0.1g |
| 全量 | 100g |
制剂例5
含有下面成份的滴眼剂，可以按常用方法制得。
| 成份 | 用量 |
| 化合物129 | 0.1g |
| 氯化钠 | 0.33g |
| 灭菌纯化水 | 适量 |
| 全量 | 100ml |
制剂例6
含有下面成份的滴眼剂，可以按常用方法制得。
| 成份 | 用量 |
| 化合物114 | 0.05g |
| 氯化钠 | 0.26g |
| 无水磷酸二氢钠 | 0.56g |
| 无水磷酸一氢钠 | 0.28g |
| 0.002％氯化苄烷铵 | 适量 |
| 全量 | 100ml |
制剂例7
含有下面成份的滴眼剂，可以按常用方法制得。
| 成份 | 用量 |
| 化合物122 | 0.3g |
| 氯化钠 | 0.33g |
| 无水亚硫酸钠 | 0.10g |
| 灭菌纯化水 | 适量 |
| 全量 | 100ml |
制剂例8
含有下面成份的注射剂，可以按常用方法制得。
| 成份 | 用量 |
| 化合物114 | 2.0g |
| 注射用蒸馏水 | 适量 |
| 全量 | 100ml |
制剂例9
含有下面成份的注射剂，可以按常用方法制得。
| 成份 | 用量 |
| 化合物125 | 2.0g |
| 氯化钠 | 0.9g |
| 注射用蒸馏水 | 适量 |
| 全量 | 100ml |
制剂例10液体制剂的调制
处方例(1次量)
| 成份 | 用量 |
| 化合物129 | 1.0g |
| 人血清白蛋白 | 0.05g |
| 乳糖 | 1g |
| 注射用生理食盐水 | 适量 |
| 全量 | 100ml |
将以上成份溶解制成注射剂。
制剂例11软膏剂的调制
软膏制剂可以使用公知公用的各种软膏剂基质，例如将化合物114加入聚乙二醇软膏中，按下面方法制剂化。
在由等量的聚乙二醇400和聚乙二醇4000制成的聚乙二醇软膏中，加入5mg对羟基苯甲酸乙酯和10mg的化合物114，制成全量10g，按常法均匀混合制成软膏剂。
制剂例12液体制剂的调制
在含有0.005％氯化苄烷铵的生理食盐水(含有0.005％氯化苄烷铵的0.15M的氯化钠溶液，pH7.2)中，加入化合物129，调制最终浓度为1.0％。用孔径为0.1μm的膜过滤器灭菌后，在4℃下冷藏保存至使用。
制剂例13 片剂的调剂
含有30.0mg化合物44的片剂按常法制得。处方如下所示。
| 成份 | 用量 |
| 化合物44 | 30.0mg |
| 羟丙基纤维素钠 | 5.0mg |
| 硬酯酸镁 | 0.5mg |
| 玉米淀粉 | 24.5mg |
| 乳糖 | 适量 |
| 合计 | 150.0mg |
制剂例14 片剂的调制
含有50.0mg化合物144的片剂按常法制得。处方如下所示。
| 成份 | 用量 |
| 化合物144 | 50.0mg |
| 微晶纤维素 | 25.0mg |
| 玉米淀粉 | 40.0mg |
| 滑石 | 5.0mg |
| 硬酯酸镁 | 0.5mg |
| 合计 | 170.0mg |
制剂例15吸入粉末剂的调制
将1.5g化合物129和60g乳糖微粉末化，混合搅拌成均匀的混合物，调制成粉末剂，按常法填充至胶囊中，使每个胶囊中含有500μg的化合物129。吸入时将胶囊填充至粉末吸入容器中。
制剂例16吸入用粉末剂的调制
按下面处方将各种成份微粉末化，搅拌成均匀的混合物，调制成粉末剂。
| 成份 | 用量 |
| 化合物114 | 2.0g |
| 淀粉 | 30.0g |
| 滑石 | 5.0g |
| 硬酯酸镁 | 1.0g |
| 乳糖 | 适量 |
| 合计 | 100.0g |
制造例
在制造例等中使用的省略记号分别表示下面的含义。
DMF：N，N-二甲基甲基酰胺
EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
HOBT：1-羟基苯并三唑
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
Et：乙基
Boc：叔丁氧基羰基
Bn：苄基
Me：甲基
Cl-Z：2-氯苄氧羰基
Z：苄氧羰基
tBu：叔丁基
Tce：2，2，2-三氯乙基
Na：钠
制造例1
Na-叔丁氧基羰基-Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(化合物1)
将Na-叔丁氧基羰基-Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸(10.0g，26.3mmol)溶解在DMF(50ml)中，在-15℃搅拌下依次加入甲胺盐酸盐水溶液[2.13g(31.5mmol)/5ml]、HOBT(3.55g，26.3mmol)、EDC(6.04g，31.5mmol)和TEA(4.39ml，31.5mmol)。在-15℃下搅拌1小时后在室温下搅拌15小时，然后减压馏去溶剂。加入AcOEt(200ml)，依次用饱和食盐水、1N盐酸、饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水分别分液洗涤2次。有机层用无水MgSO4干燥后，减压馏去溶剂，得到白色固体的标题化合物(8.20g，20.8mmol，收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.3-1.9(15H、s+m、C(CH3)3+CH(CH2)3)、2.73(3H、d、J＝4.7 Hz、NH-CH3)、3.30(2H、m、-OC(＝O)NH-CH2)、4.12(1H、m、NH-CH-CO)、5.08(2H、s、O-CH2-Ph)、5.60(1H、m、NH)、6.61(1H、m、NH)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
制造例2
Na-叔丁氧基羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(吗啉-4-基)酰胺(化合物2)
用Na-叔丁氧基羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸和4-氨基吗啉，按制造例1同样的操作(用1N盐酸分液洗涤步骤除外)，得到白色固体的标题化合物(收率50％)。
熔点：181-185℃、Rf值：0.25(氯仿∶甲醇＝20∶1)
制造例3
Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-(2-N’，N’-二甲氨基乙基)酰胺(化合物3)
用Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸和N，N-二甲基乙二胺，按制造例2同样的操作，得到白色固体的标题化合物(收率50％)。
熔点：61℃、Rf值：0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)
制造例4
Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-(哌啶-1-基)酰胺(化合物4)
用Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸和1-氨基哌啶，按制造例2同样的操作，得到白色固体的标题化合物(收率83％)。
熔点：128-131℃、Rf值：0.17(氯仿∶甲醇＝20∶1)
制造例5
Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物5)
用Na-叔丁氧基羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸和甲胺盐酸盐，按制造例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物(收率84％)。
熔点：165-167℃、Rf值：0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)
制造例6
Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-(2-羟基-1(RS)甲基乙基)酰胺(化合物6)
用Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸和DL-2-氨基-1-丙醇，按制造例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物(收率87％)。
熔点：115-116℃、Rf值：0.096(氯仿∶甲醇＝20∶1)
制造例7
Na-叔丁氧羰基-Nd-苄氧羰基-L-鸟氨酸N-甲基酰胺(化合物7)
用Na-叔丁氧基羰基-Nd-苄氧羰基-L-鸟氨酸和甲胺盐酸盐，按制造例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物(收率92％)。
熔点：141-143℃、Rf值：0.22(氯仿∶甲醇＝20∶1)
制造例8
Na-叔丁氧羰基-Nd-苄氧羰基-L-鸟氨酸N-环丙基酰胺(化合物8)
用Na-叔丁氧基羰基-Nd-苄氧羰基-L-鸟氨酸和环丙胺，按制造例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物(收率95％)。
熔点：146-147℃、Rf值：0.27(氯仿∶甲醇＝20∶1)
制造例9
Na-叔丁氧羰基-Ng，Ng-二苄氧羰基-L-精氨酸N-甲基酰胺(化合物9)
用Na-叔丁氧基羰基-Ng，Ng-二苄氧羰基-L-精氨酸和甲胺，按制造例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物(收率96％)。
熔点：154-156℃、Rf值：0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)
制造例10
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-N1，N2-二苄氧羰基胍基丁酸N-甲基酰胺(化合物10)
将4-氨基-2(S)-叔丁氧基羰基氨基丁酸N-甲基酰胺(15.2g，65.7mmol)溶解在DMF(300ml)中，加入TEA(9.16ml，65.7mmol)和1H-吡唑-N，N’-双(苄氧羰基)脒(carboxamidine)(29.8g，78.8mmol)，在室温下搅拌15小时。加入AcOEt(1000ml)，依次用饱和食盐水、1N盐酸、饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水分别分液洗涤2次。有机层用无水MgSO4干燥后，减压馏去溶剂，得到的反应混合物通过柱色谱(硅胶：800g、苯：AcOEt＝5∶1～3∶2的混合溶剂洗脱)纯化，得到白色固体的标题化合物(17.2g，48％)。
熔点：128℃、Rf值：0.68(氯仿∶甲醇＝10∶1)
制造例11
Na-苄氧羰基-L-4’-〔四乙基双膦酰基(phosphonyl)甲基亚氨基〕苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物11)
将Na-苄氧羰基-L-4’-氨基苯基丙氨酸N-甲基酰胺(3.00g，9.16mmol)、原甲酸乙酯(1.83ml，11.0mmmol)和亚磷酸二乙酯(4.72ml，36.6mmol)的混合物在140-160℃下搅拌2小时。减压馏去未反应的亚磷酸二乙酯和反应生成的EtOH，将反应混合物通过柱色谱(硅胶：500g、CH2Cl2∶MeOH＝40∶1～20∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到淡黄色固体的标题化合物(3.97g，71％)。
熔点：126-128℃、Rf值：0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)
制造例12
Na-苄氧羰基-L-4’-〔四甲基双膦酰基甲基亚氨基〕苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物12)
将Na-苄氧羰基-L-4’-氨基苯基丙氨酸N-甲基酰胺(115g，350mmol)、原甲酸乙酯(78g，530mmol)和亚磷酸二甲酯(154g，1.40mmol)，按制造例11同样操作，得到淡黄色固体的标题化合物(157g，80％)。
熔点：150-153℃、Rf值：0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)
制造例13
Na-叔丁氧基羰基-Ne-2-氯苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(化合物13)
用Na-叔丁氧基羰基-Ne-2-氯苄氧羰基-L-赖氨酸和甲胺盐酸盐，按制造例1同样操作，得到白色固体的标题化合物(收率94％)。
熔点：109-110℃、Rf值：0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)
制造例14
Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(2-苄氧基乙基)酰胺(化合物14)
用Na-叔丁氧基羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸和邻苄氨基乙醇，按制造例1同样的操作，得到白色固体的标题化合物(收率90％)。
熔点：99-102℃、Rf值：0.55(氯仿∶甲醇＝20∶1)
制造例15
Na-叔丁氧基羰基-Ne-2-氯苄氧羰基-L-赖氨酸N-(2-苄氧基乙基)酰胺(化合物15)
用Na-叔丁氧基羰基-Ne-2-氯苄氧羰基-L-赖氨酸和邻苄氨基乙醇，按制造例1同样操作，得到白色固体的标题化合物(收率99％)。
熔点：69-71℃、Rf值：0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)
制造例16
3(RS)-叔丁氧羰基-6-苯基-2(R)-异丁基己酸(化合物16)
a)2(R)-溴-4-甲基戊酸苄基酯(化合物16-a)
将2(R)-溴-4-甲基戊酸(28.5g，146mmol)、苄基醇(18.1ml，175mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.90g，14.6mmol)溶解在二氯甲烷(140ml)中，冰浴搅拌下加入EDC(35.6g，175mmol)。在冰浴下搅拌1小时，然后在室温下搅拌一夜后，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水分别分液洗涤2次。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，用柱色谱(硅胶：700g、正己烷∶AcOEt＝40∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(32.0g，77％)。
比旋光度[α]D＝+31.8°(c＝1.0，MeOH)，Rf值：0.48(AcOEt∶正己烷＝1∶5)
b)3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基琥珀酸二苄基酯(化合物16-b)
将叔丁基丙二酸苄基酯(24.9g，99.6mmol)溶解在DMF(60ml)中，0℃搅拌下持续少量添加叔丁醇钾(13.4g，120mmol)。室温下搅拌1小时后，在0℃下滴加化合物16-a(2 8.4g，99.6mmol)的DMF(60ml)溶液1小时。5℃下搅拌15小时后，加入AcOEt(2L)，依次用饱和食盐水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水分别分液洗涤2次。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，用柱色谱(硅胶：750g、正己烷∶AcOEt＝20∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(40.0g，89％)。
比旋光度[α]D＝+16.7°(c＝1.0，MeOH)，Rf值：0.56(AcOEt∶正己烷＝1∶5)
c)3(RS)-叔丁氧羰基-3-肉桂基-2(R)-异丁基琥珀酸二苄基酯(化合物16-c)
将化合物16-b(9.49g，20.9mmol)溶解在DMF(100ml)溶液中，室温搅拌下持续少量添加60％氢化钠(1.0g，25.1mmol)。室温下搅拌2小时后，冷却至0℃，持续少量添加肉桂基溴(5.35g，27.2mmol)，在5℃下搅拌15小时。减压馏去溶剂后，加入AcOEt(500ml)，依次用饱和食盐水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水分别分液洗涤2次。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，用柱色谱(硅胶：700g、正己烷∶AcOEt＝20∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(10.9g，91％)。
Rf值：0.34(AcOEt∶正己烷＝1∶9)
d)3(RS)-叔丁氧羰基-6-苯基-2(R)-异丁基己酸(化合物16)
将化合物16-c(4.2g，7.36mmol)溶解在乙醇(35ml)中，加入10％钯碳(50％湿体、1.3g)后，边通入氢气边在室温下激烈搅拌7小时。过滤催化剂后，减压馏去乙醇，在残渣中加入N-甲基吗啉(0.81ml，7.36mmol)和甲苯(50ml)，回流2小时。将反应液依次用1N盐酸、饱和食盐水分别分液洗涤2次。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，用柱色谱(硅胶∶150g、氯仿∶甲醇＝200∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(1.1g，43％)。
Rf值：0.60(氯仿∶甲醇∶乙酸＝95∶5∶3)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.88(6H、bd、J＝5.7 Hz、CH(CH3)2)、1.0-2.0(16H、m、(CH3)2CH-CH2、+C(CH3)3+CH2-CH2-CH2-Ph)、2.4-2.8(4H、m、CH-COx2+CH2-Ph)、7.0-7.4(5H、m、芳香族-H)。
制造例17
3(RS)-叔丁氧羰基-5-甲基-2(R)-异丁基己酸(化合物17)
用化合物16-b和2-甲基烯丙基碘，按制造例16-c、d同样操作，得到淡黄色油状的标题化合物(总收率52％)。
Rf值：0.23(AcOEt∶正己烷＝1∶4)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.90(12H、m、CH(CH3)2x2)、1.0-1.3(2H、m、CH(CH3)2x2)、1.4-1.8(13H、S+m、CH2-CH(CH3)2x2+C(CH3)3)、2.5-2.7(2H、m、CH-COx2)。
制造例18
2(R)-〔1(RS)-(叔丁氧羰基)乙基〕-4-甲基戊酸(化合物18)
用化合物16-b和碘甲烷，按制造例16-c、d同样操作，得到淡黄色油状的标题化合物(总收率79％)。
Rf值：0.28(氯仿∶甲醇＝20∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.91(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.3(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.4-1.8(11H、S+m、CH2-CH(CH3)2+C(CH3)3)、2.59和2.73(2H、m、CH-COx2)。
制造例19
3(R)-羧基-5-甲基-2(RS)-(3-苯基丙基)己酸-N-苄氧基-N-苄氧羰基酰胺(化合物19)
a)5-甲基-2(RS)-(3-苯基丙基)-3(R)-2，2，2-三氯乙基氧代羰基-己酸-N-苄氧基-N-苄氧羰基酰胺(化合物19-a)
将5-甲基-2(RS)-(3-苯基丙基)-3(R)-2，2，2-三氯乙基氧代羰基-己酸(1.00g，2,27mmol)溶解在CH2Cl2(20ml)中，氮气氛围下冷却至0℃。用注射器加入DMF(5滴)、草酰氯(217μl，2.49mmol)在0℃下搅拌20分钟。将该溶液在氮气氛围中保持0℃下滴加至对苄基-N-苄氧羰基羟胺(640mg，2.49mmol)、TEA(1.04ml，7.47mmol)的CH2Cl2(20ml)中，将反应溶液在室温下搅拌15小时。将反应液依次用1N盐酸、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水分别分液洗涤2次，无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，用柱色谱(硅胶：40g、己烷∶AcOEt＝10∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(1.1g，43％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.3(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.9(6H、m、CH2-CH(CH3)2+CH2-CH2-CH2-Ph)、2.53(2H、m、CH2-CH2-Ph)、2.84(1H、m、CH-CO)、3.83(1H、m、CH-CO)、4.66(2H、s、CH2-CCl3)、4.88(2H、s、O-CH2-Ph)、5.26(2H、s、C(＝O)O-CH2-Ph)、7.0-7.4(15H、m、芳香族-H)。
b)3(R)-羧基-5-甲基-2(RS)-(3-苯基丙基)己酸-N-苄氧基-N-苄氧羰基酰胺(化合物19)
将化合物19-a(800mg，1.21mmol)溶解在乙酸(30ml)中，加入锌粉(2.80g，36.0mmol)在室温下搅拌2.5小时。滤除锌粉馏去乙酸后，加入AcOEt。将AcOEt溶液依次用饱和食盐水、1N盐酸、饱和食盐水分别分液洗涤2次，无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，用柱色谱(硅胶：50g、己烷∶AcOEt＝5∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(430mg，68％)。
Rf值：0.37(AcOEt∶正己烷＝1∶2)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.3(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.9(6H、m、CH2-CH(CH3)2+CH2-CH2-CH2-Ph)、2.55(2H、m、CH2-CH2-Ph)、2.92(1H、m、CH-CO)、3.91(1H、m、CH-CO)、4.87(2H、s、O-CH2-Ph)、5.26(2H、s、C(＝O)O-CH2-Ph)、7.0-7.4(15H、m、芳香族-H)。
制造例20
3(RS)-叔丁氧羰基-6-〔4’-(N1，N2-二苄氧羰基胍基)苯基〕-2(R)-异丁基己酸(化合物20)
a)3(RS)-叔丁氧羰基-3-(4’-硝基肉桂基)-2(R)-异丁基琥珀酸二苄基酯(化合物20-a)
用化合物16-b和4-硝基肉桂基溴，按制造例16-c同样操作，得到黄色油状的标题化合物(收率71％)。
b)3(RS)-叔丁氧羰基-3-〔3-(4’-(氨基苯基)丙基〕-2(R)-异丁基琥珀酸(化合物20-b)
将化合物20-a(4.50g，7.31mmol)溶解在乙醇(100ml)中，加入5％钯碳(50％湿体、2.5g)后，边通入氢气边在室温下激烈搅拌2小时。滤除催化剂后，减压馏去乙醇，得到无色油状的标题化合物(定量)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-2.0(16H、m、(CH3)2CH-CH2+C(CH3)3+CH2-CH2-CH2-C6H4)、2.49(2H、m、CH2-C6H4)、2.7-3.5(1H、m、CH-CO)、6.7-7.1(4H、m、芳香族-H)。
c)3(RS)-叔丁氧羰基-6-〔4’-(N1，N2-二苄氧羰基胍基)苯基〕-2(R)-异丁基己酸(化合物20)
将化合物20-b(2.98g，7.31mmol)溶解在DMF(30ml)中，加入TEA(3.10ml，21.9mmol)和1H-吡唑-N，N’-双(苄氧羰基)carboxamidine(3.32g，8.77mmol)，在40℃下搅拌15小时。减压浓缩反应液后溶解在AcOEt(100ml)中，依次用1N盐酸、饱和食盐水分别分液洗涤2次。有机层用无水MgSO4干燥后，减压馏去溶剂，通过柱色谱(硅胶：400g、CHCl3∶MeOH＝200∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(1.03g，21％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.8(16H、m、(CH3)2CH-CH2+C(CH3)3+CH2-CH2-CH2-C6H4)、2.4-2.7(4H、m、CH2-C6H4+CH-COx2)、5.1-5.3(4H、m、O-CH2-Phx2)、7.10(2H、m、NHx2)、7.2-7.5(14H、m、芳香族-H)。
制造例21
3(R)-羧基-2(S)-羟基-5-甲基己酸甲酯(化合物21)
