JPS6133115A - ヒドロキサム酸含有薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の応用分野 本発明は、ヒドロキサム酸含有系剤に関する。

この薬剤は、有効な薬理特性、特に抗喘息特性、抗過敏
症特性、抗炎症特性、および抗血栓特性を有し、人間医
学および獣医学において、気管支喘息およびその他のア
レルギー疾患、あらゆる種類の炎症、および血栓の治療
に使用するに適している。

公知技術の特徴 カルボン酸誘導体とヒドロキシルアミンからのヒドロキ
サム酸合成は、文献に十分に記載されている（　Ｌ、　
ＢａｕｅｒおよびＯ，Ｅｘｎｅｒ著、Ａｎｇｅｗ。

Ｃｈｅｍ、、　　８６４１９（１９７４）　）。しかし
、これらの合成では、反応時間が長いことおよび得られ
る収率が満足でないことが多い。

サリチルヒｒロキサム酸の薬理的作用は、１９７６年に
初めて記述された（　０ｐｐｅｒｏｅｓほか著、Ｅｘｐ
。

Ｐａｒａｓｉｔｏｌ、　　４０１９８　（１９７６）　
）。サリチルヒＰロキサム酸はトリパノソーマ駆除作用
を示す（たとえば、アフリカねむり病、南米のチャガス
病、およびナガナその他の熱帯家畜疫病の病原体に対す
る作用）。４−アミノーサリチルヒＰロキサム酸は抗糸
状醒特性を有する（英国特許７４４３０力。

農業における抗真菌剤および抗細菌剤（東独特許１４１
２５３）およびウレアーゼ阻害物質（東独特許１４９５
０’５）として使用するために、数糧のω（２′−ナフ
トキシ）アルキルヒドロキサム酸がすでに提案されてい
る。抗真菌剤および抗細菌剤（東独％許ｔ４ｏ　８３６
）の中にヒドロキシナフチルヒドロキサム酸を含めて使
用することも知られている。

しかし、人間医学および獣医学における薬剤としてこれ
らの化合物を使用することについては、なんらのデータ
も見い出されていない。

発明の目的 本発明の目的は、薬理的に有益な特性を有するヒドロキ
サム酸を活性成分として含有する薬剤の調製にある。

本発明の基礎にある課題は、抗喘息特性およびその他の
薬理的に有効な特性を有するヒドロキサム酸を開発する
にある。

下記一般式（Ｉ）のヒドロキサム酸は、薬理的に有益な
特性、特に抗喘息特性、抗アレルギー特性、抗炎症特性
および抗血栓特性を有し、薬剤の活性成分として使用で
きることが見い出された。

ａ−ｃｏ−ＮＨ−ｏｎ　　　　　　　　　　　（Ｉ）式
（Ｉ）中のＲは、２−ヒドロキシフェニルｊ１５．２−
ヒドロキシ−１−ナフチル基、ｌ−ヒドロキシ−２−ナ
フチル基、２−ごドロキシ−３−ナフチル基、２−アミ
ノフェニル基、または下記一般式Ｈのω（１′−ナフト
キシ）−アルキル基もしくはω（２′−ナフトキシ）−
アルキル基を示す。

式（ＩＤ中の８１が炭素原子数１〜１０の直鎖または分
枝のアルキル基、フェニル基、または置換フェニル基で
あるときｎが１であり、またＲ１　が水素であるときｎ
は１ないしｌＯを意味する。

ここで新規な下記一般式■のω（２′−ナフトキシ）−
アルキルヒドロキサム酸は、下記一般式■のカルボン酸
のエステルまたはアミドをヒドロキシルアミンまたはそ
の塩によって塩基性媒体の中で下記（イ）２よび仲）の
反応粂件のＦに製造できる。

式（２）中のＲ２が炭素原子数３〜ＩＯの直鎖または分
校のアルキル基、フェニル基または置換フェニル基であ
るときｎが１であり、またＲ２が水素でらるときｎは４
〜９を意味する。

式（Ｓ’）中のＲ２とｎは、式■について述べた意味を
有する。

（イ）反応は、加℃とｉｏｏ’ｃとの間の温度、乃至は
使用される溶媒の沸点で実施される。

（ロ）反応時間は加分乃至１５時間におよぶ。

適当な溶媒としては、反応粂件のもとて不活性な有機溶
媒、例えば低級アルコール、アセトニトリルまたはクロ
ロホルムが使用される。さらに、アセトン、ジエチルエ
ーテル、ジ−ｎ−７’チルエーテル、酢酸エチルエステ
ル、１．２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、１．４−ジオキサン、塩化メチ
レン、ニトロメタン、石油エーテル、テトラクロロエチ
レン、四塩化炭素またはトリクロロエチレン、ならびに
ベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジンまたはトルエンを
使用することができる。

それぞれの有利な溶媒の選択はまた、使用さ゛れる出発
材料の種類にも依存している。例えば、式（ｌｖ）の酸
の低級アルキルエステルまたはアミドの反応は、低級ア
ルコール、望ましくはメタノールの中で実施される。弐
■の活性エステルの反応に際。

しては、溶媒として例えばアセトニトリル、クロロホル
ム、ジメチルホルムアミドまたは酢酸エチルエステルを
使用することができる。一般式■のカルボン酸の前記の
アミＰおよびニステルハ、ヒドロキシルアミンとまたは
その塩と化学量論的量をもって反応し、またはヒドロキ
シルアミン過剰量、好ましくは２〜１０倍の過剰量をも
って反応する。カルボン酸誘導体をヒドロキシルアミン
塩と反応させる場脅Ｖこは、ヒドロキシルアミンに比べ
て強い塩基を過剰に添加する。

式■の酸のアミドとしては、好ましくはアミドの窒素に
おいて未置換の化合物を使用する。式■の酸のエステル
としては、低級アルキルエステルが使用される。活性エ
ステルとしては、例えばｐ−ニトロベンジルエステル、
エトキシカルボニルエステル、メトキシルメチルエステ
ル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、および好ましく
は式■のカルボン酸のシアノメチルエステルまたはｐ−
ニトロフェニルエステルを使用することができる。

式■のカルボン酸の低級アルキルエステルまたはアミド
の反応に際して、ヒドロキシルアミン塩と等量の、好′
ましくは２〜４倍の過剰量の、例えばナトリウムアルコ
ラードまたはアルコール性の水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムなどの塩基を添加する。

式１’Ｖのカルボン酸の、例えばシアノメチルエステル
あるいはｐ−ニトロフェニルエステルなどのばトリエチ
ルアミンまたはピリジンを添加する。

低級アルキルエステルは１、例えば低級アルコールまた
は芳香族化合物の中で直接にアルカリナフトラートをハ
ロゲンカルボン酸エステルと反応させることにより、ま
たは式■の対応の酸のエステル化により、または対応の
ニトリルのアルコール分解によって製造される、このよ
うにして得られり低級アルヤルエステルから、公知のよ
うにアンモニアとの反応により対応のアミドが得られる
。

