CS267551B1 - Pharmaceutical agents for asthma treatment and method of effective substance production - Google Patents
Pharmaceutical agents for asthma treatment and method of effective substance production Download PDFInfo
- Publication number
- CS267551B1 CS267551B1 CS841383A CS138384A CS267551B1 CS 267551 B1 CS267551 B1 CS 267551B1 CS 841383 A CS841383 A CS 841383A CS 138384 A CS138384 A CS 138384A CS 267551 B1 CS267551 B1 CS 267551B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- naphthoxy
- formula
- compounds
- inhibition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 10
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- -1 antianaphylactic Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical class [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 claims abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 25
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 abstract description 20
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 abstract description 20
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 abstract description 8
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 7
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 11
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 11
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical compound CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 9
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 8
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- HBROZNQEVUILML-UHFFFAOYSA-N salicylhydroxamic acid Chemical compound ONC(=O)C1=CC=CC=C1O HBROZNQEVUILML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- MAPSHRDPYBIEPS-UHFFFAOYSA-N n,2-dihydroxynaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)NO)=C(O)C=CC2=C1 MAPSHRDPYBIEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 3
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 3
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 3
- ZMJLZDJLNRHSSQ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypentanamide Chemical compound CCCCC(=O)NO ZMJLZDJLNRHSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 2-carbamoyloxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(N)=O VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJNPNXSISMKQEX-UHFFFAOYSA-N 4-nitrocatechol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O XJNPNXSISMKQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 2
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHDQRCJAQZXAAX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n,2-dihydroxybenzamide Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)NO)C(O)=C1 WHDQRCJAQZXAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000033309 Analgesic asthma syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 102000007081 Arachidonate Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010047815 Arachidonate Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019492 Cashew oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229940059459 cashew oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010467 cashew oil Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001211 effect on thrombocytes Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- IOOXHTJCOQWOJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromodecanoate Chemical compound CCCCCCCCC(Br)C(=O)OCC IOOXHTJCOQWOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N methyl cyanate Chemical compound COC#N JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- JLXAQYGJCVUJLE-UHFFFAOYSA-N n-hydroxynonanamide Chemical compound CCCCCCCCC(=O)NO JLXAQYGJCVUJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N nordihydroguaiaretic acid Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008041 oiling agent Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001197 polyacetylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000654 trypanocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká derivátů kyselin alkylhydroxamových. Tyto sloučeniny mají, jako látky brzdící účinnost lipoxygenázy, cenné farmakologické vlastnosti, zejména antiastmatické, antianafvlaktické, antithrombotické a protizánětlivé účinky a je možno je užít v lidském i veterinárním lékařství к léčbě astmatu a dalších alergických onemocnění, к léčbě zánětlivých onemocnění různého původu а к léčbě trombózy.
Způsob výroby hydroxamových kyselin z derivátů karboxylových kyselin a z hydroxylaminu je z literatury známý, například z publikace L. Bauer a 0» Exner, Angew. Chem. 86, 419 (1974)· Při tomto způsobu výroby však nejsou dosažené výtěžky a nutné reakční doby uspokojivé.
Farmakologický účinek kyseliny salicylhydroxamové byl poprvé popsán v roce 1976 v publikaci Opperoes a další. Exp. Parasitol 40, 198 (1976). Kyselina ealicylhydroxamcvá má trypanocidní účinky, je účinná například proti africké spavé nemoci, Chagasově nemoci v Jižní Americe a proti onemocnění Nagana u tropických hospodářských zvířat. Kyselina 4-aminosalicylhydroxamová má protiplísnové vlastnosti, jak bylo popsáno v britském patentu č. 744 307. Některé kyseliny OJ(2*-naftoxy) alkylhydroxamové je možno užít jako fungicidní a baktericidní látky, jak bylo popsáno v NBR patentovém spisu č. 141 253 a jako sloučeniny, brzdící účinek ureázy, jak bylo popsáno v NLR patentovém spisu č. 149 505, v zemědělství. Je znáno také použití kyselin hydroxynaftylhydrcxaaových ve fungicidních a baktericidních prostředcích, například z NDR patentového spisu č. 140 836. Až dosud však nebylo popsáno použití těchto sloučenin ve farmaceutických prostředcích v lidském ani veterinárním lékařství.
Nyní bylo zjištěno, že je možno využít svrchu uvedených derivátů hydroxanových kyselin в antiastmatickým účinkem a s dalšími cennými faraakologickými účinky, zejména nové kyseliny OJ (2*-naftoxy) alkylhydroxamové a jejich soli ve farmaceutických prostředcích к léčbě nejrůznšjších onemocnění.
Kyselinu hydroxamovou a její deriváty je možno vyjádřit obecným vzorcem X
R - CO - NH - CH (I) kde
R znamená 2-hydroxyfenyl, 2-hydroxy-l-naftyl, l-hydroxy-2-naftyl, nebo
UJ (2' -maftoxy) - alkyl obecného vzorce II
(II) kde v případě, že n = 1, znamená
R^ vodík alkylový zbytek 8 přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 9 atomech uhlíku nebo fenyl a v případě, že n = 2 až 9, znamená R1 atom vodíku.
Tyto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména antiastmatické, antialergické, protizánětlivé a antithrombotické a je možno je užít jako účinnou složku farmaceutických prostředků se svrchu uvedeným účinkem.
CS 267 551 Bl
Předmětem vynálezu je tedy farmaceutický prostředek к léčbě astmatu a všech oetatních bronchckonstriktorických stavů a alergických a zánětlivých onemocnění různého původu včetně revmatických onemocnění různého původu а к léčbě thrcmbóz, vyznačující se tím, Že jako účinnou látku obsahují sloučeniny obecného vzorce I
R - CO - NH - CH (I) kde
R znamená ?-hydroxyfenyl, 2-hydroxy-l-naftyl, l-hydroxy-2-naftyl, nebo£<l(2z-naftoxy) alkyl obecného vzorce II
kde v případě, že n = 1, znamená
R^ vodík, alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 9 atomech uhlíku nebo fenyl a v případě, že n = 2 až 9» znamená
R1 atom vodíku.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby kyselin (2*-naftoxy)-alkylhydroxamových obecného vzorce I tak, že se uvede do reakce ester nebo amid karboxylové kyseliny obecného vzorce III
| kde | |||
| R1 a n | mají význam, uvedený v | obecné· | vzorci II a |
| R3 | znamená skupinu -CCH^, | -oc2h5. | -OCHpCN, -OC6H5NO? nebo -NH?, |
s hydroxylaminem nebo jeho solí v zásaditém prostředí v rozpouštědle při teplotě v rozmezí 20 až 100 °C a popřípadě se takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce I převede na sůl reakcí s anorganickou zásadou. Reakční doba je 20 minut až 15 hodin.
Vhodným rozpouštědlem jsou organická rozpouštědla, inertní za reakčních podmínek, například nižší alkoholy, acetonitril nebo chloroform. Dále je možno užít aceton, diethylether, di-n-butylether, ethyleeter kyseliny octové, 1,?-dichlorethan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, 1,4-dioxan, methylenchlorid, nitromethan, petrolether, tetrachlorethylen, tetrachlormethan nebo trichlorethylen a také benzen, nitrobenzen, pyridin nebo toluen.
CS 267 551 BI
- 3 Volba výhodného rozpouštědla také závisí na povaze použité výchozí látky. Je například ta c žne provádět reakci nižšího alkylesteru nebo amidu kyseliny vzorce III v nižším alkoholu, 8 výhodou methanolu. Při reakci aktivovaného eeteru vzorce III se užije například acetonitril, chloroform, dimethylforaaaid nebo ethylester kyseliny octové® Svrchu uvedené amidy a estery karboxylových kyselin obecného vzorce III se uvádějí v reakci s hydroxylaminem nebo jehc solí ve stechiometrickém množství nebe při použití přebytku hydroxylaminu, в výhodou při použití 2 až 10-náeobného přebytku. Při reakci uvedených derivátů karboxylových kyselin se solemi hydroxylaminu je možno užít v přebytku zásadu, silnější než hydroxylamin®
Z amidů kyselin obecného vzorce III se s výhodou užije sloučenina, která obsahuje nesubstituovaný amidový dusík. Jako ester kyseliny vzorce III se s výhodou užije nižší alkylester. Z aktivovaných esterů je možno užít například p-nitrobenzylester, ethoxykarbonylmethylester, methoxymethylester, p-nitrothiofenylester a s' výhodou kyanomethylester nebo p-nitrofenylester karboxylové kyseliny vzorce III.