在3(R)-羧基-2(S)-羟基-5-甲基己酸(440mg，2.31mmol)中加入无水三氟乙酸(4ml)，在0℃下搅拌4小时。馏去溶剂后，在残渣中加入甲醇(4ml)，在0℃下搅拌2小时，馏去甲醇后，用柱色谱(硅胶35g，氯仿∶甲醇＝20∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(344mg，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.94(6H、d、J＝5.0 Hz、CH(CH3)2)、1.3-2.0(16H、m、(CH3)2CH-CH2)、2.8-3.2(1H、m、CH-CO2H)、3.82(3H、s、OCH3)、4.29(1H、d、J＝3.5 Hz、HO-CH)、6.6(2H、brm、CH+CO2H)。
制造例22
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-Ne-乙酰亚氨酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物22)
a)Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺。1盐酸盐(化合物22-a)
将化合物1(8.20g，20.8mmol)在冰浴下溶解在4N盐酸(AcOEt溶液，100ml)中，在相同温度下搅拌45分钟。减压浓缩反应液，在残渣中加入Et2O(100ml)，滤取析出的结晶，减压干燥，得到白色结晶的标题化合物(定量)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；1.3-1.8(6H、m、CH(CH2)3)、2.70(3H、s、NH-CH3)、3.27(2H、m、-OC(＝O)NH-CH2)、4.25(1H、m、NH-CH-CO)、5.05(2H、s、O-CH2-Ph)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
b)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-Na-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(化合物22-b)
将化合物22-a(6.86g，20.8mmol)溶解在DMF(26ml)-CH2Cl2(60ml)中，-15℃搅拌下依次加入化合物18(4.60g，18.8mmol)、HOBT(3.40g，24.9mmol)、EDC(4.77g，24.9mmol)和TEA(2.89ml， 20.8mmol)。在-15℃下搅拌1小时后在室温下搅拌15小时，减压馏去溶剂。加入AcOEt(200ml)，依次用饱和食盐水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水分别分液洗涤2次，有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到的反应混合物用柱色谱(硅胶：200g、氯仿∶甲醇＝40∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到白色固体的标题化合物(6.87g，70％)。
Rf值：0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CO-CH-CH3+CH(CH3)2)、1.3-1.9(17H、s+m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)3-CH2-NH+C(CH3)3)、2.4-2.7(5H、d+m、J＝4.7 Hz、NH-CH3+CH-COx2)、3.2-3.4(2H、m、CH2-NH)、4.25(1H、m、NH-CH-CO)、5.10(2H、s、O-CH2-Ph)、6.5(1H、m、NH)、7.0-7.2(2H、m、NHx2)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
c)Na-〔4-羟基-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺.1乙酸盐(化合物22-c)
在化合物22-b(3.4g，6.54mmol)中加入冰浴下的95％三氟乙酸(含水5％，20ml)，在5℃下搅拌4小时。浓缩反应液，加入Et2O在室温下搅拌1小时后，滤取析出的固体，干燥，得到无色透明的标题化合物(3.0g，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.3(4H、m、CO-CH-CH3+CH(CH3)2)、1.3-1.8(8H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3)、2.49(1H、m、CH-CO)、2.75(4H、m、NH-CH3+CH-CO)、2.94(2H、m、CH2-NH)、4.30(1H、m、NH-CH-CO)、5.12(2H、s、O-CH2-Ph)、6.5(1H、m、NH)、7.0-7.1(2H、m、NHx2)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
d)Na-〔4-(N-苄氧氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-Ne-乙酰亚氨酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(化合物22-d)
将化合物22-c(2.0g，4.31mmol)溶解在甲醇(40ml)中，加入5％钯碳(50％湿体，1.0g)后，边通入氢气边在室温下激烈搅拌3小时。滤除催化剂后减压馏去溶剂。将得到的残渣溶解在DMF(40ml)中，冷却至0℃后，加入TEA(1.93ml，13.8mmol)和ethyl acetimidate盐酸盐(577mg，4.53mmol)。
在室温下搅拌15小时后，冷却至0℃，依次加入HOBT(612mg，24.9mmol)、对苄基羟基胺盐酸盐(1.38g，8.62mmol)、EDC(1.65g，8.62mmol)和TEA(1.20ml，8.62mmol)，在室温下搅拌15小时后，减压馏去溶剂。将该反应混合物通过DIAION HP-20(三菱化学，200ml、0-70％，甲醇水溶液洗脱)和柱色谱(硅胶：70g，氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1至5∶2∶1的混合溶剂洗脱)纯化，加水(30ml)冷冻干燥，得到白色无定形粉末的标题化合物(1.0g，49％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3Cl)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.9-1.1(4H、m、CO-CH-CH3+CH(CH3)2)、1.2-1.9(8H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3)、1.94(3H、s、CH3CO2H)、2.18(3H、s、C-CH3)、2.55(1H、m、CH-CO)、2.73(4H、m、NH-CH3+CH-CO)、3.0-3.4(2H、m、CH2-NH)、4.36(1H、m、NH-CH-CO)、4.89(2H、s、O-CH2-Ph)、7.2-7.4(5H、m、芳香族-H)。
e)Na-〔4-(N-羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-Ne-乙酰亚氨酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺.1乙酸盐(化合物22)
将化合物22-d的化合物(1.0g，2.10mmol)溶解在乙酸(10ml)中，加入5％钯碳(50％湿体、1.0g)后，边通入氢气边在室温下激烈搅拌2小时。滤除催化剂后，减压馏去乙酸。在得到的残渣中加入Et2O(20ml)，滤取析出的结晶，得到白色结晶的标题化合物(899mg，95％)。
熔点：161-165℃，Rf值：：0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.43(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)；FABMS(M++1)：386
制造例23
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺.1乙酸盐(化合物23)
a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物23-a)
用化合物5和化合物18，按制造例22-a同样操作，得到白色固体的标题化合物(收率80％)。
熔点：160-164℃，Rf值：0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)
b)Na-〔4-(N-苄氧氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物23-b)
在化合物23-a(36.9g，85.9mmol)中加入冰浴下的95％三氟乙酸(含水5％，200ml)，在5℃下搅拌2小时。减压浓缩反应液，加入Et2O在室温下搅拌1小时后，滤取析出的固体，干燥。
将得到的固体溶解在DMF(300ml)中，冷却至-15℃后，依次加入HOBT(13.9g，103mmol)、对苄基羟基胺盐酸盐(20.6g，129mol)、EDC(19.7g，103mmol)和TEA(18.0ml，129mmol)，在室温下搅拌15小时后，将反应混合物滴加至水(2L)中，滤取析出的结晶。将得到的结晶依次用1N盐酸、10％Na2CO3水溶液、水、Et2O洗涤，减压干燥，得到白色结晶的标题化合物(39.2g，95％)。
Rf值：0.42和0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)
c)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物23)
将化合物23-b(10.0g，20.8mmol)溶解在乙酸(90ml)中，加入5％钯碳(50％湿体、5g)后，边通入氢气边在室温下激烈搅拌16小时。滤除催化剂后，减压馏去乙酸，将得到的残渣溶解在水(80ml)中冷冻干燥。将该粗生成物通过反相柱色谱(Chromatorex ODS-1020T，富士SilysiaChemical生产，500g，用0％至4％的甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(6.7g，71％)。
熔点：223-226℃，Rf值：0.14(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.52和0.60(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)。
制造例24
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰基〕-L-精氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物24)
a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)，3(RS)-二异丁基琥珀酰基〕-Ng，Ng-二苄氧羰基-L-精氨酸N-甲基酰胺(化合物24-a)
用化合物9和化合物17，按制造例22-a、b同样的操作，得到白色固体的标题化合物(收率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-0.9(12H、m、CH(CH3)2x2)、1.1-1.3(2H、m、CH(CH3)2x2)、1.4-2.0(17H、s+m、CH2-CH(CH3)2x2+(CH2)2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.4-2.6(2H、m、CH-COx2)、2.72(3H、d、J＝4.8Hz、NH-CH3)、3.6-3.9(2H、m、CH2-NH)、4.32(1H、m、NH-CH-CO)、5.0-5.3(4H、sx2、O-CH2-Ph x2)、7.0(1H、m、NH)、7.2-7.5(11H、m、芳香族-H+NH)、8.3和8.5(2H、m、NHx2)。
b)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰基〕-L-精氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物24)
用化合物24-a按制造例23-b、c同样操作，得到白色固体的标题化合物(总收率60％)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.6-0.9(12H、m、CH(CH3)2x2)、1.0-1.2(2H、m、CH(CH3)2x2)、1.3-1.9(8H、m、CH2-CH(CH3)2x2+(CH2)2-CH2-NH)、1.96(3H、s、CH3CO2H)、2.4-2.6(2H、m、CH-COx2)、2.72(3H、s、NH-CH3)、3.6-3.9(2H、m、CH2-NH)、4.27(1H、m、NH-CH-CO)。
制造例25
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-L-精氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物25)
a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-Ng，Ng-二苄氧羰基-L-精氨酸N-甲基酰胺(化合物25-a)
用化合物9和化合物18，按制造例22-a、b同样操作，得到白色固体的标题化合物(收率57％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.3(4H、m、
CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-2.0(15H、s+m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.2-2.7(5H、d+m、J＝4.8 Hz、NH-CH3+CH-COx2)、
3.6-4.6(3H、m、CH2-NH+NH-CH-CO)、5.14和5.23(4H、sx2、O-CH2-Phx2)、6.5-7.1(3H、m、NHx3)、7.2-7.5(10H、m、芳香族-H)、9.5(1
H、m、NH)。
b)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-L-精氨酸N-甲基酰胺.1乙酸盐(化合物25)
用化合物25-a按制造例23-b、c同样操作，得到白色无定形粉末的标题化合物(总收率53％)。
Rf值：0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.47(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)；FABMS(M++1)：373
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.9(6H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-NH)、1.94(3H、s、CH3CO2H)、2.2-2.6(2H、m、CH-CO x 2)、2.73(3H、s、NH-CH3)、3.6-3.8(2H、m、CH2-NH)、4.26(1H、m、NH-CH-CO)。
制造例26
N4-〔3-胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基〕-N1-羟基-3(R)-异丁基-2-(RS)-(3-苯丙基)琥珀酰胺。1乙酸盐(化合物26)
a)〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯丙基)〕琥珀酸N-〔3-N1，N2-二苄氧羰基胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基-正丙基〕酰胺(化合物26-a)
用化合物10和化合物16按制造例22-a、b同样操作，得到白色固体的标题化合物(收率55％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.87(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(18H、m、CH2-CH(CH3)2+CH2-CH2-NH+(CH2)2-CH2-Ph+C(CH3)3)、2.1-2.8(7H、d+m、J＝4.8 Hz、NH-CH3+CH-CO x 2+CH2-Ph)、3.6-3.8(2H、m、CH2-NH)、4.45(1H、m、+NH-CH-CO)、5.0-5.3(4H、m、O-CH2-Ph x2)、7.0(1H、m、NH)、7.2-7.5(16H、m、芳香族-H+NH)、8.4和8.6(2H、m、NH x2)。
b)N4-〔3-胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基〕-N1-羟基-3(R)-异丁基-2(RS)-(3-苯丙基)琥珀酰胺。1乙酸盐(化合物26)
用化合物26-a按制造例23-b、c同样操作，得到白色固体的标题化合物(总收率51％)。
熔点：143-149℃，Rf值：0.38(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.62(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)；FABMS(M++2)：464
制造例27
N4-〔3-胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基〕-N1-羟基-3(R)，2(RS)-二异丁基琥珀酰胺。1乙酸盐(化合物27)
a)〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-异丁基〕琥珀酸-N-〔3-N1，N2-二苄氧羰基胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基〕酰胺(化合物27-a)
用化合物10和化合物17按制造例22-a、b同样操作，得到白色固体的标题化合物(收率22％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-0.9(12H、m、CH(CH3)2x2)、1.1-1.3(2H、m、CH(CH3)2x2)、1.4-1.9(15H、s+m、CH2-CH(CH3)2x2+CH2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.4-2.6(2H、m、CH-CO x 2)、2.71(3H、d、J＝4.8Hz、NH-CH3)、3.6-3.8(2H、m、CH2-NH)、4.40(1H、m、NH-CH-CO)、5.0-5.3(4H、m、O-CH2-Ph x2)、7.1(1H、m、NH)、7.2-7.5(11H、m、芳香族-H+NH)、8.4和8.6(2H、m、NH x 2)。
b)N4-〔3-胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基〕-N1-羟基-3(R)，2(RS)-二异丁基琥珀酰胺。1乙酸盐(化合物27)
用化合物27-a按制造例23-b、c同样操作，得到白色固体的标题化合物(总收率18％)。
熔点：165-167℃，Rf值：0.27(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.66(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)；FABMS(M++1)：401
制造例28
N4-〔3-胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基〕-N1-羟基-3(R)-异丁基-2(R或S)-甲基琥珀酰胺。1乙酸盐(化合物28)
a)〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基〕琥珀酸N-〔3-N1，N2-二苄氧羰基胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基〕酰胺(化合物28-a)
用化合物10和化合物18按制造例22-a、b同样操作，得到白色固体的标题化合物(收率25％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-2.1(13H、s+m、CH2-CH(CH3)2+CH2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.1-2.8(5H、d+m、J＝4.8 Hz、CH-CO x 2+NH-CH3)、3.2and 3.6(1H each、m、CH2-NH)、4.45(1H、m、NH-CH-CO)、5.0-5.3(4H、m、O-CH2-Ph x2)、7.1(1H、m、NH)、7.2-7.5(11H、m、芳香族-H+NH)、8.4和8.6(2H、m、NH x2)。
b)N4-〔3-胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基〕-N1-羟基-3(R)-异丁基-2(R或S)-甲基琥珀酰胺。1乙酸盐(化合物28)
用化合物28-a按制造例23-b、c同样操作，得到白色固体的标题化合物(总收率65％)。
熔点：135-139℃，Rf值：0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.49(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)；FABMS(M++1)：359
制造例29
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-L-鸟氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物29)
a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-Nd-苄氧羰基-L-鸟氨酸N-甲基酰胺(化合物29-a)
用化合物7和化合物18，按制造例22-a、b同样操作，得到无色油状的标题化合物(收率72％)。1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.3(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.9(15H、s+m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.5-2.7(2H、m、CH-CO x2)、2.72(3H、d、J＝4.8Hz、NH-CH3)、3.2-3.4(2H、m、CH2-NH)、4.30(1H、m、NH-CH-CO)、5.09(2H、s、O-CH2-Ph)、6.4-6.7(1H、m、NH)、7.0-7.2(2H、m、NH x 2)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
b)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-L-鸟氨酸N-甲基酰胺.1乙酸盐(化合物29)
用化合物29-a按制造例23-b、c同样操作，得到白色无定形粉末的标题化合物(总收率28％)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.7(6H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-NH)、1.88(3H、s、CH3CO2H)、2.4-2.7(5H、m、CH-COx2+NH-CH3)、2.85(2H、m、CH2-NH)、4.27(1H、m、NH-CH-CO)。
制造例30
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-Ne-乙酰亚氨酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物30)
a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-Ne-2-氯苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(化合物30-a)
用化合物13和化合物16，按制造例22-a、b同样操作，得到无色油状的标题化合物(收率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.08(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(21H、s+m、(CH2)3-CH2-NH+(CH2)2-CH2-Ph+C(CH3)3+CH2CH(CH3)2)、2.4-2.6(4H、m、CH-CO x 2+CH2-Ph)、2.77(3H、m、NH-CH3)、3.18(2H、m、CH2-NH)、4.32(1H、m、+NH-CH-CO)、4.91(1H、m、NH)、5.22(2H、m、O-CH2-C6H4)、6.28和6.4(2H、m、NH x 2)、7.1-7.4(9H、m、芳香族-H)。