必袋に応じ、公知のように、無機塩基または金属塩との
反応によって、式■の新規化合物をその塩に転化するこ
とができる。

弐Ｉの化合物による塩形成のため、水酸化アルカリ、例
えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、または水
酸化アルカリ土類金属、例えば水酸化カルシウム、また
は対応のハロゲン化アルカリ、およびハロゲン化アルカ
リ土類金属を１史用することができる。

驚くべきことに、一般式■の化合物はすぐれた薬理特性
によって卓越していることが発見された。

これらの化合物は、人間医学および獣医学において、気
管支喘息およびその他のアレルギー疾患、炎症および血
栓の治療に投与することができる。

医薬としての使用は、式Ｉの化合物の塩にも拡張される
。薬理的にすぐれた親和性を有する塩を使用することが
望ましい。このような塩は、対応の用量で薬理作用を全
く示さずまたは１つの望ましい薬理作用を示すカチオン
を有する塩素との特殊の塩と理解されるべきである。作
用物質として使用される塩は良好な結晶性を有し、また
吸湿性がなくあるいは微弱であればなお都合がいい。一
般式Ｉの化合物との塩全生成するため、例えば無機塩を
１更用することができる。例えば水酸化アルカリあるい
はアルカリ土類金属の水酸化物の水溶液あるいは水／ア
ルコール溶液を使用することができる。

一般式Ｉの化合物は、薬理的に有利な特性、とりわけ抗
喘息特性、抗アレルギー特性、炎症阻止特性および抗血
栓特性を有する。

これらの化合物は、モルモットの切除締片による動物実
験の研究において、顕著な抗喘息効果を示す。前記の薬
理特性に関する試験は、主として文献から公知の測定方
法に従って行われ、その方法は変形して適用される（　
Ｊ、Ｍ、Ｄｒａｚｅｎほか著、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、　　Ｉｎ
ｖｅｓｔ、　６３１　（１９７９）、Ｍ、Ｗ。

５ｃｈｎｅｉｄｅｒおよびＪ、Ｍ、　Ｄｒａｚｅｎ、　
Ａｍｅｒ、　Ｒｅｖ。

Ｒｅ８ｐ、Ｄｉａ、　１２１．８３５　（１９８０）、
Ｓ、Ｓ、ＹｅｎおよびＷ、Ｋｒｅｕｔｎｅｒ著、Ａｇｅ
ｎｔｓ　Ａｃｔｉｏｎｓ　１（Ｌ　２７４（１９８０）
、　Ｓ、Ｓ、Ｙｅｎ著、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎａ
　　２２＋１８３　（１９８１））。

式■の化合物は、モルモットの肺の標本についてアラキ
ドン酸に工って誘発された気管支収縮（１，５Ｘ　１０
”　Ｍアラキドン酸）の顕著な阻害作用を示す（例６参
照）。測定系に対してシクロオキシゲナーゼ阻害物質を
添加した場合でもこの効果は不変であり、部分的には、
より強く検証された。この実験結果から、一般式Ｉの化
合物の場合には、アラキドン酸利用のりポキシゲナーゼ
経路の阻害物質が問題となっており、前述の薬理効果は
この作用機序に基づいていると焚いなく結論づけること
ができる。

このような結論は、イエウサギの網赤血球（ｒｅｔｉｋ
ｕｌｏｚｙｔｅｎ）　　からとられた高純度リポキシゲ
ナーゼの研究によって直接的に確認される（例７参照）
。イエウサギの網赤血球から、文献に公知の方法（Ｓ、
Ｍ、　Ｒａｐｏｐｏｒｔほか著、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ
Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　７１４３０　（１９８１）、　
）、によって、電気泳動的にまた完投学的に純粋な形で
リボキシブナ−ぜを得た。標準的測定装置におけるクラ
ーク電極により、酸素消費量のボラログラフイ計測によ
って、リポキゲナーゼ活性の測定を２５°で実施した。

式Ｉの化合物は、ｔｏ−’Ｍの最終濃度において１００
チ阻害率を示した。物質濃度の変動により、この化合物
の阻害の滴定曲線を、従ってこの物質の阻害濃度（ｌ−
直）を知ることができた。

その際に、例えば２−ヒドロキシ−１−ナフチルヒドロ
キサム酸については１．６μＭのｌ５０−値、２（２′
−ナフトキシ）−アセトヒドロキサム酸については２．
５μＭの■５ｏ−値、また２（２′−ナフトキシ）−２
−ｎ−ノニルアセトヒＰロキサム酸について１．５μＭ
のｌ５０−値が得られた。

故に、この化合物は、その効力に関して、この技術水準
において公知のＢＷ　７５５Ｃ（３−アミノ−Ｎ−＜３
’−１１）−ｙルオロメチルフェニル）−ヒラゾリン−
（２））より明らかにすぐれている。このＢＷ７５５Ｃ
は最新の文献において最も著名なりボキシゲチーゼ阻害
性抗喘息剤であって、本発明者の試験条件において加μ
Ｍのｌ５０−値を有する。

分子的攻撃部位としてのりポキシグチーゼの阻害がこの
新規な薬剤について確認されたので、さらに血小板凝集
（Ｔｈｒｏｍｂｏｚｙｔｅｎａｇｇｒｅｇａｔ　１ｏｎ
）に対するその影響を研究した。血小板凝集の小町逆性
に対するリポキシゲナーゼ経路の本質的役割は今日公知
である（　Ｃ，Ｅ、　Ｄｕｔｉｌｈほか著、Ｐｒｏａｔ
ａｇｌａｎｄｉｎａ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　６．
１１１（１９８１）　）。血栓疾患の病因については、
血小板凝集の小町逆性が重要な役割を果している。それ
故に、一般式Ｉの化合物が血小板凝集をそれぞれの試験
条件に従って阻害し、または完全に阻害し、あるいは可
逆性にする（例８）という発見は特別の意義をもってい
る。実験に際して、血小板凝集はアラキドン酸によって
、または血小板凝血因子（Ｐｌａｔｔｃｈｅｎａｋｔｉ
ｖｉｅｒｕｎｇａｆａｋｔｏｒ　ＸＰＡＦ−Ａｃｅｔｈ
ｅｒ　）によって誘発される。

同じく、血小板凝集の阻害作用は、これらの細胞に２け
るり？シゲチーゼの阻害に帰着させることができる。こ
のようにして、人体の血小板濃縮体から得られかつミク
ロソームを含まない溶解産物のアラキドン酸塩−リボキ
シゲナーゼ活性は、０．２５μＭサリチルヒＰロキサム
酸によって１００％阻害されることが示された。そのほ
か、その他一連のりポキシゲチーぜが本明細書記載のヒ
ドロキサム酸によって阻害されることが指摘される。大
豆からのりポキシゲナーゼは感知できない程度に反応し
、ｐＨ７，４で１μＭのサリチルヒＰロキサム酸によっ
て６０％、また０、４ｍＭの２−ヒドロキシ−１−ナフ
チル−ヒドロキサム酸によって５４％まで阻害された。