Při reakci nižších alkylesterů nebo amidů karboxylových kyselin vzorce III se užije zásada, například alkoholát sodný nebo alkoholový roztok hydroxidu sodného nebo draselného v ekvivalentním množství nebo s výhodou v dvoj až čtyřnásobném přebytku, vztaženo na eůl hydroxylaminu.
V případě reakce aktivovaných esterů, například kyanomethylesteru nebo p-nitrofenylesteru karboxylové kyseliny obecného vzorce III se užije terciární zásada, například triethylamin nebo pyridin v alespoň dvojnásobném množství, vztaženo na hydroxyl aminhydrochlorid .
Nižší alkylestery je možno získat například reakcí naftolátu alkalických kovů s estery halogenkarboxylových kyselin v nižších alkoholech nebo v aromatickém rozpouštědle přímo nebo eeterifikací odpovídající kyseliny vzorce III nebo alkoholýzou odpovídajícího nitrilu. Ze získaných nižších alkylesterů je možno po reakci 8 amoniakem získat známým způsobem odpovídající amidy.
Sloučeniny vzorce I, kde R značí zbytek vzorce II je popřípadě možno převést známým způsobem reakcí s anorganickou zásadou nebo reakcí a’kovovou solí na příslušnou sůl ·
Ke tvorbě solí sloučenin vzorce I je možno užít hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, například hydroxid vápenatý nebo odpovídající halogenidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají příznivé farmakologické vlastnosti. Je možno je užít v lidském i veterinárním lékařství к léčbě astmatu a dalších alergických onemocnění, к léčbě zánětů a thrombos.
Použití se vztahuje také na soli sloučenin vzorce I. S. výhodou se užívá solí, které se dobře snáiejí. Jde zejména o soli se zásadami, jejichž kationty nevyvolávají v použitých dávkách nežádoucí účinky a neruší farmakologický účinek. Dále je výhodné, aby tyto eoli dobře krystalizovaly a nebyly nebo byly jen málo hygroskopické. Ke tvorbě solí se sloučeninami obecného vzorce I je možno užít například anorganickou zásadu jako roztok hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve vodě nebo ve směsi vody a alkoholu.
Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné vlastnosti, jde zejména o antiastmatické, antialergické, antithrombotické a protizánětlivé účinky.
CS 267 551 B1
Při pokusu na izolovaném proužku plic morčete je možno pozorovat vyjádřený antiastmatický účinek. Tento pokus se provádí zásadně způsoby, které jsou známy z literatury, popřípadě v jejich modifikacích, postupy byly popsány zejména v publikacích (J.M. Dražen a další, J. Clin. Invest. 63, 1 /1979/; M.V. Schneider a J.M. Dražen, Amer. Rev. Resp. Dis. 121, 835, /1980/; S.S. Yen a W. Kreutner, Agente Acticns 10, 274 /1980/; S.S. Yen, proetaglandine 22, 183 /1981/).
Sloučeniny obecného vzorce I brání křeči průdušek, která byla vyvolána kyselinou arachidonovou v koncentraci 1,5 x 10 M na preparátu morčecích plic. Tento postup je uveden také v příkladu 6. Po přidání látky, blokující cyklooxygenázu k měřicímu systému zůstává tento účinek nezměněn a je možno jej prokázat. Tento výsledek vede k závěru, Že v případě sloučenin obecného vzorce I běží o látky, které brzdí lipoxygenázovou cestu využití kyseliny arachidonové a svrchu uvedené farmakologické účinky jscu založeny na tomto mechanismu.
Ke stejnému závěru vedlo také přímé sledování vysoce čištěné lipoxygenázy z retikulocytú králíka, jak bude uvedeno v příkladu 7. Lipoxygenáza z retikulocytú králíka byla získána způsobem podle publikace S.M. Rapoport a další, Methods in Enzymology 71, 430 (1961) v elektroforeticky a imunologicky čisté formě. Stanovení aktivity lipoxygenázy bylo prováděno při teplotě 25 °C polarografickým měřením spotřeby kyslíku Clarkovou elektrodou v standartizovaném systému.
Sloučenina obecného vzorce I způsobovala v konečné koncentraci 10”^M 1GC% inhibici. Změnami koncentrace této látky byly získány titrační křivky pro inhibici a tím i potřebné koncentrace sloučeniny I pro dosažení inhibice.
Například pro kyselinu 2-hydroxy-l-naftyl-hydroxamovou byla získána hodnota 1^0 1>6/UM pro kyselinu 2-(2*-naftoxy) acethydroxamovou byla získána hodnota I^c 2,5/uM a pro kyselinu 2-(2*-naftoxy)-2-n-noaylacethydroxamovou hodnota Ι^θ 1,5/uM.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu vysoce převyšují svým účinkem sloučeniny, které až dosud byly známy, například BV 755C, t.j. 3-®mino-N-(3'-trifluormethylfenyl)pyrazolin(2), který je až dosud nejznámějším antiastmatikem, inhibujícím lipoxygenázu, má však za’námi užitých podmínek hodnotu Ι^θ pouze 20/uM.
Protože inhibice lipoxygenázy byla identifikována jako důležitý ukazatel molekulárního působení nových léčiv, byl podrobněji sledován její účinek na shlukování thrombocytú. Základní úlohou lipoxygenázové cesty pro irreversibilitu shlukování thrombocytů je uveden v publikaci C.E. Dutilh a další, Prostaglandins and Medicine 6, 111 (1981). Ireversibilita shlukování thrombocytú hraje při vzniku thrombotických onemocnění klíčovou úlohu. Tento poznatek má výjimečný význam proto, že sloučeniny obecného vzorce I shlukování thrombocytú buň úplně brzdí nebo je po použití této sloučeniny reversibilní. Tento postup bude dále uveden v příkladu 8. Při pokusech byly shluky thrombocytú kyselinou arachidonovou nebo aktivačním faktorem pro destičky (PAE-Acether) vyvolány před použitím účinné látky.
Inhibice shlukování thrombocytú j· nutné hledat v inhibici lipoxygenázy v těchto buňkách. Bylo prokázáno, že aktivita arachidonat-lipoxygenázy v lysátu lidského koncentrátu thrombocytú je brzděna 0,25yuM kyseliny salicylhydroxamové na 100 %. Mimoto je také možno prokázat, že celá řada dalších lipoxygenáz je rovněž inhibována popsanými hydroxamovými kyselinami. Nejméně citlivá je lipoxygenáza ze sojových bobú, kde při použití 1/uM kyseliny ealicylhydroxamové dochází při pH 7,4 k inhibici na 60 % a při použití 0,4 mM kyseliny 2-hydroxy-l-naftyl-hydroxamové k inhibici na 54 %. Při použití lipoxygenázy z hrachu, která je svými vlastnostmi blízká lipoxygenázám ze zvířat, byly získány následující hodnoty Ι^θ: kyselina salicylhydroxamová 5/uM, kyselina
CS 267 551 B1 kyselina 2-hydroxy-l-naftylhydroxaaová 2kyselina 2-(2 *-naftoxy) acethydroxamová 2/uM. Déle je možno prokázat, že tvorba lipoxygenázových produktů kyseliny arachidonové je brzděna 0,1 mM kyseliny 2-hydroxy-l-naftylhydroxnnové in vitro při použití buněk aortálního endothelu telete. Výsledky ukazují, že popsané hydrcxamové kyseliny jsou univerzálním prostředkem pro inhibici lipoxygenázy, čímž je možno vysvětlit jejich farmakologické účinky.
Protizánětlivý účinek sloučenin obecného vzorce I je možno proká3«t například na inhibici karegeninového edému krysí končetiny, jak bude uvedeno v příkladu 9.