b)N4-苄氧基-N4-甲氧羰基-N1-〔5-苄氧羰基氨基-1(S)-甲基氨基甲酰基戊基〕-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰胺(化合物30-b)
用化合物1和化合物19，按制造例22-a同样操作，得到白色固体的标题化合物(收率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(12H、m、CH-(CH2)3+(CH2)2-CH2-Ph+(CH2CH(CH3)2)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.73(3H、d、J＝4.8 Hz、NH-CH3)、3.1-3.3(2H、m、CH2-NH)、3.90(1H、m、CH-CO)、4.08(1H、m、NH-CH-CO)、4.80(2H、m、O-CH2-Ph)、5.09和5.26(4H、s x 2、C(＝O)O-CH2-Phx2、6.5(1H、m、NH)、7.0-7.2(2H、m、NHx2)、7.0-7.4(20H、m、芳香族-H)。
c)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺(化合物30-c)
用化合物30-a按制造例23-b、c同样操作(但加氢接触反应时使用MeOH)，得到白色固体的标题化合物(总收率70％)。
熔点：181-182℃，Rf值：0.46(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.56(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)
另外用化合物30-b按制造例23-c同样操作(但加氢接触反应时使用MeOH)，同样得到标题化合物(收率82％)。
d)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-Ne-乙酰亚氨酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物30)
将化合物30-c(3.78g，8.42mmol)溶解在DMF(100ml)中，冷却至0℃后，加入TEA(2.41ml，17.3mmol)和乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐(1.13g，8.84mol)，在0℃下搅拌30分钟后在室温下搅拌1小时。减压馏去DMF，将得到的残渣通过反相柱色谱(Chromatorex ODS-1020T，富士SilysiaChemical生产，200g，用4％至20％的甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(2.50g，54％)。
熔点：119-124℃，Rf值：0.29(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.60(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++2)：492
制造例31
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基〕-4’-〔四甲基双(膦酰基)甲基亚氨基〕-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物31)
a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-4’-〔四甲基双(膦酰基)甲基亚氨基〕-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物31-a)
将化合物12(3.10g，5.56mmol)溶解在甲醇(100ml)中，加入5％钯碳(50％湿体、3.1g)后，边通入氢气边在室温下激烈搅拌1.5小时。滤除催化剂后减压馏去溶剂。将得到的油状物质溶解在DMF(60ml)中，在-15℃搅拌下，依次加入化合物18(1.36g，5.56mmol)、HOBT(900mg，6.67mmol)、EDC(1.28g，6.67mmol)和TEA(775μl，5.58mmol)，在-15℃下搅拌1小时后再在室温下搅拌15小时，减压馏去溶剂。加入AcOEt(200ml)，依次用饱和食盐水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水分别分液洗涤2次，有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到的残渣用柱色谱(硅胶：130g、氯仿∶甲醇＝20∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物(1.49g，41％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.2(9H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.8(11H、m、CH2-CH(CH3)2+C(CH3)3)、2.3-2.5(2H、m、CH-CO x 2)、2.72(3H、m、NH-CH3)、2.95(2H、m、C6H4-CH2)、3.80(12H、m、O-CH3 x 4)、4.12(1H、m、NH-CH-CO)、4.58(1H、m、P-CH-P)、5.90、6.17和6.36(3H、m、NH x 3)、6.61-7.07(4H、m、芳香族-H)。
b)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基〕-4’-〔四甲基双(膦酰基)甲基亚氨基〕-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物31)
用化合物31-a按制造例23-b、c同样操作，得到白色固体的标题化合物(总收率42％)。
熔点：204-208℃，Rf值：0.52(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.63(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++2)：610
制造例32
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基〕-4’-〔三甲基双(膦酰基)甲基亚氨基〕-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺.1钠盐(化合物32)
将化合物31-b(1.18g，1.94mmol)溶解在甲醇(15ml)中，冷却至0℃。滴加2N氢氧化钠水溶液(9.7ml)在室温下搅拌15小时。将反应溶液再次冷却至0℃后，用6N盐酸调整pH为7后，馏去溶剂。将得到的残渣通过反相柱色谱(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生产，50g，用1-10％的甲醇水溶液洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(263mg，22％)。
熔点：235-240℃，Rf值：0.14(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.46(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)
制造例33
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-4’-〔四乙基双(膦酰基)甲基亚氨基〕-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物33)
a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-4’-〔四乙基双(膦酰基)甲基亚氨基〕-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物33-a)
用化合物11和化合物18，按制造例31-a同样操作，得到黄色油状的标题化合物(收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.9-1.1(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.2-1.35(12H、m、CH2-CH3 x 4)、1.43(9H、s、C(CH3)3)、1.6-1.9(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、2.3-2.5(2H、m、CH-CO x 2)、2.69(3H、m、NH-CH3)、2.95-3.1(2H、m、C6H4-CH2)、4.0-4.3(9H、m、CH2-CH3 x4+NH-CH-CO)、4.55(1H、m、P-CH-P)、5.77、6.19和6.41(1H each、m、NH x 3)、6.6-7.1(4H、m、芳香族-H)。
b)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-4’-〔四乙基双(膦酰基)甲基亚氨基〕-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺
用化合物33-a按制造例23-b、c同样操作，得到白色固体的标题化合物(总收率16％)。
熔点：185-189℃，Rf值：0.68(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.83(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++2)：666
制造例34
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-4’-〔三乙基双(膦酰基)甲基亚氨基〕-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺.1钠盐(化合物34)
用化合物33-b(1.18g，1.94mmoL)，按制造例32同样操作，得到白色固体的标题化合物(总收率32％)。
熔点：215-220℃，Rf值：0.31(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.60(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)
制造例35
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)，3(RS)-二异丁基琥珀酰基〕-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羟基乙基)酰胺。1乙酸盐(化合物35)
a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)，3(RS)-二异丁基琥珀酰基〕-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(2-苄氧基乙基)酰胺(化合物35-a)
用化合物14和化合物17，按制造例22-a同样操作，得到无色透明的标题化合物(收率58％)。
熔点：64-67℃、Rf值：0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)
b)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)，3(RS)-二异丁基琥珀酰基〕-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羟基乙基)酰胺。1乙酸盐(化合物35)
用化合物35-a按制造例23-b、c同样操作，得到白色固体的标题化合物(收率46％)。
熔点：196-198℃，Rf值：0.45(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.49(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)：465
制造例36
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-Ne-乙酰亚氨酰基-L-赖氨酸N-(2-羟基乙基)酰胺.1乙酸盐(化合物36)
a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-Ne-2-氯苄氧羰基-L-赖氨酸N-(2-苄氧乙基)酰胺(化合物36-a)
用化合物15和化合物16按制造例22-a同样操作，得到无色蜡状的标题化合物(收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.84(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(22H、m、(CH2)3-CH2-NH+(CH2)2-CH2-Ph+C(CH3)3+CH2CH(CH3)2)、2.3-2.7(4H、m、CH-CO x 2+CH2-Ph)、3.15(2H、m、CH2-NH)、3.4-3.6(4H、m、NH-CH2-CH2-O)、4.36(1H、m、NH-CH-CO)、4.51(2H、m、O-CH2-Ph)、4.91(1H、m、NH)、5.21(3H、s+m、-C(＝O)O-CH2-C6H4)、6.44(1H、m、NH)、7.0-7.5(14H、m、芳香族-H)。
b)Na-〔4-(苄氧基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-Ne-2-氯苄氧羰基-L-赖氨酸N-(2-苄氧乙基)酰胺(化合物36-b)
用化合物36-a的化合物(3.83g，4.92mmol)按制造例23-b同样操作，得到白色固体的标题化合物(收率69％)。
熔点：158-165℃、Rf值：0.67(氯仿∶甲醇＝10∶1)
c)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-2-苄氧乙基酰胺。1盐酸盐(化合物36-c)
将化合物36-b(2.60g，3.10mmol)溶解在乙酸(30ml)中，加入5％钯碳(50％湿体，1.5g)后，边通入氢气边在室温下激烈搅拌2.5小时。滤除催化剂后，减压馏去乙酸，在得到的残渣中加入Et2O(50ml)，滤取析出的结晶，得到白色结晶的标题化合物(1.44g，86％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.95(12H、m、(CH2)3-CH2-NH+(CH2)2-CH2-Ph+CH2CH(CH3)2)、1.98(3H、s、CH3CO2H)、2.18(1H、m、CH-CO)、2.57(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.90(2H、m、CH2-NH)、3.2-3.4和3.63(4H、m、NH-CH2-CH2-O)、4.32(1H、m、NH-CH-CO)、7.0-7.3(5H、m、芳香族-H)。
d)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-Ne-乙酰亚氨酰基-L-赖氨酸N-(2-羟基乙基)酰胺.1乙酸盐(化合物36)
将化合物36-c(1.31g，2.43mmol)溶解在DMF(50ml)中，冷却至0℃后，加入TEA(1.10ml，7.86mmol)和ethyl acetimidate盐酸盐(360mg，2.92mmol)。将反应液在0℃下搅拌30分钟后，馏去溶剂。将该反应混合物通过反相柱色谱(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生产，50g，用0.1％至7％的甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(881mg，63％)。
熔点：118-121℃，Rf值：0.22(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.48(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)：520
制造例37
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基〕-L-鸟氨酸N-环丙基酰胺。1乙酸盐(化合物37)
a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-Nd-苄氧羰基-L-鸟氨酸N-甲基酰胺(化合物37-a)
用化合物8和化合物18，和制造例22-a、b同样操作，得到无色油状的标题化合物(收率54％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.48(2H、m、CH2环丙基)、0.7-0.9(8H、m、CH2环丙基+CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.9(15H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.4-2.7(3H、m、CH环丙基+CH-CO x 2)、3.2-3.4(2H、m、CH2-NH)、4.31(1H、m、H-CH-CO)、5.07(2H、s、O-CH2-Ph)、6.4-6.7(1H、m、NH)、7.0-7.2(2H、m、NH x 2)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
b)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基〕-L-鸟氨酸N-环丙基酰胺。1乙酸盐
用化合物37-a与制造例23-b、c同样操作，得到白色固体的标题化合物(总收率35％)。
熔点：185-192℃，Rf值：0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.46(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)：357
制造例38
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺.1乙酸盐(化合物38)
用化合物22-b按制造例36-b、c同样操作，得到白色固体的标题化合物(总收率48％)。
熔点：173-177℃，Rf值：0.14(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.42(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)：345
制造例39
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-Ne-乙酰亚氨酰基-L-赖氨酸N-〔2-羟基-1(RS)-甲基乙基〕酰胺。1乙酸盐(化合物39)
a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-Ne-叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-〔2-羟基-1(RS)-甲基乙基〕酰胺(化合物39-a)
用化合物6和化合物18按制造例22-a、b同样操作，得到无色油状的标题化合物(收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(7H、m、CH(CH3)2+CH-CH3x2)、1.3-2.0(26H、sx2+m、C(CH3)3x2+CH2-CH(CH3)2+(CH2)3-CH2-NH)、2.4-2.6(2H、m、CH-CO x 2)、3.08(2H、m、CH2-NH)、3.4-3.6(3H、m、NH-CH2-CH2-OH)、4.04(1H、m、NH-CH-CO)、4.43(1H、m、OH)、4.85(1H、m、NH)、6.8-7.1(2H、m、NH x 2)。
b)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-Ne-乙酰亚氨酰基-L-赖氨酸N-〔2-羟基-1(RS)-甲基乙基〕酰胺.1乙酸盐(化合物39)
在化合物39-a(8.50g，16.0mmol)中加入冰浴下的95％三氟乙酸(含水5％，70ml)，在5℃下搅拌30分钟，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，加入Et2O在室温下搅拌1小时后，滤取析出的固体，干燥，得到白色固体的羧酸化合物(6.01g，79％)。
将该化合物溶解在DMF(60ml)中，冷却至0℃后，加入TEA(6.90ml，49.7mmol)和ethyl acetimidate盐酸盐(2.18g，17.6mmol)在室温下搅拌30分钟。将反应液再冷却至0℃后，依次加入HOBT(2.38g，17.6mmol)、对苄基羟基胺盐酸盐(5.38g，33.7mol)、EDC(4.61g，24.1mmol)和TEA(4.70ml，33.7mmol)，在室温下搅拌15小时后，减压馏去溶剂。将该反应混合物通过DIAION HP-20(三菱化学，500ml、10-100％，甲醇水溶液洗脱)和柱色谱(硅胶：150g，氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1和甲醇∶乙酸＝1∶1的混合溶剂洗脱)纯化，将得到的洗脱液减压浓缩。残渣溶解在乙酸(100ml)中，加入5％钯碳(50％湿体，3.0g)后，边通入氢气边在室温下激烈搅拌1.5小时。滤除催化剂后，减压馏去乙酸，将得到的残渣溶解在水中，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(2.55g，32％)。
熔点：118-127℃，Rf值：0.13(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.39(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)：430
制造例40
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-Ne-乙酰亚氨酰基-L-赖氨酸N-(哌啶-1-基)酰胺。1乙酸盐(化合物40)
a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-Ne-叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-(哌啶-1-基)酰胺(化合物40-a)
用化合物4和化合物18按制造例22-a、b同样操作，得到淡黄色油状的标题化合物(收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.9(32H、s x 2+m、C(CH3)3 x 2+CH2-CH(CH3)2+(CH2)3-CH2-NH+-(CH2)3-哌啶)、2.4-2.6(2H、m、CH-COx2)、2.6-3.1(6H、m、CH2-N-CH2+CH2-NH2)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)、5.13(1H、m、NH)、6.41和6.57(2H、m、NH x 2)。
b)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-Ne-乙酰亚氨酰基-L-赖氨酸N-(哌啶-1-基)酰胺。1乙酸盐(化合物40)
用化合物40-a(3.80g，6.85mmol)按制造例39-b同样操作，得到白色固体的标题化合物(总收率16％)。
熔点：155-162℃，Rf值：0.21(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.48(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)：455
制造例41
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基〕-4’-乙酰亚氨酰基亚氨酰基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物41)
用化合物23-a的化合物按制造例22-c、d、e同样操作，得到白色固体的标题化合物(总收率10％)。
熔点：144-151℃，Rf值：0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.46(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)：434
制造例42
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基〕-4’-乙酰亚氨酰基亚氨酰基甲基-L-苯基丙氨酸N-(吗啉-4-基)酰胺.1乙酸盐(化合物42)
a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(吗啉-4-基)酰胺(化合物42-a)
用化合物2和化合物18，按制造例22-a、b同样操作，得到白色固体的标题化合物(收率64％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.9-1.2(3H、m、CO-CH-CH3)、1.3-1.7(12H、s+m、C(CH3)3+CH2-CH(CH3)2)、2.3-2.6(2H、m、CH-CO x 2)、2.6-2.8(4H、m、CH2-N-CH2)、2.9-3.3(2H、m、C6H4-CH2)、3.77(4H、m、CH2-O-CH2)、4.62(1H、m、NH-CH-CO)、6.47(2H、m、NHx2)、7.3-7.6(4H、m、芳香族-H)。