これに対して、エントウからりボキシゲナーゼはその時
性において動物リボシゲナーゼに類似し、これについて
は下記のｔｓｏ−値が得られた。即ち、サルチルヒｒロ
キサム＃４５ｍ。

２−ヒドロキシ−１−ナフチルヒドロキサム酸２μＭ、
　２　（２’−ナフトキシ）−アセトヒドロキサム酸　
２μＭ０さらに、子ウシの試験管媒養された大動脈内皮
細胞におけるアラキドン酸のりポキシゲナーゼ生成物の
産出は、０．１ｍＭの２−ヒドロキシ−１−ナフチルヒ
ドロキサム酸によって阻害されることが示された。これ
らの結果から、ここに記載のヒドロキサム酸はりポキシ
ゲナーゼの一般的阻害物質であって、下記の薬理作用は
これに基づくものであると結論づけることができる。

弐Ｉの化合物の炎症阻害作用は、特にラットの脚のカラ
グーン浮腫の阻害において％に顕著である（例９参照）
。

一般式■の抗アレルギー作用（抗過敏症作用）は受動的
皮膚過敏症試験において明らかになった。

二、三の化合物は、皮下注射ののち、約４０％まで阻害
した。そしてその量は選択的リポキシゲナーゼ？！Ｉ質
についての文献において公知でちる（Ｊ。

Ｍｏｒｌｅｙほか著、Ａｇｅｎｔｓ　Ａｃｔｉｏｎａ　
１１＋　５８５（１９８１）　）。

前述の実験は、生物学的に好適な代表例によって、抗喘
息作用、抗アレルギー作用、抗血栓作用ならびに抗炎症
作用を証明するものである。

人間医学および獣医学における適応症範囲として、例え
ば下記のものを挙げることができる。

（１）クームズ氏とゲル氏（Ｒ，Ｒ，Ａ、　ＣＯｏｍｂ
ｇとＰ、Ｇ、Ｈ，Ｇｅ１Ｌ　）によるタイプＩ、１１：
Ｔｈよび■の感染性気管支喘息（内因性喘息）、外生的
アレルギー気管支喘息（外因性喘息）〔［臨床的過敏症
および疾病に基づいているアレルギー疾患の分類」Ｐ、
Ｇ、Ｈ，Ｇｅ１ｌおよびＲ，Ｒ，Ａ、ＣＯｏｍｂｓ　＠
集「免疫学の臨床的諸相」、ＰｂＩ２、Ｂｌａｃｋｗｅ
ｌｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ
、　０ｘｆｏｒｄ、　１９６８．１、鎮痛剤誘発性気管
支喘息（アスピリン誘発喘息）、負荷誘発性気管支喘息
（運動誘発性喘息）、寒冷喘息、刺激性気管支喘息およ
び心理性気管支喘息を含むあらゆる種類の気管支喘息。

Ｃ）気管支喘息および閉基性肺気腫、ならびに他の疾病
の随伴症候群、または薬剤の一副作用として生じるすべ
ての気管支狭窄状態、例えば麻酔併発症、またはペータ
アＰレナリン作動性遮断物質の服用後の気管支痙彎反応
。

（３）広い意味でのアレルギー疾患、特に次の疾患。

（イ）　アトピー性皮膚炎 （ロ）アレルギー性鼻カタル（季節性鼻カタル、ｐａｒ
ｅｉｅｌｌｅ鼻カタル、さらに血管運動神経性鼻カタル
） ｅう　じん麻疹 に）血管浮腫 （ホ）接触皮膚炎（接触湿疹） （へ）胃腸管系のアレルギー疾患 （４）アらゆる形の血栓、および手術すべき血栓（血栓
性静脈炎）ならびに次の疾患。

（イ）慢性−局所貧血性心臓病 （ロ）心筋症における後療法 （ハ）慢性再発血栓症 に）慢性血栓静脈炎 （５）非ステロイド系抗炎症剤であるという理由から抗
炎症剤を使用する疾患。この除すポキシゲチージ以外の
作用点を示す従来の抗炎症剤（例えばアセチルサルチル
酸、サルチル酸塩ほか）が特に化濃性炎症およびリュー
マチ疾患において望一般式Ｉの化合物は、種々の形の気
管支喘息、ならびに血栓、リューマチ疾患、関節炎疾、
叡およびその他の炎症性疾患の治療のために、経口剤、
座剤、非経口剤または、経皮剤ならびにエアロゾル剤と
して投与される薬剤の作用物質として適当である。

特に望ましい薬理層性の故に、下記のものを列挙するこ
とができる。

？　ＩＪチルヒドロキサム酸 ２−アミノーベーンズヒドロキサム酸 ２−ヒドロキシ−１−ナフチルヒドロキサム酸１−ヒＰ
ロキシー２−ナフチルヒドロキサム酸２−ヒドロキシ−
３−ナフチルヒドロキサム酸２（２′−ナフトキシ）−
アセトヒドロキサム酸２（２’−ナフトキシ）−２−メ
チルーアセトヒＰロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）−２−エチル−アセトヒドロキ
サム酸 ２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−プロピル−アセトヒ
ドロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）−２−ｉ−プロビルーアセトヒ
Ｐロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−ブチル−アセトヒド
ロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）　−２−ｎ−ペンチル−アセト
ヒドロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−ヘキシルーアセトヒ
Ｐロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）　−２−ｎ−ノニル−アセトヒ
ドロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）−２−フェニルーアセトヒＰロ
キサム酸 ２（２′−ナフトキシ）　−２−ｐ　−トリル−アセト
ヒドロキサム酸 ２（２′−ナフトキシ）−２−ｐ−クロロフェニル−ア
セトヒドロキサム酸 ３（２’−ナフトキシ）−プロピルヒドロキサム酸 ４（２′−ナフトキシ）−ブチルヒドロキサム酸５（２
’−ナフトキシ）−パレリルヒｒロキサム酸 ７（２′−ナフトキシ）−へブチルヒドロキサム８（２
′−ナフトキシ）−オクチルヒドロキサム酸 １１　（２’−ナフトキシ）−ウンデカニルヒドロキサ
ム酸 ２（１′−ナフトキシ）−アセトヒドロキサム酸２（１
′　−ナフトキシ）−２−メチル−アセトヒドロキサム
酸 ２（１’−ナフトキシ）−２−エチル−アセトヒドロキ
サム酸 無毒、不活性の薬理的に適当な担体物質のほかに、本発
明による１種または数種の作用物質を含有する、または
本件発明の１櫨または複数の作用物質からなる薬剤も本
発明に属する。