Antialergický (antianafylaktický) účinek sloučenin obecného vzorce I je možno prokázat na рокиби s pasivní kožní anafylaxí. Po nitrokožním podání způsobovaly některé sloučeniny inhibici přibližně 40 %, t.j. v míře, která je v literatuře udávána pro selektivní inhibitory lipoxygenázy, jak je uvedeno v publikaci J. Morley a další, Agents Actions 11, 585 (1981).
Svrchu uvedené pokusy je možno považovat za modely biologického typu pro antiastmatický, antialergický, antithrombotický a protizánětlivý účinek.
Svrchu uvedené sloučeniny je tedy možno užít v lidském i veterinárním lékařství v následujících indikacích:
1. Všechny formy bronchiálního astmatu, včetně forem způsobených infekcí (vnitřní astma), astma, vyvolané vnějšími alergickými vlivy typu I, II а IV podle klasifikace Coomba a Gella, která je uvedena v publikaci R.R.A. Coombs a P.G.H. Gell: The classification of allergic reactions responsible for clinical hypersensitivity and disease. V: Clinical aspects of imeunology, vydáno P.G.H. Gell and R.R.A. Coombs, str. 575, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1966, je možno je ulít také u astmatu, které bylo vyvoláno použitím látek proti bolestem (aspirinové astma), astmatu, které bylo vyvoláno zatížením (cvičením), chladem, podrážděním nebo psychickými vlivy.
2. Astmoidní bronchitis a obstruktivní rozedma plic a všechny stavy, při nichž dochází ke křečím průdušek jako vedlejšímu příznaku u jiných onemocnění nebo jako vedlejšímu příznaku při léčebných zákrocích, například jako komplikace narkózy nebo jako vedlejší účinek při použití -adrenergních blokujících látek.
3. Alergická onemocnění v širším smyslu, zejména
- atopické dermatitis
- alergická rýma (sezónní rýma, každoroční rýma, ale také vasomotorická rýna)
- kopřivka
- edém, způsobený cévní příčinou
- kontaktní dermatitis (kontaktní ekzém)
- alergická onemocnění zažívacího ústrojí.
4. Všechny formy thrombózy, a to jak u již vzniklé thrombózy (thromboflebitidy), tak u
- chronického ischemického srdečního onemocnění
- doléčení infarktu myokardu
- chronické recidivující thrombózy
- chronické thromboflebitidy.
5. Použití proti zánětům jako nestereoidní protizánětlivé látky, přičemž v tomto případě je možno sloučeniny vzorce I užít především u takových zánětlivých pochodů, u nichž známé protizánětlivé látky, například kyselina acetylosalicylová, salicyláty apod., jejichž způsob účinku závisí na lipoxygenáze, nemají dostatečný léčebný účinek, zejména v případě hnisavých zánětů a revmatických onemocnění.
CS 267 551 B1
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné jako účinné látky pro perorální, rektální, parenterální nebo kožní podání, ale také jako aerosoly к léčbě různých forem bronchiálního astmatu a také trombózy, revmatického zánětu kloubů a dalších zánětlivých onemocnění.
Vzhledem к jejich zvláště dobrým farmakologickým vlastnostem je nutno uvést zejména následující sloučeniny: kyselina salicylhydroxamová kyselina 2-hydroxy-1-naftylhydroxamová kyselina l-hydroxy-2-naftylhydroxamová kyselina 2-( 2'-naftoxy)-асеthydroxamová kyselina 2-(2'-naftoxy)-2-methy1-acethydroxamová kyselina 2-(2'-naftoxy)-2-ethyl-acethydroxamová kyselina ?-(2'-naftoxy)-?-propyl-acethydroxamová kyselina 2-(2*-naftoxy)-2-i-propylасеthydroxamová kyselina 2-( 2'-naftoxy)-2-n-butylacethydroxamová kyselina 2-(2'-naftoxy)-2-n-pentylacethydroxamová kyselina 2-(?'-naftoxy)-?-n-hexylacethydroxamová kyselina 2-(2 '-naftoxy)-2-n-nonylacethydroxamová kyselina 2-(2*-naftoxy)-2-fenylacethydroxamová kyselina 2-(2*-naftoxy)-2-propylhydroxamová kyselina 4-(2*-naftoxy)-butylhydroxamová kyselina 5-(2'-naftoxy)-valerylhydroxamová kyselina 7-(2 í-naftoxy)-heptylhydroxamová kyselina 8-( 2'-naftoxy)-oktylhydroxamová
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které obsahují kromě účinné látky ještě netoxické, inertní farmaceutické nosiče.
Tyto nosiče mohou být pevné, polotuhé nebo kapalné a může jít o ředidla, plnidla a další pomocné látky.
Výhodqým farmaceutickým prostředkem jsou tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspenze a emmlze, pasty, masti, gely, krémy, lociony, pudry, spraye a aerosoly.
Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou kromě účinné látky a běžných nosičů obsahovat další pomocné látky, jako a) plnidla a zahušlovadla, například mléčný cukr, třtinový cukr, glukózu, mannit a kyselinu křemičitou, b) pojivá, jako karboxymethy1celulózu, algináty, želatinu a polyvinylpyrrolidon, c) zvlhčující látky, například glycerol, d) agar-agar, uhličitan vápenatý nebo hydrogenuhličitan sodný, e) látky, zpomalující rozpouštění, například parafin, f) látky, zvětšující vstřebávání, například kvarterní amoniové sloučeniny, zesilující činidla, jako cetylalkohol, glycerinmonostearát, h) absorpční prostředky, například kaolin nebo bentonit a i) kluzné látky, například mastek, stearan vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly nebo směsi látek, uvedené v odstavcích a) až i).
Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty je možno opatřit povlakem, popřípadě leštěným a mohou být také upraveny tím způsobem, že se účinná látka nebo alespoň její určitá část uvolňuje až ve střevech, popřípadě zpomaleným způsobem, přičemž se jako materice obvykle užívají polymerní látky a vosky.
Účinné látky se mohou zpracovávat při použití jednoho nebo většího počtu nosičů také na mikrokapele.
CS 267 551 B1
- 7 čípky mohou obsahovat krom? účinné látky běžné ve vodě rozpustné nebo nerozpustné nosiče, například polyethylenglykoly, tuky, například kakaové máslo a vyšší estery (například estery alkoholu o 14 atomech uhlíku s karboxylovou kyselinou o 16 atomech uhlíku) nebo směsi svrchu uvedených sloučenin.
Masti, pasty, krémy a gely mohou obsahovat kromě účinné látky také běžné nosiče, například živočišné a rostlinné tuky, vosky, parafiny, škroby, tragant, deriváty celulózy, polyethylenglykoly, silikon, bentonit, mastek, kyselinu křemičitou a kysličník zinečnatý nebo směsi těchto látek.
Spraye a pudry mohou rovněž obsahovat kromě účinné látky běžné nosiče, například mléčný cukr, mastek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a práškovaný polyamid nebo směsi těchto látek. Spraye kromě toho obsahují běžné nosné plyny, například chlorované a fluorované uhlovodíky.
Roztoky a emulze obsahují kromě účinné látky běžné nosiče, například rozpouštědla, pomocná rozpouštědla a emulgátory, například vodu, ethylalkohol, isopropylalkohol» ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, prcpylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména olej z bavlníkových semen, arašídový clej, olej kešú, olej z kukuřičných klíčků, olivový olej, ricinový olej a sezamový clej, glycerol, glycerinformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery alifatických kyselin se sorbitanem nebo směsi těchto látek.
Pro parenterální podání je možno užít sterilní roztoky a emulze, které jsou popřípadě isotonické s krví.
Suspenze mohou obsahovat kromě účinné látky běžné nosiče, například obvyklá ředidla, jako jsou voda, ethylalkohol, propylenglykol, činidla, napomáhající vzniku suspenze, například ethoxylovaný isostearylalkohol, estery polyoxyethylensorbitanu a sorbitanu, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar nebo tragant nebo směsi těchto látek.