b)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基〕-4’-乙酰亚氨酰基亚氨酰基甲基-L-苯基丙氨酸N-(吗啉-4-基)酰胺。1乙酸盐(化合物42)
用化合物42-a的化合物按制造例22-c、d、e同样操作，得到无定形粉末的标题化合物(总收率10％)。
FABMS(M++1)：505
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.9-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.7(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.25(3H、s、C-CH3)、2.5-2.8(6H、m、CH-CO x 2+CH2-N-CH2)、2.9-3.1(2H、m、C6H4-CH2)、3.75(4H、m、CH2-O-CH2)、4.02(2H、m、NH-CH2)、4.52(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.3(4H、m、芳香族-H)。
制造例43
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(S)-羟基琥珀酰基〕-4’-乙酰亚氨酰基亚氨酰基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物43)
a)Na-〔3(S)-羟基-2(R)-异丁基-4-甲氧基琥珀酰基〕-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物43-a)
用化合物5和化合物21，按制造例22-a、b同样操作，通过氯仿-正己烷再固化，得到白色固体的标题化合物(1.36g，50％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.1(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.6(3H、m、CH2-CH(CH3)2)、2.4-3.5(6H、d+m、J＝4.8 Hz、NH-CH3+CH-CO+CH2-C6H4)、3.80(3H、s、OCH3)、4.24(1H、m、NH-CH-CO)、4.4-4.7(1H、m、HO-CH-CO)、6.35(1H、m、NH)、6.76(1H、m、OH)、7.4-7.6(5H、m、芳香族-H+NH)。
b)Na-〔4，3(S)-二羟基-2(R)-异丁基琥珀酰基〕-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物43-b)
将化合物43-a(1.95g，5.0mmol)溶解在甲醇(20ml)中，在0℃下边搅拌边加入2N氢氧化钠水溶液(10ml，20mmol)。搅拌2小时后，减压馏去甲醇，用6N盐酸将反应液调整pH为2。用AcOEt(10mlx2)提取目的产物，用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶液，得到的残渣通过柱色谱(硅胶：30g，氯仿∶甲醇＝5∶1至2∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到白色固体的标题化合物(1.61g，86％)。
熔点：172-173℃，Rf值：0.52(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)。
c)Na-〔4，3(S)-二羟基-2(R)-异丁基琥珀酰基〕-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺.1盐酸盐(化合物43-c)
将化合物43-b(500mg，1.33mmol)溶解在DMF(10ml)-浓盐酸(550μl，6.66mmol)中，加入5％钯碳(50％湿体，500mg)后，边通入氢气边在室温下激烈搅拌15小时。滤除催化剂后，减压馏去DMF。在得到的残渣中加入AcOEt固化，过滤，得到白色固体的标题化合物(479mg，82％)。
1H-NMR(D2O)δppm；0.64(6H、m、CH(CH3)2)、0.9-1.4(3H、m、CH2-CH(CH3)2)、2.4-2.6(4H、s+m、NH-CH3+CH-CO)、2.89和3.05(1H each、m、C6H4-CH2)、4.01(2H、s、CH2-NH2)、4.4-4.7(2H、m、HO-CH-CO+NH-CH-CO)、7.1-7.3(4H、m、芳香族-H)。
d)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(S)-羟基琥珀酰基〕-4’-乙酰亚氨酰基亚氨酰基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺.1乙酸盐(化合物43)
将化合物43-c(330mg，0.79mmol)溶解在DMF(10ml)中，冷却至0℃后，加入TEA(342μl，2.45mmol)和乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐(110mg，0.87mmol)。在0℃下搅拌30分钟，室温下搅拌30分钟后，0℃下依次加入HOBT(120mg，0.87mmol)、对苄基羟基胺盐酸盐(260mg，1.66mmol)、EDC(230mg，1.19mmol)和TEA(230μl，1.66mmol)，在4℃下搅拌2小时后，减压馏去溶剂。残渣通过柱色谱(硅胶：20g，氯仿∶甲醇∶乙酸＝80∶10∶5至甲醇∶乙酸＝1∶1的混合溶剂洗脱)纯化。将得到的残渣溶解在乙酸(20ml)中，加入5％钯碳(50％湿体，300mg)后，边通入氢气边在室温下激烈搅拌2小时。滤除催化剂后，减压馏去乙酸，在得到的残渣中加入AcOEt(20ml)滤取固体，得到白色固体的标题化合物(250mg，64％)。
Rf值：0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.50(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)：436
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.83(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.6(3H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.97(3H、s、CH3CO2H)、2.25(3H、s、C-CH3)、2.6-2.8(4H、s+m、NH-CH3+CH-CO)、2.9-3.3(2H、m、C6H4-CH2)、4.03(2H、s、CH2-NH)、4.4-4.6(2H、m、NH-CH-CO+HO-CH-CO)、7.28(4H、m、芳香族-H)。
制造例44
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-Ne-乙酰亚氨酰基-L-赖氨酸N-(2-N’，N’-二甲氨基乙基)酰胺(化合物44)
a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-Ne-叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-(2-N’，N’-二甲氨基乙基)酰胺(化合物44-a)
用化合物3和化合物16，按制造例31-a同样操作，得到白色固体的标题化合物(收率69％)。
熔点：102-105℃，Rf值：0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)
b)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-Ne-乙酰亚氨酰基-L-赖氨酸N-(2-N’，N’-二甲氨基乙基)酰胺.2乙酸盐(化合物44)
用化合物44-a(2.21g，3.41mmol)按制造例39-b同样操作，得到白色无定形粉末的标题化合物(总收率12％)。
熔点：95-101℃，Rf值：0.082(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.14(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++2)：548
制造例45
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基〕-Ne-丙酰亚氨酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物45)
用化合物22-b按制造例22-c、d、e同样操作(但用丙酰亚氨酸乙酯盐酸盐代替乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐)，得到白色固体的标题化合物(总收率42％)。
熔点：113-119℃，Rf值：0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.47(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)：400
制造例46
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-〔3-(4’-胍基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-L-鸟氨酸N-甲基酰胺.2乙酸盐(化合物46)
a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-〔3-〔p-(N1，N2-二苄基氧羰基胍基)苯基〕丙基〕琥珀酰基〕-Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(化合物46-a)
用化合物7和化合物20，按制造例22-a、b同样操作，得到无色油状的标题化合物(收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.86(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.9(20H、s+m、(CH2)2-CH2-NH+(CH2)2-CH2-C6H4+C(CH3)3+CH2CH(CH3)2)、2.2-2.8(7H、m、CH2-C6H4+CH-COx2+NH-CH3)、2.9-3.5(2H、m、CH2-NH)、4.47(1H、m、NH-CH-CO)、5.0-5.3(6H、m、CH2-Phx3)、6.4-6.7(2H、m、NHx2)、7.0-7.2(2H、m、NHx2)、7.2-7.5(16H、m、芳香族-H+NH)。
b)Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-〔3-(4’-胍基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-L-鸟氨酸N-甲基酰胺。2乙酸盐(化合物46)
用化合物46-a按制造例23-b、c同样操作，得到白色无定形粉末的标题化合物(总收率25％)。
Rf值：0.04(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.34(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)：492
制造例47
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物47)
用化合物5和化合物16，按制造例23同样操作，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：497。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.1(7H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.6(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.10(1H、m、CH-CO)、2.3-2.5(3H、m、CH2-Ph+CH-CO)、2.63(3H、s、NH-CH3)、2.8-3.1(2H、m、C6H4-CH2)、3.93(2H、m、CH2-NH2)、4.58(1H、m、NH-CH-CO)、7.0-7.4(9H、m、芳香族-H)。
制造例48
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(对氨基甲基苄基)琥珀酰基〕-L-鸟氨酸N-甲基酰胺。2乙酸盐(化合物48)
用4-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丁酸和化合物7，按制造例23同样操作，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：436。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.08(1H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.9(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.84(6H、s、CH3CO2H×2)、2.41(1H、m、CH-CO)、2.5-3.0(8H、m、NH-CH3+CH2-NH2+CH-CO+C6H4-CH2)、3.95(2H、m、C6H4-CH2-NH2)、4 34(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.4(4H、m、芳香族-H)。
制造例49
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(对氨基甲基苄基)琥珀酰基〕-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺.2乙酸盐(化合物49)
用4-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丁酸和化合物5，按制造例23同样操作，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：498。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.85(6H、m、CH(CH3)2)、0.90(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.4(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.84(6H、s、CH3CO2H×2)、2.07(1H、m、CH-CO)、2.41(1H、m、CH-CO)、2.64(3H、m、NH-CH3)、2.81and 3.06(1H each、m、C6H4-CH2)、3.2(m、C6H4-CH2)、3.93(2H、m、CH2-NH2)、4.77(1H、m、NH-CH-CO)、6.84、7.05和7.1-7.3(8H、m、芳香族-H)。
制造例50
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔对-(对甲苯氨磺酰甲基苄基)苄基〕琥珀酰基〕-L-精氨酸N-甲基酰胺.1乙酸盐(化合物50)
用4-〔对-(对甲苯氨磺酰甲基)苯基〕-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丁酸和化合物9，按制造例23同样操作，得到白色固体的标题化合物。
FARMS(M+)：632。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.1(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.8(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.39(1H、m、CH-CO)、2.43(3H、s、C6H4-CH3)、2.5-2.8(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、3.18(2H、m、CH2-NH)、3.93(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.38(1H、m、NH-CH-CO)、7.01、7.21、7.36和7.71(2H each、m、芳香族-H)。
制造例51
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(对苯二甲酰亚氨基甲基苄基)琥珀酰基〕-L-精氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物51)
用4-(对苯二甲酰亚氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丁酸和化合物9，按制造例23同样操作，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：608。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.85(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.39(1H、m、CH-CO、2.5-2.8(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、3.16(2H、m、CH-NH)、4.39(1H、m、NH-CH-CO)、4.75(2H、s、C6H4-CH2-N)、7.05和7.23(2H each、m、芳香族-H)、7.7-7.9(4H、m、芳香族-H)。
制造例52
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(对甲烷氨磺酰甲基苄基)琥珀酰基〕-L-精氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物52)
用4-(对甲烷氨磺酰甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丁酸和化合物9，按制造例23同样操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.08(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.85(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、1.96(3H、s、CH3-SO2)、2.41(1H、m、CH-CO)、2.5-2.8(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、3.26(2H、m、CH2-NH)、4.28(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.39(1H、m、NH-CH-CO)、7.05和7.14(2H each、m、芳香族-H)。
制造例53
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(间氨基甲基苄基)琥珀酰基〕-L-丙氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物53)
用4-(间苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丁酸和Na-叔丁氧羰基-L-丙氨酸N-甲基酰胺，按制造例23同样操作，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：393。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.08(1H、m、CH(CH3)2)、1.36(3H、d、J＝7.2 Hz、CH-CH3)、1.4-1.7(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.91(3H、s、CH3CO2H)、2.42(1H、m、CH-CO)、2.6-2.9(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、4.03(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.40(1H、m、NH-CH-CO、7.1-7.4(4H、m、芳香族-H)。
制造例54
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(2-苯氧基乙基)琥珀酰基〕-L-精氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物54)
用5-苯氧基-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基戊酸和化合物9，按制造例23同样操作，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：479。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.10(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.85(8H、m、CH2-CH2-O+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.45(1H、m、CH-CO)、2.65(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、NH-CH3)、3.15(2H、m、CH2-NH)、3.8-4.0(O-CH2)、4.34(1H、m、NH-CH-CO)、6.88和7.23(2H each、m、芳香族-H)。
制造例55
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(3-环己基丙基)琥珀酰基〕-L-精氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物55)
用6-环己基-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物9，按制造例23同样操作，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：484。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm；0.6-1.8(33H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3-C5H11+CH-(CH2)2+CH3CO2H)、1.99(1H、m、CH-CO)、2.49(1H、m、CH-CO)、2.55(3H、d、J＝4.4Hz、NH-CH3)、3.00(2H、m、CH2-NH)、4.20(1H、m、NH-CH-CO)、8.05和8.23(1H each、m、NH×2)。
制造例56
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-(2-萘甲基)-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-L-精氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物56)
用6-苯基-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-(2-萘甲基)己酸和化合物9，按制造例23同样操作，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：562。
1H-NMR(CD3OD)δppm；1.2-1.8(8H、m、CH-(CH2)2×2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.3-3.1(11H、m、CH-CO×2+CH2-Ph+CH2-萘基+CH2-NH+N-CH3)、4.08(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.9(12H、m、芳香族-H)。
制造例57
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(邻氨基甲基苄基)琥珀酰基〕-L-丙氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物57)