無毒、不活性の薬理的に適当な担体物質とは、固体、半
固体または流動性の希釈剤、充填剤およびあらゆる種類
の調剤助剤を意味するものとする。

好ましい調剤としては、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸
剤、顆粒剤、座剤、溶液剤、懸濁剤および乳剤、ペース
ト剤、軟こう剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、
散剤、スプレー剤、およびエアロゾル剤を挙げることが
できる。

錠剤、糖衣錠、丸剤および顆粒剤は、通常の担体物質の
ほかに下記のような１種または複数の作用物質を含有す
ることができる。

ａ）充填剤および伸展剤、例えば澱粉、乳糖、蔗糖、ブ
ドウ糖、マンニットおよびケイ酸ｂ）結合剤、例えばカ
ルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、２ゼラチン
、ポリビニールポロリドン Ｃ）保湿剤、例えばグリセリン ｄ）膨張剤、例えば寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸
ナトリウム ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン ｆ）吸収促進剤、例えば第４アンモニウム化合物ｇ）湿
潤剤、例えばセチルアルコール、グリセリンモノステア
レート ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト１）潤
滑剤、例えばメルク、ステアリン酸カルシウムまたはマ
グ′ネシウムおよび固体ポリエチレングリコール 前項（、）〜（１）の材料の混合物 前記の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、乳剤および顆粒剤は
、場合によって通常の乳濁物質を含有する外ｒ＝を備え
ることができる。また１種または複数の作用物質を、ま
たはこれを優先的に腸管系の特定部位に放出させ、心安
に応じて、遅らせて放出させるように構成することがで
きる。その場合、分散媒として、例えば高分子物質とワ
ックスを匣用することができる。

前記の１種または複数の作用物質は、必要に応じて、前
記の１種または複数の担体物質によってミクロカプセル
形状とすることができる。

展剤は、１植または複数の作用物質のほか、通常の水溶
性または非水浴性の担体物質（ｉｌ−官有することがで
きる。例えばポリエチレングリコール、脂肪〔例えばカ
カオ脂および筒数エステル（例えば、Ｃ１４−アルコー
ルとＣ１６−脂肪酸、またはこれらの材料の混合物〕が
ある。

軟こう剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、１
種または複数の作用物質のほか、通常の担体物質を含む
ことができる。例えば獣脂および植物油ζワックス、・
クラフィン、澱粉、トラカント、セルローズ誘導体、ポ
リエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、メ
ルク、ケイ酸および酸化亜鉛またはこれらの素材の混合
物を含むことができる。

スプレー剤および赦剤は、１種または複数の作用物質の
ほか、通常の担体物質、例えば乳糖、タルクツケイ酸、
水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミ
ド粉末およびこれらの素材の混合物を含むことができる
。スプレー剤はこのほか通常の噴射剤、例えばクロロフ
ルオル炭化水素を含有することができる。

溶液剤と乳剤は、１種または複数の作用物質のほか、溶
剤、溶媒および乳化剤、例えば水、エチルアルコール、
イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベ
ンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロビレ７グ’
）コール、１．３−７’チレングリコール、ジメチルホ
ルムアミド、油、特に綿実油、ピーナツ油、カシューナ
ラ油、トウモロコシＩ［４油、オリーブ油、ヒマシ油お
よびゴマ油、グリセリン、グリセリンホルムアルデヒド
、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレング
リコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、あるいｌ
よこれらの材料の混合物などの通常の担体物＊’；ｘ含
有することができる。

非経口服用のため、溶液剤と乳剤を無菌かっ血液等張に
することができる。

懸濁剤は、１樵または複数の作用物質のほか、流体希釈
剤、例えば水、エチルアルコ−／Ｌ／、プロピレンクリ
コール、懸濁化剤（例えばエトキシル化インステアリル
アルコール、ポリオキシェチレンンルピットエステルお
よびンルビタンエステル、微晶セルローズ、メタ水酸化
アルミニウム、ベントナイト、寒天またはトラゲント、
またはこれらの材料の混合物などの通常の担体物質を含
むことができる。

前記の調剤形態では、ざらに着色剤、貯眠剤、ならびに
着香料や味改良添化物〔例えばハツカ油およびユーカリ
油および甘味剤（例えばナツカリン）〕ヲ含むことがで
きる。

前述の薬剤の中での治療作用化合物は、特に混合？吻全
体の約０．１〜９９．５重量％、さらに好ましくは約０
．５〜９５重ｉｔ％の割合で含有されるべきである。

前述の薬剤には、本件発明による作用物質のほか、その
他の薬剤作用物質を含めることができる。

前述の薬剤の製造は、公知の方法により、例えば作用物
質と担体物質との調合によって通常のように実施する。

本願発明の作用物質、およびこの作用物質の１種または
複数を含有する薬剤を、人間医学および獣医学において
、前記の疾病の予防、回復および（または）治癒のため
に応用することも本願発明に属する。

作用物質または薬剤は、局所的に、経口的に、非経口的
に、腹膜内にまた（あるいは）直腸内に投与することが
でき、好ましくは経口的に、またｔＰ！ｊｔ＜エアロゾ
ル剤として投与されることができる。

一般的に、Ｕ時間あたり約１０〜約３００ｍｇ／ｋｇ（
体重）、好ましくは５０〜２００　ｍｇ／ｋｇ　（体重
）の総量で、必要に応じて複数の用量に分けて本願発明
の作用物質を、所望の結果をうるために投与することが
好適であることが証明された。

しかしながら、処置される対象の種類と体重、病気の重
さと種類、薬剤の調合法および投与法、ならびに薬剤を
供給する期間ないしは間隔に応じて、前述の用量から外
れることが必要な場合がある。即ち、場合によっては、
前記の用量より少ない量で十分であり、これに対して他
の場合では、前記の用量を超えなければならなＡ０ 下記の実験例は本願発明をさらに詳細に説明するもので
あるが、本発明の請求の範囲を駆足するものではない。

実験例 新規な（２′−ナフトキシ）−アルキルヒドロキサム酸
の例を下記の表１に示す。

表１　　（２’−ナフトキシ）−アルキルヒドロキサム
酸 −Ｃ３Ｈ７（ＩＩ）　　　　　１　　　　　結晶形、無
定形−Ｃ，１Ｈ９（ＩＩ）　　　　　１　　　　　１４
１　（分解）−Ｃ４Ｈ，（ｉ）　　　　　１　　　　　
結晶形、無定形−ＣｓＨ□ｘ（ＩＩ）　　　　　１　　
　　　１４４　（分Ｗｊ）−ｃ７ｕ□５（ＩＩ）　　　
　　１　　　　　１５２　（分解）−ＣｓＨｔ７（”）
　　　　　１　　　　　１５８　（分解）−Ｃ６）１４
−ＣＨ３（ｐ）　　　１　　　　　１１７−８　（分解
）−０６Ｈ４−Ｃ１（ｐ）　　　　ｌ　　　　　　１３
３−４　（分解）−）Ｉ　　　　　　　　　４　　　　
　１３０−１　Ｃ分ｐｓ）−）Ｉ　　　　　　　　５　
　　　　１２７　（分解）−Ｈ７１２５−６（分解） −Ｈ９１２２−３（分′ｓ） 例１ ５（２’−ナフトキシ）瓢パレリルヒドロキ丈ム酸の製
造。