Svrchu uvedené lékové formy mohou obsahovat také barviva, konzervační látky, chulové látky a silice, například peprmintový olej nebo eukaliptový olej a sladidla, například sacharin.
Léčebně účinné sloučeniny mají být obsaženy ve svrchu uvedených farmaceutických prostředcích v koncentracích obvykle 0,1 až 99»5 a výhodou 0,5 až 95 hmotnostních %, vztaženo na celkovou hmotnost směsi.
Svrchu uvedené farmaceutické prostředky mohou obsahovat kromě účinných látek, vyrobených způsobem podle vynálezu, ještě další farmaceuticky účinné látky.
Svrchu uvedené farmaceutické prostředky se vyrábějí známým způsobem, například tak, že se účinná látka smísí s příslušným nosičem.
Farmaceutické prostředky в obsahem účinných látek, vyrobených způsobem podle vynálezu, a popřípadě dalších účinných látek, je možno užít v lidském i veterinárním lékařství к léčbě, zlepšení a nebo zhojení svrchu uvedených onemocnění.
Účinné látky nebo farmaceutické prostředky, které tyto látky obsahují, je možno podávat místně, perorálně, parenterálně, intraperitoneálně a nebo rektálně, s výhodou perorálně, zejména ve formě aerosolu.
Obecně je možno uvést, že se sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu podávají v celkovém množství 10 až 300, s výhodou 50 až 200 mg/kg za ?4 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek.
V některých případech může být zapotřebí se odchýlit od svrchu uvedených dávek. Obecně je možno uvést, že se dávky určují podle hmotnosti léčeného objektu, podle
CS 267 551 BI povahy a závažnosti onemocnění, podle typu farmaceutického přípravku a podle způsobu jeho podání i podle Časových období, v němž se přípravek podává. V některých příkladech může být doetatečné podat nižší než svrchu uvedené množství účinné látky, v jiných případech věak může být zapotřebí svrchu uvedené množství překročit.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Základní údaje o nových kyselinách (2*-naftoxy)alkylhydroxamcvých jsou uvedeny v následující tabulce 1:
Tabulka 1
Kyselina (2*-naftoxy)alkylhydroxamová
| R1 | n | teplota tání | výroba podle | analysa |
| (°C) | příkladu | vypoč. С H 5 nalez. C Η íí |
| - Cýl7(n) | 1 | olej (nedeetiluje) | 4 | 69,54 6,58 69,63 6,53 | 5,38 5,26 |
| - C4H9(n) | 1 | 141 (Z) | 2 | 70,3? 6,98 | 5,08 |
| 70,19 6,91 | 5,17 | ||||
| - C4H9(i) | 1 | olej | 2 | 70,32 6,98 | 5,08 |
| (nedestiluje) | 70,42 7,05 | 4,92 | |||
| - C5Hll(n) | 1 | 144 (Z) | 2 | 71,14 7,38 | 4,88 |
| 71,2? 7,34 | 4,82 | ||||
| - C?H15(n) | 1 | 152 (Z) | 2 | 72,43 8,02 | 4,36 |
| 72,2? 7,96 | 4,48 | ||||
| “ C8H17^n^ | 1 | 158 (Z) | ? | 72,87 8,31 | 4,32 |
| 72,71 8,34 | 4,46 | ||||
| - H | 4 | 130-1 (Z) | 1 | 69,54 6,58 | 5,38 |
| 69,58 6,63 | 5,3? | ||||
| - H | 5 | 127 (Z) | p | 70,3’ 6,98 | 5,08 |
| 70,18 7,05 | 5,14 | ||||
| - П | 7 | 125-6 (Z) | 2 | 71,76 7,67 | 4,58 |
| 71,84 7,59 | 4,67 | ||||
| - H - | 9 | 122-3 (Z) | 3 | 72,87 8,31 | 4,3? |
| 72,65 8,37 | 4,46 |
Z = za rozkladu
CS 267 551 B1
- 9 Tabulka ?
u krys kmane Wistar při intraperitonaálnía podání
| sloučenina | LD^q(mg/kg) samice | samci |
| kyselina salicilhydroxamová | 713 (604-841) | 749 (653-858) |
| kyselina 2-(? -naftoxy)acethydroxamová | 932 (Θ3Ο-1Ο46) | 1421 (1371-1473) |
| kyselina l-hydrcxy-2-naftylhydroxamová | ) 500. | ) 500 |
| kyselina 2-hydroxy-l-naftylhydroxamová | >500 | >500 |
| kyselina 2-(2'-naftoxy)-methylасеthydroxamová | >500 | ) 5CC |
| kyselina 2-(2'-naftoxv)- -2-ethvlасеthydroxamová | ) 500 | }500 |
| kyselina 2-(2'-naftoxy)- -1-propylacethydroxamová | )500 | ) 500 |
| kyselina 2-(2'-naftoxy)-2-n-propy1ac e thydroxamová | >500 | } 500 |
| kyselina 2-(2'-naftoxy)-2-n-hexylacethydroxamová | )500 | ) 500 |
| kyselina 2-(2'-naftoxy)-2-n-oktylacethydroxamová | )500 | )50C |
| kyselina 2-(2'-naftoxy)-2-n-nonylacethydroxamová | ) 500 | ) 500 |
Příklad 1
Způsob výroby kyseliny 5-(2'-naftoxy)valerylhydroxamcvé
К absolutnímu methanolovému roztoku 4,6 g sodíku a 6,9 g hydroxylaminhydrochloridu se po kapkách přidá za stálého míchání ?5>9 g methylesteru kyseliny 5-(2'-naftoxy) valerové, získaný z kyseliny 5-(2'-naftoxy)valerové a methanolu, teplota varu při 200 Га je 171 - 2 °C, v roztoku v 30 ml absolutního methanolu, a výsledná směs ее zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 60 minut. Pak se směs zchladí a rozpouštědle se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti· К odparku se přidá 5C0 ml vody а 1CC ml etheru, směs se míchá ještě 20 minut, pak se vhodný roztok oddělí a pH se upraví kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu v kyselé oblasti, užije se kyseliny o koncentraci 6 M. Suspenze se extrahuje třikrát vždy 100 ml etheru, etherový roztok se promyje 50 ml vody а 5C ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po překrystalování ze směsi vody a methanolu se tímto způsobem získá 15>8 g kyseliny 5-( 2'~naf“toxy)valerylhydroxamové o teplotě tání 130 až 131 °C za rozkladu.
1С
CS 267 551 BI
Příklad ?
Způsob výroby kyseliny 2-(2z-naftoxy)-2-n-oktylacethydroxamové
a) Ethylester kyseliny ?-(2'-naftoxy)-2-n-oktyloctové
2,3 g sodíku se rozpustí ve 100 ml absolutního alkoholu, přidá se 14,4 g 2-naftolu a směs se zahřívá ve vakuu až do konstantní hmotnosti. Pak se přidá 150 ml absclutního toluenu, a nakonec 37 g ethylesteru kyseliny 2-bromdekanové.
Reakční směs se pak zahřívá na teplotu 150 až 160 °C pod zpětným chladičem až do neutrální reakce, smísí se s vodou a organická fáze se extrahuje etherem. Etherový roztok se promyje hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědle se odpaří. Po frakcionaci odparu se získá 26,8 g ethylesteru kyseliny 2-(2'-naftcxy)-°-n-oktyloctové jako světležlutý olej o teplotě varu 186 - 187 °C při tlaku 66 Pa.
b) Způsob výroby kyseliny ?-(?z-naftoxy)-2-n-oktylacetylhydroxamové
К absolutnímu alkoholovému roztoku 2,3 g sodíku a 6,9 g hydroxy1aminhydrochloridu se přidá 3,7 g ethylesteru kyseliny 2-(?z-naftoxy)-?-n-oktyloctové a směs se míchá 8 hodin při teplotě 40 °C. Pak se směs míchá ještě hodinu na vroucí vodní lázni a alkohol se odstraní ve vakuu při teplot? místnosti. Odparek se nechá týden stát a pak se oddělí filtrací za odsávání. Odparek se pak promyje vodou a získaná hydroxamová kyselina se usuší. Tímto způsobem se po překrystalování ze směsi vody a ethanolu získá 2,9 g kyseliny 2-(2z-naftoxy)-2-m-oktylacethydroxamové o teplotě tání 158 °C za rozkladu .