用4-(邻苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丁酸和Na-叔丁氧羰基-L-丙氨酸N-甲基酰胺，按制造例23同样操作，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：393。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.09(1H、m、CH(CH3)2)、1.38(3H、d、J＝4.7Hz、CH-CH3)、1.60(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.53(1H、m、CH-CO)、2.65-2.95(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、4.13(2H、s、CH2-NH2)、4.42(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.4(4H、m、芳香族-H)。
制造例58
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(对氨基甲基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-L-丙氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物58)
用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和Na-叔丁氧羰基-L-丙氨酸N-甲基酰胺，按制造例23同样操作，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：421。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.85(6H、m、CH(CH3)2)、0.93(1H、m、CH(CH3)2)、1.17(3H、d、J＝7.0Hz、CH-CH3)、1.2-1.6(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.80(3H、s、CH3CO2H)、2.06(1H、m、CH-CO)、2.4-2.55(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.62(3H、s、NH-CH3)、3.92(2H、s、CH2-NH2)、4.20(1H、m、NH-CH-CO)、7.11和7.21(2H each、m、芳香族-H)。
制造例59
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(间异丙基亚氨基甲基苄基)琥珀酰基〕-L-丙氨酸N-甲基酰胺.1乙酸盐(化合物59)
将化合物53(400mg，0.884mmol)、丙酮(154mg，2.65mmol)和甲醇(8ml)的混合物边在冰浴中冷却边加入氰化硼氢化钠(67mg，1.07mmol)，室温下搅拌-夜。减压馏去甲醇后溶解在5％乙酸水溶液中，用反相柱色谱(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生产，25g，用1％至5％的甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：435。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.08(1H、m、CH(CH3)2)、1.36(9H、m、CH-CH3+NH-CH(CH3)2)、1.55(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.22(1H、m、CH-CO)、2.6-2.9(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、3.37(1H、m、NH-CH(CH3)2)、4.14(2H、s、CH2-NH2)、4.40(1H、m、NH-CH-CO)、7.15-7.4(4H、m、芳香族-H)。
制造例60
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(邻氨基甲基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-L-丙氨酸N-甲基酰胺.1乙酸盐(化合物60)
用6-(邻苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和Na-叔丁氧羰基-L-丙氨酸N-甲基酰胺，按制造例23同样操作，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：421。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm；0.7-1.0(7H、m、CH(CH3)2)、1.13(3H、d、J＝6.9Hz、CH-CH3)、1.1-1.6(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.81(3H、s、CH3CO2H)、2.06(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(m、CH-CO+C6H4-CH2+NH-CH3)、3.70(2H、s、CH2-NH2)、4.23(1H、m、NH-CH-CO)、7.0-7.2 and7.32(4H、m、芳香族-H)、7.63和8.16(1H each、m、NH×2)。
制造例61
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(对氨基甲基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺。2乙酸盐(化合物61)
用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物1，按制造例23同样操作，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：479。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.92(6H、s、CH3CO2H×2)、2.19(1H、m、CH-CO)、2.45-2.7(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.72(3H、s、NH-CH3)、2.91(2H、m、CH2-NH2)、4.06(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)、7.22和7.35(2H each、m、芳香族-H)。
制造例62
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔5-(乙酰亚氨酰基亚氨酰基)戊基〕琥珀酰基〕-L-丙氨酸N-甲基酰胺(化合物62)
将Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(5-氨基戊基)琥珀酰基〕-L-丙氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(200mg，0.48mmol)溶解在DMF(6ml)中，冷却至0℃后加入TEA(200ml，1.44mmol)和乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐(124mg，1.01mmol)，搅拌2小时。减压馏去DMF后溶解在5％乙酸水溶液中，通过反相柱色谱(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生产，25g，用蒸馏水和0.1％乙酸水溶液洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：400。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.04(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.7(13H、m、CH-(CH2)4+CH-CH2+CH2-CH(CH3)2)、2.13(1H、m、CH-CO)、2.20(3H、s、C-CH3)、2.54(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、NH-CH3)、3.19(2H、m、CH2-NH)、4.34(1H、m、NH-CH-CO)。
制造例63
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔5-(异丙基亚氨基)戊基〕琥珀酰基〕-L-丙氨酸N-甲基酰胺(化合物63)
用Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(5-氨基戊基)琥珀酰基〕-L-丙氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐，按制造例59同样操作，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：401。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.25-1.8(19H、m、NH-CH(CH3)2+CH-(CH2)4+CH-CH3+CH2-CH(CH3)2)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.56(1H、m、CH-CO)、2.60(3H、s、N-CH3)、2.96(2H、m、CH2-NH)、3.36(m、NH-CH(CH3)2)4.35(1H、m、NH-CH-CO)。
制造例64
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔5-(吡啶-4-基甲基亚氨基)戊基〕琥珀酰基〕-L-丙氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物64)
用Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(5-氨基戊基)琥珀酰基〕-L-丙氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐，按制造例59同样操作(但用4-吡啶甲醛代替丙酮)，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：450。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.7(13H、m、CH-(CH2)4+CH-CH3+CH2-CH(CH3)2)、1.93(3H、s、CH3CO2H)、2.13(1H、m、CH-CO)、2.54(1H、m、CH-CO)、2.71(3H、s、N-CH3)、2.87(2H、m、CH2-NH)、4.02(2H、m、NH-CH2-吡啶基)、4.40(1H、m、NH-CH-CO)、7.47和8.55(2H each、m、芳香族-H)。
制造例65
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(对甲氧羰基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物65)
用6-(对甲氧羰基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物1，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：508。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.04(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.91(6H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.53(1H、m、CH-CO)、2.63(2H、m、C6H4-CH2)、2.71(3H、s、N-CH3)、2.89(2H、m、CH2-NH2)、3.88(3H、s、-CO2CH3)、4.24(1H、m、NH-CH-CO)、7.26和7.90(2H each、m、芳香族-H)。
制造例66
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔2-(2-乙氧基乙氧基)乙基〕琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺(化合物66)
用5-(2-乙氧基乙氧基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基戊酸和化合物1，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)448。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.07(1H、m、CH(CH3)2)、1.20(3H、t、J＝7.0Hz、CH2-CH3)、1.3-1.9(10H、m、CH-(CH2)3+CH-CH2+CH2-CH(CH3)2)、2.32(1H、m、CH-CO)、2.58(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.92(2H、m、CH2-NH2)、3.2-3.4(8H、m、O-CH2×4)、4.32(1H、m、NH-CH-CO)。
制造例67
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(羧基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺(化合物67)
将化合物65通过碱加水分解，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：493。
1H-NMR(D2O-NaOD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.95-1.7(13H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+CH2-NH2)、2.6-2.8(5H、m、N-CH3+C6H4-CH2)、4.02(1H、m、NH-CH-CO)、7.26和7.81(2H each、m、芳香族-H)。
制造例68
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(8-羟基辛基)琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物68)
用11-(四氢吡喃基氧代)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基十-烷酸和化合物1，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：459。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.05(1H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.9(22H、m、CH-(CH2)7+CH-(CH2)3+CH2-CH(CH3)2)、1.92(3H、s、CH3CO2H)、2.13(1H、m、CH-CO)、2.56(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.91(2H、m、CH2-NH2)、3.53(2H、t、J＝6.5Hz、CH2-OH)、4.31(1H、m、NH-CH-CO)。
制造例69
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(2-正丁氧基乙基)琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物69)
用5-(正丁氧基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基戊酸和化合物1，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+1)：432。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(9H、m、CH(CH3)2+CH2-CH3)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(14H、m、CH-CH2+CH-(CH2)3+(CH2)2-CH3+CH2-CH(CH3)2)、1.91(3H、s、CH3CO2H)、2.29(1H、m、CH-CO)、2.58(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.91(2H、m、CH2-NH2)、3.2-3.4(m、O-CH2×2)、4.31(1H、m、NH-CH-CO)。
制造例70
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(2-异丁氧基乙基)琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物70)
用5-(异丁氧基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基戊酸和化合物1，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：431。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(12H、m、CH(CH3)2×2)、1.07(1H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.9(11H、m、CH-CH2+CH-(CH2)3+O-CH2-CH+CH2-CH(CH3)2)、1.92(3H、s、CH3CO2H)、2.30(1H、m、CH-CO)、2.58(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.92(2H、m、CH2-NH2)、3.13(2H、d、J＝6.6Hz、O-CH2-CH)、3.2-3.4(m、O-CH2)、4.32(1H、m、NH-CH-CO)。
制造例71
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(间甲氧羰基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物71)
用6-(间甲氧羰基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物1，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABM8(M++1)：508。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.85(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.91(3H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.5-2.8(6H、m、CH-CO+N-CH3+CH2-N2)、2.91(2H、m、C6H4-CH2)、3.90(3H、s、-CO2CH3)、4.27(1H、m、NH-CH-CO)、7.39和7.82(2H each、m、芳香族-H)。
制造例72
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(对羟基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺.1乙酸盐(化合物72)
用6-(对苄氧苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物1，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABNS(M+)：465。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.04(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.85(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.92(3H、s、CH3CO2H)、2.17(1H、m、CH-CO)、2.35-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.71(3H、m、N-CH3)、2.88(2H、m、CH2-NH2)、4.25(1H、m、NH-CH-CO)、6.67和6.94(2H each、m、芳香族-H)。
制造例73
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(吗啉-4-基)丙基〕琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物73)
用6-吗啉代-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物1，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：458。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.02(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)+CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.5-3.0(12H、m、CH-CO+N-CH2×3+N-CH3+CH2-NH2)、3.74(4H、m、O-CH2×2)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)。
制造例74
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物74)
用6-苯基-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丙基己酸和化合物1，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：436。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.9(11H、m、CH(CH3)2CH-(CH2)3+CH-(CH2)2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.38(1H、m、CH-CO)、2.4-2.65(3H、m、CH-CO+CH2-C6H5)、2.72(3H、m、N-CH3)、2.89(2H、m、CH2-NH2)、4.27(1H、m、NH-CH-CO)、7.0-7.3(5H、m、芳香族-H)。
制造例75
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(羧基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物75)
将化合物71进行碱加水分解，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：494。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.01(1H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.96(3H、s、CH3CO2H)、2.13(1H、m、CH-CO)、2.49(1H、m、CH-CO)、2.55-2.85(5H、m、N-CH3+C6H4-CH2)、2.84(2H、m、CH2-NH2)、4.11(1H、m、NH-CH-CO)、7.26和7.73(2H each、m、芳香族-H)。
制造例76
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(哌啶-1-基)丙基〕琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺。2乙酸盐(化合物76)
用6-(哌啶-1-基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物1，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：457。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.07(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.85(18H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)2+CH-(CH2)3-CH2-NH2+N-CH2-(CH2)3)、1.91(6H、s、CH3CO2H×2)、2.18(1H、m、CH-CO)、2.57(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.7-3.1(8H、m、N-CH2×3+CH2-NH2)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)。