４．６ｇのナトリウムと６．９ｇの塩酸ヒドロキシルア
ミンとから調製された無水メタノール溶液に対して３０
ｍ１の無水メタノール中に溶解さｎた２５．９ｇの５（
２′−ナフトキシ）−吉草酸メチルエステル（５（２’
−ナフトキシ）−吉草酸とメタノールとから調製、沸点
□、５１７１−２℃〕１を攪拌しながら滴下し、次に６
０分間、還流下で加熱する。

次にこの溶液を冷却し、減圧下、室はで乾燥する１で製
綱させる。残留＠ｉＣ５０Ｌｌ　ｍｌの・水と１００ｍ
１のエーテルとを加え、加分間攪拌し、水溶液を分離し
、６Ｎ塩酸で酸性にする。懸濁液を３回それぞれ１００
　ｍｌのエーテルで抽出し、エーテル溶液を５０　ｍｌ
の水と５０　ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧中で溶媒を除去する。

Ｈ２０／メタノールから再結晶させたのち、融点１３０
−１℃（分解）の１５．８ｇの５（２’−ナフトキシ）
−ハレリルヒＰロキサム酸を得る。

例２ ２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−オクチル−アセトヒ
ドロキサム酸の製造 ａ）２（２’−ナフトキシ）−２−ｎ−オクチル−酢酸
エチルエステル １００ｍ１の無水アルコール中に２．３ｇのナトリウム
を溶解し、１４．４ｇの２−ナフトールを加えて、減圧
下で一定重量になるまで加熱する。次に１５０ｍ１の無
水トルエン、さらに３７ｇの２−ブロモデカンカルポン
酸エチルエステルを加える。

反応混合物を１５０−１６０℃、還流下で、中性反応と
なるまで加熱し、水を加えて、有機相をエーテルで抽出
する。エーテル溶液を重炭酸塩で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を取り除く。残留物の分留のの９．２
６．８ｇの２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−オクチル
−酢酸エチルエステルを、沸点ＫＰ６．５１８６−７℃
の淡黄色の油として得る。

ｂ）２（２’−ナフトキシ）−２−ｎ−オクチル−アセ
トヒドロキサム酸 ２．３ｇのナトリウムと６．９ｇの塩酸ヒドロオキシル
アミンとから調製された無水アルコール溶液に対して、
３．７ｇの２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−オクチル
−酢酸エチルエステルを加え、４０℃で８時間攪拌する
。次にさらに１時間、沸騰水浴上で加熱し、アルコール
を減圧下室温で除去する。

残留物を１週間放置し、次に吸引ｆ遇する。次にこれを
水で洗い、残留ヒドロキサム酸を乾燥させる。融点１５
８℃（分解）　（Ｈ２０／Ｅｔ　ＯＨ）の２．９ｇの２
（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−オクチル−アセトヒド
ロキサム酸が得られる。

例３ １０　（２’−ナフトキシ）−デカノヒｒロキサム酸の
製造 ａ）１０（２’−ナフトキシ）−デカン酸−シアノメチ
ルエステル ８．５ｇの１０（２’−ナフトキシ）−デカン酸〔融点
１４４℃（エーテル／石油エーテル）〕と、２．３ｇの
クロロアセトニトリルと、３ｇのトリエチルアミンとの
混合物ｅ５０ｍｌの酢酸エチルエステルの中で１０時間
、６０°Ｃで攪拌し、冷却し、沈殿した塩酸トリエチル
アミンから分離する。Ｐ液を１０ｍ１のＩＮ塩酸で洗い
、次にそれぞれ１５ｍ１の炭酸水素ナトリウムと１５ｍ
１の水とで２回洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶
媒ｔ３０’ｃ減圧下で分離する。

融点１２１−２℃（ＭｅＯＨ）の３．８ｇの１０（２’
−ナフトキシ）−デカン酸−シアノメチルエステルを得
る。

ｂ）１０（２’−ナフトキシ）−デカンヒドロキサム酸 ３．５ｇの１０　（２’−ナフトキシ）−デカン酸−シ
アノメチルエステルと０．７ｇの塩酸ヒドロキシルアミ
ンとの３０　ｍ　ｌアセトニトリル中の混合物に、２滴
の酢酸と１．０５ｇのトリエチルアミンとを加える。こ
の混合物を（９）分間室温で攪拌し、さらに０．３５．
の塩酸ヒドロキシルアミンと０．５ｇのトリエチルアミ
ンとを加え、さらに１２時間室温で攪拌する。次にこの
混仕物を水流減圧下で４σＣで濃縮させ、残留物に、３
０ｍ１　の水と、次に５０ｍ１の酢酸エチルエステルと
を加え、有機ｖｌＪを分離し、溶媒を減圧下除去する。

残留物ｔ−１００ｍ１のエーテルの中に溶解し、エーテ
ル溶液′（ｉ−１０ｍ　ｌのＩＮ苛性ソーダをもって抽
出し、その際に１０（２’−ナフトキシ）−デカンヒド
ロキサム酸のＮａ塩が結晶状態で沈殿する。この結晶’
ｆｒ、Ｐ別し、３０ｍ１の無水エタノール中に懸濁させ
、次にこの懸濁液に冷却しながら、乾燥塩化水素を加え
る。数回振とうしたのち、エーテル溶液ｋＰ遇し、エー
テルを減圧除去する。融点１２２−３℃（分解）、２．
８　ｇ　ｐ　１０　（２’−ナフトキシ）−デカンヒド
ロキサム酸−を得る。

例４ ２（２′−ナフトキシ）−２−ｐ−トリル−アセトヒド
ロキサム酸の製造 ａ）２（２’−ナフトキシ＞−２−ｐ−トリル−酢１１
２−ｐ−ニトロフェニルーエステル２０ｒｎｌピリジン
中での６．０ｇの２（２′−ナフトキシ）−２−ｐ−ト
リル酢酸溶液に対して、攪拌しながら、６．０ｇのトリ
フルオロ酢酸−ｐ−ニトロフェニルエステル（Ｓ、Ｙａ
ｋａｋｉｂａｒａおよびＮ、　Ｉｎｎｋａｉ著Ｂｕ１１
．　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、　Ｊａｐａｎ　１９８３（１９
６５）記載の方法による製造）を少しづつ添加する。こ
の混合物を６０分間室温で償拌し、水流減圧下で３０’
Ｃで蒸発乾燥する。