Příklad 3
Způsob výroby kyseliny 10—(2*-naftoxy)dekanhydroxamové
a) Kyanmethylaster kyseliny 10-(2*-naftoxy)-děkanové
Směs 8,5 g kyseliny 10-(2'-naftoxy)-děkanové o teplotě tání 144 °C po překrystaIcvání ze směsi etheru a petroletheru, 2,3 g chloracetonitrilu a 3 g triethylaminu v 50 ml ethylesteru kyseliny octové se míchá 10 hodin při teplotě 60 °C, pak se směs zchladí a oddělí od vyloučeného triethylaainhydrochloridu. Filtrát se promyje 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 15 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 15 ml vody. Pak se roztok vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu při teplotě 30 °C. Tímto způsoben se získá 3,8 g kýanmethy1esteru kyseliny 10—(2z-naftexv) děkanové o teplotě tání 121 a 12? °C po překrystalování z methanolu.
b) Kyselina 10-(2z-naftoxy)dekanhydroxamová
Směs 3,5 g kyanmethyleeteru kyseliny 10-(2'-naftoxy)děkanové a 0,7 g hydroxylaminhydrochloridu ve 30 ml acetonitrilu se smísí s 2 kapkami ledové kyseliny octové a 1,05 g triethylaminu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak ее znovu smísí s 0,35 g hydroxylaminhydr o chloridu a 0,5 g triethylaminu a míchá se dalších 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří při teplotě 40 °C při použití vodního vakua, odparek se mísí s 30 ml vody a promyje se dvakrát 50 ml ethylesteru kyseliny octové, organická vrstva se oddělí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 100 ml etheru a etherový roztok se extrahuje 10 ml IN hydroxidu sodného, čímž se vyloučí krystalická sodná sůl kyseliny 10-(2z-naftoxy)dekanhydroxamové. Krystaly se oddělí filtrací, uvedou se do suspenze ve 30 ml absolutního etheru a suspenze se za chlazení smísí s bezvodým chlorovodíkem. Po několikanásobném protřepání se etherový rozrok zfiltruje a ether se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 2,8 g kyseliny lC-(2*-naftexy)dekanhydroxamové o teplotě tání 122 - 123 °C za rozkladu.
CS 267 551 В]
Příklad 4
Způscb výroby kyseliny ?-(2 *-naftoxy)-2-n-propylасеthydroxamcvé
a) ?-(?* -naftoxy)-2-n-propylacetaiiid
Směs 7,5 g ethylesteru kyseliny 2-(2'-naftoxy)-2-n-propyloctové c teplot? varu
111 až 112 °C při tlaku 26 Pa а 1CC ni kapalného amoniaku se míchá 4 dny v autcklávu při teplot? místnosti. Pak amoniak odstraní a odparek se vysuší v sušicí peci. Po překrystalování ze směsi ethanolu a vody se tímto způsobem získá 5,1 g 2-(2'-naftoxy)-2-n-propylacetamidu o teplotě tání 126 až 127 °C.
b) Kyselina 2-(2'-naftoxy)-2-n-propylacethydroxanová
К roztoku 1,84 g sodíku v 50 ml absolutního methanolu se přidá při teplot?
°C rcztok 1,82 g hydroxylaminhydrochloridu ve 30 ml absolutního methanolu. Směs se nechá zchladnout a vyloučený chlorid sodný se oddálí. Pak se roztok smísí s roztokem 5»1 g 2-(2'-nafloxy)-2-n-propylacetamidu v 50 ml methanolu a směs se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se roztok zchladí a odpaří při teplot? místnosti ve vakuu dc sucha. Odparek se protřepe s 50C ml vody a 100 ml etheru. Vodná fáze se odd?lí a okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Pak se vodná fáze třikrát extrahuje vždy 50 ml etheru, etherové roztoky se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Tímto způsobem se získá 4,2 g krystalické amorfní kyseliny 2-(?'-naftoxy)-2-n-propylacethydroxamové.
Analýza:
vypočteno 69,54 % C, 6,58 % H, 5,38 % N; nalezeno 69,63 % C, 6,53 % H, 5,26 % N.
’ Příklad 5
Stanovení akutní toxicity
Akutní toxicita sloučenin podle vynálezu byla sledována po jednorázovém intraperitoneálním podání u krys kmene Wistar, a to u samců i samic o hmotnosti 20C g. Krysy byly chovány za běžných podmínek při umělém světle (12 hodin : 12 hodin) při teplot? místnosti přibližně 2? °C ve skupinách nejvýše IC zvířat v klecích z plastické hmoty o rozměrech 56,5 x 37,5 cmf в mřížkou na dřevěných hoblinách. Krmivém pro zvířata byly běžné pelety a voda z vodovodu podle libosti. Pokusné sloučeniny byly podány ve formě 10% suspenze v 5% vodném roztoku tylózy 4 000 P pomocí injekční stříkačky a kanyly č. 1 jednorázově intrapeřitoneálně. Před výrobou suspenze byly zkoumané látky mlety 65 hodin v kuličkovém mlýnu a pak byly ještě rozmělněny na prášek v porcelánovém htnoždýři 10 minut. Průměrná velikost částic těchto látek byla 3/uM. Bezprostředně po podání zkoumané látky, pak po 0,5 hodinách, 2 hodinách, 4 hodinách, 24 hodinách a pak denně byl po dva týdny sledován stav zvířat, byly zaznamenávány příznaky a vyhodnocován počet uhynulých zvířat. Hodnota a meze spolehlivosti při pravděpodobnosti 5 % byly stanoveny pomocí počítače, který prováděl regresní analýzu po empirické transformaci.
Hodnoty jsou uvedeny v tabulce 2 (str. 26 až ?6b). Z hodnot je zřejmé, 'že sloučeniny podle vynálezu jsou snášeny v poměrně vysokých dávkách a mají tedy nízkou akutní toxicitu ve srovnání s léČobnými dávkami.
CS 267 551 B1
Příklad 6
Inhibice kontrakcí, vyvolaných kyselinou arachidonovou na proužcích norčecí plicní tkání a na prstencích morčecí průdušnice
Zkoušky sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu na antiastmatickou účinnost byly prováděny na izolovaných proužcích plic a izolovaných prstencích průdušníce morčete způsobem, známým z literatury v modifikované formě. Měření bylo prováděno v termostatické isotonické orgánové lázni při měření kontrakcí pomocí pisátka se zesilovačem (induktivní měření pomocí vysokofrekvenčního obvodu).
Láznička byla provzdušňována vzduchem. Roztok měl následující složení: 39,46 g NaCl, 2,2 g KC1, 6,07 g tris-pufru, 1,0 g CaCl2> 9,9 g glukózy, 1,0 ml nasyceného roztoku MgCl?, 43 ml IN HC1; pH 7,4.
a) Účinek na exogenně vyvolaný spasmus působením kyseliny arachidcvé na proužcích plicní tkáně morčete
Spasmus se vyvolá stoupající koncentrací kyseliny arachidové (koncentrovaný roztok v ethanolu, skladovaný v dusíkové atmosféře) a kumulativně se měří. Pro koncentraci kyseliny arachidonové, vyvolávající křeč, byla získána hodnota ΕΏ^θ v rozmezí 10/uM a EDq^ v oblasti 25/uM, také v závislosti na použitém proužku plicní tkáně. Účinné látky vyvolávají statisticky vysoce významné posuny křivky závislosti pro arachidonovou kyselinu do prava, což znamená vysoké zvýšení hodnot Εϋ^θ a ^84* Tento účinek je možno vyjádřit následujícím indexem účinnosti:
ED^ (účinná látka) - ED^q (^оп^го1а) l50 =
ED^o (kontrola)
Analogickým způsobem se z příslušně naměřených hodnot získá také index Í34·
| účinná látka | Чо | *84 |
| 3-terc.butyl-4-hydroxyanisol (známá), lOO^uM | 4,6 | 3,6 |
| kyselina nordihydrogujaretová (známá), 50/uM | 6,3 | 6,5 |
| kyselina salicylhydroxamová 100/uM · | 1,9 | 8,5 |
| kyselina ?-(2*-naftoxy)acethydroxamová, lOO^uM | 5,8 | 7,1 |
Mimo to účinné látky způsobují vyjádřenou inhibici maximální amplitudy kontrakce, jak je zřejmé z následující tabulky 3b.