制造例77
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基〕-Ne-亚氨苄基-L-赖氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物77)
用化合物18和化合物22-a按制造例22同样操作(但用methylbenzimidate盐酸盐代替乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐)，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M-)：448。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.94(3H、d、J＝7.0Hz、CH-CH3)、1.01(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.7(8H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3)、1.80(3H、s、CH3CO2H)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.48(1H、m、CH-CO)、2.64(3H、s、N-CH3)、3.35(2H、m、CH2-NH2)、4.26(1H、m、NH-CH-CO)、7.4-7.7(5H、m、芳香族-H)。
制造例78
N4-〔3-氨基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基〕-N1-羟基-2(R或S)-〔3-(对氨基甲基苯基)丙基〕-3(R)-异丁基琥珀酰胺。2乙酸盐(化合物78)
用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-4-苄氧羰基氨基丁酸N-甲基酰胺，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M-)：450。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.75-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.07(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.7(6H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)2)、1.85(6H、s、CH3CO2H×2)、1.8-21(2H、m、CH-CH2)、2.18(1H、m、CH-CO)、2.52(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.69(3H、s、N-CH3)、2.88(2H、m、CH2-NH2)、3.99(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.36(1H、m、NH-CH-CO)、7.17和7.29(2H each、m、芳香族-H)。
制造例79
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(对氨基甲基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物79)
用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和Na-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：464。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.85(6H、m、CH(CH3)2)、0.94(9H、s、C(CH3)3)、1.02(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.7(6H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)2、1.88(3H、m、CH3CO2H)、2.14(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.65(3H、s、N-CH3)、4.00(2H、s、CH2-NH2)、4.18(1H、m、NH-CH-CO)、7.16和7.28(2H each、m、芳香族-H)。
制造例80
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(对氨基甲基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-L-鸟氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物80)
用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物7，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：465。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.05(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.85(12H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3+CH-(CH2)2、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.5-2.7(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.89(2H、s、CH2-NH2)、4.01(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.29(1H、m、NH-CH-CO)、7.22和7.31(2H each、m、芳香族-H)。
制造例81
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(对胍基甲基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-L-鸟氨酸N-甲基酰胺。2乙酸盐(化合物81)
用6-〔对(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基〕-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物7，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：506。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.85(6H、m、CH(CH3)2)、0.99(1H、m、CH(CH3)2)、1.15-1.8(10H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)2×2)、1.81(6H、s、CH3CO2H×2)、2.12(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.67(3H、s、N-CH3)、2.82(2H、s、CH2-NH2)、4.22(1H、m、NH-CH-CO)、4.26(2H、s、C6H4-CH2-NH)、7.0-7.2(4H、m、芳香族-H)。
制造例82
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)丙基〕琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺(化合物82)
用6-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物1，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：514。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.03(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(18H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)2+CH-(CH2)3)+C(CH3)2、2.11(1H、m、CH-CO)、2.54(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、NH-CH3)、2.87(3H、s、N-CH3)、3.00(2H、t、J＝7.5Hz、CH2-NH2)、3.42(2H、t、J＝6.1Hz、CH2-N)、4.30(1H、m、NH-CH-CO)。
制造例83
Na-〔4-(羟基氨基)-3(S)-异丁基-2(R或S)-(8-羟基辛基)琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物83)
10-四氢吡喃基氧代-2(RS)-〔1-(S)-叔丁氧羰基-3-甲基丁基〕癸酸和化合物1，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M-+1)：460。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0(1H、m、CH(C H3)2)、1.1-1.85(22H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3+CH-(CH2)7)、1.91(3H、s、CH3CO2H)、2.29(1H、m、CH-CO)、2.41(1H、m、CH-CO)、2.73(3H、s、N-CH3)、2.90(2H、t、J＝7.6 Hz、CH2-NH2)、3.52(2H、m、CH2-OH)、4.31(1H、m、NH-CH-CO)。
制造例84
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰基〕-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羧乙基)酰胺.1乙酸盐(化合物84)
用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(2-苄氧羰基乙基)酰胺，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：493。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.75-1.1(14H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.2-1.6(4H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.97(3H、s、CH3CO2H)、1.9-2.2(3H、m、CH-CO+CH2-CO2H)、2.52(1H、m、CH-CO)、2.99(2H、m、CH2-C6H4)、3.25-3.4(m、NH-CH2)、4.02(2H、m、C6H4-CH2-NH2)、4.53(1H、m、NH-CH-CO)、7.32(4H、m、芳香族-H)。
制造例85
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰基〕-4’-乙酰亚氨酰基亚氨酰基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羧乙基)酰胺。1乙酸盐(化合物85)
用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(2-苄氧羰基乙基)酰胺，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：534。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.9(12H、m、CH(CH3)2×2)、1.0-1.1(2H、m、CH(CH3)2×2)、1.3-1.7(4H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.94(3H、s、CH3CO2H)、2.0-2.3(6H、m、CH-CO+CH2-CO2H+C-CH3)、2.52(1H、m、CH-CO)、2.9-3.1(2H、m、CH2-C6H4)、3.2-3.4(m、NH-CH2)、4.38(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.55(1H、m、NH-CH-CO)、7.28(4H、m、芳香族-H)。
制造例86
N4-〔2-氨基-2-甲基-1(RS)-甲基氨基甲酰基丙基〕-N1-羟基-2(R或S)-〔3-(对氨基甲基苯基)丙基〕-3(R)-异丙基琥珀酰胺。2乙酸盐(化合物86)
用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丙基戊酸和2(RS)-叔丁氧羰基氨基-3-苄氧羰基氨基-3-甲基丁酸N-甲基酰胺，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：450。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(11H、m、CH(CH3)2+C-CH3×2+CH-(CH2)2)、1.91(6H、s、CH3CO2H×2)、2.31(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.65(3H、s、N-CH3)、4.01(2H、s、CH2-NH2)、4.72(1H、m、NH-CH-CO)、7.17和7.29(2H each、m、芳香族-H)。
制造例87
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基〕-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(吗啉-4-基)酰胺。1乙酸盐(化合物87)
用化合物2和化合物18按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：464。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.62、0.71和0.80(3H each、m、CH(CH3)2×2+CH-CH3)、0.91(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.5(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.81(3H、s、CH3CO2H)、2.01(1H、m、CH-CO)、2.39(1H、m、CH-CO)、2.5-2.6(4H、m、N-CH2×2)、2.8-3.0(2H、m、CH2-C6H4)、3.61(4H、m、O-CH2×2)、3.93(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.48(1H、m、MH-CH-CO)、7.29(4H、m、芳香族-H)。
制造例88
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(S)-羟基琥珀酰基〕-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物88)
用化合物43-b按制造例23-b、c同样反应(但用三氟乙酸进行脱叔丁基的反应除外)，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：395。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.87(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.6(3H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.98(3H、s、CH3CO2H)、2.6-2.8(4H、s+m、 N-CH3+CH-CO)、2.9-3.1(2H、m、CH2-C6H4)、3.93(2H、m、CH2-NH2)、4.4-4.6(2H、m、NH-CH-CO+HO-CH-CO)、7.30(4H、m、芳香族-H)。
制造例89
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰基〕-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-N’，N’-二甲基氨基乙基)酰胺。2乙酸盐(化合物89)
用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(2-N’，N’-二甲氨基乙基)酰胺，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：493。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.6-0.9(12H、m、CH(CH3)2×2)、1.02(2H、m、CH(CH3)2×2)、1.3-1.6(4H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.91(6H、s、CH3CO2H×2)、2.16(1H、m、CH-CO)、2.4-2.55(7H、s+m、N-CH3×2+CH-CO)、2.71(2H、m、CH2-N)、2.9-3.1(2H、m、CH2-C6H4)、3.3-3.5(2H、m、NH-CH2)、4.03(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.60(1H、m、NH-CH-CO)、7.38(4H、m、芳香族-H)。
制造例90
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰基〕-4’-乙酰亚氨酰基亚氨酰基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-N’，N’-二甲基氨基乙基)酰胺.2乙酸盐(化合物90)
用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(2-N’，N’-二甲氨基乙基)酰胺，按制造例22同样反应，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.6-0.9(13H、m、CH(CH3)2+CH(CH3)2)、0.95-1.1(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.6(4H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.91(6H、s、CH3CO2H×2)、2.16(1H、m、CH-CO)、2.24(3H、s、C-CH3)、2.37(6H、s、N-CH3×2)、2.4-2.5(3H、m、CH-CO+CH2-N)、2.9-3.1(2H、m、CH2-C6H4)、3.2-3.4(m、NH-CH2)、4.40(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.60(1H、m、NH-CH-CO)、7.31(4H、m、芳香族-H)。
制造例91
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)，3(RS)-二异丁基琥珀酰基〕-4’-乙酰亚氨酰基亚氨酰基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羟基乙基)酰胺。2乙酸盐(化合物91)
用化合物14和化合物17，按制造例22同样反应，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.6-0.9(13H、m、CH(CH3)2+CH(CH3)2)、1.00(1H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.6(4H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.24(3H、s、C-CH3)、2.46(1H、m、CH-CO)、2.9-3.1(2H、m、CH2-C6H4)、3.2-3.6(m、NH-CH2-CH2-OH)、4.40(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.65(1H、m、NH-CH-CO)、7.31(4H、m、芳香族-H)。
制造例92
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(对氨基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-Ne-乙酰亚氨酰基-L-赖氨酸N-(2-N’，N’-二甲基氨基乙基)酰胺。3乙酸盐(化合物92)
用6-(对苄氧羰基氨基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物3，按制造例22同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：563。
1H-NMR(CD3OD)ppm；0.7-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.09(1H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(12H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)2+CH-(CH2)3)、1.96(9H、s、CH3CO2H×3)、2.21(3H、s、C-CH3)、2.3-2.6(4H、m、CH-CO×2+CH2-C6H4)、2.76(6H、m、N-CH3×2)、2.9-3.5(m、CH2-NH2+NH-CH2-CH2-N)、4.13(1H、m、NH-CH-CO)、6.64、6.89、7.07和7.41(1H each、m、芳香族-H)。
制造例93
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)，3(RS)-二异丁基琥珀酰基〕-4’-乙酰亚氨酰基亚氨酰基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)酰胺。1乙酸盐(化合物93)
用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(1，1-二甲基-2-羟乙基)酰胺，按制造例22同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M-+1)：535。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.95(12H、m、CH(CH3)2×2)、1.0-1.1(2H、m、CH(CH3)2×2)、1.1-1.8(10H、m、C(CH3)2+CH2-CH(CH3)2×2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.24(3H、s、C-CH3)、2.46(1H、m、CH-CO)、3.0-3.4(2H、m、CH2-C6H4)、3.4-3.6(2H、m、CH2-OH)、4.41(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.62(1H、m、NH-CH-CO)、7.31(4H、m、芳香族-H)。
制造例94
N4-〔3-氨基-2，2-二甲基-1(RS)-甲基氨基甲酰基丙基〕-N1-羟基-2(R或S)-〔3-(对氨基甲基苯基)丙基〕-3(R)-异丙基琥珀酰胺。2乙酸盐(化合物94)
用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丙基己酸和2(RS)-叔丁氧羰基氨基-4-苄氧羰基氨基-3，3-二甲基丁酸N-甲基酰胺，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：464。1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(11H、m、CH(CH3)2+C-CH3×2+CH-(CH2)2)、1.89(6H、s、CH3CO2H×2)、2.27(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.6-2.8(5H、s、CH2-NH2+N-CH3)、4.00(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.70(1H、m、NH-CH-CO)、7.17和7.29(2H each、m、芳香族-H)。
制造例95