残留物に対して２０ｍ１　の水を加え、５０ｍ１のクロ
ロホルムで抽出する。水相を分離し、再び３０ｍ１のク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を集め、２０
ｍ１のＩＮ塩酸、２０ｍ１のＩＮ炭酸水素ナトリウム溶
液と共に振とうし、２０ｍ１づつの水と共１１’Ｃ２回
振とうし、有機相が分離する。これを硫酸マグネシウム
上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。

残留物をメタノールから晶出させる。得られた２（２′
−ナフトキシ）−２−ｐ−）リルー酢酸−ｐ−ニド０フ
ェニルエステルは１０４−５℃で融解する。

ｂ）２（２’−ナフトキシ）−２−ｐ−トリル−アセト
ヒドロキサム酸 ４．２ｇの２（２′−ナフトキシ＞−２−ｐ−）す＃−
酢酸−ｐ−二トロフェニルエステ化ト０．６９ｇの塩酸
ヒドロキシルアミンとの５０ｍ１無水クロロホルム中懸
濁液に対して、室温で２．７５ｇのトリエチルアミンを
加える。澄明溶液を９０分間、室温で攪拌し、溶媒を（
至）℃減圧下で除去する。残留物に１００ｍ１のエーテ
ルと５ｍｌの２Ｎ塩酸とを加える。エーテル溶液を分離
し、２回、それぞれ４０ｍ　ｌの水で洗い、硫酸す）　
ＩＪウム上で乾燥し、水流減圧下で溶媒を除去する。メ
タノールから再結晶させたのち、融点１１７−８℃（分
解）、２．７ｇの２（２′−ナフトキシ）　−２−ｐ−
）リルーアセトヒドロキサム酸を得る。

例５ ２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−プロピル−アセトヒ
ドロキサム酸の製造 ａ）２（２’−ナフトキシ）−２−ｎ−プロピル−アセ
トアミド ７．５ｇの２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−プロピル
酢酸エチルエステル（Ｋｐ、２１１１−２℃）と１００
ｍ１のアンモニアとの混合４１ＩＪヲ４Ｂｌ司、室温で
、オートクレーブ中で攪拌する。次にアンモニアを除去
し、残留物を粘土タイルの上で乾燥する。

Ｅｔ　ＯＨ／Ｈ２０から再晶出したのち、融点１２６−
７℃の５．１ｇの２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−プ
ロビルアセトアミトラうる。

ｂ）２（２’−ナフトキシ）−２−ｎ−プロピル−アセ
トヒドロキサム酸 ５０　ｍｌ無水メタノール中での１．８４ｇのナトリウ
ム溶液に対して、５０℃で、３０ｍ１無水メタノール　
□中での１．８２ｇの塩酸ヒドロキシルアミン溶液を加
える。冷却させ、沈殿した塩化ナトリウムを除去する。

次に溶液に対して、５０ｍ１メタノール中での５．１ｇ
の２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−プロピル−アセト
アミド溶液を加え、１６時間、還流下で沸騰させる。冷
却させ、溶液を減圧室温で乾燥状態まで濃縮させる。残
留物を５００　ｍｌの水および１００ｍ１のエーテルと
共に振とうさせる。水相を分離し、２Ｎ塩酸で酸性にす
る。水相を３回、それぞれ５０ｍ１のエーテルで抽出し
、エーテル溶液を硫酸マグネシウムをもって乾燥させ、
減圧下で溶媒全除去する。

４．２ｇの結晶無定形の２（２′−ナフトキシ）−２−
ｎ−ゾロピル−アセトヒドロキサム酸が得られる。

この明細書において前述した薬理特性が下記の例示によ
って証明された。

例β モルモットの肺切片と気管輪片のアラキドン酸誘発収縮
の阻害 化＠物の抗喘息活性試験は、モルモットから分離された
肺切片と気管輪片とについて、前述の文献から公知の測
定法に改良を加えた方法で実施した。測定は、定温器１
浴（Ｏｒｇａｎｂａｄ）の中で等張的に、レバーリシー
パ、測定コイルおよび測定増幅器（高周波共振回路によ
る誘導測定）を備えた収縮測定装置を用いて実施された
。ガス充填は空気で実施された。懸濁液は下記の組成を
成していた。３９．４６ｇのＮａＣ１，２，２ｇのＫＣ
Ｉ、６．０７ｇのトリス、１．０ｇのＣａ　Ｃｌ　ｚ、
９．９ｇのグルコース、１．０ｍｌの飽和ＭｇＣｌ２−
溶液、４３　ｍｌのＩＮＩＦＩＣＩ；ｐＨ７，４゜ ａ）外生的にアラキドン酸によって誘発されたモルモッ
トの肺切片のけいれんに対する作用アラキドン酸（エタ
ノール中濃縮浴液、Ｎ２ガス中で貯蔵）の濃度を増大す
ることによってけいれんを惹起し、累積的に測定した。

アラキドン酸の収縮誘発作用について、１０８Ｍの範囲
のＥＤ、。−値と、５μＭの範囲のＥＤ８４−値が判明
した。作用物質はアラキドン酸の用量−作用曲線の明著
な右への移動を起させ、これはＥＤ５ｏ値およびＥＤ８
４値の明白な上昇から明らかである。この効果は下記の
指数によって表される。

同様にして、測置データから１８４を得た。

サリチルヒドロキサム、１、ｉｏｏμＭ　　　　１．９
８．５ｂ）モルモットの気管のカルバコール誘発ケイれ
んに対する作用 けいれんは３．９μＭのカルバコールによって誘発され
た。研究された作用物質の事後付加は、強い拡張乃至は
非常に強い拡張を生じた。すでに下記の作用物質濃度に
おいて明白な拡張を示すことがわかった。１００μＭの
３−　ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシーアニソール
、５０μＭのノルジヒドログアイアレチン酸、５０μＭ
の２（２′−ナフトキシ）−アセトヒドロキサム酸。

Ｃ）モルモットの締切片の基底緊張（Ｂａｓａｌｔｏｎ
ｕａｌに対する作用 濃度を増して作用物質を懸濁液媒質に加えた。拡張が生
じ、これを積算的に測定した。用量−作用曲線から下記
の数値が判明した。

例フ イエウサギの網赤血球からのりポキシゲナーゼの活性に
対する阻害作用 アラキドン酸カスケードのリポキシゲナーゼ反応の阻害
に基く化合物の抗喘息活性、抗アレルギー活性、炎症阻
害活性および抗血栓活性に関する試験が分子薬理的実験
で実施された。与えられた目標部位に対するこの試験対
象の適性は、文献から公知のこの原理の多数の作用物質
（例えばポリアセチレン脂肪酸、ピラゾリン誘導体ほか
）がこの試験対象に対応することによって証明された。