Tabulka 3b
Inhibice kontrakcí proužku plicní tkáně, vyvolané působením kyseliny arachidonové účinná látka inhibice v % maximální isotonické kontrolní kontrakce koncentrace účinné látky v lázničce
| 3-terc,butyl-4-hydroxyanisol | ||
| (známá kontrolní sloučenina) | 45 | 100/uM |
| kyselina nordihydroguajařetová (známá kontrolní látka) | 70 | 50/UM |
| BW 755 C | 45 | 50/uM |
| kyselina ?-(?'-naftoxy)-acethydroxamová | 66 | 1/uM |
CS ?67 551 B1
o) Účinek na křeč morčecí průduŠnice vyvolanou carbacholem
Křeč byla vyvolána 3,9/Ulí carbacholu. Po následné aplikaci zkoumaných látek dožin к silnému až velni silnému rozšíření průdušky, které bylo možno pozorovat při nás-
kyselinv nordihydroguajaretové, 50/uM kyseliny 2-(?'-naftoxy)acethydroxamové.
c) Účinek na základní napětí proužku plicní tkán? morčete
К prostředí byly přidány stoupající koncentrace účinných látek. Došlo к rozšíření průdušky, které bylo měřeno kumulativně. Z křivek závislosti dávky na účinku byly získány následující údaje:
účinná látka ED^ ^50
3-terc.butyl-4-hydroxyanisol 130/uM 61yuM ?-(2#-naftoxy)acethydroxamová kyselina
Příklad 7
Inhibice účinnosti u lypoxigenázy z retikulocytů králíků.
Zkoušky sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu na antiastmatickou, antialergickou, antithrombotickou a protizánětlivou účinnost na základě inhibice lipoxygenázové reakce v metabolismu kyseliny arachidonové byly prováděny na molekulárním farmakologickém pokusném systému. Vhodnost tohoto objektu к uvedenému účelu byla prokázána tím, že celá řada účinných látek, známých z literatury jako účinné látky téhož principu, například kyseliny polyacetylenkarboxylové a pyrazolinové deriváty poskytují tytéž výsledky při použití v uvedeném systému. Oproti komplexním systémům má molekulární pokusný systém tu výhodu, že umožňuje sledovat účinek na receptorů nezávisle na různých bariérách permeatibility a na metabolismu účinné látky, takže tímto způsobem je možno doplnit a zpřesnit výsledky, získané podle příkladu 6. Lipoxygenáza z retikulocytů králíka byla získána způsobem, známým z literatury v elektroforeticky a imunologicky čisté formy. Stanovení aktivity lipoxygenázy se provádí při teplotě 25 °C polarografickým měřením spotřeby kyslíku při použití Clarkovy elektrody v následujícím systému: O,1M fosforečnanu draselného a pH 7,4 s 0,2 % cholátu sodného a 0,53 mbí kyseliny linolové.
Koncentrace enzymů ve vzorku byla 25 nM. Zkoumaná látka byla rozpuštěna v methylglykolu (čerstvě destilovaném ve vakuu), byla předem inkubována 15 minut při měřicí teplotě v nepřítomnosti cholátu sodíku a kyseliny linolové. Ředění bylo prováděno tak, aby konečná koncentrace methylglykolu před inkubací nepřekročila 2 %. Za těchto podmínek nedojde к žádné inhibici v kontrolních vzorcích. Enzymatická reakce byla zahájena přidáním cholátu sodíku a kyseliny linolové. Změnami koncentrace účinné látky byly získány titrační křivky pro inhibici a tím i koncentrace pro 5θ % a 34 % inhiUci (£50 a Χθ4).
CS 267 551 B1
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka 4
Inhibice lipoxygenázv z retikulocytů králíka
| sloučenina · | I5O(/UM) | I84(/uM) |
| kyselina nordihydroguajaretová (známá) | C,5 | 1,6 |
| 3-terc.butyl-4-hydroxyanisol (známá) | 160 | 600 |
| 4-nitrocatechol (známá) | 4,6 | 16 |
| kyselina 5»8,11-eicosatrinovd (známá) | 1.3 | |
| kyselina sálicylhydroxamová | 20 | 60 |
| kyselina l-hydroxy-2-naftylhydroxamová | 47 ’ | 500 |
| kyselina ?-hydroxy-l-naftylhydroxamová | 1,6 | 5.2 |
| ^kyselina 2-(1*-naftoxy)acethydroxamová | 25 | 6C |
| kyselina 2-(1 *-naftoxy)-2-ethylacethydroxamovd | 42 | 130 |
| kyselina 2-(2'-naftoxy)acethydroxamová | ?,5 | 9 |
| kyselina ?-(2'-naftoxy)-2-methylacethydroxamová | 40 | 120 |
| kyselina 2-(2'-naftoxy)-2-ethylácethydroxamovd | 3? | |
| kyselina 2-(2'-naftoxy)-i-propylacethydroxamová | 27 | |
| kyselina 2-(2'-naftoxy) -2-n-prop.ylacethydrcxamová | 24 | |
| kyselina 2-(2 *-naftoxy)-2-n-butylacethydroxamovd | 19 | |
| kyselina 2-(2'-naftoxy)-2-n-hexylacethydroxamcvá | 11 | |
| kyselina 2-(2'-naftoxy)-2-fenylacethydroxamová | 40 | |
| kyselina 2-(2'-naftoxy)-2-n-oktylacethydroxamová | 2,3 | 7 |
| kyselina 2-(2'-naftoxy)-2-n-nonylacethydroxamová | 1.5 | 4,8 |
| kyselina 3-(2'-naftoxy)-n-propylhydroxamová | 7 | 15 |
| kyselina 4-(2*-naftoxy)-n-butylhydroxamová | 4 | 7,5 |
| kyselina 5-(2'-naftoxy)valerylhydroxamová | 3.5 | 6,5 |
| kyselina 8-( 2 '-naftoxy)oktylh.vdroxamová | %1 | 4,6 |
Příklad 8
Inhibice shlukování thrombocytů, které bylo vyvoláno kyselinou arachidoncvcu nebe PAF.
Zkoušky sloučenin na antithrombotickou a thrcmbolytickcu účinnost byly prováděny na autentickém systému lidských buněk in vitro. Plasma, bohaté na thrombocyty, odebraná zdravým dárcům, byla získána odstředěním. Měření shluků thrombocytů bylo převáděno příslušným přístrojem na základě průchodu světla nebo jeho absorbce vznikajícími shluky
CS 261 551 B1 buněk. Plasma, bohatá na thrombocyty, byla předem inkubována 3 minuty při teplotě 37 cC s účinnými látkami. Pak bylo vyvoláno shlukování thrombccitů přidáním 0,8 mU kyseliny arachidonové nebo 1/UM aktivačního faktoru krevních destiček (PAF-acether). Pak byly vzorky míchány rychlostí 800 otáček za minutu. Podle užité koncentrace účinné látky došlo buď к silnému zpomalení nebo к úplné zábraně shlukování thrombocytů.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka 5
Inhibice shlukování thrombocytů, vyvolaného kyselinou arachidonovou
| sloučenina | zpomalení У 2 min ( yUM) | úplná inhibice (/UM) |
| 4-nitrocatechol (známá) | 40 | 60 |
| 3-terc.butyl-4-hydroxyanisol (známá) | 16 | 40 |
| kyselina salicylhydroxamová | 0,8 | 2 |
| kyselina 2-hydroxy-l-naftylhydroxamová | 6.5 | 7 |
| kyselina 2-(2*-naftoxy)асеthydroxamová | 30 | 60 |
Při shlukování, které bylo vyvoláno РЛЕ-асetherem byly účinné všechny sloučeniny, uvedené v tabulce 5 v koncentraci 40 při této koncentraci rozrušovaly již vytvořené shluky buněk. Stejný účinek bylo možno pozorovat v případě, že v promyté suspenzi thrombocytů bylo shlukování vyvoláno přidáním 16 mM kyseliny arachidonové.