N4-〔2-氨基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基〕-N1-羟基-2(R或S)-〔3-(对氨基甲基苯基)丙基〕-3(R)-异丙基琥珀酰胺。2乙酸盐(化合物95)
用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丙基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-苄氧羰基氨基丁酸N-甲基酰胺，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：436。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CH-CH3)、1.2-1.8(4H、m、CH-(CH2)2)、1.88(6H、s、CH3CO2H×2)、2.21(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.66(3H、s、N-CH3)、3.2-3.4(m、CH-NH2)、4.00(2H、s、CH2-NH2)、4.65(1H、m、NH-CH-CO)、7.21(4H、m、芳香族-H)。
制造例96
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(R或S)-〔3-(对氨基甲基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-O-(2，3，4，6-四-o-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-L-丝氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物96)
用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丙基己酸和Na-叔丁氧羰基-O-(2，3，4，6-四-o-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-L-丝氨酸N-甲基酰胺，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：753。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.2(17H、m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2+CH3CO-×4)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.30(1H、m、CH-CO)、2.4-2.75(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.78(3H、s、N-CH3)、3.78(2H、m、CH2-O)、3.95-4.6[7H、m、NH-CH-CO+CH2-NH2+2-H、5-H和6-H(吡喃葡萄糖基)]、4.9-5.35[3H、m、1-H、3-H和4-H(吡喃葡萄糖基1)]、7.20(4H、m、芳香族-H)。
制造例97
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(R或S)-〔3-(对氨基甲基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-L-丝氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物97)
将化合物96加水分解，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：586。
1H-NMR(D2O)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.7(5H、m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2)、1.78(3H、s、CH3CO2H)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.70(3H、s、N-CH3)、3.43[1H、m、5-H(吡喃葡萄糖基)]、3.5-4.0[7H、m、CH2-O+2-H、3-H、4-H和6-H(吡喃葡萄糖基)]、4.00(2H、m、CH2-NH2)、4.32(1H、m、NH-CH-CO)、5.25 [1H、m、1-H(吡喃葡萄糖基)]、7.18(4H、m、芳香族-H)。
制造例98
N4-〔4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-1(S)-甲基氨基甲酰基丁基〕-N1-羟基-2(R或S)-〔3-(对氨基甲基苯基)丙基〕-3(R)-异丙基琥珀酰胺。1乙酸盐(化合物98)
用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丙基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)戊酸N-甲基酰胺，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：575。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(15H、s+m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2×2+C-CH3×2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.67(3H、s、N-CH3)、2.89(3H、s、N-CH3)、3.56(2H、t、J＝6.3 Hz、N-CH2)、4.01(2H、s、CH2-NH2)、4.38(1H、m、NH-CH-CO)、7.20(4H、m、芳香族-H)。
制造例99
N4-〔2-氨基-2-甲基-1(RS)-甲基氨基甲酰基丙基〕-N1-羟基-2(R或S)-〔3-(对胍基甲基苯基)丙基〕-3(R)-异丙基琥珀酰胺。2乙酸盐(化合物99)
用3(RS)-叔丁氧羰基-6-〔对(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基〕-2(R)-异丙基己酸和2(RS)-叔丁氧羰基氨基-3-苄氧羰基氨基-3-甲基丁酸N-甲基酰胺，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：492。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(11H、m、CH(CH3)2+C-CH3×2+CH-(CH2)2)、1.89(6H、s、CH3CO2H×2)、2.27(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.72(3H、s、N-CH3)、4.21(1H、m、NH-CH-CO)、4.26(2H、s、C6H4-CH2-NH)、7.0-7.2(4H、m、芳香族-H)。
制造例100
N4-〔3-氨基-2，2-二甲基-1(RS)-甲基氨基甲酰基丙基〕-N1-羟基-2(R或S)-〔3-(对胍基甲基苯基)丙基〕-3(R)-异丙基琥珀酰胺。2乙酸盐(化合物100)
用3(RS)-叔丁氧羰基-6-〔对(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基〕-2(R)-异丙基己酸和2(RS)-叔丁氧羰基氨基-4-苄氧羰基氨基-3，3-二甲基丁酸N-甲基酰胺，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M-)：506。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(11H、m、CH(CH3)2+C-CH3.×2+CH-(CH2)2)、1.90(6H、s、CH3CO2H×2)、2.31(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.6-2.8(5H、s、CH2-NH2+N-CH)、4.22(1H、m、NH-CH-CO)、4.28(2H、s、C6H4-CH2-NH)、7.1-7.4(4H、m、芳香族-H)。
制造例101
N4-〔2-氨基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基〕-N1-羟基-2(R或S)-〔3-(对胍基甲基苯基)丙基〕-3(R)-异丙基琥珀酰胺。2乙酸盐(化合物101)
用3(RS)-叔丁氧羰基-6-〔对(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基〕-2(R)-异丙基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-苄氧羰基氨基丁酸N-甲基酰胺，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M+)：478。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.2(4H、m、CH(CH3)2+C-CH3)、1.3-1.7(4H、m、CH-(CH2)2)、1.90(6H、s、CH3CO2H×2)、2.34(1H、m、CH-CO)、2.4-2.7(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.73(3H、s、N-CH3)、3.2-3.4(m、CH-NH2)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)、4.33(2H、s、CH2-NH2)、7.19(4H、m、芳香族-H)。
制造例102
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(R或S)-〔3-(对胍基甲基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-O-(2，3，4，6-四-o-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-L-丝氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物102)
用3(RS)-叔丁氧羰基-6-〔对-(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基〕-2(R)-异丙基己酸和Na-叔丁氧羰基-O-(2，3，4，6-四-o-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-L-丝氨酸N-甲基酰胺，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-2.1(17H、m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2+CH3CO-×4)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.35(1H、m、CH-CO)、2.4-2.7(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.80(3H、s、N-CH3)、3.76(2H、m、CH2-O)、4.0-4.6[7H、m、NH-CH-CO+CH2-NH2+2-H、5-H和6-H(吡喃葡萄糖基)]、4.9-5.3[3H、m、1-H、3-H和4-H(吡喃葡萄糖基1)]、7.1-7.3(4H、m、芳香族-H)。
制造例103
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(R或S)-〔3-(对胍基甲基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-L-丝氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物103)
将化合物102加水分解，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：628。
1H-NMR(D2O)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.7(5H、m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2)、1.80(3H、s、CH3CO2H)、2.17(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.71(3H、s、N-CH3)、3.41[1H、m、5-H(吡喃葡萄糖基)]、3.5-4.0[7H、m、CH2-O+2-H、3-H、4-H和6-H(吡喃葡萄糖基)]、4.2-4.4(3H、m、C6H4-CH2-NH2+NH-CH-CO)、5.26[1H、m、1-H(吡喃葡萄糖基)]、7.20(4H、m、芳香族-H)。
制造例104
N4-〔4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-1(S)-甲基氨基甲酰基丁基〕-N1-羟基-2(R或S)-〔3-(对胍基甲基苯基)丙基〕-3(R)-异丙基琥珀酰胺。1乙酸盐(化合物104)
用3(RS)-叔丁氧羰基6-〔对-(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基〕-2(R)-异丙基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)戊酸N-甲基酰胺，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M-)：617。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(15H、s+m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2×2+C-CH3×2)、1.92(3H、s、CH3CO2H)、2.23(1H、m、CH-CO)、2.45-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.70(3H、s、N-CH3)、2.89(3H、s、N-CH3)、3.56(2H、t、J＝6.3Hz、N-CH2)、4.01(2H、s、CH2-NH2)、4.3-4.4(3H、m、C6H4-CH2-NH+NH-CH-CO)、7.18(4H、m、芳香族-H)。
制造例105
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(对氨基甲酰基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺。1乙酸盐(化合物105)
将化合物65(300mg，0.592mmol)与28％氨水(30ml)混合，在室温下搅拌10日。浓缩反应混合物，溶解在0.1N乙酸中，通过反相柱色谱(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生产，25g，用1至20％的甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M++1)：493。
1H-NMR(CD3OD)ppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.05(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.92(6H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.53(1H、m、CH-CO)、2.65(2H、m、C6H4-CH2)、2.71(3H、s、N-CH3)、2.86(2H、t、J＝7.7Hz、CH2-NH2)、4.21(1H、m、NH-CH-CO)、7.25和7.78(2H each、m、芳香族-H)。
制造例106
Na-〔4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(RS)-〔3-(对氨基甲基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-L-鸟氨酸N-甲基酰胺.2乙酸盐(化合物106)
用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丙基己酸和化合物7，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M-+1)：451。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm；0.85-0.86(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.9(15H、m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2×2+CH3CO2H×2)、3.83(2H、s、CH2-NH2)、7.0-73(4H、m、芳香族-H)。
制造例107
N4-〔2-氨基-1(S)-甲基氨基甲酰基乙基〕-N1-羟基-2(R或S)-〔3-(对氨基甲基苯基)丙基〕-3(R)-异丙基琥珀酰胺。2乙酸盐(化合物107)
用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丙基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-苄氧羰基氨基丁酸N-甲基酰胺，按制造例23同样反应，得到白色固体的标题化合物。
FABMS(M-+1)：422。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.2(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(4H、m、CH-(CH2)2)、1.9(6H、s、CH3CO2H×2)、2.28(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.68(3H、s、N-CH3)、4.02(2H、s、Ph-CH2-NH2)、4.3(1H、m、NH-CH-CO)、7.21(4H、m、芳香族-H)。
制造例108
Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸甲酯(化合物108)
将Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸(150g，517mmol)在二氯甲烷(2.5L)中混悬，-2℃搅拌下依次加入甲醇(62.8ml，1.55mmol)、N，N-二甲氨基吡啶(326mg，5.17mmol)和EDC(109g，569mmol)。在0℃下搅拌3小时后，再在室温下搅拌12小时，馏去溶剂。加入AcOEt(2L)，依次用1N盐酸、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水分别分液洗涤2次，有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，将得到的黄色固体通过甲基叔丁基醚重结晶，得到白色固体的标题化合物(137mg，451mmol，收率87％)。
熔点：104-106℃，[α]D 25＝-8.3°(c＝1.0，MeOH)
制造例109
L-4’-氰基苯基丙氨酸甲酯。1盐酸盐(化合物109)
将化合物108(137g，451mmol)在冰浴下溶解在4N HCl(AcOEt溶液，800ml)中，室温下搅拌1小时。在反应液(白色混悬液)中加入Et2O(500ml)，滤取析出的结晶，减压干燥，得到白色结晶的标题化合物(定量)。
制造例110
Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-L-4’-氰基苯基丙氨酸甲酯(化合物110)
将化合物109(108g，451mmol)在DMF(1400ml)-CH2Cl2(700ml)中混悬，-15℃搅拌下依次加入化合物16(146g，418mmol)、HOBt(67.8g，502mmol)、EDC(96.1g，502mmol)和TEA(62ml，446mmol)。在15℃下搅拌1小时后，再在室温下搅拌15小时，馏去溶剂。加入AcOEt(2L)，依次用饱和食盐水、1N盐酸、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水分别分液洗涤2次，有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，将得到的反应混合物用Et2O-正己烷再固化，得到白色固体的标题化合物(147mg，273mmol，收率65％)。
熔点：97-100℃，[α]D 25＝-19.3°(c＝1.0，MeOH)
制造例111
Na-〔羟基-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-L-4’-氰基苯基丙氨酸甲酯(化合物111)
在化合物110(146g，272mmol)中冰浴下加入95％三氟乙酸(含水5％，30ml)，在5℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌3.5小时。减压浓缩反应液，加入Et2O(100ml)-正己烷(600ml)滤取固体物质，干燥，得到白色固体的标题化合物(118g，245mmol，收率90％)。
熔点：166-169℃，[α]D 25＝-16.4°(c＝1.0，MeOH)
制造例112
Na-〔4-(N-苄氧氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-L-4’-氰基苯基丙氨酸甲酯(化合物112)
将化合物111(118g，245mmol)溶解在DMF(700ml)中，冷却至-15℃后，依次加入HOBt(39.6g，293mmol)、邻苄基羟基胺盐酸盐(58.4g，366mmol)、EDC(56.1g，293mmol)和TEA(51ml，366mmol)。在室温下搅拌15小时后，再依次加入HOBt(16.5g，122mmol)、邻苄基羟基胺盐酸盐(19.5g，122mmol)、EDC(23.4g，122mmol)和TEA(17ml，122mol)，在室温下搅拌3小时。将反应溶液边搅拌边滴加至水(7L)中，滤取析出的白色结晶，依次用水、1N盐酸、水、10％碳酸钠水溶液、水分别分液洗涤2次。将得到的结晶在五氧化二磷存在下减压干燥，得到白色结晶的标题化合物(126mg，216mmol，收率88％)。
熔点：195-206℃，[α]D 25＝+11.1°(c＝1.0，MeOH)
制造例113
Na-〔4-(N-羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯。1乙酸盐(化合物113)
将化合物112(41.9g，71.7mol)溶解在乙酸(700ml)中，加入5％钯碳(50％湿体、20g)后，边通入氢气边在35℃下搅拌1小时，然后在室温下激烈搅拌2小时。过滤催化剂后，减压馏去乙酸，在残渣中加入AcOEt(180ml)-Et2O(360ml)，滤取析出的结晶，减压干燥。将该粗生成物通过反相柱色谱(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生产，2.5kg，用10％至15％的甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(23.7g，44.4mmol，62％)。
熔点：194-197℃，[α]D 25＝-9.82°(c＝1.0，MeOH)
制造例114
Na-〔4-(N-羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸。1盐酸盐(化合物114)
将化合物113(16g，28.7mmol)在甲醇(150ml)中混悬，边搅拌边在0℃下滴加1N的NaOH水溶液(115ml)。室温下搅拌1小时后，用6N盐酸中和，减压馏去甲醇。将得到的溶液通过反相柱色谱(ChromatorexODS-1020T，富士Silysia Chemical生产，900g，用0％至30％的甲醇/0.1％盐酸水溶液洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(10.8g，20.7mmol，72％)。
熔点：156℃，[α]D 25＝-3.4°(c＝1.0，MeOH)
制造例115
Na-〔4-(N-羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-L-4’-乙酰亚氨酰基亚氨基甲基苯基丙氨酸甲酯。1盐酸盐(化合物115)
将化合物113(500mg，0.9mol)溶解在DMF(10ml)中，冷却至0℃后，加入TEA(263μl，1.89mmol)和乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐(126mg，0.99mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入1N盐酸调整pH为1后，减压馏去溶剂，将得到的残渣通过反相柱色谱(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生产，25g，用0％至25％的甲醇洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(336mg，0.585mmol，65％)。