複雑な試験方法と異り、この分子薬理的な試験方法は、
なんらかの浸透バリヤおよび作用物質の物質代謝とは無
関係に、作用物質−レセプタ代謝作用を研究するという
利点を有し、この故に、例６の結果を補完しまた精密に
する。イエウサギの網赤血球からのりボキシゲナーゼは
、文献に記載された方法（前記文献参照）によって、゛
電気泳動的にまた免疫的に純粋な形で得られた。リポキ
シゲナーゼ活性の測定は６℃で、下記の測定系の中でク
ラーク電極を用いて酸素消費量のボラログラフイ測定に
よって実施された。０．２％のナトリウムコール酸塩と
０．５３ｍＭのリノール酸とを含有するｐＨ７，４の０
．１Ｍｌ、ｌン酸カリウム。酵素濃度は測定初期におい
て２５　ｍＭ　ＶＣ達した。試験される化合物をメチル
グリコール（減圧蒸留したばかりのもの）の中に溶解し
、１５分間、測定温度で、コール酸す）　ＩＪウムとリ
ノール酸の不存在口おいて前潜伏させた。化合物の希釈
度は、前潜伏液中のメチルグリコールの最終濃度が２％
を超えることのないように選ばれた。この条件のもとに
、この対照液中においてはなんら顕著な阻害は生じなか
った。

コール酸ナトリウムとリノール酸とを添加することによ
り、酵素反応が開始した。作用物質濃度を変動させるこ
とにより、阻害の滴定曲線と、従って５０％および８４
チ阻害にとって必要な濃度（Ｉ５０−値乃至Ｉ８．−値
）とが得られた。

表４：　イエウサギ網赤血球からとられたりボキシゲナ
ーゼの阻害作用 ノルジヒドログアイアレチン酸（公知）０．５　　　１
．６３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−アニソー
ル（公知）　　　　　　　　　１６０　　６００４−ニ
トロカテコール（公知）　　　　　４．６　　　１６５
．８．１１−エイコサトリイン酸（公知）１．３サルチ
ルヒドロキサム酸　　　　　　　２０６０１−ヒドロキ
シ−２−ナフチルヒドロ キサム酸　　　　　　　　　　　　　　　４７　　５０
０２−ヒドロキシ−１−ナフチルヒドロ キサム酸　　　　　　　　　　　　　　　１．６　　　
５．２２（１′−ナフトキシ）−アセトヒドロキサム酸
　　　　　　　　　　　　　　　２５　　６０２（１′
−ナフトキシ）−２−エチル−アセトヒドロキサム酸　
　　　　　　　　４２　　　１３０２（２′−ナフトキ
ン）−アセトヒドロキサム酸　　　　　　　　　　　　
　　２．５９２（２′−ナフトキシ）−メチルー アセトヒドロヤサム酸　　　　　　　　４０　　１２０
２（２′−ナフトキシ）−２−エチル ーアセトヒドロギサム酸　　　　　　　　３２２（２′
−ナフトキシ）−ｉ−プロピ ル−アセトヒドロキサム酸２７ ２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−プ ロピル−アセトヒドロキサム酸２４ ２（２′−ナフトキシ）−２−ｎ−ブ チル−アセトヒドロキサム酸　　　　　１９２（２′−
ナフトキシ）−２−ｎ−へ キシル−アセトヒドロキサム酸１１ ２（２′−ナフトキシ）−２−フ二二 ルーアセトヒドロキサム酸　　　　　　４０２（２′−
ナフトキシ）−２−ｎ−オ クチル−アセトヒドロキサム酸　　　　２．３２（２′
−ナフトキシ）−２−ｎ− ノニル−アセトヒドロキサム酸　　　　１．５　　４．
８３（２′−ナフトキシ）−ｎ−プロ ピルヒドロキサム酸　　　　　　　　　　　７　　１５
４（２′−ナフトキシ）−ｎ−ブチ ルヒドロキサム酸　　　　　　　　　　　４７．５５（
２′−ナフトキシ）−バレリル ヒドロキサム酸　　　　　　　　　　　３．５　　　６
．５８（２′−ナフトキ７）−オクチル ヒドロキサム酸　　　　　　　　　　　２．１　　　４
．６例」− アルキトン酸誘発またはＰＡＦ誘発による血小板凝集の
阻害 この化合物の抗血栓活性および血栓溶解活性に関する試
験は、人間の真正細胞系について試験管内で実施された
。健康な給血者の血液からとられた血小板に富む血漿を
、遠心分離によって１１００Ｏｘに保持した。血小板凝
集の測定は、生じた細胞凝集の拡散的光散乱乃室は光吸
収に基づく凝集針によって実施された。血小板に富む血
漿は３７℃で３分間、作用物質と共に前潜伏された。そ
ののち０．８ｍＭのアラキドン酸または１μＭの血小板
凝血因子（ＰＡＦ−Ａｅｅｔｈｅｒ　）　ｔｌ−添加す
ることによって血小板凝集を誘発した。その際に、前潜
伏液を８０Ｏｒ、ｐ、ｍ、の速度で攪拌した。使用され
た活性物質濃度に応じて、血小板凝集の強力な遅延また
は完全な阻害が生じた。

表５：　アラキドン酸誘発血小板凝集の阻害４−ニトロ
カテコール（公知）　　　　　　４０　　　６０３−　
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロ キシアニソール（公知）　　　　　　　　　１６　　　
４０すＩＪチルヒドロキサム酸　　　　　　　０．８　
　　２２−ヒドロキン−１−ナフチル− ヒドロキサム酸　　　　　　　　　　　　６．５　　　
７２（２′−ナフトキシ）−アセトヒ ＰＡＦ　−Ａｃｅｔｈｅｒによって誘発された凝集の場
合、表５の研究されたすべての化合物が４０μＭの濃度
で、最初に形成された細＠凝集の溶解が生じた。

洗浄された血小板＠濁液において１６μＭアラキドン酸
で細胞凝集が誘発された場合にも同様の効果が観察され
た。このような作用から、テストされたりボキシゲナー
ゼ阻害物質は血小板凝集をその不可逆相に固定するが故
に血橙分屏作用を有すると結論することができる。

例９ ラットの脚のカラゲー二ン浮腫の阻害 カラグー二／浮腫は国際的な文献において、炎症誘発（
前炎症）経過のモデルシステムとして使用され、炎症阻
害（抗炎症）活性に関する化合物の試験管テストを可能
にする。

２（２′−ナフトキシ）−アセトヒドロキサム酸ム酸を
１０匹のラットに対して経口的に、２００ｍｇ／ｋｇの
用量で、同時に動物あたり０．１ｍｌの１チカラゲーニ
ン溶液を与えながら投与した。この投与後に、段階的に
脚の浮腫の寸法を測定し、対照グループと比較した。そ
の際に下記の結果が得られた。