Z výsledků je zřejmé, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, působí inbibicí lipoxygenázy i inhibicí shlukování thrombocytů v reversibilní fázi a jsou tedy i thrombolvticky aktivní.
Příklad 9
Inhibice otoku krysí končetiny, vyvolaného karageninem
Karageninový edém je v mezinárodní literatuře modelovým systémem pro zánítlivé pochody a umožňuje zkoumat in vivo sloučeniny в protizánětlivým účinkem.
Kyselina ?-( 2 *-naftoxy)acethydroxamová byla podána perorálně 10 krysám v dávce ?0G mg/kg a současně bylo aplikováno 0,1 ml 1% roztoku karageninu každému zvířeti. Rozměr otoku byl měřen každou hodinu a srovnáván s kontrolní skupinou. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka 6
Inhibice karageninového edému působením kyseliny 2-(?*-naftoxy)acethydroxamové dcba v hodinách inhibice v %
CS ?67 551 BI
27,3
27.3
20,2+
35,3++
21.4 ++ význanné při P </ 0,01 významné při P < 0,05
Příklad 10
Působení kyseliny u mcrčat.
-naftoxyacethydroxamové na modelu brcnchokonstrikce in vivo
Uvedené účinky byly sledovány po perorálním podání na morčatech v šesti na sobě nezávislých serie serie sériích pokusů in vivo na morčatech podle následujícího schématu: bronchokonstrikce byla vyvólána působením histaminu vyvoláno zúžení bronchú ných morčatech bylo vaječným albuminem na eensibilizovaserie zúžení bronchú ných morčatech bylo vyvoláno vaječným albuminem na sensibilizovaserie zúžení bronchú ných morčatech bylo vyvoláno vaječným albuminem na sensibilizovaserie zúžení bronchú ných morčatech bylo vyvoláno vaječným albuminem na senBibilizovaprováděna kontrolní sledování na kontrolní skupiny. V sérii 3 bylo provedeno srovnání účinnosti se známou sloučeninou aminofyllinem.
Pokusy byly prováděny na sensibilizovaných morčecích samcích o hmotnosti 350 až 600 g. Zvířata byla narkotizována intraperitoneální injekcí 20 % urethana, celková dávka narkotika byla 1,3 g/kg
V každé sérii byla současně hmotnosti zvířete.
ohebný katetr do Véna jugularis dextra a tracheální kapřipravená zvířata byla uložena na hřbet do respirační
Pak byl zvířatům zaveden nila s průměrem 2,8 mm. Takto
Po relaxaci svalů Pavulenem v dávce 2 mg/kg nitrožilně bylo zavedeno umělé rytmickým podtlakem v komoře s frekvencí 16 dechů za minutu při tlaku 2 kPa, : 1.
komory, dýchání I:E = 1 tracheální kanilu byla připevněna fleischova tryska o průměru 2,8 mm, 1 = která byla spojena s pneumotachografem (Hertl, Lengenfeld). Tímto přístrojem
Na = 40 mm, je možno měřit rychlost proudění V a dechový objem. Primární údaje byly zaznamenány 12ti kanálovým zaznamenávacím zařízením (Messgeratewerk Zwonitz), podrobné vysvětlení funkce tohoto zařízení bylo uvedeno v publikacích G. Merker a další, Annestesiol. Reanimat. 6, 157 (1981) a A. Oddoy a další, Z. Erkr. Atm. Org. 159. 183 (1982).
CS 267 551 B1
Vyhodnocení bylo možno omezit na signál pro objem, protože dechový objem bvl při standardním dýchání representativní hcdnctou pro charakteristiku změn mechaniky dýchání. Střední dechový objem po 3 minutách dýchání byl považován za výchozí hodnotu V^A* Dále byla odečtena minimální hodnota dechového objemu V?, Pro kontrolu životnosti zvířat bylo užito nestandardizovaného svodu EKG, který byl veden na monitor a registrován společně s dýcháním. Zúžení průdušek bylo vyvolání nitrcžilní injekcí histaninu nebe vaječného albuminu. ·
Před vyvoláním první křeče průdušek byla zvířata ošetřena jednotlivými účinnými látkami. Pro statistické vyhodnocení byl užit U-test podle Manna a Whitneye s mezemi spolehlivosti 5 %.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka 7
Parametry dýchání při křeči průdušek, vyvolané histaminem (H) nebo vaječným albuminem (0) u sensibilizovaných morčat, jimž byla předem podána kyselina ?'-naftoxyacethvdrcxamové.
| serte | vyvolání | skupina | n | dávka | forma | doba | Vtí S.3.M. |
| křeče | mg/kg | podání | (min) | (v % |
| 1 | Η | kontrolní léčená | 5 5 | 200 | p.o. | 120 - | 73,8 71,2 | + 26 t 19 |
| ? | Η | kontrolní | 5 | 81,8 | + 15 | |||
| léčená | 4 | 20 | i.p. | 60-120 | 87,5 | i 8 | ||
| Η (ΙΟχ) | kontrolní | 5 | i 2,7 | |||||
| léčená | 4 | 60-120 | 5,2 | í 7 | ||||
| 3 | 0 | kontrolní | 3 | C | ||||
| léčená | 3 | 200 | p.o. | 70- 90 | 64,5 | t 41 | ||
| 4 | 0 | kontrolní | 4 | 13 | t 21 | |||
| léčebná | δ | 120-180 | 36,8 | í 35 | ||||
| z | toho | |||||||
| 5 | 100 | p.o. | 45,5 | í 47 | ||||
| 3 | З00 | p.o. | 59 | t 52 | ||||
| 5 | 0 | kontrolní | 5 | 44,9 | t 15 | |||
| léčebná | 5 | 2x?0 | i.p. | 7°C; 60 ‘ | 65,8 | + 44 | ||
| 6 | 0 | kontrolní | 13 | C,8 | t 2 | |||
| léčebná | 3 | 50 | i .v. | 5 | 64 | t ?4 | ||
| léčebná | 3 | 20 | i .v. | 10 | 69,6 | t 35 |
Pokusy byly vyhodnoceny, z vyhodnocení vyplývaly následující závěry pokusů:
1. Podání kyseliny 2*-naftoxyacethydroxamové nevedlo ve dvou nezávislých pokusných sériích v dávkách 200 mg/kg perorálně a 20 mg/kg intraperitoealnř к žádné nebo malé inhibici zúžení bronchů, které bylo vyvoláno histaminem na morčatech s umělým dýcháním. '
CS 267 551 B1
2. V případě, že u čtyř nezávislých pokusných sérií morčat s umělým dýcháním po sensíbilisaci byla podána před podáním alergenu uvedená kyselina, bylo možno pozorovat vyjádřený ochranný účinek proti zúžení bronchů, které bylo vyvolání alergickou reakcí u sensibilisovaných morčat in vivo.
Tento účinek bylo možno doložit přesným záznamem důležitých dýchacích vunkcí na plethysmografu. Při perorální aplikaci byl ochranný účinek sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu lepší než účinek aainofyllinu, který je v současné době široce užívaným lékem proti astmatu. Dobrý ochranný účinek bylo možno pozorovat při percrálním podání v dávce 100 mg/kg, při intraperitoneálním podání v dávce 2 x 20 mg/kg a při nitrožilním podání v dávce 20 mg/kg.
Claims (2)
- Předmět vynálezu1. Farmaceutické prostředky к léčbě astmatu a všech ostatních bronchokcnstriktorických stavů a alergických a zánětlivých onemocnění různého původu včetně revmatických onemocnění různého původu а к léčbě thrombóz, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahují sloučeniny obecného vzorce IR - CO - NH - ОН (I) kdeR znamená 2-hydroxyfenyl, 2-hydroxy-l-naftyl, 1-hydroxy-2-naftyl nebo (?'-naftoxy)alkyl obecného vzorce II kde v případě, že n = 1, znamenáR^ alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 9 atomech uhlíku, fenyl nebo atom vodíku a v případě, že n - 2 až 9, znamenáR1 atom vodíku.