熔点：136-139℃，[α]D 25＝-10.3°(c＝1.0，MeOH)
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85(6H、m、CH(CH3)2)、1.0(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.3-1.6(5H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2)、2.10(1H、m、CH-CO)、2.16(3H、s、C-CH3)、2.3-2.6(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.92和3.15(1H each、m、CH-CH2-C6H4)、3.67(3H、m、OCH3)、4.36(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.70(1H、m、CH-CH2-C6H4)、7.0-7.4(9H、m、芳香族-H)。
制造例116
Na-〔4-(N-羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-L-4’-乙酰亚氨酰基亚氨酰基甲基苯基丙氨酸。1乙酸盐(化合物116)
将化合物114(500mg，0.9mmol)溶解在DMF(10ml)中，冷却至0℃后，加入TEA(470μl，3.36mmol)和乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐(180mg，1.44mmol)，在室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液，得到的残渣通过反相柱色谱(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生产，50g，用0％至25％的甲醇/0.1％盐酸水溶液洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(200mg，0.35mmol，37％)。1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85(6H、m、CH(CH3)2)、1.0(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.3-1.6(5H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.10(1H、m、CH-CO)、2.15(3H、s、C-CH3)、2.3-2.6(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.93和3.18(1H each、m、CH-CH2-C6H4)、4.35(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.68(1H、m、CH-CH2-C6H4)、7.0-7.4(9H、m、芳香族-H)。
制造例117
Na-叔丁氧羰基-L-4’-〔N，N’-双(苄氧羰基)胍基〕苯基丙氨酸-N-甲基酰胺(化合物117)
将Na-叔丁氧羰基-L-4’-氨基苯基丙氨酸-N-甲基酰胺(2.00g，6.82mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)中，加入1H-吡唑-N，N’-双(苄氧羰基)脒(2.84g，7.51mmol)，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液后，溶解在AcOEt(30ml)中，搅拌30分钟后滤取析出的结晶，干燥，得到白色固体的标题化合物(3.95g，96％)。
熔点：168℃、比旋光度[α]D＝+14.1°(c＝1.0，CHCl3)、Rf值：0.20(氯仿∶甲醇＝50∶1)
制造例118
2(R)-叔丁氧羰基甲基-4-甲基戊酸(化合物118)
将化合物16-b(30.0g，66mol)溶解在乙醇(100ml)中，加入5％钯碳(50％湿体、10g)后，边通入氢气边在室温下激烈搅拌2小时。过滤催化剂后，减压馏去乙醇，在残渣中加入N-乙基吗啉(8.35ml，66mmol)和甲苯(725ml)，回流1小时。冷却反应液后，依次用1N盐酸、饱和食盐水分液洗涤2次，无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，用柱色谱(硅胶：50g、己烷∶乙酸乙酯＝3∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(11.0g，77％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.85(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.7(12H、s+m、CH2-CH(CH3)2+C(CH3)3)、2.35、2.60和2.87(1H each、m、CO-CH2-CH-CO)。
制造例119
Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基琥珀酰基〕-L-4’-〔N，N’-双(苄氧羰基)胍基〕苯基丙氨酸-N-甲基酰胺(化合物119)
将化合物117(107g，177mmol)溶解在氯化氢的乙酸乙酯溶液(4N，750ml)中，冰浴下搅拌45分钟。在反应液中加入Et2O(1100ml)搅拌后，滤取析出的结晶，用Et2O(100ml)洗涤5次，干燥。将得到的结晶(95.6g，177mmol)、化合物118(37.0g，161mmol)、HOBT(26.1g，193mmol)溶解在DMF(500ml)中，-15℃搅拌下加入TEA(27ml，193mmol)、EDC(37.0g，193mmol)。-15℃下搅拌1小时，室温下搅拌一夜后，减压馏去溶剂。残渣通过柱色谱(硅胶：850g，CH2Cl2∶AcOEt＝3∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到白色固体的标题化合物(99.1g，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-0.85(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.7(12H、s+m、CH2-CH(CH3)2+C(CH3)3)、2.3-2.6(2H、m、CO-CH2-CH-CO)、2.7-2.9(4H、m、N-CH3+CO-CH2-CH-CO)、3.02(2H、m、C6H4-CH2)、4.05(1H、m、NH-CH-CO)、5.0-5.2(5H、m+s、OCH2Ph x 2+NH)、6.01(1H、m、NH)、7.0-7.7(14H、m、芳香族-H+NH x 2)。
制造例120
Na-〔4-(N-苄氧氨基)-2(R)-异丁基琥珀酰基〕-L-4’-〔N，N’-双(苄氧羰基)胍基〕苯基丙氨酸-N-甲基酰胺(化合物120)
在化合物119(99.0g，138mmol)中冰浴下加入95％含水三氟乙酸(300ml)，冰浴下搅拌30分钟，室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，加入Et2O研制。滤取析出固体干燥，得到白色固体(89.9g)。
制造例121
N-〔4-(N-羟基氨基)-2(R)-异丁基琥珀酰基〕-L-4’-胍基苯基丙氨酸-N-甲基酰胺1乙酸盐(化合物121)
将化合物120(93.9g，123mmol)在AcOH(900ml)中混悬，加入5％钯碳(50％湿体，45g)后，边通入氢气边在室温下激烈搅拌4.5小时。滤除催化剂后，减压馏去AcOH，得到的粗生成物通过反相柱色谱(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生产，2.5kg，0.1％乙酸水溶液洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(52g，91％)。
ESIMS(M+1)407、
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.75-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.15(1H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.6(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.93(3H、s、CH3CO2H)、2.15(2H、m、CO-CH2)、2.71(4H、s+m、CO-CH+N-CH3)、2.95和3.15(1Heach、d、J＝6.8Hz、C6H4-CH2)、4.56(1H、m、NH)、6.00(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.4(4H、m、芳香族-H)。
制造例122
N-〔4-(N-羟基氨基)-2(R)-异丁基琥珀酰基〕-L-4’-胍基苯基丙氨酸-N-甲基酰胺1硫酸盐(化合物122)
将化合物121(2.0g，4.29mmol)溶解在1N硫酸(23ml)中，用高多孔聚合物树脂(HP-21、三菱化学、160ml)吸附。用水洗涤后(pH＝7)，10％ CH3CN水溶液洗脱，减压浓缩洗脱液，得到白色固体的标题化合物(1.82g，3.61mmol)。
制造例123
Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-L-4’-〔N，N’-双(苄氧羰基)胍基〕苯基丙氨酸-N-甲基酰胺(化合物123)
用化合物117和化合物16按制造例119同样反应，得到白色固体的标题化合物(收率37％)。
熔点：191℃、比旋光度[α]D＝-10.1°(c＝1.0，CHCl3)、Rf值：0.28(正己烷∶AcOEt＝1∶1)
制造例124
Na-〔4-(N-苄氧氨基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-L-4’-〔N，N’-双(苄氧羰基)胍基〕苯基丙氨酸-N-甲基酰胺(化合物124)
用化合物123按制造例120同样反应，得到白色固体的标题化合物(收率76％)。
熔点：220℃(分解温度)、Rf值：0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)
制造例125
N-〔4-(N-羟基氨基)-2(R或S)-异丁基-3(S)-(3-苯基三甲撑)琥珀酰基〕-L-4’-胍基苯基丙氨酸-N-甲基酰胺1盐酸盐(化合物125)
将化合物124(42.0g，47.6mmol)在甲醇(1000ml)中混悬，加入5％钯碳(50％湿体，10g)后，边通入氢气边在40-45℃下激烈搅拌3小时。滤除催化剂后，减压馏去甲醇，得到的粗生成物溶解在1N盐酸(143ml)，通过反相柱色谱(Chromatorex ODS-1020T，富士SilysiaChemical生产，900g，2-7％甲醇水溶液洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(24.5g，91％)。
Rf值；0.48(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝95∶5∶3)。
制造例126
N-〔4-(N-羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基三甲撑)琥珀酰基〕-L-4’-乙酰亚氨酰基亚氨酰基甲撑苯基丙氨酸-N-甲基酰胺1乙酸盐(化合物126)
用化合物5和化合物16按制造例22同样操作，得到白色固体的标题化合物(总收率16％)。
比旋光度[α]D＝-8.9°(c＝1.0、MeOH)、Rf值；0.13(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝5∶2∶1)、0.50(n-BuOH∶AcOH∶H2O＝4∶1∶1)。
制造例127
N-〔4-(N-羟基氨基)-2(R)，3(S)-二异丁基琥珀酰基〕-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸-β-丙氨酸1乙酸盐(化合物127)
用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(2-苄氧羰基乙基)酰胺，按制造例23同样操作，得到白色固体的标题化合物(总收率15％)。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.7-0.9(12H、m、CH(CH3)2x2)、1.0-1.65(6H、m、CH2-CH(CH3)2x2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2 0-2.3(2H、m、-CH-COx2)、2.9-3.1(2H、m、C6H4-CH2)、3.2-3.4(NH-CH2-CH2-CO、4.04(2H、m、CH2-NH2)、4.52(1H、m、NH-CH-CO)、7.32(4H、m、芳香族-H)。
制造例128
N-〔4-(N-羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸-N-甲基酰胺1盐酸盐(化合物128)
用化合物5和化合物16按制造例23同样操作，得到白色固体的标题化合物(总收率71％)。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.69(6H、m、CH(CH3)2)、0.90(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.3-1.7(5H、CH(CH3)2+CH2-CH2-CH2-Ph)、2.14(1H、m、CH-CO)、2.4-2.7(6H、s+m、CH2-Ph+-CH-CO+N-CH3)、2.88和3.17(1H each、m、C4H4-CH2)、4.07(2H、s、CH2-NH2)、4.66(1H、m、NH-CH-CO)、7.05-7.45(9H、m、芳香族-H)。
制造例129
N-〔4-(N-羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-〔3-(对甲氧羰基苯基)丙基〕琥珀酰基〕-L-赖氨酸N-甲基酰胺1盐酸盐(化合物129)
将化合物65(2.0g，3.53mmol)溶解在1N盐酸(20ml)中，用高多孔聚合物树脂(HP-21、三菱化学、150ml)吸附。用水洗涤后(pH＝7)，10％ CH3CN水溶液洗脱，减压馏去CH3CN，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(1.83g，3.34mmol)。
ESIMS(M+)407、
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.05(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(12H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3+CH-(CH2)2)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.53(1H、m、-CH-CO)、2.6-2.75(5H、s+m、C6H4-CH2+N-CH3)、2.90(2H、m、CH2-NH2)、3.89(3H、s、-CO2CH3)、4.24(1H、m、NH-CH-CO)、7.26和7.90(2H each、m、芳香族-H)。
制造例130
N-〔4-(N-羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(3-苯基三甲撑)琥珀酰基〕-L-4’-胍基苯基丙氨酸-N-甲基酰胺1乙酸盐(化合物130)
将化合物124(7.00g，7.90mmol)在乙酸(200ml)中混悬，加入5％钯碳(50％湿体，4g)后，边通入氢气边在室温下激烈搅拌3小时。滤除催化剂后，减压馏去乙酸，得到的残渣在AcOEt(300ml)中混悬，搅拌30分钟。滤取不溶物，在干燥器中减压干燥后，加水(370ml)，冷冻干燥，得到白色无定形粉末的标题化合物(4.30g，93％)。
比旋光度[α]D＝-10.2°(c＝1.0、MeOH)、Rf值；0.48(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝95∶5∶3)。
制造例131
N-〔4-(N-羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(S)-羟基琥珀酰基〕-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸-N-甲基酰胺1乙酸盐(化合物131)
将化合物43-b(375mg，1.0mmol)、对苄基羟基胺盐酸盐(239mg，1.5mmol)、HOBT(162mg，1.2mmol)溶解在DMF(30ml)中，在-15℃搅拌下，加入TEA(209μl，1.5mmol)、EDC(230mg，1.2mmol)。在-15℃下搅拌1小时后再在室温下搅拌一夜，滴加至0.5N盐酸(100ml)中。滤取析出的固体物质，依次用水、饱和碳酸氢钠、水洗涤，五氧化二磷干燥。得到的白色固体溶解在乙酸(17ml)中，加入5％钯碳(50％湿体，340mg)后，边通入氢气边在室温下激烈搅拌3小时。滤除催化剂后，减压馏去乙酸，得到的残渣溶解在水(10ml)中，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(303mg，95％)。
1H-MMR(CD3OD)δppm；0.83(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.6(3H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.97(3H、s、CH3CO2H)、2.6-2.8(4H、m、N-CH3+CH-CO)、2.9-3.3(2H、m、C6H4-CH2)、3.98(2H、s、CH2-NH2)、4.4-4.6(2H、mNH-CH-CO+HO-CH-CO)、7.28(4H、m、芳香族-H)。
制造例132
N-〔4-(N-羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基〕-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯1盐酸盐(化合物132)
将化合物113(10g，18.7mmol)在水(500ml)中混悬，边搅拌边加入1N盐酸(37.5ml)。将得到的溶液冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(9.99g，定量，收率)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.78(6H、m、CH(CH3)2)、0.93(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.5(6H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-Ph)、2.01(1H、m、CH-CO)、2.2-2.45(3H、m、CH2-Ph+CH-CO)、2.84和3.10(1H each、m、C6H4-CH2)、3.59(3H、s、OCH3)、3.91(2H、s、CH2-NH2)、4.65(1H、m、NH-CH-CO)、7.0-7.3(9H、m、芳香族-H)。
下述符号在本说明书和权利要求中表示以下含义：
Na＝Nα
Ne＝Nε
Nd＝Nδ
Ng＝Ng
Nw＝Nω
产业上的利用可能性
本发明提供以氧肟酸衍生物为主要有效成分的具有抗过敏作用、抗炎症作用、治疗和/或预防支气管哮喘或特应性疾病的药物组合物。含有本发明化合物为有效成分的药物，适用于过敏治疗特别是I型和/或IV型等过敏疾病患者的患部或对I型过敏症和/或IV型等过敏症有感受性的患者的一定部位，起到优良的作用、效果。对于支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、花粉症、特应性疾病(如特应性皮炎、特应性肠炎等)、食物过敏、荨麻诊等众多的接触性皮炎，特别是对脏器移植时引起的移植片对宿主病等过敏性疾病等的治疗有效。以本发明化合物为有效成分的药物，对于炎症的治疗和/或预防有优良的作用。以本发明化合物为有效成分的药物，有下列作用：(A)抑制患部的淋巴细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、巨噬细胞、单细胞等的细胞数量，(B)抑制淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、巨噬细胞、单细胞等细胞的移动、浸润或聚集，(C)抑制在患部的淋巴细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、巨噬细胞、单细胞、兰格汉斯细胞、枝状细胞等细胞的病态生理学的机能，(D)降低或抑制血浆中的IgE量，由此治疗和/或预防该患部的疾病或病态。本发明除上述的说明和实施例中记载的以外，还可以实际应用。鉴于上述教导，本发明还可以做多种变形，这些变形当然也包括在本发明的范围内。
Claims (14)
1.一种过敏性疾病的预防和/或治疗药物，其特征是含有从由通式(I)
表示的化合物及其制药学允许的盐和溶剂化物组成的组中选择的至少
一种物质为有效成份，通式(I)
式中，R1表示氢原子、可以被取代的芳烷基、具有3个取代基的甲硅烷基、四氢吡喃基、可以被取代的芳烷氧基羰基、可以被取代的烷氧羰基、可以被取代的烷基、或羟基的保护基；R2表示氢原子、可以被取代的芳烷氧基羰基、可以被取代的烷氧羰基、9-芴基甲氧羰基、或氨基的保护基；R3表示氢原子、羟基、可以被取代的烷基、或可以被取代的芳烷基；R4表示可以被取代的烷基、或可以被取代的芳烷基；R5表示-OR9或
R9表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的芳烷基、或羧基的保护基；R10和R11可以相同也可以不同，表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的杂环基、或氨基的保护基；或R10和R11与结合的氮原子一起表示可以被取代的杂环基；R6表示氢原子、羟基、氨基、或-X-Y基；X表示氧原子、可以被取代的(C1-C6)亚烷基、或可以被取代的亚苯基；Y表示-A-B基或-B基；A表示可以被取代的(C1-C6)亚烷基、氧原子、硫原子、亚氨基、或可以被取代的(C1-C6)亚烷基亚氨基；B表示氢原子、氨基、脒基、酰基亚氨酰基、可以被取代的咪唑基、可以被取代的乙内酰脲-1-基、可以被保护的双膦酰基甲基、可以被保护的吡喃葡萄糖基、或可以被保护的双膦酰基羟甲基；R7表示氢原子、羟基、可以被取代的烷基、或可以被取代的芳烷基；R8表示氢原子、羟基、可以被取代的烷基、或可以被取代的芳烷基。
2.权利要求1记载的药物，其特征是对由于过敏反应产生的炎症具有预防和/或治疗作用。
3.权利要求1或2记载的药物，其特征是用于预防和/或治疗I型过敏反应性疾病。
4.权利要求1或2记载的药物，其特征是用于预防和/或治疗IV型过敏性疾病。
5.权利要求1或2记载的药物，其特征是通过使血中抗体价减少或抑制抗体的产生，来预防和/或治疗过敏性疾病。
6.权利要求1、2或5记载的药物，其特征是通过使血中IgE含量减少或抑制IgE的产生，来预防和/或治疗过敏性疾病。
7.支气管哮喘的预防和/或治疗药物，其特征是含有从通式(I)表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种式中，R1-R8与权利要求1记载的意义相同。
8.权利要求7记载的药物，其特征是用于预防和/治疗慢性支气管哮喘。
9.过敏性鼻炎的预防和/或治疗药物，其特征是含有从通式(I)表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份，式中，R1-R8与权利要求1记载的意义相同。
10.特应性疾病的的预防和/或治疗药物，其特征是含有从通式(I)表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份，式中，R1-R8与权利要求1记载的意义相同。
11.权利要求10记载的药物，其特征是用于预防和/或治疗特应性皮炎。
12.过敏性结膜炎的预防和/或治疗药物，其特征是含有从通式(I)表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份，式中，R1-R8与权利要求1记载的意义相同。
13.过敏性疾病的预防和/或治疗药物，其特征是含有从通式(I)表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份，可以减轻即时型性、迟延型以及/或超迟延型过敏性疾病的症状，式中，R1-R8与权利要求1记载的意义相同。
14.过敏性消化道炎症的预防和/或治疗药物，其特征是含有从通式(I)表示的化合物、和其制药学允许的盐以及溶剂化物组成的组中选择的至少一种物质作为有效成份，
式中，R1-R8与权利要求1记载的意义相同。
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