表６：’２（２’−ナフトキシ）−アセトヒドロキサム
酸によるカラゲーニン浮腫の阻害 １　　　　　　　　　　　　２７．３ ２　　　　　　　　　　　　２７．３ ３　　　　　　　　　　　　２０．２＋４　　　　　　
　　　　　　３５．３”＋＋　Ｐ＜０．０１による有効
値 ＋　Ｐ＜０．０５による有効値 例１Ｏ モルモットのヒスタミン誘発気管支収縮の阻害（生体内
） モルモットにおいて人工的に起された喘息が人間の気管
支喘息における挙動を適当に反映することは文献から十
分に知られている。それ故に、式Ｉの化合物の抗喘息作
用の実験的確認のため、以下において下記の動物モデル
すべてを利用した。

下記において６匹のメスモルモツ）Ｋついてサリチルヒ
ドロキサム酸（ＳＲＡＭ）によって代表的実験を実施し
た。ＳＲＡＭを９５ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で使用し
た。この用量は、急性毒性（ＬＤ５ｏ−値）として報告
された値よりも１０倍低い。

動物に対して、ウレタン麻酔ののち、可撓性カテーテル
を右頚靜脈の中に挿入し固定した。気管切開ののち、呼
吸のため気管カニユーレを挿入した。パブロン（Ｐａｖ
ｕｌｏｎ）による筋肉弛緩ののち、ボディーゾレシスモ
グラフ（Ｂｏｄｙ−Ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｅｎ
）の中で機械的呼吸を行った［　１６ｍ１ｎ−”、Ｉ／
Ｅ　＝１／１、ＰＩ＝　２０　ａｍ　Ｈ２ＯＭｊｊＬＬ
ＥＲほか（１９７６手）　、０ＤＤＯＹほか（１９８２
年）〕。

外部に引出された気管カニユーレ上の肉カニユーレを介
して、肺タコグラフを用いて、呼吸ごとの呼吸容積を測
定し、別個に積算し、光学レコーダを用いて記録した。

ＪＲラメータｔ−記録しながら３分間の安静呼吸したの
ち、３匹の動物に対してそれぞれ２．５ｍｌのＳＲＡＭ
溶液（等張、３７℃、０．１Ｍ）を静脈注射し苑。（Ｓ
Ｉ（ＡＭは試験の直前に、水中に加熱しながら溶解され
、この溶液全３フ°水浴の中で急速に急冷した）。

さらに５分間の観察ののち、最大の気管支けいれんを生
じるため、５μｇ／ｋｇ（体重）のヒスタミンを静脈注
射した。さらに５分−ののち５０μｇ／ｋｇ（体重）の
ヒスタミンを静脈注射した。これは、経験的にみて、は
ぼ完全な気管支けいれんを生じた（　ＩＩサイレンスチ
ェスト”）。さらに５分間、呼吸容量を記録したのち、
試験を終了した。

３匹の対象グループの動物に対して、同じ試験期前＼に
、ＳＲＡＭの代わりに２．５ｍｌの等張ＮａＣ１−溶液
を投与した。

試験結果を下記の表に示す。

安静値と５分値は５回の呼吸の平均値（ａｍの偏差）で
ある。

ヒスタミン注射後の値は最小容量の呼吸量を示す（注射
後３〜５呼吸）。

として） 動　　　　　　　　５　ｐｇ’ｋ　ｇ　　　　　　５０
μｖ／ｋｇ２、＆ｎｌ　５分後　ヒスタミ　５分後　ヒ
スタミン　５分径ｌＳＲＡＭ＋２　　　−８　　　　＋
５　　　　−４９　　　−０４２ＮａＣ１＋３　　　　
（９−１−８９−３４３８）ＬＡＭ　　＋４　　　−４
８　　　＋１０　　　−９５．７　−２２４ＮａＣ１＋
２　　　−７６　　−１７　　　−１００　　−４８５
　　ＳＨＡＭ　　＋１７　　　　０　　　＋７．２　　
−６２　　　−３５表９：　吸収容量の変動（出発容量
のチ）（ＩＩ　＝　３（’）の平均値） 表の見出は表８と同様 ＳＲＡＭ　　＋７．７　−１８　　＋７　　−６８．９
　−２ＯＮａｉｌ　　＋２　　　・−３９，７−１６、
−９６，’３　−５４．９測定データから下記の結論を
下すことができる。

１）体重３７０ｇ〜５５０ｇの前記の大きさのモルモッ
トの場合、２．５ｍｌ　の静脈注射は明らかに血行また
は呼吸機能に対して顕著な作用を示さない。

２）　静脈注射後に呼吸−量のわずかの増大が生じた。

これは“それ自体”一定の気管支拡張作用を示すものと
思われる。

３）　　Ｓｌ（ＡＭで処置された動物は、種々の容量の
ヒスタミン注射後に、対照グループの＠＠よりも少ない
気管支けいれんをもって反応した。

４）　　ＳＲＡＭ処置された＠物の場合ヒスタミン誘発
けいれんの自発的鎮静は、対象グループのｖＪ′＊Ｉよ
りも明らかに速くまた大きく生じた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）の化合物をリポキシゲナーゼ阻
   害性作用物質として含むことを特徴とするヒドロキサム
   酸含有薬剤。 Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ（ I ） 〔式 I 中のＲは、２−ヒドロキシフェニル基、２−ヒ
   ドロキシ−１−ナフチル基、１−ヒドロキシ−２−ナフ
   チル基、２−ヒドロキシ−３−ナフチル基、２−アミノ
   フェニル基または下記一般式（II）のω（１′−ナフト
   キシ）−アルキル基もしくはω（２′−ナフトキシ）−
   アルキル基である。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式II中のＲ＾１が炭素原子数１〜１０の直鎖もしくは
   、分枝のアルキル基、フェニル基または置換フェニル基
   であるときｎが１であり、Ｒ＾１が水素であるときｎが
   １〜１０である）〕 ２、気管支喘息、喘息性気管支炎、および閉塞性肺気腫
   ならびにその他の気管支収縮状態のすべての疾患の処置
   に投与される、特許請求の範囲第１項記載のヒドロキサ
   ム酸含有薬剤。 ３、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻カタル、じん麻
   疹、血管浮腫、接触性皮膚炎および胃腸管系のアレルギ
   ー性疾患ならびにその他のアレルギー性疾患の処置に投
   与される、特許請求の範囲第１項記載のヒドロキサム酸
   含有薬剤。 ４、作用部位がリポキシゲナーゼでない従来の抗炎症剤
   が望ましくない治療効果を示すような疾患（化濃性炎症
   およびリウマチ性疾患）ならびにその他の炎症性疾患に
   おいて投与される、特許請求の範囲第１項記載のヒドロ
   キサム酸含有薬剤。 ５、血栓性静脈炎およびその他の血栓症の処置のために
   、また、慢性局所貧血性心臓病、心筋症の後療法、慢性
   −再発性血栓症および慢性血栓性静脈炎における血栓症
   予防に際して、投与される、特許請求の範囲第１項記載
   のヒドロキサム酸含有薬剤。