- 2. Způsob výroby kyselin 2*-naftoxy)-alkylhydroxamových obecného vzorce kde R znamená zbytek vzorce II podle bodu 1, v němž na R^ mají výše uvedený význam,účinných vyznačující se tím, že se uvede do reakce ester nebo amid karboxylové kyseliny obecného vzorce III (III)CS 267 551 Bl- 19 kdeR* a n mají význam, uvedený v bodu 1 aR^ znamená skupinu -OCHp -OC^H^, -OCH?CN, -OC^H^NO? nebo -NH^i s hysroxylaminem nebo jeho solí v zásaditém prostředí v rozpouštědle při teplotě v rozmezí °0 až 100 °C a popřípadě se takto získaná výsledné sloučenina obecného vzorce I převede na svou sůl s anorganickou zásadou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD83248320A DD242802A1 (de) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | Verfahren zur herstellung neuer w(2'-naphthoxy)-hydroxamsaeuren enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihren salzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS138384A1 CS138384A1 (en) | 1989-07-12 |
| CS267551B1 true CS267551B1 (en) | 1990-02-12 |
Family
ID=5545238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS841383A CS267551B1 (en) | 1983-02-28 | 1984-02-28 | Pharmaceutical agents for asthma treatment and method of effective substance production |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4670469A (cs) |
| EP (1) | EP0127726B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59205345A (cs) |
| AT (1) | ATE29129T1 (cs) |
| CS (1) | CS267551B1 (cs) |
| DD (1) | DD242802A1 (cs) |
| DE (1) | DE3465590D1 (cs) |
| HU (1) | HU192868B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE59397B1 (en) * | 1985-03-16 | 1994-02-23 | Wellcome Found | New aryl derivatives |
| AU602485B2 (en) * | 1985-03-16 | 1990-10-18 | Wellcome Foundation Limited, The | Lipoxygenase and/or cyclooxygenase inhibitory compounds |
| US4604407A (en) * | 1985-04-04 | 1986-08-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamates |
| DE3515278A1 (de) * | 1985-04-27 | 1986-10-30 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | Neue benzoesaeurederivate, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel |
| US4833164A (en) | 1985-05-08 | 1989-05-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 2-substituted-1-naphthols, pharmaceutical compositions of, and their use as 5-lipoxygenase inhibitors |
| US5026759A (en) * | 1985-05-08 | 1991-06-25 | Du Pont Merck Pharmaceutical | 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors |
| SU1600627A3 (ru) * | 1985-05-08 | 1990-10-15 | Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма) | Способ получени 2-замещенных 1-нафтолов |
| GB8531838D0 (en) * | 1985-12-30 | 1986-02-05 | Wellcome Found | Aryl derivatives |
| US5036157A (en) * | 1986-03-11 | 1991-07-30 | Burroughs Wellcome Co. | Aryl derivatives |
| US4889874A (en) * | 1986-07-07 | 1989-12-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives and method of using same |
| US4906667A (en) * | 1986-07-30 | 1990-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phenyl hydroxamic acids including a hetero-containing substituent |
| CN1315858A (zh) * | 1998-07-17 | 2001-10-03 | 富士药品工业株式会社 | 新型过敏性疾病的治疗剂 |
| BRPI0700927B8 (pt) * | 2007-03-16 | 2021-05-25 | Oligo Basics Agroindustrial Ltda | composição antimicrobiana |
| CA2683557C (en) * | 2007-04-09 | 2016-10-18 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| ES2978872T3 (es) * | 2007-11-29 | 2024-09-23 | Inolex Investment Corp | Conservación de composiciones cosméticas, de aseo y farmacéuticas |
| US10064907B2 (en) | 2012-02-23 | 2018-09-04 | Oligo Basics Agroindustrial Ltda. | Process to improve feed efficiency and carcass characteristics of animals |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2279973A (en) * | 1940-05-08 | 1942-04-14 | Du Pont | Stabilization of organic substances |
| US2279560A (en) * | 1940-05-08 | 1942-04-14 | Du Pont | Viscous hydrocarbon oil |
| US3179563A (en) * | 1959-09-23 | 1965-04-20 | Koninklijk Pharmaceutische Fab | Medicine for combating illnesses of the central nervous system |
| FR2634M (fr) * | 1962-09-28 | 1964-07-06 | Kuhlmann Ets | Médicament nouveau a propriétés hypnotiques et sédatives. |
| US4136198A (en) * | 1976-08-13 | 1979-01-23 | The Rockefeller University | Method for the control of trypanosomiasis |
| DD141253A1 (de) * | 1978-12-21 | 1980-04-23 | Thomas Strumpf | Fungizide und bakterizide mittel |
| DD149505A1 (de) * | 1980-03-24 | 1981-07-15 | Thomas Strumpf | Ureasehemmende mittel |
-
1983
- 1983-02-28 DD DD83248320A patent/DD242802A1/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-27 AT AT84100875T patent/ATE29129T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 EP EP84100875A patent/EP0127726B1/de not_active Expired
- 1984-01-27 DE DE8484100875T patent/DE3465590D1/de not_active Expired
- 1984-02-28 US US06/584,532 patent/US4670469A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-02-28 JP JP59037193A patent/JPS59205345A/ja active Pending
- 1984-02-28 CS CS841383A patent/CS267551B1/cs unknown
- 1984-02-28 HU HU84805A patent/HU192868B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59205345A (ja) | 1984-11-20 |
| EP0127726B1 (de) | 1987-08-26 |
| CS138384A1 (en) | 1989-07-12 |
| US4670469A (en) | 1987-06-02 |
| DE3465590D1 (en) | 1987-10-01 |
| DD242802A1 (de) | 1987-02-11 |
| ATE29129T1 (de) | 1987-09-15 |
| HU192868B (en) | 1987-07-28 |
| EP0127726A1 (de) | 1984-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4351841A (en) | Pharmaceutical preparation and method of treatment | |
| JP3231042B2 (ja) | ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法 | |
| CS267551B1 (en) | Pharmaceutical agents for asthma treatment and method of effective substance production | |
| US4714762A (en) | Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof | |
| US4879301A (en) | Antiallergic and antiinflammatory benzothiazolinone derivatives | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| KR890004127B1 (ko) | 항염 작용을 갖는 피롤아세트 아미드의 제조방법 | |
| JPS63264442A (ja) | リポキシゲナーゼ阻害性化合物 | |
| US3957850A (en) | Phenylacetic acid derivatives | |
| JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| JPH0717589B2 (ja) | 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物 | |
| FR2472561A1 (fr) | Derives de l'acide 4-guanidinomethylcyclohexane carboxylique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US4545993A (en) | 1,2-Benzopyran-6-yl acetic acid compound and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| US4636513A (en) | Isoxazole derivatives and medicaments containing these compounds | |
| EP0024960A2 (fr) | Nouvelles phénoxyamines hétérocycliques substituées, procédé pour leur préparation et leur application comme anesthésiques locaux | |
| IE57702B1 (en) | P-oxybenzoic acid derivatives,methods for preparing them and their use for the preparation of medicaments with hypolipemic activity | |
| US4970214A (en) | Quinoline substituted oxomethyl or thioxomethyl glycine derivatives and aldose reductase inhibition therewith | |
| US5900426A (en) | Benzothiazole derivatives | |
| PT100216B (pt) | N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP2661841B2 (ja) | インドリン誘導体 | |
| JPH037670B2 (cs) | ||
| SU1447283A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных @ S-триазина | |
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| US4259335A (en) | 1-Methyl-4-piperidinol esters of 4-quinolinylamino benzoates and antiinflammatory and analgesic compositions and methods employing them | |
| US4333938A (en) | Imino derivatives of 5-aminobenzodioxole-1,3 which are useful as medicaments |